ES2708498T3

ES2708498T3 - Composición farmacéutica para el tratamiento de disglucemia y desviaciones de glucosa

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Publication number: ES2708498T3
Application number: ES09809138T
Authority: ES
Inventors: Alexander Macgregor
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2008-08-29
Filing date: 2009-08-24
Publication date: 2019-04-09
Anticipated expiration: 2029-08-24
Also published as: TR201901238T4; JP5902228B2; MX337175B; BRPI0917922A2; CN101909604B; US20110159045A1; EP2231128A4; EP2231128A1; US9061061B2; MX2011002227A; WO2010022497A1; CA2638240A1; AU2016228159B2; AU2009287368A2; AU2009287368A1; EP2231128B1; AU2016228159A1; CN101909604A; CA2638240C; JP2012500810A

Abstract

Una composición farmacéutica de liberación modificada con absorción rápida para reducir las desviaciones de glucosa posprandial en un sujeto normal o en un sujeto que tiene un trastorno relacionado con la insulina o disglucemia, la composición farmacéutica comprende una capa que contiene un agente activo que comprende una mezcla combinada en seco que comprende: i) una cantidad con eficacia terapéutica de metformina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y ii) un compuesto anfipático en forma monomérica que consiste en un compuesto iónico anfipático en forma monomérica que tiene una carga neta opuesta a la de la metformina o sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde la capa que contiene metformina se estratifica con una composición adhesiva que comprende una cantidad eficaz de un agente mucoadhesivo para prolongar el tiempo de residencia de la composición farmacéutica en el tracto gastrointestinalmedio a inferior del sujeto, en donde la composición adhesiva se reviste con un polímero entérico; en donde la capa que contiene metformina comprende además una cantidad eficaz de alcohol cetílico y en donde la mezcla combinada en seco comprende una cantidad suficiente de un compuesto iónico anfipático de manera que después del contacto con un fluido acuoso, el compuesto iónico anfipático forma una micela inversa que comprende la metformina o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCION

Composicion farmaceutica para el tratamiento de disglucemia y desviaciones de glucosa

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a composiciones que contienen metformina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables como agente hipoglucemiante oral sensibilizador a la insulina para reducir las desviaciones de glucosa posprandial y para lograr un control superior de la glucosa en sangre en mairnferos, como los seres humanos con trastornos relacionados con la insulina o predispuestos a trastornos relacionados con la insulina. Espedficamente, la presente solicitud describe composiciones que proporcionan una reduccion efectiva de las desviaciones de glucosa posprandial en individuos no diabeticos, individuos con pre-diabetes, alteracion de la tolerancia a la glucosa, alteracion de la glucosa en ayunas y pacientes con diabetes mediante el mejoramiento de la efectividad y la eficiencia de la accion de la insulina endogena con novedosas composiciones orales de metformina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables como agentes hipoglucemiantes orales sensibilizantes a la insulina.

Antecedentes de la invencion

Hay dos estados de actividad esenciales para la homeostasis normal de la glucosa: el estado de absorcion o posterior a la comida y el estado basal o posterior a la absorcion. Despues de ingerir una comida con carbohidratos, el requisito principal del cuerpo es mantener un nivel normal de glucosa en plasma. En gran medida, este mantenimiento de la glucosa se logra mediante la secrecion de insulina, que se produce en dos fases principales; una fase temprana aguda y una fase tardfa secundaria. A nivel celular, la insulina activa el transporte de glucosa y las vfas de eliminacion, con el consiguiente almacenamiento como glucogeno. La secrecion de insulina y la glucemia suprimen la produccion de glucosa hepatica (HGP), principalmente al disminuir la glucogenosis hepatica. La gluconeogenesis, la otra via por la cual el hngado produce glucosa, tambien es suprimida por las concentraciones fisiologicas de glucosa pero no por la insulina.

El efecto neto de este mecanismo homeostatico en individuos normales es que se logra una disminucion de mas del 95 % en la HGP por aumentos modestos en las concentraciones plasmaticas de insulina y glucosa. La insulina promueve la captacion celular de aproximadamente el 25 % de la carga de glucosa en los tejidos dependientes de insulina, principalmente los musculos. El 75 % restante de la carga de glucosa es absorbido por tejidos independientes de la insulina, como el cerebro, organos esplacnicos (hfgado e intestino), eritrocitos y rinones a una tasa proporcional al nivel plasmatico de glucosa prevaleciente. El tejido adiposo es responsable de la eliminacion de menos del 5 % de una carga de glucosa. Los niveles de glucosa en plasma se mantienen en un estado estable por el hngado a traves de la glucogenolisis y la gluconeogenesis. Por lo tanto, la tasa de HGP se corresponde con la captacion de glucosa en los tejidos, principalmente a traves de la accion de la insulina.

La diabetes mellitus, que en la actualidad afecta a al menos 246 millones de personas en todo el mundo y se espera que afecte a 380 millones en 2025, es la cuarta causa principal de muerte global por enfermedad y es un grupo de enfermedades caracterizadas por altos niveles de glucosa en sangre como resultado de defectos en la produccion de insulina, la accion de la insulina, o ambas.

Una forma de la enfermedad es la diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM) o diabetes tipo 1 y representa aproximadamente el 10 % de la poblacion diabetica en todo el mundo. La IDDM es el resultado de la destruccion autoinmunitaria de las celulas p secretoras de insulina en los islotes pancreaticos de Langerhans y se asocia con una produccion insuficiente de insulina que provoca cambios metabolicos, como hiperglucemia, glucosuria y disminucion de los niveles de glucogeno hepatico. La forma mas comun de diabetes es la diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) o diabetes tipo 2, que representa el 90 % restante de las personas afectadas. La diabetes mellitus tipo 2 es un trastorno heterogeneo caracterizado por dos defectos patogenicos, la alteracion de la secrecion de insulina y la resistencia a la insulina. La alteracion de la secrecion de insulina conduce inicialmente a hiperglucemia posprandial, y a medida que la funcion de las celulas beta disminuye aun mas, se produce una hiperglucemia en ayunas. La resistencia a la insulina contribuye aun mas y agrava el ayuno y la hiperglucemia posprandial

En estudios recientes (Arco Inter Med. 2003; 163:1306-1316) esta bien establecido que las concentraciones elevadas de glucosa son un factor de riesgo independiente y clmicamente importante para la enfermedad cardiovascular en individuos no diabeticos y diabeticos.

En un individuo sano, el nivel basal de glucosa en sangre es relativamente constante de un dfa a otro debido a un circuito de retroalimentacion intrmseco. Cualquier tendencia a aumentar la concentracion de glucosa en plasma se contrarresta con un aumento de la secrecion de insulina y una supresion de la secrecion de glucagon, que regula la produccion de glucosa hepatica (gluconeogenesis y liberacion de las reservas de glucogeno) y la captacion de glucosa en los tejidos para mantener constante la concentracion de glucosa en plasma.

Si un individuo esta estresado, aumenta de peso o se vuelve resistente a la insulina por cualquier otra razon; los niveles de glucosa en sangre aumentaran, lo que resultara en un aumento de la secrecion de insulina para compensar la resistencia a la insulina. Por lo tanto, los niveles de glucosa e insulina se modulan para minimizar los cambios en estas concentraciones mientras la produccion y la utilizacion de la glucosa se mantienen relativamente normales.

La alteracion de la tolerancia a la glucosa (IGT) caracterizada por una glucemia entre niveles normales y abiertamente diabeticos es un factor de riesgo importante para el desarrollo de NIDDM y se asocia con un mayor riesgo de enfermedad macrovascular. Mas del 50 % de los casos potenciales de NIDDM no han sido diagnosticados y la IGT es mas prevalente en esta poblacion (National Diabetes Data Group y criterios de la OMS).

La secrecion de insulina en respuesta a las comidas es multifasica; un modo bifasico principal en respuesta a comidas con carbohidratos se ha clasificado como respuesta de insulina de primera fase o aguda y se definio como el aumento repentino inicial de insulina que se libera en los primeros 5-10 minutos despues que la celula p pancreatica se expone a un rapido aumento de glucosa (u otros secretagogos), y una secrecion de insulina de segunda fase que aumenta mas gradualmente y esta directamente relacionada con el grado y la duracion del estfmulo. Otros modos de liberacion de insulina que se han identificado incluyen: 1) secrecion basal de insulina que caracteriza la liberacion en el estado postabsortivo; 2) la fase cefalica de la secrecion de insulina provocada por la vista, el olfato y el gusto de los alimentos (antes de que cualquier nutriente sea absorbido por el intestino) y esta mediada por la inervacion pancreatica; y finalmente, una tercera fase de secrecion de insulina que solo se ha descrito in vitro. Durante estas etapas, como muchas otras hormonas, la insulina se secreta de forma pulsatil, lo que produce concentraciones oscilatorias en la sangre periferica.

En individuos sanos se logra un control adecuado de la glucosa cuando las celulas p pancreaticas generan una respuesta temprana a una exposicion a glucosa similar a una comida que eleva rapidamente la insulina serica tanto en la circulacion portal como en la periferia. Por el contrario, en los diabeticos de tipo 2, las celulas p defectuosas, que tienen una alteracion de la respuesta insulmica en la primera fase, generan una respuesta lenta a la exposicion a glucosa similar a la comida que conduce a una hiperglucemia posterior a la comida.

Ahora se conoce que la hiperglucemia posprandial es un defecto prominente y temprano en la etiologfa de la diabetes tipo 2. Tambien se conoce y establece en numerosos estudios que las desviaciones de glucosa despues de las comidas o la hiperglucemia posprandial se asocian con una mayor mortalidad cardiovascular en la diabetes tipo 2 (Diabetologia 39:1577-1583; the DIS group 1996 Risk factors for myocardial infarction and death in newly detected NIDDM: the Diabetes Intervention Study, 11-year follow-up; Lancet 354:617-621 DECODE Study Group, European Diabetes Epidemiology Group 1999 Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria., Diabetes study. Diabetes Care 22:920-A 1999 Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose: the Fungata 924). Ademas, la hiperglucemia posprandial tambien se ha identificado no solo como un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular en individuos aparentemente sanos, sino tambien se ha relacionado directamente con la disfuncion endotelial, la mortalidad en hombres no diabeticos de mediana edad, (Circulation 2002:106:1211-1218 Ceriello A y otros, Diabet Med. 2004, 21 (2VnI-S. Ceriello A et al, y Diabetes Care 1998, 21(3):360-7. Balkau y otros), y como un factor de riesgo independiente para el aumento del grosor de la mtima media carotfdea en individuos no diabeticos (Arch Intern Med. (2004) 164:2147-2155.Levitan EB, y otros,Atherosclerosis. (1999) 144(l):229-35, Hanefeld M y otros). El papel de las desviaciones de glucosa posprandial, es decir, la respuesta incrementada de la glucosa en sangre a la ingesta de glucosa exogena, en el desarrollo de complicaciones microvasculares en la diabetes tambien esta bien establecido (JAMA 2002; 287: 2414-23; The glycemic index -physiological mechanisms relating to obesity, diabetes and cardiovascular disease. Ludwig DS. y Arch Inter Med 2003; 163:1306-16; Clinical significance, pathogenesis, and management of posprandial hyperglycemia; Gerich JE).

Si bien las grnas convencionales de manejo de la diabetes recomiendan y aconsejan el monitoreo de las concentraciones de glucosa en plasma en ayunas (FPG) y de hemoglobina glucosilada (HbA1c) como un medio para evaluar el control glucemico global, se sabe que tales determinaciones de FPG no proporcionan informacion sobre la contribucion del aumento posprandial en los niveles de glucosa al control glucemico global. De hecho, la HbA1c no proporciona informacion relevante de las oscilaciones diarias en los niveles de glucosa en sangre porque solo representa los niveles promedio de glucosa durante los 2 a 3 meses anteriores.

Ademas, la hiperglucemia posprandial se produce en aproximadamente el 40 % de los sujetos que han alcanzado los objetivos recomendados de hemoglobina HbAlc (<7 %) y en aproximadamente el 10 % de los sujetos diabeticos que han alcanzado niveles normales de glucosa en sangre en ayunas (Diabetes Care 24: 1734-1738 2001; Post challenge hyperglycemia in a national sample of U.S. adults with Type 2 diabetes; Erlinger TP, Brancati FL). Tambien se estima que los picos de glucosa despues de las comidas representan el 54 % de los incrementos de glucosa en sujetos diabeticos (Diabetes Care 25: 737-741 2002 Morning hyperglycemic excursions: a constant failure in the metabolic control of non insulin-using patients with Type 2 diabetes; Monnier L, Colette C, Rabasa-Lhoret R, Lapinski H, Caubel C, Avignon A, Bonifacio H) y estan altamente correlacionados con HbAlc ( Diabetes Care 20: 1822-1826 1997 Non-fasting plasma glucose is a better marker of diabetic control then fasting plasma glucose in Type 2 diabetes; Avinon A, Radauceanu A, Monnier L)

En la sociedad moderna de hoy con una cultura de desayuno, almuerzo, merienda y cena, una gran parte del dfa se pasa en el estado posprandial, que puede durar hasta aproximadamente 20 horas por dfa. El estado posprandial tiene una duracion estimada de 2 a 8 horas despues de cada comida, segun el contenido de nutrientes y el parametro medido (N Engl J Med 327:707-713 1992 Carbohydrate metabolism in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Dinneen S, Gerich JE, Rizza R, Diabetes 37:1020-1024 1988 Measurement of plasma glucose, free fatty acid, lactate, and insulin for 24 h in patients with NIDDM; Reaven GM, Hollenbeck C, Jeng CY, Wu MS, Chen YD). La mayona de las personas estan mas a menudo en un estado posprandial que en un estado de verdadero ayuno. Pueden ocurrir grandes fluctuaciones en los niveles de glucosa en plasma a lo largo del dfa con valores altos 1 a 2 horas despues de una comida y valores bajos antes de la proxima comida. La hiperglucemia posprandial se debe principalmente a la perdida de la secrecion de insulina en los primeros 30 minutos despues de comer ("Diabetes Care 7:491-502 1984 Pathophysiology of insulin secretion in non insulin-dependent diabetes mellitus Ward WK, Beard JC, Halter JB, Pfeiffer MA, Porte D). Este defecto de las celulas p da como resultado una supresion inadecuada de la produccion de glucosa hepatica y la posterior hiperinsulinemia tardfa (Diabetes 48:99-105, 1999 Restoration of early rise in plasma insulin levels improves the glucose tolerance of Type 2 diabetic patients;. Bruttomesso D, Pianta A, Mari A, Valerio A, Marescotti M, Avogaro A, Tiengo A, Del Prato S).

Por lo tanto, es prudente y mas util evaluar los niveles de glucosa posprandial en el monitoreo del control glucemico global. Los niveles de glucosa posprandial pueden representar mas de cerca los procesos metabolicos involucrados en la patogenesis de la diabetes tipo 2: resistencia a la insulina, aumento de la produccion de glucosa hepatica y deterioro de la secrecion de insulina.

En un individuo normal, el consumo de una comida induce una liberacion rapida de insulina, que genera un rapido aumento en la concentracion de insulina en el suero que despues decae con relativa rapidez. Esta respuesta de insulina de fase temprana es responsable de la supresion de la liberacion de glucosa endogena desde el hngado. Despues los mecanismos homeostaticos hacen coincidir la secrecion de insulina subsiguiente (y los niveles de insulina en suero) con la carga de glucosa. Esto se observa como una disminucion lenta de los niveles de insulina serica modestamente elevados hasta los niveles normales en lo que se denomina cinetica de la segunda fase.

Cada vez mas, la evidencia indica que es la respuesta de insulina relativamente rapida y temprana despues de la ingesta de glucosa quien desempena el papel cntico en el mantenimiento de la homeostasis posprandial de la glucosa. Una oleada temprana en la concentracion de insulina actua para limitar las desviaciones de glucosa iniciales, principalmente a traves de la inhibicion de la produccion de glucosa endogena. Por lo tanto, se espera que la induccion de una respuesta rapida de insulina en un individuo diabetico produzca una homeostasis mejorada de la glucosa en sangre. De hecho, los diabeticos de tipo 2 suelen mostrar una respuesta retardada a los aumentos en los niveles de glucosa en sangre. Mientras que los individuos normales generalmente comienzan a liberar insulina en 2-3 minutos despues del consumo de alimentos, los diabeticos de tipo 2 pueden no segregar insulina endogena hasta que la glucosa en sangre comience a aumentar significativamente, con cinetica de segunda fase, que produce un aumento lento y una meseta extendida en la concentracion de insulina.

Como resultado del defecto en la liberacion rapida de insulina en la primera fase, la produccion de glucosa endogena no se inhibe y continua mucho despues del consumo de comida y el paciente experimenta, de forma inminente, niveles elevados de glucosa en sangre o hiperglucemia. A medida que avanza la enfermedad, las demandas sobre el pancreas degradan aun mas su capacidad para producir insulina y el control de los niveles de glucosa en sangre se deteriora gradualmente. Si no se controla, la enfermedad puede progresar hasta el punto en que el deficit en la produccion de insulina se acerca al tfpico de la diabetes tipo 1 completamente desarrollada. Sin embargo, la diabetes tipo 1 puede implicar una etapa temprana de "luna de miel", despues de una crisis inicial, en la que todavfa se produce insulina, pero se presentan defectos en la liberacion similares a las enfermedades tempranas de tipo 2.

Si bien la relevancia de las anomalfas en la secrecion de insulina en la patogenia de la diabetes mellitus tipo 2 se ha debatido ampliamente, se ha llegado a un consenso claro de que para cumplir su papel fundamental en la regulacion del metabolismo de la glucosa, la secrecion de insulina no solo debe ser cuantitativamente apropiada, sino que ademas debe tener caractensticas dinamicas y cualitativas que optimicen la accion de la insulina en los tejidos objetivo.

Ademas, varias observaciones clmicas han confirmado que la hiperglucemia exagerada despues del desayuno que se manifiesta como desviaciones altas de la glucosa plasmatica durante los penodos de la manana parece ser un fallo permanente en los pacientes con diabetes tipo 2 que no usan insulina, independientemente de su peso corporal, el contenido calorico y nutricional de sus comidas, el estado biologico (HbAlc), terapeutico y fisiopatologico (funcion residual de las celulas p). Este patron circadiano de la respuesta de glucosa a las comidas es mas probable debido a una alteracion de la sensibilidad a la insulina hepatica que resulta en una supresion inadecuada de la salida de glucosa hepatica en las horas de la manana. En los mismos estudios, se demostro que la produccion de glucosa hepatica alcanza su punto maximo despues de un ayuno nocturno y disminuye progresivamente hasta alcanzar un nadir por la tarde en los pacientes con diabetes tipo 2 (Diabetes 45:1044-1050, 1996 Evidence for a circadian rhythm of insulin sensitivity in patients with NIDDM caused by cyclic changes in hepatic glucose production Boden G, Chen X, Urbain JL). Se cree que un mecanismo similar provoca hiperglucemia en ayunas debido al fenomeno del amanecer (N Engl J Med 310:746-750 1984 The "dawn phenomenon "-a common occurrence in both non-insulin-dependent and insulin-dependent diabetes mellitus, Bolli GB, Gerich JE).

Por lo tanto, existe una gran necesidad de un agente seguro y eficaz para disminuir la desviacion posprandial de glucosa en individuos aparentemente sanos, personas con sobrepeso, personas obesas o personas con alteracion de la tolerancia a la glucosa para prevenir el riesgo de enfermedad cardiovascular.

Ademas, existe una gran necesidad de un agente seguro y eficaz para reducir la desviacion de glucosa posprandial y la hiperglucemia posprandial en sujetos diabeticos de tipo 2 para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular y otras complicaciones asociadas con las desviaciones de glucosa posprandial.

Los pacientes con diabetes tipo 1 actualmente se tratan con insulina, mientras que la mayona de los pacientes con diabetes tipo 2 se tratan con agentes que estimulan la funcion de las celulas p o con agentes que aumentan la sensibilidad tisular de los pacientes a la insulina. Estos agentes generalmente se toman por via oral y, por lo tanto, se denominan colectivamente agentes hipoglucemiantes orales. Los agentes hipoglucemiantes orales sensibilizadores a la insulina mas comunes son las glitazonas (p. ej., pioglitazona y rosiglizatona) y las biguanidas (p. ej., buformina y metformina).

Los agentes hipoglucemiantes orales disponibles actualmente y otros agentes insulinotropicos, aunque son eficaces para reducir los niveles de glucosa en sangre, no son totalmente eficaces para superar la resistencia a la insulina hepatica que no solo aumenta las desviaciones glucemicas despues del desayuno, sino que tambien contribuye tipicamente a las desviaciones glucemicas despues del almuerzo y despues de la cena. Entre los agentes hipoglucemiantes orales seguros y eficaces, la metformina, un derivado de guanidina, sigue siendo el farmaco antidiabetico oral prescrito mas comunmente cuyo uso se indica en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

La metformina es un sensibilizador a la insulina hepato-selectivo, que reduce con exito la glucosa en sangre en ayunas y el % de HbA1c y no provoca hipoglucemia ni hiperinsulinemia. Aunque ha estado en uso clmico durante mas de tres decadas, el perfil terapeutico conocido se ha basado en gran medida en el tratamiento con formulaciones convencionales de liberacion inmediata que requieren la administracion dos o tres veces al dfa y, mas recientemente, formulaciones de liberacion prolongada que permiten una administracion una vez al dfa. La efectividad de estas formulaciones se ha basado principalmente en reducir la hemoglobina glucosilada (HbA1c ) y la glucosa sangumea en ayunas. Dado que HbA1c es una modificacion postraduccional formada por la union lenta no enzimatica (glicacion) de la glucosa a la hemoglobina adulta (HbAo), el grado de hemoglobina A1C se puede utilizar como una medida de la glucemia promedio durante los 2 a 3 meses anteriores y se ha adoptado en la practica clmica como el estandar de oro para la evaluacion del control glucemico a largo plazo.

La patente de Estados Unidos num. 3,174,901 describe el agente antihipertensivo biguanida metformina. La formulacion de liberacion inmediata en forma de sal de clorhidrato se comercializa actualmente en los Estados Unidos bajo el nombre comercial de tabletas de Glucophage® por Bristol-Myers Squibb Co. Cada tableta de Glucophage® contiene 500, 850 o 1000 mg de clorhidrato de metformina. No existe un regimen de dosificacion fijo para el tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes mellitus con Glucophage®. La dosis de Glucophage® se individualiza sobre la base de la efectividad y la tolerancia, sin exceder la dosis maxima recomendada de 2550 mg por dfa. Sin embargo, al ser un farmaco de accion corta, la metformina requiere una dosificacion dos veces al dfa (b.i.d.) o tres veces al dfa (t.i.d .). Los eventos adversos asociados con el uso de metformina son a menudo de naturaleza gastrointestinal (porejemplo, anorexia, nauseas, vomitos y, ocasionalmente, diarrea, etc.). Estos eventos adversos pueden evitarse parcialmente reduciendo la dosis inicial y/o de mantenimiento o mediante el uso de una forma de dosificacion de liberacion prolongada.

La patente de Estados Unidos num. 6,660,300 describe composiciones y tecnicas utilizadas para proporcionar formas de dosificacion farmaceutica de liberacion controlada y extendida de metformina con el fin de proporcionar una terapia de una vez al dfa y reducir la incidencia de eventos adversos asociados con las contrapartes de liberacion inmediata. En la 50ma edicion de Physicians' Desk Reference, copyright 1996, p. 753, se informa que "el alimento disminuye el grado y retrasa ligeramente la absorcion de metformina administrada por la forma de dosificacion de Glucophage®. Esta disminucion se muestra por una reduccion de aproximadamente un 40 % de la concentracion maxima, una reduccion del 25 % de la biodisponibilidad y una prolongacion de 35 minutos del tiempo hasta la concentracion plasmatica maxima despues de una administracion de una tableta unica de Glucophage® que contiene 850 mg de clorhidrato de metformina con el alimento en comparacion con una tableta similar administrada en condiciones de ayuno".

Los metodos para producir formas de dosificacion de metformina de liberacion prolongada, a los que se hace referencia en la presente mediante las patentes de Estados Unidos nums. 6,660,300; 6,099,862; 6,340,475 y 6,488,962 han ensenado que es posible proporcionar una extension de la liberacion de metformina mediante la prolongacion del tiempo de residencia en el tracto gastrointestinal superior. Estas formas de dosificacion de la tecnica anterior han proporcionado de una manera u otra una prolongacion de la residencia gastrica como un mecanismo plausible para extender la liberacion de metformina esencialmente mediante la combinacion de un mecanismo que resiste los tiempos de transito gastrico normal para materiales solidos y el efecto fisiologico, sobre la absorcion, de la residencia gastrica prolongada en el estado de alimentacion y con mayor preferencia en el estado de alimentacion con alto contenido en grasas.

Los estudios de Vidon y otros (Diabetes Res Clin Pract. 19 de febrero de 1988;4 (3):223-93359923,) sugieren firmemente que el proceso de administracion fue el factor limitante de la velocidad para la absorcion de metformina desde el tracto gastrointestinal y que existe una absorcion de metformina limitada por la permeabilidad. El farmaco administrado por via oral pasara por el intestino delgado despues de la disolucion de una forma de dosificacion ingerida y, si la velocidad de absorcion es lenta, es posible que el farmaco pueda alcanzar regiones de permeabilidad deficiente antes de que se complete la absorcion de una dosis determinada.

Se sabe que extender la liberacion de formulaciones orales de metformina compromete y reduce invariablemente la biodisponibilidad del farmaco. Este resultado probablemente se debe a que la forma de dosificacion lleva una proporcion significativa del contenido del farmaco que queda por liberar a las regiones del tracto gastrointestinal con una permeabilidad muy pobre al farmaco. Para reducir la frecuencia de dosificacion, la velocidad de liberacion de la forma de dosificacion debe ser tal que extienda los niveles plasmaticos eficaces, pero el potencial de administracion eficaz a esta velocidad se ve comprometido por el efecto combinado de una reduccion significativa de la permeabilidad del farmaco al pasar del intestino delgado proximal al colon y el tiempo de residencia limitado de la forma de dosificacion en las regiones del tracto gastrointestinal donde el farmaco se absorbe bien intrmsecamente.

Si bien varias formas de dosificacion de metformina de liberacion prolongada de la tecnica anterior han superado el desaffo de prolongar la liberacion de metformina mediante la extension del tiempo hasta lograr las concentraciones plasmaticas maximas en el orden de 6-8 horas, solo se pueden alcanzar en condiciones de alimentacion con alto contenido de grasas, contrario a las dietas recomendadas para los pacientes con diabetes, y con una reduccion significativa de la concentracion plasmatica maxima. Ademas, estas formulaciones de liberacion prolongada exhiben una farmacocinetica muy importante del efecto del alimento que se suma a la variabilidad intraindividual durante regfmenes de dosificacion multiple.

En el caso de una formulacion de metformina de liberacion prolongada de la tecnica anterior, Glucophage® XR descrita en la patente de Estados Unidos num. 6,660,300, cuando se toma con una comida, la Cmaxse alcanza con una mediana del tiempo de 7,0 horas y la concentracion plasmatica maxima es 20 % mas baja en comparacion con la misma dosis de Glucophage® de liberacion inmediata, sin embargo, el grado de absorcion (segun se mide por el AUC) es similar al de Glucophage®

En el caso de otra formulacion de metformina de liberacion prolongada de la tecnica anterior, Fortamet® descrita en la patente de los Estados Unidos num. 6,099,862, cuando se toma con una comida, la Cmaxse alcanza con una mediana de 6,1 horas y la Cmaxes 30 % mayor que la alcanzada en el estado de ayuno. Ademas, el grado de absorcion (segun se mide por el AUC) es 60 % mayor en el estado de alimentacion en comparacion con la misma dosis administrada en el estado de ayuno.

En el caso de otra formulacion de metformina de liberacion prolongada de la tecnica anterior, Glumetza® descrita en las patentes de Estados Unidos num. 6,340,475 y 6,488,962, cuando se toma con una comida, la Cmaxse alcanza con una mediana de 7 horas, y la concentracion plasmatica maxima es 18 % menor en comparacion con la misma dosis de metformina de liberacion inmediata; sin embargo, el grado de absorcion (segun se mide por el AUC) es similar a la metformina de liberacion inmediata. Ademas, existe una diferencia del 35 % en el grado de absorcion (segun se mide por el AUC) cuando Glumetza® se toma con una comida baja en grasas y alta en grasas. El AUC es mayor con la comida alta en grasas.

Es muy evidente en estas ensenanzas de la tecnica anterior mencionadas anteriormente de formulaciones de metformina de liberacion prolongada que ninguna puede alcanzar una concentracion plasmatica maxima comparable en comparacion con la misma dosis de la formulacion de liberacion inmediata en ambos estados de alimentacion y en ayuno. La Cmaxse reduce significativamente en la forma mas comprometida en el estado de alimentacion, que ironicamente es el modo de administracion preferido para ambas formulaciones de liberacion inmediata y prolongada de la tecnica anterior. Tambien es evidente que ninguna puede alcanzar un grado comparable de absorcion del farmaco en comparacion con la misma dosis de la formulacion de liberacion inmediata cuando se toma en ayunas o antes de las comidas. Las formulaciones de liberacion prolongada, en virtud del modo de administracion preferido necesario para la funcionalidad de la forma de dosificacion, muestran un grado muy reducido de absorcion del farmaco en el estado de ayuno cuando se compara con la misma dosis de la contraparte de liberacion inmediata en el estado de ayuno o de la misma formulacion de liberacion prolongada en el estado de alimentacion.

Si bien las ensenanzas de la tecnica anterior de metformina de liberacion prolongada han ofrecido mejoras obvias en el cumplimiento del paciente debido a la menor frecuencia de administracion, y han reducido los efectos adversos gastrointestinales debido a la reduccion de la tasa de liberacion del farmaco desde la forma de dosificacion en el tracto gastrointestinal, no se ha demostrado que se pueda obtener una mejora o al menos una eficacia clmica comparable cuando se compara con las mismas dosis de formulacion de liberacion inmediata tomadas en un estado de ayuno o un estado de alimentacion. Por ejemplo, se realizo un estudio aleatorio, a doble ciegas, de 24 semanas, en pacientes con diabetes tipo 2, a los que se administraron 1000 mg de la formulacion de metformina de liberacion prolongada Glucophage® XR de la tecnica anterior, una vez al dfa con la cena, y 500 mg de la metformina de liberacion inmediata Glucophage®, administrada dos veces al dfa (con el desayuno y la cena). En este estudio, los pacientes incluidos para el estudio teman hemoglobina glicosilada (HbAIc) de < 8,5 % y niveles de glucosa en plasma en ayunas (FPG) de < 200 mg/dl. Despues de 12 semanas de tratamiento, hubo un aumento en la HbAIc media en todos los grupos; en el grupo de Glucophage® XR 1000 mg, el aumento con respecto a los valores iniciales del estudio de 0,23 % fue estadfsticamente significativo. El Glucophage® 1000 mg (500 mg b.i.d.)tuvo un incremento del 0,14 %. El aumento de los niveles de HbAIc despues de la intervencion del tratamiento es indicativo de una eficacia deficiente o pobre.

D1 = WO 03/051333 A1 (ver el ejemplo 1B) describe tabletas que comprenden 65 % de clorhidrato de metformina y 13 % de laurilsulfato de sodio. Las micelas inversas se forman cuando se introducen en un ambiente acuoso. Las composiciones de D1 tienen liberacion prolongada y se utilizan para tratar la disglucemia y la diabetes mellitus tipo II. De acuerdo con D1, una tableta preformada se reviste con un polfmero enterico.

Es evidente que las ensenanzas de la tecnica anterior de los metodos y composiciones de metformina, de liberacion inmediata y liberacion prolongada a) no son adecuados para la administracion antes de las comidas, b) no estan dirigidos o no son adecuados para reducir las desviaciones de glucosa posprandial, c) no son capaces de superar la farmacocinetica del farmaco por efecto del alimento no deseada. Ademas, de acuerdo con la monograffa del farmaco para Glucophage®, "el objetivo terapeutico de la metformina de acuerdo con las monograffas es lograr una disminucion tanto de los niveles de glucosa plasmatica en ayunas como de hemoglobina glicosilada a niveles normales o casi normales mediante el uso de la dosis efectiva mas baja de Glucophage® o Glucophage® XR, ya sea cuando se usa como monoterapia o en combinacion con sulfonilurea o insulina".

Breve descripcion de la invencion

La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen metformina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, agentes hipoglucemiantes orales sensibilizadores a la insulina para reducir las desviaciones de glucosa posprandial y para lograr un control superior de la glucosa en sangre en mairnferos, como los seres humanos con trastornos relacionados con la insulina o predispuestos a trastornos relacionados con la insulina. Espedficamente, la presente solicitud describe composiciones farmaceuticas que proporcionan una reduccion efectiva de las desviaciones de glucosa posprandial en individuos no diabeticos, individuos con pre-diabetes, alteracion de la tolerancia a la glucosa, alteracion de la glucosa en ayunas y pacientes con diabetes mediante el mejoramiento de la eficacia y la eficiencia de la accion de la insulina endogena con novedosas composiciones orales de metformina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables como agentes hipoglucemiantes orales sensibilizadores a la insulina.

En la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica de liberacion modificada con absorcion rapida para reducir las desviaciones de glucosa posprandial en un sujeto normal o en un sujeto que tiene un trastorno relacionado con la insulina o disglucemia,

la composicion farmaceutica comprende una capa que contiene un agente activo que comprende una mezcla combinada en seco que comprende:

i) una cantidad con eficacia terapeutica de metformina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y ii) un compuesto anfipatico en forma monomerica que consiste en un compuesto ionico anfipatico en forma monomerica que tiene una carga neta opuesta a la de la metformina o sus sales farmaceuticamente aceptables;

en donde la capa que contiene metformina se estratifica con una composicion adhesiva que comprende una cantidad eficaz de un agente mucoadhesivo para prolongar el tiempo de residencia de la composicion farmaceutica en el tracto gastrointestinal medio a inferior del sujeto, en donde la composicion adhesiva se reviste con un polfmero enterico; en donde la capa que contiene metformina comprende ademas una cantidad eficaz de alcohol cetflico y

en donde la mezcla combinada en seco comprende una cantidad suficiente de un compuesto ionico anfipatico de manera que despues del contacto con un fluido acuoso, el compuesto ionico anfipatico forma una micela inversa que comprende la metformina o sus sales farmaceuticamente aceptables.

La presente invencion proporciona, ademas, los siguientes ejemplos de la composicion farmaceutica definida en la presente invencion.

El agente de control de la liberacion comprende un compuesto que no se dilata en medios acuosos, que es el alcohol cetflico.

En otro ejemplo, el polfmero enterico es un polfmero de barrera dependiente del pH y se selecciona del grupo que consiste en ftalato de hidroxipropil metil celulosa (HPMCP), acetato ftalato de celulosa (CAP), copolfmero de acido metacnlico -metacrilato de metilo (1:1) y copolfmero de acido metacnlico - metacrilato de metilo (1:2).

En un ejemplo adicional, el uno o mas de un agente mucoadhesivo puede comprender uno, o mas de un polfmero mucoadhesivo capaz de unirse a la mucosa gastrointestinal.

En un ejemplo particular, el uno o mas de un polfmero mucoadhesivo se selecciona del grupo que consiste en polfmeros de polivinilpirrolidona (PVP), polimetilmetacrilato (Eudragit® NE30D), polfmeros de poli (oxido de etileno), metilcelulosa (MC), carboximetilcelulosa de sodio (SCMC), hidroxipropilcelulosa (HpC), un carbopol, un poliacrilato, una sal mixta de sodio y calcio de poli(metilvinil eter/antndrido maleico), quitosan, un derivado del quitosan y una mezcla de estos.

Preferentemente, el polfmero mucoadhesivo es una sal mixta de sodio y calcio de un copolfmero de pol^metilvinileter/antHdrido maleico).

En un ejemplo adicional, una, o mas de una de la una, o mas de una composicion adhesiva comprende, o se reviste o estratifica con uno, o mas de un polfmero enterico o polfmero de barrera dependiente del pH. En un ejemplo particular, el uno o mas de un polfmero de barrera dependiente del pH se selecciona del grupo que consiste en ftalato de hidroxipropil metil celulosa (HPMCP), acetato ftalato de celulosa (CAP), copoKmero de acido metacnlico - metacrilato de metilo (1: 1), y copoKmero de acido metacnlico - metacrilato de metilo (1:2).

En otro ejemplo, el compuesto anfipatico en forma monomerica que consiste en un compuesto ionico anfipatico en forma monomerica es solo un compuesto anfipatico en forma monomerica que consiste en solo un compuesto ionico anfipatico en forma monomerica.

En un ejemplo adicional, la una o mas de una capa que contiene un agente activo son dos, o mas de dos capas que contienen agente activo, en donde el agente hipoglucemiante sensibilizador a la insulina, polar e ionizable, en una o mas de una capa de las dos, o mas de dos capas que contienen agente activo es igual o diferente del agente hipoglucemiante sensibilizador a la insulina, polar e ionizable, en una o mas capas diferentes de las dos, o mas de dos capas que contienen agente activo.

En otro ejemplo, el compuesto ionico anfipatico esta presente en una, o mas de una de la una o mas de una capa que contiene agente activo en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso a aproximadamente 500 % en peso.

La presente invencion se refiere, ademas, a la composicion farmaceutica, en donde:

i) el compuesto ionico anfipatico en una, o mas de una capa de la una, o mas de una capa que contiene agente activo es un tensoactivo anionico, y el agente hipoglucemiante sensibilizador a la insulina, polar e ionizable, en la una o mas de una capa de la una o mas de una capa que contiene agente activo esta cargado positivamente;

ii) el compuesto ionico anfipatico en cada una de la una, o mas de una capa que contiene agente activo es un tensoactivo anionico, y el agente hipoglucemiante sensibilizador a la insulina, polar e ionizable, en cada una de la una, o mas de una capa que contiene agente activo esta cargado positivamente;

iii) el compuesto ionico anfipatico en una, o mas de una capa de la una, o mas de una capa que contiene agente activo es un tensoactivo cationico, y el agente hipoglucemiante sensibilizador a la insulina, polar e ionizable, en la una o mas de una capa de la una, o mas de una capa que contiene agente activo esta cargado negativamente;

iv) el compuesto ionico anfipatico en cada una de la una, o mas de una capa que contiene agente activo es un tensoactivo cationico, y el agente hipoglucemiante sensibilizador a la insulina, polar e ionizable, en cada una de la una, o mas de una capa que contiene agente activo esta cargado negativamente; o

v) la una o mas de una capa que contiene agente activo es dos, o mas de dos capas que contienen agente activo, en donde el compuesto ionico anfipatico en una, o mas de una capa de las dos, o mas de dos capas que contienen agente activo es un tensoactivo anionico, y el agente hipoglucemiante sensibilizador a la insulina, polar e ionizable, en la una, o mas de una capa de las dos, o mas de dos capas que contienen agente activo esta cargado positivamente, y en donde el compuesto ionico anfipatico en una, o mas capas diferentes de las dos, o mas de dos capas que contienen agente activo es un tensoactivo cationico, y el agente hipoglucemiante sensibilizador a la insulina, polar e ionizable, en la una, o mas capas diferentes de las dos, o mas de dos capas que contienen agente activo esta cargado negativamente.

El tensoactivo anionico puede seleccionarse del grupo que consiste en dodecilsulfato de sodio o potasio, octadecilsulfato de sodio, bis(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio (AOT), y una combinacion de estos. Ademas, el tensoactivo cationico puede seleccionarse del grupo que consiste en bromuro de didodecil dimetil amonio (DDAB), bromuro de cetil-triamonio (CTAB), bromuro de cetilpiridinio (CPB), cloruro de dodecil trimetil amonio (DOTAC), perfluorononanoato de sodio (SPFN), bromuro de hexadecil trimetil amonio (HDTMA), y una combinacion de estos.

La mezcla combinada en seco de la capa puede comprender ademas un excipiente farmaceuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en un potenciador de la viscosidad, un diluyente, un antiadherente, un deslizante, un aglutinante, un solubilizante, un agente de canalizacion, un agente de tamponamiento, un saborizante, un adsorbente, un edulcorante, un colorante, un lubricante y una combinacion de estos.

La composicion farmaceutica definida en la presente invencion puede estar en la forma de un solido compacto de matriz, fabricado mediante un metodo de compresion o granulacion, o un esferoide de extrusion de matriz, fabricado mediante un metodo de extrusion en humedo o seco.

La presente invencion se refiere ademas a las composiciones farmaceuticas definidas anteriormente, en donde la composicion farmaceutica es para una administracion antes de una comida de la manana, es para una administracion una vez al dfa antes de una comida de la manana, es para una administracion de aproximadamente 60 minutos antes del comienzo de una comida de la manana a aproximadamente 60 minutos despues del comienzo de una comida de la manana, o es para una administracion dentro de los 30 minutos anteriores al comienzo de la comida de la manana.

Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden ser para reducir las desviaciones de glucosa en un sujeto normal o un sujeto quetiene un trastorno relacionado con la insulina o disglucemia. El trastorno relacionado con la insulina puede ser diabetes mellitus, diabetes mellitus tipo 2, diabetes mellitus tipo 1 en etapa temprana, prediabetes o alteracion de la glucosa en ayunas.

El agente hipoglucemiante oral sensibilizador a la insulina en una, o mas de una capa de la una, o mas de una capa que contiene un agente activo, de las composiciones farmaceuticas de la presente invencion puede ser una biguanida, como la metformina, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

La presente invencion incluye ademas composiciones farmaceuticas que contienen metformina en una capa que contiene agente activo, en donde la metformina es para la administracion en una cantidad de un gramo una vez al dfa, o para la administracion en una cantidad de 0,25 a 3,0 gramos al dfa.

En otro ejemplo, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion comprenden metformina como el agente hipoglucemiante sensibilizador a la insulina y exhiben el siguiente perfil de disolucion cuando se analizan en un aparato Tipo 2 USP a 50 rpm en 1000 ml de fluido intestinal simulado (pH 6,8 tampon fosfato a 37 °C): i) 0-20 % de la metformina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables se libera despues de 0,5 horas; ii) 20-30 % de la metformina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables se libera despues de 1 hora; iii) 30-40 % de la metformina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables se libera despues de 2 horas; iv) 35-45 % de la metformina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables se libera despues de 3 horas; v) 45-55 % de la metformina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables se libera despues de 5 horas; vi) 55-65 % de la metformina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables se libera despues de 7 horas; vii) 65-75 % de la metformina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables se libera despues de 11 horas; viii) 75-85 % de la metformina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables se libera despues de 16 horas; ix) no menos del 80 % de la metformina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables se libera despues de 19 horas; y x) no menos del 85 % de la metformina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables se libera despues de 24 horas.

Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion que comprenden metformina como el agente hipoglucemiante oral sensibilizador a la insulina, polar e ionizable, en una capa pueden tener una o mas de una de las siguientes caractensticas despues de la administracion antes de una comida en la manana o desayuno:

i) un tiempo medio hasta la concentracion plasmatica maxima (Tmax) de metformina de 2,5 a aproximadamente 6,5 horas despues de la administracion;

ii) un ancho al 50 % de la altura de una curva de concentracion plasmatica media de metformina/tiempo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10 horas y un ancho del 25 % de la altura de una curva de concentracion plasmatica media de metformina/tiempo de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 14 horas; iii) una concentracion plasmatica maxima media (Cmax) de metformina, que es mas de aproximadamente 10 veces el nivel plasmatico medio de la metformina aproximadamente 24 horas despues de la administracion; iv) una concentracion plasmatica maxima media (C max) de metformina, que es de aproximadamente 10 veces a aproximadamente 20 veces el nivel en plasma de la metformina aproximadamente 24 horas despues de la administracion; v) una concentracion plasmatica maxima media (Cmax) de metformina de aproximadamente 1,18 pg/ml a aproximadamente 1,60 pg/ml, basado en la administracion de una dosis de 1000 mg de metformina una vez al dfa; vi) un AUC0-24hr medio de aproximadamente 10,0 pg-h/ml a aproximadamente 13,0 pg-h/ml, basado en la administracion de una dosis de 1000 mg de metformina una vez al dfa; vii) una exposicion media al farmaco y AUC0-24hr de aproximadamente 18,00 pg-h/ml a aproximadamente 22,00 pg-h/ml, basado en la administracion de una dosis de 2000 mg de metformina una vez al dfa; viii) proporciona, a una dosis unica, una exposicion media al farmaco y un AUCq.oo medio de 10,10 ± 1,9 ug.h/ml y una concentracion plasmatica maxima media y Cmax de 1,19 ± 0,25 ug/ml, para la administracion de una dosis de 1000 mg de metformina una vez al dfa; ix) un AUC0-24hr medio de 11,75 ± 3,90 pg-h/ml y una Cmax media de 1,51 ± 0,43 pg/ml en el primer dfa de administracion y un AUCo -24hr medio de 12,95 ± 3,6 pg-h/ml y una Cmax media de 1,48 ± 0,45 pg/ml en el 7mo dfa de administracion, para una administracion de una dosis de 1000 mg de metformina una vez al dfa; o x) un tv2 medio de 4,0 a 6,0

La presente invencion se refiere ademas al uso de las composiciones farmaceuticas definidas anteriormente para reducir el riesgo de desarrollar diabetes o una enfermedad asociada con desviaciones de glucosa.

Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion son capaces de suministrar el agente hipoglucemiante oral sensibilizador a la insulina a traves del tracto GI superior, medio e inferior de un sujeto despues de la administracion.

Las composiciones de la presente invencion se pueden usar para sensibilizar los niveles de insulina preprandiales (basales) y/o reducir las desviaciones de glucosa posprandial en un paciente normal o en un paciente con un trastorno relacionado con la insulina, que comprende administrar al paciente una dosis unica de una composicion farmaceutica de liberacion modificada que comprende una, o mas de una capa que contiene agente activo, cada una de la una, o mas de una capa que contiene agente activo comprende una cantidad con eficacia terapeutica de un agente hipoglucemiante oral sensibilizador a la insulina y una cantidad eficaz de un agente de control de la liberacion para controlar la liberacion del agente hipoglucemiante oral sensibilizador a la insulina desde la composicion farmaceutica antes de que el paciente haya consumido una comida de la manana, en donde despues de la administracion de la composicion farmaceutica se logra una concentracion plasmatica del agente hipoglucemiante oral sensibilizador a la insulina en el paciente con el tiempo tal que el cincuenta por ciento de la concentracion plasmatica maxima (Cmax) del agente hipoglucemiante oral sensibilizador a la insulina se mantiene en el paciente durante un penodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 1,0 a 10,0 horas, o cualquier subintervalo de valor entre ellos o de aproximadamente 2,0 a 8,0 horas, o un subintervalo de valor entre ellos, aproximadamente 0,5 horas despues de la administracion de la dosis.

El uso de composiciones de la presente invencion puede producir uno, o mas de uno de los siguientes resultados ventajosos:

• reduce la incidencia de eliminacion tardfa de glucosa mediada por insulina, de manera relevante clmicamente;

• mejora la distribucion en los tejidos hepaticos y perifericos;

• mejora la sensibilizacion de la insulina tanto basal como secretada en los tejidos hepaticos y perifericos;

• proporciona niveles terapeuticos del farmaco antihipoglucemico durante penodos de doce a veinticuatro horas; • no muestra una disminucion de la biodisponibilidad si se toma con alimentos;

• proporciona niveles terapeuticos del farmaco a lo largo del dfa con niveles plasmaticos maximos que se obtienen entre 2,5 y 6,5 horas despues de la administracion;

• proporciona una concentracion plasmatica maxima media (Cmax) del agente hipoglucemiante oral de aproximadamente 8 veces a aproximadamente 20 veces el nivel plasmatico del agente aproximadamente 24 horas despues de la administracion;

• proporciona una absorcion prolongada sin retencion gastrica y con una absorcion postgastrica sustancial.

El uso de la composicion farmaceutica de liberacion modificada de la presente invencion puede producir uno, o mas de uno de los siguientes resultados ventajosos adicionales:

• reduce las desviaciones de glucosa posprandial en al menos 25 % mas que una dosis equivalente de un estandar de referencia de una composicion de metformina de liberacion prolongada una vez al dfa, a la vez que proporciona una exposicion a la metformina plasmatica sustancialmente similar al estandar de referencia;

• reduce las desviaciones de glucosa posprandial en al menos un 25 % mas que una dosis equivalente de un estandar de referencia de composicion de metformina de liberacion inmediata dos veces al dfa, a la vez que proporciona una exposicion a la metformina plasmatica sustancialmente similar al estandar de referencia;

• proporciona un Tmax retrasado, con relacion al al Tmax proporcionado por una dosis equivalente de Glucophage® administrada dos veces al dfa con las comidas. El Tmax retrasado puede ocurrir de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 7 horas o de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 7,0 horas despues de la administracion; • proporciona una concentracion plasmatica maxima media mayor (Cmax), en comparacion con la Cmax proporcionada por una dosis equivalente de Glucophage administrada dos veces al dfa con las comidas o Glucophage® XR administrada una vez al dfa con las comidas. La Cmax mayor puede ser de aproximadamente 1,2 a 1,52 microgramos por mililitro; • proporciona una exposicion total a la metformina (AUCo-24 horas) que es al menos

80 % de la producida por una dosis equivalente de Glucophage administrada dos veces al dfa.

En un ejemplo de la presente invencion, despues de la administracion de la composicion farmaceutica, se logra en el paciente una concentracion plasmatica del agente hipoglucemiante oral sensibilizador a la insulina en el tiempo, de manera que el veinticinco por ciento de la concentracion plasmatica maxima (Cmax) del agente hipoglucemiante oral sensibilizador a la insulina se mantiene en el paciente durante un penodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 14 horas, o de aproximadamente 1,0 a 12,0 horas despues de la administracion de la dosis.

La composicion farmaceutica de liberacion modificada de la presente invencion puede suministrar el agente hipoglucemiante oral sensibilizador a la insulina a traves del tracto Gl superior, medio e inferior del sujeto despues de la administracion.

En un ejemplo adicional de la presente invencion, la composicion de metformina de liberacion modificada se administra aproximadamente de 10 minutos a 30 minutos, o mas de 30 minutos antes del momento en que el sujeto comience la comida de la manana hasta aproximadamente 5 minutos despues de que el sujeto haya comenzado la comida.

En otro ejemplo adicional, las desviaciones de glucosa se determinan por un area creciente positiva de 24 horas bajo la curva de concentracion de glucosa en funcion del tiempo (iAUC0-24) y un cambio en la desviacion de glucosa (A iAUC0-24) se determina por comparacion de los valores de i AUC0-24 determinados antes y despues del tratamiento con la composicion farmaceutica que comprende el agente hipoglucemiante oral en condiciones dieteticas similares de cargas glucemicas sustancialmente similares.

La composicion farmaceutica de la presente invencion puede ser util para reducir las desviaciones de glucosa, tales como desviaciones de glucosa posprandial, en un sujeto normal o un sujeto quetiene un trastorno relacionado con la insulina o disglucemia, que comprende: i) administrar oralmente la composicion farmaceutica definida anteriormente al sujeto y ii) permitir que la micela inversa que comprende el agente hipoglucemiante oral sensibilizador a la insulina, polar e ionizable, o su sal farmaceuticamente aceptable, se forme y se absorba a traves del tracto gastrointestinal del sujeto, de esta manera se suministra al sujeto el agente hipoglucemiante oral sensibilizable a la insulina, polar e ionizable, o su sal farmaceuticamente aceptable.

Mas particularmente, la composicion farmaceutica de la presente invencion se puede usar para reducir las desviaciones de glucosa, tales como desviaciones de glucosa posprandial, en un sujeto normal o un sujeto que tiene un trastorno relacionado con la insulina o disglucemia, que comprende:

i) administrar oralmente al sujeto una composicion farmaceutica que comprende una, o mas de una capa que contiene agente activo, cada una de la una, o mas de una capa que contiene agente activo comprende una mezcla combinada en seco que comprende:

una cantidad con eficacia terapeutica de un agente hipoglucemiante oral sensibilizador a la insulina, polar e ionizable, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y

solo un tensoactivo en forma monomerica,

en donde el tensoactivo y el agente hipoglucemiante oral sensibilizador a la insulina, polar e ionizable, o su sal farmaceuticamente aceptable, de cada mezcla combinada en seco se cargan de manera opuesta tras la disolucion de cada mezcla combinada en seco en un fluido acuoso dispuesto dentro del tracto gastrointestinal de un sujeto, y en donde cada mezcla combinada en seco comprende una cantidad suficiente de un tensoactivo tal que despues de la disolucion de cada mezcla combinada en seco dentro del fluido acuoso, el tensoactivo alcance una concentracion cntica de micelas inversas dentro del fluido acuoso y forme una micela inversa que comprenda el agente hipoglucemiante oral sensibilizante a la insulina, polar e ionizable, y

ii) permitir que la micela inversa que comprende el agente hipoglucemiante oral sensibilizador a la insulina, polar e ionizable, o su sal farmaceuticamente aceptable, de cada mezcla combinada en seco se forme en el tracto gastrointestinal del sujeto y se absorba, de esta manera se entrega al sujeto el agente hipoglucemiante oral sensibilizante a la insulina, polar e ionizable o su sal farmaceuticamente aceptable a partir de cada mezcla combinada en seco.

Se conoce que una combinacion de una terapia con metformina e insulina en los diabeticos de tipo 2 proporciona una glucosa en sangre superior y una reduccion del % de HbA1c en comparacion con una terapia de metformina o insulina solas. Ademas, los niveles de insulina disminuyen con el uso de metformina en pacientes con diabetes tipo 2. El hecho de que el farmaco realmente sensibilice los tejidos perifericos, como los musculos y la grasa, a la insulina sigue siendo controvertido. Sin embargo, es bastante plausible suponer que una formulacion de un agente hipoglucemiante oral que posea las propiedades cuantitativas y cineticas in vivo de modo que la cantidad con eficacia terapeutica del farmaco este disponible sistemicamente a una velocidad que se aproxime a la primera fase de liberacion de insulina de los sujetos normales y que se distribuya de manera adecuada y preferentemente en hepatocitos y tejidos perifericos, puede de hecho sensibilizar estos tejidos a la insulina.

El tiempo y la distribucion de la metformina de una manera que simule las demandas fisiologicas para la eliminacion de glucosa mediada por insulina en los tejidos objetivo ofrecera una terapia superior que sera efectiva para potenciar la accion de la insulina endogena. Estos, a su vez, pueden mejorar la efectividad del farmaco para reducir las desviaciones de glucosa y, en consecuencia, proporcionar un control glucemico estricto a corto plazo.

Es razonable suponer que al aprovechar los efectos potenciadores de un aumento rapido en la concentracion de metformina, la insulina endogena de las secreciones rapidas basales y alteradas en los diabeticos de tipo 2 o pacientes con trastornos relacionados con la insulina se sensibilizara preferentemente para simular el efecto de la cinetica normal de la insulina en la primera fase. Las composiciones de agentes hipoglucemiantes orales de la presente invencion pueden administrarse unos pocos minutos antes de comenzar una comida; a diferencia de las formulaciones de metformina de liberacion inmediata, de la tecnica anterior, de iniciotardfo de la absorcion y/o de liberacion prolongada de absorcion mas lenta, que generalmente se toman despues de las comidas. El intervalo de dosificacion y el modo de administracion en el estado de alimentacion de las formulaciones de metformina de la tecnica anterior en sus formas de dosificacion de liberacion inmediata o prolongada se basan generalmente en la tolerabilidad del paciente, las condiciones favorables para la absorcion maxima y el tiempo necesario para alcanzar la concentracion maxima de metformina.

En general, se ha asumido que la velocidad de eliminacion de glucosa en cualquier momento es una funcion de la concentracion de insulina en ese momento. De hecho, la velocidad de eliminacion de glucosa alcanzada por cualquier concentracion de insulina en particular esta influenciada por el estado "sensibilizado" o "cebado" anterior de los hepatocitos y los tejidos perifericos a la insulina disponible. Asf, las velocidades de eliminacion de glucosa se potencian invariablemente por los niveles previos de insulina en los tejidos objetivo que son funcionalmente capaces de facilitar la eliminacion de la glucosa. Por lo tanto, para cualquier concentracion de insulina en particular, la velocidad de eliminacion de glucosa es mayor cuando el sujeto ha experimentado recientemente un aumento repentino en la concentracion de insulina y/o cuando los receptores de insulina en los tejidos objetivo se han sensibilizado o cebado con la insulina disponible en un intervalo de tiempo anterior.

La terapia inadecuada para disminuir la glucosa a partir de los tratamientos de liberacion inmediata de la tecnica anterior, administrados dos veces al dfa despues de las comidas, se baso en el supuesto tacito de que la velocidad de eliminacion de glucosa es una funcion de la concentracion de insulina. Ademas, la terapia inadecuada para disminuir la glucosa a partir de la metformina de liberacion prolongada de la tecnica anterior, administrada una vez al dfa despues de la cena, se baso en el supuesto de que la eliminacion de glucosa es mas necesaria durante el penodo maximo de gluconeogenesis (~ 2 de la madrugada o primeras horas de la manana).

En la presente solicitud, se han realizado investigaciones sobre la farmacocinetica y la farmacodinamica de una composicion de un agente hipoglucemiante oral de liberacion modificada con absorcion rapida para el tratamiento y la mejora de las desviaciones de glucosa posprandial, lo que demostro sorprendentemente que se puede lograr una potenciacion favorable de la accion de la insulina en individuos saludables y diabeticos a traves de agentes hipoglucemiantes orales sensibilizadores a la insulina, suministrados adecuadamente, como la metformina. Se plantea la hipotesis de que esta potenciacion, derivada de una rapida absorcion del agente hipoglucemiante oral, aumenta la velocidad de eliminacion de la glucosa al maximo mucho mas rapidamente, y que la absorcion continua y sostenida de niveles terapeuticamente eficaces del agente hipoglucemiante oral, promueve la potenciacion en un penodo de tiempo prolongado en respuesta a multiples desaffos de glucosa despues de las comidas en el transcurso del dfa.

Debido al efecto potenciador de una preparacion de un agente hipoglucemiante oral de liberacion modificada con absorcion rapida que causa un aumento rapido y concentraciones sericas prolongadas de metformina, puede coordinarse mas facilmente con una comida. La rapida adquisicion de la velocidad maxima de eliminacion de glucosa y la liberacion lenta del agente hipoglucemiante oral de la forma de dosificacion de liberacion modificada reducen los efectos adversos gastrointestinales al tiempo que promueven una terapia superior para reducir la glucosa en sangre. La forma de dosificacion oral de la composicion del agente hipoglucemiante oral de liberacion modificada con absorcion rapida es muy adecuada para la administracion antes de las comidas, o incluso hasta una hora despues de comenzar una comida. Otras ventajas se obtienen en los diabeticos que conservan cierta capacidad para producir insulina en el sentido de que su insulina endogena basal y de segunda fase tambien sera potenciada por el agente hipoglucemiante oral, lo que aumenta la efectividad de esa insulina limitada y reduce el estres pancreatico.

Breve descripcion de los dibujos

Estas y otras caractensticas de la invencion seran mas evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada en la cual se hace referencia a las figuras anexas en donde:

La Figura 1 ilustra un perfil de disolucion de GlycoBien® CR 1000 mg, un ejemplo de las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, probadas a 50 rpm con un aparato de disolucion USP tipo II, en tampon fosfato, pH 6,8, a una temperatura de 37 °C. El % de farmaco liberado son valores medios de la metformina liberada durante un penodo de tiempo (hora).

La Figura 2 ilustra graficos comparativos de los perfiles de disolucion de GlycoBien® CR 1000 mg, Glucophage® XR (metformina de liberacion prolongada), Glucophage® (metformina de liberacion inmediata) probados a 50 rpm con un aparato de disolucion USP tipo II, en tampon fosfato, pH 6,8, a una temperatura de 37 °C. El % de farmaco liberado son valores medios de la metformina liberada durante un penodo de tiempo (hora).

La Figura 3 ilustra graficos comparativos de los perfiles de disolucion de GlycoBien® CR 1000 mg y Glucophage® XR (metformina de liberacion prolongada) probados a 50 rpm con un aparato de disolucion USP tipo II en tampon fosfato pH 6,8 a una temperatura de 37 °C. El % de farmaco liberado son valores medios de la metformina liberada durante un penodo de tiempo (hora).

La Figura 4 ilustra graficos comparativos de los perfiles de concentracion plasmatica de metformina en el tiempo de GlycoBien® CR 1000 mg y Glucophage® 1000 mg (2 x 500 mg) durante un estudio cruzado de biodisponibilidad, de estado en ayuno, de dosis unica, que incluyo veinticinco (25) sujetos sanos, hombres y mujeres.

La Figura 5 ilustra graficos comparativos de los perfiles de concentracion plasmatica de metformina en el tiempo de GlycoBien® CR 1000 mg, GlycoBien® CR 2000 mg (2 x 1000 mg) y Glucophage® 1000 mg (2 X 500 mg) durante un estudio cruzado de biodisponibilidad, de proporcionalidad de dosis, en dosis unica y en estado de ayuno, con veintiseis (26) sujetos sanos, hombres y mujeres.

La Figura 6 ilustra graficos comparativos de los perfiles de concentracion plasmatica de metformina en el tiempo de GlycoBien® CR 1000 mg administrado en estado de ayuno y despues de una comida rica en grasas durante un estudio cruzado de biodisponibilidad, por efecto del alimento, de dosis unica, que incluyo veinticinco (25) sujetos sanos, hombres y mujeres.

La Figura 7 ilustra graficos comparativos de los perfiles de concentracion plasmatica de metformina en el tiempo de GlycoBien® CR 1000 mg administrado despues de una comida baja en grasas y administrados despues de una comida rica en grasas en un estudio cruzado de biodisponibilidad por efecto del alimento, en una dosis unica, que incluyo dieciocho (18) sujetos sanos, hombres y mujeres.

La Figura 8A ilustra graficos comparativos de los perfiles de concentracion plasmatica de metformina en el tiempo de GlycoBien® CR 1000 mg administrado antes del desayuno de la manana y Glucophage® XR 1000 mg (2 X 500 mg) administrado despues de la cena en un estudio farmacocinetico cruzado de dosis unica, que incluyo catorce (14) sujetos sanos, hombres y mujeres.

La Figura 8B ilustra graficos comparativos de los perfiles de concentracion plasmatica de metformina en el tiempo de GlycoBien® CR 1000 mg administrado antes del desayuno y Glucophage® XR 1000 mg (2 X 500 mg) administrado despues de la cena despues del dfa 7 en un estudio de farmacocinetica cruzado en estado estable, con multiples dosis, que incluyo trece (13) sujetos sanos, hombres y mujeres.

La Figura 9A ilustra graficos comparativos de las desviaciones glucemicas plasmaticas posprandiales diarias (iAUC0-24 de la glucosa serica) en trece (13) sujetos sanos, hombres y mujeres, alimentados con comidas con carga glucemica estandarizada, en el dfa 7, en un estudio farmacodinamico cruzado, de dosis multiples, de tratamientos con placebo, GlycoBien® CR 1000 mg administrado antes del desayuno, y Glucophage® XR 1000 mg (2 X 500 mg) administrado despues de la cena.

La Figura 9B ilustra graficos comparativos de las desviaciones glucemicas plasmaticas posprandiales diarias, en dosis unica y en multiples dosis (iAUC0-24 de glucosa serica) en sujetos sanos, hombres y mujeres, alimentados con comidas con carga glucemica estandarizada en un estudio farmacodinamico, cruzado, de estado estable, de tratamientos con placebo, GlycoBien® CR 1000 mg administrados antes del desayuno, y Glucophage® XR 1000 mg (2 X 500 mg) administrados despues de la cena.

La Figura 9C ilustra graficos comparativos de las desviaciones glucemicas posprandiales con el desayuno, almuerzo y cena (iAUC0-x de glucosa serica) en sujetos sanos, hombres y mujeres, alimentados con comidas con carga glucemica estandarizada para el desayuno, el almuerzo y la cena en un estudio farmacodinamico cruzado de tratamientos en dosis unica con placebo, GlycoBien® CR 1000 mg administrados antes del desayuno, y Glucophage® XR 1000 mg (2 X 500 mg) administrado despues de la cena.

La Figura 9D ilustra graficos comparativos de las desviaciones glucemicas posprandiales con el desayuno, almuerzo y cena (iAUC0-x de glucosa serica) en sujetos sanos, hombres y mujeres, alimentados con comidas con carga glucemica estandarizada para el desayuno, el almuerzo y la cena en un estudio farmacodinamico cruzado, en el dfa 7 de los tratamientos en dosis multiples con placebo, GlycoBien® CR 1000 mg administrados antes del desayuno, y Glucophage® XR 1000 mg (2 X 500 mg) administrados despues de la cena.

La Figura 10A ilustra graficos comparativos de los perfiles de concentracion de metformina plasmatica en el tiempo de GlycoBien® CR 1000 mg administrado antes del desayuno y de Glucophage® 500 mg (500 mg b.i.d.) administrado dos veces al dfa despues del desayuno y la cena de la noche en un estudio de farmacocinetica, cruzado, de dosis unica, que incluyo diez (10) sujetos sanos, hombres y mujeres.

La Figura 10B ilustra graficos comparativos de los perfiles de concentracion plasmatica de metformina en el tiempo de GlycoBien® CR 1000 mg administrado antes del desayuno y de Glucophage® 500 mg (500 mg b.i.d.) administrado dos veces al dfa despues del desayuno y la cena, en el dfa 7 en un estudio de farmacocinetica, cruzado, en estado estable, en dosis multiples, que incluyo a trece (10) sujetos sanos, hombres y mujeres.

La Figura 11A ilustra graficos comparativos de las desviaciones glucemicas plasmaticas posprandiales diarias (iAUC0-24 de glucosa serica) en diez (10) sujetos sanos, hombres y mujeres, alimentados con comidas con carga glucemica estandarizada en el dfa 7 en un estudio farmacodinamico cruzado de dosis multiples de tratamientos con placebo, GlycoBien® CR 1000 mg administrados antes del desayuno y de Glucophage® 500 mg (500 mg b.i.d.) administrado dos veces al dfa despues del desayuno y la cena.

La Figura 11B ilustra graficos comparativos de las desviaciones glucemicas plasmaticas posprandiales diarias de dosis unica y dosis multiples (iAUC0-24 de glucosa serica) en sujetos sanos, hombres y mujeres, alimentados con comidas con carga glucemica estandarizada en un estudio farmacodinamico cruzado de estado estable de los tratamientos con Placebo, GlycoBien® CR 1000 mg administrados antes del desayuno y Glucophage® 500 mg (500 mg b.i.d.) administrado dos veces al dfa despues del desayuno y la cena.

La Figura 11C ilustra graficos comparativos de las desviaciones glucemicas posprandiales con el desayuno, almuerzo y cena (iAUC0-x de glucosa serica) en sujetos sanos, hombres y mujeres, alimentados con comidas con carga glucemica estandarizada para el desayuno, el almuerzo y la cena en estudios de farmacodinamica cruzados, de los tratamientos en dosis unica con placebo, GlycoBien® CR 1000 mg administrados antes del desayuno, y Glucophage® 500 mg (500 mg b.i.d.) administrado dos veces al dfa despues del desayuno y la cena.

La Figura 11D ilustra graficos comparativos de las desviaciones glucemicas posprandiales con el desayuno, almuerzo y cena (iAUC0-x de glucosa serica) en sujetos sanos, hombres y mujeres, alimentados con comidas con carga glucemica estandarizada para el desayuno, el almuerzo y la cena en un estudio farmacodinamico cruzado en el dfa 7 de los tratamientos en dosis multiples con placebo, GlycoBien® CR 1000 mg administrados antes del desayuno y Glucophage® 500 mg (500 mg b.i.d.) administrado dos veces al dfa despues del desayuno y la cena.

La Figura 12Ailustra graficos comparativos de la respuesta de insulina, la respuesta glucemica general (AUC de la glucosa serica) y las desviaciones glucemicas posprandiales (iAUC0-x de glucosa serica) en el estudio farmacodinamico de dosis unica en sujetos sanos, hombres y mujeres, alimentados con comidas con carga glucemica estandarizada para el desayuno, almuerzo, cena y merienda en un estudio farmacodinamico cruzado de GlycoBien® CR 1000 mg administrado antes del desayuno y Glucophage® 500 mg (500 mg b.i.d.) administrado dos veces al dfa despues del desayuno y la cena.

La Figura 12B ilustra graficos comparativos de la respuesta de insulina, la respuesta glucemica general (AUC de la glucosa serica) y las desviaciones glucemicas posprandiales (iAUC0-x de glucosa serica) en el estudio farmacodinamico de dosis multiples en el dfa 7 del tratamiento en sujetos sanos, hombres y mujeres, alimentados con comidas con carga glucemica estandarizada para el desayuno, almuerzo, cena y merienda en un estudio farmacodinamico cruzado de GlycoBien® CR 1000 mg administrado antes del desayuno, y Glucophage® 500 mg (500 mg b.i.d.) administrado dos veces al dfa despues del desayuno y la cena.

Descripcion Detallada

La presente invencion se refiere a metodos de tratamiento y composiciones que contienen agentes hipoglucemiantes orales sensibilizantes a la insulina para reducir las desviaciones de glucosa posprandial y para lograr un control superior de la glucosa en sangre en mairnferos, como los seres humanos, con trastornos relacionados con la insulina o predispuestos a trastornos relacionados con la insulina. Espedficamente, la presente solicitud describe metodos que brindan una reduccion efectiva de las desviaciones de glucosa posprandial en individuos no diabeticos, individuos con prediabetes, alteracion de la tolerancia a la glucosa, alteracion de la glucosa en ayunas y pacientes con diabetes mediante el mejoramiento de la efectividad y la eficiencia de la accion de la insulina endogena con novedosas composiciones orales de agentes hipoglucemiantes orales sensibilizantes a la insulina.

Definicion de los terminos

Como se usa en la presente descripcion, el termino "diabetes" se refiere a diabetes tipo 2 (o tipo II) o diabetes mellitus no dependiente de insulina.

Como se usa en la presente descripcion, "trastornos relacionados con la insulina" se refiere a trastornos que involucran la produccion, regulacion, metabolismo y accion de la insulina en un mamffero tal como un ser humano. Los trastornos relacionados con la insulina incluyen, pero no se limitan a; diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, alteracion de la tolerancia a la glucosa, hipoglucemia, hiperglucemia, resistencia a la insulina, perdida de la funcion de las celulas beta pancreaticas y perdida de las celulas beta pancreaticas.

Como se usa en la presente descripcion, la insulina en la "primera fase" se refiere a una liberacion repentina de insulina del pancreas inducida como resultado de una comida. La liberacion de la primera fase genera un pico en la concentracion de insulina en la sangre que se manifiesta como un valor maximo rapido que decae con relativa rapidez.

Como se usa en la presente descripcion, la insulina en la "segunda fase" se refiere a un aumento moderado de la insulina que decae lentamente hasta los valores iniciales despues que ha pasado la primera fase. La segunda fase tambien puede referirse a la liberacion de insulina sin pico en respuesta a niveles elevados de la glucosa en sangre.

Como se usa en la presente descripcion, el termino "metformina" significa base de metformina o cualquiera de sus sales farmaceuticamente aceptables, tal como la sal de clorhidrato, la sal de fumarato de metformina (2:1) y la sal de succinato de metformina (2:1) como se describe en la patente de Estados Unidos num. 6,031,004, la sal de bromhidrato, p-cloro fenoxiacetato o el embonato, y otras sales conocidas de metformina de los acidos carboxflicos mono y dibasicos.

Como se usa en la presente descripcion, el termino "desviacion de glucosa" se refiere a una respuesta creciente de la glucosa en sangre medida como cambios positivos en la glucosa en sangre, por encima de un nivel de referencia, durante un penodo de tiempo. El nivel de referencia de glucosa en sangre se asume como la glucosa basal alcanzada en el estado homeostatico, tal como la glucosa en sangre en ayunas o antes de la comida. Cuantitativamente, la desviacion de glucosa en este contexto se expresa como el area creciente positiva debajo de la curva de concentracion de glucosa en sangre o plasma en el tiempo durante un penodo de tiempo (iAUC) que se determina de acuerdo con la ecuacion 1 y mediante el uso de el nivel de glucosa en sangre en ayunas o antes de la comida como referencia.

Como se usa en la presente descripcion, el termino "AUC creciente positiva" o "iAUC" es el calculo del area bajo la curva de concentracion de glucosa en sangre en el tiempo (AUC) mediante el uso de la glucosa en sangre en ayunas u otro punto de tiempo antes de la comida como referencia y sin tener en cuenta ningun valor por debajo de cero o de la referencia elegida antes de la comida. El iAUC se determina durante un penodo de tiempo tal como de 0 a 3 horas, de 0 a 4 horas o de 0 a 24 horas. Los calculos positivos de iAUC se determinan de acuerdo con la ecuacion 1.

Como se usa en la presente descripcion, el termino "cambio en la desviacion de glucosa" es A iAUC0-to el cambio en el AUC creciente positivo es el calculo de la diferencia entre el iAUC alcanzado, sin intervencion de tratamiento o tratamiento con placebo, en una condicion espedfica de desaffo de comida con carbohidratos y el iAUC alcanzado con intervencion de tratamiento o tratamiento farmacologico, en condiciones similares de desaffo de comida con carbohidratos y durante el mismo penodo de tiempo.

Como se usa en la presente descripcion, el termino "ayuno" o " estado de ayuno" se refiere a una condicion en donde el sujeto no ha comido ninguna comida (excepto por el consumo de agua) durante un penodo de al menos diez (10) horas antes de la administracion de la dosificacion y le siguio un ayuno continuado durante un mmimo de cuatro (4) horas adicionales despues de la dosis. Tfpicamente, la administracion del farmaco en ayunas o en estado de ayuno se establece despues de diez (10) horas de ayuno y otras cuatro horas despues de la dosis de ayuno antes del consumo de la primera comida.

Como se usa en la presente descripcion, el termino "glucosa preprandial" se refiere a un nivel de glucosa en sangre justo antes de comenzar a comer. La "glucosa posprandial" se refiere a un nivel de glucosa en sangre despues de comer.

Como se usa en la presente descripcion, "posprandial" se refiere a un penodo de tiempo despues de la ingestion de una comida o merienda. La glucosa posprandial se puede medir en varios puntos de tiempo despues del inicio del consumo de una comida y puede variar de 0 a 240 minutos desde el inicio de la ingestion de una comida. El posprandial tardm se refiere a un penodo de tiempo de aproximadamente 3-4 horas o mas despues de la ingestion de una comida o merienda.

Como se usa en la presente descripcion, una "desviacion de glucosa posprandial" se refiere al area bajo la curva de concentracion de glucosa en suero o plasma frente al tiempo (AUC) en marcos de tiempo especificados por encima de la referencia en ayuno o antes de una comida y se basa en un mdice deseado para medir cambios en las concentraciones de glucosa, tal como AUC0-t, o AUC0-t creciente positiva.

Como se usa en la presente descripcion, "velocidad de eliminacion de glucosa" es la velocidad a la que la glucosa desaparece de la sangre.

Como se usa en la presente descripcion, "hiperglucemia" es una concentracion mayor que las concentraciones normales de glucosa en sangre en ayuno o posprandial generalmente de 126 mg/dl o mayor. En algunos estudios, los episodios de hiperglucemia se definieron como concentraciones de glucosa en sangre que excedfan 280 mg/dl (15,6 mM).

El termino "manana" tal como se usa en la presente descripcion con respecto a la administracion de una dosificacion de la invencion significa que la forma de dosificacion se administra por via oral temprano en el dfa despues de que el paciente se haya despertado del sueno durante la noche, generalmente entre las 6 a.m. y las 11 a.m. (independientemente de si el desayuno se ingiere en ese momento, a menos que asf se especifique en la presente).

Como se usa en la presente descripcion, el termino "desayuno" o "en el desayuno" se usa con respecto a un momento en que normalmente se ingiere el desayuno (independientemente de si se ingiere realmente una comida en ese momento, a menos que asf se especifique en la presente), generalmente entre las 6 a.m. y las 10 a.m.

Como se usa en la presente descripcion, el termino "hora del almuerzo" o "en el almuerzo" se usa con respecto a un momento en que normalmente se ingiere el almuerzo (independientemente de si se ingiere realmente una comida en ese momento, a menos que asf se especifique en la presente), generalmente entre aproximadamente las 11 a.m. y las 2 p.m.

Como se usa en la presente descripcion, el termino "hora de la cena" o "en la cena" se usa con respecto a un momento en que normalmente se ingiere la cena (independientemente de si se ingiere realmente una comida en ese momento, a menos que asf se especifique en la presente descripcion), generalmente entre las 4 p.m. y las 8 p.m.

Como se usa en la presente descripcion, el termino "Cmax" es la concentracion plasmatica mas alta del farmaco que se alcanza dentro del intervalo de dosificacion.

El termino "Cmin" es la concentracion plasmatica minima del farmaco que se alcanza dentro del intervalo de dosificacion.

El termino "Cprom" como se usa en la presente descripcion, significa la concentracion plasmatica promedio del farmaco dentro del intervalo de dosificacion.

Como se usa en la presente descripcion, el termino "% del mdice de fluctuacion" se expresa como [{Cmax-Cmm}/Cprom]* 100.

Como se usa en la presente descripcion, el termino "Tmax" es el penodo de tiempo que transcurre despues de la administracion de la forma de dosificacion, en el que la concentracion plasmatica del farmaco alcanza la concentracion plasmatica mas alta dentro del intervalo de dosificacion.

Como se usa en la presente descripcion, el termino "liberacion modificada", "liberacion prolongada", "liberacion sostenida" y "liberacion controlada" se utilizan para definir la caractenstica de una forma de dosificacion de manera que la liberacion del componente del ingrediente activo sea lenta y se produzca durante un penodo de tiempo sustancialmente mas largo que una contraparte correspondiente de liberacion rapida o inmediata.

Como se usa en la presente descripcion, el termino "liberacion modificada con absorcion rapida" se usa en relacion con la forma de dosificacion de la presente invencion, en donde aunque la liberacion del ingrediente activo es lenta y ocurre durante un penodo de tiempo prolongado, las composiciones de la invencion permiten una absorcion mejorada del ingrediente activo liberado lo que proporciona asf una velocidad de absorcion mas rapida de lo que se espera intrmsecamente. Esta modalidad terapeutica potenciara eficazmente la accion de la insulina en pacientes con trastornos relacionados con la insulina, como diabetes, prediabetes, alteracion de la tolerancia a la glucosa o en individuos sanos predispuestos a desarrollar trastornos relacionados con la insulina de una manera que simule la accion de la insulina de un individuo no diabetico. Mas espedficamente, la presente invencion se refiere a una composicion de dosificacion oral de liberacion modificada con absorcion rapida que comprende un agente hipoglucemiante oral sensibilizador a la insulina, por ejemplo, una biguanida tal como metformina, fenformina o buformina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables tal como clorhidrato de metformina o las sales de metformina descritas en las patentes de Estados Unidos nums. 3,957,853 y 4,080,472.

Por el termino "compuesto ionico anfipatico" o "compuesto ionico anfifflico" se entiende cualquier compuesto, sintetico o no, cuyas moleculas o iones tengan una cierta afinidad por los disolventes tanto polares como no polares. Como se usa en la presente descripcion, el termino "compuestos anfipaticos" se entiende que es un sinonimo del termino "compuestos anfifflicos".

La "concentracion cntica de micelas" (CMC) define la cantidad minima de un compuesto anfipatico (por ejemplo, tensoactivo) que se necesita para formar una fase micelar en un disolvente particular, y puede considerarse que representa la solubilidad del monomero de tensoactivo en ese disolvente.

La "concentracion cntica de micelas inversas" (CrMC), como se usa en la presente descripcion, define la cantidad minima de un compuesto anfipatico (por ejemplo, tensoactivo) que se necesita para formar la fase de micelas inversas en un disolvente particular que contiene iones espedficos.

Por el termino "monomero ionico" se entiende monomeros cationicos y anionicos, es decir, monomeros en donde la parte de la molecula de monomero que contiene un grupo etilenicamente insaturado tiene una carga positiva o negativa, respectivamente.

Evaluacion de las desviaciones de glucosa

Las desviaciones glucemicas se pueden definir como un aumento creciente en los valores de glucosa en sangre por encima de los niveles basales antes de una comida o en ayuno. Los valores netos de las desviaciones de glucosa son una consecuencia de las contribuciones endogenas de procesos tales como la gluconeogenesis y la glucogenolisis, asf como la contribucion exogena del metabolismo de los carbohidratos. Aunque la mayor contribucion a la mayona de las desviaciones de glucosa proviene del desaffo con carbohidratos relacionados con una comida, las contribuciones significativas debidas a uno o mas defectos metabolicos tambien pueden exagerar las contribuciones de los procesos endogenos, especialmente en individuos diabeticos.

Las investigaciones de hiperglucemia como resultado de trastornos relacionados con la insulina deben abordar la eliminacion general de la glucosa en funcion de la cinetica (velocidad) y la termodinamica (grado) de la eliminacion. Un mdice util y establecido correlacionado con el grado de eliminacion de glucosa es la glucosa en sangre en ayunas y la hemoglobina glucosilada (HbA1o). Estos indices son medidas utiles del control general de la glucosa, una funcion termodinamica. La evaluacion de las desviaciones de glucosa posprandial a lo largo del dfa y durante una serie de desaffos relacionados con las comidas es un proceso dinamico y una funcion cinetica que requiere un muestreo y evaluacion multiples de los niveles elevados de glucosa en sangre por encima de una referencia en ayunas o antes de una comida.

No existe una manera universal "correcta" o "incorrecta" de medir las respuestas de glucosa en sangre. Se requieren diferentes metodos para diferentes propositos. Por ejemplo, para determinar si un nuevo tratamiento para la diabetes reduce las concentraciones de glucosa en sangre, el AUC total de glucosa en sangre, una medida de las concentraciones promedio a lo largo del tiempo, puede ser indicativo de ese resultado terapeutico. Sin embargo, para determinar si un nuevo tratamiento reduce las desviaciones de glucosa en sangre, se prefiere el AUC creciente positivo total (iAUC) ya que las desviaciones de glucosa son una medida de cambio, por encima de una referencia, a lo largo del tiempo. Algunos investigadores han utilizado el concepto de AUC creciente (iAUC) para evaluar la hiperglucemia en estados diabeticos y obtener informacion valiosa recopilada. Por ejemplo, Monnier y otros (Diabetes Care 2003; 26:881-5.: Contributions offasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of Type 2 and diabetic patients.^ investigaron las contribuciones de los incrementos de glucosa posprandial y en ayunas a una hiperglucemia general en pacientes con Tipo 2 utilizaron iAUC para delinear las contribuciones discretas y discernibles hechas por estas dos fuentes dispares, pero importantes, de glucosa en sangre que aumentan la hiperglucemia diurna general. En otro estudio, Rassam y otros (Diabetes Care 1999; 22:133-6: Optimal administration of Lispro® Insulin in hyperglycemic Type I diabetes.^ aplicaron el concepto de iAUC para investigar el efecto del programa de dosificacion del farmaco Lispro® (analogo de la insulina) en el desarrollo de la hiperglucemia en pacientes con diabetes tipo I. Pudieron demostrar que la aplicacion de iAUC proporciono una herramienta poderosa para discernir diferencias significativas en las desviaciones hiperglucemicas observadas, lo que llevo a recomendar un programa de dosificacion mas apropiado del farmaco en pacientes con hiperglucemia.

El iAUC positivo, ignorando cualquier area por debajo de la referencia, para los valores de glucosa en sangre durante un penodo de tiempo despues de un desaffo con comida, se ha descrito y calculado de acuerdo con el metodo de Wolever y otros (British Journal of Nutrition (2004), 91, 295-300: Effect of blood sampling schedule and method of calculating the area under the curve on validity and precision of glycaemic index values,) y es una medida apropiada de las desviaciones de glucosa posprandial. La ecuacion 1 proporciona la formula para la determinacion de iAUC. Este metodo permite una evaluacion mas sensible de las desviaciones glucemicas verdaderas en multiples puntos de tiempo a la vez que se descuentan los valores de glucosa en sangre no relacionados con la desviacion, es decir, valores por debajo de la referencia en ayunas.

Ecuacion 1: Suponiendo que en lostiempost0 , t-i ,... tn las concentraciones del analito en sangre para la glucosa (designada como G) son G0, G1 ,... Gn, respectivamente,

X = 1

AUC = IA x

donde Ax = el AUC para el xmo intervalo de tiempo y el xmo intervalo de tiempo es el intervalo entre los tiempos t (x-1) y tx.

Para el primer intervalo de tiempo (es decir, x = 1):

Si G1 > G0, A 1 = (G1-G0) x (t¹-t⁰)/2 de lo contrario, A 1 = 0

Para otros intervalos de tiempo (es decir, x > 1):

)-Gx)] x (tx-t(x-¹))/2

Existen varios remedios terapeuticos dirigidos al tratamiento de trastornos relacionados con la insulina, como la diabetes mellitus. Los pilares del tratamiento farmacologico son los agentes antidiabeticos orales. La insulina se suele reservar para los pacientes que no alcanzan los valores objetivos de glucosa plasmatica en ayunas o de HbA1c con tolerancia o no de los agentes antidiabeticos orales.

Aunque la terapia con insulina se ha considerado como la mas efectiva para reducir las desviaciones de glucosa posprandial y la hiperglucemia, un problema comun con la terapia con insulina es que las dosis de insulina suficientes para controlar las cargas de glucosa prandial pueden producir tasas elevadas de eliminacion de la glucosa en intervalos prolongados que pueden persistir despues de una comida, lo que conduce a una hipoglucemia posprandial. Ademas, la terapia con insulina requiere varias inyecciones diarias que son inconvenientes para los pacientes. La terapia alternativa son los agentes hipoglucemiantes orales (OHA). Hay 5 clases de agentes hipoglucemiantes orales disponibles; sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de la alfa-glucosidasa, tiazolidinedionas y secretagogos diferentes de las sulfonilureas. Tienen diferencias y similitudes con respecto a su farmacologfa y al papel en la diabetes. La biguanida metformina es el OHA mas ampliamente prescrito y generalmente se considera mas seguro para el tratamiento y el manejo de la diabetes mellitus tipo 2, ya que no existe riesgo de hipoglucemia asociado con su uso.

Las modalidades actuales de terapia con metformina pueden reducir los niveles de glucosa en sangre al sensibilizar principalmente la liberacion de insulina de la segunda fase en respuesta a un desaffo con comida, pero no poseen los atributos farmacocineticos necesarios para sensibilizar eficazmente la insulina basal y de la primera fase. Por lo tanto, es razonable suponer que la sensibilizacion adecuada de la insulina basal y/o la insulina afectada de la primera fase en pacientes con diabetes tipo 2 es esencial para provocar una respuesta temprana a la inminente hiperglucemia y a las desviaciones de glucosa de un desaffo con una comida. Como resultado, se obtendran otras ventajas en los diabeticos que conservan cierta capacidad para producir insulina, ya que su insulina endogena de segunda fase y basal tambien se vera potenciada por la metformina, lo que aumentara la eficacia de esa insulina limitada y reducira el estres pancreatico.

En general, se ha asumido que la velocidad de eliminacion de glucosa en un punto en el tiempo es simplemente una funcion de la concentracion de insulina en ese momento. De hecho, la velocidad de eliminacion de glucosa alcanzada por cualquier carga de glucosa en particular esta influenciada por las concentraciones de insulina anteriores, la cinetica de la insulina, la distribucion tisular y el estado general de sensibilizacion de la insulina disponible. Por lo tanto, la velocidad de eliminacion de la glucosa se potencia no solo por los altos niveles de insulina anteriores, sino tambien cuando la insulina disponible se distribuye y sensibiliza adecuadamente en los hepatocitos y los tejidos perifericos. Para cualquier carga de glucosa dada y la concentracion de insulina fisiologicamente disponible, ya sea producida o liberada en respuesta a la carga de glucosa, la velocidad de eliminacion de glucosa es mayor cuando el sujeto ha experimentado, en un intervalo de tiempo anterior, ya sea una alta concentracion de insulina en los hepatocitos y tejidos perifericos capaz de facilitar la eliminacion de glucosa, o una que se haya sensibilizado adecuadamente en los mismos tejidos. Sin pretender estar atados por ninguna teona, el metodo de la presente invencion proporciona una sensibilizacion adecuada y oportuna de la insulina por medio de agentes hipoglucemiantes orales sensibilizadores a la insulina, lo que puede sensibilizar y potenciar el efecto de la insulina tanto basal como secretada en los tejidos y que esta potenciacion impulsa la velocidad de eliminacion de la glucosa al maximo mucho mas rapido y continua durante un penodo de tiempo prolongado normalmente propenso a las desviaciones de glucosa debido a las nuevas cargas de glucosa. Una sensibilizacion temprana inicial de la insulina tanto basal como secretada a los tejidos perifericos y los hepatocitos mediante agentes hipoglucemiantes orales puede preparar dichos tejidos para una eliminacion rapida de la glucosa en respuesta a las cargas de glucosa.

Un problema comun con laterapia actual de metformina es que las dosis de metformina suficientes para controlary reducir la hiperglucemia en las condiciones de uso actuales en la practica clmica no producen las velocidades de eliminacion de glucosa deseadas que pueden tratar eficazmente la hiperglucemia despues de una comida y reducir eficientemente las desviaciones de glucosa posprandial en intervalos posprandiales prolongados. Debido a los efectos secundarios e incomodidades gastrointestinales insoportables, como nauseas, vomitos y flatulencias asociadas con su uso, se prescribe que la metformina sea ingerida con las comidas. De acuerdo con la monograffa de prescripcion del producto Glucophage® y Glucophage® XR de Bristol Myers Squibb, junio de 2006 "El GLUCOPHAGE se debe administrar en dosis divididas con las comidas, mientras que el GLUCOPHAGE XR generalmente se debe administrar una vez al dfa con la cena. GLUCOPHAGE o GLUCOPHAGE XR deben iniciarse con una dosis baja, con un aumento gradual de la dosis, tanto para reducir los efectos secundarios gastrointestinales como para permitir la identificacion de la dosis minima". Ademas, establece que "el objetivo terapeutico debe ser disminuir los niveles tanto de glucosa plasmatica en ayunas como de hemoglobina glicosilada a niveles normales o casi normales mediante el uso de la dosis efectiva mas baja de GLUCOPHAGE o GLUCOPHAGE XR, ya sea cuando se usan como monoterapia o en combinacion con sulfonilurea o insulina."

Despues del uso seguro y la administracion de metformina con las comidas como se prescribe actualmente en la practica clmica, el aumento en los niveles sangumeos de metformina despues de la administracion oral, es significativamente mas lento de lo que es necesario para inducir una respuesta fisiologica eficaz a la elevacion prandial de glucosa observada en las personas normales y con diabetes tipo 2.

Si bien la metformina de liberacion inmediata (por ejemplo, Glucophage®) produce un perfil terapeutico que da como resultado una mayor concentracion plasmatica maxima del farmaco que las contrapartes de liberacion prolongada o controlada (por ejemplo, Glucophage® XR), esa velocidad de absorcion y los intervalos de dosificacion pueden ser demasiado lentos e ineficientes para reducir eficazmente los episodios de desviaciones de glucosa posprandial en el transcurso de un dfa normal. Aunque la metformina de liberacion prolongada (por ejemplo, Glucophage® XR) ofrece los beneficios de una administracion diaria, efectos secundarios gastrointestinales reducidos y mejor cumplimiento del paciente, los perfiles terapeuticos resultantes producen una velocidad de absorcion mas baja e ineficiente y una concentracion plasmatica maxima demasiado lenta y demasiado baja para ser eficaces en la reduccion de las desviaciones de glucosa y la hiperglucemia posprandial.

Otro problema con la terapia actual con metformina es la conocida propension a los efectos de los alimentos de las formulaciones tanto de liberacion inmediata como de liberacion prolongada. De acuerdo con las monograffas de los farmacos de Bristol Myers Squibb, junio de 2006 "El alimento disminuye el grado y retrasa ligeramente la absorcion de metformina, como se muestra por una concentracion plasmatica maxima media aproximadamente un 40 % mas baja (Cmax), un area bajo la curva de concentracion plasmatica en funcion del tiempo (AUC) un 25 % menory una prolongacion de 35 minutos del tiempo hasta la concentracion plasmatica maxima (Tmax) despues de la administracion de una sola tableta de metformina de 850 mg con alimento, en comparacion con la misma concentracion de la tableta administrada en ayunas". Con respecto a la propension a los efectos del alimento de la formulacion de liberacion prolongada, la monograffa indica que "Aunque el grado de absorcion de metformina (medida por el AUC) de la tableta de GLUCOPHAGE XR aumento en aproximadamente el 50 % cuando se administro con alimentos, no hubo efecto del alimento sobre la Cmax y la Tmax de la metformina. Las comidas con alto y bajo contenido de grasas tuvieron el mismo efecto sobre la farmacocinetica de GLUCOPHAGE XR".

Por lo tanto, las composiciones de metformina y los metodos de tratamiento, que resultan en un aumento mas rapido en los niveles sangumeos de metformina con una absorcion prolongada de concentraciones terapeuticamente significativas en un marco de tiempo fisiologicamente relevante, y que distribuyen la metformina mas eficientemente dentro de los tejidos objetivo (por ejemplo, hepatocitos y tejidos perifericos), dara como resultado un medio mas sincronizado fisiologicamente para sensibilizar la insulina y lograr velocidades maximas de eliminacion de glucosa.

Dichas composiciones de metformina mejoraran el efecto terapeutico de la metformina de liberacion inmediata convencional sin los efectos adversos y con los beneficios de la metformina de liberacion prolongada una vez al dfa. La propiedad dual tendra el efecto de una sensibilizacion temprana y oportuna de la insulina en los hepatocitos y, posteriormente, en los tejidos perifericos en intervalos que se traduciran en una imitacion de la respuesta normal de insulina a traves de la potenciacion de la insulina endogena basal y secretada, reduciendo asf los riesgos de hiperglucemia posprandial y de desviaciones de glucosa. Ademas, sera ventajoso tanto para la eficacia terapeutica como para el cumplimiento por parte del paciente que tales composiciones no tengan el efecto adverso del alimento que tiene la terapia actual con metformina. La falta de un efecto del alimento asegurara un rendimiento constante de la nueva composicion y terapia de metformina.

Cuando la composicion de metformina oral de liberacion modificada de la presente invencion, GlycoBien® CR 1000 mg una vez al dfa, se administra poco antes del comienzo de una comida, los niveles de glucosa en sangre y las desviaciones de glucosa despues de las comidas se reducen de manera mas significativa y se controlan estrictamente que si a los mismos sujetos se les administra una composicion de metformina de liberacion prolongada de la tecnica anterior, Glucophage XR 1000 mg administrados con las comidas como se prescribe rutinariamente en la practica clmica. Los sujetos del estudio comparativo antes mencionado recibieron las mismas comidas estandarizadas y carga glucemica en el desayuno, almuerzo, cena y merienda. Las desviaciones de glucosa segun se miden mediante el area creciente positiva bajo la curva de glucosa plasmatica en el tiempo (iAUC) durante un penodo completo de 24 horas y durante cada penodo de comida se redujeron significativamente por la composicion de metformina de la presente invencion en comparacion con la composicion de la tecnica anterior a pesar de una exposicion total al farmaco muy similar.

Ademas, en un estudio separado, cuando se administra la composicion oral de metformina de liberacion modificada de la presente invencion, GlycoBien® CR 1000 mg una vez al dfa, poco antes del comienzo de una comida, los niveles de glucosa en sangre y las desviaciones de glucosa despues de la comida tambien se redujeron mas y se controlaron estrictamente que si a los mismos sujetos se les administrara una composicion de metformina de liberacion inmediata de la tecnica anterior, Glucophage 500 mg administrado dos veces al dfa con las comidas como se prescribe rutinariamente en la practica clmica. Nuevamente, los sujetos recibieron las mismas comidas estandarizadas y carga glucemica en el desayuno, almuerzo, cena y merienda. Las desviaciones de glucosa segun se miden mediante el area creciente positiva bajo la curva de glucosa plasmatica en el tiempo (iAUC) durante un penodo completo de 24 horas y durante cada penodo de comida se redujeron significativamente por la composicion de metformina de la presente invencion en comparacion con la composicion de la tecnica anterior a pesar de una exposicion total al farmaco muy similar.

A traves de la influencia eficaz de la administracion del farmaco previa a una comida y la ventaja de los efectos potenciadores de un aumento rapido y pronunciado en la concentracion de metformina seguido de una prolongada concentracion terapeutica extendida durante varias horas, junto con la distribucion preferencial del farmaco en los tejidos hepaticos, una terapia con metformina y una metodologfa de tratamiento con un perfil terapeutico que imita la respuesta fisiologica a la carga de glucosa puede ofrecer un control superior de la glucosa y varias ventajas sobre la terapia convencional en el tratamiento y la mejora de las desviaciones de glucosa.

El control superior de la glucosa en sangre se puede apreciar como una exposicion reducida a desviaciones de glucosa (elevadas) (iAUC) en comparacion con cualquier reduccion que se pueda lograr con terapia(s) convencional(es) con metformina, niveles reducidos de HbAlc (hemoglobina glicosilada), practicamente sin riesgo o incidencia de hipoglucemia, y una variabilidad reducida de la respuesta al tratamiento en comparacion con terapia(s) convencional(es) de metformina.

Dicha composicion de metformina se administra preferentemente una vez al dfa unos pocos minutos antes de comenzar una comida de desayuno, y a diferencia de las composiciones de metformina de liberacion prolongada de la tecnica anterior que se absorben mas lentamente, que generalmente se toman despues de una cena, la primera se absorbe rapidamente mas rapido que un farmaco de liberacion inmediata administrado con las comidas y mantiene una concentracion del farmaco terapeuticamente eficaz y sostenida durante un penodo de tiempo prolongado similar a la de un farmaco de liberacion prolongada.

Otro problema con el tratamiento actual de metformina es la farmacocinetica desventajosa de los efectos de los alimentos que alteran la absorcion y la concentracion plasmatica maxima alcanzable del farmaco a medida que cambia el estado de la dieta del paciente. Esta propiedad del efecto del alimento puede hacer que el desempeno terapeutico del farmaco sea inconsistente dentro de cada paciente e invariablemente inefectivo como una intervencion para mejorar las desviaciones de glucosa posprandial. En un estudio comparativo cruzado de biodisponibilidad por el efecto del alimento (figura 6) la farmacocinetica de la composicion de metformina de liberacion modificada de la presente invencion, GlycoBien® CR 1000 mg una vez al dfa, administrada en estado de ayuno y despues de una comida alta y baja en grasas, los parametros farmacocineticos cnticos; Cmax., AUC y Tmax no fueron significativamente diferentes. Por lo tanto, la composicion de metformina de liberacion modificada de la presente invencion no muestra la farmacocinetica desventajosa de los efectos del alimento que es bien conocida y documentada para las composiciones convencionales de metformina de la tecnica anterior.

Las composiciones y los metodos de preparacion de metformina de liberacion modificada adecuados para una administracion diaria antes de las comidas y que pueden ofrecer las caractensticas farmacocineticas deseadas de la presente invencion se describen en la patente canadiense num. 2,468,788 y la publicacion de la solicitud de patente pendiente de Estados Unidos num. 2005/0255156 titulado "Reverse-micellar Drug Delivery System for Controlled Transportation and Enhanced Absorption of Agents".

GlycoBien® CR se refiere a una composicion de metformina de liberacion modificada basada en el Sistema de Administracion de Medicamentos por Micelas Inversas para el Transporte Controlado y la Absorcion Mejorada de Agentes, que es adecuado para una administracion oral una vez al dfa antes de las comidas.

El tratamiento con GlycoBien® CR, mediante administracion oral una vez al dfa antes del desayuno, conduce a niveles sericos de metformina que aumentan mas rapidamente que la metformina convencional de liberacion inmediata (por ejemplo, Glucophage®) o la metformina de liberacion prolongada (por ejemplo, Glucophage® XR) que se toma con las comidas como se prescribe rutinariamente en la practica clmica, dichas concentraciones elevadas y de aumento temprano de metformina en el plasma sensibilizaran de manera efectiva la accion de la insulina basal y secretada en la primera fase en los tejidos perifericos, y se aproximaran mas a la cinetica de la respuesta de insulina a un aumento de la glucosa asociado a una comida en individuos normales. Ademas, se cree que la composicion de la presente invencion mejora la distribucion de metformina en los tejidos hepaticos y perifericos. Como resultado de estos atributos beneficiosos, se espera que las desviaciones glucemicas posprandiales se reduzcan sustancialmente despues de una terapia con GlycoBien® Cr en los penodos posteriores a las comidas en comparacion con la metformina de liberacion inmediata convencional que se toma dos veces al dfa o la metformina de liberacion prolongada que se toma una vez al dfa segun lo prescrito en la practica clmica.

En estudios farmacocineticos y farmacodinamicos comparativos y cruzados en sujetos sanos alimentados con comidas con carga glucemica estandarizada, y administrados con la misma dosis diaria total de metformina (figura 12A y figura 12B), la eliminacion promedio diaria total de glucosa (AUC0-24 de glucosa) y la secrecion promedio diaria de insulina (AUC0-24 insulina) son similares ya sea si a los sujetos se les ha administrado una composicion de metformina de la presente invencion (GlycoBien® CR), o una metformina de liberacion inmediata de la tecnica anterior (Glucophage®), sin embargo, las desviaciones diarias, posteriores a las comidas, de los niveles normales de glucosa en sangre son significativamente menores con GlycoBien® CR que con la terapia de metformina de la tecnica anterior.

Por lo tanto, el uso de la nueva modalidad de tratamiento y las caractensticas de administracion de metformina de la presente invencion dan como resultado una cinetica de accion de la insulina que se aproxima a la respuesta esperada de individuos sanos, lo que permite a los pacientes con diabetes o alteracion de la tolerancia a la glucosa, lograr un mayor control sobre sus niveles de glucosa en sangre diaria en general y de las desviaciones diarias de glucosa durante los periodos despues de una comida.

La capacidad de la presente invencion para reducir sustancialmente las desviaciones de glucosa despues de las comidas puede tener beneficios adicionales para la salud general de los diabeticos, individuos con alteracion de la tolerancia a la glucosa y sujetos sanos, que estan predispuestos a desarrollar una alteracion de la tolerancia a la glucosa o diabetes. Las desviaciones excesivas de la glucosa despues de las comidas estan vinculadas a la aterosclerosis y la enfermedad vascular diabetica, una complicacion de la diabetes que afecta a los sistemas nervioso autonomo, periferico, rinones y ojos. Por lo tanto, los metodos de tratamiento y las composiciones de metformina de acuerdo con la presente invencion proporcionan un control superior de los niveles de glucosa en sangre y de las desviaciones de la glucosa, lo que conduce a un manejo inmediato a corto plazo y a un mejor manejo a largo plazo de los smtomas diabeticos y la salud general de los pacientes diabeticos e individuos sanos predispuestos a desarrollar diabetes.

La composicion y la terapia de metformina de una vez al dfa de la presente invencion se pueden usar concomitantemente con una sulfonilurea o una glitazona, cuando la dieta y la monoterapia con la sulfonilurea o la glitazona solas no dan como resultado un control glucemico adecuado.

El % medio del mdice de fluctuacion de la forma de dosificacion de la presente invencion puede ser de aproximadamente 250 % a aproximadamente 260 %, o de aproximadamente 252 % a aproximadamente 256 %. En algunos ejemplos de la presente invencion que muestran un mayor mdice de fluctuacion medio en el plasma que una dosis equivalente de una composicion estandar de referencia de liberacion inmediata administrada como dos dosis divididas iguales, la relacion del mdice de fluctuacion medio entre la forma de dosificacion y la composicion de liberacion inmediata es aproximadamente 12:1, aproximadamente 11:1, o aproximadamente 11,6:1.

La composicion de metformina de liberacion modificada de la presente invencion, que incluye un compuesto ionico anfipatico que tiene una carga neta que es opuesta a la del agente hipoglucemiante oral sensibilizador a la insulina, polar e ionizable, es similar a la composicion farmaceutica descrita genericamente en la publicacion de la solicitud de patente de Estados Unidos num. 2005/0255156 y la patente canadiense num. 2,468,788. En un ejemplo particular, la composicion farmaceutica de la presente invencion es GlycoBien® CR1000 mg; una tableta bicapa de clorhidrato de metformina de liberacion modificada con absorcion rapida, de una vez al dfa.

Se pueden emplear tensoactivos anionicos, cationicos o zwitterionicos como el compuesto anfipatico en las composiciones farmaceuticas de la presente invencion.

Los ejemplos de tensoactivos anionicos que pueden emplearse por la presente invencion incluyen, pero no se limitan a tensoactivos que exhiben una geometna de empaquetamiento favorable de la molecula de tensoactivo en el area interfacial, tal como, pero sin limitarse a dodecilsulfato de sodio (SDS) y bis (2-etilhexil) sulfosuccinato de sodio (AOT). Otros tensoactivos anionicos que pueden emplearse incluyen, pero sin limitarse a sulfatos de metales alcalinos, tales como dodecil sulfato de sodio o potasio, octadecilsulfato de sodio, sulfonatos de metales alcalinos, tales como sales de metales alcalinos de bencenosulfonatos, sulfonatos de naftaleno y dialquisulfosuccinatos. En un ejemplo adicional, el tensoactivo anionico es un sulfonato de metal alcalino, por ejemplo, pero sin limitarse a una sal de metal alcalino de benceno sulfonato, naftaleno sulfonato y dialquisulfosuccinato.

Los tensoactivos cationicos que pueden emplearse en la presente invencion incluyen, pero sin limitarse a bromuro de didodecil dimetil amonio (DDAB), bromuro de cetil-triamonio (CTAB), bromuro de cetilpiridinio (CPB), bromuro de didodecil dimetil amonio, (DDAB), cloruro de dodecil trimetil amonio (DOTAC), perfluorononanoato de sodio (SPFN) y bromuro de hexadecil trimetil amonio. Sin embargo, cualquier tensoactivo cationico que sea capaz de formar micelas inversas puede emplearse en las composiciones farmaceuticas de la presente invencion.

Como sera evidente para alguien experto en la tecnica, generalmente se prefiere que el tensoactivo o tensoactivos empleados en las composiciones farmaceuticas de la presente invencion sean seguros para la ingestion humana. Por lo tanto, se prefieren los tensoactivos con una baja toxicidad. Por ejemplo, pero sin desear ser limitantes de ninguna manera, se prefieren los tensoactivos que tienen una LD50 mayor de aproximadamente 10 g/kg a aproximadamente 15 g/kg. La ausencia de otros efectos secundarios tambien es conveniente. Aunque se prefieren los tensoactivos que ya se han aprobado para la ingestion humana, se pueden emplear otros tensoactivos en las composiciones farmaceuticas de la presente invencion.

A concentraciones del tensoactivo muy por encima de la CMC, cualquier pequena cantidad de tensoactivo monomerico (y quizas pequenos agregados de tensoactivo pre-micelares) existen en equilibrio con la mayor parte del tensoactivo en agregados micelares. La solubilidad del monomero de tensoactivo en un disolvente particular depende de las fuerzas espedficas de disolvente-soluto. Sin desear estar atados por la teona, se considera que las interacciones intermoleculares dominantes entre las moleculas del tensoactivo polar y del disolvente de alcano, son fuerzas entre dipolo y dipolo inducido, y entre dipolo inducido y dipolo inducido.

La capacidad de los monomeros ionicos para formar micelas inversas se puede determinar mediante pruebas estandar conocidas en la tecnica para determinar la concentracion cntica de micelas (CMC). Como saben los expertos en la tecnica, algunas de las propiedades de una solucion de tensoactivo, como el mdice de refraccion, la dispersion de la luz, la tension interfacial, la viscosidad, la solubilizacion de colorantes y la absorcion de sustancias fluorescentes suelen variar linealmente con el aumento de la concentracion hasta la CMC, en la cual hay una interrupcion o cambio en una o mas de estas propiedades (Encyclopaedia of Chemical Technology, Kirk-Othmer, 3ra. ed. Vol. 22, A Wiley Interscience Publication - Nueva York (1983) Pagina 354).

Formacion de micelas inversas

Las micelas inversas tienen un nucleo polar, con propiedades de disolventes que dependen de la relacion [agua]/[tensoactivo] (W), que pueden solvatar compuestos hidrosolubles altamente polares (por ejemplo, sustancias hidrofflicas, como protemas, enzimas, farmacos ionizados, catalizadores qmmicos e iniciadores) y, a veces, incluso compuestos anfifflicos normalmente insolubles. A valores bajos de W, el agua en la micela esta altamente estructurada debido a su asociacion con los grupos ionicos en la molecula de tensoactivo y el nucleo del contraion. El ambiente en el nucleo micelar se parece al de un fluido ionico debido a la gran concentracion de contraiones. A mayores valores de W, se cree que las micelas dilatadas (o microemulsiones) tienen un nucleo de agua libre que proporciona un tercer ambiente disolvente distinto y que se acerca a las propiedades del agua en masa. Algunas enzimas y compuestos polares solo son solubilizados por micelas inversas dilatadas por grandes cantidades de agua, (W mayor que aproximadamente 10).

Como se describe con mas detalle mas adelante, y sin desear estar atados por ninguna teona, cuando se introducen compuestos anfifilos ionicos en un fluido hidrofilo, y siempre que la concentracion del anfifilo sea igual o superior a sus valores intrrnsecos de CMC, la agregacion se produce con la formacion de micelas. La composicion de agregados en las micelas esta orientada de tal manera que las cadenas de hidrocarburos se orientan hacia el interior de la micela para formar su propio ambiente lipofilo, mientras que las regiones polares que rodean el nucleo de hidrocarburo se asocian con las moleculas polares en la fase continua del fluido hidrofilo. La orientacion de los agregados micelares en un ambiente fluido no polar es esencialmente inversa. Las regiones polares se orientan hacia el interior de las micelas, mientras que las cadenas de hidrocarburos que rodean el nucleo de las micelas interactuan con las moleculas no polares en el ambiente fluido.

Cuando estan presentes en un medio lfquido en bajas concentraciones, los anfifilos existen por separado y son de un tamano tal que son subcoloidales. A medida que aumenta la concentracion, la agregacion se produce en un intervalo de concentracion estrecho. Estos agregados que estan compuestos de varios monomeros se denominan micelas. La concentracion de monomeros en la que se forman las micelas se denomina concentracion cntica de micelas, o CMC.

En la tecnica se conoce bien que los anfifilos ionicos, tales como los tensoactivos anionicos o cationicos, producen micelas en disolventes hidrofilos formando un nucleo lipofilo a traves de la agregacion de la cadena de hidrocarburo. Las cabezas polares de estos compuestos que rodean el nucleo de las micelas interactuan y se asocian con las moleculas polares en el ambiente fluido. Como se describe en la presente descripcion, se ha observado inesperadamente que las micelas inversas con nucleos polares pueden existir en fluidos hidrofilos, y que dichas micelas inversas y microemulsiones tienen propiedades unicas y utiles que pueden proporcionar el transporte y suministro de compuestos ionizables polares a traves de membranas biologicas.

Sin pretender estar atados por ninguna teona, cuando los anfifilos ionicos se introducen en un medio fluido hidrofilo compuesto por moleculas polares cuyas caractensticas de ionizacion producen cargas moleculares o ionicas opuestas a las de las cabezas polares anfifflicas, se puede formar un coloide de asociacion con una orientacion inversa a lo que normalmente se espera. La region polar cargada del anfifilo se asocia con las moleculas polares o iones con carga opuesta del ambiente fluido. A una cierta concentracion del anfifilo, se pueden formar coloides de asociacion. Estos coloides comprenden micelas inversas con un nucleo polar que comprende los iones o moleculas de carga opuesta en medios fluidos en asociacion con las cabezas polares del anfifilo. Dichas micelas inversas estan rodeadas por regiones lipofilas del anfifilo en una fase interna coloidal y se separan de la fase continua de fluido hidrofilo.

Se considera que los farmacos hidrofilos que son altamente ionizables en un ambiente fisiologico prevaleciente, como la luz gastrointestinal, se absorben poco en parte debido a su polaridad y sus cargas. Si bien estos grupos de compuestos son solubles en los medios fisiologicos acuosos del GIT, exhiben malos coeficientes de particion y bajas permeabilidades a traves de las membranas del GIT. Varios agentes terapeuticos que pertenecen a estas categonas de compuestos, a veces referidos en la tecnica como compuestos biofarmaceuticos de Clase III (alta solubilidad, baja permeabilidad) a menudo muestran una cinetica de absorcion saturable junto con bajas biodisponibilidades. El sistema de administracion en micelas inversas de la presente invencion mejora el transporte transmembrana del GIT y la administracion de estos compuestos.

Una vez disueltos en el ambiente fluido fisiologico, los agentes polares existen principalmente como iones o moleculas cargados. Las micelas inversas formadas en estas condiciones estan compuestas de agentes unidos en el nucleo de las micelas, rodeados de hidrocarburos lipofilos. Se cree que los agentes ionizados unidos estan encapsulados en micelas inversas coloidales esfericas. Estos coloides de micelas inversas se reparten a traves de las membranas mucosas lipofilas del GIT, actuando asf como vehfculos transportadores de los agentes terapeuticos. Una vez divididas a traves de las membranas lipofilas, las micelas inversas se disocian a medida que la concentracion dentro de la membrana cae por debajo de la CMC o CrMC y la tension interfacial disminuye en el ambiente lipofilo.

Cuando las composiciones farmaceuticas de la presente invencion entran en contacto con un fluido externo del medio ambiente, tal como agua u otro fluido biologico, puede producirse una liberacion repentina o gradual de los anfifilos ionicos. A continuacion ocurre una liberacion simultanea de los anfifilos ionicos adicionales y el agente hipoglucemiante oral de interes. Los anfifilos ionicos liberados se disuelven en los medios fluidos acuosos que forman monomeros ionicos. Tras la liberacion del (de los) agente(s) hipoglucemiante(s) oral(es) de interes, en dependencia del pH prevaleciente del ambiente del fluido y del pKa del compuesto qrnmico, se forman moleculas ionizadas. Estos iones transportan cargas netas permanentes opuestas a las de la region polar de los anfifilos ionicos. Los grupos polares con carga opuesta de los agentes ionizados de interes y los anfifilos se atraen entre sf. Sin desear estar atados por la teona, en algun momento cuando se atraen suficientes monomeros ionicos del anfifilo a las especies cargadas en el fluido acuoso, se produce la agregacion y la formacion de micelas inversas. Se cree que este punto es la concentracion cntica de micelas inversas (CrMC). Estas micelas inversas, en el ambiente fluido acuoso, eventualmente forman microemulsiones coloidales. En el GIT humano, tales micelas inversas estan en contacto directo con las membranas lipofilas de las celulas de la mucosa absortiva. Debido a la lipofilicidad inherente de la superficie externa de las micelas inversas, estas pueden dividirse rapidamente en estas membranas, lo que facilita la absorcion.

Sin desear estar atados por la teona, una vez que las micelas inversas se dividen en la membrana lipofflica, la concentracion del componente de la molecula anfifflica de las micelas inversas disminuye por debajo de la CMC o CrMC. Las micelas inversas experimentan desagregacion y liberan el agente hipoglucemiante oral dentro de su nucleo. La cinetica del transporte y la liberacion transmembrana de estos agentes puede ser esencialmente de orden cero o de orden casi cero.

Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden ser una forma de dosificacion farmaceutica, que incluye, pero sin limitarse a, tabletas comprimidas, granulos, comprimidos, suspensiones, esferoides de extrusion o compactos obtenidos por compresion directa, granulacion en humedo, granulacion en seco, granulacion por fusion en caliente, microencapsulacion, secado por pulverizacion y metodos de extrusion, como sera evidente para un experto en la tecnica. Otras formas de dosificacion solidas, como las capsulas de gelatina dura, tambien pueden derivarse de mezclas secas, granulaciones, suspensiones, esferoides, comprimidos, tabletas y combinaciones de estos, como se conocen comunmente en la tecnica.

En particular, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden ser uno de los siguientes tipos de formas de dosificacion:

i) un compacto solido, un compacto solido de tipo matriz o un esferoide de extrusion de tipo matriz que comprende una o mas de una capa de una mezcla combinada en seco o partfculas que contienen un agente hipoglucemiante oral o un agente hipoglucemiante oral microencapsulado;

ii) una capsula rellena con una mezcla combinada en seco o partfculas que contienen un agente hipoglucemiante oral o un agente hipoglucemiante oral microencapsulado, o

iii) una suspension de partfculas de un agente hipoglucemiante oral que contienen un agente hipoglucemiante oral, o un agente hipoglucemiante oral microencapsulado.

El sistema de administracion tambien se puede dispersar antes de la administracion a un sujeto de modo que las micelas inversas se formen en la mezcla dispersada. Por ejemplo, lo cual no debe considerarse limitativo de ninguna manera, el sistema de administracion de la presente invencion puede dispersarse dentro de un lfquido, y el lfquido puede administrarse en forma oral o inyectable segun se requiera.

El sistema de administracion de la presente invencion permite la liberacion de uno o mas agentes hipoglucemiantes orales de interes de manera controlada, con una cinetica de liberacion de primer orden, de orden cero o de orden casi cero, durante un penodo de tiempo terapeuticamente practico.

La forma de dosificacion farmaceutica tambien puede incluir excipientes segun se requiera, por ejemplo, pero sin limitarse a uno o mas potenciadores de la viscosidad, polfmeros entericos, poKmeros de barrera espedficos del pH, diluyentes, antiadherentes, deslizantes, aglutinantes, plastificantes, solubilizantes, agentes de canalizacion, estabilizadores, potenciadores de la compactacion, agentes humectantes, rellenos, agentes tamponantes, saborizantes, adsorbentes, agentes edulcorantes, colorantes, lubricantes, o una combinacion de estos.

Las formulaciones que incorporan formas de dosificacion solidas pueden incluir ademas uno o mas adyuvantes adicionales, que se pueden elegir entre los conocidos en la tecnica, incluidos saborizantes, colorantes, diluyentes, aglutinantes, plastificantes, rellenos, tensoactivos, solubilizantes, estabilizadores, potenciadores de la compactacion, agentes de canalizacion, deslizantes, lubricantes, polfmeros de revestimiento y antiadherentes.

El sujeto que lo necesite puede comprender cualquier sujeto mairnfero, por ejemplo, pero sin limitarse a un sujeto humano.

La presente invencion se ilustrara ademas en los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe entenderse que estos ejemplos son solo para propositos ilustrativos, y no deben usarse para limitar el alcance de la presente invencion de ninguna manera.

EJEMPLOS

Composicion de una forma de dosificacion oral de metformina de liberacion modificada con absorcion rapida

Una composicion de metformina de liberacion modificada con absorcion rapida de la presente invencion se preparo de acuerdo con la formulacion:

Composicion de metformina de liberacion modificada con absorcion rapida: GlycoBien® CR

Ejemplo 1: GlycoBien® CR 1000 mg

INGREDIENTE GRADO CANTIDAD POR DOSIS UNITARIA (MG/TAB)

Clorhidrato de metformina USP 1000,00

Alcohol cetflico NF 149,99

Gantrez® MS955 de la casa 6,81

Lauril sulfato de sodio USP 175,96

Ftalato de hipromelosa NF 40,06

FD & C amarillo num. 5 de la casa 1,47

Ejemplo 2: GlycoBien® CR 500 mg

INGREDIENTE GRADO CANTIDAD POR DOSIS UNITARIA (MG/TAB)

Clorhidrato de metformina USP 500,00

Alcohol cetflico NF 74,99

Gantrez® MS955 de la casa 6,81

Lauril sulfato de sodio USP 87,98

Ftalato de hipromelosa NF 20,03

FD & C amarillo num. 5 de la casa 0,74

Ejemplo 3: PLACEBO DE GlycoBien® CR

INGREDIENTE GRADO CANTIDAD POR DOSIS UNITARIA (MG/TAB)

Celulosa microcristalina PH101 NF 1000,00

Alcohol cetilico NF 149,99

Gantrez® MS955 de la casa 6,81

Lauril sulfato de sodio USP 175,96

Ftalato de hipromelosa NF 40,06

FD & C amarillo num. 5 de la casa 1,47

Tabletas de metformina de liberacion modificada con absorcion rapida: se prepararon tabletas de GlycoBien® CR y el placebo correspondiente de acuerdo con un proceso de fabricacion de tres etapas como se describe a continuacion:

Etapa 1: Preparacion de granulos de metformina de liberacion controlada o placebo: El clorhidrato de metformina o la celulosa microcristalina se dispenso, se molio (solo los granulos de metformina) y se tamizo (granulos de metformina y placebo). El polvo molido se mezclo con lauril sulfato de sodio en un granulador mezclador de alto cizallamiento mediante el uso de un granulador-mezclador Glatt TMG 6L. La mezcla homogenea se granulo con alcohol cetilico a ~40 °C en un granulador mezclador de alto cizallamiento con camisa de calentamiento y se enfrio rapidamente a ~30 °C o menos. Se uso etanol desnaturalizado segun fue necesario para alcanzar el punto final de granulacion. Los granulos se cribaron a traves de una malla US num. 16, num. 20 o num. 40. Los granulos se dejaron secar al aire a temperatura ambiente o en un horno de aire forzado a 19 °C - 23 °C.

Etapa 2: Preparacion de granulos mucoadhesivos de liberacion retardada: El polvo de Gantrez se granulo en un granulador de lecho fluido UniGlatt con una solucion hidroalcoholica de ftalato de hipromelosa que contema FD&C amarillo num. 5. Los granulos se tamizaron a traves de una malla num. 18 o num. 20. Las fracciones de los granulos tamizados se retuvieron para un procesamiento adicional.

Etapa 3: Preparacion de tabletas bicapa: Los granulos homogeneos de liberacion modificada se dispensaron y ajustaron para que la potencia contuviera el 100 % de la declaracion de la etiqueta. Mediante el uso de una prensa de tabletas bicapa y una capsula de 19 mm X 9 mm u otro herramental de tamano adecuado, las tabletas bicapa se comprimieron de los granulos de metformina de liberacion controlada en una capa (capa primaria principal) y los granulos mucoadhesivos de liberacion retardada en la segunda capa (capa secundaria menor).

Perfil de disolucion de las tabletas bicapa GlycoBien® CR

El perfil de disolucion (fig. 1) y los criterios de aceptacion de las tabletas bicapa probadas con un aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm, 37 °C y un pH de 6,8 en tampon de fosfato son los siguientes:

Tiempo (h) % de farmaco liberado

1,0 Entre 10-25 %

2,0 Entre 20-40 %

5,0 Entre 45-65 %

11,0 Entre 65-95 %

24,0 No menos del 80 %

Protocolos de ensayos clmicos

Se realizaron una serie de ensayos clmicos en voluntarios sanos, no diabeticos, hombres y mujeres, para determinar y establecer la biodisponibilidad, la biodisponibilidad comparativa, la farmacocinetica-farmacodinamica comparativa y la farmacocinetica de los efectos del alimento de los nuevos regfmenes de tratamiento y las composiciones de metformina de la presente invencion en comparacion con regfmenes de tratamiento y composiciones de la tecnica anterior. El objetivo principal era establecer el perfil farmacocinetico asf como proporcionar evidencia clmica de la farmacodinamica superior y los atributos para disminuir las desviaciones de glucosa posprandial, de la composicion farmaceutica de la presente invencion en relacion con composiciones de metformina de la tecnica anterior.

Conducta del estudio

La metformina se ha establecido previamente como un farmaco eficaz para reducir la glucosa en sangre y la HbAlc en el manejo y tratamiento de la diabetes tipo 2. Aunque se ha observado que la metformina reduce la desviacion de glucosa posprandial a las 2 h, su efectividad como terapia para reducir las desviaciones de glucosa posprandial relacionadas con la comida durante un penodo de tiempo no se ha establecido. Por lo tanto, su uso para mejorar los riesgos medicos asociados con la hiperglucemia posprandial y la desviacion de glucosa no es evidente en las diversas formulaciones de metformina existentes y los regfmenes de tratamiento de la tecnica anterior. El aspecto sobresaliente de esta invencion es el uso de un nuevo regimen de tratamiento y una novedosa composicion de metformina para el control y la reduccion efectivos de las desviaciones de glucosa posprandial durante penodos que abarcan multiples comidas diarias.

Las desviaciones de glucosa posprandial son frecuentes en todos los seres humanos en respuesta a las comidas. Sin embargo, estas desviaciones se controlan adecuadamente para garantizar que no se experimenten incidencias de desviaciones hiperglucemicas. En pacientes diabeticos, estas desviaciones invariablemente se vuelven hiperglucemicas. Debido a varios factores subyacentes posibles responsables de la hiperglucemia en pacientes diabeticos y la necesidad primaria de reducir la confusion debida a la disglucemia metabolica de glucosa endogena, los sujetos sanos con funcion normal de insulina son ideales para el estudio.

Por lo tanto, se seleccionaron sujetos sanos como los modelos apropiados en estos ensayos clmicos para reducir la variabilidad debida a las condiciones patologicas que pueden confundir la evaluacion comparativa del nuevo regimen de tratamiento y las composiciones de metformina de la presente invencion en comparacion con las formulaciones de la tecnica anterior.

Debido al hecho de que la metformina como monoterapia ha demostrado ser eficaz en el tratamiento a largo plazo de la diabetes tipo 2 mediante la reduccion de HbAlc y la glucemia en ayunas, estos indices son menos relevantes en los ensayos clmicos actuales, los cuales se centran en la eficacia de reducir las desviaciones de glucosa posprandial. Dado que las desviaciones de glucosa son frecuentes en individuos diabeticos y no diabeticos, independientemente de los niveles de HbAlc y de glucosa en sangre en ayunas, esta cientificamente justificado y es mas prudente evaluar la farmacocinetica y la farmacodinamica de la disminucion de desviaciones de glucosa de las formulaciones de metformina en sujetos sanos. Si bien se espera una propension inherente a la disminucion de las desviaciones de glucosa en los sujetos sanos en los estudios clmicos, el uso de una referencia control con placebo como covariable en el analisis de significacion, junto con el uso de un diseno de estudio cruzado y comidas con carga glucemica estandarizada obligatoria en todo el estudio, produciran las diferencias de tratamiento comparativo que se buscan.

Sujetos

El estudio se realizo con voluntarios sanos, hombres y mujeres, de 18 a 55 anos, con mdice de masa corporal normal (IMC: 18,5 - 26,0 kg/m²) y un peso corporal no mayor de ± 15 % del peso ideal para la altura y el marco del sujeto segun lo determinado por la Tabla de pesos deseables para hombres y mujeres, registrada en libras y pulgadas.

Los protocolos del estudio y los consentimientos informados de los sujetos se disenaron de acuerdo con lo dispuesto en la Convencion Internacional sobre Armonizacion (ICH) y las Buenas Practicas Clmicas (GCP) y fueron aprobados por un Consejo de Etica antes de iniciar el estudio.

Los criterios de inclusion fueron buena salud, segun lo juzgado por el examen ffsico, signos vitales (presion arterial entre 100-140/60-90 mm Hg y frecuencia cardfaca entre 55 y 99 latidos/min) y ECG de 12 derivaciones. Ademas, se determino que ninguno de los sujetos era diabetico con un intervalo normal de bioqmmica sangumea y orina para la funcion hepatica, la funcion renal, la cetoacidosis y la hemoglobina glucosilada. Todos los sujetos que recibieron la medicacion del estudio o completaron el estudio se les realizo un examen medico posterior al estudio y un perfil de bioqmmica clmica de seguimiento de la funcion hepatica.

Resumen de los ensayos clmicos

Estudio 1: Biodisponibilidad comparativa en estado de ayuno de GlycoBien® CR 1000 mg y Glucophage® 1000 mg (metformina de liberacion inmediata)

La biodisponibilidad en estado de ayuno de GlycoBien CR 1000 mg se comparo con una metformina de liberacion inmediata comercializada como Glucophage (2 X 500 mg) como farmaco de referencia en un estudio titulado: "Grupo 2: Estudio de biodisponibilidad comparativa (en ayuno y con alimentacion) que incluyo tabletas de Glucophage 1000 mg (administradas como 2 X 500 mg una vez al dfa) y tabletas de metformina 1000 mg de liberacion prolongada (nueva formulacion) administradas una vez al dfa". En este estudio, veintiseis (26) sujetos hombres y mujeres se inscribieron en el estudio, un sujeto abandono el estudio por razones personales y veinticinco (25) sujetos hombres y mujeres participaron y completaron el diseno del estudio cruzado de biodisponibilidad en estado de ayuno, con dosis unica. La dosis se administro despues de un ayuno nocturno de aproximadamente diez (10) horas y los sujetos continuaron en ayunas durante otras cuatro (4) horas despues de la dosificacion. Cada brazo de tratamiento se separo por un penodo de reposo de siete (7) dfas.

Las muestras de sangre venosa para el analisis de la metformina se obtuvieron de los sujetos a las 0,0 (previo a la dosis) y 1,0 h, 1,5 h, 2,0 h, 2,5 h, 3,0 h, 4,0 h, 5,0 h, 6,0 h, 7,0 h, 8,0 h, 9,0 h, 10,0 h, 12,0 h, 14,0 h, 16,0 h, 20,0 h, 24,0 h y 30,0 h despues de la dosis. Las concentraciones plasmaticas de metformina se determinaron mediante el uso de un metodo de HpLC-UV validado. El Kmite de cuantificacion inferior de este metodo es de 25 ng/ml. Los perfiles comparativos de concentracion plasmatica media en funcion del tiempo para los farmacos de prueba y de referencia se muestran en la figura 4 y los valores medios de los parametros farmacocineticos de metformina obtenidos del estudio se presentan en la tabla 1.

Resultados

Como se muestra en la Figura 4 y en la Tabla 1, la biodisponibilidad, en condiciones de ayuno, de una dosis oral unica de la metformina de liberacion modificada de la presente invencion GlycoBien® CR 1000 mg es comparable a la biodisponibilidad de una dosis oral unica de metformina de liberacion inmediata Glucophage® 1000 mg (2 x 500 mg). La relacion media geometrica del grado del farmaco absorbido (AUC0.~) y la concentracion plasmatica maxima (Cmax) son 0,99 y 0,96 respectivamente. El tiempo hasta la concentracion maxima Tmax del farmaco de prueba de liberacion modificada se prolonga al menos 30 minutos en comparacion con la referencia de liberacion inmediata. Este resultado muestra que aunque la liberacion del farmaco in vitro de la composicion de metformina de liberacion modificada con absorcion rapida se extiende en comparacion con el farmaco de liberacion inmediata (figura 2), el perfil de absorcion in vivo de la composicion de liberacion modificada asegura un grado comparable de absorcion del farmaco.

Tabla 1

Valores medios (± SD, N = 25) de los parametros farmacocineticos de metformina en un estudio cruzado de biodisponibilidad y efecto del alimento de GlycoBien® CR y Glucophage en sujetos sanos

Tratamiento AUC⁰.~ Cmax(pg/ml) T max(h) Relacion media

(pg-h/ml) geometrica

(A) Glucophage® 1000 mg 11,59 ±3,16 1,94 ± 0,55 2,28 (1,0-4,0)

(administrado 2 X 500 mg q.d. en

ayunas)

(B) GlycoBien® CR 1000 mg 11,42 ±2,90 1,86 ± 0,47 2,78 (1,5-4,0) 0,99* 0,96* (administrado q.d. en ayunas)

(C) GlycoBien® CR 1000 mg 10,92 ±2,32 1,48 ± 0,43 3,94 (1,5-6,0) 0,96** 0,80** (administrado q.d. despues de un

desayuno con alto contenido de grasas)

* Relacion = B/A ** Relacion = C/B

Estudio: 2: Biodisponibilidad comparativa en dosis unica en un estado de ayuno de GlycoBien CR 1000 mg, Glucophage 1000 mg (metformina de liberacion inmediata) y GlycoBien CR 2000 mg en sujetos sanos

En este estudio con tres periodos de tratamiento, se comparo la biodisponibilidad en estado de ayuno de GlycoBien® CR 1000 mg con una metformina de liberacion inmediata comercializada, Glucophage® (2 X 500 mg) como farmaco de referencia y, ademas, la proporcionalidad de la dosis de GlycoBien® CR 1000 mg se investigo mediante la comparacion de la farmacocinetica de una dosis de 1000 mg con una dosis de 2000 mg. El estudio titulado: "Estudio de dosis unica, aleatorizado, abierto, cruzado, de biodisponibilidad comparativa y proporcionalidad de dosis con GlycoBien® CR 1000 mg, y Glucophage® 1000 mg, y GlycoBien® CR 2000 mg en voluntarios sanos, hombres y mujeres" involucro a un total de veintiocho (28) sujetos sanos, hombres y mujeres, asignados al azar para recibir una dosis oral unica de GlycoBien® CR 1000 mg, Glucophage® 1000 mg (2 X 500 mg) o GlycoBien® CR 2000 mg (2 X 1000 mg) en condiciones de ayuno en un diseno de estudio cruzado de biodisponibilidad comparativa.

La dosis se administro despues de un ayuno nocturno de aproximadamente diez (10) horas y los sujetos continuaron en ayunas durante otras cuatro (4) horas despues de la dosificacion. Cada brazo de tratamiento se separo por un penodo de reposo de siete (7) dfas. En este estudio, un total de dos (2) sujetos se retiraron del estudio; un sujeto se retiro por motivos personales y el otro debido a efectos secundarios de la liberacion inmediata de Glucophage® (2 X 500 mg). Asf, veintiseis sujetos (14 hombres y 12 mujeres) completaron el estudio.

Las muestras de sangre venosa para el analisis de metformina se obtuvieron de los sujetos a las 0,0 (previo a la dosis) y 0,5 h, 1,0 h, 1,5 h, 2,0 h, 2,5 h, 3,0 h, 3,5 h, 4,0 h, 4,5 h, 5,0 h, 6,0 h, 7,0 h, 8,0 h, 9,0 h, 10,0 h, 12,0 h, 14,0 h, 16,0 h, 18,0 h, 20,0 h, 24,0 h, 30,0 h y 36,0 h despues de la dosis. Las concentraciones plasmaticas de metformina se determinaron mediante el uso de un metodo validado de LC-MS-MS. El lfmite de cuantificacion inferior de este metodo es 4 ng/ml. Los perfiles de concentracion plasmatica media en funcion del tiempo se muestran en la figura 5 y los valores medios de los parametros farmacocineticos de metformina obtenidos del estudio se presentan en la Tabla 2.

Resultados

Como se muestra en la Figura 5 y en la Tabla 2, la biodisponibilidad, en condiciones de ayuno, de una dosis oral unica de la metformina de liberacion modificada de la presente invencion GlycoBien® CR 1000 mg es comparativa a la biodisponibilidad de una dosis oral unica de metformina de liberacion inmediata, por ejemplo, Glucophage® 1000 mg (2 x 500 mg). El grado medio de metformina absorbida (AUC0-~) y las concentraciones plasmaticas maximas Cmaxson similares como lo demuestran las relaciones medias geometricas de 0,88 y 0,92 respectivamente. Hubo un aumento de 1,54 veces en la Cmaxy un aumento de 1,62 veces en el AUC0-~ya que la dosis de GlycoBien® CR se incremento de 1000 mg a 2000 mg.

Tabla 2

Valores medios (± SD, N = 26) de los parametros farmacocineticos de la metformina en el estudio cruzado de biodisponibilidad comparativa y proporcionalidad de dosis de sujetos sanos

Tratamiento AUC0 -~ (|jgh/m l) Cmax(jg/m l) T m ax(h) Relacion media geometrica

GlycoBien® CR 1000 mg 11,44 ±2,34 1,85 ± 0,40 3,12 (1,0-4,5) 0,88 0,92*

GLUCOPHAGE® (2 X 500 mg) 13,03 ± 3,25 2,01 ± 0,47 2,83 (1,0-5,0)

GlycoBien® CR (2X1000 mg) 18,51 ± 4,39 2,85 ± 0,62 2,83 (1,0-4,5) 1,62 1,54**

* Relacion = GlycoBien CR/GLUCOPHAGE **Relacion = GlycoBien CR 2000 mg/GlycoBien CR 1000 mg

Estudio 3: Biodisponibilidad por efecto del alimento de GlycoBien® CR 1000 mg

Este estudio investigo la biodisponibilidad por efecto del alimento de GlycoBien® CR 1000 mg administrado en estado de alimentacion en comparacion con GlycoBien® CR 1000 mg en estado de ayuno. En un estudio titulado: "Grupo 2: Estudio de biodisponibilidad comparativa (en ayunas y en alimentacion) con tabletas de Glucophage® 1000 mg (administradas como 2 X 500 mg una vez al dfa) y tableta de metformina 1000 mg de liberacion prolongada (nueva formulacion) administrada una vez al dfa", participaron veintiseis (26) sujetos sanos, hombres y mujeres, en un diseno de estudio cruzado de biodisponibilidad por efecto del alimento, de dosis unica. Para el brazo en ayunas del estudio, se administro una dosis unica de GlycoBien® CR 1000 mg despues de un ayuno nocturno de aproximadamente diez (10) horas y los sujetos continuaron en ayunas durante otras cuatro (4) horas despues de la dosificacion. Los brazos con alimentacion se dosificaron despues del consumo de un desayuno alto en calonas (55 % con alto contenido de grasas). Este estudio cruzado de biodisponibilidad con la alimentacion se diseno para determinar el efecto de una comida rica en grasas sobre la biodisponibilidad de la composicion de metformina de liberacion modificada de la invencion, GlycoBien® CR 1000 mg comparando su biodisponibilidad en el estado de ayuno prolongado. En este estudio, un sujeto se retiro por motivos personales, por lo que veinticinco (25) sujetos completaron el estudio.

Las muestras de sangre venosa para el analisis de la metformina se obtuvieron de los sujetos a las 0,0 (previo a la dosis) y 1,0 h, 1,5 h, 2,0 h, 2,5 h, 3,0 h, 4,0 h, 5,0 h, 6,0 h, 7,0 h, 8,0 h, 9,0 h, 10,0 h, 12,0 h, 14,0 h, 16,0 h, 20,0 h, 24,0 h y 30,0 h despues de la dosis. Las concentraciones plasmaticas de metformina se determinaron mediante el uso de un metodo de HPLC-UV validado. El lfmite de cuantificacion inferior de este metodo es de 25 ng/ml. Los perfiles comparativos de concentracion plasmatica media en funcion del tiempo para los farmacos de prueba y de referencia se muestran en la figura 6 y los valores medios de los parametros farmacocineticos de metformina obtenidos del estudio se presentan en la Tabla 1.

Resultados

Como se presenta en la Tabla 1, la biodisponibilidad de una dosis oral unica de GlycoBien® CR 1000 mg no es significativamente diferente en el estado de alimentacion con alto contenido de grasas en comparacion con su biodisponibilidad en el estado de ayuno prolongado. Las relaciones medias geometricas de la exposicion total al farmaco AUC0-~y la concentracion plasmatica maxima Cmaxson 0,96 y 0,80, respectivamente. El grado del farmaco absorbido es mas comparable que la concentracion maxima alcanzada. La condicion de alimentacion con alto contenido de grasas reduce ligeramente la concentracion plasmatica maxima.

Estudio 4: Biodisponibilidad por efecto del alimento de GlycoBien® CR 1000 mg despues de comidas con bajo contenido de grasas y alto contenido de grasas

Este estudio investiga la biodisponibilidad por efecto del alimento de GlycoBien® CR 1000 mg administrado en los estados de alimentacion con bajo contenido de grasas y alto contenido de grasas. En un estudio titulado: "Biodisponibilidad de GlycoBien® CR 1000 mg (clorhidrato de metformina) por "efecto del alimento" en estudio cruzado, abierto, aleatorio, de tres tratamientos, en dosis unica, en voluntarios sanos, hombres y mujeres", un total de veintiocho (28) sujetos sanos, hombres y mujeres, se asignaron al azar para recibir una dosis oral unica de GlycoBien® CR 1000 mg en el estado de ayunas y despues de un alto contenido de grasas (55 % de grasas) y un bajo contenido de grasas (25 % de grasas) segun los criterios de la Asociacion Americana del Corazon (AHA) para bajo contenido de grasas. Este estudio cruzado de biodisponibilidad comparativa por la alimentacion se diseno para determinar el efecto de un alto y un bajo contenido de grasas sobre la biodisponibilidad de la composicion de metformina de liberacion modificada de la presente invencion, GlycoBien® CR 1000 mg.

Los sujetos inscritos en el estudio ayunaron durante la noche por aproximadamente diez (10) horas y la dosis se administro despues de un desayuno con alto contenido de grasas o bajo contenido de grasas. El farmaco se administro dentro de los 5 minutos posteriores al consumo completo de los respectivos desayunos con alto contenido de grasas o bajo contenido de grasas. Cada penodo de tratamiento se separo por un penodo de reposo de siete (7) dfas. En este estudio, seis (6) sujetos se retiraron del estudio debido a razones personales. Asf, veintidos (22) sujetos (13 hombres y 9 mujeres) completaron el estudio.

Las muestras de sangre venosa para el analisis de metformina se obtuvieron de los sujetos a las 0,0 (previo a la dosis) y 0,5 h, 1,0 h, 1,5 h, 2,0 h, 2,5 h, 3,0 h, 3,5 h, 4,0 h, 4,5 h, 5,0 h, 6,0 h, 7,0 h, 8,0 h, 9,0 h, 10,0 h, 12,0 h, 14,0 h, 16,0 h, 18,0 h, 20,0 h, 24,0 h, 30,0 h y 36,0 h despues de la dosis. Las concentraciones plasmaticas de metformina se determinaron mediante el uso de un metodo validado de LC-MS-MS. El lfmite de cuantificacion inferior de este metodo fue de 4 ng/ml. Los perfiles de concentracion plasmatica media se muestran en la figura 7 y los valores medios de los parametros farmacocineticos de metformina obtenidos del estudio se presentan en la tabla 3.

Resultados

La biodisponibilidad de una dosis oral unica de GlycoBien® CR 1000 mg no es significativamente diferente en el estado de alimentacion con bajo contenido de grasas (25 % de grasas) en comparacion con el estado de alimentacion con alto contenido de grasas (55 % de grasas). Como se muestra en la Figura 7 y en la Tabla 3, los grados del farmaco absorbido (AUC0_~), la concentracion plasmatica maxima (Cmax) y el tiempo para alcanzar la concentracion plasmatica maxima (Tmax) son similares. Las relaciones geometricas de los valores medios para la exposicion total al farmaco AUC0_~ y la concentracion plasmatica maxima Cmax son 1,02 y 0,99 respectivamente. Por lo tanto, la biodisponibilidad de una dosis oral unica de metformina de liberacion modificada de la presente invencion no se afecta significativamente por el contenido de grasas o calonfico de las comidas. Este hallazgo es significativo dado el hecho de que se sabe que las formulaciones de metformina de la tecnica anterior exhiben una farmacocinetica por efecto del alimento, lo que muy probablemente compromete la biodisponibilidad y, por lo tanto, puede afectar la consistencia del efecto terapeutico.

Tabla 3

Valores medios (± SD, N = 26) de los parametros farmacocineticos de la metformina en el estudio cruzado de biodisponibilidad por efecto del alimento de GlycoBien® CR en sujetos sanos

Tratamiento AUC⁰.~ Cmax(pg/ml) T max(h) Relacion media

(pg-h/ml) geometrica

(A) GlycoBien® CR 1000 mg 9,38 ±2,39 1,29 ± 0,44 2,72 (0,5-5,0)

(administrado q.d. en ayunas)

(B) GlycoBien® CR 1000 mg 12,21 ± 2,54 1,66 ± 0,38 4,56 (2,5-6,0) 1,30* 1,29* (administrado q.d. despues del desayuno

con bajo contenido de grasas)

(C) GlycoBien® CR 1000 mg 12,48 ±2,57 1,64 ± 0,35 4,22 (2,0-6,0) 1,02** 0,99** (administrado q.d. despues de un

desayuno con alto contenido de grasas)

* Relacion = B/A ** Relacion = C/B

Estudio 5A: Farmacocinetica y farmacodinamica por estudio comparativo, en estado estable, dosis multiples y en dosis unica de GlycoBien® CR, Glucophage® XR y Glucophage®

Este estudio determino la farmacocinetica en estado estable de GlycoBien® CR despues de una dosificacion multiple e investigo la propension de GlycoBien®CR y el nuevo regimen de dosificacion de la presente para reducir las desviaciones de glucosa en sangre posprandial en comparacion con Glucophage® XR como se usa en la practica clinica.

En un estudio titulado: "Estudio cruzado, abierto, aleatorizado, comparativo de la farmacocinetica y farmacodinamia, en dosis multiples, con GlycoBien® CR 1000 mg y Glucophage® XR 1000 mg, en voluntarios sanos, hombres y mujeres", un total de dieciseis (16) sujetos sanos, hombres y mujeres, se inscribieron en un penodo de inicio con placebo, de un dfa, en donde cada sujeto recibio una tableta de placebo dos veces al dfa antes del desayuno y la cena. Los sujetos tambien recibieron tres comidas con carga glucemica estandarizada para el desayuno, el almuerzo, la cena y la merienda. Despues del penodo de inicio con placebo, a los sujetos distribuidos al azar se les administro una dosis oral unica de GlycoBien® CR 1000 mg aproximadamente 30 minutos antes del desayuno con carga glucemica estandarizada o una dosis oral unica de Glucophage® XR 1000 mg (administrado 2 x 500 mg) aproximadamente 5 minutos despues de la cena con carga glucemica estandarizada en un estudio cruzado de dos penodos. Durante el penodo de inicio con placebo y el de cada tratamiento, los sujetos recibieron las mismas comidas con carga glucemica estandarizada para el desayuno, el almuerzo, la cena y la merienda. Los regfmenes de dosificacion por penodo de tratamiento se mantuvieron durante un total de siete (7) dfas separados por un reposo de siete (7) dfas. El penodo de tratamiento de siete (7) dfas comprendio dos dfas de confinamiento (dfa 1 y dfa 7) y cinco (5) dfas ambulatorios. Durante los dfas ambulatorios, los sujetos recibieron comidas estandarizadas despues de la dosificacion del desayuno y antes de la dosificacion de la cena de acuerdo con sus respectivos regfmenes de dosificacion. En este estudio, dos (2) sujetos se retiraron del estudio debido a razones personales. Asf, catorce (14) sujetos (6 hombres y 8 mujeres) completaron el estudio.

Durante el penodo de inicio con placebo, de un dfa, y el periodo de tratamiento de una sola dosis en el dfa 1, se obtuvieron muestras de sangre venosa para el analisis de glucosa en suero y plasma para metformina de los sujetos a las 0,0 (previo a la dosis) y 0,5 h, 1,5 h, 2,5 h, 3,5 h, 4,5 h, 5,5 h, 6,5 h, 7,5 h, 8,5 h, 9,5 h, 10,5 h, 11,5 h, 12,5 h, 13,5 h, 15,0 h, 16,0 h, 18.0 h, 20,0 h, 24,0 h despues de la dosis. Durante el penodo ambulatorio de cinco dfas, se tomaron ademas muestras de sangre para el analisis en plasma de metformina cada vez antes de la dosificacion del desayuno o antes de las cenas relacionadas con la dosificacion de la cena. En estado estable, durante el confinamiento del septimo dfa, se obtuvieron muestras de sangre venosa para el analisis de glucosa en suero y plasma para metformina, de los sujetos a las 0,0 (previo a la dosis) y 0,5 h, 1,5 h, 2,5 h, 3,5 h, 4,5 h, 5,5 h, 6,5 h, 7,5 h, 8,5 h, 9,5 h, 10,5 h, 11,5 h, 12,5 h, 13,5 h, 15,0 h, 16,0 h, 18.0 h, 20,0 h, 24,0 h y 36,0 h despues de la dosis.

Las concentraciones plasmaticas de metformina se determinaron mediante el uso de un metodo validado de LC-MS-MS.

El lfmite de cuantificacion inferior de este metodo fue de 4,0 ng/ml. Los perfiles de concentracion plasmatica media para la farmacocinetica en estado estable de dosis unica y de multiples dosis se muestran en la figura 8A y la figura 8B y los valores medios de los parametros farmacocineticos de metformina obtenidos del estudio se presentan en la Tabla 6 y la Tabla 7.

Las concentraciones sericas de glucosa se determinaron mediante el uso de un metodo validado de la glucosa oxidasa con un % de CV de < 5 %. El area creciente positiva bajo la curva de concentracion de glucosa en sangre en funcion del tiempo (iAUC) durante los penodos de desayuno, almuerzo y cena se determinaron para cada penodo de tratamiento y se compararon con la referencia del placebo. Las iAUC0-24totales diarias (24 horas) tambien se determinaron para cada tratamiento y se compararon con la referencia del placebo. La iAUC media como un mdice de las desviaciones de glucosa para los tratamientos de dosis unica y de dosis multiples (estado estable) se presentan en la figura 9A, la figura 9B, la figura 9C, la figura 9D y las tablas 4 -5.

Resultados

Los resultados del analisis farmacocinetico y las determinaciones farmacodinamicas, como se ilustra en las figuras 8A y 8B y las Tablas 8 y 9 muestran que GlycoBien® CR tiene un aumento mas rapido en la concentracion de metformina en sangre, logrando una mayor concentracion plasmatica maxima con un tiempo prolongado hasta la concentracion maxima en comparacion con Glucophage® XR. Aunque la cantidad total del farmaco absorbido segun se determino por el AUC0-24 de metformina en plasma son comparables, el efecto sobre la desviacion de glucosa posprandial durante un penodo de 24 horas es mas pronunciado con GlycoBien® CR en comparacion con Glucophage® Xr . Los resultados se resumen de la siguiente manera:

Farmacocinetica: Las figuras 8A y 8B representan los perfiles farmacocineticos comparativos de dosis unica y estado estable, respectivamente. Es evidente que el perfil de GlycoBien® CR 1000 mg administrado una vez al dfa antes del desayuno es claramente diferente del obtenido para Glucophage® XR 1000 mg administrado una vez al dfa despues de la cena. La velocidad de absorcion de metformina de GlycoBien® CR es mas rapida que de Glucophage® XR, como lo demuestra la mayor concentracion plasmatica maxima media (Cmax) de 1,19 jg /l para GlycoBien® CR 1000 mg y 0,88 |jg/l para Glucophage® XR 1000 mg (valor de p < 0,004). En estado estable, las Cmax para GlycoBien® CR 1000 mg y Glucophage® XR 1000 mg son 1,33 jg /l y 0,97 jg /l (valor de p <0,001). Despues de siete dfas de dosis multiples, en estado estable, la cantidad total de farmaco absorbido (AUCss) y el tiempo para alcanzar la concentracion plasmatica maxima (Tmax) no son significativamente diferentes.

Farmacodinamica: Las figuras 9A a 9D representan la disminucion comparativa de las desviaciones de glucosa posprandial durante los penodos de desayuno, almuerzo y cena y durante todo el penodo de 24 horas para los tratamientos con placebo, GlycoBien® CR y Glucophage® XR. El efecto de disminucion de las desviaciones de glucosa en sangre posprandial de GlycoBien® CR es sustancialmente mayor que el observado con Glucophage® XR. GlycoBien® CR produjo una disminucion del 28,5 % de la desviacion de glucosa en plasma en 24 horas (iAUC 0-24) en comparacion con la referencia del placebo, mientras que Glucophage® XR produjo un aumento del 9,42 %. Asf, GlycoBien® CR produjo una diferencia neta de tratamiento de -34,67 % (valor de p <0,035) en comparacion con Glucophage® XR.

Tabla 4

Valores medios ± SE, N = 14 de iAUC0-24hr positiva de glucosa en suero

Parametros farmacodinamicos de la desviacion diaria de glucosa despues del tratamiento en dosis unica en sujetos sanos

Tratamiento iAUC0- % Cambio AiAUCci^-24**% Dif. *valor de p 24(mmolmin/l) respecto del ajustado con el

placebo placebo

(mmol.min/l)

Placebo (administrado 785,80 ± 108,80

con la comida) N/A N/A

GlycoBien® CR 1000 mg 579,54 ± 70,51 -26,25 -206,27 ± 103,38

(administrado q.d. antes

del desayuno) -33,71 <0,05 Glucophage® XR (2 X 874,61 ± 144,69 11,30 88,81 ± 116,86

500 mg) (administrado

q.d. despues de la cena)

* Valores de p de ANCOVA con placebo como covariable ** Diferencia con Glucophage® XR

Tabla 5

Valores medios ± SE, N = 13 de parametros farmacodinamicos de iAUC0-24hr positiva de glucosa en suero de la desviacion diaria de glucosa despues del tratamiento de 7 dfas en sujetos sanos

Tratamiento iAUC0-24(mmolmin/l) % Cambio AiAUC^{0 -24}**% *valor de p respecto del ajustado con el Dif.

placebo placebo

(mmol.min/l)

Placebo (administrado 776,98 ± 117,13

con la comida) N/A N/A

GlycoBien® CR 1000 mg 555,45 ± 81,71 -28,51 -221,52 ± 107,38

(administrado q.d. antes

del desayuno) -34,67 <0,035 Glucophage® XR (2 X 850,2 ± 99,23 9,42 73,23 ± 106,64

500 mg) (administrado

q.d. despues de la cena)

Tabla 6

Parametros farmacocineticos de dosis unica

GlycoBien® CR Vs. Metformina de liberacion prolongada (Glucophage ™ XR)

Parametros (N = GlycoBien® CR 1000 mg Glucophage ™ XR (2 X 500 mg) valor

14) Media ± SD (administrado q.d. antes del (administrado q.d. despues de la de p

desayuno) cena)

<

Cmax(Mg/l) 1,19 ± 0,25 0,88 ± 0,26 0,004

T max(h) 4 (1,5-6,5) 7(4,5-13,5) NS

AUC0-24 (pg.h/l) 10,15 ± 1,87 10,64 ±2,67 NS

Tabla 7

Parametros farmacocineticos en estado estable de dosis multiples en el dfa 7

GlycoBien® CR Vs. Metformina de liberacion prolongada (Glucophage ™ XR)

Parametros (N = GlycoBien® CR 1000 mg Glucophage ™ XR (2 X 500 mg) valor de

13) Media ± SD (administrado q.d. antes del (administrado q.d. despues de la p

desayuno) cena)

<

Cmax(Mg/l) 1,33 ± 0,29 0,97 ± 0,22 0,0011

T max(h) 5,64 (1,5-7,5) 6,57 (3,5-12,5) NS

AUCq.24 (pg.h/l) 11,91 ± 2,57 10,86 ±2,04 NS

Estudio 5B: Farmacocinetica y farmacodinamica por estudio comparativo, en estado estable, dosis multiples y en dosis unica de GlycoBien® CR, Glucophage® XR y Glucophage®

Este estudio determino la farmacocinetica en estado estable de GlycoBien® CR despues de la dosificacion multiple e investigo la propension de GlycoBien® CR y el nuevo regimen de dosificacion una vez al dfa antes del desayuno para reducir las desviaciones de glucosa en sangre posprandial en comparacion con Glucophage® (metformina de liberacion inmediata) administrado dos veces diariamente como se usa en la practica clinica.

En un estudio titulado: "Estudio farmacocinetico y farmacodinamico comparativo, cruzado, abierto, de multiples dosis, aleatorizado, con GlycoBien® CR 1000 mg q.d. y Glucophage® 500 mg b.i.d.", en voluntarios sanos, hombres y mujeres", un total de catorce (14) sujetos sanos, hombres y mujeres, se inscribieron en un penodo inicial de un dfa con placebo, en donde cada sujeto recibio una tableta de placebo dos veces al dfa antes del desayuno y la cena. Los sujetos tambien recibieron tres comidas con carga glucemica estandarizada para el desayuno, el almuerzo, la cena y la merienda. Despues del penodo de inicio con placebo, a los sujetos distribuidos al azar se les administro ya sea una dosis oral unica de GlycoBien® CR 1000 mg aproximadamente 30 minutos antes del desayuno con carga glucemica estandarizada o una dosis oral unica de Glucophage® 500 mg dos veces al dfa aproximadamente 5 minutos despues del desayuno y cena con carga glucemica estandarizada en un estudio cruzado de dos penodos. Durante el periodo de inicio con placebo y de cada tratamiento, los sujetos recibieron las mismas comidas con carga glucemica estandarizada para el desayuno, el almuerzo, la cena y la merienda. Los regfmenes de dosificacion por periodo de tratamiento se mantuvieron durante un total de siete (7) dfas separados por un reposo de siete (7) dfas. El penodo de tratamiento de siete (7) dfas comprendio dos dfas de confinamiento (dfa 1 y dfa 7) y cinco (5) dfas ambulatorios. Durante los dfas ambulatorios, los sujetos recibieron comidas estandarizadas despues de la dosificacion del desayuno y antes de la dosificacion de la cena de acuerdo con sus respectivos regfmenes de dosificacion. En este estudio, cuatro (4) sujetos se retiraron del estudio debido a razones personales. Asf, diez (10) sujetos (4 hombres y 6 mujeres) completaron el estudio.

Durante el penodo de inicio de un dfa con placebo y el periodo de tratamiento de una sola dosis en el dfa 1, se obtuvieron muestras de sangre venosa para el analisis de glucosa en suero y plasma para metformina de los sujetos a las 0,0 (previo a la dosis) y 0,5 h, 1,5 h, 2,5 h, 3,5 h, 4,5 h, 5,5 h, 6,5 h, 7,5 h, 8,5 h, 9,5 h, 10,5 h, 11,5 h, 12,5 h, 13,5 h, 15,0 h, 16,0 h, 18,0 h, 20,0 h, 24,0 h despues de la dosis). Durante el penodo de cinco dfas ambulatorios, setomaron muestras de sangre para el analisis en plasma de metformina cada vez antes de la dosificacion o la comida del desayuno o antes de las comidas de la cena de acuerdo con los regfmenes de dosificacion y tratamiento. En estado estable, durante el confinamiento del septimo dfa, se obtuvieron muestras de sangre venosa para el analisis de glucosa en suero y plasma para metformina, de los sujetos a las 0,0 (previo a la dosis) y 0,5 h, 1,5 h, 2,5 h, 3,5 h, 4,5 h, 5,5 h, 6,5 h, 7,5 h, 8,5 h, 9,5 h, 10,5 h, 11,5 h, 12,5 h, 13,5 h, 15,0 h, 16,0 h, 18,0 h, 20,0 h, 24,0 h y 36,0 h despues de la dosis.

Las concentraciones plasmaticas de metformina se determinaron mediante el uso de un metodo validado de LC-MS-MS. El lfmite de cuantificacion inferior de este metodo es de 4,0 ng/ml. Los perfiles de concentracion plasmatica media para la farmacocinetica en estado estable de dosis unica y multiples se muestran en las figuras 10A y 10B y los valores medios de los parametros farmacocineticos de metformina obtenidos del estudio se presentan en las Tablas 10 y 11.

Las concentraciones sericas de glucosa se determinaron mediante el uso de un metodo validado de la glucosa oxidasa con un % de CV de < 5 %. El area creciente positiva bajo la curva de concentracion de glucosa en sangre en funcion del tiempo (iAUC) durante los penodos de desayuno, almuerzo y cena se determinaron para cada penodo de tratamiento y se compararon con la referencia del placebo. Las iAUC0-24totales diarias (24 horas) tambien se determinaron para cada tratamiento y se compararon con la referencia del placebo. El iAUC medio como un mdice de las desviaciones de glucosa para los tratamientos de dosis unica y de dosis multiples (estado estable) se presentan en las figuras 11A a 11D y las tablas 6 y 7.

Las concentraciones de insulina en plasma se determinaron mediante un metodo de ensayo de insulina en plasma validado con un % de CV <5 %. El area total bajo la curva de concentracion de insulina en sangre en funcion del tiempo (AUC) durante los penodos de desayuno, almuerzo y cena se determinaron para cada penodo de tratamiento y se compararon con la referencia del placebo. Los AUC0-24 de insulina diarios (24 horas) en general tambien se determinaron para cada tratamiento y se compararon con la referencia del placebo. El AUC medio de insulina para los tratamientos de dosis unica y multidosis (estado estable) y el AUC de glucosa en suero correspondiente se presentan en la Tabla 12

Resultados

Los analisis de farmacocinetica y farmacodinamica ilustrados en las figuras 10A-10B y las Tablas 10-11 muestran que GlycoBien® CR tiene un aumento mas rapido en la concentracion de metformina en sangre, logrando una mayor concentracion plasmatica maxima en comparacion con la metformina de liberacion inmediata (Glucophage®) administrada despues de las comidas. Ademas, GlycoBien® CR produjo un retraso en el tiempo hasta la concentracion maxima y mantuvo concentraciones terapeuticamente relevantes de metformina durante un penodo de tiempo prolongado.

Aunque la cantidad total de exposicion al farmaco segun se determino por el AUC de metformina de la dosis b.i.d. de Glucophage es ligeramente mayor en comparacion con GlycoBien® CR una vez al dfa, la diferencia no es estadfsticamente significativa y, por lo tanto, son comparables en su grado de absorcion. El efecto del tratamiento sobre la desviacion de glucosa posprandial durante un penodo de 24 horas es estadfstica y clmicamente mas pronunciado con GlycoBien® CR en comparacion con Glucophage® b.i.d. Los resultados se resumen de la siguiente manera:

Farmacocinetica:

Las Figuras 10A y 10B muestran que el perfil de GlycoBien® CR 1000 mg administrado una vez al dfa antes del desayuno es diferente y caractenstico de una formulacion de liberacion sostenida en el hecho de que el tiempo hasta la concentracion maxima se prolonga en comparacion con Glucophage® de liberacion inmediata b.i.d. con las comidas. Sin embargo, la velocidad de absorcion y la concentracion maxima que se alcanza con GlycoBien® CR es novedosa y no caractenstica de la metformina de liberacion prolongada de la tecnica anterior, ya que es significativamente mayor que la obtenida con la metformina de liberacion inmediata (por ejemplo, Glucophage®). En estado estable, despues de una dosificacion multiple, la concentracion plasmatica maxima de metformina (Cmax) alcanzada para los dos tratamientos son significativamente diferentes en 1,48 pg/l y 1,05 pg/l (valor de p <0,03) para GlycoBien® Cr 1000 mg una vez al dfa y Glucophage® 500 mg b.i.d. respectivamente. Tambien se espera que el Tmaxse prolongue para GlycoBien® CR a 5,3 h con respecto a 4,3 horas para Glucophage® mientras que la exposicion total al farmaco en estado estable (AUCss) para dosis equivalentes no son significativamente diferentes.

Farmacodinamica

(a) Desviaciones de glucosa posprandial: La desviacion de glucosa posprandial es una medida del aumento creciente de la glucosa en sangre por encima de la referencia en ayunas y se determina durante un penodo de tiempo mediante el area positiva creciente debajo de la curva de glucosa en funcion del tiempo (iAUC). Como se observa en las Tablas 11A a 11D, el efecto de disminucion de la desviacion de glucosa posprandial en un desaffo de comidas estandarizadas durante los penodos de desayuno, almuerzo y cena son significativamente diferentes para los regfmenes de tratamiento. Durante un penodo completo de 24 horas y comidas con carga glucemica estandarizada, el efecto de disminucion de las desviaciones de glucosa en sangre posprandial de GlycoBien® CR es sustancialmente mayor que el observado con Glucophage® b.i.d. Despues de siete dfas de tratamiento, en estado estable, el GlycoBien® CR 1000 mg una vez al dfa, administrado antes del desayuno produjo una reduccion de aproximadamente el 42 % de la desviacion de glucosa (iAUC0-24) a partir del placebo de referencia en comparacion con una reduccion del 9 % lograda con Glucophage® 500 mg b.i.d. administrado con el desayuno y la cena. Los tratamientos muestran una diferencia estadfsticamente significativa de aproximadamente el 36 % del tratamiento con respecto al efecto de disminucion de la desviacion de glucosa a un valor de p <0,056.

(b) Glucosa serica total e insulina plasmatica: Como se observa en la Tabla 12, el area total bajo la curva de concentracion de glucosa en plasma durante un penodo de 24 horas despues del consumo de comidas con carga glucemica estandarizada para el desayuno, almuerzo, cena y merienda (AUC0-24 de glucosa) no es significativamente diferente entre los regfmenes de tratamientos. Ademas, el area total bajo la concentracion de insulina en plasma tampoco es significativamente diferente. Esto se espera, y confirma que los sujetos se expusieron a desaffos de glucosa similares durante el penodo de 24 horas y han retenido su capacidad de respuesta innata a la glucosa y han secretado insulina total proporcional a los desaffos de glucosa a partir de las comidas. Las figuras 12A y 12B muestran las comparaciones de dosis unica y de dosis multiples entre los tratamientos para la glucosa plasmatica total (AUC0-24 de glucosa), la desviacion de glucosa total (iAUC0-24 de glucosa creciente positiva), y los niveles totales de insulina (AUC0-24 insulina) bajo diferentes regfmenes de tratamiento. Este resultado refuerza y reitera aun mas el hecho de que el farmaco activo, la metformina, no tiene ningun efecto sobre la secrecion de insulina en individuos sanos y que similares exposiciones a farmacos daran como resultado una eliminacion similar de glucosa en general, y que la composicion de metformina de liberacion modificada con absorcion rapida (GlycoBien® CR) potencia la accion de la insulina y da como resultado una disminucion superior de la desviacion de glucosa posprandial en comparacion con la formulacion de metformina de la tecnica anterior (Glucophage®).

Tabla 8

Valores medios ± SE, N = 10 de los parametros farmacodinamicos de iAUC0-24hr positiva de la glucosa en suero de la desviacion diaria de glucosa despues de un tratamiento de dosis unica en sujetos sanos

Tratamiento iAUC⁰- % Cambio AiAUC0_24 ajustado **% *valor 24(mmolmin/l) respecto del con el placebo Dif. de p placebo (mmol.min/l)

Placebo (administrado

con la comida) 741,21 ± 60,26 N/A N/A

GlycoBien® CR 1000 mg

(administrado q.d. antes

del desayuno) 497,77 ± 99,46 -32,84 -243,44 ± 108,36 13,92 NS Glucophage® 1000 mg

(administrado 500MG

b.i.d. con las comidas) 578,27 ± 79,46 -21,98 -162,95 ± 98,59 N/A

* Valores de p de ANCOVA con placebo como covariable ** Diferencia con Glucophage®

Tabla 9

Valores medios ± SE, N = 10 de los parametros farmacodinamicos de iAUC0-24hr positiva de glucosa en suero de la desviacion diaria de glucosa despues de un tratamiento de 7 dfas en sujetos sanos

Placebo (administrado

con la comida) 749,14 ± 58,47 N/A N/A

GlycoBien® CR 1000 mg

(administrado q.d. antes

del desayuno) 429,65 ± 90,02 -42,65 -319,45 ± 82,76 36,84 <0,056 Glucophage® 1000 mg

(administrado 500MG

b.i.d. con las comidas) 680,27 ± 76,78 -9,19 -68,83 ± 90,27 N/A

Tabla 10

GlycoBien® CR Vs. Metformina de liberacion inmediata (Glucophage™)

Parametros farmacocineticos de dosis unica

Parametros (N = GlycoBien® CR 1000 mg Glucophage® 500 mg valor 10) Media ± SD (administrado q.d. antes del (administrado b.i.d. con las de p desayuno) comidas)

Cmax(Mg/l) 1,51 ± 0,43 1,02 ± 0,39 < 0,02 T max(h) 5,0 ± 0,7 4,1 ± 0,9 NS AUCq.24 (pg.h/l) 11,75 ± 3,9 13,28 ±4,32 NS Tabla 11

GlycoBien® CR Vs. Metformina de liberacion inmediata (Glucophage™)

Parametros farmacocineticos en estado estable en el dfa 7

Cmax(Hg/l) 1,48 ± 0,45 1,05 ± 0,31 < 0,03 T max(h) 5,3 ± 1,4 4,3 ± 0,8 NS AUCo-24 (pg.h/l) 12,95 ± 3,6 14,86 ±4,16 NS

Tabla 12

GlycoBien® CR Vs. Metformina de liberacion inmediata (Glucophage™)

Parametros comparativos de insulina en plasma y glucosa en suero en estado estable y dosis unica

Media ± SD GlycoBien® CR 1000 Glucophage™ (1000 mg) Placebo valor mg de p Tratamiento en dosis (administrado q.d. (administrado 500 mg

unica antes del desayuno) b.i.d. con las comidas)

AUCo-24 de insulina 207 135 ± (pmol.min/l) 198394 ± 54359 199039 ± 54114 48 179 NS AUCo-24 de glucosa

(mmol.min/ml) 7314 ±494 7273 ± 503 7 466 ±318 NS Insulina en ayunas

(pmol/l) 66,3 ±67,8 58,7 ±24,9 39,1 ± 16,7 Glucosa en ayunas

(mmol./ml) 5,02 4,83 4,93

Tratamiento de estado

estable en el dfa 7

AUCo-24 de insulina 207 135 ± (pmol.min/l) 197658 ± 63098 165939 ± 56816 48 179 NS AUCo-24 de glucosa

(mmol.min/ml) 6871 ± 473 6 987 ± 352 7 466 ±318 NS Insulina en ayunas

(pmol/l) 44,9 ±26,1 48,4 ± 34,3 39,1 ± 16,7 Glucosa en ayunas

(mmol/ml) 4,76 4,52 4,93

Claims

Reivindicaciones

1. Una composicion farmaceutica de liberacion modificada con absorcion rapida para reducir las desviaciones de glucosa posprandial en un sujeto normal o en un sujeto que tiene un trastorno relacionado con la insulina o disglucemia,

en donde la capa que contiene metformina se estratifica con una composicion adhesiva que comprende una cantidad eficaz de un agente mucoadhesivo para prolongar el tiempo de residencia de la composicion farmaceutica en el tracto gastrointestinal medio a inferior del sujeto, en donde la composicion adhesiva se reviste con un polfmero enterico;

en donde la capa que contiene metformina comprende ademas una cantidad eficaz de alcohol cetflico y en donde la mezcla combinada en seco comprende una cantidad suficiente de un compuesto ionico anfipatico de manera que despues del contacto con un fluido acuoso, el compuesto ionico anfipatico forma una micela inversa que comprende la metformina o sus sales farmaceuticamente aceptables.

2. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el polfmero mucoadhesivo se selecciona del grupo que consiste en polfmeros de polivinilpirrolidona (PVP), polimetilmetacrilato (Eudragit NE30D), poli (oxido de etileno), metil celulosa (MC), carboximetilcelulosa de sodio (SCMC), hidroxipropil celulosa (HPC), un carbopol, un poliacrilato, una sal mixta de sodio y calcio de poli(metilvinil eter/anhidrido maleico), quitosano, un derivado del quitosano y una mezcla de estos.

3. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde el polfmero mucoadhesivo es una sal mixta de sodio y calcio del copolfmero de poli (metilvinil eter/anhndrido maleico).

4. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el polfmero enterico se selecciona del grupo que consiste en ftalato de hidroxipropil metil celulosa (HPMCP), acetato ftalato de celulosa (CAP), copolfmero de acido metacnlico - metacrilato de metilo (1:1), y copolfmero de acido metacnlico -metacrilato de metilo (1:2).

5. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el tensoactivo ionico es un tensoactivo anionico seleccionado del grupo que consiste en dodecilsulfato de sodio o potasio, octadecilsulfato de sodio, bis(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio (AOT) y una combinacion de estos.

6. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composicion farmaceutica es para la administracion antes de una comida de la manana, o para la administracion una vez al dfa antes de una comida de la manana, o para la administracion desde aproximadamente 60 minutos antes del comienzo de una comida de la manana a aproximadamente 60 minutos despues del comienzo de la comida de la manana, o para la administracion dentro de los 30 minutos anteriores al comienzo de la comida de la manana.

7. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde

se libera 0-20 % de la metformina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables despues de 0,5 horas;

se libera 20-30 % de la metformina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables despues de 1 hora; se libera 30-40 % de la metformina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables despues de 2 horas; se libera 35-45 % de la metformina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables despues de 3 horas; se libera 45-55 % de la metformina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables despues de 5 horas; se libera 55-65 % de la metformina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables despues de 7 horas; se libera 65-75 % de la metformina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables despues de 11 horas; se libera 75-85 % de la metformina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables despues de 16 horas; se libera no menos del 80 % de la metformina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables despues de 19 horas; y

se libera no menos del 85 % de la metformina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables despues de 24 horas.

8. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la composicion farmaceutica proporciona un tiempo medio hasta la concentracion plasmatica maxima (Tmax) de metformina de 2,5 a 6,5 horas despues de la administracion antes de una comida.

9. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la composicion farmaceutica proporciona un ancho del 50 % de la altura de una curva de concentracion plasmatica media/tiempo de metformina de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10 horas o un ancho del 25 % de la altura de la curva de concentracion plasmatica media de metformina/tiempo de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 14 horas.

10. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la composicion farmaceutica proporciona una concentracion plasmatica maxima media (Cmax) de metformina que es de aproximadamente 10 veces a aproximadamente 20 veces el nivel plasmatico de la metformina aproximadamente 24 horas despues de la administracion.

11. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la composicion farmaceutica proporciona una concentracion plasmatica maxima media (Cmax) de metformina que es de aproximadamente 1,18 pg/ml a aproximadamente 1,60 pg/ml, basada en la administracion de una dosis de 1000 mg de metformina una vez al dfa antes de una comida de la manana o desayuno.

12. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la composicion farmaceutica proporciona un AUC0-24hr medio de aproximadamente 10,0 pgh/ml a aproximadamente 13,0 pgh/ml basado en la administracion de una dosis de 1000 mg de metformina una vez al dfa antes de una comida de la manana o desayuno.

13. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la composicion farmaceutica proporciona una exposicion media al farmaco y un AUC0-24hrde aproximadamente 18,00 pg h/ml a aproximadamente 22,00 pghr/ml, sobre la base de la administracion de una dosis de 2000 mg de metformina una vez al dfa.

14. La composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la composicion farmaceutica proporciona un t-i/2 medio de 4,0 a 6,0.