ES2709660T3 - Formulación de unción continua de avermectina con tiempo de desaparición reducido - Google Patents

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Abstract

Una composición antiparasitaria tópica que comprende: (i) de 0.001 % p/v a 15 % p/v de al menos una avermectina, en base al volumen total de la composición, en donde al menos una avermectina es eprinomectina; (ii) al menos 60 % p/v de disolvente de alcohol isopropílico, basado en el volumen total de la composición; y (iii) al menos un aceite en una cantidad de hasta 30 % p/v, basado en el volumen total de la composición, en donde el aceite comprende dicaprilato/caprato de propilenglicol, triglicérido de ácido caprílico/cáprico o mezclas de los mismos y en donde la composición está libre de material polimérico.

Description

DESCRIPCION
Formulacion de uncion continua de avermectina con tiempo de desaparicion reducido.
La presente invencion se refiere a formulaciones topicas que comprenden avermectinas, tales como eprinomectina, un metodo para su produccion y su uso en el tratamiento y prevencion de ectoparasites y endoparasitos de animales. Las formulaciones topicas tambien proporcionan inesperadamente un pertedo de desaparicion reducido para los tejidos comestibles en animales productores de carne.
La serie de compuestos de avermectina son potentes agentes antihelmmticos y antiparasitarios contra parasitos internos y externos. Las avermectinas de producto natural se describen en Patente de EE.UU. num. 4,310,519 de Albers-Schonberg y otros, y los compuestos 22,23-dihidroavermectina se describen en Chabala y otros, patente de EE.UU. num.
4,199,569. La administracion de los compuestos de avermectina puede ocurrir porvfa oral, parenteral o topica.
Las formulaciones convencionales de los agentes medicinales actuales requieren un pertedo de desaparicion de unas pocas semanas despues de la aplicacion del compuesto activo antes de que se pueda proporcionar cualquier tejido de animales productores de carne para el consumo humano. EP0697814describe una composicion que proporciona un tiempo de desaparicion cero de la leche para agentes antiparasitarios de aplicacion topica con respecto a los animales lecheros, pero no describe el tiempo de desaparicion de la carne para tales composiciones. Solicitud de Patente InternacionalWO 2009/070687describe formulaciones transdermicas que contienen lactonas macroctelicas (por ejemplo, ivermectina y eprinomectina) en combinacion con eteres de glicol como el propilenglicol. Las formulaciones topicas de avermectinas disponibles comercialmente que contienen eprinomectina, hidroxitolueno butilado y octanoatodecanoato de propilenglicol tienen pertedos de desaparicion de la carne de 15 dfas (Eprinex® de Merial). El resumen de las caractensticas del producto para Eprinex®, que describe los detalles del producto farmaco para profesionales de la salud, se puede descargar de forma gratuita de la Autoridad Reguladora de Productos para la Salud de Irlanda.
Un problema actual asociado con las formulaciones que estaban disponibles antes de la presente invencion fue un pertedo prolongado de desaparicion de la carne.
Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar una formulacion que pueda ser eficaz contra los endoparasitos y ectoparasites al tiempo que proporcione un pertedo de desaparicion reducido de los tejidos comestibles en animales productores de carne.
Se encontro ahora sorprendentemente que una formulacion que comprende de aproximadamente 0,001 % p/v a aproximadamente 15 % p/v de al menos una avermectina, basado en el peso total de la composicion, al menos aproximadamente 60 % p/v de un disolvente, basado en el peso total de la composicion, y al menos un aceite en una cantidad de hasta aproximadamente 30 % p/v, basado en el peso total de la composicion, que esta libre de material polimerico, puede producir un pertedo de desaparicion reducido de los tejidos comestibles en animales productores de carne. Se encontro que el tiempo de desaparicion de la carne es menor que a aproximadamente 15 dfas, incluso menor que aproximadamente 10 dfas, e incluso menor que aproximadamente cinco dfas, en animales productores de carne, tales como, por ejemplo, vacas, cerdos y ovejas.
La composicion es ventajosa ya que permite que la avermectina se absorba constantemente a traves de la piel durante un pertedo de tiempo. Esto evita o reduce el riesgo de picos y depresiones en el nivel sangumeo que se encuentran comunmente con las formas de dosificacion oral. Ademas, la composicion es ventajosa ya que reduce inesperadamente el tiempo de desaparicion de la carne para los animales productores de carne.
Por lo tanto, de acuerdo con la presente invencion, se proporciona una composicion antiparasitaria topica que comprende:
(i) de aproximadamente 0.001 % p/v a aproximadamente 15 % p/v de al menos una avermectina, en base al volumen total de la composicion, en donde la avermectina es eprinomectina;
(ii) al menos aproximadamente 60 % p/v de alcohol isopropflico, basado en el volumen total de la composicion; y (iii) al menos un aceite en una cantidad de hasta aproximadamente 30 % p/v, basado en el volumen total de la composicion, en donde el aceite comprende dicaprilato/caprato de propilenglicol, triglicerido de acido capnlico/caprico o mezclas de los mismos, y en donde la composicion esta libre de material polimerico.
La presente invencion proporciona ademas un proceso para la fabricacion de la composicion antiparasitaria topica como se describe en la presente descripcion que comprende:
(i) combinar al menos un aceite con parte del disolvente;
(ii) disolver la avermectina en la mezcla de aceite y disolvente de la etapa (i); y
(iii) anadir como volumen final, el resto del disolvente.
La presente invencion proporciona ademas una composicion antiparasitaria topica como se describe en la presente descripcion para usar en el tratamiento del cuerpo animal mediante terapia.
La presente invencion proporciona ademas una composicion antiparasitaria topica como se describe en la presente descripcion para usar en el tratamiento y prevencion de ectoparasites y endoparasitos de animales, que comprende aplicar topicamente la composicion a la piel del animal.
La presente invencion proporciona ademas una composicion antiparasitaria topica que consiste en:
(i) de aproximadamente 0.001 % p/v a aproximadamente 15 % p/v de al menos una avermectina, en base al volumen total de la composicion, en donde la avermectina es eprinomectina;
(ii) al menos aproximadamente 60 % p/v de alcohol isopropflico, basado en el volumen total de la composicion;
(iii) al menos un aceite en una cantidad de hasta aproximadamente 30 % p/v, basado en el volumen total de la composicion, en donde el aceite comprende dicaprilato/caprato de propilenglicol, triglicerido de acido carpnlico/caprico o mezclas de los mismos, y en donde la composicion esta libre de material polimerico; y
(iv) opcionalmente al menos uno o mas de los siguientes aditivos: potenciador de la penetracion, antioxidante, agente colorante, agente amargo, base, conservante, inhibidor de la cristalizacion y agente activo adicional.
Finalmente, la presente invencion proporciona una composicion antiparasitaria topica como se describe sustancialmente en la presente descripcion con referencia a los Ejemplos.
La presente invencion se describira ahora con mas detalle. En los siguientes pasajes se definen con mas detalle diferentes aspectos de la invencion. Cada aspecto asf definido puede combinarse con cualquier otro aspecto o aspectos a menos que se indique claramente lo contrario. En particular, cualquier caractenstica indicada como preferida o ventajosa puede combinarse con cualquier otra caractenstica o caractensticas indicadas como preferidas o ventajosas.
Como se usa en la presente descripcion, "tiempo de desaparicion de la carne" significa el tiempo transcurrido desde la ultima aplicacion de la composicion a un animal hasta que la concentracion de la avermectina y/o sus metabolitos es igual o inferior a los lfmites maximos de residuos en tejidos comestibles como se determina por analisis de regresion lineal con un lfmite de tolerancia superior unilateral de 95 % o 99 % con una confianza de 95 %, o cuando la concentracion de la avermectina y/o sus metabolitos es menor que los lfmites maximos de residuos en tejidos comestibles, mas un intervalo de seguridad de 10-30 % del tiempo transcurrido hasta dicho punto. El tiempo de desaparicion de la carne se puede calcular con el uso de los programas estadfsticos WT1.4 y WT1.1, escritos para calcular el tiempo de desaparicion de los tejidos por Heckman. Los programas WT1.4 y WT1.1 cumplen con la grna EMEA/CVM/036/95 del Comite de Productos Veterinarios (CVMP), Enfoque hacia la Armonizacion de los Pertedos de Desaparicion y han sido distribuidos por la Agencia Europea para la Evaluacion de Productos Medicinales (EMEA) en Londres. Como se usa en la presente descripcion, "lfmite maximo de residuos" significa que la concentracion de la avermectina y/o sus metabolitos es igual a 50 |jg/kg en tejido muscular, igual a 250 jg/kg en tejido graso, igual a 1500 jg/kg en tejido hepatico y/o igual A 300 jg/kg en tejido renal.
En una modalidad preferida, la concentracion de avermectina en plasma del animal esta entre aproximadamente 17,9 y aproximadamente 76,5 ng/ml despues de la ultima administracion, por uncion topica en un animal productor de carne, de la avermectina a una tasa de dosis de aproximadamente 0,5 mg/kg.
Como se usa en la presente descripcion, "animales productores de carne", significa cualquier animal del que se extraen tejidos para el consumo humano e incluye animales de los siguientes grupos: bovinos, ovinos, caprinos y porcinos. Los ejemplos espedficos incluyen vacas, ovejas y cerdos.
Las avermectinas son agentes antiparasitarios que son utiles contra un amplio espectro de endoparasitos y ectoparasitos en mairnferos. El compuesto de avermectina basico puede aislarse del caldo de fermentacion del microorganismo del suelo,Streptomyces avermitilis (ver Patente de EE.UU. num 4,310,519).
La avermectina usada en las composiciones de la presente invencion es eprinomectina.
La avermectina puede ser eficaz contra una variedad de parasitos, que incluyen gusanos, insectos y acaros. En este sentido, la avermectina puede ser uno o mas de un agente antihelmmtico, insecticida o miticida. La avermectina puede ser eficaz contra infecciones parasitarias causadas por parasitos externos y/o internos. Ejemplos de parasitos externos e internos incluyen Ostertagia spp., Ostertagia lyrata (adult), Ostertagia ostertagi (incluyendo O. ostertagi) inhibido, Cooperia spp. (incluyendo Cooperia spp inhibido), Cooperia oncophora, Cooperia pectinata, Cooperia punctata, Cooperia surnabada, Haemonchus placei, Trichostrongylus spp., Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis, Bunostomum phlebotomum, Nematodirus helvetianus, Oesophagostomum spp. (adulto), Oesophagostomum radiatum,Trichurisspp (adulto), Dictyocaulus viviparous, Hypoderma bovis, H. lineatum, Chorioptes bovis,Sarcoptes scabiei, Damalinia bovis (piojos mordedores), Linognathus vituli (piojos chupadores), Haematopinus eurysternus (piojos chupadores), Solenopotes capillatus (piojos chupadores).
La cantidad de avermectina presente en la composicion debe ser suficiente para proporcionar una cantidad terapeutica del ingrediente activo y una unidad de dosificacion conveniente. Por consiguiente, la avermectina puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0.001 % p/v a aproximadamente 15 % p/v, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0.1 % p/v a aproximadamente 8 % p/v, mas preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0.5 % p/v a aproximadamente 5 % p/v, y lo mas preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0.5 % p/v, basado en el volumen total de la composicion.
La composicion comprende un disolvente veterinaria o farmaceuticamente aceptable. El disolvente es alcohol isopropflico.
El disolvente puede estar presente en una cantidad de al menos aproximadamente 60 % p/v, basado en el volumen total de la composicion. Preferentemente, el disolvente esta presente en una cantidad de menos de aproximadamente 90 % p/v, preferentemente en una cantidad de menos de aproximadamente 85 % p/v, y lo mas preferentemente en una cantidad de menos de aproximadamente 65 % p/v, basado en el volumen total de la composicion. El uso del disolvente en estas concentraciones conduce al resultado inesperado de un tiempo reducido de desaparicion de la carne mientras se mantiene la eficacia de la formulacion de avermectina.
La composicion comprende al menos un aceite. El aceite comprende dicaprilato/caprato de propilenglicol, triglicerido capnlico/caprico o mezclas de los mismos.
El aceite esta presente en una cantidad de hasta aproximadamente 30 % p/v, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 10 % p/v a aproximadamente 30 % p/v, mas preferentemente en una cantidad de 20 % p/v a aproximadamente 30 % p/v, incluso mas preferentemente en una cantidad de aproximadamente 25 % p/v a aproximadamente 30 % p/v y lo mas preferentemente en una cantidad de aproximadamente 30 % p/v, basado en el volumen total de la composicion.
La composicion esta libre de material polimerico. Como se usa en la presente descripcion, "material polimerico" significa un material que consiste en la repeticion de subunidades monomericas, en donde el material polimerico tiene un peso molecular de al menos aproximadamente 150, determinado por cromatograffa de permeacion de gel (GPC). El material polimerico incluye materiales polimericos naturales y sinteticos.
Ejemplos de materiales polimericos excluidos de la composicion son polivinil pirrolidona, alcohol polivimlico, polietilenglicol, metil celulosa, etil celulosa, carboximetil celulosa, hidroxietil celulosa, protema detrigo hidrolizada, protema animal hidrolizada, derivados de gelatina, derivados de colageno, copolfmero de acrilatos/t-octilpropenamida y sales cationicas de aminas cuaternarias.
La composicion tambien puede contener uno o mas de los siguientes aditivos: potenciador de la penetracion, antioxidante, agente colorante, agente amargo, base, conservante, inhibidor de la cristalizacion y agente activo adicional.
En una modalidad preferida, la composicion tambien contiene uno o mas potenciadores de la penetracion, antioxidantes, agentes colorantes, agentes amargos, bases, conservantes y agentes activos adicionales.
En otra modalidad preferida, la composicion tambien contiene uno o mas agentes amargos, antioxidantes y mejoradores de la penetracion.
En otra modalidad preferida, la composicion tambien contiene uno o mas agentes colorantes, antioxidantes y potenciadores de la penetracion.
En otra modalidad preferida, la composicion tambien contiene uno o mas antioxidantes y potenciadores de la penetracion.
El potenciador de la penetracion facilita la administracion de la avermectina a traves de la piel del animal. Se puede usar cualquier potenciador de la penetracion adecuado. Los ejemplos de potenciadores de la penetracion incluyen azonas, acidos grasos y alcoholes, esteres de acidos grasos, aceites esenciales y sus derivados, terpenos, terpenoides, oxazolidinonas, DMSO y mezclas de dos o mas de los mismos. Ejemplos de esteres de acidos grasos adecuados butil estearato, alquil benzoato de C12-C15, etilhexanoato de cetearilo, isopropil miristato, cetil palmiato, diisopropil adipato, di-etilhexil adipato, triglicerido capnlico/caprico, isocetil estearato, isopropil palmitato, lauril lactato, miristil miristato, etilhexil cocoato, etilhexil hidroxiestearato, etilhexil palmitato, etilhexil pelargonato, etilhexil estearato, di-etilhexil succinato, propilenglicol dicaprilato, propilenglicol dicaprato, PPG-2 miristil eter propionato, pentaeritritil tetraisostearato, pentaeritritil tetracaprilato, pentaeritritil tetracaprato, cetil esteres, isotridecil isononanoato, estearil heptanoato, esteril caprilato, y/o mezclas de dos o mas de los mismos.
Preferentemente, el potenciador de la penetracion se selecciona de al menos uno de los acidos grasos, esteres de acidos grasos, aceites esenciales y sus derivados y terpenoides. Se pueden usar mezclas de dos o mas de dichos potenciadores de la penetracion. En una modalidad preferida, el potenciador de la penetracion es etilhexanoato de cetearilo y/o isopropil miristato (disponible comercialmente como Crodamol CAP®). En otra modalidad preferida, el potenciador de la penetracion es un aceite esencial, tal como mentol, o un derivado de aceite esencial, tal como p-mentan-3,8-diol. En otra modalidad preferida, el potenciador de la penetracion es un terpenoide, tal como alcanfor.
El potenciador de la penetracion puede estar presente en una cantidad de al menos aproximadamente 1 % p/v, preferentemente en una cantidad de al menos aproximadamente 2 % p/v, y mas preferentemente en una cantidad de al menos aproximadamente 5 % p/v, basado en el peso total de la composicion.
La composicion puede comprender un antioxidante farmaceuticamente o veterinariamente aceptable. Los antioxidantes adecuados incluyen alfa-tocoferol, gamma-tocoferol, delta-tocoferol, extractos de origen natural que son ricos en tocoferol, acido L-ascorbico y sus sales de sodio o calcio, acido palmitil-DL-ascorbico, galato de propilo, galato de octilo, galato de dodecilo, metabisulfato de sodio, butilhidroxianisol (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT) y mezclas de dos o mas de los mismos. Los antioxidantes preferidos son hidroxianisol butilado (BHA) y hidroxitolueno butilado (BHT). Mas preferentemente, el antioxidante es hidroxitolueno butilado (BHT). La adicion de antioxidantes puede ser ventajosa para prolongar la vida util de las composiciones.
El antioxidante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0.0001 % p/v a aproximadamente 1 % p/v, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0.001 % p/v a aproximadamente 0.5 % p/v, mas preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0.01 % p/v a 0.02 % p/v, y lo mas preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0.01 % p/v, basado en el peso total de la composicion.
Tambien se pueden incorporar agentes colorantes en la composicion para proporcionar un color atractivo a la composicion. Los colorantes deben seleccionarse para evitar incompatibilidades qmmicas con los otros ingredientes en la composicion. Los ejemplos de agentes colorantes adecuados incluyen colorante azul brillante, FD & C Rojo # 40, FD & C Azul # 1 y FD & C Rojo # 33.
Los agentes colorantes pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 0 a aproximadamente 0.1 % p/v, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0 a aproximadamente 0,0001 % p/v, mas preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0 a aproximadamente 0.01 % p/v, y lo mas preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0.01 % p/v, basado en el peso total de la composicion.
Los agentes amargos tambien pueden incorporarse en la composicion. Los agentes amargos incluyen benzoato de denatonio, octaacetato de sacarosa, quercetina, brucina y quassina. Los agentes amargos pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 0 a aproximadamente 0.1 % p/v, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0 a aproximadamente 0.0001 % p/v, mas preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0 a aproximadamente 0.025 % p/v, y mas preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0.025 % p/v, basado en el peso total de la composicion.
Tambien se puede incorporar una base en la composicion. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen trietanolamina, hidroxido de potasio, hidroxido de sodio, hidroxido de bario, hidroxido de calcio, hidroxido de cesio, hidroxido de estroncio, hidroxido de litio e hidroxido de rubidio y mezclas de dos o mas de los mismos. La base puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0 a aproximadamente 0.1 % p/v, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0 a aproximadamente 0.01 % p/v, y mas preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0 a aproximadamente 0.05 % p/v, basado en el peso total de la composicion.
Tambien se pueden incorporar conservantes en la composicion para proteger las composiciones de la contaminacion microbiana durante el uso. El conservante se selecciona preferentemente del grupo que consiste en acido benzoico y sus sales de sodio o potasio, acido escorbico y sus sales de sodio o potasio, alcohol bendlico, alcohol medico, compuestos fenolicos tales como fenol, compuestos cuaternarios tales como cloruro de benzalconio, parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de propilo, parahidroxibenzoato de butilo, parabenos tales como metilo, etilo, propilo y butilo y mezclas de dos o mas de los mismos. En una modalidad preferida, el conservante es alcohol bendlico.
El conservante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0.02 % p/v a aproximadamente 5 % p/v, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0.1 % p/v a aproximadamente 3 % p/v, y lo mas preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0.2 % p/v a aproximadamente 1 % p/v, basado en el peso total de la composicion.
Tambien puede estar presente un inhibidor de la cristalizacion. Los inhibidores de la cristalizacion son conocidos en la tecnica e incluyen, pero no se limitan a, alcohol bendlico, manitol, glicerol, sorbitol, lecitina; derivados acnlicos tales como metacrilatos, surfactantes anionicos tales como estearatos alcalinos, en particular estearato de sodio, potasio o amonio; estearato de calcio, estearato de trietanolamina; abietato de sodio; alquilsulfatos, en particular laurilsulfato de sodio y cetilsulfato de sodio; dodecilbencenosulfonato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio; acidos grasos, en particular los derivados del aceite de coco, surfactantes cationicos tales como las sales de amonio cuaternario solubles en agua de formula N+R'R"R'"R""Y‘ en la que los radicales R', R" y R"' son radicales de hidrocarburo, opcionalmente hidroxilados y Y­ es un anion de un acido fuerte tal como iones haluro, sulfato y sulfonato; el bromuro de cetiltrimetilamonio se encuentra entre los surfactantes cationicos que se pueden usar, sales de aminas de formula NR'R"R"' en las que los radicales R', R" y R"' son radicales de hidrocarburo opcionalmente hidroxilados; el clorhidrato de octadecilamina se encuentra entre los surfactantes cationicos que se pueden usar, los surfactantes anfoteros tales como los compuestos de betama sustituidos con laurilo, o preferentemente una mezcla de al menos dos o mas de estos inhibidores de la cristalizacion.
El inhibidor de la cristalizacion puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0.001 % p/v a aproximadamente 5 % p/v, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0.1 % p/v a aproximadamente 3 % p/v, y lo mas preferentemente en una cantidad desde aproximadamente 0.2 % p/v hasta aproximadamente 1 % p/v, basado en el peso total de la composicion.
Los otros agentes activos pueden seleccionarse de una o mas de sulfonamidas, tales como clorsulon, salicilanilidas, tales como closantel u oxiclozadina, fenoles sustituidos, tales como nitroxiynil y bencimidazoles, tales como albendazol y triclabendazol.
Las cantidades adecuadas de los otros agentes activos dependeran del agente activo en cuestion. Tfpicamente, los otros agentes activos pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 1 % p/v a aproximadamente 30 % p/v, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 1% p/v a aproximadamente 15 % p/v, basado en el peso total de la composicion.
Otros agentes activos incluyen agentes que con la composicion de la piel actual pueden pulverizarse, rociarse o frotarse sobre la piel. Estos incluyen, por ejemplo, gases propulsores convencionales requeridos para botes de pulverizacion, tales como propano, butano, dimetil eter, CO2 , o gases de alquilo inferior halogenados (por ejemplo, alquilos de C1-C4 halogenados) y mezclas de dos o mas de los mismos.
En una modalidad preferida, la composicion comprende:
(i) aproximadamente 0,5 % p/v de eprinomectina, basado en el peso total de la composicion;
(ii) aproximadamente 30 % p/v de dicaprilato/caprato de propilenglicol, basado en el peso total de la composicion; y (iii) cantidad suficiente (cs) de alcohol isopropflico 100 % p/v, basado en el peso total de la composicion, en donde la composicion esta libre de material polimerico.
Las composiciones de acuerdo con la invencion se preparan usualmente al (i) combinar al menos un aceite con parte del disolvente; (ii) disolver la avermectina en la mezcla de aceite y disolvente de la etapa (i); y (iii) anadir como volumen final el resto del disolvente.
Si se requieren componentes opcionales, como el agente amargo, potenciador de la penetracion, antioxidante, inhibidor de la cristalizacion, agente colorante, base, conservante y agentes activos adicionales, se pueden agregar uno o mas de estos a la mezcla de disolvente y aceite y disolverlos antes de la adicion de la avermectina.
La composicion de la presente invencion es una composicion topica y, por lo tanto, la composicion puede estar en forma de una composicion de uncion continua, de uncion puntual o de pulverizacion. Preferentemente, la composicion es una composicion de uncion continua.
Las composiciones de acuerdo con las invenciones se destinan tipicamente a animales productores de carne, y generalmente se aplican por deposicion sobre la piel (aplicacion "uncion continua" o "uncion puntual"). La composicion puede aplicarse, por ejemplo, en uno, dos o mas puntos y preferentemente se localiza entre los hombros del animal. La composicion tambien se puede aplicar en una accion de uncion continua desde un punto entre los hombros del animal hasta un punto cerca de la base de la cola.
La composicion de la presente invencion se puede usar para tratar y prevenir ectoparasites y endoparasitos de animales, que comprende la aplicacion topica de la composicion a la piel del animal. Cuanto mayor sea el animal a tratar, mayor sera el volumen de dosis de la composicion a aplicar.
La composicion se puede usar para administrar la eprinomectina en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg por kg de peso corporal, mas preferentemente en una cantidad de de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 mg por kg de peso corporal. En una modalidad, la dosis es de aproximadamente 0.5 mg por kg de peso corporal.
La composicion de la presente invencion tambien se puede usar en la preparacion de un medicamento para el tratamiento y la prevencion de ectoparasitos y endoparasitos de animales.
La presente invencion se ilustrara adicionalmente con referencia a los siguientes Ejemplos no limitantes.
Ejemplos
Ejemplo I - Composiciones de acuerdo con la invencion
Las siguientes composiciones son ilustrativas de las composiciones abarcadas por la presente invencion.
Composicion I
Ingredientes %p/v
Eprinomectina 0.5
etilhexanoato de cetearilo/miristato de isopropilo 5
Dicaprilato/caprato de propilenglicol 30
Benzoato de denatonio 0.025
Hidroxitolueno butilado 0.01
Alcohol isopropflico c.s. 100 v/v
Composicion II
Ingredientes %p/v
Eprinomectina 0.5
etilhexanoato de cetearilo/miristato de isopropilo 5.0
Triglicerido capnlico/caprico 30.0
Colorante azul brillante 0.01
Hidroxitolueno butilado 0.01
Alcohol isopropflico c.s. 100 v/v
Composicion III
Ingredientes %p/v
Eprinomectina 0.5
etilhexanoato de cetearilo/miristato de isopropilo 5.0
Triglicerido capnlico/caprico 30.0
Hidroxitolueno butilado 0.01
Alcohol isopropflico c.s. 100 v/v
Composicion IV
Ingredientes % p/v
Eprinomectina 0.5
etilhexanoato de cetearilo/miristato de isopropilo 5.0
Dicaprilato/caprato de propilenglicol 30.0
Hidroxitolueno butilado 0.01
Ejemplo II - Niveles plasmaticos de eprinomectina despues de la administradon de una composicion de eprinomectina
Se usaron veinte animales de ganado bovino de un genera mixto y con una edad aproximada de 10 a 20 meses en el momento de la seleccion para determinar los niveles de eprinomectina en plasma despues de la administradon topica de la composicion que se expone en la Tabla 1 mas abajo a una tasa de dosis de 0,5 mg/kg de eprinomectina. Los animales se pesaron dentro de las 24 horas anteriores a la administradon de la composicion de eprinomectina y cada dosis calculada se redondeo hasta la graduacion mas cercana en una jeringa, lo que aseguro que cada animal recibiera la tasa de dosis nominal minima de 0,5 mg de eprinomectina/kg de peso corporal.
Tabla 1: Composicion de eprinomectina
Ingredientes %p/v
Eprinomectina 0.5
Crodamol CAP (hexanoato de cetearil etilo y/o miristato de isopropilo) 5
Dicaprilato/caprato de propilenglicol 30
Benzoato de denatonio 0.025
Hidroxitolueno butilado 0.01
Alcohol isopropflico c.s. 100
La composicion se administro a lo largo de la lmea media de la espalda en una tira estrecha entre la cruz y la cabeza de la cola mediante el uso de jeringas de 60 ml graduadas a 1 ml. Se tomaron muestras de sangre de cada animal para la determinacion de eprinomectina en los siguientes momentos: tratamiento previo, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 192, 216, 240, 312, 336, 360 y 408 horas despues de la administracion. Se recogieron muestras de sangre de cada animal mediante venopuncion de la vena yugular con el uso de vacutainers heparinizados de 9 ml adecuadamente marcados. Despues de la recoleccion, las muestras se colocaron en hielo protegidas de la luz bajo una cubierta negra antes de la centrifugacion. Despues de la centrifugacion a 4500 revoluciones por minuto (RPM) durante 5 minutos, el plasma se submuestreo en 3 crioviales ambar (-1 ml de plasma/criovial). Las muestras de plasma se almacenaron a <-20 °C hasta su ensayo. Todas las muestras se analizaron para determinar el contenido de eprinomectina, medida como eprinomectina B 1 a (en lo sucesivo, eprinomectina) por HPLC.
La eprinomectina se extrajo de las muestras de plasma mediante extraccion con disolvente con acetato de etilo:n-hexano (25:75 % v/v), seguido de la concentracion de la muestra en nitrogeno, la derivacion con anhfdrido trifluoroacetico y la reconstitucion en fase movil. La determinacion final se realizo mediante HPLC con deteccion de fluorescencia (excitacion A. = 360nm, emision A. = 470nm). La cuantificacion se realizo mediante la medicion de las respuestas maxima de la muestra en comparacion con una respuesta maxima estandar interna. La relacion de respuesta maxima se comparo con una lmea de calibracion (estandar) preparada a partir de plasma bovino suplementada de concentracion conocida. Para el calculo de concentraciones de muestra solo se consideraron aceptables las lmeas de calibracion (estandar) con un valor de coeficiente de determinacion (r2) de > 99 % y con una precision de al menos seis puntos, incluida la concentracion mas baja (LOQ) en la lmea de ± 15 % de la concentracion nominal. El lfmite de cuantificacion (LOQ) para el ensayo fue de 1ppb (1 ng/ml).
Eprinomectina se absorbio facilmente con animales que presentaban niveles plasmaticos por encima de LOQ en el primer momento posterior al tratamiento (24 horas). En este punto de tiempo, se registraron las concentraciones plasmaticas medias ± SD de 14.3 ± 5.09 ppb para los animales tratados con la composicion. Las concentraciones plasmaticas de eprinomectina continuaron aumentando con una Cmax media obtenida a las 96 horas. A las 240 horas posteriores a la administracion, las concentraciones plasmaticas medias se habfan reducido a una media de 15.0 ± 6.69 ppb. Posteriormente, las concentraciones plasmaticas medias disminuyeron gradualmente y, a las 408 horas, se registro un valor medio de 2.9±1.,15 ppb.
A continuacion se resumen los hallazgos asociados con los parametros farmacocineticos de eprinomectina para todos los animales:
Parametro Media (± SD)
Cmax (ppb) 45.5 ± 18.39
AUC (ppb horas) 7843.6 ± 2699.66
Los niveles plasmaticos de eprinomectina (ng/ml) en los animales individuales se exponen en la Tabla 2 mas abajo: Tabla 2: Concentracion de eprinomectina en plasma en ganado despues de la administracion topica de eprinomectina a una tasa de dosis de 0.5 mg/kg de peso corporal
Figure imgf000009_0001
Ejemplo III Estudios de residuos en tejidos realizados en ganado bovino despues de la administracion topica de una composicion de eprinomectina
Los lfmites maximos de residuos (LMR) para la eprinomectina han sido establecidos por la Agencia Europea para la Evaluacion de Medicamentos, Unidad de Evaluacion de Medicamentos Veterinarios (Reglamento 2377/90 de la Comision de la CEE) como sigue:
Tejidos comestibles: 50 pg/kg (musculo), 250 pg/kg (grasa), 1500 pg/kg (tugado), 300 pg/kg (rinon).
Leche: 20 pg/kg.
Al comparar estos valores con los datos generados a partir de estudios de residuos, es posible establecer los tiempos de desaparicion apropiados para una composicion de eprinomectina.
Se realizo un estudio de residuos en ganado para determinar los niveles tisulares de eprinomectina 5, 10, 15 y 20 dfas despues de la administracion de una composicion de eprinomectina, como se describio anteriormente en el Ejemplo II. En este estudio, 4 grupos de 4 animales bovinos, con una edad aproximada de 11 a 19 meses, que comprende 8 machos y 8 hembras, con un peso de entre 284 a 377 kg, recibieron la composicion de eprinomectina a una tasa de dosis de 0,5 mg de eprinomectina por kg de peso corporal administrada topicamente en un ocasion unica. Los animales se sacrificaron mediante pistola neumatica de proyectil retenido seguido de desangrado 5, 10, 15 y 20 dfas despues del tratamiento y se recogieron los siguientes tejidos: musculo, tugado, rinon y grasa. Todas las muestras de tejido pesaron al menos 100 g. Todas las muestras de tejido se almacenaron enteras a <-20 °C antes del analisis para la determinacion de los residuos marcadores respectivos.
La eprinomectina se extrajo de las muestras de tejido mediante extraccion con disolvente con acetonitrilo seguido de concentracion de la muestra bajo nitrogeno, aislamiento en un cartucho Oasis HLB SPE, derivacion con antudrido trifluoracetico y reconstitucion en fase movil. La determinacion final fue por deteccion de fluorescencia por HPLC. La cuantificacion se realizo mediante la medicion de la respuesta maxima de la muestra en comparacion con la respuesta maxima del estandar interno de ivermectina (IS). La relacion de respuesta maxima se comparo con una lmea de calibracion (estandar) preparada a partir de tejido suplementado de concentracion conocida. Este metodo tiene un lfmite de cuantificacion (LOQ) de 0.025 ppm, (25 pg/kg).
La concentracion de eprinomectina en cada muestra de musculo (lomo) estuvo por debajo del lfmite de cuantificacion (LOQ = 25 pg/kg) para cada animal en cada momento del sacrificio. La concentracion de eprinomectina en muestras de hfgado tomadas 5 dfas despues de la administracion vario de 412 pg/kg a 727 pg/kg. Para las muestras tomadas 10 dfas despues de la administracion, la concentracion vario de 35.2 pg/kg a 377 pg/kg. Solo dos animales tuvieron niveles superiores al LOQ para las muestras tomadas 15 y 20 dfas despues de la administracion, informando 33.4 pg/kg y 47.2 pg/kg para los animales sacrificados 15 dfas despues de la administracion y 26.9 pg/kg a 62 pg/kg para los animales sacrificados 20 dfas despues del tratamiento.
La concentracion de eprinomectina en muestras de rinon tomadas 5 dfas despues de la administracion vario de 126 pg/kg a 228 pg/kg. Solo dos animales tuvieron niveles por encima del LOQ para muestras tomadas 10 dfas despues de la administracion, informando 53.4 pg/kg y 92.3 pg/kg. Solo un animal tuvo niveles por encima del LOQ para muestras tomadas 15 dfas despues de la administracion que informaron 30.5 pg/kg. No se informaron niveles por encima del LOQ para las muestras tomadas en el punto de tiempo final de sacrificio 20 dfas despues de la administracion.
La concentracion de eprinomectina en muestras de grasa tomadas 5 dfas despues de la administracion vario de 41.9 pg/kg a 101 pg/kg. No se informaron niveles por encima del LOQ para ningun animal cuando se tomaron muestras de grasa 10, 15 y 20 dfas despues de la administracion. Los resultados se presentan en las tablas a mas abajo.
Tabla 3. Niveles medios de eprinomectina (pg/kg) en tejidos de ganado bovino 5 dfas despues de la administracion topica de la composicion de eprinomectina a una tasa de dosis de 0,5 mg de eprinomectina/kg de peso corporal.
Animal Tejido (pg/kg)
Musculo Hfgado Rinon Grasa
1 <25 541 228 43.7
2 <25 727 165 101
3 <25 571 168 93.6
4 <25 412 126 41.9
Tabla 4. Niveles medios de eprinomectina (pg/kg) en tejidos de ganado bovino 10 dfas despues de la administracion topica de la composicion de eprinomectina a una tasa de dosis de 0.5 mg de eprinomectina/kg de peso corporal.
Animal Tejido (pg/kg)
Musculo Hfgado Rinon Grasa
5 <25 35.2 <25 <25
6 <25 377 92.3 <25
7 <25 204 53.4 <25
8 <25 98.3 <25 <25
Tabla 5. Niveles medios de eprinomectina (pg/kg) en tejidos de ganado bovino 15 dfas despues de la administracion topica de la composicion de eprinomectina a una tasa de dosis de 0.5 mg de eprinomectina/kg de peso corporal.
Animal Tejido (pg/kg)
Musculo Hfgado Rinon Grasa
9 <25 47.2 30.5 <25
10 <25 33.4 <25 <25
11 <25 <25 <25 <25
12 <25 <25 <25 <25
Tabla 6. Niveles medios de eprinomectina (pg/kg) en tejidos de ganado bovino 20 d^as despues de la administracion topica de la composicion de eprinomectina a una tasa de dosis de 0.5 mg de eprinomectina/kg de peso corporal.
Animal Tejido (pg/kg)
Musculo Hfgado Rinon Grasa
13 <25 62 <25 <25
14 <25 26.9 <25 <25
15 <25 <25 <25 <25
16 <25 <25 <25 <25
Mediante el uso de los resultados de las Tablas 3 a 6 y usando los programas estadfsticos WT1.1 y WT1.4, el tiempo de desaparicion de la carne para la composicion probada es de 9.58 dfas.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Una composicion antiparasitaria topica que comprende:
(i) de 0.001 % p/v a 15 % p/v de al menos una avermectina, en base al volumen total de la composicion, en donde al menos una avermectina es eprinomectina;
(ii) al menos 60 % p/v de disolvente de alcohol isopropflico, basado en el volumen total de la composicion; y (iii) al menos un aceite en una cantidad de hasta 30 % p/v, basado en el volumen total de la composicion, en donde el aceite comprende dicaprilato/caprato de propilenglicol, triglicerido de acido capnlico/caprico o mezclas de los mismos y en donde la composicion esta libre de material polimerico.
2. La composicion antiparasitaria topica de la reivindicacion 1, en donde la avermectina esta presente en una cantidad de 0.5 % p/v a 5 % p/v, basado en el volumen total de la composicion.
3. La composicion antiparasitaria topica de cualquiera de las reivindicacilones anteriores, en donde el aceite esta presente en una cantidad de 20 % p/v a 30 % p/v, basado en el volumen total de la composicion.
4. La composicion antiparasitaria topica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende ademas un antioxidante.
5. La composicion antiparasitaria topica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende ademas etilhexanoato de cetearilo y/o miristato de isopropilo.
6. La composicion antiparasitaria topica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma de una formulacion de uncion continua.
7. Un proceso para la preparacion de la composicion antiparasitaria topica como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende:
(i) combinar al menos un aceite con parte del disolvente;
(ii) disolver la avermectina en la mezcla de aceite y disolvente de la etapa (i); y
(iii) anadir como volumen final, el resto del disolvente.
8. Una composicion como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usar en el tratamiento del cuerpo animal mediante terapia.
9. Una composicion como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usar en el tratamiento y prevencion de ectoparasitos y endoparasitos de animales, que comprende aplicartopicamente la composicion a la piel del animal.
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