ES2709799T3 - Formulaciones farmacéuticas que comprenden sulfato de condroitina y derivados de ácido hialurónico - Google Patents
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Abstract
Lubricantes viscosos que comprenden sulfato de condroitina (SC) en combinación con derivados de ácido hialurónico (HA) seleccionados de las siguientes clases consistentes en: a) amidas de AH con aminas de la serie alifática, aralifática, cicloalifática, aromática, cíclica y heterocíclica, con un porcentaje de amidación en el intervalo de 0,1 a 10%; b) ésteres internos o autorreticulados de ácido hialurónico con un porcentaje de esterificación no superior a 10%; c) derivados de ácido hialurónico consistentes en una mezcla de (i) éster interno o autorreticulado y (ii) el derivado de AH obtenido por reticulación con diglicidiléter de 1,4-butanodiol (BDDE) en una proporción en peso (i):(ii) de 10:90 a 90:10, para uso en el tratamiento intraarticular o locorregional de trastornos y/o enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en: osteoartrosis, lesión subcondral, osteoporosis y en particular osteoporosis regional transitoria, lesión osteocondral por traumatismo/microtraumatismo, sinovitis y tenosinovitis, tendinitis y/o tendinosis.
Description
DESCRIPCION
Formulaciones farmaceuticas que comprenden sulfato de condroitina y derivados de acido hialuronico
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a formulaciones farmaceuticas para uso en el tratamiento de osteoartritis, lesion subcondral, osteoporosis, sinovitis, tenosinovitis, tendinitis, tendinosis, cistitis intersticial y, por ultimo, tambien como lfquido de lavado intraarticular y/o sustituto viscoso del lfquido sinovial tras la cirugfa osteocondral.
Estado de la tecnica
La matriz de cartflago se compone de una estructura tridimensional constituida por moleculas de colageno y agregados de proteoglicanos complejos que, a su vez, se componen de una estructura de soporte basada en acido hialuronico (AH) que interactua con moleculas de glucosaminoglicanos (GAG) enlazadas de manera no covalente a secuencias polipeptfdicas, confiriendo asf al cartflago propiedades tanto biomecanicas como viscoelasticas.
De hecho, el AH es una molecula que presenta propiedades viscoelasticas espedficas, que es sintetizada y secretada en la cavidad articular principalmente por sinoviocitos (Asari A. et al., Arch Histol Cytol, 1995, 58(1):65-76) y, por las razones antes mencionadas, es uno de los componentes principales del lfquido sinovial, que exhibe propiedades tanto viscosas como elasticas dependiendo del numero y el peso molecular (MW, por sus siglas en ingles) de las moleculas de AH contenidas en el mismo.
Por lo tanto, la naturaleza viscoelastica del lfquido sinovial esta relacionada con el contenido de AH presente en la cavidad articular, y su concentracion vana con la edad: de hecho, en los seres humanos ya comienza a disminuir pasados los 25 anos. Las caractensticas viscoelasticas del lfquido sinovial se pueden cuantificar midiendo sus modulos: el primer modulo se denomina G' o modulo elastico, ya que representa la energfa almacenada cuando se somete el polisacarido a tension o deformacion, el segundo modulo se denomina G'' o modulo viscoso, ya que representa la energfa que se disipa cuando se somete la molecula a tension: en pocas palabras, G' imparte elasticidad al lfquido sinovial, mientras que G'' indica la resistencia a la friccion entre dos superficies articulares, y por lo tanto la resistencia a una tension que puede provocar la deformacion del cartflago articular.
Durante los movimientos lentos, el AH actua como lubricante viscoso (una propiedad que es impartida por su modulo G"), mientras que durante los movimientos rapidos absorbe con propiedades elasticas cualquier traumatismo o microtraumatismo que pueda afectar a la articulacion.
La osteoartrosis u osteoartritis (OA) es una enfermedad altamente incapacitante que se caracteriza por una erosion progresiva de los cartflagos articulares debido a la degradacion de la matriz articular y a la perdida de componentes celulares.
Es bien sabido que un desequilibrio mecanico que pueda involucrar a la articulacion en su totalidad puede ser la causa inicial de la aparicion de la enfermedad antes mencionada.
Esta inestabilidad de la articulacion puede ser causada esencialmente por distintos factores (tales como traumatismos, inflamacion del sistema articular, erosion del cartflago, deambulacion o postura incorrectas) y puede originar una alteracion del delicado equilibrio existente entre la smtesis y la degradacion de la matriz extracelular, sintetizada principalmente por condrocitos y sinoviocitos.
Cuando se compromete esta situacion de homeostasis, perfecta pero delicada, la degradacion de la matriz supera a su smtesis y, en consecuencia, comienza un proceso lento pero progresivo de degradacion, que se compensa escasamente con el correspondiente proceso de smtesis que sigue a la perdida de condrocitos.
De hecho, una carga excesiva y/o incorrecta sobre las articulaciones puede causar una respuesta de los condrocitos, que se manifiesta en la smtesis de las enzimas responsables de la degradacion del cartflago en sf (denominadas metaloproteasas (MMP)) que los condrocitos sintetizan cuando son estimulados por citocinas inflamatorias tales como IL-1 y TNF-a, que son producidas y liberadas en la cavidad articular especialmente al inicio de una enfermedad inflamatoria tal como la OA. De hecho, la IL-1 estimula la smtesis de altos niveles de oxido mtrico e inhibe la smtesis de proteoglicanos por los condrocitos (Dozin B. et al., Matrix Biology, 2002, 21:449-459). El cartflago inflamado produce ademas grandes cantidades de COX-2 que, a su vez, origina la sobreproduccion de PGE2 y su liberacion en la cavidad articular, lo que contribuye a agravar el grado de inflamacion y, por lo tanto, la lesion al cartflago (Amin A. et al., J Clin Invest, 1997, 99:1231).
En la inflamacion aguda y cronica y en los principales procesos degenerativos articulares (OA), la concentracion y el peso molecular (MW) del AH presente en el lfquido sinovial de la articulacion disminuyen significativamente, comprometiendo asf su capacidad lubricante. Es bien sabido que las caractensticas funcionales del lfquido sinovial dependen tanto de la concentracion como del grado de polimerizacion del AH, y que sus alteraciones pueden ocasionar una lesion histologica articular del tipo de la OA.
De hecho, el lfquido sinovial de las articulaciones con OA no puede proteger eficazmente el tejido sinovial y el
cartflago articular de los efectos "negativos" de las tensiones mecanicas que se ejercen diariamente sobre las articulaciones: en los flquidos sinoviales no patologicos, cuando aumenta la frecuencia de la tension normalmente los dos modulos aumentan: para una frecuencia baja prevalece el componente viscoso, mientras que para una frecuencia elevada el valor del modulo elastico es mayor que el viscoso; por otro lado, en el flquido sinovial de las articulaciones con OA se encuentran valores de G' y G'' significativamente mas bajos de lo normal.
El intercambio de AH dentro del flquido sinovial no patologico es generalmente muy rapido, mientras que en la OA se ha encontrado tanto una disminucion de su concentracion (asociada a una disminucion de los GAG), como una disminucion en su peso molecular y una fuerte reduccion en su flujo de intercambio (Balazs EA. et al., J Rheumatol Suppl, 1993, 12:75-82; Belcher C. et al., Annals of the Rheumathic Disease, 1997, 56:299-307).
Por estas razones, Balazs fue el primero en sugerir la posibilidad de modificar la evolucion del proceso osteoartrosico a traves de la introduccion de AH exogeno directamente dentro de la cavidad articular.
Existen en la actualidad diversos medicamentos comercialmente disponibles para la administracion intraarticular de AH en la OA, entre los que se encuentran: Hyalgan®, AH purificado de cresta de gallo, con p. mol.: 5-7,3 x 105 Da (documento US 5.925.626), Synvisc®, (Hylan G-F 20) AH reticulado con formaldehfldo y divinilsulfona, con p. mol.: 6-7 x 106 Da (documento US 4.713.448), Artz®, AH con p. mol.: 6,2-1,2 x 105Da.
Los datos cflnicos consolidados han demostrado que el AH inyectado intraarticularmente desarrolla una significativa accion viscosuplementante, que mejora las capacidades funcionales de la extremidad afectada por la enfermedad osteoartntica, con la consiguiente reduccion del dolor articular.
El AH es un heteropolisacarido compuesto por residuos alternos de acido D-glucuronico y N-acetil-D-glucosamina. Se trata de un poflmero de cadena lineal con un peso molecular que puede oscilar entre 50.000 y 13 x 106 Da, dependiendo de la fuente de la que se obtenga y de los metodos de preparacion utilizados. Se encuentra en la naturaleza en geles pericelulares, en la sustancia fundamental del tejido conjuntivo de los organismos vertebrados (del que es uno de los componentes principales), en el flquido sinovial de las articulaciones, en el humor vftreo y en el cordon umbilical. Es bien sabido que el AH, por medio de su receptor membranal CD44, modula muchos y diversos procesos relacionados con la fisiologfa y la biologfa celulares tales como, por ejemplo, la proliferacion, migracion, diferenciacion y angiogenesis celulares, y que tambien desempena otras funciones tales como la hidratacion tisular y la lubricacion de articulaciones.
Recientemente, se ha experimentado con exito como agente antiinflamatorio de la articulacion con OA el uso intraarticular del sulfato de condroitina (SC): un componente de los proteoglicanos de matriz que, en situaciones no patologicas, contribuye a la hidratacion del cartflago y proporciona resistencia contra la compresion mecanica; tambien se ha demostrado su capacidad para reducir la expresion de enzimas MMP en condrocitos de articulaciones con OA y su capacidad para inducir la smtesis de AH de alto peso molecular en fibroblastos sinoviales con OA (David-Raoudi M et al., Glycobiology, 2009, 19:813-815).
Se trata de un glucosaminoglicano sulfatado compuesto de unidades de disacarido formado por N-acetilgalactosamina y acido D-glucuronico, en donde la mayona de los residuos de galactosamina estan sulfatados en la posicion 4 o 6, haciendo que el polisacarido sea sumamente anionico.
EL SC tambien ha demostrado ser capaz de reducir la actividad de los osteoclastos, reduciendo asf la reabsorcion osea en general y, en particular, la reabsorcion subcondral, un proceso involucrado tanto en las fases iniciales como en las finales de la OA; siendo tambien crucial la activacion osteoclastica en la "osteoporosis regional transitoria", una enfermedad potencialmente incapacitante que ocasiona osteopenia focal e inflamacion (Massara A. et al., Reumatismo, 2005, 57: 5-15). Ademas, tambien se ha ensayado el SC con buenos resultados en enfermedades inflamatorias tales como la sinovitis y la tendinitis (Wildi LM. et al., Ann Rheum Dis, 2011, 70:982-989).
A causa de las propiedades antiinflamatorias antes mencionadas, se habfa investigado inicialmente el SC en cirugfa oftalmica en combinacion con AH de un peso molecular espedfico, combinados en tampones acuosos con relaciones ponderales espedficas (documento US 6.051.560).
Tambien se ha investigado con notable exito como terapia intraarticular para la OA de fases I y II el SC en combinacion con AH de peso molecular en el intervalo de 500-750 kDa, en una relacion en peso 4:3 con respecto a AH, en tampon de fosfato y cloruro de sodio, en una terapia global de 2-6 inyecciones durante un penodo de eficacia terapeutica de 1a 3 meses (documento EP1443945).
Por ultimo, los expertos en la materia conocen bien los cambios en la viscosidad de los fluidos viscoelasticos constituidos por una combinacion de SC y AH: los resultados experimentales muestran que el SC aumenta la viscosidad de las disoluciones de AH de bajo peso molecular (frente a las formulaciones que contienen solamente AH a la misma concentracion), aunque la viscosidad del SC es muy baja e irrelevante frente a la de AH; sin embargo, los dos modulos G' y G'' de las disoluciones de AH no vanan tras la adicion de SC (Nishimura M. et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1998, 1380:1-9).
La cistitis intersticial es una enfermedad de la vejiga que se manifiesta con dolor o molestias, miccion frecuente,
dolor suprapubico y dolor pelvico cronico.
A pesar de su nombre, la cistitis intersticial es bastante diferente de la cistitis comun (causada por bacterias espedficas) y, aunque los smtomas son similares, no se presentan infecciones bacterianas y, de hecho, la terapia con antibioticos resulta ineficaz.
El documento US 2004/0214973 describe un metodo para tratar lesiones osteocondrales mediante la aplicacion intraarticular de una mezcla de hialuronato de sodio y sulfato de condroitina. El documento WO03/053453 describe una preparacion lfquida instilable en el ojo, que comprende un agente potenciador de la viscosidad que comprende uno o ambos de hialuronato de sodio y sulfato de condroitina, un conservante que comprende polihexanida y uno o varios vehnculos en los cuales estan dispersos el agente y el conservante.
En "Effects of hyaluronic acid amide derivative on equine synovial fluid viscoelasticity", Borzacchiello et al., Journal of biomaterials, pags. 1162-1170, se describe que las amidas de solo AH siempre muestran un G' mayor que el G''.
En "Gel-like structure of a hexadecylderivative of hyaluronic acid for the treatment of osteoarthritis", MACROMOLECULAR BIOSCIENCE, volumen 9, n.° 7, 7 de julio de 2009, paginas 646-653, se ha demostrado que la introduccion de una cadena lateral de hexadecilo en el AH produce un polisacarido inyectable capaz de formar hidrogeles ffsicos, que son estables a una concentracion de polfmero muy baja, mientras que el a H nativo forma soluciones viscosas a concentraciones que son 10 veces superiores.
El documento WO2006/09233 describe el uso de derivados de amida de AH y en particular el derivado de hexadecilamida, administrados por via intraarticular como parcial/total para lfquidos sinoviales, para el tratamiento de articulaciones afectadas por osteoartrosis (OA).
El documento WO99/61080 describe el uso de biomateriales biocompatibles que contienen derivados de AH con estructura tridimensional que encierra espacios huecos creados por poros y/o fibras o microfibras, finas y enmaranadas, libres de componentes celulares o de productos de los mismos, para la regeneracion in vivo de celulas tisulares.
La etiologfa de la cistitis intersticial es desconocida, pero se cree que esta causada por la ausencia de glucosaminoglicanos en la capa mucosa que reviste la vejiga. Por lo tanto, la alteracion celular de las paredes de la vejiga va acompanada de lesiones del epitelio interno que, en contacto con los acidos presentes en la orina, causan un aumento de la sensibilidad nerviosa local que regula el dolor y aumenta la recepcion del estimulo mingitorio. Basandose en esta hipotesis, se ha introducido como terapia clmica polisulfato de pentosano, heparina y acido hialuronico (Cystistat), que se instila dentro de la vejiga para reconstruir y proteger el epitelio interno.
El documento WO2007/138014 describe una composicion adecuada para el tratamiento de la cistitis intersticial en forma de una disolucion acuosa que contiene acido hialuronico o una sal del mismo, sulfato de condroitina y sales bivalentes del mismo.
Compendio de la invencion
El solicitante ha encontrado ahora que es posible superar segun la presente invencion los inconvenientes antes mencionados de las formulaciones conocidas en la tecnica, gracias a formulaciones que contienen una combinacion de derivados de acido hialuronico de alto peso molecular y sulfato de condroitina, como se describe mejor en las reivindicaciones adjuntas a la presente invencion y tambien se describe con mayor detalle a continuacion en la descripcion detallada de la invencion.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra los valores de G'' en Pa, en funcion de w en Rad/s, en ensayos de sustancias tal como se describe en el Ejemplo de referencia 1.
La Figura 2 muestra los valores de G' y G'' en Pa, en funcion de w en Rad/s, en ensayos de sustancias tal como se describe en el Ejemplo 2.
La Figura 3 muestra los valores de G' y G'' en Pa, en funcion de w en Rad/s, en ensayos de sustancias tal como se describe en el Ejemplo 3.
La Figura 4 muestra los valores de G' y G'' en Pa, en funcion de w en Rad/s, en ensayos de sustancias tal como se describe en el Ejemplo de referencia 4.
Descripcion detallada de la invencion
Son objeto de la presente invencion formulaciones farmaceuticas que comprenden SC en combinacion con derivados de AH seleccionados de:
• HYADD®: amidas de AH con aminas de la serie alifatica, aralifatica, cicloalifatica, aromatica, dclica y heterodclica, con un grado (molar) de amidacion en el intervalo de 0,1 a 10% (por HPLC), prefiriendose la amida de AH con hexadecilamina con un porcentaje de amidacion comprendido entre 1 y 8% (documento EP 1095064);
• ACP®: esteres internos de AH (definidos como AH autorreticulado) con un porcentaje de esterificacion no superior
a 10%, preferiblemente entre 1 y 5% de esterificacion (documento EP 341745);
• derivados de AH consistentes en la mezcla de (i) ACP® y (ii) HBC, en donde (ii) es AH reticulado con diglicidileter de 1,4-butanodiol (BDDE), en donde la relacion de peso (i)/(ii) esta comprendida entre 10:90 y 90:10, preferiblemente en una relacion en peso (i):(ii) de 25:75; (documento WO2011/023355) para los usos indicados en las reivindicaciones adjuntas.
Estas nuevas composiciones farmaceuticas presentan caractensticas reologicas que son completamente distintas de los derivados de AH de partida y de las composiciones constituidas por AH y SC que se han descrito con anterioridad y, por lo tanto, son conocidas en la tecnica. De hecho, estas nuevas composiciones muestran importantes modificaciones reologicas en los modulos G' y G'' con respecto al derivado de partida, para la misma concentracion y condiciones analtticas.
Este resultado es totalmente inesperado, ya que, por otro lado, los datos (citados mas arriba) conocidos por los expertos en la materia han demostrado, de manera clara e ineqmvoca, que los modulos elasticos y viscosos del AH no se alteran en absoluto por la adicion de SC (Nishimura M. et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1998, 1380:1-9). Por el contrario, los resultados obtenidos por el solicitante han revelado que:
para todos los derivados de AH reivindicados mas arriba, su combinacion con SC (composiciones HYADD®/SC, ACP HBC/SC y ACP/SC) ha ocasionado una disminucion significativa en el valor del modulo elastico G', dejando inalterado el modulo viscoso G'': en consecuencia, las nuevas composiciones farmaceuticas muestran caractensticas reologicas espedficas de un agente viscosuplementante en donde se aumenta proporcionalmente el componente viscoso con respecto al derivado de partida, y una composicion novedosa de este tipo poseera por lo tanto una mayor resistencia a la friccion y mostrara mayores capacidades de lubricacion, asociando tambien a las mismas las propiedades antiinflamatorias conocidas del SC y las capacidades antiinflamatorias espedficas de los derivados
de AH. Por estas razones, las nuevas combinaciones de derivados de AH y SC se pueden utilizar mediante administracion intraarticular como lubricante viscoso o locorregional para el tratamiento y/o la terapia de enfermedades tales como:
• OA, tanto en su fase inicial como en su fase cronica, es decir, tanto en una fase con inflamacion activa como en una fase con inflamacion cronica, originando:
o la disminucion en el grado de inflamacion articular y, por lo tanto, de la lesion del cartflago, gracias a la sinergia entre las propiedades antiinflamatorias del derivado de AH y el SC,
o la recuperacion de la funcion correcta del lfquido sinovial para mejorar la capacidad de absorcion de esfuerzos mecanicos de la nueva composicion farmaceutica que, en este caso, actua como un agente viscosuplementante,
o mayor lubricacion viscosa de superficies articulares pero, muy especialmente, mayor capacidad de la articulacion en sf para soportar la friccion entre superficies articulares; por lo tanto, las nuevas composiciones son capaces de ralentizar o sanar el proceso osteoartrosico;
• lesion subcondral, es decir, la reabsorcion osea originada por la activacion de los osteoclastos;
• osteoporosis, en particular "osteoporosis regional transitoria";
• lesion osteocondral por traumatismo/microtraumatismo;
• sinovitis y tenosinovitis, tendinitis y/o tendinosis;
• cistitis intersticial: en este caso el tratamiento consiste en la instilacion intravesicular de la composicion seleccionada ya que, por las nuevas caractensticas viscosas descritas en lo que antecede, las nuevas formulaciones muestran una capacidad adhesiva hacia la pared de la vejiga que es mayor que la de los productos de referencia, y por lo tanto aseguran la proteccion del epitelio durante largos penodos de tiempo, permitiendo asf mejores resultados clmicos.
El solicitante describe y reivindica el uso de tal lubricante como lfquido de lavado intraarticular particularmente viscoso y como sustituto viscoso del lfquido sinovial tras la cirugfa osteocondral (por ejemplo, en una artroscopia o reconstruccion de ligamentos).
Por lo tanto, el solicitante describe y reivindica nuevos lubricantes viscosos que comprenden SC en combinacion con los derivados de AH antes mencionados, para uso en el tratamiento intraarticular o locorregional de OA, lesion subcondral, osteoporosis regional transitoria, lesion osteocondral, en el tratamiento de sinovitis y tenosinovitis, tendinitis y/o tendinosis.
El solicitante reivindica ademas un nuevo lfquido de lavado intraarticular viscoso y un nuevo sustituto viscoso del lfquido sinovial que comprenden SC en combinacion con los derivados de AH antes mencionados, para uso en el tratamiento posquirurgico de la cirugfa osteocondral.
El tratamiento terapeutico ya no comprende una terapia global de 2-6 inyecciones durante un penodo de 1 a 3 meses como es conocido en la tecnica, sino que, gracias a los efectos sinergicos reologicos/antiinflamatorios conseguidos, es posible reducir la posologfa a 1-2 inyecciones durante un penodo de eficacia terapeutica comprendido entre 3 y 6 meses. Por ultimo, el solicitante describe y reivindica nuevas composiciones farmaceuticas viscosas que comprenden SC en combinacion con los derivados de AH antes mencionados (se prefiere la composicion de HYADD®/SC) para uso en el tratamiento intravesicular de la cistitis intersticial.
El AH utilizado para la preparacion de los derivados reivindicados se puede obtener de cualquier fuente, por ejemplo de la extraccion de crestas de gallo (documento EP 138572), por fermentacion (por ejemplo a partir de Streptococcus, documento EP0716688) o por biosmtesis (a partir de Bacillus), como conocen los expertos en la materia, y tiene un peso molecular medio en peso comprendido entre 400 y 3000 kDa, en particular entre 500 y 750 kDa para la preparacion del derivado HYADD®, e incluso mas espedficamente para la hexadecilamida de a H con un grado medio de amidacion comprendido entre 1 y 8%, entre 200 y 750 kDa para la preparacion del derivado de HBC, entre 150 y 300 kDa para el ACP®.
El sulfato de condroitina utilizado para la presente invencion tiene un peso molecular medio en peso comprendido entre 10-80 kDa, y se produce actualmente por extraccion de cartflagos de animales y peces (tiburones y ballenas) (por ejemplo, el SC utilizado para los experimentos descritos a continuacion ha sido producido por Seikagaku Kogyo, Tokio), y contiene condroitina-4-sulfato y condroitina-6-sulfato en proporciones que pueden variar dependiendo del cartflago de extraccion de partida.
Se anade SC al derivado de AH y se mezcla con el mismo en proporciones en peso de derivados de HA:SC comprendidas entre 1:0,1 y 1:6, dependiendo del derivado seleccionado para la preparacion de la nueva composicion farmaceutica, siendo particularmente preferidas las siguientes proporciones:
• derivado HYADD®:SC: se prefiere 1:0,2-1:1;
• derivado ACP® HBC:SC: se prefiere 1:0,2-1:1,5;
• derivado ACP®:SC: se prefiere 1:0,2-1:2.
La nueva composicion farmaceutica se obtiene combinando SC en forma de polvo, o previamente preparado como disolucion, con el derivado de AH seleccionado, estando este ultimo tambien presente en forma de polvo o previamente disuelto y, por lo tanto, en forma de gel y/o solucion. En general, la concentracion de dichos ingredientes activos o del derivado de AH y el SC en la formulacion final para el derivado de AH, por ejemplo, esta tfpicamente comprendida entre 10 mg/ml y 30 mg/ml, preferiblemente entre 15 mg/ml y 20 mg/ml, mientras que para el SC esta comprendida entre 10 mg/ml y 40 mg/ml, preferiblemente entre 20 mg/ml y 30 mg/ml, para un contenido total, en ml, del derivado de AH comprendido entre 1 y 3 ml, combinado con SC que tambien tiene un contenido total comprendido entre 1 y 3 ml.
Los dos componentes deben mezclarse durante el tiempo necesario para que su combinacion sea completa y homogenea, por lo tanto, deben someterse a agitacion mecanica a una temperatura comprendida entre 25 y 80 °C, segun las proporciones elegidas y los derivados preparados, durante un tiempo que va de 1 a 24 horas; en general, un tiempo maximo de agitacion de 8 a 10 horas es suficiente.
Como alternativa, el solicitante describe y reivindica la posible combinacion de los dos componentes (derivados de AH y SC) en el momento de su uso, es decir, justo antes del tratamiento intraarticular o locorregional o intravesicular o, como alternativa adicional, la administracion separada de los dos componentes que se combinan directamente dentro del sitio de tratamiento. Este tipo de administracion se puede llevar a cabo gracias a la ayuda de dispositivos medicos/quirurgicos particulares, que hacen posible la compartimentacion simultanea pero separada de los dos componentes dentro del mismo dispositivo. Para estos casos, los derivados de AH y SC se preparan por separado, ya que los dos componentes se combinan directamente dentro del sitio de tratamiento.
Los tampones utilizados para todas las preparaciones antes mencionadas se seleccionan preferiblemente de: fosfato de sodio dibasico y fosfato de sodio monobasico disueltos en agua con cloruro de sodio, o cloruro de sodio simple, preferiblemente a concentraciones fisiologicas, para un pH de la composicion farmaceutica comprendido entre 6,5 y 7,4 y para una osmolaridad que debe estar comprendida entre 100 y 350 mOs/l.
Las nuevas preparaciones de derivados de HA/SC se esterilizan despues segun las tecnicas conocidas por los
expertos en la materia.
A modo de mera descripcion y sin limitacion, se presentan algunos ejemplos de preparacion de las nuevas composiciones farmaceuticas de la presente invencion:
Ejemplo de referencia 1: Composicion HAS1/SC: 1:4
Para este experimento se utilizo HAS1 preparado segun el documento EP 702699 utilizando un AH de partida (en particular su sal de tetrabutilamonio) con un peso molecular medio en peso comprendido entre 150 y 300 kDa. Se disolvieron 20 g de HAS1 en 1 l de tampon acuoso preparado con fosfato de sodio monobasico (0,05 g), fosfato de sodio dibasico (0,6 g), cloruro de sodio (8,5 g), con un pH de 7,4. Se anadieron 80 g de SC (Seikagaku Kogyo, Tokio) que tema un peso molecular de 50-60 kDa, y se sometio la mezcla a agitacion mecanica a 40 °C durante 1 hora hasta la solubilizacion completa y homogenea de los dos componentes.
Se enfrio a temperatura ambiente la mezcla y luego se determinaron sus modulos utilizando un reometro Thermo Haake Mars II a 20 °C.
Los valores se midieron en Pa desde 0,01 hasta 100 rad/s, a valores de tension fijos del 10%. Todas las muestras se procesaron con el software Haake Rheowin Job Manager 4.0. Resultados: la Figura 1 muestra que el modulo viscoso G'' de HAS1/SC tiene, en todas las frecuencias ensayadas, valores extremadamente superiores a los valores G" del derivado HAS1 de partida. El modulo viscoso de la nueva composicion es mayor que el G'' del lfquido sinovial de pacientes con OA (OA SF) (de Balazs E., en Disorders of the knee, 1974, 63-75) y tambien que el G'' del agente viscosuplementante de referencia Hyalgan® en todas las frecuencias ensayadas, mostrando asf un patron reologico sorprendente y totalmente inesperado (espedfico para el lfquido sinovial), no mostrado inicialmente por HAS1 (sin combinar con SC).
Ejemplo 2: Composicion HYADD®/SC: 1:1
Para este experimento se utilizo hexadecilamida de AH (HYADD) con un grado medio de amidacion de 5%, preparada segun el documento EP 1095064, utilizando un AH inicial con un peso molecular medio en peso comprendido entre 500 y 750 kDa.
Se disolvieron 8 g de HYADD en 1 l de tampon acuoso preparado con fosfato de sodio monobasico (0,11 g), fosfato de sodio dibasico (0,45 g), cloruro de sodio (8,5 g), con un pH de 7,0. Se anadieron 8 g de SC (Seikagaku Kogyo, Tokio) que tema un peso molecular de 50-60 kDa, y se sometio la mezcla a agitacion mecanica a 60 °C durante 10-12 horas hasta la solubilizacion completa y homogenea de los dos componentes.
Se enfrio a temperatura ambiente la mezcla y luego se determinaron sus modulos utilizando un reometro Thermo Haake Mars II a 20 °C.
Los valores se midieron en Pa desde 0,01 hasta 100 rad/s, a valores de tension fijos de 10%.
Todas las muestras se procesaron con el software Haake Rheowin Job Manager 4.0. Resultados: la Figura 2 muestra que el modulo elastico G' de la nueva composicion disminuye significativamente mientras que su modulo viscoso G'' permanece sustancialmente inalterado.
Ejemplo 3: Composicion ACP® HBC/SC: 1:1
Para este experimento se utilizo el derivado ACP HBC preparado segun el Ejemplo 12 del documento WO2011/023355, para obtener 1 L de gel que contema 25 g de ACP HBC. Se anadieron 25 g de SC (Seikagaku Kogyo, Tokio) que tema un peso molecular de 50-60 kDa, y se sometio la mezcla a agitacion mecanica a 40 °C durante 1 hora hasta la solubilizacion completa y homogenea de los dos componentes.
Se enfrio a temperatura ambiente la mezcla y luego se determinaron sus modulos utilizando un reometro Thermo Haake Mars II a 20 °C.
Los valores se midieron en Pa desde 0,01 hasta 100 rad/s, a valores de tension fijos de 10%.
Todas las muestras se procesaron con el software Haake Rheowin Job Manager 4.0. Resultados: la Figura 3 muestra que tambien el modulo elastico G' de esta nueva composicion disminuye significativamente mientras que su modulo viscoso G'' permanece sustancialmente inalterado.
Ejemplo de referencia 4: Composicion HA-HMW/SC: 1:1.
Para este experimento se utilizo la sal de sodio del derivado HA-HMW (de alto peso molecular), con un peso molecular medio en peso comprendido entre 2500 y 3000 kDa, preparado segun el documento EP0716688.
Se disolvieron 20 g de AH-HMW en 1 l de tampon acuoso preparado con fosfato de sodio monobasico (0,05 g), fosfato de sodio dibasico (0,6 g), cloruro de sodio (8,5 g), con un pH de 7,4. Se anadieron 20 g de SC (Seikagaku
Kogyo, Tokio) que tema un peso molecular de 50-60 kDa, y se sometio la mezcla a agitacion mecanica a 40 °C durante 8 horas hasta la solubilizacion completa y homogenea de los dos componentes.
Se enfrio a temperatura ambiente la mezcla y luego se determinaron sus modulos utilizando un reometro Thermo Haake Mars II a 20 °C.
Los valores se midieron en Pa desde 0,01 hasta 100 rad/s, a valores de tension fijos del 10%. Todas las muestras se procesaron con el software Haake Rheowin Job Manager 4.0.
Resultados: la Figura 4 muestra que tambien el modulo elastico G' de esta nueva composicion disminuye significativamente mientras que su modulo viscoso G'' permanece inalterado.
Conclusion: como se ha indicado mas arriba, los datos experimentales confirman y demuestran que la combinacion de SC con los derivados de AH enumerados y ensayados en lo que antecede, origina una disminucion inesperada del modulo elastico de las nuevas composiciones preparadas en comparacion con el modulo correspondiente de los derivados de partida ensayados, con un aumento significativo concurrente en el modulo viscoso (para ciertas composiciones preparadas con derivados espedficos, tales como HAS1 en el Ejemplo de referencia 4), o la "conservacion" sustancial del modulo G'' antes mencionado en comparacion con el modulo viscoso de los derivados de AH de partida. Asf pues, se han obtenido composiciones farmaceuticas que tienen caractensticas reologicas espedficas para un agente viscosuplementante en donde el componente viscoso ha aumentado proporcionalmente con respecto al derivado de partida, siendo asf tal combinacion capaz de una mayor resistencia a las fricciones y mostrando una mayor capacidad de lubricacion de la articulacion, y por lo tanto se puede utilizar como lubricante viscoso al combinar las propiedades altamente antiinflamatorias del SC con las capacidades antiinflamatorias de los derivados de AH que se han mostrado anteriormente. Por estas razones, las nuevas composiciones se pueden emplear en el tratamiento y/o la terapia de las enfermedades enumeradas mas arriba, por ejemplo en la terapia intraarticular de la OA y la perdida de hueso subcondral, en el tratamiento y/o la terapia locorregional de enfermedades tales como la osteoporosis, particularmente la osteoporosis regional transitoria y, por ultimo, como lfquido de lavado y, por lo tanto, como sustituto del lfquido sinovial tras la cirugfa osteocondral.
Claims (10)
1. Lubricantes viscosos que comprenden sulfato de condroitina (SC) en combinacion con derivados de acido hialuronico (HA) seleccionados de las siguientes clases consistentes en:
a) amidas de AH con aminas de la serie alifatica, aralifatica, cicloalifatica, aromatica, dclica y heterodclica, con un porcentaje de amidacion en el intervalo de 0,1 a 10%;
b) esteres internos o autorreticulados de acido hialuronico con un porcentaje de esterificacion no superior a 10%; c) derivados de acido hialuronico consistentes en una mezcla de (i) ester interno o autorreticulado y (ii) el derivado de AH obtenido por reticulacion con diglicidileter de 1,4-butanodiol (BDDE) en una proporcion en peso (i):(ii) de 10:90 a 90:10,
para uso en el tratamiento intraarticular o locorregional de trastornos y/o enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en: osteoartrosis, lesion subcondral, osteoporosis y en particular osteoporosis regional transitoria, lesion osteocondral por traumatismo/microtraumatismo, sinovitis y tenosinovitis, tendinitis y/o tendinosis.
2. Lubricantes viscosos que comprenden sulfato de condroitina (SC) en combinacion con derivados de acido hialuronico (HA) seleccionados de las siguientes clases consistentes en:
a) amidas de AH con aminas de la serie alifatica, aralifatica, cicloalifatica, aromatica, dclica y heterodclica, con un porcentaje de amidacion en el intervalo de 0,1 a 10%;
b) esteres internos o autorreticulados de acido hialuronico con un porcentaje de esterificacion no superior a 10%; c) derivados de acido hialuronico consistentes en una mezcla de (i) ester interno o autorreticulado y (ii) el derivado de AH obtenido por reticulacion con diglicidileter de 1,4-butanodiol (BDDE) en una proporcion en peso (i):(ii) de 10:90 a 90:10,
para uso como lfquido de lavado intraarticular particularmente viscoso o como sustituto viscoso del lfquido sinovial tras la cirugfa osteocondral.
3. Los lubricantes viscosos para uso segun la reivindicacion 1 o 2, en donde el derivado de AH se selecciona de la clase a., en donde la amida de acido hialuronico se prepara con un acido hialuronico de un peso molecular medio en peso comprendido entre 500 y 750 kDa y preferiblemente es la hexadecilamida con un grado medio de amidacion comprendido entre 1 y 8%, y en donde se anade SC al derivado de AH en una proporcion en peso de derivado de HA:Sc comprendida entre 1:0,1 y 1:6, y preferiblemente entre 1:0,2 y 1:1.
4. Los lubricantes viscosos para uso segun la reivindicacion 1 o 2, en donde el derivado de AH se selecciona de la clase b. y se prepara con un acido hialuronico de un peso molecular medio en peso comprendido entre 150 y 300 kDa, en donde se anade SC al derivado de AH en una proporcion en peso de derivado de AH:SC comprendida entre 1:0,1 y 1:6, preferiblemente entre 1:0,2-1:2.
5. Los lubricantes viscosos para uso segun la reivindicacion 1 o 2, en donde el derivado de AH se selecciona de la clase c, en donde se anade SC al derivado de AH en una proporcion en peso de derivado de AH:SC comprendida entre 1:0,1 y 1:6, preferiblemente entre 1:0,2-1:1,5.
6. Los lubricantes viscosos extemporaneos para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la combinacion de SC con el derivado de AH ocurre justo antes de la administracion intraarticular o locorregional o directamente dentro del sitio de tratamiento tras la administracion separada de los dos componentes.
7. Composiciones farmaceuticas viscosas que comprenden SC en combinacion con derivados de acido hialuronico (HA) seleccionados de las siguientes clases consistentes en:
a) amidas de AH con aminas de la serie alifatica, aralifatica, cicloalifatica, aromatica, dclica y heterodclica, con un porcentaje de amidacion en el intervalo de 0,1 a 10%;
b) esteres internos o autorreticulados de acido hialuronico con un porcentaje de esterificacion no superior a 10%; c) derivados de acido hialuronico consistentes en una mezcla de (i) ester interno o autorreticulado y (ii) el derivado de AH obtenido por reticulacion con diglicidileter de 1,4-butanodiol (BDDE) en una proporcion en peso (i):(ii) de 10:90 a 90:10,
para uso en el tratamiento intravesicular de la cistitis intersticial.
8. Las composiciones farmaceuticas viscosas para uso segun la reivindicacion 7, en donde el derivado de AH se selecciona de la clase a. con un peso molecular medio en peso comprendido entre 500 y 750 kDa y preferiblemente es la hexadecilamida con un grado medio de amidacion comprendido entre 1 y
9. Las composiciones farmaceuticas viscosas para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 y 8 en una forma extemporanea, en donde la combinacion de sulfato de condroitina con los derivados de acido hialuronico ocurre justo antes de la administracion intravesicular u ocurre directamente dentro del sitio de tratamiento tras la administracion separada de los dos componentes.
10. Los lubricantes viscosos para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o composiciones farmaceuticas para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 7-9, que comprenden un tampon seleccionado de:
• fosfato de sodio dibasico y fosfato de sodio monobasico, disueltos ambos en una disolucion acuosa de cloruro de sodio en concentraciones fisiologicas con un pH comprendido entre 6,5 y 7,4 y una osmolaridad comprendida entre 100 y 350 mOs/l, y
• cloruro de sodio tambien a concentracion fisiologica con un pH comprendido entre 6,5 y 7,4 y una osmolaridad comprendida entre 100 y 350 mOs/l.
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| KR20210141448A (ko) | 2018-12-27 | 2021-11-23 | 서피스 아프샐믹스 인코포레이티드 | 안구 표면 질환을 치료하기 위한 안과용 약학 조성물 및 방법 |
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| IT201900024208A1 (it) * | 2019-12-17 | 2021-06-17 | Altergon Sa | Miscele iniettabili di acido ialuronico per uso in dermoestetica |
| TR201922945A2 (tr) * | 2019-12-31 | 2021-07-26 | Vsy Biyoteknoloji Ve Ilac Sanayi Anonim Sirketi | Osteoartri̇t tedavi̇si̇ i̇çi̇n propoli̇s i̇çeri̇kli̇ yeni̇ bi̇r vi̇skoelasti̇k formülasyonu ve bunun üreti̇m yöntemi̇ |
| CN111333879B (zh) * | 2020-04-16 | 2022-08-16 | 山东众山生物科技有限公司 | 一种交联透明质酸的硫酸软骨素类化合物及其应用 |
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| FR2553099B1 (fr) | 1983-10-11 | 1989-09-08 | Fidia Spa | Fractions d'acide hyaluronique ayant une activite pharmaceutique, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| US4713448A (en) | 1985-03-12 | 1987-12-15 | Biomatrix, Inc. | Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues |
| US6051560A (en) | 1986-06-26 | 2000-04-18 | Nestle S.A. | Chrondroitin sulfate/sodium hyaluronate composition |
| IT1219587B (it) | 1988-05-13 | 1990-05-18 | Fidia Farmaceutici | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
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| ITPD940054A1 (it) | 1994-03-23 | 1995-09-23 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Polisaccaridi solfatati |
| IT1291291B1 (it) * | 1997-04-30 | 1999-01-07 | Chemedica Sa | Uso di acido ialuronico e relativi sali per la preparazione di una soluzione acquosa utile come liquido di lavaggio intra-articolare |
| US6872819B1 (en) * | 1998-05-27 | 2005-03-29 | Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. | Biomaterials containing hyaluronic acid derivatives in the form of three-dimensional structures free from cellular components or products thereof for the in vivo regeneration of tissue cells |
| ITPD980169A1 (it) * | 1998-07-06 | 2000-01-06 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione. |
| DE10053053A1 (de) * | 2000-10-19 | 2002-05-16 | Knoell Hans Forschung Ev | Pharmazeutische Formulierungen zur Hemmung von entzündlichen Arthritiden |
| MXPA01011542A (es) * | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Alcon Inc | Regeneracion del cartilago articular da°ado por la osteoartritis de grado i y ii, mediante la aplicacion intra-articular de una mezcla de hialuronato de sodio y de condroitin sulfato en un vehiculo de gel. |
| GB0130603D0 (en) * | 2001-12-20 | 2002-02-06 | Renaissance Healthcare Europ L | Improvements in or relating to ophthalmic solutions |
| US7504387B2 (en) * | 2002-10-16 | 2009-03-17 | Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. | Glycosaminoglycan composition and method for treatment and prevention of interstitial cystitis |
| WO2004034980A2 (en) * | 2002-10-16 | 2004-04-29 | Marcum Frank D | Treatment for traumatic synovitis and damaged articular cartilage |
| ITPD20050056A1 (it) * | 2005-03-02 | 2006-09-03 | Fidia Farmaceutici | Derivati ammidici del'acido ialuronico in osteoartrosi |
| ITMI20061030A1 (it) * | 2006-05-26 | 2007-11-27 | Altergon Sa | Nuova composizione comprendente glicosamminoglicani a viscosita' controllata e uso di tale composizione nella terapuia della cistite cronica |
| ITPD20060219A1 (it) * | 2006-05-31 | 2007-12-01 | Fidia Farmaceutici | Composizioni farmaceutiche contenenti acido ialuronico solfatato nel trattamento dell'osteoartrosi |
| CN100594029C (zh) * | 2006-07-24 | 2010-03-17 | 凌沛学 | 一种关节腔内注射用药物组合物 |
| US8343942B2 (en) * | 2008-04-04 | 2013-01-01 | University Of Utah Research Foundation | Methods for treating interstitial cystitis |
| IT1393945B1 (it) * | 2009-04-21 | 2012-05-17 | Fidia Farmaceutici | Composizioni comprendenti acido ialuronico, acido ialuronico solfatato, calcio e vitamina d3 nel trattamento delle malattie osteoarticolari e muscoloscheletriche |
| IT1395392B1 (it) | 2009-08-27 | 2012-09-14 | Fidia Farmaceutici | Geli viscoelastici come nuovi filler |
| FR2954165B1 (fr) * | 2009-12-18 | 2012-01-13 | Jean-Noel Thorel | Compositions injectables a usage intra-articulaire associant un agent de viscosupplementation et un milieu de croissance des fibroblastes |
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