ES2709926T3 - Intermedios y procedimiento para la preparación de bloques de construcción de aceite de sándalo - Google Patents
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Abstract
Una composición de materia que consiste de una fracción de terpenos oxidados (I), que comprende: - desde 15 hasta 40 % p/p de 3-((1S,2R,4R)-2-metil-3-metilenobiciclo[2.2.1]heptan-2- il)propanal, de fórmula**Fórmula** en la que las líneas en negrita y de rayas indican una configuración absoluta; - desde 1 hasta 8 % p/p de 3-((1S,2S,4R)-2-metil-3-metilenobiciclo[2.2.1]heptan-2- il)propanal, de fórmula**Fórmula** en la que las líneas en negrita y de rayas indican una configuración absoluta; - desde 40 hasta 60 % p/p de 3-((1S,3R,4S)-2,3-dimetiltriciclo[2.2.1.02,6]heptan-3- il)propanal, de fórmula**Fórmula** en la que las líneas en negrita y de rayas indican una configuración absoluta; y - desde 5 hasta 20 % p/p de 3-((1S,5S,6R)-2,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-en-6-il)propanal, de fórmula**Fórmula** en la que las líneas en negrita y de rayas indican una configuración absoluta; siendo la relación p/p con respecto al peso total de la fracción de terpenos oxidados (I).
Description
DESCRIPCION
Intermedios y procedimiento para la preparation de bloques de construction de aceite de sandalo
Campo de la invention
La presente invention se refiere al campo de la smtesis organica y, mas espetificamente, se refiere a un procedimiento para la preparacion de una fraction de terpenos oxidados que ha probado que va a ser particularmente util en la preparacion de bloques de construction de aceite de sandalo.
Tecnica anterior
La fraction de terpenos oxidados (I) son composiciones novedosas de materia, y son materiales de partida utiles para la preparacion de bloques de construction de aceite de sandalo, de una manera breve y eficaz.
El aceite de sandalo es un ingrediente perfumante bien conocido, que esta presente de manera natural que comprende una serie de alcoholes alflicos de sesquiterpeno. Sin embargo, debido a una causa natural el mismo es sometido a una variacion en cantidad y calidad de la production, y por lo tanto existe una necesidad de una production alternativa de aceite sintetico o natural asi como de bloques de construction para prepararlo o reconstituirlo.
De manera reciente, se han descrito procedimientos biotecnologicos para producir el aceite de hidrocarburos de sesquiterpenos relacionado (es decir, el aceite como se define para la fraction de hidrocarburos de sesquiterpenos (II) aqu posteriormente) utilizando celulas hospederas/microorganismos que expresan santalenos sintasas recombinantes (por ejemplo, WO 2011/000026 o WO 2010/067309). Sin embargo, estos procedimientos no permiten que, ni sugieren como, convertir el aceite de hidrocarburos de sesquiterpenos en analogos de aceite de sandalo, o bloques de construction de aceite de sandalo (es decir, mantener la proportion apropiada de cada constituyente tan cerca como sea posible del aceite natural, mientras que se convierte un alqueno en un alcohol alflico).
Realmente, las terpenos sintasas permiten preparar fracciones que contienen varios hidrocarburos de sesquiterpenos (es decir, una mezcla de varios hidrocarburos de sesquiterpenos diferentes) y no un hidrocarburo de sesquiterpeno puro. Ahora, cada constituyente de tales fracciones de hidrocarburos de sesquiterpenos tiene una estructura quimica significativamente diferente, con diferentes velocidades de reaction, una posible quimioselectividad de los grupos reactivos que vuelve a la quimica necesaria para producir analogos de aceite de sandalo, extremadamente desafiante.
Por lo que respecta al mayor conocimiento del inventor, la tecnica previa describe una serie de procedimientos para convertir quimicamente un hidrocarburo de sesquiterpeno relevante en un compuesto intermedio util (es decir, un aldehido como se describe en la invention, la fraction de terpenos oxidados (I)), pero esta quimica siempre se ha llevado a cabo sobre un hidrocarburo de sesquiterpeno puro. Por ejemplo se pueden citar:
- Semmeler et al, en Chem.Ver., 1907, 40, 3321: este documento describe la ozonolisis del asantaleno, y del p-santaleno por separado, pero el rendimiento (no descrito) debe haber sido bastante bajo considerando que los mismos reportan grandes dificultades en la recuperation de "un aldehido";
- Bradfield et al, en J.C.S., 1935, 309: este documento describe la ozonolisis del a-santaleno puro y del p-santaleno, y sugiere que el p-santaleno produce una cantidad considerable de CH2O, lo que indica que el grupo exo-metileno del p-santaleno tambien ha sido fijado;
- Snowden et al, en Helv.Chim.Acta, 1981, 64, 25: en donde el ep/-p-santaleno se oxida en (I-A) utilizando OsO4, NaIO4.
Ninguno de estos procedimientos sugiere una manera industrial para convertir una fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos en un bloque de construction de aceite de sandalo relevante o en un compuesto intermedio del mismo, como una fraccion de terpenos oxidados (I). De hecho, la ensenanza de estas tecnicas previas incluso podrla desalentar el trabajo sobre la mezcla de varios hidrocarburos de sesquiterpenos diferentes.
Por lo que respecta al mayor conocimiento del inventor, la tecnica previa solamente describe un procedimiento para convertir una mezcla de hidrocarburos de sesquiterpenos en el analogo de aceite de sandalo correspondiente (US4510319). Sin embargo, este procedimiento utilizo mezclas desprovistas de bergamotenos, que es un sustrato muy sensible, utilizo reactivos tales como el Ca(ClO)2, los cuales no son para nada adecuados industrialmente puesto que se pueden producir compuestos intermedios halogenados.
El objetivo de la presente invention es proporcionar un procedimiento mas industrial para la preparation de los bloques de construccion de aceite de sandalo a partir de la mezcla relevante de terpenos.
Description de la invencion
Un primer objeto de la presente invencion es una composition de materia que consiste de una fraccion de terpenos oxidados (I) que comprende:
desde 15 hasta 40 % p/p de 3-((1S,2R,4R)-2-metil-3-metilenobiciclo[2.2.1]heptan-2-il)propanal, de la formula
en donde las llneas en negrita y de rayas indican una configuration absoluta, el compuesto (I-A) preferentemente tiene un e.e. de al menos el 80 %, 90 % o superior al 95 %;
desde 1 hasta 8 % p/p de 3-((1S,2S,4R)-2-metil-3-metilenobiciclo[2.2.1]heptan-2-il)propanal, de la formula
en donde las llneas en negrita y de rayas indican una configuracion absoluta, el compuesto (I-B) preferentemente tiene un e.e. de al menos el 80 %, 90 % o superior al 95 %;
- desde 40 hasta 60 % p/p de 3-((1S,3R,4S)-2,3-dimetiltriciclo[2.2.1.0256]heptan-3-il)propanal, de la formula
en donde las llneas en negrita y de rayas indican una configuracion absoluta, el compuesto (I-C) preferentemente tiene un e.e. de al menos el 80 %, 90 % o superior al 95 %; y
- desde 5 hasta 20 % p/p de 3-((1S,5S,6R)-2,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-en-6-il)propanal, de la formula
en donde las ilneas en negrita y de rayas indican una configuration absoluta, el compuesto (I D) preferentemente tiene un e.e. de al menos el 80 %, 90 % o superior a 95 %;
siendo la relation p/p con respecto al peso total de la fraction de terpenos oxidados (I).
Por razones de claridad, es bien entendido por una persona con experiencia en la tecnica que la suma de la cantidad de los compuestos (I-A) a (l-D) es como maximo del 100 % y como mlnimo del 65 % (como se obtiene por la cantidad minima descrita) y que si la suma total es inferior al 100 %, la cantidad restante puede estar constituida por otros compuestos, preferentemente los derivados de la oxidation de otros hidrocarburos de sesquiterpenos naturales, tales como los farnesenos, curcumeno, bisabolenos, a-pineno, canfeno y/o limoneno (por ejemplo, vease posteriormente el texto con respecto al origen del material de partida utilizado en la preparation de tal fraccion de terpenos oxidados). De acuerdo con una modalidad particular, los compuestos (I-A) a (l-D) no se toman en cuenta para al menos el 80 %, 85 %, 90 %, 95 % p/p con respecto al peso total de la fraccion de terpenos oxidados.
Por razones de claridad, es bien entendido por una persona con experiencia en la tecnica que la expresion "e.e." tiene el significado de la tecnica, es decir "exceso enantiomerico".
Un objeto adicional de la presente invention incluye un procedimiento original para producir la fraccion de terpenos oxidados a traves de la oxidacion de la fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos, preferentemente producida por la fermentation utilizando santalenos terpenos sintasas, asl como el uso de la fraccion de terpenos oxidados para producir bloques de construccion de aceite de sandalo.
En vista de lo anterior, se puede observar facilmente que el compuesto (I-A) es un precursor del (-)-(Z)-p-santalol, (I-B) es un precursor del (-)-(Z)-ep/-p-santalol, (I-C) es un precursor del (+)-(Z)-a-santalol y (I-D) es un precursor del (Z)-a-trans-bergamotol. Por lo tanto el presente procedimiento presenta la ventaja de proporcionar un aceite que ya comprende de una sola vez todos los constituyentes principales del aceite natural, como lo contrario de todos los procedimientos de la tecnica previa y los compuestos intermedios que podrlan permitir producir solamente uno o maximo 2 de los constituyentes a la vez.
De acuerdo con una modalidad particular de la invencion, la fraccion de terpenos oxidados (I) comprende:
- desde 20 hasta 35 % p/p del compuesto de la formula (I-A);
- desde 1 hasta 5 % p/p del compuesto de la formula (I-B);
- desde 40 hasta 55 % p/p del compuesto de la formula (I-C); y
- desde 10 hasta 20 % p/p del compuesto de la formula (I-D).
De acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores de la invencion, la fraccion de terpenos oxidados (I) se caracteriza por una relacion % p/p (IC)/(ID) comprendida entre 4/1 y 2/1 (por ejemplo entre 50 %/13 % y 30 %/15 %).
De acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores de la invencion, la fraccion de terpenos oxidados (I) se caracteriza por una relacion % p/p (IC)/(IA) comprendida entre 3/1 y 1/1 (por ejemplo entre 60 %/20 % y 30 %/30 %).
La fraccion de terpenos oxidados (I) se puede preparar ventajosamente por medio de un
procedimiento que comprende la siguiente etapa de hacer reaccionar
- una fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos (II) que comprende
i) desde 10 hasta 30 % p/p de (1S,2R,4R)-2-metil-3-metileno-2-(4-metilpent-3-en-1-il)-biciclo[2.2.1]heptano (tambien conocido como (-)-p-santaleno), de la formula
en donde las llneas en negrita y de rayas indican una configuracion absoluta, el compuesto (II-A) preferentemente tiene un e.e. de al menos el 80 %, 90 % o superior al 95 %;
ii) desde 1 hasta 6 % p/p de (1S,2S,4R)-2-metil-3- metileno-2-(4-metilpent-3-en-1-il)biciclo[2.2.1]heptano (tambien conocido como (+)-epi-p-santaleno), de la formula
en donde las llneas en negrita y de rayas indican una configuracion absoluta, el compuesto (II-B) preferentemente tiene un e.e. de al menos el 80 %, 90 % o superior al 95 %;
iii) desde 20 hasta 50 % p/p de (2S,4S,7R)-1,7-dimetil-7-(4-metilpent-3-en-1-il)triciclo[2.2.1.02,6]heptano (tambien conocido como (+)-a-santaleno), de la formula
en donde las llneas en negrita y de rayas indican una configuracion absoluta, el compuesto (II-C) preferentemente tiene un e.e. de al menos el 80 %, 90 % o superior al 95 %; y
iv) desde 20 hasta 40 % p/p de (1S,5S,6R)-2,6-dimetil-6-(4-metilpent-3-en-1-il)biciclo[3.1.1]hept-2-eno (tambien conocido como (-)-a-trans-bergamoteno), de la formula
en donde las llneas en negrita y de rayas indican una configuracion absoluta, el compuesto (II-D) preferentemente tiene un e.e. de al menos el 80 %, 90 % o superior al 95 %;
siendo la relacion p/p con respecto al peso total de la fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos (II).
- con ozono en condiciones reductoras.
De acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores de la invention, la fraction de hidrocarburos de sesquiterpenos (II) comprende:
- desde 15 hasta 30 % p/p del compuesto de la formula (II-A);
- desde 1 hasta 6 % p/p del compuesto de la formula (II-B);
- desde 20 hasta 40 % p/p del compuesto de la formula (II-C); y
- desde 20 hasta 40 % p/p del compuesto de la formula (II-D).
De acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores de la invencion, la fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos (II) se caracteriza por una relation % p/p (II-C)/(II-D) comprendida entre 2/1 y 1/2 (por ejemplo entre 40 %/20 % y 20 %/40 %).
De acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores de la invencion, la fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos (II) se caracteriza por una relacion % p/p (II-C)/(II-A) comprendida entre 3/1 y 1/1 (por ejemplo entre 60 %/20 % y 30 %/30 %).
Por razones de claridad, es bien entendido por una persona con experiencia en la tecnica que la suma de la cantidad de los compuestos (II-A) a (II-D) es como maximo del 100 % y como mlnimo del 65 % (como se obtiene por la cantidad minima descrita) y que si la suma total es inferior al 100 %, la cantidad restante puede estar constituida por otros compuestos de terpeno, tales como farnesenos, curcumeno, bisabolenos, a-pineno, canfeno y/o limoneno (por ejemplo, vease posteriormente el texto con respecto al origen de la fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos). De acuerdo con una modalidad particular, los compuestos (II-A) a (II-D) no se toman en cuenta para al menos el 80 %, 85 %, 90 %, 95 % p/p con respecto al peso total de la fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos (II).
Como se menciono anteriormente, el sustrato (II) se hace reaccionar con ozono, un agente oxidante. Por razones de claridad, por la expresion "bajo condiciones reductoras" se entiende por una persona con experiencia en la tecnica que el compuesto intermedio de trioxolano formado, para obtener aldehldos, se trata con al menos un agente reductor, que es bien conocido por una persona con experiencia en la tecnica. Tal tratamiento con un agente reductor se puede llevar a cabo durante el trabajo de la manera acostumbrada. Como ejemplos no limitantes de los agentes reductores se pueden citar uno de los siguientes: un sulfito, tal como un sulfito alcalino (por ejemplo, sulfito de sodio o de potasio, bisulfito de sodio) o un sulfuro de dialquilo de C2-6 tal como el sulfuro de dimetilo, trifenilfosfina, H2 y Pd/C, P(OMe)3, MeO(SO)OMe, MeSSMe, etc. En particular se puede citar un sulfito, tal como un sulfito alcalino (por ejemplo sulfito de sodio o de potasio, bisulfito de sodio) o un sulfuro de dialquilo de C2-6 tal como el sulfuro de dimetilo.
El procedimiento de oxidation se puede llevar a cabo en la presencia o ausencia de un disolvente. Cuando se requiere o se utiliza un disolvente por razones practicas, entonces cualquier disolvente en donde la fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos es soluble y que es de uso comun en las reacciones de oxidacion u ozonolisis puede ser utilizado para los propositos de la invencion. Los ejemplos no limitantes incluyen disolventes de hidrocarburos saturados de C6-10 tales como el hexano o ciclohexano, eteres o esteres saturados de C4-10 tales como el AcOEt, tetrahidrofurano, dioxano o MTBE, acidos carboxllicos saturados de C2-5 tales como un acido o el acido propionico, disolventes polares saturados de C1-5 tales como los alcoholes primarios o secundarios tales como el isopropanol, metanol o etanol, cetonas saturadas de C2-6 tales como la butanona o isobutilmetilcetona, alcanos clorados de C1-3, tales como el cloroformo o diclorometano, o mezclas de los mismos. La election exacta del disolvente es una funcion de la naturaleza de la fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos exacta y de la velocidad de reaction requerida y la persona con experiencia en la tecnica es muy capaz de seleccionar el disolvente mas conveniente en cada caso para optimizar la reaccion de oxidacion.
El disolvente se puede agregar al medio de la reaccion en un intervalo amplio de
concentraciones. Como ejemplos no limitantes, se pueden citar como cantidades del disolvente aquellas que varian desde 50 % hasta 500 % p/p, con respecto a la cantidad de la fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos utilizada.
La temperatura a la cual se puede llevar a cabo la oxidacion esta comprendida entre -100 °C y 40 °C, mas preferentemente en el intervalo de entre -80 °C y 0 °C. Por supuesto, una persona con experiencia en la tecnica tambien es capaz de seleccionar la temperatura preferida como una funcion del punto de fusion y de ebullicion de los productos de partida y finales, asi como del tiempo de la reaccion o conversion deseado.
El agente oxidante, un parametro esencial del procedimiento, se puede agregar al medio de la reaccion en un intervalo amplio de concentraciones. Como ejemplos no limitantes, se pueden citar como valores de concentration del agente oxidante aquellos que varian desde 0,2 equivalentes molares hasta 1,5 equivalentes molares, con respecto a la cantidad de la fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos (II). De manera preferente, la concentracion del agente oxidante estara comprendida entre 0,5 equivalentes molares y 1,2 equivalentes molares. No hace falta decir que la concentracion optima del agente oxidante dependera, como lo sabe la persona con experiencia en la tecnica, de la naturaleza de esta ultima, de la naturaleza de la composition exacta de la fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos, de la conversion deseada, asi como del tiempo de la reaccion deseado.
El agente reductor, un parametro esencial del procedimiento, se puede agregar al medio de la reaccion en un intervalo amplio de concentraciones. Como ejemplos no limitantes, se pueden citar como valores de concentracion del agente reductor aquellos que varian desde 0,2 equivalentes molares hasta 3 equivalentes molares, con respecto a la cantidad de la fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos (II). De manera preferente, la concentracion del agente reductor estara comprendida entre 0,9 equivalentes molares y 2,5 equivalentes molares. No hace falta decir que la concentracion optima del agente reductor dependera, como lo sabe la persona con experiencia en la tecnica, de la naturaleza de esta ultima, de la naturaleza de la composicion exacta de la fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos, de la conversion deseada, asi como del tiempo de la reaccion deseado.
La fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos (II) se puede obtener ya sea mezclando los hidrocarburos de sesquiterpenos puros conjuntamente en la cantidad deseada, o de manera mas interesante la misma se puede obtener como una fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos producida por medio de la fermentacion utilizando celulas hospederas, tales como las celulas microbianas, modificadas geneticamente para convertir las fuentes de carbono economicas (tal como el azucar) en la fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos deseada utilizando una (+)-a-santaleno(-)-fl-santaleno sintasa como se describe en WO 2011/000026 o en WO 2010/067309. La ventaja de utilizar una fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos (II) obtenida por medio de la fermentacion es evidente ya que la misma permite un facil acceso al material de partida.
De acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores del procedimiento de la invention, el procedimiento se caracteriza ademas porque la fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos (II) se obtiene en una etapa previa en donde se pone en contacto una terpeno sintasa (como se conoce de la tecnica previa) con el difosfato de farnesilo (FPP) para producir la fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos (II).
El procedimiento de oxidacion de la invencion, de manera muy sorprendente, proporciona las siguientes ventajas:
- excelentes rendimientos de los compuestos (I-A) a (I-C), mientras que se conserva la relation inicial p/p entre los (I-A) hasta (I-C),
- solamente se permite la reduction de la cantidad del compuesto (I-D) presente en el producto final con respecto a la cantidad de (II-D) presente en la fraccion de hidrocarburos
de sesquiterpenos, modulando por esto el (Z)-a-trans-bergamotol presente en los bloques de construction de aceite de sandalo final.
Estas son ventajas importantes puesto que, en la production de la fraction de hidrocarburos de sesquiterpenos que utilizan santalenos sintasas expresadas de forma recombinante en microorganismos, los datos de la tecnica previa muestran que el (-)-a-trans-bergamoteno se produce generalmente en cantidades que exceden las cantidades del (Z)- a-trans-bergamotol encontrado generalmente en el aceite de sandalo natural, que obviamente no es adecuado. Por lo tanto, el procedimiento actual permite lograr mayores flexibilidades en la especificacion de la produccion de la fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos.
Ademas, como se menciono anteriormente, los rendimientos provistos de los (I-A) a (I-C) son excelentes, a pesar de que los (I-A) y (I-B) tienen otros dobles enlaces que pueden ser oxidados y por lo tanto disminuir el rendimiento.
Un aspecto adicional de la presente invention se refiere al uso de la fraccion de terpenos oxidados (I) como el material de partida para preparar los bloques de construccion del aceite de sandalo. Realmente, los productos principales presentes en el aceite de sandalo natural son (+)-(Z)-a-santalol ((2S,4S,7R)-(Z)-5-(2,3-dimetiltriciclol[2.2.1.026]hept-3-il)-2-metilpent-2-en-1-ol), (-)-(Z)-p-santalol ((1S,2R,4R)-(2Z)-2-metil-5-[2-metil-3-metileno-biciclo[2.2.1]hept-2-il]pent-2-en-ol), (-)-(Z)-ep/-p-santalol ((1S,2S,4R)-(2Z)-2-metil-5-[2-metil-3-metileno-biciclo[2.2.1]hept-2-il]pent-2-en-1-ol), (Z)-a-trans-bergatomol ((2S,4S,7R)-(Z)-5-(2,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-en-6-il)-2-metilpent-2-en-1-ol), y asl la totalidad de los productos que se puedan obtener directamente por los constituyentes de la fraccion de terpenos oxidados (I).
Por razones de claridad, por "bloque de construccion de aceite de sandalo" se entiende una composition de materia que comprende:
a) desde 20 hasta 35 % p/p, preferentemente desde 20 hasta 30 % p/p, de (-)-(Z)-p-santalol b) desde 1 hasta 8 % p/p, preferentemente desde 2 hasta 6 % p/p, de (-)-(Z)-ep/-p-santalol c) desde 40 hasta 80 % p/p, preferentemente desde 45 hasta 65 % p/p, de (+)-(Z)-asantalol, y
d) desde 3 hasta 25 % p/p, preferentemente desde 5 hasta 20 % p/p, de (Z) -a-transbergatomol
siendo la relation p/p con respecto al peso total del bloque de construccion de aceite de sandalo.
De acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores del procedimiento de la invencion, tal bloque de construccion de aceite de sandalo se caracteriza por
- una relacion % p/p (+)-(Z)-a-santalol/(Z)-a-trans-bergatomol comprendida entre 10/1 y 3/1, o incluso 5/1, (por ejemplo entre 60 %/6 % y 50 %/10 %); y/o
- una relacion % p/p (+)-(Z)-a-santalol/(-)-(Z)-p-santalol comprendida entre 3/1 y 3/2 (por ejemplo entre 60 %/30 % y 30 %/20 %).
Por razones de claridad, es bien entendido por una persona con experiencia en la tecnica que la suma de la cantidad de los constituyentes a) a d) es como maximo del 100 % y como mlnimo del 64 % (como se obtiene por la cantidad minima descrita) y que si la suma total es inferior al 100 %, la cantidad restante puede estar constituida por otros compuestos, preferentemente derivados de otros terpenos naturales. La varianza en la cantidad de los diversos constituyentes a) a d) se debe a la varianza observada en el aceite natural, que depende de las especies botanicas utilizadas para producir el aceite y las condiciones de crecimiento (por ejemplo el clima).
Tal composicion de materia se considera como un bloque de construccion puesto que se puede
utilizar, de acuerdo con el conocimiento general de la perfumerla, para formular la reconstitucion del aceite de sandalo, por ejemplo agregando ingredientes de perfumerla adicionales. Sin embargo, tambien se entiende que los bloques de construction tambien se pueden utilizar como tales para impartir una nota de olor del tipo del sandalo.
La conversion de la fraction de terpenos oxidados (I) en bloques de construccion de aceite de sandalo se puede llevar a cabo utilizando cualquier procedimiento adecuado conocido en la tecnica, como por ejemplo aquellos descritos en EP 10213 y/o WO 08/120175.
Por razones de claridad en el avance, se hara referencia adicional a la fraccion de terpenos oxidados (I) tambien por "composition de materia de la formula R-CH2CHO", en donde R representa los grupos de la formula:
y la expresion "composicion de materia" indica que se hace referencia a una composicion de los cuatro posibles compuestos en una relation p/p como se indico anteriormente para la fraccion de terpenos oxidados (I). De manera semejante, cuando se hace referencia adicional a una "composicion de materia de la formula R-", se entiende nuevamente una composicion de materia de los cuatro compuestos posibles, y en una relacion p/p, como se define para R-CH2CHO, la unica diferencia podrla estar en el grupo CH2CHO que puede ser transformado en otro.
Un ejemplo no limitante, tlpicamente, la fraccion de terpenos oxidados (I) se puede convertir en un bloque de construccion de aceite de sandalo, llevando a cabo las siguientes reacciones:
a) unir una fraccion de terpenos oxidados (I), de la formula R-CH2CHO, con un propionaldehldo (condensation de Aldol) para obtener una composicion de materia del aldehldo R-C^CH=CM eCHO (Ill);
b) convertir la composicion de materia del aldehldo R-CH2CH=CMeCHO (Ill) en la composicion de materia correspondiente del dienol R-CH=CH-CMe=CHOR1 (IV), en donde R1 representa un grupo alquilo, alquenilo o acilo de C1-C3 o un grupo sililo de C3-C8;
c) reducir la composicion de materia del dienol R-CH=CH-CMe=CHOR1 (IV) en la composicion de materia del precursor R-CH2CH=CMe-CH2OR1 (V), en donde R1 es como se define en la formula (V), y la portion de CH2CH=CMe-CH2OR1 (V) esta en la forma de cualquiera de sus estereoisomeros o mezclas de los mismos; y
d) transformar la composicion de materia del precursor R-CH2CH=CMe-CH2OR1 (V) en una composicion de materia del precursor R-CH2CH=CMe-CH2OH (VI) (el bloque de construccion de aceite de sandalo), y la porcion de CH2CH=CMe -CH2OH esta en la forma de cualquiera de sus estereoisomeros o mezclas de los mismos.
Por razones de claridad, por la expresion "la porcion .... esta en la forma de cualquiera de sus estereoisomeros o mezclas de los mismos" para la composicion (V) o (VI), en el presente contexto significa que el doble enlace carbono-carbono esta en la forma de un isomero E o Z o de una mezcla de los mismos. De acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores de la invention, los compuestos (I) son aquellos que estan en la forma de la mezcla de los isomeros E y Z y el isomero Z se toma en cuenta para al menos 85 % p/p de la mezcla, o incluso al menos 95 %, o incluso al menos 98 %.
El procedimiento anterior tambien se describe en el esquema de reaction 1.
Esquema 1: Conversion de la fraccion de terpenos oxidados (I) en el bloque de construction de aceite de sandalo
Las etapas a) a e) se pueden llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos estandar bien conocidos por una persona con experiencia en la tecnica.
Por ejemplo, se puede citar el siguiente procedimiento para cada etapa:
etapa a) de acuerdo con EP 10213;
etapa b) de acuerdo con Simmons et al. en Helv.Chim.Acta, 1988, 71, 1000;
etapa c) de acuerdo con Shibasaki et al., en J.Org.Chem., 1988, 53, 1227 (en donde se describe la hidrogenacion [1,4] de un derivado del acetato de dienol) o de acuerdo con WO 08/120175; y
etapa d) es una hidrolisis del ester simple que es bien conocida por una persona con experiencia en la tecnica.
Se proporciona un ejemplo de tal procedimiento en los ejemplos que se describen aqul posteriormente.
Ejemplos
La invention, en todas sus modalidades, sera descrita ahora con mayor detalle por medio de los siguientes ejemplos, en donde las abreviaturas tienen el significado usual en la tecnica, las temperaturas se indican en grados centlgrados (°C); los datos del espectro de RMN se registraron en CDCl3 con una maquina de 400 MHz o 125 MHz para 1H o 13C respectivamente, los desplazamientos qulmicos 5 se indican en ppm con respecto a TMS como estandar, las constantes de union J se expresan en Hz.
Una fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos (II) que comprende:
- aproximadamente 19,5 % p/p del compuesto de la formula (II-A);
- aproximadamente 2,5 % p/p del compuesto de la formula (II-B);
- aproximadamente 33,4 % p/p del compuesto de la formula (II-C)
- aproximadamente 38,4 % p/p del compuesto de la formula (II-D); y
- aproximadamente 5 % p/p de p-(Z)-farneseno
(% p/p que es con respecto al peso total de la fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos (II)) se obtuvo utilizando celulas de E. coli modificadas para sobreproducir el difosfato de farnesilo (FPP) a partir de una ruta de mevalonato heterologa y coexpresando una terpeno sintasa derivada de las plantas. La modification genetica y el uso de las celulas hospederas de E. coli se han descrito previamente en WO 2013064411 o en J.Am.Chem.Soc. 2012, 134:18900 18903. De manera breve, se construyo un plasmido de expresion que contiene dos operones compuestos de los genes que codifican las enzimas para una ruta biosintetica de mevalonato
completa. Un primer operon sintetico que consiste de uno de los genes de acetoacetil-CoA tiolasa de E. coli (atoB), una HMG-CoA sintasa de Staphylococcus aureus (mvaS), una HMG-CoA reductasa de Staphylococcus aureus (mvaA) y una FPP sintasa de Saccharomyces cerevisiae (ERG20) se sintetizo in vitro (DNA2.0, Menlo Park, CA, E.U.A.) y clonado en el vector pACYCDuet-1 (Invitrogen) produciendo pACYC-29258. Un segundo operon que contiene una mevalonato quinasa (MvaK1), una fosfomevalonato quinasa (MvaK2), una mevalonato difosfato descarboxilasa (MvaD), y una isopentenil difosfato isomerasa (idi) se amplifico a partir del ADN genomico de Streptococcus pneumoniae (ATCC BAA-334) y se subclono en el segundo sitio de multiclonacion de pACYC-29258 que proporciona el plasmido pACYC-29258-4506. Por consiguiente este plasmido contiene los genes que codifican todas las enzimas de la ruta biosintetica que conduce desde el acetil-CoA hasta el FPP. Las celulas de E. coli (BL21 StarTM(DE3), Invitrogen) se co-transformaron con los plasmidos pACYC-29258-4506 y un derivado de pETDuet-1 (Invitrogen): pETDuet-SCH10-Tps8201-opt que contiene una version optimizada en los codones (para la expresion en E. coli) de un ADNc que codifica para una (+)-a-santaleno/(-)-p- santaleno sintasa de Santalum album (ejemplo 6 en WO2010067309). Las celulas recombinantes resultantes se utilizaron para producir la fraccion de terpeno deseada utilizando cultivos de densidad celular elevada, alimentados en lotes en biorreactores a escala de laboratorio como se describe esencialmente (J. Am. Chem. Soc.
2012, 134:18900-18903). La fraccion de sesquiterpeno se purifico a partir del caldo de fermentacion utilizando un procedimiento corriente abajo basado en una extraction llquido/llquido y una destilacion fraccionada. Este procedimiento produce una fraccion de sesquiterpeno de > 90 °C de pureza.
Ejemplo 1
Preparation de la fraccion de terpenos oxidados (I) - ozonolisis
En un matraz de ozonizacion de 500 ml, se enfrio una solution de 19.6 g (95 mmol) de la fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos (II) descrita anteriormente en diclorometano (200 ml) a -78 °C. Se activo el ozono (5.47 g, 1.2 eq.) a traves de la solucion a -78 °C. Despues, la solucion se purgo con oxlgeno durante 10 minutos y despues con nitrogeno durante 15 minutos. Se dejo que la mezcla regresara a 0 °C y se agrego una solucion de sulfito de sodio (24 g, 2.0 eq.) en agua (250 ml) previamente enfriada a 0 °C. La mezcla se agito durante 10 minutos a 0 °C y 30 minutos a temperatura ambiente. Despues de la decantation, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con Et2O. Las capas organicas se lavaron con agua y despues con salmuera. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. Los disolventes se removieron bajo vacio y el residuo (aceite amarillo) se purifico por cromatografla ultrarrapida (eluyente ciclohexano/AcOEt) para dar 8.9 g (rendimiento total del 53 %) de la fraccion de terpenos oxidados (I) que comprende los compuestos (IA)/(IB)/(IC)/(ID) en el % p/p de 26/3/49/15, respectivamente.
Rendimiento del compuesto (I-A), calculado sobre (II-A): 71 %
Rendimiento del compuesto (I-C), calculado sobre (II-C): 75 %
Rendimiento del compuesto (I-D), calculado sobre (II -D): 21 %
Ejemplo 2
Preparation de un bloque de construction de aceite de sandalo
La fraction de terpenos oxidados (I) obtenida en el ejemplo 1 se convirtio de acuerdo con el esquema 1 y WO 08/120175.
Aldol etapa a): propanal 3 equivalentes molares, benzoato de hexahidroazepinio 1.0 M en agua 0.4 eq., tolueno, 110 °C, 4 horas; rendimiento = 74%
Ester de dienol etapa b): Ac2O 3 equivalentes molares, Et3N 1 equivalente molar, AcOK 0.22 equivalentes molares, 120 °C, 4 horas; rendimiento = 84%
Reduction de dienol etapa c): acido maleico 0.16 equivalentes molares, RuCp*(COD)BF4 0.01 equivalentes molares, acetona, H2, 4 bares, 60 °C, 4 horas
Hidrolisis de la etapa d): K2CO3 1.2 equivalentes molares, MeOH, 1 hora a temperatura ambiente; rendimiento = 68 % sobre la etapa d) y c)
En el bloque de construction de aceite de sandalo final obtenido, la relation de los diversos alcoholes alllicos de sesquiterpenos corresponde a la misma relation de los compuestos correspondientes en la fraction de terpenos oxidados (I) obtenida en el ejemplo 1.
Claims (10)
1. Una composition de materia que consiste de una fraction de terpenos oxidados (I), que comprende:
- desde 15 hasta 40 % p/p de 3-((1S,2R,4R)-2-metil-3-metilenobiciclo[2.2.1]heptan-2-il)propanal, de formula
en la que las llneas en negrita y de rayas indican una configuration absoluta;
- desde 1 hasta 8 % p/p de 3-((1S,2S,4R)-2-metil-3-metilenobiciclo[2.2.1]heptan-2-il)propanal, de formula
en la que las llneas en negrita y de rayas indican una configuration absoluta;
- desde 40 hasta 60 % p/p de 3-((1S,3R,4S)-2,3-dimetiltriciclo[2.2.1.026]heptan-3-il)propanal, de formula
en la que las llneas en negrita y de rayas indican una configuration absoluta; y
- desde 5 hasta 20 % p/p de 3-((1S,5S,6R)-2,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-en-6-il)propanal, de formula
en la que las llneas en negrita y de rayas indican una configuration absoluta;
siendo la relation p/p con respecto al peso total de la fraction de terpenos oxidados (I).
2. Una composition de conformidad con la revindication 1, caracterizada porque comprende:
- desde 20 hasta 35 % p/p del compuesto de la formula (I-A);
- desde 1 hasta 5 % p/p del compuesto de la formula (I-B);
- desde 40 hasta 55 % p/p del compuesto de la formula (I-C); y
- desde 10 hasta 20 % p/p del compuesto de la formula (I-D).
3. Una composition de conformidad con la revindication 1, en la que dicha composition esta caracterizada porque comprende:
- una relacion % p/p (I-C)/(I-D) comprendida entre 4/1 y 2/1; y/o
- una relacion % p/p (I-C)/(I-A) comprendida entre 3/1 y 1/1.
4. Una composition de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dichos compuestos (I-A), (I-B), (I-C) y (I-D) tienen un e.e. de al menos el 80 %.
5. Un procedimiento para la preparation de una composicion de materia, como se ha definido
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende la siguiente etapa de hacer reaccionar:
- una fraction de hidrocarburos de sesquiterpenos (II) que comprende
i) desde 10 hasta 30 % p/p de (1S,2R,4R)-2-metil-3-metileno-2-(4-metilpent-3-en-1-il) biciclo[2.2.1]heptano (tambien conocido como (-)-p-santaleno), de formula
en la que las llneas en negrita y de rayas indican una configuration absoluta;
ii) desde 1 hasta 6 % p/p de (1S,2S,4R)-2-metil-3- metileno-2-(4-metilpent-3-en-1-il)biciclo[2.2.1]heptano (tambien conocido como (+)-epi-p-santaleno), de formula
en la que las lineas en negrita y de rayas indican una configuracion absoluta;
iii) desde 20 hasta 50 % p/p de (2S,4S,7R)-1,7-dimetil-7-(4-metilpent-3-en-1-il)triciclo[2.2.1.02,6]heptano (tambien conocido como (+)-a-santaleno), de formula
en la que las llneas en negrita y de rayas indican una configuracion absoluta; y
iv) desde 20 hasta 40 % p/p de (1S,5S,6R)-2,6-dimetil-6-(4-metilpent-3-en-1-il)biciclo[3.1.1]hept-2-eno (tambien conocido como (-)-a-trans-bergamoteno), de formula
en la que las llneas en negrita y de rayas indican una configuracion absoluta;
siendo la relacion p/p con respecto al peso total de la fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos (II);
- con ozono en condiciones reductoras.
6. Un procedimiento de conformidad con la reivindicacion 5, en el que la fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos (II) esta caracterizada porque comprende:
- una relacion % p/p (II-C)/(II-D) comprendida entre 2/1 y 1/2; y/o
- una relacion % p/p (II-C)/(II-A) comprendida entre 3/1 y 1/1.
7. Un procedimiento de conformidad con la reivindicacion 5, caracterizado porque dicha condition reductora se lleva a cabo tratando el medio de la reaction con un sulfito alcalino o un sulfuro de dialquilo de C2-6.
8. Un procedimiento de conformidad con la reivindicacion 5, caracterizado porque la fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos (II) se obtiene en una etapa previa en el que una terpeno sintasa esta en contacto con el difosfato de farnesilo (FPP) para producir la fraccion de hidrocarburos de sesquiterpenos (II).
9. Uso de la fraccion de terpenos oxidados (I), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, como el material de partida para preparar un bloque de construction de aceite de sandalo.
10. Uso de conformidad con la reivindicacion 9, caracterizado porque dicho bloque de construccion de aceite de sandalo es una composition de materia que comprende:
e) desde 20 hasta 35 % p/p, preferentemente desde 20 hasta 30 % p/p, de (-)-(Z)-p-santalol f) desde 1 hasta 8 % p/p, preferentemente desde 2 hasta 6 % p/p, de (-)-(Z)-ep/-p-santalol g) desde 40 hasta 80 % p/p, preferentemente desde 45 hasta 65 % p/p, de (+)-(Z)-asantalol, y
h) desde 3 hasta 25 % p/p, preferentemente desde 5 hasta 20 % p/p, de (Z) -a-transbergatomol.
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