ES2710322T3 - Trazadores de la senescencia - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula: A-L-M (I) en la que: A representa**Fórmula** en la que: * representa el sitio de unión al resto representado por L. L representa *Y-(CH2)n- o**Fórmula** en la que: Y se selecciona del grupo que consiste en O, N, S, SO y SO2, n es un número entero de 2 a 6, * representa el sitio de unión al resto representado por A, and representa el sitio de unión al resto representado por M, and M representa un resto que comprende al menos 18F, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Description
DESCRIPCION
Trazadores de la senescencia
La presente invention se refiere a compuestos nuevos utiles para visualizar la senescencia de celulas y su uso. En particular, esta invencion se refiere a nuevos derivados de fucosa utiles como trazadores de la senescencia.
La senescencia de celulas se define de forma amplia como el programa biologico general mediante el cual cesa la proliferation celular y las celulas entran en un estado de detention del ciclo celular. Por tanto, a la senescencia le acompanan cambios diferenciados en el metabolismo celular.
En fechas recientes, se ha reconocido que la senescencia desempena un papel importante en el tratamiento del cancer y la resistencia a la terapia, asi como ofrece la oportunidad de obtener nuevos conocimientos acerca de la estadificacion y la prognosis del cancer. La senescencia asociada a un tratamiento puede medir el exito quimioterapeutico, y la detection de celulas senescentes tambien puede ofrecer oportunidades de diagnostico para detectar lesiones preneoplasicas.
Uno de los marcadores que se emplean mas para las celulas senescentes es la (SA)-G-galactosidasa (G-gal) asociada a la senescencia. Se han desarrollado varios sustratos de G-gal y en la actualidad se emplean ex vivo e in vitro para demostrar la expresion de G-gal. Chen y Chang (1987), Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 142, n.° 3, pp. 767-774, describe un aumento en la fucosilacion en fibroblastos senescentes y se basan en el uso del isotopo radiactivo 3H in vitro.
Sin embargo, aun son necesarios compuestos mejorados que puedan actuar como trazadores de la senescencia de celulas, en particular seria util que dichos trazadores puedan usarse como compuestos de diagnostico in vivo empleando metodos no invasivos para la visualization de dichos trazadores.
En fechas recientes se ha descubierto que la expresion de a-fucosidasa (a-fuc) es un indicador mas espedfico de la senescencia de las celulas. Ademas, se sabe que ciertas glicosidasas, tales como G-gal y a-fuc, se expresan en los lisosomas y que estos lisosomas a menudo son mucho mas grandes en celulas senescentes.
Los presentes inventores ahora han descubierto que ciertos derivados de fucosa que portan marcadores fluorescentes o radiomarcadores se acumulan en celulas senescentes y pueden usarse para marcar y detectar, de modo fiable, celulas senescentes in vitro e in vivo.
La presente invencion se refiere a compuestos de formula
A—L—M (I)
en la que:
A. representa
en la que:
X representa un sustituyente de halogeno, y
* representa el sitio de union al resto representado por L.
L representa *Y-(CH2)n# o
en la que:
Y se selecciona del grupo que consiste en O, N, S, SO y SO2,
n es un numero entero de 2 a 6,
* representa el sitio de union al resto representado por A, and
# representa el sitio de union al resto representado por M, and
M representa 18F,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Los compuestos de la invencion son los compuestos de formulas (I), (la), (Ib), (lc) y (Id) y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales, asf como los compuestos que estan incluidos en las formulas (I), (la), (Ib), (lc) y (Id) y que se mencionan en la presente a continuacion como ejemplos de realizaciones, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales, en la medida en que los compuestos incluidos por las formulas (I), (la), (Ib), (lc) y (Id) y que se mencionan en la presente a continuacion no sean ya sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de la invencion, dependiendo de su estructura, existen en formas estereoisomericas (enantiomeros, diastereomeros). Por tanto, la invencion tambien incluye los enantiomeros o diastereomeros y sus respectivas mezclas. Los constituyentes estereoisomericamente uniformes pueden aislarse de una manera conocida a partir de dichas mezclas de enantiomeros y/o diastereomeros.
Pueden preferirse los compuestos de la invencion en los que A representa un resto fucosidilo, si este resto fucosidilo esta en la L-configuracion natural.
Si los compuestos de la invencion pueden aparecer en formas tautomeras, la presente invencion incluye todas las formas tautomeras.
Las sales preferidas para los objetivos de la presente invencion son las sales fisiologicamente aceptables de los compuestos de la invencion. Sin embargo, tambien se incluye las sales que, en sf mismas, no son adecuadas para aplicaciones farmaceuticas, pero que pueden utilizarse, por ejemplo, para el aislamiento o la purificacion de los compuestos de la invencion.
Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula (I) incluyen sales de bases inorganicas, tales como sales de amonio, sales de metales alcalinos, en particular sales de sodio o potasio, sales de metales alcalino-terreos, en particular sales de magnesio o calcio; sales de bases organicas, en particular sales derivadas de ciclohexilamina, bencilamina, octilamina, etanolamina, dietanolamina, dietilamina, trietilamina, etilendiamina, procama, morfolina, pirrolina, piperidina, N-etilpiperidina, N-metilmorfolina, piperazina como la base organica; o sales con aminoacidos basicos, en particular lisina, arginina, ornitina e histidina.
Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula (I) tambien incluyen sales de acidos inorganicos, tales como clorhidratos, bromhidratos, sulfato, fosfato o fosfonatos; sales de acido organicos, en particular acetatos, formiatos, propionatos, lactatos, citratos, fumaratos, maleatos, benzoatos, tartratos, malatos, metansulfonatos, etansulfonatos, toluensulfonatos o bencensulfonatos; o sales con aminoacidos acidos, en particular aspartato o glutamato.
Los solvatos para los objetivos de la invencion se refieren a las formas de los compuestos de la invencion en las que el estado solido o lfquido forma un complejo mediante coordinacion con moleculas de disolvente. Los hidratos son una forma espedfica de solvatos en los que la coordinacion se produce con el agua.
En el contexto de esta invencion, los sustituyentes tienen las siguientes definiciones, a menos que se especifique lo contrario.
El termino alquilo en general se refiere a alquilo-(Ci-C6) de cadena lineal o ramificada, preferiblemente alquilo-(Ci-C4), tales como, en particular, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo y terc-butilo.
El termino alcoxi en general se refiere a alcoxi-(Ci-C6) de cadena lineal o ramificada, preferiblemente alcoxi-(Ci-C4), tales como, en particular, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi y terc-butoxi.
Los terminos mono- y dialquilamino representan, respectivamente, un radical alquilamino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo (elegidos independientemente entre sf) y como ejemplo y preferiblemente son metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-terc-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino. Monoalquil-(Ci-C3)amino representa, por ejemplo, un radical monoalquilamino que tiene de i a 3 atomos de carbono. Dialquil-(Ci-C3)amino representa, por ejemplo, un radical dialquilamino que tiene de i a 3 atomos de carbono por cada sustituyente alquilo.
El termino halogeno o halo se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo; preferiblemente a fluor, cloro o bromo. En algunas realizaciones, el termino halogeno o halo preferiblemente se refiere a 76Br, 75Br, 19F y 18F.
En las formulas del grupo que estan representadas por A, el punto final de la lmea adyacente a un * no es un atomo de carbono ni un grupo CH2, sino un componente del enlace al atomo al cual esta unido A.
En las formulas del grupo que estan representadas por L, el punto final de la lmea adyacente a un * o # no es un atomo de carbono ni un grupo CH2, sino un componente del enlace al atomo al cual esta unido L.
El resto representado por M en los compuestos de la invention puede estar unido al resto representado por L en los compuestos de la invencion. Preferiblemente, el fluoroforo es sustancialmente no toxico dentro del intervalo de concentration en el que se emplean los compuestos de la invencion.
El resto representado por M en los compuestos de la invencion es 18F, que puede estar unido al resto representado por L en los compuestos de la invencion. Preferiblemente, el resto 18F es sustancialmente no toxico dentro del intervalo de concentracion en el que se emplean los compuestos de la invencion. En una de sus formas mas simples, M es un atomo de 18F.
La presente invencion tambien se refiere a compuestos de formula (I) en la que X representa Cl.
La presente invencion tambien se refiere a compuestos de formula (I) en la que n es 2, 3 o 4.
R1 representa hidrogeno o alquilo-(C1-C6),
en la que el alquilo puede estar sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, amino, ciano, nitro, halogeno, carbonilo, alcoxi-(C1-C4), monoalquil-(C1-C4)amino y dialquil-(C1-C4)amino,
en la que Ri representa un alquilo-(Ci-C6) opcionalmente sustituido que comprende al menos un 76Br, 75Br, 18F o 11C si X no es 76Br, 75Br o 18F,
R2 y R3, independientemente entre si, representan hidrogeno o alquilo-(Ci-C6),
en la que el alquilo puede estar sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, amino, ciano, nitro, halogeno, carbonilo, alcoxi-(C1-C4), monoalquil-(C1-C4)amino y dialquil-(Ci-C4)amino,
en la que al menos uno de R2 y R3 representa un alquilo-(C1-C6) que comprende al menos un 11C o que esta sustituido con un resto que comprende al menos un 76Br, 75Br, 18F o 11C, y
* representa el sitio de union al resto representado por L.
En algunas realizaciones puede preferirse que M represente
En algunas realizaciones puede preferirse que A represente
preferiblemente:
En algunas realizaciones puede preferirse que el compuesto de formula (I) sea el compuesto de formula
en la que R1, L y X tienen el significado indicado anteriormente, preferiblemente:
en la que R1, L y X tienen el significado indicado anteriormente.
En algunas realizaciones puede preferirse que el compuesto de formula (I) sea el compuesto de formula
en la que Ri, Y, X y n tienen el significado indicado anteriormente, e Y preferiblemente representa O o N, preferiblemente:
en la que R1, Y, X y n tienen el significado indicado anteriormente, e Y preferiblemente representa O o N.
Los compuestos de la invencion pueden prepararse segun diversas rutas dependiendo de la naturaleza precisa de A, L y M.
Por ejemplo, es posible comenzar a partir de una fucosa protegida y convertir la fucosa protegida en un derivado de 2-bromofucosa protegido.
Esta reaction en general se realiza en presencia de un reactivo bromador, opcionalmente en un disolvente, a una temperatura desde 0 °C hasta el reflujo del disolvente.
Los agentes bromadores adecuados incluyen PBr3 y HBr en acido acetico.
Los disolventes preferidos son hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano o triclorometano.
El derivado de 2-bromofucosa puede hacerse reaccionar, en la siguiente etapa, con un compuesto que formara el resto representado por L en los compuestos de la invencion.
Los ejemplos de dichos compuestos incluyen etilenglicol, 2-aminoetanol, 1,2-etilendiamina, 1,3-propandiol, 3-amino-1-propanol y 1,3-diaminopropano.
Las condiciones para dicha reaccion de acoplamiento son muy conocidas por los expertos en la tecnica.
El conjugado de A-L obtenido de esta manera despues puede acoplarse de nuevo bajo condiciones conocidas por los expertos en la tecnica con un compuesto que se corresponde con el resto representado por M en los compuestos de la invencion.
Despues de la etapa de acoplamiento final, cualquier grupo protector presente en el compuesto obtenido se retira para obtener los compuestos de la invencion.
Tambien es posible convertir el derivado de 2-bromofucosa en la azida correspondiente y hacer reaccionar esta azida con un alquino adecuado bajo las condiciones adecuadas para obtener una reaccion de tipo clic, seguido de otras etapas de acoplamiento y de una o mas reacciones de desproteccion cuando sean apropiadas. En este caso, en los compuestos que se obtienen, L representa un triazol.
Otra ruta para conseguir los compuestos de la invencion implica hacer reaccionar un compuesto que se corresponde con el resto representado por M en los compuestos de la invencion, con un compuesto que formara el resto representado por L en los compuestos de la invencion. El conjugado de M-L despues puede acoplarse con un compuesto que se corresponde con el resto representado por A en los compuestos de la invencion, seguido de una o mas reacciones de desproteccion cuando sean apropiadas.
Algunos ejemplos de rutas sinteticas no limitantes para los compuestos de la invencion se muestran en los siguientes esquemas. Las reacciones del esquema de reaccion 1 producen un intermedio protegido que puede desprotegerse, por ejemplo, a traves de un metodo en analogia a la etapa final mostrada en el esquema de reaccion 2 para obtener los compuestos de la invencion.
Esquema de reaction 1
Esquema de reaccion 2:
Los compuestos de la invencion muestran una gama valiosa de efectos farmacologicos que no pudieron haber sido previstos. Son capaces de marcar a las celulas senescentes.
Por tanto, la invencion se refiere ademas al uso del compuesto de la invencion en un metodo para detectar la senescencia de celulas.
Por tanto, la invencion se refiere ademas al uso del compuesto de la invencion en un metodo para determinar la eficacia de un tratamiento del cancer.
La invencion, por tanto, se refiere ademas a un medicamento que comprende un compuesto segun la invencion en combination con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable no toxico inerte.
El compuesto de la invencion puede usarse para detectar la senescencia de celulas.
El compuesto de la invencion puede usarse para determinar la eficacia de un tratamiento del cancer.
Un metodo para detectar la senescencia de celulas comprende poner en contacto celulas con un compuesto de la invencion.
Un metodo para determinar la eficacia de un tratamiento del cancer comprende poner en contacto celulas con un compuesto de la invencion.
Los anteriores metodos pueden realizarse in vivo, por ejemplo, en un paciente humano, para controlar la eficacia de un tratamiento del cancer, o in vitro, por ejemplo, para seleccionar nuevos medicamentos.
Los compuestos se administraran preferiblemente por via parenteral.
Para esta administracion, los compuestos de la invencion pueden administrarse en formas de administracion adecuadas.
La administration parenteral puede realizarse evitando una etapa de absorcion (por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o con la inclusion de una etapa de absorcion (por ejemplo, intramuscular, subcutanea, intracutanea, percutanea o intraperitoneal). Las formas de administracion adecuadas para la administracion parenteral son, entre otras, preparaciones para la inyeccion y la infusion en forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos esteriles.
Los compuestos de la invention pueden convertirse en las formas de administration mencionadas. Esto puede realizarse de una manera conocida per se mezclando con excipientes farmaceuticamente aceptables no toxicos inertes. Estos excipientes incluyen, entre otros, veticulos (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo, polietilenglicoles Kquidos), emulgentes y dispersantes o agente humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitano), ligantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona), polimeros sinteticos y naturales (por ejemplo, albumina), estabilizantes (por ejemplo, antioxidantes, tales como, por ejemplo, acido ascorbico) y correctores del sabor y/u olor.
Los datos en porcentaje en los siguientes ensayos y ejemplos son, a menos que se indique lo contrario, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las proporciones de disolventes, las proporciones de dilution y los datos de concentration de Kquidos/disoluciones Kquidas se basan, en cada caso, en el volumen. La indication "en p/v" significa "en peso/volumen". Asi, por ejemplo, "al 10% en p/v" significa que 100 ml de disolucion o suspension contienen 10 g de sustancia.
Ejemplos
Metodos generales
Todos los datos de LCMS (a menos que se indique lo contrario) se obtuvieron empleando un sistema de ESI/APCI HPLC-ms Agilent con una columna Phenomenex (Luna C-18, 250 x 4,60 mm, 5 micrometros). Las muestras se ensayaron usando un gradiente de CH3CN al 5% en agua (+ AcOH al 0,1%) durante 2 minutos que despues aumento hasta CH3CN al 100% a lo largo de 26 minutos, tras lo cual el disolvente se mantuvo a CH3CN al 100 % durante 2 minutos mas.
Materiales de partida e intermedios
Ejemplo 1A
Una disolucion de 4,7-dicloroquinolina (5,0 g, 25,2 mmol) en etilendiamina (15 g, 250 mmol) se calento hasta 90 °C, agitando durante la noche bajo una atmosfera de argon. Una TLC indico el consumo completo de la quinolina de partida, con una conversion punto a punto en un producto mas polar. Se anadio NaOH 6 M (30 ml) y el material organico se extrajo en DCM (3 x 100 ml). Despues de lavar con salmuera (2 x 100 ml) y de secar sobre MgSO4, los disolventes se retiraron al vatio, produciendo 2,0 g de un solido cristalino incoloro, que no se purifico mas. La identidad y la pureza se confirmaron usando una LCMS, que revelo un unico pico de UV activo (3,47 minutos, m/z 221,7 [M]+).
Ejemplo 2A
Tetraacetato de (3S,4R,5R,6S)-6-metiltetrahidro-2H-piran-2,3,4,5-tetraflo A una disolucion hirviendo de antidrido acetico (35 ml) y NaOAc (2.5 g, 30.5 mmol) se le anadio L-fucosa (5 g, 30,5 mmol) en pequenas porciones. Cuando la disolucion se convirtio en translucida se retiro del calor y solidifico parcialmente tras su enfriamiento. Los residuos se vertieron sobre hielo triturado (50 g) y se anadio bicarbonato de sodio solido hasta que ceso la production de gas. El material organico se extrajo en EtOAc (3 x 100 ml), se lavo con bicarbonato de sodio (100 ml) y salmuera (100 ml) y se seco sobre MgSO4. Tras retirar los disolventes al vado se produjo un jarabe amarillo (10,1 g, 99,6%).
Ejemplo 3A
Tetrabenzoato de (3S,4R,5R,6S)-6-metiltetrahidro-2H-piran-2,3,4,5-tetrano
Se disolvio L-fucosa (2,0 g, 12,2 mmol) en piridina (15 ml) y se enfrio hasta 0 °C en un bano de hielo. Se anadio cloruro de benzoflo (7,1 ml, 60,1 mmol) a traves de un embudo de adicion gota a gota a lo largo de 5 minutos, tras lo cual se retiro el bano de hielo y se dejo la reaccion en agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se vertio en agua helada (100 ml) y se extrajo en EtOAc (3 x 100 ml). Los residuos se lavaron con HCl 1 M enfriado en hielo (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), seguido de un secado sobre MgSO4. Despues de la retirada de los disolventes al vado, el semisolido resultante se purifico empleando una cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAC:PE = 3:7) para producir un solido incoloro cristalino (6,9 g, 93 %).
Ejemplo 4A
Triacetato de (2R,3S,4R,5R,6S)-2-bromo-6-metiltetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo
A una disolucion de HBr (10 ml, al 33% en AcOH) se le anadio el compuesto del ejemplo 2A (2,1 g, 6,3 mmol). La reaccion se dejo en agitacion durante 2 horas a temperatura ambiente, tras lo cual se vertio sobre hielo triturado (50 g). Despues de una extraccion en DCM (3 x 30 ml), las fases organicas reunidas se lavaron repetidamente con porciones de bicarbonato de sodio (3 a 7 x 50 ml) hasta que alcanzaron la neutralidad. Un secado sobre MgSO4 y la eliminacion de los disolventes al vado produjo el bromuro como un jarabe naranja espeso. Debido a su inestabilidad no se purifico mas, sino que se empleo directamente en las siguientes reacciones.
Ejemplo 5A
Tribenzoato de (2R,3S,4R,5R,6S)-2-bromo-6-metiltetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo
El compuesto del ejemplo 3A (1,1 g, 1,9 mmol) en DCM seco (6 ml) se enfrio hasta 0 °C en un RBF equipado con un septo de goma. Despues de desgasificar y cargar el recipiente con argon, se anadio gota a gota PBr3 (0,285 ml, 3,1 mmol), seguido de agua (0,190 ml, 10,5 mmol) a traves de distintas jeringas desechables. Despues de 15 minutos de agitacion a 0 °C se retiro el bano de hielo y la reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio DCM (50 ml), seguido de agua (50 ml). Los residuos se extrajeron aun mas en DCM (2 x 30 ml), se lavaron con bicarbonato de sodio (2 x 50 ml), salmuera (50 ml) y se secaron sobre MgSO4. Despues de la retirada del disolvente al vado quedo el solido incoloro resultante, que demostro ser puro mediante una TLC (1,0 g, 98%).
Ejemplo 6A
Triacetato de (2S,3S,4R,5R,6S)-2-(2-hidroxietoxi)-6-metiltetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo
Se agitaron el compuesto del ejemplo 4A (4,0 g, 11,3 mmol), etilenglicol (7,0 g, 112,7 mmol) y Ag2CO3 (4,7 g, 16,9 mmol) en CH3CN seco (25 ml) durante 24 horas a temperatura ambiente en un tubo de secado con cloruro de calcio. La disolucion se filtro a traves de un lecho corto de Celite para retirar todo el material solido, tras lo cual se anadio bicarbonato de sodio (150 ml), y el material organico se extrajo en DCM (3 x 100 ml). Despues de secar sobre MgSO4 y de eliminar los disolventes al vado, el aceite naranja resultante se purifico empleando una cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAC:PE = 2:5) para producir el compuesto del fftulo como un aceite naranja (1,5 g, 40 %).
Ejemplo 7A
Triacetato de (2S,3R,4R,5S,6S)-2-metil-6-(2-(tosiloxi)etoxi)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo
Se anadio cloruro de tosilo (1,1 g, 3,0 mmol) a una disolucion del compuesto del ejemplo 6A (1,0 g, 3,0 mmol) y piridina (1 ml) en DCM (15 ml), agitando a 0 °C durante 30 minutos. Despues se dejo que la reaccion se calentase hasta la temperatura ambiente y se agito durante la noche, tras lo cual se anadio bicarbonato de sodio (50 ml) y el material organico se extrajo en DCM (3 x 50 ml). Despues de lavar con salmuera (2 x 30 ml) y sulfato de cobre al 10% acuoso, el producto bruto se seco sobre MgSO4, se concentro al vado y se purifico una cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAC:PE = 2:5) para producir el compuesto del fftulo como un solido blanco cristalino (0,43 g, 29%).
Ejemplo 8A
2-((7-cloroquinolin-4-il)amino)etanol
Se sometio a reflujo 4,7-dicloroquinolina (11,6 g, 58,6 mmol) en 2-aminoetanol (45 ml, 1,37 mol) bajo una atmosfera de argon durante la noche. Despues de enfriar hasta la temperatura ambiente se anadio NaOH 1 M (100 ml) y se dejo en agitacion durante 10 minutos. El material solido amarillo resultante se recogio empleando un embudo Buchner, se lavo con agua (5 x 100 ml) y se seco a fondo al vado, produciendo el compuesto del fftulo como un solido de color amarillo claro (12,27 g, 94 %).
Ejemplo 9A
Triacetato de (3S,4R,5R,6S)-2-(2-((7-cloroquinolin-4-il)amino)etoxi)-6-metiltetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo
Se preparo una disolucion que conteda el compuesto del ejemplo 2A (2,0 g, 6,0 mmol), el compuesto del ejemplo 8A (2,0 g, 9,0 mmol) y tamices moleculares 4A (5 g) en DCM seco (15 ml), se desgasifico y se dejo en agitacion bajo una atmosfera de argon durante 10 minutos a 0 °C en un bano de hielo. Se anadio BF3-OEt2 (2,6 g, 18,2 mmol) a traves de un septo de goma y la reaccion se mantuvo a 0 °C durante 30 minutos mas, tras lo cual se retiro el bano de hielo y se dejo la reaccion en agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Al dia siguiente, la mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho corto de Celite y se lavo a fondo con DCM (3 x 20 ml). El residuo organico se lavo hasta la neutralidad con bicarbonato de sodio (3 x 50 ml), tras lo cual se lavo mas con salmuera (50 ml), se seco sobre MgSO4 y el disolvente se retiro al vado. La mezcla bruta se purifico empleando una cromatografia en columna de gel de sflice (MeOH:EtOAc:NEt3 = 10:90:1) que produjo el compuesto del fitulo como un semisolido amarillo (0,6 g, 20%). La identidad se confirmo mediante LCMS (10,58 minutos, m/z 494,6 [M]+).
Ejemplo 10A
Tribenzoato de (3S,4R,5R,6S)-2-(2-((7-cloroquinolin-4-il)amino)etoxi)-6-metiltetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo
Se preparo una disolucion que conteda el compuesto del ejemplo 3A (3,3 g, 5,7 mmol), el compuesto del ejemplo 8A (1,9 g, 8,3 mmol) y tamices moleculares 4A (10 g) en DCM seco (30 ml), se desgasifico y se dejo en agitacion bajo una atmosfera de argon durante 10 minutos a 0 °C en un bano de hielo. Se anadio BF3-OEt2 (4,8 g, 35,06 mmol) a traves de un septo de goma y la reaccion se mantuvo a 0 °C durante 30 minutos mas, tras lo cual se retiro el bano de hielo y se dejo la reaccion en agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Al dia siguiente, la mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho corto de Celite y se lavo a fondo con DCM (3 x 30 ml). El residuo organico se lavo hasta la neutralidad con bicarbonato de sodio (3 x 50 ml), tras lo cual se lavo mas con salmuera (50 ml), se seco sobre MgSO4 y el disolvente se retiro al vado. La mezcla bruta se purifico empleando una cromatografia en columna de gel de sflice (MeOH:EtOAc:NEt3 = 10:90:1) que produjo el compuesto del fitulo como un semisolido amarillo (0,9 g, 23%). La identidad se confirmo mediante lCm S (13,29 minutos, m/z 680,6 [M]+).
Ejemplo 11A
Tribenzoato de (3S,4R,5R,6S)-2-(2-((7-cloroquinolin-4-il)(metil)amino)etoxi)-6-metiltetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo
A una disolucion del compuesto del ejemplo 11A (107 mg, 0,17 mmol) y K2CO3 (40 mg, 0,29 mmol) en DMF (5 ml), en agitacion a temperatura ambiente bajo una atmosfera de argon, se le anadio CH3I (50 mg, 0,35 mmol). La reaccion se calento hasta 90 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se vertio en una disolucion saturada de bicarbonato de sodio (50 ml), se extrajo en DCM (3 x 50 ml) y se lavo con salmuera (50 ml). Un secado sobre MgSO4 y la elimination del disolvente al vado produjo el intermedio como un aceite amarillo. No se intento ninguna purification y la mezcla de reaccion bruta se llevo a la siguiente etapa. La identidad se confirmo mediante LCMS (13,64 minutos, m/z 695,7 [M]+).
Ejemplo 12A
Se prepare una disolucion del compuesto del ejemplo 8A (1,0 g, 4,5 mmol) y piridina (1 ml, 12,4 mmol) en DCM (13 ml) y se enfrio con agitacion en un bano de hielo. Se anadio cloruro de tosilo (0,9 g, 4,7 mmol) y se dejo que la reaccion se calentase hasta la temperatura ambiente. Se anadio bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) y las capas organicas se extrajeron en DCM (3 x 50 ml), seguido de unos lavados con mas bicarbonato de sodio (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). El material organico se seco sobre MgSO4, los disolventes se retiraron al vado y se purifico usando una cromatograffa en columna de gel de sflice (MeOH:EtOAc:NEt3 = 5:95:1 -MeOH:EtOAc:NEt3 = 10:90:1) que produjo el compuesto como un solido amarillo (0,55 g, 33%).
Ejemplo 13A
Se prepare una disolucion que conteda 3-dietilaminofenol (15,0 g, 90,7 mmol) en HCl concentrado (100 ml) y se enfrio hasta 0 °C en un bano de hielo. Se anadio lentamente NaNO2 (6,9 g, 100,0 mmol) en agua (50 ml) a lo largo de 40 minutos de modo que no se observaron vapores marrones de NOx. La reaccion se dejo en agitacion durante 2 horas, tras lo cual el precipitado espeso se filtro usando un embudo Buchner y se lavo con pequenas porciones de agua (3 x 50 ml). Despues de secar el solido durante 1 hora en el embudo Buchner, el material solido se disolvio en EtOH (70 ml), se anadio Et2O (35 ml) y la disolucion se conservo a -20 °C durante la noche para permitir la cristalizacion. Al dfa siguiente, el material solido se recogio mediante filtracion al vado usando un embudo Buchner y se seco al aire. El producto fue un solido naranja/rojo (8,8 g, 50 %).
Ejemplo 14A
9-(dietilamino)-2-hidroxi-5H-benzo[a]fenoxazin-5-ona
El compuesto del ejemplo 13A (7,0 g, 36,0 mmol) y 1,6-dihidroxinaftaleno (5,9 g, 36,1 mmol) se sometieron a reflujo en DMF (100 ml) durante 3 horas. Despues de retirar los disolventes al vado, el residuo se redisolvio en metanol y se adsorbio sobre sflice y se purifico empleando una cromatograffa en columna de gel de sflice (MeOH:NEt3 = 50:1) para producir el compuesto del tttulo como un solido de color morado oscuro (11,1 g, 92%).
Ejemplo 15A
2-(bromometoxi)-9-(dietilamino)-5H-benzo[a]fenoxazin-5-ona
Una disolucion que contema el compuesto del ejemplo 14A (4,2 g, 12,6 mmol), K2CO3 (2,5 g, 18,1 mmol) y 1,3
dibromopropano (25,2 g, 126 mmol) en DMF (30 ml) se sometio a reflujo durante 2 h. El disolvente se retiro al vado y el solido bruto se purifico usando una cromatografia en columna de gel de sflice (EtOAc:eter de petroleo:NEt3 = 40:60:1) que produjo el compuesto del fitulo como un solido de color morado (1,1 g, 19%). Una LCMS confirmo que era el producto con un pico de UV (21,40 minutos, m/z 454,6 [M+H]+).
Ejemplo 16A
Triacetato de (2R,3S,4R,5R,6S)-2-mercapto-6-metiltetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo
El compuesto del ejemplo 4A (1,5 g, 4,3 mmol) y tiourea (0,4 g, 5,5 mmol) se sometieron a reflujo en acetonitrilo desgasificado seco (20 ml) durante 1 hora, tras lo cual el matraz se enfrio durante 30 minutos en un bano de hielo. El material solido se recogio mediante un embudo Buchner, se lavo con acetonitrilo frio y se seco al aire durante 30 minutos (0,9 g). Se anadio la sal de isotiouronio (0,9 g, 2,5 mmol) en DCM (10 ml) a un matraz de 3 bocas que conteda agua desgasificada a fondo (20 ml). A esto se le anadio Na2S2O5 (0,6 g, 2,5 mmol), tras lo cual la disolucion se sometio a reflujo a 50 °C bajo una atmosfera de argon durante 30 minutos y despues se dejo que se enfriase durante 10 minutos mas. Una extraccion usando DCM (3 x 50 ml), un secado sobre Na2SO4, seguido de la eliminacion de los disolventes al vado produjo el compuesto del fitulo como un solido translucido (0,5 g, 37%).
Ejemplo 17A
El compuesto del ejemplo 15A (450 mg, 0,99 mmol), el compuesto del ejemplo 16A (470 mg, 1,53 mmol) y K2CO3 (260 mg, 1,88 mmol) se sometieron a reflujo durante 1 hora en acetonitrilo (20 ml). Una TLC revelo una conversion punto por punto del bromuro de rojo del Nilo a un producto fluorescente mas polar. Despues de una purificacion usando una cromatografia en columna de gel de silice (EtOAc:eter de petroleo:NEt3 = 1:1), se produjo el compuesto del fitulo como un solido de color morado (450 mg, 67% mmol).
Ejemplos de compuestos
Ejemplo 1
(3S,4R,5S,6S)-2-(2-((7-cloroquinolin-4-il)(metil)amino)etoxi)-6-metiltetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
El compuesto del ejemplo 12A sin purificar se disolvio en metanol seco (5 ml), tras lo cual se anadio NaOMe (al 30 40% en MeOH, 0,1 ml) y la reaccion se dejo en agitacion en un tubo de secado durante 90 minutos. Se anadio AcOH (al 30% en metanol) gota a gota para disminuir el pH hasta 4-6. Despues de extinguir el NaOMe, los disolventes se eliminaron al vado para producir el compuesto del fitulo. La identidad se confirmo mediante LCMS (8,91 minutos, m/z 382,7 [M]+).
Este compuesto no se encuentra dentro del alcance de la reivindicacion 1, pero se proporciona como modelo, por ejemplo, para los compuestos marcados con 11C de la invencion.
Ejemplo 2
N-(2-((7-cloroquinolin-4-il)amino)etil)-5-(dimetilamino)naftalen-1-sulfonamida
Se disolvio el compuesto del ejemplo 1A (0,5 g, 2,3 mmol) en DCM (10 ml) que contema NEt3 (1 ml, 6,9 mmol) y la disolucion se enfrio hasta 0 °C en un bano de hielo. Se anadio cloruro de dansilo (0,6 g, 2,3 mmol) en forma de un solido y se dejo que la reaccion se calentase hasta la temperatura ambiente mientras se agitaba en un tubo de secado cargado con cloruro de calcio. Se anadio bicarbonato de sodio (10 ml) y el residuo organico se extrajo en DCM (3 x 15 ml). El material organico reunido se lavo con agua (10 ml) y despues con salmuera (10 ml), se seco sobre MgSO4 y los disolventes se retiraron al vado. Una purificacion empleando una cromatografia en columna de gel de sflice (MeOH:EtOAc:NEt3 = 10:90:1) produjo el compuesto del fitulo como un solido amarillo (1,0 g, 96%). La identidad se confirmo mediante LCMS (10,94 minutos, m/z 454,7 [M]+).
Ejemplo 3
Se preparo una suspension que contema el compuesto del ejemplo 12A (0,83 g, 3,75 mmol) en DCM (15 ml). Esta suspension se anadio a un matraz de 3 bocas que contema desoxofluor (al 50% en THF, 1,79 ml, 4,1 mmol) a temperatura ambiente, agitando bajo una atmosfera de argon. Se anadio bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y los restos se extrajeron en DCM (3 x 30 ml) y se lavaron con mas bicarbonato de sodio hasta que alcanzaron la neutralidad. El material organico se seco sobre MgSO4, los disolventes se retiraron al vado y el material bruto se purifico usando una cromatografia en columna de gel de sflice (MeOH:EtOAc:NEt3 = 10:90:1) para producir el compuesto como un solido amarillo (0,37g, 44%). La identidad se confirmo mediante LCMS (9,29 minutos, m/z 224,7 [M]+).
Este compuesto no se encuentra dentro del alcance de la reivindicacion 1, pero se proporciona como modelo, por ejemplo, para los compuestos marcados con 18F de la invencion.
Ejemplo 4
N1-(7-cloroquinolin-4-il)-N2,N2-dimetiletan-1,2-diamina
Se calentaron 4,7-dicloroquinolina (3,0 g, 15,1 mmol) y N,N-dimetiletilendiamina (10,0 g, 113,4 mmol) hasta 115 °C durante la noche. Se anadio NaOH 6 M (20 ml) y las fases organicas se extrajeron en DCM (3 x 50 ml). Despues de lavar con salmuera (2 x 100 ml) y de secar sobre MgSO4, los disolventes se retiraron al vado, produciendo el compuesto del fitulo como un solido de color marron claro (3,7 g, 98%). Se demostro que el producto era puro mediante LCMS (2,83 minutos, m/z 249,7 [M]+).
Este compuesto no se encuentra dentro del alcance de la reivindicacion 1, pero se proporciona como modelo, por ejemplo, para los compuestos marcados con 11C de la invention.
Ejemplo 5
9-(dietilamino)-2-(3-(((2R,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-trihidroxi-6-metiltetrahidro-2H-piran-2-il)tio)propoxi)-5H-benzo[a]fenoxazin-5-ona
Se disolvio el compuesto del ejemplo 17A (450 mg, 0,7 mmol) en metanol seco (10 ml), a lo cual se le anadio metoxido de sodio (al 30-40% en metanol, 0,1 ml). Se dejo que la reaction se desarrollase a temperatura ambiente durante 5 horas, tras lo cual se anadio acido acetico (0,5 ml), se retiraron los disolventes al vado y el residuo bruto se purifico usando una cromatografia en columna de gel de sflice (EtOAc:metanol = 4:1) para producir JC106 como un aceite negro (356 mg, 96% mmol).
Evaluacion de la actividad fanmacologica
A continuation se describe la actividad farmacologica de los compuestos de la invencion remitiendose a los dibujos adjuntos, que muestran:
Figura 1: Datos de un analisis FACS del compuesto del ejemplo 5 en celulas HCT116 (lmea celular de carcinoma colorrectal) y celulas MCF7 (lmea celular de cancer de mama) con y sin un tratamiento con doxorubicina 250 nM.
Figura 2: Fotos de microscopia optica de celulas HCT116 y MCF7 tenidas con G-gal con y sin un tratamiento con doxorubicina 250 nM. Las celulas tratadas, principalmente las celulas MCF7, mostraron una fuerte expresion de G-gal.
Figura 3: Una grafica de las senales de tincion obtenidas para celulas HCT116 y MCF7 tenidas con LysoTracker® en presencia y en ausencia de doxorubicina.
Figura 4: Datos de un analisis FACS del compuesto del ejemplo 2 en celulas HCT116 y MCF7 con (senescencia ) y sin un tratamiento con doxorubicina 250 nM. Las celulas se incubaron durante 20 min en 37 °C con CO2 al 5%. Las celulas se marcaron con 40 ng/ml del compuesto del ejemplo 2. Ambas celulas HCT116 y MCF7 tratadas con doxorubicina mostraron un mayor enriquecimiento en la molecula marcada sin necesidad de una permeabilizacion.
Para demostrar la capacidad de los compuestos de la invencion para marcar y visualizar celulas senescentes, se incubaron celulas HCT116 (lmea celular de carcinoma colorrectal) y celulas MCF7 (lmea celular de cancer de mama) durante 20 min a 37 °C con CO2 al 5% en presencia y en ausencia de doxorubicina. Despues las celulas se marcaron con 40 ng/ml del compuesto del ejemplo 5.
Las celulas MCF7 tratadas con doxorubicina mostraron un mayor enriquecimiento en el inhibidor del compuesto del ejemplo 5, indicado por un desplazamiento en la direction de PerCP-A. Esto demuestra la capacidad del compuesto del ejemplo 5 para unirse y visibilizar celulas senescentes.
Para estimular a celulas HCT116 (lmea celular de carcinoma colorrectal) y celulas MCF7 (lmea celular de cancer de mama) para la tincion de G-galactosidasa de senescencia, las celulas se trataron con doxorubicina 250 nM durante 24 horas. La doxorubicina interacciona con el ADN mediante intercalation e inhibe el avance de la enzima topoisomerasa II. La figura 2 muestra fotos de microscopia optica representativas de celulas HCT116 y MCF7 tenidas con G-gal con y sin un tratamiento con doxorubicina 250 nM. Las celulas tratadas con doxorubicina aumentan de tamano en la senescencia y, principalmente las celulas MCF7, mostraron una fuerte expresion de G-gal (azul), lo cual indica la presencia de celulas senescentes (vease la figura 2).
En la figura 3 se muestra una grafica que indica la senal obtenido a partir de la tincion de lisosomas de celulas HCT116 (lmea celular de carcinoma colorrectal) y celulas MCF7 (lmea celular de cancer de mama), en presencia y en ausencia de doxorubicina. Esta grafica de nuevo muestra una tincion de lisosomas positiva potenciada, comparado con celulas sin tratamiento de doxorubicina (celulas no tratadas), lo cual indica la presencia de celulas senescentes.
Para demostrar la capacidad de los compuestos de la invencion para marcar y visualizar celulas senescentes, se incubaron celulas HCT116 (lmea celular de carcinoma colorrectal) y celulas MCF7 (lmea celular de cancer de mama) durante 20 min a 37 °C con CO2 al 5%. Despues las celulas se marcaron con 40 ng/ml del compuesto del ejemplo 2. Ambas celulas HCT116 y MCF7 tratadas con doxorubicina mostraron un mayor enriquecimiento en la molecula marcada sin necesidad de una permeabilizacion (vease la figura 4). Esto demuestra la capacidad del compuesto del ejemplo 2 para unirse y visibilizar celulas senescentes incluso en celulas no permeabilizadas.
Resumen
Los datos mostrados en la figura 2 y la figura 3 claramente demuestran la presencia de celulas senescentes en las lmeas celulares tratadas con doxorubicina. La figura 1 y la figura 4 demuestran claramente que los compuestos de la invencion se acumulan en celulas senescentes y producen una senal mensurable. Esto demuestra que los compuestos de la invencion pueden actuar como marcadores para celulas senescentes y pueden ser detectados, por ejemplo, por medio de metodos de formacion de imagenes opticos.
Claims (7)
1.- Un compuesto de formula:
A—L—M (I)
en la que:
A representa
en la que:
* representa el sitio de union al resto representado por L.
L representa *Y-(CH2)n-# o
en la que:
Y se selecciona del grupo que consiste en O, N, S, SO y SO2,
n es un numero entero de 2 a 6,
* representa el sitio de union al resto representado por A, and
# representa el sitio de union al resto representado por M, and
M representa un resto que comprende al menos 18F,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
2. - Un compuesto segun la reivindicacion 1, que se caracteriza porque n es 2, 3 o 4.
3. - Un medicamento que comprende un compuesto segun la reivindicacion 1 o 2 en combination con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable no toxico inerte.
4. - El uso de un compuesto segun la reivindicacion 1 o 2 para detectar la senescencia de celulas in vitro.
5. - El uso de un compuesto segun la reivindicacion 1 o 2 para determinar la eficacia de un tratamiento del cancer in vitro.
6. - Un metodo para detectar la senescencia de celulas que comprende poner en contacto celulas con un compuesto segun la reivindicacion 1 o 2 in vitro.
7. - Un metodo para determinar la eficacia de un tratamiento del cancer que comprende poner en contacto celulas con un compuesto segun la reivindicacion 1 o 2 in vitro.
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