ES2712048T3 - Derivado de alquilamina - Google Patents

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ES2712048T3 ES11750799T ES11750799T ES2712048T3 ES 2712048 T3 ES2712048 T3 ES 2712048T3 ES 11750799 T ES11750799 T ES 11750799T ES 11750799 T ES11750799 T ES 11750799T ES 2712048 T3 ES2712048 T3 ES 2712048T3
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acid
alkyl
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English (en)
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Masayuki Sugiki
Toru Okamatsu
Tetsuo Yano
Shinya Taniguchi
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EA Pharma Co Ltd
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente Formula (I) o una sal del mismo:**Fórmula** en donde, R1 y R2, cada uno independientemente, representa un atomo de hidrogeno o alquilo C1-6; R3 representa un atomo de hidrogeno, halogeno o alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir; R4 y R5, cada uno independientemente, representan un atomo de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir o halogeno; X representa CRaRb, un atomo de oxigeno, NRc o un atomo de azufre (en donde, Ra y Rb, cada uno independientemente, representan un atomo de hidrogeno, alquilo C1-6 o halogeno, y Rc representa un atomo de hidrogeno o alquilo C1-6); Y representa C=O, SO, SO2, C=S o C=NRd (en donde Rd representa un atomo de hidrogeno o alquilo C1-6, y Rd y R6 pueden formar integralmente un heteroanillo de 5 o 6 miembros sustituido o sin sustituir); R6 representa un atomo de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir o hidroxi; G representa fenilo sustituido con R7 o piridina sustituida con R7 en donde el fenilo sustituido con R7 o la piridina sustituida con R7 pueden adicionalmente sustituirse con uno o mas R8; R7 representa sulfo, carboxilo o fosfono; R8 representa alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, halogeno, hidroxi, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, nitro, amino, mono-alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, sulfo, carboxilo, fosfono o mono-alquilfosfono C1-6, en donde pueden ser diferentes cuando existe mas de un R8; Q representa alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, carboxilo, CONReRf, CONHNHRg, CORh, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir; Re y Rf, cada uno independientemente, representan un atomo de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquilsulfonilo C1-6 sustituido o sin sustituir, arilsulfonilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, hidroxi o alcoxi C1-6, o como alternativa, Re y Rf pueden formar integralmente un heteroanillo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido pueden tener ademas uno o mas heteroatomos; Rg representa alquilcarbonilo C1-6, benzoilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir; y Rh representa alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, mercapto sustituido o sin sustituir o el siguiente grupo:**Fórmula** (en donde Z representa un grupo bivalente de hidrocarburo C1-6 sustituido o sin sustituir; E1 representa aciloxi C1-6 sustituido o sin sustituir, alcoxicarboniloxi C1-6 sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-6 sustituido o sin sustituir, halogeno, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir o carbamoilo sustituido o sin sustituir; E2 representa un atomo de hidrogeno o alquilo C1-6; y Z y E1 pueden formar integralmente un anillo), con la condicion de que cuando X es metileno o un atomo de oxigeno, Y es C=O, todos los R1-R5 son atomos de hidrogeno y G es fenilo, entonces, Q es un grupo distinto de carboxilo o CORh.

Description

DESCRIPCION
Derivado de alquilamina
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un derivado de alquilamina o a una sal del mismo y a un agente farmaceutico que comprende el mismo. Mas particularmente, la presente invencion se refiere a un agente agonista de CaSR, a un agente profilactico o terapeutico para una enfermedad que puede mejorarse mediante la activacion de CaSR, a un agente profilactico o terapeutico para el hiperparatiroidismo, la diarrea y la ulcera peptica y a condimentos y un agente para conferir kokumi, que tienen un derivado de alquilamina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como principio activo.
Tecnica anterior
El receptor de calcio, tambien denominado receptor sensor de calcio (tambien citado como "CaSR"), se clono en 1993 a partir de tiroides bovino en forma de un receptor de siete transmembranas acoplado a proteina G (receptor acoplado a proteina G; GPCR) que percibe el calcio extracelular (Ca2+) (Documento no de patente 1). El receptor de calcio tiene la funcion de alterar la concentracion intracelular de Ca2+ percibiendo el Ca2+ extracelular, regulando de este modo la produccion de hormonas o similares implicadas en la regulacion metabolica del Ca2+, tipificadas por la hormona paratiroidea.
Recientemente, se observo que cinacalcet (CCT), un agonista de receptores de calcio, tiene la accion de suprimir la secrecion de la hormona paratiroidea actuando sobre el receptor de calcio de la paratiroides para aumentar la sensibilidad a Ca2+ del receptor de calcio (Documento no de patente 2) y se ha comercializado como farmaco terapeutico para el hiperparatiroidismo secundario de los pacientes sometidos a dialisis (Documento no de patente 3).
Ademas, se observo que el receptor de calcio tambien se expresa en el rinon, cerebro, tiroides, huesos y tracto digestivo y por lo tanto, se considera que esta implicado en diversas enfermedades.
Se conocen otros compuestos que tienen un efecto activante de CaSR distintos del glutation, por ejemplo, derivados del peptido de gamma-glutamilo (Documentos no de patente 4 y 9), derivados de pirrolidina (Documento de patente 1) y similares. Ademas, Se ha informado de que los agonistas de CaSR, tales como un derivado del peptido de gammaglutamilo, son utiles como agente terapeutico o profilactico para la diarrea (Documento de patente 2), como agente profilactico o terapeutico para enfermedades relacionadas con la secrecion de acido, tales como ulcera gastrica, ulcera duodenal y esofagitis por reflujo (Documento de patente 3), como un agente terapeutico para la diabetes o la obesidad (Documento de patente 4) y ademas, como un inmunoestimulador (Documento de patente 5). Ademas, el Documento de patente 6 y el Documento no de patente 9 describen que los compuestos que tienen actividad agonista de CaSR tambien son utiles como agentes para conferir kokumi.
Estos compuestos, sin embargo, son estructuralmente diferentes de los derivados de alquilamina de la presente invencion.
Mientras tanto, se sabe que un derivado de gamma-glutamil anilida, entre los derivados de alquilamina, se usa como un sustrato para la actividad enzimatica (Documento no de Patente 5 y Documento de Patente 7), asi como para su aplicacion como agente antimicrobiano o agente antialergico (Documento no de Patente 6 y Documento de Patente 8) y su aplicacion como reactivo analitico (Documentos no de Patente 7 y 11). Por otra parte, se conoce un derivado de acido ureidopropanoico sustituido con L-2-amino-3-N' para su aplicacion como un intermedio sintetico de un analogo de asparagina empleado como agente anticancerigeno (Documento no de Patente 8). El derivado de alquilamina se conoce como un inhibidor de leucotrieno A4 para la aplicacion contra enfermedades inflamatorias (Documento no de Patente 10). El derivado de alquilamina tambien es conocido por su aplicacion como agente anticanceroso (Documento no de Patente 12).
Los compuestos anteriormente mencionados, sin embargo, no se conocen por sus aplicaciones como agentes farmaceuticos con un efecto agonista de CaSR o aplicaciones como condimentos.
Otros documentos que describen derivados de alquilamina incluyen los siguientes:
Los Documentos de Patente 9-10 y 16 describen derivados de alquilamina para uso en el tratamiento de ulceras pepticas.
El Documento de Patente 11 describe derivados de alquilamina que se dice que son antihistaminicos utiles como farmacos antialergicos.
El Documento de Patente 12 describe derivados de alquilamina que tienen actividad CNS.
El Documento de Patente 13 describe derivados de alquilamina para uso en el tratamiento del asma.
Los Documentos de Patente 14 y 17 describen derivados de alquilamina para uso como agentes anticancerosos. Los Documentos de Patente 15 y 18 describen derivados de alquilamina para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.
El Documento de Patente 19 describe derivados de alquilamina que son colorantes reactivos solubles en agua. El Documento de Patente 20 describe derivados de alquilamina que muestran actividad agonista de CaSR.
Documentos de la tecnica anterior
Documentos de Patente
[Documento de Patente 1] Publication de Solicitud de Patente Internacional (folleto) n.° WO2006/123725 [Documento de Patente 2] Publicacion de Solicitud de Patente Internacional (folleto) n.° WO2008/139947 [Documento de Patente 3] Publicacion de Solicitud de Patente Internacional (folleto) n.° WO2009/119554 [Documento de Patente 4] Publicacion de Solicitud de Patente Internacional (folleto) n.° WO2009/107660 [Documento de Patente 5] Publicacion de Solicitud de Patente Internacional (folleto) n.° WO2009/128523 [Documento de Patente 6] Publicacion de Solicitud de Patente Internacional (folleto) n.° WO2007/055393 [Documento de Patente 7] Publicacion de Solicitud de Patente Internacional (folleto) n.°
[Documento de Patente 8] Solicitud de Patente Japonesa sin examinar n.° Heisei 06-172287
[Documento de Patente 9] Publicacion de Solicitud de Patente Internacional (folleto) n.° WO 95/07261 [Documento de Patente 10] Publicacion de Solicitud de Patente Internacional (folleto) n.° WO 98/27108 [Documento de Patente 11] Patente de Estados Unidos n.° 5 225 559
[Documento de Patente 12] Patente de Estados Unidos n.° 4 837225
[Documento de Patente 13] Patente de Estados Unidos n.° 6 323223
[Documento de Patente 14] Patente de Estados Unidos n.° 4 292429
[Documento de Patente 15] Patente de Estados Unidos n.° 5 585518
[Documento de Patente 16] Solicitud de Patente Japonesa sin examinar n.° Shouwa 57-142977 [Documento de Patente 17] Publicacion de Solicitud de Patente Internacional (folleto) n.° WO 2009/097113 [Documento de Patente 18] Patente de Estados Unidos n.° 4 147802
[Documento de Patente 19] Solicitud de Patente Japonesa examinada n.° Shouwa 54-034007
[Documento de Patente 20] Publicacion de Solicitud de Patente Internacional (folleto) n.° WO 2009/097113
Documentos no de Patente
[Documento no de Patente 1] Nature, 366: 575-580 (1993)
[Documento no de Patente 2] Current Opinion in Pharmacology, 2: 734-739 (2002)
[Documento no de Patente 3] Ethical drug package insert (5a ed., revisada ene. 2010) para "comprimido REGPARA™ de 25 mg/comprimido REGPARA™ de 75 mg"
[Documento no de Patente 4] Journal of Biological Chemistry, 281 (13), 8864-70 (2006)
[Documento no de Patente 5] Clinical Chemistry, 22, 2051 (1976)
[Documento no de Patente 6] Journal of Medicinal Chemistry, 8(3), 398-400 (1965)
[Documento no de Patente 7] Analytica Chimica Acta, 519(2), 181-187 (2004)
[Documento no de Patente 8] Journal of Medicinal Chemistry, 14(5), 465-466 (1971)
[Documento no de Patente 9] Journal of Biological Chemistry, 285 (2), 1016-22 (2010)
[Documento no de Patente 10] Bio organic & Medicinal Chemistry, 16, 4863-4983 (2008)
[Documento no de Patente 11] Revue Roumaine de Chimie, 39(12), 1435-41 (1994)
[Documento no de Patente 12] J. Org. Chem., 23, 1257-1259 (1958)
Sumario de la invencion
Problema a solucionar por medio de la invention
Se desea proporcionar una gente farmaceutico que tenga un efecto agonista de CaSR superior y que sea altamente seguro. Ademas, tambien se desea proporcionar condimentos de alto rendimiento que confieran kokumi.
Medios para resolver el problema
Como resultado de la busqueda de un agonista de CaSR, los presentes inventores descubrieron que un derivado de alquilamina de la presente invencion tiene un efecto agonista de CaSR superior y era eficaz para varios modelos de enfermedad, completando de esta forma la presente invencion.
Por lo tanto, la presente invencion es como sigue a continuation.
[1] Un compuesto representado por la siguiente Formula (I) o una sal del mismo:
Figure imgf000004_0001
[en donde, R1 y R2 , cada uno independientemente, representan un atomo de hidrogeno o alquilo Ci -6;
R3 representa un atomo de hidrogeno, halogeno o alquilo Ci -6 sustituido o sin sustituir;
R4 y R5 , cada uno independientemente, representan un atomo de hidrogeno, alquilo Ci -6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir o halogeno;
X representa CRa Rb , un atomo de oxigeno, NRc o un atomo de azufre (en donde, Ra y Rb , cada uno independientemente, representan un atomo de hidrogeno, alquilo Ci -6 o halogeno, y Rc representa un atomo de hidrogeno o alquilo Ci -6);
Y representa C=O, SO, SO2 , C=S o C=NRd (en donde Rd representa un atomo de hidrogeno o alquilo Ci -6, y Rd y R6 pueden formar integramente un heteroanillo de 5 o 6 miembros sustituido o sin sustituir);
R6 representa un atomo de hidrogeno, alquilo Ci -6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir o hidroxi;
G representa fenilo sustituido con R7 o piridina sustituida con R7 , en donde el fenilo sustituido con R7 o la piridina sustituida con el R7pueden ademas sustituirse con uno o mas R8 ;
R7 representa sulfo, carboxilo o fosfono;
R8 representa alquilo Ci -6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, halogeno, hidroxi, alcoxi Ci -6 sustituido o sin sustituir, nitro, amino, mono-alquilamino Ci -6 , dialquilamino Ci -6, sulfo, carboxilo, fosfono o mono-alquilfosfono Ci -6, en donde pueden ser diferentes cuando existe mas de un R8 ;
Q representa alquilo Ci -6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, carboxilo, CONRe Rf , CONHNHR9 , CORh, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
Re y Rf , cada uno independientemente, representan un atomo de hidrogeno, alquilo Ci -6 sustituido o sin sustituir, alquilsulfonilo Ci -6 sustituido o sin sustituir, arilsulfonilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, hidroxi o alcoxi C i -6, o como alternativa, Re y Rf pueden formar integralmente un heteroanillo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido pueden tener ademas uno o mas heteroatomos;
Rg representa alquilcarbonilo Ci -6 , benzoilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir; y
Rh representa alcoxi Ci -6 sustituido o sin sustituir, mercapto sustituido o sin sustituir o el siguiente grupo:
Figure imgf000004_0002
(en donde Z representa un grupo bivalente de hidrocarburo C i -6 sustituido o sin sustituir; E1 representa aciloxi Ci -6 sustituido o sin sustituir, alcoxicarboniloxi Ci -6 sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir, carboxilo, alcoxicarbonilo Ci -6 sustituido o sin sustituir, halogeno, arilo, heteroarilo, alcoxi Ci -6 sustituido o sin sustituir o carbamoilo sustituido o sin sustituir; E2 representa un atomo de hidrogeno o alquilo Ci -6; y Z y E1 pueden formar integralmente un anillo),
con la condicion de que cuando X es metileno o un atomo de oxigeno, Y es C=O, todos los Ri -R5 son atomos de hidrogeno y G es fenilo, Q es un grupo distinto de carboxilo o CORh].
[2] El compuesto de acuerdo con [1] anterior, representado por la siguiente Formula (I) o una sal del mismo:
Figure imgf000005_0001
[en donde, R1 y R2 , cada uno independientemente, representan un atomo de hidrogeno o alquilo Ci -6;
R3 representa un atomo de hidrogeno, halogeno o alquilo Ci -6;
R4 y R5 , cada uno independientemente, representan un atomo de hidrogeno, alquilo Ci -6 o halogeno;
X representa CH2 , un atomo de oxigeno, NH o un atomo de azufre;
Y representa C=O, SO, SO2 , o C=S;
R6 representa un atomo de hidrogeno, alquilo Ci -6, sustituido o hidroxi;
G representa fenilo sustituido con R7 o piridina sustituida con R7 , en donde el fenilo sustituido con R7 o la piridina sustituida con R7 puede ademas, sustituirse con uno a tres R8 ;
R8 representa alquilo Ci -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halogeno, hidroxi, alcoxi Ci -6, nitro, amino, monoalquilamino Ci -6, di-alquilamino Ci -6, sulfo, carboxilo, fosfono o mono-alquilfosfono Ci -6, en donde pueden ser diferentes cuando existe mas de un R8;
Q representa alquilo Ci -6 sustituido o sin sustituir, carboxilo, CONRe Rf, CONHNHR9 , CORh, arilo o heteroarilo.
[3] Un agente farmaceutico que comprende el compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con [1] o [2] anterior en forma de un principio activo.
[4] El agente farmaceutico de acuerdo con [3] anterior, que es un agente profilactico o terapeutico para una enfermedad que se mejora mediante la activacion de CaSR.
[5] El agente farmaceutico de acuerdo con [3] anterior, que es un agente profilactico o terapeutico para el hiperparatiroidismo.
[6] El agente farmaceutico de acuerdo con [3] anterior, que es un agente profilactico o terapeutico para la diarrea.
[7] El agente farmaceutico de acuerdo con [3] anterior, que es un agente profilactico o terapeutico para la ulcera peptica.
[8] Condimentos que comprenden el compuesto o una sal comestible del mismo de acuerdo con [1] o [2] anteriores como principio activo.
[9] Agente para conferir kokumi que comprenden el compuesto o una sal comestible del mismo de acuerdo con una de [1] y [2] anteriores como principio activo.
Efecto de la invencion
Un derivado de alquilamina de la presente invencion tiene un efecto agonista de CaSR superior y es util, por ejemplo, como un agente profilactico o terapeutico para una enfermedad que se mejora mediante la activacion de CaSR, en particular, como a un agente profilactico o terapeutico para el hiperparatiroidismo, la diarrea o la ulcera peptica y como condimentos o un agente para conferir kokumi.
Breve descripcion de los dibujos
[Figura 1] Una grafica que compara los efectos del compuesto n.° 1 y cinacalcet con respecto a la concentracion serica de iPTH.
[Figura 2] Una grafica que compara los efectos del compuesto n.° 1 y cinacalcet con respecto a la concentracion serica de Ca.
[Figura 3] Una grafica que muestra los efectos de los compuestos n.° 1 y 2 en la inflamacion del intestino delgado inducida por AINE. (*P<0,05)
[Figura 4] Una grafica que muestra el efecto del compuesto n.° 3 en la inflamacion del intestino delgado inducida por AINE.
[Figura 5] Una grafica que muestra el efecto del compuesto n.° 1 con respecto a la accion de absorcion de agua usando una tecnica de asa de colon.
[Figura 6] Una grafica que muestra el efecto del compuesto n.° 2 con respecto a la accion de absorcion de agua usando una tecnica de asa de colon.
[Figura 7] Una grafica que muestra el efecto del compuesto n.° 3 con respecto a la accion de absorcion de agua usando una tecnica de asa de colon.
[Figura 8] Una grafica que muestra el efecto del compuesto n.° 4 con respecto a la accion de absorcion de agua usando una tecnica de asa de colon.
Realizaciones para llevar a cabo la invencion
En lo sucesivo en el presente documento, se describiran las definiciones de los grupos de los compuestos representados por las Formulas (I).
En el presente documento, "alquilo Ci -6" es un grupo monovalente derivado de la retirada de cualquier atomo de hidrogeno de un hidrocarburo alifatico de cadena lineal o ramificada que tiene de 1-6 carbonos. Ejemplos especificos incluyen metilo, etilo, isopropilo, butilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2,3-dimetilpropilo y hexilo. Preferentemente, es alquilo C1-3.
"Alquenilo C2-6" es un grupo monovalente con al menos un doble enlace (dos atomos de carbono sp2 adyacentes) entre los grupos de hidrocarburos alifaticos de cadena lineal o ramificada que tienen de 1-6 carbonos. Ejemplos especificos de alquenilo C2-6 incluyen vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo (incluyendo cis y trans), 3-butenilo, pentenilo y hexenilo. Preferentemente, es alquenilo C2-3.
"Alquinilo C2-6" es un grupo monovalente con al menos un triple enlace (dos atomos de carbono sp adyacentes) entre los grupos de hidrocarburos alifaticos de cadena lineal o ramificada que tienen de 1-6 carbonos. Ejemplos especificos incluyen etinilo, 1-propinilo, propargilo y 3-butinilo. Preferentemente, puede ser alquinilo C2-3.
"Halogeno" se refiere a atomos de fluor, cloro, bromo, yodo y similares.
"Arilo" se refiere a un grupo de anillo de hidrocarburo, tal como fenilo y naftilo. Preferentemente, es fenilo.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo de anillo heteroaromatico de 5 a 10 miembros que contiene uno o dos heteroatomos seleccionados de N, S y O. Ejemplos especificos de anillo heteroaromatico incluyen piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, oxazol, isooxazol, oxadiazol, pirazol, imidazol, furano, tiofeno y pirrol. Preferentemente, es piridina, imidazol, tiofeno, oxadiazol o indol. Preferentemente es un anillo heteroaromatico de 5 a 6 miembros y particularmente piridina o pirimidina.
"Alcoxi C1-6" se refiere a alquil C1-6-O-. Especificamente, ejemplos incluyen metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, 1 -pentiloxi, 2-pentiloxi, 3-pentiloxi, 2-metil-1-butiloxi, 3-metil-1-butiloxi, 2-metil-2-butiloxi, 3-metil-2-butiloxi, 2,2-dimetil-1-propiloxi, 1-hexiloxi, 2-hexiloxi y 3-hexiloxi. Preferentemente, es alcoxi C1-3.
Ejemplos de "cicloalquilo C3-8" incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Preferentemente, es cicloalquilo C5-7.
"Mono-alquilamino C1-6" es un grupo amino que tiene un atomo de hidrogeno en el atomo de nitrogeno sustituido con el alquilo C1-6 descrito anteriormente y se refiere a alquil C1-6-NH-. Ejemplos especificos incluyen metilamino y etilamino. Preferentemente, es mono-alquilamino C1-3.
"Di-alquilamino C1-6" es un grupo amino en donde cada uno de los dos atomos de hidrogeno en el atomo de nitrogeno esta sustituido con el alquilo C1-6 anteriormente descrito y se refiere a (alquil Ci -6)2N-. Los grupos alquilo C1-6 pueden ser identicos o diferentes entre si. Ejemplos especificos incluyen dimetilamino y dietilamino. Preferentemente, es dialquilamino C1-3.
"Alquilcarbonilamino C1-3" se refiere a un grupo representado por alquil Ci -3-C(O)-NH-. Ejemplos de alquilcarbonilamino C1-3 incluyen grupos, tales como acetilamino y propionilamino. Preferentemente, es acetilamino.
"Mono-alquilfosfono C1-6" es un grupo fosfono en donde un atomo de hidrogeno en el grupo hidroxilo esta sustituido con el alquilo C1-8 alquilo anteriormente descrito, y se refiere a -PO3H (alquilo C1-6). Ejemplos especificos incluyen metilfosfono y etilfosfono. Preferentemente, es mono-alquilfosfono C1-3.
"Alquilsulfonilo C1-6" se refiere a un grupo representado por alquil Ci-6-S(O)2-, y los ejemplos especificos incluyen metilsulfonilo y etilsulfonilo. Preferentemente, es alquilsulfonilo C1-3. "Arilsulfonilo" se refiere a un grupo representado por aril-S(O)2-, y un ejemplo especifico incluye fenilsulfonilo.
"Alquilcarbonilo C1-6" se refiere a un grupo representado por alquil Ci -6-C(O)-, y los ejemplos especificos incluyen metilcarbonilo y etilcarbonilo. Preferentemente, es alquilcarbonilo C1-3.
"Alcoxicarboniloxi C1-6" se refiere a un grupo representado por alquil Ci -6-O-C(O)-O-, y los ejemplos incluyen metoxicarboniloxi y etoxicarboniloxi. Preferentemente, es alcoxicarboniloxi C1-3.
Un "grupo bivalente de hidrocarburo C1-6" se refiere a un grupo bivalente derivado de la retirada de cualquiera de los dos atomos de hidrogeno de un hidrocarburo alifatico, de cadena lineal o ramificada que tiene de 1-6 carbonos y que puede contener de uno a varios dobles o triples enlaces. Ejemplos especificos incluyen metileno, etano-1,1-diilo, vinileno, etinileno y propargilo.
"Aciloxi C1-6" se refiere a un grupo representado por alquil Ci -6-C(O)-O-, cicloalquil C3-6-C(O)-O- o aril-C(O)-O-. Ejemplos de aciloxi C1-6 incluyen grupos, tales como acetiloxi, propioniloxi, ciclohexilcarboniloxi y benzoiloxi. Preferentemente es alquil Ci -6-C(O)-O- y mas preferentemente alquil Ci -3-C(O)-O-.
"Alcoxicarbonilo C1-6" se refiere a un grupo representado por alquil Ci -6-O-C(O)-, y los ejemplos incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. Preferentemente, es alcoxicarbonilo C1-3.
"Hetero anillo de 5 o 6 miembros que ademas puede contener uno o varios heteroatomos", formado integramente con R1 y R2 o Re y Rf, se refiere a un hetero anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que ademas puede tener, otro distinto del atomo de nitrogeno unido por R1 y R2 o Re y Rf, 1-3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre como atomos constituyentes del anillo.
Ejemplos del grupo de hetero anillo de 5 o 6 miembros saturado incluyen pirrolidin-1-ilo, pirazolidin-1-ilo, imidazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo y tiomorfolin-4-ilo.
Ejemplos del grupo de hetero anillo de 5 o 6 miembros incluyen pirrol-1-ilo, 2-pirrolin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirazol-1-ilo, imidazol-1-ilo, 2-pirazolin-1-ilo, 3-pirazolin-1-ilo, 2-imidazolin-1-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, tetrazol-1-ilo, 1,4-oxazin-4-ilo y 1,4-tiazin-1-ilo.
Un "heteroanillo de 5 o 6 miembros" formado integramente con Rd y R6 se refiere a un hetero anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que incluye N=C-N unido por Rd y R6 como una parte del anillo, y ademas puede contener 1-3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre como atomos constituyentes del anillo.
Ejemplos especificos incluyen 2-imidazolidina, imidazol, triazol, tetrazol, 1,4,5,6-tetrahidropirimidina, 1,4-dihidropirimidina, 1,6-dihidropirimidina y 2H-1,2,4-
Cuando Rh en CO-Rh de Q se representa por la Formula (IIa), el "anillo" integramente formado con Z y E1 se refiere a un anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que contiene Z-E1 como una parte del anillo, que ademas puede tener de 1-3 heteroatomos seleccionados entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y un atomo de azufre como atomos constituyentes del anillo, y que ademas puede condensarse con un anillo de benceno. Preferentemente, es un anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que puede tener de 1-3 atomos de oxigeno como atomos constituyentes del anillo.
Ejemplos especificos de Rh en donde el anillo se forma integramente con Z y E1 incluyen los siguientes grupos.
Figure imgf000007_0001
Aqui, el grupo representado por el CO-Rh descrito anteriormente, tambien puede representar un grupo carboxilo que se ha sometido a modification de profarmacos de modo que se convierte en un grupo carboxilo in vivo como se describe, por ejemplo, en Prog. Med.5: 2157-2161 (1985), "Molecular Design", lyakuhin No Kaihatsu (Development of Pharmaceutical Product) Vol. 7, pag. 163-198 (Hirokawa Shoten Co., 1990), o Saisin Soyaku Kagaku (The Practice of Medicinal Chemistry) Vol.2, pag. 271-298 (Technomics, 1999).
Ejemplos de sustituyentes para alquilo Ci -6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, mercapto, carbamoflo, amino, alcoxicarbonilo C1-6, el grupo bivalente del hidrocarburo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6 o aciloxi C1-6 incluyen un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de cloro, un atomo de bromo y un atomo de fluor), hidroxi, ciano, alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi), halogenoalquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo), carbamoilo sin sustituir o mono o disustituido con alquilo C1-6, arilo sustituido o sin sustituir con 1 a 3 halogenos, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o similares, y heteroarilo sin sustituir o sustituido con 1 a 3 halogenos, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o similares. Preferentemente, es ciano, carbamoilo sin sustituir o mono o disustituido con alquilo C1-6, arilo sustituido o sin sustituir con 1 a 3 halogenos, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o similares, o heteroarilo sin sustituir o sustituido con 1 a 3 halogenos, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o similares. Los grupos mencionados anteriormente pueden estar sustituidos de 1 a 3 con un sustituyente seleccionado entre estos sustituyentes en posiciones que pueden tener uno o varios sustituyentes. Cuando hay sustituciones multiples, los sustituyentes pueden ser diferentes entre si.
Ejemplos de los sustituyentes para el hetero anillo de 5 o 6 miembros sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo o arilsulfonilo o benzoilo incluyen un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de cloro, un atomo de bromo y un atomo de fluor), hidroxi, ciano, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o bencilo) que puede estar sustituido con arilo (por ejemplo, fenilo), alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi), halogenoalquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo), carbamoilo que esta opcionalmente mono o disustituido con alquilo C1-6, y heteroarilo que puede estar sustituido con halogeno o alquilo C1-6. Ejemplos preferidos incluyen alquilo C1-6 que puede estar sustituido con arilo (por ejemplo, fenilo) y heteroarilo que puede estar sustituido con halogeno o alquilo C1-6. Los grupos descritos anteriormente pueden estar sustituidos de 1 a 3 con un sustituyente seleccionado entre estos sustituyentes en posiciones que pueden tener uno o varios sustituyentes. Cuando hay sustituciones multiples, los sustituyentes pueden ser diferentes entre si.
Aparte de los sustituyentes enumerados anteriormente como sustituyentes para el heteroanillo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, el sustituyente para cicloalquilo C3-6 sustituido o sin sustituir tambien incluye oxo.
R1 y R2 son un atomo de hidrogeno o alquilo C1-6 y mas preferentemente un atomo de hidrogeno.
R3 es preferentemente un atomo de hidrogeno, halogeno o alquilo C1-6 y mas preferentemente un atomo de hidrogeno.
R4 y R5 son, preferentemente, un atomo de hidrogeno, alquilo C1-6 o halogeno, y mas preferentemente un atomo de hidrogeno.
X es preferentemente CH2, un atomo de oxigeno, NH o un atomo de azufre, y mas preferentemente NH o un atomo de azufre. Particular y preferentemente, es NH.
Y es preferentemente C=O, SO, SO2 o C=S, y mas preferentemente, C=O o C=S.
R6 es preferentemente un atomo de hidrogeno, hidroxi o alquilo C1-6, y mas preferentemente un atomo de hidrogeno.
G es fenilo sustituido con R7 o piridina sustituido con R7 , y ademas puede sustituirse con uno a tres R8 , mas preferentemente con uno a dos R8.
En el caso en donde G es fenilo sustituido con R7 en donde R7 es sulfo, la posicion de sustitucion de R7 es preferentemente la posicion 3 en el grupo fenilo (en donde el carbono del grupo fenilo que se une al nitrogeno en la Formula general (I) esta en la posicion 1). Mas especificamente, G es preferentemente 5-cloro-2-hidroxi-3-sulfofenilo, 3-cloro-2-metil-5-sulfofenilo o 3-cloro-4-metil-5-sulfofenilo.
R7 es preferentemente, sulfo o carboxilo, y mas preferentemente sulfo.
R8 es preferentemente alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halogeno, hidroxi, alcoxi C1-6, nitro, amino, monoalquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, sulfo, carboxilo, fosfono o mono-alquilfosfono C1-6, mas preferentemente alquilo C1-6, halogeno, hidroxi, nitro o sulfo, y lo mas preferentemente alquilo C1-6, halogeno o hidroxi.
Q es preferentemente un alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, carboxilo, CONRe Rf, CONHNHR9 , CORh, arilo o heteroarilo sustituido, mas preferentemente alquilo C1-6 sin sustituir o sustituido con ciano, carbamoilo o arilo, carboxilo, CONRe Rf, CONHNHR9 , cOR h, arilo o heteroarilo sustituido con alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con arilo, alquilo Ci-6 , arilo o heteroarilo sustituido con halogeno, y lo mas preferentemente carboxilo.
En el caso en donde Q es un grupo carboxilo, R3 es un atomo de hidrogeno y X es CRa Rb, un atomo de oxigeno o NRc , entonces, la estructura esterica de los atomos de carbono unidos con Q y R3 preferentemente toma configuracion S. Por otra parte, en el caso en donde Q es un grupo carboxilo, R3 es un atomo de hidrogeno y X es un atomo de azufre, entonces, la estructura esterica de los atomos de carbono unidos con Q y R3 preferentemente toma configuracion R.
Re y Rf son preferentemente un atomo de hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquilsulfonilo C1-6, arilsulfonilo, cicloalquilo C3-6, hidroxi o alcoxi C1-6, mas preferentemente un atomo de hidrogeno, alquilo C1-6 sin sustituir o sustituido (con heteroarilo, arilo, halogeno o arilo sustituido con alcoxi Ci -6), alquilsulfonilo Ci -6, arilsulfonilo, hidroxi o alcoxi C i -6, y lo mas preferentemente un atomo de hidrogeno, alquilo Ci -6 sin sustituir o sustituido (con heteroarilo o arilo), alquilsulfonilo Ci -6 o hidroxi.
Rg es preferentemente alquilcarbonilo Ci -6 sustituido o sin sustituir y mas preferentemente alquilcarbonilo Ci -6 sin sustituir o sustituido (con arilo).
Rh es preferentemente alcoxi Ci -6 , mercapto o el siguiente grupo:
Figure imgf000009_0001
(en donde, Z representa un grupo bivalente de hidrocarburo Ci- 6 , E1 representa aciloxi Ci - 6 , alcoxicarboniloxi Ci- 6 , amino, carboxilo, alcoxicarbonilo Ci - 6 , halogeno, arilo, heteroarilo, alcoxi Ci-6 o carbamoilo, E2 representa un atomo de hidrogeno o alquilo Ci- 6 , Z y E1 pueden formar integralmente el siguiente grupo:
Figure imgf000009_0002
Entre los compuestos de acuerdo con [1] anterior, el compuesto (I) de la presente invencion es preferentemente un compuesto representado como sigue a continuacion, o una sal de los mismos:
R1 y R2 , cada uno independientemente, representan un atomo de hidrogeno o alquilo Ci -6 ;
R4 y R5 , cada uno independientemente, representan un atomo de hidrogeno;
X representa CH2 , un atomo de oxigeno, NH o un atomo de azufre;
Y representa C=O, SO, SO2 o C=S;
G representa arilo sustituido con R7 o heteroarilo sustituido con R7 , en donde el arilo sustituido con R7 o el heteroarilo sustituido con R7 puede ademas sustituirse con uno a cinco R8 ;
R8 representa alquilo Ci -6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir o alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, halogeno, hidroxi, alcoxi Ci -6 sustituido o sin sustituir, amino, mono-alquilamino C i -6 , di-alquilamino Ci -6 , sulfo, carboxilo, fosfono o mono-alquilfosfono Ci -6, en donde pueden ser diferentes cuando existe mas de un R8 ; y
Q es alquilo C i -6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, carboxilo, CONRe Rf , CONHNHR9 , arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
Asimismo, entre los compuestos de acuerdo con [1] anterior, el compuesto (I) de la presente invencion es mas preferentemente un compuesto representado como sigue a continuacion, o una sal de los mismos:
R1 , R2 , R3 , R4 , R5 y R6 son atomos de hidrogeno;
X es NH o un atomo de azufre;
Y es C=O o C=S;
Q es carboxilo o alcoxicarbonilo Ci -6 ;
G representa fenilo sustituido con R7 o piridina sustituida con R7 , en donde el fenilo sustituido con R7 o la piridina sustituida con R7 puede ademas sustituirse con uno a cinco R8 ;
R7 es sulfo;
R8 representa alquilo Ci -6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir o alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, halogeno, hidroxi, alcoxi C1-6 sustituido o sin sustituir, amino, mono-alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, sulfo, carboxilo, fosfono o mono-alquilfosfono C1-6, en donde pueden ser diferentes cuando existe mas de un R8.
Mientras tanto, un compuesto representado por la Formula general (I) en donde cuando R1, R2 , R3 , R4 , R5 y R6 son atomos de hidrogeno, X es metileno, Y es C=O y G es piridilo sustituido con carboxilo, Q no es metoxicarbonilo, se prefiere como un compuesto de la presente invencion.
Un compuesto particularmente preferido es un compuesto seleccionado a continuacion o una sal del mismo:
acido (2R)-2-amino-3-{[(3-sulfofenil)carbamoil]sulfanil}propanoico;
acido (2S)-2-amino-3-{[(5-cloro-2-hidroxi-3-sulfofenil)carbamoil]amino}propanoico;
acido (2S)-2-amino-3-{[(3-cloro-4-metil-5-sulfofenil)carbamoil]amino}propanoico;
acido (2S)-2-amino-3-{[(3-cloro-2-metil-5-sulfofenil)carbamoil]amino}propanoico;
acido (2S)-2-amino-3-{[(3-sulfofenil)carbamotioil]amino}propanoico;
acido (2S)-2-amino-3-{[(3-cloro-2-metil-5-sulfofenil)carbamotioil]amino}propanoico;
acido (2S)-2-amino-3-{[(3-cloro-4-metil-5-sulfofenil)carbamotioil]amino}propanoico;
acido 3-[(4S)-4-amino-4-(hidroxicarbamoil)butanamida]-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulfonico;
acido 3-[(4S)-4-amino-4-(hidroxicarbamoil)butanamida]-5-cloro-4-metilbenceno-1-sulfonico; y
acido (2S)-2-amino-3-{[(3-sulfofenil)carbamoil]amino}propanoico.
En lo sucesivo en el presente documento, se describira un metodo para producir un compuesto (I).
Puede producirse un compuesto representado por la Formula general (I) de la presente invencion, por ejemplo, mediante el metodo siguiente.
En la siguiente formula de reaccion, R1-R6 , Ra , Rb , Rc , X, Y, G y Q son los mismos grupos que los de la definicion para la Formula (I) descrita anteriormente. Ademas, en la Formula (2), M representa un grupo funcional que se une a Xh o un compuesto representado por la Formula (3) para formar X-Y.
(Formula de reaccion A)
Figure imgf000010_0001
Por ejemplo, cuando X-Y de Formula (I) representa un grupo -CRaRb-CO- en la Formula de reaccion (A), el compuesto puede producirse como sigue a continuacion.
Un derivado de acido carboxilico (2a) y un derivado de amina (3) se disuelven o se suspenden en un disolvente apropiado, y se mezclan con un agente de condensacion, tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) o N,N-carbonil diimidazol (CDI) en presencia o ausencia de una base, tal como trietilamina o piridina, mientras que el sistema de reaccion puede enfriarse, calentarse o similar segun sea apropiado para producir (I-a). Tras la condensacion, puede anadirse un adyuvante, un catalizador o similar que ajusta la reaccion, tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt). El grupo protector puede retirarse segun sea apropiado para producir un derivado de amida representado por la Formula General (I-a).
(Formula de reaccion B)
Figure imgf000010_0002
Como alternativa, se mezclan un haluro de acido carboxilico (2a') y un derivado de amina (3) en un disolvente apropiado y se usa un catalizador, tal como 4-dimetilaminopiridina en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, mientras puede realizarse enfriamiento, calentamiento o similar segun sea apropiado para producir un derivado de amida (I-a). Aqm, Hal en la Formula de reaccion B2 representa un atomo de halogeno.
(Formula de reaccion B2)
Figure imgf000011_0002
Ademas, cuando X-Y de Formula (I) representa un grupo -O-CO- en la Formula de reaccion A, el compuesto puede producirse como sigue a continuacion. Se disuelven o se suspenden un derivado de alcohol (2b) y un derivado de amina (3) en un disolvente apropiado, y se mezclan con un agente de condensacion, tal como CDI, fosgeno, trifosgeno o similares en presencia o ausencia de una base, tal como trietilamina o piridina, mientras que el sistema de reaccion puede enfriarse, calentarse o similar segun sea apropiado para producir un derivado de carbamato (I-b).
(Formula de reaccion C)
Figure imgf000011_0001
Ademas, puede hacerse reaccionar un agente de tiocarbonilacion, tal como 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiazifosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson) con (I-b) en un disolvente apropiado con o sin calentamiento para producir un derivado de tiocarbamato sustituido con O (I-b').
(Formula de reaccion C2)
Figure imgf000011_0003
Por otra parte, en el caso en donde X-Y de la Formula (I) en La formula de reaccion A representa un grupo -NRc-CO-, el compuesto puede producirse, por ejemplo, del siguiente modo. Se disuelven o se suspenden la amina de un derivado de alquilamina representado por (2c) o una sal del mismo y el derivado de amina de (3) en un disolvente apropiado, y se mezclan con un agente de condensacion, tal como CDI, fosgeno o trifosgeno o una fuente de carbonilo, tal como carbonato de dimetilo en presencia o ausencia de una base, tal como trietilamina o piridina, mientras que el sistema de reaccion se puede enfriar o calentar segun sea apropiado para producir un derivado de urea (I-c).
(Fórmula de reacción D)
Figure imgf000011_0004
Como alternativa, como se muestra en la Formula de reaccion D2, puede emplearse un metodo usando el reordenamiento de Lossen como se describe en Org. Lett., Vol. 11, n.° 24, 2009, 5622-5625 mientras se usa un derivado de acido hidroxamico (4) y un derivado de amina (3) para producir un derivado de urea (I-c').
(Formula de reaccion D2)
Figure imgf000012_0001
Como alternativa, tambien puede producirse el compuesto mediante un metodo en el que un derivado de carbamato (3 a) se produce, y despues se sustituye con un derivado de amina (2c).
(Formula de reaccion D3)
Figure imgf000012_0002
Como alternativa, En el caso en donde X-Y de Formula (I) representa un grupo -S-CO- en la Formula de reaccion A, el compuesto puede producirse como sigue a continuacion. Se disuelven o se suspenden un derivado de tiol (2d) y un derivado de amina (3) en un disolvente apropiado, y se mezclan con un agente de condensacion, tal como CDI, fosgeno o trifosgeno o una fuente de carbonilo, tal como carbonato de dimetilo en presencia o ausencia de una base, tal como trietilamina o piridina, mientras que el sistema de reaccion puede enfriarse o calentarse segun sea apropiado para producir un derivado de tiocarbamato sustituido con S (I-d).
(Formula de reaccion E)
Figure imgf000012_0003
En el caso en donde X-Y de Formula (I) representa un grupo N-C(=S)- en la Formula de reaccion A, el compuesto puede producirse, por ejemplo, del siguiente modo. Especificamente, se disuelve o se suspende un derivado de amina representado por (3b) en un disolvente apropiado y se mezclan, por ejemplo, con tiofosgeno, disulfuro de carbono o similar en presencia de una base, tal como carbonato sodico, trietilamina o etoxido sodico para generar isotiocianato (5) como un intermedio. El isotiocianato (5) tambien puede ser un producto disponible comercialmente. El isotiocianato, aislado o no aislado, se disuelve en un disolvente apropiado y se mezcla con la amina (2c) del derivado de alquilamina en presencia o ausencia de una base, tal como trietilamina, piridina o carbonato sodico mientras se enfria o se calienta segun sea apropiado para producir un derivado de tiourea (I-e).
(Formula de reaccion F)
Figure imgf000013_0001
El derivado de amina (3) puede ser un compuesto disponible comercialmente o puede producirse como sigue a continuacion.
Por ejemplo, puede usarse el siguiente derivado nitro (4), por ejemplo, con gas hidrogeno como reductor para realizar la reaccion de hidrogenacion en presencia de un catalizador, o usado para realizar una reaccion de reduccion general, por ejemplo, a traves de reaccion con cloruro de estano para producir (3b).
(Formula de reaccion G)
Figure imgf000013_0002
Ademas, (3c) puede producirse seleccionando un reductor apropiado tras la reduccion como se describe en el Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1998, n.° 3, pag.
509-520.
(Formula de reaccion H)
Figure imgf000013_0003
Ejemplos del sustituyente R7 en G incluyen una reaccion en la cual el haluro aromatico (7) se hace reaccionar con una base fuerte como n-butillitio para realizar un intercambio de litio-halogeno para reaccionar con hielo seco para introducir un grupo carboxilo, y una reaccion en la que el haluro aromatico (7) se hace reaccionar con un metal de transicion tal como paladio para reaccionar con monoxido de carbono gaseoso. De manera similar, puede producirse un sustituto de ester fosfato, por ejemplo, mediante un metodo descrito en Synthesis, 1981, n.° 1 pag. 56-57 en la que el haluro aromatico reacciona con un catalizador de metal de transicion, tal como el paladio para reaccionar con un ester de fosfito, o se produce un derivado de acido sulfonico haciendo reaccionar el acido sulfurico fumante con el compuesto aromatico (8) como se muestra en la Formula de reaccion J. Aqui, en la formula de reaccion I, Hal, V y Prot representan un atomo de halogeno o un atomo de pseudohalogeno, un atomo de nitrogeno protegido o un grupo que puede cambiar en un atomo de nitrogeno y un grupo protector o un atomo de hidrogeno, respectivamente.
(Formula de reaccion I)
Figure imgf000014_0003
(Formula de reaccion J)
Figure imgf000014_0001
Los heteroarilos pueden sintetizarse, por ejemplo, de acuerdo con el metodo descrito en Chemical reactivity of aromatic hetero ring compound and ring synthesis (Sakamoto et al., Kodansha Scientific). Por ejemplo, el siguiente heteroarilo puede sintetizarse tratando un derivado de diacilhidracina con un agente deshidratante apropiado.
Figure imgf000014_0002
Un disolvente usado para la reaccion de cada una de las etapas descritas anteriormente no esta particularmente limitado siempre y cuando no interfiera con la reaccion y disuelva al menos una parte del material de partida, por ejemplo:
Hidrocarburos alifaticos: hexano, ciclohexano, eter de petroleo;
Hidrocarburos aromaticos: benceno, tolueno, xileno;
Amidas: dimetilformamida, N-metil-2-pirolidona, dimetilacetamida;
Aminas: trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 2,6-lutidina;
Alcoholes: metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol;
Eteres: dietileter, dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano;
Cetonas: acetona, metiletilcetona, metil isobutil cetona, ciclohexanona;
Esteres: acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo;
Acidos: acido formico, acido acetico, acido propionico, acido trifluoroacetico, acido sulfurico;
Sulfoxidos: dimetilsulfoxido, sulfolano;
Nitrilos: acetonitrilo, propionitrilo;
Hidrocarburos halogenados: diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno; Otros: agua; y
mezclas de los mismos.
En cada uno de las etapas descritas anteriormente, puede ser preferible introducir un grupo protector en el grupo funcional de las formulas de antemano. Como grupo protector, por ejemplo, pueden usarse los grupos funcionales descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed. (WILEY-INTERNATIONAL, WUTS, GRe En) 1.
Puede obtenerse un compuesto de interes realizando la proteccion y la desproteccion de manera apropiada de acuerdo con el metodo descrito en el documento mencionado anteriormente o similar.
El compuesto representado por la Formula general (I) o una sal del mismo producido como se describe anteriormente se puede aislar/purificar por medios conocidos de separacion/purificacion, tales como extraccion, condensacion, condensacion al vacio, extraccion con solvente, cristalizacion, recristalizacion, reextraccion, diversas cromatografias o similar.
Los derivados de alquilamina usados con la presente invencion tambien comprenden una forma de sal. Cuando el derivado de alquilamina de la presente invencion toma una forma de sal, la sal debe ser una sal farmaceuticamente aceptable o una sal comestible. Para grupos acidos, tales como un grupo carboxilo en la formula, los ejemplos de sales incluyen sal de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sodio y potasio, sales de metales alcalinoterreos, tales como calcio y magnesio, sal de aluminio, sal de zinc, sales de aminas organicas, tales como trietilamina, etanolamina, morfolina, pirrolidina, piperidina, piperazina y diciclohexilamina, y sales con aminoacidos basicos, tales como arginina y lisina. Para grupos basicos en la formula, si los hubiese, los ejemplos de sales incluyen sales con acidos inorganicos, tales como acido clorhidrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido nitrico y acido bromhidrico, sales con acidos carboxilicos organicos, tales como acido acetico, acido trifluoroacetico, acido citrico, acido benzoico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido succinico, acido tanico, acido butirico, acido hibencico, acido pamoico, acido enantico, acido decanoico, acido teoclico acid, acido salidlico, acido lactico, acido oxalico, acido mandelico y acido malico, y sales con acidos sulfonicos organicos, tales como acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico y acido p-toluenosulfonico. Estas sales se producen al poner el compuesto en contacto con un acido o una base que puede usarse para producir un producto farmaceutico.
De acuerdo con la presente invencion, un compuesto representado por la Formula (I) o una sal del mismo puede ser un anhidrido o puede formar un solvato tal como un hidrato o un aducto de alcohol. El termino "solvatacion", como se usa en el presente documento, se refiere a un fenomeno en el que una molecula o ion de soluto atrae fuertemente una molecula de disolvente adyacente a la misma en una solucion y forma una poblacion molecular. Por ejemplo, si el disolvente es agua, se le conoce como hidratacion. El solvato puede ser un hidrato o un no hidrato. Como no hidrato, se puede usar un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, n-propanol), dimetilformamida o similares.
Ademas, un compuesto de la presente invencion o una sal del mismo puede estar presente en varias formas tautomericas, por ejemplo, formas enol e imina, formas ceto y enamina, o una mezcla de los mismos. Los tautomeros estan presentes como una mezcla de un conjunto tautomerico en una solucion. En una forma solida, un tautomero generalmente es dominante sobre el otro. Aunque solo puede describirse un tautomero, la presente invencion comprende cualquier tautomero del compuesto de la presente invencion.
La presente invencion comprende todos los estereoisomeros (por ejemplo, enantiomeros, diastereomeros (incluidos los isomeros geometricos cis y trans)) del compuesto representado por la Formula (I), formas racemicas de estos isomeros y otras mezclas. Por ejemplo, un compuesto representado por la Formula (I) de la presente invencion puede tener uno o mas centros asimetricos, y la presente invencion comprende una mezcla racemica, una mezcla de diastereomeros y un enantiomero de tal compuesto.
Cuando un compuesto de acuerdo con la presente invencion se obtiene en forma de una forma libre, puede convertirse en un estado de una sal formable por el compuesto, un hidrato del mismo o un solvato del mismo de acuerdo con un metodo de rutina.
Por otro lado, cuando un compuesto de acuerdo con la presente invencion se obtiene como una sal, un hidrato o un solvato del compuesto, puede convertirse en una forma libre del compuesto de acuerdo con un metodo de rutina.
La presente invencion comprende cualquier isotopo del compuesto representado por la formula (I). Un isotopo de un compuesto de la presente invencion tiene al menos un atomo sustituido con un atomo que tiene el mismo numero atomico (numero de protones) pero tiene un numero de masa diferente (suma de los numeros de protones y neutrones). Ejemplos de isotopos incluidos en el compuesto de la presente invencion incluyen un atomo de hidrogeno, un atomo de carbono, un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno, un atomo de fosforo, un atomo de azufre, un atomo de fluor y un atomo de cloro, incluyendo 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl. En particular, isotopos radiactivos inestables, tales como 3H y 14C, que liberan radiacion y emiten neutrones son utiles para una prueba de distribucion de tejido corporal de un producto farmaceutico o un compuesto. Dado que un isotopo estable no sufre deterioro, casi no cambia la abundancia y no tiene radioactividad, se puede usar de manera segura. Un isotopo de un compuesto de la presente invencion se puede convertir de acuerdo con un metodo de rutina reemplazando el reactivo usado para la sintesis con un reactivo que contiene un isotopo correspondiente.
Puede usarse un compuesto de la presente invencion como un agente farmaceutico, en particular, un agente agonista de CaSR y puede usarse como un agente profilactico o terapeutico para una enfermedad que se mejora mediante la activacion de CaSR.
CaSR se expresa en varios tejidos y esta implicado en varias acciones fisiologicas. CaSR detecta un aumento en el nivel de calcio en sangre en la paratiroides y suprime la secrecion de hormona paratiroidea (PTH) para corregir el nivel de calcio en sangre. Por consiguiente, ademas del paratiroidismo mencionado anteriormente, tambien se espera que un compuesto que activa CaSR sirva como farmaco terapeutico para varias enfermedades, tales como enfermedades oseas y trastornos digestivos superiores e inferiores (The Journal of Clinical Investigation, 1997, Vol.99, p.2328-2333 y The American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology, 2002, Vol.283, p.G240-G250), diabetes (The Journal of Biological Chemistry, 1999, Vol.274, p.20561-20568 y The Journal of Biological Chemistry, 2000, Vol.275, p. 18777-18784), y la hipofuncion/hiperfuncion de la pituitaria anterior (Molecular Endocrinology, 1996, Vol.10, p.555-565).
Ademas de la modulacion del calcio, se ha comunicado que CaSR se expresa en adipocitos tanto maduros como no diferenciados y esta implicado en la inhibicion diferencial en los adipocitos (Endocrinology. Mayo de 2005; 146(5): 2176-9., Exp Cell Res. 10 de diciembre de 2004;301(2):280-92.), se expresa en eritroblastos, megacariocitos y plaquetas y esta implicado en la regulacion de la hematopoyesis en las celulas mieloides (J Bone Miner Res. diciembre de 1997;12(12):1959-70.) y se expresa en celulas parietales gastricas y esta implicado en la secrecion de acidos gastricos (J Clin Endocrinol Metab. mar 2005; 90(3): 1489-94). Ademas, tambien se ha comunicado que CaSR se expresa en los siguientes tejidos y esta implicado en la regulacion funcional de los mismos: duodeno, yeyuno e ileon (Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. julio de 2002; 283(1): G240-50.), intestino grueso (Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. julio de 2002; 283(1): G240-50.), queratinocitos epidermicos (Cell Calcium. marzo de 2004; 35(3): 265­ 73), hepatocitos (J Biol Chem. 9 de febrero de 2001; 276(6): 4070-9), epitelio lenticular (Biochem Biophys Res Commun. 28 de abril de 1997; 233(3): 801-5), celulas p de islotes pancreaticos de Langerhans (Endocrine. diciembre de 1999; 11(3): 293-300), pulmon (J Clin Endocrinol Metab. febrero de 1998; 83(2): 703-7), celulas monociticas (J Clin Invest. mayo de 2000; 105(9): 1299-305), osteoblastos (Endocrinology. julio de 2004; 145(7): 3451-62., Am J Physiol Endocrinol Metab. mar 2005; 288(3): E608-16. Epub de 16 de noviembre de 2004) y similares.
Ademas, ya que se ha demostrado que el glutation, que se conoce como un agente para conferir kokumi, muestra un efecto activador de receptores de calcio y que un derivado peptidico que tiene una actividad agonista de CaSR presenta kokumi (documento WO2007/055393), se sugiere un compuesto que tiene actividad agonista de CaSR como un agente util para conferir kokumi.
En particular, los receptores de calcio se expresan en las celulas G y las celulas parietales del estomago y se ha observado que tiene un efecto en la estimulacion de la secrecion de gastrina y de acidos gastricos (Journal of Clinical Investigation (1997), 99: 2328-2333, Gastroenterology 1999; 116: 118-126). Ademas, los receptores de calcio se expresan en el intestino grueso y regulan la secrecion de agua (The American Journal of Physiology-Gastroinstinal and Liver Physiology (2002), 283: G240-G250). Ya que se ha demostrado que los agonistas del receptor de calcio, tales como cinacalcet y derivados de peptido de gamma-glutamilo, tienen un efecto supresor de diarrea en modelos animales (documento WO2008/139947), un efecto estimulador de la secrecion de acido bicarbonico o somatostatina y un efecto de reducir un area de lesion en modelos animales de inflamacion del intestino delgado inducida por farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (documento WO2009/119554), se ha observado que un compuesto que tiene un efecto agonista de CaSR es beneficioso como agente profilactico o terapeutico para la diarrea o enfermedades asociadas con la secrecion de acido, tales como ulcera gastrica, ulcera duodenal y esofagitis por reflujo, asi como una gente modulador del apetito.
Ademas, ya que se ha demostrado que un peptido o un compuesto de bajo peso molecular con activacion de receptor de calcio estimula la secrecion de GLP-1 y CCK en celulas STC-1 y GLUTag procedentes del tracto intestinal (documento WO2009/11221), se ha observado que un compuesto que tiene un efecto agonista de CaSR es beneficioso como agente terapeutico o profilactico para la diabetes y la obesidad.
Ademas, debido a que se ha confirmado que cinacalcet y gamma-glutamilvalina tienen una capacidad promotora de la production de IgA mediante estimulacion con LPS y un efecto promotor de la production de IgG mediante la estimulacion de ConA (documento WO2009/128523), se ha observado que un compuesto que tiene un efecto agonista de CaSR es beneficioso como inmunoestimulador o como un agente terapeutico o profilactico para una enfermedad que se previene o trata de manera eficaz mediante inmunoestimulacion, por ejemplo, diversas enfermedades infecciosas, diarrea, polipos, tumores, enteritis o alergia.
Por consiguiente, puede usarse un compuesto de la presente invention como principio activo de una composition farmaceutica para prevenir o tratar una enfermedad que se mejora mediante la activacion de CaSR.
En este caso, "una enfermedad que se mejora mediante la activacion de CaSR" es una enfermedad o deficiencia caracterizada por una homeostasia anormal del calcio o una enfermedad o una afeccion que esta inducida por una reduction en la funcion de CaSR, siendo ejemplos especificos la diarrea, enfermedades asociadas con la secrecion de acido del tracto digestivo, trastornos alimentarios, tales como exceso de apetito, hiperparatiroidismos (hiperactividad paratiroidea primaria y secundaria e hiperparatiroidismo secundario en la dialisis de mantenimiento), diabetes, obesidad, funcion inmunitaria comprometida, enfermedad de Paget, hipercalcemia maligna, osteoporosis e hipertension.
Las enfermedades asociadas con la secrecion de acido del tracto digestivo incluyen ulcera y enfermedades inflamatorias en el tracto digestivo, tal como en el estomago o el intestino delgado (duodeno, yeyuno, ileo), que incluyen las inducidas por causas endogenas, tales como estres o similares y aquellas inducidas por causas exogenas, tales como farmacos (farmacos antiinflamatorios no esteroideos, alcohol o similares).
Los ejemplos de "ulcera peptica" incluyen ulcera gastrica, ulcera duodenal, gastritis, inflamacion del intestino delgado inducida por AINE, esofagitis de reflujo, enfermedad por reflujo gastroesofagico no erosiva y ulcera inducida por farmacos antiinflamatorios no esteroideos.
El compuesto de la presente invencion se administra directamente o en forma de una composicion farmaceutica que contiene el compuesto de la presente invencion como principio activo. El metodo para aplicar dicha composition farmaceutica no esta limitado de manera particular y puede emplearse administration oral, administration invasiva usando inyeccion o similares, administracion en supositorio o administracion transdermica. El principio activo puede mezclarse con un vehiculo solido o liquido no toxico para un agente farmaceutico adecuado para el metodo dado, tal como administracion oral, inyeccion o similares y puede administrarse en forma de una formulation farmaceutica convencional. Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen formulaciones en una forma solida, tal como un comprimido, granulos, una pildora, polvo, una capsula, un supositorio, un comprimido recubierto de azucar o una formulacion en deposito, una formulacion liquida, tal como una formulacion en solution, suspension y emulsion y una formulacion liofilizada. Estas formulaciones pueden prepararse medios farmaceuticos comunes.
Los ejemplos del vehiculo no toxico descrito anteriormente para un agente farmaceutico incluyen glucosa, lactosa, sacarosa, almidon, carbonato de calcio, fosfato de calcio, manitol, dextrina, gliceridos de acidos grasos, polietilenglicol, hidroxietilalmidon, etilenglicol, esteres de acido graso de polioxietilensorbitano, gelatina, albumina, aminoacido, agua y suero salina fisiologico. En caso necesario, puede anadirse un aditivo comun, tal como un estabilizante, un humectante, un emulsionante, un aglutinante o un agente de tonicidad.
Tambien puede usarse un compuesto de la presente invencion en forma de comestibles que tengan un efecto de tratar o prevenir una enfermedad relacionada con CaSR. Por ejemplo, puede prepararse en comestibles con un recipiente o paquete para los mismos en el que se indique que tiene el efecto de tratar o prevenir la enfermedad relacionada con CaSR anteriormente mencionada.
La forma farmaceutica y la forma de administracion de un compuesto de la presente invencion no se encuentran particularmente limitadas y pueden darse mediante administracion oral o por administracion parenteral (interna), tal como administracion mediante un gotero intravenoso o administracion por inyeccion (administracion intravenosa). Para facilitar la administracion, se prefiere la administracion oral, pero la administracion no se limita a esta.
Para un agente administrado por via oral, pueden emplearse granulos, granulados finos, un agente en polvo, un comprimido recubierto, un comprimido, un supositorio, polvo, una (micro)capsula, un agente masticable, jarabe, zumo, un agente liquido, una suspension y una emulsion. Para un agente inyectable, pueden emplearse aquellas para infusion intravenosa directa, aquellas para administracion por un gotero intravenoso y una formulacion que prolonga la liberation de la sustancia activa. Por lo tanto, puede emplearse una forma farmaceutica de una formulacion farmaceutica convencional.
En el caso de administracion oral, la dosis difiere dependiendo de la afeccion y la edad del paciente, asi como del metodo dado, pero debe ser una cantidad eficaz para el tratamiento o la prevention, que puede ajustarse de manera adecuada dependiendo de la edad, sexo, peso, estado y similares del paciente. Por ejemplo, en el caso de administracion oral, una cantidad diaria de un agonista de CaSR, en general, es preferentemente de 0,001 mg-10 mg y mas preferentemente, de 0,1 mg-1 mg por kilogramo de peso de un adulto.
Ademas, una dosis, en el caso de administracion parenteral, tal como administracion por gotero intravenoso o administracion por inyeccion (administracion intravenosa), es preferentemente de aproximadamente una decima parte a una vigesima parte del intervalo o dosis preferida descrita anteriormente (cantidad de ingesta) para la administracion oral.
La dosis anteriormente descrita para administracion oral puede aplicarse de manera similar al alimento anteriormente descrito, lo que no impide que el agonista de CaSR este contenido en el alimento, de tal forma que la cantidad ingerida es menor que la de administracion.
Puede formularse un compuesto de la presente invencion de acuerdo con un metodo rutinario. De acuerdo con los requisitos para la formulacion, pueden mezclarse diversas sustancias de formulacion farmacologicamente aceptables (tales como un adyuvante). Puede seleccionarse una sustancia de formulacion de manera adecuada dependiendo de la forma farmaceutica de la formulacion, siendo algunos ejemplos un excipiente, un diluyente, un aditivo, un disgregante, un aglutinante, un agente de recubrimiento, un lubricante, un agente emoliente, un lubricante, un agente aromatizante, un agente edulcorante y un solubilizante. Ademas, los ejemplos especificos de la sustancia de formulacion incluyen carbonato de magnesio, dioxido de titanio, lactosa, manitol y otros azucares, talco, proteina de leche, gelatina, almidon, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales, polietilenglicol, disolventes, tales como agua esteril y un mono o polialcohol, tal como glicerol.
Aparte de un metodo rutinario, un compuesto de la presente invencion tambien puede formularse de acuerdo con las diversas formas de formulacion farmaceutica que se desarrollen en el futuro. Para dichas formulaciones, pueden emplearse de manera adecuada aquellos metodos que se desarrollen en el futuro.
Un envase que contenga un compuesto de la presente invencion puede incluir instrucciones que proporcionen explicaciones acerca del uso del mismo. Las instrucciones pueden ser, por ejemplo, lo que se denomina un prospecto, que aporta information explicativa acerca del uso, eficacia, metodo de administracion y similares.
Un compuesto de la presente invencion puede estar contenido en alimentos. La forma del alimento no esta particularmente limitada y puede producirse mediante el mismo metodo de production y con los mismos materiales que los alimentos en general, salvo por que se mezcla un agonista de CaSR con el mismo. Los ejemplos de alimentos incluyen condimentos; bebidas, tales como zumo y leche; dulces; gelatina; alimentos sanos; productos agricolas procesados; productos de pesca procesados; productos de ganaderia procesados, tales como leche; y complementos alimentarios. Ademas, dicho alimento puede proporcionarse en forma de un alimento con declaraciones medicas, incluyendo un alimento etiquetado con una declaration acerca de su uso para prevenir, tratar o mejorar enfermedades asociadas con la secretion de acido, en particular, alimentos para un uso medico especifico.
Cuando se usa un compuesto de la presente invencion como suplemento alimentario, puede prepararse en una forma, tal como un comprimido, una capsula, polvo, granulos, suspension, un agente masticable o jarabe. Aparte de los tomados como alimentos, el suplemento alimentario de acuerdo con la presente invencion tambien se refiere a aquellos que se toman con el fin de suplementar la nutrition, incluyendo los suplementos nutritivos, suplementos y similares. Ademas, el alimento suplementario de la presente invencion tambien incluye algunos de los alimentos con declaraciones medicas.
El metodo para usar un agente para conferir kokumi que contiene uno o mas tipos de compuestos seleccionados entre los compuestos de la presente invencion como principios activos no se encuentra particularmente limitado y puede usarse anadiendolo a agentes comestibles, tales como condimentos, alimento, bebidas o similares.
Puede usarse una sustancia para conferir kokumi de la presente invencion sola o en combination con otros aditivos distintos o similares para su uso mediante adicion a agentes comestibles, tales como condimentos, alimentos y bebidas.
Ademas, un agente para conferir kokumi de la presente invencion puede consistir, por ejemplo, solo en uno o mas tipos de compuestos seleccionados entre los compuestos anteriormente descritos de la presente invencion o puede anadirse adicionalmente a un compuesto existente que tenga actividad de conferir kokumi (glutation, aliina, etc.), diversos aditivos y similares. A este respecto, pueden anadirse uno o mas tipos de compuestos existentes con actividad estimuladora de CaSR y la presente invencion tambien comprende dichos compuestos.
En el presente documento, "conferir kokumi" se refiere a potenciar uno cualquiera de los cinco sabores basicos, es decir, dulce, salado, acido, amargo y umami (sabor sabroso) y a conferir matices asociados con los sabores basicos, tales como riqueza, densidad, crecimiento (o plenitud en boca), continuidad y armonia que acompanan a los sabores basicos. Ademas, un agente para conferir kokumi tambien puede denominarse como potenciador del sabor. Por lo tanto, un agente para conferir kokumi de la presente invencion tambien puede usarse como potenciador del dulzor, potenciador de la salinidad, potenciador de la acidez, potenciador del amargor o potenciador del umami.
Los ejemplos de compuestos existentes con actividad CaSR incluyen cationes, tales como calcio y gadolinio, peptidos basicos, tales como poliarginina y polilisina, poliaminas, tales como putrescina, espermina y espermidina, proteinas, tales como protamina, peptidos, tales como fenilalanina y glutation y cinacalcet. Estos compuestos tambien pueden estar en forma de una sal aceptable.
Pueden usarse los aditivos anteriormente mencionados son una limitation particular, en tanto que se sepa que se pueden anadir y mezclar con compuestos comestibles, tales como condimentos, alimentos y bebidas. Los ejemplos de dichos aditivos incluyen aromas, azucares, edulcorantes, fibra alimentaria, vitaminas, aminoacidos, tales como glutamato monosodico (MSG), acidos nucleicos, tales como monofosfato de inosina (IMP), sales inorganicas, tales como cloruro de sodio y agua.
Una cantidad de una sustancia para conferir kokumi de la presente invencion o de un agente para conferir kokumi de la presente invencion usada para compuestos comestibles puede ser una cantidad eficaz para conferir kokumi y puede ajustarse de manera adecuada dependiendo de su uso. Por ejemplo, en el caso de los condimentos, alimentos o bebidas, una cantidad total de un agente para conferir kokumi o de una sustancia para conferir kokumi de la presente invencion en los condimentos, alimentos o bebidas es de 1 pt.ppmm-99,9 % en peso, preferentemente, de 10 pt.ppmm-99,9 % en peso y mas preferentemente, de aproximadamente 10 pt.ppm-10 % en peso.
Por lo tanto, puede anadirse uno o mas tipos de las sustancias para conferir kokumi del compuesto de la presente invencion o los agentes para conferir kokumi de la presente invencion a compuestos comestibles para aportar un contenido del 1 pt.ppmm-99,9 % en peso, preferentemente, de 10 pt.ppmm-99,9 % en peso y mas preferentemente, de aproximadamente 10pt.ppm-10 % en peso, a fin de producir compuestos comestibles a los que se confiere kokumi.
Ademas, los condimentos anteriormente descritos a los que se confiere kokumi al contener un 1 pt.ppmm-99,9 % en peso de uno o mas tipos de las sustancias para conferir kokumi de la presente invencion o de los agentes para conferir kokumi de la presente invencion pueden anadirse a compuestos comestibles para aportar un contenido del 0,01-10 % en peso y preferentemente, del 0,1-10 % en peso a fin de producir compuestos comestibles a los que se confiere kokumi.
La forma de la sustancia para conferir kokumi de un compuesto de la presente invention o del agente para conferir kokumi de la presente invencion, que se anade a compuestos comestibles, no esta limitada en cuanto a su forma fisica, es decir, puede estar en un polvo seco, pasta, solution o similar.
[Ejemplos]
La presente invencion se describira con detalle. por medio de los ejemplos a continuation. Son realizaciones preferibles de la presente invencion. Las estructuras y el valor de EM o las mediciones de RMN de los compuestos sintetizados de acuerdo con los siguientes metodos se muestran en las Tablas 1-15.
En estos ejemplos, la etapa de purification A se refiere a una etapa de liofilizacion de una fraction de interes mediante elucion con una solucion mezcla de agua y acetonitrilo que contiene acido trifluoroacetico al 0,1 % (v/v) en una cromatografia liquida de alto rendimiento en fase inversa que usa un gel de silice quimicamente unido con un grupo octadodecilo como relleno. Un metodo de rutina generalmente se refiere a un metodo quimico sintetico, por ejemplo, extraction con disolvente, extraction posterior, lavado, neutralization y secado.
Ejemplo 1
Sintesis de sal del acido trifluoroacetico del acido (2S)-2-amino-4-[(piridina-2-il)carbamoillbutanoico
Se disolvieron 70 mg (0,188 mmol, 1 equivalente) de Cbz-Glu-OBzl y 85 mg (0,226 mmol) de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) en 1 ml de DMF, se anadieron con 39 pl (0,282 mmol) de trietilamina y se agito durante 5 minutos. Se anadieron 18 mg de 2-amino-piridina y se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues de realizarse el tratamiento de acuerdo con un metodo de rutina y el producto en bruto resultante se disolvio en 3 ml de acido acetico, a lo que se anadio una cantidad de catalizador de paladio sobre carbono paladio (Pd / C) y se agito en una atmosfera de hidrogeno durante una noche. Despues de filtrar el catalizador, el disolvente se retiro por destilacion y el residuo resultante se sometio a la etapa de purificacion A para obtener el compuesto del titulo.
Rendimiento: 23,1 mg
Ejemplo 2
Sintesis de sal del acido trifluoroacetico del acido (2S)-2-amino-4-[(5-bromo-6-metilpiridina-2-N)carbamoNlbutanoico
Se disolvieron 100 mg (0,33 mmol) de Boc-Glu-OtBu, 53,8 mg (0,40 mmol) de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol y 150,4 mg (0,40 mmol) de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio en 1 ml de DMF, se anadieron con 68,5 pl (0,49 mmol) de trietilamina y se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se anadieron 61,7 mg (0,33 mmol) de 6-amino-3-bromo-2-metilpiridina y se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues de diluirse la solucion de reaction con agua y acetonitrilo, la etapa de purificacion A se uso para obtener 109,3 mg de la sustancia purificada en bruto del compuesto del titulo en forma protegida. A la sustancia purificada en bruto obtenida, se le anadieron 2 ml de acido trifluoroacetico y el producto resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues de retirar el disolvente por destilacion, el producto resultante se purifico usando la etapa de purificacion A para obtener el compuesto del trtulo.
Rendimiento: 43,36 mg
Ejemplo 3
Sintesis de acido (2S)-2-amino-4-[(3-sulfofenil)sulfamoillbutanoico
De acuerdo con el metodo descrito en J. Med. Chem.1999, 42, 5197-5211, se obtuvieron 0,24 g (0,425 mmol) de butanoato de 2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-4-[(3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-4-metoxi-4-oxobutil)disulfanil]metilo como un intermedio. A 0,24 g del intermedio resultante, se le anadieron 2 ml de acido acetico y 0,5 ml de agua y se anadieron 87 pl (1,7 mmol) de bromo mientras se enfriaba con hielo. Despues de la agitation durante 20 minutos, el disolvente se retiro por destilacion y el tratamiento posterior se realizo con acetato de etilo y acido clorhidrico 1 M de acuerdo con un metodo de rutina para destilar el disolvente. Al residuo resultante, se le anadieron 191 mg (1,1 mmol) de acido 3-aminobencenosulfonico y el producto resultante se suspendio en 5 ml de cloruro de metileno. A esto, se le anadieron 0,52 ml (3 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y se agito durante una noche. Despues de retirar por destilacion el disolvente, se uso la etapa de purificacion A para obtener 33,2 mg del producto en bruto.
El producto en bruto resultante se disolvio en 1 ml de tetrahidrofurano, 0,5 ml de metanol y 0,5 ml de agua, al cual se le anadieron 9 mg de hidroxido de litio. Despues de una hora de agitacion, el disolvente se retiro por destilacion. Al residuo resultante, se le anadieron 3 ml de una solucion al 48 % de bromuro de hidrogeno-acido acetico y se agito durante una hora. Despues de retirar el disolvente por destilacion, la etapa de purificacion A se uso para obtener el compuesto del titulo.
Rendimiento: 9,2 mg
Ejemplo 4
Sintesis de acido (2R)-2-amino-3-([(3-sulfofenil)carbamoNlsulfanil)propanoico
A 171 mg (1 mmol) de clorhidrato del ester metilico de L-cistema, se le anadieron 2 ml de tetrahidrofurano y 0,3 ml de trietilamina, se anadieron 218 mg (1 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo disuelto en 2 ml de tetrahidrofurano y el producto resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Para despues del tratamiento, se usaron acetato de etilo y una solucion acuosa al 10 % de acido citrico de acuerdo con un metodo de rutina para obtener un producto en bruto de Boc-Cys-OMe. Al producto en bruto obtenido, se le anadieron 191 mg de acido 3-aminobenceno sulfonico y 100 mg (0,33 mmol) de trifosgeno y el producto resultante se suspendio en 3 ml de cloruro de metileno. A esto, se le anadio 3 mmol de N,N-diisopropiletilamina y se agito durante 2 horas. Despues de retirar el disolvente por destilacion, el producto resultante se diluyo con agua y acetonitrilo, y la etapa de purificacion A se empleo para obtener 72 mg de una sustancia purificada en bruto del compuesto del titulo en forma protegida. Se disolvieron 72 mg de la sustancia purificada en bruto resultante en 1 ml de tetrahidrofurano, 0,5 ml de metanol y 0,5 ml de agua, al cual se le anadieron 17 mg de hidroxido de litio y el producto resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de retirar el disolvente por destilacion, se anadieron 2 ml de acido trifluoroacetico y se agito durante 2 horas. El residuo resultante se purifico mediante la etapa de purificacion A para obtener el compuesto del titulo.
Rendimiento: 44,0 mg
Ejemplo 5
Sintesis de acido (2R)-2-amino-3-(r(5-cloro-2-hidroxi-3-sulfofenil)carbamoillsulfanil}propanoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 4 se reemplazo con acido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibencenosulfonico.
Rendimiento: 15,0 mg
Ejemplo 6
Sintesis de acido (2S)-2-amino-3-(r(5-cloro-2-hidroxi-3-sulfofenil)carbamoillamino}propanoico
Se suspendieron 297 mg (1 mmol) de clorhidrato de terc-butilester de 3-amino-N-(terc-butoxicarbonil)-L-alanina, 223 mg (1 mmol) de acido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibencenosulfonico y 100 mg (0,33 mmol) de trifosgeno en cloruro de metileno (3 ml), se anadieron con 0,8 ml de piridina y se agitaron a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiro por destilacion, y el residuo resultante se purifico empleando la etapa de purificacion A para obtener el compuesto del titulo en forma protegida. A la forma protegida resultante, se le anadieron 3 ml de acido trifluoroacetico y se agito la sustancia resultante durante 5 horas. Posteriormente, el disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico usando la etapa de purificacion A para obtener el compuesto del titulo.
Rendimiento: 20,1 mg
Ejemplo 7
Sintesis de acido 3-((r(2S)-2-amino-propoxilcarbonil}amino)-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulfonico
Se suspendieron 75 mg (1 mmol) de (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-1-propanol (Boc-Ala-ol), 223 mg (1 mmol) de acido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibencenosulfonico y 100 mg (0,33 mmol) de trifosgeno en 3 ml de cloruro de metileno, y se anadieron con 0,7 ml de piridina. Despues de la agitacion a temperatura ambiente durante una noche, el disolvente se retiro por destilacion, se purifico usando la etapa de purificacion A para obtener una sustancia purificada en bruto del compuesto del titulo en forma protegida. A la sustancia purificada en bruto resultante, se le anadieron 2 ml de acido trifluoroacetico y el producto resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, el disolvente se retiro por destilacion, y el residuo resultante se anadio con agua y acetonitrilo para la deposition y el solido depositado se filtro para obtener el compuesto del titulo.
Rendimiento: 140,1 mg
Ejemplo 8
acido 3-((r(2S)-2-amino-3-metilbutoxilcarbonil}amino)-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulfonico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el Boc-Ala-ol usado en el Ejemplo 7 se reemplazo con (S)-(-)-2-(butoxicarbonilamino-3-metil 1-butanol (Boc-Val-ol).
Rendimiento: 108,5 mg
Ejemplo 9
Sintesis de acido 3-(([(2S)-2-amino-3-fenilpropoxilcarbonil)amino)-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulf6nico
Se suspendieron 285 mg (1 mmol) de (S)-2-(benciloxicarbonilamino)-3-fenil-1-propanol, 223 mg (1 mmol) de acido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibencenosulf6nico y 100 mg (0,33 mmol) de trifosgeno en 3 ml de cloruro de metileno, al cual se anadieron gota a gota 0,7 ml de piridina. Despues de la agitaci6n a temperatura ambiente durante una noche, el disolvente se retir6 por destilaci6n, y el producto resultante se purific6 usando la etapa de purificaci6n A para obtener una sustancia en bruto purificada del compuesto del titulo en forma protegida. A la sustancia purificada en bruto obtenida, se le anadieron 2 ml de una soluci6n al 48 % de bromuro de hidr6geno-acido acetico y el producto resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retir6 por destilaci6n y se anadieron agua y acetonitrilo al residuo obtenido por deposici6n. La sustancia s6lida depositada se filtr6 para obtener el compuesto del titulo.
Rendimiento: 151,6 mg
Ejemplo 10
Sintesis de acido 3-((r(2S)-2-amino-2-feniletoxilcarbonil}amino)-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulf6nico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operaci6n similar, excepto que el Boc-Ala-ol usado en el Ejemplo 7 se reemplaz6 con (S)-N-(terc-butoxicarbonil)-2-fenilglicinol.
Rendimiento: 55,2 mg
Ejemplo 11
Sintesis de acido 3-((r(2S)-2-amino-4-carbamoilbutoxilcarbonil} amino)-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulf6nico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operaci6n similar, excepto que el Boc-Ala-ol usado en el Ejemplo 7 se reemplaz6 con 5-amino-1-hidroxi-5-oxopentano-2-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (Boc-Gln-ol).
Rendimiento: 25,2 mg
Ejemplo 12
Sintesis de acido 3-(([(2S)-2-amino-4-cianobutoxilcarbonil)amino)-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulf6nico
El compuesto se obtuvo como un subproducto durante la sintesis en el Ejemplo 11.
Rendimiento: 6,2 mg
Ejemplo 13
Sintesis de acido (2S)-2-amino-3-(r(3-cloro-4-metil-5-sulfofenil)carbamoill amino}propanoico
Se anadieron 100 mg (0,336 mmol) de clorhidrato de terc-butilester de 3-amino-N-(terc-butoxicarbonil)-L-alanina, 74 mg (0,336 mmol) de acido 5-amino-3-cloro-2-metilbencenosulf6nico y 55 mg (0,336 mmol) de N,N-carbonil diimidazol con 1 ml de cloruro de metileno y 0,25 ml de piridina, y el producto resultante se agit6 a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retir6 por destilaci6n, y el residuo resultante se purific6 usando la etapa de purificaci6n A para obtener el compuesto del titulo en forma protegida. La forma protegida obtenida se anadi6 con 3 ml de acido trifluoroacetico, se agit6 durante 2 horas y despues el disolvente se retir6 por destilaci6n. El residuo resultante se purific6 usando la etapa de purificaci6n A para obtener el compuesto del titulo.
Rendimiento: 43,98 mg
Ejemplo 14
Sintesis de acido (2S)-2-amino-3-(r(3-cloro-2-metil-5-sulfofenil)carbamoill amino}propanoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operaci6n similar, excepto que se us6 acido 3-amino-5-cloro-4-metilbencenosulf6nico en lugar de acido 5-amino-3-cloro-2-metilbencenosulf6nico en el Ejemplo 13.
Rendimiento: 4,0 mg
Ejemplo 15
Sintesis de acido 3-[(4S)-4-amino-4-(5-metil-1.3.4-oxadiazol-2-il)butanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulf6nico
(Etapa 1)
Sintesis del ester bencilico del acido (4S)-4-({[(fefc-butoxi)carbonNlamino}-4-(5-metil-1.3.4-oxadiazol-2-il)butanoico
Se anadieron 674 mg (2 mmol) de acido (S)-5-(benciloxi)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-5-oxopentanoico (Boc-Glu (OBzl)-OH) y 148 mg (2 mmol) de acetohidrazida con 5 ml de tetrahidrofurano, se anadieron con 356 mg de N.N-carbonil diimidazol y se agit6 a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retir6 por destilaci6n, y el producto resultante se purific6 usando la etapa de purificaci6n purificada A para obtener una sustancia purificada en bruto de ester bencilico del acido (4S)-4-(N'-acetilhidrazinacarbonil)-4-{[(ferc-butoxi)carbonil]amino}butanoico. La sustancia purificada en bruto obtenida se disolvi6 en 2 ml de cloruro de metileno. que se anadi6 con 72 mg de reactivo de Burgess y se agit6 a temperatura ambiente durante una noche. Se anadieron otros 72 mg de reactivo de Burgess y se agit6 durante dos dias. Despues de retirar el disolvente por destilaci6n. la purificaci6n se llev6 a cabo usando la etapa de purificaci6n A para obtener el compuesto del titulo.
(Etapa 2)
El compuesto obtenido en la Etapa 1 se disolvi6 en acetato de etilo. se anadi6 con una cantidad catalitica de Pd/C y se agit6 en una atm6sfera de hidr6geno durante una noche. El catalizador se filtr6 y el disolvente se retir6 por destilaci6n. obteniendo de esa manera un producto en bruto. Al producto en bruto resultante. se le anadieron 6 mg de acido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibencenosulf6nico. 4.3 mg de 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol. 12 mg de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N.N.N'.N'-tetrametiluronio. 0.5 ml de DMF y 11 |jl de trietilamina y el producto resultante se agit6 durante una noche. Despues de la diluci6n con agua y acetonitrilo. se obtuvo una sustancia purificada en bruto que se habia purificado mediante la etapa de purificaci6n A. La sustancia purificada en bruto obtenida se anadi6 con 1 ml de acido trifluoroacetico y se agit6 durante una hora. Posteriormente. el disolvente se retir6 por destilaci6n. y el residuo obtenido se purific6 mediante la etapa de purificaci6n A para obtener el compuesto del titulo.
Rendimiento: 5.2 mg
Ejemplo 16
Sintesis de acido 3-[(4S)-4-amino-4-(5-bencil-1.3.4-oxadiazol-2-il)butanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulf6nico
(Etapa 1)
Sintesis de ester bencilico del acido (4S)-4-(5-bencil-1.3.4-oxadiazol-2-N)-4-{[(fen>butoxi)carbonillamino}butanoico
Se disolvieron 337 mg (1 mmol) de Boc-Glu (OBzl)-OH y 150 mg (1 mmol) de 2-fenilacetohidrazida en cloruro de metileno. a los que se les anadieron secuencialmente 235 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida. 183 mg de mono hidrato de 1-hidroxibenzotriazol y 278 j l de trietilamina. Despues de la agitaci6n a temperatura ambiente durante 3 horas. se usaron acetato de etilo. una soluci6n acuosa 1 M de hidr6xido s6dico. acido clorhidrico 1 M y soluci6n salina saturada para despues del tratamiento. y despues el disolvente se retir6 por destilaci6n para obtener 0.392 g de una sustancia purificada en bruto. La sustancia purificada en bruto obtenida se disolvi6 en 5 ml de cloruro de metileno. se anadi6 con 260 mg de reactivo de Burgess y se agit6 durante tres dias. Se usaron acetato de etilo. soluci6n acuosa 1 M de hidr6xido s6dico. acido clorhidrico 1 M y soluci6n salina saturada para despues del tratamiento. y despues el disolvente se retir6 por destilaci6n y el producto resultante se purific6 por cromatografia en columna sobre gel de silice para obtener el compuesto del titulo.
Rendimiento: 96 mg
(Etapa 2)
Una operaci6n similar a la Etapa 2 en el Ejemplo 15 se realiz6 en el compuesto obtenido en la Etapa 1 para obtener el compuesto del trtulo.
Rendimiento: 27.6 mg
Ejemplo 17
Sintesis de acido 3-[(4S)-4-amino-5-oxo-5-(2-fenilacetohidrazida)pentanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulf6nico
El compuesto se obtuvo como un subproducto durante la operaci6n en el Ejemplo 16.
Rendimiento: 44.4 mg
Ejemplo 18
Sintesis de acido 3-[(4S)-4-amino-4-(5-bencil-1.3.4-oxadiazol-2-il)butanamidalbenceno-1-sulf6nico
En el Ejemplo 16. el compuesto del titulo se obtuvo realizando una operaci6n similar. excepto que el acido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibencenosulf6nico usado en la Etapa 2 se reemplaz6 con acido 3-aminobencenosulf6nico.
Rendimiento: 15.6 mg
Ejemplo 19
Sintesis de acido 3-r(4S)-4-amino-4-r5-(4-bromofeniD-1.3.4-oxadiazol-2-inbutanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulfonico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operaci6n similar. excepto que la 2-fenilacetohidrazida usada en la Etapa 1 en el Ejemplo 16 se reemplaz6 con 4-bromobenzhidrazida.
Rendimiento: 48.9 mg
Ejemplo 20
Sintesis de acido 3-r(4S)-4-amino-4-r5-(4-bromofenil)-1.3.4-oxadiazol-2-illbutanamidalbenceno-1-sulf6nico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operaci6n similar. excepto que la 2-fenilacetohidrazida usada en la Etapa 1 en el Ejemplo 16 se reemplaz6 con 4-bromobenzhidrazida. y el acido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibencenosulf6nico usado en la Etapa 2 se reemplaz6 con acido 3-aminobencenosulf6nico.
Rendimiento: 73.2 mg
Ejemplo 21
Sintesis de acido 3-r(4S)-4-amino-4-(5-fenil-1.3.4-oxadiazol-2-N)butanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulf6nico
El compuesto del titulo se obtuvo realizando las Etapas 1 y 2 excepto que se us6 benzhidrazida en lugar de la 2-fenilacetohidrazida usada en la Etapa 1 en el Ejemplo 16.
Rendimiento: 25.6 mg
Ejemplo 22
Sintesis de acido 3-r(4S)-4-amino-4-(bencilcarbamoil)butanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulf6nico
Se disolvieron 2.0 mmol de Boc-Glu (OBzl)-OH. 2.2 mmol de clorhidrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida 2.2 mmol de monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol en cloruro de metileno. a los que se les anadieron 2.5 mmol de trietilamina. A esto. se le anadieron 2.0 mmol de bencilamina y se agit6 durante una noche. Se usaron acetato de etilo. una soluci6n acuosa 1 M de hidr6xido s6dico. acido clorhidrico 1 M y soluci6n salina saturada para despues del tratamiento. y despues el disolvente se retir6 por destilaci6n. El residuo resultante se disolvi6 en 5 ml de THF. 2.5 ml de metanol y 2.5 ml de agua. se anadieron con 90 mg de hidr6xido de litio y se agit6 a temperatura ambiente durante dos horas. Se usaron acetato de etilo. acido clorhidrico 1 M y soluci6n salina saturada para despues del tratamiento. y despues el disolvente se retir6 por destilaci6n para obtener 440 mg de residuo. El residuo obtenido se anadi6 con 261 mg de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol. 730 mg de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N.N.N'.N'-tetrametiluronio y 330 mg de acido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibencenosulf6nico y el producto resultante se disolvi6 en 5 ml de DMF. A esto. se le anadieron 412 |jl de trietilamina y se agit6 a temperatura ambiente durante una noche. Despues de retirar el disolvente por destilaci6n. el producto resultante se purific6 empleando la etapa de purificaci6n A para obtener un producto en bruto del compuesto del trtulo en forma protegida. El producto en bruto obtenido se disolvi6 en 5 ml de cloruro de metileno y 3 ml de acido trifluoroacetico y se agit6 durante 2 horas. Despues de retirar el disolvente por destilaci6n. el producto resultante se purific6 empleando la etapa de purificaci6n A para obtener el compuesto del titulo.
Rendimiento: 76.3 mg
Ejemplo 23
Sintesis de acido 3-r(4S-4-amino-4-r(2-feniletil)carbamoillbutanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulf6nico
Se disolvieron 2.0 mmol de Boc-Glu (OMe)-OH. 2.2 mmol de clorhidrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida y 2.2 mmol de monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol en cloruro de metileno. a los que se les anadieron 2.5 mmol de trietilamina. A esto. se le anadieron 2.0 mmol de 2-feniletilamina y se agit6 durante una noche. Se usaron acetato de etilo. una soluci6n acuosa 1 M de hidr6xido s6dico. acido clorhidrico 1 M y soluci6n salina saturada para despues del tratamiento. y despues el disolvente se retir6 por destilaci6n. El residuo obtenido se disolvi6 en 5 ml de THF. 2.5 ml de metanol y 2.5 ml de agua. al cual se le anadieron 90 mg de hidr6xido de litio y se agit6 a temperatura ambiente durante 2 horas. Se usaron acetato de etilo, acido clorhidrico 1 M y solucion salina saturada para despues del tratamiento, y despues el disolvente se retiro por destilacion para obtener 440 mg de residuo. El residuo obtenido se anadio con 261 mg de 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol, 730 mg de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio y 330 mg de acido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibencenosulfonico, que se disolvio en 5 ml de DMF. A esto, se le anadieron 412 pl de trietilamina y se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues de retirar el disolvente por destilacion, el producto resultante se purifico empleando la etapa de purificacion A para obtener un producto en bruto del compuesto del titulo en forma protegida. El producto en bruto obtenido se disolvio en 5 ml de cloruro de metileno y 3 ml de acido trifluoroacetico y se agito durante 2 horas. Despues de retirar el disolvente por destilacion, se anadieron agua y acetonitrilo para la deposicion y la sustancia solida depositada se filtro para obtener el compuesto del trtulo.
Rendimiento: 151,9 mg
Ejemplo 24
Sintesis de acido 3-r(4S)-4-amino-4-r(3-fenilpropil)carbamoiHbutanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulfonico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que 2-feniletilamina en el Ejemplo 23 se reemplazo con 3-fenilpropilamina.
Rendimiento: 126,7 mg
Ejemplo 25
Sintesis de acido 3-r(4S)-4-amino-4-r(5-fenilbutil)carbamoinbutanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulfonico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que 2-feniletilamina en el Ejemplo 23 se reemplazo con 4-fenilbutilamina.
Rendimiento: 135,9 mg
Ejemplo 26
Sintesis de acido 3-r(4S)-4-amino-4-(5-r4-(dimetilamino)fenill-1,3,4-oxadiazol-2-il}butanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulfonico
El compuesto del titulo se obtuvo llevando a cabo las Etapas 1 y 2 excepto que se uso 4-(dimetilamino)benzhidrazida en lugar de la 2-fenilacetohidrazida usada en la Etapa 1 en el Ejemplo 16.
Rendimiento: 48,6 mg
Ejemplo 27
Sintesis de acido 3-r(4S)-4-amino-4-r5-(tiofeno-2-il)-1,3,4-oxadiazolo-2-Nlbutanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulfonico
El compuesto del titulo se obtuvo llevando a cabo Etapas 1 y 2 excepto que se uso la hidrazida del acido 2-tiofenocarboxilico en lugar de la 2-fenilacetohidrazida usada en la Etapa 1 en el Ejemplo 16.
Rendimiento: 40,1 mg
Ejemplo 28
Sintesis de acido (2S)-2-amino-3-ffl2-hidroxi-3-sulfofenil)carbamoillamino}propanoico
El compuesto obtenido en el Ejemplo 6 se disolvio en agua y metanol, al cual se le anadio una cantidad catalitica de Pd/C, y el producto resultante se agito durante tres dias en una atmosfera de hidrogeno. Despues de filtrar el catalizador, el disolvente se retiro por destilacion, y el producto resultante se purifico usando la etapa de purificacion A para obtener el compuesto del titulo.
Rendimiento: 1,2 mg
Ejemplo 29
Sintesis de acido 3-([(2-aminoetil)carbamoill amino} -5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulfonico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que se uso N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo en lugar de clorhidrato del terc-butilester de 3-amino-N-(terc-butoxicarbonil)-L-alanina usado en el Ejemplo 6.
Rendimiento: 1,0 mg
Ejemplo 30
Sintesis de acido 3-[(4S)-4-amino-4-{[2-(1 H-indolo-3-il)etillcarbamoil)butanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulfonico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que se uso triptamina en lugar de la 2-feniletilamina usada en el Ejemplo 23.
Rendimiento: 61,9 mg
Ejemplo 31
Sintesis de acido 3-r(4S)-4-amino-4-(r2-(3-metoxifenil)etNlcarbamoil}butanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulfonico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que se uso 3-metoxifenetilamina en lugar de la 2-feniletilamina en el Ejemplo 23.
Rendimiento: 80,8 mg
Ejemplo 32
Sintesis de acido 3-r(4S)-4-amino-4-(r2-(3-clorofenN)etillcarbamoil}butanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulfonico El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que se uso 3-clorofenetilamina en lugar de la 2-feniletilamina usada en el Ejemplo 23.
Rendimiento: 122 mg
Ejemplo 33
Sintesis de acido 3-r(4S)-4-amino-4-(r3-(1H-imidazol-1-il)propillcarbamoil}butanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulfonico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que se uso 1-(3-aminopropil)imidazol en lugar de la 2-feniletilamina en el Ejemplo 23.
Rendimiento: 20 mg
Ejemplo 34
Sintesis de acido 3-r(4S)-4-amino-4-(metanosulfonilcarbamoil)butanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulfonico Se anadieron 337 mg (1 mmol) de Boc-Glu (OBzl)-OH, 95 mg (1 mmol) de metanosulfonamida, 250 mg (1,2 mmol) de diciclohexilcarbodiimida y una cantidad catalitica de 4-(dimetilamino)piridina y se disolvieron en 5 ml de cloruro de metileno. Despues de la agitacion a temperatura ambiente durante una noche, la materia insoluble se filtro y la solucion se retiro por destilacion. Posteriormente, se usaron acetato de etilo, acido clorhidrico 1 M y solucion salina saturada para despues del tratamiento. El residuo resultante se disolvio en acetato de etilo, al cual se le anadio una cantidad catalitica de Pd/C, y el producto resultante se agito en una atmosfera de hidrogeno durante una noche. Despues de filtrarse el catalizador, el disolvente se retiro por destilacion para obtener un residuo. Al residuo obtenido, se le anadieron 220 mg de acido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibencenosulfonico, despues 150 mg de 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol y 400 mg de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, y se anadio 1 ml de DMF. Despues de la adicion de 200 |jl de trietilamina, la agitacion tuvo lugar durante una noche. Despues de confirmarse el progreso de la reaccion, la solucion de reaccion se diluyo con agua y acetonitrilo y se purifico mediante la etapa de purification A. La sustancia purificada en bruto resultante, se disolvio en 2 ml de cloruro de metileno y 2 ml de acido trifluoroacetico. Despues de dos horas de agitacion, el disolvente se retiro por destilacion y el producto resultante se purifico mediante la etapa de purificacion A para obtener el compuesto del titulo.
Rendimiento: 15,3 mg
Ejemplo 35
Sintesis de acido 3-r(4S)-4-amino-4-(metanosulfonilcarbamoil)butanamidalbenceno-1-sulfonico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que se uso acido 3-aminobencenosulfonico en lugar del acido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibencenosulfonico usado en el Ejemplo 34. Rendimiento: 7,6 mg
Ejemplo 36
Sintesis de acido 5-[(4S)-4-amino-4-(metanosulfonilcarbamoil)butanamidal-3-cloro-2-metilbenceno-1-sulf6nico El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operaci6n similar, excepto que se us6 acido 5-amino-3-cloro-2-metilbencenosulf6nico en lugar del acido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibencenosulf6nico usado en el Ejemplo 34.
Rendimiento: 108,4 mg
Ejemplo 37
Sintesis de acido 3-r(4S)-4-amino-4-(metanosulfonilcarbamoil)butanamidal-5-cloro-4-metilbenceno-1-sulf6nico El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operaci6n similar, excepto que se us6 acido 3-amino-5-cloro-4-metilbencenosulf6nico en lugar del acido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibencenosulf6nico usado en el Ejemplo 34.
Rendimiento: 86,8 mg
Ejemplo 38
Sintesis de acido 3-r(4S)-4-amino-4-(hidroxicarbamoil)butanamidalbenceno-1-sulf6nico
Se disolvieron 337 mg (1 mmol) de Boc-Glu-OBzl, 173 mg (1 mmol) de acido 3-aminobencenosulf6nico y 420 mg (1,1 mmol) de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio en 2 ml de DMF, se anadieron con 200 |jl of trietilamina y se agit6 a temperatura ambiente durante una noche. Despues de la diluci6n con agua y acetonitrilo, se us6 la etapa de purificaci6n A para obtener una sustancia purificada en bruto. Se disolvieron 50 mg de la sustancia purificada en bruto obtenida en 1 ml de etanol, al cual se anadieron 200 j l de una soluci6n acuosa al 50 % de hidroxilamina. Despues de la agitaci6n a temperatura ambiente durante una noche, el disolvente se retir6 por destilaci6n y el producto resultante se purific6 usando la etapa de purificaci6n A para obtener el compuesto del titulo.
Rendimiento: 7,49 mg
Ejemplo 39
Sintesis de acido 5-r(4S)-4-amino-4-(hidroxicarbamoil)butanamidal-3-cloro-2-metilbenceno-1-sulf6nico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operaci6n similar, excepto que se us6 acido 5-amino-3-cloro-2-metilbencenosulf6nico en lugar del acido 3-aminobencenosulf6nico en el Ejemplo 38.
Rendimiento: 5,4 mg
Ejemplo 40
Sintesis de acido 3-r(4S)-4-amino-4-(hidroxicarbamoil)butanamidal-5-cloro-4-metilbenceno-1-sulf6nico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operaci6n similar, excepto que se us6 acido 3-amino-5-cloro-4-metilbencenosulf6nico en lugar del acido 3-aminobencenosulf6nico en el Ejemplo 38.
Rendimiento: 7,88 mg
Ejemplo 41
Sintesis de acido 3-r(4S)-4-amino-4-(hidroxicarbamoil)butanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulf6nico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operaci6n similar, excepto que se us6 acido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibencenosulf6nico en lugar del acido 3-aminobencenosulf6nico en el Ejemplo 38.
Rendimiento: 5,7 mg
Ejemplo 42
Sintesis de sal del acido trifluoroacetico del acido (2S)-2-amino-4-r(6-sulfopiridina-2-il)carbamoinbutanoico
Se suspendieron 50 mg (0,16 mmol) de Boc-Glu-OtBu, 35 mg (0,16 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 28 mg (0,16 mmol) de monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol en 1,0 ml de cloruro de metileno, al cual se le anadieron 28 mg (0,16 mmol) de acido 6-amino-2-piridinasulf6nico. Despues de la agitaci6n a temperatura ambiente durante una noche, el producto resultante se someti6 a extracci6n con acetato de etilo/agua. La capa organica se lav6 con una soluci6n salina saturada, y despues se anadi6 con sulfato s6dico para el secado. La capa organica se someti6 a condensaci6n al vacio, se anadieron 4,0 ml de TFA al residuo resultante y el producto resultante se agit6 durante una noche. Se obtuvieron 6,5 mg del compuesto del titulo usando la etapa de purificaci6n A.
Rendimiento: 6,5 mg
Ejemplo 43
Sintesis de acido (2S,3S)-2-amino-3-{[(3-sulfofenil)carbamoN]oxi}butanoico
(Etapa 1)
Sintesis de Boc-Allo-Thr-OMe
Se disolvieron 340 mg (2,0 mmol) de clorhidrato de Allo-Thr-OMe en 8,0 ml de cloruro de metileno, y se anadieron con 558 |jl (4,0 mmol) de trietilamina y 436 mg (2,0 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo. Despues de la agitacion a temperatura ambiente durante 4 horas, el producto resultante se sometio a condensation al vacio y extraction con acetato de etilo/agua. La capa organica se lavo con una solution salina saturada, y despues se anadio con sulfato sodico para el secado. La capa organica se sometio a condensacion al vacio para obtener un producto en bruto del compuesto del titulo.
Rendimiento: 460 mg
EM (IEN, m/z): 234 [M+H]+
(Etapa 2)
Sintesis de acido (2S,3S)-2-amino-3-{[(3-sulfofenil)carbamoN]oxi}butanoico
Se disolvieron 117 mg del compuesto obtenido en la Etapa 1, 148 mg (0,5 mmol) de trifosgeno y 87 mg (0,5 mmol) de acido 3-aminobencenosulfonico en 2,0 ml de cloruro de metileno, se anadieron con 70 j l (0,5 mmol) de trietilamina y se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues de la adicion de 1,0 ml de una solucion de amoniacometanol, el disolvente se retiro por destilacion. Se empleo la etapa de purification A para obtener un producto en bruto del ester metilico del acido (2S,3S)-2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-3-{[(3-sulfofenil)carbamoil]oxi}butanico. A esto, se le anadieron 20 mg (1,2 mmol) de hidroxido de litio y 2,0 ml de agua y se agito a temperatura ambiente durante una noche. Posteriormente, se anadieron 4,0 ml de TFA y se agito a temperatura ambiente durante otras 5 horas. Despues de retirar el disolvente por destilacion, se empleo la etapa de purificacion A para obtener 5,2 mg del compuesto del titulo.
Rendimiento: 5,2 mg
Ejemplo 44
Sintesis de acido (2S,3S)-2-amino-3-{[(5-cloro-2-hidroxi-3-sulfofenN)carbamoN]oxi}butanoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operation similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 43 se reemplazo con acido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibencenosulfonico.
Rendimiento: 32,1 mg
Ejemplo 45
Sintesis de acido (2S,3R)-2-amino-3-([(5-cloro-2-hidroxi-3-sulfofenN)carbamoN]oxi}butanoico
El compuesto del trtulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que Boc-Allo-Thr-OMe y acido 3-aminobencenosulfonico se reemplazaron con Boc-Thr-OMe y acido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibencenosulfonico, respectivamente, despues de la Etapa 2 en el Ejemplo 43.
Rendimiento: 33,4 mg
Ejemplo 46
Sintesis de acido (2S)-2-amino-3-{[(3-sulfofenil)carbamotioil1amino}propanoico
Se anadieron 35 mg (0,2 mmol) de acido 3-aminobencenosulfonico y 57 mg (0,68 mmol) de hidrogenocarbonato sodico a un disolvente mezcla de 2,0 ml de agua y 0,5 ml de THF, y se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se anadieron 20 j l (0,26 mmol) de tiofosgeno y se agito a temperatura ambiente durante otros 40 minutos. Posteriormente, Se anadieron 60 mg (0,2 mmol) de clorhidrato de (2S)-3-amino-2-{[(tercbutoxi)carbonil]amino}propanoato de terc-butilo y se agito durante una noche. Despues de la extraccion con acetato de etilo, el disolvente se retiro por destilacion, y se anadieron 4,0 ml de acido trifluoroacetico al residuo y el producto resultante se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. Despues de retirar el disolvente por destilacion, se uso la etapa de purificacion A para obtener 3,5 mg del compuesto del trtulo.
Rendimiento: 3,5 mg
Ejemplo 47
Sintesis de acido (2S)-2-amino-3-([(3-cloro-2-metil-5-sulfofenil)carbamotioillamino)propanoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 46 se reemplazo con acido 3-amino-5-cloro-4-metilbencenosulfonico.
Rendimiento: 6,9 mg
Ejemplo 48
Sintesis de acido (2S)-2-amino-3-([(3-cloro-4-metil-5-sulfofenN)carbamotioillamino}propanoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 46 se reemplazo con acido 5-amino-3-cloro-2-metilbencenosulfonico.
Rendimiento: 5,8 mg
Ejemplo 49
Sintesis de acido 3-[(4S)-4-amino-4-(carbamoN)butanamidalbenceno-1-sulfonico
(Etapa 1)
Sintesis de acido (4S)-4-(N-fefc-butoxicarbonilamino)-4-(carbamoil)butanoico
Se suspendieron 1010 mg (3,0 mmol) de Boc-Glu (OBzl)-OH, 316 pl (3,3 mmol) de cloroformiato de etilo y 460 pl (3,3 mmol) de trietilamina en 12,0 ml de tetrahidrofurano, al cual se le anadieron 2,0 ml de una solucion concentrada acuosa de amoniaco. Despues de la agitacion a temperatura ambiente durante una noche, el producto resultante se sometio a extraccion con acetato de etilo/agua. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y despues se anadio sulfato sodico para el secado. La capa organica se sometio a condensacion al vacio, y el residuo resultante se anadio con 100 mg de Pd al 10 %/C y 12,0 ml de metanol y se agito a temperatura ambiente durante una noche en una atmosfera de hidrogeno en una presion normal. Despues de la reaccion, el catalizador se retiro por filtrado y el disolvente se retiro por destilacion para obtener una sustancia purificada en bruto del compuesto del trtulo.
EM (IEN, m/z): 275 [M+H]+
(Etapa 2)
Sintesis de acido 3-[(4S)-4-amino-4-(carbamoil)butanamidal-benceno-1-sulf6nico
Se suspendieron 100 mg (0,37 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa 1, 190 mg (0,5 mmol) de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, 70 mg (0,5 mmol) de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol y 65 mg (0,37 mmol) de acido 3-aminobencenosulfonico en 2,0 ml de cloruro de metileno, se anadieron con 0,5 ml de piridina y se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues de retirar el disolvente por destilacion, se uso la etapa de purificacion A para obtener un producto en bruto de acido 3-[(4S)-4-(N-terc-butoxicarbonilamino)-4-(carbamoil)butanamida]-benceno-1-sulfonico. A esto, se le anadieron 4,0 ml de TFA y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de retirar el disolvente por destilacion, se uso la etapa de purificacion A para obtener 1,6 mg del compuesto del titulo.
Rendimiento: 1,6 mg
Ejemplo 50
Sintesis de acido 3-[(4S)-4-amino-4-(carbamoil)butanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulf6nico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 49 se reemplazo con acido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibencenosulfonico.
Rendimiento: 4,1 mg
Ejemplo 51
Sintesis de acido 5-[(4S)-4-amino-4-(carbamoil)butanamidal-3-cloro-2-metilbenceno-1-sulf6nico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 49 se reemplazo con acido 3-amino-5-cloro-6-metilbencenosulfonico.
Rendimiento: 5,3 mg
Ejemplo 52
Sintesis de acido 3-[(4S)-4-amino-4-(5-etil-1.3.4-oxadiazol-2-il)butanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulf6nico (Etapa 1)
Sintesis de ester bencilico del acido (4S)-4-(N-ferc-butoxicarbonilamino)-4-(N’-propionil carbohidrazida)butanoico Se suspendieron 674 mg (2.0 mmol) de Boc-Glu (OBzl)-OH, 420 mg (2.2 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 336 mg (2.2 mmol) de monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol y 230 mg (2.6 mmol) de hidrazida del acido propi6nico en 5.0 ml de cloruro de metileno, al cual se le anadieron 557 |jl (4.0 mmol) de trietilamina. Despues de la agitaci6n a temperatura ambiente durante una noche. se realiz6 condensaci6n al vado y se us6 la etapa de purificaci6n A para obtener una sustancia purificada en bruto del compuesto del trtulo.
Rendimiento: 500 mg
EM (IEN. m/z): 380 [M+H]+
(Etapa 2)
Sintesis de acido (4S)-4-(N-fefc-butoxicarbonilamino)-4-(5-etil-1.3.4-oxadiazol-2-il)butanoico
Se disolvieron 500 mg del compuesto obtenido en la Etapa 1 y 182 mg (0.76 mmol) de reactivo de Burgess en 4.0 ml de cloruro de metileno y se agit6 a temperatura ambiente durante una noche. Despues de retirar el disolvente por destilaci6n. se us6 cromatografia en columna sobre gel de silice para la purificaci6n parcial. Al residuo. se le anadieron 50 mg de Pd al 10 %/C y 4.0 ml de acetato de etilo y el producto resultante se agit6 a temperatura ambiente durante una noche en una atm6sfera de hidr6geno en una presi6n normal. El catalizador se retir6 por filtrado despues de la reacci6n. y el disolvente se retir6 por destilaci6n para obtener una sustancia purificada en bruto del compuesto del titulo.
Rendimiento: 270 mg
EM (IEN. m/z): 300 [M+H]+
(Etapa 3)
Sintesis de acido 3-[(4S)-4-amino-4-(5-etil-1.3.4-oxadiazol-2-il)butanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulf6nico Se suspendieron 270 mg del compuesto obtenido en la Etapa 2. 266 mg (0.7 mmol) de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N.N.N’.N’-tetrametiluronio. 100 mg (0.7 mmol) de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol y 160 mg (0.7 mmol) de acido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibencenosulf6nico en 4.0 ml de cloruro de metileno. al cual se le anadieron 0.3 ml de trietilamina y el producto resultante se agit6 a temperatura ambiente durante una noche. Despues de retirar el disolvente por destilaci6n. se us6 la etapa de purificaci6n A para obtener un producto en bruto de acido 3-[(4S)-4-(N-ferc-butoxicarbonilamino)-4-(5-etil-1.3.4-oxadiazol-2-il)butanamida]-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulf6nico. A esto. se le anadieron 4.0 ml de TFA y se agit6 a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de retirar el disolvente por destilaci6n. se us6 la etapa de purificaci6n A para obtener 9.0 mg del compuesto del titulo.
Rendimiento: 9.0 mg
Ejemplo 53
Sintesis de acido 3-[(4S)-4-amino-4-(N'-propanoilhidrazinacarbonil)butanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulf6nico El compuesto se obtuvo como un subproducto en la Etapa 3 en el Ejemplo 52.
Rendimiento: 12.8 mg
Ejemplo 54
Sintesis de acido 3-[(4S)-4-amino-4-(5-propil-1.3.4-oxadiazol-2-il)butanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulf6nico El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operaci6n similar. excepto que la hidrazida del acido propi6nico usada en la Etapa 1 en el Ejemplo 52 se reemplaz6 con la hidrazida del acido butirico.
Rendimiento: 12.0 mg
Ejemplo 55
Sintesis de acido 3-[(4S)-4-amino-4-[5-(propano-2-il)-1.3.4-oxadiazol-2-Nlbutanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulfonico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar. excepto que la hidrazida del acido propionico usada en la Etapa 1 en el Ejemplo 52 se reemplazo con la hidrazida del acido isobutirico.
Rendimiento: 11.8 mg
Ejemplo 56
Sintesis de acido 3-[(4S)-4-amino-4-(etilcarbamoN)butanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulfonico
(Etapa 1)
Sintesis de acido (4S)-4-(N-fero-butoxicarbonilamino)-4-(etilcarbamoil)butanoico
Se suspendieron 337 mg (1.0 mmol) de Boc-Glu (OBzl)-OH, 191 mg (1.0 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 152 mg (1.0 mmol) de monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol y 0.5 ml de trietilamina en 4.0 ml de DMF. al cual se le anadieron 150 pl de una solucion acuosa al 33 % de etilamina. Despues de la agitacion a temperatura ambiente durante una noche. se realizo la extraccion con acetato de etilo/agua. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y se anadio con sulfato sodico para el secado. La capa organica se sometio a condensacion al vacio. El residuo resultante se disolvio en 4.0 ml de una solucion acuosa al 10 % de hidroxido sodico y se agito durante una noche. Se uso la etapa de purification A para obtener un producto en bruto del compuesto del titulo.
EM (IEN. m/z): 275 [M+H]+
(Etapa 2)
Sintesis de acido 3-[(4S)-4-amino-4-(etilcarbamoil)butanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulf6nico
Se suspendieron 220 mg (0.8 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa 1. 300 mg (0.8 mmol) de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N.N.N'.N'-tetrametiluronio. 110 mg (0.8 mmol) de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol y 180 mg (0.8 mmol) de acido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibencenosulfonico en 4.0 ml de cloruro de metileno. al cual se le anadieron 0.5 ml de trietilamina y se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues de retirar el disolvente por destilacion. se uso la etapa de purificacion A para obtener 160 mg de un producto en bruto de acido 3-[(4S)-4-(N-ferc-butoxicarbonilamino)-4-(etilcarbamoil)butanamida]-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulfonico. Se disolvieron 144 mg de este producto en bruto en 4.0 ml de TFA y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de retirar el disolvente por destilacion. se uso la etapa de purificacion A para obtener 5.8 mg del compuesto del titulo.
Rendimiento: 5.8 mg
Ejemplo 57
Sintesis de acido 3-[(4S)-4-amino-4-(butilcarbamoil)butanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulf6nico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar. excepto que una solucion acuosa de etilamina usada en la Etapa 1 en el Ejemplo 56 se reemplazo con n-butilamina.
Rendimiento: 11.5 mg
Ejemplo 58
Sintesis de acido 3-[(4S)-4-amino-5-(morfolina-4-il)-5-oxopentanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulf6nico El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar. excepto que una solucion acuosa de etilamina usada en la Etapa 1 en el Ejemplo 56 se reemplazo con morfolina.
Rendimiento: 7.6 mg
Ejemplo 59
Sintesis de acido 3-[(4S)-4-amino-4-(ciclohexilcarbamoil)butanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulf6nico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar. excepto que una solucion acuosa de etilamina usada en la Etapa 1 en el Ejemplo 56 se reemplazo con ciclohexilamina.
Rendimiento: 3.9 mg
Ejemplo 60
Sintesis de acido 3-[(4S)4-amino-4-(cicloheptilcarbamoil)butanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulf6nico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operaci6n similar, excepto que una soluci6n acuosa de etilamina usada en la Etapa 1 en el Ejemplo 56 se reemplaz6 con cicloheptilamina.
Rendimiento: 1,6 mg
Ejemplo 61
Sintesis de acido 3-[(4S)-4-amino-4-[(bencenosulfonil)carbamoinbutanamidalbenceno-1-sulf6nico
(Etapa 1)
Sintesis de acido (4S)-4-(N-fefc-butoxicarbonilamino)-4-[(bencenosulfonil)carbamoillbutanoico
Se suspendieron 1,7 g (5,0 mmol) de Boc-Glu (OBzl)-OH, 1,03 g (5,0 mmol) de diciclohexilcarbodiimida y 611 mg (5,0 mmol) de 4-(dimetilamino)piridina en 20 ml de cloruro de metileno, al cual se le anadieron 866 mg (5,0 mmol) de bencenosulfonamida. Despues de la agitaci6n a temperatura ambiente durante una noche, se realiz6 la extracci6n con acetato de etilo/acido clorhidrico 1 N. La capa organica se lav6 con una soluci6n salina saturada, y despues se anadi6 con sulfato s6dico para el secado. La capa organica se someti6 a condensaci6n al vacio. Al residuo resultante, se le anadieron 100 mg de Pd al 10 %/C y 20 ml de metanol y se agit6 durante una noche en una atm6sfera de hidr6geno en una presi6n normal. Despues de filtrar el catalizador, el disolvente se retir6 por destilaci6n y se us6 la etapa de purificaci6n A para obtener un producto en bruto del compuesto del titulo.
EM (IEN, m/z): 387 [M+H]+
(Etapa 2)
Sintesis de acido 3-[(4S)-4-amino-4-[(bencenosulfonil)carbamoinbutanamidalbenceno-1-sulf6nico
Se suspendieron 100 mg del compuesto obtenido en la Etapa 1, 114 mg (0,3 mmol) de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, 40 mg (0,8 mmol) de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol y 55 mg (0,3 mmol) de acido 3-aminobencenosulf6nico en 1,0 ml de cloruro de metileno, al cual se le anadieron 0,1 ml de trietilamina y se agit6 a temperatura ambiente durante una noche. Despues de retirar el disolvente por destilaci6n, se us6 la etapa de purificaci6n A para obtener un producto en bruto de acido 3-[(4S)-4-(N-terc-butoxicarbonilamino)-4-[(bencenosulfonil)carbamoil]butanamida]benceno-1-sulf6nico. Este producto en bruto se disolvi6 en 4,0 ml de TFA y el producto resultante se agit6 a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de retirar el disolvente por destilaci6n, se us6 la etapa de purificaci6n A para obtener 14,1 mg del compuesto del titulo.
Rendimiento: 14,1 mg
Ejemplo 62
Sintesis de acido 3-[(4S)-4-amino-4-[(bencenosulfonil)carbamoinbutanamidal-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulf6nico El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operaci6n similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulf6nico usado en la Etapa 2 en el Ejemplo 61 se reemplaz6 con acido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibencenosulf6nico.
Rendimiento: 3,2 mg
Ejemplo 63
Sintesis de acido 3-[(4S)-4-amino-4-[(bencenosulfonil)carbamoinbutanamidal-5-cloro-4-metilbenceno-1-sulf6nico El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operaci6n similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulf6nico usado en la Etapa 2 en el Ejemplo 61 se reemplaz6 con acido 3-amino-5-cloro-4-hidroxibencenosulf6nico.
Rendimiento: 31,4 mg
Ejemplo 64
Sintesis de acido 3-[(4S)-4-amino-4-(metilcarbamoil)butanamidalbenceno-1-sulf6nico
(Etapa 1)
Sintesis de acido (4S)-4-(N-fero-butoxicarbonilamino)-4-(metilcarbamoil)butanoico
Se suspendieron 1010 mg (3 mmol) de Boc-Glu (OBzl)-OH, 600 mg (3,2 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 460 mg (3,1 mmol) de monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol en 12 ml de DMF, al cual se le anadieron 300 pl (2,0 mmol) de una solucion acuosa al 40 % de metilamina. Despues de la agitacion a temperatura ambiente durante una noche, se realizo la extraccion con acetato de etilo/agua. La capa organica se lavo con una solucion salina saturada y el producto resultante se anadio con sulfato sodico para el secado. La capa organica se sometio a condensacion al vacio, y el residuo resultante se disolvio en 10 ml de metanol, se anadieron con 100 mg de Pd al 10 %/C, y despues se agito durante una noche en una atmosfera de hidrogeno. Despues de filtrar el catalizador y retirarse el disolvente por destilacion, se uso la etapa de purificacion A para obtener un producto en bruto del compuesto del titulo.
EM (IEN, m/z): 261 [M+H]+
(Etapa 2)
Sintesis de acido 3-[(4S)-4-amino-4-(metilcarbamoil)butanamida1benceno-1-sulfonico
Se suspendieron 100 mg del compuesto obtenido en la Etapa 1, 76 mg (0,2 mmol) de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, 28 mg (0,2 mmol) de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol y 36 mg (0,2 mmol) de acido 3-aminobencenosulfonico en 1,0 ml de cloruro de metileno, al cual se le anadieron 0,1 ml de trietilamina y el producto resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues de retirar el disolvente por destilacion, se uso la etapa de purificacion A para obtener un producto en bruto de acido 3-[(4S)-4-(N-tercbutoxicarbonilamino)-4-(metilcarbamoil)butanamida1benceno-1-sulfonico. Este producto en bruto se disolvio en 4,0 ml de TFA, y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de retirar el disolvente por destilacion, se uso la etapa de purificacion A para obtener 9,9 mg del compuesto del titulo.
Rendimiento: 9,9 mg
Ejemplo 65
Sintesis de acido 3-[(4S)-4-amino-4-(metilcarbamoil)butanamida1-5-cloro-4-metilbenceno-1-sulfonico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en la Etapa 2 en el Ejemplo 64 se reemplazo con acido 3-amino-5-cloro-4-metilbencenosulfonico.
Rendimiento: 4,1 mg
Ejemplo 66
Sintesis de acido 3-({[(2S)-2-amino-3-metoxi-3-oxopropil1 carbamoil}amino)benceno-1-sulfonico
A 127 mg (0,5 mmol) de clorhidrato del ester metilico del acido (2S)-3-amino-2-{[(tercbutoxi}carbonil]amino}propanoico, 87 mg (0,5 mmol) de acido 3-aminobencenosulfonico y 97 mg (0,6 mmol) de N,N-carbonil diimidazol, se le anadieron 1 ml de cloruro de metileno y 1 ml de tetrahidrofurano y se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues de retirar el disolvente por destilacion, la purificacion se llevo a cabo usando la etapa de purificacion A para obtener una sustancia purificada en bruto del compuesto del titulo en forma protegida. A la sustancia purificada en bruto obtenida, se le anadieron 1 ml de cloruro de metileno y 1 ml de acido trifluoroacetico y se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. Despues de retirar el disolvente por destilacion, la purificacion se llevo a cabo mediante la etapa de purificacion A para obtener el compuesto del titulo.
Rendimiento: 33,15 mg
Ejemplo 67
Sintesis de acido 3-({[(2S)-2-amino-3-metoxi-3-oxopropil1carbamoil}amino)-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulfonico El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 66 se reemplazo con acido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibencenosulfonico.
Rendimiento: 19,1 mg
Ejemplo 68
Sintesis de acido 5-({[(2S)-2-amino-3-metoxi-3-oxopropil1carbamoil}amino)-3-cloro-2-metilbenceno-1-sulfonico El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 66 se reemplazo con acido 5-amino-3-cloro-2-metilbencenosulfonico.
Rendimiento: 11,84 mg
Ejemplo 69
Sintesis de acido 3-({[(2S)-2-amino-3-metoxi-3-oxopropil1carbamoil}amino)-5-cloro-4-metilbenceno-1-sulfonico El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 66 se reemplazo con acido 3-amino-5-cloro-4-metilbencenosulf6nico.
Rendimiento: 14,57 mg
Ejemplo 70
Sintesis de acido 3-({[(2S)-2-amino 2-(metilcarbamoil)etoxilcarbonil}amino)benceno-1-sulf6nico
(Etapa 1)
Sintesis de N-[(1S)-2-hidroxi-1-(metilcarbamoil)etillcarbamato de t-butilo
Se disolvieron 885 mg (3,0 mmol) de Boc-Ser (OBzl)-OH, 600 mg (3,2 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 460 mg (3,1 mmol) de monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol en 12 ml de DMF, al cual se le anadieron 300 |jl de una solution acuosa al 40 % de metilamina. Despues de la agitation a temperatura ambiente durante una noche, se realizo la extraction con acetato de etilo/acido clorhudrico 1 N. Despues de lavarse la capa organica con una solution salina saturada, se anadio sulfato sodico para el secado. La capa organica se sometio a condensation al vatio, y el residuo resultante se disolvio en 12 ml de metanol, al cual se le anadieron 100 mg de Pd al 10 %/C y se agito durante una noche en una atmosfera de hidrogeno. Se uso la etapa de purification A para obtener un producto en bruto del compuesto del titulo.
EM (IEN, m/z): 219 [M+H]+
(Etapa 2)
Sintesis de acido 3-(([(2S)-2-amino-2-(metilcarbamoil)etoxilcarbonil}amino)benceno-1-sulf6nico
Se suspendieron 80 mg (0,37 mmol) del compuesto del obtenido en la Etapa 1, 40 mg (0,1 mmol) de trifosgeno y 60 mg (0,35 mmol) de acido 3-aminobencenosulfonico en 2,0 ml de cloruro de metileno, al cual se le anadieron 0,5 ml de piridina y se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues de retirar el disolvente por destilacion, se uso la etapa de purification A para obtener un intermedio. Este producto en bruto se disolvio en 4,0 ml de acido trifluoroacetico y se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. Despues de retirar el disolvente por destilacion, se uso la etapa de purification A para obtener 6,79 mg del compuesto del titulo.
Rendimiento: 6,79 mg
Ejemplo 71
Sintesis de acido 3-(([(2S)-2-amino-2-(metilcarbamoil)etoxilcarbonil}amino)-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulf6nico El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operation similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 70 se reemplazo con acido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibencenosulfonico.
Rendimiento: 26,3 mg
Ejemplo 72
Sintesis de acido 3-(([(2S)-2-amino-2-(metilcarbamoil)etoxilcarbonil}amino)-5-cloro-4-metilbenceno-1-sulf6nico El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operation similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 70 se reemplazo con acido 3-amino-5-cloro-4-metilbencenosulfonico.
Rendimiento: 0,8 mg
Ejemplo 73
Sintesis de acido 3-(([(2S)-2-amino-2-[(bencenosulfonil)carbamoilletoxilcarbonil}amino)benceno-1-sulf6nico (Etapa 1)
Sintesis de N-[(1S)-1-[(bencenosulfonil)carbamoill-2-hidroxietillcarbamato de t-butilo
Se disolvieron 885 mg (3,0 mmol) de Boc-Ser (OBzl)-OH, 620 mg (3,0 mmol) de diciclohexilcarbodiimida y 370 mg (3,0 mmol) de 4-(dimetilamino)piridina en 12 ml de cloruro de metileno, al cual se le anadieron 470 mg (3,0 mmol) de bencenosulfonamida. Despues de la agitation a temperatura ambiente durante una noche, se realizo la extraction con acetato de etilo/acido clorhidrico 1 N. Despues de lavarse la capa organica con una solution salina saturada, se anadio sulfato sodico para el secado. La capa organica se sometio a condensation al vacio. El residuo resultante se disolvio en 12 ml de metanol, se anadieron con 100 mg de Pd al 10 %/C y se agito durante una noche en una atmosfera de hidrogeno. Se uso la etapa de purification A para obtener un producto en bruto del compuesto del titulo.
IEN (m/z): 345 [M+Hl+
(Etapa 2)
Sintesis de acido 3-({[(2S)-2-amino-2-[(bencenosulfonil)carbamoill etoxilcarbonil) amino)benceno-1-sulf6nico
Se suspendieron 80 mg (0,23 mmol) del compuesto del obtenido en la Etapa 1, 40 mg (0,1 mmol) de trifosgeno y 40 mg (0,23 mmol) de acido 3-aminobencenosulf6nico en 2,0 ml de cloruro de metileno, al cual se le anadieron 0,5 ml de piridina y se agit6 a temperatura ambiente durante una noche. Despues de retirar el disolvente por destilaci6n, se us6 la etapa de purificaci6n A para obtener un intermedio. Este producto en bruto se disolvi6 en 4,0 ml de acido trifluoroacetico y se agit6 a temperatura ambiente durante una hora. Despues de retirar el disolvente por destilaci6n, se us6 la etapa de purificaci6n A para obtener 21,2 mg del compuesto del titulo.
Rendimiento: 21,2 mg
Ejemplo 74
Sintesis de acido 3-({[(2S)-2-amino-2-[(bencenosulfonN)carbamoNletoxilcarbonil) amino)-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulfonico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operaci6n similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulf6nico usado en el Ejemplo 73 se reemplaz6 con acido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibencenosulf6nico.
Rendimiento: 8,36 mg
Ejemplo 75
Sintesis de acido 3-({[(2S)-2-amino-2-[(bencenosulfonN)carbamoNletoxilcarbonil)amino)-5-cloro-4-metilbenceno-1-sulf6nico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operaci6n similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulf6nico usado en el Ejemplo 73 se reemplaz6 con acido 3-amino-5-cloro-4-metilbencenosulf6nico.
Rendimiento: 8,8 mg
Ejemplo 76
Sintesis de acido (2S)-4-[(5-cloro-2-hidroxi-3-sulfofenN)carbamoNl-2-(dimetilamino)butanoico
(Etapa 1)
Sintesis de acido (2S)-2-amino-4-[(5-cloro-2-hidroxi-3-sulfofenN)carbamoNlbutanoico
Se suspendieron 101 mg (0,33 mmol) de Boc-Glu-OtBu, 130 mg (0,33 mmol) de HATU, 45 mg (0,33 mmol) de HOAt y 77 mg (0,33 mmol) de acido 3-amino-5-cloro-2-hidroxibencenosulf6nico en 2,0 ml de DMF, al cual se le anadieron 0,5 ml de piridina y se agit6 a temperatura ambiente durante una noche. Despues de retirar el disolvente por destilaci6n, se us6 la etapa de purificaci6n A para obtener un intermedio. Este producto en bruto se disolvi6 en 2,0 ml de TFA y se agit6 a temperatura ambiente durante 90 minutos. Despues de retirar el disolvente por destilaci6n, la etapa de purificaci6n A se us6 para obtener el compuesto del titulo.
Rendimiento: 90 mg
IEN (m/z): 353, 355 ^ H ^
(Etapa 2)
Sintesis de acido (2S)-4-[(5-cloro-2-hidroxi-3-sulfofenN)carbamoNl-2-(dimetilamino)butanoico
Se suspendieron 35 mg (0,1 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa 1 y 30 mg de Pd/C en 1,0 ml de una soluci6n acuosa al 37 % de formaldehido y se agit6 durante una noche en una atm6sfera de hidr6geno. Despues de la filtraci6n de Pd/C, se us6 la etapa de purificaci6n A para obtener 11,2 mg del compuesto del titulo.
Rendimiento: 11,2 mg
Ejemplo 77
Sintesis de acido (2S)-2-amino-3-{[(3-sulfofenNlcarbamoin amino)propanoico
Se disolvieron 100 mg de clorhidrato del terc-butilester del acido (2S)-3-amino-2-{[(tercbutoxi)carbonillamino)propanoico (Boc-DAP-OtBu HCl) y 65 mg de N,N'-carbonil diimidazol (CDI) en acetonitrilo y se agit6 a temperatura ambiente durante 10 minutos. A esto, se le anadieron 60 mg de acido 3-aminobencenosulf6nico y se agit6 a 50 °C durante 5 horas. El disolvente se retir6 por destilaci6n, y el producto resultante se someti6 a extracci6n con acetato de etilo para recoger y secar la capa organica. El disolvente se retir6 por destilaci6n para obtener un producto en bruto del compuesto del titulo en forma protegida. El producto en bruto obtenido se anadio con 5 ml de acido trifluoroacetico y se agito durante una noche. El disolvente se retiro por destilacion, y el residuo resultante se purifico mediante la etapa de purificacion A para obtener el compuesto del titulo.
Rendimiento: 4,93 mg
Ejemplo 78
Sintesis de acido (2S)-4-[( 5-cloro-2-hidroxi-3-sulfofenil)carbamoN]-2-(metilamino)butanoico
A 75 mg de acido 3-[(4S)-4-amino-5-(benciloxi)-5-oxopentanamida]-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulfonico, se le anadieron 1 ml de cloruro de metileno, 41 mg de cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo y 50 |jl de trietilamina. Despues de agitacion durante una hora, la extraccion se realizo con acetato de etilo para obtener 100 mg de un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se anadio con 23 mg de carbonato potasico, 1 ml de DMF y 10,5 j l de yoduro de metilo y se agito a temperatura ambiente durante una noche. El producto resultante se diluyo con agua y acetonitrilo, y se sometio a purificacion parcial mediante la etapa de purificacion A. La sustancia purificada en bruto resultante se disolvio en 1 ml de THF, 0,5 ml de etanol y 0,5 ml de agua, al cual se le anadieron 10 mg de hidroxido de litio. Mientras se confirmaba el progreso de la reaccion, se anadio apropiadamente hidroxido sodico. Al final de la reaccion, se anadieron 2 ml de acetato de etilo y se agito. El disolvente se retiro por destilacion, y el producto resultante se anadio con agua y se liofilizo. El producto liofilizado resultante se disolvio en 1 ml de DMF, al cual se le anadieron 45 j l de 1-dodecanotiol y 60 j l de una solucion de etanol de etoxido sodico al 28 % y el producto resultante se agito durante una hora. Se anadieron adicionalmente 45 j l de 1-dodecanotiol y 60 j l de una solucion de etanol de etoxido sodico al 28 % y se agito. La solucion de reaccion se diluyo con agua y acetonitrilo, y despues se purifico usando la etapa de purificacion A para obtener el compuesto del titulo.
Rendimiento: 2,4 mg
Ejemplo 79
Sintesis de acido (2S)-3-([(3-cloro-4-metil-5-sulfofenil)carbamoil1amino}-2-(metilamino)propanoico
Se disolvieron 100 mg de clorhidrato de Boc-DAP-OtBu y 60 mg de CDI en 1 ml de acetonitrilo y se agito durante 5 minutos. Se anadieron 75 mg de acido 5-amino-3-cloro-2-metilbencenosulfonico y se agito durante una noche. La extraccion se realizo con acetato de etilo para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se anadio con 1,5 ml de dioxano y 0,5 ml de una solucion de dioxano que contenia acido clorhidrico 4 N y se agito durante 2 horas. El disolvente se retiro por destilacion para obtener un producto en bruto. Al producto en bruto obtenido, se le anadieron 2 ml de cloruro de metileno, ay se anadieron 52 mg de cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo y 0,14 ml de trietilamina. Despues de 2 horas de agitacion, la extraccion se realizo con acetato de etilo para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se anadio con 50 mg de carbonato potasico, 2 ml de DMF y 0,1 ml de yoduro de metilo y se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues de la extraccion con acetato de etilo, el disolvente se retiro por destilacion para obtener un producto en bruto. El producto en bruto obtenido se anadio con 3 ml de acido trifluoroacetico y se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo se liofilizo. El producto liofilizado resultante se anadio con 1 ml de DMF, se anadio adicionalmente con 54 j l de 1-dodecanotiol y 80 j l de una solucion de etanol de etoxido sodico al 28 % y se agito a temperatura ambiente. Despues de la dilucion con agua y acetonitrilo, la purificacion se realizo usando la etapa de purificacion A para obtener el compuesto del trtulo.
Rendimiento: 18,4 mg
Ejemplo 80
Sintesis de acido (2S)-2-amino-3-([(4-metil-3-sulfofenil)carbamoil1amino}propanoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido de 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 77 se reemplazo con acido 5-amino -2-metilbencenosulfonico.
Rendimiento: 6,86 mg
Ejemplo 81
Sintesis de acido (2S)-2-amino-3-([(4-metoxi-3-sulfofenil)carbamoil1amino}propanoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 77 se reemplazo con acido 5-amino-2-metoxibencenosulfonico.
Rendimiento: 3,5 mg
Ejemplo 82
Sintesis de acido (2S)-2-amino-3-([(2-metoxi-5-sulfofenil)carbamoillamino)propanoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 77 se reemplazo con acido 3-amino-4-metoxibencenosulfonico.
Rendimiento: 6,22 mg
Ejemplo 83
Sintesis de acido (2S)-2-amino-3-(r(3-acetamida-2-hidroxi-5-sulfofenN)carbamoNlamino}propanoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 77 se reemplazo con acido 3-(acetilamino)-5-amino-4-hidroxibencenosulfonico.
Rendimiento: 5,81 mg
Ejemplo 84
Sintesis de acido (2S)-2-amino-3-(r(2-hidroxi-3-nitro-5-sulfofenil)carbamoill amino}propanoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 77 se reemplazo con acido 3-amino-4-hidroxi-5-nitrobencenosulfonico.
Rendimiento: 6,1 mg
Ejemplo 85
Sintesis de acido 3-((r(2S)-2-amino-2-carboxietillcarbamoil}amino)benzoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 77 se reemplazo con acido 3-aminobenzoico.
Rendimiento: 2,66 mg
Ejemplo 86
Sintesis de acido 3-((r(2S)-2-amino-2-carboxietillcarbamoil}amino)-2.5-diclorobenzoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 77 se reemplazo con acido 3-amino-2,5-diclorobenzoico.
Rendimiento: 7,56 mg
Ejemplo 87
Sintesis de acido 3-((r(2S)-2-amino-2-carboxietillcarbamoil} amino)-2-metilbenzoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 77 se reemplazo con acido 3-amino-2-metilbenzoico.
Rendimiento: 10,76 mg
Ejemplo 88
Sintesis de acido 3-((r(2S)-2-amino-2-carboxietillcarbamoil}amino)-4-clorobenzoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 77 se reemplazo con acido 3-amino-4-clorobenzoico.
Rendimiento: 2,3 mg
Ejemplo 89
Sintesis de acido (2S)-2-amino-3-(f(2,4-dimetil-5-sulfofenil)carbamoiriamino)propanoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 77 se reemplazo con acido 5-amino-2,4-dimetilbenzoico.
Rendimiento: 1 mg
Ejemplo 90
Sintesis de acido 3-(([(2S)-2-amino-2-carboxietNlcarbamoil)amino)-2-hidroxibenzoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 77 se reemplazo con acido 3-aminosalidlico.
Rendimiento: 10,5 mg
Ejemplo 91
Sintesis de acido 3-((r(2S)-2-amino-2-carboxietill carbamoil} amino)-4-metoxibenzoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 77 se reemplazo con acido 3-amino-4-metoxibenzoico.
Rendimiento: 4,72 mg
Ejemplo 92
Sintesis de acido 3-((r(2S)-2-amino-2-carboxietillcarbamoil}amino)-5-nitrobenzoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 77 se reemplazo con acido 3-amino-5-nitrobenzoico.
Rendimiento: 3,5 mg
Ejemplo 93
Sintesis de acido 3-((r(2S)-2-amino-2-carboxietillcarbamoil}amino)-4-metilbenzoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 77 se reemplazo con acido 3-amino-4-metilbenzoico.
Rendimiento: 20,4 mg
Ejemplo 94
Sintesis de acido 3-((r(2S)-2-amino-2-carboxietillcarbamoil}amino)-4-hidroxibenzoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 77 se reemplazo con acido 3-amino-4-hidroxibenzoico.
Rendimiento: 5,6 mg
Ejemplo 95
Sintesis de acido 5-((r(2S)-2-amino-2-carboxietillcarbamoil}amino)-2-clorobenzoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 77 se reemplazo con acido 5-amino-2-clorobenzoico.
Rendimiento: 24,4 mg
Ejemplo 96
Sintesis de acido 5-((r(2S)-2-amino-2-carboxietillcarbamoil}amino)-2-hidroxibenzoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 77 se reemplazo con acido 5-amino-2-hidroxibenzoico.
Rendimiento: 2,75 mg
Ejemplo 97
Sintesis de acido 3-(([(2S)-2-amino-2-carboxietillcarbamoil) amino)-4-fluorobenzoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 77 se reemplazo con acido 3-amino-4-fluorobenzoico.
Rendimiento: 31,92 mg
Ejemplo 98
Sintesis de acido 5-(([(2S)-2-amino-2-carboxietNlcarbamoil)amino)-2-metoxibenzoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 77 se reemplazo con acido 5-amino-2-metoxibenzoico.
Rendimiento: 9,1 mg
Ejemplo 99
Sintesis de acido 5-((r(2S)-2-amino-2-carboxietillcarbamoil} amino)-2-metilbenzoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 77 se reemplazo con acido 5-amino-2-metilbenzoico.
Rendimiento: 4,3 mg
Ejemplo 100
Sintesis de acido 3-((r(2S)-2-amino-2-carboxietillcarbamoil}amino)-2-metoxibenzoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 77 se reemplazo con acido 3-amino-2-metoxibenzoico.
Rendimiento: 2,35 mg
Ejemplo 101
Sintesis de acido 3-((r(2S)-2-amino-2-carboxietillcarbamoil}amino)-5-metoxibenzoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 77 se reemplazo con acido 3-amino-5-metoxibenzoico.
Rendimiento: 2,42 mg
Ejemplo 102
Sintesis de acido 5-((r(2S)-2-amino-2-carboxietillcarbamoil}amino)-2-fluorobenzoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 77 se reemplazo con acido 5-amino-2-fluorobenzoico.
Rendimiento: 16,73 mg
Ejemplo 103
Sintesis de acido (2S)-2-amino-3-(r(3.4-dimetil-5-sulfofeniDcarbamoiriamino}propanoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 77 se reemplazo con acido 5-amino-2,3-dimetilbencenosulfonico.
Rendimiento: 3,33 mg
Ejemplo 104
Sintesis de acido (2S)-2-amino-3-(r(2-fluoro-5-sulfofenil)carbamoillamino}propanoico
El compuesto del titulo se obtuvo a traves de una operacion similar, excepto que el acido 3-aminobencenosulfonico usado en el Ejemplo 77 se reemplazo con acido 3-amino-4-fluorobencenosulfonico.
Rendimiento: 2,54 mg
T l 1
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T l 2
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T l
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T l 4
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T l 1
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T l
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T l
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T l
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T l 1
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T l 11
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T l 121
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T l 1
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T l 14
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Ejemplo de ensayo I: Evaluacion de la actividad agonista de CaSR
(Preparacion del gen de CaSR)
El gen de CaSR se preparo de acuerdo con el metodo descrito en el ejemplo 1 del documento WO07/55393. El plasmido recombinante resultante se uso para generar el plasmido que expresa CaSR humano, hCaSR/pcDNA3.1.
(Metodo para evaluar el agonista de CaSR)
Se cultivaron celulas 293E (celulas IIEK293 que expresan EBNA1, ATCC n.° CRL-10852) en DMEM (medio Eagle modificado de Dulbecco que contiene 1,0 g/ml de glucosa, Nacalai Tesque) que contenia suero fetal bovino al 10 % en presencia de 250 |jg/ml de G418. Las celulas se sembraron en una placa de petri de 10 cm de diametro a razon de 1,8*106 celulas/15 ml y se dejaron reposar en una incubadora de CO2 (CO2 al 5 %, 37 °C) durante 24 horas. Posteriormente, se transfecto el plasmido de expresion de CaSR humano, hCaSR/pcDNA3.1 con el reactivo de transfeccion Mirus Trans IT 293 (Takara Bio). Despues de un cultivo estatico en una incubadora de CO2 durante 24 horas, se recogieron las celulas con suero fetal bovino al 10 % que contenia DMEM y se sembraron en una placa de 384 pocillos recubierta de poli-D-lisina (Falcon) a razon de 15.000 celulas/pocillo. Despues de un cultivo estatico en una incubadora de CO2 durante 24 horas, se retiro el medio y al resultante se le anadieron 50 jl/pocillo de indicador fluorescente de Ca2+, kit de ensayo Calcium 4 (Molecular Devices) disuelto en un tampon de ensayo (NaCl 146 mM, KCl 5 mM, MgSO4 1 mM, 1 mg/ml de glucosa, HEPES 20 mM (pH 7,2), CaCh 1,5 mM) y se dejo reposar a 37 °C durante una hora y despues, a temperatura ambiente durante 30 minutos para permitir la captacion del indicador. La placa de 384 pocillos anteriormente mencionada se transfirio a un dispositivo FLIPR (Molecular Devices) y se le anadieron 12,5 jl/pocillo de un compuesto disuelto en tampon de ensayo que contenia BSA al 0,1 % para medir el cambio a lo largo de 3 minutos en la intensidad de fluorescencia.
(Metodo para calcular la CE50)
Se determino la diferencia entre las intensidades de fluorescencia maxima y minima antes y despues de la adicion de compuesto (URF (Max-Min)) mediante calculo automatico de FLIPR. Se calculo la tasa de actividad, donde la URF (Max-Min) tras la adicion de un compuesto a una concentracion maxima se definio como 100 % y la URF (Max-Min) tras la adicion de DMSO como sustituto para el compuesto a la misma concentracion se definio como 0 %. La tasa se sometio a un ajuste de curva usando el programa informatico de hoja de calculo XLfit para determinar el valor de CE50, es decir, una concentracion de compuesto tras una tasa de actividad del 50 %. Los resultados se muestran en las tablas 16 y 17. A partir de estos resultados, los compuestos de la presente invencion parecen tener buena actividad agonista de CaSR y son utiles como agentes agonistas de CaSR.
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Ejemplo de ensayo II: Efecto de la reduccion de iPTH en ratas mediante una sola dosis de administracion intravenosa
(Metodo) Se administro una sola dosis a ratas SD (IGS) macho anestesiadas con pentobarbital a traves de la vena caudal para examinar la transicion de la concentracion serica de iPTH y Ca. Se extrajo sangre antes de la administracion y 5, 15, 30 y 60 minutos despues de la administracion.
El compuesto n.° 1 (el compuesto descrito en el ejemplo 6) se disolvio en suero salino fisiologico. Paralelamente, se disolvio cinacalcet como sustancia de control en PEG400: suero salino = solucion 1:1.
Los resultados se muestran en las figuras 1 y 2. El compuesto n.° 1 en la tabla 1 mostro practicamente el mismo efecto que cinacalcet a 0,1 mg/kg a la hora de reducir iPTH y Ca sericos. Por consiguiente, el compuesto de la presente invencion tiene el efecto de reducir iPTH y por lo tanto, se sugiere que puede ser util como agente profilactico o terapeutico para el hiperparatiroidismo.
Ejemplo de ensayo III: Efecto contra la inflamacion del intestino delgado inducida por farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
(Metodo) Se administro por via oral a una rata no sometida a ayuno el compuesto n.° 1 o 2 (el compuesto descrito en el ejemplo 14) (10 mg/kg) o el compuesto n.° 3 (el compuesto descrito en el ejemplo 48) (3, 10 o 30 mg/kg). Despues de 30 minutos, se administro por via oral loxoprofeno (60 mg/kg) y se dejo reposar a la rata durante 24 hora. Treinta minutos antes de la autopsia, se administro a la rata por via intravenosa 1 ml de colorante azul de Evans al 1 % (p/p). Se aislo el intestino delgado (desde el duodeno hasta el ileon) del animal sacrificado durante la anestesia profunda con ester y se sumergio en formalina al 2 % durante 10 minutos para fijar el intestino delgado por el lado de la serosa. Se disecciono el intestino delgado desde el lado opuesto del mesenterio para medir el area lesionada (mm2) del mismo bajo un microscopio de diseccion de 10x. Se empleo la prueba de la T o la prueba de Dunnett como prueba estadistica, donde se considero que una p<0,05 indicaba una diferencia significativa.
Los resultados se muestran en las figuras 3 y 4. El compuesto n.° 1 mejoro significativamente el area de lesion. Ademas, los compuestos n.° 2 y 3 mostraron una tendencia a mejorar el area de lesion. Por lo tanto, se demostro que los compuestos de la presente invencion son utiles como agente profilactico o terapeutico para la ulcera peptica.
Ejemplo de ensayo IV: Efecto del agonista de CaSR contra la action de absorcion de agua usando la tecnica del asa de colon de rata
(Metodo) Se aislaron el apendice y el intestino delgado de una rata SD macho (IGS) bajo anestesia con pentobarbital, que se ligaron a 5 cm por debajo del apendice para preparar un asa de intestino grueso. Inmediatamente antes de la preparation del asa, se administro por via intraperitoneal PGE2 (4 pg/ml/kg, SIGMA). Treinta minutos despues, se inyecto en el asa preparada 2 ml de solucion de Tyrode (NaCl 136,9 mM, KCl 2,7 mM, CaCl2-2H2O 1,8 mM, MgCl2-6H2O 1,04 mM, NaH2PO4-2H2O 0,04 mM, NaH2PO4-2H2O 0,04 mM, Glucosa 5,55 mM, NaHCO3 11,9 mM). Una hora despues, se determino el peso del asa, el peso del asa tras retirar el fluido de la misma y el area del asa para calcular el peso de liquido restante en el asa por unidad de area.
Se usaron los compuestos n.° 1-3 anteriormente descritos y el compuesto n.° 4 (el compuesto descrito en el ejemplo 47) como compuestos de ensayo, mientras que los agentes se disolvieron en solucion de Tyrode.
Medicion del liquido restante por unidad de area (g/cm2) = (peso del asa - peso del asa tras retirar el fluido de la misma)/area del asa.
La absorcion de agua se evaluo calculando el efecto reglador del agua ( %) de acuerdo con la formula a continuation.
Efecto regulador del agua ( %) = 100 - (medida del liquido restante por unidad de area obtenida con el agente -medida de Kquido restante media por unidad de area de base)/(medida del liquido restante por unidad de area obtenida con vehiculo - medida de liquido restante media por unidad de area de base) x 100.
Los resultados se muestran en las figuras 5-8. Los compuestos 1,2, 3 y 4 promovieron la absorcion de agua de una manera dependiente de la dosis. Por consiguiente, se demostro que el compuesto de la presente invencion es util como agente profilactico o terapeutico para la diarrea.
Aplicabilidad industrial
Un compuesto de la presente invencion o una sal del mismo y un agente farmaceutico del mismo muestran un efecto agonista de CaSR superior y son utiles como agentes terapeuticos o profilacticos para una enfermedad que se mejora mediante la activacion de CaSR, en particular, hiperparatiroidismo, diarrea, ulcera peptica o similares. Ademas, tambien puede usarse un compuesto de la presente invencion o una sal del mismo como condimento que confiere kokumi.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la siguiente Formula (I) o una sal del mismo:
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en donde, R1 y R2, cada uno independientemente, representa un atomo de hidrogeno o alquilo Ci-6;
R3 representa un atomo de hidrogeno, halogeno o alquilo Ci-6 sustituido o sin sustituir;
R4 y R5, cada uno independientemente, representan un atomo de hidrogeno, alquilo Ci-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir o halogeno;
X representa CRaRb, un atomo de oxigeno, NRc o un atomo de azufre (en donde, Ra y Rb, cada uno independientemente, representan un atomo de hidrogeno, alquilo Ci-6 o halogeno, y Rc representa un atomo de hidrogeno o alquilo Ci-6);
Y representa C=O, SO, SO2, C=S o C=NRd (en donde Rd representa un atomo de hidrogeno o alquilo Ci-6, y Rd y R6 pueden formar integralmente un heteroanillo de 5 o 6 miembros sustituido o sin sustituir);
R6 representa un atomo de hidrogeno, alquilo Ci-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir o hidroxi;
G representa fenilo sustituido con R7 o piridina sustituida con R7 en donde el fenilo sustituido con R7 o la piridina sustituida con R7 pueden adicionalmente sustituirse con uno o mas R8;
R7 representa sulfo, carboxilo o fosfono;
R8 representa alquilo Ci-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, halogeno, hidroxi, alcoxi Ci-6 sustituido o sin sustituir, nitro, amino, mono-alquilamino Ci-6, dialquilamino Ci-6, sulfo, carboxilo, fosfono o mono-alquilfosfono Ci-6, en donde pueden ser diferentes cuando existe mas de un R8;
Q representa alquilo Ci-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-6 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-6 sustituido o sin sustituir, carboxilo, CONReRf, CONHNHR9, CORh, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir;
Re y Rf, cada uno independientemente, representan un atomo de hidrogeno, alquilo Ci-6 sustituido o sin sustituir, alquilsulfonilo Ci-6 sustituido o sin sustituir, arilsulfonilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, hidroxi o alcoxi Ci-6, o como alternativa, Re y Rf pueden formar integralmente un heteroanillo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido pueden tener ademas uno o mas heteroatomos;
Rg representa alquilcarbonilo Ci-6, benzoilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir; y
Rh representa alcoxi Ci-6 sustituido o sin sustituir, mercapto sustituido o sin sustituir o el siguiente grupo:
Figure imgf000056_0002
(en donde Z representa un grupo bivalente de hidrocarburo Ci-6 sustituido o sin sustituir; E1 representa aciloxi Ci-6 sustituido o sin sustituir, alcoxicarboniloxi Ci-6 sustituido o sin sustituir, amino sustituido o sin sustituir, carboxilo, alcoxicarbonilo Ci-6 sustituido o sin sustituir, halogeno, arilo, heteroarilo, alcoxi Ci-6 sustituido o sin sustituir o carbamoilo sustituido o sin sustituir; E2 representa un atomo de hidrogeno o alquilo Ci-6; y Z y E1 pueden formar integralmente un anillo),
con la condicion de que cuando X es metileno o un atomo de oxigeno, Y es C=O, todos los Ri -R5 son atomos de hidrogeno y G es fenilo, entonces, Q es un grupo distinto de carboxilo o CORh.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal del mismo, en donde:
R1 y R2, cada uno independientemente, representa un atomo de hidrogeno o alquilo Ci-6;
R3 representa un atomo de hidrogeno, halogeno o alquilo Ci-6;
R4 y R5, cada uno independientemente, representan un atomo de hidrogeno, alquilo Ci-6 o halogeno;
X representa CH2, un atomo de oxigeno, NH o un atomo de azufre;
Y representa C=O, SO, SO2, o C=S;
R6 representa un atomo de hidrogeno, alquilo Ci-6 o hidroxi;
G representa fenilo sustituido con R7 o piridina sustituida con R7, en donde el fenilo sustituido con R7 o la piridina sustituida con R7 pueden ademas, sustituirse con uno a tres R8;
R7 representa sulfo o carboxilo;
R8 representa alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halogeno, hidroxi, alcoxi Ci-6, nitro, amino, monoalquilamino Ci-6, di-alquilamino Ci-6, sulfo, carboxilo, fosfono o mono-alquilfosfono Ci-6, en donde pueden ser diferentes cuando existe mas de un R8;
Q representa un alquilo Ci-6 sustituido o sin sustituir, carboxilo, CONReRf, CONHNHRg, CORh, arilo o heteroarilo sustituido
con la condicion de que cuando X es metileno o un atomo de oxigeno, Y es C=O, todos los Ri -R5 son atomos de hidrogeno y G es fenilo, entonces, Q es un grupo distinto de carboxilo o CORh.
3. Un agente farmaceutico que comprende el compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores como principio activo.
4. El agente farmaceutico de acuerdo con la reivindicacion 3, que es para uso como un agente profilactico o terapeutico para el hiperparatiroidismo.
5. El agente farmaceutico de acuerdo con la reivindicacion 3, que es para uso como un agente profilactico o terapeutico para la diarrea.
6. El agente farmaceutico de acuerdo con la reivindicacion 3, que es para uso como un agente profilactico o terapeutico para ulcera peptidica.
7. Condimentos que comprenden el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o una sal comestible del mismo como un principio activo.
8. Un aditivo alimentario para impartir kokumi que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o una sal comestible del mismo como un principio activo.
9. Uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o una sal comestible del mismo para condimentar.
10. Uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o una sal comestible del mismo como un aditivo alimentario.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado entre los siguientes o una sal de los mismos:
acido (2R)-2-amino-3-{[(3-sulfofenil)carbamoil]sulfanil}propanoico;
acido (2S)-2-amino-3-{[(5-cloro-2-hidroxi-3-sulfofenil)carbamoil]amino}propanoico;
acido (2S)-2-amino-3-{[(3-cloro-4-metil-5-sulfofenil)carbamoil]amino}propanoico;
acido (2S)-2-amino-3-{[(3-cloro-2-metil-5-sulfofenil)carbamoil]amino}propanoico;
acido (2S)-2-amino-3-{[(3-sulfofenil)carbamotioil]amino}propanoico;
acido (2S)-2-amino-3-{[(3-cloro-2-metil-5-sulfofenil)carbamotioil]amino}propanoico;
acido (2S)-2-amino-3-{[(3-cloro-4-metil-5-sulfofenil)carbamotioil]amino}propanoico;
acido 3-[(4S)-4-amino-4-(hidroxicarbamoil)butanamida]-5-cloro-2-hidroxibenceno-1-sulfonico;
acido 3-[(4S)-4-amino-4-(hidroxicarbamoil)butanamida]-5-cloro-4-metilbenceno-1-sulfonico; y
acido (2S)-2-amino-3-{[(3-sulfofenil)carbamoil]amino}propanoico.
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