ES2712080T3 - Dispersión sólida de rifaximina - Google Patents

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Abstract

Una dispersión sólida de rifaximina que comprende rifaximina y un portador farmacéuticamente aceptable, en la que el portador farmacéuticamente aceptable se selecciona entre polietilenglicol, polimetacrilatos, acetato de polivinilo, derivados de celulosa, polaxámero, behenato de glicerilo, polietilenglicol derivado de un monoglicérido, vitamina E, polietileno o éster de polioxietileno de ácido hidroxilesteárico, polioxilglicéridos, aceite de ricino polietoxilado o combinaciones de los mismos, en la que la solubilidad de la rifaximina aumenta con respecto a una cantidad equivalente de rifaximina que no está en dispersión sólida.

Description

DESCRIPCION
Dispersion solida de rifaximina
Campo de la invencion
La presente invencion se relaciona con la dispersion solida de rifaximina, que aumenta la solubilidad de la rifaximina y mejora la disponibilidad gastrointestinal. Tambien se relaciona con composiciones farmaceuticas que comprenden dispersion solida de rifaximina.
Antecedentes de la invencion
El antibiotico rifaximina se divulgo originalmente en la Patente Italiana No. 1154655. La patente de Estados Unidos relacionada No. 4,341,785 de Marchi et al. divulga derivados de imidazorifamicina que tienen utilidad antibacteriana, y el proceso relacionado para su preparacion. La patente de Estados Unidos '785 tambien divulga una composicion antibacteriana farmaceutica y un metodo para usarla para tratar enfermedades antibacterianas del tracto gastrointestinal (GIT).
La rifaximina es esencialmente un antibiotico semisintetico no absorbible, no sistemico, relacionado con la rifamicina. El espectro antimicrobiano incluye la mayona de las bacterias Gram positivas y Gram negativas; y tanto aerobios como anaerobios. La rifaximina esta aprobada en ciertos pafses para el tratamiento de patologfas cuya etiologfa se debe en parte o totalmente a infecciones intestinales agudas y cronicas causadas por bacterias Gram positivas y Gram negativas, con smdromes de diarrea, flora microbiana intestinal alterada, episodios tipo diarrea de verano, diarrea y enterocolitis del viajero, profilaxis pre y posquirurgica de las complicaciones infecciosas en cirugfa gastrointestinal; y en la terapia de hiperamonemia como coadyuvante.
La rifaximina se comercializa actualmente como comprimidos de 200 mg para la diarrea del viajero con el nombre de marca "Xifaxan®". Las ventajas de la rifaximina para tratar estas infecciones son dos: (1) administracion de antibioticos dirigidos al sitio; y (2) tolerancia mejorada en comparacion con otros tratamientos.
La rifaximina es practicamente insoluble en agua y virtualmente no se disuelve en el tracto gastrointestinal (GIT). La relativa insolubilidad de la rifaximina tambien conduce a su absorcion sistemica insignificante. Menos del 0,5% del farmaco se absorbe en el torrente sangumeo cuando se toma por via oral.
Se sabe que la rifaximina es eficaz para tratar infecciones que estan limitadas al intestino y no se conoce que sea adecuada para tratar infecciones sistemicas causadas por organismos invasivos. Al aumentar la solubilidad de la rifaximina, la dosis se puede reducir significativamente, lo que hace que sea mas compatible con el paciente. Existe la necesidad de desarrollar rifaximina en una forma que aumente su solubilidad y mejore la disponibilidad gastrointestinal.
El documento WO 2010067072 de Ghagare et al. divulga un complejo de rifaximina para aumentar la solubilidad de la rifaximina, aumentando asf la biodisponibilidad de la rifaximina en el cuerpo.
El documento EP2011486 divulga la extrusion por fusion en caliente de rifaximina con oxido de polietileno e hidroxipropilmetilcelulosa.
Hemos preparado una dispersion solida de rifaximina, que aumenta sorprendentemente la solubilidad y la disponibilidad gastrointestinal de rifaximina.
Sumario de la invencion
El objetivo de la invencion es proporcionar una dispersion solida de rifaximina. La presente invencion proporciona una dispersion solida de rifaximina que comprende rifaximina y un portador farmaceuticamente aceptable en el que el portador farmaceuticamente aceptable se selecciona entre polietilenglicol, polimetacrilatos, acetato de polivinilo, derivados de celulosa, polaxamero, gliceril behenato, polietilenglicol derivado de un monoglicerido, vitamina E, polioxietileno o ester de polietileno de acido hidroxilestearico, polioxilgliceridos, aceite de ricino polietoxilado o combinaciones de los mismos,
En otra realizacion, la dispersion solida de rifaximina aumenta la solubilidad de rifaximina con respecto a una cantidad equivalente de rifaximina.
Otra realizacion se relaciona con la dispersion solida de rifaximina, en la que la solubilidad de la rifaximina se incrementa en mas del 30%.
En otra realizacion, la dispersion solida de rifaximina aumenta la disponibilidad gastrointestinal de rifaximina con respecto a una cantidad equivalente de rifaximina.
Otra realizacion se relaciona con la dispersion solida de rifaximina, en la que la solubilidad de la rifaximina en la dispersion solida aumenta con respecto a una cantidad equivalente de rifaximina, mientras se mantiene una permeabilidad equivalente con respecto a una cantidad equivalente de rifaximina.
En otra realizacion, la dispersion solida de rifaximina aumenta tanto la solubilidad como la disponibilidad gastrointestinal de rifaximina. Espedficamente, la dispersion proporciona una mayor solubilidad de rifaximina y una disponibilidad gastrointestinal (GIT) mejorada con respecto a una dosis equivalente de rifaximina en un comprimido disponible comercialmente, o con una dosis equivalente de rifaximina en una solucion simple como en agua o solucion salina normal, que se ingiere por via oral.
Otra realizacion se relaciona con una composicion farmaceutica que comprende una dispersion solida de rifaximina. Otra realizacion se relaciona con una composicion farmaceutica que comprende una dispersion solida estable que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de rifaximina, que proporciona una mayor solubilidad de la rifaximina y una disponibilidad gastrointestinal (GIT) mejorada con respecto a una dosis equivalente de rifaximina en un comprimido disponible comercialmente, o con una dosis equivalente de rifaximina en una solucion simple, como en agua o solucion salina normal, que se ingiere por via oral.
Otra realizacion se relaciona con la dispersion solida de rifaximina para uso en el tratamiento y/o prevencion de una infeccion microbiana.
Otra realizacion se relaciona con la dispersion solida de rifaximina para uso en el tratamiento o prevencion del smdrome del intestino irritable o enfermedad de Crohn.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se relaciona con la dispersion solida de rifaximina, que comprende rifaximina y un portador farmaceuticamente aceptable, lo que aumenta la solubilidad y la disponibilidad gastrointestinal de rifaximina.
Tambien se relaciona con una composicion farmaceutica que comprende una dispersion solida de rifaximina que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de rifaximina, que aumenta la solubilidad de la rifaximina y mejora la disponibilidad gastrointestinal.
Las tecnologfas para aumentar la solubilidad del farmaco incluyen la modificacion qmmica, tal como la formacion de profarmacos o sales; modificaciones ffsicas tales como dispersiones solidas, nanocristales y nanopartfculas, cocristales y carga sobre estructuras porosas; alteracion de la composicion del disolvente, como ajustes de pH, codisolventes y agentes humectantes; sistemas portadores tales como ciclodextrinas, complejos de inclusion, liposomas, micelas polimericas, emulsiones, microemulsiones y polfmeros ampifflicos, dispersiones de tensioactivos, micronizacion por molinos coloidales o molinos de chorro y similares.
La tecnica de dispersion solida a menudo ha demostrado ser la tecnica mas utilizada para mejorar la disolucion de ingredientes farmaceuticos activos poco solubles porque es simple, economica y ventajosa.
Las ventajas de las dispersiones solidas son una mayor humectabilidad debido a la dispersion en un portador hidrofilo; tamano de partfcula del farmaco reducido y, por lo tanto, mayor area de superficie en dispersiones solidas de dos fases; cristalinidad reducida o creacion de sistemas amorfos.
La dispersion solida puede estar en una fase unica, tal como soluciones cristalinas de sustitucion o intersticiales o soluciones amorfas; o puede ser un sistema bifasico tal como eutectico, portador de farmaco cristalino amorfo o farmaco amorfo y dispersiones de portador amorfo. Las soluciones solidas son una fase unica resultante sobre la dispersion de dos compuestos entre en su nivel m soíle, cular.
Diversos metodos para formar la dispersion solida incluyen el metodo tradicional de fno en fusion, extrusion de etapa caliente, aglomeracion por fusion, meltrex®; coprecipitacion, evaporacion del disolvente tal como secado de vado, secado con placa caliente, evaporacion lenta a baja temperatura, evaporacion rotatoria, secado por aspersion, secado por congelacion, secado por centrifugacion y secado super cntico de fluidos.
Definiciones:
Como se usa aqrn el termino, "rifaximina" se refiere a la base de rifaximina, sales farmaceuticamente aceptables, polimorfo o polimorfos, solvato o solvatos, hidrato o hidratos, enantiomero o enantiomeros de esta, a menos que se especifique lo contrario.
"Cantidad terapeuticamente efectiva" significa que la cantidad de agente activo, que detiene o reduce el progreso de la condicion que se esta tratando o que, de otra manera, cura o actua paliativamente de manera total o parcial sobre la condicion. Una persona experimentada en la tecnica puede determinar facilmente dicha cantidad mediante experimentacion rutinaria sin una carga indebida.
El termino "dispersion solida" significa la distribucion finamente dispersada de uno o mas componentes, por ejemplo, una sustancia activa como la rifaximina, en un portador inerte solido o semisolido que aumenta la humectabilidad y/o solubilidad; tambien abarca dispersiones semisolidas. La sustancia activa puede estar presente en forma molecular dispersada, es decir, como una solucion solida, en forma dispersa cristalina fina, en una fase amorfa vftrea o dispersada como un polvo amorfo fino. Las mezclas eutecticas, es decir, las estructuras cristalinas de sustancias activas y portadores tambien se incluyen en la definicion de "dispersiones solidas".
"Solubilidad" significa solubilidad de rifaximina en medios acuosos tales como agua, regulador, fluido simulado gastrointestinal, fluido gastrointestinal y similares.
Una "formulacion" o "composicion" como se usa aqu es una composicion de materia que incluye rifaximina y otros componentes, tales como excipientes, estabilizantes, dispersantes, tensioactivos y similares.
Por "farmaceuticamente aceptable" se entiende un portador que comprende un material que no es biologicamente o en otro aspecto indeseable.
"Administrar" o "administracion" se refiere a proporcionar un compuesto medicinal a un paciente que lo necesite.
Una "frecuencia" de administracion se refiere a la frecuencia con la que se administra el medicamento cuando se prescriben dosis repetidas; por ejemplo, el medicamento puede ser administrado diariamente. "Duracion" se refiere al penodo de tiempo durante el cual se administran dosis repetidas.
"Liberacion modificada" significa el sistema de administracion de farmacos que libera el farmaco a una rata predeterminada, local o sistemicamente, durante un penodo de tiempo espedfico. En otras palabras, la liberacion modificada es distinta de la liberacion inmediata. La liberacion modificada se puede usar indistintamente con liberacion prolongada, liberacion programada, liberacion temporizada, liberacion prolongada, liberacion sostenida, liberacion controlada, liberacion retardada, liberacion pulsatil y otras formas de dosificacion similares.
Una dispersion solida de rifaximina comprende rifaximina y un portador farmaceuticamente aceptable. Ademas, comprende tensioactivos, emulsionantes, agentes estabilizantes, etc. El disolvente se usa en la preparacion de la dispersion solida que se va a eliminar. La rifaximina y el portador farmaceuticamente aceptable pueden estar presentes en diversas proporciones.
La seleccion del portador y del disolvente depende de la qrnmica de la rifaximina. Los criterios de seleccion mas relevantes son la miscibilidad de los portadores y la buena estabilidad durante el proceso de fabricacion de la dispersion solida y su almacenamiento.
Los portadores farmaceuticamente aceptables utilizados para preparar la dispersion solida de rifaximina incluyen polietilenglicol, povidona, copovidona, polimetacrilatos, acetato de polivinilo, derivados de celulosa, portadores autoemulsionantes, poloxamero, behenato de glicerilo (Compritol), gelucire (polietilenglicol derivado de un monoglicerido, es decir, un monoglicerido PEGilado), vitamina E tal como tocofersol, tocotrienoles; ester de polietileno o polioxietileno de acido hidroxilestearico tal como solutol HS, polioxilgliceridos tales como labrafil, gelucire 44/14, labrasol; aceite de ricino polietoxilado tal como cremoforo o cualquiera de sus combinaciones.
Los disolventes incluyen, pero no se limitan a, agua, disolvente aprotico dipolar, polietilenglicol, eter de polietilenglicol, derivado de polietilenglicol de un mono- o di-glicerido, reguladores, disolventes organicos solubles en agua, disolventes organicos o cualquier combinacion de los mismos.
Los tensioactivos incluyen, pero no se limitan a, polioxilgliceridos tales como labrafil, gelucire 44/14, Labrasol; aceite de ricino polietoxilado tal como Cremofor RH40, Cremofor ELP, Polisorbato 80 HP o Vitamina E TPGS y similares, o cualquier combinacion de estos.
Los aceites incluyen, pero no se limitan a, un triglicerido de cadena media, aceite de ricino, un monoglicerido de cadena media, un diglicerido de cadena media, un aceite vegetal comestible tal como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon o aceite de soja, o cualquier combinacion de estos. Alternativamente, el aceite puede ser distinto de un glicerido; por ejemplo, el aceite puede ser un aceite de hidrocarburo o un aceite de silicona y similares o cualquier combinacion de estos.
Los emulsionantes incluyen, pero no se limitan a, lfpidos y fosfolfpidos, como la lecitina. La lecitina puede ser una lecitina de alto contenido de fosfatidilcolina, una lecitina de bajo contenido de fosfatidilcolina y similares o cualquier combinacion de estas.
Los agentes estabilizantes incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes, alcalinizantes, modificadores de pH, sustancias que evitan la cristalizacion o cualquier combinacion de estos.
La dispersion solida de rifaximina comprende rifaximina de aproximadamente 0,1% a 90% en peso del peso total de la dispersion solida. La dosis terapeutica vana de acuerdo con el peso corporal y la gravedad de la patologfa; una dosis diaria entre hasta 2.400 mg, administrada en una dosis unica o dividida en 2 o 3 o mas dosis.
Los ejemplos anteriores son realizaciones ilustrativas de la invencion y son simplemente a modo de ejemplo.
Ingredientes Ejemplos
1 2 3 4 5 6 7 8
Rifaximina 600 g 100 g 100g 600 g 600 g 600 g 600 g 100 g
Povidona 600 g 200 g 300g 350 g 400 g
Copovidona 500 g
Poloxamero 100 g
Polietilenglicol 20 g 300g
a TPGS 400 g
Tween 80 50 g
Span 20 45 g
Alcoholes qs. qs. qs. qs.
Agua qs.
Los ejemplos anteriores se preparan siguiendo los metodos.
Ejemplo 1: Dispersion de solidos por fusion
Procedimiento:
1. Tamizar todos los ingredientes a traves de un tamiz adecuado.
2. Fundir la cantidad pesada de povidona.
3. Agregar rifaximina a la porcion fundida anterior de povidona con agitacion.
4. Enfriar la masa a temperatura ambiente, luego moler y pasar a traves del tamiz deseado.
Ejemplos 2: dispersion de solidos mediante la tecnica de evaporacion de disolventes
Procedimiento:
1. Tamizar todos los ingredientes a traves de un tamiz adecuado.
2. Disolver rifaximina, povidona y poloxamero en alcohol con agitacion
3. Evaporar la mezcla anterior.
4. Raspar la masa anterior, luego molerla y pasarla a traves del tamiz deseado.
Ejemplos 3: dispersion de solidos mediante la tecnica de evaporacion de disolventes
Procedimiento:
1. Tamizar todos los ingredientes a traves de un tamiz adecuado.
2. Disolver rifaximina y povidona en alcohol con agitacion.
3. Evaporar la mezcla anterior.
4. Raspar la masa anterior, luego molerla y pasarla a traves del tamiz deseado.
Ejemplo 4: dispersion solida mediante el uso de la tecnica de extrusion por fusion en caliente utilizando polfmeros solubles en agua
Procedimiento:
1. Tamizar todos los ingredientes a traves de un tamiz adecuado.
2. Mezclar uniformemente todos los materiales tamizados.
3. Agregar la mezcla anterior en un extrusor de fusion en caliente y recolectar el extruido.
4. Moler el extruido anterior y pasar a traves del tamiz deseado.
Ejemplo 5: dispersion solida mediante el uso de la tecnica de extrusion por fusion en caliente utilizando polfmeros solubles en agua y plastificante
Procedimiento:
1. Tamizar todos los ingredientes a traves de un tamiz adecuado.
2. Mezclar uniformemente todos los materiales tamizados.
3. Agregar la mezcla anterior en un extrusor de fusion en caliente y recolectar el extruido.
4. Moler el extruido anterior y pasar a traves del tamiz deseado.
Ejemplo 6: dispersion solida mediante el uso de la tecnica de extrusion por fusion en caliente utilizando polfmeros solubles en agua y tensioactivo
Procedimiento:
1. Tamizar todos los ingredientes a traves de un tamiz adecuado.
2. Mezclar uniformemente todos los materiales tamizados.
3. Agregar la mezcla anterior en un extrusor de fusion en caliente y recolectar el extruido.
4. Moler el extruido anterior y pasar a traves del tamiz deseado.
Ejemplo 7: dispersion solida mediante el uso de la tecnica de coprecipitacion
Procedimiento:
1. Tamizar todos los ingredientes a traves de un tamiz adecuado.
2. Disolver la cantidad pesada de rifaximina, povidona y Span 20 en alcohol con agitacion.
3. Agregar agua a la solucion anterior con agitacion para formar un precipitado.
4. Secar el precipitado, moler y pasar a traves del tamiz deseado.
Ejemplo 8: dispersion solida mediante el uso de la tecnica de evaporacion de disolventes
Procedimiento:
1. Tamizar todos los ingredientes a traves de un tamiz adecuado.
2. Disolver la cantidad pesada de rifaximina y polietilenglicol en alcohol con agitacion.
3. Evaporar las mezclas anteriores utilizando un evaporador rotatorio.
4. Raspar la masa anterior, luego molerla y pasarla a traves del tamiz deseado.
La dispersion solida de rifaximina proporciona una mayor solubilidad de rifaximina y mejora la disponibilidad gastrointestinal (GIT) en relacion con una dosis equivalente de rifaximina en un comprimido o forma de dosificacion comercialmente disponible, o a una dosis equivalente de rifaximina en una solucion simple como en agua o en solucion salina normal o fluido gastrointestinal simulado o regulador, que se ingiere por via oral. El aumento de la solubilidad es superior al 30%.
Tambien se divulgan diversos metodos para revision y analisis de metodos y preparaciones que pretenden mejorar la disolucion de farmacos poco solubles. Estos metodos de analisis incluyen estudios de disolucion, estudios de solubilidad de saturacion, estudios de humectabilidad, estudios de permeacion, estudios de difraccion de rayos X, etc.
El estudio de solubilidad revela que la solubilidad de la rifaximina pura en regulador de fosfato de tris de pH 6,8 y en agua purificada es de 0,01 mg/ml y menos de 10 pg/ml respectivamente, mientras que la solubilidad de la dispersion solida se preparo utilizando rifaximina, polaxamero 188 y povidona (1:1:2) en regulador de fosfato de tris de pH 6,8 y agua purificada son 0,23 mg/ml y 0,38 mg/ml respectivamente. Asimismo, la solubilidad de la dispersion solida preparada mediante el uso de rifaximina y povidona (1:3) en regulador de fosfato de tris de pH 6,8 y agua purificada es de 0,35 mg/ml y 0,38 mg/ml, respectivamente. Por lo tanto, hay un aumento en la solubilidad de la dispersion solida de rifaximina que conduce a una mejor disponibilidad gastrointestinal, es decir, sin un aumento en la absorcion sistemica que es evidente a partir del estudio de permeacion celular.
Estudio de permeabilidad de rifaximina y dispersion solida de rifaximina utilizando celulas MDCK (celulas de rinon caninas Mardin Darby):
Colocar 10 pmolares de la concentracion final de rifaximina y dispersion solida de rifaximina en el lado apical de las placas de transpozo cultivadas con celulas MDCK. Se utilizaran tres pozos por muestra. Las placas se colocan en un bano de agua con agitacion a 37 °C durante 2 horas. Extraer 20 pl del lado apical y 100 pl del lado basolateral para el procesamiento de la muestra a 0 y 180 minutos. El amarillo Lucifer se usa como marcador para ver la integridad de las monocapas de las celulas. El propronalol se usa como un marcador de permeabilidad.
La integridad de las celulas MDCK se encontro que era adecuada segun lo ajustado por el amarillo Lucifer. El area relativa en el lado apical permanece 100% incluso despues de 2 horas. No se encontro una cantidad detectable de rifaximina en el lado basolateral del transpozo, lo que refleja hacia una permeabilidad no aparente (ya que el valor basal es 0 no se pudo calcular el PAPP a traves de ecuaciones).
La dispersion solida y las composiciones que contienen dispersion solida de rifaximina son ventajosas ya que la rifaximina es un antibiotico de accion local; por lo tanto, se pueden alcanzar niveles intestinales mas altos. Ademas, la dosis de rifaximina generalmente utilizada para el tratamiento de diversas enfermedades patogenas puede reducirse, ya que la concentracion inhibitoria minima (in vitro) de rifaximina para diversos organismos es muy inferior a la concentracion de rifaximina en las heces. Despues de la administracion oral de 400 mg de 14C-rifaximina a voluntarios sanos, aproximadamente el 97% de la dosis se recupero en las heces, casi en su totalidad como farmaco sin cambios, y el 0,32% se recupero en la orina.
La concentracion inhibitoria minima (MIC) se define como la concentracion mas baja de rifaximina que inhibe completamente el crecimiento visible (no se tomara en cuenta una bruma fina o apenas visible o una sola colonia).
Tabla 1: MIC90 de rifaximina para patogenos entericos seleccionados
Patogeno No. de cepas MIC90 pg/ml
Campylobacter jejuni 9 54 32 128
Clostridium difficile 93 128
56 128
Escherichia coli
Enteroagregativo 75 32
Enterotoxigenico 97 32
Helicobacter pylori 40 4 (MIC50)
Especies de salmonela 46 64
Especies de shigella 36 64
Patogeno No. de cepas MIC90 jg/m l
Vibrio cholerae 403 4
Yersinia enterocolitica 74 16
Otro 21 4
La dosis de rifaximina en forma de dispersion solida puede reducirse a medida que aumenta su solubilidad. Se utiliza un metodo cuantitativo (tecnica de difusion) para evaluar el efecto antimicrobiano de la dispersion solida de rifaximina con respecto a la rifaximina pura. La medicion de los diametros de zona estima la susceptibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos.
Determinacion de la actividad antimicrobiana de la rifaximina y dispersion solida de rifaximina utilizando el metodo de placa de copa o el metodo de placa de pozos:
Preparar un medio de agar nutriente en agua destilada y esterilizar este medio en autoclave a 121 °C durante 15 minutos. Transferir este medio de forma aseptica en una placa de petri esteril, permitir que el medio se solidifique durante unos minutos. Despues de la solidificacion, agregar un microorganismo de prueba, es decir, E. Coli (100 j l) en cada placa y esparcir este cultivo con la ayuda de un esparcidor. Preparar el pozo en la placa con ayuda de una barrena. Agregar la muestra de prueba (rifaximina y dispersion solida de rifaximina) 200 j l en cada pozo de forma aseptica; incubar esta placa en una incubadora a 37 °C durante 24 horas y luego observar la zona de inhibicion alrededor del pozo.
La rifaximina despues de 24 horas muestra un area de inhibicion muy despreciable donde la rifaximina de dispersion solida con povidona (1:3) y la rifaximina de dispersion solida con poloxamero y povidona (1:1:2) muestran el area de la zona de inhibicion de 15 mm y 10 mm respectivamente.
La dispersion solida de rifaximina de la invencion se puede formular en preparaciones solidas, semisolidas o lfquidas junto con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, en comprimidos (comprimidos de una sola capa, comprimidos de capa multiple, mini comprimidos, comprimidos bioadhesivos, capsuleta, comprimidos de matriz, comprimido dentro de un comprimido, comprimidos mucoadhesivos, comprimidos de liberacion modificada, comprimidos de liberacion pulsatil, comprimidos de liberacion temporizada, comprimidos de liberacion retardada, de liberacion controlada, de liberacion prolongada y de liberacion sostenida), pellas, perlas, granulos, composiciones de liberacion sostenida, pfldoras, trociscos, capsulas duras y blandas o capsulas de gelatina blanda rellenas de lfquido, microcapsulas, minicomprimidos, comprimidos en capsulas y microesferas, composiciones de matriz, composiciones osmoticas, composiciones bioadhesivas, polvo/pellas/granulos para suspension, polvo, soluciones, suspensiones, sobres o emulsiones y similares.
La composicion que comprende la dispersion solida de rifaximina puede comprender excipientes farmaceuticamente aceptables que incluyen, pero no se limitan a, aglomerantes, diluyentes, lubricantes, deslizantes y agentes con actividad de superficie.
La cantidad de aditivo empleado dependera de la cantidad de agente activo que se utilizara. Un excipiente puede realizar mas de una funcion.
Los aglomerantes incluyen, pero no se limitan a, almidones tales como almidon de patata, almidon de trigo, almidon de mafz; celulosa microcristalina; celulosas tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilcelulosa, carboxi metil celulosa de sodio; gomas naturales como acacia, acido algmico, goma guar; glucosa lfquida, dextrina, povidona, jarabe, oxido de polietileno, polivinilpirrolidona, poli-N-vinil amida, polietilenglicol, gelatina, polipropilenglicol, tragacanto, combinaciones de estos y otros materiales conocidos por una persona de habilidad ordinaria en la tecnica y las mezclas de estos.
Los agentes de relleno o diluyentes incluyen, pero no se limitan a, azucar de confitena, azucar comprimible, dextratos, dextrina, dextrosa, fructosa, lactitol, manitol, sacarosa, almidon, lactosa, xilitol, sorbitol, talco, celulosa microcristalina, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibasico o tribasico, sulfato de calcio, y similares pueden ser usados.
Los lubricantes pueden seleccionarse, pero no se limitan a, aquellos conocidos convencionalmente en la tecnica, como el estearato de magnesio, aluminio o calcio o zinc, polietilenglicol, behenato de glicerilo, aceite mineral, estearil fumarato de sodio, acido estearico, aceite vegetal hidrogenado y talco.
Los deslizantes incluyen, pero no se limitan a dioxido de silicio, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidon, talco y fosfato de calcio tribasico, silicato de calcio, silicato de magnesio, dioxido de silicio coloidal, hidrogel de silicio y otros materiales conocidos por una persona de habilidad ordinaria en la tecnica.
Las composiciones que comprenden la dispersion solida de rifaximina pueden contener opcionalmente un agente con actividad de superficie. El agente con actividad de superficie preferido es copolfmeros compuestos por una cadena central hidrofoba de polioxipropileno (poli (oxido de propileno)) y polioxietileno (poli (oxido de etileno)) que se conoce bien como poloxamero. Sin embargo, tambien pueden emplearse otros agentes con actividad de superficie como el dioctil sulfosuccinato de sodio (DSS), trietanolamina, lauril sulfato de sodio (SLS), sorbitano de polioxietileno y derivados de poloxalkol, sales de amonio cuaternario u otros agentes con actividad de superficie aceptables farmaceuticamente conocidos por una persona de habilidad ordinaria en la tecnica.
Tambien se divulgan composiciones farmaceuticas de liberacion modificada que comprenden una dispersion solida de rifaximina para uso oral.
Tambien se divulgan diversas combinaciones de composiciones de liberacion inmediata que comprenden una dispersion solida de rifaximina y una composicion de liberacion modificada que comprende una dispersion solida de rifaximina.
La forma de dosificacion farmaceutica que comprende la dispersion solida de rifaximina puede tener opcionalmente uno o mas recubrimientos tales como recubrimiento de pelfcula, recubrimiento de azucar, recubrimiento enterico, recubrimiento bioadhesivo y otros recubrimientos conocidos en la tecnica. Estos recubrimientos ayudan a las composiciones farmaceuticas a liberar el farmaco en el sitio de accion requerido. En un ejemplo, el recubrimiento adicional evita que la dosificacion entre en contacto con la boca o el esofago. En otro ejemplo, el recubrimiento adicional permanece intacto hasta que llega al intestino delgado (por ejemplo, un recubrimiento enterico). La exposicion prematura de una capa bioadhesiva o la disolucion de una forma de dosificacion farmaceutica en la boca se puede prevenir con una capa o recubrimiento de polfmeros hidrofilos como HPMC o gelatina. Opcionalmente, Eudragit FS 30D u otro polfmero o agente adecuado puede incorporarse en la composicion de recubrimiento para retardar la liberacion del farmaco para asegurar la liberacion del farmaco en el colon.
Estas capas de recubrimiento comprenden uno o mas excipientes seleccionados del grupo que comprende agentes de recubrimiento, opacificantes, agentes enmascaradores del sabor, agentes de relleno, agentes de pulido, agentes colorantes, agentes antiadherentes y similares.
Los agentes de recubrimiento que son utiles en el proceso de recubrimiento, incluyen, pero no se limitan a, polisacaridos tales como maltodextrina, alquil celulosas tales como metil o etil celulosa, hidroxialquilcelulosas (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosas); polivinilpirrolidona, acacia, mafz, sacarosa, gelatina, laca, ftalato de acetato de celulosa, lfpidos, resinas sinteticas, polfmeros acnlicos, opadri, alcohol de polivinilo (PVA), copolfmeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo (por ejemplo, comercializados bajo la marca de Plasdone) y polfmeros a base de acido metacnlico, como los comercializados con la marca Eudragit. Estos pueden aplicarse desde sistemas acuosos o no acuosos o combinaciones de sistemas acuosos y no acuosos segun sea apropiado. Se pueden incluir aditivos junto con los formadores de pelfcula para obtener pelfculas satisfactorias. Estos aditivos pueden incluir plastificantes como el ftalato de dibutilo, citrato de trietilo, polietilenglicol (PEG) y similares, agentes antiadherentes tales como talco, acido estearico, estearato de magnesio y dioxido de silicio coloidal y similares, tensioactivos tales como polisorbatos y sulfato de lauril de sodio, agentes de relleno tales como talco, carbonato de calcio precipitado, agentes de pulido tales como cera de abeja, cera de carnauba, cera clorada sintetica y agentes opacificantes tales como dioxido de titanio y similares. Todos estos excipientes pueden usarse en niveles bien conocidos por las personas experimentadas en la tecnica.
Las formas de dosificacion farmaceutica que comprenden la dispersion solida de rifaximina pueden recubrirse mediante diversos metodos. Los metodos adecuados incluyen el recubrimiento por compresion, el recubrimiento en un lecho fluidizado o una cubeta y el recubrimiento por fusion en caliente (extrusion). Tales metodos son bien conocidos por las personas experimentadas en la tecnica.
Los recubrimientos no permeables de polfmeros insolubles, por ejemplo, acetato de celulosa, etilcelulosa, se pueden usar como recubrimientos entericos para la liberacion retardada/modificada (DR/MR) mediante la inclusion de formadores de poros solubles en el recubrimiento, por ejemplo, PEG, PVA, azucares, sales, detergentes, citrato de trietilo, triacetina, etc.
Tambien, los recubrimientos de polfmeros que son susceptibles a la escision enzimatica por bacterias colonicas son otro medio para asegurar la liberacion al fleon distal y al colon ascendente. Los materiales como el pectinato de calcio se pueden aplicar como recubrimientos a la forma de dosificacion y multipartfculas y desintegrarse en el tracto gastrointestinal inferior, debido a la accion bacteriana. Tambien se encuentran disponibles capsulas de pectinato de calcio para la encapsulacion de multipartfculas bioadhesivas.
El recubrimiento puede comprender ademas el farmaco.
Tambien se divulga una composicion farmaceutica que comprende una dispersion solida de rifaximina en comprimidos de multiples capas que comprenden una primera, una segunda y/o una tercera capa, donde cada capa incluye uno o mas excipientes. Los comprimidos de multiples capas o con gradiente se pueden ensamblar de varias maneras diferentes.
En un ejemplo, el comprimido que comprende una dispersion solida de rifaximina comprende al menos un nucleo solido y dos capas externas, que comprenden uno o mas excipientes farmaceuticos. El nucleo comprende una dispersion solida de rifaximina y agentes de control de liberacion. Las dos capas externas son bioadhesivas.
En otro ejemplo, el comprimido que comprende la dispersion solida de rifaximina comprende al menos un nucleo y dos capas externas, que comprende el farmaco y uno o mas excipientes farmaceuticos. Dichos comprimidos tambien pueden usarse para comenzar la liberacion de diferentes farmacos en diferentes momentos, mediante la inclusion de diferentes farmacos en capas separadas.
En otro ejemplo, el comprimido de multiples capas que comprende la dispersion solida de rifaximina comprende un nucleo y dos capas externas, que comprende la dispersion solida de rifaximina y uno o mas excipientes farmaceuticos, en el que al menos un excipiente es hidrofobo.
Otra realizacion se relaciona con una composicion que comprende la dispersion solida de rifaximina, que comprende un comprimido de multiples capas en la que al menos una capa consiste en uno o mas agentes controladores de liberacion y dispersion solida de rifaximina y al menos una capa que consiste en agentes bioadhesivos, donde cada capa incluye uno o mas excipientes
Tambien se divulga una composicion que comprende la dispersion solida de rifaximina, que comprende un comprimido de multiples capas en el que al menos una capa consiste en uno o mas agentes controladores de liberacion y al menos una capa que consiste en un agente bioadhesivo, donde cada capa incluye uno o mas excipientes y una dispersion solida de rifaximina.
Los agentes de control de liberacion pueden ser hidrofilos o hidrofobos o una combinacion de estos.
Los agentes hidrofilos que controlan la rata se seleccionan de, pero no se limitan a hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, hipromelosa), carboximetilcelulosa de sodio, alginato de sodio, carbomero (Carbopol™), goma xantana, goma guar, goma de algarrobo, acetato de polivinilo, alcohol polivimlico o combinaciones de estos.
Los agentes hidrofobos de control de la rata en la matriz incluyen, pero no se limitan a, aceite vegetal hidrogenado, pero otros agentes adecuados incluyen grados purificados de cera de abeja; acidos grasos; alcoholes grasos de cadena larga, tales como alcohol cetflico, alcohol miristilico y alcohol esteanlico; gliceridos tales como esteres de glicerilo de acidos grasos tales como monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, esteres de glicerilo de aceite de ricino hidrogenado y similares; aceites tales como aceite mineral y similares, o gliceridos acetilados; etilcelulosa, acido estearico, parafina, cera de carnauba, talco; y las sales de estearato tales como calcio, magnesio, zinc y otros materiales conocidos por una persona de habilidad ordinaria en la tecnica o combinaciones de estos.
Tambien se divulga una composicion farmaceutica que comprende una dispersion solida de rifaximina y al menos un polfmero hinchable. Los polfmeros hinchables incluyen, pero no se limitan a, un poli entrecruzado (acido acnlico), un poli (oxido de alquileno), un alcohol polivimlico), una polivinilpirrolidona); un hidrogel de poliuretano, un polfmero de anhfdrido maleico, tal como un copolfmero de anhfdrido maleico, un polfmero de celulosa, un polisacarido, almidon y polfmeros a base de almidon.
La composicion farmaceutica que comprende la dispersion solida de rifaximina puede prepararse mediante diversos metodos conocidos en la tecnica, tales como granulacion en seco, granulacion en humedo, granulacion en fusion, compresion directa, doble compresion, esferonizacion por extrusion, estratificacion y similares.
La composicion farmaceutica que comprende la dispersion solida de rifaximina de la invencion se describira a continuacion con mas detalle haciendo referencia a los ejemplos que se dan a continuacion, pero solo con fines de ilustracion y la invencion no esta limitada por ellos.
Ejemplo 9
Comprimido de Rifaximina 200 mg
Ingredientes mg/comprimido
Rifaximina de dispersion solida 800
Celulosa microcristalina 117
Glicolato de almidon de sodio 38
Comprimido de Rifaximina 200 mg
Ingredientes mg/comprimido
Dioxido de silicio coloidal 20
Mg-estearato 25
Peso medio del comprimido 1.000
La dispersion solida de rifaximina, celulosa microcristalina, media cantidad de glicolato de almidon de sodio, dioxido de silicio coloidal y mg-estearato se tamizan, se mezcla uniformemente y luego se aglomeran con un compactador de rodillos. Los aglomerados se desaglomeran y se mezclan con la cantidad restante de glicolato de almidon de sodio, dioxido de silicio coloidal y mg-estearato y luego se comprimen usando un punzon adecuado.
Ejemplo 10
Comprimido de Rifaximina 150 mg MR
Ingredientes mg/comprimido
Rifaximina de dispersion solida 600
Hipromelosa 100
Manitol 40
Dioxido de silicio coloidal 20
Mg-estearato 25
Peso medio del comprimido 785
La dispersion solida de rifaximina, manitol, hipromelosa y la mitad de la cantidad de cada uno de dioxido de silicio coloidal y mg-estearato se tamizan, se mezclan uniformemente y luego se aglomeran usando un compactador de rodillos. Los aglomerados se desaglomeran y se mezclan con la cantidad restante de dioxido de silicio coloidal y mgestearato y luego se comprimen usando un punzon adecuado.
Ejemplo 11
Comprimido de Rifaximina 200 mg ER
Ingredientes mg/comprimido
Primera capa
Rifaximina de dispersion solida 800
Hipromelosa 100
Manitol 40 Comprimido de Rifaximina 200 mg ER
Ingredientes mg/comprimido
Primera capa
Celulosa microcristalina 30
Dioxido de silicio coloidal 20
Mg-estearato 25
Peso medio de la primera capa 1.015
Segunda capa (capa bioadhesiva)
Oxido de polietileno 90
Hipromelosa 90
Dioxido de silicio coloidal 20
Mg-estearato 20
Peso medio de la segunda capa 220
Peso total del comprimido de doble capa 1.235
La dispersion solida de rifaximina, manitol, hipromelosa, celulosa microcristalina y la mitad de la cantidad de cada una de dioxido de silicio coloidal y mg-estearato se tamizan, se mezclan uniformemente y luego se aglomeran con un compactador de rodillos. Los aglomerados se desaglomeran y se mezclan con la cantidad restante de dioxido de silicio coloidal y mg-estearato y luego se comprimen usando un punzon adecuado. El oxido de polietileno y la hipromelosa, el dioxido de silicio coloidal y el mg-estearato de la segunda capa se tamizan, se mezclan uniformemente y se comprimen con la capa de farmaco mediante un punzon adecuado.
Otra realizacion se relaciona con el efecto de la solubilidad de rifaximina sobre diversos patogenos entericos o susceptibilidad bacteriana y posterior erradicacion.
Otro objetivo de la invencion es proporcionar una composicion rentable de rifaximina o una sal farmaceuticamente aceptable.
Otra realizacion se relaciona con el efecto de la solubilidad de la rifaximina sobre diversos patogenos o susceptibilidad bacteriana y la posterior erradicacion debido a la naturaleza invasiva de algunos patogenos entericos.
Otro ejemplo se relaciona con el efecto de la solubilidad de la rifaximina sobre el desarrollo de resistencia a diversos patogenos o susceptibilidad bacteriana.
Tambien se divulga una composicion farmaceutica que comprende una dispersion solida estable que comprende rifaximina para el tratamiento de diarrea del viajero, encefalopatfa hepatica, diarrea infecciosa, enfermedad diverticular, un profilactico antibacteriano antes de la cirugfa de colon, smdrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, diarrea asociada con Clostridum difficile, sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, profilaxis de la diarrea del viajero, disentena, reservoritis, enfermedad de ulcera peptica, profilaxis quirurgica y dispepsia gastrica. Ademas, se puede utilizar en el tratamiento de la diarrea del viajero causada por Klebsiella. Puede administrarse en diversos regfmenes de dosificacion, como repetidamente o una vez a una dosis, en una frecuencia y durante un penodo suficiente para proporcionar un efecto beneficioso al paciente.
Una composicion de rifaximina que comprende la dispersion solida de rifaximina puede administrarse junto con un segundo agente farmaceuticamente activo, como antibioticos, agentes antimotilidad, agentes antiinflamatorios, antiinfecciosos, diureticos, antidiabeticos, antifungicos, analgesicos, antialergicos, antiulcerativos, antiemeticos, inmunosupresores, antivirales, antirretrovirales, agentes reductores de la acidez, esteroides, enzimas, inhibidores de enzimas, protemas, peptidos y antitusivos o combinaciones de estos. El segundo agente farmaceuticamente activo puede incluirse en la composicion oral y, por lo tanto, administrarse en combinacion con rifaximina, o puede administrarse por separado. Si se administra por separado, se puede administrar de manera sustancial concurrentemente, antes de o despues de la administracion de la composicion oral. El segundo agente farmaceuticamente activo se puede administrar por via oral o parenteral, por ejemplo, por via intravenosa. El segundo agente farmaceuticamente activo se puede proporcionar en dosis, frecuencias de administracion y durante el tiempo en combinacion con las dosis de rifaximina, frecuencias de administracion y durante el tiempo efectivo para proporcionar un efecto beneficioso al paciente.
Una composicion que comprende la dispersion solida de rifaximina se puede proporcionar como un kit; es decir, incluido en el empaque con materiales de instruccion.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Una dispersion solida de rifaximina que comprende rifaximina y un portador farmaceuticamente aceptable, en la que el portador farmaceuticamente aceptable se selecciona entre polietilenglicol, polimetacrilatos, acetato de polivinilo, derivados de celulosa, polaxamero, behenato de glicerilo, polietilenglicol derivado de un monoglicerido, vitamina E, polietileno o ester de polioxietileno de acido hidroxilestearico, polioxilgliceridos, aceite de ricino polietoxilado o combinaciones de los mismos,
en la que la solubilidad de la rifaximina aumenta con respecto a una cantidad equivalente de rifaximina que no esta en dispersion solida.
2. La dispersion solida de la reivindicacion 1, en la que la disponibilidad gastrointestinal de rifaximina aumenta con respecto a una cantidad equivalente de rifaximina.
3. La dispersion solida de rifaximina de la reivindicacion 1, en la que la solubilidad de la rifaximina en la dispersion solida aumenta con respecto a una cantidad equivalente de rifaximina, mientras que mantiene una permeabilidad equivalente con respecto a una cantidad equivalente de rifaximina.
4. Una composicion farmaceutica que comprende una dispersion solida de la reivindicacion 1.
5. Una composicion farmaceutica que comprende la dispersion solida de la reivindicacion 1 para uso en el tratamiento y/o prevencion de una infeccion microbiana.
6. Una composicion farmaceutica que comprende la dispersion solida de la reivindicacion 1 para uso en el tratamiento y/o prevencion del smdrome del intestino irritable o enfermedad de Crohn.
7. La dispersion solida de la reivindicacion 1, en la que la dispersion proporciona una mayor solubilidad de rifaximina y una disponibilidad gastrointestinal mejorada (GIT) en relacion con una dosis equivalente de rifaximina en un comprimido disponible comercialmente, o con una dosis equivalente de rifaximina en una solucion simple como en agua o solucion salina normal, que se ingiere por via oral.
8. La dispersion solida de la reivindicacion 1, en la que la solubilidad de la rifaximina se incrementa en mas del 30%.
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