ES2714563T3 - Compuesto esteroideo para su uso en el tratamiento de encefalopatía hepática - Google Patents
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Abstract
El compuesto oxima de 3α-etinil-3ß-hidroxiandrostan-17-ona**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de encefalopatía hepática.
Description
DESCRIPCION
Compuesto esteroideo para su uso en el tratamiento de encefalopatfa hepatica
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un compuesto esteroideo para su uso en el tratamiento de encefalopatfa hepatica.
Antecedentes de la invencion
La encefalopatfa hepatica (EH) es una complicacion neuropsiquiatrica y neurocognitiva grave en la hepatopatfa cronica y aguda. La EH es un problema sanitario creciente y significativo debido a la enorme y creciente prevalencia de la hepatopatia cronica. La EH se caracteriza por deterioros del ciclo sueno-vigilia, cognicion, memoria, aprendizaje, coordinacion motora, conciencia, niveles de energfa disminuidos y cambio de personalidad, que vanan desde la Eh mmima (EHM) a la EH sintomatica (EHS). La EHM se manifiesta con deterioro cognitivo y tiene efectos perjudiciales sobre la calidad de vida relacionada con la salud y la capacidad de realizar tareas complejas, tales como conducir. Ademas, la EHS se manifiesta clmicamente con trastornos mentales y motores y los smtomas vanan desde desorientacion hasta sedacion y coma.
Los esteroides de origen natural estan sometidos a un intenso metabolismo y tfpicamente no son adecuados para su administracion oral. Los metabolitos de las hormonas esteroideas endogenas pregnenolona, progesterona, desoxicorticosterona, cortisona y cortisol, que se conocen como pregnanolonas, asf como los metabolitos de testosterona, androstendiona y deshidroepiandrosterona, han sido en su totalidad objeto de diversos estudios, que explican al menos parcialmente su papel en el sistema de senales neurologicas en los mairnferos. Los metabolitos esteroideos inducen smtomas y trastornos en el SNC y los esteroides actuan como moduladores positivos sobre el complejo ionoforo para cloruro-receptor acido gamma-aminobutmco (GABA a -R) y, por lo tanto, se denominan esteroides moduladores del receptor Ga BA a (GAMS).
Determinados esteroides han demostrado ser potenciadores del receptor GABA a espedficos. Los ejemplos de estos esteroides se pueden encontrar, entre otros, en el documento WO 2008/063128. Algunos de estos esteroides son potentes y, por ejemplo, han demostrado tener una capacidad de inducir amnesia, sedacion y anestesia en una dosis farmacologica. Los documentos WO 99/45931 y Wo 03/059357 divulgan efectos antagonistas de esteroides. Wang et al. 2000 (Acta Physiol Scand 169, 333-341) y Wang et al. 2002 (J Neurosci 22(9):3366-75) divulgan efectos antagonistas de 3p-OH-5a-pregnan-20-ona y otros esteroides 3p-OH-5a/p-pregnano. Los documentos WO2006/056794 y WO2010/144498 divulgan el uso de compuestos para el tratamiento de la descompensacion hepatica, encefalopatfa hepatica e hipertension portal. Existe una necesidad de proporcionar tratamientos terapeuticos nuevos y eficaces para la encefalopatfa hepatica y trastornos relacionados.
Descripcion de la invencion
La presente invencion proporciona el compuesto oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de encefalopatfa hepatica.
La oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona pertenece a una clase de compuestos conocidos como antagonistas de esteroides moduladores del receptor GABAA (GAMSA).
Se ha descubierto que la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona puede inhibir selectivamente la modulacion positiva del receptor GABA a mediante esteroides endogenos, tales como alopregnanolona y tetrahidrodesoxicorticosterona (THDOC). Se sabe que estos esteroides inducen sedacion, deterioro cognitivo y trastornos motores, y su concentracion en el cerebro esta incrementada en pacientes con EH e hiperamonemia inducida por hepatopatfa.
Sin embargo, tambien se ha descubierto que la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona no tiene un efecto
antagonista hacia la accion del acido gamma-aminobutrnco (GABA) en los receptores GABA a. Esta sorprendente selectividad es ventajosa desde una perspectiva de seguridad puesto que la inhibicion de la union de GABA en los receptores GABA a puede dar lugar a efectos secundarios, incluyendo convulsiones.
Ademas, 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona actua en ambos subtipos del receptor GABA a a1 y a5 y asf puede ejercer un efecto positivo sobre tanto el deterioro cognitivo como motor, y los efectos sedantes, que resultan de la sobreactivacion de los receptores GABA a. El efecto positivo de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona sobre el deterioro cognitivo y motor se ha ilustrado en dos modelos animales de EH (hiperamonemia y anastomosis portocava en ratas, vease mas adelante).
A diferencia de los tratamientos existentes para la EH, la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona no afecta a los niveles de amoniaco in vivo. Por lo tanto, tambien existe claramente potencial para su uso complementario en el tratamiento.
Por consiguiente, existe una buena base para creer que la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona es particularmente muy adecuada para el tratamiento de la e H y trastornos relacionados.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra que la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona no afecta a los niveles de amonio en sangre. Los valores son la media ± EEM de 12 ratas por grupo, los valores significativamente diferentes de los controles se indican con asteriscos; ***, p<0,001. CV=ratas de control tratadas con vehnculo; HAV=ratas con hiperamonemia tratadas con vehfculo; HA+GAM=ratas con hiperamonemia tratadas con oxima de 3a-etinil-3phidroxiandrostan-17-ona.
La figura 2 muestra que la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona restablece el aprendizaje espacial de ratas con hiperamonemia en el laberinto radial. La figura muestra los errores operacionales en la prueba radial. Errores operacionales en el bloque 1. Los valores son la media ± EEM de 8 ratas por grupo. # p<0,05 frente a HAV. CV=ratas de control tratadas con vehfculo; HAV=ratas con hiperamonemia tratadas con vehfculo; HA+GAM=ratas con hiperamonemia tratadas con oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona.
La figura 3 muestra que la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona, en la prueba del laberinto acuatico de Morris, restablece la memoria espacial de ratas con hiperamonemia. La figura muestra el tiempo en encontrar la plataforma en el primer ensayo del dfa 3. Los valores son la media ± EEM de 8 ratas por grupo. HAV frente a CV p=0,052. CV=ratas de control tratadas con vehfculo; HAV=ratas con hiperamonemia tratadas con vehfculo; HA+GAM=ratas con hiperamonemia tratadas con oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona.
La figura 4 muestra que la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona restablece la coordinacion motora de ratas con hiperamonemia. Los valores son la media ± EEM de 15 ratas por grupo. Los valores significativamente diferentes de CV se indican mediante *, p<0,05, los valores significativamente diferentes de HAV se indican mediante ###, p<0,001. CV=ratas de control tratadas con vehfculo; HAV=ratas con hiperamonemia tratadas con vehfculo; HA+GAM=ratas con hiperamonemia tratadas con oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona.
La figura 5 muestra las concentraciones de oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona plasmaticas totales. Concentraciones de oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona plasmaticas totales en ratas con hiperamonemia y de control 4 y 23 horas despues de la inyeccion subcutanea de oxima de 3a-etinil-3phidroxiandrostan-17-ona en el quinto dfa y durante la ultima semana de tratamiento con inyecciones diarias. HA=animales con hiperamonemia.
La figura 6 proporciona concentraciones de oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona cerebral no unida* en ratas con hiperamonemia y de control 1-2 horas despues de la inyeccion s.c. de oxima de 3a-etinil-3phidroxiandrostan-17-ona despues de siete semanas con inyecciones diarias de 20 mg/kg.
*Concentracion cerebral no unida=fraccion de oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona en el cerebro que no esta unida a protema transportadora o tejido cerebral.
La figura 7 proporciona mediciones electrofisiologicas representativas que muestran la activacion potenciada con tetrahidrodesoxicorticosterona (THDOC) de los receptores GABA a a1p2Y2L. Las celulas HEK-293 que expresaban receptores GABA a a1p2Y2L humanos se expusieron a GABA 30 |jM o GABA 30 |jM mas THdOc 100 nM durante 40 ms. Con THDOC hubo una preincubacion de 20 s antes de la aplicacion de THDOC+GABA. La figura 8 proporciona mediciones electrofisiologicas representativas que muestran antagonismo de la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona (GAMSA) de la activacion potenciada con THDOC de los receptores GABA a a1p2Y2L y a5p3Y2L y ninguna inhibicion de GABA. A) antagonismo de la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona 1 j M de la activacion potenciada con THDOC 100 nM de GABA 30 j M con el receptor GABA a, a1p2Y2L, B) la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona 1 j M no antagoniza la activacion de GABA 30 j M del receptor GABA a a1p2Y2L C) antagonismo de la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona 1 j M de la activacion potenciada con THDOC 200 nM de GABA 0,3 j M con el receptor GABA a; a5p3Y2L, lo que indica el
antagonismo del efecto de THDOC, D) la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona 1 pM no antagoniza la activacion de GABA 0,3 pM del receptor GABA a a5p3Y2L.
La figura 9 ilustra la capacidad de la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona de restablecer la coordinacion motora en ratas con PCS y con hiperamonemia. La coordinacion motora se evaluo usando la prueba de la barra de equilibrio. (A) muestra los datos para ratas de control (CV) o con hiperamonemia (HAV) tratadas con vetuculo y para ratas con hiperamonemia tratadas con 3 (HA3), 10 (HA10) o 20 (HA20) mg/kg de la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-l7-ona. (B) muestra los datos para controles operados de manera simulada (SM) o ratas con PCS tratadas con vetuculo y para ratas con PCS tratadas con 0,7 (PCS0,7) o 2,5 (PCS2,5) mg/kg de la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona. Los valores son la media ± EEM del numero de ratas indicado debajo de cada barra. Los valores significativamente diferentes de las ratas de control o con simulacion se indican con asteriscos. Los valores significativamente diferentes de las ratas con hiperamonemia o con PCS tratadas con vetuculo se indican con "a". * p< 0,05; a p< 0,05; aa p< 0,01; aaa p< 0,001.
La figura 10 ilustra la capacidad de la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona de restablecer la memoria espacial en el laberinto acuatico de Morris en ratas con hiperamonemia y con PCS. La memoria de aprendizaje espacial en el laberinto acuatico de Morris se evaluo en ratas de control (CV) o con hiperamonemia (HAV) tratadas con vetuculo y para ratas con hiperamonemia tratadas con 3 (HA3), 10 (HA10) o 20 (HA20) mg/kg de la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona (A, B) y en controles operados de manera simulada (SM) o ratas con PCS tratadas con vetuculo y para ratas con PCS tratadas con 0,7 (PCS0,7) o 2,5 (PCS2,5) mg/kg de la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona (C, D). (A, C) Latencias de escape (en segundos) para alcanzar la plataforma durante las diferentes sesiones. (B, D) Tiempo invertido (%) en el cuadrante correcto durante la prueba de memoria. Los valores son la media ± EEM del numero de ratas indicado debajo de cada barra. Los valores significativamente diferentes de las ratas de control o con simulacion se indican con asteriscos. Los valores significativamente diferentes de las ratas con hiperamonemia o con PCS tratadas con vetuculo se indican con "a". * p< 0,05; a p< 0,05.
La figura 11 ilustra la capacidad de la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona de restablecer el aprendizaje espacial en el laberinto radial en ratas con hiperamonemia y con PCS. El aprendizaje espacial en el laberinto radial se evaluo en ratas de control (CV) o con hiperamonemia (HAV) tratadas con vetuculo y para ratas con hiperamonemia tratadas con 3 (HA3), 10 (HA10) o 20 (HA20) mg/kg de la oxima de 3a-etinil-3phidroxiandrostan-17-ona (A, B) y en controles operados de manera simulada (SM) o ratas con PCS tratadas con vehfculo y para ratas con PCS tratadas con 0,7 (PCS0,7) o 2,5 (PCS2,5) mg/kg de la oxima de 3a-etinil-3phidroxiandrostan-17-ona (C, D). (A, C) Errores operacionales durante las diferentes sesiones. (B, D) Errores operacionales durante los dfas 1-2. Los valores son la media ± EEM del numero de ratas indicado debajo de cada barra. Los valores significativamente diferentes de las ratas de control o con simulacion se indican con asteriscos. Los valores significativamente diferentes de las ratas con hiperamonemia o con PCS tratadas con vehfculo se indican con "a". * p< 0,05; a p< 0,05; aa p<0,01.
La figura 12 ilustra la capacidad de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona de incrementar la actividad motora espontanea durante la noche y restablecer parcialmente el ciclo circadiano de ratas con PCS. La actividad motora se evaluo en controles operados de manera simulada (SM) o ratas con PCS tratadas con vetuculo o con 0,7 (PCS0,7) o 2,5 (PCS2,5) mg/kg de la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona. La actividad motora durante cada hora se muestra en A; la proporcion de actividad durante la noche y durante el dfa en B y la actividad total durante el dfa o la noche en C. Las luces se apagan a las 7:00 p. m. Los valores son la media ± EEM de 8 ratas por grupo. Los valores significativamente diferentes de ratas SM se indican con asteriscos; * p< 0,05; ** p< 0,01; *** p< 0,001. Los valores significativamente diferentes de ratas con PCS se indican con a; a p< 0,05.
La figura 13 ilustra la capacidad de la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona de normalizar la actividad vertical durante el dfa y de restablecer parcialmente el ritmo circadiano de ratas con PCS. El experimento se llevo a cabo como se describe para la figura 12, pero se muestran los recuentos verticales. Los valores son la media ± EEM de 8 ratas por grupo. Los valores significativamente diferentes de ratas SM se indican con asteriscos; * p< 0,05; ** p< 0,01; *** p< 0,001. Los valores significativamente diferentes de ratas con PCS se indican con a; a p< 0,05; aa p<0,01.
La figura 14 muestra la exposicion de la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona en el plasma y en el cerebro en el momento de las pruebas de comportamiento, en ratas con hiperamonemia y con PCs . En A) ratas con hiperamonemia y B) ratas con PCS, las concentraciones plasmaticas totales de la oxima de 3a-etinil-3phidroxiandrostan-17-ona se muestran en pM. En C) ratas con hiperamonemia y D) ratas con PCS, las concentraciones cerebrales no unidas de etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona se muestran en nmol/kg. Adviertanse las exposiciones similares en los diferentes modelos de ratas con las dosis usadas, en ratas con hiperamonemia 3, 10 y 20 mg/kg/dfa y en ratas con PCS 0,7 y 2,5 mg/kg/dfa. Los datos son del final del estudio, es decir, despues de nueve semanas de tratamientos diarios con la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona en aceite de sesamo administrado s.c. una vez al dfa.
Antes de que se describa en detalle la presente invencion, se ha de entender que la termrnologfa empleada en el presente documento se usa unicamente con el proposito de describir modos de realización particulares y no pretende ser limitante.
Se advierte que, como se usa en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “un”, “una” y “el/la” tambien incluyen las referencias al plural, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
El termino "composicion farmaceutica" se usa en su sentido mas amplio, abarcando todas las composiciones farmaceuticamente aplicables que contienen al menos una sustancia activa y excipientes, adyuvantes, diluyentes, constituyentes, etc., opcionales.
Los terminos "administracion" y "modo de administracion", asf como "via de administracion", tambien se usan en su sentido mas amplio.
El compuesto oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona como se usa de acuerdo con la invencion se puede administrar en un numero de maneras, dependiendo, en gran medida, de si un modo de administracion local, topica o sistemica es mas apropiado o no para la afeccion de encefalopatia hepatica que se va a tratar. Por ejemplo, estos diferentes modos de administracion son topica (por ejemplo, sobre la piel), local (incluyendo oftalmica y a varias mucosas, por ejemplo, administracion vaginal y rectal), oral, parenteral o pulmonar, incluyendo las vfas respiratorias altas y bajas. La preparacion de dichas composiciones y formulaciones se conoce generalmente por los expertos en las tecnicas farmaceuticas y de formulacion y se puede aplicar a la formulacion de la composicion de la presente invencion.
Con el termino "antagonista" se quiere decir una sustancia que impide que otra sustancia, un agonista, induzca su efecto. En la presente solicitud, los terminos antagonista y bloqueante se usan de manera intercambiable.
Con el termino "encefalopatfa hepatica de tipo A" se quiere decir tfpicamente encefalopatfa hepatica asociada con insuficiencia hepatica aguda, tfpicamente asociada con edema cerebral.
Con el termino "encefalopatfa hepatica de tipo B" se quiere decir tfpicamente encefalopatfa hepatica (baipas) provocada por derivacion portosistemica sin hepatopatfa intrmseca asociada.
Con el termino "encefalopatfa hepatica de tipo C" se quiere decir tfpicamente encefalopatfa hepatica que se produce en pacientes con cirrosis, este tipo se subdivide en encefalopatfa episodica, persistente y m^nima.
Con el termino "encefalopatfa hepatica minima" se quiere decir tfpicamente encefalopatfa hepatica que no da lugar a disfuncion cognitiva clmicamente sintomatica, pero que se puede demostrar con estudios neuropsicologicos.
Con el termino "encefalopatfa hepatica sintomatica" se quiere decir tfpicamente encefalopatfa hepatica clmicamente evidente manifestada como smdrome neuropsiquiatrico con un gran espectro de trastornos mentales y motores. La encefalopatfa hepatica sintomatica puede surgir episodicamente, durante un periodo de horas o dfas en pacientes previamente estables o los pacientes pueden presentar anomalfas neuropsiquiatricas persistentes.
Con el termino "hiperamonemia" se quiere decir tfpicamente un trastorno metabolico caracterizado por un exceso de amoniaco en la sangre.
Con el termino "trasplante de tngado" se quiere decir tfpicamente una intervencion quirurgica para extraer un tngado afectado, por ejemplo, como consecuencia de insuficiencia hepatica aguda o cirrosis, y reemplazarlo por un tngado sano de un donante. La mayona de las operaciones de trasplante de hngado usan hfgados de donantes fallecidos, pero un hngado tambien puede proceder de un donante vivo (una porcion de un hngado de una persona sana). Los pacientes con cirrosis, por ejemplo, experimentan comunmente encefalopatfa hepatica y la encefalopatfa hepatica preoperatoria es un factor pronostico significativo de complicaciones neurologicas postrasplante.
Con el termino "insuficiencia hepatica cronica agudizada" se quiere decir tfpicamente descompensacion aguda de cirrosis, al menos una insuficiencia organica, o pertenece a un subgrupo con una alta tasa de mortalidad a corto plazo.
Con el termino "cirrosis compensada" se quiere decir tfpicamente cirrosis hepatica sin ninguna prueba clmica, pero puede incluir varices esofagicas o gastricas asintoticas y primeros smtomas, tales como fatiga y perdida de energfa, perdida de apetito y perdida de peso, nauseas o dolor abdominal.
Con el termino "cirrosis descompensada" se quiere decir tfpicamente cirrosis hepatica avanzada con una serie de pruebas clmicas, tales como ictericia, ascitis, edema, encefalopatfa hepatica, hemorragia digestiva, hipertension portal, infecciones bacterianas o cualquier combinacion.
Con el termino "hipertension portal" se quiere decir tfpicamente un gradiente de presion venosa hepatica despues de cirrosis hepatica, con o sin derivacion portosistemica intrahepatica transyugular (TIPS) asociada.
Con el termino "prevencion" en esta divulgacion, se quiere decir tipicamente la prevencion de que se produzca enfermedad o trastorno de encefalopatfa hepatica.
Con el termino "alivio" en esta divulgacion, se quiere decir tfpicamente la reduccion de o liberacion de la enfermedad o trastorno de encefalopatia hepatica.
Los pacientes que padecen encefalopatfa hepatica pueden presentar smtomas, incluyendo, pero no limitados a, deterioros del ciclo de sueno-vigilia, cognicion, memoria, aprendizaje, coordinacion motora, conciencia, niveles de energfa disminuidos y cambio de personalidad, deterioro cognitivo, desorientacion y coma.
Los autores de la presente invencion han demostrado sorprendentemente que la oxima de 3a-etinil-3phidroxiandrostan-17-ona puede ser util para el tratamiento de encefalopatia hepatica.
En un primer aspecto de la invencion, se proporciona el compuesto oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de encefalopatfa hepatica.
En un modo de realización de la invencion, dicha encefalopatia hepatica es encefalopatia hepatica de tipo A.
En otro modo de realización de la invencion, dicha encefalopatia hepatica es encefalopatia hepatica de tipo B. En otro modo de realización de la invencion, dicha encefalopatia hepatica es encefalopatia hepatica de tipo C. En otro modo de realización de la invencion, dicha encefalopatia hepatica es encefalopatia hepatica minima.
En otro modo de realización de la invencion, dicha encefalopatia hepatica es encefalopatia hepatica sintomatica. En otro modo de realización de la invencion, dicho compuesto para su uso es en el que se trata dicha encefalopatia hepatica en un paciente con insuficiencia hepatica aguda.
En otro modo de realización de la invencion, dicho compuesto para su uso es en el que se trata dicha encefalopatia hepatica en un paciente con hepatopatfa cronica con o sin insuficiencia hepatica cronica agudizada.
En otro modo de realización de la invencion, dicho compuesto para su uso es para la prevencion o alivio de encefalopatfa hepatica, tal como encefalopatfa hepatica de tipo A, encefalopatfa hepatica de tipo B, encefalopatfa hepatica de tipo C, encefalopatfa hepatica minima, encefalopatfa hepatica sintomatica, en un paciente con insuficiencia hepatica aguda, o en un paciente con hepatopatfa cronica con o sin insuficiencia hepatica cronica agudizada.
En otro modo de realización de la invencion, dicho compuesto para su uso se proporciona antes, durante o despues de un trasplante de hngado.
En otro modo de realización de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento de encefalopatfa hepatica, junto con uno o mas vehfculos, excipientes y/o diluyentes farmaceuticamente aceptables.
Tambien se desvela el compuesto oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de hipertension portal. Dicho uso tambien puede ser la prevencion o alivio de la hipertension portal. El paciente con hipertension portal padece tipicamente una hepatopatia, tal como una hepatopatfa cronica, cirrosis o insuficiencia hepatica aguda.
Tambien se desvela un procedimiento de tratamiento de hipertension portal, que comprende administrar una cantidad farmaceuticamente eficaz de oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona
o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, a un paciente que la necesita. Dicho procedimiento tambien puede ser en la prevencion o alivio de la hipertension portal. El paciente con hipertension portal padece tfpicamente una hepatopatia, tal como una hepatopatia cronica, cirrosis o insuficiencia hepatica aguda.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona el compuesto oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la descompensacion hepatica. Dicho uso tambien puede ser la prevencion o alivio de la descompensacion hepatica. El paciente con descompensacion hepatica padece tfpicamente una hepatopatfa, tal como una hepatopatfa cronica, o se puede sospechar que tenga un acontecimiento desencadenante, tal como hemorragia digestiva, infeccion, trombosis de la vena porta o deshidratacion.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona el uso del compuesto oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento para tratar la encefalopatia hepatica.
En un modo de realización de la invencion, dicha encefalopatia hepatica es encefalopatia hepatica de tipo A.
En otro modo de realización de la invencion, dicha encefalopatia hepatica es encefalopatia hepatica de tipo B. En otro modo de realización de la invencion, dicha encefalopatfa hepatica es encefalopatia hepatica de tipo C. En otro modo de realización de la invencion, dicha encefalopatia hepatica es encefalopatia hepatica minima.
En otro modo de realización de la invencion, dicha encefalopatia hepatica es encefalopatia hepatica sintomatica. En otro modo de realización de la invencion, dicho uso es en el que se trata dicha encefalopatfa hepatica en un paciente con insuficiencia hepatica aguda.
En otro modo de realización de la invencion, dicho uso es en el que se trata dicha encefalopatfa hepatica en un paciente con hepatopatfa cronica con o sin insuficiencia hepatica cronica agudizada.
En otro modo de realización de la invencion, dicho uso se proporciona antes, durante o despues de un trasplante de hngado.
En otro modo de realización de la invencion, dicho uso del compuesto oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento, pueden ser para la prevencion o alivio de encefalopatfa hepatica, tal como encefalopatfa hepatica de tipo A, encefalopatfa hepatica de tipo B, encefalopatfa hepatica de tipo C, hepatica encefalopatia minima, encefalopatfa hepatica sintomatica, en un paciente con insuficiencia hepatica aguda, o en un paciente con hepatopatfa cronica con o sin insuficiencia hepatica cronica agudizada.
En otro modo de realización de este aspecto, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento de encefalopatfa hepatica, junto con vehfculos, excipientes y/o diluyentes farmaceuticamente aceptables. Dicho uso tambien puede ser en la prevencion o alivio de encefalopatfa hepatica.
Tambien se desvela el compuesto oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en la inhibicion o tratamiento de los smtomas provocados por hiperamonemia.
Un modo de realización adicional de la invencion es el compuesto oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona para su uso en el tratamiento o prevencion de encefalopatfa hepatica, tal como encefalopatfa hepatica de tipo A, encefalopatfa hepatica de tipo B, encefalopatfa hepatica de tipo C, encefalopatfa hepatica mmima, encefalopatfa hepatica sintomatica, en un paciente con insuficiencia hepatica aguda o en un paciente con hepatopatia cronica con o sin insuficiencia hepatica cronica agudizada; en el que dicho tratamiento o prevencion comprende la coadministracion de oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, con un compuesto que reduce el nivel de amoniaco, tal como rifaximina, lactulosa, fenilacetato de ornitina y fenilbutirato de glicerol, preferentemente el compuesto que reduce el nivel de amoniaco es rifaximina o lactulosa, y lo mas preferentemente el compuesto que reduce el nivel de amoniaco es rifaximina.
Un modo de realización adicional de la invencion es el uso del compuesto oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de encefalopatfa hepatica, tal como encefalopatfa hepatica de tipo A, encefalopatfa hepatica de tipo B, encefalopatfa hepatica de tipo C, encefalopatfa hepatica minima, encefalopatfa hepatica sintomatica, en un paciente con insuficiencia hepatica aguda o en un paciente con hepatopatfa cronica con o sin insuficiencia hepatica cronica agudizada; en el que dicho tratamiento o prevencion comprende la coadministracion de oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, con un compuesto que reduce el nivel de amoniaco, tal como rifaximina, lactulosa, fenilacetato de ornitina y fenilbutirato de glicerol, preferentemente el compuesto que reduce el nivel de amoniaco es rifaximina o lactulosa, y lo mas preferentemente el compuesto que reduce el nivel de amoniaco es rifaximina.
Un aspecto adicional de la invencion es el compuesto oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona, en el que uno o mas átomos de hidrógeno en cada posicion de sustituyente posible se puede sustituir con deuterio o tritio, para su uso en el tratamiento de encefalopatfa hepatica, tal como encefalopatfa hepatica minima o encefalopatfa hepatica sintomatica.
Un aspecto adicional de la invencion es el compuesto oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona, en el que uno o mas átomos de hidrógeno en cada posicion de sustituyente posible se puede sustituir con deuterio o tritio, para su uso en ensayos de uso que implican determinar la concentracion del compuesto en tejido o fluidos.
De acuerdo con la presente invencion, se puede administrar la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona a traves de una de las siguientes vfas de administracion: por via intravenosa, nasal, rectal, bucal, intravaginal, percutanea, intramuscular y oral. De acuerdo con un modo de realizacion, la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona se administra por via intravenosa. De acuerdo con otro modo de realizacion, la oxima de 3a-etinil-3phidroxiandrostan-17-ona se administra por via nasal. La administracion percutanea, usando oxima de 3a-etinil-3phidroxiandrostan-17-ona formulada como una crema, un gel y una pomada o en forma de parches adhesivos de medicamento de liberacion lenta, es otra posible forma de administracion, similarmente adecuada para la automedicacion.
La composicion farmaceutica se puede adaptar o ajustar de acuerdo con procedimientos farmacologicos normales, que comprenden la sustancia farmaceutica eficaz en una forma qmmica, adecuada para la via elegida, junto con adyuvantes, excipientes, diluyentes y vehfculos adecuados, usados convencionalmente y bien conocidos para un experto en la tecnica. Por ejemplo, los adyuvantes y vehfculos usados convencionalmente para la administracion oral son cargas o agentes en suspension como dióxido de titanio, lactosa anhidra, sflice, sflice coloidal, metilcelulosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y similares. Por ejemplo, los adyuvantes y vehfculos usados convencionalmente para la administracion intravenosa son agua para inyecciones (API) esteril, tampones esteriles (por ejemplo, tamponar la solucion a pH 7,4) solucion de albumina, soluciones de lfpidos, ciclodextrinas y similares. Por ejemplo, los adyuvantes y vehfculos usados convencionalmente para la administracion transdermica son vaselina, vaselina lfquida, glicerol, agua, aceite de TCM, aceite de sesamo, aceites vegetales y similares. Por supuesto, la dosis vana dependiendo del modo de administracion, la afeccion particular que se va a tratar o el efecto deseado, sexo, edad, peso y salud del paciente, asf como posiblemente otros factores, evaluados por el medico responsable.
La invencion se describe ahora mediante una serie de ejemplos ilustrativos no limitantes.
Ejemplo 1.
Smtesis de oxima de 3o-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona
Etapa 1: Smtesis de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-97-ona
Se disolvio 3,17-androstandiona (5,0 mmol) en 50 ml de THF seco a temperatura ambiente (ta) en nitrogeno. Se anadio gota a gota bromuro de etinil magnesio (1,1 equiv.) a ta con agitacion y la solucion se dejo agitar durante la noche a ta en flujo de nitrogeno. A continuacion, se desactivo la solucion con NH4 Cl(aq) saturado y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (3 x 30 ml). Se evaporaron a presion reducida las fases organicas recogidas, se disolvio el aceite amarillo resultante en diclorometano, se lavo con salmuera y se seco sobre MgSO4. Se redujo a vacfo la solucion y se purifico el residuo por cromatograffa en columna ultrarrapida de sflice (1:4 eter dietilico:diclorometano), rendimientos tfpicos de un 65 %. Se pueden eliminar trazas finales de subproductos mediante recristalizacion
adicional a partir de eter dietilico.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla-da): 52,43 (s, 1H); 2,42 (m, 1H); 2,10-2,04 (m, 2H); 1,02 (m, 1H); 0,86 (s, 3H); 0,83 (s, 3H).
Etapa 2: S^ntesis de oxima de 3o-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona
Se disolvio 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona (10 mmol) en 5 ml de diclorometano y 50 ml de etanol a temperature ambiente y atmosfera de aire, en un matraz de fondo redondo de 250 ml. Se disolvieron 4 equiv. de clorhidrato de NH2 OH y 4 equiv. de acetato de sodio en 5 ml de H2 O y, a continuacion, se anadio a la solucion esteroidea. Se anadieron 20 ml de etanol y la mezcla se puso a reflujo durante la noche. A continuacion, se enfrio la mezcla y se retiro el disolvente a presion reducida. Se trato el residuo blanco con 50 ml de H2 O y 50 ml de diclorometano, se extrajo la fase acuosa con 3 x 30 ml de diclorometano. A continuacion, se secaron las fases organicas recogidas sobre MgSO4 , se filtraron y se retiro el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo final mediante cromatogratia en columna ultrarrapida de sflice: diclorometano:eter dietilico 4:1, rendimientos tipicos de un 95-100 % (cuantitativo).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-d6): 52,51-2,47 (m, 2H); 2,43 (s, 1H); 1,00 (m, 1H); 0,80 (m, 1H); 0,90 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).
Ejemplo 2.
Efecto terapeutico de oxima de 3o-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona en modelo animal de encefalopatia hepatica
Programa de tratamiento y pruebas
En este estudio se uso un modelo animal de hiperamonemia cronica que reproduce muchas de las alteraciones cognitivas y motoras presentes en la encefalopatia hepatica. Se alimento a las ratas con amoniaco en su alimento y, despues de dos semanas con alimento enriquecido en amoniaco, desarrollaron smtomas de encefalopatia hepatica. Se hizo la prueba de la barra de equilibrio durante la 3.a y 4.a semana de tratamiento con oxima de 3a-etinil-3phidroxiandrostan-17-ona, mientras que se hizo la prueba del laberinto acuatico de Morris durante la 4.a-5.a semana de tratamiento con oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona y se hizo la prueba del laberinto radial durante la 6.a-7.a semana de tratamiento con oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona.
El estudio se dividio en dos series con animales (ratas Wistar macho), cada serie incluyo los siguientes grupos; controles tratados con vehticulo (CV, n=8 por serie), controles tratados con oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona (C+GAM, n=8 por serie), ratas con hiperamonemia tratadas con vehfculo (HAV, n=8 por serie), ratas con hiperamonemia tratadas con oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona (HA+GAM, n=8 por serie). El tratamiento una vez al dfa con oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona a 20 mg/kg o con vehticulo se realizo con inyecciones subcutaneas de 1 ml/kg alrededor de las 9 a. m. El tratamiento comenzo una semana despues de comenzar con la dieta que conterna amonio y continuo durante todo el periodo experimental.
Se preparo el articulo de prueba de oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona como una suspension en aceite de sesamo a 20 mg/kg.
Aprendizaje espacial en el laberinto radial
Se diseno el laberinto radial como un procedimiento para evaluar el aprendizaje espacial. El aparato esta compuesto de un area central que da acceso a ocho brazos de igual tamano. Los brazos fueron de 70 cm de largo y 10 cm de ancho y el area central fue de 30 cm de diametro. El laberinto se hizo de plexiglas negro y se elevo 80 cm por encima de suelo. Cada brazo terna paredes laterales con una altura mayor en el lado proximal con respecto al area central (30 cm) que en el lado distal (5 cm). En el extremo distal de cada brazo, se instalo un recipiente ranurado para posicionar las recompensas de alimento (Hernandez-Rabaza V. et al 2010).
Para habituar a las ratas al laberinto, se dejo que las ratas exploraran el laberinto durante 10 minutos en dos dfas consecutivos en presencia de indicaciones distales (carteles y objetos de diferentes tamanos), que permanecieron en el lugar durante todo el entrenamiento.
El entrenamiento en el laberinto radial estuvo compuesto de cinco bloques de tres ensayos cada uno, realizados en diez dfas consecutivos. La tarea implicaba localizar cuatro bolas, cada una colocada en el extremo de un brazo diferente de acuerdo con una configuracion aleatoria. Las configuraciones fueron espedficas para cada rata y se mantuvieron invariables durante todo el entrenamiento. Se calcularon el numero de errores de referencia espaciales y la memoria operacional y se expresaron como numero de referencia y errores operacionales por bloque. Ademas, se uso un rndice de aprendizaje para evaluar el aprendizaje de la tarea y se definio como numero de errores de referencia de elecciones acertadas (Hernandez-Rabaza et al. 2010).
Resultados
Oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona restablecio el aprendizaje espacial de ratas con hiperamonemia en el
laberinto radial. Las ratas con hiperamonemia muestran aprendizaje espacial reducido y cometen mas errores operacionales en la tarea del laberinto radial. La memoria espacial se restablecio completamente por oxima de 3aetinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona (figura 2).
Ejemplo 3.
Efecto terapeutico de oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona en modelo animal de encefalopatia hepatica
Programa de tratamiento y pruebas
El programa de tratamiento y pruebas fue como se expone en el ejemplo 2.
Memoria espacial en el laberinto acuatico de Morris
Se diseno el laberinto como un procedimiento para evaluar el aprendizaje espacial (Morris R. 1984). Se llevo a cabo la prueba usando una piscina circular de color negro (160 cm de diametro, 40 cm de altura) dividida de manera arbitraria en cuatro cuadrantes. Se obtuvo la opacidad del agua anadiendo pintura de color negro. Se sumergio una plataforma de plexiglas transparente, de 10 cm de diametro, 2 cm por debajo de la superficie del agua en el centro de un cuadrante durante las sesiones de entrenamiento (Monfort et al., European Journal of Neuroscience, 2007, 25, 2103-211).
La prueba se llevo a cabo como sigue; el primer dfa fue el dfa de preentrenamiento, las ratas se introdujeron dos veces en el agua durante 30 s unicamente para adaptarse al agua. A continuacion, las ratas se entrenaron para que aprendieran la localizacion fija de la plataforma invisible durante 3 dfas. Cada ensayo de entrenamiento implico colocar a la rata en la piscina orientada hacia la pared en uno de los tres cuadrantes sin plataforma. Se uso aleatoriamente un punto de partida diferente en cada ensayo. El entrenamiento consistio en cinco banos por dfa. Se dejo a cada animal un maximo de 120 s para que encontrara la plataforma y se dejo durante 15 s en la plataforma, si una rata no logro localizar la plataforma en 120 s se guio manualmente hacia la plataforma por el experimentador. El objetivo de esta prueba es que las ratas aprendan donde esta colocada la plataforma invisible y la alcancen en el menor tiempo posible. Se registro el tiempo, la velocidad y la trayectoria necesarios para encontrar la plataforma oculta mediante un sistema de seguimiento de video proporcionado por Viewpoint Company (Viewpoint 2.5, Champagne au Mont D' Or, Francia) y se uso como una medida del aprendizaje de la tarea. Despues del 15.° ensayo de entrenamiento, se retiro la plataforma de la piscina, se dejo que las ratas nadaran durante 90 s en la piscina y se registro el tiempo invertido en el cuadrante donde estaba posicionada la plataforma durante el entrenamiento.
Resultados
Oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona restablecio completamente la memoria espacial de ratas con hiperamonemia en el laberinto acuatico de Morris. Las ratas con hiperamonemia mostraron memoria reducida y necesitaron mas tiempo que los controles para encontrar la plataforma (figura 3).
Ejemplo 4.
Efecto terapeutico de oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona en modelo animal de encefalopatia hepatica
Programa de tratamiento y pruebas
El programa de tratamiento y pruebas fue como se expone en el ejemplo 2.
Coordinacion motora en la barra de equilibrio
En la prueba de la barra de equilibrio, se entrena a las ratas para que atraviesen una barra estrecha elevada para alcanzar una plataforma de escape cerrada. La barra esta hecha de madera lisa redondeada (20 mm de diametro). La barra esta elevada 1 m del suelo. Los parametros de coordinacion motora medidos son: resbalones del pie (o fallos del pie) y latencia para atravesar la barra. (Jover et al., 2006; Carter et al., 2010). Para habituar a la rata, el experimentador coloca a la rata en el principio de la barra y ayuda a la rata a cruzar tres veces la barra. Despues de eso, la prueba consiste en tres ensayos consecutivos. Se registro el numero de veces que la pata trasera izquierda o derecha resbala de la barra para cada ensayo.
Resultados
Oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona invirtio completamente la descoordinacion motora de ratas con hiperamonemia en la prueba de la barra de equilibrio. Las ratas con hiperamonemia mostraron descoordinacion motora (numero incrementado de resbalones=fallos del pie) (figura 4).
Ejemplo 5.
Concentraciones de oxima de 3o-etinN-3p-hidroxiandrostan-17-ona en plasma y tejido cerebral despues de administracion exogena
Obtencion de plasma
Se obtuvo sangre de la cola de las ratas (del ejemplo 2) al final de la segunda semana de tratamiento con amoniaco y la primera semana de tratamiento con oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona y tambien del cuello durante el sacrificio de los animales. Para obtener el plasma se anadio EDTA 7,5 nM y se centrifugo a 1500 rpm durante 5 minutos.
Determinacion de amoniaco
Se midio la concentracion de amoniaco en muestras de sangre usando el Pocket chem BA (Woodley Equipment Company Ltd, Reino Unido), un analizador de amoniaco. El dispositivo posibilita pruebas inmediatas y ofrece resultados en 3 minutos y 20 s. Tambien elimina la necesidad de procedimientos previos, tales como separacion centnfuga.
Sacrificio
Las ratas se sacrificaron por decapitacion. Se recogio una mitad del cerebro incluyendo el cerebelo y se conservo a -80 °C para la determinacion de oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona. Se disecaron diferentes areas cerebrales (cerebelo, corteza, hipocampo y cuerpo estriado) y se conservaron a -80 °C para la posible determinacion de GAMS.
Analisis de la concentracion de oxima de 3o-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona
Se analizaron las muestras de cerebro y plasma recogidas para determinar las concentraciones de oxima de 3aetinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona. Se descongelaron las muestras de plasma y cerebro a temperatura ambiente. El plasma se sometio a precipitado de protemas con un volumen de 3 veces con acetonitrilo y se homogeneizo el tejido cerebral con una proporcion 1:4 de tejido:PBS (pH 7,4) y, a continuacion, se extrajo con un volumen de 2 veces de metanol:acetonitrilo (1:1) durante 20 min durante la sonicacion. Luego se agitaron las muestras y se centrifugaron durante 10 min a 10000 x g (centrifugadora Heraeus Pico 17). A continuacion, se diluyo el sobrenadante con un volumen equivalente de PBS y se analizo. Algunas muestras se volvieron a analizar como diluciones de 10 veces debido a la concentracion demasiado alta de oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona. Las diluciones se hicieron con una solucion de acetonitrilo al 37,5 % en tampon de PBS.
Los patrones se prepararon agregando homogeneizado de cerebro/plasma blanco en las concentraciones 0,5-5 000 ng/ml y se trataron de otro modo que las muestras. La determinacion se realizo con CL-EM.
Resultados
Determinacion de amoniaco: La oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona no afecto a los niveles de amoniaco en sangre. Los niveles de amoniaco en sangre se incrementan en ratas alimentadas con la dieta de amonio (167±17 |j M) en comparacion con ratas de control (47±3 j M). La oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona no afecto a los niveles de amoniaco en sangre en ratas de control (55±7 j M) o en ratas con hiperamonemia (139±15 j M) (figura 1). Estos resultados son sorprendentes, puesto que todos los estudios anteriores que mostraron un efecto sobre los smtomas de encefalopatfa hepatica tienen niveles de amoniaco disminuidos.
Determinacion de oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona despues de la exposicion
En el presente estudio, se analizo la concentracion total de oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona en plasma en el dfa de tratamiento cinco y en la ultima semana de tratamiento con oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona, cuatro horas y 23 horas despues de la inyeccion, respectivamente. Las concentraciones de oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona en plasma se muestran en la figura 5 y las concentraciones cerebrales en la figura 6. En el dfa de tratamiento cinco, las concentraciones de oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona fueron mas bajas 23 horas despues de la inyeccion que 4 horas despues de la inyeccion, mientras que en la ultima semana de tratamiento se encontraron concentraciones similares de oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona tanto 4 horas como 23 horas en ambos grupos, respectivamente. En el cerebro, se encontraron concentraciones similares de oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona en el control (91±4,1 nmol/kg de oxima de 3a-etinil-3phidroxiandrostan-17-ona no unida*) y en ratas con HA (106±15,4 nmol/kg de oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona no unida*), 1-2 h despues del ultimo tratamiento (Fig. 6). Las concentraciones mostraron sorprendentes altos niveles y concentraciones estables durante las 24 horas.
*Concentracion cerebral no unida=fraccion de oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona en el cerebro que no esta unida a protema transportadora o tejido cerebral.
Ejemplo 6.
Capacidad de oxima de 3o-etinN-3p-hidroxiandrostan-17-ona de antagonizar el efecto de THDOC, pero no
GABA en el receptor GABA
a
.
Electrofisiolog^a de fijacion de voltaje de celulas enteras con receptores GABAa o1^2y2L y o5^3y2L.
Para las mediciones de electrofisiologfa se uso el sistema Dynaflow® con el Resolve chip (Cellectricon, Goteborg, Suecia). Se transfectaron de manera permanente celulas h EK-293 con vectores incluyendo el promotor de CMV humano para la expresion constitutiva de las subunidades del receptor GABA a a5, p3 y y2L humano (a5p3Y2L) o las subunidades del receptor GABA a a l, p2 y y2L humano (a1p2Y2L). Las lmeas celulares usadas se seleccionaron por su buena reactividad con respecto a GABA y con respecto a THDOC. Antes de las mediciones, se incubaron las celulas durante 15 min a 37 °C en un 95 % de aire un 5 % de CO2 en solucion extracelular (EC) que contema lo siguiente: NaCl 137 mM, KCl 5,0 mM, CaCl2, 1,0 mM, MgCh, 1,2 mM, HEPES 10 mM y glucosa 10 mM, DMSO al 0,1 %, pH 7,4. Luego se anadieron celulas desprendidas a la solucion EC en el bano de chip de Dynaflow.
Se hicieron registros de fijacion de voltaje de celulas enteras a temperatura ambiente (21-23 °C, -17 mV con una compensacion del potencial de union lfquida como enHaage et al., 2002; Neher, 1992). Se generaron impulsos de comando y se recogieron los datos mediante el software PClamp 9.0, convertidor DigiData 1322A y AxonPatch 200B (Axon Instruments, Foster City, CA). Se llenaron los electrodos de membrana (2-6 MQ) con solucion intracelular (IC) que inclma: Cs-gluconato 140 mM, NaCl 3,0 mM, MgCh 1,2 mM, HEPES 10 mM, EGTA 1,0 mM, Mg-ATP 2 mM, DMSO al 0,1 %, pH 7,2.
Se disolvieron THDOC y oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona en dimetilsulfóxido (DMSO) y luego se diluyeron con solucion EC para incluir DMSO al 0,1 %.
Se usaron diferentes protocolos para diferentes mediciones de electrofisiologfa. Como los receptores GABA a a1p2Y2L in vivo estan presentes en la sinapsis, se uso una condicion que se parecfa a esta situacion, una aplicacion corta (40 ms) de una concentracion de gAbA alta (30 j M). Por el contrario, los receptores GABA a a5p3Y2L estan presentes extrasinapticamente, de esta manera, las condiciones usadas fueron exposiciones largas (6 s) con respecto a una concentracion de GABA baja (0,3 j M). Se uso la concentracion de EC75 de THDOC, es decir, 100 nM con estudios de a1p2Y2L y 200 nM cuando se evaluaron las celulas que expresaban a5p3Y2L. Con ambos tipos de celulas, se uso una preexposicion con THDOC o THDOC mas 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona antes de la aplicacion de GABA.
Se normalizaron los efectos de los esteroides en presencia de GABA a los controles a fin de evitar los efectos de la variacion inter e intracelular en los parametros medidos, se uso cada celula como su propio control y se analizo el area bajo la curva (ABC).
Resultados
Se estudiaron los efectos de la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona en el receptor GABA a con mediciones electrofisiologicas en celulas HEK293 recombinantes que expresaban variantes humanas del receptor. La activacion potenciada con THDOC 100 nM del receptor GABA a a1p2Y2L en presencia de GABA se muestra en la Fig. 7.
La oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona (1 j M) antagoniza parcialmente el efecto de THDOC en ambas de las variantes de subunidades a1p2Y2L como a5p3Y2L del receptor GABA a (figura 8 A y C). Con los receptores a1p2Y2L, la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona inhibe un 29±4,7 % de la potenciacion con THDOC de gAbA (P<0,001), y con el receptor a5p3Y2L, la inhibicion es de un 49±4,7 % (P<0,001, tabla 1).
Por el contrario, la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona (1 j M) no antagoniza la activacion de GABA del receptor GABA a (Fig 8 B y D). No hay efecto significativo de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona ni en el receptor GABA a a1p2Y2L (-3,1±1,7 %, NS) ni tampoco el receptor GABA a a5p3Y2L (-3,8±1,5%, NS) cuando GABA es el unico activador del receptor (tabla 1).
Tabla 1. Capacidad de la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona (GAMSA) de antagonizar THDOC, pero no gAbA en el receptor GABA a.
Ejemplo 7.
Selectividad de la oxima de 3o-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona sobre otras dianas y receptores.
Se determino la union de la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona para los receptores, canales de iones y enzimas, incluyendo todas las clases principales de receptores de neurotransmisores. En total, se sometieron a prueba por duplicado 113 dianas de oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona a 10 pM (Perkin Elmer, pantalla personalizada). La actividad de union se definio como mayor que o igual a un 50 % de inhibicion de union a ligando. Resultados
A 10 pM, la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona no mostro actividad de union en ninguno de los receptores relacionados con neurotransmisores, receptores de esteroides o receptores de peptidos estudiados. Ejemplo 8.
Efecto terapeutico de 3o-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona en la coordinacion motora de ratas con EH y anastomosis porto-cava.
Programa de tratamiento y pruebas
Hiperamonemia cronica en ratas. Se hizo que las ratas Wistar macho (140-160 g) tuvieran hiperamonemia alimentandolas con una dieta que contema acetato de amonio (30 % en peso) (Felipo et al, European Journal of Biochemistry, 1988, 176, 567-571).
Anastomosis porto-cava. Se anestesiaron ratas Wistar macho (220-240 g) con isoflurano, y se realizo una anastomosis porto-cava terminolateral como se describe por Lee y Fisher (Surgery, 1961, 50, 668-672). Las ratas de control se operaron de manera simulada; se les fijo la vena porta y la vena cava inferior durante 10 min.
En el presente documento se hace referencia a las ratas que se sometieron al procedimiento de anastomosis portocava como ratas con "PCS".
Se tomaron medidas adecuadas para minimizar el dolor y el malestar en los animales. Los experimentos se aprobaron por el Comite de Experimentacion y Bienestar Animal (CEBA) del centro y se realizaron de acuerdo con las directrices de la Directiva de la Comision Europea (2010/63/EU) y la legislacion espanola (RD 1201/2005 para el cuidado y manejo de animales de experimentacion.
Tratamiento con oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona. Se administro la oxima de 3a-etinil-3phidroxiandrostan-17-ona en aceite de sesamo mediante inyecciones subcutaneas en el lomo de las ratas, una vez al dfa. Se realizaron dos conjuntos diferentes de experimentos en ratas con hiperamonemia. En el primera conjunto, se usaron cuatro grupos de ratas: 1) ratas de control a las que se inyecto vehfculo; 2) ratas con hiperamonemia a las que se inyecto vehuculo; 3) ratas de control a las que se inyecto 20 mg/kg de la oxima de 3a-etinil-3phidroxiandrostan-17-ona y 4) ratas con hiperamonemia a las que se inyecto 20 mg/kg de la oxima de 3a-etinil-3phidroxiandrostan-17-ona.
Las ratas de control a las que se inyecto la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona no se incluyeron luego porque se no encontro ningun efecto pertinente en estas ratas.
En el segundo conjunto de experimentos, se usaron cinco grupos de ratas: 1) ratas de control a las que se inyecto vehfculo; 2) ratas con hiperamonemia a las que se inyecto vehfculo y 3-5) ratas con hiperamonemia a las que se inyecto 3, 10 o 20 mg/kg de la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona. En cada experimento, se usaron 6 8 ratas por grupo.
Para los experimentos que usaban ratas con PCS, se usaron los siguientes grupos de ratas: 1) ratas con simulacion a las que se inyecto vehfculo; 2) ratas con PCS a las que se inyecto vehfculo; 3-4) ratas con PCS a las que se inyecto 0,7 o 2,5 mg/kg de la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona. El numero de ratas usadas en cada experimento se muestra en la figura correspondiente o bien se da en la descripción de la figura correspondiente. Analisis estad^stico.
Los datos mostrados son la media ± EEM del numero de ratas indicadas en cada figura. Se estimo la significacion estadfstica con ANOVA bidireccional y prueba posterior de Bonferroni y con la prueba de la t de Student cuando se comparo un unico parametro. Los analisis se realizaron usando el software GraphPad PRISM para Windows (GraphPad software Inc., La Jolla, CA, EE. UU.).
Coordinacion motora. Prueba de la barra de equilibrio.
Se sometio a prueba la coordinacion motora como se describe por Gonzalez-Usano et al (ACS Chemical Neuroscience, 2014, 19, 5(2), 100-105) usando una barra de madera (20 mm de diametro). Se hizo que las ratas atravesaran una barra de madera un metro de largo localizada aproximadamente un metro por encima del suelo, y se registro el numero de fallos del pie (resbalones) por dos observadores. Se entreno a las ratas para la prueba al hacer que atravesaran la barra hasta cinco veces antes de que se registraran las mediciones. El numero de fallos del pie (resbalones) es una medida de la descoordinacion motora.
Resultados
La oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona demostro restablecer la coordinacion motora, tanto para las ratas con hiperamonemia como con PCS.
Las ratas con hiperamonemia muestran descoordinacion motora en la prueba de la barra de equilibrio, con un numero mas alto (p<0,05) de resbalones (1,4±0,1) que las ratas de control (1,0±0,1). El tratamiento con la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona restablece la coordinacion motora en ratas con hiperamonemia (Fig. 9A). Los efectos fueron estadfsticamente significativas para las dosis de 3 mg/kg (0,8±0,1 resbalones, p<0,05) y 20 mg/kg (0,78±0,07 resbalones, p<0,05).
Las ratas con PCS tambien muestran descoordinacion motora en la prueba de la barra de equilibrio, con un numero mas alto (p<0,01) de resbalones (1,2±0,1) que las ratas de control operadas de manera simulada (0,71±0,07). El tratamiento con la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona tambien restablece la coordinacion motora en ratas con PCS (Fig. 9B). El numero de resbalones para la dosis de 0,7 mg/kg fue de 0,75±0,10 (p<0,05 frente a ratas con PCS). A 2,5 mg/kg, la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona tambien mejoro la coordinacion motora, regresando a valores similares a los de ratas con simulacion (0,8±0,1 resbalones; p frente a ratas con PCS=0,058) (Fig. 9B).
Ejemplo 9.
Efecto terapeutico de la oxima de 3o-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona en la memoria espacial y aprendizaje espacial de ratas con EH y anastomosis porto-cava.
Programa de tratamiento y pruebas
El programa de tratamiento y pruebas fue como expone en el ejemplo 8.
Memoria y aprendizaje espaciales en la prueba del laberinto acuatico de Morris.
La prueba se llevo a cabo como se describe por Monfort et al. (European Journal of Neuroscience, 2007, 25, 2103 2111) usando una piscina circular (160 cm de diametro, 40 cm de altura) dividida de manera arbitraria en cuatro cuadrantes. Despues del preentrenamiento, las ratas se entrenaron para que aprendieran la localizacion fija de la plataforma invisible durante 3 dfas. El entrenamiento implico colocar a la rata en la piscina orientada hacia la pared en uno de los tres cuadrantes sin plataforma. Se uso aleatoriamente un punto de partida diferente en cada ensayo. El entrenamiento consistio en tres banos por dfa. Se dejo a cada animal un maximo de 120segundos para que encontrara la plataforma y se dejo durante 20 segundos en la plataforma. Si una rata no logro localizar la plataforma en 120 segundos se guio manualmente hacia la plataforma por el experimentador. Se registro manualmente el tiempo necesario para encontrar la plataforma oculta y se uso como una medida del aprendizaje de la tarea.
Se evaluo la memoria espacial 24 horas mas tarde retirando la plataforma y midiendo el tiempo invertido por la rata en el cuadrante donde estaba la plataforma.
Resultados.
Se demostro que la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona restablecio la memoria espacial en la prueba del laberinto acuatico de Morris en ratas con hiperamonemia y con PCS.
Las ratas con hiperamonemia mostraron memoria espacial reducida en el laberinto acuatico de Morris. Todos los grupos de ratas aprendieron a encontrar la plataforma y la latencia para alcanzarla se redujo a lo largo de los tres dfas de entrenamiento (Fig. 10A). La capacidad de aprendizaje se redujo ligeramente en ratas con hiperamonemia, que necesitaban mas tiempo que el control para alcanzar la plataforma.
La memoria espacial se redujo significativamente (p<0,05) en ratas con hiperamonemia. En la prueba de memoria, las ratas con hiperamonemia permanecieron menos tiempo (30±2 % del tiempo) en el cuadrante acertado que las ratas de control (39±2% del tiempo). El tratamiento con 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona restablecio la memoria espacial en el laberinto acuatico de Morris en ratas con hiperamonemia. Los porcentajes de tiempo invertido en el cuadrante correcto fueron 41±4, 42±5 y 38±3, para dosis de 3, 10 y 20 mg/kg, respectivamente (Fig. 10B).
Las ratas con PCS tambien mostraron memoria espacial reducida en el laberinto acuatico de Morris. Todos los grupos de ratas aprendieron a encontrar la plataforma y la latencia para alcanzarla se redujo a lo largo de los tres dfas de entrenamiento (Fig. 10C). La memoria espacial se redujo significativamente (p<0,05) en ratas con PCS. En la prueba de memoria, las ratas con PCS permanecieron menos tiempo (31±3% del tiempo) en el cuadrante acertado que las ratas de control (41±2% del tiempo). El tratamiento con 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona restablecio la memoria espacial en el laberinto acuatico de Morris en ratas con PCS. Los porcentajes de tiempo invertido en el cuadrante correcto fueron de 34±4 y 39±3, para dosis de 0,7 y 2,5 mg/kg, respectivamente (Fig. 10D).
Ejemplo 10.
Efecto terapeutico de la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona en el aprendizaje espacial de ratas con EH y anastomosis porto-cava.
Programa de tratamiento y pruebas
El programa de tratamiento y pruebas fue como expone en el ejemplo 8.
Aprendizaje espacial en la prueba del laberinto radial.
El aparato estaba compuesto de un area central que daba acceso a ocho brazos de igual tamano. Los brazos fueron de 70 cm de largo y 10 cm de ancho y el area central fue de 30 cm de diametro. El extremo distal de cada brazo tema un recipiente que contema recompensas de alimento. Se dejo que las ratas exploraran el laberinto durante 10minutos en dos dfas consecutivos en presencia de indicaciones distales para adaptarse al laberinto. El entrenamiento en el laberinto radial estaba compuesto de tres ensayos por dfa en seis dfas consecutivos. La tarea implicaba localizar cuatro bolas, cada una colocada en el extremo de un brazo diferente de acuerdo con una configuracion aleatoria, como se describe por Hernandez-Rabaza et al. (Addiction Biology, 2010, 15, 413-423). Se registro el numero de errores de memoria operacional (visitas a brazos ya visitados en el mismo ensayo) y se expresaron como errores operacionales.
Resultados
Se descubrio que la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona restableda el aprendizaje espacial en la prueba del laberinto radial.
Las ratas con hiperamonemia muestran aprendizaje espacial reducido en el laberinto radial. Como se muestra en la Fig. 11A, el numero de errores operacionales fue mas alto en las ratas con hiperamonemia que en las de control en los dfas 1-3. Todos los grupos de ratas aprendieron a lo largo de los dfas de entrenamiento y la diferencia entre las ratas con hiperamonemia y de control no fue significativa despues del dfa 3. (Fig. 11A). El numero de errores operacionales en los dfas 1-2 fue mas alto (p<0,05) en las ratas con hiperamonemia (18±3 errores) que en las de control (11±1,5 errores). Las ratas con hiperamonemia tratadas con la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona se comportaron como los controles. El numero de errores (no significativamente diferentes de los controles) fue 6,5±2,8, 8,8±1,9 y 12±2, para las dosis de 3, 10 y 20 mg/kg, respectivamente (Fig. 11B-C).
Las ratas con PCS muestran aprendizaje espacial reducido en el laberinto radial. Como se muestra en la Fig. 11C, el numero de errores operacionales fue mas alto en las ratas con PCS que en las ratas con simulacion en los dfas 1 y 2. Todos los grupos de ratas aprendieron a lo largo de los dfas de entrenamiento y la diferencia entre las ratas con simulacion y con PCS no fue significativa despues del dfa 3. (Fig. 11C). El numero de errores operacionales en los dfas 1-2 (Fig. 11D) fue mas alto (p<0,01) en las ratas con PCS (22±2 errores) que en las ratas con simulacion (10±2 errores). El tratamiento del ratas con PCS con 0,7 mg/kg de la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona no fue suficiente para mejorar el la ejecucion en el laberinto radial (23±2 errores). El tratamiento con 2,5 mg/kg normalizo completamente la ejecucion de las ratas con PCS en el laberinto radial (11±1 errores, p<0,05 frente a PCS).
Ejemplo 11.
Efecto terapeutico de la oxima de 3o-etinN-3p-hidroxiandrostan-17-ona en los ritmos circadianos y actividad motora nocturna en ratas con PCS.
Programa de tratamiento y pruebas
El programa de tratamiento y pruebas fue como expone en el ejemplo 8.
Los ritmos circadianos de actividad locomotora espontanea.
Se midio la actividad motora usando un actfmetro (Med Associates, S t. Albans, VT). Las ratas se colocaron individualmente en una camara de actividad de campo abierto (43 x 43 x 31 cm) y se registro continuamente la actividad motora durante 14 dfas en condiciones de luz-oscuridad (L:O), 12 h:12 h. Los datos se registraron en intervalos de 5 minutos. Se detecto la actividad motora mediante matrices de detectores de movimiento por infrarrojos, colocadas en tres direcciones, x, y y z. Se registra un recuento de deambulacion mediante el aparato cuando la rata interrumpe tres detectores de infrarrojos consecutivos, en la posicion x o y. Se registra un recuento vertical cuando la rata interrumpe detectores de infrarrojos en la posicion z. El software permite medir diferentes parametros de actividad motora, tales como recuentos de deambulacion o recuentos verticales (Ahabrach et al. Journal of Neuroscience Research, 2010, 88, 1605-14).
Resultados.
Se descubrio que la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona incrementaba la actividad motora espontanea durante la noche y restableda parcialmente el ritmo circadiano de ratas con PCS.
Las ratas con PCS muestran actividad motora reducida (recuentos de deambulacion) durante la noche (la fase activa de las ratas) mostrando 1849±176 recuentos, lo que es significativamente (p<0,05) mas bajo que en las ratas de control (4546±584 recuentos). La oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona a 0,7 mg/kg incremento ligeramente (p<0,05) la actividad en ratas con PCS a 2.652±275 recuentos. La oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona a 2,5 mg/kg no afecto a los recuentos de deambulacion (2235±170 recuentos, oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona) (Fig. 12A y 12C).
La proporcion de actividad de deambulacion durante la noche frente a la actividad durante el dfa se reduce en ratas con PCs , lo que indica un ritmo circadiano alterado (Fig. 12B). Para las ratas de control, esta proporcion fue de 3,3±0,4 y se redujo (p<0,001) en ratas con PCS a 0,8±0,16. Las ratas con PCS tratadas con oxima de 3a-etinil-3phidroxiandrostan-17-ona mostraron una mejora parcial, pero significativa, (p<0,05) en la proporcion noche/dfa de actividad, alcanzando 1,7±0,2 y 1,6±0,3 para 0,7 y 2,5 mg/kg, respectivamente (Fig. 12B). Esto indica un restablecimiento parcial del ritmo circadiano de la actividad.
Tambien se descubrio que la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona normalizaba la actividad vertical durante el dfa y restableda parcialmente el ritmo circadiano de ratas con PCS.
Las ratas con PCS mostraron actividad vertical reducida durante la noche (la fase activa de las ratas) mostrando 561±108 recuentos, lo que es significativamente (p<0,05) mas bajo que en las ratas de control (1228±138 recuentos). La oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona a 0,7 mg/kg o 2,5 mg/kg no afecto a la actividad vertical durante la noche (664±121 y 695±185 recuentos, respectivamente) (Fig. 12A y 12C).
En cambio, ratas con PCS mostraron actividad vertical incrementada durante el dfa mostrando 682±114 recuentos, lo que es significativamente (p<0,05) mas alto que en las ratas de control (391±64 recuentos). La oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona a 0,7 mg/kg o 2,5 mg/kg normalizo completamente la actividad vertical durante el dfa, alcanzando 339±47 y 424±44 recuentos, respectivamente. (Fig. 12A y 12C).
La proporcion de actividad vertical durante la noche frente a la actividad durante el dfa tambien se redujo en ratas con PCs , lo que indica un ritmo circadiano alterado (Fig. 12B). Para los controles, esta proporcion es de 3,7±0,6 y se reduce (p<0,001) en ratas con PCS a 0,8±0,01. Las ratas con PCS tratadas con la oxima de 3a-etinil-3phidroxiandrostan-17-ona mostraron una mejora parcial, pero significativa, (p<0,01) en la proporcion noche/dfa de actividad, alcanzando 2,1±0,4 y 1,9±0,6 para 0,7 y 2,5 mg/kg, respectivamente (Fig. 12B). Esto indica un restablecimiento parcial del ritmo circadiano de la actividad vertical.
Ejemplo 12.
Efecto del tratamiento con oxima de 3o-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona sobre la concentracion de amoniaco en sangre en ratas con hiperamonemia y con PCS.
Programa de tratamiento y pruebas
El programa de tratamiento y pruebas fue como expone en el ejemplo 8.
Determinacion de amoniaco.
Se midio el amoniaco en sangre usando el kit II Ammonia Arkray test (PocketChem BA, Arkray) usando 20 pl de sangre roja siguiendo las especificaciones del fabricante.
Resultados
Se descubrio que la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona no afectaba a los niveles de amoniaco en ratas con hiperamonemia y con PCS.
Se incrementaron los niveles de amoniaco en sangre (p<0,001) en ratas con hiperamonemia 167±16pM en comparacion con los controles (47±3 pM). El tratamiento con 20 mg/kg de oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona no afecto a los niveles de amoniaco en ratas con hiperamonemia (139±14 pM).
Se obtuvieron resultados similares en ratas con PCS. Se incrementaron los niveles de amoniaco en sangre (p<0,001) en ratas con PCS (348±27 pM) en comparacion con las ratas con simulacion (125±31 pM). El tratamiento con 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona no afecto al amoniaco en sangre, que permanecio a 302±30 y 294±37 pM en ratas con PCS tratadas con 0,7 y 2,5 mg/kg de la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona, respectivamente.
Ejemplo 13.
Concentracion de oxima de 3o-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona en plasma y tejido cerebral en ratas con hiperamonemia y con PCS despues del periodo de tratamiento.
Programa de tratamiento y pruebas
El programa de tratamiento y pruebas fue como expone en el ejemplo 8.
Analisis de exposicion de oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona.
Al final del periodo de tratamiento, se recogio plasma de la vena de la cola y, despues del sacrificio mediante decapitacion, se recogieron los cerebros y se congelaron inmediatamente en hielo seco. Para el analisis de exposicion de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona, se homogeneizo el tejido cerebral con una proporcion 1:4 de tejido: PBS (pH 7,4) y, a continuacion, se extrajo con un volumen de 2 veces de metanol:acetonitrilo (1:1), mientras que el plasma se sometio a precipitado de protemas con un volumen de 3 veces con acetonitrilo. Los analisis se realizaron mediante el espectrometro de masas de triple cuadrupolo Waters ACQUITY UPLC Waters XEVO-TQS (Admescope Oy, Oulu, Finlandia). Para los calculos de la cantidad de exposicion de la oxima de 3a-etinil-3phidroxiandrostan-17-ona libre en el cerebro, se determino la fraccion no unida (Fnu) en homogeneizados de cerebro mediante dialisis, Fnu en HA=0,70 y Fub en PCS=1,43 % (Admescope Oy, Oulu, Finlandia).
Resultados
En ratas con hiperamonemia la administracion una vez al dfa de la oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona a 3, 10 y 20 mg/kg dio como resultado una exposicion dependiente de la dosis tanto en el plasma como y en el tejido cerebral. En el momento de las pruebas de comportamiento, las concentraciones totales de la oxima de 3a-etinil-3phidroxiandrostan-17-ona en plasma fueron 0,34±0,03, 1,08±0,11, 1,95±0,61 pM, respectivamente, y en el tejido cerebral, las concentraciones no unidas de la oxima de 3a etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona fueron 6,1±1,4, 11,6±1,4, 23±5 nmol/kg, respectivamente, (Fig 14A).
En ratas con PCS las exposiciones tambien fueron dependientes de la dosis y con las dosis mas bajas usadas en estas ratas, 0,7 y 2,5 mg/kg, las exposiciones fueron muy similares a aquellas en ratas con hiperamonemia. Las concentraciones totales en plasma fueron 0,48±0,09 y 1,64±0,30 pM, a 0,7 y 2,5 mg/kgMa, respectivamente, y las concentraciones no unidas en el cerebro fueron 6,18±0,97 y 17±2 nmol/kg, respectivamente, en el momento para las pruebas de comportamiento.
Claims (15)
1. El compuesto oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de encefalopatia hepatica.
2. El compuesto para su uso, de acuerdo con la 1, en el que el r treaitvaimndieinctaoc cióomnprende la prevencion de encefalopatia hepatica.
3. El compuesto para su uso, de acuerdo con la 1 o la reivindica rceioivnin 2,di ecna eclió qune dicha encefalopatia hepatica es encefalopatia hepatica minima.
4. El compuesto para su uso, de acuerdo con la 1 o la reivindica rceioivnin 2,di ecna eclió qune dicha encefalopatia hepatica es encefalopatia hepatica sintomatica.
5. El compuesto para su uso, de acuerdo con la 1 o la reivindica rceioivnin 2,di ecna eclió qune dicha encefalopatia hepatica es encefalopatia hepatica de tipo A.
6. El compuesto para su uso, de acuerdo con la 1 o la reivindica rceioivnin 2,di ecna eclió qune dicha encefalopatia hepatica es encefalopatia hepatica de tipo B.
7. El compuesto para su uso, de acuerdo con la 1 o la reivindica rceioivnin 2,di ecna eclió qune dicha encefalopatia hepatica es encefalopatia hepatica de tipo C.
8. El compuesto para su uso, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho compuesto se administra a un paciente con insuficiencia hepatica aguda.
9. El compuesto para su uso, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho compuesto se administra a un paciente con hepatopatfa cronica con o sin insuficiencia hepatica aguda cronica.
10. El compuesto para su uso, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho compuesto se proporciona antes, durante o despues de un trasplante de hngado.
11. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el tratamiento comprende la coadministracion de oxima de 3a-etinil-3p-hidroxiandrostan-17-ona con un compuesto que reduce el nivel de amoniaco.
12. El compuesto para su uso de acuerdo con la 11, en el que r eeliv coinmdpicueasctioón que reduce el nivel de amoniaco se selecciona del grupo que consiste en rifaximina, lactulosa, fenilacetato de ornitina y fenilbutirato de glicerol.
13. El compuesto para su uso de acuerdo con la 11 o la reivindic raeciiovnin 1d2i,ca enci eóln que el compuesto que reduce el nivel de amoniaco se selecciona del grupo que consiste en rifaximina y lactulosa.
14. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que el compuesto que reduce el nivel de amoniaco es rifaximina.
15. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto como se define en la reivindicacion 1, to con vehfculos, excipientes y/o diluyentes farmaceuticamente aceptables, para su uso como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
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