TR201901687T4 - Hepatik ensefalopati tedavisinde kullanıma yönelik steroid bileşik. - Google Patents

Hepatik ensefalopati tedavisinde kullanıma yönelik steroid bileşik. Download PDF

Info

Publication number
TR201901687T4
TR201901687T4 TR2019/01687T TR201901687T TR201901687T4 TR 201901687 T4 TR201901687 T4 TR 201901687T4 TR 2019/01687 T TR2019/01687 T TR 2019/01687T TR 201901687 T TR201901687 T TR 201901687T TR 201901687 T4 TR201901687 T4 TR 201901687T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
hepatic encephalopathy
hydroxyandrostan
oxime
ethinyl
Prior art date
Application number
TR2019/01687T
Other languages
English (en)
Inventor
Doverskog Magnus
MÖHLER Hanns
FELIPO Vicente
Bäckström Torbjörn
Original Assignee
Umecrine Cognition Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Umecrine Cognition Ab filed Critical Umecrine Cognition Ab
Publication of TR201901687T4 publication Critical patent/TR201901687T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7016—Disaccharides, e.g. lactose, lactulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, hepatik ensefalopati tedavisinde kullanım için steroidal bileşik 3?-etinil-3ß-hidroksiandrostan-17-bir oksim veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu sağlamaktadır.

Description

Tarifnamede ve ekteki istemlerde kullanildigi gibi, tekil formlar "bir" ve "0' (gizli özne) baglam açikça aksini belirtmedikçe çogul referanslari da içerir. bagli tasiyicilar, adjuvanlar, seyrelticiler, bilesenler` vs. içeren farmasötik olarak uygulanabilir tüm bilesimleri kapsayan en genis anlaminda kullanilir. "Uygulama" ve kullanilmaktadir. Bulusa uygun olarak kullanilan bilesik 3d-etinil-3ß- hidroksiandrostan-l7-bir, lokal, topikal veya sistemik bir uygulama tarzinin hepatik ensefalopati tedavi durumu için en uygun olup olmadigina bagli olarak bir dizi yoldan uygulanabilir. Bu farkli uygulama sekillerine örnegin topikal (örnegin cilt üzerinde), lokal (oftalmik ve çesitli mukozalar, Örnegin vajinal ve rektal uygulama), oral, parenteral veya pulmoner, alt ve üst solunum yollari dahildir. Bu gibi kompozisyonlarin ve formülasyonlarin hazirlanmasi, genellikle farmasötik ve formülasyon alaninda uzman kisilerce bilinir ve mevcut bulusa ait kompozisyonun formülasyonuna uygulanabilir. etkisini arttirmak için engelleyen bir madde anlamina gelir. Bu basvuruda, antagonist ve bloker terimleri birbirlerinin yerine kullanilmaktadir. ödem ile iliskili olan akut karaciger yetmezligi ile iliskili hepatik ensefalopati anlamina gelir. intrinsik karaciger hastaligi olmadan portal-sistemik santin neden oldugu hepatik ensefalopati (bypass) anlamina gelir. hastalarda ortaya çikan hepatik ensefalopati kastedilmektedir - bu tip epizodik, kalici ve minimal ensefalopati olarak ayrilmaktadir. olarak asin bilissel islev bozukluguna yol açmayan, ancak nöropsikolojik arastirmalarla gösterilebilen hepatik ensefalopati anlamina gelir. zihinsel ve motor bozukluk spektrumuyla nöropsikiyatrik sendrom. olarak görülen klinik olarak belirgin hepatik ensefalopati anlamina gelir. Asiri hepatik ensefalopati, daha önce stabil olan hastalarda saatler veya günler boyunca epizodik olarak ortaya çikabilir veya hastalar persistan nöropsikiyatrik anormallikler ile ortaya çikabilir. amonyak ile karakterize edilen metabolik bir rahatsizlik anlamina gelir. karaciger yetmezligi veya sirozun bir sonucu olarak hasta karacigeri çikarip, bunu bir donörden alinan saglikli bir karaciger ile degistiren bir cerrahi prosedür anlamina gelmektedir. Karaciger nakli ameliyatlarinin çogunda ölen donörlerden alinan karaciger kullanilir, ancak karaciger yasayan bir donörden de gelebilir (saglikli bir kisinin karacigerinin bir kismi). Örn. Sirozlu hastalar siklikla karaciger ensefalopatisi yasar ve preoperatif hepatik ensefalopati transplantasyon sonrasi nörolojik komplikasyonlarin önemli bir göstergesidir. sirozun akut dekompansasyonu, en az bir organ yetmezligi veya kisa süreli ölüm orani yüksek bir alt grup kastedilmektedir. kanit olmadan karaciger sirozu anlamina gelir, ancak asimptotik özofageal veya gastrik varyasyonlari ve yorgunluk ve enerji kaybi, istah kaybi ve kilo kaybi, bulanti veya karin agrisi gibi erken semptomlari içerebilir. hepatik ensefalopati, gastrointestinal kanama, portal hipertansiyon, bakteriyel enfeksiyonlar veya herhangi bir kombinasyon gibi çesitli klinik bulgulara sahip ileri karaciger sirozu anlamina gelir. intrahepatik portsistemik sant (TIPS) ile iliskili olan veya olmayan, karaciger sirozu sonrasi hepatik venöz basinç gradyani anlamina gelir. Bu açiklamada "önleme" terimi ile, tipik olarak, hepatik ensefalopatinin ortaya çikmasi için hastalik veya düzensizligin önlenmesi kastedilmektedir. Bu açiklamada "hafifletme" terimi, tipik olarak hepatik ensefalopatinin hastaliginin veya bozuklugunun azaltilmasi veya hastaliktan kurtulma anlamina gelir. Hepatik ensefalopatiden muzdarip olan hastalar, uyku-uyaniklik döngüsü, bilis, hafiza, ögrenme, motor koordinasyon, bilinç, azalan enerji seviyeleri ve kisilik degisikligi, bilissel bozukluk, oryantasyon bozuklugu ve koma dahil ancak bunlarla sinirli olmamak üzere semptomlar gösterebilir. Mevcut bulus sahipleri sasirtici bir sekilde, 3d-etinil-3ß- hidroksiandrostan-l7-bir oksimin hepatik ensefalopati tedavisinde faydali olabilecegini göstermistir. Bulusun bir birinci yönünde, hepatik ensefalopati tedavisinde kullanim için bilesik 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu saglanmistir. Bulusun bir yapilanmasinda, söz konusu hepatik ensefalopati A tipi hepatik ensefalopatidir. Bulusun baska bir yapilanmasinda, söz konusu hepatik ensefalopati B tipi hepatik ensefalopatidir. Bulusun baska bir yapilanmasinda, söz konusu hepatik ensefalopati C tipi hepatik ensefalopatidir. Bulusun baska bir yapilanmasinda, söz konusu hepatik ensefalopati minimal hepatik ensefalopatidir. Bulusun baska bir yapilanmasinda, söz konusu hepatik ensefalopati bariz hepatik ensefalopatidir. Bulusun bir baska yapilanmasinda, kullanim için söz konusu bilesik, söz konusu hepatik ensefalopatinin akut karaciger yetmezligi olan bir hastada tedavi edilmesidir. Bulusun bir baska yapilanmasinda, kullanim için söz konusu bilesik, söz konusu hepatik ensefalopatinin kronik akut karaciger yetmezligi olan veya olmayan kronik karaciger hastaligi olan bir hastada tedavi edilmesidir. Bulusun bir baska yapilanmasinda, kullanim için söz konusu bilesik, tip A hepatik ensefalopati, tip B hepatik ensefalopati, tip C hepatik ensefalopati, minimal hepatik ensefalopati, bariz hepatik ensefalopati gibi karaciger yetmezligi veya kronik. akut karaciger yetmezligi olan veya olmayan kronik karaciger hastaligi olan bir hastada önleyici veya hafifleticidir. Bulusun bir baska yapilanmasinda, kullanim için söz konusu bilesik bir karaciger nakli öncesinde, sirasinda veya sonrasinda saglanir. Bulusun bir baska yapilanmasinda, hepatik ensefalopatinin tedavisinde, bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici, yardimci maddeler ve/veya seyrelticiler ile birlikte kullanilmak üzere 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan- l7-bir oksim veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir farmasötik bilesik sunulmaktadir. Ayni zamanda, portal hipertansiyon tedavisinde kullanim için bilesik 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu da açiklanmaktadir. Söz konusu kullanini ayrica portal hipertansiyonun önlenmesi veya hafifletilmesi olabilir. Portal hipertansiyonu olan hasta tipik olarak kronik karaciger hastaligi, siroz veya akut karaciger yetmezligi gibi bir karaciger hastaligindan muzdariptir. Ayni zamanda, portal hipertansiyonu tedavi etmenin bir yöntemi olup, farmasötik olarak etkili bir miktarda 3d-etinil-3ß- hidroksiandrostan-l7-bir oksim 'veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun buna ihtiyaci olan bir hastaya verilmesini içermektedir. Söz konusu yöntem ayrica portal hipertansiyonun önlenmesi veya hafifletilmesi olabilir. Portal hipertansiyonu olan hasta tipik olarak kronik karaciger hastaligi, siroz veya akut karaciger yetmezligi gibi bir karaciger hastaligindan muzdariptir. Bulusun baska bir birinci yönünde, karaciger dekompansasyonu tedavisinde kullanim için bilesik 3d-etinil-3ß- hidroksiandrostan-l7-bir oksim veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu saglanmistir. Söz konusu kullanim ayrica karaciger dekompansasyonun önlenmesi veya hafifletilmesi olabilir. Karaciger dekompansasyonu olan hasta, tipik olarak kronik karaciger hastaligi gibi bir karaciger hastaligindan muzdariptir veya gastrointestinal kanama, enfeksiyon, portal ven trombozu veya dehidrasyon gibi, tetikleyici bir duruma sahip oldugundan süphelenilebilir. Bulusun baska bir yönünde, hepatik. ensefalopati tedavisinde kullanim için bilesik 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu saglanmistir. Bulusun bir yapilanmasinda, söz konusu hepatik ensefalopati A tipi hepatik ensefalopatidir. Bulusun baska bir yapilanmasinda, söz konusu hepatik ensefalopati B tipi hepatik ensefalopatidir. Bulusun baska bir yapilanmasinda, söz konusu hepatik ensefalopati C tipi hepatik ensefalopatidir. Bulusun baska bir yapilanmasinda, söz konusu hepatik ensefalopati minimal hepatik ensefalopatidir. Bulusun baska bir yapilanmasinda, söz konusu hepatik ensefalopati bariz hepatik ensefalopatidir. Bulusun bir baska yapilanmasinda, kullanim için söz konusu kullanim, söz konusu hepatik ensefalopatinin akut karaciger yetmezligi olan bir hastada tedavi edilmesidir. Bulusun bir baska yapilanmasinda, söz konusu kullanim, söz konusu hepatik ensefalopatinin kronik akut karaciger yetmezligi olan veya olmayan kronik karaciger hastaligi olan bir hastada tedavi edilmesidir. Bulusun bir baska yapilanmasinda, söz konusu kullanim bir karaciger nakli öncesinde, sirasinda veya sonrasinda saglanir. Bulusun bir baska yapilanmasinda, bir ilacin imalatinda bilesik 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun söz konusu kullanimi tip A hepatik ensefalopati, tip B hepatik ensefalopati, tip C hepatik ensefalopati, minimal hepatik ensefalopati, bariz hepatik ensefalopati gibi karaciger yetmezligi veya kronik akut karaciger yetmezligi olan veya olmayan kronik karaciger hastaligi olan bir hastada önleyici veya hafifleticidir. Bulusun bir baska yapilanmasinda, hepatik ensefalopatinin tedavisinde, bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici, yardimci maddeler ve/veya seyrelticiler ile birlikte kullanilmak üzere 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan- 17-bir oksim veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir farmasötik bilesik sunulmaktadir. Söz konusu kullanim ayrica hepatik ensefe önlenmesi veya hafifletilmesi olabilir. Ayni zamanda, hiperamonyemi tedavisinde kullanim için bilesik 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu da açiklanmaktadir. Bulusun diger bir yapilanmasi, akut karaciger yetmezligi olan bir hastada veya kronik akut karaciger yetmezligi olan veya olmayan kronik karaciger hastaligi olan bir hastada; söz konusu tedavi veya önlemenin, 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan- l7-bir oksim veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun birlikte verilmesini içerdigi; rifaksimin, laktuloz, ornitin fenilasetat ve gliserol fenilbutirat gibi bir amonyak düsürücü bilesik ile, tercihen amonyak düsürücü bilesigin, rifaksimin veya laktuloz oldugu› ve en çok tercihen amonyak düsürücü bilesigin rifaximin oldugu tip A hepatik ensefalopati, tip B hepatik ensefalopati, tip C hepatik ensefalopati, minimal hepatik ensefalopati, bariz hepatik ensefalopati gibi hepatik ensefalopatinin tedavisinde veya önlenmesinde kullanim. için bilesik 3d-etinil-3ß- hidroksiandrostan-l7-bir oksimdir. Bulusun bir baska yapilanmasi, akut karaciger yetmezligi olan bir hastada veya kronik akut karaciger yetmezligi olan veya olmayan kronik karaciger hastaligi olan bir hastada; söz konusu tedavi veya önlemenin, bir amonyak düsürücü bilesik ile 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim veya bunun farmasötik açidan kabul gören bir tuzunun birlikte uygulanmasini içerdigi, rifaksimin, laktuloz, ornitin fenilasetat ve gliserol fenilbutirat gibi bir amonyak düsürücü bilesik ile, tercihen amonyak düsürücü bilesigin, rifaksimin veya laktuloz oldugu ve en çok tercihen amonyak düsürücü bilesigin rifaksimin oldugu, bilesik 3d-etinil-3ß- hidroksiandrostan-l7-bir oksimin tip A ^hepatik ensefalopati, tip B hepatik ensefalopati, tip C hepatik ensefalopati, minimal hepatik ensefalopati, bariz hepatik ensefalopati gibi hepatik ensefalopatinin tedavisi veya önlenmesi için bir ilacin imalatinda kullanimidir. Bulusun diger bir yönü, her bir muhtemel ikame pozisyonundaki bir veya daha fazla hidrojen atomunun, minimal hepatik ensefalopati veya açik hepatik ensefalopati gibi hepatik ensefalopati tedavisinde kullanim için döteryum veya trityum ile ikame edilebildigi bilesik 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan- 17-birdir. Bulusun diger bir yönü, her bir muhtemel ikame pozisyonundaki bir veya daha fazla hidrojen atomunun, doku ve sivilardaki bilesik konsantrasyonunun belirlenmesini içeren analizleri kullanmak için döteryuni veya trityuni ile ikame edilebildigi bilesik 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-birdir. Mevcut bulusa› göre, 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir, asagidaki uygulama yollarindan biriyle tatbik edilebilir: intravenöz, nazal olarak, rektum basina, bukal olarak, intravajinal, perkütan, intramüsküler ve oral olarak. Bir yapilanmaya göre, 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir` oksim intravenöz olarak uygulanmaktadir. Baska bir yapilanmaya göre, 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim nazal olarak uygulanmaktadir. Bir krem, bir jel ve bir merhem olarak formüle edilmis 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim kullanilarak perkütan uygulama, ya da yavas salinan yapiskan ilaç bantlari formunda, kendi kendini tedavi etme yöntemine benzer sekilde uygun bir uygulama yoludur. Farmasötik bilesim, geleneksel olarak kullanilan ve teknikte uzman kisilerce iyi bilinen uygun adjuvanlar, tasiyicilar, seyrelticiler ve vehiküller ile birlikte, seçilen yol için uygun, kimyasal formda etkili farmasötik içeren, normal farmakolojik prosedürlere göre uyarlanabilir veya ayarlanabilir. Geleneksel olarak kullanilan adjuvanlar ve oral uygulama için vehiküller, Örnegin titanyum dioksit, laktoz anhidrit, silika, silika koloidal, metilselüloz, magnezyum stearat, mikrokristalli selüloz ve benzerleri gibi dolgu maddeleri veya süspansiye edici maddelerdir. Geleneksel olarak kullanilan adjuvanlar ve intravenöz uygulama için vehikuller örnegin enjeksiyonlar için steril su (WFI), steril tamponlar (örnegin, çözeltiyi pH 7,4'e tamponlamak) albümin çözeltisi, lipit çözeltileri, siklodekstrinler ve benzeridir. Geleneksel olarak kullanilan adjuvanlar ve transdermal uygulama için vehiküller, örnegin Vazelin, sivi parafin, gliserol, su, MCT yagi, susam yagi, bitkisel yaglar ve benzerleridir. Doz, uygulama sekline, tedavi edilecek. özel duruma veya istenen etkiye, hastanin cinsiyeti, yasi, kilosu ve sagligina ve ayrica tedavi eden doktor tarafindan degerlendirilen diger faktörlere bagli olarak dogal olarak degisecektir. Mevcut bulus buradan itibaren, bir kaç açiklayici sinirlayici olmayan örnekler ile açiklanacaktir. 3u-etini1-3ß-hidroksiandrostan-17-bir oksimin sentezi Adim 1: 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksimin sentezi 3,17-androstandion (5.0 mmol), 50 mL kuru THF içerisinde oda sicakliginda (oda sicakliginda) azot altinda çözülmüstür. Karistirma altinda oda sicakliginda damla damla etinil magnezyum bromür (1.1'e esdeger) ilave edilmistir ve çözelti azot akisi altinda oda sicakliginda gece boyunca karismaya birakilmistir. Çözelti daha sonra doymus NH4CI (sulu) ile yatistirimis ve sulu faz diklorometanla (3 x 30 mL) ekstrakte edilmistir. Toplanan organik fazlar indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis, elde edilen sari yag diklorometan içinde çözülmüs, tuzlu suyla yikanmis ve MgSO4 üzerinde kurutulmustur. Çözelti vakum altinda indirgenmis ve artik madde silika flas kolon kromatografisi (l:4 dietileter: diklorometan) ile saflastirilmistir, tipik verim %65'tir. Nihai yan ürünler izleri dietileterden tekrar kristallestirilerek elimine edilebilir. lH NMR (400 MHz, Adim 2: 3a-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksimin sentezi 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim (10 mmol), diklorometan 5 mL ve etanol içerisinde 50 mL oda sicakliginda ve hava atmosferinde, 250 mL'lik yuvarlak tabanli bir sisede çözündürülmüstür. 4'e esdeger NH20H hidroklorür ve 4'e esdeger sodyum asetat 5 mL H20 içinde çözülmüs ve sonra steroid çözeltisine eklenmistir. 20 mL etanol eklenmis ve karisim gece boyunca geri akisa birakilmistir. Karisim daha sonra sogutulmus ve çözücü, indirgenmis basinç altinda çikarilmistir. Beyaz tortu, 50 nüi H20 ve 50 Im; diklorometan ile muamele edilmis, sulu faz, 3 < 30 mL diklorometan ile ekstakte edilmistir. Toplanan organik fazlar daha sonra MgSO4 üzerinde kurutulmus, süzülmüs ve çözücü, indirgenmis basinç altinda çikarilmiistir. Nihai tortu, silis flas kolon kromatografisi ile diklorometan: dietil eter 4zl ile saflastirilmistir; tipik verim, %95-100'dir (kantitatif). Hepatik ensefalopatinin hayvan türünde 3a-etini1-3ß- hidroksiandrostan-17-bir oksimin terapötik etkisi Tedavi ve test programi Bu çalismada hepatik ensefalopatide mevcut bilissel ve motor degisikliklerin çogunu çogaltan bir kronik hiperamonyemik hayvan türü kullanilmistir. Fareler, amonyakla beslendiler ve iki hafta sonra amonyakla zenginlestirilmis yiyeceklerle hepatik ensefalopati semptomlari gelistirdiler. Kiriste yürüme testi, 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim isleminin 3. ve 4. haftasinda, Morris Su labirent testi ise 3-a-etinil- 3p-hidroksiandrostan-l7- bir oksim tedavisinin 4-5. Haftasinda, ve Radyal labirent testi, 3d-etinil-3ß- hidroksiandrostan-l7-bir oksim tedavisinin 6-7. Haftasinda yapilmistir. Çalisma, hayvanlarla (erkek Wistar fareleri) iki seriye bölünmüstür, her seri asagidaki gruplari içermektedir; Vehikül ile tedavi edilen kontroller (CV, seri basina n = 8), 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim(C + GAM, n = seri basina. 8) ile tedavi edilen Kontroller, vehikül ile tedavi edilen hiperamonyemik fareler (HAV, 11 = Seri basina 8), 3d- etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim(HA -+ GAM, 11 = seri basina 8) ile tedavi edilen hiperamonyemik fareler. Günde bir kez, 3d-etini1-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim ile 20 mg/kg'da veya vehikül ile günde bir kez tedavi, ögleden sonra saat 9 civarinda. l ml/kg deri altindan enjeksiyonlari ile gerçeklestirilmistir. Tedavi, amonyum içeren diyetten bir hafta sonra baslamis ve tüm deney dönemi boyunca devam etmistir. 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksimin test maddesi, susam yaginda 20 mg/kg'da bir süspansiyon halinde hazirlanmistir. Radyal labirentte uzamsal ögrenme Radyal labirent, uzamsal ögrenmeyi degerlendirmek için bir yöntem olarak tasarlanmistir. Cihaz, sekiz esit büyüklükte kola erisim saglayan merkezi bir bölgeden olusmaktadir. Kollar 70 cm uzunlugunda ve 10 cm genisliginde ve merkezi alan 30 cm çapindadir. Labirent siyah Perspex'ten yapilmistir ve zeminden 80 cm yukariya yükseltilmistir. Her kolun, merkez bölgeye yakin tarafta (30 cm), uzak tarafa (5 cm) göre daha yüksek olan yan duvarlari vardir. Her bir kolun uzak ucunda, yiyecek ödüllerini konumlandirmak için gömme bir bardak yerlestirilmistir (Hernandez-Rabaza V. ve ark 2010). Farelere labirentte aliskanlik kazandirmak için, farelerin antrenman boyunca yerinde kalan uzak isaretler (posterler ve farkli büyüklükteki nesneler) varliginda art arda iki gün boyunca 10 dakika boyunca labirenti kesfetmelerine izin verilmistir. Radyal labirentte egitim, her biri ardisik on günde gerçeklestirilen ve her biri üç denemeli bes bloktan olusuyordu. Görev, her biri rastgele bir konfigürasyona göre farkli bir kolun sonuna yerlestirilen dört pelet bulmakti. Yapilandirmalar her bir fare için spesifiktir ve egitim boyunca degistirilmemistir. Uzamsal referans hatalari ve çalisma bellegi sayisi hesaplanmis ve blok basina referans ve çalisma hatalari sayisi olarak ifade edilmistir. Ek olarak, görevin ögrenilmesini degerlendirmek için bir ögrenme endeksi kullanilmis ve dogru seçim sayisi - referans hatalari olarak tanimlanmistir (Hernandez-Rabaza ve ark. 2010). Bulgular 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksimin Radyal labirentte hiperamonyemik farelerin, uzamsal ögrenmesini geri kazandirdigini göstermektedir. Hiperamonyemik fareler, uzamsal ögrenmede azalma oldugunu göstermekte ve Radyal labirent görevinde daha fazla çalisma hatasi yapmaktadir. Uzamsal bellek tamamen 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir` oksimile geri yüklenmistir (Sekil 2). Hepatik ensefalopatinin hayvan türünde 3a-etinil-3ß- hidroksiandrostan-17-bir oksimin terapötik etkisi Tedavi ve test programi Tedavi ve test programi, örnek 2'de belirtildigi gibidir. MOrris su labirentinde uzamsal bellek Labirent, uzamsal ögrenmeyi degerlendirmek için bir yöntem olarak tasarlanmistir (Morris R. 1984). Test, rasgele dört çeyrege bölünmüs siyah bir dairesel havuz (160 cm çap, 40 cm yükseklik) kullanilarak yapilmistir. Siyah boya eklenerek su geçirgenligi elde edilmistir. Antrenman seanslari sirasinda 10 cm çapinda seffaf bir Pleksiglas platformu, su yüzeyinin 2 cm altina, bir kadranin ortasina daldirilmistir (Monfort ve ark., Test su sekilde yapilmistir; ilk gün egitim öncesi gündür, fareler sadece suyla uyum saglamak için 30 saniye boyunca iki kez suya konmustur. Ardindan, fareler görünmez platformun sabit yerini 3 gün boyunca ögrenmek için egitilmistir. Her bir egitim denemesi, fareyi, platformsuz üç kadrandan birinde duvara bakan havuza yerlestirmeyi içeriyordu. Her denemede rastgele farkli bir baslangiç noktasi kullanilmistir. Egitim günde bes yüzmeden olusuyordu. Her bir hayvanin platformu bulmasi için maksimum 120 saniyeye izin verildi ve platformda 120 saniye içinde bir fare bulunamamasi durumunda, deneyi yapan kisi tarafindan fareler platforma elle yönlendirildi. Bu testin amaci, farelerin görünmez platformun nereye yerlestirildigini ögrenmesi ve mümkün olan en kisa sürede ulasmasidir. Gizli platformu bulmak için gereken zaman, hiz ve yol, Viewpoint Sirketi (Viewpoint 2.5, Champagne au Mont D tarafindan kaydedilmis ve görevi ögrenmek için kullanilmistir. egitim denemesinden sonra, platforni havuzdan çikarilmis, farelerin havuzda 90 saniye yüzmesine izin verilmis ve platformun egitim sirasinda konumlandirildigi kadranda Bulgular 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim, Morris su labirentindeki hiperamonyemik farelerin uzamsal hafizasini tamamen restore etmistir. Hiperamonyemik farelerin hafizasi gerilemis ve platformu bulmak için kontrollerden daha fazla zamana ihtiyaç duymuslardir (Sekil 3). Hepatik ensefalopatinin hayvan türünde 3a-etini1-3ß- hidroksiandrostan-17-bir oksimin terapötik etkisi Tedavi ve test programi Tedavi ve test programi, örnek 2'de belirtildigi gibidir. Kiriste yürümede motor koordinasyonu Kiriste yürüme testinde fareler, kapali bir kaçis platformuna ulasmak için yükseltilmis, dar bir kirisi geçmek üzere egitilir. Kiris pürüzsüz yuvarlak ahsaptan (20 mm çapinda) yapilmistir. Kiris yerden l m yükselmistir. Ölçülen motor koordinasyon parametreleri sunlardir: ayak uçlari (veya ayak hatalari) ve kirisin üstünden geçmede gecikme (Jover ve ark., 2006; Carter ve ark., 2010). Fareye aliskanlik. kazandirmak için deney yapan kisi fareyi kirisin baslangicina yerlestirir ve farenin kirisi üç kez geçmesine yardimci olur. Bundan sonra, test ardisik üç denemeden olusur. Her deneme için sol veya sag arka pençenin kiristen kaç kez kaydigi kaydedilmistir. Bulgular 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir, kiriste yürüme testinde hiperamonyemik farelerin motor koordinasyonunu tamamen tersine döndürmüstür. Hiperamonyemik motor koordinasyon halinde oldugunu göstermistir (artan kayma sayisi = ayak hatalari) Eksojen uygulamadan sonra plazma ve beyin dokusunda 3a-etinil- 3ß-hidroksiandrostan-17-bir oksim konsantrasyonlari Plazma elde edilmesi Amonyak tedavisinin ikinci haftasinda farelerinin kuyrugundan ve 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim. tedavisinin birinci haftasinda ve ayrica hayvan kurban edildiginde boynundan kan alinmistir. Plazmayi elde etmek için EDTA 7.5 nM eklenmis ve 5 dakika boyunca 1500 r.pm'de santrifüjlenmistir. Amonyak tayini Kan numunelerindeki amonyak konsantrasyonu, bir amonyak analizörü olan Pocket chem BA (Woodley Equipment Company Ltd, Birlesik Krallik) kullanilarak ölçülmüstür. Cihaz aninda test yapilmasini saglar ve :3 dakika ve 20 :3 içinde sonuç verir. Ayrica, santrifüj ayirma gibi ön islemlere duyulan ihtiyaci da ortadan kaldirir. Kurban edilme Fareler baslari kesilerek öldürülmüstür. Beyincigi içeren beynin bir yarisi toplanmis ve 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan- l7-bir oksim tayini için -80°C'de muhafaza edilmistir. Farkli beyin alanlari (beyincik, korteks, hipokampus ve striatum), GAMS'nin olasi tespiti için -80°C'de diseke edilip nmhafaza edilmistir. 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim konsantrasyonunun Toplanan beyin ve plazma örnekleri, 3d-etinil-3ß- hidroksiandrostan-l7-bir oksimkonsantrasyonlari için analiz edilmistir. Plazma ve beyin örnekleri oda sicakliginda eritilmistir. Plazma 3 kat hacimli asetonitril ile protein çökeltilmis ve beyin. dokusu 1:4 oraninda. bir doku: PBS (pH 7.4) ile homojenlestirilmis ve daha sonra sonikasyon sirasinda dakika 2 kat hacimli metanokasetonitril (1:1) ile ekstrakte edilmistir. Daha sonra örnekler çalkalanmis ve 10 000 x g'de (Heraeus Pico 17 santrifüj) 10 dakika santrifüj edilmistir. Süzüntü daha sonra esit hacimde PBS ile seyreltilmis ve analiz edilmistir. Bazi numuneler, 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7- bir oksini konsantrasyonunun çok yüksek olmasindan dolayi 10 kat seyreltilmis olarak yeniden analiz edilmistir. Seyreltiler, PBS tamponu içerisinde %37.5 asetonitril çözeltisi ile yapilmistir. Standartlar, bos plazma/beyin homojenatinin 0.5 - 5 000 ng/ml konsantrasyonlarina sokulmasiyla hazirlanmis ve bunun disinda örnekler olarak islenmistir. Tayin LC-MS ile yapilmistir. Bulgular Amonyak tayini 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-17-bir oksimin kan amonyak seviyelerini etkilemedigini göstermektedir. Kandaki amonyak seviyeleri, amonyum diyeti ile beslenen farelerde (167 ± 17 uM) kontrol farelerine (47 ± 3 uM) göre artmistir. 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir, kontrol farelerinde (55 ± 7 uM) veya hiperamonyemik farelerde (139 ± uM) kan amonyak seviyelerini etkilememistir (Sekil 1). Bu sonuçlar, hepatik ensefalopati semptomlari üzerindeki etkisini gösteren önceki tüm çalismalarda amonyak seviyelerinin azalmasi nedeniyle sasirticidir. Maruz kalindiktan sonra 3a-etinil-3ß-hidroksiandrostan-17-bir oksim tayini Bu çalismada, plazmadaki 3d-etini1-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksimin toplam konsantrasyonu, besinci tedavi gününde ve 3d- etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim ile tedavinin son haftasinda sirasiyla enjeksiyondan dört saat ve 23 saat sonra analiz edilmistir. Plazmadaki 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan- 17-bir oksimin konsantrasyonlari, Sekil 5'te ve beyin konsantrasyonlari, Sekil 6'da gösterilmektedir. Besinci tedavi gününde, 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-17-bir oksimin konsantrasyonlari enjeksiyondan 23 saat sonra enjeksiyondan 4 saatten sonraya göre daha düsük iken, tedavinin son haftasinda, her iki grupta sirasiyla 4 ve 23. saatlerde benzer 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim konsantrasyonlari bulunmustur. Beyinde, benzer konsantrasyonlarda 3d-etinil-3ß- hidroksiandrostan-17-bir oksim kontrol grubunda (91 ± 4.1 nmOl/kg baglanmamis* 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-17-bir) ve HA farelerinde (106 ± 15.4 nmol/kg baglanmamis* 3d-etinil-3ß- hidroksiandrostan-l7-bir), son islemden 1-2 saat sonra (Sekil 6) bulunmustur. Konsantrasyonlar, 24 saat boyunca sasirtici yüksek seviyeler ve kararli konsantrasyonlar göstermistir. *Baglanmamis beyin konsantrasyonu : beyindeki tasiyici protein veya beyin dokusuna bagli olmayan 3d-etinil-3ß- hidroksiandrostan-17-bir oksimin fraksiyonu. 3a-etini1-3ß-hidroksiandrostan-17-bir oksimin, GABAA reseptöründeki GABA'nin etkisini degil THDOC'nin etkisini antagonize etme kabiliyeti. dlßZyZL ve d ile tüm hücreli voltaj kiskaçli elektrofizyoloji Elektrofizyoloji ölçümleri için Resolve çipli Dynaflow® sistemi kullanilmistir~ (Cellectricon, Goteborg, Isveç). HEK- 293 hücreleri, insan a5, B3 ve y2L GABAA reseptör alt birimlerinin (d5ß3y2L) veya insan dl, ß2 ve y2L GABAA reseptör alt birimlerinin (dl, y2 ve y2L GABAA reseptör alt birimlerinin) ekspresyonu için insan CMV promoterini içeren vektörlerle kalici olarak transfekte edilmistir. Kullanilan hücre çizgileri, GABA ve THDOC'ye iyi reaktivite için seçilmistir. Ölçümlerden, önce hücreler, asagidakileri içeren hücre disi çözelti (EC) içinde %95 hava + %5 CO2'de 37°C'de 15 dakika boyunca inkübe edilmistir: 137 mM NaCl, 5.0 mM KCI, 1.0 mM CaC12, 1.2 mM MgCIZ, 10 mM HEPES ve 10 mM glikoz, %O.1 DMSO pH 7.4. Daha sonra, Dynaflow banyosundaki EC çözeltisine Bütün hücre voltajli kiskaç kayitlari oda sicakliginda 1992'deki gibi sivi birlesme potansiyeli için kompanse ile). Komut darbeleri üretilmistir ve veriler PClamp 9.0 yazilimi, DigiData 1322A dönüstürücü ve AxonPatch 200B (Axon elektrotlari ( asagidakileri içeren hücre içi solüsyonla (IC) doldurulmustur: 140 mM Cs-glukonat, 3.0 mM NaCI, 1.2 mM MgCIL 10 mM HEPES, 1.0 mM EGTA, 2 mM Mg-ATP, THDOC ve 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-17-bir oksim, dimetil sülfoksit (DMSO) içerisinde çözündürülmüs ve ardindan %O.1 DMSO içerecek sekilde EC çözeltisi ile seyreltilmistir. Farkli elektrofizyoloji ölçümleri için farkli protokoller kullanilmistir. In vivo d1ß2y2I_-OABAA reseptörleri bu duruma benzeyen bir durum sinaps içinde bulundugundan, yüksek bir GABA konsantrasyonunun (30 uM) kisa bir uygulamasi (40 ms) kullanilmistir. Aksine, d5ß3y2L GABAA reseptörieri harici olarak `var olur, bu nedenle kullanilan kosullar düsük GABA konsantrasyonuna (. EC75 THDOC konsantrasyonu, yani d5ß3121_ eksprese eden hücreler` degerlendirildiginde d1ß2y2L ve 200 nM çalismalari ile 100 nM kullanilmistir. Her iki hücre tipinde, GABA uygulamasindan önce THDOC veya THDOC arti 3d-etini1-3ß- hidroksiandrostan-17-bir oksim ile bir ön maruziyet uygulanmistir. 3a-etinil-3ß-hidroksiandrostan-17-bir oksimin diger hedeflere ve reseptöriere göre seçiciligi. 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-17-bir` oksimin baglanmasi, tüm ana nörotransmiter siniflarini içeren reseptörler, iyon kanallari ve enzimler için belirlenmistir. Toplamda 113 hedef, iki kez 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim ile °C'de test edilmistir (Perkin Elmer, Özellestirilmis ekran). Baglama aktivitesi, ligand baglamasinin %50 inhibisyonundan büyük veya ona esit olarak tanimlanmistir. Bulgular 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim, çalisilan nörotransmitere bagli reseptörlerde, steroid. reseptörlerinde veya peptit reseptörlerinin hiçbir oksiminde baglayici aktivite göstermemistir. GABA varliginda steroid etkileri, ölçülen parametreler arasinda hücre içi ve hücre içi çesitliligin etkilerini Önlemek için kontrollere normallestirilmistir, her hücre kendi kontrolü. olarak kullanilmistir* ve egri altindaki alan (AUC) analiz edilmistir. Bulgular GABAA reseptöründeki 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksimin etkileri, reseptörün insan varyantlarini eksprese eden rekombinant HEK293 hücreleri üzerindeki elektrofizyolojik ölçümlerle çalisilmistir. GABA. varliginda dlß2y2 recep GABAA reseptörünün 100 nM THDOC tarafindan gelistirilmis aktivasyonu, Sekil 7'de gösterilmektedir. 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim (l TH), THAB'nin heni dlß2y2L reseptörü heni de GABAa reseptörünün a5ß3y2l alt ünite varyantlarindaki etkisini kismen antagonize eder (Sekil 8 A. ve C). d1ß2y2I reseptörleri ile 3d-etinil-3ß- hidroksiandrostan-l7-bir oksim, GABA'nin THDOC artisinin %29 ± 4.7'sini inhibe eder (P<0.00l) ve d5ß3y2E reseptörü ile inhibisyon %49 ± 4.7'dir (P<0.00l , Tablo 1). Aksine, 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim (luM), GABAa reseptörünün GABA aktivasyonunu engellemez (Sekil 8 B ve D). GABA, reseptörün tek aktivatörü oldugunda 3d-etinil-3ß- hidroksiandrostan-17-bir oksimin, dlßZyZL GABAa reseptöründe (-3.l ± 1.7, NS) veya a5ß3y2L GABAA reseptöründe (-3.8 ± l.5%, NS) önemli bir etkisi yoktur (Tablo 1). Tablo 1. 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-17-bir oksimin, (GAMSA) GABAa reseptöründeki GABA'yi degil THDOC'yi antagonize etme kabiliyeti. Tablo 1. 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-17-bir oksimin, (GAMSA) GABAa reseptöründeki GABA'yi degil THDOC'yi antagonize etme kabiliyeti. GABAA [GAMSA] pM pM [THDOC] nM GAMSA P-degeri 1 30 - -3,i± 1,7 0.05, 3a-etini1-3ß-hidroksiandrostan-17-bir oksimin, farelerin HE ve porta-kaval anastomoz ile motor koordinasyonu üzerindeki terapötik etkisi. Tedavi ve test programi Farelerde kronik hiperamonyemi. Erkek Wistar fareleri (140-160 g), amonyum asetat içeren bir diyet (agirlikça %30) ile beslenerek hiperamonyemik hale getirilmistir (Felipo ve ark., Porta-kaval anastomozu. Erkek Wistar farelerine (220-240 g) izofluran ile anestezi uygulanmis ve Lee ve Fisher (Surgery, porta-kaval anastomoz yapilmistir. Kontrol fareleri sahte ameliyata alinmis; portal ven ve inferior ven kava ile 10 Porta-kaval anastomoz prosedürüne tabi tutulan fareler burada rahatsizligi önlemek için yeterli önlemler alinmistir. Deneyler Merkezimiz Comite de Experimentacion y Bienestar Animal (CEBA) tarafindan onaylanmis ve ve deney hayvanlarinin yönetimi ve bakimi için Avrupa Komisyonu Direktifi uygun olarak davranilmistir. 3a-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim ile tedavi. Susam yaginda 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim, günde bir kez farelerin arkasina deri alti enjeksiyonlari ile uygulanmistir. Hiperamonyemik farelerda iki farkli deney grubu gerçeklestirilmistir. Ilk sette dört grup fare kullanilmistir: l) vehikül ile enjekte edilen kontrol fareleri; 2) vehikül ile enjekte edilen hiperamonyemik fareler; 3) 20 mg/Kg 3d-etinil- 3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksimenjekte edilen kontrol fareleri ve 4) 20 mg/Kg 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim enjekte edilen hiperamonyemik fareler. 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksimenjekte edilen kontrol fareleri bundan sonra dahil edilmemistir, çünkü bu farelerde ilgili bir etki bulunmamistir. Ikinci deney grubunda bes grup fare kullanilmistir: 1) vehikül ile enjekte edilen kontrol fareleri; 2) vehikül ile enjekte edilen hiperamonyemik fareler ve 3-5) 3, 10 veya 20 mg/Kg 3d- etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksimile enjekte edilen hiperamonyemik fareler. Her deneyde grup basina 6-8 fare kullanilmistir. PCS farelerinin kullanildigi deneylerde, asagidaki fare gruplari kullanilmistir: l) vehikül ile enjekte edilen sahre fareler; 2) vehikül ile enjekte edilen PCS fareleri ve 3-4) 0,7 veya 2,5 mg/Kg 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim ile enjekte edilen PCS fareleri. Her deneyde kullanilan farelerin sayisi ya karsilik gelen Sekilde gösterilmistir ya da ilgili Seklin tarifinde verilmistir. Istatistiksel Analiz Gösterilen veriler, her bir Sekilde gösterilen fare sayisinin ortalama ± SEM'idir. Istatistiksel anlamlilik iki yönlü ANOVA ve Bonferroni son testi ile ve sadece bir parametrenin karsilastirildigi durumlarda Ögrenci t testi ile hesaplanmistir. Analizler, Windows için GraphPad PRISM yazilimi kullanilarak yapilmistir (GraphPad yazilimi Inc., La Jolla, CA, ABD) . Mbtor koordinasyonu. Kiriste yürüme testi. Motor koordinasyonu Gonzalez-Usano ve arkadaslari (ACS tarif edildigi gibi bir tahta kiris (20 mm çap) kullanilarak test edilmistir. Yerden yaklasik bir metre yükseklikte bulunan bir metre uzunlugundaki tahta kiriste yürümek için fareler yönlendirildi ve ayak hatalarinin (kayma) sayisi iki gözlemci tarafindan kaydedilmistir. Fareler, ölçümler kaydedilmeden önce kirisin bes katina kadar yürütülerek test için egitilmistir. Ayak hatalarinin (kayma) sayisi, motor koordinasyonunun bir ölçüsüdür. Bulgular 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-17-bir oksimin, hem hiperamonyemik hem de PCS fareleri için motor koordinasyonunu sagladigi gösterilmistir. Hiperamonyemik fareler kiriste yürüme testinde kontrol farelerinden (1.0 ± 0.1) daha yüksek (p <0.05) kayma sayisi (1.4 ± 0.1) ile motor koordinasyonunu göstermektedir. 3d- etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim ile tedavi hiperamonyemik farelerin motor koordinasyonunu geri kazandirmaktadir (Sekil 9A). Etkiler, 3 mg/kg (0.8 ± 0.1 dozlari için istatistiksel olarak anlamlidir. PCS fareleri kiriste yürüme testinde sahte opere edilmis kontrol farelerinden (0.71 ± 0.7) daha yüksek (p <0.01) kayma sayisi (1.2 ± 0.1) ile motor koordinasyonunu göstermektedir. 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-17-bir oksim ile tedavi PCS farelerinin motor koordinasyonunu geri kazandirmaktadir (Sekil 9B). 0.7 mg/kg'lik doz için kayma sayisi 0.75 ± 0.10 idi (p <. 2.5 mg/Kg 3d-etinil-3ß- hidroksiandrostan-17-birde ayrica, sahte farelerle benzer degerlere dönerek motor koordinasyonunu gelistirmistir (0.8 ± 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-17-bir oksimin terapötik, uzamsal hafiza ve HE ve porta-kaval anastomozlu farelerin uzamsal ögrenmesi üzerindeki etkisi. Tedavi ve test programi Tedavi ve test programi, örnek 8'de belirtildigi gibidir. Morris labirent testinde uzamsal hafiza ve ögrenme. Test, Monfort ve ark. tarafindan tarif edildigi gibi dairesel bir havuz (160 cm çap, 40 cm yükseklik) kullanarak rastgele dört çeyrege bölünmüstür. Ardindan, fareler görünmez platformun sabit yerini 3 gün boyunca ögrenmek için egitilmistir. Egitim denemesi, fareyi, platformsuz üç kadrandan birinde duvara bakan havuza yerlestirmeyi içeriyordu. Her denemede rastgele farkli bir baslangiç noktasi kullanilmistir. Egitim günde üç yüzmeden olusuyordu. Her hayvana, platformu bulmak için maksimum 120 saniye izin verilmis ve her hayvan. platformda. 20 saniye bekletilmistir. Bir fare, platformu 120 saniye içinde bulamazsa, deney yapan kisi tarafindan platforma elle yönlendirilmistir. Gizli platformu bulmak için gereken zaman manuel olarak kaydedilmis ve görevin ögrenilmesinin bir ölçüsü olarak kullanilmistir. Uzamsal hafiza, platform kaldirilarak ve platformun bulundugu kadranda fare tarafindan harcanan zaman ölçülerek 24 saat sonra degerlendirilmistir. Bulgular. 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksimin, hiperamonyemik ve PCS farelerinde Morris su labirent testinde uzamsal hafizayi geri kazandirdigi gösterilmistir. Hiperamonyemik fareler, Morris su labirentinde uzamsal hafizada azalma oldugunu göstermistir. Tüm fare gruplari platformu bulmayi ögrenmistir* ve bulmada gecikme üç egitim günü boyunca azalmistir (Sekil lOA). Platforma ulasmak için kontrolden daha fazla zaman gerektiren hiperamonyemik farelerde ögrenme yetenegi hafifçe azalmistir. Hiperamonyemik farelerde uzamsal bellek anlamli olarak azalmistir (p <0.05). Hafiza testinde hiperamonyemik fareler sag kadranda kontrol farelerine (zamanin %39 ± 2'si) göre daha az zaman kalmistir (zamanin 630 ± 2'si) . 3d-etinil-3ß- hidroksiandrostan-l7-bir oksim ile tedavi, hiperamonyemik farelerde Morris su labirentinde uzamsal hafizayi geri kazandirmistir. Dogru kadranda harcanan zaman yüzdeleri 3 idi (Sekil lOB). PCS fareleri ayrica, Morris su labirentinde uzamsal hafizada azalma oldugunu göstermistir. Tüm fare gruplari platformu bulmayi ögrenmistir ve bulmada gecikme üç egitim günü boyunca azalmistir (Sekil 10C). PCS farelerinde uzamsal bellek anlamli olarak azalmistir (p <0.05). Hafiza testinde PCS fareleri sag kadranda kontrol farelerine (zamanin %41 ± 2'si) göre daha az zaman kalmistir (zamanin %31 ± 3'ü) . 3d-etinil-3ß- hidroksiandrostan-l7-bir oksim ile tedavi, PCS farelerinde Morris su labirentinde uzamsal hafizayi geri kazandirmistir. Dogru kadranda harcanan zaman yüzdeleri sirasiyla 0,7 ve 2,5 mg/kg dozlar için 34 ± 4 ve 39 ± 3 idi (Sekil lOD). 3a-etinil-3ß-hidroksiandrostan-17-bir oksimin, farelerin HE ve porta-kaval anastomoz ile uzamsal ögrenme üzerindeki terapötik Tedavi ve test programi Tedavi ve test programi, örnek 8'de belirtildigi gibidir. Radyal labirent testinde uzamsal ögrenme Cihaz, sekiz esit büyüklükte kola erisim saglayan merkezi bir bölgeden olusmaktadir. Kollar 70 cm uzunlugunda ve 10 cm genisliginde ve merkezi alan 30 cm çapindadir. Her bir kolun uzak ucunda yiyecek ödülleri içeren bir bardak vardir. Farelerin, labirente uyum saglamak için uzak isaretlerin varliginda art arda iki günde 10 dakika boyunca labirenti kesfetmelerine izin verilmistir. Radyal labirentte egitim, art arda alti günde günde üç denemeden olusuyordu. Görev, Hernandez-Rabaza. ve ark. tarafindan tarif edildigi gibi her biri rastgele bir konfigürasyona göre farkli bir kolun sonuna yerlestirilen dört pelet bulmakti (Bagimlilik Biyolojisi, denemede zaten ziyaret edilmis olan kol ziyaretleri) kaydedilmis ve çalisma hatalari olarak edilmistir. Bulgular 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksimin, radyal labirent testinde uzamsal ögrenmeyi geri kazandirdigi bulunmustur. Hiperamonyemik. fareler, radyal labirentte uzamsal ögrenmede azalma oldugunu göstermistir. Sekil 11 A'da gösterildigi gibi, çalisma hatalari sayisi hiperamonyemikte 1-3 günlerinde kontrol farelerine göre daha fazla olmustur. Egitim. günleri boyunca tüm fare gruplari ögrenmistir` ve kontrol ile hiperamonyemik fareler arasindaki fark 3. günden sonra anlamli degildi (Sekil llA). l-2. Günlerdeki çalisma hatalarinin sayisi, hiperamonyemikte (18 ± :3 hata) kontrol farelerinden (11 ± 1.5 hata) daha yüksekti (p <0.05). 3d-etinil-3ß- hidroksiandrostan-l7-bir oksimile tedavi edilen hiperamonyemik fareler kontrol olarak davranmistir. Hata sayisi (kontrollerden önemli ölçüde farkli degildir) sirasiyla 3, 10 (Sekil llB-C). PCS fareleri ayni zamanda, radyal labirentte uzamsal ögrenmede azalma oldugunu göstermistir. Sekil 11 C'de gösterildigi gibi, çalisma hatalari sayisi PCS farelerinde 1. Ve 2 günlerde sahte farelere göre daha fazla olmustur. Egitim günleri boyunca tüm fare gruplari ögrenmistir ve sahte ile PCS fareleri arasindaki fark 3. günden sonra anlamli degildi (Sekil llC). l-2. Günlerdeki (Sekil llD) çalisma hatalarinin sayisi, PCS farelerinde (22 ± 2 hata) sahte farelerden (10 ± 2 hata) daha yüksekti (p <0.01). PCS farelerinin 0.7 mg/Kg 3d- etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim ile tedavi edilmesi radyal labirentteki performansi iyilestirmek için yeterli degildi (23 ± 2 hata). 2.5 mg/Kg ile tedavi, radyal labirentte PCS farelerinin performansini tamamen normalize etmistir (11 ± 1 hata, p <. PCS farelerinde 3a-etini1-3ß-hidroksiandrostan-17-bir oksimin sirkadiyen ritimler ve gece motor aktivitesi üzerindeki terapötik etkisi. Tedavi ve test programi Tedavi ve test programi, örnek 8'de belirtildigi gibidir. Sirkadiyen spontan lokomotor aktivitesinin ritimleri. Motor aktivite, bir aktüatör (Med Associates, St. Albans, VT) kullanilarak ölçülmüstür. Fareler bir açik alan aktivite odasina tek tek (43 x 43 x 31 cm) yerlestirilmis ve motor aktivitesi 14 gün boyunca açik-koyu (L: D), 12 saat: 12 saat kosullarinda sürekli olarak kaydedilmistir. Veriler 5 dakikalik araliklarla kaydedilmistir. Motor aktivitesi, X, y ve 2 olmak üzere üç yöne yerlestirilmis kizil ötesi hareket detektörleriyle tespit edilmistir. Fare, x veya y konumunda, arka arkaya üç kizilötesi detektörü kestiginde cihazdaki bir ambulatuvar sayim kaydedilir. Fare, kizil ötesi dedektörleri z konumunda kestiginde dikey bir sayim kaydedilir. Yazilim, ambulatuvar sayimlar veya dikey sayimlar gibi farkli motor aktivite parametrelerinin ölçülmesine izin verir (Ahabrach ve Bulgular. 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-17-bir oksimin gece boyunca kendiliginden motor aktivitesini arttirma ve PCS farelerinin sirkadiyen ritmini kismen geri kazanma kabiliyetini göstermektedir. PCS fareleri, gece boyunca (farelerin aktif fazi) 1849 ± 176 sayim gösteren, kontrol farelerine göre (4546 ± 584 sayimdan) önemli ölçüde (p <0.05) daha düsük olan motor aktivitesini (ambulatuvar sayim) göstermektedir. 3d-etinil-3ß- hidroksiandrostan-l7-bir oksim, 0.7 mg/kg'da PCS farelerindeki aktiviteyi hafifçe arttirmistir (p <0.05). 3d-etinil-3ß- hidroksiandrostan-17-bir oksim, 2.5 mg/kg'da, ambulatuvar sayilari etkilememistir (2235 ± 170, 3d-etinil-3ß- hidroksiandrostan-17-bir) (Sekil 12A ve 12C). Sirkadiyen ritmin degismis oldugunu gösteren gece boyunca ambulatuvar aktivitenin, gündüze göre aktiviteye orani PCS farelerinde azalmistir (Sekil 12B). Kontrol fareleri için bu düsürüldü. 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim ile tedavi edilmis PCS fareleri, sirasiyla 0.7 ve 2.5 mg/kg için aktivite oraninda kismi fakat önemli bir gelisme (p <0.05) göstermistir. Bu, Sirkadiyen aktivite ritminin kismi geri kazanimini göstermektedir. 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-17-bir oksimin gündüz boyunca kendiliginden dikey aktiviteyi normalize etme ve PCS farelerinin Sirkadiyen ritmini kismen geri kazanma kabiliyetini göstermektedir. PCS fareleri, gece boyunca (farelerin aktif fazi) 561 ± 108 sayim gösteren, kontrol farelerine göre (1228 i 138 sayimdan) Önemli Ölçüde (p <0.05) daha düsük olan dikey aktiviteyi göstermektedir. 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-17-bir, 0.7 mg/kg veya 2.5 mg/kg, gece boyunca dikey aktiviteyi (Sekil 12A ve 12C). Buna karsilik PCS fareleri, 682 ± 114 sayi gösteren gün boyunca dikey aktivitede artis göstermistir; bu, kontrol farelerinden (391 ± 64) önemli ölçüde (p <0.05) daha yüksekti. 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir, 0.7 mg/kg veya 2.5 gün boyunca dikey aktiviteyi tamamen normallestirmistir (Sekil 12A ve 12C). Sirkadiyen ritmin degismis oldugunu gösteren gece boyunca dikey aktivitenin, gündüze göre aktiviteye orani PCS farelerinde de azalmistir (Sekil 12B). Kontrol fareleri için bu oran 0.8 ± 0.01'ya düsürüldü. 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-17-bir oksim ile tedavi edilmis PCS fareleri, sirasiyla 0.7 ve 2.5 mg/kg aktivite oraninda kismi fakat önemli bir gelisme (p <0.01) göstermistir. Bu, sirkadiyen dikey aktivite ritminin kismi geri kazanimini göstermektedir. Hiperampnyemik ve PCS farelerinde 3a-etini1-3ß- hidroksiandrostan-17-bir oksim tedavisinin kan amonyak Tedavi ve test programi Tedavi ve test programi, Örnek 8'de belirtildigi gibidir. Amonyak tayini Kan amonyak kiti II Amonyak Arkray testi (PocketChem BA, Arkray) kullanilarak, üreticinin spesifikasyonlarina göre 20 uI_ taze kan kullanilarak ölçülmüstür. Bulgular 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksimin, hiperamonyemik ve PCS farelerinde amonyak seviyelerini etkilemedigi bulunmustur. Kan amonyak seviyeleri kontrol grubuna kiyasla (47 ± 3 'uM) mg/Kg 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksimile tedavi, hiperamonyemik farelerde ( amonyak seviyesini etkilememistir. PCS farelerinde de benzer sonuçlar elde edilmistir. Kan amonyak seviyeleri sahte fare grubuna kiyasla (125 ± 31 uM) 3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim ile tedavi, 0.7 ve 2.5 mg/Kg 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-17-bir oksim ile tedavi edilmis amonyagini etkilememistir. Tedavi periyodu sonrasinda hiperamonyemik ve PCS farelerinde plazma ve beyin dokusunda 3a-etini1-3ß-hidroksiandrostan-17- bir oksim konsantrasyonu. Tedavi ve test programi Tedavi ve test programi, örnek 8'de belirtildigi gibidir. 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksime maruz kalma Tedavi periyodunun sonunda kuyruk damarindan plazma toplanmis ve baslari kesilerek kurban edildikten sonra beyinleri toplanmis ve hemen kuru buz üzerinde dondurulmustur. 3d- etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksime maruz kalmanin analizi için, beyin dokusu 1: 4 doku orani ile homojenize edilmistir: PBS (pH 7.4) ve sonra 2 kat hacimli bir metanokasetonitril (1: 1) ile eksaktre edilirken, plazma asetonitril ile 3 kat bir hacim ile protein çökeltilmistir. Analizler Waters ACQUITY UPLC + Waters XEVO-TQS üçlü dört kutuplu kütle spektrometresi (Admescope Oy, Oulu, Finlandiya) ile yapilmistir. Beyindeki serbest 3d-etinil-3ß- hidroksiandrostan-17-bir oksime maruz kalma miktarinin hesaplanmasi için, beyin homojenatlarindaki baglanmamis fraksiyon (Fub) diyaliz, HA'da Fub = 0.70 ve PCS'de Fub = Bulgular Hiperamonyemik farelerde günde bir kez 3, 10 ve 20 Hg/Kg'de 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-17-bir oksimin uygulanmasi, hem plazmada hem de beyin dokusunda doza bagli bir maruz kalma ile sonuçlanmistir. Davranis testi için plazmadaki 3d-etinil-3ß- hidroksiandrostan-l7-bir oksimin toplam konsantrasyonlari dokusunda baglanmamis konsantrasyonlarda 3a-etinil-3-p- 23 ± 5 nmol/kg idi (Sekil 14A). Ayrica PCS farelerinde, maruziyet dozlara bagimliydi ve bu farelerde kullanilan 0.7 ve 2.5 mg/Kg düsük dozlarda, maruziyetler, hiperamonyemik farelerdekine çok benzerdi. Davranis testi için plazmadaki toplam konsantrasyonlar pM idi ve beyindeki baglanmamis konsantrasyonlar o sirada sirasiyla 6.18 ± 0.97 ve 17 ± 2 nmol/kg idi. TR TR TR TR TR TR TR TR

Claims (14)

ISTEMLER
1. 3d-etinil-3ß-hidroksiandrostan-l7-bir oksim bilesigi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; hepatik ensefalopati tedavisinde kullanilmasidir.
.Istem l'e göre kullanim için bilesik olup, özelligi; tedavinin hepatik ensefalopatinin önlenmesini içermesidir.
. Isteni 1 veya isteni 2'ye göre kullanini için bilesik olup, özelligi; söz konusu hepatik ensefalopatinin, minimal hepatik ensefalopati olmasidir.
. Isteni 1 veya istem. Z'ye göre kullanini için. bilesik olup, özelligi; söz konusu hepatik ensefalopatinin, bariz hepatik ensefalopati olmasidir.
. Isteni 1 veya isteni 2'ye göre kullanini için bilesik olup, özelligi; söz konusu hepatik ensefalopatinin, tip A hepatik ensefalopati olmasidir.
Isteni 1 veya istem. Z'ye göre kullanim. için bilesik olup, özelligi; söz konusu hepatik ensefalopatinin, tip B hepatik ensefalopati olmasidir.
. Isteni 1 veya istem 2'ye göre kullanim için bilesik olup, özelligi; söz konusu hepatik ensefalopatinin, tip C hepatik ensefalopati olmasidir.
Istem 1 ila 7'den herhangi birine göre kullanim için bilesik olup, özelligi; söz konusu bilesigin, akut karaciger yetmezligi olan bir hastaya uygulanmasidir.
Istem 1 ila 7'den herhangi birine göre kullanim için bilesik olup, özelligi; söz konusu bilesigin, kronik akut karaciger yetmezligi olan veya olmayan kronik karaciger hastaligi olan bir hastaya uygulanmasidir.
Istem 1 ila 9'dan herhangi birine göre kullanim için bilesik olup, Özelligi; söz konusu bilesigin, bir karaciger nakli öncesinde, sirasinda veya sonrasinda saglanmasidir.
Istem 1 ila lO'dan herhangi birine göre kullanim için bilesik olup, özelligi; tedavinin bir 3d-etinil-3ß- hidroksiandrostan-l7-bir oksimin bir amonyak düsürücü bilesik ile birlikte verilmesini içermesidir.
. Istem ll'e göre kullanim için bilesik olup, Özelligi; amonyak düsürücü bilesigin, rifaksimin, laktuloz, ornitin fenilasetat ve gliserol fenil butirattan olusan gruptan seçilmesidir.
13.Istem 11 veya istem 12'ye göre kullanim için bilesik olup, özelligi; amonyak düsürücü bilesigin, rifaksimin ve laktulozdan olusan gruptan seçilmesidir.
14. Istem 11 ila l3'ten herhangi birine göre kullanim için bilesik olup, özelligi; amonyak düsürücü bilesigin rifaksimin olmasidir. Istem 1'de tanimlandigi gibi farmasötik bir bilesim olup, özelligi; Istem ]_ ila l4'ten herhangi birinde tanimlandigi gibi kullanim için farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar, eksipiyanlar ve/Veya seyrelticilerle birlikte bir bilesik içermesidir.
TR2019/01687T 2014-01-29 2015-01-14 Hepatik ensefalopati tedavisinde kullanıma yönelik steroid bileşik. TR201901687T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE1450089 2014-01-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201901687T4 true TR201901687T4 (tr) 2019-02-21

Family

ID=52544513

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/01687T TR201901687T4 (tr) 2014-01-29 2015-01-14 Hepatik ensefalopati tedavisinde kullanıma yönelik steroid bileşik.

Country Status (25)

Country Link
US (3) US20160339040A1 (tr)
EP (1) EP3099306B1 (tr)
JP (1) JP6543633B2 (tr)
KR (1) KR102324667B1 (tr)
CN (2) CN113185566A (tr)
AU (1) AU2015212606B2 (tr)
BR (1) BR112016017620A2 (tr)
CA (1) CA2935015C (tr)
CY (1) CY1121464T1 (tr)
DK (1) DK3099306T3 (tr)
ES (1) ES2714563T3 (tr)
HR (1) HRP20190251T1 (tr)
HU (1) HUE042242T2 (tr)
IL (1) IL246496B (tr)
LT (1) LT3099306T (tr)
ME (1) ME03351B (tr)
MX (1) MX2016008851A (tr)
PL (1) PL3099306T3 (tr)
PT (1) PT3099306T (tr)
RS (1) RS58375B1 (tr)
RU (1) RU2684616C2 (tr)
SI (1) SI3099306T1 (tr)
SM (1) SMT201900133T1 (tr)
TR (1) TR201901687T4 (tr)
WO (1) WO2015114308A1 (tr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2684616C2 (ru) 2014-01-29 2019-04-10 Умекрин Когнишн Аб Стероидное соединение для применения в лечении печеночной энцефалопатии
TWI748936B (zh) 2015-01-12 2021-12-11 瑞典商優鎂奎認知Ａｂ公司 新穎化合物
US10278977B2 (en) 2016-06-06 2019-05-07 Umecrine Cognition Ab Methods for treating hypersomnolence
JP7203438B2 (ja) 2017-09-12 2023-01-13 イーティーエイチ・チューリッヒ 体液中アンモニア定量用の膜貫通ｐＨ勾配ポリマーソーム
BR112020010519A2 (pt) * 2017-11-27 2020-10-20 Umecrine Cognition Ab formulação farmacêutica de oxima de 3¿lfa-etinil-3¿eta-hidroxiandrostan-17-ona
EP4079307A1 (en) * 2021-04-20 2022-10-26 Umecrine Cognition AB New medical use
US20230134958A1 (en) * 2021-10-29 2023-05-04 Umecrine Cognition Ab New medical treatment
EP4389129A1 (en) 2022-12-22 2024-06-26 Umecrine Cognition AB 3a-ethynyl-3beta hydroxyandrostan 17-one oxime for treating parkinson's disease and l-dopa-induced dyskinesia
WO2025252724A1 (en) 2024-06-04 2025-12-11 Umecrine Cognition Ab Novel pharmaceutical formulation of golexanolone
WO2025252725A1 (en) 2024-06-04 2025-12-11 Umecrine Cognition Ab Novel pharmaceutical formulation of golexanolone

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2713061A (en) 1951-04-06 1955-07-12 Schering Ag 3-methyl androstanes
FR1463755A (fr) 1960-01-26 1966-07-22 Nouveaux stéroïdes de la série de l'androstane et leur procédé de préparation
US3173932A (en) 1962-11-02 1965-03-16 American Cyanamid Co 15-substituted estra-1, 3, 5(10)-trienes
FR2685332A1 (fr) 1991-12-20 1993-06-25 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor sterouides ayant en position 11beta une chaine thiocarbonee, leur procede de preparation et les intermediaires et leur application a titre de medicaments.
AU698834B2 (en) 1993-05-24 1998-11-12 Purdue Pharma Ltd. Methods and compositions for inducing sleep
CA2321728C (en) 1998-03-11 2008-12-09 Torbjorn Backstrom Epiallopregnanolone in the treatment of cns disorders
WO2002100877A1 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Southwest Foundation For Biomedical Research Novel 2-alkoxyestradiol analogs with antiproliferative and antimitotic activity
GB0129260D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
SE0104423D0 (sv) 2001-12-27 2001-12-27 Umecrine Ab Pregnane steroids and their use in the treatment of CNS disorders
PL1824563T3 (pl) 2004-11-26 2010-07-30 Ucl Business Plc Kompozycje zawierające ornitynę i fenylooctan lub fenylomaślan do leczenia encefalopatii wątrobowej
WO2007103162A2 (en) * 2006-03-01 2007-09-13 Samaritan Pharmaceuticals, Inc. Structure based drug design of steroidogenesis inhibitors
ES2607852T3 (es) * 2006-11-21 2017-04-04 Umecrine Ab El uso de esteroides de pregnano y androstano para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del SNC
GB0711948D0 (en) 2007-06-20 2007-08-01 Bionature E A Ltd Neurosteriod compounds
CN101585862B (zh) * 2008-05-20 2014-12-17 梅克芳股份公司 甾族化合物
EP2350096B1 (en) * 2008-10-02 2019-12-11 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating hepatic encephalopathy
JP5749255B2 (ja) 2009-06-08 2015-07-15 ユーシーエル ビジネス ピーエルシー Ｌ−オルニチンフェニル酢酸塩を用いる門脈圧亢進の治療及び肝機能の修復
WO2015048818A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Hyperion Therapeutics, Inc. Diagnosing, grading, monitoring, and treating hepatic encephalopathy
RU2684616C2 (ru) 2014-01-29 2019-04-10 Умекрин Когнишн Аб Стероидное соединение для применения в лечении печеночной энцефалопатии

Also Published As

Publication number Publication date
RU2684616C2 (ru) 2019-04-10
PT3099306T (pt) 2019-03-21
DK3099306T3 (en) 2019-03-18
US9801894B2 (en) 2017-10-31
HUE042242T2 (hu) 2019-06-28
CN113185566A (zh) 2021-07-30
JP2017507113A (ja) 2017-03-16
ME03351B (me) 2019-10-20
RS58375B1 (sr) 2019-03-29
CN106163528A (zh) 2016-11-23
PL3099306T3 (pl) 2019-06-28
WO2015114308A8 (en) 2016-07-21
HRP20190251T1 (hr) 2019-04-05
SI3099306T1 (sl) 2019-03-29
NZ721622A (en) 2020-11-27
RU2016127558A (ru) 2018-03-05
US10342804B2 (en) 2019-07-09
KR102324667B1 (ko) 2021-11-10
EP3099306A1 (en) 2016-12-07
IL246496A0 (en) 2016-08-31
CA2935015C (en) 2022-05-31
BR112016017620A2 (pt) 2017-08-08
MX2016008851A (es) 2017-03-23
AU2015212606B2 (en) 2019-11-21
AU2015212606A1 (en) 2016-07-14
EP3099306B1 (en) 2018-12-12
CA2935015A1 (en) 2015-08-06
KR20160105922A (ko) 2016-09-07
SMT201900133T1 (it) 2019-05-10
CY1121464T1 (el) 2020-05-29
US20170056416A1 (en) 2017-03-02
WO2015114308A1 (en) 2015-08-06
ES2714563T3 (es) 2019-05-29
RU2016127558A3 (tr) 2018-09-27
US20180015103A1 (en) 2018-01-18
LT3099306T (lt) 2019-03-12
JP6543633B2 (ja) 2019-07-10
IL246496B (en) 2019-09-26
US20160339040A1 (en) 2016-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201901687T4 (tr) Hepatik ensefalopati tedavisinde kullanıma yönelik steroid bileşik.
CN106102737B (zh) 色甘酸衍生物以及成像和治疗的相关方法
JP7033642B2 (ja) 選択的ｓ１ｐ１レセプターアゴニストを含む薬学的合剤
Boyda et al. Intermittent treatment with olanzapine causes sensitization of the metabolic side-effects in rats
Yang et al. Protective effect of dapsone on cognitive impairment induced by propofol involves hippocampal autophagy
JP2017507113A5 (tr)
BRPI0908421B1 (pt) Solução estável de um composto farmacêutico
ES2969532T3 (es) 3-(4-((4-(Morfolinometil-bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico
KR20190101365A (ko) 바독솔론 메틸 또는 이의 유사체를 사용하는 알포트 증후군의 치료 방법
JP2023525570A (ja) 肝障害の併用処置
JP2023516284A (ja) カンナビジオールの組成物および治療的使用
Campos et al. β2‐adrenoceptor activation improves skeletal muscle autophagy in neurogenic myopathy
US20230134958A1 (en) New medical treatment
JP2022536477A (ja) 非アルコール性脂肪性肝疾患、免疫不全、男性不妊症、及び血管疾患の治療のためのｓｗｅｌｌ１調節剤
ES2734066T3 (es) Samidorfano (ALKS 33) en combinación con agonistas opioides
AU2018434358A1 (en) Allosteric modulators of the mu opioid receptor
NZ721622B2 (en) Steroid compound for use in the treatment of hepatic encephalopathy
CA3137019A1 (en) New medical use
Skelin et al. Flesinoxan challenge suggests that chronic treatment with paroxetine in rats does not desensitize receptors controlling 5-HT synthesis
HK1228753A1 (en) Steroid compound for use in the treatment of hepatic encephalopathy
HK1228753B (en) Steroid compound for use in the treatment of hepatic encephalopathy
CA3243845A1 (en) DHEA-DERIVED STEROIDS