ES2732930T3 - Compuestos Herbicidas - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** donde A1 es CR1 o N; R1 es hidrógeno, alquiloC1-C4, haloalquiloC1-C4, alcoxiC1-C4, alquilC1-C4tio, halógeno, ciano, o hidroxilo; A3 es C(O) o S(O)2; G es hidrógeno, o C(O)R6; X e Y son cada uno independientemente hidrógeno, alquiloC1-C3, alcoxiC1-C3, haloalquiloC1-C3, haloalcoxiC1-C3, o halógeno; n es un número entero de 0, 1, 2, 3, 4, o 5; cada Z es independientemente alquiloC1-C3, alcoxiC1-C3, haloalquiloC1-C3, haloalcoxiC1-C3, o halógeno; R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquiloC1-C8, alcoxiC1-C8-alquiloC1-C4-, haloalquiloC1-C8, alqueniloC2-C8, haloalqueniloC2-C8, alquiniloC2-C8, haloalquiniloC2-C8, cicloalquiloC3-C10, cicloalquilC3-C10-alquiloC1-C4-, heterociclilo, heterociclil-alquiloC1-C4-, o alcoxiC1-C8carbonilo-; o R3a y R3b junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3- a 10-miembros o un anillo heterocíclico de 4- a 10-miembros; R6 se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-C6, alqueniloC2-C6, alquiniloC2-C6, alquiloC1-C6-S-, -NR7R8 y fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R9; R7 y R8 se seleccionan independiente del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6, o R7 y R8 juntos pueden ser un anillo morfolinilo; y, R9 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquiloC1-C3, haloalquiC1-C3, alcoxiC1-C3 y haloalcoxiC1-C3; y con la condición de que cuando A1 es CR1, A3 es C(O).

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos Herbicidas
La presente invención se refiere a fenil dionas benciloxi-sustituida herbicidas y derivados de fenil-dioxo-tiazinona benciloxi-sustituida de fórmula (I), así como a los procesos y compuestos intermediarios utilizados para la preparación de tales derivados. La invención se extiende además a composiciones herbicidas que comprenden tales derivados, así como al uso de tales compuestos y composiciones en el control del crecimiento de plantas no deseables: en particular, el uso en el control de las malezas, tales como las malezas dicotiledóneas de hoja ancha, en cultivos de plantas útiles.
Además, los derivados diaza-naftaleno herbicidas se conocen de WO2010/130970. A su vez WO2012/062531 divulga derivados 5H-quinoxalina-6-ona, que muestran actividad herbicida.
La presente invención se basa en el hallazgo de que las fenil dionas benciloxi-sustituidas y los derivados de fenildioxo-tiazinona benciloxi-sustituida de fórmula (I) muestran sorprendentemente buena actividad herbicida.
Por lo tanto, en un primer aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000002_0001
R1 es hidrógeno, alquiloC1-C4, haloalquiloC1-C4, alcoxiC1-C4, alquilC1-C4tio, halógeno, ciano, o hidroxilo;
A3 es C(O) o S(O)2;
G es hidrógeno, o C(O)R6;
X e Y son cada uno independientemente hidrógeno, alquiloC1-C3, alcoxiC1-C3, haloalquiloC1-C3, haloalcoxiC1-C3, o halógeno;
n es un número entero de 0, 1,2, 3, 4, o 5;
cada Z es independientemente alquiloC1-C3, alcoxiC1-C3, haloalquiloC1-C3, haloalcoxiC1-C3, o halógeno;
R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquiloC1-C8, alcoxiC1-C8-alquiloC1-C4-, haloalquiloC1-C8, alqueniloC2-C8, haloalqueniloC2-C8, alquiniloC2-C8, haloalquiniloC2-C8, CicloalquiloC3-C10, CicloalquilC3-C10-alquiloC1-C4-, heterociclilo, heterociclil-alquiloC1-C4-, o alcoxiC1-C8carbonilo-; o R3a y R3b junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3- a 10-miembros o un anillo heterocíclico de 4- a 10-miembros;
R6 se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-C6, alqueniloC2-C6, alquiniloC2-C6, alquiloC1-C6-S-, -NR7R8 y fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R9;
R7 y R8 se seleccionan independiente del grupo que consiste en alquiloC1-C6 y alcoxiC1-C6, o R7 y R8 juntos pueden ser un anillo morfolinilo; y,
R9 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquiloC1-C3, haloalquiC1-C3, alcoxiC1-C3 y haloalcoxiC1-C3; y
con la condición de que cuando A1 es CR1, A3 es C(O).
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener centros asimétricos y pueden presentarse como un enantiómero simple, pares de enantiómeros en cualquier proporción o, donde más de un centro asimétrico presente, contiene diastereoisómeros en todas las proporciones posibles. Normalmente, uno de los enantiómeros presenta una mejor actividad biológica en comparación con las otras posibilidades.
De manera similar, donde hay alquenos di-sustituidos, estos pueden presentarse en (E)- o (Z)- o como mezclas de ambos en cualquier proporción.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden contener ejes de quiralidad y pueden presentarse como atropoisomeros simples, o pares de atropoisómeros en cualquier proporción.
Además, compuestos de fórmula (I) pueden estar en equilibrio con formas tautoméricas alternativas. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I-i), es decir, un compuesto de fórmula (I) donde A3 es C(O) y G es hidrógeno, pueden representarse en al menos tres formas tautoméricas:
Figure imgf000003_0002
De manera similar, un compuesto de fórmula (I-ii), es decir, un compuesto de fórmula (I) donde A3 es S(O)2 y G es hidrógeno, pueden representarse en dos formas tautoméricas:
Figure imgf000003_0001
Debería apreciarse que todas las formas tautoméricas (un único tautómero o sus mezclas), mezclas racémicas e isómeros únicos quedan incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Cada grupo funcional alquilo tanto tantop solo o como parte de un grupo más grande (por ejemplo, alcoxi, alquiltio, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo, et al.) may be de cadena simple o ramificada. Comúnmente, los grupos alquilo son grupos alquiloC1-C8 (con excepción de cuando ya se haya definido de manera más específica), pero son preferentemente grupos alquilo C1-C6 alquiloC1-C4 o alquiloC1-C3, y, más preferentemente, son grupos alquiloC1-C2 (por ejemplo, metilo). Más específicamente, el grupo alquilo es, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, neopentilo, o n-hexilo.
Los alquenilo y alquinilo restantes pueden estar en forma de cadenas lineales o ramificadas, y los restantes alquenilo, cuando proceda, pueden tener la configuración (E) o (Z). Comúnmente, los grupos funcionales alquenilo o alquinilo son alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8 o alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, pero son preferentemente alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4 o alquenilo C2-C3 o alquinilo C2-C3, más específicamente vinilo, alilo, etinilo, propargilo o prop-1 -inilo. Los restantes alquenilo y alquinilo pueden contener uno o más enlaces dobles y/o triples en cualquier combinación; pero preferentemente contienen solamente un enlace doble (para el alquenilo) o solamente un enlace triple (para el alquinilo).
Los grupos cicloalquilo generalmente se refieren a un cicloalquiloC3-C10 restante. Preferentemente, el término cicloalquilo se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En el contexto la presente memoria descriptiva el término “arilo” significa preferentemente fenilo. El término “heteroarilo” como se usa en la presente significa un sistema de anillo aromático que contiene al menos un anillo heteroátomo y consiste en un anillo simple. Preferentemente, anillos simples contendrán 1,2 o 3 anillo heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Típicamente, “heteroarilo” es furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, o 1,3,5-triazinilo.
Los grupos heterociclilo y anillo heterocíclico (tanto solos o como parte de un grupo más grande, como por ejemplo heterociclil-alquilo-) son sistemas de anillo que contienen al menos un heteroátomo y puede ser en forma monocíclica. Preferentemente, grupos heterociclilo contendrán hasta dos heteroátomos que se elegirán preferentemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen oxetanilo, tietanilo, azetidinilo y 7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo. Los grupos heterociclilo que contienen un solo átomo de oxígeno como heteroátomo son los más preferidos. Los grupos heterociclilo son preferentemente anillos de 4- a 10-miembros, más preferentemente de 3- a 8-miembros, y aún más preferentemente de 3- a 6-miembros.
Halógeno (o halo) abarca flúor, cloro, bromo o yodo. Lo mismo se aplica correspondientemente a halógeno en el contexto de otras definiciones, tales como haloalquilo o halofenilo.
Los grupos haloalquilo tienen una longitud de cadena comprendida entre 1 y 8 átomos de carbono, preferentemente entre 1 y 6 átomos de carbono, más preferentemente entre 1 y 4 de carbono y aún más preferentemente entre 1 y 3 átomos de carbono. Tales grupos haloalquilo son, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, pentafluoroetilo, 1, 1 -difluoro-2,2,2-tricloroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoroetilo y 2,2,2-tricloroetilo, heptafluoro-n-propilo y perfluoro-n-hexilo.
Los grupos alcoxi tienen preferentemente una longitud de cadena comprendida entre 1 y 8 átomos de carbono, más preferentemente entre 1 y 6 átomos de carbono o 1 y 4 átomos de carbono y aún más preferentemente entre 1 y 3 átomos de carbono. Alcoxi es, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o terc-butoxi o a pentiloxi o hexiloxi isómero, preferentemente metoxi y etoxi. También se apreciará que dos sustituyentes alcoxi pueden presentarse en el mismo átomo de carbono.
Haloalcoxi equivale, por ejemplo, a fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2,2-difluoroetoxi o 2,2,2-tricloroetoxi, preferentemente difluorometoxi, 2-cloroetoxi o trifluorometoxi.
AlquilC1-C6-S-(alquiltio) es, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutil-tio, sec-butiltio o terc-butiltio, preferentemente metiltio o etiltio.
AlquilC1-C6-S(O)-(alquilsulfinilo) es, por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, nbutilsulfinilo, isobutil-sulfinilo, sec-butilsulfinilo o terc-butilsulfinilo, preferentemente metilsulfinilo o etilsulfinilo.
AlquilC1-C6-S(O)2-(alquilsulfonilo) es, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo o terc-butilsulfonilo, preferentemente metil-sulfonilo o etilsulfonilo. La presente invención también incluye sales agronómicamente aceptables que los compuestos de fórmula (I) pueden formar con aminas (por ejemplo, amoníaco, dimetilamina y trietilamina), metal y bases de metales alcalinotérreos o bases alcalinas de amonio cuaternario. Entre los hidróxidos, óxidos, alcóxidos, hidrogenocarbonatos y carbonatos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos empleados como formadores de sales, cabe destacar los hidróxidos, alcóxidos, óxidos y carbonatos de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, pero especialmente los de sodio, magnesio y calcio. La sal de trimetilsulfonio correspondiente también se puede usar. Los compuestos de fórmula (I) de conformidad con la invención también incluyen hidratos que pueden formarse durante la formación de sal.
Los valores preferidos de A1, A3, R1, R3a, R3b, R6, R7, R8, R9, G, X, Y, Z y n son como se establece a continuación, y un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la invención puede comprender cualquier combinación de dichos valores. El entendido en la técnica comprenderá que los valores para cualquier combinación especificada de realizaciones puede combinarse con los valores para cualquier otro grupo de realizaciones donde dichas combinaciones no son excluyentes mutuamente.
Como se definió anteriormente, A1 es N o CR1. En un grupo de realizaciones, A1 es N. En un grupo aicional de realizaciones, A1 es CR1.
Donde A1 es CR1, se prefiere cuando R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloC1-C4, haloalquiloC1-C4, alcoxiC1-C4, alquilC1-C4tio, halógeno, ciano, e hidroxilo.
Más preferentemente, R1 es hidrógeno, alquiloC1-C3, alcoxiC1-C3, halógeno, ciano, o hidroxilo. Aún más preferentemente R1 es hidrógeno, alquiloC1-C3, alcoxiC1-C3, o halógeno. Incluso más preferentemente R1 es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo, o metoxi.
En un grupo de realizaciones R1 es hidrógeno, metilo, o metoxi. En un grupo adicional de realizaciones R1 es hidrógeno, o metoxi.
R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquiloCi-C8, alcoxiCi-C8-alquiloCi-C4-, haloalquiloCi-C8, alqueniloC2-C8, haloalqueniloC2-C8, alquiniloC2-C8, haloalquiniloC2-C8, CicloalquiloC3-C10, CicloalquilC3-C10-alquiloC1-C4-, heterociclilo, heterociclil-alquiloC1-C4-, o alcoxiC1-C8carbonilo-; o R3a y R3b junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3- a 10-miembros o un anillo heterocíclico de 4- a 10-miembros.
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t s em ej e e n m te plo R s 3a de y R3b son ambos metilo. En una realización adicional en donde R3a y R3b junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico, el anillo carbocíclico es preferentemente ciclopropilo.
Como se estableció en la presente, A3 es tanto C(O) o S(O)2. En un grupo de realizaciones preferidas A3 es C(O). En otro grupo de realizaciones preferidas A3 es S(O)2.
Como se describe en la presente, G puede ser hidrógeno o -C(O)-R6, y R6 se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-C6, alqueniloC2-C6, alquiniloC2-C6, alquiloC1-C6-S-, alcoxiC1-C6, -NR7R8 y fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R9. Como se define en la presente, R7 y R8 son independientemente alquiloC1-C6 o alcoxiC1-C6; o estos pueden formar juntos un anillo morfolinilo. Preferentemente R7 y R8 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi y propoxi. R9 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquiloC1-C3, haloalquiloC1-C3, alcoxiC1-C3 y haloalcoxiC1-C3.
Preferentemente R6 es alquiloC1-C6, alqueniloC2-C6, alquiniloC2-C6, alcoxiC1-C6, alquiloC1-C6-S-, -NR7R8 o fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R9, donde R7 y R8 forman juntos un anillo morfolinilo.
Más preferentemente R6 es alquiloC1-C4, alqueniloC2-C3, alquiniloC2-C3, -alcoxiC1-C4, o -NR7R8 donde R7 y R8 forman juntos un anillo morfolinilo. Aún más preferentemente R6 es alquiloC1-C4, alqueniloC2-C3, alquiniloC2-C3 o -alcoxiC1-C3. Incluso más preferentemente R6 es isopropilo, ferc-butilo, metilo, etilo, propargilo o metoxi.
En un grupo de realizaciones G es hidrógeno o -C(O)-R6, donde R6 es alquiloC1-C4, alqueniloC2-C3, alquiniloC2-C3 o -alcoxiC1-C3. En un grupo adicional de realizaciones G es hidrógeno o -C(O)-R6, donde R6 es isopropilo, ferc-butilo, metilo, etilo, propargilo o metoxi. Sin embargo, se prefiere particularmente cuando G es hidrógeno.
Preferentemente X es alquiloC1-C3, alcoxiC1-C3, haloalquiloC1-C3, haloalcoxiC1-C3, o halógeno, más preferentemente haloalquiloC1-C3 o halógeno. Aún más preferentemente halógeno, en particular fluoro, cloro o bromo. Aún más preferentemente X es fluoro o cloro.
En un grupo de realizaciones particularmente preferidas X es orfo con respecto al grupo funcional bi-cíclico, y es, por ejemplo, haloalquiloC1-C3 o halógeno.
Preferentemente Y es hidrógeno, alquiloC1-C3, alcoxiC1-C3, haloalquiloC1-C3, haloalcoxiC1-C3, o halógeno, más preferentemente alquiloC1-C3, haloalquiloC1-C3, o halógeno, aún más preferentemente halógeno, en particular fluoro, cloro o bromo. Aún más preferentemente Y es fluoro o cloro.
En un grupo de realizaciones particularmente preferidas Y es orfo con respecto al grupo funcional bi-cíclico, y es, por ejemplo, hidrógeno, alquiloC1-C3, haloalquiloC1-C3, o halógeno.
Como se describe en la presente, Z puede ser alquiloC1-C3, alcoxiC1-C3, haloalquiloC1-C3, haloalcoxiC1-C3, o halógeno y n es un número entero de 0, 1, 2, 3, 4, o 5. De manera acorde, el grupo funcional bencilo de fórmula (I) puede representarse como figura a continuación, en donde p denota el punto de unión al resto de la molécula mediante el enlace éter:
Figure imgf000005_0001
Preferentemente cada radical Z se selecciona independientemente de halógeno (en particular cloro), metilo, metoxi, y trifluorometilo y trifluorometoxi. Más preferentemente cada radical Z se selecciona independientemente de halógeno (en particular cloro), metilo, metoxi, y trifluorometoxi. También preferentemente, cada radical Z se selecciona independientemente de halógeno (en particular cloro), metilo, metoxi y trifluorometilo.
Se prefiere cuando n es 0, 1, o 2, más preferentemente 0 o 1. Donde n es 1, se prefiere cuando Z es para con respecto al enlace metoxi (es decir, Z está en la posición Z3). Donde n es 2, se prefiere cuando un sustituyente es para y el otro es meta con respecto al enlace metoxi (es decir, un radical Z está en la posición Z2 o Z4, y el otro radical Z está en la posición Z3).
En un grupo de realizaciones particularmente preferido n es 0 (es decir, las posiciones Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 todas portan hidrógeno).
En un grupo adicional de realizaciones particularmente preferido n es 2, y cada Z es independientemente halógeno, preferentemente cada Z es cloro.
En aún otro grupo de realizaciones particularmente preferido A1 es N o CR1, donde R1 es alquiloC1-C3;
A es C(O) o S(O)2;
G es hidrógeno;
X e Y son cada uno independientemente halógeno o haloalquiloC1-C3;
n es 0 ; y
R3a y R3b son cada uno independientemente alquiloC1-C3, o junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros.
Más preferentemente, A1 es N o CH;
A3 es C(O) o S(O)2;
G es hidrógeno;
X es orto con respecto al grupo funcional bi-cíclico y se selecciona entre flúor, cloro y trifluorometilo;
Y es orto con respecto al grupo benciloxi y su cloro; y
R3a y R3b son cada uno metilo o junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo ciclopropilo. De la forma más preferente, A1 es N o CH;
A3 es C(O) o S(O)2;
G es hidrógeno;
X es orto con respecto al grupo funcíonal bi-cíclico y se selecciona entre fluor, cloro y trifluorometilo; y es orto con respecto al grupo benciloxi y es cloro; y
R3a y R3b son cada uno metilo.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de conformidad con los siguientes esquemas, en los que los sustituyentes A1, A3, R3a, R3b, R6, R7, R8, R9, X, Y, Z, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y n tienen (a no ser que se indique lo contrario de forma explícita) las definiciones que se describieron anteriormente.
Ciertos compuestos (I-i) de la presente invención se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (2) como se muestra en el Esquema de reacción 1 o a partir de compuestos (I-iii), también de la presente invención, como se muestra en el Esquema de reacción 16. Los compuestos (I-i) son compuestos de fórmula (I) en los que A3 es C(O) y G es hidrógeno. Los compuestos (I-iii) son compuestos de fórmula (I) en los que A3 es C(O) y G es C(O)R6.
Esquema de reacción 1
Figure imgf000007_0001
Los compuestos de fórmula (I-i) se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos (2) con cianohidrina de acetona en presencia de trietilamina, un agente de secado apropiado y un disolvente apropiado a una temperatura de entre 0 °C y 60 °C. Los ejemplos de agentes de secado apropiados incluyen tamices moleculares y sulfato de magnesio. Los ejemplos de disolventes apropiados incluyen acetonitrilo y W,W-dimetilformamida.
Los compuestos (2) se pueden preparar a partir de compuestos (3) como se muestra en el Esquema de reacción 2.
Esquema de reacción 2
Figure imgf000007_0002
Los compuestos de fórmula (2) se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos (3) con un complejo Au(I) apropiado, opcionalmente con la inclusión de a apropiado complejo Ag(I) y/o una base apropiada, en presencia de un disolvente apropiado a una temperatura de entre 20 °C y 100 °C. Los ejemplos de complejo Au(I)es apropiados incluyen cloro(trifenilfosfina)oro(I) y cloruro de oro(I). Los ejemplos de complejo Ag(I)es apropiados incluyen tetrafluoroborato de plata y nitrato de plata. Los ejemplos de bases apropiadas incluyen trietilamina y carbonato de potasio. Los ejemplos de disolventes apropiados incluyen tetracloruro de carbono, acetonitrilo y diclorometano.
Los compuestos (3) se pueden preparar a partir de compuestos (4) como se muestra en el Esquema de reacción 3.
Esquema de reacción 3
Figure imgf000008_0001
Los compuestos de fórmula (3) se pueden preparar mediante hidrólisis de compuestos (4) con un hidróxido de metal alcalino en presencia de agua y un disolvente apropiado a una temperatura de entre 20 °C y 100 °C. Los ejemplos de hidróxido de metal alcalinos apropiados son hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. Los ejemplos de disolventes apropiados son metanol y etanol.
Los compuestos (4) se pueden preparar a partir de compuestos (6) y compuestos (5), donde Q es cloro, bromo o yodo, como se muestra en el Esquema de reacción 4.
Esquema de reacción 4
Figure imgf000008_0002
Los compuestos de fórmula (4) se pueden preparar mediante la reacción de compuestos (5) y compuestos (6) en presencia de un complejo paladio apropiado, una base apropiada y un disolvente apropiado, opcionalmente con la inclusión de cobre(I) yoduro y/o un ligando apropiado, a una temperatura de entre 20 °C y 180 °C. Se pueden utilizar calentamiento de microondas o calentamiento convencional.
Los ejemplos de complejo paladio apropiados incluyen [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II). Los ejemplos de ligandos apropiados incluyen 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantfos) y 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil (Xfos). Los ejemplos de bases apropiadas incluyen carbonato de cesio y piperidina. Los ejemplos de disolventes apropiados incluyen acetonitrilo y dimetilsulfóxido.
Los compuestos (5a), un subgrupo de compuestos (5) en donde R3 = R3a = R3b y Q es cloro, bromo o yodo, se pueden preparar a partir de compuestos (8) [en donde Q es cloro, bromo o yodo] y electrófilos (7), donde LG es un grupo saliente apropiado como, por ejemplo, yoduro, cloruro o sulfonato de trifluorometano, como se muestra en el Esquema de reacción 5. Los compuestos (5), donde R3a í R3b, se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 6.
Esquema de reacción 5
Figure imgf000008_0003
(8) (7)
Los compuestos de fórmula (5a) se pueden preparar mediante la reacción de compuestos (8) con 2 o más equivalentes molar de electrófilos (7) en presencia de una base apropiada y disolvente apropiado a una temperatura de entre -78 °C y 25 °C. Los ejemplos de bases apropiadas incluyen hidruro de sodio, litio bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de sodio y bis(trimetilsilil)amida de potasio. Los ejemplos de disolventes apropiados incluyen /V,N-dimetilformamida y tetrahidrofurano. Con referencia al Esquema de reacción 5, varios electrófilos (7) están comercialmente disponibles. Algunos ejemplos son yodometano, 1,2-dibromoetano y yodoetano.
Esquema de reacción 6
3b,LG
R3a' LG R'
Figure imgf000009_0005
Con referencia al Esquema de reacción 6, Q es cloro, bromo o yodo, y LG es un grupo saliente apropiado como, por ejemplo, yoduro, cloruro o sulfonato de trifluorometano. Los compuestos de fórmula (5) se pueden preparar mediante la reacción de compuestos (8) con electrófilos (7a) en presencia de una base apropiada y disolvente apropiado a una temperatura de entre -78 °C y 25 °C para proporcionar compuestos (9), que se pueden hacerse reaccionar con electrófilos (7b) bajo las mismas condiciones para proporcionar compuestos (5), compuestos opcionalmente aislados (9) o mediante adición posterior de reactivos para proporcionar compuestos (5) directamente. Los compuestos (9) pueden aislarse y usarse para preparar compuestos de la invención (I) en donde R3b es hidrógeno. Los ejemplos de bases apropiadas incluyen hidruro de sodio, litio bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de sodio y bis(trimetilsilil)amida de potasio. Los ejemplos de disolventes apropiados incluyen /V,N-dimetilformamida y tetrahidrofurano. Con referencia al Esquema de reacción 6, varios electrófilos (7a) y (7b) están comercialmente disponibles. Algunos ejemplos son yodometano y yodoetano.
Los compuestos (8) se pueden preparar a partir de compuestos (10) como se muestra en el Esquema de reacción 7.
Esquema de reacción 7
Figure imgf000009_0001
Con referencia al Esquema de reacción 7, Q es cloro, bromo o yodo. Los compuestos de fórmula (8) se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos (10) con 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) y etanol en presencia de un disolvente apropiado a una temperatura de entre 0 °C y 40 °C. Los ejemplos de disolventes apropiados incluyen /V,N-dimetilformamida y diclorometano.
Los compuestos (10) se pueden preparar a partir de compuestos (11) como se muestra en el Esquema de reacción 8.
Esquema de reacción 8
M-OH
---------------- ^
H2O
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
disolvente
Figure imgf000009_0004
Con referencia al Esquema de reacción 8, Q es cloro, bromo o yodo. Los compuestos de fórmula (10) se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos (11) con un hidróxido de metal alcalino en presencia de agua y un disolvente apropiado a una temperatura de entre 20 °C y 100 °C. Los ejemplos de hidróxido de metal alcalinos apropiados son hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. Los ejemplos de disolventes apropiados son metanol y etanol.
Los compuestos (11) se pueden preparar a partir de compuestos (13), donde J es bromo, cloro o fluoro, como se muestra en el Esquema de reacción 9.
Esquema de reacción 9
Figure imgf000010_0001
(11) ^
Con referencia al Esquema de reacción 9, Q es cloro, bromo o yodo. Los compuestos de fórmula (11) se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos (13) con dietilmalonato (12) en presencia de una base apropiada y disolvente apropiado a una temperatura de entre 50 °C y 150 °C. Los ejemplos de bases apropiadas incluyen carbonato de potasio, hidruro de sodio y carbonato de cesio. Los ejemplos de disolventes apropiados incluyen N,N-dimetilformamida y tolueno. Con referencia al Esquema de reacción 9, varios compuestos (13) están comercialmente disponibles. Algunos ejemplos son 2,3-dicloropirazina, 2-bromo-3-cloropiridina y 3-cloro-2-fluoropiridina.
Los compuestos (6) se pueden preparar a partir de compuestos (14) como se muestra en el Esquema de reacción 10.
Esquema de reacción 10
Figure imgf000010_0002
Los compuestos de fórmula (6) se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos (14) con dimetil (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato en presencia de una base apropiada y disolvente apropiado a una temperatura de entre -20 °C y 25 °C. Los ejemplos de bases apropiadas incluyen carbonato de potasio y carbonato de cesio. Los ejemplos de disolventes apropiados incluyen metanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo y mezclas de estos. En una variación del Esquema de reacción 10, el dimetil (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato se puede generar in situ mediante la reacción of tosil azida con 1-dimetoxifosforilpropan-2-ona [también conocida como dimetil acetilmetilfosfonato, número CAS: 4202-14-6], mediado mediante el disolvente mencionado anteriormente y base.
Los compuestos (14) se pueden preparar a partir de compuestos (16) como se muestra en el Esquema de reacción 11.
Esquema de reacción 11
Figure imgf000011_0001
Los compuestos de fórmula (14) se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos (16) con electrófilos de bencilo (15) en presencia de una base apropiada y disolvente apropiado a una temperatura de entre 20 y 70 °C. Los ejemplos de bases apropiadas incluyen carbonato de potasio e hidróxido de sodio. Los ejemplos de disolventes apropiados incluyen acetona, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y mezclas de estos. Con referencia al Esquema de reacción 11 varios electrófilos de bencilo (15) están disponibles comercialmente como, por ejemplo, bromuro de bencilo, bromuro de 3-clorobencilo y bromuro de 2-cloro-4-fluorobencilo.
Los compuestos (16) se pueden preparar a partir de compuestos (17) como se muestra en el Esquema de reacción 12.
Esquema de reacción 12
Figure imgf000011_0002
Los compuestos de fórmula (16) se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos (17) con ozono y posteriormente sulfuro de dimetilo en presencia de un disolvente apropiado a una temperatura de entre -78 °C y 20 °C. Los ejemplos de disolventes apropiados incluyen metanol, diclorometano y mezclas de estos.
Los compuestos (17) se pueden preparar a partir de compuestos (18) como se muestra en el Esquema de reacción 13.
Esquema de reacción 13
Figure imgf000011_0003
Los compuestos (17) se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos (18) con un apropiado base en presencia de un disolvente apropiado a una temperatura de entre 20 °C y 80 °C. Los ejemplos de bases apropiadas incluyen ferc-butóxido de litio y ferc-butóxido de potasio. Los ejemplos de disolventes apropiados incluyen N,N-dimetilformamida y dimetilsulfóxido.
Los compuestos (18) se pueden preparar a partir de compuestos (19) como se muestra en el Esquema de reacción 14.
Esquema de reacción 14
Figure imgf000012_0001
Los compuestos (18) se pueden preparar mediante calentamiento de compuestos (19) en presencia de un disolvente [como, por ejemplo /V,N-dimetilformamida o 1-metilpirrolidin-2-ona], a una temperatura de entre 180 °C y 220 °C. Con referencia al Esquema de reacción 14, un ejemplo de compuestos (19) es 2-aliloxi-1,4-dicloro-benceno, que se preparó de conformidad con J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 2001, 1824. Otros compuestos (19) se pueden preparar de manera similar, de conformidad con el Esquema de reacción 15.
Esquema de reacción 15
Figure imgf000012_0002
Los compuestos (19) se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos (20) con bromuro de alilo en presencia de carbonato de potasio y acetona, a una temperatura de entre 20 °C y 70 °C. Con referencia al Esquema de reacción 15, varios compuestos fenol (20) están comercialmente disponibles. Algunos ejemplos son 2,5-diclorofenol y 2-cloro-5-fluorofenol.
Esquema de reacción 16
Figure imgf000012_0003
metal alcalino en presencia de agua y un disolvente apropiado a una temperatura de entre 20 °C y 100 °C. Los ejemplos de hidróxido de metal alcalinos apropiados son hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. Los ejemplos de disolventes apropiados son metanol y etanol.
Los compuestos (I-iii) se pueden preparar a partir de compuestos (I-i) como se muestra en el Esquema de reacción 17.
Esquema de reacción 17
Figure imgf000013_0001
acilo (34) en presencia de una base apropiada y un disolvente apropiado. Los ejemplos de una base apropiada son piridina y trietilamina. Los ejemplos de disolventes apropiados son diclorometano y acetonitrilo. Con referencia al Esquema de reacción 17, varios cloruros de acilo (34) están comercialmente disponibles, como por ejemplo cloruro de acetilo y cloruro de isobutirilo.
Ciertos compuestos (I-ii) de la presente invención se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (21 ) como se muestra en el Esquema de reacción 18. Los compuestos (I-ii) son compuestos de fórmula (I) en los que A3 es S(O)2 y G es hidrógeno.
Esquema de reacción 18
Figure imgf000013_0002
Los compuestos (l-ii) se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos (21) con una base adecuada en presencia de un disolvente apropiado a una temperatura de entre 0 °C y 150 °C. Los ejemplos de bases apropiadas incluyen carbonato de potasio, terc-butóxido de potasio, terc-pentóxido de potasio y hexametildisilazida de litio. Los ejemplos de disolventes apropiados incluyen tolueno, /V,N-dimetilformamida y tetrahidrofurano.
Los compuestos (21a), un subgrupo de compuestos (21) en donde R3 = R3a = R3b, se pueden preparar a partir de compuestos (22) y electrófilos (7), donde LG es un grupo saliente apropiado como, por ejemplo, yoduro, cloruro o sulfonato de trifluorometano, y R3 = R3a = R3b, como se muestra en el Esquema de reacción 19. Los compuestos (21), donde R3a í R3b, se pueden preparar a partir de compuestos (22) y electrófilos (7a) y/o (7b) como se muestra en el Esquema de reacción 20.
Esquema de reacción 19
Figure imgf000014_0001
Los compuestos de fórmula (21a) se pueden preparar mediante la reacción de compuestos (22) con electrófilos (7) en presencia de una base apropiada y disolvente apropiado a una temperatura de entre -78 °C y 25 °C. Los ejemplos de bases apropiadas incluyen hidruro de sodio, litio bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de sodio, terc-butóxido de potasio, terc-pentóxido de potasio y bis(trimetilsilil)amida de potasio. Los ejemplos de disolventes apropiados incluyen /V,N-dimetilformamida y tetrahidrofurano. Con referencia al Esquema de reacción 19, varios electrófilos (7) están comercialmente disponibles. Algunos ejemplos son yodometano, 1,2-dibromoetano y yodoetano.
Esquema de reacción 20
Figure imgf000014_0002
Con respecto al Esquema de reacción 20, LG es un grupo saliente apropiado como, por ejemplo, yoduro, cloruro o sulfonato de trifluorometano. Los compuestos de fórmula (21) se pueden preparar mediante la reacción de compuestos (22) con electrófilos (7a) en presencia de una base apropiada y disolvente apropiado a una temperatura de entre -78 °C y 25 °C para proporcionar compuestos (23), que se pueden hacerse reaccionar con electrófilos (7b) bajo las mismas condiciones para proporcionar compuestos (21), compuestos opcionalmente aislados (23) o mediante adición posterior de reactivos para proporcionar compuestos (21) directamente. Los compuestos (23) pueden aislarse y usarse para preparar compuestos de la invención (I) en donde R3b es hidrógeno. Los ejemplos de bases apropiadas incluyen hidruro de sodio, litio bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de sodio, terc-butóxido de potasio, terc-pentóxido de potasio y bis(trimetilsilil)amida de potasio. Los ejemplos de disolventes apropiados incluyen /V,N-dimetilformamida y tetrahidrofurano. Con referencia al Esquema de reacción 20, varios electrófilos (7a) y (7b) están comercialmente disponibles. Algunos ejemplos son yodometano y yodoetano.
Debido a que las reacciones que se describen en Esquemas de reacción 18, 19 y 20 puede ocasionalmente facilitarse mediante los mismos pares de disolvente y base, se observa a veces que los métodos que se describen en Esquemas de reacción 19 y 20 proporciona compuestos (I-ii) directamente [un proceso ‘monotópico’ o ‘telescópico’].
Los compuestos (22) se pueden preparar a partir de compuestos (24) como se muestra en el Esquema de reacción 21.
Esquema de reacción 21
Figure imgf000015_0001
Los compuestos de fórmula (22) se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos (24) con ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA) en un disolvente apropiado a una temperatura de entre 0 °C y 40 °C. Los ejemplos de disolventes apropiados son diclorometano y cloroformo.
Los compuestos (24) se pueden preparar a partir de compuestos (26), donde Pg es acetilo o metanimidamidilo y sales de estos, y compuestos (25) como se muestra en el Esquema de reacción 22 o a partir de compuestos (33), donde Pg es acetilo o metanimidamidilo y sales de estos, y compuestos (28) como se muestra en el Esquema de reacción 29.
Esquema de reacción 22
Figure imgf000015_0002
Los compuestos de fórmula (24) se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos (26) con compuestos (25) en presencia de una base apropiada y disolvente apropiado a una temperatura de entre 20 °C y 150 °C. Se puede utilizar calentamiento de microondas o convencional. Los ejemplos de una base apropiada son carbonato de potasio, carbonato de cesio e hidróxido de sodio. Los ejemplos de disolventes apropiados incluyen agua, acetonitrilo, metanol y etanol.
Los compuestos (26) se pueden preparar a partir de compuestos (28) como se muestra en el Esquema de reacción 23.
Esquema de reacción 23
Figure imgf000015_0003
(28) (27) (26)
Los compuestos de fórmula (26) se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos (28) con nucleófilos de azufre (27) [en donde L es hidrógeno o potasio, y Pg es acetilo o metanimidamidilo] en presencia de un disolvente apropiado y opcionalmente en presencia de una base a una temperatura de entre 20 °C y 150 °C. Se puede utilizar calentamiento de microondas o convencional. Los ejemplos de un disolvente apropiado son acetona, etanol, tetrahidrofurano y diclorometano. Los ejemplos de una base apropiada son carbonato de potasio e hidróxido de sodio. Se pueden obtener nucleófilos de azufre (27) comercialmente [como, por ejemplo, tiourea y tioacetato de potasio].
Los compuestos (28) se pueden preparar a partir de compuestos (29) como se muestra en el Esquema de reacción 24.
Esquema de reacción 24
Figure imgf000016_0001
Los compuestos de fórmula (28) se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos (29) con un agente halogenante y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (AIBN) en un disolvente apropiado a una temperatura de entre 50 °C y 110 °C. Los ejemplos de agentes halogenantes apropiados son N-bromosuccinimida (NBS), bromo y 1,3-Dibromo-5,5-dimetilhidantoina (dibromantina). Los ejemplos de disolventes apropiados incluyen tetracloruro y benzotrifluoruro de carbono.
Los compuestos (29) se pueden preparar a partir de compuestos (30) como se muestra en el Esquema de reacción 25.
Esquema de reacción 25
O
e
Figure imgf000016_0003
(30)
Los compuestos de fórmula (29) se pueden preparar mediante la esterificación de compuestos (30) de conformidad con varios métodos conocidos. Por ejemplo, compuestos (29) se pueden sintetizar mediante activación previa de compuestos (30) como sus derivados de cloruro de acilo, y reacción con metanol. Alternativamente, los compuestos (29) se pueden preparar mediante calentamiento de compuestos (30) en metanol, a temperatura de reflujo, en presencia de ácido sulfuroso concentrado. Con referencia al Esquema de reacción 25 varios ácidos carboxílicos (30) están disponibles comercialmente como, por ejemplo, ácido 3-metilpirazina-2-carboxílico y ácido 2-metilpiridina-3-carboxílico.
Los compuestos (25) se pueden preparar a partir de compuestos (31) como se muestra en el Esquema de reacción 26.
Esquema de reacción 26
Figure imgf000016_0002
Los compuestos de fórmula (25) se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos (31) con cloruro de oxalilo, opcionalmente con N,N-dimetilformamida catalítico, en presencia de un disolvente apropiado [como, por ejemplo diclorometano, cloroformo o benceno] para preparar el derivado de cloruro de acilo correspondiente, y posteriormente tratarse con la mezcla con bromotriclorometano y sal de 2-mercaptopiridina N-óxido de sodio, opcionalmente con la inclusión de un disolvente apropiado [como, por ejemplo diclorometano, cloroformo o benceno], opcionalmente con calentamiento, y opcionalmente con irradiación de la reacción con luz UV.
Los compuestos de fórmula (31) se pueden preparar a partir de compuestos (32) como se muestra en el Esquema de reacción 27.
Esquema de reacción 27
Figure imgf000017_0001
Los compuestos de fórmula (31) se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos (32) con tetróxido de rutenio, que se genera in situ a partir de tricloruro de hidrato de rutenio y metaperiodato de sodio, en una mezcla de agua, acetato de etilo y acetonitrilo a una temperatura de entre 0 °C y 40 °C.
Los compuestos de fórmula (32) se pueden preparar a partir de compuestos (18) como se muestra en el Esquema de reacción 28.
Esquema de reacción 28
Figure imgf000017_0002
Los compuestos de fórmula (32) se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos (18) con electrófilos de bencilo (15) [en donde LG es un grupo saliente apropiado como, por ejemplo, yoduro, cloruro o sulfonato de trifluorometano] en presencia de una base apropiada y disolvente apropiado. Los ejemplos de bases apropiadas incluyen carbonato de potasio e hidruro de sodio. Los ejemplos de disolventes apropiados incluyen acetona y N,N-dimetilformamida. Con referencia al Esquema de reacción 28 varios electrófilos de bencilo (15) están disponibles comercialmente como, por ejemplo, bromuro de bencilo, bromuro de 3-clorobencilo y bromuro de 2-cloro-4-fluorobencilo.
Esquema de reacción 29
Los compuestos (24) se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos (28) con compuestos (33) [en donde Pg es acetilo o metanimidamidilo] en presencia de una base apropiada y disolvente apropiado a una temperatura de entre 20 °C y 150 °C. Se puede utilizar calentamiento de microondas o convencional. Los ejemplos de una base apropiada son carbonato de potasio, carbonato de cesio e hidróxido de sodio. Los ejemplos de disolventes apropiados incluyen agua, acetonitrilo, metanol y etanol.
Los compuestos de fórmula (33) se pueden preparar a partir de compuestos (25) como se muestra en el Esquema de reacción 30.
Esquema de reacción 30
Figure imgf000018_0001
Los compuestos de fórmula (33) se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos (25) con nucleófilos de azufre (27) [en donde L es hidrógeno o potasio, y Pg es acetilo o metanimidamidilo] en presencia de un disolvente apropiado y opcionalmente en presencia de una base a una temperatura de entre 20 °C y 150 °C. Se puede utilizar calentamiento de microondas o convencional. Los ejemplos de un disolvente apropiado son acetona, metanol, tetrahidrofurano y diclorometano. Los ejemplos de una base apropiada son carbonato de potasio e hidróxido de sodio. Varios nucleófilos de azufre (27) están disponibles comercialmente como, por ejemplo, tiourea y tioacetato de potasio.
Los compuestos de conformidad con la invención se pueden utilizar como agentes herbicidas en forma no modificada, pero que generalmente se formulan en composiciones de diversas formas utilizando adyuvantes de formulación, tales como sustancias portadoras, disolventes y superficie activa. Las formulaciones pueden estar en diversas formas físicas, por ejemplo, en forma de polvos espolvoreables, geles, polvos humectables, gránulos dispersables en agua, comprimidos dispersables en agua, comprimidos efervescentes, concentrados emulsionables, concentrados de micro-emulsionables, emulsiones de aceite-en-agua, aceite-fluidos, dispersiones acuosas, dispersiones oleosas, suspoemulsiones, suspensiones de cápsulas, gránulos emulsionables, líquidos solubles, concentrados solubles en agua (con agua o bis disolvente orgánico miscible en agua como vehículo), películas de polímero impregnadas o en otras formas conocidas, por ejemplo, el Manual sobre el Desarrollo y Uso de la FAO y las Memorias Descriptivas para Pesticidas de la OMS, Naciones Unidas, Primera edición, Segunda revisión (2010). Tales formulaciones pueden utilizarse tanto directamente como diluirse antes de su uso. Las diluciones pueden prepararse, por ejemplo, con agua, fertilizantes líquidos, micronutrientes, organismos biológicos, aceite o disolventes.
Las formulaciones se pueden preparar, p. ej., mezclando el principio activo con los adyuvantes de formulación para obtener composiciones en forma de sólidos finamente divididos, gránulos, soluciones, dispersiones o emulsiones. Los principios activos también se pueden formular con otros adyuvantes tales como sólidos finamente divididos, aceites minerales, aceites de origen vegetal o animal, aceites modificados de origen vegetal o animal, disolventes orgánicos, agua, sustancias tensioactivas o combinaciones de estos.
Los principios activos también pueden estar contenidos en microcápsulas muy finas. Las microcápsulas contienen los principios activos en un portador poroso. Esto permite liberar los principios activos en el entorno en cantidades controladas (p. ej., liberación lenta). Las microcápsulas suelen tener un diámetro comprendido entre 0.1 y 500 micras. Contienen principios activos en una cantidad comprendida entre aproximadamente un 25 y un 95% en peso del peso de la cápsula. Los principios activos pueden estar en forma de un sólido monolítico, en forma de partículas finas en dispersión sólida o líquida, o en forma de una solución adecuada. Las membranas que encapsulan pueden comprender, por ejemplo, cauchos naturales o sintéticos, celulosa, copolímeros de estireno/butadieno, poliacrilonitrilo, poliacrilato, poliésteres, poliamidas, poliureas, polímeros de poliuretano o xantatos de almidón y modificados químicamente u otros polímeros que son conocidos para el entendido en la técnica. Alternativamente, las microcápsulas muy finas se pueden formar en la que el ingrediente activo contenido en forma de partículas finamente divididas en una matriz sólida de sustancia base, pero las microcápsulas no encapsuladas en sí mismas.
Los adyuvantes de la formulación que son adecuados para la preparación de composiciones de acuerdo con la invención son conocidos de por sí. Como portadores líquidos se pueden utilizar: agua, tolueno, xileno, éter de petróleo, aceites vegetales, acetona, metil etil cetona, ciclohexanona, anhídridos de ácido, acetonitrilo, acetofenona, acetato de amilo, 2-butanona, carbonato de butileno, clorobenceno, ciclohexano, ciclohexanol , ésteres de alquilo de ácido acético, alcohol de diacetona, 1,2-dicloropropano, dietanolamina, p-dietilbenceno, dietilenglicol, abietato de dietilenglicol glicol, éter butílico de dietilenglicol, éter etílico de dietilenglicol, éter de metil dietilenglicol, N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, 1,4-dioxano, dipropilenglicol, dipropilenglicol metil éter, dibenzoato de dipropilenglicol, diproxitol, alquilpirrolidona, acetato de etilo, 2-etilhexanol, carbonato de etileno, 1,1,1-tricloroetano, 2-heptanona, alfa-pineno, d-limoneno, lactato de etilo, etilenglicol, éter de etilenglicol butil, etilenglicol metil éter, gamma-butirolactona, glicerol, acetato de glicerol, diacetato de glicerol, triacetato de glicerol, hexadecano, hexilenglicol, acetato de isoamilo, acetato de isobornilo, isooctano, isoforona, isopropilbenceno, miristato de isopropilo, ácido láctico, laurilamina, óxido de mesitilo, metoxipropanol, metil isoamilo, metil isobutil cetona, laurato de metilo, octanoato de metilo, oleato de metilo, cloruro de metileno, m-xileno, n-hexano, n-octilamina, ácido octadecanoico, acetato de octilamina, ácido oleico, oleilamina, o-xileno, fenol, polietilenglicol, ácido propiónico, lactato de propilo, carbonato de propileno, propilenglicol, propilenglicol metil éter, p-xileno, tolueno, fosfato de trietilo, trietilenglicol, ácido xilenosulfónico, parafina, aceite mineral, tricloroetileno, percloroetileno, acetato de etilo, acetato de amilo, acetato de butilo, éter de metil propilenglicol, dietilen glicol metil éter, metanol, etanol, isopropanol y alcoholes de mayor peso molecular, tales como alcohol amílico, alcohol tetrahidrofurfurílico, hexanol, octanol, etilenglicol, propilenglicol, glicerol, N-metil-2-pirrolidona y similares.
Algunos portadores sólidos adecuados son, por ejemplo, talco, dióxido de titanio, arcilla de tipo pirofilita, sílice, arcilla de tipo atapulgita, diatomita, caliza, carbonato de calcio, bentonita, montmorillonita cálcica, vainas de semillas de algodón, harina de trigo, harina de soja, pumita, harina de madera, cáscaras de nueces molidas, lignina y sustancias similares.
Se puede utilizar favorablemente una amplia gama de sustancias tensioactivas tanto en las formulaciones sólidas como líquidas, especialmente en aquellas formulaciones que pueden diluirse con un portador antes de usarlas. Las sustancias tensioactivas pueden ser aniónicas, catiónicas, no iónicas o poliméricas, y se pueden utilizar como emulsionantes, agentes humectantes o agentes de suspensión, o con otros fines. Las sustancias tensioactivas típicas incluyen, por ejemplo, sales de alquilsulfatos, tales como laurilsulfato de dietanolamonio; sales de alquilarilsulfonatos, tales como dodecilbencenosulfonato de calcio; productos de adición de alquilfenol/óxido de alquileno, tales como nonilfenol etoxilado; productos de adición de alcohol/óxido de alquileno, tales como alcohol tridecílico etoxilado; jabones, tales como estearato de sodio; sales de alquilnaftalenosulfonatos, tales como dibutilnaftalenosulfonato de sodio; ésteres dialquílicos de sales de sulfosuccinato, tales como di(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio; ésteres de sorbitol, tales como oleato de sorbitol; aminas cuaternarias, tales como cloruro de lauriltrimetilamonio, ésteres polietilenglicólicos de ácidos grasos, tales como estearato de polietilenglicol; copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno; y sales de ésteres de tipo mono- y dialquilfosfato; y también otras sustancias descritas, p. ej., en McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual, MC Publishing Corp., Ridgewood, Nueva Jersey, 1981.
Otros adyuvantes que se pueden utilizar en las formulaciones pesticidas incluyen inhibidores de la cristalización, modificadores de la viscosidad, agentes de suspensión, colorantes, antioxidantes, agentes espumantes, absorbentes de luz, auxiliares de mezcla, antiespumantes, agentes complejantes, sustancias y tampones que neutralizan o modifican el pH, inhibidores de la corrosión, fragancias, agentes humectantes, potenciadores de la absorción, micronutrientes, plastificantes, deslizantes, lubricantes, dispersantes, espesantes, anticongelantes, microbicidas, y fertilizantes líquidos y sólidos.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden incluir un aditivo que comprenda un aceite de origen animal o vegetal, un aceite mineral, ésteres alquílicos de tales aceites o mezclas de tales aceites y derivados oleosos. La cantidad de aditivo oleoso utilizado en la composición de acuerdo con la invención está comprendida generalmente entre un 0.01 y un 10%, respecto a la mezcla que se ha de aplicar. Por ejemplo, el aditivo oleoso se puede añadir a un tanque de pulverización con la concentración deseada después de haber preparado la mezcla de pulverización. Los aditivos oleosos preferidos comprenden aceites minerales o un aceite de origen vegetal, por ejemplo, aceite de colza, aceite de oliva o aceite de girasol, aceite vegetal emulsionado, ésteres alquílicos de aceites de origen vegetal, por ejemplo, derivados metílicos, o un aceite de origen animal, tal como aceite de pescado o sebo bovino. Los aditivos oleosos preferidos comprenden ésteres alquílicos de ácidos grasos C8-C22, especialmente los derivados metílicos de ácidos grasos C12-C18, por ejemplo, los ésteres metílicos del ácido láurico, ácido palmítico y ácido oleico (laurato de metilo, palmitato de metilo y oleato de metilo, respectivamente). Muchos de los derivados oleosos se describen en el Compendium of Herbicide Adjuvants, 10a Edición, Southern Illinois University, 2010.
Las composiciones herbicidas generalmente comprenden entre un 0.1 y un 99% en peso, especialmente entre un 0.1 y un 95% en peso, de compuestos de fórmula (I), y entre un 1 y un 99.9% en peso de un adyuvante de formulación que incluye preferentemente entre un 0 y un 25% en peso de una sustancia tensioactiva. Las composiciones de la invención comprenden generalmente entre un 0.1 y un 99% en peso, especialmente entre un 0.1 y un 95% en peso, de compuestos de la presente invención, y entre un 1 y un 99.9% en peso de un adyuvante de formulación que incluye preferentemente entre un 0 y un 25% en peso de una sustancia tensioactiva. Aunque los productos comerciales se pueden formular preferentemente como concentrados, el usuario final normalmente empleará formulaciones diluidas.
Las tasas de aplicación varían dentro de unos límites amplios y dependen de la naturaleza del suelo, el método de aplicación, la planta de cultivo, la plaga que se ha de controlar, las condiciones climáticas dominantes y otros factores determinados por el método de aplicación, el tiempo de aplicación y el cultivo diana. A modo de guía general, los compuestos se pueden aplicar a una tasa comprendida entre 1 y 2000 L/ha, especialmente entre 10 y 1000 L/ha.
Las formulaciones preferidas pueden presentarse en las siguientes composiciones (% en peso):
Concentrados emulsionables:
principio activo: 1 al 95 %, preferentemente 60 to 90 %
agente tensioactivo: 1 al 30 %, preferentemente 5 to 20 %
portador líquido: 1 al 80 %, preferentemente 1 a 35 %
Polvos:
principio activo: 0.1 al 10 %, preferentemente 0.1 al 5 %
portador sólido: 99.9 al 90 %, preferentemente 99.9 al 99 %
Concentrados de suspensión:
principio activo: 5 al 75 %, preferentemente 10 al 50 %
agua: 94 al 24 %, preferentemente 88 al 30 %
agente tensioactivo: 1 al 40 %, preferentemente 2 al 30 %
Polvos humectables:
principio activo: 0.5 al 90 %, preferentemente 1 a 80 %
agente tensioactivo: 0.5 al 20 %, preferentemente 1 a 15 %
portador sólido: 5 al 95 %, preferentemente 15 al 90 %
Gránulos:
principio activo: 0.1 al 30 %, preferentemente 0.1 al 15 %
portador sólido: 99.5 al 70 %, preferentemente 97 al 85 %
Los siguientes Ejemplos ilustran adicionalmente, a modo no taxativo, la invención:
Polvos humectables a) b) c)
principios activos 25 % 50 % 75 %
lignosulfonato de sodio 5 % 5 % -laurilsulfato de sodio 3 % - 5 %
diisobutilnaftalenosulfonato de sodio - 6 % 10 %
éter fenol polietilenglicólico - 2 % -(7-8 mol de óxido de etileno)
ácido silícico sumamente dispersado 5 % 10 % 10 %
Caolín 62 % 27 % -La combinación se mezcla completamente con los adyuvantes y la mezcla se muele completamente en un molino adecuado con el fin de obtener polvos humectables que se pueden diluir con agua para obtener suspensiones de la concentración deseada.
Polvos para el tratamiento de semillas en seco a) b) c)
principios activos 25 % 50 % 75 %
aceite mineral ligero 5 % 5 % 5 %
ácido silícico sumamente dispersado 5 % 5 % -Caolín 65 % 40 % -Talco 20%
La combinación se mezcla completamente con los adyuvantes y la mezcla se muele completamente en un molino adecuado, para obtener polvos que se pueden emplear directamente en el tratamiento de semillas.
Concentrado emulsionable
principios activos 10 %
éter octilfenol polietilenglicólico 3 %
(4-5 mol de óxido de etileno)
dodecilbencenosulfonato de calcio 3 %
éter poliglicólico de aceite de ricino (35 mol de óxido de etileno) 4 %
ciclohexanona 30 %
mezcla de xilenos 50 %
Se pueden obtener emulsiones de cualquier dilución requerida, las cuales se pueden utilizar en la protección de plantas, a partir de este concentrado por dilución con agua.
Polvos a) b) c)
Ingredientes activos 5 % 6 % 4 %
Talco 95 % - -Caolín - 94 % -relleno mineral - - 6 %
Se obtienen polvos finos listos para utilizarse mezclando la combinación con el portador y moliendo la mezcla en un molino adecuado. Los polvos de este tipo también se pueden emplear en tratamientos en seco para semillas.
Gránulos extrusores
Ingredientes activos 15 %
lignosulfonato de sodio 2 %
carboximetilcelulosa 1 %
Caolín 82 %
La combinación se mezcla y se muele con los adyuvantes, y la mezcla se humedece con agua. La mezcla se extruye y posteriormente se seca en una corriente de aire.
Gránulos recubiertos
Ingredientes activos 8 %
polietilenglicol (peso molecular 200) 3 %
Caolín 89 %
La combinación finamente molida se aplica uniformemente, en un mezclador, al caolín humedecido con polietileno glicol. De esta forma se obtienen los gránulos recubiertos que no generan polvo.
Concentrado en suspensión
principios activos 40 %
propilenglicol 10 %
éter nonilfenólico del polietilenglicol (15 mol de óxido de etileno) 6 %
lignosulfonato de sodio 10 % carboximetilcelulosa 1 %
aceite de silicona (en forma de una emulsión al 75% en agua) 1 %
Agua 32 %
La combinación finamente molida se mezcla íntimamente con los adyuvantes, para obtener un concentrado en suspensión, a partir del cual se pueden obtener suspensiones de cualquier dilución deseada diluyéndolo con agua. Utilizando estas diluciones, se pueden tratar tanto plantas vivas como el material de propagación vegetal y se pueden proteger contra la infestación de microorganismos mediante pulverización, vertido o inmersión.
Concentrado fluido para el tratamiento de semillas
principios activos 40 % propilenglicol 5 %
copolímero de OP/OE en butanol 2 % Tristirenofenol con 10-20 moles EO 2 %
1,2-bencisotiazolin-3-ona (en forma de una solución al 20% en agua) 0.5 %
sal cálcica de pigmento monoazo 5 %
aceite de silicona (en forma de una emulsión al 75% en agua) 0.2 %
Agua 45.3 %
La combinación finamente molida se mezcla íntimamente con los adyuvantes, para obtener un concentrado en suspensión, a partir del cual se pueden obtener suspensiones de cualquier dilución deseada diluyéndolo con agua. Utilizando estas diluciones, se pueden tratar tanto plantas vivas como el material de propagación vegetal y se pueden proteger contra la infestación de microorganismos mediante pulverización, vertido o inmersión.
Suspensión de cápsulas de liberación lenta
Se mezclan 28 partes de la combinación con 2 partes de un disolvente aromático y 7 partes de una mezcla de diisocianato de tolueno/polifenilisocianato de polimetileno (8:1). Esta mezcla se emulsiona en una mezcla de 1.2 partes de alcohol polivinílico, 0.05 partes de un desespumante y 51.6 partes de agua, hasta que se obtiene el tamaño de partícula deseado. Se añade a esta emulsión una mezcla de 2.8 partes de 1,6-diaminohexano en 5.3 partes de agua. Se agita la mezcla hasta que finaliza la reacción de polimerización. La suspensión de cápsulas obtenida se estabiliza añadiendo 0.25 partes de un espesante y 3 partes de un agente dispersante. La formulación de suspensión de cápsulas contiene un 28% de los principios activos. El diámetro medio de una cápsula es de 8-15 micras. La formulación resultante se aplica a las semillas como una suspensión acuosa en un aparato adecuado para dicho fin.
La composición de la presente puede comprender además al menos un pesticida adicional. Por ejemplo, los compuestos de acuerdo con la invención pueden emplearse también combinados con otros herbicidas o reguladores del crecimiento vegetal. En una realización preferida el pesticida adicional es un herbicida y/o un protector contra herbicidas.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar en combinación con uno o más de otros herbicidas para proporcionar varias mezclas herbicidas. Los ejemplos específicos de dichas mezclas incluyen (donde “I” representa un compuesto de fórmula (I)):- I acetoclor; I acifluorfén-sodio; I aclonifén; I alaclor; I aloxidim; I ametrina; I amicarbazona; I amidosulfurón; I aminociclopiraclor ; I aminopiralid; I amitrol; I asulam; I atrazina; I bensulfurón-metilo; I bentazona; I biciclopirona; I bifenox; I bispiribac-sodio; I bromacilo; I bromoxinilo; I butafenacilo; I cafenstrol; I carfentrazona-etilo; I clorimurón-etilo; I clorotolurón; I cinosulfurón; I cletodim; I clodinafop-propargilo; I clomazona; I clopiralid; I cialofop-butilo; I 2,4-D (incluso la sal de colina y 2-etilhexil éster de estos); I daimurón; I desmedifam; I dicamba (incluso el aluminio, aminopropilo, bis-aminopropilmetilo, colina, diglicolamina, dimetilamina, dimetilamonio, potasio y sal de sodios de estos); I diclofop-metilo; I difenzoquat; I diflufenicán; I diflufenzopir; I dimetaclor; I dimetenamid-P; I diquat dibromuro; I diurón; I esprocarb; I etofumesato; I fenoxaprop-P-etilo; I fenquinotriona; I flazasulfurón; I florasulam; I fluazifop-P-butilo; I flucarbazona-sodio; I flufenacet; I flumetralina; I flumetsulam; I flumioxazina; I flupirsulfurón-metil-sodio; I fluroxipir-metilo; I flutiacet-metilo; I fomesafén; I foramsulfurón; I glufosinato (incluso la sal de amonio de estos); I glifosato (incluso el diamonio, isopropilamonio y sales de potasio de estos); I halauxifén-metilo; I halosulfurón-metilo; I haloxifop-metilo; I hexazinona; I imazamox; I imazapic; I imazapir; I imazaquina; I imazetapir; I indaziflam; I yodosulfurón-metil-sodio; I iofensulfurón; I iofensulfurón-sodio; I ioxinilo; I ipfencarbazona; I isoxabén; I isoxaflutol; I lactofén; I linurón; I mecoprop-P; I mefenacet; I mesosulfurón; I mesosulfurón-metilo; I mesotriona; I metamitrón; I metobromurón; I metolaclor; I metoxurón; I metribuzina; I metsulfurón; I molinato; I napropamida; I nicosulfurón; I norflurazón; I orthosulfamurón; I oxadiargilo; I oxadiazón; I oxifluorfén; I paraquat dicloruro; I pendimetalina; I penoxsulam; I fenmedipham; I picloram; I picolinafén; I pinoxadén; I pretilaclor; I primisulfurón-metilo; I prodiamina; I prometrina; I propaclor; I propanilo; I propaquizafop; I profam; I propizamida; I prosulfocarb; I prosulfurón; I pirasulfotol; I pirazolinato; I pirazosulfurón-etilo; I piribenzoxim; I piridato; I piriftalid; I piritiobac-sodio; I piroxasulfona; I piroxsulam ; I quinclorac; I quizalofop-P-etilo; I rimsulfurón; I saflufenacilo; I setoxidim; I S-metolaclor; I sulcotriona; I sulfentrazona; I tebutiurón; I tefuriltriona; I tembotriona; I terbutilazina; I terbutrina; I tiencarbazona; I tifensulfurón; I tiafenacilo; I tolpiralato; I topramezona; I tralcoxidim; I triafamona; I triasulfurón; I tribenurón-metilo; I triclopir; I trifloxisulfurón-sodio; I trifludimoxazina y tritosulfuron.
Los ejemplos especialmente preferidos de dichas mezclas incluyen:- I ametrina; I atrazina; I biciclopirona; I butafenacilo; I clorotolurón; I clodinafop-propargilo; I clomazona; I 2,4-D (incluso la sal de colina y 2-etilhexil éster de estos); I dicamba (incluso el aluminio, aminopropilo, bis-aminopropilmetilo, colina, diglicolamina, dimetilamina, dimetilamonio, potasio y sal de sodios de estos); I dimetaclor; I diquat dibromuro; I fluazifop-P-butilo; I flumetralina; I fomesafén; I glufosinato-amonio; I glifosato (incluso el diamonio, isopropilamonio y potasio sales de estos); I mesotriona; I molinato; I napropamida; I nicosulfurón; I paraquat dicloruro; I pinoxadén; I pretilaclor; I primisulfurón-metilo; I prometrina; I prosulfocarb; I prosulfurón; I piridato; I piriftalid; I pirazolinato; I S-metolaclor; I terbutilazina; I terbutrina; I tralcoxidim; I triasulfurón y I trifloxisulfurón-sodio.
Los productos preferidos de mezcla herbicida para el control de malezas en cereales (especialmente el trigo y/o cebada incluyen:- I amidosulfurón; I aminopiralid; I bromoxinilo; I carfentrazona-etilo; I clorotolurón; I clodinafop-propargilo; I clopiralid; I 2,4-D (incluso la sal de colina y 2-etilhexil éster de estos); I dicamba (incluso las sales de aluminio, aminopropilo, bis-aminopropilmetilo, colina, diglicolamina, dimetilamina, dimetilamonio, potasio y sodio de estos); I difenzoquat; I diflufenican; I fenoxaprop-P-etilo; I florasulam; I flucarbazona-sodio; I flufenacet; flupirsulfurón-metil-sodio; I fluroxipir-meptilo; I halauxifén-metilo; I yodosulfurón-metil-sodio; I iofensulfurón; I iofensulfurón-sodio; I mesosulfurón; I mesosulfurón-metilo; I metsulfurón; I pendimetalina; I pinoxadén; I prosulfocarb; I pirasulfotol; I piroxasulfona; I piroxsulam; I topramezona; I tralcoxidim; I triasulfurón y I tribenurón-metilo.
Los productos preferidos de mezcla herbicida para el control de malezas en maíz incluyen:- I acetoclor; I alaclor; I atrazina; I biciclopirona; I 2,4-D (incluso la sal de colina y 2-etilhexil éster de estos); I dicamba (incluso las sales de aluminio, aminopropilo, bis-aminopropilmetilo, colina, diglicolamina, dimetilamina, dimetilamonio, potasio y sodio de estos); I diflufenzopir; I dimetenamid-P; I flumioxazina; I flutiacet-metilo; I foramsulfurón; I glufosinato (incluso la sal amonio de estos); I glifosato (incluso las sales diamonio, isopropilamonio y potasio de estos); I isoxaflutol; I mesotriona; I nicosulfurón; I primisulfurón-metilo; I prosulfurón; I piroxasulfona; I rimsulfurón; I S-metolaclor, I terbutilazina; I tembotriona; I tiencarbazona e I tifensulfurón.
Los productos preferidos de mezcla herbicida para el control de malezas en el arroz incluyen:- I 2,4-D; sal I 2,4-D colina; I 2,4-D-2-etilhexil éster; I bensulfurón-metilo; I bispiribac-sodio; I cafenstrol; I cinosulfurón; I clomazona; I cialofop-butilo; I daimurón; I dicamba (incluso las sales de aluminio, aminopropilo, bisaminopropilmetilo, colina, diglicolamina, dimetilamina, dimetilamonio, potasio y sodio de estos); I esprocarb; I fenoxaprop-P-etilo; I florasulam; I halauxifén-metilo; I halosulfurón-metilo; I iofensulfurón; I ipfencarbazona; I mefenacet; I mesotriona; I metsulfurón; I molinato; I orthosulfamurón; I oxadiargilo; I oxadiazón; I pendimetalina; I penoxsulam; I pretilaclor; I pirazolinato; I pirazosulfurón-etilo; I piribenzoxim; I piriftalid; I quinclorac; I tefuriltriona; I triafamona e I triasulfurón.
Los productos preferidos de mezcla herbicida para el control de malezas en soja incluyen:- I acifluorfén-sodio; I ametrina; I atrazina; I bentazona; I biciclopirona; I bromoxinilo; I carfentrazona-etilo; I clorimurón-etilo; I cletodim; I clomazona; I 2,4-D (incluso la sal de colina y el 2-etilhexil éster de estos); I dicamba (incluso las sales de aluminio, aminopropilo, bis-aminopropilmetilo, colina, diglicolamina, dimetilamina, dimetilamonio, potasio y sodio de estos); I diquat dibromuro; I diurón; I fenoxaprop-P-etilo; I fluazifop-P-butilo; I flufenacet; I flumioxazina; I fomesafén; I glufosinato (incluso la sal amonio de estos); I glifosato (incluso las sales diamonio, isopropilamonio y potasio de estos); I imazetapir; I lactofén; I mesotriona; I metolaclor; I metribuzina; I nicosulfurón; I oxifluorfén; I paraquat dicloruro; I pendimetalina; I piroxasulfona; I quizalofop-P-etilo; I saflufenacilo; I setoxidim; I S-metolaclor y I sulfentrazona.
Los pares de mezcla del compuesto de fórmula (I) también pueden estar en forma de ésteres o sales, como se menciona, por ejemplo, en The Pesticide Manual, decimocuarta Edición, British Crop Protection Council, 2006.
El compuesto de fórmula (I) también se puede utilizar en mezclas con otros productos agroquímicos como, por ejemplo, fungicidas, nematicidas o insecticidas, ejemplos de los cuales se proporcionan en The Pesticide Manual. La proporción en la mezcla del compuesto de fórmula (I) respecto al componente de la mezcla que lo acompaña está comprendida preferentemente entre 1:100 y 1000:1.
Las mezclas se pueden emplear convenientemente en las formulaciones mencionadas previamente (en cuyo caso el "principio activo" se refiere a la mezcla respectiva del compuesto de fórmula (I) con el componente de la mezcla que lo acompaña).
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención también se pueden combinar con protectores herbicidas. Las combinaciones preferidas (donde “I” representa un compuesto de fórmula (I)) incluyen:- I benoxacor, I cloquintocet-mexilo; I ciprosulfamida; I diclormid; I fenclorazol-etilo; I fenclorim; I fluxofenim; I furilazol I isoxadifén-etilo; I mefenpir-dietilo; I N-(2-metoxibenzoil)-4-[(metilaminocarbonil)amino] bencenosulfonamida y I oxabetrinilo.
Particularmente preferidas son las mezclas de un compuesto de fórmula (I) con ciprosulfamida, isoxadifén-etilo, cloquintocet-mexilo y/o N-(2-metoxibenzoil)-4-[(metil-aminocarbonil)amino]bencenosulfonamida.
Los protectores del compuesto de fórmula (I) también pueden presentarse en la forma de ésteres o sales, como se menciona, por ejemplo, en The Pesticide Manual, 14a edición (BCPC), 2006. La referencia a cloquintocet-mexil también se aplica a sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, hierro, amonio, amonio cuaternario, sulfonio o fosfonio de estos como se describe en el documento WO 02/34048, y la referencia a fenclorazolo-etilo también se aplica a fenclorazolo, etc.
Preferentemente, la proporción en la mezcla del compuesto de fórmula (I) respecto al protector está comprendida entre 100:1 y 1:10, especialmente entre 20:1 y 1:1.
Las mezclas pueden usarse ventajosamente en las formulaciones mencionadas anteriormente (en cuyo caso "ingrediente activo" se refiere a la mezcla de compuesto respectiva de fórmula (I) con el agente de seguridad). Los compuestos de fórmula (I) de esta invención son útiles como herbicidas. Por lo tanto, la presente invención comprende además un método para controlar plantas no deseadas que comprende aplicar sobre dichas plantas o emplazamiento que las comprende, una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o una composición herbicida que contiene dicho compuesto. “Controlar” significa eliminar, reducir o ralentizar el crecimiento, o prevenir o reducir la germinación. Generalmente, las plantas que se han de controlar son plantas no deseadas (malezas). “Emplazamiento” significa el área en la cual las plantas están creciendo o crecerán.
Las tasas de aplicación de compuestos de fórmula (I) pueden variar dentro de límites amplios y dependen de la naturaleza del suelo, el método de aplicación (pre- o post-brote; tratamiento de semillas; aplicación al surco de siembra; aplicación sin labranza, etc.), la planta de cultivo, la maleza que se desea controlar, las condiciones climáticas imperantes, y otros factores que dependen del método de aplicación, el momento de la aplicación y el cultivo objetivo. Los compuestos de fórmula (I) de conformidad con la invención generalmente se aplican a una tase desde 10 a 2000 g/ha, especialmente desde 50 a 1000 g/ha.
La aplicación se realiza generalmente pulverizando la composición, normalmente mediante un pulverizador montado en un tractor para áreas grandes, pero también se pueden usar otros métodos tales como espolvoreo (para polvos), goteo o empapado.
Las plantas útiles en las cuales se puede emplear la composición de acuerdo con la invención incluyen cultivos tales como cereales, por ejemplo, cebada y trigo, algodón, colza oleaginosa, girasol, maíz, arroz, soja, remolacha azucarera, caña de azúcar y pasto.
Las plantas de cultivo también pueden incluir árboles, tales como árboles frutales, palmeras, cocoteros u otros frutos secos. También se incluyen vides tales como uvas, arbustos frutales, plantas frutales y hortalizas.
Se entenderá que los cultivos también incluyen aquellos cultivos que se han vuelto tolerantes a herbicidas o clases de herbicidas (por ejemplo, inhibidores de ALS-, GS-, EPSPS-, PPO-, ACCasa- y HPPD-) mediante métodos convencionales de reproducción o de ingeniería genética. Un ejemplo de un cultivo que ha sido modificado para que sea tolerante a imidazolinonas, p. ej., imazamox, mediante métodos convencionales de cultivo selectivo es la colza de verano Clearfield® (canola). Los ejemplos de cultivos que han sido modificados para que sean tolerantes a herbicidas mediante métodos de ingeniería genética incluyen, p. ej., las variedades de maíz resistentes a glifosato y glufosinato comercializadas con los nombres comerciales RoundupReady® y LibertyLink®. En un aspecto particularmente preferido, la planta de cultivo ha sido modificada para que sobreexprese la homogentisatosolanesiltransferasa, según se describe, por ejemplo, en WO2010/029311.
Se debe sobreentender que el término "cultivos" también incluye aquellos cultivos que han sido modificados para que sean resistentes a insectos dañinos mediante métodos de ingeniería genética, por ejemplo, maíz Bt (resistente al gusano barrenador del maíz europeo), algodón Bt (resistente al gorgojo del algodón) y también papas Bt (resistentes al escarabajo de Colorado). Algunos ejemplos de maíz Bt son los híbridos de maíz Bt 176 de NK® (Syngenta Seeds). La toxina Bt es una proteína que se forma naturalmente por la bacteria de suelo Bacillus thuringiensis. Los ejemplos de toxinas, o plantas transgénicas capaces de sintetizar tales toxinas, son los que se describen en EP-A-451 878, EP-A-374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 y EP-A-427 529. Los ejemplos de plantas transgénicas que comprenden uno o más genes que codifican para un resistencia insecticida y expresan uno o más toxinas son KnockOut® (maíz), Yield Gard® (maíz), NuCOTIN33B® (algodón), Bollgard® (algodón), NewLeaf® (papas), NatureGard® y Protexcta®. Los cultivos de plantas o el material de las semillas de estas pueden ser ambos resistentes a herbicidas y, al mismo tiempo, a insectos que se alimentan de ellos (eventos transgénicos "combinados"). Por ejemplo, las semillas tienen la capacidad de expresar una proteína Cry3 insecticida y al mismo tiempo ser tolerantes al glifosato.
Se debe entender que el término "cultivos" también incluye aquellos cultivos que se obtienen mediante métodos convencionales de cultivo selectivo o ingeniería genética y que contienen los denominados rasgos externos (p. ej., una mayor estabilidad de almacenamiento, mayor valor nutricional y mejor sabor).
Otras plantas útiles incluyen pasto, por ejemplo, en campos de golf, praderas, parques y arcenes, o cultivado comercialmente para el césped, y plantas ornamentales tales como flores o arbustos.
Los compuestos de fórmula I y composiciones de la invención típicamente se pueden usar para controlar una amplia variedad de especies de malezas dicotiledóneas y monocotiledóneas. Los ejemplos de especies monocotiledóneas que pueden controlarse típicamente incluyen Alopecurus myosuroides, Avena fatua, Brachiaria plantaginea, Bromus tectorum, Cyperus esculentus, Digitaria sanguinalis, Echinocloa crus-galli, Lolium perenne, Lolium multiflorum, Panicummiliaceum, Poa annua, Setaria viridis, Setaria faberi y Sorghum bicolor. Los ejemplos de especies dicotiledóneas que pueden controlarse incluyen Abutilon theophrasti, Amaranthus retroflexus, Bidens pilosa, Chenopodium album, Euforbia heterofilla, Galium aparine, Ipomoea hederacea, Kochia scoparia, Polygonum convolvulus, Sida spinosa, Sinapis arvensis, Solanum nigrum, Stellaria media, Veronica persica y Xanthium strumarium. Las malezas también pueden incluir plantas que pueden considerarse plantas de cultivo pero que crecen en un área que no es de cultivo (“escapes”) o que emergen de una semilla remanente de una plantación previa de un cultivo diferente (“voluntarios”). Tales voluntarios o escapes pueden ser tolerantes a otros herbicidas determinados.
A continuación se ilustrarán diversos aspectos y realizaciones de la presente invención más detalladamente a modo de ejemplo. Se apreciará que podrán modificarse detalles sin alejarse del alcance de la invención.
EJEMPLOS DE PREPARACIÓN
Ejemplo 1 Preparación de 7-(2-benc¡lox¡-3,6-d¡cloro-fen¡l)-8-h¡drox¡-5,5-d¡met¡l-qu¡noxal¡n-6-ona
Figure imgf000025_0001
1.1 2-Al¡l-3,6-d¡cloro-fenol
Una mezcla de 2-aliloxi-1,4-dicloro-benceno (1.0 g, 4.9 mmol) y DMF (0.1 mL) se calentó a una temperatura externa de 220 °C durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío para proporcionar 2-alil-3,6-dicloro-fenol como un aceite marrón (0.99 g, 99 %).
Figure imgf000025_0002
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5H: 7.18-7.08 (m, 1H) 6.95-6.85 (m, 1H) 6.02-5.84 (m, 1H) 5.71 (s, 1H) 5.14-4.99 (m, 2H) 3.59 (dt, 2H).
1.2 3,6-D¡cloro-2-[(£)-prop-1-en¡l]fenol
Se agregó ferc-butóxido de potasio (43.6 g, 369 mmol) a una solución de 2-alil-3,6-dicloro-fenol (30.0 g, 148 mmol) en dimetilsulfóxido (150 mL) y la mezcla se calentó a 56 °C (temperatura interna) durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y posteriormente se vertió en una solución acuosa de HCl (150 mL, 2.0 M) a 0 °C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se adicionalmente acidificó hasta un pH de 1 mediante la adición de una solución acuosa de HCl (100 mL, 2.0 M) seguido de HCl conc. (10 mL). La mezcla se extrajo con Et2O (3 x 100 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna para proporcionar 3,6-dicloro-2-[(£)-prop-1-enil]fenol (27.8 g, 93%) como un sólido blanco.
Figure imgf000026_0001
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5H: 7.11 (d, 1H) 6.92 (d, 1H) 6.58-6.44 (m, 2H) 5.93 (s, 1H) 1.98 (d, 3H).
1.3 3,6-Dicloro-2-hidroxi-benzaldehído
Una solución de 3,6-dicloro-2-[(£)-prop-1-enil]fenol (22.0 g, 108 mmol) en una mezcla de diclorometano (210 mL) y metanol (100 mL) en un recipiente de 3 cuellos se enfrió a -78 °C. Se insufló ozono a través de la solución durante 4 horas. Se insufló aire a través de la solución durante 10 minutos. La insuflación de gas a través de la solución se detuvo y se agregó sulfuro de dimetilo (59.7 mL, 813 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH3Cl2 (100 mL) y se lavó con salmuera (100 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante recristalización a partir de etanol para proporcionar 3,6-dicloro-2-hidroxibenzaldehído (7.03 g, 34%) como un sólido amarillo.
Figure imgf000026_0002
1H RMN (400 MHz, CDCI3):5 H: 12.44 (s, 1H) 10.40 (s, 1H) 7.53 (d, 1H) 6.95 (d, 1H).
1.4 2-Benciloxi-3,6-dicloro-benzaldehído
Se agregó bromuro de bencilo (1.60 mL, 14.1 mmol) a una suspensión de 3,6-dicloro-2-hidroxi-benzaldehído (2.45 g, 12.8 mmol) y carbonato de potasio (1.95 g, 14.1 mmol) en una mezcla de acetona (64 mL) y W,W-dimetilformamida (20 mL). La mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con Et2O (50 mL) y se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSo4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna para proporcionar 2-benciloxi-3,6-dicloro-benzaldehído (2.84 g, 79%) como un sólido amarillo claro.
Figure imgf000026_0003
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5h: 10.33 (s, 1H) 7.55 (d, 1H) 7.52 (dd, 2H) 7.47-7.36 (m, 3H) 7.23 (d, 1H) 5.11 (s, 2H).
1.5 Dietil 2-(3-cloropirazin-2-il)propanodioato
Se agregó malonato de dietilo (25.4 mL, 167 mmol) a una suspensión de 2,3-dicloropirazina (10.0 g, 67.1 mmol) y carbonato de potasio (23.1 g, 167 mmol) en W,W-dimetilformamida (80 mL). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 8 horas y posteriormente se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna para proporcionar 2-(3-cloropirazin-2-il)propanodioato de dietilo (12.9 g, 71%).
Figure imgf000027_0001
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.30 (c, 4H), 1.30 (t, 6H).
1.6 Ácido 2-(3-Cloropirazin-2-il)acético
Una solución acuosa de NaOH (100 mL, 2.0 M) se agregó a una solución de 2-(3-cloropirazin-2-il)propanodioato de dietilo (10.0 g) en etanol (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y posteriormente se vertió en una solución acuosa de HCl (150 mL, 1.0 M). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante trituración con Et2O para proporcionar ácido 2-(3-cloropirazin-2-il) acético (4.35 g, 69 %) como un sólido blanco.
Figure imgf000027_0002
(M-H)' = 171 m/z
1.7 2-(3-cloropirazin-2-il)acetato de etilo
Se agregó 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) a una solución de ácido (3-cloropirazin-2-il)- acético (2.00 g) en N,N-dimetilformamida (20 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se agregó etanol (20 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna para proporcionar 2-(3-cloropirazin-2-il)acetato de etilo (1.93 g, 83%).
Figure imgf000027_0003
1H-RMN (400MHz, CDCI3): 5H: 8.50 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 4.20 (c, 2H), 4.00 (s, 2H), 1.30 (t, 3H).
1.8 Etil 2-(3-cloropirazin-2-il)-2-metil-propanoato
Una solución de hexametildisilazida de litio (7.50 mL, 1.0 M en THF, 7.50 mmol) se agregó a una solución de 2-(3-cloropirazin-2-il)acetato de etilo (1.00 g, 4.98 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 5 °C. Se agregó yoduro de metilo (0.37 mL, 5.98 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 5 °C y se agregó una segunda porción de hexametildisilazida de litio (7.50 mL, 1.0 M en THF, 7.50 mmol). Se agregó yoduro de metilo (0.37 mL, 5.98 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa de HCl (10 mL, 1.0 M) y posteriormente se diluyó con H2O (10 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna para proporcionar 2-(3-cloropirazin-2-il)-2-metil-propanoato de etilo (0.70 g, 61%).
Figure imgf000027_0004
1H-RMN (400MHz, CDCla): 5h: 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 4.19-4.14 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.19 (t, J=7.04, 3H).
1.9 2-benciloxi-1,4-dicloro-3-etinil-benceno
A una suspensión agitada de K2CO3 (7.40 g, 53.4 mmol) en acetonitrilo (250 mL) se agregó azida de tosilo (4.22 g, 3.3 mL, 21.4 mmol) por goteo. Se agregó 1-dimetoxifosforilpropan-2-ona [Número CAS: 4202-14-6] (3.60 g, 3.0 mL, 21.4 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La reacción se enfrió a 0 °C y se agregó por goteo una solución de 2-Benciloxi-3,6-dicloro-benzaldehído (5.0 g, 17.8 mmol) en MeOH (100mL). Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h.
La mezcla se evaporó a sequedad y se repartió entre agua y acetato de etilo. Los orgánicos se conservaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar producto en bruto. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna proporcionó 2-benciloxi-1,4-dicloro-3-etinil-benceno (2.2 g, 45 %).
Figure imgf000028_0001
1H RMN (400 MHz, CDCla): 5h: 7.55 (d, J=7.0, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.31 (d, J=8.7, 1H), 7.14 (d, J=8.7, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.64 (s, 1H).
1.10 2-[3-[2-(2-benc¡lox¡-3,6-d¡cloro-fen¡l)et¡nil]p¡raz¡n-2-¡l]-2-met¡l-propanoato de etilo
Una mezcla de 2-(3-cloropirazin-2-il)-2-metil-propanoato de etilo (810 mg, 3.54 mmol), Cs2CO3 (3.5 g, 10.62 mmol) y acetonitrilo (10 mL) se desgasificó con argón durante 15 min. Se agregaron PdCl2(dppf) (130 mg, 0.177 mmol) y Xantfos (154 mg, 0.266 mmol) y la mezcla se desgasificó nuevamente con argón durante 15 min. Se agregó 2-benciloxi-1,4-dicloro-3-etinil-benceno (1.47 g, 5.31 mmol) y la reacción se calentó a una temperatura entre 80°C y 85 °C durante 18 h bajo atmósfera de argón. La reacción se siguió mediante TLC y se observó consunción del alquino. La mezcla se filtró para eliminar sólidos y se evaporó a sequedad para obtener un producto bruto. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna proporcionó 2-[3-[2-(2-benciloxi-3,6-dicloro-fenil)etinil]pirazin-2-il]-2-metil-propanoato de etilo (351 mg, 22 %).
Figure imgf000028_0002
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5h: 8.51-8.48 (m, 2H), 7.55-7.54 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.7, 1H), 7.30-7.28 (m, 3H), 7.1 (d, J=8.64, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.05-3.99 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.02 (t, J=7.12, 3H).
1.11 Ác¡do 2-[3-[2-(2-benc¡lox¡-3,6-d¡cloro-fen¡l)et¡n¡l]p¡raz¡n-2-¡l]-2-met¡l-propano¡co
A una solución agitada de 2-[3-[2-(2-benciloxi-3,6-dicloro-fenil)etinil]pirazin-2-il]-2-metil-propanoato de etilo (450 mg, 95.87 mmol) en etanol (4 mL) se agregó NaOH 4M (2 mL) a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 h. El etanol se evaporó bajo presión reducida. La mezcla resultante se diluyó con agua, se acidificó hasta un pH de 1 con HCl 2M y se extrajo con acetato de etilo (x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para obtener producto en bruto. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna proporcionó ácido 2-[3-[2-(2-benciloxi-3,6-dicloro-fenil)etinil]pirazin-2-il]-2-metil-propanoico (180 mg, 43 %) como un sólido blancuzco.
Figure imgf000028_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5h: 12.59 (s, 1H), 8.68-8.66 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.7, 1H), 7.54-7.53 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.7, 1H), 7.33-7.32 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 1.64 (s, 6H).
1.12 5-[(2-benc¡lox¡-3,6-d¡cloro-fen¡l)met¡leno]-8,8-d¡met¡l-p¡rano[3,4-b]p¡raz¡n-7-ona
Una solución agitada de ácido 2-[3-[2-(2-benciloxi-3,6-dicloro-fenil)etinil]pirazin-2-il]-2-metil-propanoico (40 mg, 0.091 mmol) en diclorometano (1 mL) se desgasificó con argón y posteriormente se trató con K2CO3 (3 mg, 0.0217 mmol) y AuCl (4 mg, 0.017 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El análisis mediante TLC indicó que el material de partida se había consumido y se evaporó la mezcla de reacción a sequedad. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna proporcionó 5-[(2-benciloxi-3,6-dicloro-fenil)metileno]-8,8-dimetilpirano[3,4-b]pirazin-7-ona (18 mg, 45 %, E/Z no se determinó la geometría).
Figure imgf000029_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5h: 8.76-8.75 (m, 2H), 7.60 (d, J=8.8 , 1H), 7.43 (d, J=8.7, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 1.46 (s, 6H).
1.13 7-(2-benc¡lox¡-3,6-d¡cloro-fen¡l)-8-h¡drox¡-5,5-d¡met¡l-qu¡noxal¡n-6-ona
A una solución agitada de 5-[(2-benciloxi-3,6-dicloro-fenil)metileno]-8,8-dimetil-pirano[3,4-b]pirazin-7-ona (150 mg, 0.34 mmol) en acetonitrilo (2 mL) se agregaron tamices moleculares en polvo secos y posteriormente trietilamina (103 mg, 142 pL, 1.02 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, se agregó cianohidrino de acetona (17.4 mg, 19 pL, 0.204 mmol) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 24 h. La masa de reacción se dejó enfriar, se diluyó con acetonitrilo (10 mL) y los sólidos se eliminaron por filtración. La solución resultante se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y ácido cítrico acuoso 10 %p/v. Se separó la capa orgánica y se conservó, y la capa acuosa se volvió a extraer. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para obtener un residuo bruto. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna proporcionó una goma rica en el compuesto del título que se trituró con 10 %v/v acetato de etilo en hexano para obtener 7-(2-benciloxi-3,6-dicloro-fenil)-8-hidroxi-5,5-dimetil-quinoxalin-6-ona (40 mg, 20 %) como un sólido blancuzco.
Figure imgf000029_0002
1H RMN (400 MHz, CDCla): 5h: 8.72 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.39 (d, J=8.6 , 1H), 7.25-7.19 (m, 3H), 7.08-7.07 (m, 3H), 4.97 (d, J=11.4, 1H), 4.86 (d, J=11.7, 1H), 1.56, s, 3H), 1.44 (s, 3H).
Ejemplo 2 Preparac¡ón de 7-(2-benc¡lox¡-3-cloro-6-fluoro-fen¡l)-5,5-d¡met¡l-6,6-d¡oxo-t¡op¡rano[3,4-b]p¡raz¡n-8-ol
2.1 3-metilpirazina-2-carboxilato de metilo
A una suspensión fría de ácido 3-metilpirazina-2-carboxílico (5.00 g, 36.2 mmol) en metanol (127 mL) se agregó lentamente ácido sulfúrico concentrado (13.5 g, 7.34 mL, 127 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h. Después de este tiempo, el análisis LC/MS mostró solo un único pico, con una masa correspondiente al producto deseado. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en diclorometano y se lavó con NaOH 2N sobrante acuoso. La capa orgánica se conservó y la capa acuosa se volvió a extraer con 2 porciones adicionales de diclorometano. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar el éster deseado (3.7 g, 67 %) como un sólido amarillo. El producto se usó sin purificación adicional en reacciones posteriores.
Figure imgf000030_0001
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 5 = 8.63 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.87 (s, 3H).
2.2 3-(bromometil)pirazina-2-carboxilato de metilo
A una suspensión agitada de 3-metilpirazina-2-carboxilato de metilo (3.6 g, 24 mmol) en benzotrifluoruro (71 mL) se agregó 1,3-dibromo-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona (3.7 g, 13 mmol) y 2,2'-azodiisobutironitrilo [AIBN] (0.39 g, 0.34 mL, 2.4 mmol). La reacción se calentó a reflujo y se observó mediante LC/MS. Después de 4 h, el análisis LC/MS mostró que el material de partida se había consumido. La reacción se dejó enfriar y posteriormente se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna para proporcionar el bromuro deseado (3.6 g, 16 mmol, 66 %) como un aceite amarillo.
Figure imgf000030_0002
1H-RMN (400MHz, CDCI3): 5 = 8.72 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.65 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 3H).
2.3 3-(acetilsulfanilmetil)pirazina-2-carboxilato de metilo
A una solución agitada de 3-(bromometil)pirazina-2-carboxilato de metilo (3.6 g, 16 mmol) en acetona (47 mL) se agregó tioacetato de potasio (2.2 g, 19 mmol). Al agregarse, se formó una suspensión beige. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 h.
Después de este tiempo, la reacción era marrón oscura. El análisis LC/MS mostró la conversión completa en el producto deseado. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con diclorometano, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el tioéster deseado (3.5 g, 15 mmol, 99 %) como un aceite marrón. El producto se usó en reacciones posteriores sin purificación adicional.
Figure imgf000030_0003
1H-RMN (400MHz, CDCI3): 5H = 8.69 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.58 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.07 - 4.02 (m, 3H), 2.39 - 2.31 (m, 3H).
2.4 2-aliloxi-1-cloro-4-fluoro-benceno
Una solución de 2-cloro-5-fluoro-fenol (100 g, 682 mmol) en acetona (100 mL) se agregó mediante un embudo de goteo a una suspensión agitada de carbonato de potasio (105 g, 751 mmol) en acetona (1.0 L) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 10 min se calentó hasta 50 °C. Una solución de bromuro de alilo (90.8 g, 65.0 mL, 751 mmol) en acetona (100 mL) se agregó mediante un embudo de goteo durante 30 min. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h.
El análisis GC/MS indicó la consunción completa de 2-cloro-5-fluoro-fenol. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Los sólidos se eliminaron por filtración, se lavaron con acetona, y los licores se concentraron al vacío para proporcionar un aceite anaranjado en bruto (126.9 g). La mezcla en bruto se purificó mediante destilación al vacío para proporcionar 2-aliloxi-1-cloro-4-fluoro-benceno (108.0 g, 579 mmol, 84.8 %) como aceite incoloro.
Figure imgf000031_0001
1H-RMN (400MHz, CDCls): 5H: 7.31 (dd, J = 8.7 y 6.0, 1H), 6.70-6.60 (m, 2H), 6.06 (tdd, J = 17.3, 10.5 y 5.1, 1H), 5.49 (cd, J = 17.3, 1.6, 1H), 5.35 (cd, J = 10.6, 1.4, 1H), 4.60 (td, J = 5.1 y 1.5, 2H).
2.5 2-alil-6-cloro-3-fluoro-fenol
Se calentó 2-aliloxi-1-cloro-4-fluoro-benceno (111 g, 595 mmol) en 1 -metilpirrolidin-2-ona (222 mL) a 190 °C (temperatura externa) durante 18 h detrás de un protector. El análisis GC/MS indicó la formación del producto deseado. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y posteriormente se diluyó con EtOAc (300 mL). La mezcla se filtró a través de celite y se lavó con agua (2 x 200 mL) y salmuera (200 mL). Los extractos orgánicos se separaron y posteriormente se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite negro (132 g). El material se disolvió en una solución acuosa de NaOH (300 mL, 2.0 M) y posteriormente se lavó con Et2O (3 x 200 mL). La capa acuosa se conservó y se acidificó hasta un pH de 1 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado (80 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 200 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite negro (109 g). El análisis 1H RMN mostró una mezcla 10:1 de 2-alil-6-cloro-3-fluoro-fenol : 4-alil-2-cloro-5-fluorofenol. El material se usó en reacciones posteriores sin purificación adicional.
1H-RMN (400MHz, CDCla): 5H = 7.16 (1 H, dd, J = 8.9 y 5.7), 6.64 (1 H, t, J = 8.8), 5.96 (1 H, ddt, J = 16.8, 10.4 y 6.2), 5.70 (1 H, d, J = 1.3), 5.16-4.99 (2 H, m), 3.46 (2 H, dd, J = 6.2 y 1.5).
2.6 3-alil-2-benciloxi-1 -cloro-4-fluoro-benceno
Se agregó bromuro de bencilo (2.6 g, 1.8 mL, 15 mmol) a una suspensión de 2-alil-6-cloro-3-fluoro-fenol (2.5 g, 13 mmol) y carbonato de potasio (2.1 g, 15 mmol) en acetona (27 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h.
Después de este tiempo, el análisis mediante TLC indicó que el material de partida se había consumido completamente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna para proporcionar 3-alil-2-benciloxi-1-cloro-4-fluoro-benceno (2.5 g, 9.0 mmol, 67 %) como aceite incoloro.
Figure imgf000031_0002
1H RMN (400 MHz, CDC^): 5 = 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 3H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.84 (t, J=8.6 Hz, 1H), 5.93 (ddt, 1H), 5.05 - 4.96 (m, 4H), 3.45 - 3.34 (m, 2H).
2.7 Ácido 2-(2-benciloxi-3-cloro-6-fluoro-fenil)acético
Se agregó cloruro de rutenio (III) (0.13 g, 0.64 mmol) a una solución de 3-alil-2-benciloxi-1-cloro-4-fluoro-benceno (8.9 g, 32 mmol) en una mezcla de agua (96 mL), acetonitrilo (64 mL) y acetato de etilo (64 mL). Se agregó periodato de sodio (34 g, 160 mmol) en porciones (9 porciones) durante un periodo de 30 min manteniendo la temperatura interna por debajo de 25 °C. El análisis LC/MS mostró la formación del producto deseado. La mezcla de reacción se enfrió a 5 °C y se agregó una solución de sodio metabisulfito (61 g, 320 mmol) en agua (100 mL) por goteo durante 1 h manteniendo la temperatura interna por debajo de 10 °C. La prueba almidón-yoduro para oxidantes resultó negativa. La mezcla se separó por fases y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se pasaron a través una frita hidrófoba y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido marrón (9.171 g). El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna para proporcionar un sólido blanco (4.94 g). El material se recristalizó a partir de diclorometano - isohexano para proporcionar el ácido carboxílico deseado (4.199 g, 14.25 mmol, 44 %) como un sólido blanco.
Figure imgf000032_0001
1H RMN (400 MHz, CDCla): 5H = 7.49-7.31 (6 H, m), 6.88 (1 H, t, J = 8.7), 5.05 (2 H, s), 3.68 (2 H, d, J = 1.6).
2.8 2-benciloxi-3-(bromometil)-1-cloro-4-fluoro-benceno
A una solución agitada fría de ácido 2-(2-benciloxi-3-cloro-6-fluoro-fenil)acético (1.3 g, 4.4 mmol) en diclorometano (70 ml) se agregó cloruro de oxalilo (3.8 ml, 44 mmol) y una gota de W,W-dimetilformamida. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de que la reacción se había completado, la mezcla se evaporó al vacío. El recipiente que contenía el residuo se cubrió completamente con papel de aluminio para bloquear la luz. Se agregó bromotriclorometano (50 ml) seguido de sal de 2-mercapto-piridina-1-óxido de sodio (658 mg, 4.4 mmol) a la masa de reacción en la oscuridad y se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se abrió a la luz y se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La masa se diluyó con diclorometano y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4, posteriormente se concentró bajo presión reducida para proporcionar el bromuro deseado (0.69 g, 48 %) como un sólido rojo profundo.
Figure imgf000032_0002
1H-RMN (400MHz, CDCla): 5 = 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 4H), 6.88 (t, J=8.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.52 (d, J=1.6 Hz, 2H).
2.9 3-[(2-benciloxi-3-cloro-6-fluoro-fenil)metilsulfanilmetil]pirazina-2-carboxilato de metilo
A una solución agitada de 3-(acetilsulfanilmetil)pirazina-2-carboxilato de metilo (1.1 g, 4.9 mmol) en metanol (44 mL) se agregó carbonato de potasio (1.3 g, 9.7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se agregó 2-benciloxi-3-(bromometil)-1-cloro-4-fluoro-benceno (1.8 g, 5.3 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante 3 días.
Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para eliminar el metanol. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua seguido de salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna proporcionó el sulfuro deseado (0.76 g, 1.8 mmol, 36 %) como un aceite anaranjado.
1H-RMN (400MHz, CDCI3): 5H = 8.54-8.49 (m, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 5H), 7.24 - 7.27 (m, 1H), 6.82 (t, J=8.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 3H), 3.83 (d, J=1.5 Hz, 2H).
2.10 3-[(2-benciloxi-3-cloro-6-fluoro-fenil)metilsulfonilmetil]pirazina-2-carboxilato de metilo
A una solución agitada de 3-[(2-benciloxi-3-cloro-6-fluoro-fenil)metilsulfanilmetil]pirazina-2-carboxilato de metilo (0.76 g, 1.8 mmol) en diclorometano (19 mL) se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico [mCPBA] (0.91 g, 3.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h.
La reacción se inactivó mediante la adición de solución de carbonato de hidrógeno y sodio acuosa saturada y solución de tiosulfato de sodio saturado y la mezcla se agitó durante 30 min. Después de este tiempo las fases se separaron, y la capa acuosa se extrajo con 2 porciones adicionales de diclorometano. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar la sulfona deseada (0.80 g, 1.7 mmol, 98%) como un aceite amarillo. El producto se usó sin purificación adicional en reacciones posteriores.
Figure imgf000033_0001
1H-RMN (400MHz, CDCla): 5 = 8.67 - 8.59 (m, 2H), 7.47 - 7.34 (m, 6H), 6.94 (t, J=8.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 4H), 4.56 -4.48 (m, 2H), 3.99 (s, 3H).
2.11 7-(2-benciloxi-3-cloro-6-fluoro-fenil)-5,5-dimetil-6,6-dioxo-tiopirano[3,4-b]pirazin-8-ol
A una solución de 3-[(2-benciloxi-3-cloro-6-fluoro-fenil)metilsulfonilmetil]pirazina-2-carboxilato de metilo (0.80 g, 1.7 mmol) en W,W-dimetilformamida (6.9 mL) enfriada a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó solución de tercbutóxido de potasio (1.7 mL, 1.7 mmol, 1.0M en tetrahidrofurano) por goteo. La mezcla de reacción se tornó gradualmente amarilla y posteriormente anaranjada/marrón. La reacción se agitó a esta temperatura durante 20 min antes de la adición de yodometano (0.25 g, 0.11 mL, 1.7 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h adicional. Después de este tiempo, el análisis LC/MS mostró que había ocurrido mono-metilación. Se agregó solución adicional de terc-butóxido de potasio (1.7 mL, 1.7 mmol, 1.0M en tetrahidrofurano), y la reacción se agitó durante 20 min. Se agregó yodometano (0.25 g, 0.11 mL, 1.7 mmol) y la reacción agitó a 0°C durante 1 h. Se retiró el enfriamiento y la mezcla se agitó durante 17 h adicionales a temperatura ambiente.
Se agregó solución adicional de terc-butóxido de potasio (2.1 mL, 2.1 mmol, 1.0M en tetrahidrofurano) y la reacción agitó a temperatura ambiente durante 3 h adicionales. Después de este tiempo, el análisis LC/MS sugirió la formación del producto dimetilado ciclado deseado. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 2M. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar un residuo anaranjado. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna proporcionó 7-(2-benciloxi-3-cloro-6-fluoro-fenil)-5,5-dimetil-6,6-dioxo-tiopirano[3,4-b]pirazin-8-ol (0.27 g, 0.59 mmol, 34 %) como un sólido amarillo.
Figure imgf000033_0002
1H-RMN (400MHz, CDCla): 5 = 8.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J=24.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=5.9, 8.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=2.4, 7.2 Hz, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 3H), 6.99 (t, J=7.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 1.85 - 1.83 (m, 3H), 1.80 (s, 3H).
La tabla 1 que figura a continuación proporciona 15 Ejemplos específicos de compuestos de fórmula (I) de la invención.
TABLA 1
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
B1 Eficacia post-brote
Las semillas de una variedad de especies de ensayo se siembran en suelo estándar en macetas:- Solanum nigrum (SOLNI), Amaranthus retoflexus (AMARE), Setaria faberi (SETFA), Echinocloa crus-galli (ECHCG), Ipomoea hederacea (IPOHE), Lolium perenne (LOLPE). Después de 8 días de cultivo (post-brote) en condiciones controladas en un invernadero (a 24/162C, día/noche; 14 horas de luz; 65% de humedad), las plantas se pulverizan con una solución de pulverización acuosa derivada de la formulación de la técnica ingrediente activo en solución de acetona/agua (50:50) que contiene Tween 200.5% (monolaurato de polioxietileno sorbitan, CAS RN 9005-64-5). Los compuestos se aplican a 1000 g/ha y 250 g/ha. Posteriormente, las plantas de ensayo se cultivan en un invernadero de cristal en condiciones controladas (a 24/16 oC, día/noche; 14 horas de luz; 65% de humedad) y se riegan dos veces al día. Después de 13 días, el estudio se evalúa con el fin de determinar el porcentaje de daño provocado en la planta. Las actividades biológicas se muestran a continuación en Tabla B1, en una escala de 5 puntos (5 = 80-100%; 4 = 60-79%; 3=40-59%; 2=20-39%; 7=0-19%).
Tabla B1 Control de especies de malezas por compuestos de fórmula (I) después de la aplicación de post­ brote a una tasa de 1000 g/Ha
Compuest Tasa de
o aplicación SOLNI AMARE SETFA ECHCG IPOHE LOLPE (g/Ha)
1.01 1000 5 5 5 5 5 5
250 5 5 5 5 5 5
1.02 1000 5 5 5 5 5 5
250 5 5 5 5 5 5
1.08 1000 5 5 5 5 5 5
250 5 5 5 4 5 5
1.13 1000 5 5 5 5 5 5
250 5 5 5 5 5 5

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000038_0001
R1 es hidrógeno, alquiloC1-C4, haloalquiloC1-C4, alcoxiC1-C4, alquilC1-C4tio, halógeno, ciano, o hidroxilo;
A3 es C(O) o S(O)2;
G es hidrógeno, o C(O)R56;
X e Y son cada uno independientemente hidrógeno, alquiloC1-C3, alcoxiC1-C3, haloalquiloC1-C3, haloalcoxiC1-C3, o halógeno;
n es un número entero de 0, 1, 2, 3, 4, o 5;
cada Z es independientemente alquiloC1-C3, alcoxiC1-C3, haloalquiloC1-C3, haloalcoxiC1-C3, o halógeno;
R3a y R3b son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquiloC1-C8, alcoxiC1-C8-alquiloC1-C4-, haloalquiloC1-C8, alqueniloC2-C8, haloalqueniloC2-C8, alquiniloC2-C8, haloalquiniloC2-C8, cicloalquiloC3-C10, cicloalquilC3-C10-alquiloC1-C4-, heterociclilo, heterociclil-alquiloC1-C4-, o alcoxiC1-C8carbonilo-; o R3a y R3b junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3- a 10-miembros o un anillo heterocíclico de 4- a 10-miembros;
R6 se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-C6, alqueniloC2-C6, alquiniloC2-C6, alquiloC1-C6-S-, -NR7R8 y fenilo opcionalmente sustituido por uno o más R9;
R7 y R8 se seleccionan independiente del grupo que consiste en alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6, o R7 y R8 juntos pueden ser un anillo morfolinilo; y,
R9 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquiloC1-C3, haloalquiC1-C3, alcoxiC1-C3 y haloalcoxiC1-C3; y
con la condición de que cuando A1 es CR1, A3 es C(O).
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde G es hidrógeno, o C(O)R6 donde R6 es isopropilo, ferc-butilo, metilo, etilo, propargilo o metoxi.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 2, donde R3a y R3b son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquiloC1-C8, haloalquiloC1-C8 o alquiniloC2-C8.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde X es alquiloC1-C3, alcoxiC1-C3, haloalquiloC1-C3, haloalcoxiC1-C3, o halógeno, y es orfo con respecto al grupo funcional bi-cíclico.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde Y es alquiloCrC3, alcoxiC1-C3, haloalquiloC1-C3, haloalcoxiC1-C3, o halógeno, y es orfo con respecto al grupo funcional benciloxi.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde A3 es C(O).
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde A3 es S(O)2.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C rC 3alquilo y alcoxiC1-C3.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde n es 0, 1 o 2.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde cada Z se selecciona independientemente de halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi.
11. Una composición herbicida que comprende un compuesto herbicida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un adyuvante de formulación agriculturalmente aceptable.
12. Una composición herbicida de acuerdo con la reivindicación 11, que comprende además al menos un pesticida adicional.
13. Un método para controlar el crecimiento de plantas no deseadas, que comprende la aplicación de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una composición herbicida de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12, a las plantas no deseadas o al locus de estas.
14. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 como un herbicida.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201507464D0 (en) * 2015-04-30 2015-06-17 Syngenta Participations Ag Herbicidal compounds
GB201910291D0 (en) * 2019-07-18 2019-09-04 Syngenta Crop Protection Ag Herbicidal compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1030843A4 (en) * 1997-10-27 2002-11-06 Isk Americas Inc SUBSTITUTED BENZENE COMPOUNDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND HERBICIDES AND LEAVING COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM
GB0800855D0 (en) * 2008-01-17 2008-02-27 Syngenta Ltd Herbicidal compounds
GB0908293D0 (en) 2009-05-14 2009-06-24 Syngenta Ltd Herbicidal compounds
WO2011117151A1 (en) 2010-03-23 2011-09-29 Basf Se Pyrazinothiazines having herbicidal action
JP2013522339A (ja) * 2010-03-23 2013-06-13 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 除草作用を有する置換されたピリジン
BR112012023935A2 (pt) 2010-03-23 2015-09-15 Basf Se piridazina substituída da fórmula i, composto para fórmula i, composição e método para o controle de vegetação indesejada
CN103347865B (zh) * 2010-11-12 2016-02-03 辛根塔有限公司 除草化合物
AR084740A1 (es) 2010-12-23 2013-06-05 Basf Se Pirazinas sustituidas que tienen accion herbicida
GB201319411D0 (en) 2013-11-01 2013-12-18 Syngenta Ltd Herbicidal compounds
US10023590B2 (en) * 2014-04-17 2018-07-17 Basf Se Substituted pyridine compounds having herbicidal activity
UY36102A (es) * 2014-05-14 2016-01-08 Syngenta Participations Ag ?compuestos herbicidas?

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Publication number Publication date
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