ES2743604T3

ES2743604T3 - Producto y procedimiento para el tratamiento de la diarrea

Info

Publication number: ES2743604T3
Application number: ES17189072T
Authority: ES
Inventors: Ii Reed B Hogan
Original assignee: MAREGADE RX LLC
Current assignee: MAREGADE RX LLC
Priority date: 2013-03-14
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2020-02-20
Anticipated expiration: 2034-03-14
Also published as: BR112015022513A2; WO2014152420A2; JP2018135340A; JP2016513692A; IL273377B1; IL241372A0; ES2655505T3; BR122017004716A2; PL2968205T3; US20170049770A1; JP2021046400A; US20140275116A1; JP6790140B2; JP6313417B2; IL241372B; US20190038619A1; MX350814B; EP3581205A3; JP6473254B2; EP3269364A1

Abstract

Antagonista del receptor H1 y antagonista del receptor H2 para utilizar en el tratamiento de un paciente con diarrea idiopática crónica, en el que el antagonista del receptor H1 comprende cetirizina, levocetirizina o mezclas de las mismas.

Description

DESCRIPCIÓN

Producto y procedimiento para el tratamiento de la diarrea

ANTECEDENTES

La diarrea es un estado común que se caracteriza por el aumento de la frecuencia o la fluidez de los movimientos intestinales. La diarrea puede causar deshidratación y anomalías de electrolitos que pueden requerir hospitalización para reemplazar los líquidos y electrolitos perdidos hasta que los síntomas desaparezcan. La diarrea incontrolada, persistente, puede causar desnutrición severa, desequilibrios electrolíticos y deshidratación que puede en última instancia, causar la muerte. La diarrea aguda normalmente se trata con reemplazo de líquidos y electrolitos, modificaciones en la dieta y agentes antidiarreicos o antimicrobianos. Las complicaciones diarreicas agudas pueden causar una enfermedad grave, especialmente en grupos de alto riesgo, por ejemplo pacientes con inmunosupresión subyacente o edad avanzada. También se requiere un tratamiento contra la diarrea en pacientes con diarrea crónica. Las terapias empíricas utilizadas rutinariamente para la diarrea crónica incluyen: agentes modificadores de heces (tales como psyllium y fibra), agentes anticolinérgicos, opiáceos, antibióticos y probióticos.

La diarrea crónica puede ser un síntoma de una enfermedad crónica, por ejemplo el síndrome de intestino irritable (SII). Se ha estimado que la prevalencia de la diarrea crónica en los Estados Unidos es aproximadamente el 5%. Se estima que solo el SII afecta a un 15-20% de la población estadounidense, y representa al menos el 30% de todos los costos de atención de la salud en gastroenterología. En muchos casos, no se encuentra la causa de la diarrea crónica, el diagnóstico sigue siendo incierto, y el tratamiento empírico fracasa. Por lo tanto, existe una necesidad continua de agentes anti diarreicos que detengan eficazmente o reduzcan en gran medida los movimientos intestinales y la pérdida de líquidos en pacientes sometidos a tratamiento, para eliminar la causa de la diarrea, o en pacientes en los que no se encuentra la causa de la diarrea.

Los antagonistas de los receptores H1 y H2 son dos clases de antihistamínicos. Los antagonistas de los receptores H1 se utilizan en el tratamiento sintomático de múltiples condiciones, incluyendo, rinoconjuntivitis alérgica, alivio del prurito en pacientes con urticaria, y en pacientes con asma crónica. Los antagonistas de los receptores H1 más nuevos, tales como cetirizina, se conocen como antagonistas de los receptores H1 de segunda generación, y son más selectivos para los receptores H1 periféricos que el antagonista de los receptores H1 de primera generación, los cuales antagonizan tanto los receptores H1 sistema nervioso central y periférico, así como receptores colinérgicos. La selectividad reduce significativamente la aparición de reacciones adversas a los medicamentos, como puede ser sedación, mientras que todavía proporciona un alivio eficaz de las condiciones alérgicas.

Los antagonistas de los receptores H2 se utilizan principalmente para tratar los síntomas del reflujo ácido o enfermedad por reflujo gastroesofágico. Los antagonistas de los receptores H2 reducen la producción de ácido del estómago. A menudo la diarrea aparece como un efecto secundario importante de los agonistas del receptor H2.

La difenhidramina, un antagonista del receptor H1 de primera generación, junto con cimetidina o ranitidina, antagonistas del receptor H2, han sido estudiados para el tratamiento de reacciones alérgicas agudas. En un primer estudio (Runge et al. "Histamine antagonists in the treatment of acute allergic reactions" Ann Emerg Med (marzo 1992) 21: 237-242), los pacientes fueron tratados por una única administración intravenosa de una solución de 300 mg de cimetidina y placebo, 50 mg de difenhidramina y placebo, o difenhidramina más cimetidina; se encontró que el tratamiento fue eficaz para la urticaria aguda. En un segundo estudio (Lin et al. "Improved outcomes in patients with acute allergic syndromes who are treated with combined H1 y H2 antagonists" Ann Emerg Med (Nov. 2000) 36: 462-468), los pacientes fueron tratados por una única administración parenteral de una solución de 50 mg de difenhidramina y solución salina o 50 mg de difenhidramina y 50 mg de ranitidina; el tratamiento resultó efectivo para los síndromes alérgicos agudos.

Ghadir et al (2011), Tehran University Medical Journal, 69, 6, 352-358 describe la doxepina como supuestamente más eficaz que la notriptilina y placebo para el tratamiento del síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea.

El documento WO 2008/128115 A2 describe formulaciones de doxepina a dosis baja y procedimientos de fabricación y uso de las mismas.

El documento US 2009/042972 A1 describe procedimientos de uso de doxepina a baja dosis para la mejora del sueño.

Spiegel et al (2011), Clin Neuropharmacol, 34 (1), 36-38 describe el tratamiento del síndrome del intestino irritable con síntomas de ansiedad comórbidos con mirtazapina.

Jakate et al (2006), Arch Pathol Lab Med, 130, 362-367 describe el aumento de mastocitos de la mucosa en la diarrea intratable crónica.

Fondacaro et al (1990), Journal of Pharmacological Methods, 24, 59-71 se describe un modelo de diarrea secretora experimental en animales conscientes.

Berry et al (1974), Gut, 15, 34-38 describe miopatía carcinoide y el tratamiento con ciproheptadina (Periactin).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

En un primer aspecto, la presente invención es un antagonista del receptor H1 y un antagonista del receptor H2 para utilizar en el tratamiento de un paciente con diarrea idiopática crónica, en el que el antagonista del receptor H1 comprende cetirizina, levocetirizina o mezclas de las mismas. Preferiblemente, el antagonista del receptor H1 comprende cetirizina y el antagonista del receptor H2 comprende famotidina.

En un segundo aspecto, la presente invención es un antagonista del receptor H1 y un antagonista del receptor H2 para utilizar en el tratamiento de un paciente con SII con predominio de diarrea (SII-D), en el que el paciente no tiene enterocolitis mastocítica, en el que el antagonista del receptor H1 comprende cetirizina, levocetirizina o mezclas de las mismas. Preferiblemente, el antagonista del receptor H2 no es ranitidina.

En un tercer aspecto, la presente invención es una composición farmacéutica para utilizar en el tratamiento de un paciente con diarrea idiopática crónica, comprendiendo dicha composición farmacéutica:

a. un antagonista del receptor H1, en el que el antagonista del receptor H1 comprende cetirizina, levocetirizina o mezclas de las mismas; y

b. un antagonista del receptor H2.

Preferiblemente, el antagonista del receptor H2 no es ranitidina y la composición farmacéutica es una forma de dosificación oral.

En un cuarto aspecto, la presente invención es una composición farmacéutica para utilizar en el tratamiento de un paciente con SII-D, en el que el paciente no tiene enterocolitis mastocítica, comprendiendo dicha composición farmacéutica: a. un antagonista del receptor H1, en el que el antagonista del receptor H1 comprende cetirizina, levocetirizina o mezclas de las mismas; y

b. un antagonista del receptor H2.

DEFINICIONES

El término "diarrea", significa una mayor fluidez o frecuencia de las heces.

El término "diarrea aguda" es la diarrea en curso que se ha producido durante un máximo de 4 semanas.

El término "diarrea crónica" es la diarrea continua durante más de 4 semanas.

El término "forma de dosificación unitaria" significa una dosis única previamente medida, e incluye tabletas, píldoras, cápsulas, paquetes, suspensiones, parches transdérmicos y supositorios rectales.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La figura 1 ilustra los participantes y las respuestas por grupo de tratamiento de un estudio de SII-D.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

La presente invención utiliza el descubrimiento de que la administración de un antagonista del receptor H1 y un antagonista del receptor H2 a un paciente, resulta en una reducción significativa o cese de la diarrea. El solicitante descubrió que la combinación de un antagonista del receptor H1 y un antagonista del receptor H2 administrada a pacientes con diarrea, dio como resultado un 85-90% que respondieron de manera positiva (véase el Ejemplo 7 y Tabla 1). Una respuesta positiva se identifica por tener una reducción del 50% o más en el número de deposiciones por día, o un cambio en la formación de las heces de líquido a sólido. No se reportaron reacciones o episodios adversos. Un grupo de control fue tratado con fibra (Metamucyl®) y un anticolinérgico (Bentyl®); los pacientes con respuesta positiva en el grupo de control fueron menos de 25%.

En un estudio previo (Jakate, et al, "Mastocytic Enterocolitis: Increased mucosal mast cell in chronic intractable diarrhea" Arch. Pathol Lab Med (2006) 130: 362-367), 33 pacientes que tenían aumentados los mastocitos (más de 20 mastocitos por campo de alta potencia) y por lo tanto identificados por los autores por tener "enterocolitis mastocítica", recibieron un régimen de 2 semanas de 10 mg por día de clorhidrato de cetirizina (un antagonista del receptor H1) y 300 mg dos veces al día de clorhidrato de ranitidina (un antagonista del receptor H2). En 8 de los 33 pacientes, un tercer fármaco, 200 mg/10 mL de cromoglicato sódico (un inhibidor de la liberación de mediadores de los mastocitos) se les dio 4 veces al día durante 4 a 6 semanas. Los pacientes fueron seguidos para la resolución, mejora, o la persistencia de los síntomas. Los pacientes que no tenían enterocolitis mastocítica no recibieron estos fármacos. En el seguimiento, 22 (67%) de los 33 pacientes del estudio mostraron cese de la diarrea o reducción significativa de la diarrea (definido como mayor que o igual a la reducción de 50% en la frecuencia de heces o como mayor que o igual a 50% de mejora en la consistencia de las heces). Sin embargo, debido a que no se utilizó ningún control en el estudio, y debido al uso de un tercer fármaco en algunos de los pacientes, no es posible determinar qué tan efectivo fue el tratamiento para los pacientes seleccionados. El efecto placebo podría ser responsable de hasta aproximadamente 11 pacientes con un resultado positivo y el tercer fármaco podría representar hasta 8 pacientes con un resultado positivo. No se proporcionó el marco de tiempo del seguimiento. Además, no se describió ningún análisis estadístico o estudios adicionales.

En el presente documento se describe el tratamiento de la diarrea mediante la administración de un antagonista del receptor H1 y un antagonista del receptor H2 en combinación. También se describen en el presente documento formas dosificación unitaria, formas de múltiples dosis, y kits, incluyendo un antagonista del receptor H1 y un antagonista del receptor H2. Preferentemente, el antagonista del receptor H1 incluye cetirizina y el antagonista del receptor H2 incluye famotidina.

La diarrea puede ser aguda o crónica. La diarrea también puede además clasificarse en:

Diarrea secretora: diarrea que se produce cuando el intestino no hace la absorción completa del agua del contenido luminal y la absorción de electrolitos se ve afectada, a menudo causada por toxinas bacterianas, área de absorción intestinal disminuida por procedimientos quirúrgicos, colitis microscópica y secretagogos luminales, como laxantes y ácidos biliares.

Diarrea osmótica: diarrea que resulta de mala absorción intestinal de sustancias no electrolíticas ingeridas.

Diarrea inflamatoria: diarrea que puede caracterizarse por sangre y pus en las heces y, posiblemente, un nivel elevado de calprotectina fecal, y la inflamación presentada en la biopsia intestinal, causada por, por ejemplo, la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

SII con predominio de diarrea ("SII-D"): diarrea crónica asociada con dolor abdominal. Para tener SII, un paciente debe haber experimentado la aparición de los síntomas 6 meses antes de su diagnóstico y debe tener dolor abdominal o malestar recurrente por lo menos tres días por mes en los últimos tres meses asociado a dos o más de los siguientes: mejora con la defecación; aparición asociada con un cambio en la frecuencia de las heces; aparición asociada con un cambio en la forma de las heces. Una vez que se diagnostica el SII, se puede clasificar además con base en los síntomas predominantes del paciente: diarrea (SII-D) o estreñimiento (SII-E), o mixto (SII-M).

Diarrea funcional: diarrea crónica en un paciente que no cumple con los criterios para el SII, y para la cual no se puede determinar otra causa. Este tipo de diarrea también puede ser denominado como diarrea idiopática crónica.

Diarrea por mala absorción: diarrea causada por una enteropatía, tal como enfermedad celíaca (celiaquía) y giardiasis, la cual se caracteriza por el exceso de gases, esteatorrea y/o pérdida de peso.

Diarrea inducida por fármacos: diarrea causada por un medicamento o tratamiento para un estado de enfermedad no relacionada, tal como la quimioterapia, la radioterapia, la terapia con antibióticos, la terapia anti-úlcera y las terapias a base de hierbas.

Diarrea por intolerancia a los alimentos: diarrea que está asociada con la ingesta alimentaria, tal como lactosa, sustitutos de azúcar u otras sustancias alimenticias.

Particularmente común es la diarrea asociada con el SII, una diarrea crónica, también denominada SII con predominio de diarrea o simplemente "SII-D". Algunos investigadores afirmaron haber identificado un subgrupo de SII-D, enterocolitis mastocítica, que definieron como un paciente que tiene más de 20 mastocitos por campo de alta potencia, con base en un promedio de 10 campos de alta potencia, durante al menos 2 piezas de biopsia diferentes de partes aleatorias de la mucosa intestinal, utilizando un aumento original X400, con un objetivo que tiene un aumento de X40 y un ocular que tiene un aumento X10 (Jakate, et al, "Mastocytic Enterocolitis: Increased mucosal mast cells in chronic intractable diarrhea” Arch Pathol Lab Med (2006) 130: 362-367). En un aspecto de la presente invención, el paciente no tiene enterocolitis mastocítica.

Los antagonistas del receptor H1 bloquean los receptores de histamina H1; los antagonistas del receptor H1 de primera generación bloquean los receptores de histamina en los sistemas nerviosos central y periférico, así como los receptores colinérgicos, mientras que los antagonistas del receptor H1 de segunda generación son selectivos para los receptores de histamina H1 en el sistema nervioso periférico. Los antagonistas del receptor H1 de primera generación incluyen bromfeniramina, clorfeniramina, dexbromfeniramina, dexclorfeniramina, feniramina, triprolidina, carbinoxamina, clemastina, difenhidramina, pirilamina, prometazina, hidroxizina, azatadina, ciproheptadina y fenindamina. Los antagonistas del receptor H1 de segunda generación incluyen ketotifeno, rupatadina, mizolastina, acrivastina, ebastina, bilastina, bepotastina, terfenadina, quifenadine, azelastined, cetirizina, levocetirizina, desloratadina, fexofenadina y loratadina. El antagonista del receptor H1 comprende cetirizina o levocetirizina o mezclas de las mismas, siendo particularmente preferido cetirizina.

Los antagonistas del receptor H1 se pueden utilizar en una cantidad de 0,1 a 10 veces la cantidad normalmente usada para el tratamiento de alergias, por ejemplo, en una cantidad de 0,1 a 600 mg por dosis, de 0,5 a 500 mg por dosis, 1,0 a 50 o 60 mg por dosis, incluyendo 1,25, 1,5, 1,75, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40 y 45 mg por dosis. Preferentemente, el antagonista del receptor H1 se administra 1, 2, 3 o 4 veces por día. El antagonista del receptor H1 puede administrarse como una formulación inyectable, por ejemplo por vía intravenosa, intramuscular o intraparenteral; por vía transdérmica, a través de un parche transdérmico; o, preferentemente, por vía oral, como un polvo, comprimido o cápsula, una solución o suspensión oral, o comprimidos sublinguales o bucales. Las formas alternativas de administración incluyen supositorios rectales, por inhalación, epidural, subcutánea, aerosol nasal, transmucosa y formulaciones intradérmicas.

Los antagonistas del receptor H2 bloquean los receptores de histamina H2. Los antagonistas del receptor H2 incluyen cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina, siendo preferida famotidina. También pueden utilizarse mezclas y combinaciones de antagonistas del receptor H2.

Los antagonistas del receptor H2 se pueden usar en una cantidad de 0,1 a 10 veces la cantidad normalmente utilizada para el tratamiento de dispepsia, por ejemplo 1,0 a 8000 mg por dosis, 2,0 a 1000 mg por dosis, 5,0 a 800 mg por dosis, incluyendo 6,0, 7,0, 8,0, 9,0, 10, 15, 20, 21,22, 22,5, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 120, 140, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, y 700 mg por dosis. Preferentemente, el antagonista del receptor H2 se administra 1, 2, 3 o 4 veces por día. El antagonista del receptor H2 puede administrarse como una formulación inyectable, por ejemplo por vía intravenosa, intraparenteral o intramuscular; por vía transdérmica, a través de un parche transdérmico; o, preferentemente, por vía oral, en forma de polvo, comprimido o cápsula, una solución o suspensión oral, o comprimidos sublinguales o bucales. Las formas alternativas de administración incluyen supositorios rectales, por inhalación, epidural, subcutánea, aerosol nasal, transmucosa y formulaciones intradérmicas.

Los pacientes a menudo responden a tratamiento dentro de 48 a 72 horas. Sin embargo, el tratamiento debe llevarse a cabo durante una cantidad de tiempo para resolver cualquier causa subyacente en el caso de diarrea aguda, por ejemplo de 3 a 14 días, o de 5 a 10 días. En el caso de diarrea crónica, es razonable una prueba de 30 días, y si la causa subyacente de la diarrea no se puede resolver, por ejemplo, en el caso de SII-D, entonces el tratamiento se debe continuar indefinidamente.

Preferentemente, los antagonistas del receptor H1 y H2 se administran simultáneamente, como una forma de dosificación unitaria que contiene ambos antagonistas del receptor. Los ejemplos de formas de dosificación unitaria incluyen composiciones orales, tales como comprimidos (por ejemplo, comprimidos sublinguales o bucales), cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura y blanda), parches y películas transmucosas y sublinguales, paquetes y sobrecitos de polvo previamente medidos, soluciones o suspensiones acuosas con sabor y/o edulcoradas. Debido a que la diarrea está a menudo asociada con la deshidratación, las soluciones o suspensiones acuosas con sabor y/o edulcoradas pueden ser soluciones de rehidratación oral, o soluciones que también contengan sodio y glucosa o un sacárido que contenga glucosa, en cantidades de 250 mL, 500 mL o 1 litro de líquido. Además, un paquete de polvo previamente medido, que contiene los antagonistas de los receptores, junto con el sodio (por ejemplo, como cloruro de sodio) y glucosa o un sacárido que contenga glucosa, y opcionalmente se pueden proporcionar otros excipientes, saborizantes y/o edulcorantes que pueden mezclarse fácilmente con el agua antes de su consumo. Preferentemente, la forma de dosificación unitaria oral está presente como una dosificación de una vez al día.

Los ejemplos de formas de dosificación oral incluyen un comprimido que contiene famotidina, en una cantidad de 5, 10, 15, 20, 22,5, 25, 30, 35 o 40 mg, como un núcleo, y un recubrimiento de cetirizina, en una cantidad de 2,5, 5, 8,5, 10, 15 o 20 mg. Otro ejemplo incluye una cápsula que contiene gránulos de famotidina y cetirizina en la matriz soluble en agua.

En otro ejemplo, tanto famotidina como cetirizina están presentes como una mezcla en una matriz, ya sea como un comprimido o dentro de una cápsula. En estos ejemplos, pueden utilizarse otros antagonistas del receptor H1 y/o H2 en lugar de, o además de, famotidina y/o cetirizina.

También pueden proporcionarse otras formas de dosificación unitaria que contengan ambos antagonistas del receptor H1 y H2. Por ejemplo, puede proporcionarse una formulación de inyectable que contenga una solución o suspensión estéril, incluida la formulación para la administración por vía intravenosa, intraparenteral o intramuscular. Se puede proporcionar una forma de dosificación unitaria para administración por vía transdérmica, a través de un parche transdérmico. Otras formas de dosificación unitaria incluyen supositorios rectales, formulación por inhalación, epidural, subcutánea, aerosol nasal, y formulaciones intradérmicas. Los excipientes y adyuvantes también puedes incluirse en cualquiera de las formas de dosificación unitarias, orales y no orales.

En el presente documento se describen formas de dosificación múltiple, tales como kits, que contienen de 2 a 30, 3 a 25, o 5 a 14 formas de dosificación unitaria, por ejemplo 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 20, 40, 50 o 60 formas de dosificación unitaria. En el presente documento se describen formas de dosificación múltiple contienen suficientes formas de dosificación unitaria para la administración durante un periodo de 2 a 30, de 3 a 25, o 7 a 14 días, por ejemplo 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 20 o 30 días. En el presente documento se describen kits que incluyen soluciones de rehidratación oral, o polvos que puedan ser hidratados para formar soluciones de rehidratación oral, o kits que contengan sodio y glucosa o un sacárido que contenga glucosa, así como otros excipientes, saborizantes y/o edulcorantes, junto con las formas de dosificación unitaria.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: tratamiento de diarrea secretora (no es parte de la invención)

El Paciente #1, de 65 años, fue hospitalizado durante más de una semana por pérdida de peso y líquidos relacionados con diarrea crónica. El paciente tuvo de 20 a 40 deposiciones por día y diarrea severa que ponía en riesgo su vida. El paciente fue tratado con 20 mg de famotidina y 10 mg de cetirizina, una vez por día. Los síntomas disminuyeron en 48 horas con una disminución del 95% en el número de deposiciones y el paciente fue dado de alta. El paciente respondió al tratamiento y después tuvo una deposición por día, a veces dos, pero sin diarrea.

Ejemplo 2: Tratamiento de SII con diarrea

Siete pacientes, de 26 a 80 de edad, fueron tratados por diarrea leve a grave, abarcando de 3 a 18 deposiciones al día.

El Paciente #1, de 80 años, con calambres leves a graves y de 4 a 5 deposiciones al día. El paciente fue tratado con 300 mg de ranitidina y 10 mg de cetirizina una vez al día. El paciente informó de una reducción del 60% en el número de deposiciones.

El Paciente #2, de 62 años, tuvo una severa pérdida de peso, mayor de 30 libras, relacionada con la diarrea, de 10 a 20 deposiciones al día, y era dependiente de opiáceos y esteroides. El paciente fue tratado con 20 mg de famotidina y 10 mg de cetirizina una vez por día. El tratamiento tuvo éxito con un 85% a 90% de reducción en el número de deposiciones. El paciente tiene ahora 1 a 2 deposiciones por día durante más de 8 meses de tratamiento.

El Paciente #3, de 65 años, antes del tratamiento fue confinado en casa, tenía 4 a 5 deposiciones por día, cada episodio con duración de una hora o dos. El paciente fue tratado con 300 mg de ranitidina y 10 mg de cetirizina una vez al día. El tratamiento fue exitoso, informando el paciente de una reducción del 90% en el número de deposiciones.

El Paciente #4, de 67 años, con diarrea moderada y calambres, tenía 4 a 5 deposiciones por día. El paciente fue tratado con 20 mg de famotidina y 10 mg de cetirizina una vez por día. El tratamiento fue exitoso, con una reducción del 75% en el número de deposiciones, sin calambres y sin efectos secundarios.

El Paciente #5, de 26 años, tenía diarrea moderada a grave con 7 a 8 deposiciones por día. El paciente fue tratado con 20 mg de famotidina y 10 mg de cetirizina una vez por día. El tratamiento tuvo éxito, con una disminución en el número de deposiciones del 50%, hasta 3 a 4 por día, sin efectos secundarios.

El Paciente #6, de 74 años, con diarrea grave, tenía 8 deposiciones por día y fue confinado en casa. El paciente fue tratado con 300 mg de ranitidina y 10 mg de cetirizina una vez al día. El tratamiento tuvo éxito, con una disminución en el número de deposiciones del 75%, hasta 2 deposiciones por día y sin efectos secundarios. Actualmente al paciente sólo se le administra cetirizina.

El Paciente #7, de 51 años, con resección de colon, tenía diarrea grave con 15 a 20 deposiciones al día. El paciente fue tratado con 300 mg de ranitidina y 10 mg de cetirizina una vez al día. El tratamiento tuvo éxito, con una disminución en el número de deposiciones del 94%, hasta 1 a 2 deposiciones por día y una mejor consistencia, sin efectos secundarios.

Ejemplo 3: Diarrea crónica idiopática

Un paciente, de 81 años, con una queja de diarrea moderada y sin otro diagnóstico, tenía 4 a 6 deposiciones por día, provocando interferencia con el nivel de actividad y estilo de vida. El paciente fue tratado con 20 mg de famotidina y 10 mg de cetirizina una vez por día. El tratamiento tuvo éxito, con una disminución en el número de deposiciones del 70%, hasta 1 a 2, en su mayoría 1 por día y una colonoscopia repetida fue cancelada debido a que los síntomas se habían resuelto.

Ejemplo 4: Diarrea inducida por quimioterapia (no es parte de la invención)

Un paciente, de 64 años, con cáncer de colon y diarrea moderada a grave, sin acondicionamiento de agentes quimioterapéuticos, tenía 5 a 10 deposiciones al día. El paciente fue tratado con 20 mg famotidina y 10 mg de cetirizina una vez al día. El tratamiento tuvo éxito, con una disminución en el número de deposiciones del 80%, hasta 1 a 2 por día y consistencia normal, sin efectos secundarios.

Ejemplo 5: Diarrea inflamatoria - colitis ulcerosa/enfermedad de Crohn (no es parte de la invención)

Tres pacientes, de 35 a 64 años, fueron tratados por diarrea grave relacionada con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.

El Paciente #1, de 64 años, con enfermedad de Crohn, tenía de 12 a 15 deposiciones al día y diarrea grave. El paciente fue tratado con 20 mg de famotidina y 10 mg de cetirizina una vez por día. El tratamiento no tuvo éxito, con una disminución en el número de deposiciones de sólo el 5%. No hubo efectos secundarios.

El Paciente #2, de 37 años, con enfermedad de Crohn y colitis, tenía diarrea grave con 4 a 5 deposiciones por día. El paciente fue tratado con 300 mg de ranitidina y 10 mg de cetirizina una vez por día. El tratamiento tuvo éxito, con una disminución en el número de deposiciones del 75%, a una deposición por día y consistencia normal. No hubo efectos secundarios.

El Paciente #3, de 35 años, con colitis ulcerosa, tenía diarrea grave con 4 a 6 deposiciones por día. El paciente fue tratado con 20 mg de famotidina y 10 mg de cetirizina una vez por día. El tratamiento tuvo éxito, con una disminución en el número de deposiciones del 50%. No hubo efectos secundarios.

Ejemplo 6: Enfermedad celíaca (no es parte de la invención)

El Paciente #1, de 57 años, con enfermedad celíaca tenía diarrea leve a moderada, con 2 a 4 deposiciones por día. El paciente no presentó mejora a partir del tratamiento con 20 mg de famotidina y 10 mg de cetirizina una vez por día. No hubo efectos secundarios.

Paciente #2, de 26 años, con enfermedad celíaca. El paciente tuvo poca mejora a partir del tratamiento.

Ejemplo 7: Estudio del Tratamiento de SII-D

La edad de la población de estudio fue de 18 a 80, teniendo los pacientes diarrea crónica inexplicada de una población ambulatoria de una clínica y ambulatorio de un centro médico, que dio su consentimiento para el tratamiento. Se excluyeron los pacientes que tenían un historial de mastocitosis sistémica o cutánea, etiología definible de diarrea (que no fuera el SII-D o diarrea idiopática crónica), tal como la enfermedad celíaca, enfermedad inflamatoria del intestino, o intolerancia a la lactosa, o que estaban embarazadas. El estudio se inició después de la aprobación del IRB.

Tas la derivación al coordinador del estudio, y después de obtener el consentimiento informado, los pacientes fueron asignados a uno de los dos brazos del estudio. Los pacientes fueron sometidos a colonoscopía con biopsias que luego fueron evaluadas por un patólogo que era ciego para el brazo del estudio. El coordinador del estudio revisó los resultados y documentos de patología en consecuencia. Al paciente se le proporcionó el procedimiento de tratamiento que se asignó al azar y se le dio un diario para documentar los síntomas. Se programó el seguimiento de conversaciones telefónicas y una nueva visita. Al finalizar el periodo de tratamiento de 4 semanas con medicamentos, se hizo una llamada telefónica o una visita. A las ocho semanas, el diario fue devuelto y el coordinador documentó los datos registrados por los individuos.

Hubo un proceso para la presentación de informes de episodios adversos y hasta la fecha, no se han descrito reacciones o episodios adversos.

Un brazo del estudio recibió famotidina (20 mg por día) y cetirizina (10 mg por día) una vez al día. El segundo brazo de estudio recibió fibra (Metamucil®) y un anticolinérgico (Bentyl®) una vez al día. La Tabla 1 muestra los resultados del estudio. Las Tablas 2 y 3 muestran el análisis estadístico de los resultados del estudio.

Tabla 1: Resultados del estudio

Grupo de ero nte espu ce Tratamiento icipa pue sp

siti famotidina y 26 25 1 9 cetirizina diciclomina y

8

2

6

2

psyllium Pacientes con respuesta positiva = disminución apreciable en el # de deposiciones por día

Sin respuesta = ninguna disminución apreciable en el # de deposiciones por día

Tabla 2: Estadísticas de los grupos

Tabla 3: Prueba de muestras independientes

La Figura 1 ilustra los participantes y las respuestas por grupo de tratamiento. Las barras de la izquierda representan los pacientes que recibieron famotidina y cetirizina, mientras que las barras de la derecha representan los pacientes que recibieron fibra y anticolinérgico. T al como se indica en la tabla y la figura, el 90% de los pacientes que recibieron famotidina y cetirizina respondió al tratamiento, mientras que sólo el 10% de los que recibieron la fibra y anticolinérgico respondió al tratamiento.

Las Tablas 4 y 5 muestran el porcentaje de disminución en el número de deposiciones por día, para el brazo de estudio de famotidina y cetirizina, y el brazo de estudio de diciclomina y psyllium, respectivamente.

Tabla 4: Porcentaje de disminución en el número de deposiciones por día, para el brazo de estudio con famotidina y cetirizina

Tabla 5: Porcentaje de disminución en el número de deposiciones por día, para el brazo de estudio con diciclomina y psyllium

Ejemplo 8: Estudio del Tratamiento de la diarrea crónica

La edad de la población del estudio fue de 21 a 70, con pacientes con diagnóstico de diarrea crónica, que dieron su consentimiento para el tratamiento. Se excluyeron los pacientes si había una sensibilidad o alergia a los antagonistas del receptor H1 o antagonistas del receptor H2, insuficiencia renal o historial de insuficiencia renal, un diagnóstico de enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa), una infección activa conocida del colon (tal como Clostridium difficile, giardia o Salmonella), colitis microscópica demostrada por biopsia (colitis colagenosa o linfocítica), o una incapacidad para suspender otros agentes anti-diarreicos durante el estudio. Los pacientes también fueron excluidos si eran mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, o si el paciente estaba tomando atazanavir, itraconazol o ketoconazol. El estudio fue iniciado después de la aprobación del IRB.

El estudio fue un ensayo comparativo, doble ciego, de distribución aleatoria, durante 4 semanas, con cruzamiento. Después de obtener el consentimiento informado, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los dos grupos (activo o placebo), sin saber los pacientes ni los médicos a qué grupo fue asignado cada paciente. A cada paciente se le proporcionó el procedimiento de tratamiento que le fue asignado al azar y se le dio un diario para documentar los síntomas. Después de 7 días de tratamiento, los individuos participaron en una entrevista telefónica con un miembro del equipo de investigación que desconocía el tratamiento. Se permitió el cruzamiento después de una semana de tratamiento para quienes no tuvieron respuesta. Al final del estudio de 28 días, los pacientes completaron un cuestionario detallado. La calidad de las heces se evaluó utilizando la Escala de heces de Bristol de 7 puntos.

El grupo "activo" recibió famotidina (24 mg) y cetirizina (9 mg), una vez por día, con ambos fármacos combinados en forma de una sola cápsula. El grupo "placebo" recibió una cápsula una vez al día, que no contenía principios activos.

Los resultados del estudio se muestran en la Tabla 6. La tabla muestra los resultados de 27 pacientes, 12 en el grupo placebo y 15 en el grupo activo. El valor promedio del porcentaje de cambio de heces por día (HPD) fue 25,08 para el grupo placebo, mientras que el valor promedio para un cambio de porcentaje en HPD fue 46,00 para el grupo activo. Sólo 3 de los pacientes del grupo activo aceptaron el cruzamiento, mientras que 9 de los pacientes del grupo placebo acordaron el cruzamiento. Los datos demuestran una significación clínica entre el grupo placebo y el grupo activo, y demuestran una mejora significativa en la calidad de vida de los pacientes en el grupo activo.

Tabla 6: Resultados del Estudio del tratamiento de Diarrea crónica

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Claims

REIVINDICACIONES

1. Antagonista del receptor H1 y antagonista del receptor H2 para utilizar en el tratamiento de un paciente con diarrea idiopática crónica, en el que el antagonista del receptor H1 comprende cetirizina, levocetirizina o mezclas de las mismas.

2. Antagonista del receptor H1 y antagonista del receptor H2 para utilizar en el tratamiento de un paciente con SII con predominio de diarrea (SII-D), en el que el paciente no tiene enterocolitis mastocítica, en el que el antagonista del receptor H1 comprende cetirizina, levocetirizina o mezclas de las mismas.

3. Composición farmacéutica para utilizar en el tratamiento de un paciente con diarrea idiopática crónica, comprendiendo dicha composición farmacéutica:

b. un antagonista del receptor H2.

4. Composición farmacéutica para utilizar en el tratamiento de un paciente con SII-D, en el que el paciente no tiene enterocolitis mastocítica, comprendiendo dicha composición farmacéutica:

b. un antagonista del receptor H2.

5. Antagonista del receptor H1 y antagonista del receptor H2 para utilizar, o composición farmacéutica para utilizar, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que el antagonista del receptor H2 comprende famotidina, ranitidina o mezclas de las mismas.

6. Antagonista del receptor H1 y antagonista del receptor H2 para utilizar, o composición farmacéutica para utilizar, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que el antagonista del receptor H1 y el antagonista del receptor H2 se administran de forma simultánea.

7. Antagonista del receptor H1 y antagonista del receptor H2 para utilizar, o composición farmacéutica para utilizar, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que el antagonista del receptor H1 y el antagonista del receptor H2 se administran una vez por día durante al menos 2 días o durante al menos 7 días.

8. Antagonista del receptor H1 y antagonista del receptor H2 para utilizar, o composición farmacéutica para utilizar, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que la cetirizina se administra en una cantidad de 5 a 20 mg y/o en los que la famotidina se administra en una cantidad de 10 a 40 mg.

9. Antagonista del receptor H1 y antagonista del receptor H2 para utilizar, o composición farmacéutica para utilizar, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que la famotidina y la cetirizina se administran juntas como una forma de dosificación unitaria.

10. Composición farmacéutica para utilizar, según cualquiera de las reivindicaciones 3-9, en la que la composición farmacéutica es una forma de dosificación oral.