JP6473254B2 - 下痢を治療するための製品及び方法 - Google Patents

下痢を治療するための製品及び方法 Download PDF

Info

Publication number
JP6473254B2
JP6473254B2 JP2018054088A JP2018054088A JP6473254B2 JP 6473254 B2 JP6473254 B2 JP 6473254B2 JP 2018054088 A JP2018054088 A JP 2018054088A JP 2018054088 A JP2018054088 A JP 2018054088A JP 6473254 B2 JP6473254 B2 JP 6473254B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
receptor antagonist
diarrhea
patient
pharmaceutical composition
cetirizine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2018054088A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2018135340A (ja
Inventor
ザ セカンド リード ビー ホーガン
ザ セカンド リード ビー ホーガン
Original Assignee
メアゲーデ アールエックス リミテッド ライアビリティ カンパニー
メアゲーデ アールエックス リミテッド ライアビリティ カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by メアゲーデ アールエックス リミテッド ライアビリティ カンパニー, メアゲーデ アールエックス リミテッド ライアビリティ カンパニー filed Critical メアゲーデ アールエックス リミテッド ライアビリティ カンパニー
Publication of JP2018135340A publication Critical patent/JP2018135340A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6473254B2 publication Critical patent/JP6473254B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１３年３月１４日に出願の“ＰＲＯＤＵＣＴ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＩＮＧ ＤＩＡＲＲＨＥＡ”と題された米国仮特許出願第６１／７８２６０８号の利益を請求するものであり、この文献の全内容は、本願に相反する部分を除き、参照により本願において援用される。
下痢は、便通の頻度又は流動性の上昇を特徴とするありふれた状態である。下痢は脱水及び電解質異常を引き起こすことがあり、症状が治まるまで喪失した体液及び電解質を補充するために入院が必要となる場合がある。長引く、制御できない下痢は、最終的に死に至るような重度の栄養障害、電解質平衡異常及び脱水を引き起こすことがある。急性下痢は通常、体液及び電解質の補充、食生活の改善及び止瀉薬又は抗菌薬で治療する。急性下痢の合併症は、特には高リスク群、例えば根本的な免疫低下が起きている又は高齢の患者において重篤な病気を引き起こすことがある。慢性下痢の患者では、止瀉薬治療も必要とされる。慢性下痢にルーチン的に用いられているエンピリックセラピーには、大便の状態を改善する物質（例えば、サイリウム、繊維）、抗コリン薬、アヘン薬、抗菌薬及びプロバイオティクスが含まれる。
慢性下痢が慢性疾患、例えば過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）の症状の１つである場合がある。米国における慢性下痢の有病率は約５％であると推定されている。ＩＢＳだけで米国人口の１５〜２０％が冒されていると推定され、胃腸病の全医療費の少なくとも３０％を占める。多くの場合、慢性下痢の原因はわからず、診断は曖昧なままとなり、経験的治療はうまくいかない。このため、下痢の原因を取り除くための治療下にある患者又は下痢の原因が見当たらない患者において便通及び体液喪失を効果的に止める又は大幅に減少させる止瀉薬が現在必要とされている。
Ｈ１及びＨ２受容体アンタゴニストは２種類の抗ヒスタミン剤である。Ｈ１受容体アンタゴニストは、アレルギー性鼻炎結膜炎を含めた複合的な状態の対症療法、蕁麻疹の患者における掻痒の緩和及び慢性喘息の患者において用いられる。最近のＨ１受容体アンタゴニスト、例えばセチリジンは第２世代Ｈ１受容体アンタゴニストと称され、中枢及び末梢神経系Ｈ１受容体並びにコリン受容体の両方に拮抗する第１世代Ｈ１受容体アンタゴニストより末梢Ｈ１受容体に対する選択性が高い。この選択性により、薬物有害反応、例えば鎮静の発生を大幅に抑え、それでいてアレルギー性の状態を効果的に緩和する。
Ｈ２受容体アンタゴニストは主に、酸逆流又は胃食道逆流性疾患の症状の治療に用いられる。Ｈ２受容体アンタゴニストは胃酸の産生を減少させる。下痢はＨ２受容体アンタゴニストの主な副作用として挙げられることが多い。
第１世代Ｈ１受容体アンタゴニストであるジフェンヒドラミンは、Ｈ２受容体アンタゴニストであるシメチジン又はラニチジンのいずれかと共に、急性アレルギー反応の治療に関して研究されてきた。１つ目の研究においては（Ｒｕｎｇｅ ｅｔ ａｌ．“Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”Ａｎｎ Ｅｍｅｒｇ Ｍｅｄ（Ｍａｒ．１９９２）２１：２３７−２４２）、患者を、３００ｍｇのシメチジン及びプラセボ、５０ｍｇのジフェンヒドラミン及びプラセボ又はジフェンヒドラミン＋シメチジンの溶液の単回静脈内投与により治療しており、この治療は急性蕁麻疹に効果的であると判明した。２つ目の研究では（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ ｗｈｏ ａｒｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｈ１ ａｎｄ Ｈ２ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ”Ａｎｎ Ｅｍｅｒｇ Ｍｅｄ（Ｎｏｖ．２０００）３６：４６２−４６８）、患者を、５０ｍｇのジフェンヒドラミン及び生理食塩水又は５０ｍｇのジフェンヒドラミン及び５０ｍｇのラニチジンの溶液の単回非経口投与により治療しており、この治療は急性アレルギー性症候群に効果的であると判明した。
第１の態様において、本発明は患者において下痢を治療する方法であり、Ｈ１受容体アンタゴニスト及びＨ２受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む。好ましくは、Ｈ１受容体アンタゴニストはセチリジンを含み、Ｈ２受容体アンタゴニストはファモチジンを含む。
第２の態様において、本発明は患者において下痢を治療する方法であり、Ｈ１受容体アンタゴニスト及びＨ２受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む。好ましくは、Ｈ２受容体アンタゴニストはラニチジンではない。
第３の態様において、本発明は患者において下痢を治療する方法であり、Ｈ１受容体アンタゴニスト及びＨ２受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む。
第４の態様において、本発明は患者において下痢を治療する方法であり、Ｈ１受容体アンタゴニスト及びＨ２受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む。好ましくは、患者は肥満細胞性腸炎（ｍａｓｔｏｃｙｔｉｃ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ）に罹患していない。
第５の態様において、本発明は下痢を治療するための医薬組成物であり、Ｈ１受容体アンタゴニストとＨ２受容体アンタゴニストとを含む。好ましくは、Ｈ２受容体アンタゴニストはラニチジンではなく、医薬組成物は経口剤形である。
第６の態様において、本発明は下痢を治療するための医薬組成物であり、Ｈ１受容体アンタゴニストとＨ２受容体アンタゴニストとを含む。好ましくは、Ｈ１受容体アンタゴニストはジフェンヒドラミンではない。
第７の態様において、本発明は患者において下痢を治療するための医薬組成物であり、Ｈ１受容体アンタゴニストとＨ２受容体アンタゴニストとを含む。好ましくは、患者は肥満細胞性腸炎に罹患していない。
第８の態様において、本発明は、下痢をおこしている患者を治療する薬物を調製するための、Ｈ１受容体アンタゴニスト及びＨ２受容体アンタゴニストの使用である。
定義
（１６）用語「下痢」は、大便の流動性又は頻度の上昇を意味する。
（１７）用語「急性下痢」とは、最長で４週間続く、継続中の下痢である。
（１８）用語「慢性下痢」とは、４週間より長い、継続中の下痢である。
（１９）用語「単位剤形」は予め計量済みの１用量を意味し、錠剤、丸薬、カプセル、小袋、懸濁液、経皮吸収パッチ及び直腸坐薬が含まれる。
（２０）ＩＢＳ−Ｄ研究の参加者及び治療グループの反応を示す。
（２１）本発明では、Ｈ１受容体アンタゴニスト及びＨ２受容体アンタゴニストを患者に投与することで下痢が有意に減少する又は止まるという発見を利用したものである。出願人は、Ｈ１受容体アンタゴニストとＨ２受容体アンタゴニストとの組み合わせを下痢をおこしている患者に投与すると、８５〜９０％の患者がポジティブな反応を示すことを発見した（実施例７及び表１を参照のこと）。ポジティブな反応を示す患者は、１日の排便回数の５０％以上の減少又は大便の形態の液体から固体への変化を有するものとする。有害反応又は事象は報告されなかった。コントロールグループは繊維（Ｍｅｔａｍｕｃｙｌ（登録商標））及び抗コリン薬（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））で治療され、コントロールグループにおいてポジティブな反応を示した患者は２５％未満であった。
（２２）過去の研究においては（Ｊａｋａｔｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｍａｓｔｏｃｙｔｉｃ Ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ：Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｍｕｃｏｓａｌ ｍａｓｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ ｄｉａｒｒｈｅａ”Ａｒｃｈ Ｐａｔｈｏｌ Ｌａｂ Ｍｅｄ（２００６）１３０：３６２−３６７）、肥満細胞が増加し（１高倍率視野あたり２０個より多い肥満細胞を有し）、それゆえに著者から「肥満細胞性腸炎」を患っていると認定された３３人の患者に、セチリジン塩酸塩（Ｈ１受容体アンタゴニスト、１０ｍｇ／日）及びラニチジン塩酸塩（Ｈ２受容体アンタゴニスト、３００ｍｇ、１日２回）の２週間のレジメンを行った。３３人の患者のうち８人には第３の薬剤であるクロモリンナトリウム（肥満細胞メディエータ放出阻害剤）２００ｍｇ／１０ｍＬを毎日４回、４〜６週間にわたって与えた。症状の消散、改善又は持続に関して患者を追跡調査した。肥満細胞性腸炎に罹患していない患者にはこれらの薬剤を与えなかった。追跡調査では、研究に参加した３３人の患者のうち２２人（６７％）が下痢の停止又は下痢の有意な減少（便通頻度における５０％以上の低下又は大便の固さにおける５０％以上の改善として定義される）を示した。しかしながら、この研究ではコントロールを用いておらず、また一部の患者には第３の薬剤を使用していることから、この治療が選択された患者にとってどのぐらい効果的であったかの判断を下すことができない。ポジティブな結果を示した患者のうち約１１人までがプラセボ効果のおかげかもしれないし、ポジティブな結果を示した患者のうち８人までが第３の薬剤のおかげかもしれない。追跡調査の期間も記載されていない。さらに、統計的解析又はさらなる研究についても記載がない。
（２３）本発明は、Ｈ１受容体アンタゴニスト及びＨ２受容体アンタゴニストを組み合わせて投与することで下痢を治療することを含む。本発明は、Ｈ１受容体アンタゴニスト及びＨ２受容体アンタゴニストを含む単位剤形、多用量剤形（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）及びキットも含む。好ましくは、Ｈ１受容体アンタゴニストはセチリジンを含み、Ｈ２受容体アンタゴニストはファモチジンを含む。
（２４）下痢は急性又は慢性になり得る。また、下痢をさらに細かく分類し得る。
（２５）分泌性下痢：腸が管腔内容物中の水分を完全に吸収せず、電解質吸収が損なわれた場合に起きる下痢であり、細菌性毒素、腸の吸収面積の外科的な減少、顕微鏡的大腸炎及び管腔分泌促進物質、例えば緩下剤、胆汁酸により引き起こされることが多い。
（２６）浸透圧性下痢：摂取した非電解質の腸での吸収不良から生じる下痢である。
（２７）炎症性下痢：大便中の血液及び膿、場合によっては便中のカルプロテクチンレベルの上昇、また腸生検で見られる炎症を特徴とし得て、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎により引き起こされる下痢である。
（２８）下痢型ＩＢＳ（ＩＢＳ−ｄｉａｒｒｈｅａ ｐｒｅｄｏｍｉｎａｔｅ）（ＩＢＳ−Ｄ）：腹痛を伴う慢性下痢である。ＩＢＳと診断するにあたって、患者は診断の６ヶ月前に症状の開始を経験していなければならず、また過去３ヶ月間で１ヶ月あたり少なくとも３日、以下：排便による改善、便通頻度の変化に伴う症状の開始、大便の形態の変化に伴う症状の開始の２つ以上を伴う腹痛又は腹部の不快感を繰り返し経験していなければならない。一旦ＩＢＳであると診断されたならば、患者の主症状に基づいてさらに細かく：下痢型（ＩＢＳ−Ｄ）、便秘型（ＩＢＳ−Ｃ）又は交代型（ＩＢＳ−Ｍ）に分類することができる。
（２９）機能性下痢：ＩＢＳの基準を満たさず、また他の原因を突き止めることができない患者における慢性下痢である。このタイプの下痢は慢性特発性下痢と称される場合もある。
（３０）吸収不全型下痢：腸疾患、例えばセリアック病（セリアックスプルー）、ジアルジア症により引き起こされ、過剰なガス、脂肪便及び／又は体重減少を特徴とする下痢である。
（３１）薬剤性下痢：関係のない疾患状態に用いた薬剤又は治療、例えば化学療法、放射線療法、抗生物質療法、抗潰瘍療法、薬草療法により引き起こされる下痢である。
（３２）食物不耐性下痢：食事摂取、例えば乳糖、砂糖代用品又は他の食品物質に関連している下痢である。
（３３）特に一般的なのは慢性下痢であり下痢型ＩＢＳ又は単に「ＩＢＳ−Ｄ」とも称されるＩＢＳ関連の下痢である。一部の研究者はＩＢＳ−Ｄの下位区分となる肥満細胞性腸炎を特定したと主張しており、研究者は、無作為に選んだ腸管粘膜部位から採取した少なくとも２つの別々の生検切片に関し、オリジナル倍率４００倍（倍率４０倍の対物レンズ及び倍率１０倍の接眼レンズ）を用いて、平均１０個の高倍率視野に基づき、１高倍率視野あたり２０個より多い肥満細胞を有する患者であると定義した（Ｊａｋａｔｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｍａｓｔｏｃｙｔｉｃ Ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ：Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｍｕｃｏｓａｌ ｍａｓｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ ｄｉａｒｒｈｅａ”Ａｒｃｈ Ｐａｔｈｏｌ Ｌａｂ Ｍｅｄ（２００６）１３０：３６２−３６７））。本発明のある態様において、患者は肥満細胞性腸炎を患っていない。
（３４）Ｈ１受容体アンタゴニストはＨ１ヒスタミン受容体をブロックし、第１世代Ｈ１受容体アンタゴニストは中枢及び末梢神経系のヒスタミン受容体、またコリン受容体をブロックし、第２世代Ｈ１受容体アンタゴニストは末梢神経系のＨ１ヒスタミン受容体に対して選択的である。第１世代Ｈ１受容体アンタゴニストには、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、フェニラミン、トリプロリジン、カルビノキサミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、ヒドロキシジン、アザタジン、シプロヘプタジン及びフェニンダミンが含まれる。第２世代Ｈ１受容体アンタゴニストには、ケトチフェン、ルパタジン、ミゾラスチン、アクリバスチン、エバスチン、ビラスチン、ベポタスチン、テルフェナジン、キフェナジン、アゼラスチン、セチリジン、レボセチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン及びロラタジンが含まれる。好ましくは、Ｈ１受容体アンタゴニストは第２世代Ｈ２受容体アンタゴニストであり、より好ましくはＨ１受容体アンタゴニストはセチリジン又はレボセチリジンであり、セチリジンが特に好ましい。Ｈ１受容体アンタゴニストの混合物及び組み合わせも使用し得る。
（３５）Ｈ１受容体アンタゴニストは、アレルギーの治療に典型的に用いられる量の０．１〜１０倍の量、例えば０．１〜６００ｍｇ／用量、０．５〜５００ｍｇ／用量、１．０〜５０又は６０ｍｇ／用量の量で使用し得て、１．２５、１．５、１．７５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０及び４５ｍｇ／用量を含む。好ましくは、Ｈ１受容体アンタゴニストを１日１、２、３又は４回投与する。Ｈ１受容体アンタゴニストは、注射剤として（例えば、静脈内、非経口内（ｉｎｔｒａｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）又は筋肉内投与）、経皮吸収パッチを介して経皮的に又は好ましくは経口（粉末、錠剤若しくはカプセル、経口溶液若しくは懸濁液又は舌下若しくはバッカル錠として）で投与し得る。代替の投与形態には、直腸坐薬、吸入、硬膜外、皮下、スプレー式点鼻、経粘膜及び皮内製剤が含まれる。
（３６）Ｈ２受容体アンタゴニストはＨ２ヒスタミン受容体をブロックする。Ｈ２受容体アンタゴニストには、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン及びニザチジンが含まれ、ファモチジンが好ましい。Ｈ２受容体アンタゴニストの混合物及び組み合わせも使用し得る。
（３７）Ｈ２受容体アンタゴニストは、消化不良の治療に典型的に用いられる量の０．１〜１０倍の量、例えば１．０〜８０００ｍｇ／用量、２．０〜１０００ｍｇ／用量、５．０〜８００ｍｇ／用量で使用し得て、６．０、７．０、８．０、９．０、１０、１５、２０、２１、２２、２２．５、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２０、１４０、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００及び７００ｍｇ／用量が含まれる。好ましくは、Ｈ２受容体アンタゴニストを１日１、２、３又は４回投与する。Ｈ２受容体アンタゴニストは注射剤として（例えば、静脈内、非経口内又は筋肉内投与）、経皮吸収パッチを介して経皮的に又は好ましくは経口（粉末、錠剤若しくはカプセル、経口溶液若しくは懸濁液又は舌下若しくはバッカル錠として）で投与し得る。代替の投与形態には、直腸坐薬、吸入、硬膜外、皮下、スプレー式点鼻、経粘膜及び皮内製剤が含まれる。
（３８）患者は治療に４８〜７２時間以内に反応することが多い。しかしながら、急性下痢の場合は治療を根本的な原因が解消される期間にわたって行うべきであり、例えば３〜１４日又は５〜１０日である。慢性下痢の場合、試験的に３０日にわたって行うのが妥当であり、下痢の根本的な原因を解消できないならば（例えば、ＩＢＳ−Ｄの場合）、治療を無期限で継続すべきである。
（３９）好ましくは、Ｈ１及びＨ２受容体アンタゴニストを同時に、両方の受容体アンタゴニストを含有する単位剤形として投与する。単位剤形の例には、経口組成物、例えば錠剤（例えば、舌下錠又はバッカル錠）、カプセル（例えば、ハードゼラチン及びソフトゼラチンカプセル）、経粘膜及び舌下パッチ及びフィルム、予め計量してある粉末の小袋及びサシェ、風味付けした及び／又は甘味料を加えた水性の溶液又は懸濁液が含まれる。下痢は脱水を伴うことが多いため、風味付けした及び／又は甘味料を加えた水性の溶液又は懸濁液は、２５０ｍｌ、５００ｍｌ若しくは１リットルの流体量の、経口補水溶液、又は、ナトリウム及びグルコース若しくはグルコース含有サッカリドをも含む溶液であってもよい。さらに、予め計量してある、受容体アンタゴニストをナトリウム（例えば、塩化ナトリウムとして）及びグルコース又はグルコース含有サッカリド、また任意で他の賦形剤、香味料及び／又は甘味料と共に含有する粉末の小袋も提供し得て、投与前に水で簡単に混合し得る。好ましくは、経口単位剤形は１日１回の用量として存在する。
（４０）経口剤形の例には、コアとしての５、１０、１５、２０、２２．５、２５、３０、３５又は４０ｍｇの量のファモチジン、また２．５、５、８．５、１０、１５又は２０ｍｇの量のセチリジンのコーティングを含有する錠剤が含まれる。別の例には、水溶性マトリックス中にファモチジン及びセチリジンの顆粒を含有するカプセルが含まれる。別の例において、ファモチジン及びセチリジンの両方は、マトリックス中の混合物として、錠剤として又はカプセル内に存在する。これらの例においては、他のＨ１及び／又はＨ２受容体アンタゴニストをファモチジン及び／又はセチリジンの代わりに又はこれらに追加して使用し得る。
（４１）Ｈ１及びＨ２受容体アンタゴニストの両方を含有する他の単位剤形も提供し得る。例えば、滅菌溶液又は懸濁液を含有する注射剤（静脈内、非経口内又は筋肉内投与用製剤を含む）を提供し得る。経皮吸収パッチを介して経皮的に投与するための単位剤形を提供し得る。他の単位剤形には直腸坐薬、吸入、硬膜外、皮下、スプレー式点鼻及び皮内製剤が含まれる。賦形剤及びアジュバントも、経口及び非経口の両方のいずれの単位剤形にも含め得る。
（４２）２〜３０、３〜２５又は５〜１４の単位剤形、例えば６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１５、２０、４０、５０又は６０の単位剤形がはいった多用量剤形、例えばキットを提供し得る。好ましくは、多用量剤形には、２〜３０、３〜２５又は７〜１４日、例えば４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、２０又は３０日の期間にわたって投与するための十分な単位剤形がはいっている。キットも提供し得て、キットは経口補水溶液又は水を加えて経口補水溶液にする粉末を含む。あるいは、キットはナトリウム及びグルコース若しくはグルコース含有サッカリド、また他の賦形剤、香味料及び／又は甘味料を単位剤形と共に含有する。
（４３）
（４４）実施例１：分泌性下痢の治療
（４５）６５歳の患者１が慢性下痢に関係した体重減少及び体液喪失により１週間を超えて入院した。患者は１日２０〜４０回排便し、生命に関わる重度の下痢をおこしていた。患者を１日１回、２０ｍｇのファモチジン及び１０ｍｇのセチリジンで治療した。症状は４８時間以内に治まり、排便回数は９５％減少し、患者は退院した。患者は治療に反応し、現在、排便は１日１回、時折２回ではあるが、下痢はない。
（４６）実施例２：ＩＢＳ下痢の治療
（４７）２６〜８０歳の７人の患者を、１日の排便回数が３〜１８回の軽度〜重度の下痢について治療した。
（４８）軽度〜重度の筋痙攣がおき、１日の排便回数が４〜５回の８０歳の患者１。患者を、１日１回、３００ｍｇのラニチジン及び１０ｍｇのセチリジンで治療した。患者は排便回数が６０％減少したと報告した。
（４９）６２歳の患者２には、下痢に関係した１３．６０８ｋｇ（３０ポンド）を超える重度の体重減少があり、１日の排便回数は１０〜２０回であり、アヘン及びステロイド依存性であった。患者を１日１回、２０ｍｇのファモチジン及び１０ｍｇのセチリジンで治療した。治療は成功し、排便回数は８５〜９０％減少した。現在、８ヶ月を超える治療で、患者の１日の排便回数は１〜２回である。
（５０）治療前は家から出られなかった６５歳の患者３の１日の排便回数は４〜５回であり、毎回１又は２時間続いた。患者を１日１回、３００ｍｇのラニチジン及び１０ｍｇのセチリジンで治療した。治療は成功し、患者は排便回数の９０％の減少を報告した。
（５１）中等度の下痢及び筋痙攣をおこしている６７歳の患者４の１日の排便回数は４〜５回であった。患者を１日１回、２０ｍｇのファモチジン及び１０ｍｇのセチリジンで治療した。治療は成功し、排便回数は７５％減少し、筋痙攣及び副作用は起きなかった。
（５２）２６歳の患者５は、１日の排便回数が７〜８回の中等度〜重度の下痢をおこしていた。患者を１日１回、２０ｍｇのファモチジン及び１０ｍｇのセチリジンで治療した。治療は成功し、排便回数は５０％減少して１日３〜４回となり、副作用はなかった。
（５３）重度の下痢をおこしている７４歳の患者６の１日の排便回数は８回であり、家から出られなかった。患者を１日１回、３００ｍｇのラニチジン及び１０ｍｇのセチリジンで治療した。治療は成功し、排便回数は７５％減少して１日２回となり、副作用はみられなかった。患者は現在、セチリジンしか投与されていない。
（５４）結腸を切除している５１歳の患者７は、１日の排便回数が１５〜２０回の重度の下痢をおこしていた。患者を１日１回、３００ｍｇのラニチジン及び１０ｍｇのセチリジンで治療した。治療は成功し、排便回数は９４％減少して１日１〜２回となり、固さは改善され、副作用はなかった。
（５５）実施例３：慢性特発性下痢
（５６）中等度の下痢を訴え、それ以上の診断はついていない８１歳の患者の排便回数は１日４〜６回であり、活動レベル及び生活様式に支障をきたしていた。患者を１日１回、２０ｍｇのファモチジン及び１０ｍｇのセチリジンで治療した。治療は成功し、排便回数は７０％減少して１日１〜２回（多くは１回）となり、症状が消散したことから再度の結腸内視鏡検査はキャンセルされた。
（５７）実施例４：化学療法により引き起こされる下痢
（５８）結腸癌及び中等度〜重度の下痢を抱え、化学療法剤からの脱条件づけ状態にある６４歳の患者の排便回数は１日５〜１０回であった。患者を１日１回、２０ｍｇのファモチジン及び１０ｍｇのセチリジンで治療した。治療は成功し、排便回数は８０％減少して１日１〜２回となり、固さは正常となり、副作用はなかった。
（５９）実施例５：炎症性下痢−潰瘍性大腸炎／クローン病
（６０）３５〜６４歳の３人の患者を、潰瘍性大腸炎又はクローン病に関係している重度の下痢について治療した。
（６１）クローン病の６４歳の患者１の１日の排便回数は１２〜１５回であり、重度の下痢をおこしていた。患者を１日１回、２０ｍｇのファモチジン及び１０ｍｇのセチリジンで治療した。治療は成功せず、排便回数は５％しか減少しなかった。副作用はなかった。
（６２）クローン病及び大腸炎の３７歳の患者２は１日の排便回数が４〜５回の重度の下痢をおこしていた。患者を１日１回、３００ｍｇのラニチジン及び１０ｍｇのセチリジンで治療した。治療は成功し、排便回数は７５％減少して１日１回となり、固さは正常となった。副作用はなかった。
（６３）潰瘍性大腸炎の３５歳の患者３は、１日の排便回数が４〜６回の重度の下痢をおこしていた。患者を１日１回、２０ｍｇのファモチジン及び１０ｍｇのセチリジンで治療した。治療は成功し、排便回数は５０％減少した。副作用はなかった。
（６４）実施例６：セリアック病
（６５）セリアック病の５７歳の患者１は軽度〜中等度の下痢をおこし、１日の排便回数は２〜４回であった。１日１回の２０ｍｇのファモチジン及び１０ｍｇのセチリジンでの治療では改善が見られなかった。副作用はなかった。
（６６）セリアック病の２６歳の患者２。治療による改善は殆ど見られなかった。
（６７）実施例７：ＩＢＳ−Ｄ治療効果の研究
（６８）研究母集団の年齢は１８〜８０歳であり、治療に同意した診療所の外来患者集団及び医療センターの外来患者から選ばれた慢性で説明のつかない下痢をおこしている患者である。全身性若しくは皮膚肥満細胞症の病歴を有する患者、下痢の原因が特定可能（ＩＢＳ−Ｄ又は慢性特発性下痢以外）、例えばセリアック病、炎症性腸疾患、乳糖不耐症の患者又は妊娠中の患者は除外した。研究はＩＲＢ承認後に開始された。
（６９）研究コーディネータに紹介し、インフォームドコンセントが得られてから、患者を２つの試験群の一方に割り振った。患者は生検を伴う結腸内視鏡検査を受け、次に試験群を知らされていない病理学者が評価した。研究コーディネータは適宜、病理学的な結果及び書類を精査した。患者には無作為に割り当てた治療法を実施し、症状を記録するための日誌を与えた。追跡調査のための電話での会話及び再診が予定された。４週間にわたる投薬治療期間終了時に、電話又は再診が行われた。８週間目に、日誌を回収し、コーディネータは被験者が記録したデータを文書にした。有害事象の報告及び時期を特定する作業があり、有害反応又は事象は報告されなかった。
（７０）一方の試験群は１日１回、ファモチジン（１日あたり２０ｍｇ）及びセチリジン（１日あたり１０ｍｇ）を与えられた。第２の試験群は１日１回、繊維（Ｍｅｔａｍｕｃｉｌ（登録商標））及び抗コリン薬（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））を与えられた。表１は研究結果を示す。表２、３は、研究結果を統計的解析したものである。
（７１）
Figure 0006473254
 ポジティブな反応を示した患者＝１日の排便回数が大きく減少
反応が見られなかった患者＝１日の排便回数が大きく減少しない
（７２）
Figure 0006473254
（７３）
Figure 0006473254
（７４）図１は、参加者及び治療グループによる反応を示す。左側のバーは、ファモチジン及びセチリジンを与えられた患者を表し、右側のバーは繊維及び抗コリン薬が与えられた患者を表す。表及び図に示されるように、ファモチジン及びセチリジンを与えられた患者の９０％が治療に反応したが、繊維及び抗コリン薬を与えられた患者は１０％しか治療に反応しなかった。
（７５）表４、５はそれぞれ、ファモチジン及びセチリジン試験群並びにジサイクロミン及びサイリウム試験群に関する１日の排便回数の減少率を示す。
（７６）
Figure 0006473254
（７７）
Figure 0006473254
（７８）実施例８：慢性下痢治療の研究
（７９）研究母集団の年齢は２１〜７０歳であり、患者は慢性下痢と診断され、治療に同意している。Ｈ１受容体アンタゴニスト又はＨ２受容体アンタゴニストに対して敏感である又はアレルギーがある、腎機能障害を抱えている又は腎不全の病歴がある、炎症性腸疾患（クローン病又は潰瘍性大腸炎）と診断されている、結腸が公知の活動性感染症にかかっている（例えば、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、ジアルディア属の鞭毛虫、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ））、生検により顕微鏡的大腸炎（膠原性又はリンパ球性大腸炎）にかかっていると判明している、あるいは研究中に他の止瀉薬の使用を中断できないならば、患者を除外した。また、妊娠している若しくは授乳中の女性であるならば又は患者がアタザナビル、イトラコナゾール若しくはケトコナゾールを服用しているならば、患者を除外した。研究はＩＲＢ承認後に開始された。
（８０）研究は、４週間の無作為二重盲検クロスオーバー比較対照試験であった。インフォームドコンセントが得られてから、患者を２つのグループ（実薬又はプラセボ）の一方に無作為に割り振った。患者も医師も各患者がどのグループに割り振られたか知らない。各患者には無作為に割り当てられた治療法を実施し、症状を記録するための日誌を与えた。治療開始から７日目に、被験者は、研究チームの盲検メンバーとの電話インタビューに参加した。治療に反応しない患者に関しては治療１週間後にクロスオーバーが許された。２８日間にわたる研究の最後に、患者は詳細にわたる質問表に記入した。大便の質を、７段階のブリストル便形状スケールを用いて評価した。
（８１）「実薬」グループはファモチジン（２４ｍｇ）及びセチリジン（９ｍｇ）を１日１回与えられ、両方の薬剤は１つのカプセルの形態で組み合わされている。「プラセボ」グループは１日１回、カプセルを１個与えられ、カプセルは有効成分を含有していない。
（８２）研究結果を表６に示す。表は、２７人の患者（プラセボグループの１２人及び実薬グループの１５人）の結果を示す。１日の排便回数（ｓｔｏｏｌｓ ｐｅｒ ｄａｙ：ＳＰＤ）の変化率に関する平均値はプラセボグループで２５．０８であり、ＳＰＤにおける変化率に関する平均値は実薬グループで４６．００であった。実薬グループの患者のうち３人だけがクロスオーバーに同意し、プラセボグループの患者のうち９人がクロスオーバーに同意した。データはプラセボグループと実薬グループとの間での臨床的有意性を実証しており、また実薬グループの患者の生活の質における有意な改善を実証している。
（８３）
Figure 0006473254
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕患者において下痢を治療する方法であって、Ｈ１受容体アンタゴニスト及びＨ２受容体アンタゴニストを前記患者に投与する工程を含み、好ましくは前記患者が肥満細胞性腸炎に罹患していないことを特徴とする、方法。
〔２〕患者において下痢を治療する方法であって、Ｈ１受容体アンタゴニスト及びＨ２受容体アンタゴニストを前記患者に投与する工程を含み、前記Ｈ１受容体アンタゴニストがセチリジンを含み、前記Ｈ２受容体アンタゴニストがファモチジンを含むことを特徴とする、方法。
〔３〕患者において下痢を治療する方法であって、Ｈ１受容体アンタゴニスト及びＨ２受容体アンタゴニストを患者に投与する工程を含み、前記Ｈ２受容体アンタゴニストがラニチジンではないことを特徴とする、方法。
〔４〕下痢に罹患している患者を治療する薬物を調製するための、Ｈ１受容体アンタゴニスト及びＨ２受容体アンタゴニストの使用であって、好ましくは前記患者が肥満細胞性腸炎に罹患していないことを特徴とする、使用。
〔５〕下痢に罹患している患者を治療する薬物を調製するための、Ｈ１受容体アンタゴニスト及びＨ２受容体アンタゴニストの使用であって、前記Ｈ１受容体アンタゴニストがセチリジンを含み、前記Ｈ２受容体アンタゴニストがファモチジンを含むことを特徴とする、使用。
〔６〕下痢に罹患している患者を治療する薬物を調製するための、Ｈ１受容体アンタゴニスト及びＨ２受容体アンタゴニストの使用であって、前記Ｈ２受容体アンタゴニストがラニチジンではないことを特徴とする、使用。
〔７〕前記Ｈ１受容体アンタゴニストが、第２世代Ｈ１受容体アンタゴニストを含む、先行する態様のいずれかに記載の方法又は使用。
〔８〕前記Ｈ１受容体アンタゴニストが、セチリジン、レボセチリジン又はこれらの混合物を含む、先行する態様のいずれかに記載の方法又は使用。
〔９〕前記Ｈ２受容体アンタゴニストが、ファモチジン、ラニチジン又はこれらの混合物を含む、先行する態様のいずれかに記載の方法又は使用。
〔１０〕前記Ｈ１受容体アンタゴニスト及び前記Ｈ２受容体アンタゴニストを、同時に投与する、先行する態様のいずれかに記載の方法又は使用。
〔１１〕前記Ｈ１受容体アンタゴニスト及び前記Ｈ２受容体アンタゴニストを、１日１回、少なくとも２日間にわたって投与する、先行する態様のいずれかに記載の方法又は使用。
〔１２〕前記Ｈ１受容体アンタゴニスト及び前記Ｈ２受容体アンタゴニストを、１日１回、少なくとも７日間にわたって投与する、先行する態様のいずれかに記載の方法又は使用。
〔１３〕前記患者が、慢性下痢に罹患している、先行する態様のいずれかに記載の方法又は使用。
〔１４〕前記患者が、ＩＢＳ−Ｄに罹患している、先行する態様のいずれかに記載の方法又は使用。
〔１５〕前記患者が、急性下痢に罹患している、先行する態様のいずれかに記載の方法又は使用。
〔１６〕セチリジンを５〜２０ｍｇの量で投与する、先行する態様のいずれかに記載の方法又は使用。
〔１７〕ファモチジンを１０〜４０ｍｇの量で投与する、先行する態様のいずれかに記載の方法又は使用。
〔１８〕ファモチジン及びセチリジンを単位剤形として一緒に投与する、先行する態様のいずれかに記載の方法又は使用。
〔１９〕前記Ｈ２受容体アンタゴニストが、ファモチジンを含む、先行する態様のいずれかに記載の方法又は使用。
〔２０〕下痢を治療するための医薬組成物であって、
Ｈ１受容体アンタゴニストと、
Ｈ２受容体アンタゴニストとを含み、
前記Ｈ２受容体アンタゴニストがラニチジンではなく、
前記医薬組成物が経口剤形であることを特徴とする、医薬組成物。
〔２１〕下痢を治療するための医薬組成物であって、
Ｈ１受容体アンタゴニストと、
Ｈ２受容体アンタゴニストとを含み、
前記Ｈ１受容体アンタゴニストがジフェンヒドラミンではないことを特徴とする、医薬組成物。
〔２２〕患者において下痢を治療するための医薬組成物であって、Ｈ１受容体アンタゴニストと、Ｈ２受容体アンタゴニストとを含み、好ましくは患者が肥満細胞性腸炎に罹患していないことを特徴とする、医薬組成物。
〔２３〕前記Ｈ１受容体アンタゴニストが、第２世代Ｈ１受容体アンタゴニストを含む、先行する態様のいずれかに記載の医薬組成物。
〔２４〕前記Ｈ１受容体アンタゴニストが、セチリジン、レボセチリジン又はこれらの混合物を含む、先行する態様のいずれかに記載の医薬組成物。
〔２５〕前記Ｈ２受容体アンタゴニストが、ファモチジンを含む、先行する態様のいずれかに記載の医薬組成物。
〔２６〕前記Ｈ１受容体アンタゴニストが、セチリジンを含み、前記Ｈ２受容体アンタゴニストがファモチジンを含む、先行する態様のいずれかに記載の医薬組成物。
〔２７〕前記経口剤形が、単位剤形を含む、先行する態様のいずれかに記載の医薬組成物。
〔２８〕前記経口剤形が、少なくとも１つの錠剤又はカプセルを含む、先行する態様のいずれかに記載の医薬組成物。
〔２９〕前記経口剤形が、ナトリウム、及び、グルコース又はグルコース含有サッカリドをさらに含む、先行する態様のいずれかに記載の医薬組成物。
〔３０〕前記経口剤形が、経口補水溶液をさらに含む、先行する態様のいずれかに記載の医薬組成物。
〔３１〕前記経口剤形が、複数の単位剤形を含む、先行する態様のいずれかに記載の医薬組成物。
（８４）先行技術文献
（８５）Schiller LR, “Secretory Diarrhea” Current Gastroenterology Reports (1999) 1:389-397.
（８６）Schiller, LR, Hogan RB, Morawski, SG, Santa Ana, CA, Bern MJ, Nogaard, RP, Bo-Linn, GW, Fordtran JS, “Studies of the Prevalence and Significance of Radiolabeled Rice Acid Malabsorption in a Group of Patients with Idiopathic Chronic Diarrhea” Gastroenterology (1997) 92:151-160.
（８７）Fordtran JS, Santa Ana CA, Morawski SG, et al. “Pathophysiology of chronic diarrhea: insights derived from intestinal perfusion studies in 31 patients” Gastroenterol Clin North Am (1986) 15:477-490.
（８８）Lunardi C, Bambara LM, Biasi D, et al. “Double-blind cross-over trial of oral sodium cromoglycate in patients with irritable bowel syndrome due to food intolerance” Clin Exp Allergy (1991) 21: 569-572.
（８９）Fine KD, Schiller UR, “AGA technical review on the evaluation and management of chronic diarrhea” Gastroenterology (1999) 116:1464-1486.
（９０）O’Sullivan et al. “Increased mast cells in the irritable bowel syndrome” Neurogastroenterol. Mot. (2000) 12:449-457.
（９１）Spiller RC, Jenkins D, Thornley JP, Hebden JM, Wright T, Skinner M, Neal KR, “Increased rectal mucosal enteroendocrine cells, T lymphocytes, and increased gut permeability following acute Campylobacter enteritis and in post-dysenteric irritable bowel syndrome” Gut (Dec. 2000) 47(6):804-11.
（９２）Theoharides TC Cochrane DE, “Critical role of Mast Cells in inflammatory diseases and the effect of acute stress” J Neuroimmunol (2004) 146:1-12.
（９３）Barbars G, De Giorgio et al. “New pathophysiological mechanisms in irritable bowel syndrome” Aliment Pharmacol Ther (2004) 20(suppl. 2):1-9.
（９４）Dunlop SP, Hebden et al. “Abnormal intestinal permeability in subgroups of diarrhea-predominant irritable bowel syndromes” Am J Gastroenterol (2006) 101(6):1288-1294.
（９５）Barbara G, Stanghellini V et al. “Functional gastrointestinsl disorders and mast cells: implications for therapy” Neurogastroenterol Motil (2006) 18:6-17.
（９６）Halvorson HA et al. “Postinfectious irritable bowel syndrome-a meta-analysis” Am J Gastroenterol (2006) 101:1894-1899.
（９７）Posserud I et al. “Small intestinal bacterial overgrowth in patients with irritable bowel syndrome” Gut (2007) 56:802-808.
（９８）Lewis, J, Candelora, J, Hogan, II, RB, Briggs, F, Abraham, S, “Crystal-Storing Histiocytosis Due to Massive Accumulation of Charcot-Leyden Crystals: A Unique Association Producing Colonic Polyposis in a 78-year-old Woman With Eosinophilic Colitis” Am J Surg Pathol. (Mar. 2007) 321(3):481-485.
（９９）Jakate S, et al. “Mastocytic enterocolitis increased mucosal mast cells in chronic intractable diarrhea” Arch Pathol Lab Med, (2006) 130:362-367.
（１００）Kirsch RH, Riddell R, “Histopathological alterations in irritable bowel syndrome” Modem Pathology (2006) 19:1638-1645.
（１０１）Ramos L, Vicario M, Santos J, “Stress-mast cell axis and regulation of gut mucosal inflammation: from intestinal health to an irritable bowel” Med Clin (Barc) (Jun. 2007) 129(2):61-69.
（１０２）Piche T, Saint-Paul MC et al. “Mast cells and cellularity of the colonic mucosa correlated with fatigue and depression in irritable bowel syndrome” Gut (2008) 57:468-473.
（１０３）Visser J, Rozing et al. “Tight Junctions, intestinal permeability and autoimmunity celiac disease and type 1 diabetes paradigms” Ann N Y Acad Sci (2009) 1165:195-205.
（１０４）Walker MM, Talley NJ, et al. “Duodenal mastocytosis, eosinophilia and intraepithelial lymphocytosis as possible disease merkers in the irritable bowel syndrome and functional dyspepsia” Aliment Pharmacol Ther (2009) 29:765-773.
（１０５）Thabane M, Marshall JK, “Post-infectious irritable bowel syndrome” World J Gastroenterol. (2009) 15(29):3591-3596.
（１０６）Walker MM, Salehian SS et al. “Implications of eosinophilia in the normal duodenal biopsy - an association with allergy and functional dyspepsia” Aliment Pharmacol Ther (2010) 31:1229-1236.
（１０７）Klooker TK, Braak B,Koopman KE et al. “The mast cell stabilizer ketotifen decreases visceral hypersensitivity and improves intestinal symptoms in patients with irritable bowel syndrome” Gut (2010) 59:1213-21.
（１０８）Martinez C, et al. “The Jejunum of Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome Shows Molecular Alterations in the Tight Junction Signaling Pathway That Are Associated With Mucosal Pathobiology and Clinical Manifestations” Am J Gastroenterol (2012) 107:736-746.
（１０９）Theoharides TC, Shahrzad A, Chen J, Huizinga J, “Irritable Bowel Syndrome and the Elusive Mast Cell” Am J Gastroenterol (2012) 107:727-729.
（１１０）Smith MJ, “IBS remains a mysterious disorder with few effective Remedies” Gastroenterology and Endoscopy News (April 2012) Vol. 63:4.
（１１１）Pyleris E, Giamarellos-Bourboulis EJ, et al. “The prevalence of overgrowth by aerobic bacteria in the small intestine by small bowel culture: relationship with irritable bowel syndrome” Dig Dis Sci. (May 2012) 57(5):1321-9.
（１１２）Vivinus-Nebot M, Dainese R, et al. “Combination of allergic factors can worsen diarrheic irritable bowel syndrome: role of barrier defects and mast cells” ACG (2012) 107:74-81
（１１３）Akhavein A, Patel NR, et al. “Allergic Mastocytic Gastroenteritis and colitis: and unexplained etiology in chronic abdominal pain and gastrointestinal dysmotility” Gastroenter Research and Practice (2012) 2012:950582.
（１１４）Martinez C, Lobo B, et al. “Diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome: an organic disorder with structural abnormalities in the jejunal epithelial barrier” Gut (2012) [Epub ahead of print: 25 May 2012].
（１１５）Braak B, Klooker TK et al. “Mucosal immune cell numbers and visceral sensitivity in patients with irritable bowel syndrome: is there any relationship?” Am J Gastroenterol (2012) 107:715-726.
（１１６）Theoharides TC, Asadi S, Chen J, Huizinga JD, “Irritable bowel syndrome and the elusive mast cells” Am J Gastroenterol (2012) 107(5):727-729.
（１１７）Farhadi A, Fields JZ, Keshavarzian A, “Mucosal mast cells are pivotal elements in inflammatory bowel disease that connect the dots: stress, intestinal hyperpermeability and inflammation” World J Gastroenterol (2007) 13(22):3027-3030.
（１１８）Juckett G, Trivedi R, “Evaluation of chronic diarrhea” American Family Physician [serial online]. November 15, 2011;84(10):1119-1126.
（１１９）Diarrhea [electronic resource] / National Digestive Diseases Information Clearinghouse. (2011). Bethesda, MD: U.S. Dept. of Health and Human Services, National Institutes of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.
（１２０）Forbes D, O’Loughlin E, Scott R, Gall D, “Laxative abuse and secretory diarrhoea” Arch Dis Child (1985) 60(1):58-60.
（１２１）DuPont, H.L. et al., “Diarrhea”, National Digestive Diseases Information Clearinghouse, January 2012.
（１２２）Lever, D.D., et al., “Acute Diarrhea”, Center for Continuing Education publications: Disease Management Project, Cleveland Clinic, August 1, 2010.
（１２３）H2 blockers, MedlinePlus(R), U.S. National Library of Medicine, NIH, updated: August 11, 2011.
（１２４）Runge et al. “Histamine antagonists in the treatment of acute allergic reactions” Ann Emerg Med (Mar. 1992) 21:237-242.
（１２５）Lin et al. “Improved outcomes in patients with acute allergic syndromes who are treated with combined H1 and H2 antagonists” Ann Emerg Med (Nov. 2000) 36:462-468.
（１２６）He, Shuang; Li, Feng; Zhou, Dan; Du, Junrong; Huang, Yuan, Drug development and industrial pharmacy, (Oct. 2012) 38(10)1280 -1289.
（１２７）Akin C, Valent P, Metcalfe DD “Mast cell activation syndrome: Proposed diagnostic criteria” J Allergy Clin Immunol. (2010) 126(6):1099-104.
（１２８）Hamilton MJ, Hornick JL, Akin C, Castells MC, Greenberger NJ “Mast cell activation syndrome: a newly recognized disorder with systemic clinical manifestations” J Allergy Clin Immunol. (2011) 128(1):147-152.
（１２９）Valent P “Mast cell activation syndromes: definition and classification” Allergy (2013) [Epub ahead of print 15 Feb. 2013]

Claims (9)

  1. 慢性特発性下痢の患者を治療するのに使用するための、Ｈ１受容体アンタゴニスト及びＨ２受容体アンタゴニストを含むキットであって、前記Ｈ１受容体アンタゴニストが、セチリジン、レボセチリジン、又はこれらの混合物を含み、前記Ｈ２受容体アンタゴニストが、ファモチジン、ラニチジン、又はこれらの混合物を含むことを特徴とする、キット。
  2. 下痢型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｄ）の患者を治療するのに使用するための、Ｈ１受容体アンタゴニスト及びＨ２受容体アンタゴニストを含むキットであって、前記患者が、肥満細胞性腸炎を患っておらず、前記Ｈ１受容体アンタゴニストが、セチリジン、レボセチリジン、又はこれらの混合物を含み、前記Ｈ２受容体アンタゴニストが、ファモチジン、ラニチジン、又はこれらの混合物を含むことを特徴とする、キット。
  3. 慢性特発性下痢の患者を治療するのに使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、
    ａ．Ｈ１受容体アンタゴニスト、及び
    ｂ．Ｈ２受容体アンタゴニスト
    を含み、前記Ｈ１受容体アンタゴニストが、セチリジン、レボセチリジン、又はこれらの混合物を含み、前記Ｈ２受容体アンタゴニストが、ファモチジン、ラニチジン、又はこれらの混合物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
  4. ＩＢＳ−Ｄの患者を治療するのに使用するための医薬組成物であって、前記患者が、肥満細胞性腸炎を患っておらず、前記医薬組成物が、
    ａ．Ｈ１受容体アンタゴニスト、及び
    ｂ．Ｈ２受容体アンタゴニスト
    を含み、前記Ｈ１受容体アンタゴニストが、セチリジン、レボセチリジン、又はこれらの混合物を含み、前記Ｈ２受容体アンタゴニストが、ファモチジン、ラニチジン、又はこれらの混合物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
  5. 前記Ｈ１受容体アンタゴニスト及び前記Ｈ２受容体アンタゴニストが、同時に投与されるものである、請求項１又は２に記載のキット、又は、請求項３又は４に記載の医薬組成物。
  6. 前記Ｈ１受容体アンタゴニスト及び前記Ｈ２受容体アンタゴニストが、１日１回、少なくとも２日間又は少なくとも７日間にわたって投与されるものである、請求項１、２、及び５のいずれか一項に記載のキット、又は、請求項３〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. セチリジンが、５〜２０ｍｇの量で投与されるものであり、及び／又は、ファモチジンが、１０〜４０ｍｇの量で投与されるものである、請求項１、２、５、及び６のいずれか一項に記載のキット、又は、請求項３〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. ファモチジン及びセチリジンが、単位剤形として一緒に投与されるものである、請求項１、２、及び５〜７のいずれか一項に記載のキット、又は、請求項３〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 前記医薬組成物が、経口剤形である、請求項３〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
JP2018054088A 2013-03-14 2018-03-22 下痢を治療するための製品及び方法 Active JP6473254B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361782608P 2013-03-14 2013-03-14
US61/782,608 2013-03-14

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016502404A Division JP6313417B2 (ja) 2013-03-14 2014-03-14 下痢を治療するための製品及び方法

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019009896A Division JP6790140B2 (ja) 2013-03-14 2019-01-24 下痢を治療するための製品及び方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2018135340A JP2018135340A (ja) 2018-08-30
JP6473254B2 true JP6473254B2 (ja) 2019-02-20

Family

ID=50680150

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016502404A Active JP6313417B2 (ja) 2013-03-14 2014-03-14 下痢を治療するための製品及び方法
JP2018054088A Active JP6473254B2 (ja) 2013-03-14 2018-03-22 下痢を治療するための製品及び方法
JP2019009896A Active JP6790140B2 (ja) 2013-03-14 2019-01-24 下痢を治療するための製品及び方法
JP2020184294A Pending JP2021046400A (ja) 2013-03-14 2020-11-04 下痢を治療するための製品及び方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016502404A Active JP6313417B2 (ja) 2013-03-14 2014-03-14 下痢を治療するための製品及び方法

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019009896A Active JP6790140B2 (ja) 2013-03-14 2019-01-24 下痢を治療するための製品及び方法
JP2020184294A Pending JP2021046400A (ja) 2013-03-14 2020-11-04 下痢を治療するための製品及び方法

Country Status (20)

Country Link
US (4) US9717726B2 (ja)
EP (3) EP2968205B1 (ja)
JP (4) JP6313417B2 (ja)
KR (4) KR20180088514A (ja)
CN (2) CN108939076A (ja)
AU (3) AU2014239878B2 (ja)
BR (2) BR122017004716A2 (ja)
CA (1) CA2906005C (ja)
DK (1) DK2968205T3 (ja)
ES (2) ES2655505T3 (ja)
HK (1) HK1247557B (ja)
HU (1) HUE035201T2 (ja)
IL (3) IL273377B2 (ja)
MX (2) MX350814B (ja)
MY (1) MY175326A (ja)
PL (1) PL2968205T3 (ja)
PT (1) PT2968205T (ja)
RU (1) RU2015143475A (ja)
WO (1) WO2014152420A2 (ja)
ZA (1) ZA201708539B (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9717726B2 (en) * 2013-03-14 2017-08-01 Maregade Rx, LLC Product and method for treating diarrhea
WO2015073573A1 (en) * 2013-11-14 2015-05-21 Jacobs Michael M Compositions and methods for the prevention and treatment of alcohol-induced hangover syndrome
EP3558296B1 (en) 2016-12-23 2023-06-28 Maregade RX, LLC Low dose product and method for treating diarrhea
IT201900012645A1 (it) * 2019-07-23 2021-01-23 Eros Zanotti Una composizione farmaceutica per l'uso nel trattamento delle chinetosi
CN117293008A (zh) * 2019-08-05 2023-12-26 株式会社日立高新技术 等离子处理装置
US20220408780A1 (en) * 2020-02-11 2022-12-29 The E. Wolfson Medical Center A method effective for treating ulcerative colitis
KR102936883B1 (ko) 2021-08-23 2026-03-11 주식회사 히타치하이테크 플라스마 처리 장치 및 플라스마 처리 방법
EP4408414A4 (en) * 2021-09-22 2025-10-22 Hista Rx Llc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF INTERSTITIAL CYSTITIS

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5204118A (en) 1989-11-02 1993-04-20 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence
US5096894A (en) * 1990-04-03 1992-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Rice dextrin oral rehydration solution
AU7255094A (en) 1993-07-06 1995-02-06 Mcneil-Ppc, Inc. H2 antagonist-antihistamine combinations
US6264984B1 (en) * 1999-12-06 2001-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Effervescent histamine H2 antagonist composition
US6656492B2 (en) * 2000-06-30 2003-12-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Quick disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof
BR0116178A (pt) 2000-11-30 2003-10-14 Bio Balance Corp Cepa bacterial, composição probiótica compreendendo uma cepa bacterial, formulação compreendendo pelo menos uma fração volátil de um extrato de planta, aditivo alimentar, processo de preparação de uma fração volátil de uma planta, processo de preparação de uma formulação terapêutica, processo de crescimento de uma cepa bacterial, processo de manufatura de uma composição probiótica, processo de preparo de uma composição probiótica, processo de preparo de uma composição incluindo microorganismos viáveis, dispensador de microorganismo, método de bio controle de um organismo, método para eliminar uma poluição de óleo, método de recuperação de fumaças org‰nicas, produto alimentar e método de preparo inicial para um processo de fermantação
AU2002356715B2 (en) * 2001-11-23 2008-05-15 Janssen Pharmaceutica N.V. The use of anti-histaminics for acute reduction of elevated intracranial pressure
SE528789C2 (sv) 2004-09-10 2007-02-13 Sandvik Intellectual Property PVD-belagt skär av hårdmetall samt sätt att tillverka detta
US20070077300A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Wynn David W Oral compositions containing a salivation inducing agent
US20090312358A1 (en) 2006-03-22 2009-12-17 Trustees Of Boston University Method for management of diarrhea
US8207188B2 (en) 2006-04-07 2012-06-26 Michalis Nicolaou Treatment of diseases modulated by a H4 receptor agonist
US20070254050A1 (en) * 2006-05-01 2007-11-01 Quart Barry D Method for treatment of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome
US20090042972A1 (en) * 2006-05-19 2009-02-12 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Methods of using low-dose doxepin for the improvement of sleep
EP2559434A3 (en) 2007-02-12 2013-05-29 Mike Nicolaou Treatment of COPD using a histidine decarboxylase inhibitor sole or combined with an anti-H1 drug or with a leucotriene receptor antagonist
CA2721133C (en) * 2007-04-13 2018-11-06 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Low-dose doxepin formulations and methods of making and using the same
US8263581B2 (en) 2009-07-03 2012-09-11 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
ES2686129T3 (es) 2012-11-13 2018-10-16 Codiak Biosciences, Inc. Administración de agentes terapéuticos
US9717726B2 (en) * 2013-03-14 2017-08-01 Maregade Rx, LLC Product and method for treating diarrhea
EP3558296B1 (en) 2016-12-23 2023-06-28 Maregade RX, LLC Low dose product and method for treating diarrhea

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015022513A2 (pt) 2017-07-18
WO2014152420A2 (en) 2014-09-25
JP2018135340A (ja) 2018-08-30
JP2016513692A (ja) 2016-05-16
IL273377B1 (en) 2023-06-01
IL241372A0 (en) 2015-11-30
ES2655505T3 (es) 2018-02-20
BR122017004716A2 (pt) 2019-07-30
PL2968205T3 (pl) 2018-03-30
US20170049770A1 (en) 2017-02-23
JP2021046400A (ja) 2021-03-25
US20140275116A1 (en) 2014-09-18
JP6790140B2 (ja) 2020-11-25
JP6313417B2 (ja) 2018-04-18
IL241372B (en) 2018-06-28
US20190038619A1 (en) 2019-02-07
MX350814B (es) 2017-09-21
EP3581205A3 (en) 2020-03-25
EP3269364A1 (en) 2018-01-17
PT2968205T (pt) 2018-01-05
HUE035201T2 (hu) 2018-05-02
AU2017251701A1 (en) 2017-11-09
US11058681B2 (en) 2021-07-13
WO2014152420A3 (en) 2014-11-20
US9717726B2 (en) 2017-08-01
US10034875B2 (en) 2018-07-31
CN105324112A (zh) 2016-02-10
EP2968205B1 (en) 2017-10-11
CA2906005C (en) 2021-12-28
CN108939076A (zh) 2018-12-07
KR20210021606A (ko) 2021-02-26
KR20200100211A (ko) 2020-08-25
CA2906005A1 (en) 2014-09-25
KR101884506B1 (ko) 2018-08-01
CN105324112B (zh) 2018-08-17
EP3269364B1 (en) 2019-05-29
ES2743604T3 (es) 2020-02-20
MX366329B (es) 2019-07-05
AU2014239878B2 (en) 2017-08-24
ZA201708539B (en) 2019-05-29
MX2015011885A (es) 2016-05-16
KR20180088514A (ko) 2018-08-03
KR20150139535A (ko) 2015-12-11
IL273377B2 (en) 2023-10-01
RU2015143475A (ru) 2017-04-20
IL273377A (en) 2020-05-31
AU2019201412A1 (en) 2019-03-21
EP3581205A2 (en) 2019-12-18
IL256300A (en) 2018-02-28
DK2968205T3 (da) 2017-11-27
HK1213205A1 (en) 2016-06-30
AU2017251701B2 (en) 2019-03-14
IL256300B (en) 2020-04-30
KR102449977B1 (ko) 2022-09-30
HK1247557B (en) 2020-07-03
MY175326A (en) 2020-06-19
AU2014239878A1 (en) 2015-10-15
US20220047583A1 (en) 2022-02-17
EP2968205A2 (en) 2016-01-20
JP2019089796A (ja) 2019-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6473254B2 (ja) 下痢を治療するための製品及び方法
HK1247557A1 (en) Product and method for treating diarrhea
US20250325540A1 (en) Low dose product and method for treating diarrhea
HK1213205B (en) Product and method for treating diarrhea

Legal Events

Date Code Title Description
A975 Report on accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005

Effective date: 20180529

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180611

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20180910

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20181112

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20181225

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20190124

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6473254

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250