ES2747259T3 - Preparación anti-disfunción rectal de rifaximina - Google Patents

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Abstract

Una preparación farmacéutica que comprende nitroglicerina y rifaximina.

Description

DESCRIPCIÓN
Preparación anti-disfunción rectal de rifaximina
Antecedentes
En general, los trastornos anales, que incluyen fisura anal, úlcera anal y enfermedad hemorroidal aguda son afecciones benignas comunes del canal anal, que afectan a personas de todas las edades, razas y sexos. Sin embargo, estas condiciones pueden ser problemáticas de tratar e inconvenientes si no son dolorosas de soportar. Un sujeto con una fisura anal o úlcera con frecuencia experimenta dolor anal y sangrado, el dolor es más pronunciado durante y después de las deposiciones.
Las hemorroides son áreas vasculares especializadas que se encuentran debajo de la mucosa anal. La enfermedad hemorroidal sintomática se manifiesta por sangrado, trombosis y/o prolapso de los tejidos hemorroidales. Comúnmente, el tejido hemorroidal interno sobresale en el canal anal durante la defecación y causa sangrado y dolor. A medida que el tejido se agranda, puede producirse más sangrado y dolor, prolapso y trombosis: la trombosis de las hemorroides es otra causa de sangrado y dolor.
Las causas subyacentes de estos trastornos anales son poco conocidas, pero estas afecciones pueden estar asociadas con agentes infecciosos e infecciones del tejido circundante, en donde el tejido se ha contaminado. En el caso de la fisura/úlcera anal, una anormalidad que contribuye a la enfermedad parece ser un problema aún no identificado del músculo interno del esfínter anal. El esfínter interno es un músculo involuntario especializado que surge de la capa muscular circular interna del recto. Las mediciones de presión intra-anal obtenidas de personas que padecen la típica fisura anal/enfermedad ulcerosa muestran una respuesta de presión exagerada a una variedad de estímulos. La presión intra-anal anormalmente alta es generada por el músculo del esfínter interno y es responsable de la no curación de la fisura o úlcera y del dolor asociado.
Se han ideado varias terapias para tratar estos trastornos anales. La terapia típica no quirúrgica incluye laxantes a granel y baños de asiento. Los baños de asiento son útiles porque inducen la relajación del mecanismo del esfínter anal. Véase, por ejemplo, Shafik, "Role of warm-water bath in anorectal conditions: The thermosphincteric reflex, "J. Clin. Gastroenterol., 16:304-308, 1993.
La terapia anal tópica también se usa en un esfuerzo por promover la curación, aliviar el dolor y reducir la hinchazón y la inflamación. Se han probado muchas preparaciones, incluidas las que contienen anestésicos locales, corticosteroides, astringentes y otros agentes. Sin embargo, ninguna de estas preparaciones ha demostrado de manera concluyente que reduzca el tiempo de curación o que alivie de manera confiable el dolor asociado y algunos de los tratamientos, como el ungüento de Neosporin, son muy sensibilizantes. Además, los antibióticos no se han encontrado útiles en el tratamiento de las enfermedades. Existe la necesidad en la técnica de proporcionar composiciones útiles para reducir los tiempos de curación, aliviar el dolor y promover la curación de los tejidos rectales y anales afectados.
El documento WO 2005/105065 A2 (RENOPHARM LTD [IL]; ASSAF PETER [IL] 10 de noviembre de 2005 (10-11­ 2005) describe una nueva clase de compuestos que donan NO y su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino, como ejemplo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
El documento US 5693 676 A (GORFINE STEPHEN R [US]) el 2 de diciembre de 1997 (02-12-1997) describe una composición farmacéutica que contiene un donante de óxido nítrico y ventajosamente un corticoesteroide opcional y/o anestésico tópico. La composición es útil en un método para tratar trastornos anales tales como fisura anal, úlcera anal, enfermedad hemorroidal, espasmo del elevador, y así sucesivamente, mediante la aplicación tópica o próxima del área afectada.
El documento WO 01/11334 A2 (CEDARS SINAI MEDICAL CENTER [US]) 15 de febrero de 2001 (2001-02-15) se refiere a un kit para diagnosticar y tratar el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, síndrome de colon irritable, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, depresión, trastorno de déficitde atención/hiperactividad, o una enfermedad autoinmune y comprende un agente antimicrobiano o un agente probiótico.
El documento WO 01/43735 A1 (CELLEGY PHARMA INC [US]; AZARNOFF DANIEL L [US]; LEE CHARLES E [US]; L) 21 de junio de 2001 (2001-06-21) describe un método para aliviar el dolor en un mamífero asociado con una afección anal que comprende el método de poner en contacto un área anal con una composición que comprende nitroglicerina en una cantidad de 0,4% en peso, aliviando así el dolor asociado con dicha afección anal.
Compendio
La presente invención está dirigida a una composición y un método para tratar trastornos y enfermedades anales tales como fisura anal, úlcera anal, enfermedad hemorroidal, espasmo del elevador, enfermedad de Crohn, peri y dermatitis, fisuras rectales o anales, e inflamación de la piel, mediante la aplicación tópica de la composición o próxima del área afectada.
En la presente memoria se describen preparaciones novedosas de anti-disfunción rectal de rifaximina y usos de los mismos.
En un aspecto, en la presente memoria se proporciona una preparación farmacéutica que comprende nitroglicerina y rifaximina.
En otra realización, la nitroglicerina comprende entre el 0,1% y el 10% en peso de la preparación.
En una realización, la nitroglicerina comprende entre el 10% y el 50% en peso de la preparación.
En una realización, la rifaximina comprende entre el 10% y el 99% en peso de la preparación.
En una realización, la rifaximina comprende entre 25 mg y 800 mg.
En otra realización, la rifaximina comprende entre 100 mg y 200 mg.
En una realización, la composición puede comprender además uno o más agentes terapéuticos adicionales.
En una realización, los agentes terapéuticos adicionales comprenden agentes antiinflamatorios, bótox, antibióticos, compuestos antivirales, compuestos antineoplásicos, anestésicos o agentes antifúngicos.
En un aspecto, se proporcionan en la presente memoria preparaciones farmacéuticas como se definieron anteriormente que comprenden entre 100 y 200 mg de rifaximina y entre el 0,1% y el 2% de hidrocortisona.
En una realización, la composición puede comprender además entre el 0,01% y el 1% de nitroglicerina.
En una realización, la preparación comprende un enema, una espuma, un ungüento, una pasta o un supositorio. La invención se refiere además a una cantidad efectiva de una preparación a anti-disfunción rectal que comprende rifaximina y nitroglicerina para su uso en un método de tratamiento de un trastorno anal, en donde la preparación se administra próxima o en un área afectada del sujeto.
En una realización, el área afectada comprende uno o más del ano externo o canal anal distal del sujeto.
En una realización, el trastorno anal seleccionado de una o más de la fisura anal, úlcera anal, enfermedad hemorroidal aguda, enfermedad de Crohn, síndrome de colon irritable, enfermedad hemorroidal, síndrome de colon irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, diarrea del viajero, enfermedad anal del intestino grueso, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática o enfermedad posquirúrgica.
En una realización, la administración es tópica.
En una realización, la administración es a través de un supositorio.
En otra realización, la preparación se aplica próxima o al área afectada del ano externo o canal anal distal del sujeto. En una realización, el agente anti-disfunción rectal comprende entre aproximadamente el 0,01% y el 10% en peso de la preparación.
En una realización, la rifaximina comprende entre aproximadamente el 0,01% y el 10% en peso de la preparación. En una realización, la preparación comprende además un portador.
En otra realización, el portador se selecciona de uno o más de vaselina blanca, aceite mineral, lanolina, agua destilada, acetona y manteca de cacao.
En una realización, el método puede comprender además un corticosteroide.
En una realización, el método puede comprender además un anestésico local.
En una realización, la composición se formula como un ungüento, una crema, un gel o una loción.
En una realización, la composición se formula como un líquido o semisólido.
En otra realización, la composición se formula como un supositorio.
Se describen métodos para evaluar la eficacia de un tratamiento del trastorno anal en un sujeto, monitoreando el progreso de un sujeto que está siendo tratado por un trastorno anal, o un método para seleccionar un sujeto para el tratamiento de un trastorno anal, que comprende:
determinar un nivel de enfermedad anal previo al tratamiento;
administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de una preparación como se definió anteriormente al sujeto; y
determinar un nivel de enfermedad anal posterior al tratamiento después de un período inicial de tratamiento con la preparación.
En otra variante, la modulación del nivel de enfermedad anal indica la eficacia del tratamiento.
En otra variante, una disminución en la enfermedad anal indica que el tratamiento es eficaz.
En una variante, la modulación de la enfermedad anal es una indicación de que es probable que el sujeto tenga una respuesta clínica favorable al tratamiento.
En una realización, la composición está formulada para uso tópico.
En la presente memoria se presentan, según un aspecto, las preparaciones como se definieron anteriormente para uso en métodos de tratamiento, prevención o alivio de un trastorno anal.
Según otra realización, el trastorno anal es o es causado por uno o más de fisura anal, úlcera anal y enfermedad hemorroidal aguda, síndrome de colon irritable, enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, Enfermedad de Crohn y colitis), diarrea del viajero, enfermedad anal del intestino grueso, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática o enfermedad posquirúrgica (por ejemplo, pouchitis).
Además, se describen métodos para evaluar la eficacia de un tratamiento de un trastorno anal en un sujeto, monitoreando el progreso de un sujeto que está siendo tratado por un trastorno anal, o un método para seleccionar un sujeto para el tratamiento de un trastorno anal, que comprende:
determinar un nivel de enfermedad anal previo al tratamiento;
administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una preparación anti-disfunción rectal de rifaximina como se definió anteriormente al sujeto; y
determinar un nivel de enfermedad anal después del tratamiento después de un período inicial de tratamiento con la preparación anti-disfunción rectal de rifaximina.
En una variante, la modulación del nivel de enfermedad anal indica la eficacia del tratamiento. En una variante, la mejora de los síntomas es la medida de la eficacia del tratamiento, por ejemplo, una disminución del dolor, una disminución de la irritación, una disminución de los síntomas en el examen físico, por ejemplo, una disminución de la inflamación y un cambio en el color del tejido.
En otra variante, una disminución en el tamaño y/o número de fisuras indica que el tratamiento es eficaz.
En otra variante, la modulación de los síntomas de la enfermedad anal es una indicación de que es probable que el sujeto tenga una respuesta clínica favorable al tratamiento.
En la presente memoria se presentan kits para tratar un trastorno anal en un sujeto, que comprenden una preparación anti-disfunción rectal de rifaximina e instrucciones de uso.
También se presentan en la presente memoria, según un aspecto, son composiciones empaquetadas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de una preparación anti-disfunción rectal de rifaximina, en donde la preparación está formulada para tratar a un sujeto que padece o es susceptible a un trastorno anal, y está empaquetada con instrucciones para tratar a un sujeto que padece o es susceptible a un trastorno anal.
Otras realizaciones se describen a continuación.
Descripción detallada
La presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas que comprenden nitroglicerina y rifaximina y sus usos para el tratamiento de trastornos anales.
Como se usa en la presente memoria, el término "anal" incluye tejido mucoso, muscular y vasculatular del ano y/o intestino inferior. El término "enfermedad anal" o "trastorno anal" se refiere a enfermedades o trastornos del tejido que pueden incluir mucosa, musculatura y/o vasculatura del ano y/o intestino inferior.
Como se usa en la presente memoria, un "agente anti-disfunción rectal" incluye "donantes de óxido nítrico", por ejemplo, compuestos o mezclas de compuestos con al menos uno de dichos compuestos que pueden liberar óxido nítrico en condiciones de tratamiento de enfermedades fisiológicas o anales.
Una "preparación anti-disfunción rectal de rifaximina", como se usa en el presente documento, incluye pomadas, geles, lociones, gel, sol, suspensión, pulverizador, mousse, loción, crema, pomada, pasta, suspensión, partículas, micropartículas, microesferas, películas, placas, envoltura, barreras, implantes, supositorio rectal, crema rectal, pomada rectal, gel rectal o enema. La composición farmacéutica se puede formular en una disolución, un gel, una espuma, una pomada, una crema, una pasta, un pulverizador o similares; o puede formularse como un componente de un supositorio, una película, una esponja, un condón, un polímero bioadhesivo, un diafragma o similares. Para la administración rectal, la composición farmacéutica puede incluirse en un supositorio, pomada, enema, comprimido o crema para la liberación de un compuesto terapéutico en los intestinos, flexión sigmoidea y/o recto.
La rifaximina (INN; véase The Merck Index, XIII Ed., 8304) es un antibiótico que pertenece a la clase de antibióticos rifamicina, por ejemplo, una pirido-imidazo rifamicina. La rifaximina ejerce su amplia actividad antibacteriana, por ejemplo, en el tracto gastrointestinal contra bacterias gastrointestinales localizadas que causan diarrea infecciosa, síndrome de colon irritable, enfermedad anal del intestino delgado, enfermedad de Crohn y/o insuficiencia pancreática. Se ha informado que la rifaximina se caracteriza por una absorción sistémica despreciable, debido a sus características químicas y físicas (Descombe JJ et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. IntJ Clin Pharmacol Res, 14 (2), 51-56, (1994)).
La rifaximina se describe en las patentes italianas IT 1154655, EP 0161534, USSN 11/135,651 y EP 15227. En la práctica terapéutica, los antibióticos pueden causar resistencia bacteriana al mismo u otros antibióticos similares. Esto es particularmente relevante para la rifaximina porque pertenece a la familia de la rifamicina junto con la rifampicina, que es el estándar de atención para el tratamiento de la tuberculosis. El tratamiento actual de corta duración para la tuberculosis es una terapia de combinación que involucra cuatro ingredientes farmacéuticos activos: rifampicina, isoniazida, etambutol y pirazinamida, con la rifampicina jugando un papel fundamental. Por lo tanto, cualquier fármaco que ponga en peligro la eficacia de la terapia al seleccionar la resistencia a la rifampicina sería perjudicial. (Kremer L. et al. "Re-emergence of tuberculosis: strategies and treatment, " Expert Opin. Investig. Drugs, 11 (2), 153-157, (2002)).
La rifaximina es un compuesto que tiene la estructura de fórmula I:
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Como se usa en la presente memoria, lo usado para preparar la preparación o en la preparación puede estar en forma polimórfica o en forma amorfa. Los ejemplos de formas polimórficas de rifaximina incluyen, por ejemplo, polimorfo a, polimorfo 3, polimorfo y, polimorfo 8 y polimorfo £ de rifaximina, como se describe en la solicitud de patente de EE. UU. N.° de serie 10/728,090, Solicitud de Patente de EE. UU. N.° de serie 11/135,651, Solicitud de Patente Europea N.° 04005541, Solicitud de Patente Italiana N.°y Solicitud de Patente Europea N.° 15227.
Como se usa en la presente memoria, el término "aproximadamente" cuando se usa en referencia a cantidades en formulación, pH, dosificaciones, se refiere a la variabilidad inherente en la medición y diseño de formulación y dosificaciones clínicas. Un experto en la técnica, que tiene el beneficio de esta descripción comprendería el uso de "aproximadamente" en estos contextos.
El polimorfismo, como se usa en la presente memoria, se refiere a la aparición de diferentes formas cristalinas de un único compuesto en estado de hidrato distinto, por ejemplo, una propiedad de algunos compuestos y complejos. Por lo tanto, los polimorfos son sólidos distintos que comparten la misma fórmula molecular, aunque cada polimorfo puede tener propiedades físicas distintas. Por lo tanto, un solo compuesto puede dar lugar a una variedad de formas polimórficas donde cada forma tiene propiedades físicas diferentes y distintas, como perfiles de solubilidad, temperaturas de punto de fusión, higroscopicidad, forma de partículas, densidad, fluidez, compactabilidad y/o picos de difracción de rayos X. La solubilidad de cada polimorfo puede variar, por lo tanto, identificar la existencia de polimorfos farmacéuticos es esencial para proporcionar productos farmacéuticos con perfiles de solubilidad predecibles. Es deseable investigar todas las formas de un fármaco en estado sólido, incluyendo todas las formas polimórficas, y determinar la estabilidad, la disolución y las propiedades de flujo de cada forma polimórfica. Las formas polimórficas de un compuesto se pueden distinguir en un laboratorio por espectroscopía de difracción de rayos X y por otros métodos como la espectrometría infrarroja. Para una revisión general de los polimorfos y las aplicaciones farmacéuticas de los polimorfos, véanse GM Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986); JK Haleblian y W. McCrone, J Pharm. Sci., 58, 911 (1969); y JK Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975).
Como se usa en la presente memoria, "sujeto" incluye organismos que pueden sufrir un trastorno anal u otro trastorno tratable por rifaximina o que de otro modo podrían beneficiarse de la administración de un compuesto polimórfico de la invención, tal como animales humanos y no humanos. Los animales humanos preferidos incluyen pacientes humanos. El término "animales no humanos" de la invención incluye todos los vertebrados, por ejemplo, mamíferos, por ejemplo, roedores, por ejemplo, ratones y no mamíferos, tales como primates no humanos, por ejemplo, ovejas, perros, vacas, pollos, anfibios, reptiles , etc. Susceptible a un trastorno anal está destinado a incluir sujetos en riesgo de desarrollar una infección de trastorno anal, es decir, sujetos que sufren supresión inmunológica, sujetos que han estado expuestos a otro con una infección bacteriana, médicos, enfermeras, sujetos que viajan a áreas remotas conocidas por albergar bacterias que causan diarrea del viajero, etc.
El lenguaje "una cantidad profilácticamente efectiva" de un compuesto se refiere a una cantidad de un compuesto de la invención de la fórmula (I) o descrita de otro modo en la presente memoria que es efectiva, después de la administración de dosis única o múltiple al paciente, para prevenir o tratar una enfermedad anal
El lenguaje "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la invención de la invención se refiere a una cantidad de un agente que es eficaz, tras la administración de dosis única o múltiple al paciente, para inhibir el virus o para prolongar la supervivencia del paciente con una enfermedad anal más allá de lo esperado en ausencia de dicho tratamiento.
Como se usa en la presente memoria, "una infección" incluye todas las lesiones cutáneas y las infecciones de la membrana dérmica y mucosa.
La rifaximina ejerce una amplia actividad antibacteriana tópicamente, así como en el tracto gastrointestinal, contra las bacterias gastrointestinales localizadas que causan diarrea infecciosa, incluyendo las cepas anaerobias. Se ha informado que la rifaximina se caracteriza por una absorción sistémica insignificante, debido a sus características químicas y físicas (Descombe J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2), 51-56, (1994)).
Como se usa en la presente memoria, los agentes anti-disfunción rectal (por ejemplo, agentes moduladores de óxido nítrico) incluyen, por ejemplo, b-bloqueadores, nitratos, agentes esclerosantes, que incluyen acebutolol, alprenolol, amlodipino, arotinolol, atenolol, barnidipino, bepridil, bevantolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, carazolol, carteolol, celiprolol, cinepazet maleato, diltazem, elgodipino, epanolol, felodipina, gallopamil, imolamina, indenolol, dinitrato de isosorbida, isradipina, limaprost, mepindolol, metoprolol, molsidomina, nadolol, nicardipina, nicorandil, nifedipina, nifenalol, nilvadipina, nipradilol, nitroglicerina, oxprenolol, oxifedrina, ozagrel, penbutolol, tetranitrato de pentaeritritol, pindolol, pronetalol, propranolol, ranolazina, semotiadil, sotalol, terodilina, timolol, toliprolol, fosfato de troinitrato, verapamilo, zatebradina, nomega-nitro-L-arginina metilester (L-NAME), N-monometil-L-arginina (L-NMMA), o un antagonista del receptor de 5-hidroxitriptamina (HT o serotonina), como ondansetron (24 mg hasta cada 4-8 horas IV; 0,1 mg/kg/día pediátrico) o alosetrón, diltiazem, nifedipina, verapamilo, tetranitrato de eritritol, dinitrato de isosorbida o tetranitrato de pentaeritritol.
El "agente modulador de óxido nítrico", como se usa en la presente memoria, se refiere a compuestos y/o composiciones que son capaces o adaptados para causar o conducir a la liberación de óxido nítrico, por ejemplo, en condiciones de tratamiento de enfermedades anales.
Se pueden incluir agentes terapéuticos adicionales en el agente anti-disfunción rectal de rifaximina como se definió anteriormente. Por ejemplo, agentes antiinflamatorios, esteroides, antibióticos adicionales, agentes antifúngicos, analgésicos o agentes antineoplásicos.
Antibióticos adicionales también pueden ser deseables en la formulación, por ejemplo, dapsona, cloranfenicol, neomicina, cefaclor, cefadroxilo, cefalexina, cefradina, eritromicina, clindamicina, lincomicina, amoxicilina, ampicilina, bacampicilina, carbenicilina, dicloxacilina, ciclacilina, picloxacillin, hetacilina, meticilina, nafcilina, penicilina, polimixina, tetraciclina, anfotericina-b, candicidina, dermostatina, filipina, fungicromina, haquimicina, hamicina, lucensomicina, mepartricina, natamicina, nistatina, pecilocina, perimicina, azaerina, griseofulvina, oligomicinas, undecilenato de neomicina, pirroinitrina, siccanina, tubercidina, viridina, picloxacilina, hetacilina, meticilina, nafcilina, penicilina, polimixina o tetraciclina.
Los donantes de óxido nítrico orgánico incluyen, por ejemplo, al menos un nitrato orgánico, que incluye ésteres de ácido nítrico y puede ser un compuesto acíclico o cíclico, como el representado por la siguiente fórmula general: R(-CR'R"-O-NO2)x
en donde:
R es un resto orgánico o H (hidro) o enlace covalente, preferiblemente un hidrocarburo de 2 a aproximadamente 12 carbonos o un hidrocarburo sustituido con oxígenos, especialmente uno que tiene de 2 a 6 carbonos y de 0 a 2 oxígeno(s);
R' es un resto orgánico o hidro o enlace covalente, y preferiblemente metilo; alquilo inferior, para incluir etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo; metoxi; alcoxi inferior; o hidro;
R'' es un resto orgánico o hidro o enlace covalente, preferiblemente metilo, alquilo inferior, metoxi, alcoxi inferior o hidro, y especialmente hidro; y
x es un número entero de 1 a aproximadamente 12, y preferiblemente de 2 a 6.
Por ejemplo, el nitrato orgánico puede ser dinitrato de etilenglicol; nitrato de isopropilo; gliceril-1-mononitrato; gliceril-1,2-dinitrato; gliceril-1,3-dinitrato; nitroglicerina (GTN); butano-1,2,4-triol-trinitrato; tetranitrato de eritrilo (ETN); tetranitrato de pentaeritritilo (PETN); mononitrato de isosorbida (ISMN), que puede incluir isosorbida-2-mononitrato (IS2N) y/o isosorbida-5-mononitrato (IS5N); y/o dinitrato de isosorbida (ISDN), y así sucesivamente y similares. Un nitrato orgánico ventajoso es GTN, y otros nitratos orgánicos ventajosos incluyen ISDN, ETN, PETN, etc., que pueden haber recibido aprobación regulatoria para uso en tratamientos en otros campos de la medicina en sujetos humanos. En general, el donante orgánico de óxido nítrico, para incluir el nitrato orgánico, está presente en cualquier cantidad que sea efectiva en la práctica del tratamiento de la enfermedad anal. En la práctica típica de la invención, el donante orgánico de óxido nítrico puede estar presente en una concentración de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 por ciento en peso. Todos los porcentajes en peso en la presente memoria se basan en el peso total de la composición. Si GTN es el nitrato orgánico, las concentraciones preferidas residen en el intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5 por ciento en peso. La siguiente tabla enumera algunos intervalos generales más particulares para otros nitratos orgánicos en las composiciones de la invención: Porcentajes de peso aproximados compuestos ISDN 0,01 a 7,5, para incluir 0,3 a 3 ETN 0,01 a 4, para incluir 0,1 a 1,5 PETN 0,01 a 4, para incluir 0,1 a 1,5
Opcionalmente, un corticosteroide puede estar presente en las composiciones de la presente invención. Por ejemplo, el corticosteroide puede incluir hidrocortisona, es decir, 11-17-21-trihidroxipregn-4-eno-3,20-diona o cortisol, acetato de cortisol, fosfato de hidrocortisona, succinato de hidrocortisona 21-sodio, tebutato de hidrocortisona, corticosterona, acetato de corticosterona, cortisona, acetato de cortisona, cortisona 21B-ciclopentanopropionato, fosfato de cortisona, hexacetonida de triamcinolona, fosfato de dexametasona, desonida, dipropionato de betametasona, furato de mometasona, y así sucesivamente y similares. En general, el corticosteroide puede estar presente en cualquier cantidad que sea efectiva en la práctica del tratamiento de la enfermedad anal. En la práctica típica de la invención, el corticosteroide puede estar presente en una concentración de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 por ciento en peso y preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 por ciento en peso. Si el cortisol es el corticosteroide, las concentraciones preferidas residen en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,5 por ciento en peso. Si la hidrocortisona es el corticosteroide, las concentraciones preferidas residen en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 por ciento en peso. Si el fosfato de dexametasona es el corticosteroide, las concentraciones preferidas residen en el intervalo de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0.03 por ciento en peso.
El corticoesteroide y el anestésico tópico pueden emplearse juntos en las formulaciones junto con rifaximina y un agente anti-disfunción rectal.
Los agentes terapéuticos adicionales también pueden incluir agentes antifúngicos, por ejemplo, alilaminas tales como butenafina, naftifina, imidazoles como bifonazol, butoconazol, clordantoína, clormidazol, cloconazol, clotrimazol, econazol, enilconazol, fenticonazol, fluzolezol, isotérmico, lazolezolezolezoleconalezoleconazoleona omoconazol, nitrato de oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, triazoles tales como fluconazol, itraconazol, saperconazol, terconazol, y otros tales como acrisorcina, amorolfina, bifenamina, bromosalicilcloranilida, buclosamida, propionato de calcio, clofesina, ciclopirox, cloxiquina, coparafinato, diamtazol, diclorhidrato, exalamida, flucitosina, harthazol, hexetidina, loflucarbán, nifuratel, yoduro de potasio, propionatos, ácido propiónico, piritiona, salicilanilida, sulbentina, tenonitrozol, triacetina, ujothion, ácido undecilénico.
Los agentes antifúngicos también pueden incluir, por ejemplo, polienos tales como anfotericina-b, candicidina, dermostatina, filipina, fungicromina, hachimicina, hamicina, lucensomicina, mepartricina, natamicina, nistatina, pecilocina, perimicina, azaserina, griseofulvina, oligomicina, undecilenato de neomicina, pirroinitrina, siccanina, tubercidina, viridina, alilaminas como butenafina, naftifina, imidazoles tales como bifonazol, butoconazol, clordantoina, clormidazol, cloconazol, clotrimazol, econazol, enilconazol, fenticonazol, flutrimazol, isoconazol, ketoconazol, lanoconazol, miconazol, omoconazol, nitrato de oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, triazoles tales como fluconazol, itraconazol, saperconazol, terconazol, acrisorcina, amorolfina, bifenamina, bromosalicilcloranilida, buclosamida, propionato de calcio, clofenesina, ciclopirox, cloxiquin, coparafinato, diamtazol, dihidrocloruro, exalamida, flucitosina, halet-hazol, hexetidina, loflucarbán, nifuratel, yoduro de potasio, propionatos, ácido propiónico, piritiona, salicilanilida, sulbentina, tenonitrozol, triacetina, ujothion, ácido undecilénico.
El otro agente terapéutico puede incluir esteroides o un agente antiinflamatorio no esteroideo. Los agentes antiinflamatorios no esteroideos útiles, incluyen, pero no se limitan a, aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido bucóxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam; derivados de ácido salicílico, que incluyen aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de colina y magnesio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina y olsalazina; derivados de paraaminofennol, que incluyen acetaminofeno y fenacetina; indol y ácidos acéticos indeno, que incluyen indometacina, sulindaco y etodolaco; ácidos heteroarilacéticos, que incluyen tolmetina, diclofenaco y ketorolaco; ácidos antranílicos (fenamatos), que incluyen el ácido mefenámico y el ácido meclofenámico; ácidos enólicos, que incluyen oxicams (piroxicam, tenoxicam) y pirazolidinedinediones (fenilbutazona, oxifentartazona); y alcanasas, que incluyen nabumetona y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas y mezclas de las mismas. Para una descripción más detallada de los AINE, véanse Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996) y Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19th ed. 1995).
Para la inflamación, los tratamientos preferidos para uso en terapia combinada con las composiciones de esta invención incluyen (sin limitación) naproxeno de sódico (Anaprox® y Anaprox® DS, Roche), flurbiprofeno (Ansaid®; Pharmacia), diclofenaco sódico misoprostil (Arthrotec®, Searle), valdecoxib (Bextra®, Pharmacia), diclofenaco potásico (Cataflam® y Voltaren®, Novartis), celecoxib (Celebrex®, Pfizer), sulindac (Clinoril®, Merck), oxaprozina (Daypro®, Pharmacia), salsalato (Disalcid ®, 3M), diflunisal (Dolobid®, Merck), naproxeno sódico (EC Naprosyn®, Roche), piroxicam (Feldene®, Pfizer), indometacina (Indocin® e Indocin SR®, Merck), etodolaco (Lodine® y Lodine XL ®, Wyeth), meloxicam (Mobic®, Boehringer Ingelheim), ibuprofeno (Motrin®, Pharmacia), naproxeno (Naprelan®, Elan), naproxeno (Naprosyn®, Roche), ketoprofeno (Orudis® y Oruvail®, Wyeth), nabumetona (Relafen®, SmithKline), tolmetina sódica (Tolectin®, McNeil), trisalicilato de colina y magnesio (Trilisate®, Purdue Fredrick) y rofecoxib (Vioxx®, Merck).
Los agentes antineoplásicos también pueden incluirse en los agentes anti-disfunción rectal e incluyen, por ejemplo, vincristina, vinblastina, vindesina, busulfano, clorambucilo, espiroplatino, cisplatino, carboplatino, metotrexato, adriamicina, mitomicina, bleomicina, citosina arabinósido, arabinostopurina, mercapina adenina, mercapina, adenina, mercapina, adenina, mercapina, adenina, mercapina, adenina mitotano, procarbazina, dactinomicina (antinomicina D), daunorrubicina, hidrocloruro de doxorrubicina, taxol, plicamicina, aminoglutetimida, estramustina, flutamida, leuprolida, acetato de megestrol, tamoxifeno, testolactona, trilostano, amsacrina (m-AMSA), asparaginasa (L-asparaginasa), etopósido e interferón a-2a y 2b.
Los agentes antivirales también pueden incluirse en los agentes anti-disfunción rectal e incluyen, por ejemplo, aciclovir, amantadina, azidotimidina, ribavirina o vidarabina.
En cualquier caso donde el dolor en un componente del trastorno objetivo, el otro agente terapéutico puede ser un analgésico. Los analgésicos útiles incluyen, pero no se limitan a, fenacetina, butacetina, acetaminofén, nefopam, acetoamidoquinona y mezclas de los mismos.
Opcionalmente, un anestésico tópico puede estar presente en la composición de la invención. Por ejemplo, el anestésico tópico puede incluir dibucaína, lidocaína, pramoxina, benzocaína, tetracaína, etc., y así sucesivamente y similares. En general, el anestésico tópico puede estar presente en cualquier cantidad que sea efectiva en la práctica del tratamiento de la enfermedad anal. En la práctica típica de la invención, el anestésico tópico puede estar presente en una concentración de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 por ciento en peso y preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 4 por ciento en peso basado en el peso total de la composición. Si la dibucaína es el anestésico tópico, las concentraciones preferidas residen en el intervalo de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 2 por ciento en peso. Si la benzocaína es el anestésico tópico, las concentraciones preferidas residen en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 por ciento en peso. Si la tetracaína es el anestésico tópico, las concentraciones preferidas residen en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 por ciento en peso.
Las composiciones farmacéuticas pueden incluir, por ejemplo, Bótox o "toxina botulínica". Bótox, como se usa en la presente memoria, significa una neurotoxina producida por Clostridium botulinum, así como una toxina botulínica (o la cadena ligera o la cadena pesada de la misma) producida recombinantemente por una especie no clostridial. La frase "toxina botulínica", como se usa en la presente memoria, abarca los serotipos de toxina botulínica A, B, C, D, E, F y G. Toxina botulínica, como se usa en la presente memoria, también abarca tanto un complejo de toxina botulínica (es decir, el 300, 600 y complejos de 900 kDa), así como la toxina botulínica purificada (es decir, aproximadamente 150 kDa). La "toxina botulínica purificada" se define como una toxina botulínica que está aislada, o sustancialmente aislada, de otras proteínas, incluidas las proteínas que forman un complejo de toxina botulínica. Una toxina botulínica purificada puede tener una pureza superior al 95% y, preferiblemente, una pureza superior al 99%. La toxina botulínica A, como se usa en la presente memoria, se refiere a la toxina botulínica tipo A como se describe adicionalmente en la presente memoria y como se conoce en la técnica. La toxina botulínica B, como se usa en la presente memoria, se refiere a la toxina botulínica tipo B como se describe adicionalmente en la presente memoria y como se conoce en la técnica. La toxina botulínica A ha sido descrita previamente por, por ejemplo, Thompson, DE et al. (1990) Eur. J. Biochem. 189: 73-81 y Binz, T., et al. (1990) J. Biol. Chem 265: 9153-9158. La secuencia de la toxina botulínica A se puede encontrar, por ejemplo, como el número de acceso de Genbank Q45894. La toxina botulínica B ha sido descrita previamente, por ejemplo, por Whelan, SM et al. (1992) Appl. Reinar. Microbiol 58: 2345-2354. La secuencia de la toxina botulínica B se puede encontrar, por ejemplo, como Número de Acceso de Genbank: P10844.
Métodos de tratamiento
En la presente memoria se proporcionan las composiciones como se definieron anteriormente para uso en un método de tratamiento, prevención o alivio de trastornos anales. Los trastornos anales incluyen uno o más de fisura anal, úlcera anal, enfermedad hemorroidal, espasmo elevador, enfermedad inflamatoria intestinal con afectación anal, síndrome de colon irritable, diarrea, diarrea asociada a microbios, diarrea asociada a Clostridium difficile, diarrea del viajero, enfermedad anal del intestino delgado, enfermedad de Crohn, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática, colitis, encefalopatía hepática o pouchitis.
En el uso según la invención, una cantidad de principios activos (rifaximina y un agente anti-disfunción rectal que es nitroglicerina) o la composición de la invención se pone en contacto al área anal afectada o se aproxima a la misma de manera tal que se administra una cantidad efectiva de principio activo. La cantidad de principios activos o composición que se emplea debería ser eficaz para la mejora, el control y/o la curación de la enfermedad anal y el control o alivio rápido y dramático del dolor resultante o asociado con la enfermedad. Por ejemplo, una composición de pomada de la invención se puede aplicar tópicamente en cada aplicación al ano externo y al canal anal distal con el dedo o un aplicador. Como alternativa ilustrativa, el medicamento puede administrarse por vía intra-rectal como un supositorio. El medicamento se puede aplicar de esta manera, por ejemplo, tres o más veces al día en el caso de la pomada o una o más veces al día en el caso del supositorio.
Para lograr la distribución eficiente de una composición anti-disfunción rectal de rifaximina como se definió anteriormente en la piel, una realización de la invención incluye diversas formulaciones de liposomas (vesículas a base de fosfolípidos, liposomas catiónicos, liposomas no iónicos, liposomas no iónicos/catiónicos, liposomas pegilados, polímero PINC y mezcla de propilenglicol y etanol (vehículo de uso común para administrar minoxidil), y mezclas de liposomas no iónicos/propilenglicol y etanol. Los liposomas reactivos pueden ser preferidos para otras realizaciones de la presente invención. La inclusión de anfifílicos catiónicos como un componente secundario de los liposomas facilita la asociación con solutos cargados negativamente, la rápida unión de los liposomas a la superficie celular y la absorción celular de los liposomas. Los liposomas sensibles al pH se han desarrollado para mejorar la eficiencia de la distribución citoplasmática de fármacos antitumorales, proteínas y ácidos nucleicos. La mayoría de los liposomas sensibles al pH se han preparado utilizando fosfatidiletanolamina (PE). La PE sola no forma liposomas y es propensa a formar la fase hexagonal invertida (HI). Sin embargo, los liposomas pueden prepararse añadiendo otro componente lipídico anfifílico estabilizador de la bicapa al PE. Los anfifílicos titulables que tienen un grupo carboxilo se han usado como un componente para la preparación de liposomas sensibles al pH. Debido a que la capacidad de estabilizar una membrana bicapa por estos anfifílicos titulables disminuye en condiciones ácidas, la desestabilización da como resultado la fusión de los liposomas. Los liposomas sensibles al pH son estables a pH fisiológico y son internalizados por las células a través de una vía endocítica, que expone los liposomas a un pH ácido. Los liposomas dentro del endosoma se desestabilizan y posiblemente se fusionan con la membrana del endosoma, lo que resulta en la liberación de su contenido en el citoplasma sin degradación por las enzimas lisosómicas.
En otras realizaciones de la invención, los liposomas inertes estabilizados estéricamente son particularmente adecuados. En otras realizaciones más, los liposomas dirigidos pueden usarse para obtener ventaja.
Para muchas aplicaciones, la distribución de la mucosa se utilizará para distribuir rifaximina y nitroglicerina. La distribución de la mucosa definida aquí es la liberación local de efectores de poliamina a la mucosa de la boca, GI y el tracto urogenital. Los fármacos con actividad mucosa pueden formularse como disoluciones, emulsiones o cremas, pomadas, geles o liposomas utilizando los ingredientes descritos anteriormente. Además, también hay excipientes especiales diseñados específicamente para la distribución de la mucosa.
La descripción, composición y aplicabilidad de estos tipos principales de formas de distribución de la mucosa se exponen a continuación. Cada uno se considera adecuado para la práctica de diversas realizaciones de la presente invención.
En general, la estructura de la superficie de la mucosa se compone de una capa más externa de epitelio escamoso estratificado, debajo del cual se encuentra una membrana basal, una lámina propia seguida de la submucosa como la capa más interna. Las mucosas de áreas sujetas a estrés mecánico como las encías o el paladar duro también están queratinizadas, de manera similar a la epidermis. Dependiendo de la queratinición, la mucosa es algo permeable. La permeabilidad de la mucosa oral es 4-4000 veces mayor que la de la piel, la permeabilidad de la mucosa intestinal es aún mayor. Las células del epitelio están rodeadas por una sustancia fundamental intercelular, mucosa, cuyos componentes principales son complejos de proteínas, carbohidratos, lípidos y ceramidas. Principalmente, las células secretoras de mucosa especiales, llamadas células caliciformes, sintetizan la mucosa. Sin embargo, en la mucosa oral, la mayoría de las mucosas son producidas por las glándulas salivales mayores y menores. La mucosa forma una estructura de gel fuertemente cohesiva que se unirá a la superficie de las células epiteliales como una capa gelatinosa. La penetración de esta capa mucosa y la retención local del compuesto debido a su permeabilidad deben lograrse para la distribución efectiva de fármacos en la mucosa. Sin embargo, esta vía de administración es muy importante para la distribución de compuestos diseñados para proteger las superficies mucosas de la terapia contra el cáncer. Dado que la superficie de la mucosa es un sitio común en el que se producen muchos de los efectos secundarios no deseados, se justifica el uso de fármacos formulados mucosalmente activos diseñados para prevenir estos efectos.
Los problemas a considerar con la distribución de la mucosa son (1) bajo flujo o transporte de fármacos a través de la capa de mucosa y (2) mala retención y bioadhesión en el sitio de la mucosa. Los potenciadores de la permeabilidad de la mucosa están diseñados para mejorar el flujo o la penetración del fármaco en la superficie de la mucosa. El uso de estos potenciadores puede aumentar la permeabilidad del fármaco en 100 veces o más. Varios potenciadores de permeación/absorción varían en peso molecular y propiedades fisicoquímicas. En una realización preferida para la distribución de la mucosa, se incluyen potenciadores de permeación en las formulaciones para la distribución de preparaciones anti-disfunción rectal con rifaximina a la superficie de la mucosa. La mayoría de los tipos de potenciadores son detergentes que incluyen: glucocolato de sodio, taurocolato de sodio, polisorbato 80, laurilsulfato de sodio, ácido láurico y varios alquil glucósidos. Otros ejemplos de potenciadores incluyen: dextrinas (ciclodextrina, sulfato de dextrano), ácidos grasos (fosfatidilcolina, lisofosfatidilcolina), compuestos heterocíclicos (azona) y moléculas pequeñas (cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio). Cada uno está contemplado para uso en la presente invención, al igual que otros ingredientes no enumerados típicamente utilizados para tal fin, como apreciaría un experto en la técnica.
La adición de mucoadhesivos a la formulación puede mejorar la retención local de compuestos distribuidos a través de la mucosa. En otra realización preferida para la distribución de la mucosa, se incluyen mucoadhesivos en las formulaciones efectoras de poliaminas de la invención. Los compuestos mucoadhesivos son principalmente polímeros sintéticos o naturales que pueden adherirse a la superficie mucosa húmeda. Estos incluyen polímeros sintéticos tales como alfa cianoacrilato monomérico, ácido poliacrílico, hidroxipropilmetilcelulosa y derivados de polimetacrilato. Los polímeros tipo pegamento incluyen resinas epoxi y poliuretanos. Los mucoadhesivos naturales incluyen quitosano, ácido hialurónico y goma de xantano. Cada uno está contemplado para uso en la presente invención, al igual que otros ingredientes no enumerados típicamente utilizados para tal fin, como apreciaría un experto en la técnica.
Otros vehículos de distribución también son adecuados para uso en la presente invención, particularmente para la administración de efectores de poliaminas a la mucosa y la cavidad del GI y el tracto urogenital. Los ejemplos no limitativos incluyen: (1) aceites tales como aceites vegetales o aceites de pescado, por ejemplo, aceite de oliva (que puede encapsularse en cápsulas de gel estándar); y (2) emulsiones preparadas, por ejemplo, dispersando éteres de polioxietileno, por ejemplo, 10-estearil éter (Brij 76) en tampón acuoso.
Otros ejemplos de vehículos de distribución adecuados para el GI o la mucosa urogenital incluyen micropartículas biodegradables (preferiblemente en el intervalo de 0,1-10 pM de diámetro) de ácido poliglicólico poliláctico, que se han utilizado para distribuir proteínas a las células Caco-2 como un sistema modelo in vitro para la captación gastrointestinal a través de la administración oral de fármacos (Desai et al., Pharm. Res. 14: 1568-1573, 1997). Se ha demostrado una absorción significativa de proteínas transportadas por partículas de poliestireno en las células que recubren el intestino delgado de la rata (Hillery et al., J. Drug Targeting 2: 151-156, 1994). De hecho, se ha informado la distribución de micropartículas que contienen proteínas desde la cavidad GI hasta la vasculatura submucosa (Aphrandan et al., Biol. Cell 61: 69-76, 1987). Por lo tanto, tales micropartículas poliméricas son bastante adecuadas para la distribución oral de efectores de poliamina a las células epiteliales gastrointestinales, que se encuentran en la superficie de la cavidad GI.
La duración del tratamiento para un trastorno anal particular dependerá en parte del trastorno. Por ejemplo, las fisuras rectales solo pueden requerir una duración del tratamiento de 4 veces/día a aproximadamente 6 meses, mientras que las hemorroides pueden requerir una duración del tratamiento de aproximadamente 2 veces/día de aproximadamente 1 día a aproximadamente 6 meses. Las dosificaciones de preparaciones anti-disfunción rectal de rifaximina también variarán dependiendo del estado de la enfermedad. Los intervalos de dosificación adecuados se proporcionan en la presente memoria a continuación.
La identificación de aquellos pacientes que necesitan tratamiento profiláctico para un trastorno anal está dentro de la capacidad y el conocimiento de un experto en la técnica. Algunos de los métodos para la identificación de pacientes que corren el riesgo de desarrollar un trastorno anal que puede ser tratado por el método en cuestión son apreciados en las artes médicas, como la historia personal, la historia familiar, la historia de viaje y los planes de viaje esperados, la presencia de factores de riesgo asociados con el desarrollo de ese estado de enfermedad en el paciente sujeto. Un clínico experto en la técnica puede identificar fácilmente a dichos pacientes candidatos, mediante el uso de, por ejemplo, pruebas clínicas, examen físico e historial médico/familiar/de viaje.
Un método para evaluar la eficacia del tratamiento en un sujeto incluye determinar el nivel de pretratamiento de la enfermedad anal mediante métodos bien conocidos en la técnica (por ejemplo, observación, reconocimiento, síntomas de los pacientes, etc.) y después administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una preparación antidisfunción rectal de rifaximina al sujeto. Después de un período de tiempo apropiado (por ejemplo, después de un período inicial de tratamiento) después de la administración de la preparación, por ejemplo, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas o 72 horas, se determina nuevamente el nivel de enfermedad anal. La modulación del nivel bacteriano indica la eficacia del tratamiento. El nivel de enfermedad anal puede determinarse periódicamente durante el tratamiento. Por ejemplo, la enfermedad anal se puede controlar cada pocas horas, días o semanas para evaluar la eficacia adicional del tratamiento. Una disminución en la enfermedad anal indica que el tratamiento es eficaz. El método descrito puede usarse para cribar o seleccionar pacientes que puedan beneficiarse del tratamiento con una preparación anti-disfunción rectal de rifaximina.
En otro aspecto más, la composición anterior es para uso en un método de tratamiento de un sujeto que padece o es susceptible a un trastorno anal que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de una preparación anti-disfunción rectal de rifaximina descrita en la presente memoria, para de ese modo tratar al sujeto. Tras la identificación de un sujeto que padece o es susceptible a un trastorno anal, por ejemplo, una fisura rectal, se administra una preparación anti-disfunción rectal de rifaximina.
En un aspecto, los métodos para evaluar la eficacia del tratamiento con una preparación anti-disfunción rectal de rifaximina en un sujeto comprenden determinar el nivel de pretratamiento de la enfermedad anal, administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de una preparación anti-disfunción rectal de rifaximina al sujeto, y determinar la enfermedad anal después de un período inicial de tratamiento con la preparación anti-disfunción rectal de rifaximina, en donde la modulación de la enfermedad anal indica la eficacia de un tratamiento con la preparación anti-disfunción rectal de rifaximina.
La eficacia de un tratamiento puede medirse, por ejemplo, como reducción de la enfermedad anal. La eficacia también se puede medir en términos de una reducción de los síntomas asociados con el trastorno anal, una estabilización de los síntomas o un cese de los síntomas asociados con un trastorno anal, por ejemplo, una reducción de sangrado, curación de una fisura anal, disminución de dolor asociado con la enfermedad anal, una disminución en el número o tamaño de fisuras o hemorroides, ulceración, infección del tejido (dermatitis, (infección de la piel)), y similares.
En un aspecto, los métodos para monitorear el progreso de un sujeto que está siendo tratado con un polimorfo de rifaximina comprenden determinar el nivel de pretratamiento de la enfermedad anal, administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un polimorfo de rifaximina al sujeto y determinar la enfermedad anal después de un período de inicio de tratamiento con un polimorfo de rifaximina, en donde la modulación de la enfermedad anal indica la eficacia de un tratamiento antivírico.
Formulaciones y preparaciones farmacéuticas
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas como se definieron anteriormente, que comprenden una cantidad eficaz de rifaximina y un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional, la cantidad efectiva es efectiva para tratar una infección bacteriana, por ejemplo, enfermedades anales que incluyen, una o más de fisura anal, úlcera anal y enfermedad hemorroidal aguda, síndrome de colon irritable, diarrea del viajero, enfermedad anal del intestino delgado, enfermedad de Crohn, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática, colitis, encefalopatía hepática, colitis asociada a antibióticos y/o enfermedad diverticular.
En una realización específica, la preparación farmacéutica se formula para la distribución tópica a la piel o los folículos pilosos, y el vehículo de suministro comprende una mezcla acuosa de alcohol y, opcionalmente, propilenglicol. Las preparaciones de este tipo pueden formularse como cremas, lociones, pomadas o geles. En otra realización específica, la preparación farmacéutica se formula para la administración tópica a la cavidad oral o los conductos nasoesofágicos. En esta realización, el vehículo de distribución comprende preferiblemente una sustancia mucoadhesiva. Puede formularse como aerosol, enjuague bucal, pomada o gel. En otra realización específica más, la preparación farmacéutica está formulada para la distribución vaginal o rectal y comprende una sustancia mucoadhesiva. Estas preparaciones pueden formularse como cremas, pomadas, lociones, geles, espumas o supositorios. En otra realización específica más, la preparación farmacéutica se formula para la distribución tópica al tracto gastrointestinal y el vehículo de distribución comprende uno o más de liposomas no iónicos y sustancias mucoadhesivas. Preferiblemente, la preparación se formula como un líquido para recubrir la superficie del tracto gastrointestinal.
Cuando se administra en una pomada, gel, espuma, pulverizador o similares, aproximadamente de 0,1 a 2 gramos, generalmente aproximadamente de 0,25 a 0,75 gramos, cuando se administra como un supositorio o en combinación con un sustrato sólido. Una cantidad efectiva de una preparación anti-disfunción rectal de rifaximina también se puede medir en una cantidad de peso:peso (p:p) o peso:volumen (p:v), por ejemplo, aproximadamente de 0,1% a 3% p:p con respecto a un sustrato sólido o aproximadamente de 0,1% a 3% p:v con respecto a un portador farmacéuticamente aceptable. Además, se puede determinar una cantidad de preparación anti-disfunción rectal de rifaximina suficiente para reducir, aliviar o curar una enfermedad rectal, utilizando métodos clínicos de rutina, incluyendo ensayos clínicos de fase I, II y III.
La invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una preparación anti-disfunción rectal de rifaximina como se definió anteriormente. La composición farmacéutica comprende además excipientes, por ejemplo, uno o más de un agente diluyente, agente aglutinante, agente lubricante, agente desintegrante, agente colorante, agente saborizante o agente edulcorante. La composición puede formularse para uso tópico.
En una realización, la una preparación anti-disfunción rectal de rifaximina para el uso como se definió anteriormente se administra al sujeto usando una formulación farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una formulación farmacéuticamente aceptable que proporciona la distribución sostenida de la una preparación anti-disfunción rectal de rifaximina como se definió anteriormente para un sujeto durante al menos 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, una semana, dos semanas, tres semanas o cuatro semanas después de que la formulación farmacéuticamente aceptable se administre al sujeto. Ejemplos de dispositivos de liberación extendida incluyen, por ejemplo, parches.
En ciertas realizaciones, estas composiciones farmacéuticas son adecuadas para administración tópica u oral a un sujeto, por ejemplo, como una crema, pomada o pulverizador aplicado a la piel; intravaginalmente o intrarrectalmente, por ejemplo, como pesario, crema o espuma; o aerosol, por ejemplo, como un aerosol acuoso, preparación liposomal o partículas sólidas que contienen el compuesto.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos polimorfos de rifaximina de la presente invención, composiciones que contienen dichos compuestos, y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuadas para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.
La frase "portador farmacéuticamente aceptable" incluye material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación, involucrado en llevar o transportar químico objeto de un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano o parte del cuerpo. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponantes, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) disolución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) disoluciones tampón de fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
También pueden estar presentes en las composiciones agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes.
Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.
Las preparaciones anti-disfunción rectal de rifaximina pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquier método bien conocido en la técnica de la farmacia. La cantidad de principio activo (rifaximina y un agente anti-disfunción rectal que es nitroglicerina) que se puede combinar con un material portador para producir una única forma de dosificación variará dependiendo del huésped que se esté tratando, el modo particular de administración. La cantidad de principio activo que se puede combinar con un material portador para producir una sola forma de dosificación generalmente será la cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. Generalmente, del 100%, esta cantidad variará de aproximadamente 1% a aproximadamente 99% de principio activo, preferiblemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 70%, lo más preferiblemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%.
Los métodos para preparar estas composiciones incluyen la etapa de asociar la rifaximina y un agente anti-disfunción rectal que es nitroglicerina con el portador y, opcionalmente, uno o más ingredientes complementarios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima los principios activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, dando forma al producto.
Las composiciones de la invención adecuadas para administración oral pueden estar en forma de cápsulas, rombos, píldoras, comprimidos, pastillas (usando una base saborizada, generalmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos, o como una disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite, o como elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) y/o como enjuagues bucales y similares, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada de un(os) polimorfo(s) de rifaximina como principio activo. Un compuesto también puede administrarse como un bolo, electuario o pasta.
Las preparaciones medicinales para uso tópico pueden contener rifaximina y un agente anti-disfunción rectal que es nitroglicerina junto con excipientes habituales, tales como vaselina blanca, cera blanca, lanolina y derivados de los mismos, alcohol estearílico, propilenglicol, laurilsulfato de sodio, éteres de alcoholes grasos de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, monoestearato de sorbitán, monoestearato de glicerilo, monoestearato de propilenglicol, polietilenglicoles, metilcelulosa, hidroximetilpropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, aluminio coloidal y silicato de magnesio, alginato de sodio.
La presente invención se refiere a todas las preparaciones tópicas, por ejemplo, ungüentos, pomadas, cremas, geles y lociones.
Cuando se administra en una pomada, gel, espuma, pulverizador o similares, aproximadamente de 0,1 a 2 gramos, generalmente aproximadamente de 0,25 a 0,75 gramos, cuando se administra como un supositorio o en combinación con un sustrato sólido. Una cantidad efectiva de una preparación anti-disfunción rectal de rifaximina también se puede medir en una cantidad de peso:peso (p:p) o peso:volumen (p:v), por ejemplo, aproximadamente de 0,1% a 3% p:p con respecto a un sustrato sólido o aproximadamente de 0,1% a 3% p:v con respecto a un portador farmacéuticamente aceptable. Además, se puede determinar una cantidad de preparación anti-disfunción rectal de rifaximina suficiente para reducir, aliviar o curar una enfermedad rectal, utilizando métodos clínicos de rutina, incluyendo ensayos clínicos de fase I, II y III.
Las suspensiones, además del agente activo de rifaximina y anti-disfunción rectal, la preparación puede contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes de isoestearilo etoxilado, ésteres de polioxietilen sorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención para administración rectal o vaginal pueden presentarse como un supositorio, que puede prepararse mezclando la rifaximina y el agente anti-disfunción rectal que es nitroglicerina con uno o más excipientes o portadores no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorios o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se derretirá en el recto o la cavidad vaginal y liberará el agente activo.
Las composiciones de la presente invención que son adecuadas para administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contienen los portadores se conocen en la técnica como apropiados.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica del agente anti-disfunción rectal de rifaximina incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, disoluciones, parches e inhalantes. El agente anti-disfunción rectal y rifaximina activo se puede mezclar en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propulsor que pueda requerirse.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de rifaximina y un agente anti-disfunción rectal que es nitroglicerina de la presente invención, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y aerosoles pueden contener, además de la rifaximina y el agente anti-disfunción rectal como nitroglicerina, excipientes como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y poliamida en polvo, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente propulsores habituales, como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, como butano y propano.
Los agentes anti-disfunción rectal de rifaximina como se definieron anteriormente pueden administrarse alternativamente por aerosol. Esto se logra preparando un aerosol acuoso, una preparación liposomal o partículas sólidas que contienen el compuesto. Se podría usar una suspensión no acuosa (por ejemplo, propulsor de fluorocarbono). Se prefieren los nebulizadores sónicos porque minimizan la exposición del agente al cizallamiento, lo que puede provocar la degradación del compuesto.
Normalmente, se prepara un aerosol acuoso formulando una disolución o suspensión acuosa del agente junto con portadores y estabilizadores farmacéuticamente aceptables convencionales. Los portadores y estabilizadores varían con los requisitos del compuesto particular, pero típicamente incluyen tensioactivos no iónicos (Tweens, Pluronics o polietilenglicol), proteínas inocuas como albúmina de suero, ésteres de sorbitán, ácido oleico, lecitina, aminoácidos como glicina, tampones, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. Los aerosoles generalmente se preparan a partir de disoluciones isotónicas.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar un suministro controlado de agentes antidisfunción rectal de rifaximina al cuerpo. Dichas formas de dosificación se pueden hacer disolviendo o dispersando el agente en el medio apropiado. Los potenciadores de la absorción también se pueden usar para aumentar el flujo de los principios activos a través de la piel. La velocidad de dicho flujo puede controlarse proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el principio activo en una matriz polimérica o gel.
Las composiciones farmacéuticas de la invención adecuadas para administración tópica comprenden rifaximina y un agente anti-disfunción rectal que es nitroglicerina en combinación con una o más disoluciones isotónicas acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, o polvos estériles que pueden reconstituirse en disoluciones estériles inyectables o dispersiones justo antes del uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes.
Los ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, como el aceite de oliva y los ésteres orgánicos inyectables, como el oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos puede garantizarse mediante la inclusión de varios otros agentes antibacterianos y antimicóticos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, ácido fenol-sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede lograr mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción, como el monoestearato de aluminio y la gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto de un fármaco, es deseable disminuir la absorción del fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tiene poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectables se hacen formando matrices de microcápsulas de polimorfos de rifaximina en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero, y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal.
Cuando el(los) polimorfo(s) de rifaximina se administra(n) como producto(s) farmacéutico(s), a humanos y animales, se puede(n) administrar en si mismos o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, de 0,1 a 99,5% (más preferiblemente, de 0,5 a 90%) de principio activo en combinación con un potador farmacéuticamente aceptable.
Independientemente de la ruta de administración seleccionada, los polimorfos de rifaximina, que pueden usarse en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables por métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Los niveles de dosificación reales y el curso temporal de la administración de los principios activos en las composiciones farmacéuticas de la invención pueden variarse para obtener una cantidad del principio activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración particulares, sin ser tóxico para el paciente. Un intervalo de dosis ilustrativo es de 100 a 1800 mg por día.
Una dosis preferida del polimorfo de rifaximina para la presente invención es el máximo que un paciente puede tolerar y no desarrollar efectos secundarios graves. Preferiblemente, el polimorfo de rifaximina de la presente invención se administra a una concentración de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg por kilogramo de peso corporal, aproximadamente 10 - aproximadamente 100 mg/kg o aproximadamente 40 mg - aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal. Los intervalos intermedios a los valores mencionados anteriormente también pretenden ser parte de la invención.
En el tratamiento de terapia combinada, tanto los compuestos de esta invención como el(los) otro(s) agente(s) farmacológico(s) se administra(n) a mamíferos (por ejemplo, seres humanos, machos o hembras) por métodos convencionales. Los agentes pueden administrarse en una forma de dosificación única o en formas de dosificación separadas. Los expertos en la técnica conocen bien las cantidades efectivas de los otros agentes terapéuticos. Sin embargo, está dentro del alcance del experto en la técnica determinar el intervalo óptimo de cantidad efectiva del otro agente terapéutico. En una realización de la invención donde se administra otro agente terapéutico a un animal, la cantidad efectiva del compuesto de esta invención es menor de lo que sería su cantidad efectiva donde el otro agente terapéutico no se administra. En otra realización, la cantidad efectiva del agente convencional es menor de lo que sería su cantidad efectiva donde no se administra el compuesto de esta invención. De esta manera, se pueden minimizar los efectos secundarios no deseados asociados con altas dosis de cualquiera de los agentes. Otras ventajas potenciales (que incluyen, sin limitación, mejores regímenes de dosificación y/o coste reducido del fármaco) serán evidentes para los expertos en la técnica.
En diversas realizaciones, las terapias (por ejemplo, agentes profilácticos o terapéuticos) se administran con menos de 5 minutos de diferencia, menos de 30 minutos de diferencia, 1 hora de diferencia, aproximadamente 1 hora de diferencia, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 2 horas de diferencia, de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3 horas de diferencia, de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 4 horas de diferencia, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 5 horas de diferencia, de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 6 horas de diferencia, de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 7 horas de diferencia, de aproximadamente 7 horas a aproximadamente 8 horas de diferencia, de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 9 horas de diferencia, de aproximadamente 9 horas a aproximadamente 10 horas de diferencia, de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 11 horas de diferencia, de aproximadamente 11 horas a aproximadamente 12 horas de diferencia, de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 18 horas de diferencia, de aproximadamente 18 horas a aproximadamente 24 horas de diferencia, de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 36 horas de diferencia, de aproximadamente 36 horas a aproximadamente 48 horas de diferencia, de aproximadamente 48 horas a aproximadamente 52 horas de diferencia, de aproximadamente 52 horas a aproximadamente 60 horas de diferencia, de aproximadamente 60 horas a aproximadamente 72 horas de diferencia, de aproximadamente 72 horas a aproximadamente 84 horas de diferencia, de aproximadamente 84 horas a aproximadamente 96 horas de diferencia, de aproximadamente 96 horas a aproximadamente 120 horas de diferencia. En realizaciones preferidas, se administran dos o más terapias dentro de la misma visita de patente.
En ciertas realizaciones, uno o más compuestos de la invención y una o más otras terapias (por ejemplo, agentes profilácticos o terapéuticos) se administran cíclicamente. La terapia de cíclica implica la administración de una primera terapia (por ejemplo, un primer agente profiláctico o terapéutico) durante un período de tiempo, seguido de la administración de una segunda terapia (por ejemplo, un segundo agente profiláctico o terapéutico) durante un período de tiempo, opcionalmente, seguido de la administración de una tercera terapia (por ejemplo, agente profiláctico o terapéutico) durante un período de tiempo y así sucesivamente, y repitiendo esta administración secuencial, es decir, el ciclo, para reducir el desarrollo de resistencia a una de las terapias, para evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias, y/o para mejorar la eficacia de las terapias.
En ciertas realizaciones, la administración de los mismos compuestos de la invención puede repetirse y las administraciones pueden estar separadas por al menos 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses o al menos 6 meses. En otras realizaciones, la administración de la misma terapia (por ejemplo, agente profiláctico o terapéutico) que no sea un polimorfo de rifaximina puede repetirse y la administración puede estar separada por al menos 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses o al menos 6 meses.
Ciertas indicaciones pueden requerir tiempos de tratamiento más largos. Por ejemplo, el tratamiento de la diarrea del viajero solo puede durar entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 72 horas, mientras que el tratamiento para la enfermedad de Crohn puede durar entre aproximadamente 1 día y aproximadamente 3 meses.
Los sistemas de distribución basados en disoluciones son particularmente adecuados para la distribución de pequeñas moléculas orgánicas. En una realización preferida de la invención, particularmente para la administración de una preparación anti-disfunción rectal de rifaximina a la epidermis, se utilizan disoluciones alcohólicas, como se describió anteriormente. Se ha demostrado que un vehículo de suministro acuoso a base de alcohol es altamente efectivo para la administración tópica de preparaciones anti-disfunción rectal de rifaximina. Las ventajas de este sistema de administración incluyen la facilidad de fabricación, la facilidad de aplicación, el secado rápido, la falta de residuos en la piel y la facilidad de análisis del compuesto activo del fármaco después de la formulación. Las formulaciones de tipo disolución se administran típicamente usando frascos cuentagotas o como aerosoles.
Las emulsiones forman la base de formulaciones tipo crema y loción. Típicamente, estas formulaciones son dispersiones coloidales compuestas de dos fases inmiscibles; una fase oleosa y una fase acuosa con un emulsionante. Los aceites típicos utilizados en las emulsiones incluyen alcohol estearílico, lanolato de isopropilo, miristato de isopropilo, alcohol cetílico y vitamina E. Los emulsionantes son esencialmente tensioactivos que disminuyen la tensión superficial de las fases inmiscibles. La mayoría de los emulsionantes tienden a ser ésteres de ácidos grasos o estearatos de glicerol, sorbitán o polioxietileno (POE). Dependiendo de la ubicación del aceite y el agua, las emulsiones son aceite en agua, agua en aceite o combinaciones de las mismas. La preparación de una emulsión comúnmente requiere cierta fuerza de corte mecánica con calor para mezclar las fases internas y externas. La mayoría de las emulsiones tópicas contienen mejoradores de la viscosidad, tales como las gomas naturales (alginatos, carragenano, tragacanto, pectina, xantano o colágeno) al 1-5% para espesar la preparación. Los porcentajes más altos de mejoradores de viscosidad producen cremas, un porcentaje más bajo forma lociones. Las formulaciones completas para emulsiones (cremas y lociones) generalmente incluyen agua, alcohol, propilenglicol, laurilsulfato de sodio y cera blanca. En formulaciones alternativas, incluyen agua, alcohol, glicerol, fosfatidilcolina, lisofosfatidilcolina y triglicéridos. Para la administración de una preparación anti-disfunción rectal de rifaximina como se definió anteriormente para la epidermis, las emulsiones son particularmente adecuadas. La facilidad de administración, la buena retención local y la liberación lenta del fármaco son algunas de las características atractivas de las emulsiones para un sistema de administración tópica.
Los ungüentos están compuestos de hidrocarburos fluidos enredados en una matriz de hidrocarburos sólidos de mayor fusión. La base del ungüento de hidrocarburo es típicamente vaselina y ungüento blanco. Los ungüentos se preparan fundiendo la base, seguido de la adición de excipientes, como antioxidantes, al fluido. El fármaco se suspende en el ungüento mediante molienda. Debido al alto contenido de aceite, los ungüentos tienden a ser grasientos. Añadir componentes, como la celulosa microcristalina, que le da al ungüento una sensación seca en la piel, puede reducir la crasitud. Todos los ingredientes enumerados anteriormente para la preparación de ungüentos son adecuados para uso en la presente invención, así como los ingredientes no enumerados típicamente empleados para tal fin por un experto en la técnica.
Los geles son semisólidos que consisten en un agente gelificante que se penetra con disolvente líquido. La concentración y el peso molecular del agente gelificante afectan la consistencia de la formulación del vehículo. El agente gelificante es una suspensión de moléculas orgánicas grandes o inorgánicas pequeñas. Las grandes moléculas orgánicas que consisten en polímeros naturales o sintéticos existen como cadenas enrolladas al azar que se enredan y forman la estructura del gel. Algunos polímeros comunes de este tipo son las gomas naturales, los derivados de celulosa y los polímeros de ácido acrílico. Otra clase de estos geles, llamados geles térmicamente sensibles, se prepara a partir de poloxámeros. En contraste, las pequeñas moléculas inorgánicas forman la estructura del gel al formar una red tridimensional algo organizada. Los polímeros inorgánicos pequeños comunes incluyen sólidos coloidales encontrados en sílice y arcillas. La naturaleza del disolvente determina si el gel es un hidrogel (a base de agua) o un organogel (a base de disolvente no acuoso). Los geles son vehículos de suministro tópicos atractivos para preparaciones anti-disfunción rectal de rifaximina como se definió anteriormente porque son relativamente fáciles de preparar y tienden a tener un tiempo de residencia prolongado en el sitio de aplicación permitiendo la liberación lenta del compuesto en el sitio deseado. Todos los ingredientes enumerados anteriormente para la preparación de geles son adecuados para uso en la presente invención, así como los ingredientes no enumerados típicamente empleados por un experto en la técnica para tal fin.
Los liposomas son vesículas que consisten en lípidos anfipáticos dispuestos en una o más bicapas concéntricas. Cuando los lípidos se colocan en medio acuoso, la interacción hidrofílica de los grupos de la cabeza de los lípidos con el agua da como resultado la formación de sistemas o vesículas multilamelares y unilamelares que se asemejan a membranas biológicas en forma de cápsula esférica. Los liposomas pueden ser vesículas multilamelares pequeñas (0,025-0,05 um) a grandes (0,05-10 um). Los lípidos utilizados para preparar los liposomas incluyen fosfolípidos, esfingolípidos, glicosfingolípidos, glicéridos saturados, esteroides (por ejemplo, colesterol) y fosfolípidos sintéticos. Los liposomas se preparan típicamente fundiendo el lípido en un disolvente acuoso con un emulsionante como POE. Después se añade el fármaco y los liposomas se generan mediante mezcla o sonicación. El fármaco generalmente está atrapado en la estructura de la vesícula. Estos liposomas básicos a veces se denominan "liposomas convencionales". Existen otros varios tipos de preparaciones liposomales que incluyen (1) liposomas estabilizados estéricamente, que están recubiertos con un polímero hidrófilo inerte, tales como el polietilenglicol; (2) liposomas dirigidos, a los que se unen ligandos dirigidos, tales como anticuerpos o fragmentos de los mismos, lectinas, oligosacáridos o péptidos (por ejemplo, la coleratoxina B (CTB) se usa para dirigir los liposomas al epitelio gastrointestinal); y (3) liposomas reactivos o "polimórficos", que cambian su fase y estructura en respuesta a una interacción particular (este grupo incluye liposomas sensibles a iones (pH, cationes), calor y luz, entre otros estímulos.
Los liposomas son buenos vehículos para aplicaciones dermatológicas. La distribución de liposomas ofrece ciertas ventajas sobre las formulaciones más convencionales, que incluyen: (1) reducción de los efectos secundarios graves y la incompatibilidad de la absorción sistémica indeseablemente alta; (2) acumulación significativamente mejorada de la sustancia administrada en el sitio de administración debido a la alta compatibilidad de los liposomas con el estrato córneo; (3) fácil incorporación de una amplia variedad de moléculas hidrofílicas e hidrofóbicas en la piel; (4) protección del compuesto atrapado contra la degradación metabólica; y (5) parecido cercano con la estructura de la membrana natural y su biocompatibilidad y biodegradabilidad asociadas. Todos los ingredientes enumerados anteriormente y para la preparación de diversos tipos de liposomas son adecuados para uso en la presente invención, así como cualquier otro ingrediente de este tipo típicamente empleado por un experto en la técnica para tal fin.
Por lo tanto, las preparaciones anti-disfunción rectal de rifaximina como se definieron anteriormente se formulan como preparaciones farmacéuticas para administración tópica o local a pacientes. Se contemplan los siguientes sitios de administración local de estas preparaciones farmacéuticas: oral, nasal, oftálmica, gastrointestinal, urogenital y dérmica (cutánea). La selección de una preparación farmacéutica adecuada depende del método de administración elegido, y puede hacerse según protocolos bien conocidos por los químicos medicinales.
La siguiente composición general se usa para preparar una forma de dosificación de supositorios que contiene rifaximina y un agente anti-disfunción rectal que es nitroglicerina. Esta forma de dosificación se usa para administración rectal o vaginal para el tratamiento de la enfermedad rectal. Los siguientes ingredientes se utilizan en las cantidades aproximadas indicadas.
100 mg o 200 mg de rifaximina en 30 g de crema
1% de hidrocordozona
0,2% de nitroglicerina
Opcionalmente incluye bloqueadores de los canales de calcio (acción prolongada)
En la forma de un enema - 4X un supositorio de 800 mg.
Rifaximina 200 mg
Cremophor RH 40222.0222.0222.0
Macrogol 1500 (PhEur)
Macrogol 4000 (PhEur)
Los ungüentos, pastas, cremas y geles también pueden contener excipientes, como almidón, tragacanto, derivados de celulosa, siliconas, bentonitas, ácido silícico y talco, o mezclas de los mismos. Los polvos y aerosoles también pueden contener excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio y silicatos de calcio, o mezclas de estas sustancias. Las disoluciones de metales antimicrobianos nanocristalinos pueden convertirse en aerosoles o pulverizadores por cualquiera de los medios conocidos utilizados habitualmente para fabricar productos farmacéuticos en aerosol. En general, dichos métodos comprenden presurizar o proporcionar un medio para presurizar un recipiente de la disolución, generalmente con un gas portador inerte, y hacer pasar el gas presurizado a través de un pequeño orificio. Los pulverizadores pueden contener adicionalmente propulsores habituales, por ejemplo gases inertes como nitrógeno, dióxido de carbono, argón o neón.
En una realización de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica como un ungüento que contiene rifaximina y un agente anti-disfunción rectal como se define en la presente memoria. El ungüento contiene aproximadamente de 0,01 a 10% en peso, preferiblemente de 0,5 a 8% en peso, más preferiblemente de 4% en peso a 8% en peso, y óptimamente de 4% en peso a 6% en peso, agente activo, que puede o no estar en forma cristalina. El ungüento también contiene un potenciador de penetración en la piel o una combinación de potenciadores para aumentar la velocidad a la que el agente activo penetra en y/o a través de la piel o el tejido mucoso. Preferiblemente, el potenciador también estabiliza el fármaco, es decir, lo hace menos sensible al calor y/o la humedad. El ungüento contendrá menos de aproximadamente 5% en peso, preferiblemente menos de aproximadamente 1% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,5% en peso, disolventes próticos que son líquidos a temperaturas inferiores a aproximadamente 30 °C, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores y similares.
En una realización, un ungüento contiene una composición potenciadora que comprende al menos un componente que es un éster monofuncional o polifuncional saturado que puede ser de cadena abierta o cíclico. Se ha encontrado que tales compuestos mejoran la estabilidad del agente activo en la presente memoria. Es decir, tales ésteres no solo dan como resultado una formulación que es química y físicamente estable, sino que, sorprendentemente, proporcionan una formulación que tiene una mayor estabilidad que la que exhibe el agente activo solo. Además, los ésteres saturados monofuncionales o polifuncionales sirven como ayudas de distribución con el potencial de aumentar la penetración del agente activo dentro y/o a través de la piel o el tejido mucoso.
Los componentes de éster adecuados para la incorporación en la composición potenciadora son compuestos orgánicos no tóxicos que son física y químicamente compatibles con el agente activo y en los que el agente activo tiene al menos algo de solubilidad. Los ésteres preferidos son líquidos a temperatura ambiente y tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 250. Los ésteres típicos contienen 3-18 átomos de carbono y funcionalidades de uno a tres ésteres, y generalmente son ésteres de alquilo inferior o ésteres cíclicos. Los ésteres particularmente preferidos son succinato de dietilo, carbonato de propileno (PC), adipato de diisopropilo (DIA) y triacetina (también conocida como triacetato de glicerilo). De hecho, se ha encontrado que estos últimos cuatro ésteres funcionan excepcionalmente bien en combinaciones, para proporcionar una mejora óptima de la estabilidad. Generalmente, las formulaciones farmacéuticas en la presente memoria contienen del orden de 0,02% en peso a 50% en peso, preferiblemente del orden de 0,02% en peso a 20% en peso, de la composición potenciadora. Para una formulación que contiene aproximadamente 6% en peso de agente activo, el agente debe ser al menos aproximadamente 15% (p/p) soluble en el componente éster.
En esta realización, el agente activo y la composición potenciadora están presentes en una base de ungüento. Como se conoce en la técnica, los ungüentos son preparaciones semisólidas que se basan típicamente en vaselina u otros derivados del petróleo. La base de ungüento específica que se utilizará, como apreciarán los expertos en la técnica, es una que proporcionará una administración óptima del fármaco y, preferiblemente, también proporcionará otras características deseadas, por ejemplo, emoliencia. Al igual que con otros portadores o vehículos, una base de ungüento debe ser inerte, estable, no irritante y no sensibilizante. Como se explica en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), en las páginas 1399-1404, base de pomada, puede agruparse en cuatro clases: bases oleaginosas; bases emulsionables; bases de emulsión; y bases solubles en agua. Las bases de ungüentos oleaginosos incluyen, por ejemplo, aceites vegetales, grasas obtenidas de animales e hidrocarburos semisólidos obtenidos del petróleo. Las bases de ungüento emulsionables, también conocidas como bases de ungüento absorbente, contienen poca o nada de agua e incluyen, por ejemplo, sulfato de hidroxiestearina, lanolina anhidra y vaselina hidrofílica. Las bases de ungüento de emulsión son emulsiones de agua en aceite (W/O) o emulsiones de aceite en agua (O/W) e incluyen, por ejemplo, alcohol cetílico, lanolina y ácido esteárico. Las bases de ungüento solubles en agua preferidas se preparan a partir de polietilenglicoles de peso molecular variable; de nuevo, se puede tener referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy para más información. Cualquiera de las bases de pomada mencionadas anteriormente se puede usar en la presente memoria, aunque se prefiere vaselina blanca.
Además del agente activo, la composición potenciadora y la base de ungüento, la formulación puede contener varios aditivos conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos de aditivos incluyen emulsionantes, agentes solubilizantes, opacificadores, antioxidantes, agentes antimicrobianos, agentes gelificantes, agentes espesantes, estabilizadores y similares.
La preparación de ungüentos empleará técnicas de formulación de fármacos, particularmente formulación de fármacos tópicos, que son conocidas por el experto. Dichas técnicas se explican completamente en la bibliografía. Véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, citado supra, así como Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, novena edición. (Nueva York: McGraw-Hill, 1996). Generalmente, la base de la ungüento, por ejemplo, vaselina o similar, se calienta, se combina con todos los componentes que se incorporarán a la formulación final, y se mezcla a fondo. El agente activo se disuelve típicamente, aunque no necesariamente, en el potenciador de la penetración del éster y se añade al final. Después de que se haya logrado suficiente homogeneidad, la pomada se enfría. Puede ser deseable realizar el proceso bajo una atmósfera inerte, por ejemplo, bajo argón.
Kits
Los kits también se describen en la presente memoria, por ejemplo, se proporcionan kits para tratar un trastorno anal en un sujeto. Los kits pueden contener, por ejemplo, una preparación anti-disfunción rectal de rifaximina e instrucciones de uso. Las instrucciones de uso pueden contener información de prescripción, información de dosificación, información de almacenamiento y similares.
Las composiciones empaquetadas también se describen, y pueden comprender cantidades terapéuticamente eficaces, una preparación anti-disfunción rectal de rifaximina y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición está formulada para tratar a un sujeto que padece o es susceptible a un trastorno anal, y está empaquetada con instrucciones para tratar a un sujeto que padece o es susceptible a un trastorno anal.
Ejemplos
Ejemplo 1
El comprimido de rifaximina se solubilizó en acetona y se añadieron hasta 200 mg de rifaximina a 30 g de ungüento. También se añadió nitroglicerina al ungüento.
Ejemplo 2
Se prepara un ungüento mezclando 12,5 g de nitroglicerina al 2 por ciento en vaselina blanca, lanolina y agua destilada (ungüento de nitroglicerina, USP 2%; E. Fougera & Co., Melville, NY) con 37,5 g de vaselina blanca, USP (VASELINE; Chesebrough-Ponds USA Co., Greenwich, Conn.) y con 100 mg de rifaximina en un recipiente de mezcla de laboratorio a temperatura ambiente.
Ejemplo 3
Un ungüento de 12,5 g de nitroglicerina al 2 por ciento en vaselina blanca, lanolina y agua destilada (ungüento de nitroglicerina, USP 2%; E. Fougera & Co., Melville, NY) se mezcla con 20 g de hidrocortisona al 2,5 por ciento en vaselina blanca y aceite mineral ligero (ungüento de hidrocortisona, USP 2,5%; Clay-Park Labs, Inc., Bronx, NY), 100 mg de rifaximina y con 17,5 g de vaselina blanca, USP (VASELINA; Chesebrough-Ponds USA Co., Greenwich, Conn.) en un recipiente de mezcla de laboratorio a temperatura ambiente.
Ejemplo 4
Un ungüento de 12,5 g de nitroglicerina al 2 por ciento en vaselina blanca, lanolina y agua destilada (ungüento de nitroglicerina, USP 2%: E. Fougera & Co., Melville, NY) se mezcla con 25 g de dibucaína al 1 por ciento, USP y 200 mg de rifaximina en vaselina blanca, aceite mineral ligero, acetona bisulfito de sodio, lanolina y agua purificada (NUPERCAINAL; Ciba Consumer Pharmaceuticals, Edison, NJ) y con 12,5 g de vaselina blanca, USP (v As ELINE; Chesebrough-Ponds USA Co. Co., Greenwich, Conn.) en un recipiente de mezcla de laboratorio a temperatura ambiente.
Ejemplo 5
Un ungüento de 2,5 g de nitroglicerina al 2 por ciento en vaselina blanca, lanolina y agua destilada (ungüento de nitroglicerina, USP 2%; E. Fougera & Co., Melville, NY) se mezcla con 20 g de hidrocortisona al 2,5 por ciento y 200 mg de rifaximina en vaselina blanca y aceite mineral ligero (ungüento de hidrocortisona, USP 2,5%; Clay-Park Labs, Inc., Bronx, NY) y con 25 g de dibucaína al 1 por ciento, USP, en vaselina blanca, aceite mineral ligero, acetona sódica bisulfito, lanolina y agua purificada (NUPERCAINAL; Ciba Consumer Pharmaceuticals, Edison, NJ) y con 2,5 g de vaselina blanca, USP (VASELINE; Chesebrough-Ponds USA Co., Greenwich, Conn.) en un recipiente de mezcla de laboratorio a temperatura ambiente .
Ejemplo 6
Se prepara un ungüento mezclando 8,75 g de nitroglicerina al 2 por ciento en vaselina blanca, lanolina y agua destilada (ungüento de nitroglicerina, USP 2%; E. Fougera & Co., Melville, NY) con 41,25 g de vaselina blanca, USP (VASELINE; Chesebrough-Ponds USA Co., Greenwich, Conn.) y 100 mg de rifaximina en un recipiente de mezcla de laboratorio a temperatura ambiente.
El ungüento es efectivo en el tratamiento de la enfermedad anal cuando se aplica tópicamente o cerca del área afectada. Con esto, el alivio del dolor y la curación son significativos, y los efectos secundarios como el dolor de cabeza son pocos y/o leves. El ungüento se puede emplear con seres humanos.
Ejemplo 7
Ungüento de rifaximina
Triturar la comprimido de rifaximina y disolverlo en 0,5 mL de aceite de oliva. Colocar la mezcla en un molino de ungüentos 3 veces con una base de Vaseline™. La crema aparece en un color pálido.
200 mg de rifxamina en 30 g pero se usaron 100 mg de rifaximina en 30 g.
Alternativamente, se puede usar un polvo de rifaximina.
Ejemplo 8
Una mujer de 77 años presentó dolor rectal recurrente. Se descubrió que tenía una fisura con inflamación circundante. Su historial médico pasado incluyó fisuras recurrentes, pólipos de colon, diverticulosis, hemorroidectomía y un desgarro profundo durante el parto y la salida. Tenía una alteración significativa del esfínter anal interno. Se sugirió cirugía, pero no se realizó debido a la mayor posibilidad de incontinencia rectal. Inicialmente fue tratada con crema de nitroglicerina 0,2% tres veces al día más después de las deposiciones. También se recomendaron ablandadores de heces, baños de asiento y una dieta alta en fibra. Como la inflamación no respondió, se inició con ungüento de rifaximina (200 mg en 30 g de base de vaselina). Se le indicó que lo usara 3 veces al día y con cada deposición junto con otra terapia. La paciente fue vista 4 semanas después y todo el dolor, la inflamación y la incomodidad se resolvieron. No ha tenido una recurrencia desde el tratamiento con ungüento de rifaximina.
Ejemplo 9
Un hombre sano de 49 años de edad con estatura y peso normales presentaba fisuras severas. El paciente tenía un pasado médico de reflujo. Se recomendaron ablandadores de heces, baños de asiento, almohadillas Tucks y una dieta alta en fibra. Durante un período de 18 meses, las fisuras fueron tratadas con nitroglicerina al 0,2%, Analpram HC 1% y 2%, AnaMantle HC y supositorios de neomicina más hidrocortisona. El paciente también se trató a sí mismo Neosporin más nitroglicerina sin la dirección de su médico. El tratamiento con Analpram HC, AnaMantle HC, supositorios de neomicina más hidrocortisona y Neosporina más nitroglicerina no tuvo éxito. El paciente continuó el tratamiento con nitroglicerina al 0,2% porque tuvo algo de alivio, así como también ablandadores de heces, baños de asiento, almohadillas Tucks y una dieta alta en fibra. Después de 18 meses, se descubrió que el paciente (50 años) tenía una fisura posterior profunda con inflamación e irritación circundantes que entraban en el músculo. Se añadió Rifaximina 100 mg en 30 g de base de vaselina 3 veces al día y con cada deposición a la terapia actual. Fue tratado durante 4 meses antes de que hubiera signos de curación. El paciente experimentó 3 recurrencias con el tiempo. Cada vez fue tratado con rifaximina.
Ejemplo 10
Un camionero de 50 años con fisuras crónicas durante 4-5 años presentó una fisura que no cicatriza. Fue tratado previamente con Bótox y se sometió a cirugía. Seis meses después de la cirugía, presentó una fisura no curativa. Comenzó con nitroglicerina al 0,2%, baños de asiento dos veces al día, almohadillas de preparación H, Colace dos veces al día, suplemento de fibra dos veces al día y rifaximina 100 mg en 30 g de base de vaselina. El paciente usó el ungüento de rifaximina 2 veces al día. Se quejaba de escozor al aplicar la pomada de rifaximina; sin embargo, se resolvió después de 2 semanas. El paciente presentó 3 meses después de la curación. No hay más seguimiento disponible para este paciente.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una preparación farmacéutica que comprende nitroglicerina y rifaximina.
2. La preparación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la nitroglicerina comprende (a) entre 0,1% y 10% en peso de la preparación; o (b) entre 10% y 50% de la preparación en peso.
3. La preparación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la rifaximina comprende (a) entre 10% y 99% de la preparación en peso; (b) entre 25 mg y 800 mg; o (c) entre 100 mg y 200 mg.
4. La preparación farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales; en donde preferiblemente los agentes terapéuticos adicionales comprenden agentes antiinflamatorios, bótox, antibióticos, compuestos antivirales, compuestos antineoplásicos, anestésicos o agentes antifúngicos.
5. La preparación farmacéutica de la reivindicación 4, que comprende entre 100 mg y 200 mg de rifaximina y entre 0,1% y 2% de hidrocortisona.
6. La preparación farmacéutica de la reivindicación 5, que comprende además entre 0,01% y 1% de nitroglicerina; en donde preferiblemente la preparación comprende un enema, una espuma, un ungüento, una pasta o un supositorio.
7. Una cantidad efectiva de una preparación anti-disfunción rectal que comprende rifaximina y nitroglicerina para uso en un método de tratamiento de un trastorno anal, en donde la preparación se administra próxima o en un área afectada del sujeto.
8. La preparación para el uso de la reivindicación 7; en donde el área afectada comprende uno o más del ano externo o canal anal distal del sujeto.
9. La preparación para el uso de la reivindicación 7, en donde el trastorno anal se selecciona entre uno o más de la fisura anal, úlcera anal, enfermedad hemorroidal aguda, enfermedad de Crohn, síndrome de colon irritable, enfermedad hemorroidal, síndrome de colon irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, diarrea del viajero, enfermedad anal del intestino grueso, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática o enfermedad posquirúrgica.
10. La preparación para el uso de la reivindicación 7, en donde (a) la administración es tópica o (b) la administración es a través de un supositorio.
11. La preparación para el uso de la reivindicación 7, en donde la preparación se aplica próxima o al área afectada del ano externo o canal anal distal del sujeto.
12. La preparación para el uso de la reivindicación 7, (a) en donde la nitroglicerina comprende entre 0,01% y 10% en peso de la preparación o (b) en donde la rifaximina comprende entre 0,01% y 10% en peso de la preparación.
13. La preparación para el uso de la reivindicación 7, en donde la preparación comprende además un portador; en donde preferiblemente el vehículo se selecciona de uno o más de vaselina blanca, aceite mineral, lanolina, agua destilada, acetona y manteca de cacao.
14. La preparación para el uso de la reivindicación 7, que comprende además (a) un corticosteroide o (b) un anestésico local.
15. La preparación para el uso de la reivindicación 7, en donde la composición se formula como (a) un ungüento, una crema, un gel o una loción; (b) un líquido o semisólido; o (c) un supositorio.
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Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040018237A1 (en) 2002-05-31 2004-01-29 Perricone Nicholas V. Topical drug delivery using phosphatidylcholine
ITBO20050123A1 (it) 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
WO2009137672A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating bowel disease by administering a bowel cleanser and an antibiotic
US8980872B2 (en) 2008-09-26 2015-03-17 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for preventing and/or treating functional gastrointestinal disorder
US20110035232A1 (en) 2008-10-02 2011-02-10 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating hepatic encephalopathy
US12285414B2 (en) 2008-10-02 2025-04-29 Salix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatic encephalopathy
HUE048293T2 (hu) 2008-10-02 2020-07-28 Salix Pharmaceuticals Ltd Eljárások hepatikus enkefalopátia kezelésére
US20110097401A1 (en) 2009-06-12 2011-04-28 Meritage Pharma, Inc. Methods for treating gastrointestinal disorders
RU2012126084A (ru) * 2009-11-23 2013-12-27 Сипла Лимитед Пенная композиция для местного применения
US20130315998A1 (en) * 2009-11-23 2013-11-28 Cipla Limited Topical Foam Composition
US20130202654A1 (en) * 2009-11-23 2013-08-08 Cipla Limited Topical Foam Composition
GB201012410D0 (en) 2010-07-23 2010-09-08 Medical Res Council Intracellular immunity
WO2012076832A1 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 Cipla Limited Suppositories comprising rifaximin
CA2830298C (en) 2011-03-17 2016-08-16 Transdermal Biotechnology, Inc. Topical nitric oxide systems comprising lecithin and methods of use thereof
CN102512358B (zh) * 2011-12-16 2013-04-10 南京农业大学 家畜用利福昔明阴道栓剂及其制备方法
RU2483721C1 (ru) * 2012-05-17 2013-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "Общество лабораторных исследований медицинских препаратов" Лекарственная композиция на основе тизоля для лечения анальных трещин
US8871259B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications
US8871254B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system
US8871255B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide
US8871258B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment and prevention of learning and memory disorders
US8871260B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases
US8871261B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Cancer treatments and compositions for use thereof
US8871257B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery
US8871262B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications
US8871256B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide
US9387159B2 (en) 2013-03-13 2016-07-12 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance
US9314423B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions
US20140271938A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of peptides
US9314417B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance
US9314433B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treating or preventing cancer
US9339457B2 (en) 2013-03-13 2016-05-17 Transdermal Biotechnology, Inc. Cardiovascular disease treatment and prevention
US9320758B2 (en) 2013-03-13 2016-04-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions
US9241899B2 (en) 2013-03-13 2016-01-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Topical systems and methods for treating sexual dysfunction
US9393265B2 (en) 2013-03-13 2016-07-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Wound healing using topical systems and methods
US9314422B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Peptide systems and methods for metabolic conditions
US20140271731A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Cardiovascular disease treatment and prevention
US9687520B2 (en) 2013-03-13 2017-06-27 Transdermal Biotechnology, Inc. Memory or learning improvement using peptide and other compositions
US9295637B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for affecting mood states
US9724419B2 (en) 2013-03-13 2017-08-08 Transdermal Biotechnology, Inc. Peptide systems and methods for metabolic conditions
US9750787B2 (en) 2013-03-13 2017-09-05 Transdermal Biotechnology, Inc. Memory or learning improvement using peptide and other compositions
US9849160B2 (en) 2013-03-13 2017-12-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treating or preventing cancer
US9320706B2 (en) 2013-03-13 2016-04-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Immune modulation using peptides and other compositions
US9295636B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Wound healing using topical systems and methods
US9295647B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of peptides
US20140271937A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions
US9393264B2 (en) 2013-03-13 2016-07-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Immune modulation using peptides and other compositions
MX381919B (es) * 2014-06-30 2025-03-13 Salix Pharmaceuticals Inc Métodos para repetir tratamiento de síndrome del intestino irritable (ibs).
CN104083324B (zh) * 2014-07-10 2017-05-10 青岛动保国家工程技术研究中心有限公司 一种利福昔明的兽用悬乳剂及其制备方法和应用
CN108135982A (zh) * 2015-06-16 2018-06-08 默多克儿童研究所 治疗克罗恩病的方法
WO2017137489A1 (en) * 2016-02-12 2017-08-17 Dsm Ip Assets B.V. Anti-methanogenic compositions and uses thereof
KR20210011693A (ko) 2019-07-23 2021-02-02 주식회사 대웅테라퓨틱스 리팍시민 및 디옥타헤드랄 스멕타이트를 포함하는 염증성 장 질환 예방 및 치료용 조성물
KR20210011692A (ko) 2019-07-23 2021-02-02 주식회사 대웅테라퓨틱스 리팍시민 및 니클로사마이드를 포함하는 염증성 장 질환 예방 및 치료용 조성물
EP4034091A1 (en) * 2019-09-24 2022-08-03 Bausch Health Ireland Limited Rifaximin liquid formulations
US12569481B2 (en) 2020-06-12 2026-03-10 Vanderbilt University Methods of treatment for gastrointestinal motility disorders
WO2023039276A1 (en) * 2021-09-13 2023-03-16 Curtails Llc Use of ibat inhibitors and antimicrobials for the treatment of diseases
US12575788B2 (en) * 2022-07-29 2026-03-17 Neurogut Inc Systems, methods, apparatuses, and devices for facilitating treatment for anorectal and pelvic floor disorders of users using biofeedback therapy

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2907118A1 (de) 1979-02-20 1980-09-04 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
IT1154655B (it) 1980-05-22 1987-01-21 Alfa Farmaceutici Spa Derivati imidazo-rifamicinici metodi per la loro preparazione e loro uso come sostanza ad azione antibatterica
IT1199374B (it) 1984-05-15 1988-12-30 Alfa Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine
JP3211892B2 (ja) * 1994-05-27 2001-09-25 セイジィ ファーマスーティカルス インコーポレーテッド 肛門疾患を治療する窒素酸化物供与体及び方法
US6562629B1 (en) * 1999-08-11 2003-05-13 Cedars-Sinai Medical Center Method of diagnosing irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth by detecting the presence of anti-saccharomyces cerivisiae antibodies (asca) in human serum
US20020049188A1 (en) * 1999-12-15 2002-04-25 Azarnoff Daniel L. Nitroglycerin ointment for treatment of pain associated with anal disease
AU2001285489A1 (en) * 2000-08-29 2002-03-13 Nobex Corporation 5-ASA derivatives having anti-inflammatory and antibiotic activity and methods of treating diseases therewith
HUE039705T2 (hu) * 2004-03-23 2019-02-28 Biocon Ltd 4-amino-fenil-ecetsav vegyületeket alkalmazó eljárások és készítmények
WO2005105065A2 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Renopharm Ltd. Thiazole-based nitric oxide donors for treating inflammatory bowel diseases
US20060029565A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-09 The Gillette Company Self-heating shave foam product
EP1844158A4 (en) 2004-12-06 2010-09-08 Univ Johns Hopkins BIOMARKER FOR INFLAMMATORY ENDURANCE

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