BRPI0708561A2 - preparação farmacêutica, e métodos de tratamento de um indivìduo que sofre de um distúrbio anal, e de avaliação da eficácia de um tratamento de distúrbio anal em um indivìduo, monitoramento do progresso de um indivìduo sendo tratado para um distúrbio anal, ou um método de seleção de um indivìduo para o tratamento de distúrbio anal - Google Patents

preparação farmacêutica, e métodos de tratamento de um indivìduo que sofre de um distúrbio anal, e de avaliação da eficácia de um tratamento de distúrbio anal em um indivìduo, monitoramento do progresso de um indivìduo sendo tratado para um distúrbio anal, ou um método de seleção de um indivìduo para o tratamento de distúrbio anal Download PDF

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Abstract

PREPARAçãO FARMACêUTICA, E METODOS DE TRATAMENTO DE UM INDIVìDUO QUE SOFRE DE UM DISTúRBIO ANAL, E DE AVALIAçãO DA EFICáCIA DE UM TRATAMENTO DE DISTúRBIO ANAL EM UM INDIVìDUO, MONITORAMENTO DO PROGRESSO DE UM INDIVìDUO SENDO TRATADO PARA UM DISTúRBIO ANAL, OU UM MéTODO DE SELEçãO DE UM INDIVìDUO PARA O TRATAMENTO DE UM DISTúRBIO ANAL. A presente invenção diz respeito às composições e métodos para o tratamento de distúrbios do reto.

Description

"PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA, E MÉTODOS DE TRATAMENTODE UM INDIVÍDUO QUE SOFRE DE UM DISTÚRBIO ANAL, E DEAVALIAÇÃO DA EFICÁCIA DE UM TRATAMENTO DE DISTÚRBIOANAL EM UM INDIVÍDUO, MONITORAMENTO DO PROGRESSO DEUM INDIVÍDUO SENDO TRATADO PARA UM DISTÚRBIO ANAL, OUUM MÉTODO DE SELEÇÃO DE UM INDIVÍDUO PARA OTRATAMENTO DE UM DISTÚRBIO ANAL"
PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório USnúmero de série 60/781.144, intitulado "Rifaximin Anti-Rectal DysfunctionPreparation", depositado em 09 de março de 2006 e do Pedido Provisóriò USnúmero de série 60/791.236, intitulado "Rifaximin Anti-Rectal DysfunctionPreparation", depositado em 11 de abril de 2006, ambos dos quais são aquiincorporados por referência em sua totalidade.
FUNDAMENTOS
Em geral, os distúrbios anais, incluindo fissura anal, úlceraanal, e doença hemorroidal aguda, são condições benignas comuns do canalanal, que afetam indivíduos de todas as idades, raças e sexos. No entanto,estas condições podem ser problemáticas para tratar e inconvenientes se nãodolorosas para tolerar. Um indivíduo com uma fissura ou úlcera analfreqüentemente experimenta dor e sangramento anal, a dor sendo maispronunciada durante e após movimentos intestinais.
As hemorróidas são áreas vasculares especializadas que ficamsubjacentes à mucosa anal. A doença hemorroidal sintomática se manifestapor sangramento, trombose e/ou prolapso dos tecidos hemorroidais.
Comumente, o tecido hemorroidal interno forma protuberância no canal analdurante defecação causando hemorragia e dor. Quando o tecido se expande,mais hemorragia e dor, prolapso e trombose podem se seguir. A trombose dashemorróidas é uma outra causa de hemorragia e dor.As causas básicas destes distúrbios anais são parcamentecompreendidas, mas estas condições podem ser associadas com agentesinfecciosos e infecções do tecido circunjacente, em que o tecido se tornacontaminado. O caso de fissura/úlcera anal, uma anormalidade que contribuicom a doença, parece ser um problema até agora não identificado do músculodo esfíncter anal interno. O esfíncter interno é um músculo involuntáriodiferenciado que se origina da camada muscular circular interna do reto. Asmedidas depressão intra-anal obtidas de pessoas que sofrem da doença defissura/úlcera anal típica mostram uma resposta de pressão exagerada à umavariedade de estímulos. A anormalidade de pressão intra-anal elevada égerada pelo músculo do esfíncter e é responsável pela não cicatrização dafissura ou úlcera e a dor associada.
Várias terapias foram planejadas para tratar estes distúrbiosanais. A cirurgia não cirúrgica típica inclui laxantes volumosos e banhos deassento. Os banhos de assento são proveitosos porque eles induzem aorelaxamento do mecanismo do esfíncter anal. Ver, por exemplo, Shafix, "Roleof warm-water bath in anorectal conditions: The thermosphincteric reflex, "J.Clin. Gastroenterol., 16:304-308, 1993.
A terapia anal tópica é também usada em um esforço parapromover a cicatrização, abrandar a dor, e reduzir o intumescimento einflamação. Muitas preparações foram testadas incluindo aquelas contendoanestésicos locais, corticosteróides, adstringentes, e outros agentes. Noentanto, nenhuma destas preparações foram apresentadas conclusivamentepara reduzir o tempo de cicatrização ou confiantemente para melhorar a dorassociada e alguns dos tratamentos, tais como ungüento Neosporin, são muitosensibilizantes. Além disso, os antibióticos não foram observados úteis notratamento das doenças. Existe uma necessidade na técnica em fornecercomposições úteis para reduzir os tempos de cicatrização, aliviar a dor epromover a cicatrização dos tecidos retais e anais afetados.SUMÁRIO
A presente invenção é direcionada à uma composição emétodo para o tratamento de distúrbios e doenças tais como fissura anal,úlcera anal, doença hemorroidal, espasmo elevador, doença de Crohn, peri edermatite, fissuras retais ou anais, e inflamação da pele, mediante a aplicaçãotópica da composição na ou próxima da área afetada
Aqui descrito estão as novas preparações de rifaximina para adisfunção anti-retal e seu uso.
Em um aspecto, são aqui fornecidas as preparaçõesfarmacêuticas compreendendo um agente e rifaximina para disfunção anti-retal.
Em uma forma de realização, o agente de disfunção anti-retal éum agente modulador de óxido nítrico.
Em uma outra forma de realização, o agente de disfunção anti-retal é um ou mais de um b-bloqueador, nitrato, agente esclerosante,acebutolol, alprenolol, anlodipin, arotinolol, atenolol, barnidipin, bepridil,bevantolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, carazolol,carteolol, celiprolol, maleato de cinepazet, diltazem, elgodipina, epanolol,felodipina, galopamil, imolamina, indenolol, dinitrato de isosorbide,isradipina, limaprost, mepindolol, metoprolol, molsidomina, nadolol,nicardipina, nicorandil, nifedipina, nifenalol, nilvadipina, nipradilol,nitroglicerina, oxprenolol, oxifedrina, ozagrel, penbutolol, tetranitrato depentaeritritol, pindolol, pronetalol, propranolol, ranolazina, semotiadil,sotalol, terodilina, timolol, toliprolol, fosfato de troinitrato, verapamil,zatebradina, nomega-nitro-L-arginina metiléster (L-NAME), N-monometil-L-arginina (L-NMMA), antagonista do receptor de 5-hidroxitriptamina (HT ouserotonina), alosetron, diltiazem, nifedipina, verapamil, tetranitrato deeritritol, dinitrato de isossorbide, ou tetranitrato de pentaeritritol.
Em uma forma de realização, o agente modulador de óxidonítrico libera o óxido nítrico sob condições de tratamento da doença anal.
Em uma outra forma de realização, o agente para disfunçãoanti-retal compreende entre cerca de 0,1 % a cerca de 10 % da preparação empeso.
Em uma forma de realização, o agente para disfunção anti-retal compreende entre cerca de 10 % a cerca de 50 % da preparação em peso.
Em uma forma de realização, a rifaximina compreende entrecerca de 10 % a cerca de 99 % da preparação em peso.
Em uma forma de realização, a rifaximina compreende entrecerca de 25 mg a cerca de 800 mg.
Em uma outra forma de realização, a rifaximina compreendeentre cerca de 100 mg a cerca de 200 mg.
Em uma forma de realização, a composição pode aindacompreender um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
Em uma forma de realização, os agentes terapêuticosadicionais compreendem agentes anti-inflamatórios, botox, antibióticos,compostos antivirais, compostos anti-neoplásticos, anestésicos,ou agentesanti-fungicos.
Em um aspecto, são aqui fornecidas preparações farmacêuticascompreendendo entre cerca de 100 a cerca de 200 mg de rifaximina e entrecerca de 0,1 % e cerca de 2 % de hidrocortisona.
Em uma forma de realização, a composição pode aindacompreender entre cerca de 0,01 % a cerca de 1 % de nitro-glicerina.
Em uma forma de realização, a preparação compreende umenema, uma espuma, um ungüento, uma pasta, ou um supositório.
Em um aspecto, são fornecidos aqui métodos de tratamento deum indivíduo sofrendo de um distúrbio anal compreendendo a administraçãode uma quantidade eficaz de uma preparação para a disfunção anti-retalpróxima ou na área afetada do indivíduo.Em uma outra forma de realização, a preparação para adisfunção anti-retal compreende rifaximina e um agente de disfunção anti-retal.
Em uma forma de realização, a área afetada compreende umou mais do ânus externo ou canal anal distai do indivíduo.
Em uma forma de realização, o distúrbio anal selecionado deuma ou mais de fissura anal, úlcera anal, doença hemorroidal aguda, doençade Crohn, síndrome do intestino irritável, doença hemorroidal, síndrome dointestino irritável, doença intestinal inflamatória, diarréia do viajante, doençaanal do intestino grosso, pancreatite crônica, insuficiência pancreática oudoença pós-cirúrgica.
Em outra forma de realização, o agente para disfunção anti-retal é um agente modulador de óxido nítrico.
Em uma outra forma de realização, o agente para disfunçãoanti-retal é um ou mais de b-bloqueador, nitrato, agente esclerosante,acebutolol, alprenolol, anlodipin, arotinolol, atenolol, barnidipin, bepridil,bevantolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, carazolol,carteolol, celiprolol, maleato de cinepazet, diltazem, elgodipina, epanolol,felodipina, galopamil, imolamina, indenolol, dinitrato de isosorbide,isradipina, limaprost, mepindolol, metoprolol, molsidomina, nadolol,nicardipina, nicorandil, nifedipina, nifenalol, nilvadipina, nipradilol,nitroglicerína, oxprenolol, oxifedrina, ozagrel, penbutolol, tetranitrato depentaeritritol, pindolol, pronetalol, propranolol, ranolazina, semotiadil,sotalol, terodilina, timolol, toliprolol, fosfato de troinitrato, verapamil,zatebradina, nomega-nitro-L-arginina metiléster (L-NAME), N-monometil-L-arginina (L-NMMA)5 antagonista do receptor de 5-hidroxitriptamina (HT ouserotonina), alosetron, diltiazem, nifedipina, verapamil, tetranitrato deeritritol, dinitrato de isossorbide, ou tetranitrato de pentaeritritol.
Em uma forma de realização, o agente modulador de óxidonítrico é capaz de liberar o óxido nítrico sob condições fisiológicas.
Em uma outra forma de realização, o agente modulador deóxido nítrico é capaz de liberar o óxido nítrico sob condições de tratamento dadoença anal.
Em uma forma de realização, a administração é tópica.
Em uma forma de realização, a administração é através de umsupositório.
Em uma outra forma de realização, a preparação é aplicadapróxima da ou na área afetada do ânus externo ou canal anal distai doindivíduo.
Em uma forma de realização, o agente de disfunção anti-retalcompreende entre cerca de 0,01 % a 10 % em peso da preparação.
Em uma forma de realização, a rifaximina compreende entrecerca de 0,01 % a 10 % em peso da preparação.
Em uma forma de realização, a preparação ainda compreendeum veículo.
Em outra forma de realização, o veículo é selecionado de umou mais de petrolato branco, óleo mineral, lanolina, água destilada, acetona, emanteiga de cacau.
Em uma forma de realização, o método pode aindacompreender um corticosteróide.
Em uma forma de realização, o método pode aindacompreender um anestésico local.
Em uma forma de realização, a composição é formulada comoum ungüento, um creme, um gel ou uma loção.
Em uma forma de realização, a composição é formulada comoum líquido ou semi-sólido.
Em outra forma de realização, a composição é formuladacomo um supositório.Em um aspecto, são aqui fornecidos métodos de avaliar aeficácia de um tratamento de distúrbio anal em um indivíduo, monitorar oprogresso de um indivíduo sendo tratado de um distúrbio anal, ou um métodode selecionar um indivíduo para o tratamento de um distúrbio anal,compreendendo:
determinar um nível de pré-tratamento de uma doença anal;administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma oumais de uma preparação de acordo com uma ou mais das reivindicações aoindivíduo; e
determinar um nível de pós-tratamento de doença anal apósum período inicial de tratamento com a preparação.
Em uma outra forma de realização, a modulação do nível dedoença anal indica a eficácia do tratamento.
Em outra forma de realização, uma diminuição na doença analindica que o tratamento é eficaz.
Em uma forma de realização, a modulação da doença anal éuma indicação de que o indivíduo é provável de ter uma resposta clínicafavorável ao tratamento.
Em uma forma de realização, a composição é formulada parauso tópico.
Apresentado aqui, de acordo com um aspecto, são os métodosde tratamento, prevenção ou alívio de um distúrbio anal compreendendo aadministração a um indivíduo com sua necessidade de uma quantidade eficazde uma preparação de rifaximina para disfunção anti-retal.
De acordo com uma outra forma de realização, o distúrbio analé ou é causada por uma ou mais de fissura anal, úlcera anal e doençahemorroidal aguda, síndrome intestinal irritável, doença anal do intestinogrosso, pancreatite crônica, insuficiência pancreática ou doença pós-cirúrgica(por exemplo, bolsite).Aqui apresentado, de acordo com um aspecto, são os métodosde avaliar a eficácia de um tratamento de distúrbio anal em um indivíduo,monitorar o progresso de um indivíduo sendo tratado com relação a umdistúrbio anal, ou um método de selecionar um indivíduo para o tratamento deum distúrbio anal, compreendendo:
determinar um nível de pré-tratamento de uma doença anal;administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de umapreparação de rifaximina para a disfunção anti-retal ao indivíduo; e
determinar um nível de pós-tratamento de uma doença analapós um período inicial de tratamento com a preparação de rifaximina para adisfunção anti-retal.
Em uma forma de realização, a modulação do nível de doençaanal indica a eficácia do tratamento. Em uma forma de realização, é a melhorado sintoma que é a medida da eficácia de tratamento, por exemplo, umadiminuição na dor, diminuição na irritação, uma diminuição nos sintomasapós exame físico, por exemplo, uma diminuição no intumescimento, emudança na cor do tecido.
Em uma outra forma de realização, uma diminuição notamanho e/ou número de fissuras indica que o tratamento é eficaz.
Em outra forma de realização, a modulação dos sintomas dedoença anal é uma indicação de que o indivíduo é provável de ter umaresposta clínica favorável ao tratamento.
Aqui apresentado, de acordo com um aspecto, são os kits parao tratamento de um distúrbio anal em um indivíduo, compreendendo umapreparação de rifaximina para a disfunção anti-retal e instruções para uso.
Também aqui apresentado, de acordo com um aspecto são ascomposições empacotadas, compreendendo, uma quantidadeterapeuticamente eficaz de uma preparação de rifaximina para a disfunçãoanti-retal, em que a preparação é formulada para o tratamento de umindivíduo sofrendo de ou suscetível a um distúrbio anal, e empacotadas cominstruções para tratar um indivíduo que sofre de ou suscetível a um distúrbioanal.
Outras formas de realização são divulgadas infra.
DESCRIÇÃO DETALHADA
A presente invenção diz respeito às preparações de ungüentode rifaximina e o seu uso na fabricação de preparações medicinais para otratamento tópico de distúrbios da pele.
Como aqui usado, o termo "anal" inclui o tecido mucosal,muscular e vascular do ânus e/ou intestino inferior próximo a eles. O termo"doença anal" ou "distúrbio anal" se refere às doenças ou distúrbios do tecidoque pode incluir a mucosa, a musculatura e/ou a vasculatura do ânus e/ouintestino inferior ou próximo a eles.
Como aqui usado, um "agente para disíunção anti-retal", inclui"doadores de óxido nítrico", por exemplo, compostos ou mistura decompostos com pelo menos um de tal(is) composto(s) que pode(m) liberaróxido nítrico sob condições de tratamento fisiológico ou de doença anal.
Uma "preparação de rifaximina para a disfunção anti-retal",como aqui usada inclui ungüentos, géis, loções, gel, solução, suspensão,pulverização, musse, loção, creme, ungüento, pasta, pasta fluida, particulado,microparticulado, microsfera, película, pedaço de bolo, capa, barreiras,implantes, supositório retal, creme retal, ungüento retal, gel retal ou enema. Acomposição farmacêutica pode ser formulada em uma solução, um gel, umaespuma, um ungüento, um creme, uma pasta, uma pulverização, ou coisaparecida; ou pode ser formulada como um componente de um supositório,uma película, um chumaço de algodão, um preservativo, um polímerobioadesivo, um diafragma, ou coisa parecida. Para a administração retal, acomposição farmacêutica pode ser incluída em um supositório, ungüento,enema, tablete ou creme para a liberação de um composto terapêutico nosintestinos, flexura sigmóide e/ou reto.
A rifaximina (IN; ver The Merck Index, XIII Ed., 8304) é umantibiótico que pertence à classe da rifamicina de antibióticos (por exemplo,pirido-imidazo rifamicina. A rifaximina exerce sua ampla atividadeantibacteriana, por exemplo, no trato gastrointestinal contra as bactériasgastrointestinais localizads que causam diarréia infecciosa, síndrome dointestino irritável, doença anal do intestino delgado, doença de Crohn, e/ouinsuficiência pancreática. Foi relatado que a rifaximina é caracterizada poruma absorção sistêmica insignificante, devido às suas características químicase físicas (descombre J. J. et al., Pharmacokinetic study of rifaximin after oraladministration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2), 51-56,(1994).
A rifaximina é descrita na Patente Italiana IT 1154655, EP0161534, U.S.S.N. 11/135.651 e EP 15227, que são aqui incorporadas porreferência em sua totalidade para todos os propósitos. Na prática terapêutica,os antibióticos podem causar resistência bacteriana ao mesmo ou outrosantibióticos similares. Isto é particularmente relevante para a rifaximinaporque ela pertence à família de rifamicina junto da rifampicina, que é opadrão de atendimento para o tratamento de tuberculose. O atual curso brevede tratamento para a tuberculose é uma terapia de combinação que envolvequatro ingredientes farmacêuticos ativos: rifampicina, isoniazid, etambutol epirazinamida, com a rifampicina desempenhando um papel fundamental.Portanto, qualquer medicamento que arrisca a eficácia da terapia mediante aseleção para a resistência de rifampicina deve ser nocivo. (Kremer L. et al.,"Re-emergence of tuberculosis: strategies and treatment", Expert. Opin.Investig. Drugs, 11 (2), 153-157, (2002)).
A rifaximina é um composto tendo a estrutura de fórmula 1:<formula>formula see original document page 12</formula>
Como aqui usado, o uso para elaborar a preparação ou napreparação pode estar em uma forma polimórfica ou em uma forma amórfica.Exemplos de formas polimórficas de rifaximina incluem, por exemplo,organismo polimorfo a, organismo polimorfo β, organismo polimorfo γ,organismo polimorfo δ e organismo polimorfo ε de rifaximina, como descritono Pedido de Patente U.S. no. de série 10/728.090, Pedido de Patente U.S. no.de série 11/135.651, Pedido de Patente Européia o. 04005541, Pedido dePatente Italiana no., e Pedido de Patente Européia no. 15227.
Como aqui usado, o termo "cerca de" quando usado comreferência as quantidades na formulação, pH, dosagens, se refere avariabilidade inerente da medição e planejamento da formulação clínica edosagens. Uma pessoa de habilidade na técnica, tendo o benefício destadivulgação deve compreender o uso de "cerca de" nestes contextos.
O polimorfismo, como aqui usado, se refere à ocorrência dediferentes formas cristalinas de um único composto no estado hidratadodistinto, por exemplo, uma propriedade de alguns compostos e complexos.Assim, os polimorfos são sólidos distintos que compartilham a mesmafórmula molecular, contudo cada polimorfo pode ter propriedades físicasdistintas. Portanto, um composto único pode dar origem a uma variedade deformas polimórficas onde cada forma possui propriedades físicas diferentes edistintas, tais como perfis de solubilidade, temperaturas de ponto de fusão,higroscopicidade, forma da partícula, densidade, fluxabilidade, capacidade decompactação e/ou picos de difração de raio χ. A solubilidade de cadapolimorfo pode variar, desta maneira, a identificação da existência depolimorfos farmacêuticos é essencial para fornecer produtos farmacêuticoscom perfis de solubilidade atribuíveis. É desejável investigar todas as formasno estado sólido de um medicamento, incluindo todas as formas polimórficas,determinar a estabilidade, dissolução e propriedades de fluxo de cada formapolimórfica. As formas polimórficas de um composto podem ser distintas emum laboratório pela espectroscopia de difração de raio X e por outros métodostais como, espectrometria de infravermelho. Para um exame geral depolimorfos e as aplicações farmacêuticas de polimorfos ver G. M. Wall,Pharm Manuf. 3, 33 (1986); J. K. Haleblian and W. McCrone, J .Pharm. Sci.,58, 911 (1969); and J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975), todosdos quais são aqui incorporados por referência.
Como aqui usado, "indivíduo" inclui organismos que sãocapazes de sofrer de um distúrbio anal ou outro distúrbio tratável porrifaximina ou que podem de outra maneira se beneficiar da administração deum composto polimórfico da invenção, tais como animais humanos e nãohumanos. Os animais humanos preferidos incluem pacientes humanos. Otermo "animais não humanos" da invenção inclui todos os vertebrados, porexemplo, mamíferos, por exemplo, roedores, por exemplo, camundongos, enão mamíferos, tais como primatas não humanos, por exemplo, ovelha,cachorro, vaca, galinha, anfíbios, répteis, etc. Suscetível a um distúrbio analsignifica incluir indivíduos em risco de desenvolver uma infecção do distúrbioanal, isto é, indivíduos que sofrem de supressão imune, indivíduos que foramexpostos a outros com uma infecção bacteriana, médicos, enfermeiros,indivíduos que viajam para áreas remotas conhecidas de abrigar bactérias quecausam diarréia do viajante, etc.
A linguagem "uma quantidade profilaticamente eficaz" de umcomposto se refere a uma quantidade de um composto da invenção da fórmula(I) ou de outra maneira aqui descrita que é eficaz, após a administração emdose única ou múltiplas doses ao paciente, na prevenção ou tratamento deuma doença anal.
A linguagem "quantidade terapeuticamente eficaz" de umcomposto da invenção se refere a uma quantidade de um agente que é eficaz,após a administração em dose única ou múltiplas doses ao paciente, nainibição do vírus, ou no prolongamento da capacidade de sobrevivência dopaciente com uma tal doença anal além do que o esperado na ausência de taltratamento.
Como aqui usado, "uma infecção" inclui todas as lesões dapele e infecções da membrana dérmica e mucosa.
A rifaximina exerce uma ampla atividade antibacteriana naaplicação tópica, assim como no trato gastrointestinal, contra as bactériasgastrointestinais localizadas que causam diarréia infecciosa, incluindo cepasanaeróbicas. Foi relatado que a rifaximina é caracterizada por uma absorçãosistêmica insignificante, devido às suas características químicas e físicas(Descombe J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oraladministration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2), 51-56,(1994)).
Como aqui usado, agentes para a disfunção anti-retal (porexemplo, agentes moduladores de óxido nítrico) incluem, por exemplo, b-bloqueadores, nitratos, agentes esclerosantes, incluindo, acebutolol,alprenolol, anlodipina, arotinolol, atenolol, barnidipina, bepridil, bevantolol,bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, carazolol, carteolol,celiprolol, maleato de cinepazet, diltazem, elgodipina, epanolol, felodipina,galopamil, imolamina, indenolol, dinitrato de isosorbide, isradipina,limaprost, mepindolol, metoprolol, molsidomina, nadolol, nicardipina,nicorandil, nifedipina, nifenalol, nilvadipina, nipradilol, nitroglicerina,oxprenolol, oxifedrina, ozagrel, penbutolol, tetranitrato de pentaeritritol,pindolol, pronetalol, propranolol, ranolazina, semotiadil, sotalol, terodilina,timolol, toliprolol, fosfato de troinitrato, verapamil, zatebradina, nomega-nitro-L-arginina metiléster (L-NAME), N-monometil-L-arginina (L-NMMA),antagonista do receptor de 5-hidroxitriptamina (HT ou serotonina), tal comoondansetron (24 mg até cada 4 a 8 horas I.V.; pediátrico 0,1 mg/kg/dia) oualosetron, diltiazem, nifedipina, verapamil, tetranitrato de eritritol, dinitrato deisossorbide, ou tetranitrato de pentaeritritol.
"Agente modulador de óxido nítrico", como aqui usado, serefere aos compostos e/ou composições que são capazes ou adaptados paracausar ou levar à liberação de óxido nítrico, por exemplo, sob condições detratamento de doença anal.
Os agentes terapêuticos adicionais podem ser incluídos noagente de rifaximina para disfimção anti-retal. Por exemplo, agentes anti-inflamatórios, esteróides, antibióticos adicionais, agentes anti-fungicos,analgésicos ou agentes anti-neoplásticos.
Antibióticos adicionais também podem ser desejados naformulação, por exemplo, dapsona, cloranfenicol, neomicina, cefaclor,cefadroxil, cefalexina, cefradine, eritromicina, clindamicina, lincomicina,amoxicilina, ampicilina, bacampicilina, carbenicilina, dicloxacilina,ciclacilina, picloxacilina, hetacilina, meticilina, nafcilina, penicilina,polimixina, tetraciclina, anfotericin-b, candicidina, dermostatina, filipina,fungicromina, haquimicina, hamicina, lucensomicina, mepartricina,natamicina, nistatina, pecilocina, perimicina, azaserina, griseofulvina,oligomicinas, undecilenato de neomicina, pirroinitrina, sicanin, tubercidina,viridina, picloxacilina, hetacilina, meticilina, nafcilina, penicilina, polimixinaou tetraciclina.Os doadores de óxido nítrico orgânicos incluem, por exemplo,pelo menos um nitrato orgânico, que inclui ésteres de ácido nítrico e pode serum composto acíclico ou cíclico, tal como representado pela seguinte fórmulageral:
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que:
R é um componente orgânico ou H (hidro) ou ligaçãocovalente, preferivelmente um hidrocarboneto de 2 a cerca de 12 carbonos ouhidrocarboneto substituído por oxigênio, especialmente aquele tendo de 2 a 6carbonos e de 0 a 2 oxigênios;
R' é um componente orgânico ou hidro ou ligação covalente, epreferivelmente metila; alquila inferior, para incluir etila, propila, butila,pentila e hexila; metóxi; alcóxi inferior; ou hidro;
R" é um componente orgânico ou hidro ou ligação covalente,preferivelmente metila, alquila inferior, metóxi, alcóxi inferior, ou hidro, eespecialmente hidro; e
χ é um número inteiro de 1 a cerca de 12, e preferivelmente de2 a 6.
Por exemplo, o nitrato orgânico pode ser dinitrato de etilenoglicol; nitrato de isopropila; gliceril-l-mononitrato; gliceril-l,2-dinitrato;gliceril-1,3-dinitrato; nitroglicerina (GTN); butano-l,2,4-triol-trinitrato;tetranitrato de eritritila (ETN); tetranitrato de pentaeritritol (PETN);mononitrato de isossorbide (SMN), que pode incluir isossorbide-2-mononitrato (IS2N) e/ou isossorbide-5-mononitrato (IS5N); e/ou dinitrato deisossorbide (ISDN), e assim por diante e outros mais. Um nitrato orgânicovantajoso é GTN, e outros nitratos orgânicos vantajosos incluem ISDN, ETN,PETN, etc., que podem ter sido inclinados a aprovação reguladora para usoem tratamentos em outros campos da medicina em indivíduos humanos. Emgeral, o doador de óxido nítrico orgânico, para incluir o nitrato orgânico, estápresente em qualquer quantidade que seja eficaz na prática do tratamento dedoença anal. Na prática típica da invenção o doador de óxido nítrico orgânicopode estar presente em uma concentração de cerca de 0,01 a cerca de 10 porcento em peso. Todas as porcentagens em peso nesse particular são baseadas5 no peso total da composição. Se a GTN for um nitrato orgânico,concentrações preferidas residem na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 5 porcento em peso. A seguinte tabela lista algumas faixas gerais mais particularespara outros nitratos orgânicos nas composições da invenção: Porcentagens emPeso Aproximadas de Composto de ISDN de 0,01 a 7,5, para incluir de 0,3 a10 3 ETN de 0,01 a 4, para incluir de 0,1 a 1,5 PETN de 0,01 a 4, para incluir de0,1 a 1,5.
Opcionalmente, um corticosteróide pode estar presente nascomposições da presente invenção. Por exemplo, o corticosteróide podeincluir hidrocortisona, isto é, 1 l-17-21-triidroxipregn-4-eno-3,20-diona ou15 cortisol, acetato de cortisol, fosfato de hidrocortisona, succinato dehidrocortisona 21-sódio, tebutato de hidrocortisona, corticosterona, acetato decorticosterona, cortisona, acetato de cortisona, 21B-ciclopentanopropionatode cortisona, fosfato de cortisona, hexacetonida de triancinolona, fosfato dedexametasona, desonide, dipropionato de betametasona, furato de20 mometasona, e assim por diante e outros mais. Em geral, o corticosteróidepode estar presente em qualquer quantidade que seja eficaz na prática dotratamento de doença anal. Na prática típica da invenção, o corticosteóidepode estar presente em uma concentração de cerca de 0,001 a cerca de 10 porcento em peso e preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 5 por cento em25 peso. Se o cortisol for o corticosteróide, as concentrações preferidas residemna faixa de cerca de 0,5 a cerca de 2,5 por cento em peso. Se a hidrocortisonafor o corticosteróide, concentrações preferidas residem na faixa de cerca de0,5 a cerca de 5 por cento em peso. Se o fosfato de dexametasona for ocorticosteróide, as concentrações preferidas residem na faixa de cerca de0,005 a cerca de 0,03 por cento em peso.
O corticosteróide e o anestésico típico podem ser empregadosjuntos nas formulações junto com a rifaximina e um agente de disfunção anti-retal.
Os agentes terapêuticos adicionais podem também incluiragentes antifungicos, por exemplo, alilaminas tais como butenafina, naftifina,imidazóis tais como bifonazol, butoconazol, clordantoína, clormidazol,cloconazol, clotrimazol, econazol, enilconazol, fenticonazol, flutrimazol,isoconazol, cetoconazol, lanoconazol, miconazol, omoconazol, nitrato deoxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, triazóis tais comofluconazol, itraconazol, saperconazol, terconazol, e outros tais comoacrisorcina, amorolfina, bifenamina, bromossalicilcloranilida, buclosamida,propionato de cálcio, clofenesina, ciclopirox, cloxiquina, coparafinato,diantazol, dicloridreto, exalamida, flucitosina, haletazol, hexetidina,loflucarban, nifuratel, iodeto de potássio, propionatos, ácido propiônico,piritiona, salicilanilida, sulbentina, tenonitrozol, triacetina, ujotiona, ácidoundecilênico.
Os agentes antifungicos podem também incluir, por exemplo,polienos tais como anfotericina-b, candicidina, dermostatina, filipina,fungicromina, haquimicina, hamicina, lucensomicina, mepartricina,natamicina, nistatina, pecilocina, perimicina, azasserina, grisseofulvina,oligomicinas, undecilenato de neomicina, pirroinitrina, sicanina, tubercidina,viridina, alilaminas tais como butenafina, naftifina, imidazóis tais comobifonazol, butoconazol, clordantoína, clormidazol, cloconazol, clotrimazol,econazol, enilconazol, fenticonazol, flutrimazol, isoconazol, cetoconazol,lanoconazol, miconazol, omoconazol, nitrato de oxiconazol, sertaconazol,sulconazol, tioconazol, triazóis tais como fluconazol, itraconazol,saperconazol, terconazol, acrisorcina, amorolfina, bifenamina,bromosalicilcloranilida, buclosamida, propionato de cálcio, clofenesina,ciclopirox, cloxiquina, coparaflnato, diantazol, dicloridreto, exalamida,flucitosina, haletazol, hexetidina, loflucarban, nifuratel, iodeto de potássio,propionatos, ácido propiônico, piritiona, salicilanilida, sulbentina,tenonitrozol, triacetina, ujotiona ou ácido undecilênico.
O outro agente terapêutico pode incluir um esteróide ou umagente anti-inflamatório não esteroidal. Os agentes anti-inflamatórios nãoesteroidáis, incluem, mas não são limitados a estes, aspirina, ibuprofen,diclofenac, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen,cetoprofen, indoprofen, piroprofen, carprofen, oxaprozin, pramoprofen,muroprofen, trioxaprofen, suprofen, aminoprofen, ácido tiaprofênico,fluprofen, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac,tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácidomefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico, ácidotolfenâmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam; derivadosde ácido salicílico, incluindo aspirina, salicilato de sódio, trissalicilato decolina magnésio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfassalazina, eolsalazina; derivados de para-aminofenol incluindo acetaminofeno efenacetina; ácidos indol e indeno acéticos, incluindo indometacina, sulindac, eetodolac; ácidos heteroaril acéticos, incluindo tolmetina, diclofenac ecetorolac; ácidos antranílicos (fenamatos), incluindo ácido mefenâmico, eácido meclofenâmico; ácidos enólicos, incluindo oxicans (piroxicam,tenoxicam), e pirazolidinadionas (fenilbutazona, oxifentartazona); ealcanonas, incluindo nabumetona e sais farmaceuticamente aceitáveis destes esuas misturas. Para uma descrição mais detalhada dos NSAIDs, ver Paul A.Insel, Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and DrugsEmployed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's ThePharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff andRaymond W. Ruddon eds., 9 ed 1996) e Glen R. Hanson, Analgesic,Antipyretic and Anti -Inflammatory Drugs in Remington: The Science andPractice of Pharmaey VoI II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19th ed. 1995) osquais são por meio desta incorporados por referência em suas totalidades.
Para inflamação, os tratamentos preferidos para uso na terapiade combinação com as composições desta invenção incluem (sem limitação)naproxen sódio (Anaprox® e Anaprox® DS, Roche), flurbiprofen (Ansaid®;Pharmacia), diclofenaco sódico + misoprostil (Arthrotec®, Searle),valdecoxib (Bextra®, Pharmacia), diclofenaco potássico (Cataflam® eVoltaren®, Novartis), celecoxib (Celebrex®, Pfizer), sulindac (Clinoril®,Merck), oxaprozin (Daypro®, Pharmacia), salsalato (Disalcid®, 3M),diflumisal (Dolobid®, Merck), naproxen sódio (EC Naprosyn®, Roche),piroxicam (Feldene®, Pfizer), indometacina (Indocin® e Indocin SR®,Merck), etodolac (Lodine® e Lodine XL®, Wyeth), meloxicam (Mobic®,Boehringer Ingelheim), ibuprofen (Motrin®, Pharmacia), naproxen(Naprelan®, Elan), naproxen (Naprosyn®, Roche), cetoprofen (Orudis® eOruvail®, Wyeth), nabumetona (Relafen®, SmithKline), tolmetina sódio(Tolectin®, McNeil), trissalicilato de colina magnésio (Trilisate®, PurdueFredrick), e rofecoxib (Vioxx®, Merck).
Agentes antineoplásticos também podem ser incluídos nosagentes para disfunção anti-retal e incluem, por exemplo, vincristina,vinblastina, vindesina, busulfan, clorambucil, espiroplatina, cisplatina,carboplatina, metotrexato, adriamicina, mitomicina, bleomicina, citosinaarabinoside, arabinosil adenina, mercaptopurina, mitotano, procarbazina,dactinomicina (antinomicina D), daunorrubicina, cloridreto de doxorrubicina,taxol, plicamicina, aminoglutetimida, estramustina, flutamida, leuprolide,acetato de megestrol, tamoxifen, testolactona, trilostano, ansacrina (m-AMSA), asparaginase (L-asparaginase), etoposide, e interferon a-2a e 2b.
Os agentes anti-virais também pode ser incluídos nos agentespara a disfunção anti-retal e incluem, por exemplo, aciclovir, amantadina,azidotimidina, ribavirina ou vidarabina.Em qualquer caso onde causam dor em um componente dodistúrbio alvo, o outro agente terapêutico pode ser um analgésico. Osanalgésicos úteis incluem, mas não são limitados a eles, fenacetina,butacetina, acetaminofen, nefopam, acetoamidoquinona, e misturas destes.
Opcionalmente, um anestésico tópico pode estar presente nacomposição da invenção. Por exemplo, o anestésico tópico pode incluirdibucaína, lidocaína, pramoxina, benzocaína, tetracaína, e assim por diante eoutros mais. Em geral, o anestésico tópico pode estar presente em qualquerquantidade que seja eficaz na prática do tratamento de doença anal. Na práticatípica da invenção, o anestésico tópico pode estar presente em umaconcentração de cerca de 0,1 a cerca de 5 por cento em peso e preferivelmentede cerca de 0,5 a cerca de 4 por cento em peso com base no peso total dacomposição. Se a dibucaína for o anestésico tópico, as concentraçõespreferidas residem na faixa de cerca de 0,25 a cerca de 2 por cento em peso.Se a benzocaína for o anestésico tópico, as concentrações preferidas residemna faixa de cerca de 10 a cerca de 20 por cento em peso. Se a tetracaína for oanestésico tópico, as concentrações preferidas residem na faixa de cerca de 1a cerca de 2 por cento em peso.
As composições farmacêuticas podem incluir, por exemplo,Botox ou "toxina botulínica". O botox, como aqui usado significa umaneurotoxina produzida pelo Clostridium botulinum, assim como uma toxinabotulínica (ou a cadeia leve ou a cadeia pesada desta) produzida de formarecombinante por uma espécie não Clostridial. A frase "toxina botulínica"como aqui usada, abrange os sorotipos de toxina botulínica A, B, C, D, E, F eG. A toxina botulínica, como aqui usada, também abrange tanto um complexode toxina botulínica (isto é, os complexos de 300, 600 e 900 kDa) assim comoa toxina botulínica purificada (isto é, cerca de 150 kDa). A "toxina botulínicapurificada" é definida como uma toxina botulínica que é isolada, ousubstancialmente isolada, de outras proteínas, incluindo as proteínas queformam um complexo de toxina botulínica. Uma toxina botulínica purificadapode ser mais do que 95 % pura, e preferivelmente é mais do que 99 % pura.
A toxina botulínica A, como aqui usada, se refere ao tipo de toxina botulínica
A como aqui ainda descrito e como conhecido na técnica. A toxina botulínicaB, como aqui usada, se refere ao tipo de toxina botulínica B como aqui aindadescrito e como conhecido na técnica. A toxina botulínica A foi anteriormentedescrita, por exemplo, por Thompson, D. E. et ai. (1990) Eur. J. Biochem.189:73-81 e Binz, T., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:9153-9158. Aseqüência de toxina botulínica A pode ser observada, por exemplo, comoGenbank Accession Number Q45894. A toxina botulínica B foi anteriormentedescrita, por exemplo, por Whelan, S.M. et al. (1992) Appl. Environ.Microbiol. 58:2345-2354. A seqüência de toxina botulínica B pode seobservada, por exemplo, como Genbank Accession Number: P10844.
Métodos de Tratamento
Fornecidos aqui são os métodos de tratamento, prevenção oualívio de distúrbios anais compreendendo a administração a um indivíduocom sua necessidade de uma quantidade eficaz de rifaximina. Os distúrbiosanais incluem um ou mais de fissura anal, úlcera anal, doença hemorroidal,espasmo elevador, doença intestinal inflamatória com envolvimento anal,síndrome do intestino irritável, diarréia, diarréia associada com micróbio,diarréia associada com Clostridium difficile, diarréia do viajante, doença analdo intestino delgado, doença de Crohn, pancreatite crônica, insuficiênciapancreática, colite, encefalopatia hepática, ou bolsite.
No tratamento de acordo com a invenção, uma quantidade deingrediente ativo (por exemplo, rifaximina e agente de disfunção anti-retal) oucomposição da invenção é colocada em contato com ou aplicada na área analafetada ou próxima a esta tal que uma quantidade eficaz de ingrediente ativoseja administrada. A quantidade de ingredientes ativos ou composição que éempregada deve ser eficaz para a melhora, controle e/ou cicatrização dadoença anal e para o controle pontual e dramático ou alívio da dor resultanteda doença ou associada com ela. Por exemplo, uma composição de ungüentoda invenção pode ser aplicada topicamente em cada aplicação ao ânus externoe no canal anal distai com o dedo ou um aplicador. Como uma alternativailustrativa, a medicação pode ser liberada intra-retalmente como umsupositório. A medicação pode ser aplicada desta maneira, por exemplo, trêsou mais vezes ao dia no caso do ungüento ou uma vez ou mais vezes no casodo supositório.
Para obter a liberação eficiente de uma composição derifaximina para disfunção anti-retal na pele, uma forma de realização dainvenção inclui várias formulações de lipossomas (vesículas com base emfosfolipídeo, lipossomas catiônicos, lipossomas não iônicos, lipossomasiônicos/catiônicos, lipossomas submetidos a peg, polímero PINC, e mistura depropileno glicol e etanol (veículo comumente usado para a administração demonoxidila)), e misturas de lipossoma não iônico/propileno glicol e etanol. Oslipossomas reativos podem ser preferíveis para outras formas de realização dapresente invenção. A inclusão de anfifilos catiônicos como um componentesecundário de lipossomas facilita a associação com solutos negativamentecarregados, a ligação rápida de lipossomas à superfície celular, e a absorçãocelular de lipossomas. Os lipossimas sensíveis ao pH foram desenvolvidospara melhorar a eficiência da liberação citoplásmica de medicamentos anti-tumorais, proteínas e ácidos nucléicos. A maioria dos lipossomas sensíveis aopH foi preparada usando fosfatidiletanolamina (PE). A PE isoladamente nãoforma lipossomas e é propensa a formar a fase hexagonal invertida (Hl). No entanto, os lipossomas podem ser preparados pela adição de um outroestabilizante da bicamada, componente de lipídeo anfifílico à PE. Os anfifilostituláveis tendo um grupo de carboxila foram usados como um componentepara a preparação de lipossomas sensíveis ao pH. Desde que a capacidade deestabilizar uma membrana de bicamada por estes anfifilos tituláveis diminuasob condições acídicas, a desestabilização resulta na fusão dos lipossomas. Oslipossomas sensíveis ao pH são estáveis em pH fisiológico, e sãointernalizados pelas células através de uma via endocítica, que expõe oslipossomas à um pH ácido. Os lipossomas dentro da endossoma sãodesestabilizados e possivelmente fundem com a membrana endossômica,resultando na liberação de seus conteúdos no citoplasma sem a degradaçãopelas enzimas lisossômicas.
Em outras formas de realização da invenção, os lipossomasinertes esteriçamente estabilizados são particularmente adequados. Em maisoutras formas de realização, os lipossomas direcionados podem ser usadoscom vantagem.
Para muitas aplicações, a liberação mucosal será usada para aliberação de rifaximina e agentes para a disfünção anti-retal. A liberaçãomucosal aqui definida é a liberação local de efetores de poliamina na mucosada boca, trato GI e urogenital. Os medicamentos mucosalmente ativos podemser formulados como soluções, emulsões ou cremes, ungüentos, géis oulipossomas usando os ingredientes descritos acima. Além disso, tambémexistem excipientes especiais especialmente designados para a liberaçãomucosal. A descrição, composição e aplicabilidade destes tipos principais deformas de liberação mucosal são apresentadas abaixo. Cada uma éconsiderada adequada para a prática de várias formas de realização dapresente invenção.
Em geral, a estrutura da superfície mucosal é composta de umacamada externa de epitélio escamoso estratificado, abaixo do qual fica umamembrana basal, uma lâmina própria seguida pela submucosa como a camadainterna. A mucosa das áreas sujeitas à tensão mecânica tais como gengivas ouo palato duro é também submetida a queratina, similar à epiderme.
Dependendo da queratinização, a mucosa é um pouco permeável. Apermeabilidade da mucosa oral é de 4 a 4000 vezes maior do que aquela dapermeabilidade da pele da mucosa intestinal. As células do epitélio sãocircundadas por uma substância pulverizada intracelular, mucoso, oscomponentes principais da qual são complexos de proteína, carboidratos,lipídeos e ceramidas. Principalmente, as células secretoras mucosas especiais,5 chamadas células caliciformes, sintetizam a mucosa. No entanto, na mucosaoral, a maior parte da mucosa é produzida pelas glândulas salivares principaise secundárias. A mucosa forma uma estrutura de gel fortemente coesiva quese ligará à superfície celular epitelial como uma camada gelatinosa. Apenetração desta camada mucosa e a retenção local de composto por causa de10 sua permeabilidade devem ser alcançadas para a liberação de medicamentomucosal eficaz. Entretanto, esta via de administração é muito importante paraa liberação de compostos designados para proteger as superfícies mucosais daterapia de câncer. Visto que a superfície mucosal é um sítio comum em quemuitos efeitos colaterais indesejáveis ocorrem, o uso de medicamentos15 formulados mucosalmente ativos designados para prevenir estes efeitos éjustificado.
Os resultados a serem considerados com a liberação mucosalsão (1) fluxo ou transporte de medicamento baixo através da camada mucosae (2) fraca retenção e bioaderência no sítio mucosal. Os intensificadores da20 permeação mucosal são designados para melhorar o fluxo ou penetração demedicamento na superfície mucosal. O uso destes intensificadores podeaumentar a permeabilidade do medicamento em 100 vezes ou mais. Váriosintensificadores da permeação/absorção variam no peso molecular epropriedades fisicoquímicas. Em uma forma de realização preferida para a25 liberação mucosal, os intensificadores da permeação são incluídos nasformulações para a liberação de uma preparação de rifaximina para adisfunção anti-retal na superfície mucosal. A maioria dos tipos deintensificadores são detergentes que incluem: glicocolato de sódio,taurocolato de sódio, polissorbato 80, lauril sulfato de sódio, ácido láurico, evários glicosídeos de alquila. Outros exemplos de intensificadores incluem:dextrinas (ciclodextrina, sulfato de dextrano), ácidos graxos (fosfatidilcolina,lisofosfatidilcolina), compostos heterocílicos (azônio), e moléculas pequenas(cloreto de benzacônio, brometo de cetiltrimetilamônio). Cada um écontemplado para uso na presente invenção como são os outros ingredientesnão listados tipicamente usados para tal propósito, como seria observado poruma pessoa de habilidade na técnica.
A adição de mucoadesivos na formulação pode melhorar aretenção local de compostos mucosalmente liberados. Em uma outra forma derealização preferida para a liberação mucosal, mucoadesivos são incluídos nasformulações efetoras de poliamina da invenção. Os compostos mucoadesivossão principalmente polímeros sintéticos ou naturais que podem se aderir àsuperfície mucosal úmida. Estes incluem polímeros sintéticos tais como alfacianoacrilato monomérico, ácido poliacrílico, hidroxipropil metilcelulose, e derivados de poli metacrilato. Os polímeros semelhantes a cola incluemresinas de epóxi e poliuretanos. Os mucoadesivos de ocorrência naturalincluem quitosano, ácido hialurônico e goma xantana. Cada um écontemplado para uso na presente invenção como são os outros ingredientesnão listados tipicamente usados para tal propósito, como seria observado poruma pessoa de habilidade na técnica.
Outros veículos de liberação são também adequados para usona presente invenção, particularmente para a administração de efetores depoliamina na mucosa e lúmen do trato GI e urogenital. Exemplos nãolimitativos incluem: (1) óleos tais como óleos vegetais ou óleos de peixe, porexemplo, óleo de oliva (que podem ser encapsulados nas cápsulas de gelpadrão); e (2) emulsões preparadas, por exemplo, pela dispersão de éteres depolioxietileno, por exemplo, éter 10-estearílico (Brij 76) em tampão aquoso.
Outros exemplos de veículos de liberação adequados para amucosa GI ou urogenital incluem micropartículas biodegradáveis(preferivelmente na faixa de 0,1 a 10 uM de diâmetro) de ácido polilácticopoliglicólico, que foram usadas para liberar proteínas nas células Caco-2como um sistema de modelo in vitro para a absorção gastrointestinal atravésda liberação de medicamento oral (Desai et al., Pharm. Res. 14: 1568-1573,1997). A absorção significativa de proteínas carregadas pelas partículas depoliestireno em células que revestem o intestino delgado do rato foidemonstrada (Hillery et al., J. Drug Targeting 2: 151-156, 1994). De fato, aliberação de micropartículas contendo proteína foi relatada a partir do lúmenGI até o fim da vasculatura submucosal (Aphrandan et al., Biol. Cell 61: 69-76, 1987). Portanto, tais micropartículas poliméricas são bastante adequadaspara a liberação oral de efetores de poliamina nas células epiteliaisgastrointestinais, que são encontrados na superfície do lúmen GI.
A extensão do tratamento para um distúrbio anal particulardependerá em parte do distúrbio. Por exemplo, as fissuras retais podemapenas requerer duração de tratamento de 4 vezes/dia a cerca de 6 meses,enquanto as hemorróidas podem requerer durações de tratamento de cerca de2 vezes/dia por entre cerca de 1 dia a cerca de 6 meses. As dosagens depreparações de rifaximina para disfunção anti-retal também variarãodependendo do estado doentio. As faixas de dosagem apropriadas são aquifornecidas infra.
A identificação destes pacientes que estão com necessidade detratamento profilático para um distúrbio anal está bem dentro da capacidade econhecimento de uma pessoa versada na técnica. Alguns dos métodos para aidentificação de pacientes que estão em risco de desenvolver um distúrbioanal que podem ser tratados pelo método objeto são observados nas técnicasmédicas, tais como a história pessoal, história familiar, história de viagem eplanos de viagem esperados, a presença de fatores de risco associados com odesenvolvimento deste estado doentio no paciente objeto. Um médico versadona técnica pode facilmente identificar tais pacientes candidatos, pelo uso de,por exemplo, testes clínicos, exame físico e história médica/familiar/deviagem.
Um método de avaliar a eficácia do tratamento em umindivíduo inclui a determinação do nível de pré-tratamento de doença anal por5 métodos bem conhecidos na técnica (por exemplo, observação, exame,sintomas do paciente, etc.) e depois a administração de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de uma preparação de rifaximina para a disfunçãoanti-retal ao indivíduo. Após um período de tempo apropriado (por exemplo,após um período inicial de tratamento) após a administração da preparação,10 por exemplo, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas ou 72 horas, o nível dedoença anal é determinado novamente. A modulação do nível bacterianoindica a eficácia do tratamento. O nível de doença anal pode ser determinadoperiodicamente em todo o tratamento. Por exemplo, a doença anal pode serverificada a cada algumas horas, dias ou semanas para avaliar a outra eficácia15 do tratamento. Uma diminuição na doença anal indica que o tratamento éeficaz. O método descrito pode ser usado para fazer triagem ou selecionar ospacientes que podem se beneficiar do tratamento com uma preparação derifaximina para a disfunção anti-retal.
Em mais um outro aspecto, um método de tratamento de um20 indivíduo que sofre de ou suscetível a um distúrbio anal compreendendo aadministração a um indivíduo com sua necessidade de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de uma preparação de rifaximina para a disfunçãoanti-retal aqui descrita, para desse modo tratar o indivíduo. Após identificaçãode um indivíduo que sofre ou suscetível a um distúrbio anal, por exemplo,25 fissura retal, uma preparação de rifaximina para a disfunção anti-retal éadministrada.
Em um aspecto, os métodos de avaliar a eficácia do tratamentocom uma preparação de rifaximina para a disfunção anti-retal em umindivíduo compreendem a determinação do nível de pré-tratamento da doençaanal, administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umapreparação de rifaximina para a disfunção anti-retal ao indivíduo, e adeterminação da doença anal após um período inicial de tratamento com apreparação de rifaximina para a disfunção anti-retal, em que a modulação da5 doença anal indica a eficácia de um tratamento com a preparação derifaximina para a disfunção anti-retal.
A eficácia de um tratamento pode ser medida, por exemplo,como redução da doença anal. A eficácia também pode ser medida em termosde uma redução de sintomas associados com o distúrbio anal, uma10 estabilização dos sintomas, ou uma cessação dos sintomas associados com umdistúrbio anal, por exemplo, uma redução de sangramento, cicatrização deuma fissura anal, diminuição na dor associada com a doença anal, umadiminuição no número ou tamanho das fissuras ou hemorróida, ulceração,infecção de tecido (dermatite, (infecção da pele)), e outras mais.15 Em um aspecto, os métodos de monitoramento do progresso
de um indivíduo sendo tratado com um polimorfo de rifaximinacompreendem a determinação do nível de pré-tratamento da doença anal,administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um polimorfo derifaximina ao indivíduo, e determinação da doença anal após um período20 inicial de tratamento com um polimorfo de rifaximina, em que a modulaçãoda doença indica a eficácia de um tratamento anti-viral.
Preparações e Formulações FarmacêuticasA invenção também fornece composições farmacêuticas,compreendendo uma quantidade eficaz de rifaximina e um veículo25 farmaceuticamente aceitável. Em uma outra forma de realização, a quantidadeeficaz é efetiva para tratar uma infecção bacteriana, por exemplo, doençasanais incluindo, uma ou mais de fissura anal, úlcera anal, e doençahemorroidal aguda, síndrome do intestino irritável, diarréia do viajante,doença anal do intestino delgado, doença de Crohn, pancreatite crônnica,insuficiência pancreática, colite, encefalopatia hepática, colite associada comantibiótico, e/ou doença diverticular.
Em uma forma de realização específica, a preparaçãofarmacêutica é formulada para a liberação tópica na pele ou folículos do5 cabelo, e o veículo de liberação compreende uma mistura de álcool aquoso e,opcionalmente, propileno glicol. As preparações deste tipo podem serformuladas como cremes, loções, ungüentos ou géis. Em uma outra forma derealização específica, a preparação farmacêutica é formulada para a liberaçãotópica na cavidade oral ou passagens naso-esofágicas. Nesta forma de10 realização o veículo de liberação preferivelmente compreende uma substânciamucoaderente. Pode ser formulado como um aerossol, bochecho oral,ungüento ou gel. Em mais uma outra forma de realização específica, apreparação farmacêutica é formulada para a liberação vaginal ou retal ecompreende uma substância mucoaderente. Estas preparações podem ser15 formuladas como cremes, ungüentos, loções, géis, espumas ou supositórios.Em mais outra forma de realização específica, a preparação farmacêutica éformulada para a liberação tópica no trato gastrointestinal e o veículo deliberação compreende um ou mais lipossomas não iônicos e substânciasmucoaderentes. Preferivelmente, a preparação é formulada como um líquido20 para o revestimento da superfície do trato gastrointestinal.
Quando administrado em um ungüento, gel, espuma ou coisaparecida, em cerca de 0,1 a 2 gramas, geralmente cerca de 0,25 a 0,75 grama,quando administrado como um supositório ou em combinação com umsubstrato sólido. Uma quantidade eficaz de uma preparação de rifaximina25 para a disfunção anti-retal também pode ser medida em uma quantidade depeso:peso (p:p) ou pesoivolume (p:v), por exemplo, cerca de 0,1 % a 3 % p:pcom respeito a um substrato sólido ou cerca de 0,1 % a 3 % p:v com respeitoa um veículo farmaceuticamente aceitável. Além disso, uma quantidade deuma preparação de rifaximina para a disfunção anti-retal suficiente parareduzir, aliviar ou curar uma doença retal, pode ser determinada usandométodos clínicos rotineiros, incluindo testes clínicos de Fase I, II e III.
A invenção fornece composições farmacêuticascompreendendo uma preparação de rifaximina para a disfunção anti-retal. Acomposição farmacêutica ainda compreende excipientes, por exemplo, um oumais de um agente de diluição, agente de ligação, agente lubrificante, agentedesintegrante, agente colorante, agente flavorizante ou agente adoçante. Acomposição pode ser formulada para uso tópico.
Em uma forma de realização, uma preparação de rifaximinapara a disfunção anti-retal é administrada ao indivíduo usando umaformulação farmaceuticamente aceitável, por exemplo, uma formulaçãofarmaceuticamente aceitável que fornece liberação controlada da preparaçãode rifaximina para a disfunção anti-retal em um indivíduo durante pelo menos12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, uma semana, duas semanas, trêssemanas ou quatro semanas após a formulação farmaceuticamente aceitávelser administrada ao indivíduo. Exemplos de dispositivos de liberaçãoprolongada incluem, por exemplo, emplastros.
Em certas formas de realização, estas composiçõesfarmacêuticas são adequadas para a administração tópica ou oral a umindivíduo, por exemplo, como um creme, ungüento ou pulverização aplicadana pele; intravaginal ou intrarretalmente, por exemplo, como um supositóriovaginal, creme ou espuma; ou aerossol, por exemplo, como um aerossolaquoso, preparação lipossômica ou partículas sólidas contendo o composto.
A frase "farmaceuticamente aceitável" se refere a aquelespolimorfos de rifaximina da presente invenção, composições contendo taiscompostos, e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamentomédico confiável, adequadas para uso em contato com os tecidos de sereshumanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outroproblema ou complicação excessiva, comensurável com uma relação razoávelde benefício/risco.
A frase "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui material,composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como uma cargalíquida ou sólida, diluente, excipiente, solvente ou material de5 encapsulamento, envolvido no carregamento ou transporte do produtoquímico objeto a partir de um órgão, ou parte do corpo, para um outro órgão,ou parte do corpo. Cada veículo deve ser "aceitável" no sentido de sercompatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial aopaciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos10 farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como lactose, glicosee sacarose; (2) amidos, tais como amido de milho e amido de batata; (3)celulose, e seus derivados, tais como carboximetil celulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina;(7) talco; (8) excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras de supositório;15 (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo decártamo, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10)glicóis, tais como propileno glicol; (11) polióis, tais como glicerina, sorbitol,maniitol, e polietileno glicol; (12) ésteres, tais como oleato de etila e lauratode etila; (13) agar; (14) agentes tamponantes, tais como hidróxido de20 magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre depirogênio; (17) salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico;(20) soluções tamponantes de fosfato; e (21) outras substâncias compatíveisnão tóxicas empregadas nas formulações farmacêuticas.
Agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tais como25 lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentescolorantes, agentes de revestimento, adoçantes, flavorizantes e agentesperfiimantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes nascomposições.
Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveisincluem: (1) antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico,cloridreto de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfato de sódio, sulfito desódio e outros mais; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tais como palmitatode ascorbila, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT),lectina, propil gaiato, alfa-tocoferol, e outros mais; e (3) agentes quelantes demetal, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiamina tetraacético (EDTA),sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, e outros mais.
As preparações de rifaximina para a disfunção anti-retalpodem convenientemente ser apresentadas na forma de dosagem unitária epodem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica defarmácia. A quantidade de ingrediente ativo (por exemplo, rifaximina e umagente de disfunção anti-retal) que pode ser combinada com um materialveículo para produzir uma forma de dosagem unitária variará dependendo dohospedeiro sendo tratado e do modo particular de administração. Aquantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um materialveículo para produzir uma forma de dosagem unitária geralmente será aquelaquantidade do composto que produz um efeito terapêutico. Geralmente,dentre 100 %, esta quantidade variará de cerca de 1 % a cerca de 99 % deingrediente ativo, preferivelmente de cerca de 5 % a cerca de 70 %, maispreferivelmente de cerca de 10 % a cerca de 30 %.
Os métodos de preparação destas composições incluem a etapade levar em associação a rifaximina e um agente para disfunção anti-retal como veículo e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, asformulações são preparadas por uniforme e intimamente levar em associaçãoos ingredientes ativos com veículos líquidos, ou veículos sólidos finamentedivididos, ou ambos, e depois, se necessário, moldagem do produto.
As composições da invenção adequadas para a administraçãooral podem estar na forma de cápsulas, gélulas, pílulas, tabletes, pastilhas(usando uma base flavorizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto),pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquosoou não aquoso, ou com uma emulsão líquida de óleo em água ou água emóleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (usando uma baseinerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose ou acácia) e/ou como loçãobucal e outros mais, cada um contendo uma quantidade predeterminada de umpolimorfo de rifaximina como um ingrediente ativo. Um composto podetambém ser administrado como um bolo, eletuário ou pasta.
As preparações medicinais para uso tópico podem conterrifaximina e um agente de disfunção anti-retal juntamente com os excipientesusuais, tais como petrolato branco, cera branca, lanolina e derivados destes,álcool estearílico, propileno glicol, lauril sulfato de sódio, éteres de álcoois depolioxietileno graxos, ésteres de ácidos de polioxietileno graxos,monoestearato de sorbitano, monoestearato de glicerila, monoestearato depropileno glicol, polietileno glicóis, metilcelulose, hidroximetilpropilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, alumínio coloidal e silicato demagnésio, alginato de sódio.
A presente invenção diz respeito a todas as preparaçõestópicas, por exemplo, ungüentos, pomadas, cremes, géis e loções.
Quando administrado em um ungüento, gel, espuma,pulverização ou coisa parecida, cerca de 0,1 a 2 gramas, geralmente cerca de0,25 a 0,75 grama, quando administrado com um supositório ou emcombinação com um substrato sólido. Uma quantidade eficaz de umapreparação de rifaximina para a disfunção anti-retal também pode ser medidaem uma quantidade de pesorpeso (p:p) ou peso:volume (p:v), por exemplo,cerca de 0,1 % a 3 % p:p com respeito a um substrato sólido ou cerca de 0,1% a 3 % ρ:ν com respeito a um veículo farmaceuticamente aceitável. Alémdisso, uma quantidade de uma preparação de rifaximina para a disfunção anti-retal suficiente para reduzir, aliviar ou cura uma doença retal, pode serdeterminada usando métodos clínicos rotineiros, incluindo os testes clínicosde Fase I, II e III.
Suspensões, além da rifaximina ativa e agente de disfunçãoanti-retal, a preparação pode conter agentes de suspensão como, por exemplo,álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de5 sorbitano, celulose microcristalina, metaidróxido de alumínio, bentonita, agar-agar e tragacanto, e misturas destes.
As composições farmacêuticas da invenção para aadministração retal ou vaginal podem ser apresentadas como um supositório,que pode ser preparado mediante a mistura da rifaximina e do agente de10 disfunção anti-retal com um ou mais excipientes não irritativos adequados ouveículos compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol,uma cera de supositório ou um salicilato, e que é sólido em temperaturaambiente, mas líquido na temperatura corporal e, portanto, derreterá no retoou na cavidade vaginal e liberará o agente ativo.15 As composições da presente invenção que são adequados para
a administração vaginal também incluem supositórios vaginais, tampões dealgodão, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações de pulverizaçãocontendo tais veículos com são conhecidos na técnica a ser apropriada.
As formas de dosagem para a administração tópica ou20 transdérmica de agente de rifaximina para a disfunção anti-retal incluem pós,pulverizações, ungüentos, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros einalantes. A rifaximina ativa e o agente de disfunção anti-retal podem sermisturados sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamenteaceitável, e com quaisquer conservantes, tamponantes ou propulsores que25 podem ser requeridos.
Os ungüentos, pastas, cremes e géis podem conter, além darifaximina e do agente de disfunção anti-retal da presente invenção,excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas,amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, siliconas,bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas destes.
Os pós e pulverizações podem conter, além da rifaximina e doagente de disfunção anti-retal, excipientes tais como lactose, talco, ácidosilícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, oumisturas destas substâncias. As pulverizações podem adicionalmente conterpropulsores costumeiros, tais como clorofluoroidrocarbonetos ehidrocarbonetos não substituídos voláteis, tais como butano e propano.
Os agentes de rifaximina para a disfunção anti-retal podem seralternativamente administrados por aerossol. Isto é executado pela preparaçãode um aerossol aquoso, preparação lipossômica ou partículas sólidas contendoo composto. Uma suspensão não aquosa (por exemplo, propulsor defluorocarbono) pode ser usada. Os nebulizantes sônicos são preferíveis porqueeles minimizam a exposição do agente ao cisalhamento, que pode resultar nadegradação do composto.
Ordinariamente, um aerossol aquoso é produzido pelaformulação de uma solução ou suspensão aquosa do agente juntamente comveículos e estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis convencionais. Osveículos e estabilizantes variam com as necessidades do composto particular,mas tipicamente incluem tensoativos não iônicos (Tweens, Pluronics, oupolietileno glicol), proteínas inócuas como albumina de soro, ésteres desorbitano, ácido oléico, lecitina, aminoácidos tais como glicina, tamponantes,sais, açúcares ou álcoois de açúcar. Os aerossóis geralmente são preparados apartir de soluções isotônicas.
Os emplastros transdérmicos possuem a vantagem adicional defornecer liberação controlada de agentes de rifaximina para a disfunção anti-retal no corpo. Tais formas de dosagem podem ser produzidas mediante adissolução ou dispersão do agente no próprio meio. Os intensificadores deabsorção podem também ser usados para aumentar o fluxo dos ingredientesativos através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada por forneceruma membrana controladora da taxa ou dispersar o ingrediente ativo em umamatriz polimérica ou gel.
As composições farmacêuticas da invenção adequadas para aadministração tópica compreendem rifaximina e agentes para a disfunção5 anti-retal em combinação com uma ou mais soluções, dispersões, suspensõesou emulsões aquosas ou não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamenteaceitáveis, ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções oudispersões injetáveis estéreis exatamente antes do uso, que podem conterantioxidantes, tamponantes, bacteriostatos, solutos que tornam a formulação10 isotônica com o sangue do recebedor destinado ou agentes de suspensão ouespessantes.
Exemplos de veículos aquosos e não aquosos adequados quepodem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção incluemágua, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e15 outros mais), e misturas adequadas destes, óleos vegetais, tais como óleo deoliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila. A fluidezapropriada pode ser mantida, por exemplo, mediante o uso de materiais derevestimento, tais como lecitina, mediante a manutenção do tamanho departícula requerido no caso de dispersões, e mediante o uso de tensoativos.20 Estas composições podem também conter adjuvantes tais
como conservantes, agentes umectantes e agentes dispersantes. A prevençãoda ação dos microorganismos pode ser garantida pela inclusão de váriosoutros agentes antibacterianos e antifungicos, por exemplo, parabeno,clorobutanol, ácido fenol sórbico, e outros mais. Pode também ser desejável25 incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio, e outros maisnas composições. Além disso, a absorção prolongada da forma farmacêuticainjetável pode ser efetuada pela inclusão de agentes que retardam a absorçãotais como monoestearato de alumínio e gelatina.
Em alguns casos, para prolongar o efeito de um medicamento,é desejável retardar a absorção do medicamento da injeção subcutânea ouintramuscular. Isto pode ser executado pelo uso de uma suspensão líquida dematerial cristalino ou amorfo tendo solubilidade fraca em água. A taxa deabsorção do medicamento então depende de sua taxa de dissolução que, por5 sua vez, pode depender do tamanho de cristal e forma cristalina.Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de medicamentoparenteralmente administrada é executada pela dissolução ou suspensão domedicamento em um veículo oleoso.
As formas de depósito injetáveis são produzidas pela formação10 de matrizes microencapsuladas de polimorfo(s) de rifaximina em polímerosbiodegradáveis tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relaçãode medicamento para polímero, e a natureza do polímero particularempregado, a taxa de liberação de medicamento pode ser controlada.Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e15 poli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito são também preparadasmediante a captura do medicamento em lipossomas ou microemulsões quesejam compatíveis com o tecido corporal.
Quando os polimorfo(s) de rifaximina são administrados comoprodutos farmacêuticos, em seres humanos e animais, eles podem ser20 fornecidos per se ou como uma composição farmacêutica contendo, porexemplo, de 0,1 a 99,5 % (mais preferivelmente, de 0,5 a 90 %) deingrediente ativo em combinação com um veículo farmaceuticamenteaceitável.
Independente da via de administração selecionada, o(s)25 polimorfo(s) de rifaximina, que pode(m) ser usado(s) em uma forma hidratadaadequada, e/ou as composições farmacêuticas da presente invenção, sãoformulado(s) em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis pormétodos convencionais conhecidos por aqueles de habilidade na técnica.
Os níveis de dosagem reais e o curso de tempo deadministração dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas dainvenção podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingredienteativo que seja eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada para umpaciente, composição e modo de administração particulares, sem ser tóxica ao5 paciente. Uma faixa de dose exemplar é de 100 a 1800 mg per dia.
Uma dose preferida do polimorfo de rifaximina com relação àpresente invenção é o máximo que um paciente pode tolerar e nãodesenvolver efeitos colaterais graves. Preferivelmente, o polimorfo derifaximina da presente invenção é administrado em uma concentração de10 cerca de 1 mg a cerca de 200 mg per quilograma de peso corporal, cerca de 1a cerca de 100 mg/kg ou cerca de 40 mg a cerca de 80 mg/kg de pesocorporal. As faixas intermediárias aos valores recitados acima também sãodestinadas a serem parte da invenção.
No tratamento pela terapia de combinação, tanto os compostos15 desta invenção quanto os outros agentes medicamentosos são administradosaos mamíferos (por exemplo, seres humanos, machos ou fêmeas) por métodosconvencionais. Os agentes podem ser administrados em uma forma dedosagem única ou nas formas de dosagem separadas. As quantidades eficazesdos outros agentes terapêuticos são bem conhecidos por aqueles versados na20 técnica. No entanto, está bem dentro da competência do artífice versadodeterminar a outra faixa de quantidade eficaz ideal de agente terapêutico. Emuma forma de realização da invenção onde um outro agente terapêutico éadministrado a um animal, a quantidade eficaz do composto desta invenção émenor do que a que sua quantidade eficaz devia ser onde o outro agente25 terapêutico não é administrado. Em uma outra forma de realização, aquantidade eficaz do agente convencional é menor do que a que suaquantidade eficaz seria onde o composto desta invenção não é administrado.Desta maneira, os efeitos colaterais indesejados associados com as doseselevadas de cada agente podem ser minimizados. Outras vantagens potenciais(incluindo sem limitação os regimes de dosagem melhorados e/ou o custoreduzido do medicamento) serão evidentes para aqueles de habilidade natécnica.
Em várias formas de realização, as terapias (por exemplo,5 agentes profiláticos ou terapêuticos) são administradas menos do que 5minutos à parte, 1 hora à parte, em cerca de 1 hora à parte, em cerca de 1 acerca de 2 horas à parte, em cerca de 2 horas a cerca de 3 horas à parte, emcerca de 3 horas a cerca de 4 horas à parte, em cerca de 4 horas a cerca de 5horas à parte, em cerca de 5 horas a cerca de 6 horas à parte, em cerca de 610 horas a cerca de 7 horas à parte, em cerca de 7 horas a cerca de 8 horas àparte, em cerca de 8 horas a cerca de 9 horas à parte, em cerca de 9 horas acerca de 10 horas à parte, em cerca de 10 horas a cerca de 11 horas à parte,em cerca de 11 horas a cerca de 12 horas à parte, em cerca de 12 horas a 18horas à parte, 18 horas a 24 horas à parte, 24 horas a 36 horas à parte, 3615 horas a 48 horas à parte, 48 horas a 52 horas à parte, 52 horas a 60 horas àparte, 60 horas a 72 horas à parte, 72 horas a 84 horas à parte, 84 horas a 96horas à parte, ou 96 horas a 120 horas à parte. Nas formas de realizaçãopreferidas, duas ou mais terapias são administradas dentro da mesma consultade patente.
20 Em certas formas de realização, um ou mais compostos da
invenção e uma ou mais terapias (por exemplo, agentes profiláticos outerapêuticos) são ciclicamente administrados. A terapia cíclica envolve aadministração de uma primeira terapia (por exemplo, um primeiro agenteprofilático ou terapêutico) durante um período de tempo, seguido pela25 administração de uma segunda terapia (por exemplo, um segundo agenteprofilático ou terapêutico) durante um período de tempo, opcionalmente,seguido pela administração de uma terceira terapia (por exemplo, agenteprofilático ou terapêutico) durante um período de tempo e assim por diante, erepetindo esta administração seqüencial, isto é, o ciclo de modo a reduzir odesenvolvimento de resistência a uma das terapias, para evitar ou reduzir osefeitos colaterais de uma das terapias, e/ou melhorar a eficácia das terapias.
Em certas formas de realização, a administração dos mesmoscompostos da invenção pode ser repetida e as administrações podem serseparadas em pelo menos 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 10 dias, 15 dias, 30 dias,45 dias, 2 meses, 75 dias, 3 meses, ou pelo menos 6 meses. Em outras formasde realização, a administração da mesma terapia (por exemplo, agenteprofilático ou terapêutico) diferente de um polimorfo de rifaximina pode serrepetida e a administração pode ser separada em pelo menos 1 dia, 2 dias, 3dias, 5 dias, 10 dias, 15 dias, 30 dias, 45 dias, 2 meses, 75 dias, 3 meses, oupelo menos 6 meses.
Certas indicações podem requerer tempos de tratamento maislongos. Por exemplo, o tratamento de diarréia do viajante pode durar apenasentre cerca de 12 horas a cerca de 72 horas, enquanto um tratamento para adoença de Crohn pode ser entre cerca de 1 dia a cerca de 3 meses.
Os sistemas de liberação com base em solução sãoparticularmente adequados para a liberação de moléculas orgânicas pequenas.
Em uma forma de realização preferida da invenção, particularmente para aadministração de uma preparação de rifaximina para a disfunção anti-retal naepiderme, soluções alcoólicas, como descritas acima, são utilizadas. Umveículo aquoso de liberação com base em álcool tem sido comprovado de seraltamente eficaz para a administração tópica de uma preparação de rifaximinapara a disfunção anti-retal. As vantagens deste sistema de liberação incluem,facilidade de fabricação, facilidade de aplicação, secagem rápida, carência deresíduo sobre a pele, e facilidade de análise do composto medicamentosoativo após a formulação. As formulações do tipo solução são tipicamenteadministradas usando frascos conta-gotas ou como aerossóis.
As emulsões formam a base das formulações tipo creme eloção. Tipicamente, estas formulações são dispersões coloidais compostas deduas fases imiscíveis; uma fase oleosa e uma fase aquosa com umemulsificante. Os óleos típicos usados nas emulsões incluem álcoolestearílico, lanolato de isopropila, miristato de isopropila, álcool cetílico, evitamina E. Os esmulsificantes são essencialmente tensoativos que diminuema tensão superficial das fases imiscíveis. A maioria dos emulsificantes tende aser ésteres de ácido graxo ou estearatos de glicerol, sorbitano oupolioxietileno (POE). Dependendo da localização do óleo e água, as emulsõessão de óleo em água, água em óleo ou combinações destes. A preparação deuma emulsão comumente requer alguma força de cisalhamento mecânica comcalor para misturar as fases internas e externas. A maioria das emulsõestópicas contém reforçadores da viscosidade tais como gomas naturais(alginatos, carragenina, tragacanto, pectina, xantana ou colágeno) em 1 a 5 %para espessar a preparação. Porcentagens mais elevadas de reforçadores daviscosidade produzem cremes, uma porcentagem mais baixa forma loções. Asformulações completas para emulsões (cremes e loções) geralmente incluemágua, álcool, propileno glicol, lauril sulfato de sódio e cera branca. Nasformulações alternativas, elas incluem água, álcool, glicerol, fosfatidil colina,isofosfatidil colina e triglicerídeos. Para a administração de uma preparaçãode rifaximina para a disfunção anti-retal na epiderme, as emulsões sãoparticularmente bem adequadas. Facilidade de administração, boa retençãolocal e liberação lenta de medicamento são algumas das característicasatrativas das emulsões para um sistema de liberação tópica.
Os ungüentos são compostos de hidrocarbonetos fluidosenredados em uma matriz de hidrocarbonetos sólidos de fusão mais elevada.
A base de ungüento de hidrocarboneto é tipicamente petrolato e ungüentobranco. Os ungüentos são preparados mediante a fusão da base, seguido pelaadição de excipientes, tais como antioxidantes ao fluido. O medicamento édepois colocado em suspensão no ungüento mediante a trituração. Devido aoteor elevado de óleo, os ungüentos tendem a ser oleosos. A adição decomponentes, tais como celulose microcristalina, que dá ao ungüento umasensação seca sobre a pele, pode reduzir a qualidade gordurosa. Todos osingredientes listados acima para a preparação de ungüentos são adequadospara uso na presente invenção, assim como os ingredientes não listados5 tipicamente empregados para tal propósito por uma pessoa de habilidade natécnica.
Os géis são semi-sólidos consistindo de um agente deformação de gel que é penetrado com solvente líquido. A concentração e opeso molecular do agente de formação de gel afetam a consistência da10 formulação de veículo. O agente de formação de gel é uma suspensão demoléculas orgânicas grandes ou inorgânicas pequenas. As moléculasorgânicas grandes consistindo de polímeros naturais ou sintéticos existemcomo cadeias aleatoriamente enroladas que se embaraçam e formam aestrutura do gel. Alguns polímeros comuns desta espécie são as gomas15 naturais, derivados de celulose e polímeros de ácido acrílico. Uma outraclasse destes géis, chamados de géis termicamente sensíveis, é preparada depolaxâmeros. Ao contrário, as moléculas inorgânicas pequenas formam aestrutura de gel mediante a formação de uma rede tridimensional um tantoorganizada. Os polímeros inorgânicos pequenos comuns incluem sólidos20 coloidais encontrados em sílica e argilas. A natureza do solvente determina seo gel é um hidrogel (com base em água) ou um organogel (com base emsolvente não aquoso). Os géis são veículos de liberação tópica atrativos parauma preparação de rifaximina para a disfunção anti-retal porque eles sãorelativamente fáceis de se preparar e tendem a ter um tempo de permanência25 longo no local de aplicação permitindo a liberação lenta de composto no localdesejado. Todos os ingredientes listados acima para a preparação de géis sãoadequados para uso na presente invenção, assim como os ingredientes nãolistados tipicamente empregados por uma pessoa versada na técnica para talpropósito.Os lipossomas são vesículas consistindo de lipídeos anfifáticosdispostos em uma ou mais bicamadas concêntricas. Quando os lipídeos foremcolocados em meio aquoso, a interação hidrófila dos grupos principais delipídeo com água resulta na formação de sistemas multilamelares eunilamelares ou vesículas que se parecem com membranas biológicas naforma de uma estrutura esférica. Os lipossomas podem ser vesículasmultilamelares pequenas (0,025 a 0,05 μιη) a grandes (0,05 a 10 μηι). Oslipídeos usados para preparar os lipossomas incluem fosfolipídeos,esfingolipídeos, glicoesfingolipídeos, glicerídeos saturados, esteróides (porexemplo, colesterol) e fosfolipídeos sintéticos. Os lipossomas são tipicamentepreparados pela fusão do lipídeo entre si em solvente aquoso com umemulsificante semelhante a POE. O medicamento é depois adicionado e oslipossomas são gerados através de mistura ou sonicação. O medicamento égeralmente capturado na estrutura da vesícula. Estes lipossomas básicos sãoàs vezes referidos como "lipossomas convencionais". Vários outros tipos depreparações lipossômicas existem incluindo (1) lipossomas estericamenteestabilizados, que são revestidos na superfície com um polímero hidrófiloinerte, tal como polietileno glicol; (2) lipossomas direcionados, aos quais sãoligados os ligandos de direcionamento, tais como anticorpos ou fragmentosdestes, lectinas, oligossacarídeos ou peptídeos (por exemplo, a coleratoxina B(CTB) é usada para direcionar os lipossomas ao epitélio gastrointestinal); e(3) lipossomas reativos ou "polimórficos", que mudam sua fase e estrutura emresposta a uma interação particular (este grupo inclui lipossomas sensíveis aosíons (pH, cátions), calor e luz, entre outros estímulos.
Os lipossomas são bons veículos para aplicaçõesdermatológicas. A liberação lipossômica oferece certas vantagens sobre asformulações mais convencionais, incluindo: (1) efeitos colaterais gravesreduzidos e incompatibilidade de absorção sistêmica indesejavelmenteelevada; (2) acúmulo significativamente acentuado da substância liberada nolocal de administração devido à compatibilidade elevada dos lipossomas como estrato córneo; (3) pronta incorporação de uma ampla variedade demoléculas hidrófilas e hidrofóbicas na pele; (4) proteção do compostocapturado da degradação metabólica; e (5) próxima semelhança com a5 estrutura de membrana natural e suas biocompatibilidade ebiodegradabilidade associadas. Todos os ingredientes listados acima e para apreparação de vários tipos de lipossomas são adequados para uso na presenteinvenção, assim como quaisquer outros tais ingredientes tipicamenteempregados por uma pessoa versada na técnica para tal propósito.10 Assim, uma preparação de rifaximina para a disfunção anti-
retal é formulada como preparações farmacêuticas para a administração tópicaou local aos pacientes. Os seguintes sítios de administração local destaspreparações farmacêuticas são contemplados: oral, nasal, oftálmico,gastrointestinal, urogenital e dérmico (cutâneo). A seleção de uma preparação15 farmacêutica adequada depende do método de administração escolhido, epode ser produzida de acordo com os protocolos bem conhecidos da químicamedicinal.
A seguinte composição geral é usada para preparar uma formade dosagem de supositório contendo rifaximina e um agente de disfunção20 anti-retal. Esta forma de dosagem é usada para a administração retal ouvaginal para o tratamento de doença retal. Os seguintes ingredientes sãousados nas quantidades aproximadas indicadas.
100 mg ou 200 mg de rifaximina em 30 g de creme
1 % hidrocordozona25 0,2 % nitroglicerina
Opcionalmente inclui bloqueadores do canal de cálcio (longa
atuação)
Na forma de um enema - 4X um supositório 800 mg.
Rifaximina 200 mgCremophor RH 40 222.0 222.0 222.0
Macrogol 1500 (PhEur)
Macrogol 4000 (PhEur)
Os ungüentos, pastas, cremes e géis também podem conter5 excipientes, tais como amido, tragacanto, derivados de celulose, siliconas,bentonitas, ácido silícico e talco, ou misturas destes. Os pós e pulverizaçõestambém podem conter excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico,hidróxido de alumínio e silicatos de cálcio, ou misturas destas substâncias.Soluções de metais antimicrobianas nanocristalinas podem ser convertidas em10 aerossóis ou pulverizações por qualquer um dos meios conhecidosrotineiramente usados para a produção de produtos farmacêuticos de aerossol.Em geral, tais métodos compreendem pressurização ou fornecimento de ummeio para a pressurização de um recipiente da solução, geralmente com umgás veículo inerte, e passagem do gás pressurizado através de um pequeno15 orifício. Os pulverizadores podem adicionalmente conter propulsorescostumeiros, por exemplo, gases inertes tais como nitrogênio, dióxido decarbono, argônio ou néon.
Em uma forma de realização da invenção, uma formulaçãofarmacêutica é fornecida como um ungüento contendo rifaximina e um agente20 de disfiinção anti-retal como aqui definido. O ungüento contémaproximadamente de 0,01 a 10 % em peso, preferivelmente de 0,5 a 8 % empeso, mais preferivelmente de 4 % em peso a 8 % em peso, e de forma idealde 4 % em peso a 6 % em peso de agente ativo, que pode ou não pode estar naforma cristalina. O ungüento também contém um intensificador de penetração25 da pele ou uma combinação de intensificadores para aumentar a taxa em queo agente ativo penetra na e/ou através da pele ou tecido mucoso.Preferivelmente, o intensificador também estabiliza o medicamento, isto é, setorna menos sensível ao calor e/ou umidade. O ungüento conterá menos doque cerca de 5 % em peso, preferivelmente menos do que cerca de 1 % empeso, mais preferivelmente menos do que cerca de 0,5 % em peso desolventes próticos que são líquidos em temperaturas de menos do que cerca de30 0C5 por exemplo, água, alcanóis inferiores, e outros mais.
Em uma forma de realização, um ungüento contém umacomposição intensificadora que compreende pelo menos um componente queé um éster monofuncional ou polifuncional saturado que pode ser de cadeiaaberta ou cíclica. Tais compostos foram observados de intensificar aestabilidade do agente ativo nesse particular. Isto é, tais ésteres não apenasresultam em uma formulação que é química e fisicamente estável, mas,surpreendentemente, fornecem uma formulação tendo maior estabilidade doque apresentada pelo agente ativo isoladamente. Além disso, os ésteresmonofuncionais ou polifiincionais servem como auxiliares de liberação com opotencial para aumentar a permeação do agente ativo na e/ou através da peleou tecido mucoso.
Os componentes de éster adequados para incorporação nacomposição intensificadora são compostos orgânicos não tóxicos que sãofísica e quimicamente compatíveis com o agente ativo e em que o agenteativo possui pelo menos alguma solubilidade. Os ésteres preferidos sãolíquidos em temperatura ambiente e possuem um peso molecular de menos doque cerca de 250. Os ésteres típicos contêm de 3 a 18 átomos de carbono e deum a três funcionalidades de éster, e são geralmente ésteres alquílicosinferiores ou ésteres cíclicos. Os ésteres particularmente preferidos sãosuccinato de dietila, carbonato de propileno (PC), adipato de diisopropila(DIA) e triacetina (também conhecida como triacetato de glicerila). De fato,foi observado que estes últimos quatro ésteres trabalham excepcionalmentebem em combinação, para fornecer intensificação ideal de estabilidade.
Geralmente, as formulações farmacêuticas aqui contêm na ordem de 0,02 %em peso a 50 % em peso, preferivelmente na ordem de 0,02 % em peso a 20% em peso, de composição intensificadora. Para uma formulação contendoaproximadamente 6 % em peso de agente ativo, o agente deve ser pelo menoscerca de 15 % (p/p) solúvel no componente de éster.
Nesta forma de realização, o agente ativo e a composiçãointensificadora estão presentes em uma base de ungüento. Como conhecido na5 técnica, os ungüentos são preparações semi-sólidas que são tipicamentebaseados em petrolato ou outros derivados de petróleo. A base de ungüentoespecífica a ser usada, como será observado por aqueles versados na técnica, éaquela que fornecerá liberação de medicamento ideal, e, preferivelmente,fornecerá outras características desejadas igualmente, por exemplo,10 emoliência. Assim como com outros veículos ou veículos, uma base deungüento deve ser inerte, estável, não irritativo e não sensibilizante. Comoexplicado em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed.(Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), nas páginas de 1399 a 1404, a basede ungüento pode ser agrupada em quatro classes: bases oleaginosas; bases15 emulsificáveis; bases de emulsão; e bases solúveis em água. As bases deungüento oleagionosas incluem, por exemplo, óleos vegetais, gordurasobtidas de animais, e hidrocarbonetos semi-sólidos obtidos de petróleo. Asbases de ungüento emulsificáveis, também conhecidas como bases deungüento absorventes, contêm pouca ou nenhuma água e incluem, por20 exemplo, sulfato de hidroxiestearina, lanolina anídrica e petrolato hidrófilo.As bases de ungüento de emulsão são ou emulsões de água em óleo (W/O) ouemulsões de óleo em água (O/W), e incluem, por exemplo, álcool cetílico,lanolina e ácido esteárico. As bases de ungüento solúveis em água preferidassão preparadas de polietileno glicóis de peso molecular variável; novamente,25 referência pode ser tomada de Remington: The Science and Practice ofPharmacy para mais informação. Qualquer uma das bases de ungüentoanteriormente mencionadas pode ser aqui usada, embora o petrolato branco épreferível.
Além do agente ativo, da composição intensificadora, e dabase de ungüento, a formulação pode conter vários aditivos, conhecidos poraqueles versados na técnica. Exemplos de aditivos incluem emulsificantes,agentes solubilizantes, opacificadores, antioxidantes, agentes anti-microbianos, agentes de formação de gel, agentes espessantes, estabilizantes,e outros mais.
A preparação de ungüentos empregará técnicas de formulaçãode medicamento, particularmente formulação de medicamento tópica, queestão dentro da habilidade da técnica. Tais técnicas são completamenteexplicadas na literatura. Ver Remington: The Science and Practice ofPharmacy, cited supra, as well as Goodman & Gilman's The PharmacologicalBasis of Therapeutics, 9th Ed. (New York: McGraw-Hill, 1996). Geralmente,a base de ungüento, por exemplo, petrolato ou coisa parecida, é aquecida,combinada com todos os componentes a serem incorporados na formulaçãofinal, e misturada completamente. O agente ativo é tipicamente, embora não15 necessariamente, dissolvido no intensificador de penetração de éster eadicionado por último. Após homogeneidade suficiente ter sido alcançada, oungüento é esfriado. Pode ser desejável executar o processo sob umaatmosfera inerte, por exemplo, sob argônio.KITS
20 Os kits também são aqui fornecidos, por exemplo, kits para o
tratamento de um distúrbio anal em um indivíduo são fornecidos. Os kitspodem conter, por exemplo, uma preparação de rifaximina para a disfunçãoanti-retal e instruções para uso. As instruções para uso podem conterinformação proscrita, informação de dosagem, informação de armazenagem, e25 outras mais.
As composições acondicionadas são também fornecidas, epodem compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de umapreparação de rifaximina para a disfunção anti-retal e um veículo ou carreadorou diluente farmaceuticamente aceitável, em que a composição é formuladapara o tratamento de um indivíduo que sofre ou é suscetível a um distúrbioanal, e acondicionadas com instruções para tratar um indivíduo sofrendo oususcetível a um distúrbio anal.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1
Tablete de rifaximina foi solubilizado em acetona até 200 mgde rifaximina foram adicionados a 30 g de ungüento. Nitroglicerina foitambém adicionada ao ungüento.
EXEMPLO 2
Um ungüento é preparado mediante a mistura de 12,5 g de 2por cento de nitroglicerina em petrolato branco, lanolina, e água destilada(ungüento de nitroglicerina, USP 2 %; E. Fougera & Co., Melville, N.Y.) com37,5 g de petrolato branco, USP (VASELINE; Chesebrough-Ponds USA Co.,Greenwich, Conn.) e com 100 mg de rifaximina em um recipiente de misturade laboratório em temperatura ambiente.
EXEMPLO 3
Um ungüento de 12,5 g de 2 por cento de nitroglicerina empetrolato branco, lanolina, e água destilada (ungüento de nitroglicerina, USP 2%; E. Fougera & Co., Melville, N.Y.) é misturado com 20 g de 2,5 por centode hidrocortisona em petrolato branco e óleo mineral leve (ungüento dehidrocortisona, USP 2,5 %; Clay-Park Labs, Inc., Bronx, N.Y.), 100 mg derifaximina e com 17,5 g de petrolato branco, USP (VASELINE;Chesebrough-Ponds USA Co., Greenwich, Conn.) em um recipiente demistura de laboratório em temperatura ambiente.
EXEMPLO 4
Um ungüento de 12,5 g de 2 por cento de nitroglicerina empetrolato branco, lanolina, e água destilada (ungüento de nitroglicerina, USP 2%: E. Fougera & Co., Melville, N.Y.) é misturado com 25 g de 1 por cento dedibucaína, USP, e 200 mg de rifaximina em petrolato branco, óleo mineralleve, bissulfito de acetona sódica, lanolina, e água purificada(NUPERCAINAL; Ciba Consumer Pharmaceuticals, Edison, NJ.) e com 12,5g de petrolato branco, USP (VASELINE; Chesebrough-Ponds USA Co.,Greenwich, Conn.) em um recipiente de mistura de laboratório em
temperatura ambiente.
EXEMPLO 5
Um ungüento de 2,5 g de 2 por cento de nitroglicerina empetrolato branco, lanolina, e água destilada (ungüento de nitroglicerina, USP 2%; E. Fougera & Co., Melville, N.Y.) é misturado com 20 g de 2,5 por centode hidrocortisona, e 200 mg de rifaximina em petrolato branco e óleo mineralleve (ungüento de hidrocortisona, USP 2,5 %; Clay- Park Labs, Inc., Bronx,N.Y.) e com 25 g de 1 por cento de dibucaína, USP, em petrolato branco, óleomineral leve, bisulfito de acetona sódica, lanolina, e água purificada(NUPERCAINAL; Ciba Consumer Pharmaceuticals, Edison, NJ.) e com 2,5g de petrolato branco, USP (VASELINE; Chesebrough-Ponds USA Co.,Greenwich, Conn.) em um recipiente de mistura de laboratório emtemperatura ambiente.
EXEMPLO 6
Um ungüento é preparado mediante a mistura de 8,75 g de 2 por cento de nitroglicerina em petrolato branco, lanolina, e água destilada(ungüento de nitroglicerina, USP 2 %; E. Fougera & Co., Melville, N.Y.) com41,25 g de petrolato branco, USP (VASELINE; Chesebrough-Ponds USACo., Greenwich, Conn.) e 100 mg de rifaximina em um recipiente de misturade laboratório em temperatura ambiente.
o ungüento é eficaz no tratamento de doença anal quandoaplicado topicamente ou próximo da área afetada. Com isso, o alívio da dor ecicatrização são significativos, e os efeitos colaterais tais como dor de cabeçasão raros e/ou suaves. O ungüento pode ser empregado com humanos.
EXEMPLO 7Ungüento de Rifaximina
Tablete de rifaximina moído e dissolvido em 0,5 ml de óleo deoliva. Colocar a mistura através de um moinho de ungüento 3 vezes com umabase de Vaseline™. O creme surge em uma cor clara.
200 mg de rifxamina em 30 g somente ou 100 mg derifaximina em 30 g foram usados. Alternativamente, um pó de rifaximinapode ser usado.
EXEMPLO 8
Uma mulher com 77 anos de idade apresentada com dor retalrecorrente. Ela foi observada de ter uma fissura com inflamação circundante.Sua história médica passada incluía fissuras recorrentes, pólipos colônicos,diverticulose, hemorroidectomia, e um dilaceramento profundo durante otrabalho de parto e liberação. Ela tinha rompimento significativo do esfíncteranal interno. A cirurgia foi sugerida, mas não foi feita por causa dapossibilidade intensificada de incontinência retal. Ela foi inicialmente tratadacom creme de nitroglicerina 0,2 % três vezes ao dia após os movimentosintestinais. Emolientes de evacuação, banhos de assento, e dieta com alto teorde fibras foram também recomendados. Visto que a inflamação nãorespondia, ela foi iniciada com ungüento de rifaximina (200 mg em 30 g debase de Vaselina). Ela foi instruída a usar 3 vezes por dia e com cadamovimento intestinal junto de outra terapia. A paciente foi vista 4 semanasmais tarde e toda a dor, inflamação e desconforto se resolveu. Ela não teveuma recaída depois do tratamento com o ungüento de rifaximina.
EXEMPLO 9
Um homem saudável de 49 anos de idade com altura e pesonormal apresentado com várias fissuras. O paciente tinha um passado médicode refluxo. Emolientes de evacuação, banhos de assento, tampões de pregas edieta com alto teor de fibras foram recomendados. Durante um período de 18meses as fissuras foram tratadas com nitroglicerina 0,2 %, Analpram HC 1 %e 2 %, AnaMantle HC, e supositórios de neomicina acrescida dehidrocortisona. O paciente também tratou por contra própria com Neosporinacrescido de nitroglicerina sem a direção de seu médico. O tratamento comAnalpram HC, AnaMantle HC, supositórios de neomicina acrescida dehidrocortisona, e Neosporin acrescido de nitroglicerina foi malsucedido. Opaciente continuou o tratamento com nitroglicerina 0,2 % porque ele tevealgum alívio assim como os emolientes de evacuação, banhos de assento,tampões de dobras e dieta com alto teor de fibras. Após 18 meses o paciente(50 anos de idade) foi observado de ter uma fissura posterior profunda cominflamação circundante e irritação que entrou no músculo. Rifaximina 100 mgem 30 g de base de Vaselina 3 vezes ao dia e com cada movimento intestinalfoi adicionada na terapia corrente. Ele foi tratado durante 4 meses antes deexistir sinais de cicatrização. O paciente experimentou 3 recaídas durante umtempo. Cada vez ele foi tratado com rifaximina.
EXEMPLO 10
Um motorista de caminhão homem com 50 anos de idade comfissuras crônicas durante 4 a 5 anos apresentado com uma fissura que nãocicatriza. Ele foi anteriormente tratado com Botox e passaria por cirurgia. Seisapós a cirurgia ele se apresentou com uma fissura que não cicatriza, Ele foiiniciado com nitroglicerina 0,2 %, banhos de assento duas vezes ao dia,tampões Preparation H, Colace duas vezes ao dia, suplemento de fibra duasvezes ao dia, e rifaximina 100 mg em 30 g de base de Vaselina. O pacienteusou o ungüento de rifaximina 2 vezes ao dia. Ele se queixou de ardênciaquando aplicava o ungüento de rifaximina; no entanto se resolveu após 2semanas. O paciente se apresentou 3 meses mais tarde curado. Nenhum outroseguimento estava disponível para este paciente.

Claims (38)

1. Preparação farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um agente de disfunção anti-retal e rifaximina.
2. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o agente de disfunção anti-retal é um agentemodulador de óxido nítrico.
3. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que o agente de disfunção anti-retal é um ou maisde um b-bloqueador, nitrato, agente esclerosante, acebutolol, alprenolol,anlodipina, arotinolol, atenolol, barnidipina, bepridil, bevantolol, bucumolol,bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, carazolol, carteolol, celiprolol,maleato de cinepazet, diltazem, elgodipina, epanolol, felodipina, galopamil,imolamina, indenolol, dinitrato de isosorbide, isradipina, limaprost,mepindolol, metoprolol, molsidomina, nadolol, nicardipina, nicorandil,nifedipina, nifenalol, nilvadipina, nipradilol, nitroglicerina, oxprenolol,oxifedrina, ozagrel, penbutolol, tetranitrato de pentaeritritol, pindolol,pronetalol, propranolol, ranolazina, semotiadil, sotalol, terodilina, timolol,toliprolol, fosfato de troinitrato, verapamil, zatebradina, nomega-nitro-L-arginina metiléster (L-NAME), N-monometil-L-arginina (L-NMMA),antagonista do receptor de 5-hidroxitriptamina (HT ou serotonina), alosetron,diltiazem, nifedipina, verapamil, tetranitrato de eritritol, dinitrato deisossorbide, ou tetranitrato de pentaeritritol.
4. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que o agente modulador de óxido nítrico liberaóxido nítrico sob condições de tratamento de doença anal.
5. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o agente de disfunção anti-retal compreendeentre cerca de 0,1 % a cerca de 10 % da preparação em peso.
6. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o agente de disfunção anti-retal compreendeentre cerca de 10 % a cerca de 50 % da preparação em peso.
7. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a rifaximina compreende entre cerca de 10 % acerca de 99 % da preparação em peso.
8. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a rifaximina compreende entre cerca de 25 mga cerca de 800 mg.
9. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a rifaximina compreende entre cerca de 100 mga cerca de 200 mg.
10. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que ainda compreende um ou mais agentesterapêuticos adicionais.
11. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que os agentes terapêuticos adicionaiscompreendem agentes anti-inflamatórios, botox, antibióticos, compostosantivirais, compostos anti-neoplásticos, anestésicos, ou agentes antifungicos.
12. Preparação farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende entre cerca de 100 a cerca de 200 mg de rifaximina e entre cercade 0,1 % e cerca de 2 % hidrocortisona.
13. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 12,caracterizada pelo fato de que ainda compreende entre cerca de 0,01 % acerca de 1 % de nitroglicerina.
14. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a preparação compreende um enema, umaespuma, um ungüento, uma pasta ou um supositório.
15. Método de tratamento de um indivíduo que sofre de umdistúrbio anal, caracterizado pelo fato de que compreende a administração deuma quantidade eficaz de uma preparação para a disfunção anti-retal próximaou na área afetada do indivíduo.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que a preparação para a disfunção anti-retal compreenderifaximina e um agente de disfunção anti-retal.
17. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que a área afetada compreende um ou mais do canal anal distaiou ânus externo do indivíduo.
18. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que o distúrbio anal selecionado de um ou mais de fissura anal,úlcera anal, doença hemorroidal aguda, doença de Crohn, síndrome dointestino irritável, doença hemorroidal, síndrome do intestino irritável, doençaintestinal inflamatória, diarréia do viajante, doença anal do intestino grosso,pancreatite crônica, insuficiência pancreática ou doença pós-cirúrgica.
19. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que o agente de disfunção anti-retal é um agente modulador deóxido nítrico.
20. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que o agente de disfunção anti-retal é um ou mais de um b-bloqueador, nitrato, agente esclerosante, acebutolol, alprenolol, anlodipina,arotinolol, atenolol, barnidipina, bepridil, bevantolol, bucumolol, bufetolol,bufuralol, bunitrolol, bupranolol, carazolol, carteolol, celiprolol, maleato decinepazet, diltazem, elgodipina, epanolol, felodipina, galopamil, imolamina,indenolol, dinitrato de isosorbide, isradipina, limaprost, mepindolol,metoprolol, molsidomina, nadolol, nicardipina, nicorandil, nifedipina,nifenalol, nilvadipina, nipradilol, nitroglicerina, oxprenolol, oxifedrina,ozagrel, penbutolol, tetranitrato de pentaeritritol, pindolol, pronetalol,propranolol, ranolazina, semotiadil, sotalol, terodilina, timolol, toliprolol,fosfato de troinitrato, verapamil, zatebradina, nomega-nitro-L-argininametiléster (L-NAME), N-monometil-L-arginina (L-NMMA), antagonista doreceptor de 5-hidroxitriptamina (HT ou serotonina), alosetron, diltiazem,nifedipina, verapamil, tetranitrato de eritritol, dinitrato de isossorbide, outetranitrato de pentaeritritol.
21. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato de que o agente modulador de óxido nítrico é capaz de liberar óxidonítrico sob condições fisiológicas.
22. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato de que o agente modulador de óxido nítrico é capaz de liberar óxidonítrico sob condições de tratamento de doença anal.
23. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que a administração é tópica.
24. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que a administração é através de um supositório.
25. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que a preparação é aplicada próxima ou na área afetada do canalanal distai ou ânus externo do indivíduo.
26. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que o agente de disfunção anti-retal compreende entre cerca de-0,01 % a 10 % em peso da preparação.
27. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que a rifaximina compreende entre cerca de 0,01 % a 10 % empeso da preparação.
28. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que a preparação ainda compreende um veículo.
29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizadopelo fato de que o veículo é selecionado de um ou mais de petrolato branco,óleo mineral, lanolina, água destilada, acetona e manteiga de cacau.
30. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que ainda compreende um corticosteróide.
31. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelofato de que ainda compreende um anestésico local.
32. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelofato de que a composição é formulada como um ungüento, um creme, um gel, ouuma loção.
33. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelofato de que a composição é formulada como um líquido ou semi-sólido.
34. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelofato de que a composição é formulada como um supositório.
35. Método de avaliação da eficácia de um tratamento dedistúrbio anal em um indivíduo, monitoramento do progresso de um indivíduosendo tratado para um distúrbio anal, ou um método de seleção de um indivíduopara o tratamento de um distúrbio anal, caracterizado pelo fato de quecompreende:determinar um nível de pré-tratamento da doença anal;administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma oumais da preparação como definida em uma ou mais das reivindicações de 1 a 14ao indivíduo; edeterminar um nível de pós-tratamento da doença anal após umperíodo inicial de tratamento com a preparação.
36. Método de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelofato de que a modulação do nível de doença anal indica eficácia do tratamento.
37. Método de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelofato de que uma diminuição na doença anal indica que o tratamento é eficaz.
38. Método de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelofato de que a modulação da doença anal é uma indicação de que o indivíduo éprovável de ter uma resposta clínica favorável ao tratamento.
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