ES2751602T3 - Compuestos diaza y triaza tricíclicos sustituidos con (1-fluoro-ciclohex-1-il)-etilo como antagonistas de la indol-amina-2,3-dioxigenasa (ido) para el tratamiento del cáncer - Google Patents

Compuestos diaza y triaza tricíclicos sustituidos con (1-fluoro-ciclohex-1-il)-etilo como antagonistas de la indol-amina-2,3-dioxigenasa (ido) para el tratamiento del cáncer Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula I,**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Y es CR o N; Y1 es C, CR, o N; en la que uno de Y o Y1 es N; R1a es -R, halógeno, -haloalquilo, -hidroxialquilo, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, - C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, o -N(R)2; R1b es -R, halógeno, -haloalquilo, -hidroxialquilo, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, o - N(R)2; o R1a y R1b, junto con el átomo al que cada uno está unido, pueden formar un anillo condensado o espiro seleccionado de arilo C5-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 elementos, un anillo heterocíclico de 3 a 7 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; El anillo A es**Fórmula** o cada R2 es de manera independiente -R, halógeno, -haloalquilo, -hidroxialquilo, -OR, -SR, -CN, -NO2, - SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, o -N(R)2; El anillo B es arilo C5-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 elementos, un anillo heterocíclico de 3 a 7 elementos que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de X1, X2 y X3, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 elementos que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de X1, X2 y X3, cada uno de los cuales se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada R3 es de manera independiente -R, halógeno, -haloalquilo, -hidroxialquilo, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, o -N(R)2; El anillo C es arilo C5-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 elementos, un anillo heterocíclico de 3 a 7 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de Z, Z1, Z2, Z3 y Z4, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de Z, Z1, Z2, Z3 y Z4, cada uno de los cuales se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada R es de manera independiente hidrógeno, alifático C1-6, arilo C3-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 elementos, un anillo heterocíclico de 3 a 7 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o dos grupos R en el mismo átomo se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un arilo C3-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 elementos, un anillo heterocíclico de 3 a 7 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; m es 1 ó 2; n es 0, 1, 2 ó 3; p es 0, 1, 2 ó 3; y r es 0 ó 1.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos diaza y triaza tricíclicos sustituidos con (1 -fluoro-ciclohex-1 -il)-etilo como antagonistas de la indol-amina-2.3- dioxigenasa (ido) para el tratamiento del cáncer.
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional estadunidense 62/046.242, presentada el 5 de septiembre de 2014 y la solicitud provisional estadunidense 62/151.011, presentada el 22 de abril de 2015.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de indazolina útiles como antagonistas de la indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO), tal como se expone adicionalmente en las reivindicaciones adjuntas. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden compuestos de la presente invención y dichas composiciones para su uso en el tratamiento de diversos trastornos.
Antecedentes de la invención
La oxigenasa indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) es responsable de la conversión extrahepática de Trp en N-formilquinurenina como una primera etapa de limitación de la velocidad del metabolismo de Trp. La N-formil-quinurenina es un precursor de una variedad de moléculas bioactivas denominadas quinureninas que tienen propiedades inmunomoduladoras (Schwarcz etal., Nat Rev Neurosci. 2012; 13(7):465-77).
IDO es una enzima inducible que tiene un papel principal en la modulación de células inmunitarias. La reducción de los niveles de Trp y el aumento en la reserva de quinureninas provocan la inhibición de las células inmunitarias efectoras y promueven la inmunosupresión adaptiva a través de la inducción y el mantenimiento de las células T reguladoras (Tregs; Munn, Front Biosci. 2012; 4:734-45).
Se ha observado un aumento en la renovación de Trp en quinureninas mediante IDO en varios trastornos unidos a la activación del sistema inmunitario, por ejemplo infección, malignidad, enfermedades autoinmunitarias, traumatismo y SIDA (Johnson and Munn, Immunol Invest 2012; 41 (6-7): 765-97). Los estudios adicionales en estas indicaciones han mostrado que la inducción de IDO da como resultado la supresión de respuestas de células T y la promoción de la tolerancia. En el cáncer, por ejemplo, una gran cantidad de evidencias sugiere que la regulación por incremento de IDO sirve como un mecanismo en células tumorales para escapar de la inmunovigilancia. IDO se expresa ampliamente en tumores sólidos (Uyttenhove et al., Nat Med. 2003; 10:1269-74) y se ha observado tanto en células cancerosas primarias como metastásicas. IDO se induce en tumores mediante citocinas proinflamatorias, incluyendo interferones de tipo I y tipo II que se producen mediante linfocitos infiltrantes (Tnani and Bayard, Biochim Biophys Acta. 1999; 1451 (1):59-72; Mellor and Munn, Nat Rev Immunol 2004; 4(10):762-74; Munn, Front Biosci. 2012; 4:734-45) y TGF-Beta (Pallotta et al., Nat Immunol. 2011; 12(9):870-8). Determinadas mutaciones oncogénicas también pueden conducir a un aumento de la expresión de IDO, por ejemplo, pérdida del supresor tumoral Bin1 (Muller et al, Nat Med.
2005; 11 (3):312-9) o activación de mutaciones en K iT (Balachandran et al., Nat Med. 2011; 17(9): 1094-1100). Se ha correlacionado la expresión de IDO con anergia inmunológica en algunos tumores (por ejemplo Ino et al., Clin Cáncer Res. 200815 de abril; 14(8):2310-7; Brandacher et al., Clin. Cáncer Res. 2006 Feb. 15; 12(4):1144-51.) y una reciente notificación ha mostrado que la reducción de la expresión de IDO en tumores gastrointestinales humanos acepta una infiltración aumentada de tumores mediante células T efectoras (Balachandran et al., Nat Med. 2011; 17(9): 1094­ 1100).
Se ha publicado una cantidad significativa de datos preclínicos que validan adicionalmente el papel de IDO en la respuesta inmunitaria antitumoral. Por ejemplo, se mostró que la inducción forzada de IDO en células cancerosas confiere una ventaja de supervivencia (Uyttenhove et al., Nat Med. 2003; 10:1269-74). El documento WO 2012/142237 da a conocer derivados de imidazol fusionados como inhibidores de IDO y composiciones farmacéuticas de los mismos. El documento WO 2014/159248 da a conocer compuestos tricíclicos como inhibidores de IDO y triptófano-2.3- dioxigenasa (TDO) y composiciones farmacéuticas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas y los inhibidores de la técnica anterior son útiles para la modulación de la actividad de IDO o TDO; el tratamiento de inmunosupresión, por ejemplo, asociado con cáncer o una enfermedad infecciosa; el tratamiento de un estado médico que se beneficia de la inhibición de la actividad de IDO enzimática o degradación del triptófano; y la potenciación de la efectividad de un tratamiento anticancerígeno con un agente anticancerígeno. Otros estudios ln vivo mostraron que los inhibidores de IDO provocan la reducción en el crecimiento tumoral dependiente de linfocitos reduciendo niveles de quinurenina (Liu et al., Blood. 2010; 115(17):3520-30). Los estudios preclínicos también destacaron el alcance de los inhibidores de IDO para trabajar sinérgicamente en combinación con agentes que promueven la antigenicidad tumoral como la irradiación, la quimioterapia o las vacunas (Koblish et al., Mol Cáncer Ther. 2010; 9(2):489-98, Hou et al., Cáncer Res. 2007; 67(2):792-801; Sharma et al., Blood. 2009; 113(24):6102-11).
Sumario de la invención
Se ha descubierto ahora que los compuestos de esta invención y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son efectivos como antagonistas de IDO. Tales compuestos tienen la general fórmula I:
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que cada uno del anillo A, anillo B, anillo C, Y, Y1, R1a, R1b, R2, R3, m, n, p y r, es tal como se define en las reivindicaciones y se describe en las realizaciones.
Los compuestos de la presente invención y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para el tratamiento de una variedad de enfermedades, trastornos o estados, asociados con la actividad de IDO. Tales enfermedades, trastornos, o estados incluyen aquellos descritos en el presente documento.
Descripción detallada
1. Descripción general de los compuestos de la invención
Se proporcionan antagonistas de IDO. Tales compuestos incluyen aquellos de la fórmula descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que cada variable es tal como se define y se describe en las reivindicaciones.
2. Compuestos y definiciones
Los compuestos de esta invención incluyen aquellos descritos en las reivindicaciones y se ilustran adicionalmente por las clases, subclases y especies dadas a conocer en el presente documento. Tal como se usa en el presente documento, se aplicará las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario. Los elementos químicos se identifican según la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Manual de Química y Física, 75a Ed. Adicionalmente, se describen los principios generales de la química orgánica en “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 y “March’s Advanced Organic Chemistry”, 5a Ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
El término “alifático” o “grupo alifático”, tal como se usa en el presente documento, significa una cadena hidrocarbonada de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que es no aromático (también denominado en el presente documento como “carbociclo” “cicloalifático” o “cicloalquilo”), que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen de 1 a 6 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1 a 5 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1 a 4 átomos de carbono alifáticos. Aún en otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1 a 3 átomos de carbono alifáticos y todavía en otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1 a 2 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, “cicloalifático” (o “carbociclo” o “cicloalquilo”) se refiere a un hidrocarburo C3-C7 monocíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que es no aromático, que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. Los grupos alifáticos a modo de ejemplo son grupos alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos e híbridos de los mismos tal como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
El término “alquilo inferior” se refiere a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado. Los grupos de alquilo inferior a modo de ejemplo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terc-butilo.
El término “haloalquilo inferior” se refiere a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado que está sustituido con uno o más átomos de halógeno.
El término “heteroátomo” significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo (incluyendo, cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre o fósforo; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno que puede sustituirse de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido)).
El término “insaturado”, tal como se usa en el presente documento, significa que un resto tiene una o más unidades de insaturación.
Tal como se usa en el presente documento, el término “cadena de hidrocarburo bivalente Ci-8 (o Ci-6) saturado o insaturado, lineal o ramificado”, se refiere a cadenas de alquileno, alquenileno y alquinileno bivalentes que son lineales 0 ramificadas tal como se define en el presente documento.
El término “alquileno” se refiere a un grupo alquilo bivalente. Una “cadena de alquileno” es un grupo polimetileno, es decir, -(CH2)N-, en el que n es un número entero positivo, preferiblemente de desde 1 hasta 6, desde 1 hasta 4, desde 1 hasta 3, desde 1 hasta 2, o desde 2 hasta 3. Una cadena de alquileno sustituido es un grupo polimetileno en el que uno o más átomos de hidrógeno de metileno se reemplazan con un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen aquellos descritos a continuación para un grupo alifático sustituido.
El término “alquenileno” se refiere a un grupo alquenilo bivalente. Una cadena de alquenileno sustituido es un grupo polimetileno que contiene al menos un enlace doble en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen aquellos descritos a continuación para un grupo alifático sustituido. El término “alquinileno” se refiere a un grupo alquinilo bivalente. Una cadena de alquinileno sustituido es un grupo que contiene al menos un triple enlace en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen aquellos descritos a continuación para un grupo alifático sustituido.
El término “halógeno” significa F, Cl, Br, o I.
El término “arilo” usado solo o como parte de un resto mayor como en “aralquilo”, “aralcoxilo”, o “ariloxialquilo”, se refiere a un sistema de anillos monocíclicos y bicíclicos que tiene un total de cinco a catorce elementos de anillo, en los que al menos un anillo en el sistema es aromático y en los que cada anillo en el sistema contiene de tres a siete elementos de anillo. El término “arilo” se usa de manera intercambiable con el término “anillo de arilo”. En determinadas realizaciones, “arilo” se refiere a un sistema de anillo aromático. Los grupos arilo a modo de ejemplo son fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo y similares, que incluye opcionalmente uno o más sustituyentes. También se incluye dentro del alcance del término “arilo”, tal como se usa en el presente documento, es un grupo en el que un anillo aromático se condensa a uno o más anillos no aromáticos, tales como indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantridinilo, o tetrahidronaftilo y similares.
Los términos “heteroarilo” y “heteroar-”, usados solos o como parte de un resto mayor, por ejemplo, “heteroaralquilo”, o “heteroaralcoxilo”, se refieren a grupos que tienen de 5 a 10 átomos de anillo, preferiblemente 5, 6 ó 9 átomos de anillo; que tienen 6, 10 ó 14 p electrones compartidos en una serie cíclica; y que tienen, además de átomos de carbono, desde uno hasta cinco heteroátomos. El término “heteroátomo” se refiere a nitrógeno, oxígeno, o azufre e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Los términos “heteroarilo” y “heteroar-”, tal como se usa en el presente documento, también incluyen los grupos en los que un anillo heteroaromático se condensa a uno o más anillos arilo, cicloalifático o heterociclilo, en los que el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitativos incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Un grupo heteroarilo es opcionalmente mono o bicíclico. El término “heteroarilo” se usa de manera intercambiable con los términos “anillo heteroarilo”, “grupo heteroarilo”, o “heteroaromático”, cualquier de estos términos incluyen anillos que están opcionalmente sustituidos. El término “heteroaralquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heteroarilo, en el que las partes de alquilo y heteroarilo están de manera independiente opcionalmente sustituidas.
Tal como se usa en el presente documento, los términos “heterociclo”, “heterociclilo”, “radical heterocíclico” y “anillo heterocíclico” se usan de manera intercambiable y se refieren a un resto heterocíclico monocíclico de 5 a 7 elementos o bicíclico de 7 a 10 elementos estable que está o bien saturado o bien parcialmente insaturado y que tiene, además de átomos de carbono, uno o más, preferiblemente de uno a cuatro, heteroátomos, tal como se definió anteriormente. Cuando se usa en referencia a un átomo de anillo de un heterociclo, el término “nitrógeno” incluye un nitrógeno sustituido. Como un ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno es N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo), o NR (como en pirrolidinilo N-sustituido).
Un anillo heterocíclico puede unirse a su grupo colgante a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que da como resultado una estructura estable y cualquiera de los átomos de anillo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de tales radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinuclidinilo. Los términos “heterociclo”, “heterociclilo”, “anillo heterociclilo”, “grupo heterocíclico”, “resto heterocíclico” y “radical heterocíclico”, se usan de manera intercambiable en el presente documento y también incluyen grupos en los que un anillo heterociclilo se condensa a uno o más anillos arilo, heteroarilo, o cicloalifático, tales como indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo, o tetrahidroquinolinilo, en los que el radical o punto de unión está en el anillo heterociclilo. Un grupo heterociclilo es opcionalmente mono o bicíclico. El término “heterociclilalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heterociclilo, en el que las partes de alquilo y heterociclilo de manera independiente están opcionalmente sustituidas.
Tal como se usa en el presente documento, el término “parcialmente insaturado” se refiere a un resto de anillo que incluye al menos un doble o triple enlace. El término “parcialmente insaturado” se pretende abarcar anillos que tienen múltiples sitios de insaturación, pero no se pretende incluir restos arilo o heteroarilo, como se define en el presente documento.
Tal como se describe en el presente documento, determinados compuestos de la invención contienen restos “opcionalmente sustituidos”. En general, el término “sustituido”, ya precedido por el término “opcionalmente” o no, si nifica ue uno o más hidró enos del resto desi nado se reem lazan con un sustitu ente adecuado. “Sustituido” se
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fT r1. A menos que se indique lo contrario, un grupo “opcionalmente sustituido” tiene un sustituyente adecuado a cada posición que puede sustituirse del grupo y cuando más de una posición en cualquier estructura dada está sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente es o bien el mismo o bien diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes son preferiblemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término “estable”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a estados para permitir su producción, detección, y, en determinadas realizaciones, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos dados a conocer en el presente documento.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono que puede sustituirse de un grupo “opcionalmente sustituido” son de manera independiente deuterio; halógeno; -(CH2)ü-4R2; -(CH2)o-4OR2; -O(CH2)o-4R2, -0-(CH2)o-4C(O)OR2; -(CH2)ü-4CH(OR°)2 ; -(CH2)ü-4SRs; -(CH2)o-4Ph, que están opcionalmente sustituidos con R°; -(CH2)o-4O(CH2)o-iPh que está opcionalmente sustituido con R°;-CH=CHPh, que está opcionalmente sustituido con R°; -(CH2)o-4O(CH2)o-i-piridilo que está opcionalmente sustituido con R°; -NO2 ; -CN; -N3 ; -(CH2)ü -4N(R°)2 ; -(CH2)ü-4N(R2)C(O)R2;-N(R2)C(S)R2; -(CH2)ü-4N(R2)C(O)NR22 ; -N(R2)C(S)NR22; -(CH2)ü-4N(R2)C(O)0R2; -N(R2)N(R2)C(O)R2; -N(R2)N(R2)C(O)NR22; -N(R2)N(R2)C(O)OR2; -(CH2)ü -4C(O)R2;-C(S)R2; -(CH2)ü-4C(O)0R 2; -(CH2)ü-4C(O)SR2; -(CH2)ü-4C(O)OSiR23; -(CH2)ü-40C(O)R 2;-0C(O)(CH2)ü-4SR2, SC(S)SR2; -(CH2)ü -4SC(O)R2; -(CH2)ü-4C(O)NR22 ; -C(S)NR22; -C(S)SRs; -SC(S)SR2, -(CH2)ü-40C(O)NR22 ; -C(O)N(OR2)R2; -C(O)C(O)R2; -C(O)CH2C(O)R2; -C(NOR2)R2; -(CH2)ü-4SSR2; -(CH2)ü-4S(O)2 R2; -(CH2)ü-4S(O)20R 2; -(CH2)ü-40S (0)2R2; -S(O)2NR22; -(CH2)ü -4S(O)R2; -N(R2)S(O)2NR22; -N(R2)S(O)2 R2; -N(OR2)R2; -C(NH)NR22 ;-P(O)2 R2; -P(O)R22 ; -OP(O)R22 ; -OP(O)(OR2)2 ; SiR23; -(alquileno C i -4 lineal o ramificado)O-N(R°)2 ; o -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(0)0-N(R°)2, en el que cada R° está opcionalmente sustituido tal como se define a continuación y es de manera independiente hidrógeno, alifático Ci -6, -CH2 Ph, -0(CH2)ü-1 Ph, -NH(CH2)o-iPh, -CH2-(anillo heterarilo de 5 a 6 elementos), o un anillo arilo, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 elementos que tiene de 0 a 4 heteroátomos de manera independiente seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, tomadas junto con su(s) átomo(s) interviniente(s), forman un anillo arilo mono o bicílico, saturado o parcialmente insaturado de 3 a 12 elementos que tiene de 0 a 4 heteroátomos de manera independiente seleccionado de nitrógeno, oxígeno, o azufre, que está opcionalmente sustituido tal como se define a continuación.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en R° (o el anillo formado tomando dos casos independientes de R° junto con sus átomos intervinientes), son de manera independiente deuterio, halógeno,-(CH2)o-2R^ , -(haloR^), -(CH2)ü-20 h , -(CH2)o-20 R \ -(CH2)o-2CH(0R>; -O(haloR-), -CN, -N3 , -(CH2)ü -2C(O)R\ -(CH2)ü-2C(O)0H, -(CH2)ü -2C(O)0R \ -(CH2)ü-2SR\ -(CH2)ü-2SH, -(CH2)ü-2NH2 , -(CH2)o-2NHR\ -(CH2)ü-2NR 2^, -NO2 , -SiR^3, -OSÍRVb, -C(O)SR\ -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)OR\ o -SSR^ en los que cada R^ está no sustituido o cuando está precedido por “halo” está sustituido sólo por uno o más halógenos y se selecciona de manera independiente de alifático C1-4, -CH2 Ph, -O(CH2)o-1Ph, o un anillo arilo, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 elementos que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de R° incluyen =O y =S.
Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de un grupo “opcionalmente sustituido” incluyen los siguientes: =O, =S, =NNR*2 , =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2 R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O-, o -S(C(R*2))2-3S-, en los que cada caso independiente de R* se selecciona de hidrógeno, alifático C1-6 que está sustituido tal como se define a continuación, o un anillo arilo no sustituido, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 elementos que tiene de 0 a 4 heteroátomos de manera independiente seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados que se unen a carbonos que pueden sustituirse vecinales de un grupo “opcionalmente sustituido” incluyen: -O(CR*2)2-3O-, en el que cada caso independiente de R* se selecciona de hidrógeno, alifático Ci-6 que está opcionalmente sustituido tal como se define a continuación, o un anillo arilo no sustituido, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 elementos que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de R* incluyen halógeno, -R^ , -(haloR^), -OH, -OR ,^ -O(haloR^), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^, -NH2 , -NHR^, -NR^, o -NO2 , en los que cada R^ está no sustituido o cuando está precedido por “halo” está sustituido sólo por uno o más halógenos y es de manera independiente alifático C1-4, -CH2 Ph, -O(CH2)o-1 Ph, o un anillo arilo, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 elementos que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en un nitrógeno que puede sustituirse de un grupo “opcionalmente sustituido” incluyen -R t -NRf 2 , -C(O)Rt -C(O)ORt -C(O)C(O)Rt -C(O)CH2C(O)Rt,-S(O)2 Rt , -S(O)2NR^, -C(S)NR^, -C(NH)NRf 2 , o -N(Rt )S(O)2 Rt ; en los que cada Rt es de manera independiente hidrógeno, alifático C1-6 que está opcionalmente sustituido tal como se define a continuación, -OPh no sustituido, o un anillo arilo no sustituido, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 elementos que tiene de 0 a 4 heteroátomos de manera independiente seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos casos independientes de Rt , tomados junto con su(s) átomo(s) interviniente(s) forman un anillo arilo no sustituido mono o bicílico, saturado o parcialmente insaturado de 3 a 12 elementos que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de Rt son de manera independiente halógeno,-R\ -(haloRt, -OH, -OR\ -O(haloR^), -CN, -C(O)OH, -C(O)Or \ -NH2 , -NHR\ -NRs, o -NO2 , en los que cada R^ está no sustituido o cuando está precedido por “halo” está sustituido sólo por uno o más halógenos y es de manera independiente alifático C1-4, -CH2 Ph, -O(CH2)o-1Ph, o un anillo arilo, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 elementos que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En determinadas realizaciones, los términos “opcionalmente sustituido”, “alquilo opcionalmente sustituido”, “opcionalmente sustituido “alquenilo opcionalmente sustituido”, “alquinilo opcionalmente sustituido”, “carbocíclico opcionalmente sustituido”, “arilo opcionalmente sustituido”, “heteroarilo opcionalmente sustituido”, “heterocíclico opcionalmente sustituido”, y cualquier otro grupo opcionalmente sustituido tal como se usa en el presente documento, se refieren a grupos que están sustituidos o no sustituidos por reemplazamiento independiente de uno, dos o tres o más de los átomos de hidrógeno en los mismos con sustituyentes típicos que incluyen, pero no se limitan a:
-F, -Cl, -Br, -I, deuterio,
-OH, hidroxilo protegido, alcoxilo, oxo, thiooxo,
-NO2, -CN, CF3, N3,
-NH2 , amino protegido, -NH alquilo, -NH alquenilo, -NH alquinilo, -NH cicloalquilo, -NH -arilo, -NH -heteroarilo, -NH -heterocíclico, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino,
-O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-cicloalquilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocíclico, -C(O)-alquilo, -C(O)-alquenilo, -C(O)-alquinilo, -C(O)-carbociclilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterociclilo,
-CONH2 , -CONH-alquilo, -CONH-alquenilo, -CONH-alquinilo, -CONH-carbociclilo,-CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterociclilo,
-OCO2-alquilo, -OCO2-alquenilo, -OCO2-alquinilo, -OCO2-carbociclilo, -OCO2-arilo, -OCO2-heteroarilo, -OCO2-heterociclilo, -OCONH2 , -OCONH-alquilo, -OCONH-alquenilo, -OCONH-alquinilo, -OCONH-carbociclilo, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterociclilo, -NHC(O)-alquilo, -NHC(O)-alquenilo, -NHC(O)-alquinilo, -NHC(O)-carbociclilo,-NHC(O)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, -NHC(O)-heterociclilo,
-NHCO2-alquilo, -NHCO2-alquenilo,-NHCO2-alquinilo, -NHCO2 -carbociclilo, -NHCO2-arilo, -NHCO2-heteroarilo, -NHCO2-heterociclilo, -NHC(O)NH2 , -NHC(O)NH-alquilo, -NHC(O)NH-alquenilo, -NHC(O)NHalquenilo,-NHC(O)NH-carbociclilo, -NHC(O)NH-arilo, -NHC(O)NH-heteroarilo, -NHC(O)NH-heterociclilo, NHC(S)NH2 , -NHC(S)NH-alquilo, -NHC(S)NH-alquenilo, -NHC(S)NH-alquinilo, -NHC(S)NH-carbociclilo, -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterociclilo, -NHC(NH)NH2 , -NHC(NH)NH-alquilo, -NHC(NH)NH--alquenilo, -NHC(NH)NH-alquenilo,-NHC(NH)NH-carbociclilo, -NHC(NH)NH-arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterociclilo, -NHC(NH)-alquilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-carbociclilo, -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterociclilo,
-C(NH)NH-alquilo, -C(NH)NH-alquenilo, -C(NH)NH-alquinilo, -C(NH)NH-carbociclilo,-C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterociclilo,
-S(O)-alquilo, -S(O)-alquenilo, -S(O)-alquinilo, -S(O)-carbociclilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)-heterociclilo -SO2NH2 , -SO2NH-alquilo, -SO2NH-alquenilo, -SO2NH-alquinilo,-SO2NH-carbociclilo, -SO2NH-arilo, -SO2NH-heteroarilo, -SO2NH-heterociclilo,
NHSO2-alquilo, -NHSO2-alquenilo, -NHSO2-alquinilo, -NHSO2-carbociclilo, -NHSO2-arilo, -NHSO2-heteroarilo, -NHSO2-heterociclilo,
-CH2NH2 , -CH2SO2CH3 ,
-mono-, di-, o tri-alquilo sililo,
-alquilo, -alquenilo, -alquinilo, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -cicloalquilo, -carbocíclico, -heterocíclico, polialcoxialquilo, polialcoxilo, -metoximetoxilo, -metoxietoxilo, -SH, -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo, -S-carbociclilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterociclilo o metiltiometilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que están, dentro del alcance de juicio razonable del médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares y son proporcionales a una razón beneficio/ riesgo razonable. Se conocen bien en la técnica las sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de bases y ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácidos no tóxicos, farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos usados en la técnica tal como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanepropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerianato y similares.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+(alquilo C1-4)4. Las sales de metal alcalino o alcalinotérreo representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando es apropiado, cationes de amonio no tóxico, amonio cuaternario y amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas, tautómeros y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace Z y E e isómeros conformacionales Z y E. Por tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención.
Adicionalmente, a menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir compuestos que difieren sólo en presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras que incluyen el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. En algunas realizaciones, el grupo comprende uno o más átomos de deuterio.
Además se pretende que un compuesto de fórmula I incluya formas marcadas con isótopos del mismo. Una forma marcada con isótopos de un compuesto de fórmula I es idéntico a este compuesto aparte del hecho de que se ha reemplazado uno o más átomos del compuesto por un átomo o átomos que tiene(n) una masa atómica o número de masa que difiere de la masa atómica o el número de masa del átomo que habitualmente se produce de forma natural. Los ejemplos de isótopos que están fácilmente disponibles comercialmente y que pueden incorporarse en un compuesto de fórmula I por métodos bien conocidos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que contiene uno o más de los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos se pretende que sea parte de la presente invención. Un compuesto marcado con isótopos de fórmula I puede usarse en varias maneras beneficiosas. Por ejemplo, un compuesto marcado con isótopos de fórmula I en la que se ha incorporado, por ejemplo, un radioisótopo, tal como 3H o 14C, es adecuado para ensayos de distribución tisular de sustrato y/o medicamento. Estos radioisótopos, es decir tritio (3H) y carbono-14 (14C), se prefieren particularmente debido a preparación sencilla y detectablidad excelente. La incorporación de isótopos más pesados, por ejemplo deuterio (2H), en un compuesto de fórmula I tiene ventajas terapéuticas debido a la mayor estabilidad metabólica de este compuesto marcado con isótopos. La mayor estabilidad metabólica se traduce directamente en un aumento de la semivida in vivo o dosis menores, que en la mayoría de las circunstancias representará una realización preferida de la presente invención. Un compuesto marcado con isótopos de fórmula I puede prepararse habitualmente llevando a cabo los procedimientos dados a conocer en los esquemas de síntesis y la descripción relacionada, en la parte de ejemplos y en la parte de preparación en el presente texto, reemplazando un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible. Los compuestos de la invención pueden estar sustituidos por 18F, para su uso como agentes de obtención de imágenes PET.
También puede incorporarse deuterio (2H) en un compuesto de fórmula I para el propósito con el fin de manipular el metabolismo oxidativo del compuesto a modo del efecto isotópico cinético primario. El efecto isotópico cinético primario es un cambio de la velocidad para una reacción química que resulta del intercambio de núcleos isotópicos, que a su vez está provocado por el cambio en energías de estado fundamental necesarias para la formación del enlace covalente tras este intercambio isotópico. El intercambio de un isótopo más pesado habitualmente da como resultado una disminución de la energía de estado fundamental para un enlace químico y provoca de ese modo una reducción en la velocidad en la ruptura de enlaces que limitan la velocidad. Si la ruptura del enlace se produce en o en las proximidades de una región de punto de silla a lo largo de la coordenada de una reacción de múltiples productos, las razones de distribución de productos pueden alterarse sustancialmente. Para explicación: si se une deuterio a un átomo de carbono a una posición que no puede intercambiarse, las diferencias de velocidad de kM/kD = 2-7 son típicas. Si esta diferencia de velocidad se aplica con éxito a un compuesto de fórmula I que es susceptible de oxidación, el perfil de este compuesto in vivo puede modificarse drásticamente y dar como resultado propiedades farmacocinéticas mejoradas.
Cuando se descubre y se desarrolla agentes terapéuticos, el experto en la técnica puede optimizar los parámetros farmacocinéticos mientras se conserva las propiedades in vitro deseables. Es razonable asumir que muchos compuestos con perfiles farmacocinéticos malos son susceptibles de metabolismo oxidativo. Los ensayos microsomales hepáticos in vitro disponibles actualmente proporcionan información valiosa sobre el transcurso del metabolismo oxidativo de este tipo, que, a su vez, permite el diseño racional de compuestos deuterados de fórmula I con estabilidad mejorada a través de la resistencia frente a tal metabolismo oxidativo. Las mejoras significativas en los perfiles farmacocinéticos de los compuestos de fórmula I se obtienen de ese modo y pueden expresarse de manera cuantitativa en cuanto a aumentos en la semivida (t/2) in vivo, la concentración a máximo efecto terapéutico (Cmax), área bajo la curva de respuesta a la dosis (AUC) y F; y en cuanto a un espacio reducido, dosis y costes de materiales.
Lo siguiente se pretende ilustrar lo anterior: un compuesto de fórmula I que tiene múltiples sitios de ataque potenciales para el metabolismo oxidativo, por ejemplo átomos de hidrógeno bencílicos y átomos de hidrógeno unidos a un átomo de nitrógeno, se prepara como una serie de análogos en los que diversas combinaciones de átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de deuterio, de modo que algunos, la mayoría o todos de estos átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de deuterio. Las determinaciones de semivida permiten una determinación favorable y precisa de la medida en que la mejora en la resistencia frente al metabolismo oxidativo ha mejorado. De este modo, se determina que la semivida del compuesto original puede extenderse por hasta el 100% como resultado del intercambio deuterio-hidrógeno de este tipo.
El intercambio deuterio-hidrógeno en un compuesto de fórmula también puede usarse para lograr una modificación favorable del espectro de metabolitos del compuesto de partida con el fin de disminuir o eliminar los metabolitos tóxicos no deseados. Por ejemplo, si un metabolito tóxico surge a través de la escisión de la unión carbono-hidrógeno (C-H) oxidativa, puede suponerse de manera razonable que el análogo deuterado disminuirá o eliminará en gran medida la producción del metabolito no deseado, incluso si la oxidación particular no es una etapa de determinación de la velocidad. Se puede encontrar información adicional sobre el estado de la técnica con respecto al intercambio deuteriohidrógeno, por ejemplo, en Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326­ 3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994 y Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
Tal como se usa en el presente documento, el término “modulador” se define como un compuesto que se une a y /o inhibe la diana con afinidad que se puede medir. En determinadas realizaciones, un modulador tiene una CI50 y/o una constante de unión de menos de aproximadamente 50 mM. En determinadas realizaciones, un modulador tiene una CI50 y/o una constante de unión de menos de aproximadamente 5 mM. En determinadas realizaciones, un modulador tiene una CI50 y/o una constante de unión de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 mM. En determinadas realizaciones, un modulador tiene una CI50 y/o una constante de unión de menos de aproximadamente 1 mM. En determinadas realizaciones, un modulador tiene una CI50 y/o una constante de unión de entre aproximadamente 500 y aproximadamente 1000 nM. En determinadas realizaciones, un modulador tiene una CI50 y/o una constante de unión de menos de aproximadamente 500 nM. En determinadas realizaciones, un modulador tiene una CI50 y/o una constante de unión de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 500 nM. En determinadas realizaciones, un modulador tiene un CI50 y/o una constante de unión de menos de aproximadamente 100 nM. En determinadas realizaciones, un modulador tiene una CI50 y/o una constante de unión de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100 nM. En determinadas realizaciones, un modulador tiene una CI50 y/o una constante de unión de menos de aproximadamente 10 nM.
Los términos “afinidad que se puede medir” y “inhibir de manera que se puede medir”, tal como se usa en el presente documento, significa un cambio que se puede medir en la actividad de IDO entre una muestra que comprende un compuesto de la presente invención, o composición del mismo y la IDO y una muestra equivalente que comprende IDO, en ausencia de dicho compuesto, o composición del mismo.
Las combinaciones de sustituyentes y variables son sólo aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término “estable”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que tienen estabilidad suficiente para permitir la fabricación y que mantienen la integridad del compuesto durante un periodo de tiempo suficiente para que sea útil para los fines detallados en el presente documento (por ejemplo, administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).
La recitación de un listado de grupos químicos en cualquier definición de una variable en el presente documento incluye definiciones de esta variable como cualquier grupo individual o combinación de grupos listados. La recitación de una realización para una variable en el presente documento incluye esta realización como cualquier realización individual o en combinación con cualquier otra realización o porciones de la misma.
3. Descripción de compuestos a modo de ejemplo
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I,
Figure imgf000009_0001
Y es CR o N;
Y1 es C, CR, o N; en la que uno de Y o Y1 es N;
R1a es -R, halógeno, -haloalquilo, -hidroxialquilo, -OR, -SR, -CN,-NO2 , -SO2 R, -SOR, -C(O)R, -CO2 R, -C(O)N(R)2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2 R, o -N(R)2 ;
R1b es -R, halógeno, -haloalquilo, -hidroxialquilo, -OR, -SR, -CN,-NO2 , -SO2 R, -SOR, -C(O)R, -CO2 R, -C(O)N(R)2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2 R, o -N(R)2 ; o
R1a y R1b, junto con el átomo al que cada uno está unido, pueden formar un anillo condensado o espiro seleccionado de arilo C5-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 elementos, un anillo heterocíclico de 3 a 7 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;
El anillo A es
Figure imgf000010_0001
o cada R2 es de manera independiente -R, halógeno, -haloalquilo, -hidroxialquilo, -OR, -SR, -CN,-NÜ2 , -SO2 R, -SOR, -C(O)R, -CO2 R, -C(O)N(R)2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2 R, o -N(R)2 ;
El anillo B es arilo C5-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 elementos, un anillo heterocíclico de 3 a 7 elementos que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de X1, X2 y X3, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 elementos que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de X1, X2 y X3, cada uno de los cuales se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre;
cada R3 es de manera independiente -R, halógeno, -haloalquilo, -hidroxialquilo, -OR, -SR, -CN,-NO2 , -SO2 R, -SOR, -C(O)R, -CO2 R, -C(O)N(R)2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2 R, o -N(R)2 ;
El anillo C es arilo C5-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 elementos, un anillo heterocíclico de 3 a 7 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de Z, Z1, Z2, Z3 y Z4, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de Z, Z1, Z2, Z3 y Z4, cada uno de los cuales se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre;
cada R es de manera independiente hidrógeno, alifático C1-6, arilo C3-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 elementos, un anillo heterocíclico de 3 a 7 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;
o dos grupos R en el mismo átomo se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un arilo C3-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 elementos, un anillo heterocíclico de 3 a 7 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;
m es 1 ó 2;
n es 0, 1, 2 ó 3;
p es 0, 1, 2 ó 3; y
r es 0 ó 1.
En determinadas realizaciones Y es CR. En determinadas realizaciones Y es CH. En determinadas realizaciones Y es N.
En determinadas realizaciones, Y1 es CR. En determinadas realizaciones, Y1 es CH. En determinadas realizaciones, Y1 es C. En determinadas realizaciones, Y1 es N.
En determinadas realizaciones, R1a es -R.
En determinadas realizaciones, R1a es -H.
En determinadas realizaciones, R1a es halógeno, -haloalquilo, -hidroxialquilo, -OR, -SR, -CN,-NÜ2 , -SO2 R, -SOR, -C(O)R, -CO2 R, -C(O)N(R)2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2 R, o-N(R)2.
En determinadas realizaciones, R1a es halógeno, -haloalquilo, -hidroxialquilo, -OR,-NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2 R, o -N(R)2.
En determinadas realizaciones, R1a es halógeno, -OR, -NRSO2 R, o -N(R)2.
En determinadas realizaciones, R1a es
Figure imgf000011_0001
En determinadas realizaciones, R1b es -R.
En determinadas realizaciones, R1b es -H.
En determinadas realizaciones, R1b es halógeno, -haloalquilo, -hidroxialquilo, -OR, -SR, -CN,-NO2 , -SO2 R, -SOR, -C(O)R, -CO2 R, -C(O)N(R)2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2 R, o-N(R)2.
En determinadas realizaciones, R1b es halógeno, -haloalquilo, -hidroxialquilo, -OR,-NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2 R, o -N(R)2.
En determinadas realizaciones, R1b es halógeno, -OR, -NRSO2 R, o -N(R)2.
En determinadas realizaciones, R1b es
Figure imgf000011_0002
En determinadas realizaciones, cada R2 es de manera independiente -R.
En determinadas realizaciones, cada R2 es de manera independiente -H.
En determinadas realizaciones, cada R2 es de manera independiente alquilo.
En determinadas realizaciones, cada R2 es de manera independiente metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo de cadena lineal o ramificada, o hexilo de cadena lineal o ramificada.
En determinadas realizaciones, cada R2 es de manera independiente halógeno, -haloalquilo, -hidroxialquilo, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2 R, -SOR, -C(O)R, -CO2 R, -C(O)N(R)2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2 R, o -N(R)2.
En determinadas realizaciones, cada R2 es de manera independiente halógeno o -OR.
En determinadas realizaciones, cada R2 es de manera independiente -F o -OH.
En determinadas realizaciones, dos grupos R2 son R y cada R en el mismo átomo se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un arilo C3-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 elementos, un anillo heterocíclico de 3 a 7 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, el anillo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. En determinadas realizaciones, el anillo es ciclopropilo.
En determinadas realizaciones, el anillo B es arilo C5-10. En determinadas realizaciones, al anillo B es un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 elementos. En determinadas realizaciones, el anillo B es un anillo heterocíclico de 3 a 7 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En determinadas realizaciones, al anillo B es un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
En determinadas realizaciones, el anillo B es fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctanilo, [4.3.0]biciclononanilo, [4.4.0]biciclodecanilo, [2.2.2]biciclooctanilo, fluorenilo, indanilo, tetrahidronaftilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, NH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro [2,3-b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolinilo, isoindolenilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo; -1,2,5oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxathiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, oxetanilo, azetidinilo o xantenilo.
Figure imgf000012_0001
En determinadas realizaciones, el anillo B es
En determinadas realizaciones, el anillo B es fenilo, cicloheptilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopropilo, ciclohexadieno, piridinilo, pirimidinilo.
En determinadas realizaciones, el anillo B es
Figure imgf000012_0002
En determinadas realizaciones, el anillo C es arilo C5-10. En determinadas realizaciones, el anillo C es un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 elementos. En determinadas realizaciones, el anillo C es un anillo heterocíclico de 3 a 7 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En determinadas realizaciones, el anillo C es un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
En determinadas realizaciones, el anillo C es fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctanilo, [4.3.0]biciclononanilo, [4.4.0]biciclodecanilo, [2.2.2]biciclooctanilo, fluorenilo, indanilo, tetrahidronaftilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, NH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro [2.3-b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolinilo, isoindolenilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo; 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxathiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, oxetanilo, azetidinilo, o xantenilo.
En determinadas realizaciones, el anillo C es
Figure imgf000013_0001
En determinadas realizaciones, el anillo C es fenilo, imidazol, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, dihidropiridina, dihidropirimidina, dihidropirazina, o dihidropiridazina.
En determinadas realizaciones, el anillo C es
Figure imgf000013_0002
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno del anillo A, X1, X2, X3, Z, R, R1a, R1b, R2, R3, m, n y p, es tal como se define en la reivindicación 1 y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriormente y en el presente documento, individualmente o en combinación.
En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula III:
Figure imgf000014_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno del anillo A, Z1, Z2, Z3, Z4, R, R1a, R1b, R2, R3, m, n y p, es tal como se define en la reivindicación 1 y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriormente y en el presente documento, individualmente o en combinación.
En determinadas realizaciones, se proporciona un compuesto de fórmula IV:
Figure imgf000014_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno del anillo A, Z1, Z2, Z3, Z4, R, R1a, R1b, R2, R3, m, n y p, es tal como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriormente y en el presente documento, individualmente o en combinación.
En determinadas realizaciones, se proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas presentadas a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que cada uno del anillo A, X1, X2, X3, Z, Z1, Z2, Z3, Z4, R, R1a, R1b, R2, R3, m, n y p, es tal como se define anteriormente y describe en las realizaciones, clases y subclases anteriormente y en el presente documento, individualmente o en combinación.
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R2, R3, n y p, es tal como se define en la reivindicación 1 y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriormente y en el presente documento, individualmente o en combinación.
En determinadas realizaciones se proporciona un compuesto de fórmula VI:
Figure imgf000017_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R2 y R3 es tal como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriormente y en el presente documento, individualmente o en combinación.
En determinadas realizaciones, los compuestos incorporados por la invención incluyen el racemato de *. En determinadas realizaciones, los compuestos incorporados por la invención incluyen el enantiómero (R) de *. En determinadas realizaciones, los compuestos incorporados por la invención incluyen el enantiómero (S) de *. En determinadas realizaciones, cada enantiómero es enantiopuro por encima del 50%. En determinadas realizaciones, cada enantiómero es enantiopuro por encima del 75%. En determinadas realizaciones, cada enantiómero es enantiopuro por encima del 90%. En determinadas realizaciones, cada enantiómero es enantiopuro por encima del 50%. En determinadas realizaciones, cada enantiómero es enantiopuro por encima del 95%. En determinadas realizaciones, cada enantiómero es enantiopuro por encima del 97%. En determinadas realizaciones, cada enantiómero es enantiopuro por encima del 99%.
En determinadas realizaciones, cuando existen dos estereocentros en un compuesto, la invención incluye cada diastereómero y cada enantiómero de cada disatereómero (por ejemplo, (R)(R), (R)(S), (S)(R) y (S)(S)).
En determinadas realizaciones, cuando existen tres estereocentros en un compuesto, la invención incluye cada diastereómero y cada enantiómero de cada disatereómero (por ejemplo, (R)(R)(R), (R)(S)(R), (R)(R)(S), (S)(R)(R), (S)(R)(S), (R)(S)(S), (S)(S)(R) y (S)(S)(S)).
En determinadas realizaciones, la invención proporciona un compuesto seleccionado de la tabla 1:
Figure imgf000017_0003
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Diversas representaciones estructurales pueden mostrar un heteroátomo sin un grupo radical, carga, o contraión unido. Los expertos en la técnica son conscientes de que tales representaciones pretenden indicar que el heteroátomo
se une al hidrógeno (por ejemplo, V o se entiende que es V OH ).
En determinadas realizaciones, se sintetizaron los compuestos de la invención según los esquemas a continuación. Se proporcionan ejemplos más específicos de los compuestos preparados utilizando los esquemas en los ejemplos a continuación.
4. Usos, formulación y administración
Composiciones farmacéuticamente aceptables
Según otra realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es de modo que sea efectiva para modular de manera que se puede medir IDO en una muestra biológica o en un paciente. En determinadas realizaciones, la cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es de modo que sea efectiva para modular de manera que se puede medir IDO en una muestra biológica o en un paciente. En determinadas realizaciones, una composición de esta invención se formula para administración a un paciente en necesidad de tal composición.
El término “paciente” o “sujeto”, tal como se usa en el presente documento, significa un animal, preferiblemente un mamífero y lo más preferiblemente un ser humano.
El término “portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a un portador, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el que se formula. Los portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que se usan en las composiciones de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina de suero humano, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno fosfato de disodio, hidrógeno fosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio , polivinilpirrolidona, sustancia a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímero en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
Las composiciones de la presente invención se administran por vía oral, por vía parenteral, por pulverización por inhalación, por vía tópica, por vía rectal, por vía nasal, por vía bucal, por vía vaginal o vía un depósito implantado. El término “parenteral” tal como se usa en el presente documento incluye técnicas de infusión o inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracranial. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral, por vía intraperitoneal o por vía intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención incluyen suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se formulan según técnicas conocidas en la técnica usando agentes humectantes o de dispersión y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril es también una disolución o suspensión inyectable estéril en un disolvente o diluyente aceptable por vía parenteral no tóxico, por ejemplo como una disolución en 1,3-butanediol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se emplean son agua, disolución de Ringer y disolución de cloruro de sodio isotónica. Además, aceites fijos, estériles se emplean convencionalmente como un disolvente o medio de suspensión.
Para este fin, cualquier aceite fijo blando empleado incluye mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de inyectables, ya que son aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones de aceite también contienen un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes de dispersión similares que se usan comúnmente en la formulación de formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos usados comúnmente, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de sólido, líquido u otras formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables también se usan para los fines de formulación.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran por vía oral en cualquier forma farmacéutica aceptable por vía oral. Las formas farmacéuticas orales a modo de ejemplo son cápsulas, comprimidos, disoluciones o suspensiones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los portadores usados comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también se añaden normalmente. Para la administración oral en una forma de cápsula, diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren las suspensiones acuosas para uso oral, se combina el principio activo con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se añaden opcionalmente determinados agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran en forma de supositorios para la administración rectal. Pueden prepararse estos mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por tanto se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se administran por vía tópica, especialmente cuando la diana de tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades de los ojos, la piel, o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede realizarse en una formulación de supositorio rectal (véase anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. También se usan parches transdérmicas por vía tópica.
Para las aplicaciones tópicas, se formulan las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores a modo de ejemplo para la administración tópica de compuestos de esta invención son aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, compuesto propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, pueden formularse composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran opcionalmente por aerosol o inhalación nasal. Tales composiciones se preparan según las técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y se preparan como disoluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/o otros agentes de solubilización o dispersión convencionales.
Más preferiblemente, se formulan las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención para la administración oral. Tales formulaciones pueden administrarse con o sin alimento. En algunas realizaciones, se administran las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención sin alimento. En otras realizaciones, se administran las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención con alimento.
La cantidad de compuestos de la presente invención que se combinan opcionalmente con los materiales portadores para producir una composición en una forma farmacéutica única variará dependiendo del huésped tratado, el modo de administración particular. Preferiblemente, pueden administrarse las composiciones proporcionadas deben formularse de modo que una dosis de entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto a un paciente que recibe estas composiciones.
Debe entenderse también que una dosis específica y régimen de tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad de compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y el juicio del médico tratante y la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición.
Usos de los compuestos y las composiciones farmacéuticamente aceptables
En determinadas realizaciones, la invención se refiere al uso de los compuestos de la invención y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos, para la antagonización de IDO. Los compuestos se caracterizan por una alta afinidad a la IDO de ese tipo, que garantiza una unión fiable y preferiblemente la antagonización de la IDO. En determinadas realizaciones, las sustancias son monoespecíficas con el fin de garantizar un reconocimiento exclusivo y dirigido con la diana de la IDO individual. El término “reconocimiento”, sin que se limite a eso, se refiere a cualquier tipo de interacción entre los compuestos específicos y la diana, particularmente la asociación o la unión covalente o no covalente, tal como un enlace covalente, interacciones hidrófobas/ hidrófilas, fuerzas de van der Waals, pares iónicos, puentes de hidrógeno, interacciones ligando-receptor y similares. Tal asociación también puede abarcar la presencia de otras moléculas tales como secuencias de péptidos, de proteínas o de nucleótidos. La presente interacción receptor/ligando se caracteriza por alta afinidad, alta selectividad y reactividad cruzada mínima o incluso ausente frente a otras moléculas diana para excluir impactos dañinos y perjudiciales al sujeto tratado.
En determinadas realizaciones, se antagoniza la IDO con al menos un compuesto de fórmula (I) según la invención y/o sales fisiológicamente aceptables del mismo, en condiciones de modo que se antagoniza dicho receptor de la IDO. En determinadas realizaciones, el sistema es un sistema celular. En otras realizaciones, el sistema es una traducción in vitro que se basa en la síntesis de proteínas sin células vivas. El sistema celular se define para que sea cualquier sujeto siempre que el sujeto comprende células. Por tanto, el sistema celular puede seleccionarse del grupo de células individuales, cultivos celulares, tejidos, órganos y animales. En determinadas realizaciones, se realiza la antagonización de la IDO in vitro. La enseñanza anterior de la presente memoria descriptiva que se refiere a los compuestos de fórmula (I), incluyendo cualquier realización de los mismos, es válida y puede aplicarse sin restricciones a los compuestos según la fórmula (I) y sus sales cuando se usa para la antagonización de la IDO.
En determinadas realizaciones, los compuestos según la invención presentan una actividad biológica ventajosa, que se demuestra fácilmente en ensayos basados en cultivo celular, por ejemplo ensayos tal como se describe en el presente documento o en la técnica anterior (véase por ejemplo el documento WO 2002/09706). En tales ensayos, los compuestos según la invención preferiblemente presentan y provocan un efecto agonista.
En determinadas realizaciones, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquier fórmula en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto para la prevención, tratamiento o mejora en un sujeto de una enfermedad, trastorno o estado que se relaciona causalmente a la actividad del receptor de la IDO anormal. En determinadas realizaciones, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno autoinmune, inflamatorio o cardiovascular.
Un aspecto de esta invención proporciona compuestos o composiciones que son inhibidores de la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y por tanto son útiles para el tratamiento o la disminución de la gravedad de una enfermedad, estado, o trastorno en un paciente, en los que la IDO está implicada en la enfermedad, estado, o trastorno. Los términos, “enfermedad”, “trastorno” y “estado” pueden usarse de manera intercambiable en el presente documento para referirse a un estado patológico o médico mediado por la IDO. El término “estado mediado por la IDO”, tal como se usa en el presente documento, significa cualquier estado de la enfermedad u otro estado perjudicial en la que se sabe que la IDO desempeña un papel. El término “estado mediado por la IDO” o “enfermedad” también significa aquellas enfermedades o estados que se alivian por el tratamiento con un inhibidor de la IDO. Tales estados incluyen cáncer y septicemia. Tal como se usa en el presente documento, los términos “sujeto” y “paciente” se usan de manera intercambiable. Los términos “sujeto” y “paciente” se refieren a un animal y más específicamente a un ser humano. En una realización, el sujeto es un animal no humano tal como una rata o un perro. En una realización preferida, el sujeto es un ser humano.
En otro aspecto, se proporcionan los compuestos que inhiben la actividad enzimática mediante la unión a la IDO para su uso en el tratamiento o la disminución de la gravedad de una enfermedad, estado o trastorno. Otro aspecto proporciona unan inhibidor de la IDO para su uso en el tratamiento o la disminución de la gravedad de una enfermedad, estado o trastorno mediado por la IDO inhibiendo la actividad enzimática de la IDO.
En determinadas realizaciones, se administra un compuesto o composición de la presente invención para la inhibición de la actividad de la IDO en un paciente. En otra realización, se administra un compuesto o composición de la presente invención para la inhibición de la actividad de la IDO en una muestra biológica.
En determinadas realizaciones, se usa el compuesto para tratar o evitar un estado seleccionado de una enfermedad proliferativa o hiperproliferativa, por ejemplo, cáncer. En otra realización, se usa el compuesto para tratar o evitar la septicemia.
En determinadas realizaciones, la invención proporciona compuestos que son útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos y estados, por ejemplo, enfermedad viral, neumonía, bacteremia, traumatismo, tuberculosis, enfermedad parasitaria, neuroinflamación, esquizofrenia, depresión, enfermedad neurodegenerativa y dolor.
En determinadas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa se selecciona de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), demencia, esclerosis múltiple y enfermedad de Huntington.
En determinadas realizaciones, la enfermedad viral se selecciona de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis AD, virus del papiloma humano (VPH) y herpes, incluyendo herpes simple I y II, así como el virus de Epstein Barr.
En determinadas realizaciones, el trastorno es septicemia.
En determinadas realizaciones, las enfermedades, trastornos y estados se caracterizan por la proliferación celular excesiva o anormal. Tales enfermedades incluyen una enfermedad proliferativa o hiperproliferativa. Los ejemplos de enfermedades proliferativas e hiperproliferativas incluyen cáncer y trastornos mieloproliferativos.
En determinadas realizaciones, el término “cáncer” incluye, pero no se limita a los siguientes cánceres. Oral: cabeza y cuello, incluyendo cavidad bucal, labio, lengua, boca, faringe; cardíaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; de pulmón: carcinoma de pulmón de células no pequeñas incluyendo adenocarcinoma (acinar, carcinoma bronquioloalveolar [no mucinoso, mucinoso, mixto], papilar, adenocarcionoma sólido, célula clara, adenocarcinoma mucinoso [coloide], cistadenocarcinoma mucinoso, anillo de sello, fetal bien diferenciado), bronquioalveolar, carcinoma de células escamosas (basaloide, célula clara, papilar, célula pequeña), carcinoma de células grandes (no diferenciada) (célula gigante, basaloide, célula clara, célula grande [con fenotipo rabdoide], carcinoma neuroendocrino de células grandes [LCNEC], LCNEC combinado); cáncer de pulmón de células pequeñas incluyendo carcinoma de células pequeñas (célula de avena), células pequeñas combinadas; carcinoma adenoide quístico; hamartoma; linfoma; neuroendocrino / carcinoide; sarcoma. Gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado o intestinos delgados (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso o intestinos gruesos (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma), colon, colon-recto, colorrectal; recto, tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, ductos biliares; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiple, cordoma tumoral de células gigantes malignas, osteocronfroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Mujer/ Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cuello del útero (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumoral), ovarios (carcinoma de ovarios [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células teca-granulosas, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma), de mama; Hematológico: sangre (leucemia mieloide [agudo y crónico], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin [linfoma maligno] de células pilosas; trastornos linfoides; de piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, queratoacantoma, lunares nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis, glándula tiroides: carcinoma de tiroides papilar, carcinoma de tiroides folicular, cáncer de tiroides no diferenciado, carcinoma de tiroides medular, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple tipo 2B, cáncer de tiroides medular familiar, feocromocitoma, paraganglioma; y glándulas suprarrenales: neuroblastoma.
En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona de cáncer de cabeza y cuello, de ovarios, melanoma cervical, endometrial, de esófago o de mama.
En determinadas realizaciones, el término “trastornos mieloproliferativos”, incluye trastornos tales como policitemia vera, trombocitemia, metaplasia mieloide con mielofibrosis, síndrome hipereosinofílico, leucemia mielomonocítica juvenil, enfermedad sistémica de mastocitos y trastornos hematopoyéticos, en particular, leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia promielocítica aguda (APL) y leucemia linfocítica aguda (LLA).
Terapias de combinación
Tal como se usa en el presente documento, el término “en combinación” o “co-administración” puede usarse de manera intercambiable para referirse al uso de más de una terapia (por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos). El uso del término no limita el orden en el que se administran terapias (por ejemplo, agentes terapéuticos) a un sujeto.
En determinadas realizaciones, el compuesto para su uso en el tratamiento, tal como se describe en las reivindicaciones, se administra a dicho paciente con un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, un agente para el tratamiento de trastornos óseos destructivos, un agente anti-viral, un agente para el tratamiento de trastornos sanguíneos, o un agente para el tratamiento de trastornos por inmunodeficiencia, en los que dicho agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad que se está tratando.
En determinadas realizaciones, el agente terapéutico adicional se administra junto con el compuesto/composición de fórmula I como una forma farmacéutica única. En determinadas realizaciones, el agente terapéutico adicional se administra de manera separada del compuesto/composición de fórmula I como parte de una forma farmacéutica múltiple.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto/composición de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente terapéutico adicional para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesita. En determinadas realizaciones, el agente terapéutico adicional se administra junto con el compuesto/composición de fórmula I como una forma farmacéutica única. En determinadas realizaciones, el agente terapéutico adicional se administra de manera separada del compuesto/composición de fórmula I como parte de una forma farmacéutica múltiple.
En determinadas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un agente anticancerígeno, un agente anti­ proliferativo o un agente quimioterapéutico.
En determinadas realizaciones, se selecciona el agente terapéutico adicional de cisplatino (PlatinoRTM), carboplatino (ParaplatinRTM), oxaliplatino (EloxatinRTM), daunomicina (DaunorubicinRTM, DanuoXomeRTM, CerubidineRTM), doxorubicina (AdriamycinRTM, RubexRTM), epirubicina (EllenceRTM), idarubicina (IdamycinRTM), valrubicina (ValstarRTM), mitoxantrona (NovantroneRTM), paclitaxel (TaxolRTM), docetaxel (TaxotereRTM) y ciclofosfamida (CytoxanRTM).
En otras realizaciones, se selecciona el agente terapéutico adicional de anticuerpo anticancerígeno o terapias de inmunoglobulina o agentes que incluyen, pero no se limitan a, ipilimumab (YervoyRTM), tremelimumab, anticuerpos o agentes que se dirigen al receptor 1 de muerte programada [PD-1] o ligando 1 de muerte programada [PD-L1], por ejemplo, CT-011 (Curetech), Bm S-936558 (Bristol-Myers Squibb), BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb), Am P-224 (Amplimmune/Glaxo-Smithkline), pembrolizumab (Merck & Co.), MPDL3280A (Roche), MGA-271 (Macrogenics), dacarbazina, Lambrolizumab (MK-3475), MSB0010718C (MerckSerono), o MEDI-4736 (MedImmune).
En otras realizaciones, se selecciona el agente terapéutico adicional de un agente de CTLA4 (por ejemplo, ipilimumab (BMS)); agente de GITR (por ejemplo, MK-4166 (MSD)); vacunas (por ejemplo, Nanovacc (MerckSerono), Stimuvax (MerckSerono), Sipuleucel-T (Dendron); o un agente de SOC (por ejemplo, radiación, docetaxel, temozolomida (MSD), Gemcitibina, o Paclitaxel). En otras realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inmunopotenciador tal como una vacuna, anticuerpo inmunoestimulador, inmunoglobulina, agente o adyuvante que incluyen, pero no se limitan a, sipuleucel-t (ProvengeRTM), BMS-663513 (Bristol-Myers Squibb), CP-870893 (Pfizer/VLST), anti-OX40 (AgonOX), o CDX-1127 (CellDex).
En determinadas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un agente anti-PD-1 o anti-PD-L1 y se administra junto con el compuesto/composición de fórmula I como una forma farmacéutica única. En determinadas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un agente anti-PD-1 o anti-PD-L1 y se administra de manera separada del compuesto/composición de fórmula I como parte de una forma farmacéutica múltiple. En determinadas realizaciones, se administra el agente anti-PD-1 o anti-PD-L1 como una infusión intravenosa.
En determinadas realizaciones, se usan más de un agente terapéutico adicional y se administran junto con el compuesto/composición de fórmula I como una forma farmacéutica única. En determinadas realizaciones, se usan más de un agente terapéutico adicional y se administran de manera separada del compuesto/composición de fórmula I como parte de una forma farmacéutica múltiple. En determinadas realizaciones, los más de un agente terapéutico adicional son los agentes anti-PD-1 o anti-PD-LI. En determinadas realizaciones, se administran los agentes anti-PD-1 o anti-PD-L1 como una infusión intravenosa.
Otras terapias contra el cáncer o agentes anticancerígenos que pueden usarse en combinación con los agentes de la presente invención incluyen cirugía, radioterapia (por ejemplo, radiación gamma, radioterapia con haz de neutrones, radioterapia con haz de electrones, terapia de protones, braquiterapia, radioterapia de dosis baja e isótopos radiactivos sistémicos), modificadores de la respuesta inmune tales como antagonistas del receptor de quimiocinas, quimiocinas y citocinas (por ejemplo, interferones, interleucinas, factor de necrosis tumoral (TNF) y GM-CSF)), hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualquier efecto adverso (por ejemplo antiméticos, esteroides, agentes antiinflamatorios) y otros fármacos quimioterapéuticos aprobados.
A compuesto de la presente invención también puede ser útil para el tratamiento del cáncer en combinación con o además de cualquiera del siguiente estándar de agentes terapéuticos del cuidado (SOC): abarelix (Plenaxis DepotRTM); aldesleukin (ProkineRTM); Aldesleucina (ProleukinRTM); Alemtuzumab (CampathRTM); alitretinoina (PanretinRTM); alopurinol (ZiloprimRTM); altretamina (HexalenRTM); amifostina (EthyolRTM); anastrozol (ArimidexRTM); trióxido de arsénico (TrisenoxRTM); asparaginasa (ElsparRTM); azacitidina (VidazaRTM); bevacuzimab (AvastinRTM); cápsulas de bexaroteno (TargretinRTM); gel de bexaroteno (TargretinRTM); bleomicina (BlenoxaneRTM); bortezomib (VelcadeRTM); busulfán intravenoso (BusulfexRTM); busulfán oral (MileranRTM); calusterona (MethosarbRTM); capecitabina (XelodaRTM); carboplatino (ParaplatinRTMv); carmustina (BCNURTM, BiCNURTM); carmustina (GliadelRTM); carmustina con implante de polifeprosán 20 (Gliadel WaferRTM); celecoxib (CelebrexRTM); cetuximab (ErbituxRTM); clorambucilo (LeukeranRTM); cisplatino (PlatinolRTM); cladribina (LeustatinRTM, 2-CdARTM); clofarabina (ClolarRTM); ciclofosfamida (CytoxanRTM, NcosarRTM); ciclofosfamida (Cytoxan InjectionRTM); ciclofosfamida (Cytoxan TabletRTM); citarabina (Cytosar-URTM); citarabina liposomal (DepoCytRTM); dacarbazina (DTIC-DomeRTM); dactinomicina, actinomicina D (CosmegenRTM); Darbepoetina alfa (AranespRTM); daunorubicina liposomal (DanuoXomeRTM); daunorubicina, daunomicina (DaunorubicinRTM); daunorubicina, daunomicina (CerubidineRTM); Denileucina diftitox (OntakRTM); dexrazoxano (ZinecardRTM); docetaxel (TaxotereRTM); doxorubicina (Adriamicina PFSRTM); doxorubicina (AdriamicinaRTM, RubexRTM); doxorubicina (Adriamicina PFS InjecciónRTM); doxorubicina liposomal (DoxilRTM); propionato de dromostanolona (DromostanoloneRTM); propionato de dromostanolona (masterone InjectionRTM); Disolución de Elliott B (Elliott’s B SolutionRTM); epirubicina (EllenceRTM); Epoetina alfa (EpogenRTM); erlotinib (TarcevaRTM); estramustina (EmcytRTM); fosfato de etopósido (EtopophosRTM); etopósido, VP-16 (VepesidRTM); exemestano (AromasinRTM); Filgrastim (NeupogenRTM); floxuridina (intraarterial) (Fu DRrtm); fludarabina (FludaraRTM); fluorouracilo, 5-FU (AdrucilRTM); fulvestrant (FaslodexRTM); gefitinib (IressaRTM); gemcitabina (GemzarRTM); gemtuzumab ozogamicina (MilotargRTM); acetato de goserelina (Zoladex ImplantRTM); acetato de goserelina (ZoladexRTM); acetato de histrelina (Histrelin ImplantRTM); hidroxiurea (HydreaRTM); Ibritumomab Tiuxetán (ZevalinRTM); idarubicina (IdamicinaRTM); ifosfamida (IFEXRTM); mesilato de imatinib (GleevecRTM); interferón alfa 2a (Roferon ARTM); Interferón alfa-2b (Intron ARTM); irinotecán (CamptosarRTM); lenalidomida (RevlimidRTM); letrozol (FemaraRTM); leucovorina (WellcovorinRTM, LeucovorinRTM); Acetato de Leuprolida (EligardRTM); levamisol (ErgamisolRTM); lomustina, CCNU (CeeBURTM); mecloretamina, mostaza nitrogenada (MustargenRTM); acetato de megestrol (MegaceRTM); melfalán, L-PAM (AlkeranRTM); mercaptopurina, 6-MP (PurinetholRTM); mesna (MesnexRTM); mesna (Mesnex TabsRTM); metotrexato (MetotrexatoRTM); metoxsaleno (UvadexRTM); mitomicina C (MutamycinRTM); mitotano (LysodrenRTM); mitoxantrona (NovantroneRTM); fenpropionato de nandrolona (Durabolin-50RTM); nelarabina (Arranon); Nofetumomab (VerlumaRTM); Oprelvekina (NeumegaRTM); oxaliplatino (EloxatinRTM); paclitaxel (PaxeneRTM); paclitaxel (TaxolRTM); partículas unidas a proteínas de paclitaxel (AbraxaneRTM); palifermina (KepivanceRTM); pamidronato (ArediaRTM); pegademasa (Adagen (Pegademase Bovine)RTM); pegaspargasa (OncasparRTM); Pegfilgrastim (NeulastaRTM); pemetrexed disódico (AlimtaRTM); pentostatina (NipentRTM); pipobromán (VercyteRTM); plicamicina, mitramicina (MithracinRTM); porfímero sódico (PhotofrinRTM); procarbazina (MatulaneRTM); quinacrina (AtabrineRTM); Rasburicasa (ElitekRTM); Rituximab (RituxanRTM); sargramostim (LeukineRTM); Sargramostim (ProkineRTM); sorafenib (NexavarRTM); estreptozocina (ZanosarRTM); maleato de sunitinib (SutentRTM); talco (SclerosolRTM); tamoxifén (NolvadexRTM); temozolomida (TemodarRTM); tenipósido, VM-26 (VumonRTM); testolactona (TeslacRTM); tioguanina, 6-TG (TioguanineRTM); tiotepa (TioplexRTM); topotecán (HycamtinRTM); toremifeno (FarestonRTM); Tositumomab (BexxarRTM); Tositumomab/I-131 tositumomab (BexxarRTM); Trastuzumab (HerceptinRTM); tretinoína, ATRA (VesanoidRTM); mostaza de uracilo (Uracil Mustard CapsulesRTM); valrubicina (ValstarRTM); vinblastina (VelbanRTM); vincristina (OncovinRTM); vinorelbina (NavelbineRTM); zoledronato (Zometa) y vorinostat (ZolinzaRTM).
Para una discusión comprehensiva de terapias contra el cáncer actualizada véase, http://www.nci.nih.gov/, una lista de los fármacos de oncología aprobados por la FDA en http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm y The Merck Manual, 17a Ed. de 1999.
En determinadas realizaciones, se selecciona el agente terapéutico adicional de un antibiótico, un vasopresor, un esteroide, un inotropo, un agente antitrombótico, un sedativo, opioides o un anestésico.
En determinadas realizaciones, se selecciona el agente terapéutico adicional de cefalosporinas, macrólidos, penamas, inhibidores de la beta-lactamasa, antibióticos de aminoglicósido, antibióticos de fluoroquinolona, antibióticos de glicopéptido, penemos, monobactamas, carbapenemos, antibióticos de nitroimidazol, antibióticos de lincosamida, vasopresores, agentes inotópicos positivos, esteroides, benzodiazepinas, fenol, agonistas de los receptores alfa-2 adrenérgicos, moduladores de los receptores GABA-A, agentes antitrombóticos, anestésicos u opioides.
En determinadas realizaciones, el agente terapéutico adicional es Alatrofloxacina, Amifloxacina, Balofloxacina, Besifloxacina, Ciprofloxacina, Clinafloxacina, Danofloxacina, Delafloxacina, Difloxacina, Enoxacina, Enrofloxacina, Fleroxacina, Garenoxacina, Gatifloxacina, Gemifloxacina, Grepafloxacina, Levofloxacina, Lomefloxacina, Marbofloxacina, Moxifloxacina, Nadifloxacina, Norfloxacina, Ofloxacina, Orbifloxacina, Pazufloxacina, Pefloxacina, Prulifloxacina, Rufloxacina, Sitafloxacina, Sparfloxacina, Temafloxacina, Tosufloxacina, Trovafloxacina, Vancomicina, Teicoplanina, Telavancina, Bleomicina, Ramoplanina, Decaplanina, Azanidazol, Dimetridazol, Metronidazol, Nimorazol, Ornidazol, Propenidazol, Secnidazol, Tinidazol, Linomicina, Clindamicina, Cefazolina, Cefacetril(o), Cefadroxilo, Cefalexina, Cefaloglicina, Cefalonio, Cefaloridina, Cefaoltina, Cefapirina, Cefatrizina, Cefazedona, Cefazaflur, Cefradin(a), Cefroxadin(a), Ceftezol(o), Cefaclor, Cefamandol, Cefminox, Cefonicida, Ceforanida, Cefotiam, Cefprozilo, Cefbuperazona, Cefuroxima, Cefuzonamo, Cefamicina (Cefoxitina, Cefotetan, Cefmetazol), Carbacefem (Loracarbef), Cefixima, Ceftriaxoma, Ceftazidima, Cefoperazona, Cefcapeno, Cefdaloxima, Cefdinir, Cefditoreno, Cafatamet, Cefmenoxima, Cefodizima, Cefotaxima, Cefpimizol, Cefpiramida, Cefpodoxima, Cefsulodina, Cefteram, Ceftibuteno, Ceftioleno, Ceftizoxima, Oxacefem, Cefepima, Cefozoprano, Cefpiroma, Cefquinoma, Ceftobiprol, Ceftarolina fosamil, Amoxicilina, Ampicilina, Epicilina, Carbenicilina, por ejemplo, Carindacilina, Ticarcilina, Temocilina, Azlocilina, Piperacilina, Mezlocilina, Mecilinam, Sulbenicilina, Benilpenicilina, Clometocilina, Benzatina benilpenecilina, Procaína benilpenecilina, Azidocilina, Penamecilina, Fenoximetilpenecilina, Propicilina, Benzatina fenoximetilpenicilina, Feneticilina, Cloxacilina, Oxacilina, Meticilina, Nafcilina, Faropenemo, Aztreonamo, Tigemonamo, Carumonamo, Nocardicina A, Biapenemo, Ertapenemo, Antipseudomonal, Panipenemo, Penamo, Clavam, Azitromicina, Claritromicina, Diritromicina, Eritromicina, Kitasamicina, Midecamicina, Roxitromicina, Troleandomicina, Ansamicina, Carbomicina, Cetromicina, Oleandomicina, Solitromicina, Espiramicina, Telitromicina, Tilosina, Amikacina, Arbekcacina, Gentamicina, Kanamicina, Neomicina, Netilmicina, Paromicina, Rodostreptomicina, Estreptomicina, Tobramicina, Apramicina, Norepinefrina, Epinefrina, Fenilepinefrina, Dopamina, Vasopresina, Berberina, Calcio, Omecamtiv, Dobutamina, Dopexamina, Isoprenalina, Fenilepinefrina, Dogoxina, Prostaglandinas, Enoximona, Milrinona, Amrinona, Teofilina, Digitalis, Glucagón, Hidrocortisona, Cortisona, Fluorocortisona, Heparina, Diazepam, Lorazepam, Midazolam, Propofol, Dexmedetomidina, Etomidato, Fentanilo, Hidromorfona, Morfina, Meperidina, Remifentanilo o Ketamina.
En otras realizaciones, la invención proporciona los compuestos de la invención para su uso como un producto farmacéutico especialmente en el tratamiento o la prevención de los estados y enfermedades mencionados anteriormente. También se proporciona en el presente documento el uso de los presentes compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de uno de los estados y enfermedades mencionados anteriormente. También se proporciona el uso de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estados o enfermedades seleccionados de estados o enfermedades mediados por el receptor de la IDO.
Cuando se usa para evitar la aparición de una enfermedad/trastorno relacionado con la IDO, los compuestos de esta invención se administrarán a un paciente que corre el riesgo de desarrollar el estado, normalmente por consejo y con la supervisión de un médico, en los niveles de dosificaciones descritos anteriormente. Los pacientes que corren el riesgo de desarrollar un estado particular en general incluyen aquellos que tienen una historia familiar dl estado, o aquellos que se han identificado por diagnóstico o prueba genética que es particularmente susceptible de desarrollar el estado.
En terapias de combinación, un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica o formulación que comprende un compuesto de la invención, se administra simultánea o secuencialmente o como una preparación combinada con otro(s) agente o agentes terapéutico(s), para el tratamiento de uno o más de los estados listados.
Los compuestos de la invención pueden usarse o bien in vitro o bien in vivo. La susceptibilidad de una célula particular cuando se usan los compuestos según la invención pueden determinarse particularmente por pruebas in vitro, ya sea en el trascurso de la investigación o la aplicación clínica. Normalmente, se combina un cultivo de la célula con un compuesto según la invención en diversas concentraciones durante un periodo de tiempo que es suficiente para permitir que los agentes activos antagonicen la actividad de la IDO, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Puede llevarse a cabo el tratamiento in vitro usando células cultivadas de una muestra de biopsia o línea celular.
El huésped o sujeto puede pertenecer a cualquier especie de mamífero, por ejemplo una especie de primate, particularmente seres humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, proporcionando un modelo para el tratamiento de la enfermedad humana.
Para la identificación de una ruta de transducción de la señal y para la detección de interacciones entre diversas rutas de transducción de la señal, se han desarrollado modelos o sistemas de modelo adecuados, por ejemplo modelos de cultivos celulares y modelos de animales transgénicos. Para la determinación de determinadas fases en la cascada de transducción de la señal, pueden utilizarse compuestos de interacción con el fin de modular la señal. También pueden usarse los compuestos según la invención como reactivos para someter a prueba las rutas de transducción de la señal -dependientes de la IDO en modelos de cultivos animales y/o celulares o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud.
El uso según los párrafos anteriores de la memoria descriptiva puede realizarse en modelos o bien in vitro o bien in vivo. Puede monitorearse la modulación por las técnicas descritas en el trascurso de la presente memoria descriptiva. En determinadas realizaciones, el uso in vitro se aplica preferiblemente a muestras de seres humanos que padecen trastornos relacionados con la IDO. Al someter a prueba varios compuestos específicos hace la selección de este principio activo posible que es más adecuado para el tratamiento del sujeto humano. La velocidad de la dosis in vivo de los compuestos elegidos se ajusta previamente de manera ventajosa a la susceptibilidad de la IDO y/o la gravedad de la enfermedad del respectivo sujeto con respecto a los datos in vitro. Por tanto, se potencia notablemente la eficacia terapéutica.
La invención también se refiere a los compuestos según la fórmula (I) y/o las sales fisiológicamente aceptables de los mismos para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o monitoreo de enfermedades que se provocan, se medían y/o se propagan por la actividad de la IDO. Además, los compuestos según la fórmula (I) y/o las sales fisiológicamente aceptables de los mismos pueden usarse para la producción de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o monitoreo de enfermedades que se provocan, se medían y/o se propagan por la actividad de la IDO. En determinadas realizaciones, un compuesto según la fórmula I, o las sales fisiológicamente aceptables del mismo, puede(n) usarse para la producción de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de un trastorno mediado por la IDO.
Los compuestos de fórmula (I) y/o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos pueden emplearse adicionalmente como producto intermedio para la preparación de principios activos de medicamentos adicionales. El medicamento se prepara preferiblemente de manera no química, por ejemplo combinando el principio activo con al menos un portador o excipiente sólido, fluido y/o semi-fluido y opcionalmente junto con solo uno o más otros principios activos en una forma farmacéutica apropiada.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención pueden administrarse antes o después de una aparición de enfermedad una vez o varias veces actuando como terapia. Los compuestos y productos médicos mencionados anteriormente del uso descrito en el presente documento se usan particularmente para el tratamiento terapéutico. Un efecto terapéuticamente relevante alivia en algún grado uno o más síntomas de un trastorno, o vuelve a la normalidad, o bien parcial o bien completamente, uno o más parámetros fisiológicos o bioquímicos asociados con o causativos de una enfermedad o estado patológico. Se considera el monitoreo como un tipo de tratamiento siempre que los compuestos se administran en intervalos distintos, por ejemplo con el fin de administrar el refuerzo de la respuesta y erradicar los patógenos y/o síntomas de la enfermedad completamente. Pueden aplicarse o bien el compuesto idéntico o bien compuestos diferentes. Los compuestos de la invención también pueden usarse para reducir la probabilidad de desarrollar un trastorno o incluso evitar la iniciación de trastornos asociados con la actividad de la IDO por adelantado o para tratar el surgimiento y la continuación de los síntomas.
En el significado de la invención, el tratamiento profiláctico es aconsejable si el sujeto tiene cualquier estado previo para los estados fisiológicos o patológicos mencionados anteriormente, tales como una disposición familiar, un defecto genético, o una enfermedad que se ha pasado anteriormente.
Además, un medicamento comprende al menos un compuesto según la invención y/o sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente usables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones. En determinadas realizaciones, el medicamento comprende al menos un compuesto según la invención y/o sales fisiológicamente aceptables del mismo.
Un “medicamento” en el significado de la invención es cualquier agente en el campo de la medicina, que comprende uno o más compuestos de fórmula (I) o preparaciones de los mismos (por ejemplo una composición farmacéutica o formulación farmacéutica) y puede usarse en la profilaxis, terapia, seguimiento o cura postoperatoria de pacientes que padecen enfermedades, que están asociadas con la actividad de la IDO, de tal manera que una modificación patógena de su estado global o del estado de regiones particulares del organismo puede establecer al menos temporalmente.
En otro aspecto, un kit consiste en paquetes separados de una cantidad eficaz de un compuesto según la invención y/o sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones y opcionalmente, una cantidad eficaz de un principio activo adicional. El kit comprende envases adecuados, tales como cajas, botellas individuales, bolsas o ampollas. El kit, por ejemplo, pueden comprender ampollas separadas, conteniendo cada una una cantidad eficaz de un compuesto según la invención y/o sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones y una cantidad eficaz de un principio activo adicional en forma disuelta o liofilizada.
Tal como se usa en el presente documento, los términos “tratamiento”, “tratar”, y “que trata” se refieren a revertir, aliviar, retrasar la aparición de, o inhibición de la evolución de una enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas del mismo, tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, se administra el tratamiento después de que se ha desarrollado uno o más síntomas. En otras realizaciones, se administra el tratamiento en ausencia de síntomas. Por ejemplo, se administra el tratamiento a un individual susceptible antes de la aparición de síntomas (por ejemplo, a la vista de una historia de síntomas y/o a la vista de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). También se continúa el tratamiento después de que se haya resuelto los síntomas, por ejemplo para evitar o retrasar su recurrencia.
Se administran los compuestos y composiciones, según la presente invención, usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para su uso en el tratamiento o disminución de la gravedad de un trastorno proporcionado anteriormente. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de las especies, edad y estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración y similares. Los compuestos de la invención se formulan preferiblemente en forma farmacéutica unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosis. La expresión “forma farmacéutica unitaria” tal como se usa en el presente documento se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiado para el paciente que va a tratarse. Sin embargo, debe entenderse que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención se decidirá por el médico tratante dentro del alcance del juicio razonable del médico. El nivel de dosis eficaz específica para cualquier paciente particular u organismo dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; el composición específico empleado; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidente con el compuesto específico empleado y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales por vía oral, por vía rectal, por vía parenteral, por vía intracisternal, por vía intravaginal, por vía intraperitoneal, por vía tópica (como por polvos, ungüentos o gotas), por vía bucal, como una pulverización oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que se está tratando. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención se administran por vía oral o por vía parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg y preferiblemente desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg, de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas opcionalmente contienen diluyentes inertes comúnmente usadas en la técnica tal como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes de solubilización y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitano y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Se formulan las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas inyectables estériles u oleaginosas según la técnica conocida usando agentes humectantes o de dispersión y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también son una disolución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un disolvente o diluyente aceptable por vía parenteral no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanediol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse son agua, disolución de Ringer, U.S.P. y disolución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos, estériles se emplean convencionalmente como un disolvente o medio de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan los ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes de esterilización en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable ralentizar la absorción del compuesto a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se logra por el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con mala solubilidad de agua. Entonces la velocidad de absorción del compuesto depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma de compuesto administrado por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo de aceite. Las formas de depósitos inyectables se realizan formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como poliláctidopoliglicólido. Dependiendo de la razón de compuesto frente a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhidridos). Las formulaciones de depósitos inyectables también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipiente no irritante adecuados o portadores tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y por tanto se funden en la cavidad del recto o vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas farmacéuticas sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, inerte tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) cargas o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio , almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) agentes que retardan la disolución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica también opcionalmente comprende agentes tamponantes.
Las composiciones sólidas de un tipo similar se emplean también como cargas en cápsulas de gelatina blanda y dura usando tales excipientes como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y vainas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente contienen agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que liberan el/los principio(s) activo(s) solo, o preferiblemente, en una determinada parte del tubo digestivo, opcionalmente, de manera retrasada. Los ejemplos de composiciones incorporadas que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se emplean como cargas en cápsulas de gelatina blanda y dura usando tales excipientes como lactosa o azúcar de leche así como poletilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada con uno o más excipientes tal como se observó anteriormente. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y vainas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas farmacéuticas sólidas, pueden mezclarse el compuesto activo con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas farmacéuticas también comprenden, como es práctica normal, las sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la preparación de comprimidos y otras ayudas para la preparación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas opcionalmente también comprenden agentes tamponantes. Opcionalmente contienen agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que liberan el/los principio(s) activo(s) solo, o preferiblemente, en una determinada parte del tubo digestivo, opcionalmente, de manera retrasada. Los ejemplos de composiciones incorporadas que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas farmacéuticas para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones, pulverizaciones, inhaladores o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según sea necesario. La formulación oftálmica, gotas ópticas y colirios también se contemplan como estando dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicas, que tienen las ventajas añadidas de proporcionar la administración controlada de un compuesto al organismo. Se pueden hacer tales formas farmacéuticas disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. Los potenciadores de la absorción también pueden usarse para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse o bien proporcionando una velocidad que controla la membrana o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
Los compuestos de fórmula (I), sus sales, isómeros, tautómeros, formas enantioméricas, diastereómeres y/o racematos se caracterizan por una alta especificidad y estabilidad, bajos costes de fabricación y manejo conveniente. Estas características forman la base para una acción reproducible, en la que la falta de reactividad cruzada se incluye y para una interacción fiable y segura con la estructura diana.
El término “muestra biológica”, tal como se usa en el presente documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
El antagonismo de la actividad de la IDO en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que se conocen por un experto en la técnica. Los ejemplos de tales propósitos incluyen, pero no se limitan a, transfusión de sangre, trasplante de órganos, almacenamiento de espécimen biológico y ensayos biológicos.
EJEMPLIFICACIÓN
Tal como se representa en los ejemplos a continuación, en determinadas realizaciones a modo de ejemplo, se preparan los compuestos según los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, a pesar de que los métodos generales representan la síntesis de determinados compuestos de la presente invención, los siguientes métodos generales y otros métodos conocidos por un experto en la técnica, puede aplicarse a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, tal como se describe en el presente documento.
Los números de compuestos utilizados en los ejemplos a continuación corresponden a los números de compuestos expuestos citados anteriormente.
Estados generales y métodos analíticos
Todos los disolventes usados estaban disponibles comercialmente y se usaron sin purificación adicional. Las reacciones se discurrieron normalmente usando disolventes anhidros bajo una atmósfera de nitrógeno inerte.
Se registraron todos los experimentos de RMN en un espectrofotómetro de RMN Bruker Mercury Plus 400 equipado con una sonda Bruker 400 BBFO a 400 MHz para RMN de protón. Todos los disolventes deuterados contenían normalmente del 0,03% al 0,05% v/v de tetrametilsilano, que se usó como la señal de referencia (ajustado a 80,00 tanto para 1H como 13C).
Se realizaron análisis de CL-EM en una máquina de CL-EM SHIMADZU que consistía en un sistema UFLC 20-AD y detector 2020 MS de CL-EM. La columna usada era una Shim-pack XR-ODS, 2,2 pm, 3,0 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, partiendo del 95 % de A (A: TFA al 0,05% en agua) y finalizando al 100% de B (B: TFA al 0,05% en acetonitrilo) a lo largo de 2,2 min con un tiempo de ejecución total de 3,6 min. La temperatura de la columna era a 40°C con la velocidad de flujo a 1,0 mL/min. Se exploró el detector por red de diodos desde 200-400 nm. Se equipó el espectrómetro de masas con una fuente de iones por electropulverización (ES) operada en un modo positivo o negativo. Se exploró el espectrómetro de masas entre m/z 90-900 con un tiempo de exploración de 0,6 s.
Se realiza la medición de la inhibición de la IDO-1 humana en un formato de 384 pocillos usando el Bridge-IT® ensayo de fluorescencia de triptófano (Mediomics, LLC, St. Louis, Missouri, EE.UU.). Se adaptó el ensayo a partir del protocolo publicado; Meininger etal., Biochimica et Biophysica Acta 2011.
Se añadió IDO humana recombinante en tampón de ensayo (50 mM tampón fosfato de potasio pH 6,5, ácido ascórbico 20 mM (Sigma), azul de metileno 10 mM (Sigma) y catalasa 0,1 ug/ml (Sigma)) a un rango de concentración de compuestos diluidos en serie previamente en DMSO (rango de concentraciones de desde 10 pM hasta 38 pM) o controlos (DMSO al 1%). La concentración de enzima en todos los pocillos de la reacción era 7,5 nM. Se inicia la reacción mediante la adición de L-Triptófano (Sigma) a una concentración final de 100 pM en tampón de ensayo. Después de 90 minutos de incubación a 37°C, se detiene la reacción transfiriendo 1 pl de la mezcla de reacción a 9 pl de disolución de ensayo Bridge-IT A. Después de 30 min de incubación a 30°C, se midió la intensidad de la fluorescencia a lex =485 nm y lem = 665 nm usando un lector Multilabel Perkin Elmer Envision ®.
Producto intermedio A: 4-(tributilestanil)-1-tritil-1H-imidazol
Figure imgf000048_0001
4-yodo-1-(trifenilmetil)-1H-imidazol: A 0°C, a una disolución de 4-yodo-1H-imidazol (5 g, 25,8 mmol) en DMF (100 mL) se le añadió trietilamina (3,13 g, 30,9 mmol) lentamente. Después de la agitación durante 10 min adicionales a 0°C, se añadió la mezcla de reacción mediante TrtCl (7,17 g, 25,7 mmol). Entonces se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 16 h. Se vertió la mezcla de reacción en 1 L de agua. Se retiró mediante precipitación un sólido blanco y se recogieron mediante filtración. Se aclaró el sólido con MeOH (50 mL x 2) y Et2O (50 mL x 3) y entonces se secó a vacío produciendo 4-yodo-1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol como un sólido blanco (10,4 g, el 92%).
4-(tributilestanil)-1 -tritil-1 H-imidazol: A una disolución de 4-yodo-1-(trifenilmetil)-1H-imidazol (5 g, 11,47 mmol) en diclorometano (75 mL) se le añadió una disolución de iPrMgBr (1 M en THF, 17,2 mL, 17,2 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 1 h adicional, se añadió la mezcla de reacción mediante BuaSnCl (4,49 g, 13,76 mmol) lentamente. Entonces se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 h. Se extinguió la mezcla de reacción mediante la adición de agua (100 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla con DCM (100 mL x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida produciendo 4-(tributilestanil)-1 -tritil-1 H-imidazol como un sólido amarillo claro (6,6 g, rendimiento bruto del 96%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: m/z = 601,3 [M+H]+.
Producto intermedio B: 2-(4-(Terc-butildimetilsililoxi)ciclohexil)-2-oxoetilfosfonato de dimetilo
Figure imgf000048_0002
4-[(Terc-butildimetilsilil)oxi]ciclohexan-1-carboxilato de etilo: A una disolución de 4-hidroxiciclohexan-1-carboxilato de etilo (10 g, 58,06 mmol) en diclorometano (25 mL) se le añadió trietilamina (13 g, 128,47 mmol) lentamente a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 20 min adicionales, se añadió lentamente TBDMSCI (24,9 g, 87,09 mmol). Entonces se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 40 h. Se extinguió la mezcla de reacción mediante la adición de agua (100 mL) y se extrajo con diclorometano (100 mL x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc en hexano (gradiente del 1% al 10%) produciendo 4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclohexan-1-carboxilato de etilo como un aceite amarillo (7,5 g, 45%).
2-(4-(terc-butildimetilsililoxi)ciclohexil)-2-oxoetilfosfonato: A -78°C , a una disolución de MeP(O)(OMe)2 (4,96 g, 40 mmol) en THF (50 mL) se le añadió n-BuLi (2,5 M, 16,8 mL, 42 mmol) gota a gota. Después de la agitación durante 30 min adicionales a -78°C, se añadió la mezcla de reacción mediante una disolución de 4-[(tercbutildimetilsilil)oxi]ciclohexan-1 -carboxilato (5,72 g, 20 mmol) en THF (5 mL) lentamente. Se mantuvo la mezcla de reacción resultante con agitación a -78°C durante 30 min y entonces se calentó lentamente hasta 0°C en 1 h. Se extinguió la mezcla de reacción mediante la adición de agua (80 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla con EtOAc (100 mL x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc en éter de petróleo (gradiente del 50% al 100%) produciendo 2-(4-(terc-butildimetilsililoxi)ciclohexil)-2-oxoetilfosfonato como un aceite amarillo claro (5,68 g, el 78%). 31P-RMN (162 MHz, CDCh) 8 = 22,91 (s).
Producto intermedio C: 2-Ciclohexil-2-oxoetilfosfonato de dimetilo
Figure imgf000049_0001
2-Ciclohexil-2-oxoetilfosfonato de dimetilo: A -78°C, a una disolución de MeP(O)(OMe)2 (4,96 g, 40 mmol) en THF (50 mL) se le añadió una disolución de n-BuLi (2,5 M en THF, 16,8 mL, 42 mmol) gota a gota. Después de la agitación durante 30 min adicionales a -78°C, se añadió la mezcla mediante una disolución de ciclohexanocarboxilato de etilo (3,12 g, 20 mmol) en THF (5 mL) lentamente. Se mantuvo la mezcla de reacción resultante con agitación a -78°C durante 30 min y entonces se permitió que se calentara lentamente hasta 0°C en 1 h. Se extinguió la reacción mediante la adición de agua (80 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (100 mL x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol en diclorometano (gradiente del 1% al 8%) produciendo 2-ciclohexil-2-oxoetilfosfonato de dimetilo como un aceite transparente (3,89 g, el 83%). 31P-RMN (162 MHz, CDCla) 8 = 23,18 (s).
Producto intermedio D: [2-(4,4-Difluorociclohexil)-2-oxoetil]fosfonato de dimetilo
Figure imgf000049_0002
[2-(4,4-Difluorociclohexil)-2-oxoetil]fosfonato de dimetilo: A -78°C, a una disolución de MeP(O)(OMe)2 (5 g, 40,3 mmol) en THF (50 mL) se le añadió una disolución de n-BuLi (2,5 M en THF, 16,9 mL, 42,3 mmol) gota a gota. Después de la agitación durante 30 min adicionales a -78°C, se añadió 4,4-difluorociclohexan-1-carboxilato de etilo (3,88 g, 20,2 mmol) en THF (5 mL) a la mezcla de reacción lentamente. Se mantuvo la mezcla de reacción resultante con agitación a -78°C durante 30 min y entonces se permitió que se calentara lentamente hasta 0°C en 1 h. Se extinguió la mezcla de reacción mediante la adición de agua (80 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (100 mL x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol en diclorometano (gradiente del 1% al 5%) produciendo [2-(4,4-difluorociclohexil)-2-oxoetil]fosfonato de dimetilo como un aceite transparente (4 g, el 73%). 31P-RMN (162 MHz, CDCl3) 8 = 22,28 (s).\
Producto intermedio E: [2-(4,4-dimetilciclohexil)-2-oxoetil]fosfonato de dimetilo
Figure imgf000050_0001
4.4- Dimetilciclohexan-1-carbonitrilo: A 02C, a una disolución de 4,4-dimetilciclohexan-1-ona (6,4 g, 50,71 mmol) en dimetoxietano 100 mL) se le añadió t-BuOK (11,4 g, 101,42 mmol) y 1-(isocianometano)sulfonil-4-metilbenceno (9,9 g, 50,71 mmol) sucesivamente. Entonces se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Se filtró la mezcla de reacción para retirar el sólido insoluble, que se aclaró con DME (40 mL x 3). Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con éter de petróleo al 100% produciendo 4,4-dimetilciclohexan-1-carbonitrilo como un aceite transparente (4 g, el 57%).
Ácido 4,4-dimetilciclohexan-1-carboxílico: se agitó una mezcla de 4,4-dimetilciclohexan-1-carbonitrilo (1 g, 7,29 mmol) en disolución de hidróxido de potasio acuosa (5 M, 30 mL) a 100°C durante 24 h. Se lavó la mezcla de reacción con acetato de etilo (30 mL x 2) y se neutralizó la fase acuosa con disolución de HCl ac. (2 M) con cuidado. Se extrajo la disolución resultante con acetato de etilo (80 mL x 4) y se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida produciendo ácido 4,4-dimetilciclohexan-1-carboxílico como un aceite amarillo (500 mg, rendimiento bruto del 44%,) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
4.4- Dimetilciclohexan-1-carboxilato de etilo: A una disolución de ácido 4,4-dimetilciclohexan-1-carboxílico (1 g, 6,40 mmol) en etanol (40 mL) se le añadió una cantidad catalítica de H2SO4 con cuidado a temperatura ambiente. Entonces se agitó la mezcla de reacción resultante a 70°C durante 2 h. Se retiró el disolvente a presión reducida produciendo 4.4- dimetilciclohexan-1-carboxilato de etilo como un aceite amarillo (800 mg, rendimiento bruto del 68%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[2-(4,4-Dimetilciclohexil)-2-oxoetil]fosfonato de dimetilo: A -78°C, a una disolución de MeP(O)(OMe)2 (942 mg, 7,60 mmol) en THF (20 mL) se le añadió una disolución de n-BuLi (2,5 M en THF, 3,2 mL, 7,98 mmol) gota a gota. Después de la agitación durante 30 min adicionales a -78°C, a la mezcla de reacción se le añadió una disolución de 4.4- dimetilciclohexan-1 -carboxilato de etilo (700 mg, 3,80 mmol) en THF (5 mL) lentamente. Se mantuvo la mezcla de reacción resultante con agitación a -78°C durante 30 min y entonces se permitió que se calentara lentamente hasta 0°C en 1 h. Se extinguió la reacción mediante la adición de agua (50 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (80 mL x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con éter de petróleo: EtOAc (gradiente del 5:1 al 2:1) produciendo [2-(4,4-dimetilciclohexil)-2-oxoetil]fosfonato de dimetilo como un aceite amarillo claro (700 mg, el 70%). 31P-RMN (162 MHz, CDCh) 8 = 23,15 (s).
Producto intermedio F: Producto intermedio 6: Síntesis de (3-ciclohexil-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo
Figure imgf000050_0002
(3-Ciclohexil-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo: A -78°C, a una disolución de metilfosfonato de dimetilo (5 g, 40,3 mmol) en THF (50 mL) se le añadió una disolución de n-BuLi (2,5 M en THF, 16,9 mL, 42,3 mmol) gota a gota. Después de la agitación durante 30 min a -78°C, se añadió la mezcla de reacción mediante una disolución de 2-ciclohexilacetato de metilo (3,15 g, 20,2 mmol) en THF (10 mL) lentamente. Se mantuvo la mezcla de reacción resultante con agitación a -78°C durante 30 min y entonces se calentó lentamente hasta 0°C a lo largo del periodo de 1 h. Entonces se extinguió la reacción mediante la adición de agua (80 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (100 mL x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (gradiente del 20% al 100%) produciendo (3-ciclohexil-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo como un aceite amarillo claro (3,15 g, el 66%). 1H-RMN (400 MHz, CDCh, ppm) 8 = 3,78 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,05 (d, J = 22,8 Hz, 2 H), 2,47 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,86-1,79 (m, 1 H), 1,68-1,59 (m, 5 H), 1,31-1,04 (m, 3 H), 0,96-0,87 (m, 2 H). 31P-RMN (162 MHz, CDCla, ppm) 8 = 22,75 (s).
Producto intermedio G: Síntesis de [2-(oxan-4-il)-2-oxoetil]fosfonato de dimetilo
Figure imgf000051_0001
[2-(Oxan-4-il)-2-oxoetil]fosfonato de dimetilo: A -782C, a una disolución de metilfosfonato de dimetilo (5 g, 40,3 mmol) en THF (50 mL) se le añadió una disolución de n-BuLi (2,5 M en THF, 16,9 mL, 42,3 mmol) gota a gota. Después de la agitación durante 30 min a -78°C, se añadió la mezcla de reacción mediante una disolución de tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (3,2 g, 20,2 mmol) en THF (10 mL) lentamente. Se mantuvo la mezcla resultante con agitación a -78°C durante 30 min y entonces se calentó lentamente hasta 0°C en un periodo de 1 h. Entonces se extinguió la reacción mediante la adición de agua (80 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (100 mL x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sodio sulfate. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (gradiente del 20% al 100%) produciendo [2-(oxan-4-il)-2-oxoetil]fosfonato de dimetilo como un aceite amarillo claro (3,73 g, el 78%). 1H-RMN (300 MHz, CDCh, ppm) 8 = 4,02-3,97 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,46-3,39 (m, 2 H), 3,15 (d, J = 22,5 Hz, 2 H), 2,83-2,76 (m, 1 H), 1,82-1,61 (m, 4 H).
Producto intermedio H: Síntesis de (2-[1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il]-2-oxoetil)fosfonato de dimetilo
Figure imgf000051_0002
(2-[1,4-Dioxaespiro[4,5]decan-8-il]-2-oxoetil)fosfonato de dimetilo: A -78°C, a una disolución de metilfosfonato de dimetilo (5 g, 40,3 mmol) en THF (50 mL) se le añadió una disolución de n-BuLi (2,5 M en THF, 16,9 mL, 42,3 mmol) gota a gota. Después de la agitación durante 30 min a -78°C, se añadió la mezcla de reacción mediante una disolución de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-carboxilato de etilo (4,33 g, 20,2 mmol) en THF (10 mL) lentamente. Se mantuvo la mezcla resultante con agitación a -78°C durante 30 min y entonces se calentó lentamente hasta 0°C en un periodo de 1 h. Entonces se extinguió la reacción mediante la adición de agua (80 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (100 mL x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (gradiente del 20% al 100%) produciendo (2-[1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il]-2-oxoetil)fosfonato de dimetilo como un aceite amarillo claro (3,85 g, el 62%). 1H-RMN (400 MHz, CDCla, ppm): 8 = 3,93-3,90 (m, 4 H), 3,79 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 3,13 (d, J = 22,8 Hz, 2 H), 2,60-2,55 (m, 1 H), 1,92-1,87 (m, 2 H), 1,80-1,63 (m, 4 H), 1,58-1,47 (m, 2 H).
Producto intermedio I: Síntesis de 4-[2-(dimetoxifosforil)acetil]ciclohexan-1-carboxilato de metilo
Figure imgf000051_0003
4-[2-(Dimetoxifosforil)acetil]ciclohexan-1-carboxilato de metilo: A -78°C, a una disolución de metilfosfonato de dimetilo (5 g, 40,3 mmol) en THF (50 mL) se le añadió una disolución de n-BuLi (2,5 M en THF, 16,9 mL, 42,3 mmol) gota a gota. Después de la agitación durante 30 min a -78°C, se añadió la mezcla de reacción mediante una disolución de ciclohexan-1,4-dicarboxilato de 1,4-dimetilo (4 g, 20,2 mmol) en THF (10 mL) lentamente. Se mantuvo la mezcla resultante con agitación a -78°C durante 30 min y entonces se calentó lentamente hasta 0°C en un periodo de 1 h. Entonces se extinguió la reacción mediante la adición de agua (80 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (100 mL x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (gradiente del 20% al 100%) produciendo 4-[2-(dimetoxifosforil)acetil]ciclohexan-1-carboxilato de metilo como un aceite amarillo claro (3,76 g, el 68%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3, ppm) 8 = 3,81 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 3,13 (d, J = 22,4 Hz, 2 H), 2,69-2,53 (m, 2 H), 2,28-1,98 (m, 3 H), 1,74-1,61 (m, 3 H), 1,52-1,24 (m, 2 H). 31P-RMN (162 MHz, CDCla, ppm) 8 = 22,97 & 22,74 (s). EM: m/z = 314,95 [M+Na]+.
Producto intermedio J: Síntesis de [2-(1-fluorociclohexil)-2-oxoetil]fosfonato de dimetilo
Figure imgf000052_0001
[2-(1-Fluorociclohexil)-2-oxoetil]fosfonato de dimetilo: A -782C, a una disolución de metilfosfonato de dimetilo (2,5 g, 20,2 mmol) en THF (30 mL) se le añadió una disolución de n-BuLi (2,5 M en THF, 8,5 mL, 21,3 mmol) gota a gota. Después de la agitación durante 30 min a -78°C, se añadió la mezcla de reacción mediante una disolución de 1-fluorociclohexanocarboxilato de etilo (1,76 g, 10,1 mmol) en THF (5 mL) lentamente. Se mantuvo la mezcla resultante con agitación a -78°C durante 30 min y entonces se calentó lentamente hasta 0°C en un periodo de 1 h. Entonces se extinguió la reacción mediante la adición de agua (50 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla con EtOAc (80 mL x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc en éter de petróleo (gradiente del 20% al 100%) produciendo [2-(1-fluorociclohexil)-2-oxoetil]fosfonato de dimetilo como un aceite transparente (1,28 g, 57%). 1H-RMN (400 MHz, CDCls, ppm) 8 = 3,81 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,32 (d, J = 22,0 Hz, 2 H), 1,89-1,84 (m, 2 H), 1,75-1,53 (m, 7 H), 1,32-1,23 (m, 1 H).
Producto intermedio K: Síntesis de (2-oxo-2-[espiro[2,5]octan-6-il]etil)fosfonato de dimetilo
Figure imgf000052_0002
Espiro[2,5]octan-6-carboxilato de etilo: A 0°C, se añadió ácido trifluoroacético (2,2 mL, 32,7 mmol) gota a gota a una disolución de dietilzinc (1 M en hexano, 33 mL) en DCM (50 mL). Se agitó la mezcla durante 1 h a 0°C y entonces se añadió mediante diyodometano (2,64 mL, 32,7 mmol) lentamente. Se agitó la mezcla resultante durante otros 40 min a 0°C y entonces se añadió mediante una disolución de 4-metilideneciclohexan-1-carboxilato de etilo (2,20 g, 13,08 mmol) en DCM (5 mL) gota a gota. Se mantuvo la mezcla de reacción con agitación a 0°C durante 2 h. Entonces se extinguió la reacción mediante la adición de agua (50 mL) y se extrajo la mezcla con DCM (50 mL x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc en éter de petróleo (gradiente del 1 % al 8%) produciendo espiro[2,5]octan-6-carboxilato de etilo como un aceite amarillo claro (2 g, el 84%).
1H-RMN (300 MHz, CDCla, ppm) 8 = 4,11 (q, J= 7,2 Hz, 2 H), 2,32-2,24 (m, 1 H), 1,87-1,83 (m, 2 H), 1,69-1,52 (m, 4 H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,97-0,93 (m, 2 H), 0,26-0,15 (m, 4 H).
(2-Oxo-2-[espiro[2,5]octan-6-il]etil)fosfonato de dimetilo: A -78°C, a una disolución de metilfosfonato de dimetilo (2,72 g, 21,92 mmol) en THF (30 mL) se le añadió una disolución de n-BuLi (2,5 M en THF, 8,8 mL, 22,0 mmol) gota a gota. Después de la agitación durante 30 min a -78°C, se añadió la mezcla mediante una disolución de espiro[2,5]octan-6-carboxilato de etilo (2 g, 10,97 mmol) en THF (6 mL) lentamente. Se mantuvo la mezcla resultante con agitación a -78°C durante 30 min y entonces se calentó lentamente hasta 0°C en un periodo de 1 h. Entonces se extinguió la reacción mediante la adición de agua (60 mL) y se extrajo la mezcla con EtOAc (80 mL x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc en éter de petróleo (gradiente del 20% al 100%) produciendo (2-oxo-2-[espiro[2,5]octan-6-il]etil)fosfonato de dimetilo como un aceite amarillo claro (2,2 g, el 77%). 31P-RMN (162 MHz, CDCls, ppm) 8 = 23,12 (s).
Producto intermedio L: Síntesis de [2-oxo-2-(1,4,4-trifluorociclohexil)etil]fosfonato de dimetilo
Figure imgf000053_0001
1,4,4-Trifluorociclohexan-l-carboxilato de etilo: A una disolución de 4,4-difluorociclohexan-1-carboxilato de etilo (3,5 g, 18,23 mmol) en THF (70 mL) se le añadió LDA (2 M en THF, 13,7 mL, 27,4 mmol) gota a gota a -782C. Después de la agitación durante 1 h a -78°C, se añadió la mezcla mediante N-(bencenosulfonil)-S-fenilfluoranesulfonamido (6,89 g, 21,88 mmol) lentamente. Se calentó la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Entonces se extinguió la reacción mediante la adición de disolución de cloruro de amonio saturado (50 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla con EtOAc (80 mL x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc en éter de petróleo (gradiente del 0% al 3%) produciendo 1,4,4-trifluorociclohexan-1 -carboxilato de etilo como un aceite amarillo claro (580 mg, el 16%). 1H-RMN (300 MHz, CDCh, ppm) 8 = 4,11 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,32-2,24 (m, 1 H), 1,87-1,83 (m, 2 H), 1,69-1,52 (m, 4 H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,97-0,93 (m, 2 H), 0,26-0,15 (m, 4 H).
[2-Oxo-2-(1,4,4-trifluorociclohexil)etil]fosfonato de dimetilo: A -78°C, a una disolución de metilfosfonato de dimetilo (680 mg, 5,48 mmol) en THF (10 mL) se le añadió una disolución de n-BuLi (2,5 M en THF, 2,2 mL, 5,5 mmol) gota a gota. Después de la agitación durante 30 min a -78°C, se añadió la mezcla mediante una disolución de 1,4,4-trifluorociclohexan-1-carboxilato de etilo (580 mg, 2,76 mmol) en THF (3 mL) lentamente. Se mantuvo la mezcla resultante con agitación a -78°C durante 30 min y entonces se calentó lentamente hasta 0°C en un periodo de 1 h. Entonces se extinguió la reacción mediante la adición de agua (30 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla con EtOAc (50 mL x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc en éter de petróleo (gradiente del 20% al 100%) produciendo [2-oxo-2-(1,4,4-trifluorociclohexil)etil]fosfonato de dimetilo como un aceite amarillo claro (445 mg, el 56%).
Producto intermedio M: Síntesis de [2-(4-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]ciclohexil)-2-oxoetil]fosfonato de dimetilo
Figure imgf000053_0002
4-(Hidroximetil)ciclohexan-1-carboxilato de etilo: A una disolución de ácido 4-(hidroximetil)ciclohexan-1 -carboxílico (5 g, 30,03 mmol) en etanol (50 mL) se le añadió ácido sulfúrico (0,25 mL, 4,60 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla resultante a 70°C durante 16 h. Entonces se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (150 mL x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida produciendo 4-(hidroximetil)ciclohexan-1-carboxilato de etilo como un aceite transparente (5,2 g, el 93%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
4-[[(Terc-butildimetilsilil)oxi]metil]ciclohexan-1-carboxilato de etilo: A temperatura ambiente, a una disolución de 4-(hidroximetil)ciclohexan-1-carboxilato de etilo (5,2 g, 27,9 mmol) en DMF (60 mL) se le añadió imidazol (3,8 g, 55.8 mmol) y TBSCI (5,45 g, 36,2 mmol) sucesivamente. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 h. Entonces se extinguió la reacción mediante la adición de agua (150 mL) y se extrajo la mezcla con EtOAc (150 mL x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc en éter de petróleo (gradiente del 1% al 10%) produciendo 4-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]ciclohexan-1-carboxilato de etilo como un aceite amarillo claro (7,5 g, el 89%).
[2-(4-[[(Terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡]met¡l]c¡clohex¡l)-2-oxoet¡l]fosfonato de dimetilo: A -78°C, a una disolución de metilfosfonato de dimetilo (5 g, 40,3 mmol) en THF (50 mL) se le añadió una disolución de n-BuLi (2,5 M en THF, 16.9 mL, 42,3 mmol) gota a gota. Después de la agitación durante 30 min a -78°C, se añadió la mezcla mediante una disolución de 4-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]ciclohexan-1-carboxilato de etilo (6,1 g, 20,2 mmol) en THF (10 mL) lentamente. Se mantuvo la mezcla resultante con agitación a -78°C durante 30 min y entonces se calentó lentamente hasta 0°C en un periodo de 1 h. Entonces se extinguió la reacción mediante la adición de agua (80 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla con EtOAc (150 mL x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc en éter de petróleo (gradiente del 20% al 100%) produciendo [2-(4-[[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil]ciclohexil)-2-oxoetil]fosfonato de dimetilo como un aceite amarillo claro (5,76 g, el 75%). 1H-RMN (300 MHz, CDCla, ppm) 8 = 3,77 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 3,39-3,37 (m, 2 H), 3,10 (d, J = 22,5 Hz, 2 H), 2,71-2,42 (m, 1H), 1,95-1,80 (m, 3 H), 1,62-1,50 (m, 3 H), 1,34-1,20 (m, 2 H), 1,02-0,90 (m, 1 H), 0,85 (s, 9 H), -0,01 (s, 6 H).
31P-RMN (162 MHz, CDCla, ppm) 8 = 23,29 (s).
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Síntes¡s de 5-(2-(1-fluoroc¡clohex¡l)et¡l)-5H-¡m¡dazo[5,1-a]¡so¡ndol (1a y 1b)
Figure imgf000054_0001
2-(1-Tr¡t¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡lo)benzaldehído: Se agitó una mezcla de 4-yodo-1-(trifenilmetil)-1H-imidazol (Producto intermedio A, 4,36 g, 9,99 mmol), ácido (2-formilfenilo)borónico (1,65 g, 11,00 mmol), Pd(PPIi3)4 (1,16 g, 1,0 mmol) y K3 PO4 (4,25 g, 20,02 mmol) en DMF (40 mL) y agua (8 mL) a 100°C durante 16 h bajo atmósfera de N2. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (150 mL x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc en hexano (gradiente del 1% al 25%) produciendo 2-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-ilo)benzaldehído como un sólido amarillo (3 g, el 72%). EM: m/z = 415,1 [M+H]+.
1-C¡clohex¡l-3-(2-(1-tr¡t¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)fen¡l)prop-2-en-1-ona: A 0°C, a una suspensión de hidruro de sodio (el 60%, 348 mg, 8,7 mmol) en THF (40 mL) se le añadió una disolución de (2-ciclohexil-2-oxoetil)fosfonato de dimetilo (1,87 g, 7,98 mmol) en THF (10 mL) lentamente. Después de la agitación durante 15 min adicionales a 0°C, se trató la mezcla de reacción con una disolución de 2-[1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-il]benzaldehído (3 g, 7,24 mmol) en THF (15 mL). Entonces se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2,5 h. Entonces se extinguió la reacción mediante agua (100 mL) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (150 mL x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida produciendo 1 -ciclohexil-3-(2-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)fenil)prop-2-en-1 -ona como un sólido amarillo claro (3,5 g, rendimiento bruto del 93%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: m/z = 523,2 [M+H]+.
1-C¡clohex¡l-2-(5H-¡m¡dazo[5,1-a]¡so¡ndol-5-¡l)etanona: A una suspensión de 1-ciclohexil-3-[2-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenil]prop-2-en-1 -ona (3,5 g, 6,70 mmol) en metanol (30 mL) se le añadió ácido acético (10 mL) lentamente a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 90°C durante 2 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 mL). Se lavó la disolución diluida con disolución de NaHCO3 sat. (40 mL x 2) y salmuera y entonces se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol en diclorometano (gradiente del 1% al 6%) produciendo 1-ciclohexil-2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etan-1-ona como un aceite amarillo (1,6 g, el 78,8% a lo largo de dos etapas). EM: m/z = 281,0 [M+H]+.
1-C¡clohex¡l-2-(5H-¡m¡dazo[5,1-a]¡so¡ndol-5-¡l)etanol: A 02C , a una disolución de 1-ciclohexil-2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etan-1-ona (300 mg, 1,07 mmol) en metanol (5 mL) se le añadió borohidruro de sodio (81 mg, 2,14 mmol) lentamente. Se mantuvo la mezcla de reacción resultante con agitación a 0°C durante 30 min. Entonces se extinguió la mezcla de reacción mediante agua (30 mL) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (50 mL x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SÜ4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol en diclorometano (gradiente del 1% al 6%) produciendo 1-ciclohexil-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-il)etanol como un aceite transparente (250 mg, el 83%). EM: m/z = 283,1 [M+H]+.
5-(2-(1-Fluoroc¡clohex¡l)et¡l)-5H-¡m¡dazo[5,1-a]¡so¡ndol (Ent 1a & 1b): A 0°C, a una suspensión de XtalFluor-E (144 mg, 0,64 mmol) en DCM (6 mL) se le añadió una disolución de 1 -ciclohexil-2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etan-1 -ol (120 mg, 0,44 mmol) en diclorometano (2 mL) y fluoruro de trietilamina-hidrógeno (104 mg, 0,64 mmol) sucesivamente. Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Entonces se extinguió la mezcla de reacción mediante agua (30 mL) y se extrajo la mezcla con diclorometano (40 mL x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SÜ4. Se retiró el disolvente a presión reducida y en primer lugar se purificó el residuo mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 pm; acetonitrilo en agua (con ácido trifluoroacético al 0,05%), gradiente del 15% al 40% en 20 min. Entonces se separaron los dos enantiómeros mediante HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: CHIRALCEL OJ-H, 2 x 25cm; fase móvil, etanol en hexano; isocrático al 5% en 29 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 1a: (20 mg, el 16,7%, aceite amarillo claro, que contiene 1 estereoisómero) HPLC: pureza del 92,7%, TR = 1,70 min. EM: m/z = 285,0 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CDCla, ppm) 8 = 7,78 (s, 1 H), 7,59-7,50 (m, 1H), 7,42-7,18 (m, 4H), 5,32-5,21 (t, J = 5,1Hz, 1H), 2,34-2,24 (m, 1 H), 2,18-2,04 (m, 1 H), 1,80-1,71 (m, 2 H), 1,60-1,10 (m, 10H);
Compuesto 1b (21 mg, el 17,5%, aceite amarillo claro, que contiene 1 estereoisómero) HPLC: pureza del 95,7%, TR = 2,76 min. EM: m/z = 285,0 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CDCla, ppm) 8 = 7,78 (s, 1 H), 7,58-7,51 (m, 1 H), 7,42-7,18 (m, 4 H), 5,32-5,21 (t, J = 5,1Hz, 1H), 2,38-2,24 (m, 1 H), 2,18-2,08 (m, 1 H), 1,80-1,71 (m, 2 H), 1,60-1,10 (m, 10 H).
Ejemplo de referenc¡a 5: 1-C¡clohex¡l-2-[4,6,9-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaen-7-¡l]etan-1 -ol (5a y 5b)
Figure imgf000055_0001
Compuesto 5a y 5b
3-[1-(Tr¡fen¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l]p¡r¡d¡n-2-carbaldehído: Se agitó una mezcla de 3-bromopiridin-2-carbaldehído (93 mg, 0,50 mmol), 4-(tributilestanil)-1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol (Producto intermedio A, 360 mg, 0,60 mmol) y PdAMPHOS (35 mg, 0,05 mmol) en acetonitrilo (5 mL) a 100°C durante 4 h bajo atmósfera de N2. Se diluyó la mezcla de reacción resultante con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (45 mL x 2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo en hexano (gradiente de 10% al 60%) produciendo 3-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]piridin-2-carbaldehído (150 mg, el 72%) como un aceite amarillo claro. EM: m/z = 416,0 [M+H]+.
1-C¡clohex¡l-3-[3-[1-(tr¡fen¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l]prop-2-en-1-ona: A una suspensión de hidruro de sodio (el 60% en aceite, 15 mg, 0,38 mmol) en THF (5 mL) se le añadió una disolución de (2-ciclohexil-2-oxoetil)fosfonato de dimetilo (Producto intermedio C, 80 mg, 0,34 mmol) en THF (1 mL) lentamente a 0°C. Después de la agitación durante 15 min adicionales a 0°C, se añadió la mezcla de reacción mediante una disolución de 3-[1-(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-il]piridin-2-carbaldehído (130 mg, 0,31 mmol) en THF (1 mL) lentamente. Entonces se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se extinguió la reacción mediante agua (25 mL) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (40 mL x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida produciendo 1-ciclohexil-3-[3-[1-(trifenilmetil)-1H imidazol-4-il]piridin-2-il]prop-2-en-1-ona (150 mg, rendimiento bruto del 92%) como un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: m/z = 524,2 [M+H]+.
1-Ciclohexil-2-[4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaen-7-il]etan-1-ona: A una disolución de 1-ciclohexil-3-[3-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]piridin-2-il]prop-2-en-1-ona (150 mg, 0,29 mmol) en metanol (3 mL) se le añadió ácido acético (1 mL) lentamente a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 90°C durante 1 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo (60 mL). Se lavó la fase orgánica con disolución de NaHCÜ3 sat. (20 mL x 2) y salmuera y entonces se secaron sobre Na2SÜ4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo metanol en diclorometano (gradiente del 1% al 10%) produciendo 1-ciclohexil-2-[4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaen-7-il]etan-1-ona (70 mg, el 73% a lo largo de dos etapas) como un aceite amarillo. EM: m/z = 282,1 [M+H]+.
1-Ciclohexil-2-[4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaen-7-il]etan-1-ol: A una disolución de 1-ciclohexil-2-[4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaen-7-il]etan-1-ona (120 mg, 0,42 mmol) en metanol (8 mL) se le añadió borohidruro de sodio (32 mg, 0,84 mmol) lentamente a 0°C. Se mantuvo la mezcla de reacción resultante con agitación a 0°C durante 30 min. Entonces se extinguió la mezcla de reacción mediante agua (40 mL) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (50 mL x 2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SÜ4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 pm; acetonitrilo en agua (con TFA al 0,05%), gradiente del 30% al 80% en 8 min.
Compuesto 5a: (25 mg, el 20,8%, sólido blanco, que contiene 2 estereoisómeros) HPLC: pureza del 90,5%, TR = 1,29 min. EM: m/z = 284,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 = 8,29 (m, 1H), 7,98-7,88 (m, 2 H), 7,34-7,29 (m, 1 H), 7,21-7,18 (m, 1 H), 5,39-5,25 (m, 1 H), 3,59-3,53 (m, 1 H), 2,37-2,28 (m, 1 H), 1,83-1,56 (m, 6 H), 1,30-1,08 (m, 4 H), 1,01-0,80 (m, 2 H);
Compuesto 5b: (12 mg, el 10%, sólido blanco, que contiene 2 estereoisómeros) HPLC: pureza del 92,3%, TR = 1,42 min. EM: m/z = 284,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 = 8,29 (m, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,92-7,89 (m, 1 H), 7,32­ 7,29 (m, 1 H), 7,27-7,21 (m, 1 H), 5,27-5,23 (m, 1 H), 3,74-3,71 (m, 1 H), 2,31-2,24 (m, 1 H), 2,00-1,90 (m, 1 H), 1,79­ 1,59 (m, 5 H), 1,29-1,09 (m, 4 H), 1,04-0,89 (m, 2 H).
Ejemplo 7: Síntesis de 4-fluoro-4-(2-{4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaen-7-il}etil)ciclohexan-1-ol (7a y 7b)
Figure imgf000056_0001
1-[4-[(Terc-butildimetilsilil)oxilciclohexil]-2-[4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaen-7-il]etan-1-ol: A una disolución de 1-[4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclohexil]-2-[4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaen-7-il]etan-1-ona (véase el ejemplo 6 prep, 370 mg, 0,90 mmol) en metanol (10 mL) se le añadió borohidruro de sodio (68 mg, 1,8 mmol) lentamente a 0°C. Se mantuvo la disolución resultante con agitación a 0°C durante 30 min. Entonces se extinguió la mezcla de reacción mediante la adición de agua (30 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 mL x 3). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol en diclorometano (gradiente del 1% al 7%) produciendo 1-[4-[(tercbutildimetilsilil)oxi]ciclohexil]-2-[4,6,9-triazatriciclo[ 6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaen-7-il]etan-1 -ol (300 mg, 81%) como una espuma incolora. EM: m/z = 414,1 [M+H]+.
7-(2-{4-[(Terc-butildimetilsilil)oxi]-1-fluorociclohexil}etil)-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno: A -10°C, a una suspensión de XtalFluor-E (249 mg, 1,09 mmol) en diclorometano (8 mL) se le añadió una disolución de 1 -[4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclohexil]-2-[4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaen7-il]etan-1-ol (300 mg, 0,73 mmol) en diclorometano (5 mL) lentamente. Se agitó la disolución resultante a -102C durante 1 h. Se extinguió la mezcla de reacción mediante agua (30 mL) y se extrajo la mezcla de reacción con diclorometano (40 mL x 2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol en diclorometano (gradiente del 1% al 5%) produciendo 7-(2-{4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-fluorociclohexil}etil)-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11-pentaeno 7-(2-[4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclohexil]-2-fluoroetil)-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno (210 mg, el 70%) como un aceite incoloro. EM: m/z = 416,3 [M+H]+.
4-Fluoro-4-(2-14,6,9-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaen-7-il}et¡l)c¡clohexan-1-ol-4-(1-fluoro-2-[4,6,9-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaen-7-il]et¡l)c¡clohexan-1-ol: A una disolución de 7-(2-{4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1 -fluorociclohexil}etil)-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaeno (180 mg, 0,43 mmol) en THF anhidro (5 mL) se le añadió Py.HF (0,5 mL, 5,55 mmol) lentamente a 0°C. Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Se extinguió la mezcla de reacción mediante disolución de NaHCO3 sat. (20 mL) y entonces se extrajo con acetato de etilo (40 mL x 3). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante HPLC preparativa para separar los isómeros cis y trans en las siguientes condiciones: Columna Gemini-NX C18, 21,2 x 150 mm, 5 mm; acetonitrilo en agua (con 10 mmol de NH4HCO3), gradiente del 5% al 30% en 10 min.
Compuesto 7a : (46 mg, el 35%, aceite incoloro, que contiene 2 estereoisómeros) HPLC: pureza del 99,2%, TR = 0,96 min. EM: m/z = 302,2 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,38 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,37-8,00 (m, 2 H), 7,39 (m, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 5,37 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,49 (m, 1 H), 2,42 (m, 1 H), 2,25 (m, 1 H), 1,83-1,68 (m, 4 H), 1,59­ 1,21 (m, 6 H);
Compuesto 7b: (39 mg, el 30%, aceite incoloro, que contiene 2 estereoisómeros) HPLC: pureza del 99,0%, TR = 2,27 min. EM: m/z = 302,3 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,38 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,01-7,98 (m, 2 H), 7,39 (m, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 5,35 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 2,44-2,43 (m, 1 H), 2,25 (m, 1 H), 1,80-1,21 (m, 10 H).
Ejemplo 8: 4-[1-H¡drox¡-2-[4,6,9-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaen-7-¡l]et¡l]c¡clohexan-1-ol (8a y 8b)
Figure imgf000057_0001
Se sometió el compuesto 7a a purificación por SFC quiral en columna de Whelk 01, se proporciona etanol al 45%/ dietilamina al 0,5%, 8 mL/min a enantiómeros individuales del compuesto 7a y compuesto 7b.
Compuesto 8a: Tiempo de retención 3,98 min; EM: m/z = 302,2 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 = 8,38 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,37-8,00 (m, 2 H), 7,39 (m, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 5,37 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,49 (m, 1 H), 2,42 (m, 1 H), 2,25 (m, 1 H), 1,83-1,19 (m, 9 H);
Compuesto 8b : Tiempo de retención con purificación quiral 4,26 min; EM: m/z = 302,2 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 = 8,38 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,37-8,00 (m, 2 H), 7,39 (m, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 5,37 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,49 (m, 1 H), 2,42 (m, 1 H), 2,25 (m, 1 H), 1,83-1,19 (m, 9 H);
Ejemplo 10: Síntes¡s de 7-[2-(1-fluoroc¡clohex¡l)et¡l]-4,6,10-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno (10a y 10b)
Figure imgf000057_0002
7-[2-(1-Fluoroc¡clohex¡l)et¡l]-4,6,10-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno A -10°C, a una suspensión de XtalFluor-E (144 mg, 0,64 mmol) en diclorometano (6 mL) se le añadió una disolución de 1-ciclohexil-2-[4,6,10-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaen-7-il]etan-1-ol (Compuesto 9a, 120 mg, 0,42 mmol) en diclorometano (2 mL) y fluoruro de trietilamina hidrógeno (104 mg, 0,64 mmol) sucesivamente. Se agitó la disolución resultante a -10°C durante 2 h. Entonces se extinguió la mezcla de reacción mediante la adición de agua (30 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla de reacción con diclorometano (40 mL x 2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y en primer lugar se purificó el residuo mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna Gemini-NX C18, 21,2 x 150 mm, 5 mm; acetonitrilo en agua (con NH4 HCO310 mM), acetonitrilo isocrático al 30% en 15 min. Entonces se separaron los dos enantiómeros mediante HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: CHIRALPAK IC, 2 x 25 cm, 5 mm; fase móvil, etanol en hexano; etanol isocrático al 30% en 25 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 10a: (28 mg, el 23,3%, aceite amarillo, que contiene un estereoisómero) HPLC: pureza del 100%, TR = 1,91 min. EM: m/z = 286,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,59 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 5,49 (m, 1 H), 2,30-2,28 (m, 1 H), 2,16-2,09 (m, 1 H), 1,69-1,60 (m, 2 H), 1,50-1,10 (m, 10 H);
Compuesto 10b: (33 mg, el 27,5%, aceite amarillo, que contiene un estereoisómero) HPLC: pureza del 100%, TR = 1,24 min. EM: m/z = 286,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,55 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 5,47 (m, 1 H), 2,33-2,25 (m, 1 H), 2,17-2,09 (m, 1 H), 1,69-1,60 (m, 2 H), 1,50-1,10 (m, 10 H).
Ejemplo de referencia 11: 1-C¡clohexil-2-[10-metox¡-4,6,11-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaen-7-il]etan-1-ol (11a y 11b)
Figure imgf000058_0001
2-Metox¡-5-[1-(tr¡fen¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l]p¡r¡d¡n-4-carbaldehído: Se agitó una mezcla de 5-bromo-2-metoxipiridin-4-carbaldehído (430 mg, 1,99 mmol), 4-(tributilestanil)-1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol (Producto intermedio A, 1800 mg, 3,0 mmol) y PdAMPHOS (142 mg, 0,20 mmol) en acetonitrilo (20 mL) a 100°C durante 8 h bajo atmósfera de N2. Se diluyó la mezcla de reacción resultante con agua (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (80 mL x 2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con éter de petróleo: acetato de etilo (7:3) produciendo 2-metoxi-5-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]piridin-4-carbaldehído (630 mg, el 71%) como un sólido amarillo. EM: m/z = 446,0 [M+H]+.
1-C¡clohex¡l-3-[2-metox¡-5-[1-(tr¡fen¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l]p¡r¡d¡n-4-¡l]prop-2-en-1-ona: A 0°C, a una suspensión de borohidruro de sodio (el 6 0 %, 42 mg, 1,05 mmol) en THF (10 mL) se le añadió una disolución de (2-ciclohexil-2-oxoetil)fosfonato de dimetilo (226 mg, 0,96 mmol) en THF (2 mL) lentamente. Después de la agitación durante 15 min adicionales a 0°C, se añadió la mezcla de reacción mediante una disolución de 2-metoxi-5-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]piridin-4-carbaldehído (390 mg, 0,88 mmol) en THF (3 mL). Entonces se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se extinguió la mezcla de reacción mediante agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (60 mL x 2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida produciendo 1-ciclohexil-3-[2-metoxi-5-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]piridin-4-il]prop-2-en-1-ona (410 mg, rendimiento bruto del 85%) como un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: m/z = 554,2 [M+H]+.
1 -C¡clohex¡l-2-[10-metox¡-4,6,11 -tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaen-7-¡l]etan-1 -ona: A una disolución de 1-ciclohexil-3-[2-metoxi-5-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]piridin-4-il]prop-2-en-1-ona (400 mg, 0,72 mmol) en metanol ( 6 mL) se le añadió ácido acético (2 mL) lentamente a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 90°C durante 1 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo (80 mL). Se lavó la fase orgánica con disolución de NaHCO3 sat. (20 mL x 2) y salmuera y entonces se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol en diclorometano (gradiente del 1% al 7%) produciendo 1-ciclohexil-2-[10-metoxi-4,6,11-triazatriciclo [6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaen-7-il]etan-1-ona (170 mg, el 65% a lo largo de dos etapas) como un sólido amarillo claro. EM: m/z = 312,0 [M+H]+.
1 -Ciclohexil-2-[10-metoxi-4,6,11 -triazatr¡ciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaen-7-il]etan-1 -ol: A 02C, a una disolución de 1 -ciclohexil-2-[10-metoxi-4,6,11 -triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaen-7-il]etan-1 -ona (170 mg, 0,54 mmol) en metanol (10 mL) se le añadió borohidruro de sodio (40,8 mg, 1,08 mmol) lentamente. Se mantuvo la disolución resultante con agitación a 0°C durante 30 min. Se extinguió la mezcla de reacción mediante agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SÜ4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante Columna Fenomenex Lux, 21,2 x 250 mm, 5 mm; iPrOH en hexano, iPrOH isocrático al 20% en 43 min.
Compuesto 11a: (19 mg, el 11,2%, sólido blanco, que contiene 2 estereoisómeros) HPLC: pureza del 93,9%, TR = 0,89 min. EM: m/z = 314,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,40 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 5,43 (m, 1 H), 4,98 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,58 (m, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 1,86-1,51 (m, 6 H), 1,31­ 0,95 (m, 6 H);
Compuesto 11b: (83 mg, el 48,8%, sólido blanco, que contiene 2 estereoisómeros) HPLC: pureza del 95,1%, TR = 0,87 min. EM: m/z = 314,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 = 8,40 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 5,43 (m, 1 H), 4,81 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,51 (m, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 1,88 (m, 1 H), 1,78-1,54 (m, 6 H), 1,29-0,91 (m, 6H).
Ejemplo 13: Síntesis de 4-(2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-il)etil)-4-fluorociclohexanol (13a y 13b)
Figure imgf000059_0001
1-[4-[(Terc-butildimetilsilil)oxi]ciclohexil]-3-[2-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenil]prop-2-en-1-ona: A 0°C, a una suspensión de hidruro de sodio (el 60% en aceite, 116 mg, 2,90 mmol) en THF (10 mL) se le añadió una disolución de (2-[4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclohexil]-2-oxoetil)fosfonato de dimetilo (Producto intermedio B, 967 mg, 2,65 mmol) en THF (5 mL) lentamente. Después de la agitación durante 15 min adicionales a 0°C, se añadió la mezcla de reacción mediante una disolución de 2-[1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-il]benzaldehído (1 g, 2,41 mmol) en THF (5 mL). Entonces se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Se extinguió la reacción mediante la adición de agua (40 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (80 mL x 3). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida produciendo 1-[4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclohexii]-3-[2-[1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-il]fenil]prop-2-en-1 -ona (1,4 g, rendimiento bruto del 89%) como un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: m/z = 653,3 [M+H]+.
1-[4-[(Terc-butildimetilsilil)oxi]ciclohexil]-2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etan-1-ona: A una suspensión de 1-[4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclohexil]-3-[2-[1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-il]fenil]prop-2-en-1 -ona (1,4 g, 2,14 mmol) en metanol (12 mL) se le añadió ácido acético (4 mL) lentamente a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 90°C durante 2 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 mL). Se lavó la fase orgánica con disolución de NaHCO3 sat. (20 mL x 2) y salmuera y entonces se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol en diclorometano (gradiente del 2% al 8%) produciendo 1-[4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclohexil]-2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etan-1-ona (410 mg, el 34% a lo largo de dos etapas) como un aceite amarillo. EM: m/z = 411,0 [M+H]+.
1-[4-[(Terc-butildimetilsilil)oxi]ciclohexil]-2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etan-1-ol: A una disolución de 1-[4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclohexil]-2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etan-1-ona (540 mg, 1,32 mmol) en metanol (15 mL) se le añadió borohidruro de sodio (75 mg, 1,98 mmol) a 0°C. Se mantuvo la mezcla de reacción resultante con agitación a 0°C durante 30 min. Entonces se extinguió la reacción mediante la adición de agua (45 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (60 mL x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol en diclorometano (gradiente del 1% al 5%) produciendo 1-[4-[(tercbutildimetilsilil)oxi]ciclohexil]-2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etan-1-ol (465 mg, el 86%) como un aceite amarillo. EM: m/z = 413,2 [M+H]+.
5-(2-{4-[(terc-But¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡]-1-fluoroc¡clohex¡l}et¡l)-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol: A -102C, a una suspensión de XtaIFluor-E (445 mg, 1,94 mmol) en diclorometano (10 mL) se le añadió una disolución de 1-[4-[(tercbutiIdimetiIsiIiI)oxi]cicIohexiI]-2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindoI-5-iI]etan-1-oI (535 mg, 1,30 mmol) en diclorometano (5 mL). Se agitó la mezcla de reacción resultante a -10°C durante 1 h. Entonces se extinguió la reacción mediante la adición de agua (35 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla resultante con diclorometano (50 mL x 2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SÜ4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol en diclorometano (gradiente del 1% al 5%) produciendo 5-(2-{4-[(terc-butiIdimetiIsiIiI)oxi]-1-fIuorocicIohexiI}etiI)-5H-imidazo[4,3-a]isoindoI (300 mg, el 56%) como un aceite amarillo. EM: m/z = 415,1 [M+H]+.
4-(2-(5H-¡m¡dazo[5,1-a]¡so¡ndol-5-¡l)et¡l)-4-fluoroc¡clohexanol: A una disolución de 5-(2-{4-[(tercbutiIdimetiIsiIiI)oxi]-1-fIuorocicIohexiI}etiI)-5H-imidazo[4,3-a]isoindoI (200 mg, 0,49 mmol) en THF anhidro (10 mL) se le añadió Py.HF (1 mL, 11,1 mmol) lentamente a 0°C. Entonces se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Se extinguió la reacción mediante disolución de NaHCÜ3 sat. (20 mL) y entonces se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SÜ4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna XBridge RP18 OBD, 19 x 150 mm, 5 pm; acetonitrilo en agua (con TFA al 0,05%), gradiente del 15% al 19% en 11 min.
Compuesto 13a: (26 mg, el 18%, aceite incoloro, que contiene 2 estereoisómeros) HPLC: pureza del 98,0%, TR = 1,15 min. EM: m/z = 301,3 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 9,19 (s, 1 H), 7,82 (dd, J = 4,2, 3,0 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,63 (m, 1 H), 7,54-7,52 (m, 2 H), 5,78 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,49 (m, 1 H), 2,45 (m, 1 H), 2,34 (m, 1 H), 1,85-1,68 (m, 4 H), 1,56-1,25 (m, 6 H);
Compuesto 13b: (22 mg, el 15%, aceite incoloro, que contiene 2 estereoisómeros) HPLC: pureza del 98,4%, TR = 1,50 min. EM: m/z = 301,0 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 9,21 (s, H), 7,82 (m, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,55-7,52 (m, 2 H), 5,79 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,88 (m, 1 H), 2,46 (m,
Figure imgf000060_0001
H), 2,35 (m, 1 H), 1,78-1,25 (m, 10 H).
Ejemplo 14: (1R,4s)-4-(2-((R)-5H-¡m¡dazo[5,1-a]¡so¡ndol-5-¡l)et¡l)-4-fluoroc¡clohexan-1-ol (14a) y (1S,4s)-4-(2-((S)-5H-¡m¡dazo[5,1-a]¡so¡ndol-5-¡l)et¡l)-4-fluoroc¡clohexan-1-ol (14b)
Figure imgf000060_0002
Se sometió el compuesto 13a a SFC quiral en las siguientes condiciones SFC prep quiral IF/S4, isocrático, etanol al 45% con dimetilamina al 0,1%, 8 mL/min proporcionando dos productos.
Compuesto 14a: tiempo de retención 4,2 min; EM: m/z = 301,0 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 = 9,21 (s, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,55-7,52 (m, 2 H), 5,79 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,88 (m, 1 H), 2,46 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 1,78-1,25 (m, 9 H).
Compuesto 14b: tiempo de retención 4,6 min; EM: m/z = 301,0 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) 8 = 9,21 (s, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,55-7,52 (m, 2 H), 5,79 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,88 (m, 1 H), 2,46 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 1,78-1,25 (m, 9 H).
Ejemplo 15: Síntes¡s de 7-[2-(1-fluoroc¡clohex¡l)et¡l]-10-metox¡-4,6,11-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno (15a y 15b)
Figure imgf000060_0003
7-[2-(1-Fluoroc¡clohex¡l)et¡l]-10-metox¡-4,6,11-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno: A una suspensión de XtaIFluor-E (338 mg, 1,5 mmol) en diclorometano (10 mL) a -10°C se le añadió una disolución de 1-cicIohexiI-2-[10-metoxi-4,6,11-triazatricicIo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11-pentaen-7-iI]etan-1-oI (Compuesto 11a, 300 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (5 mL) y fluoruro de trietilamina-hidrógeno (244 mg, 1,5 mmol) sucesivamente. Se agitó la mezcla resultante a -10°C durante 2 h. Entonces se extinguió la reacción mediante la adición de agua (40 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla con diclorometano (60 mL x 2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna XBridge RP18 OBD, 19 x 150 mm, 5 mm; acetonitrilo en agua (con NH4HCO3 10 mmol), del 42% al 47% en 8 min. Se separaron los productos mediante HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Fenomenex Lux, 21,2 x 250 mm, 5 mm; fase móvil, iPrOH (con DEA al 0,1%) en hexano, el isocrático al 30% en 26 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 15a: (45 mg, 15%, aceite amarillo, que contiene un estereoisómero) HPLC: pureza del 92,5%, TR = 2,77 min. EM: m/z = 316,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3, ppm) 8 = 8,32 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 5,27 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 2,29 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 1,80-1,71 (m, 2 H), 1,62-1,18 (m, 10 H);
Compuesto 15b: (44 mg, 14,7%, aceite amarillo, que contiene un estereoisómero) HPLC: pureza del 91,6%, TR = 2,79 min. EM: m/z = 316,2 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CDCla, ppm) 8 = 8,32 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,17 (s a, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 5,26 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 2,29 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 1,80-1,71 (m, 2 H), 1,62-1,18 (m, 10 H).
Ejemplo 16: Síntesis de 4-fluoro-4-(2-(6-fluoro-5H-¡m¡dazo[5,1-a]¡so¡ndol-5-il)et¡l)c¡clohexanol (16a y 16b)
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1-[4-[(terc-Butildimetilsilil)oxi]ciclohexil]-2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etan-1-ol: A una disolución de 1-[4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclohexil]-2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etan-1-ona (310 mg, 0,72 mmol) en metanol (10 mL) se le añadió borohidruro de sodio (23 mg, 1,42 mmol) lentamente a 0°C. Se mantuvo la mezcla de reacción resultante con agitación a 0°C durante 30 min. Entonces se extinguió la mezcla de reacción mediante la adición de agua (30 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (50 mL x 3). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol en diclorometano (gradiente del 2% al 5%) produciendo 1 -[4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclohexil]-2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etan-1 -ol (290 mg, el 93%) como un aceite amarillo. EM: m/z = 431,2 [M+H]+.
5-(2-{4-[(terc-Butildimetilsilil)oxi]-1-fluorociclohexil}etil)-6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol: A 0°C , a una suspensión de XtalFluor-E (232 mg, 1,01 mmol) en diclorometano (5 mL) se le añadió una disolución de 1-[4-[(tercbutildimetilsilil)oxi]ciclohexil]-2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etan-1 -ol (290 mg, 0,67 mmol) en diclorometano (2 mL) lentamente. Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 10 h. Entonces se extinguió la mezcla de reacción mediante agua (25 mL) y se extrajo la mezcla con diclorometano (40 mL x 2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol en diclorometano (gradiente del 2% al 5%) produciendo 5-(2-{4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-fluorociclohexil}etil)-6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol 5 (68 mg, 23%) como un aceite amarillo. EM: m/z = 433,2 [M+H]+.
4-Fluoro-4-(2-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-il)etil)ciclohexanol: A una disolución de 5-(2-{4-[(tercbutildimetilsilil) oxi]-1-fluorociclohexil}etil)-6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol (210 mg, 0,49 mmol) en THF anhidro (10 mL) se le añadió Py.HF (1 mL, 11,1 mmol) lentamente a 0°C. Entonces se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Se extinguió la reacción mediante disolución de NaHCO3 sat. (20 mL) y entonces se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna XBridge RP18 OBD, 19 x 150 mm, 5 mm; acetonitrilo en agua (con TFA al 0,05%), gradiente del 18% al 28% en 9 min.
Compuesto 16a: (12 mg, el 7,8%, aceite incoloro, que contiene 2 estereoisómeros) HPLC: pureza del 96,1%, TR = 1,77 min. EM: m/z = 319,0 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CDsOD, ppm) 8 = 9,14 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,66-7,55 (m, 2 H), 7,29-7,23 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,97 (m, 1 H), 3,48 (m, 1 H), 2,55 (m, 1 H), 2,37 (m, 1 H), 1,86-1,69 (m, 3 H), 1,60­ 1,40 (m, 3H), 1,35-1,21 (m, 4 H).
Compuesto 16b: (18 mg, el 11,7%, aceite incoloro, que contiene 2 estereoisómeros) HPLC: pureza del 96,0%, TR = 1,55 min. EM: m/z = 319,0 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CDaOD, ppm) 8 = 9,19 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,67-7,55 (m, 2 H), 7,27 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,01 (m, 1 H), 3,87 (m, 1 H), 2,55 (m, 1 H), 2,38 (m, 1 H), 1,80-1,45 (m, 8 H), 1,39-1,22 (m, 2 H).
Ejemplo 17: Síntesis de 10-fluoro-7-[2-(1-fluoroc¡clohexil)et¡l]-4,6,9-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaeno
Figure imgf000062_0001
3-Bromo-6-fluorop¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de met¡lo: A 0°C, a una disolución de NOBF4 (2,28 g, 19,52 mmol) en diclorometano (60 mL) se le añadió una disolución de 6-amino-3-bromopiridin-2-carboxilato de metilo (3,45 g, 14,93 mmol) en diclorometano (15 mL) lentamente. Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 16 h. Entonces se extinguió la mezcla de reacción mediante agua (100 mL) y se extrajo con diclorometano (120 mL x 2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con éter de petróleo: acetato de etilo (gradiente de 10:1 a 7:3) produciendo 3-bromo-6-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo (2,4 g, el 69%) como un aceite amarillo claro. EM: m/z = 233,8 [M+H]+.
(3-Bromo-6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)metanol: A 0°C, a una disolución de 3-bromo-6-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo (2,4 g, 10,26 mmol) en metanol (40 mL) se le añadió borohidruro de sodio (1,95 g, 51,54 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 5 h. Entonces se extinguió la mezcla de reacción mediante la adición de agua (100 mL) con cuidado y se extrajo con acetato de etilo (150 mL x 2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con éter de petróleo: acetato de etilo (gradiente de 10:1 a 4:1) produciendo (3-bromo-6-fluoropiridin-2-il)metanol (1,7 g, el 80%) como un sólido amarillo claro. EM: m/z = 205,8 [M+H]+.
3-Bromo-6-fluorop¡r¡d¡n-2-carbaldehído: A una disolución de (3-bromo-6-fluoropiridin-2-il)metanol (2 g, 9,71 mmol) en cloroformo (60 mL) se le añadió MnO2 (8,5 g, 97,77 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 65°C durante 24 h. Se filtró la mezcla de reacción y se aclaró el sólido con cloroformo (30 mL x 3). Se combinó el filtrado y se concentró a presión reducida produciendo 3-bromo-6-fluoropiridin-2-carbaldehído (1,8 g, rendimiento bruto del 91%) como un sólido amarillo claro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
6-Fluoro-3-[1-(tr¡fen¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l]p¡r¡d¡n-2-carbaldehído: Se agitó una mezcla de 3-bromo-6-fluoropiridin-2-carbaldehído (406 mg, 1,99 mmol), 4-(tributilestanil)-1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol (Producto intermedio A, 1,8 g, 3,0 mmol) y Pd(PpH3)4 (231 mg, 0,20 mmol) en tolueno (12 mL) a 100°C durante 16 h bajo atmósfera de N2. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (80 mL x 2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con éter de petróleo : acetato de etilo (gradiente de 10:1 a 7:3) produciendo 6-fluoro-3-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]piridin-2-carbaldehído (490 mg, el 57%) como un sólido amarillo. EM: m/z = 434,1 [M+H]+.
1-C¡clohex¡l-3-[6-fluoro-3-[1-(tr¡fen¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l]prop-2-en-1-ona: A 0°C, a una suspensión de hidruro de sodio (el 60%, 56 mg, 1,41 mmol) en THF (8 mL) se le añadió una disolución de (2-ciclohexil-2-oxoetil)fosfonato de dimetilo (Producto intermedio C, 303 mg, 1,29 mmol) en THF (3 mL) lentamente. Después de la agitación durante 15 min adicionales a 02C, se añadió la mezcla de reacción mediante una disolución de 6-fluoro-3-[1 -(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]piridin-2-carbaldehído (510 mg, 1,18 mmol) en THF (3 mL) con cuidado. Entonces se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se extinguió la reacción mediante la adición de agua (50 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (60 mL x 2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida produciendo 1-ciclohexil-3-[6-fluoro-3-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]piridin-2-il]prop-2-en-1-ona (540 mg, rendimiento bruto del 85%) como un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: m/z = 542,3 [M+H]+.
1 -Ciclohexil-2-[10-fluoro-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaen-7-il]etan-1 -ona: A una disolución de 1 -ciclohexil-3-[6-fluoro-3-[1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-il]piridin-2-il]prop-2-en-1 -ona (541 mg, 1,0 mmol) en metanol (9 mL) se le añadió ácido acético (3 mL) lentamente a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 90°C durante 2 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo (80 mL). Se lavó la fase orgánica con disolución de NaHCO3 sat. (20 mL x 2) y salmuera y entonces se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol en diclorometano (gradiente de 50:1 a 95:5) produciendo 1 -ciclohexil-2-[10-fluoro-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaen-7-il]etan-1-ona (220 mg, el 73% a lo largo de dos etapas) como un aceite amarillo claro. EM: m/z = 300,0 [M+H]+.
1 -Ciclohexil-2-[10-fluoro-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaen-7-il]etan-1 -ol: A una disolución de 1 -ciclohexil-2-[10-fluoro-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaen-7-il]etan-1 -ona (110 mg, 0,37 mmol) en metanol (8 mL) se le añadió borohidruro de sodio (28 mg, 0,74 mmol) lentamente a 0°C. Se mantuvo la mezcla de reacción resultante con agitación a 0°C durante 30 min. Entonces se extinguió la reacción mediante la adición de agua (20 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (40 mL x 2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol en diclorometano (gradiente de 50:1 a 93:7) produciendo 1 -ciclohexil-2-[10-fluoro-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaen-7-il]etan-1 -ol (90 mg, 82%) como un sólido amarillo claro. EM: m/z = 302,0 [M+H]+.
10-Fluoro-7-[2-(1 -fluorociclohexil)etil]-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaeno: A 0°C, a una suspensión de XtalFluor-E (103 mg, 0,45 mmol) en diclorometano (5 mL) se le añadió una disolución de 1-ciclohexil-2-[10-fluoro-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaen-7-il]etan-1-ol (90 mg, 0,30 mmol) en diclorometano (1 mL) y TEA.3HF (72 mg, 0,45 mmol) sucesivamente. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 0°C durante 1 h. Entonces se extinguió la reacción mediante la adición de agua (30 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla con diclorometano (40 mL x 2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna Gemini-NX C18, 21,2 x 150 mm, 5 mm; MeCN en agua (con TFA al 0,05%), del 5% al 30% en 10 min. 7-[2-ciclohexil-2-fluoroetil]-10-fluoro-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno (17), 541 nM 28 mg, el 31%, aceite incoloro, que contiene 2 estereoisómeros) HPLC: pureza del 86,6%, Tr = 2,27 min. EM: m/z = 304,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 9,22 (s, 1 H), 8,35 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,62 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 2,47-2,32 (m, 2 H), 1,88-1,67 (m, 2 H), 1,58-1,19(m, 10 H).
Ejemplo 18: Síntesis de 7-[2-(1-fluorociclohexil)etil]-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno (18a y 18b)
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7-[2-(1-Fluorociclohexil)etil]-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno: A 0°C, a una suspensión de XtalFluor-E (449 mg, 1,96 mmol) en diclorometano (10 mL) se le añadió una disolución de 1 -ciclohexil-2-[4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(12),2,4,8,10-pentaen-7-il]etan-1-ol (véase el ejemplo 5, 370 mg, 1,31 mmol) en diclorometano (5 mL) y TEA.3HF (316 mg, 1,96 mmol) sucesivamente. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 0°C durante 1 h. Entonces se extinguió la reacción mediante la adición de agua (30 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla con diclorometano (50 mL x 2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna XBridge RP18 OBD, 19 x 150 mm, 5 mm; acetonitrilo en agua (con NH4HCO310 mmol), del 25% al 63% en 10 min. Entonces se separaron dos enantiómeros mediante aceite de HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Chiralpak IC, 20 x 250 mm, 5 mm; fase móvil, EtOH en hexano, isocrático al 30% en 25 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 18a: (46 mg, el 12,4%, aceite incoloro, que contiene 1 estereoisómero) HPLC: pureza del 97,8%, TR = 0,95 min. EM: m/z = 286,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CDCla, ppm) 8 = 8,41 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1 H), 7,82-7,79 (m, 2 H), 7,31-7,26 (m, 2 H), 5,20 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 2,39 (m, 1 H), 2,22 (m, 1 H), 1,85-1,75 (m, 2 H), 1,61-1,17 (m, 10 H).
Compuesto 18b (44 mg, el 11,9%, aceite incoloro, que contiene 1 estereoisómero) HPLC: pureza del 97,7%, TR = 0,96 min. EM: m/z = 286,0 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CDCla, ppm) 8 = 8,41 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1 H), 7,82-7,79 (m, 2H), 7,31 -7,26 (m, 2 H), 5,20 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 2,39 (m, 1 H), 2,22 (m, 1 H), 1,85-1,75 (m, 2 H), 1,61-1,17 (m, 10 H).
Ejemplo 19: Síntesis de 6-fluoro-5-(2-(1-fluoroc¡clohex¡l)etil)-5H-¡m¡dazo[5,1-a]¡so¡ndol (19a y 19b)
Figure imgf000064_0001
1-C¡clohex¡l-3-[2-fluoro-6-[1-(tr¡fen¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l]fen¡l]prop-2-en-1-ona: A 0°C, a una suspensión de hidruro de sodio (el 60%, 33 mg, 0,83 mmol) en THF (5 mL) se le añadió una disolución de (2-ciclohexil-2-oxoetil)fosfonato de dimetilo (Producto intermedio C, 179 mg, 0,76 mmol) en THF (2 mL) lentamente. Después de la agitación durante 15 min adicionales a 0°C, se añadió una disolución de 2-fluoro-6-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]benzaldehído (300 mg, 0,69 mmol) en THF (3 mL) con cuidado. Entonces se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se extinguió la mezcla de reacción mediante la adición de agua (30 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (50 mL x 2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre NaaSü4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se secó a vacío produciendo 1 -ciclohexil-3-[2-fluoro-6-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenil]prop-2-en-1-ona como un aceite amarillo (350 mg, rendimiento bruto del 93%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: m/z = 541,3 [M+H]+.
1-C¡clohex¡l-2-[6-fluoro-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-¡l]etan-1-ona: A una disolución de 1-ciclohexil-3-[2-fluoro-6-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]fenil]prop-2-en-1-ona (400 mg, 0,74 mmol) en metanol (9 mL) se le añadió ácido acético (3 mL) lentamente a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 90°C durante 1 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo (80 mL). Se lavó la fase orgánica con disolución de NaHCCte sat. (20 mL x 2) y salmuera y entonces se secaron sobre Na2SÜ4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol en diclorometano (gradiente del 2% al 5%) produciendo 1-ciclohexil-2-[6-fluoro-5H-imidazo [4,3-a]isoindol-5-il]etan-1-ona como un aceite amarillo (150 mg, el 73% a lo largo de dos etapas). EM: m/z = 299,0 [M+H]+.
1-C¡clohex¡l-2-[6-fluoro-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-¡l]etan-1-ol: A 0°C, a una disolución de 1-ciclohexil-2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etan-1-ona (200 mg, 0,67 mmol) en metanol (8 mL) se le añadió borohidruro de sodio (38 mg, 1,0 mmol) lentamente. Se mantuvo la mezcla de reacción resultante con agitación a 0°C durante 30 min. Entonces se extinguió la mezcla de reacción mediante la adición de agua (30 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (50 mL x 2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol en diclorometano (gradiente del 2% al 6%) produciendo 1-ciclohexil-2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etan-1-ol como un aceite amarillo (180 mg, el 89%). EM: m/z = 301,0 [M+H]+.
6-Fluoro-5-(2-(1-fluoroc¡clohex¡l)et¡l)-5H-¡m¡dazo[5,1-a]¡so¡ndol: A -10°C, a una suspensión de XtalFluor-E (172 mg, 0,75 mmol) en diclorometano (5 mL) se le añadió una disolución de 1-ciclohexil-2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etan-1-ol (150 mg, 0,50 mmol) en diclorometano (2 mL) y TEA.3HF (121 mg, 0,75 mmol) sucesivamente. Se agitó la mezcla de reacción resultante a -10°C durante 1 h. Entonces se extinguió la mezcla de reacción mediante agua (25 mL) y se extrajo la mezcla con diclorometano (30 mL x 2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna XBridge RP18 CBD, 19 x 150 mm, 5 pm; acetonitrilo en agua (con NH4HCC3 10 mM), del 46% al 58% en 10 min. Entonces se separaron los dos productos mediante HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: CHIRALCEL CJ-H, 20 x 250 mm, 5 pm; fase móvil, iPrOH en hexano, isocrático al 30% en 11 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 19a (33 mg, el 22%, aceite incoloro, que contiene 1 estereoisómero) HPLC: pureza del 99,9%, TR = 1,17 min. EM: m/z = 303,0 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CDCh, ppm) 8 = 7,93 (s, 1 H), 7,43-7,40 (m, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 5,62 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 2,41 (m, 1 H), 2,22 (m, 1 H), 1,70-1,61 (m, 2 H), 1,56-1,37 (m, 6 H), 1,30-1,09 (m, 4 H).
Compuesto 19b: (31 mg, el 20,7%, aceite incoloro, que contiene 1 estereoisómero) HPLC: pureza del 99,9%, TR = 1,16 min. EM: m/z = 303,0 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CDCla, ppm) 8 = 7,93 (s, 1 H), 7,43-7,40 (m, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,04-7,00 (m, 1 H), 5,62 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 2,41 (m, 1 H), 2,23 (m, 1 H), 1,70-1,61 (m, 2 H), 1,56-1,37 (m, 6 H), 1,30­ 1,09 (m, 4 H).
Ejemplo 23: Síntesis de 6-fluoro-5-(2-(1-fluoro-4,4-d¡met¡lc¡clohex¡l)et¡l)-5H-¡m¡dazo[5,1-a]¡so¡ndol (23a y 23b)
Figure imgf000065_0001
1-(4,4-D¡met¡lc¡clohex¡l)-3-[2-fluoro-6-[1-(tr¡fen¡lmet¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l]fen¡l]prop-2-en-1-ona: A una suspensión de hidruro de sodio (el 60%, 110 mg, 2,77 mmol) en THF (10 mL) se le añadió una disolución de [2-(4,4-dimetilciclohexil)-2-oxoetil]fosfonato de dimetilo (Producto intermedio E, 668 mg, 2,54 mmol) en THF (5 mL) lentamente a 0°C. Después de la agitación durante 15 min adicionales a 0°C, se añadió la mezcla de reacción mediante una disolución de 2-fluoro-6-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]benzaldehído (1 g, 2,31 mmol) en THF (8 mL) con cuidado. Entonces se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Se extinguió la mezcla de reacción mediante agua (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (80 mL x 2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SÜ4. Se retiró el disolvente a presión reducida produciendo 1-(4,4-dimetilciclohexil)-3-[2-fluoro-6-[1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-il]fenil]prop-2-en-1 -ona como un aceite amarillo (1,2 g, rendimiento bruto del 91%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: m/z = 569,3 [M+H]+.
1-(4,4-D¡met¡lc¡clohex¡l)-2-[6-fluoro-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-¡l]etan-1-ona: A una disolución de 1 -(4,4-dimetilciclohexil)-3-[2-fluoro-6-[1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-il]fenil]prop-2-en-1 -ona (1,2 g, 2,11 mmol) en metanol (15 mL) se le añadió ácido acético (5 mL) lentamente. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 90°C durante 2 h. Se retiró el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo (150 mL). Se lavó la fase orgánica con disolución de NaHCÜ3 sat. (20 mL x 2) y salmuera y entonces se secaron sobre Na2SÜ4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol en diclorometano (gradiente del 1% al 5%) produciendo 1-(4,4-dimetilciclohexil)-2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etan-1-ona como un aceite amarillo (300 mg, el 40% a lo largo de dos etapas).). EM: m/z = 327,3[M+H]+.
1-(4,4-D¡met¡lc¡clohex¡l)-2-[6-fluoro-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-¡l]etan-1-ol: A una disolución de 1 -(4,4-dimetilciclohexil)-2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etan-1-ona (300 mg, 0,92 mmol) en metanol (8 mL) se le añadió borohidruro de sodio (70 mg, 1,84 mmol) lentamente a 0°C. Se mantuvo la mezcla de reacción resultante con agitación a 0°C durante 30 min. Entonces se extinguió la reacción mediante la adición de agua (30 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (50 mL x 3). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SÜ4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol en diclorometano (gradiente del 1% al 7%) produciendo 1-(4,4-dimetilciclohexil)-2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etan-1-ol como un sólido amarillo (350 mg, el 83%). e M: m/z = 329,1 [M+h ]+.
6-Fluoro-5-(2-(1-fluoro-4,4-d¡met¡lc¡clohex¡l)et¡l)-5H-¡m¡dazo[5,1-a]¡so¡ndol: A 0°C, a una disolución de 1 -(4,4-dimetilciclohexil)-2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etan-1-ol (200 mg, 0,61 mmol) en diclorometano (8 mL) se le añadió DAST (147 mg, 0,91 mmol) y TEA.3HF (147 mg, 0,91 mmol) sucesivamente. Se mantuvo la mezcla de reacción resultante con agitación a 0°C durante 3 h. Entonces se extinguió la reacción mediante la adición de agua (20 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla con diclorometano (30 mL x 2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na2SÜ4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna Gemini-NX C18, 21,2 x 150 mm, 5 pm; acetonitrilo en agua (con NH4HCO3), gradiente del 10% al 50% en 10 min. Entonces se separaron los dos productos mediante HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Columna Gemini-NX C18, 20 x 250 mm, 5 pm; fase móvil, EtOH en hexano; isocrático al 20% en 15 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 23a: (25 mg, el 12,5%, aceite amarillo claro, estereoisómero individual), HPLC: pureza del 98,0%, TR = 1,85 min. EM: m/z = 331,2 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CDCla, ppm) 8 = 7,75 (s, 1 H), 7,39-7,31 (m, 2 H), 7,22 (s, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 5,46 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,41 (m, 1 H), 2,22 (m, 1 H), 1,69-1,65 (m, 2 H), 1,53-1,14 (m, 8 H), 0,92 (s, 3 H), 0,83 (s, 3 H);
Compuesto 23b: (26 mg, el 13%, aceite amarillo claro, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,5%, TR = 3,55 min. EM: m/z = 331,2 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CDCla, ppm) 8 = 7,74 (s, 1 H), 7,38-7,31 (m, 2 H), 7,22 (s, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 5,46 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,41 (m, 1 H), 2,22 (m, 1 H), 1,69-1,65 (m, 2 H), 1,53-1,14 (m, 8 H), 0,92 (s, 3 H), 0,83 (s, 3 H).
Ejemplo 27: Síntesis de 10-fluoro-7-[2-(1-fluorociclohexil)etil]-4,6,11-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno (27a y 27b)
Figure imgf000066_0001
Método E:
10-Fluoro-7-[2-(1 -fluorociclohexil)etil]-4,6,11 -triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaeno: A 0°C, a una suspensión de XtalFluor-E (180 mg, 0,80 mmol) en diclorometano (6 mL) se le añadió una disolución de 1­ ciclohexil-2-[10-fluoro-4,6,11-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaen-7-il]etan-1-ol (160 mg, 0,53 mmol) en diclorometano (2 mL) y TEA.3HF (130 mg, 0,80 mmol) sucesivamente. Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Entonces se extinguió la mezcla de reacción mediante la adición de agua (30 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla con diclorometano (40 mL x 2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante HPLC preparativa quiral obteniendo dos productos enantioméricos en las siguientes condiciones: CHIRALPAK AD-H, 2 x 25 cm, 5 pm; fase móvil, EtOH en hexano, isocrático al 30% en 21 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 27a: (22 mg, el 13,8%, aceite amarillo, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,9%, TR = 1,58 min. EM: m/z = 304,0 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,47 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,304-7,297 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 5,58 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 2,50-2,38 (m, 1 H), 2,29-2,17 (m, 1 H), 1,79-1,72 (m, 2 H), 1,60-1,21 (m, 10 H);
Compuesto 27b: (20 mg, el 12,5%, aceite amarillo, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,8%, TR = 1,56 min. EM: m/z = 304,0 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,47 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,303-7,297 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 5,58 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 2,50-2,38 (m, 1 H), 2,29-2,17 (m, 1 H), 1,79-1,72 (m, 2 H), 1,60-1,21 (m, 10 H).
Ejemplo 30: Síntesis de 7-(2-{6-fluoroespiro[2,5]octan-6-il}etil)-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno (30a y 30b)
Figure imgf000066_0002
7-(2-{6-Fluoroespiro[2,5]octan-6-il}etil)-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno: Se preparó 7-(2-{6-fluoroespiro[2,5]octan-6-il}etil)-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno a partir de 1 -[espiro[2,5]octan-6-il]-2-[4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaen-7-il]etan-1 -ol usando el método E. Se obtuvieron dos productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Chiralpak IC, 2 x 25 cm, 5 pm; fase móvil, EtOH en hexano (con IPA al 0,2%), isocrático al 30% en 30 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 30a: (16 mg, el 15%, aceite amarillo, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 97,0%, TR = 1,64 min. EM: m/z = 312,1 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,44-8,43 (m, 1 H), 8,05-8,03 (m, 2 H), 7,45-7,42 (m, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 5,39 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 2,51-2,45 (m, 1 H), 2,31-2,25 (m, 1 H), 1,86-1,75 (m, 4 H), 1,59-1,29 (m, 4 H), 1,86-1,81 (m, 2 H), 0,29-0,18 (m, 4 H);
Compuesto 30b: (15 mg, el 14%, aceite amarillo, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 97,2%, TR = 1,64 min. EM: m/z = 312,1 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,44-8,43 (m, 1 H), 8,05-8,03 (m, 2 H), 7,45-7,42 (m, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 5,39 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 2,51-2,45 (m, 1 H), 2,31-2,25 (m, 1 H), 1,86-1,75 (m, 4 H), 1,59-1,29 (m, 4 H), 1,86-1,81 (m, 2 H), 0,29-0,18 (m, 4 H).
Ejemplo 32: Síntesis de 7-[2-(1-fluoroc¡clohex¡l)etil]-10-metox¡-4,6,9-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno (32a y 32b)
Figure imgf000067_0001
7-[2-(1-Fluoroc¡clohex¡l)et¡l]-10-metox¡-4,6,9-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno: Se preparó 7-[2-(1 -fluorociclohexil)etil]-10-metoxi-4,6,9-triazatricido[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaeno a partir de 1 -ciclohexil-2-[10-metoxi-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaen-7-il]etan-1 -ol usando el método E. Se obtuvieron dos productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: CHIRALPAK AD-H, 21,2 x 150 mm, 5 mm; fase móvil, EtOH en hexano (con DEA al 0,2%); isocrático al 20% en 6 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 32a: (17 mg, el 15%, aceite amarillo, estereoisómero individual), HPLC: pureza del 94,1%, TR = 2,66 min. EM: m/z = 316,0 [M+H]+. 1H-RMN(300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,07 (s a, 1 H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,17 (s a, 1 H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,27 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 2,42-2,22 (m, 2 H), 1,75 (s a, 2 H), 1,57-1,25 (m, 10 H);
Compuesto 32b: (15 mg, el 13%, aceite amarillo, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 91,2%, TR = 1,85 min. EM: m/z = 316,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,08 (s a, 1 H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,17 (s a, 1 H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,27 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 2,42-2,22 (m, 2 H), 1,75 (s a, 2 H), 1,57-1,25 (m, 10 H).
Ejemplo 34: Síntes¡s de 10-metox¡-7-[2-(1,4,4-tr¡fluoroc¡clohex¡l)et¡l]-4,6,9-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno (34a y 34b)
Figure imgf000067_0002
10-Metox¡-7-[2-(1,4,4-tr¡fluoroc¡clohex¡l)et¡l]-4,6,9-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno: Se preparó 10-metoxi-7-[2-(1,4,4-trifluorociclohexil)etil]-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11-pentaeno a partir de 1 -(4,4-difluorociclohexil)-2-[10-metoxi-4,6,9-triazatriciclo[ 6.4.0,0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaen-7-il]etan-1-ol usando el método E. En primer lugar se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna Atlantis prep T3 OBD, 19 x 150 mm, 5 mm; MeCN en agua (con TFA al 0,05%); gradiente del 10% al 25% en 10 min. Se obtuvieron dos productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Fenomenex Lux 5u Cellulose-4, AXIA Packed, 21,2 x 250 mm, 5 mm; fase móvil, iPrOH en hexano; isocrático al 30% en 33 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 34a: (17 mg, el 12%, aceite amarillo, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,4%, TR = 1,66 min. EM: m/z = 352,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,95 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,24 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 2,42-2,24 (m, 2 H), 2,10-1,92 (m, 6 H), 1,78-1,42 (m, 4 H);
Compuesto 34b: (15 mg, el 10,6%, aceite amarillo, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,1%, TR = 1,67 min. EM: m/z = 352,0 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CDsOD, ppm) 8 = 7,99 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,25 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 2,42-2,24 (m, 2 H), 2,10-1,92 (m, 6 H), 1,78-1,42 (m, 4 H).
Ejemplo 35: Síntesis de 4-fluoro-4-(2-(9-fluoro-5H-¡midazo[5,1-a]¡so¡ndol-5-¡l)et¡l)c¡clohexanol (35a, 35b, 35c, 35d)
Figure imgf000068_0001
4-Fluoro-4-(2-(9-fluoro-5H-¡m¡dazo[5,1-a]¡so¡ndol-5-¡l)et¡l)c¡clohexanol: Se preparó 4-fluoro-4-(2-(9-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-il)etil)ciclohexanol a partir de 3-fluoro-2-[1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-il]benzaldehído y (2-[4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclohexil]-2-oxoetil)fosfonato de dimetilo usando el método B, C, D y H. Se obtuvieron los cuatro productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Fenomenex Lux 5u Cellulose-4, AXIA Packed, 21,2 x 250 mm, 5 pm; EtOH en hexano, isocrático al 20% en 39 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 35a: (18 mg, el 6% durante cinco etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,2%, TR = 1,01 min. EM: m/z = 319,2 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CDaOD, ppm) 8 = 7,99 (s, 1 H), 7,41-7,32 (m, 2 H), 7,22-7,18 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 5,53 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,89 (sa, 1 H), 2,47-2,38 (m, 1 H), 2,28-2,16 (m, 1 H), 1.80- 1,47 (m, 6 H), 1,35-1,21 (m, 4 H);
Compuesto 35b: (17 mg, el 5,7% durante cinco etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,4%, TR = 1,00 min. EM: m/z = 319,2 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,99 (s, 1 H), 7,41-7,32 (m, 2 H), 7,22-7,18 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 5,53 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,89 (sa, 1 H), 2,47-2,38 (m, 1 H), 2,28-2,16 (m, 1 H), 1.80- 1,47 (m, 6 H), 1,35-1,21 (m, 4 H);
Compuesto 35c: (9 mg, el 3% durante cinco etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,4%, TR = 0,93 min. EM: m/z = 319,2 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,99 (s, 1 H), 7,41-7,32 (m, 2 H), 7,21-7,18 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 5,52 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,55-3,47 (m, 1 H), 2,47-2,38 (m, 1 H), 2,27-2,16 (m, 1 H), 1,86-1,73 (m, 4 H), 1,59-1,41 (m, 3 H), 1,38-1,20 (m, 3 H);
Compuesto 35d: (9 mg, el 3% durante cinco etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,5%, TR = 0,94 min. EM: m/z = 319,2 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,99 (s, 1 H), 7,41-7,32 (m, 2 H), 7,21-7,18 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 5,52 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,55-3,47 (m, 1 H), 2,47-2,38 (m, 1 H), 2,27-2,16 (m, 1 H), 1,86-1,73 (m, 4 H), 1,59-1,41 (m, 3 H), 1,38-1,20 (m, 3 H).
Ejemplo 36: Síntes¡s de 9-fluoro-5-(2-(1-fluoroc¡clohex¡l)et¡l)-5H-¡m¡dazo[5,1-a]¡so¡ndol (36a y 36b)
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9-Fluoro-5-(2-(1-fluoroc¡clohexil)et¡l)-5H-¡m¡dazo[5,1-a]¡so¡ndol: Se preparó 9-fluoro-5-(2-(1-fluorociclohexil)etil)-5H-imidazo[5,1-a]isoindol a partir de 2-bromo-3-fluorobenzaldehído, 4-(tributilestanil)-1-(trifenilmetil)-1H-imidazol y (2-ciclohexil-2-oxoetil)fosfonato de dimetilo usando el método A, B, C, D y E. Se obtuvieron dos productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Chiralpak IA, 20 x 250 mm, 5 pm; EtOH en hexano (con IPA al 0,2%), EtOH isocrático al 5% en 30 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 36a: (18 mg, el 8,3% durante cinco etapas, aceite amarillo claro, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 95,3%, TR = 1,31 min. EM: m/z = 303,2 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,97 (s, 1 H), 7,40­ 7,31 (m, 2 H), 7,21-7,17 (m, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 5,51 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,45-2,37 (m, 1 H), 2,24-2,16 (m, 1 H), 1,77­ 1,67 (m, 2 H), 1,58-1,41 (m, 6 H), 1,37-1,16 (m, 4 H);
Compuesto 36b: (17 mg, el 7,8% durante cinco etapas, aceite amarillo claro, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 91,8%, TR = 1,86 min. EM: m/z = 303,2 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,97 (s, 1 H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,21-7,17 (m, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 5,51 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 2,45-2,37 (m, 1 H), 2,24-2,16 (m, 1 H), 1,77-1,67 (m, 2H), 1,58-1,41 (m, 6 H), 1,37-1,16 (m, 4 H).
Ejemplo 37: Síntes¡s de 6,9-d¡fluoro-5-(2-(1-fluoroc¡clohex¡l)et¡l)-5H-¡m¡dazo[5,1-a]¡so¡ndol (37a y 37b) 2-Bromo-3,6-difluorobenzaldehído: A una disolución de 2-bromo-1,4-difluorobenceno (1 g, 5,18 mmol) en THF (25 mL) se le añadió disolución de LDA (2 M en THF, 2,9 mL, 5,8 mmol) gota a gota a -78°C. Después de la agitación durante 1 h a -78°C, se añadió gota a gota DMF (0,441 mL, 6,03 mmol) y se agitó la mezcla de reacción resultante a -78°C durante adicional 30 min. Se extinguió la reacción mediante disolución de NH4Cl sat. (40 mL) con cuidado y se extrajo la mezcla con EtOAc (80 mL x 2). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se retiró el disolvente a presión reducida produciendo 2-bromo-3,6-difluorobenzaldehído como un sólido marrón claro (1,05 g, rendimiento bruto del 92%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
6,9-Difluoro-5-(2-(1-fluorociclohexil)etil)-5H-imidazo[5,1-a]isoindol: Se preparó 6,9-difluoro-5-(2-(1-fluorociclohexil)etil)-5H-imidazo[5,1-a]isoindol a partir de 2-bromo-3,6-difluorobenzaldehído, 4-(tributilestanil)-1-(trifenilmetil)-1H-imidazol y (2-ciclohexil-2-oxoetil)fosfonato de dimetilo usando los métodos A, B, C, D y E. Se obtuvieron dos productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Fenomenex Lux 5u Cellulose-4, AXIA Packed, 21,2 x 250 mm, 5 mm; EtOH en hexano, isocrático al 10% en 17 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 37a: (13 mg, el 4,2% durante cinco etapas, aceite amarillo, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 90,7%, TR = 2,39 min. EM: m/z = 321,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,98 (s, 1 H), 7,22-7,15 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,09-7,02 (m, 1 H), 5,69 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,50-2,40 (m, 1 H), 2,29-2,18 (m, 1 H), 1,71-1,64 (m, 2 H), 1,55-1,36 (m, 6 H), 1,29-1,11 (m, 4 H);
Compuesto 37b: (11 mg, el 3,5% durante cinco etapas, aceite amarillo, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,3%, TR = 1,68 min. EM: m/z = 321,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,98 (s, 1 H), 7,22-7,15 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,09-7,02 (m, 1 H), 5,69 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,50-2,40 (m, 1 H), 2,29-2,18 (m, 1 H), 1,71-1,64 (m, 2 H), 1,55-1,36 (m, 6 H), 1,29-1,11 (m, 4 H).
Ejemplo 38: Síntesis de 4-(2-(6,9-difluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-il)etil)-4-fluorociclohexanol (38a, 38b, 38c, 38d)
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4-(2-(6,9-Difluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-il)etil)-4-fluorociclohexanol: Se preparó 4-(2-(6,9-difluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-il)etil)-4-fluorociclohexanol a partir de 3,6-difluoro-2-[1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-il]benzaldehído y (2-[4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclohexil]-2-oxoetil)fosfonato de dimetilo usando los métodos B, C, D, H e I. Se obtuvieron cuatro productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Fenomenex Lux 5u Cellulose-4, AXIA Packed, 21,2 x 250 mm, 5 mm; iPrOH en hexano (con DEA al 0,2%), isocrático al 40% en 20 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 38a: (16 mg, el 5% durante cinco etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,9%, TR = 0,89 min. EM: m/z = 337,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CDaOD, ppm) 8 = 7,99 (s, 1 H), 7,23-7,16 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,10-7,03 (m, 1 H), 5,71 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 3,86 (s a, 1 H), 2,52-2,43 (m, 1 H), 2,30-2,21 (m, 1 H), 1.78- 1,67 (m, 3 H), 1,61-1,42 (m, 5 H), 1,30-1,11 (m, 2 H);
Compuesto 38b: (15 mg, el 4,7% durante cinco etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,7%, TR = 0,90 min. EM: m/z = 337,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CDaOD, ppm) 8 = 7,99 (s, 1 H), 7,23-7,16 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,10-7,03 (m, 1 H), 5,71 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 3,85 (s a, 1 H), 2,52-2,43 (m, 1 H), 2,30-2,21 (m, 1 H), 1.78- 1,67 (m, 3 H), 1,61-1,42 (m, 5 H), 1,30-1,11 (m, 2 H);
Compuesto 38c: (10 mg, el 3,1% durante cinco etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,1%, TR = 0,86 min. EM: m/z = 337,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,99 (s, 1 H), 7,22-7,16 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,09-7,02 (m, 1 H), 5,70 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 3,51-3,47 (m, 1 H), 2,50-2,41 (m, 1 H), 2,30-2,20 (m, 1 H), 1,82-1,66 (m, 4 H), 1,54-1,36 (m, 3 H), 1,25-1,12 (m, 3 H);
Compuesto 38d: (11 mg, el 3,4% durante cinco etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,0%, TR = 0,83 min. EM: m/z = 337,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,99 (s, 1 H), 7,22-7,16 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,09-7,02 (m, 1 H), 5,70 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 3,51-3,47 (m, 1 H), 2,50-2,41 (m, 1 H), 2,30-2,20 (m, 1 H), 1,82-1,66 (m, 4 H), 1,54-1,36 (m, 3 H), 1,25-1,12 (m, 3 H).
Ejemplo 41: Síntesis de 4-fluoro-4-(2-(9-metox¡-5H-¡m¡dazo[5,1-a]¡so¡ndol-5-il)et¡l)c¡clohexanol (41a y 41b)
Figure imgf000071_0001
2-Bromo-3-metoxibenzaldehído: A una disolución de 2-bromo-3-hidroxibenzaldehído (1,5 g, 7,46 mmol) en acetona (20 mL) se le añadió carbonato de potasio (2,01 g, 14,54 mmol) a 0°C, seguido por la adición de yoduro de metilo (0,7 mL, 11,24 mmol) con cuidado. Entonces se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 h. Entonces se diluyó la mezcla de reacción con agua (150 mL) y se extrajo con EtOAc (150 mL x 3). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se retiró el disolvente a presión reducida produciendo 2-bromo-3-metoxibenzaldehído como un sólido amarillo (1,5 g, rendimiento bruto del 93%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: m/z = 214,8 [M+H]+.
4-Fluoro-4-(2-(9-metox¡-5H-¡m¡dazo[5,1-a]¡so¡ndol-5-¡l)et¡l)c¡clohexanol: Se preparó 4-fluoro-4-(2-(9-metoxi-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-il)etil)ciclohexanol a partir de 2-bromo-3-metoxibenzaldehído, 4-(tributilestanil)-1-(trifenilmetil)-1 H-imidazol y (2-[4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclohexil]-2-oxoetil)fosfonato de dimetilo usando el método A, B, C, D, H e I. Se obtuvieron dos pares de productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna XBridge C18 OBD Prep, 19 x 250 mm, 5 mm; MeCN en agua (con NH4 HCO3 10 mM), gradiente del 30% al 45% en 10 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 41a: (17 mg, el 7,2% durante seis etapas, sólido blanco, que contiene dos estereoisómeros), HPLC: pureza del 99,95%, TR = 1,22 min. EM: m/z = 331,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,84 (s, 1 H), 7,28 (dd, J = 8,1, 7,8 Hz, 1 H), 7,04-6,98 (m, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 5,38 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,50-3,42 (m, 1 H), 2,38-2,29 (m, 1 H), 2,18-2,08 (m, 1 H), 1,82-1,66 (m, 4 H), 1,53-1,37 (m, 3 H), 1,31-1,12 (m, 3 H);
Compuesto 41b: (10 mg, el 4,2% durante seis etapas, sólido blanco, que contiene dos estereoisómeros) HPLC: pureza del 99,9%, TR = 1,28 min. EM: m/z = 331,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,85 (s, 1 H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,05-6,98 (m, 3 H), 5,39 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,84 (s a, 1 H), 2,39-2,29 (m, 1 H), 2,19­ 2,10 (m, 1 H), 1,77-1,63 (m, 4 H), 1,59-1,44 (m, 4 H), 1,30-1,13 (m, 2 H).
Ejemplo 42: Síntesis de 5-(2-(1-fluoroc¡clohex¡l)et¡l)-9-metox¡-5H-¡m¡dazo[5,1-a]¡so¡ndol (42a y 42b)
Figure imgf000072_0001
5-(2-(1-Fluoroc¡clohexil)et¡l)-9-metox¡-5H-¡m¡dazo[5,1-a]¡so¡ndol: Se preparó 5-(2-(1-fluorociclohexil)etil)-9-metoxi-5H-imidazo[5,1-a]isoindol a partir de 3-metoxi-2-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]benzaldehído y (2-ciclohexil-2-oxoetil)fosfonato de dimetilo usando los métodos B, C, D y E. Se obtuvieron dos productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Fenomenex Lux 5u Cellulose-4, AXIA Packed, 21,2 x 250 mm, 5 mm; fase móvil, iPrOH en hexano (con DEA al 0,2%), isocrático al 15% en 32 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 42a: (13 mg, el 5,5% durante cuatro etapas, sólido de color hueso, estereoisómero individual), HPLC: pureza del 98,7%, TR = 1,36 min. EM: m/z = 315,2 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,84 (s, 1 H), 7,31­ 7,25 (m, 1 H), 7,03-6,97 (m, 3 H), 5,39-5,37 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 2,39-2,29 (m, 1 H), 2,16-2,08 (m, 1 H), 1,72-1,64 (m, 2 H), 1,57-1,33 (m, 6 H), 1,30-1,11 (m, 4 H);
Compuesto 42b: (13 mg, el 5,5% durante cuatro etapas, sólido de color hueso, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,4%, TR = 1,37 min. EM: m/z = 315,2 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,84 (s, 1 H), 7,31­ 7,25 (m, 1 H), 7,03-6,97 (m, 3 H), 5,39-5,37 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 2,39-2,29 (m, 1 H), 2,16-2,08 (m, 1 H), 1,72-1,64 (m, 2 H), 1,57-1,33 (m, 6 H), 1,30-1,11 (m, 4 H).
Ejemplo 43: Síntes¡s de 5-(2-(1-fluoroc¡clohex¡l)et¡l)-5H-¡m¡dazo[5,1-a]¡so¡ndol-9-ol (43a y 43b)
Figure imgf000073_0001
5-(2-(1-Fluoroc¡clohex¡l)et¡l)-5H-¡m¡dazo[5,1-a]¡so¡ndol-9-ol: Se preparó 5-(2-(1-fluorociclohexil)etil)-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-9-ol a partir de 3-(benciloxi)-2-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]benzaldehído y (2-ciclohexil-2-oxoetil)fosfonato de dimetilo usando los métodos B, C, D, E y J. Se obtuvieron dos productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Chiralpak AD-H, 20 x 250 mm, 5 pm; fase móvil, EtOH en hexano, isocrático al 15% en 25 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 43a: (16 mg, el 2,6% durante cinco etapas, sólido blanco, estereoisómero individual), HPLC: pureza del 99,9%, TR = 1,65 min. EM: m/z = 301,0 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,81 (s, 1 H), 7,13 (dd, J = 8,1, 7,8 Hz, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 6,90 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,35 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,36-2,28 (m, 1 H), 2,15-2,07 (m, 1 H), 1,72-1,67 (m, 2 H), 1,53-1,38 (m, 6 H), 1,28-1,12 (m, 4 H);
Compuesto 43b: (14 mg, el 2,3% durante cinco etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,9%, TR = 1,63 min. EM: m/z = 301,0 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,81 (s, 1 H), 7,13 (dd, J = 8,1, 7,8 Hz, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 6,90 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,35 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,36-2,28 (m, 1 H), 2,15-2,07 (m, 1 H), 1,72-1,67 (m, 2 H), 1,53-1,38 (m, 6 H), 1,28-1,12 (m, 4 H).
Ejemplo 44: Síntes¡s de 5-(2-(1-fluoro-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)et¡l)-5H-¡m¡dazo[5,1-a]¡so¡ndol-9-ol (44a y 44b)
Figure imgf000074_0002
3-(Benciloxi)-2-bromobenzaldehído: A una disolución de 2-bromo-3-hidroxibenzaldehído (1 g, 4,97 mmol) en acetona (20 mL) se le añadió carbonato de potasio (1,38 g, 9,99 mmol) a 0°C, seguido por la adición de bromuro de bencilo (1,02 g, 5,96 mmol) con cuidado. Entonces se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (150 mL x 3). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (gradiente del 5% al 15%) produciendo 3-(benciloxi)-2-bromobenzaldehído como un sólido blanco (1,3 g, el 90%).
9-(Benciloxi)-5-(2-{4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-fluorociclohexil}etil)-5H-im idazo[4,3-a]isoindol: Se preparó 9-(benciloxi)-5-(2-{4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1 -fluorociclohexil}etil)-5H-imidazo[4,3-a]isoindol a partir de 3-(benciloxi)-2-bromobenzaldehído, 4-(tributilestanil)-1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol y (2-[4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclohexil]-2-oxoetil)fosfonato de dimetilo usando los método A, B, C, D y H. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con MeOH en DCM (gradiente del 0% al 4%) produciendo 9-(benciloxi)-5-(2-[4-[(tercbutildimetilsilil)oxi]ciclohexil]-2-fluoroetil)-5H-imidazo[4,3-a]isoindol como un aceite amarillo (1,5 g, el 23% durante cinco etapas). EM: m/z = 521,4 [M+H]+.
5-(2-(1-Fluoro-4-hidroxiciclohexil)etil)-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-9-ol: A una disolución de 9-(benciloxi)-5-(2-{4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1 -fluorociclohexil}etil)-5H-imidazo[4,3-a]isoindol (400 mg, 0,75 mmol) en metanol (30 mL) en un tanque de presión se le añadió PdCl2 (200 mg, 1,15 mmol) bajo atmósfera de N2. Se sometió a vacío el tanque de presión y se purgó con H2. Entonces se agitó la mezcla a 80°C bajo atmósfera de H2 (40 atm) durante 3 d. Cuando se realizó la reacción, se filtró la suspensión de reacción a través de una almohadilla de celite, que se aclaró con EtOAc (50 mL x 3). Se concentró el filtrado combinado a presión reducida y en primer lugar se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol en diclorometano (gradiente del 5% al 15%) y entonces se obtuvieron mezclas de los productos cis y trans mediante la separación en HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Gemini-NX 5u C18, 110A, AXIA Packed, 21,2 x 150 mm, 5 mm; MeCN en agua (con 10 NH4HCO3 mM), gradiente del 20% al 40% en 12 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 44a: (15 mg, el 6,2%, sólido blanco, que contiene dos estereoisómeros), HPLC: pureza del 99,8%, TR = 1,18 min. EM: m/z = 317,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,84 (sa, 1 H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,00 (s a, 1 H), 6,90 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,35 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,50-3,43 (m, 1 H), 2,37-2,28 (m, 1 H), 2,18-2,09 (m, 1 H), 1,83-1,66 (m, 4 H), 1,55-1,38 (m, 3 H), 1,30-1,16 (m, 3 H);
Compuesto 44b: (12 mg, el 5%, sólido blanco, que contiene dos estereoisómeros) HPLC: pureza del 99,4%, TR = 1,27 min. EM: m/z = 317,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,88 (sa, 1 H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,1 (s a, 1 H), 6,91 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,37 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,84 (s a, 1 H), 2,39-2,29 (m, 1 H), 2,18-2,09 (m, 1 H), 1,78-1,67 (m, 3 H), 1,60-1,44 (m, 5 H), 1,30-1,15 (m, 2 H).
Ejemplo 45: Síntesis de 6-fluoro-5-(2-(1-fluorociclohexil)etil)-9-metoxi-5H-imidazo[5,1-a]isoindol (45a y 45b)
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Compuestos 45a y 45b
2-Bromo-6-fluoro-3-metoxibenzaldehído: A una disolución de 2-bromo-4-fluoro-1-metoxibenceno (4 g, 19,51 mmol) en THF (80 mL) se le añadió una disolución LDA (2 M en THF, 10,7 mL, 21,4 mmol) lentamente a -78°C. Después de la agitación durante 15 min a -78°C, se añadió gota a gota DMF anhidra (4,5 mL, 58,15 mmol) a lo largo de un periodo de 10 min y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 1 h adicional a -20°C. Se extinguió la mezcla de reacción mediante una disolución de cloruro de amonio, sat. (80 mL) con cuidado y se extrajo con acetato de etilo (120 mL x 3). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se retiró el disolvente a presión reducida produciendo 2-bromo-6-fluoro-3-metoxibenzaldehído como un sólido amarillo claro (4,27 g, rendimiento bruto del 94%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
6-Fluoro-5-(2-(1-fluorociclohexil)etil)-9-metoxi-5H-imidazo[5,1-a]isoindol: Se preparó 6-fluoro-5-(2-(1-fluorociclohexil)etil)-9-metoxi-5H-imidazo[5,1-a]isoindol a partir de 2-bromo-6-fluoro-3-metoxibenzaldehído, 4-(tributilestanil)-1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol y (2-ciclohexil-2-oxoetil)fosfonato de dimetilo usando el método A, B, C, D y E. Se obtuvieron dos productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Fenomenex Lux 5u Cellulose-4, AXIA Packed, 21,2 x 250 mm, 5 mm; EtOH en hexano (con DEA al 0,2%), EtOH isocrático al 15% en 16 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 45a: (15 mg, 4,5% durante cinco etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,3%, TR = 1,72 min. EM: m/z = 333,2 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,92 (s, 1 H), 7,07-7,02 (m, 3 H), 5,66-5,65 (m, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 2,48-2,38 (m, 1 H), 2,30-2,21 (m, 1 H), 1,74-1,68 (m, 2 H), 1,58-1,40 (m, 6 H), 1,32-1,10 (m, 4 H);
Compuesto 45b: (12 mg, el 3,6% durante cinco etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,99%, TR = 1,73 min. EM: m/z = 333,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,92 (s, 1 H), 7,07-7,02 (m, 3 H), 5,65 (t, J = 4,2 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 2,48-2,38 (m, 1 H), 2,30-2,21 (m, 1 H), 1,74-1,68 (m, 2 H), 1,58-1,40 (m, 6 H), 1,32-1,10 (m, 4 H).
Ejemplo 46: Síntesis de 10-fluoro-7-[2-(1,4,4-trifluorociclohexil)etil]-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaeno
Figure imgf000075_0002
10-Fluoro-7-[2-(1,4,4-trifluorociclohexil)etil]-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno Se preparó: 10-fluoro-7-[2-(1,4,4-trifluorociclohexil)etil]-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11-pentaeno a partir de 1 -(4,4-difluorociclohexil)-2-[10-fluoro-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaen-7-il]etan-1 -ol usando el método E. Se obtuvo un par de de productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Gemini-NX 5u C18, 110A, AXIA Packed, 21,2 x 150 mm, 5 mm; MeCN en agua (con TFA al 0,05%); gradiente del 15% al 45% en 10 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 46: (15 mg, el 18%, sólido blanco, que contiene dos estereoisómeros), HPLC: pureza del 99,7%, TR = 1,73 min. EM: m/z = 340,0 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CDaOD, ppm) 8 = 9,21 (s a, 1 H), 8,36 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1 H), 7,81 (s a, 1 H), 7,24 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1 H), 5,63 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 2,46-2,32 (m, 2 H), 2,06-1,90 (m, 6 H), 1,79­ 1,56 (m, 4 H).
Ejemplo 48: Síntesis de 7-[2-(1-fluoro-4,4-d¡met¡lc¡clohex¡l)et¡l]-4,6,9-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno (48a y 48b)
Figure imgf000076_0001
7-[2-(1-Fluoro-4,4-d¡met¡lc¡clohex¡l)et¡l]-4,6,9-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno: Se preparó 7-[2-(1 -fluoro-4,4-dimetilciclohexil)etil]-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaeno a partir de 1 -(4,4-dimetilciclohexil)-2-[4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaen-7-il]etan-1 -ona usando los método D y E. En primer lugar se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Gemini-NX C18, 21,2 x 150 mm, 5 pm; fase móvil, MeCN en agua (con NH4HCO310 mM), gradiente del 20% al 25% en 15 min. Se obtuvieron dos productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: CHIRALPAK AD-H, 21,2 x 150 mm, 5 pm; fase móvil, EtOH en hexano, isocrático al 20% en 15 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 48a: (17 mg, el 8,5% durante dos etapas, aceite amarillo claro, estereoisómero individual), HPLC: pureza del 100%, TR = 1,65 min. EM: m/z = 314,1 [M+h ]+. 1H-RMN (400 MHz, CDCla, ppm) 8 = 8,43 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1 H), 7,83-7,81 (m, 2 H), 7,32-7,29 (m, 2 H), 5,21 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 2,43-2,35 (m, 1 H), 2,25-2,17 (m, 1 H), 1,76-1,68 (m, 2 H), 1,60-1,40 (m, 6 H), 1,19-1,16 (m, 2 H), 0,93 (s, 3 H), 0,84 (s, 3 H);
Compuesto 48b: (15 mg, el 7,5% durante dos etapas, aceite amarillo claro, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,8%, TR = 1,66 min. EM: m/z = 314,1 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CDCla, ppm) 8 = 8,43 (dd, J = 4,8, 0,8 Hz, 1 H), 7,83-7,81 (m, 2 H), 7,32-7,29 (m, 2 H), 5,21 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 2,43-2,35 (m, 1 H), 2,23 (s a, 2 H), 1,76-1,68 (m, 2 H), 1,60-1,40 (m, 6 H), 1,19-1,16 (m, 2 H), 0,93 (s, 3 H), 0,84 (s, 3 H).
Ejemplo 54: Síntes¡s de 7-(2-{6-fluoroesp¡ro[2,5]octan-6-¡l}et¡l)-10-metox¡-4,6,9-tr¡azatr¡c¡clo[6,4.0,0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno (54a y 54b)
Figure imgf000076_0002
O DCM , 0°C a ta
N Método E CNü
C om puesto 54a y 54b
7-(2-{6-Fluoroesp¡ro[2,5]octan-6-¡l}et¡l)-10-metox¡-4,6,9-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno: Se prepararon 7-(2-{6-fluoroespiro[2,5]octan-6-il}etil)-10-metoxi-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno a partir de 2-[10-metoxi-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,1-pentaen-7-il]-1-[espiro[2,5]octan-6-il]etan-1-ol usando el método E. Se obtuvieron dos productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Fenomenex Lux 5u Cellulose-4, AXIA Packed, 21,2 x 250 mm, 5 pm; fase móvil, EtOH en hexano, isocrático al 20% en 17 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 54a: (18 mg, el 11%, aceite incoloro, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,8%, TR = 1,84 min. EM: m/z = 342,1 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,96 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,26 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 2,42-2,25 (m, 2 H), 1,87-1,76 (m, 4 H), 1,61-1,36 (m, 4 H), 0,88-0,83 (m, 2 H), 0,31-0,20 (m, 4 H);
Compuesto 54b: (16 mg, el 9,8%, aceite incoloro, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,8%, TR = 1,83 min. EM: m/z = 342,1 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,96 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,26 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 2,42-2,25 (m, 2 H), 1,87-1,76 (m, 4 H), 1,61-1,36
(m, 4 H), 0,88-0,83 (m, 2 H), 0,31-0,20 (m, 4 H).
Ejemplo 58: Síntesis de 4-fluoro-4-[2-[10-fluoro-4,6,11-triazatr¡ciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaen-7-¡l]etil]c¡clohexan-1-ol (58a, b, c, d)
Figure imgf000077_0001
4-Fluoro-4-[2-[10-fluoro-4,6,11 -triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaen-7-il]etil]ciclohexan-1 -ol:
Se preparó 4-fluoro-4-[2-[10-fluoro-4,6,11 -triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaen-7-il]etil]ciclohexan-1 -ol a partir de 1-[4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclohexil]-2-[10-fluoro-4,6,11-triazatriciclo[6,4.0,0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11-pentaen-7-il]etan-1-ol usando los método H y I. Se obtuvieron cuatro productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Chiralpak IA, 20 x 250 mm, 5 pm; EtOH en hexano, isocrático al 40% en 20 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 58a: (19 mg, el 3,7% durante dos etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 97,7%, TR = 1,14 min. EM: m/z = 320,0 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,45 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,29
(d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 5,56 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,54-3,47 (m, 1 H), 2,48-2,36 (m, 1 H), 2,28-2,16 (m, 1 H), 1,88-1,81 (m, 2 H), 1,75-1,69 (m, 2 H), 1,59-1,42 (m, 3 H), 1,38-1,23 (m, 3 H);
Compuesto 58b: (14 mg, el 2,7% durante dos etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,97%, TR = 1,14 min. EM: m/z = 320,0 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,45 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H),
7,29 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 5,56 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,54-3,47 (m, 1 H), 2,48-2,36 (m, 1 H), 2,28-2,16 ( 1 H), 1,88-1,81 (m, 2 H), 1,75-1,69 (m, 2 H), 1,59-1,42 (m, 3 H), 1,38-1,23 (m, 3 H);
Compuesto 58c: (18,7 mg, el 3,6% durante dos etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,9%, TR = 1,23 min. EM: m/z = 320,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,45 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,30
(d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 5,57 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,89 (s a, 1 H), 2,47-2,38 (m, 1 H), 2,29-2,17 (m, 1 H), 1,80­
1,71 (m, 3 H), 1,67-1,48 (m, 5 H), 1,40-1,26 (m, 2 H);
Compuesto 58d: (21 mg, el 4,1% durante dos etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,9%, TR = 1,24 min. EM: m/z = 320,0 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,45 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,30
(d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 5,57 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,89 (s a, 1 H), 2,47-2,38 (m, 1 H), 2,29-2,17 (m, 1 H), 1,80­
1,71 (m, 3 H), 1,67-1,48 (m, 5 H), 1,40-1,26 (m, 2 H).
Ejemplo 59: Síntesis de [4-fluoro-4-[2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil]ciclohexil]metanol (Compuesto 59a, b, c, d)
Figure imgf000077_0002
Método N:
[4-Fluoro-4-[2-[5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-¡l]et¡l]c¡clohex¡l]metanol: A una disolución de 4-fluoro-4-(2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexan-1-carboxilato de metilo (400 mg, 1,11 mmol) en THF (10 mL) se le añadió LÍAIH4 (88,8 mg, 2,34 mmol) lentamente a 02C. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Entonces se extinguió la mezcla de reacción con agua (15 mL) y se extrajo con EtOAc (40 mL x 4). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol en diclorometano (gradiente del 2% al 5%). Se obtuvieron cuatro productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Fenomenex Lux 5 m Cellulose-4, AXIA Packed, 21,2 x 250 mm, 5 pm; iPrOH en hexano, isocrático al 40% en 30 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 59a: (14,8 mg, el 3,9%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,8%, TR = 1,24 min. EM: m/z = 315,1 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,92 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42-7,39 (m, 1 H), 7,34-7,31 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 5,44 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 3,32-3,31 (m, 2 H), 2,40­ 2,33 (m, 1 H), 2,19-2,12 (m, 1 H), 1,77-1,70 (m, 4 H), 1,58-1,49 (m, 3 H), 1,38-1,20 (m, 2 H), 0,98-0,89 (m, 2 H);
Compuesto 59b: (11,1 mg, el 2,9%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,9%, TR = 1,23 min. EM: m/z = 315,1 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,90 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42-7,38 (m, 1 H), 7,34-7,30 (m, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 5,42 (s a, 1 H), 3,32-3,31 (m, 2 H), 2,40-2,35 (m, 1 H), 2,20-2,14 (m, 1 H), 1,83-1,79 (m, 2 H), 1,60-1,57 (m, 2 H), 1,40-1,16 (m, 7 H);
Compuesto 59c: (13,3 mg, el 3,5%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,8%, TR = 1,24 min. EM: m/z = 320,1 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,92 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42-7,39 (m, 1 H), 7,34-7,31 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 5,44 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 3,32-3,31 (m, 2 H), 2,40­ 2,33 (m, 1 H), 2,19-2,12 (m, 1 H), 1,77-1,70 (m, 4 H), 1,58-1,49 (m, 3 H), 1,38-1,20 (m, 2 H), 0,98-0,89 (m, 2 H);
Compuesto 59d: (17,3 mg, el 4,6%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,7%, TR = 1,23 min. EM: m/z = 315,1 [M+h ]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,90 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42-7,38 (m, 1 H), 7,34-7,30 (m, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 5,42 (s a, 1 H), 3,32-3,31 (m, 2 H), 2,40-2,35 (m, 1 H), 2,20-2,14 (m, 1 H), 1,83-1,79 (m, 2 H), 1,60-1,57 (m, 2 H), 1,40-1,16 (m, 7 H).
Ejemplo 60: Síntes¡s de 1-[4-fluoro-4-[2-[5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-¡l]et¡l]c¡clohex¡l]c¡clopropan-1-ol (60a, b, c, d)
Figure imgf000078_0001
Método O:
1-[4-Fluoro-4-[2-[5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-¡l]et¡l]c¡clohex¡l]c¡clopropan-1-ol: A 0°C, a una disolución de 4-fluoro-4-(2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexan-1-carboxilato de metilo (500 mg, 1,39 mmol) en THF (10 mL) se le añadió Ti(OiPr)4 (1,2 g, 4,01 mmol) lentamente, seguido por la adición gota a gota de EtMgBr (1 M en THF, 8,3 mL, 8,3 mmol). Entonces se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Entonces se extinguió la mezcla de reacción con agua (15 mL) y se extrajo con EtOAc (40 mL x 4). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol en diclorometano (gradiente del 2% al 5%). Se separaron los isómeros cis y trans en HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna preparativa XBridge BEH C18 OBD, 19 x 250 mm, 5 pm; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4HCO3 10 mM), gradiente del 40% al 45% en 13 min; Detector, UV 254/220 nm. Se obtuvieron cuatro productos enantioméricos mediante la separación adicional en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Fenomenex Lux 5 m Cellulose-4, AXIA Packed, 21,2 x 250 mm, 5 pm; iPrOH en hexano, isocrático al 40% en 30 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 60a: (10,7 mg, el 4,5%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 97,9%, TR = 1,04 min. EM: m/z = 341,15 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,11 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,45-7,33 (m, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 5,48 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,46-2,35 (m, 1 H), 2,24-2,15 (m, 1 H), 1,90­ 1,81 (m, 2 H), 1,70-1,57 (m, 4 H), 1,39-1,17 (m, 4 H), 0,98-0,86 (m, 1 H), 0,61-0,58 (m, 2 H), 0,42-0,38 (m, 2 H);
Compuesto 60b: (12,6 mg, el 5,3%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 97,9%, TR = 1,04 min. EM: m/z = 341,15 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,99 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,44-7,31 (m, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 5,48 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,46-2,31 (m, 1 H), 2,24-2,12 (m, 1 H), 1,90­ 1,83 (m, 2 H), 1,71-1,67 (m, 2 H), 1,60-1,09 (m, 6 H), 0,99-0,91 (m, 1 H), 0,58-0,54 (m, 2 H), 0,37-0,34 (m, 2 H);
Compuesto 60c: (13,1 mg, el 5,5%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 96,2%, TR = 1,00 min. EM: m/z = 341,15 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,11 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,45-7,33 (m, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 5,48 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,46-2,35 (m, 1 H), 2,24-2,15 (m, 1 H), 1,90­ 1,81 (m, 2 H), 1,70-1,57 (m, 4 H), 1,39-1,17 (m, 4 H), 0,98-0,86 (m, 1 H), 0,61-0,58 (m, 2 H), 0,42-0,38 (m, 2 H);
Compuesto 60d: (15,3 mg, el 6,4%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 98,2%, TR = 1,04 min. EM: m/z = 341,15 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,99 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,44-7,31 (m, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 5,48 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,46-2,31 (m, 1 H), 2,24-2,12 (m, 1 H), 1,90­ 1,83 (m, 2 H), 1,71-1,67 (m, 2 H), 1,60-1,09 (m, 6 H), 0,99-0,91 (m, 1 H), 0,58-0,54 (m, 2 H), 0,37-0,34 (m, 2 H).
Ejemplo 61: Síntesis de 2-[4-fluoro-4-[2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil]ciclohexil]propan-2-ol (61a, b, c, d)
Figure imgf000079_0001
2-[4-Fluoro-4-[2-[5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-¡l]etil]c¡clohex¡l]propan-2-ol: A 0°C, a una disolución de 4-fluoro-4-(2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexan-1-carboxilato de metilo (360 mg, 1,01 mmol) en THF (10 mL) se le añadió CH3MgBr (1 M en THF, 10 mL, 10 mmol) lentamente. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Entonces se extinguió la mezcla de reacción con disolución de cloruro de amonio saturado (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (40 mL x 4). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol en diclorometano (gradiente del 2% al 5%). Entonces se separaron los isómeros cis y trans en HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna preparativa XBridge C18 OBD, 19 x 250 mm, 5 mm; fase móvil, MeCN en agua (con NH4HCO310 mM), gradiente del 31% al 34% en 14 min; Detector, UV 254/220 nm. Se obtuvieron cuatro productos enantioméricos mediante la separación adicional en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Fenomenex Lux 5 m Cellulose-4, AXIA Packed, 21,2 x 250 mm, 5 mm; iPrOH en hexano, isocrático al 40%en 30 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 61a: (19,1 mg, el 5,3%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,9%, TR = 1,34 min. EM: m/z = 343,1 [M+h ]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,91 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42-7,38 (m, 1 H), 7,34-7,30 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 5,46 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 2,42-2,34 (m, 1 H), 2,20­ 2,13 (m, 1 H), 1,86-1,82 (m, 2 H), 1,74-1,71 (m, 2 H), 1,58-1,45 (m, 2 H), 1,36-1,17 (m, 3 H), 1,02 (s, 6 H), 0,89-0,75 (m, 2 H);
Compuesto 61b: (13,7 mg, el 3,8%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,7%, TR = 1,35 min. EM: m/z = 343,1 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,89 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42-7,38 (m, 1 H), 7,34-7,30 (m, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 5,42 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,42-2,34 (m, 1 H), 2,21­ 2,15 (m, 1 H), 1,87-1,82 (m, 2 H), 1,66-1,63 (m, 2 H), 1,38-1,15 (m, 7 H), 1,11 (s, 6 H);
Compuesto 61c: (12,3 mg, el 3,4%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 98,4%, TR = 1,36 min. EM: m/z = 343,1 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,89 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42-7,38 (m, 1 H), 7,34-7,30 (m, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 5,42 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,42-2,34 (m, 1 H), 2,21­ 2,15 (m, 1 H), 1,87-1,82 (m, 2 H), 1,66-1,63 (m, 2 H), 1,38-1,15 (m, 7 H), 1,11 (s, 6 H);
Compuesto 61d: (25,1 mg, el 7%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,9%, TR = 1,35 min. EM: m/z = 343,1 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,91 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42-7,38 (m, 1 H), 7,34-7,30 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 5,46 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 2,42-2,34 (m, 1 H), 2,20-2,13 (m, 1 H), 1,86-1,82 (m, 2 H), 1,74-1,71 (m, 2 H), 1,58-1,45 (m, 2 H), 1,36-1,17 (m, 3 H), 1,02 (s, 6 H), 0,89-0,75 (m, 2 H).
Ejemplo 66: Síntesis de 7-[2-(1-fluoro-4,4-dimetilciclohexil)etil]-4,6,9,11-tetraazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno (66a, b)
Figure imgf000080_0001
Compuestos 66a y 66b
7-[2-(1-Fluoro-4,4-dimetilciclohexil)etil]-4,6,9,11-tetraazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno:
Se preparó 7-[2-(1 -fluoro-4,4-dimetilciclohexil)etil]-4,6,9,11 -tetraazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaeno a partir de 5-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]pirimidin-4-carbaldehído y [2-(4,4-dimetilciclohexil)-2-oxoetil]fosfonato de dimetilo usando los métodos B, C, D y E. Se obtuvieron dos productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Chiralpak IB, 20 x 250 mm, 5 pm; EtOH en hexano, isocrático al 30% en 14 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 66a: (15 mg, el 8%, sólido amarillo claro, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,6%, TR = 1,45 min. EM: m/z = 315,1 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 9,08 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 5,47 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 2,49-2,42 (m, 1 H), 2,34-2,26 (m, 1 H), 1,73-1,68 (m, 2 H), 1,58-1,40 (m, 6 H), 1,21-1,18 (m, 2 H), 0,94 (s, 3 H), 0,89 (s, 3 H);
Compuesto 66b: (14,2 mg, el 7,6%, sólido amarillo claro, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,7%, TR = 1,45 min. EM: m/z = 315,1 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 9,08 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 5,47 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 2,49-2,42 (m, 1 H), 2,34-2,26 (m, 1 H), 1,73-1,68 (m, 2 H), 1,58-1,40 (m, 6 H), 1,21­ 1,18 (m, 2 H), 0,94 (s, 3 H), 0,89 (s, 3 H).
Ejemplo 70: Síntesis de 6-cloro-5-[2-(1-fluorociclohexil)etil]-5H-imidazo[4,3-a]isoindol (70a y 70 b)
Figure imgf000080_0002
Compuestos 70a y 70b
6-Cloro-5-[2-(1-fluorociclohexil)etil]-5H-imidazo[4,3-a]isoindol: Se preparó 6-cloro-5-[2-(1-fluorociclohexil)etil]-5H-imidazo[4,3-a]isoindol a partir de 2-bromo-6-clorobenzaldehído, 4-(tributilestanil)-1-(trifenilmetil)-1H-imidazol y (2-ciclohexil-2-oxoetil)fosfonato de dimetilo usando los métodos A, B, C, D y E. Se obtuvieron dos productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Fenomenex Lux 5 m Cellulose-4, AXIA Packed, 21,2 x 250 mm, 5 mm; iPrOH en hexano, isocrático al 30% en 18 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 70a: (18 mg, el 4,8% durante cinco etapas, aceite amarillo claro, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,9%, TR = 1,58 min. EM: m/z = 319,0 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,98 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 5,62 (t, J = 4,0 Hz, 1 H), 2,59-2,48 (m, 2 H), 1,69 (s a, 2 H), 1,58-1,51 (m, 3 H), 1,47-1,22 (m, 5 H), 1,14-0,91 (m, 2 H);
Compuesto 70b: (20,1 mg, el 5,3% durante cinco etapas, aceite amarillo claro, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,97%, TR = 1,58 min. EM: m/z = 319,0 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,99 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 5,62 (t, J = 4,0 Hz, 1 H), 2,59-2,48 (m, 2 H), 1,69 (s a, 2 H), 1,58-1,51 (m, 3 H), 1,47-1,22 (m, 5 H), 1,14-0,91 (m, 2 H).
Ejemplo 71: Síntesis de 4-[2-[6-cloro-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-il]et¡l]-4-fluoroc¡clohexan-1-ol (71a, b, c, d)
Figure imgf000081_0001
4-[2-[6-Cloro-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-il]et¡l]-4-fluoroc¡clohexan-1-ol: Se preparó 4-[2-[6-cloro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil]-4-fluorociclohexan-1-ol a partir de 2-cloro-6-[1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-il]benzaldehído y (2-[4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclohexil]-2-oxoetil)fosfonato de dimetilo usando los métodos B, C, D, H e I. Se obtuvieron cuatro productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Fenomenex Lux 5 m Cellulose-4, AXIA Packed, 21,2 x 250 mm, 5 mm; EtOH en hexano, isocrático al 30% en 20 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 71a: (5,2 mg, el 2,2% durante cinco etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,98%, TR = 1,28 min. EM: m/z = 335,1 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,09 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 5,67 (t, J = 4,0 Hz, 1 H), 3,89-3,87 (m, 1 H), 2,61-2,50 (m, 2 H), 1,80-1,48 (m, 8 H), 1,20-0,98 (m, 2 H);
Compuesto 71b: (16 mg, el 6,7% durante cinco etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,9%, TR = 1,29 min. EM: m/z = 334,95 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,11 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 5,68 (t, J = 4,0 Hz, 1 H), 3,89-3,87 (m, 1 H), 2,61-2,50 (m, 2 H), 1,80-1,48 (m, 8 H), 1,20-0,98 (m, 2 H);
Compuesto 71c: (8,7 mg, el 3,6% durante cinco etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 96,4%, TR = 1,21 min. EM: m/z = 334,95 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,33 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,40-7,38 (m, 2 H), 5,73 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 3,55-3,48 (m, 1 H), 2,62-2,51 (m, 2 H), 1.87- 1,70 (m, 4 H), 1,58-1,28 (m, 4 H), 1,18-0,99 (m, 2 H);
Compuesto 71d: (4,6 mg, el 1,9% durante cinco etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,6%, TR = 1,21 min. EM: m/z = 335,0 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,31 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,40-7,38 (m, 2 H), 5,72 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 3,55-3,48 (m, 1 H), 2,62-2,51 (m, 2 H), 1.87- 1,70 (m, 4 H), 1,58-1,28 (m, 4 H), 1,18-0,99 (m, 2 H).
Ejemplo 72: Síntes¡s de 6-cloro-5-[2-(1,4,4-tr¡fluoroc¡clohex¡l)et¡l]-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol (72a, b)
Figure imgf000082_0001
6-Cloro-5-[2-(1,4,4-tr¡fluoroc¡clohexil)et¡l]-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol: Se preparó 6-cloro-5-[2-(1,4,4-trifluorociclohexil)etil]-5H-imidazo[4,3-a]isoindol a partir de 2-cloro-6-[1-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]benzaldehído y [2-(4,4-difluorociclohexil)-2-oxoetil]fosfonato de dimetilo usando los métodos B, C, D y E. Se obtuvieron dos productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Chiralpak IA, 20 x 250 mm, 5 pm; EtOH en hexano, isocrático al 20% en 12 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 72a: (16 mg, el 6,4% durante cuatro etapas, aceite amarillo claro, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,99%, TR = 1,16 min. EM: m/z = 355,05 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,99 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 5,64 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 2,60-2,50 (m, 2 H), 2,08-1,88 (m, 6 H), 1,68-1,51 (m, 2 H), 1,23-1,02 (m, 2 H);
Compuesto 72b: (12 mg, el 4,8% durante cuatro etapas, aceite amarillo claro, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,9%, TR = 1,16 min. EM: m/z = 355,05 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,99 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 5,63 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 2,60-2,50 (m, 2 H), 2,08-1,88 (m, 6 H), 1,68-1,51 (m, 2 H), 1,23-1,02 (m, 2 H).
Ejemplo 76: Síntes¡s de 7-[2-(1-fluoroc¡clohex¡l)et¡l]-10-(tr¡fluoromet¡l)-4,6,9-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0,0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno (76a, b)
Figure imgf000082_0002
7-[2-(1-Fluoroc¡clohex¡l)et¡l]-10-(tr¡fluoromet¡l)-4,6,9-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno:
Se preparó 7-[2-(1 -fluorociclohexil)etil]-10-(trifluorometil)-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaeno a partir de 1 -ciclohexil-2-[10-(trifluorometil)-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaen-7-il]etan-1-ol usando el método E. Se obtuvieron dos productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Fenomenex Lux 5 p Cellulose-4, AXIA Packed, 21,2 x 250 mm, 5 pm; iPrOH en hexano, isocrático al 50% en 16 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 76a: (19,9 mg, el 6,8%, sólido de color hueso, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,9%, TR = 1,26 min. EM: m/z = 354,15 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,15 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 5,42 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 2,46-2,21 (m, 2 H), 1,76-1,62 (m, 2 H), 1,56-1,20 (m, 10 H);
Compuesto 76b: (18,7 mg, el 6,4%, sólido de color hueso, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,9%, TR = 1,24 min. EM: m/z = 354,1 [m H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,15 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 5,42 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 2,46-2,21 (m, 2 H), 1,76-1,62 (m, 2 H), 1,56-1,20 (m, 10 H).
Ejemplo 79: Síntes¡s de 4-fluoro-4-[2-[5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-¡l]et¡l]c¡clohexan-1-carboxam¡da (79a, b)
Figure imgf000083_0001
4-Fluoro-4-[2-[5H-¡m¡dazo[4,3-a]iso¡ndol-5-¡l]et¡l]c¡clohexan-1-carboxam¡da: A temperatura ambiente, a una disolución de ácido 4-fluoro-4-(2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexan-1-carboxílico (372 mg, 1,0 mmol) en DCM (7 mL) se le añadió 1-hidroxipirrolidin-2,5-diona (133 mg, 1,1 mmol) y DCC (237 mg, 1,1 mmol) lentamente. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 min y entonces se le añadió mediante NH3-MeOH (7 M, 1.4 mL). Se mantuvo la mezcla de reacción con agitación durante otras 16 h a temperatura ambiente. Entonces se diluyó la mezcla de reacción con H2O (40 mL) y se extrajo con DCM (40 mL x 4). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con MeOH en DCM (gradiente del 5% al 10%). Entonces se separaron los isómeros cis y trans en HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna preparativa XBridge BEH C18 OBD, 19 x 250 mm, 5 pm; fase móvil, MeCN en agua (con NH4HCO3 10 mM), gradiente del 30% al 35% en 11 min; Detector, UV 254/220 nm. Se obtuvieron cuatro enantiómeros mediante la separación adicional en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Chiralpak IA, 20 x 250 mm, 5 pm; fase móvil, EtOH en hexano (con DEA al 0,1%), isocrático al 40% en 18 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 79a: (9,9 mg, el 2,7%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 100%, TR = 1,17 min. EM: m/z = 328,15 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,89 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7,40-7,27 (m, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 5,41 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,42-2,32 (m, 1 H), 2,20-2,10 (m, 2 H), 1,89­ 1,78 (m, 2 H), 1,72-1,63 (m, 4 H), 1,41-1,10 (m, 4 H);
Compuesto 79b: (14,2 mg, el 3,8%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,9%, TR = 1,22 min. EM: m/z = 328,15 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,90 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,40-7,27 (m, 2 H), 7,12 (s, 1 H), 5,42-5,38 (m, 1 H), 2,40-2,28 (m, 2 H), 2,18-2,08 (m, 1 H), 1,83-1,72 (m, 4 H), 1,62-1,25 (m, 6 H);
Compuesto 79c: (8,3 mg, el 2,2%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,9%, TR = 1,17 min. EM: m/z = 328,15 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,89 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7,40-7,27 (m, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 5,41 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,42-2,32 (m, 1 H), 2,20-2,10 (m, 2 H), 1,89­ 1,78 (m, 2 H), 1,72-1,63 (m, 4 H), 1,41-1,10 (m, 4 H);
Compuesto 79d: (9,7 mg, el 2,6%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,9%, TR = 1,22 min. EM: m/z = 328,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,90 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,40-7,27 (m, 2 H), 7,12 (s, 1 H), 5,42-5,38 (m, 1 H), 2,40-2,28 (m, 2 H), 2,18-2,08 (m, 1 H), 1,83-1,72 (m, 4 H), 1,62-1,25 (m, 6 H).
Ejemplo 80: Síntes¡s de ác¡do 4-fluoro-4-(2-[6-fluoro-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-¡l]et¡l)c¡clohexan-1-carboxíl¡co (80a, b)
Figure imgf000084_0001
Ácido 4-fluoro-4-(2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexan-1-carboxílico: Se preparó ácido 4-fluoro-4-(2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexan-1-carboxílico a partir de 2-fluoro-6-[1-(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-il]benzaldehído y 4-[2-(dimetoxifosforil)acetil]ciclohexan-1 -carboxilato de metilo usando los métodos B, C, D, E y Q. Se obtuvieron dos pares de enantiómeros mediante la separación en HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Gemini-NX 5m C18, 110A, AXIA Packed, 19 x 150 mm, 5 pm; fase móvil, MeCN en agua (con NH4HCO3 10 mM), gradiente del 20% al 40% en 12 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 80a: (16,7 mg, el 5,1% durante cinco etapas, sólido blanco, mezcla de dos estereoisómeros) HPLC: pureza del 98,1%, TR = 1,75 min. EM: m/z = 347,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,91 (s, 1 H), 7,44­ 7,41 (m, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,06-6,99 (m, 1 H), 5,64 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 2,50-2,39 (m, 1 H), 2,29-2,15 (m, 2 H), 1,83­ 1,58 (m, 6 H), 1,42-1,10 (m, 4 H);
Compuesto 80b: (11,5 mg, el 3,5% durante cinco etapas, sólido blanco, mezcla de dos estereoisómeros) HPLC: pureza del 95,1%, TR = 3,49 min. EM: m/z = 347,05 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,93 (s, 1 H), 7,46­ 7,41 (m, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 7,07-6,99 (m, 1 H), 5,64 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 2,47-2,38 (m, 2 H), 2,28-2,18 (m, 1 H), 1,81­ 1,78 (m, 2 H), 1,69-1,57 (m, 6 H), 1,34-1,10 (m, 2 H).
Ejemplo 81: Síntesis de 4-fluoro-4-[2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil]ciclohexan-1-carboxamida (81a, b)
Figure imgf000084_0002
4-Fluoro-4-[2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil]ciclohexan-1-carboxamida: A temperatura ambiente, a una disolución de ácido 4-fluoro-4-(2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etilo)ciclohexan-1-carboxílico (250 mg, 0,65 mmol) en DCM (5 mL) se le añadió 1-hidroxipirrolidin-2,5-diona (91 mg, 0,75 mmol) y DCC (164 mg, 0,76 mmol) lentamente. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 min y entonces se añadió mediante NH3-MeOH (7 M, 1 mL). Se mantuvo la mezcla de reacción con agitación durante otras 16 h a temperatura ambiente. Entonces se diluyó la mezcla de reacción con H2O (40 mL) y se extrajo con DCM (40 mL x 4). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con MeOH en DCM (gradiente del 5% al 10%). Entonces se separaron los isómeros cis y trans en HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna preparativa XBridge BEH C18 OBD, 19 x 250 mm, 5 pm; fase móvil, MeCN en agua (con NH4HCO3 10 mM), gradiente del 31% al 39% en 10 min; Detector, UV 254/220 nm. Se obtuvieron cuatro enantiómeros mediante la separación adicional en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Chiralpak IA, 20 x 250 mm, 5 pm; fase móvil, EtOH en hexano (con DEA al 0,1%), isocrático al 30% en 18 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 81a: (7,7 mg, el 3,1%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,8%, TR = 1,21 min. EM: m/z = 346,15 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,93 (s, 1 H), 7,44-7,40 (m, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,06­ 6,99 (m, 1 H), 5,64 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 2,50-2,40 (m, 1 H), 2,29-2,08 (m, 2 H), 1,86-1,79 (m, 2 H), 1,74-1,63 (m, 4 H), 1.41- 1,10 (m, 4 H);
Compuesto 81b: (16,3 mg, el 6,5%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,9%, TR = 1,26 min. EM: m/z = 346,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,98 (s, 1 H), 7,44-7,41 (m, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7.07- 7,00 (m, 1 H), 5,65 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 2,49-2,39 (m, 1 H), 2,32-2,18 (m, 2 H), 1,81 -1,73 (m, 4 H), 1,62-1,21 (m, 6 H);
Compuesto 81c: (8,6 mg, el 3,4%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,5%, TR = 1,20 min. EM: m/z = 346,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,93 (s, 1 H), 7,44-7,40 (m, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,06­ 6,99 (m, 1 H), 5,64 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 2,50-2,40 (m, 1 H), 2,29-2,08 (m, 2 H), 1,86-1,79 (m, 2 H), 1,74-1,63 (m, 4 H), 1.41- 1,10 (m, 4 H);
Compuesto 81d: (12,8 mg, el 5,1%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 95,0%, TR = 2,74 min. EM: m/z = 346,0 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,98 (s, 1 H), 7,44-7,41 (m, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7.07- 7,00 (m, 1 H), 5,65 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 2,49-2,39 (m, 1 H), 2,32-2,18 (m, 2 H), 1,81 -1,73 (m, 4 H), 1,62-1,21 (m, 6 H).
Ejemplo 82: Síntesis de ácido 4-fluoro-4-(2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexan-1-carboxílico (82a,b)
Figure imgf000085_0001
4-Fluoro-4-(2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexan-1-carboxílico ácido: Se preparó ácido 4-fluoro-4-(2-[5Himidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexan-1-carboxílico a partir de 2-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]benzaldehído y 4-[2-(dimetoxifosforil)acetil]ciclohexan-1-carboxilato de metilo usando los método B, C, D, E y Q. Se obtuvieron dos pares de enantiómeros mediante la separación en HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna preparativa XBridge C18 OBD, 19 x 250 mm, 5 pm; fase móvil, MeCN en agua (con NH4HCO3 10 mM), gradiente del 46% al 55% en 8 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 82a: (12,5 mg, el 3,5% durante cinco etapas, sólido blanco, mezcla de dos estereoisómeros) HPLC: pureza del 99,6%, TR = 0,89 min. EM: m/z = 329,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,92 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,38-7,27 (m, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 5,41 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 2,41-2,31 (m, 1 H), 2,20-2,12 (m, 2 H), 1,82-1,58 (m, 6 H), 1,42-1,14 (m, 4 H);
Compuesto 82b: (23 mg, el 6,4% durante cinco etapas, sólido blanco, mezcla de dos estereoisómeros) HPLC: pureza del 90,0%, TR = 3,39 min. EM: m/z = 329,05 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,68 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,50-7,41 (m, 3 H), 5,63 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 2,47-2,38 (m, 2 H), 2,29-2,20 (m, 1 H), 1,83-1,78 (m, 2 H), 1,69-1,57 (m, 6 H), 1,39-1,26 (m, 2 H).
Ejemplo 83: Síntesis de 2-[6-cloro-5H-¡midazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-¡l]-1-(1-fluoroc¡clohex¡l)etan-1-ol (83a, b, c, d).
Figure imgf000086_0001
2-[6-Cloro-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-il]-1-(1-fluoroc¡clohex¡l)etan-1-ol: Se preparó 2-[6-cloro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]-1-(1-fluorociclohexil)etan-1-ol a partir de 2-cloro-6-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]benzaldehído y [2-(1-fluorociclohexil)-2-oxoetil]fosfonato de dimetilo usando los métodos B, C y D. Se obtuvieron cuatro productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: (R,R)-WHELKO1-Kromasil, 50 x 250 mm, 5 pm; fase móvil, iPrOH en hexano, isocrático al 8% en 26 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 83a: (9,9 mg, el 5,7% durante tres etapas, sólido blanco, estereoisómero individual), HPLC: pureza del 99,98%, TR = 1,46 min. EM: m/z = 335,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,92 (s, 1 H), 7,54 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 5,62 (dd, J = 9,6, 2,7 Hz, 1 H), 3,66-3,57 (m, 1 H), 2,81-2,71 (m, 1 H), 1,82-1,71 (m, 3 H), 1,67-1,49 (m, 6 H), 1,39-1,12 (m, 2 H);
Compuesto 83b: (15,7 mg, el 9% durante tres etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,99%, TR = 1,46 min. EM: m/z = 335,05 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,92 (s, 1 H), 7,54 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 5,62 (dd, J = 9,6, 2,7 Hz, 1 H), 3,66-3,57 (m, 1 H), 2,81-2,71 (m, 1 H), 1,82-1,71 (m, 3 H), 1,67-1,49 (m, 6 H), 1,39-1,12 (m, 2 H);
Compuesto 83c (11,9 mg, el 6,8% durante tres etapas, sólido blanco, estereoisómero individual), HPLC: pureza del 99,3%, TR = 1,52 min. EM: m/z = 335,05 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,00 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 5,45 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,55-3,47 (m, 1 H), 2,76-2,70 (m, 1 H), 2,02-1,93 (m, 1 H), 1,79-1,70 (m, 2 H), 1,62-1,50 (m, 6 H), 1,42-1,32 (m, 1 H), 1,28-1,13 (m, 1 H);
Compuesto 83d: (15,5 mg, el 8,9% durante tres etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,8%, TR = 1,49 min. EM: m/z = 335,05 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,99 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 5,45 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,55-3,47 (m, 1 H), 2,76-2,70 (m, 1 H), 2,02-1,93 (m, 1 H), 1,79-1,70 (m, 2 H), 1,62-1,50 (m, 6 H), 1,42-1,32 (m, 1 H), 1,28-1,13 (m, 1 H).
Ejemplo 84: Síntes¡s de [4-fluoro-4-[2-[6-fluoro-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-¡l]et¡l]c¡clohex¡l]metanol (84 a, b, c, d)
Figure imgf000087_0001
[4-Fluoro-4-[2-[6-fluoro-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-il]et¡l]c¡clohex¡l]metanol: Se preparó [4-fluoro-4-[2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil]ciclohexil]metanol a partir de 4-fluoro-4-(2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexan-1 -carboxilato de metilo usando el método N. Se obtuvieron cuatro productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: CHIRALPAK-AD-H-SL002, 20 x 250 mm, 5 mm; EtOH en hexano, isocrático al 30% en 20 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 84a: (10,7 mg, el 7%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,9%, TR = 0,71 min.
EM: m/z = 333,0 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,92 (s, 1 H), 7,43-7,41 (m, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,05­ 6,99 (m, 1 H), 5,64 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 3,28-3,27 (m, 2 H), 2,45-2,35 (m, 1 H), 2,29-2,17 (m, 1 H), 1,72-1,67 (m, 4 H), 1.56- 1,43 (m, 3 H), 1,38-1,09 (m, 2 H), 0,92-0,85 (m, 2 H);
Compuesto 84b: (5,2 mg, el 3,4%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,9%, TR = 0,71 min.
EM: m/z = 333,05 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,97 (s, 1 H), 7,44-7,42 (m, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,07­ 7,00 (m, 1 H), 5,65 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 3,33-3,31 (m, 2 H), 2,47-2,37 (m, 1 H), 2,31-2,20 (m, 1 H), 1,81-1,76 (m, 2 H), 1,60-1,56 (m, 2 H), 1,38-1,09 (m, 7 H);
Compuesto 84c: (9,9 mg, el 6,5%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,9%, TR = 0,70 min.
EM: m/z = 333,0 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,92 (s, 1 H), 7,43-7,41 (m, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,05­ 6,99 (m, 1 H), 5,64 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 3,28-3,27 (m, 2 H), 2,45-2,35 (m, 1 H), 2,29-2,17 (m, 1 H), 1,72-1,67 (m, 4 H), 1.56- 1,43 (m, 3 H), 1,38-1,09 (m, 2 H), 0,92-0,85 (m, 2 H);
Compuesto 84d: (4,2 mg, 2,7%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,9%, TR = 0,71 min.
EM: m/z = 333,05 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,01 (s a, 1 H), 7,44-7,42 (m, 2 H), 7,23 (s a, 1 H), 7,07-7,00 (m, 1 H), 5,65 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 3,33-3,31 (m, 2 H), 2,47-2,37 (m, 1 H), 2,31 -2,20 (m, 1 H), 1,81 -1,76 (m, 2 H), 1,60-1,56 (m, 2 H), 1,38-1,09 (m, 7 H).
Ejemplo 85: Síntes¡s de 1-[4-fluoro-4-(2-[6-fluoro-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-¡l]et¡l)c¡clohex¡l]c¡clopropan-1-ol (85a, b)
Figure imgf000087_0002
Compuesto 85a, b
1-[4-Fluoro-4-(2-[6-fluoro-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-¡l]et¡l)c¡clohex¡l]c¡clopropan-1-ol: Se preparó 1-[4-fluoro-4-(2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexil]ciclopropan-1-ol a partir de 4-fluoro-4-(2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexan-1-carboxilato de metilo usando el método O. Se obtuvieron dos pares de productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna preparativa XBridge BEH C18 OBD, 19 x 250 mm, 5 mm; fase móvil, MeCN en agua (con NH4HCO310 mM), gradiente del 45% al 78% en 11 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 85a: (15,9 mg, el 7,1%, sólido blanco, mezcla de dos estereoisómeros) HPLC: pureza del 99,1%, TR = 1,02 min. EM: m/z = 359,15 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,91 (s, 1 H), 7,41-7,40 (m, 2 H), 7,16 (s, 1 H), 7,04-6,99 (m, 1 H), 5,63 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 2,48-2,38 (m, 1 H), 2,29-2,18 (m, 1 H), 1,82-1,77 (m, 2 H), 1,61-1,53 (m, 4 H), 1,37-1,07 (m, 4 H), 0,90-0,83 (m, 1 H), 0,56-0,54 (m, 2 H), 0,38-0,35 (m, 2 H);
Compuesto 85b: (20,1 mg, el 9%, sólido blanco, mezcla de dos estereoisómeros) HPLC: pureza del 99,7%, TR = 1,05 min. EM: m/z = 359,15 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,92 (s, 1 H), 7,43-7,41 (m, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,04-6,99 (m, 1 H), 5,65 (s a, 1 H), 2,47-2,37 (m, 1 H), 2,30-2,19 (m, 1 H), 1,85-1,80 (m, 2 H), 1,67-1,63 (m, 2 H), 1,58-1,04 (m, 6 H), 0,93-0,88 (m, 1 H), 0,56-0,54 (m, 2 H), 0,32-0,29 (m, 2 H).
Ejemplo 86: Síntesis de 2-[4-fluoro-4-(2-[6-fluoro-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-¡l]etil)c¡clohex¡l]propan-2-ol (86a, b)
Figure imgf000088_0001
2-[4-Fluoro-4-(2-[6-fluoro-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-¡l]et¡l)c¡clohex¡l]propan-2-ol: Se preparó 2-[4-fluoro-4-(2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexil]propan-2-ol a partir de 4-fluoro-4-(2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexan-1-carboxilato de metilo usando el método P. Se obtuvieron dos pares de productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna preparativa XBridge BEH C18 OBD, 19 x 250 mm, 5 pm; fase móvil, MeCN en agua (con NH4HCO310 mM), gradiente del 36% al 41% en 13 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 86a: (21 mg, el 8,7%, sólido blanco, mezcla de dos estereoisómeros) HPLC: pureza del 99,96%, TR = 1.36 min. EM: m/z = 361,15 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,94 (s, 1 H), 7,43-7,41 (m, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 7,05-6,99 (m, 1 H), 5,67 (t, J = 4,2 Hz, 1 H), 2,47-2,37 (m, 1 H), 2,30-2,21 (m, 1 H), 1,82-1,78 (m, 2 H), 1,72-1,67 (m, 2 H), 1,56-1,41 (m, 2 H), 1,30-1,09 (m, 3 H), 1,00 (s, 6 H), 0,85-0,72 (m, 2 H);
Compuesto 86b: (14,2 mg, el 5,9%, sólido blanco, mezcla de dos estereoisómeros) HPLC: pureza del 99,8%, TR = 1.37 min. EM: m/z = 361,15 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,92 (s, 1 H), 7,43-7,40 (m, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,05-6,99 (m, 1 H), 5,63 (t, J = 4,2 Hz, 1 H), 2,47-2,37 (m, 1 H), 2,29-2,17 (m, 1 H), 1,81-1,77 (m, 2 H), 1,63-1,60 (m, 2 H), 1,35-1,10 (m, 7 H), 1,08 (s, 6 H).
Ejemplo 87: Síntes¡s de 2-[4,6,9-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaen-7-¡l]-1-(1,4,4-tr¡fluoroc¡clohex¡l)etan-1-ol (87a, b, c, d)
Figure imgf000088_0002
Compuesto 87a, b, c, d
2-[4,6,9-Tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaen-7-¡l]-1 -(1,4,4-tr¡fluoroc¡clohex¡l)etan-1 -ol: Se preparó 2-[4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-18),2,4,9,11 -pentaen-7-il]-1 -(1,4,4-trifluorociclohexil)etan-1 -ol a partir de 3-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]piridin-2-carbaldehído y [2-oxo-2-(1,4,4-trifluorociclohexil)etil]fosfonato de dimetilo usando los métodos B, C y D. Se obtuvieron cuatro productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: CHIRALPAK-AD-H-SL001, 20 x 250 mm, 5 pm; fase móvil, EtOH en hexano, isocrático al 15% en 27 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 87a: (12,5 mg, el 5,4% durante tres etapas, sólido blanco, estereoisómero individual), HPLC: pureza del 99,2%, TR = 1,22 min. EM: m/z = 338,0 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,40 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,01 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 5,39 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,12-4,06 (m, 1 H), 2,48-2,43 (m, 1 H), 2,18-2,12 (m, 1 H), 2,03-1,77 (m, 8 H);
Compuesto 87b: (7,2 mg, el 3,1% durante tres etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 85,7%, TR = 1,98 min. EM: m/z = 338,05 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,06­ 8,03 (m, 2 H), 7,43 (dd, J = 8,0, 5,2 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 5,50 (dd, J = 10,0, 4,0 Hz, 1 H), 3,91-3,84 (m, 1 H), 2,57­ 2,51 (m, 1 H), 2,07-1,75 (m, 9 H);
Compuesto 87c: (7,6 mg, el 3,3% durante tres etapas, sólido blanco, estereoisómero individual), HPLC: pureza del 98,5%, TR = 1,20 min. EM: m/z = 338,0 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,06­ 8,03 (m, 2 H), 7,43 (dd, J = 8,0, 5,2 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 5,50 (dd, J = 10,0, 4,0 Hz, 1 H), 3,91-3,84 (m, 1 H), 2,57­ 2,51 (m, 1 H), 2,07-1,75 (m, 9 H);
Compuesto 87d: (16,9 mg, el 7,3% durante tres etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 97,0%, TR = 1,65 min. EM: m/z = 338,0 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,40 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,01 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 5,39 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,12-4,06 (m, 1 H), 2,48-2,43 (m, 1 H), 2,18-2,12 (m, 1 H), 2,03-1,77 (m, 8 H).
Ejemplo 91: Síntesis de 6-cloro-5-(2-[6-fluoroespiro[2,5]octan-6-il]etil)-5H-imidazo[4,3-a]isoindol (91a, b)
Figure imgf000089_0001
6-Cloro-5-(2-[6-fluoroespiro[2,5]octan-6-il]etil)-5H-imidazo[4,3-a]isoindol: Se preparó 6-cloro-5-(2-[6-fluoroespiro[2,5]octan-6-il]etil)-5H-imidazo[4,3-a]isoindol a partir de 2-cloro-6-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]benzaldehído y (2-oxo-2-[espiro[2,5]octan-6-il]etil)fosfonato de dimetilo usando los método B, C, D y E. Se obtuvieron dos productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Fenomenex Lux 5 p Cellulose-4, AXIA Packed, 21,2 x 250 mm, 5 pm; fase móvil, iPrOH en hexano, isocrático al 30% en 13 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 91a: (13 mg, el 7% durante cuatro etapas, aceite amarillo claro, estereoisómero individual), HPLC: pureza del 98,6%, TR = 1,34 min. EM: m/z = 345,05 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,99 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 5,63 (t, J = 4,0 Hz, 1 H), 2,60-2,49 (m, 2 H), 1,85-1,73 (m, 4 H), 1,56-1,41 (m, 2 H), 1,20-0,98 (m, 2 H), 0,82-0,79 (m, 2 H), 0,30-0,19 (m, 4 H);
Compuesto 91b: (12 mg, el 6,4% durante cuatro etapas, aceite amarillo claro, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 98,2%, TR = 1,31 min. EM: m/z = 345,05 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,99 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 5,63 (t, J = 4,0 Hz, 1 H), 2,60-2,49 (m, 2 H), 1,85-1,73 (m, 4 H), 1,56-1,41 (m, 2 H), 1,20-0,98 (m, 2 H), 0,82-0,79 (m, 2 H), 0,30-0,19 (m, 4 H).
Ejemplo 99: Síntesis de 4-[2-[6-cloro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil]-4-fluorociclohexan-1-carboxamida (99a, b, c, d)
Figure imgf000090_0001
Ácido 4-(2-[6-cloro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)-4-fluorociclohexan-1-carboxílico: Se preparó ácido 4-(2-[6-cloro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)-4-fluorociclohexan-1-carboxílico (450 mg, el 88%) a partir de 4-(2-[6-cloro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)-4-fluorociclohexan-1-carboxilato de metilo usando el método Q. EM: m/z = 363,0 [M+H]+.
4-[2-[6-Cloro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil]-4-fluorociclohexan-1-carboxamida: A temperatura ambiente, a una disolución de ácido 4-(2-[6-cloro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)-4-fluorociclohexan-1-carboxílico (200 mg, 0,55 mmol) en DCM (5 mL) se le añadió 1-hidroxipirrolidin-2,5-diona (76 mg, 0,66 mmol) y DCC (142 mg, 0,66 mmol) lentamente. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 min y entonces se añadió mediante NH3-MeOH (7 M, 0,8 mL) en un lote. Se mantuvo la mezcla de reacción con agitación durante 16 h a temperatura ambiente. Entonces se diluyó la mezcla de reacción con H2O (30 mL) y se extrajo con DCM (40 mL x 4). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con MeOH en DCM (gradiente del 5% al 10%). Se obtuvieron cuatro productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Fenomenex Lux 5 m Cellulose-4 AXIA Packed, 21,2 x 250 mm, 5 m m; fase móvil, EtOH en hexano, isocrático al 50% en 32 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 99a: (5,4 mg, el 2,7%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,9%, TR = 1,70 min. EM: m/z = 362,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,99 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 5,62 (t, J = 3,9 Hz, 1 H), 2,53-2,48 (m, 2 H), 2,34-2,28 (m, 1 H), 1,82­ 1,73 (m, 4 H), 1,65-1,41 (m, 4 H), 1,32-1,03 (m, 2 H);
Compuesto 99b: (6 mg, el 3%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,8%, TR = 1,24 min. EM: m/z = 362,05 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,98 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 5,62 (t, J = 3,9 Hz, 1 H), 2,53-2,48 (m, 2 H), 2,34-2,28 (m, 1 H), 1,82­ 1,73 (m, 4 H), 1,65-1,41 (m, 4 H), 1,32-1,03 (m, 2 H);
Compuesto 99c: (14 mg, el 7%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,8%, TR = 1,19 min. EM: m/z = 362,05 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,97 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 5,62 (t, J = 4,2 Hz, 1 H), 2,57-2,50 (m, 2 H), 2,18-2,11 (m, 1 H), 1,88­ 1,67 (m, 6 H), 1,41-1,19 (m, 2 H), 1,11-0,96 (m, 2 H);
Compuesto 99d: (19 mg, el 9,5%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,6%, TR = 1,23 min. EM: m/z = 362,2 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,97 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 5,61 (t, J = 4,0 Hz, 1 H), 2,57-2,52 (m, 2 H), 2,17-2,12 (m, 1 H), 1,87­ 1,65 (m, 6 H), 1,38-1,22 (m, 2 H), 1,10-0,96 (m, 2 H).
Ejemplo 100: Síntesis de 7-[2-[1-fluoro-4-[(piperidin-1-ilo)carbonil]ciclohexil]etil]-4,6,9-triazatriciclo[6,4.0,0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaeno (100a, b)
Figure imgf000090_0002
7-[2-[1-Fluoro-4-[(p¡per¡d¡n-1-¡lo)carbon¡l]c¡clohex¡l]et¡l]-4,6,9-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno: Se preparó 7-[2-[1 -fluoro-4-[(piperidin-1 -ilo)carbonil]ciclohexil]etil]-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno a partir de ácido 4-fluoro-4-(2-[4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaen-7-il]etil)ciclohexan-1-carboxílico y piperidina usando el método U. Se obtuvieron dos pares de productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna preparativa XBridge C18 OBD, 19 x 250 mm, 5 pm; fase móvil, MeCN en agua (con NH4HCO310 mM); gradiente del 30% al 34% en 15 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 100a: (16 mg, el 4,5%, aceite amarillo, mezcla de dos estereoisómeros) HPLC: pureza del 98,2%, TR = 1,26 min. EM: m/z = 397,15 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,42 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,04-8,02 (m, 2 H), 7,42 (dd, J = 7,6, 5,2 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 5,39 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,52-3,49(m, 4 H), 2,63-2,59 (m, 1 H), 2,49­ 2,42 (m, 1 H), 2,31-2,24 (m, 1 H), 1,88-1,64 (m, 6 H), 1,59-1,43 (m, 7 H), 1,40-1,23 (m, 3 H);
Compuesto 100b (38 mg, el 10,7%, aceite amarillo, mezcla de dos estereoisómeros) HPLC: pureza del 99,9%, TR = 1,33 min. EM: m/z = 397,15 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,04-8,02 (m, 2 H), 7,43 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 5,39 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,49-3,46(m, 4 H), 2,74-2,70 (m, 1 H), 2,49­ 2,41 (m, 1 H), 2,29-2,20 (m, 1 H), 1,91-1,82 (m, 2 H), 1,71-1,40 (m, 14 H).
Ejemplo 102: Síntes¡s de 12-fluoro-7-[2-(1-fluoroc¡clohex¡l)et¡l]-4,6,9-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno (102a, b)
Figure imgf000091_0001
12-Fluoro-7-[2-(1-fluoroc¡clohex¡l)et¡l]-4,6,9-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaeno: Se preparó 12-fluoro-7-[2-(1-fluorociclohexil)etil]-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11-pentaeno a partir de 1 -ciclohexil-2-[12-fluoro-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaen-7-il]etan-1 -ol usando el método E. Se obtuvieron dos productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Fenomenex Lux 5 p Cellulose-4, AXIA Packed, 21,2 x 250 mm, 5 pm; fase móvil, EtOH en hexano, isocrático al 30% en 16 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 102a: (11,8 mg, el 7,8%, aceite incoloro, estereoisómero individual), HPLC: pureza del 99,3%, TR = 1,35 min. EM: m/z = 304,05 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,43 (dd, J = 7,5, 6,0 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7.28- 7,23 (m, 2 H), 5,43 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 2,47-2,39 (m, 1 H), 2,31-2,20 (m, 1 H), 1,73-1,68 (m, 2 H), 1,57-1,20 (m, 10 H);
Compuesto 102b: (10 mg, el 6,6%, aceite incoloro, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 98,0%, TR = 1,35 min. EM: m/z = 304,05 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,43 (dd, J = 7,5, 6,0 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7.28- 7,23 (m, 2 H), 5,43 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 2,47-2,39 (m, 1 H), 2,31-2,20 (m, 1 H), 1,73-1,68 (m, 2 H), 1,57-1,20 (m, 10 H).
Ejemplo 103: Síntes¡s de 4-fluoro-4-(2-[12-fluoro-4,6,9-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaen-7-¡l]et¡l)c¡clohexan-1-ol (103a, b)
Figure imgf000091_0002
4-Fluoro-4-(2-[12-fluoro-4,6,9-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaen-7-¡l]et¡l)c¡clohexan-1 -ol:
Se preparó 4-fluoro-4-(2-[12-fluoro-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaen-7-il]etil)ciclohexan 1-ol a partir de 1-[4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]ciclohexil]-2-[12-fluoro-4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,911-pentaen-7-il]etan-1-ol usando los métodos H y I. Se obtuvieron dos pares de productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna preparativa XBridge C18 OBD, 19 x 250 mm, 5 pm; fase móvil, MeCN en agua (con NH4HCO310 mM); gradiente del 23% al 27% en 11 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 103a: (9,2 mg, el 3,5% durante dos etapas, sólido blanco, mezcla de dos estereoisómeros), HPLC: pureza del 98,8%, TR = 0,95 min. EM: m/z = 320,15 [M+h ]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,43 (dd, J = 7,5, 6,0 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,29-7,24 (m, 2 H), 5,44 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,52-3,44 (m, 1 H), 2,47-2,38 (m, 1 H), 2,31-2,20 (m, 1 H), 1,83-1,68 (m, 4 H), 1,53-1,22 (m, 6 H);
Compuesto 103b: (18,3 mg, el 7% durante dos etapas, sólido blanco, mezcla de dos estereoisómeros) HPLC: pureza del 99,9%, TR = 1,04 min. EM: m/z = 320,15 [M+h ]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,45 (dd, J = 7,5, 6,0 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,31-7,24 (m, 2 H), 5,46 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,83 (s a, 1 H), 1,75-1,69 (m, 3 H), 1,63-1,25 (m, 7 H).
Ejemplo 104: Síntesis de 4-fluoro-4-(2-[5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-il]et¡l)c¡clohexan-1-am¡na (104a, b)
Figure imgf000092_0001
4-Fluoro-4-(2-[5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-¡l]et¡l)c¡clohexan-1-am¡na: Se preparó 4-fluoro-4-(2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexan-1-amina a partir de 2-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]benzaldehído y N-[4-[2-(dimetoxifosforil)acetil]ciclohexil]carbamato de bencilo usando los métodos B, C, D, E y J. Se obtuvieron dos pares de productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna XBridge Shield RP18 OBD, 19 x 150 mm, 5 pm; fase móvil, MeCN en agua (con NH3.H2O al 0,05%); gradiente del 17% al 30% en 11 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 104a: (32,2 mg, el 4,5% durante cinco etapas, sólido amarillo, mezcla de dos estereoisómeros), HPLC: pureza del 95,6%, TR = 1,71 min. EM: m/z = 300,15 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,90 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,34-7,29 (m, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 5,43 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,85-2,76 (m, 1 H), 2,44-2,33 (m, 1 H), 2,22-2,12 (m, 1 H), 1,87-1,72 (m, 4 H), 1,59-1,43 (m, 3 H), 1,40-1,17 (m, 3 H);
Compuesto 104b: (6,7 mg, el 0,9% durante cinco etapas, sólido amarillo, mezcla de dos estereoisómeros) HPLC: pureza del 86,9%, TR = 1,95 min. EM: m/z = 300,15 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,90 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,32-7,27 (m, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 5,43 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,02-2,97 (m, 1 H), 2,41-2,32 (m, 1 H), 2,24-2,12 (m, 1 H), 1,88-1,60 (m, 6 H), 1,32-1,21 (m, 4 H).
Ejemplo 105: Síntes¡s de [4-[2-[6-cloro-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-¡l]et¡l]-4-fluoroc¡clohex¡l]metanol (105a, b, c)
Figure imgf000093_0001
[4-[2-[6-Cloro-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-¡l]et¡l]-4-fluoroc¡clohex¡l]metanol: Se preparó [4-[2-[6-cloro-5Himidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil]-4-fluorociclohexil]metanol a partir de 2-cloro-6-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-iljbenzaldehído y 4-[2-(dimetoxifosforil)acetil]ciclohexan-1 -carboxilato de metilo usando los métodos B, C, D, E y N. Se obtuvieron dos enantiómeros y un par de productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Fenomenex Lux 5 p Cellulose-4, AXIA Packed, 21,2 x 250 mm, 5 pm; fase móvil, EtOH en hexano, isocrático al 30% en 18 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 105a (19 mg, el 2,9% durante cinco etapas, sólido blanco, estereoisómero individual), HPLC: pureza del 98,2%, TR = 1,32 min. EM: m/z = 349,05 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,94 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 5,59 (t, J = 4,2 Hz, 1 H), 3,28-3,24 (m, 2 H), 2.50- 2,42 (m, 2 H), 1,70-1,62 (m, 4 H), 1,55-1,40 (m, 3 H), 1,26-0,79 (m, 4 H);
Compuesto 105b (6,2 mg, el 0,9% durante cinco etapas, sólido blanco, mezcla de dos estereoisómeros) HPLC: pureza del 99,0%, TR = 1,32 min. EM: m/z = 349,0 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,92 (s, 1 H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 5,57 (t, J = 4,2 Hz, 1 H), 3,32-3,30 (m, 2 H), 2,50-2,42 (m, 2 H), 1,80-1,71 (m, 2 H), 1,60-1,53 (m, 2 H), 1,39-0,89 (m, 7 H);
Compuesto 105c (17,5 mg, el 2,6% durante cinco etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,7%, TR = 0,76 min. EM: m/z = 349,0 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,94 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 5,59 (t, J = 4,2 Hz, 1 H), 3,28-3,24 (m, 2 H), 2.50- 2,42 (m, 2 H), 1,70-1,62 (m, 4 H), 1,55-1,40 (m, 3 H), 1,26-0,79 (m, 4 H).
Ejemplo 106: Síntes¡s de 1-[4-(2-[6-cloro-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-¡l]et¡l)-4-fluoroc¡clohex¡l]c¡clopropan-1-ol (106a, b)
Figure imgf000093_0002
Compuestos 106a y 106b
1-[4-(2-[6-Cloro-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-¡l]et¡l)-4-fluoroc¡clohex¡l]c¡clopropan-1-ol: Se preparó 1-[4-(2-[6-cloro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)-4-fluorociclohexil]ciclopropan-1-ol a partir de 4-(2-[6-cloro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)-4-fluorociclohexan-1-carboxilato de metilo usando el método O. Se obtuvieron dos pares de productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna preparativa XBridge C18 OBD, 19 x 250 mm, 5 pm; fase móvil, MeCN en agua (con NH4HCO3 10 mM); gradiente del 50% al 51% en 14 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 106a: (11 mg, el 5,1%, sólido blanco, mezcla de dos estereoisómeros), HPLC: pureza del 98,6%, TR =
2,03 min. EM: m/z = 375,05 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CDsOD, ppm) 8 = 7,92 (s, 1 H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 5,57 (t, J = 3,9 Hz, 1 H), 2,50-2,43 (m, 2 H), 1,81-1,72 (m, 2 H), 1,60-1,51 (m, 4 H), 1,33-0,82 (m, 5 H), 0,56-0,54 (m, 2 H), 0,37-0,35 (m, 2 H);
Compuesto 106b: (22,5 mg, el 10,4%, sólido blanco, mezcla de dos estereoisómeros) HPLC: pureza del 99,7%, TR
= 1,44 min. EM: m/z = 375,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CDaOD, ppm) 8 = 7,94 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 5,60 (t, J = 4,2 Hz, 1 H), 2,50-2,43 (m, 2 H), 1,86-1,73 (m, 2 H), 1,66-1,42 (m, 4 H), 1,36-0,85 (m, 5 H), 0,52-0,50 (m, 2 H), 0,31-0,29 (m, 2 H).
Ejemplo 107: Síntesis de 2-[4-(2-[6-cloro-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-¡l]etil)-4-fluoroc¡clohex¡l]propan-2-ol (107a, b)
Figure imgf000094_0001
2-[4-(2-[6-Cloro-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-¡l]et¡l)-4-fluoroc¡clohex¡l]propan-2-ol: Se preparó 2-[4-(2-[6-cloro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)-4-fluorociclohexil]propan-2-ol a partir de 4-(2-[6-cloro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)-4-fluorociclohexan-1-carboxilato de metilo usando el método P. Se obtuvieron dos pares de productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna preparativa XBridge BEH C18 OBD, 19 x 250 mm, 5 pm; fase móvil, MeCN en agua (con NH4HCO310 mM); gradiente del 41% al
43% en 15 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 107a: (22 mg, el 10,8%, sólido blanco, mezcla de dos estereoisómeros), HPLC: pureza del 99,96%, TR
= 1,42 min. EM: m/z = 377,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,98 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,43
(t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 5,65 (t, J = 3,6 Hz, 1 H), 2,61-2,42 (m, 2 H), 1,88-1,70 (m,
4 H), 1,59-1,41 (m, 2 H), 1,31-1,04 (m, 3 H), 1,01 (s, 6 H), 0,83-0,70 (m, 2 H);
Compuesto 107b: (4,2 mg, el 2,1%, sólido blanco, mezcla de dos estereoisómeros) HPLC: pureza del 98,5%, TR =
1,43 min. EM: m/z = 377,15 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,96 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,43
(t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 5,61 (t, J = 3,9 Hz, 1 H), 2,57-2,49 (m, 2 H), 1,86-1,60 (m,
4 H), 1,38-1,12 (m, 6 H), 1,10 (s, 6 H), 1,07-0,95 (m, 1 H).
Ejemplo 109: Síntes¡s de 1 -(1 -fluoroc¡clohex¡l)-2-[4,6,9-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaen-7-¡l]etan-1-ol (109a, b, c)
Figure imgf000094_0002
1 -(1 -Fluoroc¡clohex¡l)-2-[4,6,9-tr¡azatr¡c¡clo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1 (8),2,4,9,11 -pentaen-7-¡l]etan-1 -ol: Se preparó
1-(1-fluorociclohexil)-2-[4,6,9-triazatriciclo[6.4.0.0A[2,6]]dodeca-1(8),2,4,9,11-pentaen-7-il]etan-1-ol a partir de 3-[1-(trifenilmetil)-1H-imidazol-4-il]piridin-2-carbaldehído y [2-(1-fluorociclohexil)-2-oxoetil]fosfonato de dimetilo usando los método B, C y D. Se obtuvieron dos enantiómeros y un par de productos enantioméricos mediante la separación en
HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: CHIRALPAK-AD-H-SL001, 20 x 250 mm, 5 pm; fase móvil,
EtOH en hexano, isocrático al 30% en 15 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 109a: (23,4 mg, el 7% durante tres etapas, sólido blanco, estereoisómero individual), HPLC: pureza del 98,9%, TR = 1,25 min. EM: m/z = 302,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,37 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7,97 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 5,35 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,00­ 3,89 (m, 1 H), 2,43-2,36 (m, 1 H), 2,13-2,06 (m, 1 H), 1,83-1,72 (m, 2 H), 1,64-1,36 (m, 7 H), 1,28-1,18 (m, 1 H);
Compuesto 109b: (13,3 mg, el 4% durante tres etapas, sólido blanco, mezcla de dos estereoisómeros) HPLC: pureza del 99,4%, TR = 1,22 min. EM: m/z = 302,05 [M+h ]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,43 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,07-8,05 (m, 2 H), 7,45 (dd, J = 8,0, 5,2 Hz, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 5,51 (dd, J = 9,6, 3,2 Hz, 1 H), 3,81-3,77 (m, 1 H), 2,59-2,51 (m, 1 H), 1,90-1,79 (m, 3 H), 1,69-1,42 (m, 7 H), 1,30-1,21 (m, 1 H);
Compuesto 109c: (19,7 mg, el 5,9% durante tres etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,5%, TR = 1,26 min. EM: m/z = 302,05 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 8,37 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7,97 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 5,35 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,00­ 3,89 (m, 1 H), 2,43-2,36 (m, 1 H), 2,13-2,06 (m, 1 H), 1,83-1,72 (m, 2 H), 1,64-1,36 (m, 7 H), 1,28-1,18 (m, 1 H).
Ejemplo 110: Síntesis de 1-[4-fluoro-4-(2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexil]carbonil]piperidina (110a, b)
Figure imgf000095_0001
1-[4-Fluoro-4-(2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexil]carbonil]piperidina: Se preparó 1-[4-fluoro-4-(2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexil]carbonil]piperidina a partir de ácido 4-fluoro-4-(2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexan-1-carboxílico y piperidina usando el método U. Se obtuvieron dos pares de productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna preparativa XBridge C18 OBD, 19 x 250 mm, 5 pm; fase móvil, MeCN en agua (con NH4HCO3 10 mM); gradiente del 44% al 47% en 14 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 110a: (17 mg, el 5,7%, sólido blanco, mezcla de dos estereoisómeros) HPLC: pureza del 95,4%, TR = 1,41 min. EM: m/z = 414,15 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,96 (s, 1 H), 7,47-7,45 (m, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,09-7,03 (m, 1 H), 5,68 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 3,52 (s a, 4 H), 2,69-2,42 (m, 2 H), 2,36-2,22 (m, 1 H), 1,89-1,45 (m, 13 H), 1,38-1,12 (m, 3 H);
Compuesto 110b: (25 mg, el 8,3%, sólido blanco, mezcla de dos estereoisómeros) HPLC: pureza del 99,6%, TR = 1,49 min. EM: m/z = 414,15 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,97 (s, 1 H), 7,48-7,46 (m, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,09-7,03 (m, 1 H), 5,68 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 3,51-3,48 (m, 4 H), 2,78-2,70 (m, 1 H), 2,52-2,41 (m, 1 H), 2,31-2,20 (m, 1 H), 1,91-1,80 (m, 2 H), 1,76-1,25 (m, 14 H).
Ejemplo 111: Síntesis de 4-fluoro-4-(2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)-N,N-dimetilciclohexan-1-carboxamida (111a, b)
Figure imgf000095_0002
4-Fluoro-4-(2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)-N,N-dimetilciclohexan-1-carboxamida: Se preparó 4-fluoro-4-(2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)-N,N-dimetilciclohexan-1 -carboxamida a partir de ácido 4-fluoro-4-(2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexan-1-carboxílico y NHMe2.HCl usando el método U. Se obtuvieron dos pares de productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna XBridge Shield RP18 OBD, 19 x 150 mm, 5 pm; fase móvil, MeCN en agua (con NH4 HCO3 10 mM); isocrático al 31% en 10 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 111a: (11 mg, el 2,2%, sólido blanco, mezcla de dos estereoisómeros) HPLC: pureza del 99,0%, TR = 1,25 min. EM: m/z = 374,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CDsOD, ppm) 8 = 7,96 (s, 1 H), 7,47-7,45 (m, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,09-7,03 (m, 1 H), 5,68 (t, J = 4,2 Hz, 1 H), 3,08 (s, 3 H), 2,91 (s, 3 H), 2,68-2,60 (m, 1 H), 2,53-2,44 (m, 1 H), 2,35-2,23 (m, 1 H), 1,89-1,67 (m, 4 H), 1,58-1,12 (m, 6 H);
Compuesto 111b: (50 mg, el 10%, sólido blanco, mezcla de dos estereoisómeros) HPLC: pureza del 100%, TR = 1,33 min. EM: m/z = 374,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CDaOD, ppm) 8 = 7,97 (s, 1 H), 7,48-7,45 (m, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,09-7,03 (m, 1 H), 5,68 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 2,88 (s, 3 H), 2,78-2,72 (m, 1 H), 2,52-2,42 (m, 1 H), 2,31-2,20 (m, 1 H), 1,82-1,58 (m, 6 H), 1,48-1,24 (m, 4 H).
Ejemplo 112: Síntesis de 2-[4-fluoro-4-[2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil]ciclohexil]acetamida (112a, b, c, d)
Figure imgf000096_0001
5-(2-[8-Fluoro-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il]etil)-5H-imidazo[4,3-a]isoindol: Se preparó 5-(2-[8-fluoro-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il]etil)-5H-imidazo[4,3-a]isoindol (1,7 g, el 33%) a partir de 2-[1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-il]benzaldehído y (2-[1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il]-2-oxoetil)fosfonato de dimetilo usando los métodos B, C, D y H. EM: m/z = 343,05 [M+H]+.
4-Fluoro-4-(2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexan-1-ona: A temperatura ambiente, se añadió lentamente una disolución de HCl (6 M, 15 mL, 90 mmol) a una disolución de 5-(2-[8-fluoro-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il]etil)-5H-imidazo[ 4,3-a]isoindol (1,70 g, 4,47 mmol) en THF (10 mL). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 h. Entonces se neutralizó la mezcla de reacción con disolución de NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc (80 mL x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con MeOH en DCM (gradiente del 1% al 7%) produciendo 4-fluoro-4-(2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexan-1-ona (1 g, el 75%) como un aceite amarillo. Em : m/z = 298,99 [M+H]+.
2-[4-Fluoro-4-[2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil]ciclohexil]acetamida: Se preparó 2-[4-fluoro-4-[2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil]ciclohexil]acetamida a partir de 4-fluoro-4-(2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexan-1-ona y 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo usando los método B, J, Q y X. Se obtuvieron cuatro productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: CHIRALPAK-AD-HSL001,20 x 250 mm, 5 pm; fase móvil, EtOH en hexano, isocrático al 50% en 29 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 112a: (17 mg, el 3,5% durante cuatro etapas, sólido blanco, estereoisómero individual), HPLC: pureza del 99,3%, TR = 1,17 min. EM: m/z = 342,2 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,90 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,34-7,30 (m, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 5,42 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,41-2,34 (m, 1 H), 2,20-2,12 (m, 1 H), 2,07 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,81-1,56 (m, 5 H), 1,40-1,17 (m, 6 H);
Compuesto 112b: (17 mg, el 3,5% durante cuatro etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,3%, TR = 1,17 min. EM: m/z = 342,2 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,90 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,34-7,30 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 5,42 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,41 -2,34 (m, 1 H), 2,20-2,12 (m, 1 H), 2,07 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,81 -1,56 (m, 5 H), 1,40-1,17 (m, 6 H);
Compuesto 112c: (4 mg, el 0,8% durante cuatro etapas, sólido blanco, estereoisómero individual), HPLC: pureza del 99,9%, TR = 1,18 min. EM: m/z = 342,2 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,92 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,35-7,31 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 5,45 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 2,40-2,34 (m, 1 H), 2,20-2,13 (m, 1 H), 2,05 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,87-1,55 (m, 7 H), 1,29-1,20 (m, 2 H), 1,02-0,91 (m, 2 H);
Compuesto 112d: (3,8 mg, el 0,8% durante cuatro etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,95%, TR = 1,18 min. EM: m/z = 342,2 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,92 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,35-7,31 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 5,45 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 2,40-2,34 (m, 1 H), 2,20-2,13 (m, 1 H), 2,05 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,87-1,55 (m, 7 H), 1,29-1,20 (m, 2 H), 1,02-0,91 (m, 2 H).
Ejemplo 113: Síntesis de 2-[4-[2-[6-cloro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil]-4-fluorociclohexil]acetamida ((113a, b, c, d)
Figure imgf000097_0001
6-Cloro-5-(2-[8-fluoro-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il]etil)-5H-imidazo[4,3-a]isoindol: Se preparó 6-cloro-5-(2-[8-fluoro-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il]etil)-5H-imidazo[4,3-a]isoindol (700 mg, el 28% durante 4 etapas) a partir de 2-cloro-6-[1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-il]benzaldehído y (2-[1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il]-2-oxoetil)fosfonato de dimetilo usando los métodos B, C, D y H. EM: m/z = 377,01 [M+H]+.
4-(2-[6-Cloro-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-il]et¡l)-4-fluoroc¡clohexan-1-ona: A temperatura ambiente, se añadió una disolución de HCl (6 M, 12 mL, 72 mmol) lentamente a una disolución de 6-cloro-5-(2-[8-fluoro-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il]etil)-5H-imidazo[4,3-a]isoindol (700 mg, 1,86 mmol) en THF (8 mL). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 h. Entonces se neutralizó la mezcla de reacción con disolución de NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc (70 mL x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con MeOH en DCM (gradiente del 1% al 7%) produciendo 4-(2-[6-cloro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)-4-fluorociclohexan-1-ona (500 mg, el 81%) como un aceite amarillo. EM: m/z = 332,97 [M+H]+.
2-[4-[2-[6-Cloro-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-¡l]et¡l]-4-fluoroc¡clohex¡l]acetam¡da: Se preparó 2-[4-[2-[6-cloro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil]-4-fluorociclohexil]acetamida a partir de 4-(2-[6-cloro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)-4-fluorociclohexan-1-ona y 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo usando los métodos B, J, Q y X. Se obtuvieron cuatro productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Fenomenex Lux 5 p Cellulose-4, AXIA Packed, 21,2 x 250 mm, 5 pm; fase móvil, EtOH en hexano, isocrático al 50% en 25 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 113a: (19,5 mg, el 3,5% durante cuatro etapas, sólido blanco, estereoisómero individual), HPLC: pureza del 97,7%, TR = 1,28 min. EM: m/z = 376,15 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,97 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 5,60 (t, J = 4,0 Hz, 1 H), 2,54-2,47 (m, 2 H), 2,07 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,79-1,62 (m, 3 H), 1,60-1,54 (m, 2 H), 1,36-1,23 (m, 4 H), 1,11-0,90 (m, 2 H);
Compuesto 113b: (19 mg, el 3,4% durante cuatro etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,8%, TR = 1,29 min. EM: m/z = 376,15 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,97 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 5,60 (t, J = 4,0 Hz, 1 H), 2,54-2,47 (m, 2 H), 2.07 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,79-1,62 (m, 3 H), 1,60-1,54 (m, 2 H), 1,36-1,23 (m, 4 H), 1,11 -0,90 (m, 2 H);
Compuesto 113c: (6 mg, el 1% durante cuatro etapas, sólido blanco, estereoisómero individual), HPLC: pureza del 99,8%, TR = 1,29 min. EM: m/z = 376,15 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,99 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,43 (t, J = 8,0Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 5,62 (t, J = 4,0 Hz, 1 H), 2,59-2,44 (m, 2 H), 2.03 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,87-1,81 (m, 1 H), 1,72-1,65 (m, 4 H), 1,62-1,52 (m, 2 H), 1,31-0,89 (m, 4 H);
Compuesto 113d: (5 mg, el 0,9% durante cuatro etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,9%, TR = 1,29 min. EM: m/z = 376,2 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,99 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 5,62 (t, J = 4,0 Hz, 1 H), 2,59-2,44 (m, 2 H), 2.03 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,87-1,81 (m, 1 H), 1,72-1,65 (m, 4 H), 1,62-1,52 (m, 2 H), 1,31 -0,89 (m, 4 H).
Ejemplo 114: Síntes¡s de 4-[2-[6-cloro-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-¡l]et¡l]-4-fluoro-N,N-d¡met¡lc¡clohexan-1-carboxam¡da (114a, b, c, d)
Figure imgf000098_0001
4-[2-[6-Cloro-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-¡l]et¡l]-4-fluoro-N,N-d¡met¡lc¡clohexan-1-carboxam¡da: Se preparó 4-[2-[6-cloro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil]-4-fluoro-N,N-dimetilciclohexan-1-carboxamida a partir de ácido 4-(2-[6-cloro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)-4-fluorociclohexan-1-carboxílico y NHMe2.HCl usando el método U. Se obtuvieron cuatro productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Fenomenex Lux 5 p Cellulose-4, AXIA Packed, 21,2 x 250 mm, 5 pm; fase móvil, EtOH en hexano, isocrático al 50% en 30 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 114a: (13,5 mg, el 4,8%, sólido blanco, estereoisómero individual), HPLC: pureza del 99,7%, TR = 1,37 min. EM: m/z = 390,15 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,93 (s, 1 H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 5,58 (t, J = 3,9 Hz, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 2,87 (s, 3 H), 2,62-2,46 (m, 3 H), 1,82-1,63 (m, 4 H), 1,53-1,48 (m, 2 H), 1,45-1,20 (m, 2 H), 1,12-0,88 (m, 2 H);
Compuesto 114b: (15 mg, el 5,3%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 98,7%, TR = 1,36 min. EM: m/z = 390,2 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,93 (s, 1 H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 5,58 (t, J = 3,9 Hz, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 2,87 (s, 3 H), 2,62-2,46 (m, 3 H), 1,82-1,63 (m, 4 H), 1,53-1,48 (m, 2 H), 1,45-1,20 (m, 2 H), 1,12-0,88 (m, 2 H);
Compuesto 114c: ( 6 mg, el 2,1%, sólido blanco, estereoisómero individual), HPLC: pureza del 99,9%, TR = 1,44 min. EM: m/z = 390,2 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CDsOD, ppm) 8 = 7,94 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 5,58 (t, J = 4,2 Hz, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 2,72-2,66 (m, 1 H), 2,50-2,44 (m, 2 H), 1,89-1,52 (m, 6 H), 1,40-1,00 (m, 4 H);
Compuesto 114d: (7,3 mg, el 2,6%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 8 8 %, TR = 1,45 min. EM: m/z = 390,2 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CDaOD, ppm) 8 = 7,94 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 5,58 (t, J = 4,2 Hz, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 2,72-2,66 (m, 1 H), 2,50-2,44 (m, 2 H), 1,89-1,52 (m, 6 H), 1,40-1,00 (m, 4 H).
Ejemplo 115: Síntesis de 1-[4-[2-[6-cloro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil]-4-fluorociclohexil]carbonil]p iperidina (115a, b, c, d)
Figure imgf000099_0001
1-[4-[2-[6-Cloro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil]-4-fluorociclohexil]carbonil]piperidina: Se preparó 1-[4-[2-[6-cloro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil]-4-fluorociclohexil]carbonil]piperidina a partir de ácido 4-(2-[6-cloro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)-4-fluorociclohexan-1-carboxílico y piperidina usando el método U. Se obtuvieron cuatro productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Fenomenex Lux 5 p Cellulose-4, AXIA Packed, 21,2 x 250 mm, 5 pm; fase móvil, EtOH en hexano, isocrático al 50% en 30 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 115a: (22 mg, el 5,6%, sólido blanco, estereoisómero individual), HPLC: pureza del 99,8%, TR = 1,59 min. EM: m/z = 430,25 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,93 (s, 1 H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 5,58 (t, J = 4,2 Hz, 1 H), 3,50-3,46 (m, 4 H), 2,60-2,46 (m, 3 H), 1,81-1,60 (m, 6 H), 1,52-1,44 (m, 6 H), 1,41-1,20 (m, 2 H), 1,13-0,91 (m, 2 H);
Compuesto 115b: (21 mg, el 5,3%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,7%, TR = 1,59 min. EM: m/z = 430,25 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,93 (s, 1 H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 5,58 (t, J = 4,2 Hz, 1 H), 3,50-3,46 (m, 4 H), 2,60-2,46 (m, 3 H), 1,81­ 1,60 (m, 6 H), 1,52-1,44 (m, 6 H), 1,41-1,20 (m, 2 H), 1,13-0,91 (m, 2 H);
Compuesto 115c: (7 mg, el 1,8 %, sólido blanco, estereoisómero individual), HPLC: pureza del 99,4%, TR = 1,67 min. EM: m/z = 430,2 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,94 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 5,58 (t, J= 3,9 Hz, 1 H), 3,46-3,43 (m, 4 H), 2,72-2,66 (m, 1 H), 2,51­ 2,44 (m, 2 H), 1,89-1,42 (m, 12 H), 1,39-1,00 (m, 4 H);
Compuesto 115d: (10,5 mg, el 2,6%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 80%, TR = 1,67 min. EM: m/z = 430,2 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,94 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 5,58 (t, J = 3,9 Hz, 1 H), 3,46-3,43 (m, 4 H), 2,72-2,66 (m, 1 H), 2,51­ 2,44 (m, 2 H), 1,89-1,42 (m, 12 H), 1,39-1,00 (m, 4 H).
Ejemplo 116: Síntesis de 2-[4-fluoro-4-[2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil]ciclohexil]acetamida (116a, b, c, d)
Figure imgf000100_0001
NHS, DCC
LiOH NH MeOH
THF, H20 , ta DCM. ta
Método Q
Figure imgf000100_0002
Método X
Figure imgf000100_0003
Compuesto
Figure imgf000100_0004
6-Fluoro-5-(2-[8-fluoro-1,4-d¡oxaesp¡ro[4,5]decan-8-il]et¡l)-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol: 6-Fluoro-5-(2-[8-fluoro-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il]etil)-5H-imidazo[4,3-a]isoindol (900 mg, el 31% durante 4 etapas) Se preparó a partir de 2-fluoro-6 - [1 -(trifenilmetil) -1 H-imidazol-4-il]benzaldehído y (2 -[1 ,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il]-2-oxoetil)fosfonato de dimetilo usando los método B, C, D y H. EM: m/z = 361,05 [M+H]+.
4-Fluoro-4-(2-[6-fluoro-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-¡l]et¡l)c¡clohexan-1-ona: A temperatura ambiente, se añadió lentamente una disolución de HCl ( 6 M, 12 mL, 72 mmol) a una disolución de 6-fluoro-5-(2-[8-fluoro-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il]etil)-5H-imidazo[4,3-a]isoindol (900 mg, 2,50 mmol) en THF ( 8 mL). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 h. Entonces se neutralizó la mezcla de reacción con disolución de NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc (70 mL x 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con MeOH en DCM (gradiente del 1% al 5%) produciendo 4-fluoro-4-(2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexan-1-ona (527 mg, el 67%) como un aceite amarillo. EM: m/z = 317,0 [M+H]+.
2-[4-Fluoro-4-[2-[6-fluoro-5H-¡m¡dazo[4,3-a]¡so¡ndol-5-¡l]et¡l]c¡clohex¡l]acetam¡da: Se preparó 2-[4-fluoro-4-[2-[6-fluoro-5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil]ciclohexil]acetamida a partir de 4-fluoro-4-(2-[6-fluoro-5Himidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexan-1-ona y 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo usando los métodos B, J, Q y X. Se obtuvieron cuatro productos enantioméricos mediante la separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Fenomenex Lux 5 p Cellulose-4, AXIA Packed, 21,2 x 250 mm, 5 pm; fase móvil, EtOH en hexano, isocrático al 50% en 25 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 116a: (9,2 mg, el 1,5% durante cuatro etapas, sólido blanco, estereoisómero individual), HPLC: pureza del 95,1%, TR = 1,19 min. EM: m/z = 360,05 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CDsOD, ppm) 8 = 7,97 (s, 1 H), 7,46-7,44 (m, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,08-7,03 (m, 1 H), 5,68 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 2,48-2,41 (m, 1 H), 2,30-2,23 (m, 1 H), 2,05 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,87-1,81 (m, 1 H), 1,75-1,65 (m, 4 H), 1,62-1,52 (m, 2 H), 1,35-1,23 (m, 2 H), 1,00-0,90 (m, 2 H);
Compuesto 116b: (9,3 mg, el 1,5% durante cuatro etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,1%, TR = 1,19 min. EM: m/z = 360,05 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CDaOD, ppm) 8 = 7,97 (s, 1 H), 7,46-7,44 (m, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 7,08-7,03 (m, 1 H), 5,68 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 2,48-2,41 (m, 1 H), 2,30-2,23 (m, 1 H), 2,05 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,87-1,81 (m, 1 H), 1,75-1,65 (m, 4 H), 1,62-1,52 (m, 2 H), 1,35-1,23 (m, 2 H), 1,00-0,90 (m, 2 H);
Compuesto 116c: (25 mg, el 4,2% durante cuatro etapas, sólido blanco, estereoisómero individual), HPLC: pureza del 93,8%, TR = 1,20 min. EM: m/z = 360,05 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,94 (s, 1 H), 7,46-7,44 (m, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 5,66 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 2,50-2,40 (m, 1 H), 2,31-2,21 (m, 1 H), 2,08 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,81-1,62 (m, 3 H), 1,59-1,56 (m, 2 H), 1,40-1,08 (m, 6 H);
Compuesto 116d: (27,7 mg, el 4,6% durante cuatro etapas, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 97,5%, TR = 1,21 min. EM: m/z = 360,05 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,94 (s, 1 H), 7,46-7,44 (m, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 5,66 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 2,50-2,40 (m, 1 H), 2,31-2,21 (m, 1 H), 2,08 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,81-1,62 (m, 3 H), 1,59-1,56 (m, 2 H), 1,40-1,08 (m, 6 H).
Ejemplo 121: Síntesis de 4-fluoro-4-[2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil]ciclohexan-1-sulfonamida (121a, b, c, d)
Figure imgf000101_0001
Metanosulfonato de 4-fluoro-4-(2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexilo: Se preparó metanosulfonato de 4-fluoro-4-(2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexilo (1,6 g, el 85%) a partir de 4-fluoro-4-(2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexan-1-ol usando el método V. EM: m/z = 379,0 [M+H]+.
1-[[4-Fluoro-4-(2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexil]sulfanil]etan-1-ona: A temperatura ambiente, a una disolución de metanosulfonato de 4-fluoro-4-(2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexilo (1,6 g, 4,23 mmol) en DMF (20 mL) se le añadió 1-(potasiosulfanilo)etan-1-ona (1,45 g, 12,72 mmol). Se agitó la mezcla resultante a 75°C durante 4 h. Entonces se diluyó la mezcla de reacción con agua (80 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL x 2). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con MeOH en DCM (gradiente del 1% al 5%) produciendo 1-[[4-fluoro-4-(2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexil]sulfanil]etan-1-ona (1,45 g, el 81%) como un aceite marrón claro. EM: m/z = 359,05 [M+H]+.
Ácido 4-fluoro-4-(2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexan-1-sulfónico: A 0°C, a una disolución de 1-[[4-fluoro-4-(2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexil]sulfanil]etan-1-ona (1,45 g, 4,05 mmol) en HCOOH (20 mL) se le añadió H2O2 (el 30%, 4 mL) gota a gota. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Entonces se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con MeCN en agua (gradiente del 5% al 30%) produciendo ácido 4-fluoro-4-(2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexan-1 -sulfónico (300 mg, el 20%) como un sólido amarillo claro. EM: m/z = 365,0 [M+H]+.
Cloruro de 4-fluoro-4-(2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexan-1-sulfonilo: A 0°C, a una disolución de ácido 4-fluoro-4-(2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexan-1-sulfónico (300 mg, 0,82 mmol) en DCM (10 mL) se le añadió (COCl)2 (0,35 mL, 4,11 mmol) lentamente, seguido por la adición de una gota de DMF anhidra. Entonces se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Después de realizarse la reacción, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida produciendo cloruro de 4-fluoro-4-(2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5 il]etil)ciclohexan-1 -sulfonilo (310 mg, el 98%) como un sólido amarillo claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: m/z = 383,0 [M+H]+.
4-Fluoro-4-[2-[5H-imidazo[43-a]isoindol-5-il]etil]ciclohexan-1-sulfonamida: A -78°C, se agitó una disolución de cloruro de 4-fluoro-4-(2-[5H-imidazo[4,3-a]isoindol-5-il]etil)ciclohexan-1 -sulfonilo (310 mg, 0,81 mmol) en DCM (10 mL) mientras se burbujeaba gas NH3 a través de la misma durante 5 min. Se mantuvo la mezcla resultante con agitación mientras se calentaba lentamente hasta -40°C a lo largo de un periodo de 20 min. Entonces se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa proporcionando dos pares de productos enantioméricos en las siguientes condiciones: Columna XBridge BEH130 Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 mm; fase móvil, MeCN en agua (con TFA al 0,05%); gradiente del 6% al 20% en 20 min; Detector, UV 254/220 nm. Entonces se obtuvieron cuatro productos enantioméricos mediante la separación adicional en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: Fenomenex Lux 5 m Cellulose-4, AXIA Packed, 21,2 x 250 mm, 5 mm; fase móvil, EtOH en hexano, isocrático al 50% en 60 min; Detector, UV 254/220 nm.
Compuesto 121a: (25 mg, el 8,4%, sólido blanco, estereoisómero individual), HPLC: pureza del 99,95%, TR = 0,86 min. EM: m/z = 364,15 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,89 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,32-7,27 (m, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 5,41 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,89-2,79 (m, 1 H), 2.42- 2,32 (m, 1 H), 2,23-2,10 (m, 1 H), 2,02-1,87 (m, 4 H), 1,83-1,68 (m, 2 H), 1,50-1,15 (m, 4 H);
Compuesto 121b: (21 mg, el 7,1%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 97,9%, TR = 0,88 min. EM: m/z = 364,15 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,95 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,33-7,28 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 5,43 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,98-2,92 (m, 1 H), 2.40- 2,28 (m, 1 H), 2,21-1,86 (m, 5 H), 1,70-1,55 (m, 4 H), 1,40-1,23 (m, 2 H);
Compuesto 121c: (26 mg, el 8,8%, sólido blanco, estereoisómero individual), HPLC: pureza del 99,7%, TR = 0,85 min. EM: m/z = 364,1 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,89 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,32-7,27 (m, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 5,41 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,89-2,79 (m, 1 H), 2.42- 2,32 (m, 1 H), 2,23-2,10 (m, 1 H), 2,02-1,87 (m, 4 H), 1,83-1,68 (m, 2 H), 1,50-1,15 (m, 4 H);
Compuesto 121d: (22 mg, el 7,4%, sólido blanco, estereoisómero individual) HPLC: pureza del 99,0%, TR = 1,66 min. EM: m/z = 364,15 [M+H]+. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 8 = 7,95 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,33-7,28 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 5,43 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,98-2,92 (m, 1 H), 2.40- 2,28 (m, 1 H), 2,21-1,86 (m, 5 H), 1,70-1,55 (m, 4 H), 1,40-1,23 (m, 2 H).
Ejemplo 122: Ensayos biológicos
Se realizó una medición de la inhibición de la IDO-1 humana en un formato de 384 pocillos usando el ensayo de fluorescencia de triptófano BRIDGE-IT® (Mediomics, LLC, St. Louis, Missouri, EE.UU.). Se adaptó el ensayo a partir del protocolo publicado; Meininger et al., Biochimica et Biophysica Acta 2011. Se añadió IDO humana recombinante en un tampón de ensayo (tampón fosfato de potasio 50 mM pH 6,5, ácido ascórbico 20 mM (Sigma), azul de metileno 10 mM (Sigma) y catalasa 0,1 ug/ml (Sigma)) a un rango de concentración de compuestos diluidos en serie previamente en DMSO (rango de concentraciones de desde 10 mM hasta 38 pM) o controlos (DMSO al 1%). La concentración de enzima en todos los pocillos de la reacción era 7,5 nM. Después de 30 minutos de pre-incubación a 25°C, se inició la reacción mediante la adición de L-T riptófano (Sigma) a una concentración final de 50 mM en tampón de ensayo. Después de 60 minutos de incubación a 25°C, se detiene la reacción transfiriendo 1 ml de la mezcla de reacción a 9 ml de la disolución de ensayo A Bridge-IT. Después de 30 min de incubación a 30°C, se midió la intensidad de la fluorescencia a lex =485 nm y lem = 665 nm usando un lector Multilabel Perkin Elmer ENVISION ®.
Se interpretan los datos según lo siguiente:
C >1 mM;
B 100 nM -1 mM;
A <100 nM.
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Figure imgf000103_0001
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Ejemplo 122. Preparaciones farmacéuticas
(A) Viales de inyección: Se ajusta una disolución de 100 g de un principio activo según la invención y 5 g de hidrogenofosfato de disodio en 3 l de agua bidestilada a pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra de manera estéril, se transfiere en viales de inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en condiciones estériles. Cada vial de inyección contiene 5 mg de principio activo.
(B) Supositorios: Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo según la invención con 100 g de lecitina de soya y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.
(C) Disolución: Se prepara una disolución a partir de 1 g de un principio activo según la invención, 9,38 g de NaH2PO4 ■ 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 ■ 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta el pH a 6,8 y se completa la disolución a 1 l y se esteriliza mediante irradiación. Esta disolución puede usarse en forma de colirios.
(D) Ungüento: Se mezclan 500 mg de un principio activo según la invención con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
(E) Comprimidos: Se presiona una mezcla de 1 kg de un principio activo según la invención, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio para proporcionar comprimidos de manera convencional de tal manera que cada comprimido contiene 10 mg de principio activo.
(F) comprimidos recubiertos: Se presionan comprimidos de manera análoga al ejemplo E y posteriormente se recubren de manera convencional con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y tinte.
(G) Cápsulas: Se introducen 2 kg de un principio activo según la invención en cápsulas de gelatina duras de manera convencional de tal manera que cada cápsula contiene 20 mg del principio activo.
(H) Ampollas: Se filtra de manera estéril una disolución de 1 kg de un principio activo según la invención en 60 l de agua bidestilada, se transfiere en ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo. (I)
(I) Pulverización por inhalación: Se disuelven 14 g de un principio activo según la invención en 10 l de disolución de NaCl isotónica y se transfiere la disolución envases de pulverización disponibles comercialmente con un mecanismo de bombeo. Puede pulverizarse la disolución en la boca o nariz. Una toma de pulverización (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una dosis de aproximadamente 0,14 mg.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula I,
    Figure imgf000108_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
    Y es CR o N;
    Y1 es C, CR, o N; en la que uno de Y o Y1 es N;
    R1a es -R, halógeno, -haloalquilo, -hidroxialquilo, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2 R, -SOR, -C(O)R, -CO2 R, -C(O)N(R)2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2 R, o -N(R)2 ; R1b es -R, halógeno, -haloalquilo, -hidroxialquilo, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2 R, -SOR, -C(O)R, -CO2 R, -C(O)N(R)2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2 R, o -N(R)2 ; o
    R1a y R1b, junto con el átomo al que cada uno está unido, pueden formar un anillo condensado o espiro seleccionado de arilo C5-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 elementos, un anillo heterocíclico de 3 a 7 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;
    El anillo A es
    Figure imgf000108_0002
    o cada R2 es de manera independiente -R, halógeno, -haloalquilo, -hidroxialquilo, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2 R, -SOR, -C(O)R, -CO2 R, -C(O)N(R)2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2 R, o -N(R)2 ;
    El anillo B es arilo C5-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 elementos, un anillo heterocíclico de 3 a 7 elementos que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de X1, X2 y X3, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 elementos que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de manera independiente de X1, X2 y X3, cada uno de los cuales se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre;
    cada R3 es de manera independiente -R, halógeno, -haloalquilo, -hidroxialquilo, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2 R, -SOR, -C(O)R, -CO2 R, -C(O)N(R)2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2 R, o -N(R)2 ;
    El anillo C es arilo C5-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 elementos, un anillo heterocíclico de 3 a 7 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de Z, Z1, Z2, Z3 y Z4, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de Z, Z1, Z2, Z3 y Z4, cada uno de los cuales se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre;
    cada R es de manera independiente hidrógeno, alifático C1-6, arilo C3-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 elementos, un anillo heterocíclico de 3 a 7 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o
    dos grupos R en el mismo átomo se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un arilo C3-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 elementos, un anillo heterocíclico de 3 a 7 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 elementos que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;
    m es 1 ó 2;
    n es 0, 1, 2 ó 3;
    p es 0, 1, 2 ó 3; y
    r es 0 ó 1.
    2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1a es -H; o R1a es halógeno, -OR, -NRSO2 R, o -N(R)2. 3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1a es -H; o R1a es
    Figure imgf000109_0001
    4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1b es -H; o R1b es halógeno, -OR, -NRSO2 R, o -N(R)2. 5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R1b es -H; o R1b es [[.]]
    Figure imgf000109_0002
    6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que cada R2 es de manera independiente -H.
    7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que cada R2 es de manera independiente halógeno o -OR. 8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo A es
    Figure imgf000110_0001
    9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que el anillo A es
    Figure imgf000110_0002
    10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo B es fenilo, cicloheptilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopropilo, o un ciclohexadieno.
    11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que el anillo B es
    Figure imgf000110_0003
    Figure imgf000111_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    14. Compuesto según la reivindicación 1, de fórmula III:
    Figure imgf000111_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    15. Compuesto según la reivindicación 1, de fórmula V:
    Figure imgf000111_0003
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    16. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de lo siguiente
    Figure imgf000112_0001
    Figure imgf000113_0001
    Figure imgf000114_0001
    Figure imgf000115_0001
    Figure imgf000116_0001
    Figure imgf000117_0001
    Figure imgf000118_0001
    Figure imgf000119_0001
    Figure imgf000120_0001
    Figure imgf000121_0001
    Figure imgf000122_0001
    Figure imgf000123_0001
    Figure imgf000124_0001
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    Figure imgf000126_0001
    Figure imgf000127_0001
    Figure imgf000128_0001
    Figure imgf000129_0001
    Figure imgf000130_0001
    17. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un adyuvante, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
    18. Compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la IDO.
    19. Compuesto para su uso según la reivindicación 18, en el que la enfermedad o el trastorno se selecciona de cáncer, trastorno proliferativo, enfermedad viral, septicemia, neumonía, bacteremia, traumatismo, tuberculosis, enfermedad parasitaria, neuroinflamación, esquizofrenia, depresión, enfermedad neurodegenerativa y dolor. 20. Compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer.
    21. Compuesto para su uso según la reivindicación 20, en el que dicho tratamiento del cáncer comprende además la administración de uno o más agente(s) terapéutico(s) adicional(es), seleccionado(s) de un agente PD-1, agente PD-L1, agente CTLA4, agente GITR, una vacuna y un agente SOC.
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