ES2764490T3

ES2764490T3 - Derivado de oxima de cromona que penetra en el cerebro para la terapia de la discinesia inducida por levodopa

Info

Publication number: ES2764490T3
Application number: ES16769872T
Authority: ES
Inventors: Delphine Charvin; François Conquet
Original assignee: Prexton Therapeutics SA
Current assignee: Prexton Therapeutics SA
Priority date: 2015-08-27
Filing date: 2016-08-26
Publication date: 2020-06-03
Anticipated expiration: 2036-08-26
Also published as: HRP20192250T1; ME03591B; EP3341380B1; SI3341380T1; PT3341380T; HUE047531T2; ZA201801642B; PL3341380T3; EP3696182A1; EA035016B1; US20180271874A1; CN108349993A; PH12018500430A1; CY1122401T1; KR20180041234A; EP3341380A1; CL2018000497A1; JP2018528205A; LT3341380T; WO2017032874A1

Abstract

Un compuesto con la siguiente fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o prevención de la discinesia inducida por levodopa.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivado de oxima de cromona que penetra en el cerebro para la terapia de la discinesia inducida por levodopa

La presente invención proporciona un derivado de oxima de cromona de fórmula (I), como se describe y se define más adelante, que es un modulador de los receptores del sistema nervioso sensibles al aminoácido glutamato neuroexcitatorio y presenta una exposición cerebral ventajosamente alta en la administración oral, para el tratamiento o prevención de la discinesia inducida por levodopa. La presente invención también proporciona una terapia mejorada para la enfermedad de Parkinson empleando el derivado de la oxima de cromona de fórmula (I) en combinación con levodopa.

Se sabe que el glutamato está implicado en numerosas funciones nerviosas. Por ello, se atribuyen papeles importantes a los receptores glutamatérgicos, en particular en relación con la conducción del impulso nervioso, la plasticidad sináptica, el desarrollo del sistema nervioso, el aprendizaje y la memoria.

El glutamato es también la principal neurotoxina endógena, siendo responsable de la muerte neuronal observada después de la isquemia, hipoxia, ataques epilépticos o traumatismos cerebrales. Por tanto, se considera claramente que los receptores del glutamato están involucrados en diversos trastornos del sistema nervioso y enfermedades neurodegenerativas.

El sistema glutamatérgico incluye receptores y transportadores del glutamato, así como enzimas del metabolismo del glutamato. Se han caracterizado dos tipos principales de receptores glutamatérgicos: Receptores ionotrópicos (iGluRs) y metabotrópicos (mGluRs). Los receptores ionotrópicos del glutamato se han identificado según su farmacología y, posteriormente, a través de la biología molecular. La familia iGiuR incluye el NMDA (N-metil-D-aspartato), AMPA (alfaamino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico) y las subfamilias de receptores de kainato, llamadas así por el agonista químico que se une selectivamente a los miembros de la subfamilia. Los iGluRs son canales iónicos regulados por voltaje que permiten la entrada de cationes en la unión con el glutamato. Son responsables directos de la generación de potenciales de acción, inician cambios neuroplásticos en el SNC, y son responsables de muchas enfermedades, incluido el dolor crónico. Los receptores del glutamato metabotrópicos son una familia de siete receptores acoplados a la proteína G del dominio transmembrana (GPCR). Hasta ahora, se han identificado ocho subtipos de mGluR (mGluR1-mGluR8) y se han clasificado en tres grupos (I-III) basándose en la homología de secuencia, en el mecanismo de transducción y en el perfil farmacológico. Los mGluRs pertenecen a la familia 3 de la superfamilia de GPCR, y como tales, se caracterizan por un dominio amino terminal extracelular grande donde se encuentra localizado el sitio de unión al glutamato. Los mGluRs están localizados en todo el sistema nervioso (central y periférico) y se ha demostrado que desempeñan un papel en la homeostasis en muchos sistemas orgánicos. Se ha encontrado que desempeñan un papel importante, en particular, en la inducción de la potenciación a largo plazo (LTP) y la depresión a largo plazo (LTD) de la transmisión sináptica, en la regulación de los reflejos baroceptivos, el aprendizaje espacial, el aprendizaje motor, la integración postural y cinética, y se considera que están implicados en enfermedades degenerativas agudas o crónicas como la enfermedad de Parkinson, la discinesia inducida por levodopa, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, ataxia espinocerebelosa, epilepsia o enfermedad de Huntington, así como trastornos neuropsiquiátricos como la ansiedad, la depresión, el trastorno del espectro autista, trastorno por estrés postraumático y esquizofrenia.

Por tanto, se ha demostrado claramente que las vías glutamatérgicas están involucradas en la fisiopatología de una serie de daños y lesiones neuronales. Muchos trastornos del sistema nervioso, incluyendo la epilepsia y los procesos degenerativos crónicos o agudos, como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (Mattson MP., Neuromolecular Med., 3 (2), 65 - 94, 2003), pero también la demencia inducida por el SIDA, la esclerosis múltiple, la atrofia muscular espinal, la retinopatía, el accidente cerebrovascular, la isquemia, la hipoxia, la hipoglucemia y diversas lesiones cerebrales traumáticas, implican la muerte de células neuronales causada por niveles desequilibrados de glutamato. También se ha demostrado que la neurotoxicidad inducida por fármacos, por ejemplo los efectos neurotóxicos de la metanfetamina (METH) en las neuronas dopaminérgicas estriatales, podría en realidad estar mediada por una sobreestimulación de los receptores del glutamato (Stephans SE y Yamamoto BK, Synapse 17 (3), 203 - 9, 1994). También se han observado efectos antidepresivos y ansiolíticos de los compuestos que actúan en ratones sobre el glutamato, lo que sugiere que la transmisión glutamatérgica está implicada en la fisiopatología de trastornos afectivos como depresión, trastorno bipolar, esquizofrenia, ansiedad, trastornos del espectro autista y otros trastornos del desarrollo neurológico (Palucha A et al., Pharmacol. Ther. 115 (1), 116 -47, 2007; Cryan JF et al., Eur. J. Neurosc. 17 (11), 2409 - 17, 2003; Conn PJ et al., Trends Pharmacol. Sci. 30 (1), 25 - 31, 2009); Nurnberger JI et al., JAMA Psychiatry 71:657-664, 2014; Narayanan B et al., Transl Psychiatry 5:e588, 2015; Chiocchetti AG et al., J.Neural Transm. 121(9):1081-106, 2014; Soto D. et al., Commun Integr. Biol. 7(1):e27887, 2014). En consecuencia, cualquier compuesto capaz de modular la señalización o función glutamatérgica constituiría un compuesto terapéutico prometedor para muchos trastornos del sistema nervioso.

Además, los compuestos que modulan el nivel o la señalización del glutamato pueden ser de gran valor terapéutico para enfermedades y/o trastornos no mediados directamente por niveles de glutamato y/o malfuncionamiento de los receptores del glutamato, pero que pueden verse afectados por la modificación de los niveles o la señalización de glutamato.

El aminoácido L-glutamato (denominado en el presente texto simplemente glutamato) es el principal neurotransmisor excitatorio en el sistema nervioso central y periférico de los mamíferos (SNC y SNP, respectivamente). Participa en todas las funciones del sistema nervioso y afecta al desarrollo del sistema nervioso en todas las fases, desde la migración, diferenciación y muerte de las neuronas hasta la formación y eliminación de sinapsis. El glutamato se distribuye ubicuamente a altas concentraciones en el sistema nervioso y participa en prácticamente todas las funciones fisiológicas, como el aprendizaje y la memoria, el control motor, el desarrollo de la plasticidad sináptica, la percepción sensorial, la visión, la respiración y la regulación de la función cardiovascular (MeIdrum, 2000). Se sabe que las anomalías en el sistema glutamatérgico incurren en neurotoxicidad y otros efectos perjudiciales sobre la neurotransmisión, la neuroenergética y la viabilidad celular. En consecuencia, se ha realizado un número considerable de estudios para investigar la posible asociación entre el sistema glutamatérgico y los trastornos neurológicos o psiquiátricos.

El glutamato opera a través de dos clases de receptores (Brauner-Osborne H et al., J. Med. Chem. 43 (14), 2609 - 45, 2000). La primera clase de receptores del glutamato está directamente acoplada a la apertura de canales catiónicos en la membrana celular de las neuronas. Por ello se denominan receptores ionotrópicos del glutamato (iGluRs). Los iGluRs se dividen en tres subtipos, que se nombran de acuerdo con sus agonistas selectivos: N-metil-D-aspartato (NMDA), ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico (AMPA), y kainato (KA). La segunda clase de receptores del glutamato consiste en receptores acoplados a la proteína G (GPCRs) llamados receptores metabotrópicos del glutamato (mGluRs). Estos mGluRs se localizan tanto pre- como post-sinápticamente. Están acoplados a múltiples sistemas de segundo mensajero y su papel es regular la actividad de los canales iónicos o enzimas que producen segundos mensajeros a través de las proteínas G que se unen al GTP (Conn PJ y Pin JP., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 37, 205 - 37, 1997). Aunque generalmente no están directamente implicados en la transmisión sináptica rápida, los mGluRs modulan la eficacia de las sinapsis regulando los canales postsinápticos y sus receptores, o la liberación o recaptación presináptica del glutamato. Por tanto, los mGluRs desempeñan un importante papel en una variedad de procesos fisiológicos como la potenciación a largo plazo (LTP) y la depresión a largo plazo (lT d ) de la transmisión sináptica, la regulación de los reflejos barorreceptivos, el aprendizaje espacial, el aprendizaje motor y la integración postural y cinética.

Hasta la fecha, se han clonado y clasificado ocho mGluRs en tres grupos según sus homologías de secuencia, propiedades farmacológicas y mecanismos de transducción de señales. El grupo I incluye mGluR1 y mGluR5, el grupo II mGluR2 y mGluR3 y el grupo III mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8 (Pin JP y Acher F., Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord., 1 (3), 297 - 317, 2002; Schoepp DD et al., Neuropharmacology, 38 (10), 1431 - 76, 1999).

Los ligandos/moduladores mGluR se pueden clasificar en dos familias dependiendo de su sitio de interacción con el receptor (véase Brauner-Osborne H et al., J. Med. Chem. 43 (14), 2609 - 45, 2000 para una revisión). La primera familia consiste en ligandos ortostéricos (o ligandos competitivos) capaces de interactuar con el sitio de unión a glutamato de los mGluRs, que se localiza en la gran parte N-terminal extracelular del receptor (aproximadamente 560 aminoácidos). Ejemplos de ligandos ortostéricos son S-DHPG o LY-367385 para mGluRs del grupo I, LY-354740 o (2R-4R)-APDC para mGluRs del grupo II y ACPT-I o L-AP4 para mGluRs del grupo III. La segunda familia de ligandos mGluRs consiste en ligandos/moduladores alostéricos que interactúan con un sitio diferente del sitio activo extracelular del receptor (ver Bridges TM et al., ACS Chem Biol, 3 (9), 530 - 41, 2008 para una revisión). Su acción tiene como resultado una modulación de los efectos inducidos por el ligando endógeno glutamato. Ejemplos de dichos moduladores alostéricos son Ro-674853, MPEP o JNJ16259685 para mGluRs del grupo I y cBiPES, LY181837 o LY487379 para mGluRs del grupo II.

Se describieron ejemplos de moduladores alostéricos para el subtipo 4 de mGluR (mGluR4). PHCCC, MPEP y SIB1893 (Maj M et al., Neuropharmacology, 45 (7), 895 - 903, 2003; Mathiesen JM et al., Br. J. Pharmacol 138 (6), 1026 - 30, 2003) fueron los primeros descritos en 2003. Más recientemente, se citaron en la literatura moduladores alostéricos positivos más potentes (Niswender CM et al., Mol. Pharmacol 74 (5), 1345 - 58, 2008; Niswender CM et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (20), 5626 - 30, 2008; Williams R et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 19 (3), 962 -6, 2009; Engers DW y otros, J. Med. Chem. 27 de mayo de 2009) y en dos publicaciones de patentes que describen familias de compuestos amido y heteroaromáticos (WO 2009/010454 y WO 2009/010455).

Numerosos estudios han descrito ya las aplicaciones potenciales de moduladores mGiuR en neuroprotección (véase Bruno V et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 21 (9), 1013 - 33, 2001 para una revisión). Por ejemplo, los compuestos antagonistas de mGluRs del grupo I mostraron resultados interesantes en modelos animales para la ansiedad y la lesión neuronal post-isquémica (Pilc A et al., Neuropharmacology, 43 (2), 181 - 7, 2002; Meli E et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 73 (2), 439 - 46, 2002), los agonistas de los mGluRs del grupo II mostraron buenos resultados en modelos animales para Parkinson y ansiedad (Konieczny J et al., Naunyn-Schmiederbergs Arch. Pharmacol., 358 (4), 500 -2 , 1998).

Los moduladores mGluR del grupo III mostraron resultados positivos en varios modelos animales de esquizofrenia (Palucha-Poniewiera A et al., Neuropharmacology, 55 (4), 517 - 24, 2008) y dolor crónico (Goudet C et al., Pain, 137 (1), 112 -24, 2008; Zhang HM et al., Neuroscience, 158 (2), 875 - 84, 2009).

También se demostró que mGluR del grupo III ejerce las acciones excitotóxicas de la homocisteína y el ácido homocisteico que contribuyen a la patología neuronal y a la inmunosenescencia que ocurren en la enfermedad de Alzheimer (Boldyrev AA y Johnson P, J. Alzheimers Dis. 11 (2), 219 - 28, 2007).

Además, los moduladores mGluR del grupo III mostraron resultados prometedores en modelos animales de la enfermedad de Parkinson y la neurodegeneración (Conn PJ et al., Nat. Rev. Neuroscience, 6 (10), 787 - 98, 2005 para una revisión; Vernon AC et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 320 (1), 397 - 409, 2007; Lopez S et al., Neuropharmacology, 55 (4), 483 -90, 2008: Vernon AC et al., Neuroreport, 19 (4), 475 -8, 2008; Williams CJ y col., J. Neurochem., 129 (1), 4 - 20, 2014 para una revisión). Se demostró además con ligandos selectivos que el subtipo mGluR implicado en estos efectos antiparkinsonianos y neuroprotectores era mGluR4 (Marino MJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100 (23), 13668 - 73, 2003; Battaglia G y otros, J. Neurosci. 26 (27), 7222 - 9, 2006; Niswender CM et al., Mol. Pharmacol. 74 (5), 1345 - 58, 2008). Un tratamiento de combinación empleando un modulador alostérico positivo específico de mGluR4, Lu AF21934 y L-DOPA, se examinó además en ratas hemiparkinsonianas (Bennouar KE et al. Neuropharmacology. 2013;66:158-69).

Se demostró también que los moduladores de mGluR4 ejercen una actividad ansiolítica (Stachowicz K et al., Eur. J. Pharmacol., 498 (1 - 3), 153 - 6, 2004) y acciones antidepresivas (Palucha A et al., Neuropharmacology 46 (2), 151 -9, 2004; Klak K et al., Amino Acids 32 (2), 169 - 72, 2006).

Recientemente se mostró que un modulador alostérico positivo de mGluR4, VU0155041, alivia el síndrome similar al autismo en el receptor opioide Mu de ratones knockout, un nuevo modelo animal de los Trastornos del Espectro Autista (Becker JA et al., Neuropsychopharmacology 39(9):2049-60, 2014). Por tanto, los moduladores de mGluR4 tienen un papel potencial en el tratamiento de ASD.

Además, también se demostró que mGluR4 está implicado en la inhibición de la secreción de glucagón (Uehara S., Diabetes 53 (4), 998 - 1006, 2004). Por tanto, los moduladores ortostéricos o alostéricos positivos de mGluR4 tienen potencial para el tratamiento de la diabetes tipo 2 a través de su efecto hipoglucémico.

Además, se demostró que mGluR4 se expresa en la línea celular de cáncer de próstata (Pessimissis N et al., Anticancer Res. 29 (1), 371 - 7, 2009) o de carcinoma colorrectal (Chang HJ et al., Cli. Cancer Res. 11 (9), 3288 - 95, 2005) y se demostró que su activación con PHCCC inhibe el crecimiento de meduloblastomas (lacovelli L et al., J. Neurosci. 26 (32) 8388 - 97, 2006). Por tanto, los moduladores de mGluR4 pueden tener también el papel potencial para el tratamiento de los cánceres.

Finalmente, se demostró que los receptores del sabor umami expresados en los tejidos del gusto son variantes del receptor mGluR4 (Eschle BK., Neuroscience, 155 (2), 522 - 9, 2008). Como consecuencia, los moduladores de mGluR4 también pueden ser útiles como agentes de sabor, agentes de aroma, agentes de potenciación del aroma o aditivos alimentarios.

Las estructuras de núcleo derivadas de cromona para compuestos farmacéuticamente activos se describieron en la solicitud de patente WO 2004/092154. En esta última solicitud, se describen como inhibidores de las quinasas de proteína.

El documento EP-A-0787723 se refiere a derivados específicos del ácido ciclopropacromenocarboxílico que se dice que tienen actividad antagonista mGluR.

Una nueva clase de ligandos de receptores metabotrópicos del glutamato se describe en WO 2011/051478. Los derivados de la oxima de cromona que se proporcionan en este documento son moduladores altamente potentes de los mGluRs, particularmente moduladores alostéricos positivos de mGluR4, y se pueden usar ventajosamente como productos farmacéuticos, en particular en el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y/o psiquiátricos agudos y crónicos.

Últimamente, se ha encontrado sorprendentemente que un nuevo derivado de la oxima de cromona de la clase de compuestos descrita en el documento WO 2011/051478 no solo muestra una potente actividad como modulador alostérico positivo de mGluRs sino que también tiene propiedades farmacocinéticas altamente ventajosas (solicitud de patente europea n° EP 14 182468.0 sin publicar). En particular, se ha encontrado que este nuevo compuesto de fórmula (I), como se muestra más adelante, presenta una exposición cerebral mejorada después de la administración oral en comparación con los compuestos que se enseñan en el documento WO 2011/051478, lo que lo hace muy adecuado como medicamente contra trastornos neurológicos, incluyendo la enfermedad de Parkinson.

El tratamiento de la enfermedad de Pakinson (PD) se ha revolucionado con el desarrollo de la levodopa (esto es, L-3,4-dihidroxifenilalanina; también denominada "L-DOPA"), que es la referencia para tratar la enfermedad de Parkinson desde 1956 y beneficia a prácticamente todos los pacientes de PD. Incluso hoy en día, es todavía el fármaco preferido, en particular en los estadios avanzados de PD.

Una desventaja importante de la terapia con levodopa, sin embargo, es el desarrollo de la discinesia inducida por levodopa (también denominada “discinesia inducida por L-DOPA” o “LID” por sus siglas en inglés “L-DOPA-induced dyskinesia”), que resulta como efecto secundario del tratamiento con levodopa, particularmente después de la administración crónica de levodopa, y constituye una discapacidad grave para los pacientes afectados (Thanvi B et al., Postgrad Med J. 2007;83(980):384-8; Fahn S. Ann Neurol. 2000;47(4 Suppl 1):S2-11; Brotchie JM et al. J Neural Transm. 2005;112(3):359-91; y Fox SH & Brotchie JM (eds.), Levodopa-induced Dyskinesiain Parkinson's Disease, Springer London, 2014). La discinesia inducida por levodopa se produce en más del 50% de pacientes de PD después de 5 a 10 años de tratamiento con levodopa (Obeso JA et al. Neurology. 2000;55(11 Suppl 4):S13-23) y afecta a casi todos los pacientes de PD tratados con levodopa en algún momento durante el transcurso de la enfermedad (Rascol O et al. Mov Disord. 2015;30(11):1451-60). Aunque se han hecho distintos intentos para resolver la discinesia inducida por levodopa (Del Sorbo F et al. J Neurol. 2008;255 Suppl 4:32-41; Tambasco N et al., Parkinsons Dis.

2012;2012:745947; Thanvi B et al., loc. cit.; y Rascol O et ai., loc. cit.), este trastorno todavía resulta devastador para muchos pacientes que reciben terapia con levodopa. Por lo tanto, y dado que el 86% de los pacientes de PD de todo el mundo están siendo tratados actualmente con levodopa, todavía existe la necesidad clínica urgente y aún no resuelta de terapias nuevas y mejoradas para la discinesia inducida por levodopa.

En el contexto de la presente invención, se encontró de manera sorprendente que el compuesto de fórmula (I), como se describe y se define más adelante, es muy eficaz en la prevención y/o tratamiento de la discinesia inducida por levodopa, como se ha demostrado también en el modelo de mono MPTP (véanse los Ejemplos 3 y 5). Así, la presente invención resuelve el problema de proporcionar un medio nuevo y eficaz para la intervención terapéutica de la discinesia inducida por levodopa. Además, la invención también resuelve el problema de proporcionar una terapia mejorada para la enfermedad de Parkinson, con un perfil de efectos secundarios particularmente ventajoso (véanse los Ejemplos 3 y 4). El compuesto de fórmula (I) según la presente invención presenta además propiedades farmacocinéticas muy beneficiosas, particularmente en términos de penetración en el cerebro (véase el Ejemplo 2). Así, la presente invención proporciona un compuesto con la siguiente fórmula (I):

o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento o prevención de la discinesia inducida por levodopa. La invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento o prevención de la discinesia inducida por levodopa. El compuesto de fórmula (I) también se denomina "PXT002331" en esta memoria descriptiva.

Por lo tanto, la invención se refiere al compuesto 6-(3-morfolin-4-il-propil)-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-cromen-4-ona oxima o a una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, o a una composición farmacéutica que comprende cualquiera de las entidades antes mencionadas en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o prevención de la discinesia inducida por levodopa.

La presente invención también se refiere al uso del compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la discinesia inducida por levodopa. Además, la descripción proporciona un método para tratar o prevenir la discinesia inducida por levodopa, el método comprende administrar el compuesto de fórmula (I) o a una sal, solvato o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica que comprende cualquiera de las entidades antes mencionadas en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable a un sujeto que lo necesite (preferiblemente un mamífero y más preferiblemente un ser humano). La invención se refiere además al compuesto de fórmula (I) o a una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica que comprende cualquiera de las entidades antes mencionadas en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o prevención de la discinesia inducida por levodopa ejerciendo una actividad antidiscinética.

Además, la presente invención se refiere al tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson, usando el compuesto de fórmula (I) en combinación con levodopa. Esta estrategia de terapia conjunta es particularmente ventajosa ya que permite prevenir o reducir la discinesia inducida por levodopa que tiene lugar como efecto secundario del tratamiento con levodopa, como también se demuestra en el Ejemplo 5. La administración combinada del compuesto de fórmula (I) con levodopa permite además administrar dosis de levodopa inferiores obteniendo un efecto antiparkinsoniano comparable al efecto antiparkinsoniano de dosis superiores de levodopa sola (véase el Ejemplo 3), lo que también contribuye a la ventaja de un perfil de efectos secundarios mejorado de esta combinación terapéutica, incluyendo la supresión o reducción de la discinesia inducida por levodopa. Además, el compuesto de fórmula (I) no sólo permite administrar dosis reducidas de levodopa, sino que también ejerce un potente efecto antidiscinético por sí mismo (véase el Ejemplo 5), lo que hace a este compuesto muy ventajoso para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson en combinación con levodopa.

Así, la presente invención también se refiere al compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson, donde dicho compuesto es para administrar en combinación con levodopa o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable. De la misma manera la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson, donde dicha composición farmacéutica es para administrar en combinación con levodopa o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable.

La invención se refiere además a la levodopa o a una sal, solvato o profármaco de la misma farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson, donde dicha levodopa o la sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable es para administrar en combinación con el compuesto de fórmula (I) según la presente invención o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende levodopa o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson, en donde la composición farmacéutica es para administrar en combinación con el compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para uso en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson, en donde la composición farmacéutica comprende: (i) un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; (ii) levodopa o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable; y (iii) un excipiente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere además al uso del compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson, donde dicho medicamento es para administrar en combinación con levodopa o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere al uso de levodopa o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson, donde dicho medicamento es para administrar en combinación con el compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. Además, la descripción proporciona un método para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson, método que comprende la administración del compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable en combinación con levodopa o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable a un sujeto que lo necesite (preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un ser humano).

Se ha encontrado que el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención retiene sustancialmente la potente actividad terapéutica del compuesto estructuralmente relacionado de acuerdo con el Ejemplo 127 del documento WO 2011/051478, mientras que inesperadamente muestra propiedades farmacocinéticas considerablemente mejoradas y, en particular, una exposición cerebral mejorada en gran medida, como también se demostró en el Ejemplo 2.

Compuesto de formula (I) Ejemplo 127 del documento WO 2011/051478

("PXT002331") ("PXT001858")

Potencia en mGluR4: pECso = 7,12 Potencia en mGluR4: pEC⁵⁰= 7,44

Cerebro AUC(⁰-inf) (h*ng/g) ⁽¹⁰mg/kg p.o.) = 2713 Cerebro AUC(⁰-inf) (h*ng/g) ⁽¹⁰mg/kg p.o.) = 838

Relación cerebro/plasma (¹=^1,5h) = 6,5 Relación cerebro/plasma (¹=^1,5h) = 2,0

Estas propiedades farmacocinéticas mejoradas hacen al compuesto de fórmula (I) altamente ventajoso como producto farmacéutico, particularmente como producto farmacéutico con penetración en el cerebro. De acuerdo con este perfil farmacocinético ventajoso, se ha demostrado además que el compuesto de fórmula (I) muestra una potente eficacia antiparkinsoniana en un modelo MPTP-macaco de la enfermedad de Parkinson, en particular a dosis inferiores o iguales a 25 mg/kg por administración oral, como se detalla en el Ejemplo 3.

De acuerdo con la presente invención, el compuesto de fórmula (I) es útil como modulador de penetración cerebral de mGluRs del sistema nervioso en particular, como modulador alostérico positivo penetrante en el cerebro, de mGluR4.

La discinesia inducida por levodopa es una afección patológica reconocida y diferenciada, que está causada por la exposición prolongada a la levodopa. La discinesia puede tener lugar en el pico del efecto de la levodopa, al principio y al final de la dosis o entre dosis de levodopa. Los pacientes de PD son particularmente propensos a desarrollar esta afección porque la levodopa se usa principalmente para tratar la enfermedad de Parkinson y la toman la mayoría de los pacientes de PD. Los pacientes que padecen discinesia inducida por levodopa pueden mostrar distintos movimientos incontrolados, en particular movimientos coréicos, distónicos, atetoides y/o balísticos. Se han descrito varios tipos diferentes de discinesia inducida por levodopa en los pacientes de PD, que se clasifican basándose en su aparición en relación con las fases on-off del paciente de PD (véase, p.ej., Fox SH y Brotchie JM (eds.), Levodopa-Induced Dyskinesia in Parkinson's Disease, Springer London, 2014). La presente invención se refiere en particular al tratamiento o prevención de la discinesia inducida por levodopa en pacientes/sujetos que padecen la enfermedad de Parkinson, incluyendo específicamente la discinesia inducida por levodopa en una fase on (p. ej. la discinesia inducida por levodopa en el pico de la dosis, o la discinesia inducida por levodopa en una onda cuadrada), la discinesia inducida por levodopa en una fase off y la discinesia inducida por levodopa difásica.

El alcance de la invención abarca todas las formas de sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I), que puede formarse, por ejemplo, por protonación de un átomo que porta un par de electrones solitario que es susceptible de protonación, tal como un grupo amino, con un ácido inorgánico u orgánico, o como sal de un grupo hidroxi con un catión fisiológicamente aceptable, como son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de sales de adición de base comprenden, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio o magnesio; sales de amonio; sales de aminas alifáticas tales como trimetilamina, trietilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, sales de procaína, sales de meglumina, sales de dietanol amina o sales de etilendiamina, sales de aralquil amina tales como sales de N,N-dibenciletilendiamina, sales de benetamina; sales de aminas aromáticas heterocíclicas tales como sales de piridina, sales de picolina, sales de quinoleína o sales de isoquinoleína; sales de amonio cuaternario tales como sales de tetrametilamonio, sales de tetraetilamonio, sales de benciltrimetilamonio, sales de benciltrietilamonio, sales de benciltributilamonio, sales de metiltrioctilamonio o sales de tetrabutilamonio; y sales básicas de aminoácidos tales como sales de arginina o sales de lisina. Los ejemplos de sales de adición de ácido comprenden, por ejemplo, sales de ácidos minerales tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sales de sulfato, sales de nitrato, sales de fosfato (tales como, por ejemplo, sales fosfato, hidrógeno-fosfato o dihidrogeno-fosfato), sales de carbonato, sales hidrógenocarbonato o sales perclorato; sales de ácidos orgánicos tales como sales acetato, propionato, butirato, pentanoato, hexanoato, heptanoato, octanoato, ciclopentanopropionato, undecanoato, lactato, maleato, oxalato, fumarato, tartrato, malato, citrato, nicotinato, salicilato o ascorbato; sales sulfonato tales como metanosulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato (tosilato), 2-naftalenosulfonato, 3-fenilsulfonato o sales de canforsulfonato; y sales de aminoácidos ácidos tales como sales aspartato o glutamato. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas del compuesto de fórmula (I) incluyen una sal hidrocloruro, una sal hidrobromuro, una sal mesilato, una sal sulfato, una sal tartrato, una sal fumarato, una sal acetato, una sal citrato y una sal fosfato. Una sal farmacéuticamente aceptable particularmente preferida del compuesto de fórmula (I) es una sal hidrocloruro. Por consiguiente, se prefiere que el compuesto de fórmula (I) esté en forma de sal de hidrocloruro, sal de hidrobromuro, sal de mesilato, sal de sulfato, sal de tartrato, sal de fumarato, sal de acetato, sal de citrato, o sal de fosfato. Más preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) está en forma de una sal hidrocloruro. Aún más preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) está en forma de sal bishidrocloruro monohidrato (es decir, ^2 HCl ^ O ) .

Además, el alcance de la invención abarca formas sólidas del compuesto de fórmula (I) en cualquier forma solvatada, incluyendo, por ejemplo, solvatos con agua, por ejemplo hidratos, o con disolventes orgánicos tales como, por ejemplo, metanol, etanol o acetonitrilo, es decir como un metanolato, etanolato o acetonitrilato, respectivamente; o en forma de cualquier polimorfo. Se ha de entender que tales solvatos del compuesto de fórmula (I) también incluyen solvatos de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I).

Además, la presente invención abarca los isómeros configuracionales o conformacionales, del compuesto de fórmula (I), ya sea en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. En particular, el compuesto de fórmula (I) puede tener la configuración (E) o la configuración (Z) en el grupo oxima (=N- OH) como se muestra a continuación, y la presente invención abarca el isómero (E) del compuesto de fórmula (I), el isómero (Z) del compuesto de fórmula (I) y las mezclas del isómero (E) y el isómero (Z) del compuesto de fórmula (I).

isómero (E) del compuesto de fórmula (I) isómero (Z) del compuesto de fórmula (I)

Se prefiere que el compuesto de fórmula (I) sea el isómero (E), que es particularmente ventajoso en términos de su actividad. Por consiguiente, se prefiere que al menos el 70% en moles, más preferiblemente al menos el 80% en moles, incluso más preferiblemente al menos el 90% en moles, aún más preferiblemente al menos el 95% en moles, incluso más preferiblemente al menos el 98% en moles y aún más preferiblemente al menos el 99% en moles del compuesto de fórmula (I) esté presente en forma del isómero (E). Del mismo modo, se prefiere que al menos el 70% en moles, más preferiblemente al menos el 80% en moles, incluso más preferiblemente al menos el 90% en moles, aún más preferiblemente al menos el 95% en moles, incluso más preferiblemente al menos el 98% en moles y aún más preferiblemente al menos el 99% en moles del compuesto de fórmula (I) o la sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo que está contenido en la composición farmacéutica de la presente invención esté en forma del isómero (E), es decir, tenga la configuración (E) en el grupo oxima comprendido en el compuesto de fórmula (I).

Profármacos farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) son derivados que tienen grupos escindibles químicamente o metabólicamente y se convierten, mediante solvolisis o bajo condiciones fisiológicas, en el compuesto de fórmula (I) que es farmacéuticamente activo in vivo. Los profármacos del compuesto de fórmula (I) se pueden formar de una manera convencional con un grupo funcional del compuesto, tal como un grupo hidroxi. La forma derivada del profármaco ofrece a menudo ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejidos o liberación retardada en un organismo de mamífero (véase Bundgaard, H., Design of Prodrugs, pp. 7 - 9, 21 - 24, Elsevier, Amsterdam 1985). Dichos profármacos incluyen, por ejemplo, un derivado aciloxi preparado haciendo reaccionar el grupo hidroxilo del compuesto de fórmula (I) con un haluro de acilo adecuado o un anhídrido de ácido adecuado. Un derivado aciloxi especialmente preferido como profármaco es -OC(=O)-CH³, -OC(=O)-C²H⁵, -OC(=O)-C³H⁷, -OC(=O)-(terc-butilo), -OC(=O)-C-i⁵H³¹, -OC(=O)-CH²CH²COONa, -O(C=O)-CH(NH²)CH³o -OC(=O)-CH²-N(CH³)². Por consiguiente, el profármaco farmacéuticamente aceptable puede ser un compuesto de fórmula (I), en donde el grupo oxima -OH está en forma de O-acil-oxima (o derivado aciloxi) tal como, por ejemplo, -OC(=O)-CH³, -OC(=O)-C²H⁵, -OC(=O)-C³H⁷, -OC(=O)-(terc-butilo), -OC(=O)-C-i5H31, -OC(=O)-CH²CH²COONa, -O(C=O)-CH(NH²)CH³o -OC(=O)-CH²-N(CH³)². El grupo oxima -OH del compuesto de fórmula (I) puede estar también en forma de O-alquil-oxima tal como, por ejemplo, -O-CH³, -O-C²H⁵, -O-C³H⁷o -O-( terc-butilo). El grupo oxima -OH del compuesto de fórmula (I) también puede estar en forma de un O-dialquilfosfiniloxi tal como -O-P(=O)-[O-(CH³)²], -O-P(=O)-[O-(C²-C⁵)²], -O-P(=O)-[O-(C³-C⁷)²] o -O-P(=O)-[O-(terc-butilo)²] o en forma de un ácido O-fosfórico -O-P(=O)-(OH)²o en forma de un ácido O-sulfúrico -O-SO²-OH. Así pues, el profármaco farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la presente descripción es preferiblemente un compuesto de fórmula (I), en donde el grupo oxima -OH está en forma de grupo O-acil-oxima, grupo O-dialquilfosfiniloxi, grupo ácido O-fosfórico o grupo ácido O-sulfúrico.

El alcance de la presente invención abarca además todas las formas de sal de levodopa farmacéuticamente aceptables, que pueden formarse, p. ej., por protonación del grupo amino comprendido en la levodopa con un ácido orgánico o inorgánico, o también una sal del grupo ácido carboxílico y/o de uno o ambos grupos hidroxilo comprendidos en la levodopa con un catión fisiológicamente aceptable. Sales de adición de base ejemplares comprenden, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio o magnesio; sales de amonio; sales de amina alifática tales como trimetilamina, trietilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, sales de procaína, sales de meglumina, sales de dietanol amina o sales de etilendiamina; sales de aralquilamina tales como sales de N,N-dibenciletilendiamina, sales de benetamina; sales de amina aromática heterocíclica tales como sales de piridina, sales de picolina, sales de quinolina o sales de isoquinolina; sales de amonio cuaternario tales como sales de tetrametilamonio, sales de tetraetilamonio, sales de benciltrimetilamonio, sales de benciltrietilamonio, sales de benciltributilamonio, sales de metiltrioctilamonio o sales de tetrabutilamonio; y sales de aminoácidos basicos tales como sales de arginina o sales de lisina. Sales de adición de ácido ejemplares comprenden, por ejemplo, sales de ácidos minerales tales como sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sales de sulfato, sales de nitrato, sales de fosfato (tales como, p. ej., sales de fosfato, hidrogenofosfato o dihidrogenofosfato), sales de carbonato, sales de hidrogenocarbonato o sales de perclorato; sales de ácidos orgánicos tales como sales de acetato, propionato, butirato, pentanoato, hexanoato, heptanoato, octanoato, ciclopentanopropionato, undecanoato, lactato, maleato, oxalato, fumarato, tartrato, malato, citrato, nicotinato, benzoato, salicilato o ascorbato; sales de sulfonato tales como sales de metanosulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato (tosilato), 2-naftalenosulfonato, 3-fenilsulfonato o camforsulfonato; y sales de aminoácidos ácidos tales como sales de aspartato o glutamato. Una sal de levodopa farmacéuticamente aceptable preferida es hidrocloruro de levodopa (p. ej., como se describe en WO 2007/011701).

El alcance de la invención también abarca formas sólidas de levodopa en cualquier forma solvatada, incluyendo p. ej. solvatos con agua, por ejemplo hidratos, o con disolventes orgánicos tales como, p. ej., metanol, etanol o acetonitrilo, esto es, como un metanolato, etanolato o acetonitrilato, respectivamente; o en forma de cualquier polimorfo. Ha de entenderse que tales solvatos también incluyen solvatos de una sal de levodopa farmacéuticamente aceptable.

Los profármacos de levodopa farmacéuticamente aceptables son conocidos en la técnica y se describen, p. ej., en Di Stefano A et al. Curr Pharm Des. 2011;17(32):3482-93, Di Stefano A et al. Molecules. 2008;13(1):46-68, Karaman R. Chem Biol Drug Des. 2011;78(5):853-63, y en las referencias citadas en ellos. Típicamente, los profármacos de levodopa son formas químicamente modificadas de este agente activo, que deben someterse a una transformación enzimática y/o química in vivo para liberar el agente activo levodopa, con lo que se pueden lograr una absorción mejorada y una actividad farmacológica prolongada en comparación con la levodopa administrada directamente. En particular, profármacos de levodopa farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos en los que el grupo carboxi de la levodopa está en forma de éster, aquellos en los que el grupo amino de la levodopa está en forma de amida, aquellos en los que uno o ambos grupos hidroxi de la levodopa están en forma de éster, y cualquier combinación de los mismos (incluyendo también cualesquiera combinaciones de los grupos específicos del profármaco mencionados a continuación), así como sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de tales profármacos. Por ejemplo, el grupo 3-hidroxi y/o el grupo 4-hidroxi de la levodopa puede estar en forma de un grupo -O-CO-(C1-6 alquilo), -O-CO-(C2-6 alquenilo), -O-CO-(C0-4 alquileno)-arilo, o -O-CO-(C0-4 alquileno)-heteroarilo, tal como, p. ej., -O-CO-CH3, -O-CO-CH2CH3, -O-CO-CH(CH3)2, -O-CO-C(CH3)3, -O-CO-CH2C(CH3)3, -O-CO-CH2CH(CH3)2, -O-CO-C(CH3)2CH2CH3, -O-CO-(n-butilo), -O-CO-hexenilo, -O-CO-fenilo, -O-CO-bencilo o -O-CO-CH2CH2-fenilo. El grupo carboxi de la levodopa puede estar en forma de un grupo -COO-(C1-6 alquilo), -COO-(C2-6alquenilo), -COO-(C0-4 alquileno)-arilo o -COO-(C0-4 alquileno)-heteroarilo, tal como, p. ej., -COO-CH3, -COO-Ch 2Ch 3, -Co O-CH(CH3)2, -COO-C(CH3)3, -COO-CH2C(CH3)3, -COO-CH2CH(CH3)2, -COO-C(CH3)2CH2CH3, -COO-(n-butilo), -COO-hexenilo, -COO-fenilo, -COO-bencilo o -COO-CH2CH2-fenilo. El grupo amino de la levodopa puede estar en forma de un grupo -NH-CO-(C1-6 alquilo), tal como, p. ej., -NH-CO-CH3 o -NH-CO-CH2CH3. Además, el grupo carboxi y/o el grupo amino de la levodopa también pueden estar en forma de amida formada con un aminoácido, con un dipéptido o con un tripéptido (p. ej., el grupo carboxi de la levodopa puede formar una amida con un grupo amino de un aminoácido, de un dipéptido o de un tripéptido, y/o el grupo amino de la levodopa puede formar una amida con un grupo carboxi de un aminoácido, de un dipéptido o de un tripéptido). También se pueden usar derivados glicosílicos de levodopa. Además cualquiera de los profármacos a los que se refieren Di Stefano A et al. Curr Pharm Des.

2011;17(32):3482-93, Di Stefano A et al. Molecules. 2008;13(1):46-68, o Karaman R. Chem Biol Drug Des.

2011;78(5):853-63, o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable, puede también utilizarse como profármaco de levodopa farmacéuticamente aceptable según la presente descripción. Se prefiere particularmente que el profármaco de levodopa farmacéuticamente aceptable se seleccione de melevodopa, etilevodopa, XP21279, y sales y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.

El compuesto de fórmula (I), opcionalmente en combinación con levodopa, se puede administrar per se o se puede formular como un medicamento. Dentro del alcance de la presente invención hay composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo el compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en el presente texto. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos, diluyentes, cargas, agentes desintegrantes, agentes lubricantes, aglutinantes, colorantes, pigmentos, estabilizantes, conservantes o antioxidantes.

Las composiciones farmacéuticas pueden formularse mediante técnicas conocidas por los expertos en este campo, tales como las técnicas publicadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edición. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse como formas de dosificación para administración oral, parenteral, tal como intramuscular, intravenosa, subcutánea, intradérmica, intraarterial, rectal, nasal, tópica, en aerosol o vaginal. Las formas de dosificación para administración oral incluyen comprimidos recubiertos y no recubiertos, cápsulas de gelatina blanda, cápsulas de gelatina dura, pastillas, trociscos, soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes, elixires, polvos y gránulos para reconstitución, polvos y gránulos dispersables, gomas medicinales, tabletas masticables y tabletas efervescentes. Las formas de dosificación para administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, dispersiones y polvos y gránulos para reconstitución. Las emulsiones son una forma de dosificación preferida para administración parenteral. Las formas de dosificación para administración rectal y vaginal incluyen supositorios y óvulos. Las formas de dosificación para administración nasal pueden administrarse por inhalación e insuflación, por ejemplo, mediante un inhalador calibrado. Las formas de dosificación para administración tópica incluyen cremas, geles, pomadas, ungüentos, parches y sistemas de administración transdérmica.

El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente que comprenden el compuesto de fórmula (I) se pueden administrar a un sujeto por cualquier vía de administración conveniente, ya sea sistémicamente/periféricamente o en el sitio de acción que se desee, incluyendo, pero sin ser limitante, uno o más de: oral (por ejemplo, como comprimido, cápsula o solución ingerible), tópico (por ejemplo, transdérmico, intranasal, ocular, bucal y sublingual), parenteral (por ejemplo, utilizando técnicas de inyección o técnicas de infusión, e incluyendo por ejemplo mediante inyección, por ejemplo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcutánea, intraarticular, subaracnoidal, o intraesternal, por ejemplo implante de un depósito, por ejemplo por vía subcutánea o intramuscular), pulmonar (por ejemplo, mediante terapia de inhalación o insuflación usando, por ejemplo, un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o la nariz), gastrointestinal, intrauterina, intraocular, subcutánea, oftálmica (incluyendo intravítrea o intracameral), rectal y vaginal. Se prefiere en particular que el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención o las composiciones farmacéuticas de la invención sean administradas oralmente.

Si dicho compuesto o composiciones farmacéuticas se administran por vía parenteral, los ejemplos de dicha administración incluyen una o más de las siguientes: intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea administrando el compuesto o las composiciones farmacéuticas, y/o mediante el uso de técnicas de infusión. Para la administración parenteral, el compuesto se utiliza mejor en forma de solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo suficientes sales o glucosa para hacer que la solución sea isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deben estar adecuadamente tamponadas (preferiblemente a un pH entre 3 y 9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica.

Dicho compuesto o composiciones farmacéuticas puede también administrarse por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, pulsada o controlada. La administración peroral del compuesto o composición farmacéutica de acuerdo con la invención es particularmente preferida.

Los comprimidos pueden contener excipientes como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico y glicina, desintegrantes como el almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), glicolato de almidón sódico, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y acacia. Además, se pueden incluir agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, celulosa, azúcar de leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para suspensiones acuosas y/o elixires, el agente puede combinarse con varios agentes edulcorantes o saborizantes, materia colorante o tintes, con agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos.

Alternativamente, dicho compuesto o composiciones farmacéuticas se pueden administrar en forma de supositorio o pesario, o se pueden aplicar tópicamente en forma de gel, hidrogel, loción, solución, crema, pomada o polvo para espolvorear. El compuesto de la presente invención también puede administrarse por vía dérmica o transdérmica, por ejemplo mediante el uso de un parche cutáneo.

Dicho compuesto o composiciones farmacéuticas pueden también administrarse por vía pulmonar, por vía rectal o por vía ocular. Para uso oftálmico, pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica, a pH ajustado o, preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica, a pH ajustado, opcionalmente en combinación con un conservante tal como un cloruro de bencilalconio. Alternativamente, pueden formularse en una pomada tal como vaselina.

Para la aplicación tópica en la piel, dicho compuesto o composiciones farmacéuticas se pueden formular como una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto, por ejemplo, en una mezcla con uno o más de los siguientes compuestos: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, cera emulsionante y agua. Alternativamente, pueden formularse como una loción o una crema adecuada, suspendida o disuelta, por ejemplo, en una mezcla de uno o más de los siguientes componentes: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de cetilésteres, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.

Típicamente, un médico determinará la dosis real que será más adecuada para un sujeto concreto. El nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto concreto en particular pueden variar y dependerán de diversos factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, salud en general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la afección en particular y el sujeto concreto que se encuentra en tratamiento.

Una dosis propuesta, pero no limitante, del compuesto de fórmula (I) para administración a un ser humano (de aproximadamente 70 kg de peso corporal) puede ser de 0,05 a 2000 mg, preferiblemente de 0,1 mg a 1000 mg, del ingrediente activo por unidad de dosis. La dosis unitaria puede ser administrada, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. La dosis dependerá de la vía de administración. Otra dosis particularmente preferida del compuesto de fórmula (I) para administración peroral a un mamífero (como un ser humano) es de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal (por ejemplo, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg o 25 mg/kg), la cual dosis se puede administrar, por ejemplo, 1,2, 3 o 4 veces al día (preferiblemente dos veces al día). Aún más preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) se ha de administrar a un sujeto (por ejemplo, un mamífero, preferiblemente un ser humano) dos veces al día a una dosis, por cada administración, de 2 a 25 mg/kg de peso corporal. Se apreciará que puede ser necesario realizar variaciones rutinarias de la dosis dependiendo de la edad y del peso del paciente/sujeto, así como de la gravedad de la afección a tratar. La dosis precisa y la vía de administración serán finalmente a discreción del médico o del veterinario responsable.

El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención se puede administrar en monoterapia para el tratamiento o prevención de la discinesia inducida por levodopa (por ejemplo, sin administrar al mismo tiempo ningún agente terapéutico adicional contra la discinesia inducida por levodopa). Sin embargo, para el tratamiento o prevención de la discinesia inducida por levodopa, el compuesto de fórmula (I) se puede también administrar en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos. Cuando el compuesto de fórmula (I) se usa para el tratamiento o prevención de la discinesia inducida por levodopa en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra esta misma afección, la dosis de cada compuesto puede diferir de la dosis cuando el compuesto correspondiente se usa solo. La combinación del compuesto de fórmula (I) con uno o más agentes terapéuticos diferentes puede comprender la administración simultánea/concomitante del compuesto de fórmula (I) y el otro u otros agentes terapéuticos (ya sea en una única formulación farmacéutica o en formulaciones farmacéuticas distintas), o la administración secuencial/separada del compuesto de fórmula (I) y el otro u otros agentes terapéuticos.

El sujeto en el que se quiere tratar o prevenir la discinesia inducida por levodopa según la invención, típicamente sigue tomando levodopa, p. ej., antes, a la vez o después de la administración del compuesto de fórmula (I). Por tanto, la presente invención también se refiere al compuesto de fórmula (I) o a una sal, solvato o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, o a una composición farmacéutica que comprende cualquiera de las entidades antes mencionadas en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o prevención de la discinesia inducida por levodopa en un sujeto (preferiblemente un ser humano) que está tomando levodopa o una sal, solvato o profármaco de la misma farmacéuticamente aceptable. Asimismo la invención se refiere al compuesto de fórmula (I) o a una sal, solvato o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, o a una composición farmacéutica que comprende cualquiera de las entidades antes mencionadas en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o prevención de la discinesia inducida por levodopa, donde dicho compuesto es para administrar en combinación con levodopa o una sal, solvato o profármaco de la misma farmacéuticamente aceptable. El compuesto de fórmula (I) (o la sal, solvato o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable) y la levodopa (o la sal, solvato o profármaco de la misma farmacéuticamente aceptable) pueden administrarse de forma simultánea/concomitante, bien en una formulación farmacéutica única o en formulaciones farmacéuticas separadas, o pueden administrarse de forma secuencial. Es preferible que el compuesto de fórmula (I) y la levodopa se administren simultáneamente, o que el compuesto de fórmula (I) se administre primero, seguido por la administración de levodopa. El compuesto de fórmula (I) y la levodopa se pueden administrar por cualquier ruta conveniente, como se describe anteriormente, y preferiblemente ambos se administran oralmente.

Como se describe anteriormente, la presente invención se refiere, en particular, al tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson, usando el compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable en combinación con levodopa o una sal, solvato o profármaco de la misma farmacéuticamente aceptable. Así, la invención se refiere al compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson, donde el compuesto de fórmula (I) es para administrar en combinación con levodopa. El compuesto de fórmula (I) (o la sal, solvato o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable) y la levodopa (o la sal, solvato o profármaco de la misma farmacéuticamente aceptable) se pueden administrar de forma simultánea/concomitante o secuencial. En el caso de la administración secuencial, el compuesto de fórmula (I) se puede administrar en primer lugar, y después administrar levodopa (p. ej., al menos aproximadamente 5 min después de la primera administración, preferiblemente de aproximadamente 5 min a aproximadamente 3 horas después de la primera administración, más preferiblemente aproximadamente de 10 min a aproximadamente 1 hora después de la primera administración). También se puede administrar la levodopa en primer lugar, y después administrar el compuesto de fórmula (I) (p. ej., al menos aproximadamente 5 min después de la primera administración, preferiblemente de aproximadamente 5 min a aproximadamente 3 horas después de la primera administración, más preferiblemente de aproximadamente 10 min a aproximadamente 1 hora después de la primera administración). En el caso de la administración simultánea, el compuesto de fórmula (I) y la levodopa se pueden administrar en la misma composición farmacéutica o en dos composiciones farmacéuticas distintas/separadas. También se pueden proporcionar en dos compartimentos distintos/separados de la misma forma de dosificación farmacéutica. Se prefiere que el compuesto de fórmula (I) y la levodopa se administren simultáneamente, o que el compuesto de fórmula (I) se administre en primer lugar, seguido por la administración de levodopa. El compuesto de fórmula (I) y la levodopa se pueden administrar por cualquier ruta adecuada, como se describe anteriormente, y preferiblemente se administran ambos oralmente.

La presente invención también se refiere al tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson, usando el compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable en combinación con levodopa o una sal, solvato o profármaco de la misma farmacéuticamente aceptable, donde el compuesto de fórmula (I) y la levodopa son para administrar en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, preferiblemente en combinación con un inhibidor de la levodopa descarboxilasa y/o un inhibidor de la catecol-O-metil transferasa (COMT).

La administración del compuesto de fórmula (I) y la levodopa en combinación con un inhibidor de la levodopa descarboxilasa (también denominado " inhibidor de L-DOPA descarboxilasa" o " inhibidor de DDC") es ventajosa porque evita o reduce la descarboxilación periférica indeseada de la levodopa por la L-DOPA descarboxilasa, esto es, la descarboxilación de la levodopa antes de que cruce la barrera hematoencefálica del cuerpo del paciente. La enzima L-DOPA descarboxilasa (también denominada "DOPA descarboxilasa", " L-aminoácido aromático descarboxilasa", "triptófano descarboxilasa", o "5-hidroxitriptófano descarboxilasa"; número EC: 4.1.1.28) es una liasa que cataliza la descarboxilación de la levodopa (L-DOPA) en dopamina y CO2. Dado que la levodopa puede cruzar la barrera hematoencefálica, mientras que la dopamina no lo hace, la descarboxilación periférica de la levodopa tiene como resultado la formación de dopamina que no llegará al cerebro, lo que disminuye la eficacia del tratamiento con levodopa. Por eso la administración combinada de un inhibidor de la levodopa descarboxilasa permite que una mayor proporción de la levodopa administrada de forma exógena alcance el cerebro y ejerza su efecto terapéutico beneficioso.

El inhibidor de la levodopa descarboxilasa, que se administra en combinación con la levodopa y el compuesto de fórmula (I), preferiblemente es un inhibidor de la levodopa descarboxilasa periférico, es decir, un inhibidor de la levodopa descarboxilasa que no puede cruzar la barrera hematoencefálica. Tales inhibidores de la levodopa descarboxilasa son conocidos en la técnica (váase, p. ej., "Dopa decarboxylase inhibitors", Br Med J. 1974; 4(5939):250-1) e incluyen, p. ej., carbidopa, benserazida (también denominada "serazida" o "Ro 4-4602"), a-metildopa (también denominada "metildopa" o L-a-metil-3,4-dihidroxifenilalanina), a-difluorometildopa (también denominada "diflurometildopa" o "DFMD"), así como sales y solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables. Más preferiblemente, el inhibidor de la levodopa descarboxilasa es carbidopa, benserazida, o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable (tal como, p. ej., monohidrato de carbidopa o hidrocloruro de benserazida). Incluso más preferiblemente, el inhibidor de la levodopa descarboxilasa es carbidopa o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable.

La administración del compuesto de fórmula (I) y la levodopa en combinación con un inhibidor de la catecol-O-metil transferasa (inhibidor de COMT) tiene ventajas porque la inhibición de la enzima catecol-O-metil transferasa (COMT; número EC: 2.1.1.6) evita la metilación de la levodopa para dar 3-metoxi-4-hidroxi-L-fenilalanina. Esto, a su vez, tiene como resultado una mayor biodisponibilidad y un efecto terapéutico prolongado de la levodopa. El inhibidor de COMT preferiblemente se selecciona entre entacapona, tolcapona, nitecapona, opicapona, así como sales y solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables. Más preferiblemente, el inhibidor de COMT es entacapona, tolcapona, opicapona o una sal o solvato de las mismas farmacéuticamente aceptable. Incluso más preferiblemente, el inhibidor de COMT es entacapona una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable.

Es particularmente preferido que el compuesto de fórmula (I) (o una sal, solvato o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable) y la levodopa (o una sal, solvato o profármaco de la misma farmacéuticamente aceptable) se administren en combinación tanto con un inhibidor de la levodopa descarboxilasa (preferiblemente carbidopa) y un inhibidor de COMT (preferiblemente entacapona).

El (i) compuesto de fórmula (I) (o una sal, solvato o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable) y (ii) la levodopa (o una sal, solvato o profármaco de la misma farmacéuticamente aceptable), junto con (iii) un inhibidor de la levodopa descarboxilasa y/o (iv) un inhibidor de COMT, se pueden administrar de manera simultánea / concomitante o se pueden administrar secuencialmente en cualquier orden adecuado. En el caso de la administración secuencial, por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) se puede administrar en primer lugar, seguido por la administración de una única composición farmacéutica que comprende levodopa en combinación con un inhibidor de la levodopa descarboxilasa y/o un inhibidor de COMT (p. ej., al menos aproximadamente 5 min después de la primera administración, preferiblemente aproximadamente 5 min hasta aproximadamente 3 horas después de la primera administración, más preferiblemente aproximadamente 10 min hasta aproximadamente 1 hora después de la primera administración). Alternativamente, se puede administrar en primer lugar la correspondiente composición farmacéutica que comprende levodopa en combinación con un inhibidor de la levodopa descarboxilasa y/o un inhibidor de COMT, seguido por la administración del compuesto de fórmula (I) (p. ej., al menos aproximadamente 5 min después de la primera administración, preferiblemente de aproximadamente 5 min hasta aproximadamente 3 horas después de la primera administración, más preferiblemente aproximadamente 10 min hasta aproximadamente 1 hora después de la primera administración). En el caso de la administración simultánea, el compuesto de fórmula (I) y la levodopa así como el inhibidor de la levodopa descarboxilasa y/o el inhibidor de COMT se pueden administrar en la misma composición farmacéutica o en dos o más composiciones farmacéuticas diferentes/separadas. Preferiblemente la administración es simultánea o el compuesto de fórmula (I) se administra en primer lugar. Por tanto, se prefiere que el compuesto de fórmula (I) y una composición farmacéutica que comprende levodopa en combinación con un inhibidor de la levodopa descarboxilasa y/o un inhibidor de COMT se administren simultáneamente, o que el compuesto de fórmula (I) se administre en primer lugar, seguido por la administración de una composición farmacéutica que comprende levodopa en combinación con un inhibidor de la levodopa descarboxilasa y/o un inhibidor de COMT.

También se pueden usar formulaciones de combinaciones farmacéuticas de levodopa que son conocidas en la técnica, p. ej., una formulación farmacéutica combinada de levodopa y carbidopa (tal como la formulación de carbidopalevodopa de liberación extendida IPX066; véase, p. ej., Hauser RA. Expert Rev Neurother. 2012; 12(2): 133-40), una formulación farmacéutica combinada de levodopa y benserazida (tal como una formulación que comprende levodopa e hidrocloruro de benserazida en una relación de levodopa a benserazida de aproximadamente 4:1; p. ej., Madopar®), o una formulación farmacéutica combinada de levodopa, carbidopa y entacapona (tal como Stalevo®; véase, p. ej., Seeberger LC et al. Expert Rev Neurother. 2009;9(7):929-40).

El compuesto de fórmula (I) y la levodopa también se pueden administrar en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, diferentes de, o además de, los inhibidores de la levodopa descarboxilasa y los inhibidores COMT que se han descrito anteriormente. Tales agentes terapéuticos adicionales incluyen, en particular, fármacos antiparkinson adicionales como, p. ej., droxidopa, apomorfina, pramipexol, aplindore, bromocriptina, cabergolina, ciladopa, dihidroergocriptina, lisurida, pardoprunox, pergolida, piribedil, ropinirol, rotigotina, ladostigil, lazabemida, mofegilina, pargilina, rasagilina, selegilina, benzatropina, biperideno, bornaprina, clorfenoxamina, cicrimina, dexetimida, dimenhidrinato, difenhidramina, etanautina, etibenzatropina, mazaticol, metixeno, orfenadrina, fenglutarimida, piroheptina, prociclidina, profenamina, trihexifenidilo, tropatepina, amantadina, budipina, memantina, metilxantinas, rimantadina, UWA-101, safinamida, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos agentes.

Además, el compuesto de fórmula (I) también puede ser radiomarcado llevando a cabo su síntesis (por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 1) utilizando precursores que comprenden al menos un átomo que es un radioisótopo. Preferiblemente, se emplean radioisótopos de átomos de carbono, átomos de hidrógeno, átomos de azufre o átomos de yodo, tales como, por ejemplo, 14C, 3H, 35S o 125I. Los compuestos marcados con 3H (tritio) también pueden prepararse sometiendo el compuesto de fórmula (I) a una reacción de intercambio de hidrógeno tal como, por ejemplo, una reacción de intercambio catalizada por platino en ácido acético tritiado (es decir, ácido acético que comprende 3H en vez de 1H), una reacción de intercambio catalizada por ácido en ácido trifluoroacético tritiado, o una reacción de intercambio por catálisis heterogénea con gas tritio. Para una persona experta en el campo de la química sintética, son fácilmente evidentes varias formas adicionales para radiomarcar el compuesto de fórmula (I) o preparar derivados radiomarcados de este compuesto. También pueden unirse etiquetas fluorescentes al compuesto de fórmula (I) siguiendo los métodos conocidos en la técnica.

El sujeto o paciente, que se va a tratar según la presente invención, puede ser un animal (por ejemplo un animal no humano), un animal vertebrado, un mamífero, un roedor (por ejemplo, un cobayo, un hámster), una rata, un ratón), un murino (por ejemplo, un ratón), un canino (por ejemplo, un perro), un felino (por ejemplo, un gato), un equino (por ejemplo, un caballo), un primate, un simio (por ejemplo, un mono), un mono (por ejemplo, un macaco, un tití, un babuino), un mono (por ejemplo, un gorila, un chimpancé, un orangután, un gibón) o un ser humano. En el contexto de esta invención, se prevé particularmente que se trate de animales económica, agronómica o científicamente importantes. Los organismos de importancia científica incluyen, pero no se limitan a, ratones, ratas, macacos, titís, perros y conejos. Ejemplos no limitantes de animales de importancia agronómica son ovejas, vacas y cerdos, mientras que, por ejemplo, gatos y perros pueden considerarse como animales de importancia económica. Preferiblemente, el sujeto/paciente es un mamífero; más preferiblemente, el sujeto/paciente es un ser humano.

El término "tratamiento" de un trastorno o enfermedad como se usa en el presente documento es bien conocido en la técnica. El "tratamiento" de un trastorno o enfermedad implica que se sospecha un trastorno o enfermedad o se ha diagnosticado en un paciente o sujeto. Un paciente/sujeto sospechoso de padecer un trastorno o enfermedad muestra típicamente síntomas clínicos y/o patológicos específicos que una persona experta puede atribuir fácilmente a una condición patológica específica (es decir, diagnosticar un trastorno o enfermedad).

El "tratamiento" de un trastorno o enfermedad puede, por ejemplo, llevar a una parada en la progresión del trastorno o enfermedad (p. ej., no deterioro de los síntomas) o un retraso en la progresión del trastorno o enfermedad (en caso de que la parada en la progresión sea de naturaleza transitoria solamente). El "tratamiento" de un trastorno o enfermedad también puede conducir a una respuesta parcial (p. ej., una mejoría de los síntomas) o a una respuesta completa (p. ej., la desaparición de los síntomas) del sujeto/paciente que padece el trastorno o la enfermedad. En consecuencia, el "tratamiento" de un trastorno o enfermedad también puede referirse a una mejoría del trastorno o enfermedad, que puede, por ejemplo, llevar a una parada en la progresión del trastorno o la enfermedad o un retraso en la progresión del trastorno o la enfermedad. Tal respuesta parcial o completa puede ser seguida por una recaída.

Debe entenderse que un sujeto/paciente puede experimentar una amplia gama de respuestas a un tratamiento (por ejemplo, las respuestas ejemplares que se describen anteriormente en el presente texto).

El tratamiento de un trastorno o enfermedad puede, entre otras cosas, comprender un tratamiento curativo (que conduzca preferiblemente a una respuesta completa y, finalmente, a la curación del trastorno o enfermedad) y un tratamiento paliativo (que incluye el alivio sintomático).

También el término "prevención" o "profilaxis" de un trastorno o enfermedad como se usa en este documento es bien conocido en la técnica. Por ejemplo, un paciente/sujeto sospechoso de ser propenso a padecer un trastorno o enfermedad como se define aquí puede, en particular, beneficiarse de una prevención/profilaxis del trastorno o enfermedad. Dicho sujeto/paciente puede tener una susceptibilidad o predisposición para un trastorno o enfermedad, que incluye, entre otros, la predisposición hereditaria. Tal predisposición puede determinarse mediante ensayos estándar, utilizando, por ejemplo, marcadores genéticos o indicadores fenotípicos. Debe entenderse que un trastorno o enfermedad a prevenir de acuerdo con la presente invención no se ha diagnosticado o no se puede diagnosticar en dicho paciente/sujeto (por ejemplo, dicho paciente/sujeto no muestra ningún síntoma clínico o patológico). Por tanto, el término "prevención" o "profilaxis" comprende el uso del compuesto de la presente invención antes de que cualquier síntoma clínico y/o patológico se diagnostique o determine, o el médico responsable puede diagnosticarlo o determinarlo. Los términos "profilaxis" y "prevención" se usan aquí indistintamente.

Como se usa en esta memoria, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado acíclico (esto es, no-cíclico) saturado monovalente (es decir, un grupo que consiste en átomos de carbono y átomos de hidrógeno) que puede ser lineal o ramificado. Por tanto, un grupo "alquilo" no comprende ningún enlace doble carbono-carbono ni ningún enlace triple carbono-carbono. Un "alquilo C1-6" indica un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo ejemplares preferidos son metilo, etilo, propilo (p. ej., n-propilo o isopropilo), o butilo (p. ej., n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo).

El término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado acíclico insaturado monovalente que puede ser lineal o ramificado y comprende uno o más (p. ej., uno o dos) enlaces dobles carbono-carbono mientras que no comprende ningún enlace triple carbono-carbono. El término "alquenilo C2-6" indica un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo ejemplares preferidos son etenilo, propenilo (p. ej., prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo o prop-2-en-1-ilo), butenilo, butadienilo (p. ej., buta-1,3-dien-1-ilo o buta-1,3-dien-2-ilo), pentenilo o pentadienilo (p. ej., isoprenilo).

El término "alquileno" se refiere a un grupo alcanodiilo, esto es, un grupo hidrocarbonado acíclico saturado divalente que puede ser lineal o ramificado. Un "alquileno C1-4" indica un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y el término " alquileno C0-4" indica que un enlace covalente (correspondiente a la opción " alquileno C0") o un alquileno C1-4 está presente. Los grupos alquileno ejemplares preferidos son metileno (-CH2-), etileno (p. ej., -CH2-CH2- o -CH(-CH3)-), propileno (p .ej., -CH2-CH2-CH2-, -CH(-CH2-CH3)-, -CH2-CH(-CH3)- o -CH(-CH3)-CH2-), o butileno (p .ej., -CH2-CH2-CH2-CH2-).

El término "arilo" se refiere a un grupo anular hidrocarbonado aromático, incluyendo anillos aromáticos monocíclicos así como sistemas de anillos unidos por un puente y/o sistemas de anillos fusionados que contienen al menos un anillo aromático (p. ej., sistemas de anillos compuestos por dos o tres anillos fusionados, donde al menos uno de estos anillos fusionados es aromático; o sistemas de anillos unidos por puente compuestos por dos o tres anillos, donde al menos uno de estos anillos unidos por puente es aromático). "Arilo" puede, p. ej., referirse a fenilo, naftilo, dialinilo (esto es, 1,2-dihidronaftilo), tetralinilo (esto es, 1,2,3,4-tetrahidronafthilo), indanilo, indenilo (p. ej., 1H-indenilo), antracenilo, fenantrenilo, 9H-fluorenilo o azulenilo. A menos que se defina de otra manera, un "arilo" preferiblemente tiene de 6 a 14 átomos en el anillo, más preferiblemente de 6 a 10 átomos en el anillo, aún más preferiblemente se refiere a fenilo o naftilo y lo más preferiblemente se refiere a fenilo.

El término "heteroarilo" se refiere a un grupo anular aromático, incluyendo anillos aromáticos monocíclicos así como sistemas de anillos unidos por puente y/o sistemas de anillos fusionados que contienen al menos un anillo aromático (p. ej., sistemas de anillos compuestos por dos o tres anillos fusionados, donde al menos uno de estos anillos fusionados es aromático; o sistemas de anillos unidos por puente compuestos por dos o tres anillos, donde al menos uno de estos anillos unidos por puente es aromático), donde dicho grupo de anillo aromático comprende uno o más (tal como, p. ej., uno, dos, tres o cuatro) heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre O, S y N, y el resto de los átomos del anillo son átomos de carbono, en donde uno o más átomos de S del anillo (si los hay) y/o uno o más átomos de N del anillo (si los hay) pueden estar opcionalmente oxidados, y además donde uno o más átomos de carbono del anillo pueden estar opcionalmente oxidados (esto es, para formar un grupo oxo). Por ejemplo, cada anillo que contiene un heteroátomo comprendido en dicho grupo de anillo aromático puede contener uno o dos átomos de O y/o uno o dos átomos de S (que pueden estar opcionalmente oxidados) y/o uno, dos, tres o cuatro átomos de N (que pueden estar opcionalmente oxidados), siempre que el número total de heteroátomos en el correspondiente anillo que contiene el heteroátomo es de 1 a 4 y que hay al menos un átomo de carbono en el anillo (que puede estar opcionalmente oxidado) en el correspondiente anillo que contiene un heteroátomo. "Heteroarilo" puede, p. ej., referirse a tienilo (esto es, tiofenilo), benzo[b]tienilo, nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo, furilo (esto es, furanilo), benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromanilo, cromenilo (p. ej., 2H-1-benzopiranilo o 4H-1-benzopiranilo), isocromenilo (p. ej., 1H-2-benzopiranilo), cromonilo, xantenilo, fenoxatiinilo, pirrolilo (p. ej., 2H-pirrolilo), imidazolilo, pirazolilo, piridilo (esto es, piridinilo; p. ej., 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo), pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo (p. ej., 3H-indolilo), isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, pteridinilo, carbazolilo, p-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo (p. ej., [1,10]fenantrolinilo, [1,7]fenantrolinilo o [4,7]fenantrolinilo), fenazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (p. ej., 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo (esto es, furazanilo) o 1,3,4-oxadiazolilo), tiadiazolilo (p. ej., 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo o 1,3,4-tiadiazolilo), fenoxazinilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo (p. ej., pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo), 1,2-benzoisoxazol-3-ilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzimidazolilo, benzo[b]tiofenilo (esto es, benzotienilo), triazolilo (p. ej., 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1H-1,2,4-triazolilo o 4H-1,2,4-triazolilo), benzotriazolilo, IH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, triazinilo (p. ej., 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo o 1,3,5-triazinilo), furo[2,3-c]piridinilo, dihidrofuropiridinilo (p. ej., 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridinilo o 1,3-dihidrofuro[3,4-c]piridinilo), imidazopiridinilo (p. ej., imidazo[1,2-a]piridinilo o imidazo[3,2-a]piridinilo), quinazolinilo, tienopiridinilo, tetrahidrotienopiridinilo (p. ej., 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo), dibenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, benzodioxanilo (p. ej., 1,3-benzodioxanilo o 1,4-benzodioxanilo) o coumarinilo. A menos que se defina de otro modo, el término "heteroarilo" preferiblemente se refiere a un anillo monocíclico o un sistema de anillos fusionados de 5 a 14 elementos (más preferiblemente de 5 a 10 elementos) que comprenden uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de O, S y N, en donde uno o más átomos de S del anillo (si los hay) y/o uno o más átomos de N del anillo (si los hay) están opcionalmente oxidados, y en donde uno o más átomos de carbono del anillo están opcionalmente oxidados; incluso más preferiblemente, un "heteroarilo" se refiere a un anillo monocíclico de 5 o 6 elementos que comprende uno o más (p. ej., uno, dos o tres) heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre O, S y N, en donde uno o más átomos de S del anillo (si los hay) y/o uno o más átomos de N del anillo (si los hay) están opcionalmente oxidados, y en donde uno o más átomos de carbono del anillo están opcionalmente oxidados. Además, a menos que se defina de otra manera, el término "heteroarilo" particularmente se refiere preferiblemente a piridinilo (p. ej., 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo), imidazolilo, tiazolilo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, tienilo (esto es, tiofenilo) o pirimidinilo.

El término "aminoácido" o "residuo aminoácido" se refiere a cualquiera de los 20 a-aminoácidos proteinogénicos estándar (esto es, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr y Val) pero también a a-aminoácidos no proteinogénicos y/o no estándar (tales como, p. ej., ornitina, citrulina, homolisina, pirrolisina, 4-hidroxiprolina, norvalina, norleucina, terleucina (terc-leucina) o una alanina o glicina que está sustituida en la cadena lateral con un grupo cíclico como p. ej., ciclopentilalanina, ciclohexilalanina, fenilalanina, naftilalanina, piridilalanina, tienilalanina, ciclohexilglicina o fenilglicina) así como a p-aminoácidos (p. ej., p-alanina), a Y-aminoácidos (p. ej., ácido Y-aminobutírico) y a 5-aminoácidos. A menos que se defina de otra manera, se prefiere que un “aminoácido” se seleccione entre a-aminoácidos, más preferiblemente entre los 20 a-aminoácidos proteinogénicos estándar (que pueden estar presentes en forma de isómero L o en forma de isómero D, y preferiblemente están presentes como isómero L).

Los términos "dipéptido" y "tripéptido" se refieren a un oligómero de dos y tres aminoácidos, respectivamente, donde los aminoácidos están unidos mediante enlaces amida que se forman entre un grupo amino (preferiblemente un grupo a-amino) de un aminoácido y un grupo carboxilo (preferiblemente un grupo a-carboxilo) de otro aminoácido.

En esta memoria descriptiva, se citan distintos documentos incluyendo solicitudes de patente y bibliografía científica. La descripción de estos documentos, aunque no se considera relevante para la patentabilidad de esta invención, se incorpora por referencia en esta memoria en su totalidad. Más específicamente, todos los documentos a los que se hace referencia se incorporan por referencia en la misma medida que si se indicara de forma específica e individual que cada documento individual se incorpora por referencia.

La referencia en esta memoria descriptiva a cualquier publicación anterior (o la información derivada de la misma) no es y no debe ser entendida como un reconocimiento o admisión o como que sugiere de alguna manera que la correspondiente publicación anterior (o la información derivada de la misma) forma parte del conocimiento general común en el campo de la técnica al que se refiere la presente memoria. Además, cualesquiera referencias a la solicitud de patente europea no publicada EP 14 18 2468.0 o al compuesto de fórmula (I) en la parte introductoria de esta memoria no son y no deben ser entendidas como un reconocimiento o admisión o que sugieren de alguna manera que dicha solicitud, el compuesto de fórmula (I) o cualquier información relacionada son conocidas en la técnica o pertenecen al estado de la técnica accesible al experto en la materia.

En esta especificación se citan varios documentos, incluidas las solicitudes de patente y la literatura científica.

La invención también se describe mediante las siguientes figuras ilustrativas. Las figuras adjuntas muestran:

Figura 1: Exposición cerebral PXT002331 y PXT001858 después de la administración oral en ratas (10 mg/kg).

Figura 2: Concentración en el plasma de PXT002331 y PXT001858 después de la administración oral en ratas (10 mg/kg).

Figura 3: Nivel cerebral PXT002331 y PXT001858 después de la administración oral en ratas (10 mg/kg).

Figura 4: Relación cerebro/plasma PXT002331 y PXT001858 después de la administración oral en ratas (10 mg/kg).

Figura 5: Evaluación de la eficacia antiparkinsoniana de PXT002331 en el modelo de macaco 1-metil-4-fenil-1,2,3,6tetrahidropiridina (MPTP) de la enfermedad de Parkinson (véase el Ejemplo 3). (A) PXT002331 como tratamiento autónomo; administración oral dos veces al día durante 4 días, evaluación de puntuaciones parkinsonianas en el día 4; los datos son la media s.e.m. a lo largo de 2 horas de observación (n = 7; se excluyó 1 de los 8 monos utilizados inicialmente); "Veh" = vehículo; "LD opt" = dosis óptima de L-dopa"; * = P < 0,05 vs. Veh; *** = P < 0,001 vs. Veh; análisis estadístico: Friedman seguido de Dunn. (B) Tratamiento combinado usando PXT002331 (25 mg/kg) dosis baja de L-dopa (4-9 mg/kg) - curso del tiempo del parkinsonismo; administración oral dos veces al día durante 4 días, evaluación el día n° 4; dosis óptima de L-dopa ("LDopt"): > 19 mg/kg de media; dosis subóptima de L-dopa ("LDso"): 7 mg/kg de media; administración combinada de L-dopa (dosis subóptima) y PXT002331: dos veces al día/4 días. La tabla presenta los análisis estadísticos de los efectos del tratamiento combinado (LDso+25mg/kg PXT002331) más de 135 min después de la administración de levodopa. Se midió ANOVA bidireccional repetido seguido por la comparación múltiple de Bonferroni. Se asignó significación estadística cuando P < 0,05. (C) Tratamiento combinado con PXT002331 dosis baja de L-dopa - diferencia en la puntuación parkinsoniana para monos tratados con dosis bajas de L-dopa y PXT002331 en comparación con la dosis baja de L-dopa sola y en comparación con la dosis óptima de L-dopa; evaluación el día 4, entre 1 y 2 h después de la administración de L-dopa (es decir, 2 y 3 h después de la administración de PXT002331); todos los monos tratados con PXT002331 L-dopa mostraron una mejora de la puntuación parkinsoniana. (D) Tratamiento combinado con PXT002331 dosis baja de L-dopa - evaluación de la dosis-respuesta para diferentes dosis de PXT002331; evaluación de las puntuaciones parkinsonianas en el día 4; "Veh" = vehículo; "LD baja" = dosis baja de L-dopa; "LD opt" = dosis óptima de L-dopa; * = P < 0,05 vs. LD baja; análisis estadístico: no paramétrico unidireccional una vía, mide ANOVA (prueba de Friedman), seguido de la comparación múltiple de Dunn; N = 7. (E) Actividad locomotriz computerizada en las dosis bajas crónicas de MPTP (CLD MPTP) del modelo de macaco PD en etapa temprana para PXT002331 en combinación con L-dopa (dosis baja o dosis óptima) en la administración oral; * = P < 0,05 vs. vehículo; ** = P < 0,01 vs. vehículo; *** = P < 0,001 vs. vehículo; análisis estadístico: Friedman seguido de Dunnett's; N = 5 (6 monos/1 excluido). (F) Tratamiento combinado usando PXT002331 dosis óptima de L-dopa en la primera etapa de PD en el modelo de mono - puntuación de discapacidad y puntuación de discinesia. (G) Consistencia de los efectos de PXT002331 en el modelo de macaco MPTP en la primera etapa de PD. Actividad locomotora total (LMA) de cada macaco individual lesionado con CLD MPTP antes y después de la adición de PXT002331 a 25 mg/kg a la dosis óptima de L-DOPA (LDopt). En particular, todos los animales incluidos en este estudio respondieron al tratamiento con PXT002331 (N = 5).

Figura 6: Rendimiento cognitivo de monos con CLD MPTP en la tarea de respuesta retardada a la Variable (VDR “Variable Delayed Response”) en presencia o ausencia de PXT002331 (véase Ejemplo 4). Porcentajes (A ) y latencias (B) de las respuestas correctas en la tarea VDR global después de la administración de PXT002331 a 25 mg/kg sólo o en combinación con L-DOPA (33, 66, 100: 33%, 66% y 100% de la dosis óptima de L-DOPA, respectivamente) entre macacos lesionados con CLD MPTP. Los datos se expresan como valores medios de rendimiento del grupo (barras) y rendimiento individual (símbolo; N=4; 40 pruebas cada uno) y se analizaron usando ensayos de Friedman seguidos por ensayos de comparación múltiple de Dunn's.

Figura 7: Efecto positivo de PXT002331 en el rendimiento cognitivo de los monos con CLD MPTP más dañados cognitivamente (véase Ejemplo 4). Porcentajes de omisiones (A , B) y de respuestas correctas (C, D) por retardo en la tarea VDR seguido por la administración de la dosis óptima de L-DOPA sola (A , C) o en combinación con PXT002331 a 25 mg/kg (B, D) entre macacos lesionados con CLD MPTP. Los datos se expresan como valores medios de rendimiento del grupo (barras) y rendimiento individual (símbolos; N=4; 8 pruebas por retardo). En particular, los rendimientos de un animal mejoran con el tratamiento con PXT002331, tanto en el componente de atención (retardos de corta duración) como en el componente de memoria (retardos de larga duración) de la tarea. "D1"-"D5": retardos 1 a 5, respectivamente.

Figura 8: Efectos de la administración conjunta de PXT002331 (25 mg/kg) y L-DOPA en la discinesia en modelos de macacos MPTP en etapas tempranas y avanzadas de PD (véase Ejemplo 4). En el modelo de la etapa temprana de PD, la puntuación de discinesia más alta se observó durante un período de 4 horas tras la administración de L-DOPA (mitad izquierda de la figura, eje Y izquierdo). En el modelo de la etapa avanzada de PD, cada punto representa las puntuaciones de discinesia medios individuales medidos durante un período de 2 horas tras la administración de L-DOPA (mitad derecha de la figura, eje Y derecho).

Figura 9: Efecto del tratamiento combinado con PXT002331 y L-DOPA en la discinesia del modelo de macaco MPTP de la discinesia inducida por L-DOPA (LID) (véase Ejemplo 5). (A ) Puntuación de discinesia media de macacos MPTP durante 2 horas y (B) actividad locomotora correspondiente. Veh: vehículo, LD alta: dosis alta de L-DOPA (11-25 mg/kg), LD baja: dosis baja de L-DOPA (4-10 mg/kg), , PXT(-30min): administración de PXT002331 30 min antes de L-DOPA, PXT(0min): administraciones de PXT002331 y L-DOPA al mismo tiempo; Día 1: administración aguda del tratamiento combinado con PXT002331 (25 mg/kg) y levodopa (dosis baja); Día 8: efecto medido el día 8 del tratamiento sub-crónico (administración de PXT002331 dos veces al día durante 8 días consecutivos). * P<0,05, ** P<0,01 cuando se compara con LD bajo (RM ANOVA unidireccional no paramétrico (ensayo de Friedman) seguido por comparación múltiple de Dunn).

Figura 10: Consistencia de los efectos de PXT002331 en el modelo de macaco MPTP de discinesia inducida por L-DOPA (véase Ejemplo 5). Puntuación de discinesia de cada macaco lesionado con MPTP individual antes y despúes de la adición de PXT002331 a 25 mg/kg al día 1 (A ) y el día 8 (B) de un tratamiento sub-crónico. * P<0,05, ** P<0,01 cuando se compara con L-DOPA (RM ANOVA unidireccional no paramétrico (ensayo de Friedman) seguido por comparación múltiple de Dunn). En particular, todos los animales discinéticos respondieron al tratamiento con PXT002331 (N=4). Dos monos no presentaron discinesia (puntuación=0) tanto en ausencia como en presencia de PXT002331.

La invención se describirá ahora haciendo referencia a los siguientes ejemplos que son meramente ilustrativos y que no se han de interpretar como una limitación del alcance de la presente invención.

Ejemplos.

Ejemplo 1: Preparación del compuesto de fórmula (I).

1) Ruta de síntesis general.

El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención (es decir, PXT002331) puede prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles mediante varios planteamientos de síntesis, utilizando protocolos de química en fase solución o en fase sólida, o protocolos de solución mixta y de fase sólida. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) se puede preparar utilizando los esquemas de síntesis que se exponen a continuación.

La bromo acetofenona I disponible comercialmente se hace reaccionar con tieno[3,2-c]piridina metil éster II comercial, en un disolvente tal como tetrahidrofurano (THF) y en presencia de una base débil como el terc-butóxido de potasio (tBuOK) para obtener la dicetona intermedia III. Este procedimiento se conoce como redistribución de Baker Venkataraman (Baker, W., J. Chem. Soc, 1933, 1381).

Después se cicla la dicetona III intermedia en condiciones ácidas en presencia de un agente deshidratante fuerte, como el ácido sulfúrico (H²SO⁴), en ácido acético a reflujo (AcOH) para dar la cromona IV.

ntermedio avanzado

La introducción de la oxima se puede obtener haciendo reaccionar el derivado IV con hidrocloruro de hidroxilamina (HONH², HCl) en piridina o etanol en condiciones de microondas para producir directamente el intermedio avanzado de oxima cromona que conduciría a PXT002331 en un par de etapas de reacción. Este intermedio avanzado que conduce a PXT002331 se puede obtener también mediante el uso de un procedimiento de dos etapas como se muestra anteriormente, usando clorhidrato de terc-butil hidroxilamina (tBuONH², HCl) en etanol, seguido en una etapa posterior por la desprotección del grupo terc-butilo bajo condiciones ácidas como ácido clorhídrico (HCl) en una mezcla de disolventes polares como THF y ácido acético.

La introducción de la cadena lateral de alquileno se obtiene mediante una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio, tal como el acoplamiento cruzado de Negishi que utiliza un reactivo de zinc comercialmente disponible y un sistema catalítico de ligando/paladio apropiado. La posterior funcionalización seguida de una aminación reductiva estándar utilizando agentes reductores débiles como el triacetoxi borohidruro produce el intermedio avanzado VII con buenos rendimientos. La desprotección final del grupo protector de la oxima en condiciones ácidas conduce al compuesto de fórmula (I), es decir, PXT002331.

2) Síntesis del compuesto de fórmula (I).

Los materiales de partida comercialmente disponibles utilizados en la descripción experimental que sigue se adquirieron de Aldrich, Sigma, ACROS o ABCR, a menos que se indique otra cosa.

Los compuestos que se describen a continuación han sido nombrados de acuerdo con los estándares usados en el programa AutoNom v1.0.1.1 (MDL Information Systems, Inc.).

Los análisis de 1H NMR se llevaron a cabo utilizando el aparato BRUKER NMR, modelo DPX-400 MHz FT-NMR. La señal residual de disolvente deuterado se utilizó como referencia interna. Los desplazamientos químicos (5) se presentan en ppm en relación con la señal del disolvente residual (5 = 2,50 para 1H RMN en DMSO-d6, y 7,26 en CDCI³). s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuadruplete), br (ancho). Algunos compuestos en la parte experimental existen como mezcla de isómeros E/Z en diferentes proporciones. La relación de isómeros E/Z se determinó bien para el compuesto final PXT002331.

Los datos de MS proporcionados a continuación en el presente texto se obtuvieron de la siguiente manera: Espectro de masas: LC/MS Waters ZMD (ESI).

Los análisis de HPLC se obtuvieron de la forma que sigue utilizando una columna Waters X-bridgeTM C8 de 50 mm x 4,6 mm a un caudal de 2 mL/min; gradiente de 8 min H²O:CH³CN:TFA de 100:0:0,1% a 0:100:0,05% con detección por UV (254 nm).

Las purificaciones por HPLC preparativas dirigidas a la masa se realizaron con un FractionLynx de autopurificación dirigida a la masa de Waters, equipado con una columna OBD Sunfire Prep C18 19x100 mm 5 |jm, a menos que se indique otra cosa. Todas las purificaciones se realizaron con un gradiente de ACN/H²O o ACN/H²O/HCOOH (0,1%). El compuesto de fórmula (I) se preparó como se muestra en el siguiente esquema de reacción:

A una suspensión de terc-butóxido de potasio (156,0 g, 1,39 mol, 3,0 eq) en THF (500 mL) a 0 °C se añadió una solución de 5-bromo-2-hidroxiacetofenona (100,0 g, 0,47 mol, 1 eq) en THF (500 mL). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se añadió una solución de éster de tienopiridina (98 g, 0,51 mol, 1,1 eq) en THF (1,0 L). La suspensión rojiza resultante se sometió a reflujo durante 1 h, momento en el cual el análisis LC/MS indicó la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente (RT) para dar una suspensión naranja espesa y se vertió en hielo fundente (5,0 L). La capa acuosa se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa de HCl (1,5 N) bajo agitación vigorosa. El sólido amarillo resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó bajo succión. La masa cruda se siguió secando a presión durante la noche a 45 °C durante 16 h, lo que dio 156 g de un sólido amarillo.

El sólido amarillo (156 g) se suspendió después a temperatura ambiente en ácido acético glacial (1,0 L) y H²SO⁴concentrado (10 mL). Esta mezcla se calentó a 110 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se convirtió en una suspensión marrón. Después de confirmar la finalización de la reacción (por LC/MS), la masa cruda se suspendió en hielo fundente (2,0 L) y se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa de NaOH (1 N). El sólido beige precipitado obtenido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó bajo succión. El material se siguió secando durante una noche a 50 °C bajo alto vacío para producir 140,0 g del compuesto del título en forma de un sólido de color beige.

Rendimiento: 83%.

LC/MS: Masa encontrada (m/z, M 1,358,0), Área 94,78%.

1H RMN (DMSO-d6, 400MHz) 59,32 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,06 (m, 1H), 7,84 (d, J 5,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J 5,4 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H).

Etapa 3: 6-Bromo-2-(tieno [3,2-c]piridin-6-iI)-4H-cromen-4-ona O-terc-butil-oxima (4).

En un tubo sellado, se calentó una suspensión de 6-bromo-2-(tieno[3,2-c] piridin-6-il)-4H-cromen-4-ona (20,0 g, 56 mmol, 1 eq) y clorhidrato de O-terc-butil-hidroxilamina (14,0 g, 112 mmol, 2 eq) en EtOH anhidro (300 mL) a 115°C durante 20 horas. Después de confirmar la finalización de la reacción mediante TLC, la mezcla de reacción se filtró y el sólido amarillo se lavó dos veces con EtOH frío (50 mL) y se secó bajo vacío para dar 20 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.

Rendimiento: 83%.

LC/MS: Masa encontrada (m/z, M 1,429,0), área 97,83%.

1H RMN (DMSO-da, 400 MHz) 89,25 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 1,40 (s, 9H).

Etapa 4: 6-(2-[1,3]Dioxolan-2-il-etil)-2-(tieno[3,2-c] piridin-6-il)-4H-cromen-4-ona O-terc-butil-oxima (5)

A una solución desgasificada de 6-bromo-2-(tieno [3,2-c] piridin-6-iI)-4H-cromen-4-ona O-terc-butil-oxima (100,0 g, 233 mmol, 1 eq) y 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil (4,9 g, 11,6 mmol, 0,05 eq) en THF anhidro (500 mL) se añadió acetato de paladio (II) (2,6 g, 11,6 mmol, 0,05 eq) seguido de solución de bromuro de 2-(1,3-dioxolan-2-il) etilcinc (0,5 M en THF, 652 mL, 362 mmol, 1,5 eq). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 14 horas. Después de confirmar la finalización de la reacción por LC/MS, la mezcla de reacción se apagó con agua (20 mL) y se concentró bajo vacío. El aceite amarillo bruto resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando ciclohexano/acetato de etilo (80/20) como eluyente para dar 85 g del compuesto del título como un sólido amarillo. Rendimiento: 82%.

HPLC: 93,00% (254 nm), temperatura ambiente: 2,50 min.

LC/MS: Masa encontrada (m/z, M 1, 451,0), Área 93,96%.

1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 89,27 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,05 (d, J 5,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 (d, J 5,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,90 (s, 2H) ), 1,39 (s, 9H).

Etapa 5: 3-(4-terc-butoxiimino-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-i1)-4H-cromen-6-il)-propionaldehído (6)

A una solución de 6-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-cromen-4-ona O-terc-butil-oxima (100,0 g, 222 mmol, 1 eq) en THF (1,0 L) se añadió lentamente una solución acuosa de HCl (3 N, 1,0 L). La mezcla amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas para dar una emulsión amarilla espesa. Después de terminar la reacción (LC/MS), la mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO³y se extrajo con CH²Ch (2 x 5,0 L). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (2,0 L), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío para producir 89 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. El sólido amarillo resultante se llevó crudo a la siguiente etapa sin más purificación.

Rendimiento: 92%.

LC/MS: Masa encontrada (m/z, M 1,407,3), área 91%.

1H RMN (CDCI³, 400 MHz) 89,79 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,52 (d, J 5,4) Hz, 1H), 7,43 (d, J 5,4 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 1,37 (s, 9H).

Etapa 6: 6-(3-Morfolin-4-il-propil)-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-cromen-4-ona O-ferc-butil oxima (7).

A una mezcla de 3-(4-ferc-butoxiimino-(2-tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-cromen-6-il)-propionaldehído (100,0 g, 246 mmol, 1 eq), morfolina (50 mL, 492 mmol, 2 eq) en C ^ C h (1,0 L) y metanol (500 mL), se añadió triacetoxiborohidruro sódico (104 g, 492 mmol, 2 eq) bajo atmósfera de N². La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Una vez completada la reacción por LC/MS, la mezcla se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCOa y se extrajo con CH²Ch (2 x 5,0 L). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (2,0 L), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar un sólido marrón espeso. El sólido marrón crudo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar 73,0 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.

Rendimiento: 63%.

HPLC: 95,97% (254 nm).

LC/MS: masa encontrada (m/z, M 1,478,3), área 96,62%.

1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 89,24 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,03 (d, J 5,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,70 (d, J 5,4 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,28 (m, 6H), 1,73 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).

Etapa 7: 6-(3-Morfolin-4-il-propiI)-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-cromen-4-ona oxima.

A una solución agitada de 6-(3-morfolin-4-il-propil)-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-cromen-4-ona O-ferc-butil oxima (10,0 g, 21 mmol, 1 eq) en ácido acético (100 mL) se añadió una solución de dioxano-HCl (4 M, 150 mL, 3 eq) a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 14 horas (la monitorización por LC/MS indicó una conversión del 100%). Los disolventes orgánicos se concentraron bajo vacío, comenzando a precipitar una masa sólida. El sólido amarillo se separó por filtración, se lavó con dioxano (200 mL) y Et²O (2 x 50 mL) para dar 8 g de un sólido amarillo como una sal de HCl.

Rendimiento: 90%.

Pureza por HPLC: 98,44% (254 nm). Relación E/Z = 97,54%/1,75%.

LC/MS: masa encontrada (m/z, M+, 422,3), área 97,3%.

1H RMN (DMSO, 400 MHz) 8 11,06 (brs, 1H), 10,72 (brs, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,07 (d, J 5,4 Hz, 1H), 7,76 7,70 (m, 3H), 7,47-7,41 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,42, (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,71 (m, 2H) ), 2,10 (m, 2H).

Ejemplo 2: Evaluación biológica del compuesto de fórmula (I).

El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención (es decir, PXT002331) se ensayó en relación con su actividad agonística y/o moduladora alostérica positiva sobre mGluR4 humano utilizando el ensayo de calcio descrito en el Ejemplo 171 del documento WO 2011/051478. Se encontró que PXT002331 tiene una potencia de pEC⁵⁰= 7,12 (que corresponde a una EC⁵⁰de aproximadamente 0,076 |jM), que es comparable con la del compuesto del Ejemplo 127 del documento WO 2011/051478 (es decir, "PXT001858") que tiene una pEC⁵⁰de 7,44 (correspondiente a una EC⁵⁰de aproximadamente 0,036 j M).

El perfil ADME in vitro de PXT002331 también fue muy similar en relación con la estabilidad metabólica de la fase I: CL (h/r): 55/101 jl/min/mg de proteína y absorción intestinal: CaCo-2 (A-B, pgp): 4.11. 10-6 cm/s, sin eflujo.

En ambos casos, es decir PXT002331 y PXT001858, la unión a proteínas plasmáticas fue alta con menos del 1% de fracción libre y los compuestos no adolecen de falta de solubilidad (s > 10 mg/ml en agua) como sal clorhidrato.

Sin embargo, a pesar de las propiedades físico-químicas y perfiles ADME muy similares, PXT002331 se encontró que presentaba un inesperado perfil PK in vivo oral altamente ventajoso cuando se compara con PXT001858, como se describe a continuación.

Evaluación farmacocinética in vivo:

Se administraron PXT002331 y PXT001858 por vía oral (p.o.) a 10 mg/kg a ratas Sprague-Dawley macho. El volumen de administración fue de 10 mL/kg. Paralelamente, también se administró PXT002331 por vía intravenosa (i.v.) a 1 mg/kg, con un volumen de administración de 2 ml/kg. Se recolectaron muestras de sangre (200 pl) en tiempos entre 15 minutos y 24 horas para la administración p. o. y de 5 minutos a 24 horas para la administración i. v. en tubos enfriados con hielo que contienen 0,2% de K²EDTA. Los tubos se centrifugaron a 10.000 rpm durante 5 minutos a 4 °C. El plasma (sobrenadante) se separó en otro tubo y se almacenó a -80 °C hasta su análisis. Se utilizaron dos grupos de 3 animales para cada vía de administración: en un grupo, se recolectaron muestras de sangre para determinar la cinética de la exposición al plasma durante un período de 24 horas, y en el segundo grupo se recolectó sangre y cerebro en un tiempo terminal (0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 4,0 horas) para determinar la cinética de la exposición cerebral y la relación cerebro/plasma.

Análisis del compuesto:

El compuesto parental respectivo (base libre) se analizó en muestras de plasma y en homogeneizado de cerebro usando un método LC-MS/MS. Las concentraciones se expresan en ng/ml de plasma o en ng/g de tejido cerebral.

Resultados:

A 10 mg/kg, usando el mismo vehículo (Tween-80/Etanol/HPBCD al 30% (2/10/88)), PXT002331 mostró una exposición al plasma comparable a PXT001858 según lo reflejado por su AUC (1,1 veces) y Cmax (0,7 veces). La biodisponibilidad oral de PXT002331 en este experimento fue del 39%.

A pesar de su absorción oral similar, PXT002331 tiene una relación cerebro/plasma más alta (6,5 frente a 2,0 a T = 1,5 h; véase la Figura 4) lo que lleva a una mejora de 3 veces en el AUC cerebral cuando se compara con PXT001858. A posteriori, una hipótesis potencial podría basarse en la diferencia de conjugación de fase II en el intestino y el hígado durante la absorción oral. Cuando ambos compuestos se ensayaron in vitro en presencia de UGT (UDP-glucuronosil transferasa), PXT002331 mostró un nivel de glucuronidación mucho más bajo en comparación con PXT001858 (véase la tabla a continuación). No obstante, esta diferencia observada in vitro no puede explicar por sí misma los resultados ventajosos e inesperados de PK obtenidos con PXT002331. Los resultados obtenidos en estos experimentos se resumen además en las Tablas 1 a 3 a continuación y en las Figuras 1 a 4.

Tabla 1: Parámetros PK de PXT002331 y PXT001858 después de la administración oral, en ratas a 10 mg/kg.

Tabla 2: Glucuronidación in vitro de PXT002331 y PXT001858 (área del pico) en microsomas de hígado de rata.

Tabla 3: Glucuronidación in vitro de PXT002331 y PXT001858 (área del pico) en microsomas intestinales de rata.

Estos resultados demuestran que el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, es decir, PXT002331, tiene propiedades farmacocinéticas altamente ventajosas y presenta una exposición cerebral considerablemente mejorada en comparación con el compuesto del Ejemplo 127 del documento WO 2011/051478 ("PXT001858"). Estas propiedades hacen al compuesto de fórmula (I) particularmente adecuado como agente terapéutico, por ejemplo para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos y/o psiquiátricos.

Ejemplo 3: Evaluación in vivo del compuesto de fórmula (I) en un modelo de mono MPTP de la enfermedad de Parkinson.

La eficacia antiparkinsoniana del compuesto de fórmula (I) según la presente invención (es decir, PXT002331) se evaluó en el modelo de macaco de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) de la enfermedad de Parkinson (que utiliza macacos de la especie Macaca fascicularis), que reproduce la mayoría de las características clínicas y patológicas de la enfermedad de Parkinson y se considera un "estándar de oro" (ver Porras G et al., Cold Spring Harb Perspect Med., 2(3): a009308, 2012 y las referencias citadas en dicho trabajo, para una descripción general del modelo con MPTP).

Los resultados de los estudios realizados con un modelo de macaco MPTP en etapas avanzadas de la PD se resumen en las Figuras 5A a 5G. En particular, se encontró que PXT002331 como tratamiento autónomo muestra una potente actividad antiparkinsoniana en los macacos tratados con MPTP, con una mejora óptima de la puntuación parkinsoniana en dosis de administración de 2 a 25 mg/kg por vía peroral (p.o.) dos veces día (véase la Figura 5A). En este experimento, PXT002331 se administró por vía oral dos veces al día durante un período de 4 días, y se evaluó la puntuación parkinsoniana el día 4 durante 2 horas de observación (los datos son valores medios error estándar de la media (s.e.m.); n = 7 monos).

La eficacia antiparkinsoniana de PXT002331 (25 mg/kg) se evaluó adicionalmente en combinación con dosis bajas (subóptimas) de L-dopa (levodopa; 4-9 mg/kg) (véanse las Figuras 5B y 5C). En este modelo, se administró éster metílico de levodopa subcutáneamente junto con una dosis fija de benserazida (50 mg en total), un inhibidor de la levodopa descarboxilasa de acción periférica. Las dosis de PXT002331 se administraron por vía oral dos veces al día durante 4 días, y la evaluación de las puntuaciones parkinsonianas tuvo lugar el día 4 (entre 1 y 2 h después de la administración de L-dopa, es decir, entre 2 y 3 h después de la administración de PXT002331). Como también se muestra en la Figura 5B, se encontró que la administración combinada de PXT002331 y una dosis subóptima de L-dopa dio una mejora considerable en la puntuación parkinsoniana en comparación con la administración de L-dopa (dosis subóptima) sola. Además, estos datos apuntan a un aumento del tiempo "on" alcanzado por PXT002331 en combinación con L-dopa, que es una ventaja muy relevante clínicamente, como lo refleja también el hecho de que el tiempo "on" es un punto final para la evaluación de la eficacia clínica en la fase 3 en pacientes con enfermedad de Parkinson. Sorprendentemente, todos los monos tratados mostraron una mejora significativa en la puntuación parkinsoniana, lo que indica una gran robustez del efecto antiparkinsoniano de PXT002331 (véase la Figura 5C). Estos resultados confirman que PXT002331 puede usarse ventajosamente como tratamiento complementario junto con L-dopa (levodopa).

Los resultados de una evaluación de dosis-respuesta de la combinación de PXT002331 (en dosis de 2 mg/kg a 100 mg/kg) con L-dopa (dosis baja) se muestran en la Figura 5D (la evaluación de las puntuaciones parkinsonianas tuvo lugar el día 4). Se encontró que PXT002331 en combinación con L-dopa proporciona un efecto antiparkinsoniano muy potente en la administración oral en un margen de diferentes dosis. La eficacia antiparkinsoniana óptima se logró con dosis de PXT002331 de 2 mg/kg a 25 mg/kg.

Una mejora significativa en la actividad locomotriz podría demostrarse aún más para PXT002331 (25 mg/kg) administrado por vía oral en combinación con una dosis baja de L-dopa o con una dosis óptima de L-dopa, como también se muestra en la Figura 5E (modelo de mono PD en etapa temprana; N = 5). En este modelo, la levodopa se administró oralmente como Madopar, que contiene hidrocloruro de benserazida (relación 4:1 de levodopa:benserazida), un inhibidor de la levodopa descarboxilasa de acción periférica. En este experimento, cada mono estaba equipado con un detector de movimientos y se recolectaron señales con 24 haces de luz y una grabadora de video para discriminar todo tipo de movimiento. Los movimientos de cada mono se cuantificaron cada 5 min usando monitores de actividad basados en ordenadores. Los valores totales se representan durante 4 horas. El efecto ventajoso en la actividad locomotriz logrado por PXT002331 en combinación con L-dopa fue consistente dado que todos y cada uno de los monos incluidos en el estudio respondieron a este tratamiento (véase Figura 5G).

Como se muestra en la Figura 5F, se encontró además que el aumento de las dosis de PXT002331 en combinación con L-dopa (dosis óptima) proporcionó una mejora en la puntuación de discapacidad, sin inducir discinesia. Se pudo lograr una mejora particularmente ventajosa en la puntuación de discapacidad utilizando 25 mg/kg de PXT002331 en combinación con L-dopa (dosis óptima). Además, ninguna de las combinaciones de PXT002331 ensayadas (en dosis de 25 mg/kg a 100 mg/kg) con una dosis óptima (alta) de L-dopa no dio lugar a ninguna inducción de discinesia, que es un efecto adverso indeseable que típicamente ocurre durante el tratamiento con L-dopa.

Estos hallazgos confirman que PXT002331 es altamente ventajoso para el uso en el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Parkinson, tanto en monoterapia (sin el uso simultáneo de otros fármacos antiparkinsonianos) como en la terapia con otros medicamentos antiparkinsonianos como la L-dopa (levodopa). En estos experimentos, se encontró que las dosis de 2 mg/kg a 25 mg/kg de PXT002331, que se administran por vía oral, son particularmente eficaces.

Ejemplo 4: Evaluación de los efectos secundarios del compuesto de fórm ula (I) en modelos de macaco MPTP de la enfermedad de Parkinson

En cada estudio realizado en macacos se analizaron sucesos adversos y efectos secundarios de PXT002331 (véase Ejemplo 3).

Comportamiento General

PXT002331 solo o con L-DOPA nunca ha inducido ningún cambio conductual adverso evidente (ni movimientos en círculo, ni excitación, letargo, somnolencia, etc.). Así, estos tratamientos, incluso a dosis altas, son bien tolerados por todos los macacos MPTP que se han sometido a ensayo, que se benefician de una respuesta anti parkinsoniana aumentada, sin ningún efecto adverso evidente.

Capacidad cognitiva

Los monos que a los que se administran dosis bajas crónicas de MPTP (modelo de macaco MPTP CLD) desarrollan deficiencia cognitiva, medida según la tarea de respuesta retardada a la Variable (VDR). Por tanto, se decidió evaluar el impacto cognitivo de PXT002331 en estos animales, con el fin de evaluar los potenciales efectos secundarios en los síntomas cognitivos.

Cuando se consideraron las capacidades globales, o cada retardo por separado, o todos los retardos simultáneamente, ninguno de los tratamientos con PXT002331, solo o en combinación con L-DOPA, indujo empeoramiento de las capacidades cognitivas de los animales, somo también se muestra en la Figura 6.

En resumen, ninguno de los tratamientos con PXT002331 tuvo un impacto negativo en la capacidad cognitiva de los macacos (al contrario que L-DOPA por ejemplo). Además, hay que señalar que, para uno de cada cuatro animales sometidos a la prueba, PXT002331 incluso tuvo un efecto beneficioso en su capacidad cognitiva en la tarea VDR. Este animal mostraba casi 100% de omisiones después de la administración de una dosis óptima de L-DOPA (la peor capacidad cognitiva). Su porcentaje de omisiones disminuía a la mitad cuando se añadía PXT002331 (25 mg/kg) a la dosis óptima del tratamiento con L-DOPA y su porcentaje de respuestas correctas aumentaba de forma correspondiente (véase la Figura 7).

Discinesia

La administración de PXT002331 solo o en combinación con L-DOPA nunca indujo discinesia. En efecto, después de la administración de PXT002331 solo o en combinación con cualesquiera dosis de L-DOPA probadas, no se inducía discinesia en los macacos CLD MPTP. También ha de notarse que incluso la L-DOPA sola no inducía discinesia en este modelo de PD en una etapa temprana (véase la Figura 8, mitad izquierda).

En el modelo de etapas más avanzadas de PD, PXT002331 sólo no indujo discinesia en ninguna de las dosis probadas. La discinesia fue leve o inexistente a dosis inferiores a la óptima de L-DOPA y no aumentó con el tratamiento con PXT002331 (a ninguna de las dosis probadas), como también se muestra en la Figura 8 (mitad derecha). En estos animales, incluso con las dosis más altas de L-DOPA, la discinesia era muy suave, como demuestra el bajo promedio de la puntuación de discinesia (véase la Figura 8, mitad derecha). Se decidió probar los efectos de PXT002331 en la discinesia inducida por L-DOPA en animales en una etapa más avanzada, que presentaban una discinesia más pronunciada, como se describe en el Ejemplo 5.

Ejemplo 5: Evaluación de la eficacia anti-discinética del compuesto de fórmula (I) en modelos de macaco MPTP de discinesia inducida por L-DOPA (LID)

Igual que los pacientes de PD, los macacos MPTP experimentaban efectos secundarios de su terapia con L-DOPA de larga duración, incluyendo discinesia inducida por L-DOPA (LID). Tal era el caso de los macacos MPTP que estaban en un estado avanzado de parkinsonismo usados en este experimento. En estos monos se probó PXT002331, usando una dosis de 25 mg/kg en combinación con L-DOPA.

En particular, se observó una clara reducción de la discinesia en presencia de PXT002331 (véase la Figura 9A). Esto se observó tanto para la administración de PXT002331 30 min antes o al mismo tiempo que L-DOPA. Además, esto se observó en tan sólo 1 día, lo que corresponde a una administración aguda de PXT002331, y se mantiene después de un tratamiento sub-crónico (dos veces al día durante 8 días consecutivos). Es importante que la eficacia de la L-DOPA en la reducción de los síntomas parkinsonianos (temblor, postura, movilidad) se mantuvo cuando estaba asociada con la dosis de PXT002331, como se muestra en la Figura 9B.

Igual que con el efecto antiparkinsoniano medido en los Ejemplos 3 y 4, ha de notarse que el efecto antidiscinético de PXT002331 era muy potente ya que, de nuevo todos ya cada uno de los monos discinéticos incluidos en el estudio respodió a este tratamiento (véase la Figura 10).

Estos resultados muestran que el compuesto de fórmula (I), esto es, PXT002331, es muy eficaz para la prevención o reducción de la discinesia inducida por levodopa (LID), como se demuestra en el modelo de macaco MPTP de LID. Además, PXT002331 se puede usar como una medicación aguda o crónica contra la discinesia inducida por levodopa, lo que lo hace particularmente adecuado para el tratamiento o prevención de esta afección patológica.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto con la siguiente fórmula (I):

o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o prevención de la discinesia inducida por levodopa.

2. El compuesto para el uso según la reivindicación 1, donde dicho compuesto tiene la configuración (E) en el grupo oxima comprendido en la fórmula (I).

3. El compuesto para el uso según la reivindicación 1 ó 2, donde dicho compuesto está en forma de sal de hidrocloruro.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y un excipiente farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento o prevención de la discinesia inducida por levodopa.

5. El compuesto para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o la composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 4, donde dicho compuesto o dicha composición farmacéutica es para administrar oralmente.

6. Un compuesto con la siguiente fórmula (I):

o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson, donde dicho compuesto es para administrar en combinación con levodopa o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable.

7. El compuesto para el uso según la reivindicación 6, donde el compuesto de fórmula (I) tiene la configuración (E) en el grupo oxima comprendido en la fórmula (I).

8. El compuesto para el uso según la reivindicación 6 ó 7, donde el compuesto de fórmula (I) está en forma de sal de hidrocloruro.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, y un excipiente farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson, donde la composición farmacéutica es para administrar en combinación con levodopa o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable.

10. Levodopa o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson, donde dicha levodopa o la sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable es para administrar en combinación con un compuesto con la siguiente fórmula (I):

o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

11. Una composición farmacéutica que comprende levodopa o una sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson, donde la composición farmacéutica es para administrar en combinación con un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable como se ha definido en la reivindicación 10.

12. El compuesto para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 o la levodopa para el uso según la reivindicación 10 o la composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 9 u 11, donde dicho compuesto de fórmula (I) o la sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y dicha levodopa o la sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable son para administrar simultáneamente; y donde dicho compuesto de fórmula (I) o la sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y dicha levodopa o la sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable se proveen en una única composición farmacéutica o en composiciones farmacéuticas separadas.

13. El compuesto para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 o la levodopa para usar según la reivindicación 10 o la composición farmacéutica para usar según la reivindicación 9 u 11, donde dicho compuesto de fórmula (I) o la sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y dicha levodopa o la sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable son para administrar secuencialmente.

14. El compuesto para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, 12 y 13 o la levodopa para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10, 12 y 13 o la composición farmacéutica para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9 y 11 a 13, donde dicho compuesto de fórmula (I) o la sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y dicha levodopa o la sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable son para administrar oralmente.

15. El compuesto para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 y 12 a14 o la levodopa para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 y 12 a 14 o la composición farmacéutica para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9 y 11 a 14, donde dicho compuesto de fórmula (I) o la sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y dicha levodopa o la sal o solvato de la misma farmacéuticamente aceptable son para administrar en combination con un inhibidor de la levodopa descarboxilasa y/o un inhibidor de la catecol-O-metil transferasa (COMT); donde se prefiere administrar tanto un inhibidor de la levodopa descarboxilasa como un inhibidor de COMT; donde el inhibidor de la levodopa descarboxilasa preferiblemente es carbidopa, benserazida, a-metildopa, a-difluorometildopa o una sal o solvato de uno cualquiera de estos agentes farmacéuticamente aceptable; y donde el inhibidor de Co Mt preferiblemente es entacapona, tolcapona, nitecapona, opicapona o una sal o solvato de uno cualquiera de estos agentes farmacéuticamente aceptable.

16. El compuesto para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 5 a 8, 12 a 15 o la levodopa para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10, y 12 a 15 o la composición farmacéutica para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4, 5, 9 y 11 a 15, donde el sujeto que se trata es un ser humano.