RS59651B1 - Derivat hromonoksima koji prodire u mozak u svrhu terapije diskinezije uzrokovane levodopom - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak obezbeđuje formulu (I) derivata hromonoksima, kako je opisan i definisan u nastavku, koji predstavlja modulator receptora nervnog sistema osetljivih na neurološki stimulisan aminokiselinski glutamat i demonstrira povoljnu visoku izloženost mozga nakon oralne primene, za lečenje ili sprečavanje diskinezije uzrokovane levodopom. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje poboljšanu terapiju Parkinsonove bolesti, upotrebom formule (I) hromonoksimskog derivata u kombinaciji sa levodopom.

[0002] Poznato je da glutamat učestvuje u brojnim nervnim funkcijama. Stoga se važne uloge pripisuju glutamatergijskim receptorima, naročito u pogledu sprovođenja nervnog impulsa, sinaptičke plastičnosti, razvoja nervnog sistema, učenja i pamćenja.

[0003] Glutamat je takođe glavni endogeni neurotoksin, odgovoran za smrt neurona primećenu nakon ishemije, hipoksije, epileptičkih napada ili trauma mozga. Stoga se za receptore glutamata jasno smatra da su uključeni u razne poremećaje nervnog sistema i neurodegenerativne bolesti.

[0004] Glutamatergijski sistem obuhvata receptore glutamata i prenosioce kao i enzime metabolizma glutamata. Dve glavne vrste glutamatergijskih receptora su okarakterisane: jonotropski (iGluR-ovi) i metabotropski (mGluR-ovi) receptori. Jonotropski receptori glutamata su identifikovani na osnovu njihove farmakologije i kasnije i kroz molekularnu biologiju. Familija iGluR uključuje NMDA (N-metil-D-aspartat), AMPA (alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol propionska kiselina) i subfamilije receptora kainata, koji se tako nazivaju zbog hemijskog agonista koji se selektivno vezuje za članove podfamilije. iGluR-ovi predstavljaju naponske kanale jona koji omogućavaju priliv katjona nakon vezivanja glutamata. Oni su direktno odgovorni za stvaranje motoričkih radnji, iniciraju neuroplastične promene u CNS-u i odgovorni su za mnoge bolesti, uključujući hroničnan bol. Metabotropski receptori glutamata predstavlaju familiju od sedam transmembranskih domena G-protein-kuplovanih receptora (GPCR). Do sada je identifikovano osam podtipova mGluR (mGluR1-mGluR8) i klasifikovano u tri grupe (I-III) na osnovu homologije sekvence, mehanizma prenosa i farmakološkog profila. mGluR-ovi pripadaju familiji 3 od GPCR superfamilija, i kao takve, karakteriše ih veliki ekstracelularni domen amino-terminala u kom je smešteno mesto vezivanja glutamata. mGluR-ovi se nalaza po nervnom sistemu (centralnom i perifernom) i pokazalo se da imaju ulogu u homeostazi kod mnogih sistema organa. Zaključeno je da imaju važnu ulogu naročito u uvođenju dugoročne potencijacije (LTP) i dugoročne depresije (LTD) sinaptičke transmisije, u regulisanju baroceptivnih refleksa, prostornom učenju, motoričkom učenju, posturalnoj i kinetičkoj integraciji, i smatra se da su uključeni u akutne ili hronične degenerative bolesti kao što su Parkinsonova bolest, diskinezija uzrokovana levodopom, Alchajmerova bolset, amitrofična lateralna skleroza, spinocerebelarna ataksija, epilepsija ili Hantingtonova bolest, kao i neuropsihijatrijski poremećaji kao što su anksioznost, depresija, spektar autističnih poremećaja, posttraumatski stresni poremećaj i šizofrenija.

[0005] Samim tim, jasno je pokazano da su glutamatergijski putevi umešani u fiziopatologiju određenog broja neuronskih oštećenja i povreda. Mnogi poremećaji nervnog sistema uključujući epilepsiju i hronične ili akutne degenerativne procese kao što je na primer Alchajmerova bolest, Hantingtonova bolest, Parkinsonova bolest i amiotrofična lateralna skleroza (Mattson MP., Neuromolecular Med., 3(2), 65-94, 2003), ali takođe i demenciju uzrokovana AIDS-om, multiplu sklerozu, spinalnu mišićnu atrofiju, retinopatiju, moždani udar, ishemiju, hipoksiju, hipoglikemiju i razne traumatske moždane povrede, uključuju smrt neuronskih ćelija uzrokovanu nebalansiranim nivoima glutamata. Takođe je pokazano da neurotoksičnost uzrokovana lekom, na primer neurotoksični efekti metamfetamina (METH) na strijatalne dopaminergijske neurone, može zapravo da bude posredovana prekomernom stimulacijom receptora glutamata (Stephans SE and Yamamoto BK, Synapse 17(3), 203-9, 1994). Efekti jedinjenja poput antidepresivnih i anksiolitičkih koja deluju na glutamat su takođe praćeni kod miševa, ukazujući da je glutamatergijska transmisija umešana u patofiziologiju emocionalnih poremećaja kao što su depresija, bipolarni poremećaj, šizofrenija, anksioznost, spektar autističnih poremećaja i drugih neurorazvojnih poremećaja (Palucha A et al., Pharmacol. Ther.115(1), 116-47, 2007; Cryan JF et al., Eur. J. Neurosc.17(11), 2409-17, 2003; Conn PJ et al., Trends Pharmacol. Sci.30(1), 25-31, 2009; Nurnberger JI et al., JAMA Psychiatry 71:657-664, 2014; Narayanan B et al., Transl Psychiatry 5:e588,

2015; Chiocchetti AG et al., J.Neural Transm.121(9):1081-106, 2014; Soto D. et al., Commun Integr. Biol.

7(1):e27887, 2014). Kao posledica, bilo koje jedinjenje koje može da modulira glutamatergijsko signaliziranje ili funkciju daje obećavajuće terapeutsko jedinjenje za mnoge poremećaje nervnog sistema.

[0006] Štaviše, jedinjenja koja moduliraju nivo signaliziranja mogu imati veliku terapeutsku vrednost za bolesti i/ili poremećaje koji nisu direktno posredovani nivoima glutamata i/ili lošim funkcionisanjem receptora glutamata, ali na koje može da utiče modifikacija nivoa glutamata ili signaliziranje.

[0007] Aminokiselinski L-glutamat (u daljem tekstu označen kao glutamat) predstavlja glavni ekscitatorni neurotransmiter u centralnom i perifernom nervnom sistemu (CNS i PNS, tim redom). Učestvuje u svim funkcijama nervnog sistema i utiče na razvoj nervnog sistema u svim fazama, od neuronske migracije, diferencijacije i smrti do formiranja i eliminacije sinapsi. Glutamat se svuda distribuira u visokim koncentracijama u nervnom sistemu i deo je bukvalno svih fizioloških funckija, kao što su učenje i pamćenje, motorička kontrola, razvoj sinaptičke plastičnosti, senzorna percepcija, vid, respiracija i regulisanje kardiovaskularne funkcije (Meldrum, 2000). Za abnormalnosti u glutaminskom sistemu je poznato da su podložne neurotoksičnosti i drugim štetnim efektima na neurotransmisiju, neuroenergetiku, i ćelijsku vijabilnost. S tim u vezi, značajan broj ispitivanja je sproveden kako bi se istražila potencijalna veza između glutamatergijskog sistema i neuroloških i psihijatrijskih poremećaja.

[0008] Glutamat funkcioniše putem dve klase receptora (Bräuner-Osborne H et al., J. Med. Chem. 43(14), 2609-45, 2000). Prva klasa receptora glutamata je direktno kuplovana do otovra katjonskih kanala u ćelijskoj membrani neurona. Stoga se oni nazivaju jonotropski receptori glutamata (iGluR-ovi). iGluR-ovi su podeljeni u tri podtipa, koji se nazivaju u skladu sa selektivnim agonistima: N-metil-D-aspartat (NMDA), α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol-propionska kiselina (AMPA), i kainat (KA). Druga klasa receptora glutamata se sastoji od G-protein-kuplovanih receptora (GPCRs) koji se nazivaju metabotropski receptori glutamata (mGluR-ovi). Ovi mGluR-ovi su lokalizovani i predsinaptički kao i postsinaptički. Kupluju se u višestruke druge sisteme nosilaca poruka i njihova uloga je da regulišu aktivnost jonskih kanala ili enzima koji proizvode druge prenosioce poruka putem G-proteina koji vezujue GTP (Conn PJ and Pin JP., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 37, 205-37, 1997). Iako oni generalno nisu direktno umešani u brzu sinaptičku transmisiju, mGluR-ovi moduliraju efikasnost sinapsi tako što regulišu ili postsinaptičke kanale i njihove receptore, ili predsinaptičko otpuštanje ili ponovno hvatanje glutamata. Stoga, mGluR-ovi igraju važnu ulogu u raznim fiziološkim procesima kao što su dugoročna potencijacija (LTP) i dugoročna depresija (LTD) sinaptičke transmisije, regulacija baroreceptivnih refleksa, prostorno učenje, motoričko učenje, i posturalna i kinetička integracija.

[0009] Do danas, klonirano je osam mGluR-ova i klasifikovano u tri grupe prema njihovim homologijama sekvenci, farmakološkim svojstvima i mehanizmima prenosa signala. U grupu I spadaju mGluR1 i mGluR5, u grupu II mGluR2 i mGluR3 i u grupu III mGluR4, mGluR6, mGluR7 i mGluR8 (Pin JP icher F., Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord., 1(3), 297-317, 2002; Schoepp DD et al., Neuropharmacology, 38(10), 1431-76, 1999).

[0010] mGluR ligandi/modulatori mogu biti klasifikovani u dve familije u zavisnosti od njihovog mesta interakcije sa receptorom (videti Bräuner-Osborne H et al., J. Med. Chem.43(14), 2609-45, 2000 radi pregleda). Prva familija se sastoji od ortosternih liganda (ili konkurentnih liganda) koji mogu da stupe u interakciju sa mestom vezivanja glutamata mGluR-ova, koje se nalazi u velikom ekstracelularnom N-terminalnom delu receptora (oko 560 aminokiselina). Primeri ortosternih liganda su S-DHPG ili LY-367385 za grupu I mGluR-ova, LY-354740 ili (2R-4R)-APDC za grupu II mGluR-ova iCPT-I ili L-AP4 za grupu III mGluR-ova. Druga familija liganda mGluR-ova se sastoji od alosternih liganda/modulatora koji stupaju u interakciju sa različitim mestom od ekstracelularnog aktivnog mesta receptora (videti Bridges TM et al., ACS Chem Biol, 3(9), 530-41, 2008 radi pregleda). Njihova aktivnost dovodi do modulacije efekata uzrokovanih endogenim glutamatom liganda. Primeri takvih alosternih modulatora su Ro-674853, MPEP ili JNJ16259685 za grupu I mGluR-ova i CBiPES, LY181837 ili LY487379 za grupu II mGluR-ova.

[0011] Primeri alosternih modulatora su opisani za mGluR podtip 4 (mGluR4). PHCCC, MPEP i SIB1893 (Maj M et al., Neuropharmacology, 45(7), 895-903, 2003; Matiesen JM et al., Br. J. Pharmacol.138(6), 1026-30, 2003) su prvi opisani 2003. godine. U skorije vreme, u literaturi su prijavljeni potentniji pozitivni alosterni modulatori (Niswender CM et al., Mol. Pharmacol.74(5), 1345-58, 2008; Niswender CM et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.18(20), 5626-30, 2008; Williams R et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.

19(3), 962-6, 2009; Engers DW et al., J. Med. Chem. May 272009) i u dve patentne objave koje opisuju familije amido i heteroaromatičnih jedinjenja (WO 2009/010454 i WO 2009/010455).

[0012] Brojna ispitivanja su već dala opise potencijalnih primena mGluR modulatora u zaštiti neurona (videti Bruno V et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 21(9), 1013-33, 2001 radi pregleda). Na primer, antagonist jedinjenja grupe I mGluR-ova pokazuje zanimljive rezultate u modelima životinja za anksioznost i postishemijsku povredu neurona (Pilc A et al., Neuropharmacology, 43(2), 181-7, 2002; Meli E et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 73(2), 439-46, 2002), agonisti grupe II mGluR-ova pokazuju dobre rezultate kod modela životinja za Parkinson i anksioznost (Konieczny J et al., Naunyn-Schmiederbergs Arch. Pharmacol., 358(4), 500-2, 1998).

[0013] Modulatori grupe III mGluR pokazuju pozitivne rezultate kod nekoliko modela životinja sa šizofrenijom (Palucha-Poniewiera A et al., Neuropharmacology, 55(4), 517-24, 2008) i hroničnim bolom (Goudet C et al., Pain, 137(1), 112-24, 2008; Zhang HM et al., Neuroscience, 158(2), 875-84, 2009).

[0014] mGluR grupe III su takođe pokazali da izvršavaju eksitotoksične aktivnosti homocisteina i homocisteinske kiseline čime doprinose neuronskoj patologiji i imunosenescenciji koja se javlja kod Alchajmerove bolesti (Boldyrev AA and Johnson P, J. Alzheimers Dis.11(2), 219-28, 2007).

[0015] Štaviše, modulatori grupe III mGluR pokazuju obećavajuće rezultate kod modela životinja sa Parkinsonovom bolešću i neurodegeneracijom (Conn PJ et al., Nat. Rev. Neuroscience, 6(10), 787-98, 2005 radi pregleda; Vernon AC et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 320(1), 397-409, 2007; Lopez S et al., Neuropharmacology, 55(4), 483-90, 2008; Vernon AC et al., Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008; Williams CJ et al., J. Neurochem., 129(1), 4-20, 2014 radi pregleda). Dalje je pokazano sa selektivnim ligandima da je podtip mGluR umešan u ove antiparkinsonske i efekte zaštite neurona, mGluR4 (Marino MJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100(23), 13668-73, 2003; Battaglia G et al., J. Neurosci.26(27), 7222-9,

2006; Niswender CM et al., Mol. Pharmacol.74(5), 1345-58, 2008). Kombinovano lečenje upotrebom specifičnog pozitivnog alosternog mGluR4 modulatora, Lu AF21934, i L-DOPE se dalje ispituje kod hemiparkinsonskih pacova (Bennouar KE et al. Neuropharmacology.2013;66:158-69).

[0016] Za mGluR4 modulatore je takođe pokazano da imaju anksiolitičnu aktivnost (Stachowicz K et al., Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004) i antidepresivne aktivnosti (Palucha A et al., Neuropharmacology 46(2), 151-9, 2004; Klak K et al., Amino Acids 32(2), 169-72, 2006).

[0017] U skorije vreme, pozitivni alosterni modulator mGluR4, VU0155041, se pokazao da ublažava sindrom poput autističnog kod nokaut miševa sa opioidnim receptorima, novog modela životinja spektra autističnih poremećaja (Becker JA et al., Neuropsychopharmacology 39(9):2049-60, 2014). Stoga, mGluR4 modulatori imaju potencijalnu ulogu u lečenju ASD.

[0018] Pored toga, za mGluR4 se takođe pokazalo da su umešani u inhibiciju sekrecije glukagona (Uehara S., Diabetes 53(4), 998-1006, 2004). Stoga, ortosterni ili pozitivni alosterni modulatori mGluR4 imaju potencijal za lečenje dijabetesa tipa 2 putem svog hipoglikemijskog efekta.

[0019] Štaviše, mGluR4 se pokazalo da se eksprimira u ćelijskoj liniji kancera prostate (Pessimissis N et al., Anticancer Res.29(1), 371-7, 2009) ili kolorektalnom karcinomu (Chang HJ et al., Cli. Cancer Res. 11(9), 3288-95, 2005), a za njegovu aktivaciju sa PHCCC se pokazalo da inhibira rast meduloblastoma (lacovelli L et al., J. Neurosci.26(32) 8388-97, 2006). mGluR4 modulatori stoga takođe mogu da imaju potencijalnu ulogu u lečenju kancera.

[0020] Na kraju, receptori umami ukusa eksprimirani u tkivima ukusa su se pokazali da predstavljaju varijante mGluR4 receptora (Eschle BK., Neuroscience, 155(2), 522-9, 2008). Kao posledica, mGluR4 modulatori takođe mogu biti korisni kao sredstva za davanje ukusa, arome, pojačivači ukusa ili dodaci ishrani.

[0021] Strukture jezgra dobijenog iz hromona za farmaceutski aktivna jedinjenja su opisane u patentnoj prijavi WO 2004/092154. U potonjoj prijavi, opisani su kao inhibitori kinaza proteina.

[0022] EP-A-0787723 se odnosi na specifičnu cikloropahromenkarboksilnu kiselinu i derivate za koje je rečeno da poseduju mGluR antagonističku aktivnost.

[0023] Nova klasa liganda metabotropskih receptora glutamata je opisana u WO 2011/051478.

Hromonoksimski derivati dati u ovom dokumentu su izuzetno potentni modulatori mGluR-ova, naročito pozitivnih alosternih modulatora mGluR4, i njihova prednost je ta što mogu da se koriste kao farmaceutski preparati, naročitu u lečenju ili sprečavanju akutnih i hroničnih neuroloških i/ili psihijatrijskih poremećaja.

[0024] U novije vreme, iznenađujuće se došlo do zaključka da novi hromonoksimski derivat iz klase jedinjenja opisane u WO 2011/051478 pokazuje ne samo potentnu aktivnost kao pozitivni alosterni modulator mGluR-ova, već ima i izuzetno povoljna farmakokinetička svojstva (neobjavljena evropska patentna prijava EP 14182468.0). Naročito, ovo novo jedinjenje formule (I), kako je prikazano u nastavku, se pokazalo da ispoljava poboljšanu izloženost mozga nakon oralne primene u poređenju sa jedinjenjima o kojima je u WO 2011/051478 bilo reči, što ga čini izuzetno pogodnim lekom protiv neuroloških poremećaja, uključujući Parkinsonovu bolest.

[0025] Razvoj levodope (tj., L-3,4-dihidroksifenilalanina; takođe označenog i kao "L-DOPA") je bio revolucionaran za lečenje Parkinsonove bolesti (PD), i ona predstavlja zlatni standard u lečenju Parkinsonove bolesti od 1956. godine i korisna je bukvalno za sve pacijente obolele od PD. Čak i danas, to je lek izbora, naročito u uznapredovalim fazama PD.

[0026] Međutim, glavni nedostatak lečenja levodopom, je razvoj diskinezije uzrokovane levodopom (takođe označene i kao "diskinezija uzrokovana L-DOPOM" ili "LID"), koja nastaje kao neželjeno dejstvo lečenja levodopm, naročito nakon hronične primene levodope, i predstavlja ozbiljnu invalidnost za obolele pacijente (Thanvi B et al.,Postgrad Med J.2007;83(980):384-8; Fahn S. Ann Neurol.2000;47(4 Suppl 1):S2-11; Brotchie JM et al. J Neural Transm.2005; 112(3):359-91; i Fox SH & Brotchie JM (eds.), Levodopa-induced Dyskinesiain Parkinson’s Disease, Springer London, 2014). Diskinezija uzrokovana levodopom se javlja kod više od 50% pacijenata sa PD nakon 5 do 10 godina lečenja levodopom (Obeso JA et al. Neurology.2000;55(11 Suppl 4):S13-23) i, u nekom trenutku tokom toka bolesti, pogađa gotove sve pacijente sa PD koji se leče levodopom (Rascol O et al. Mov Disord.2015;30(11):1451-60). Iako postoje razni pokušaji da se upravlja diskinezijom prouzrokovanom levodopom (Del Sorbo F et al. J Neurol.2008;255 Suppl 4:32-41; Tambasco N et al., Parkinsons Dis.2012;2012:745947; Thanvi B et al., loc. cit.; and Rascol O et ai., loc. cit.), ovaj poremećaj je i dalje poražavajući za mnoge pacijente koji primaju terapiju levodopom. Imajući to u vidu, i budući da se 86% pacijenata širom sveta obolelih od PD trenutno leči levodopom, i dalje postoji hitna i nezadovoljena klinička potreba za novim i poboljšanim terapijama za diskinezije uzrokovane levodopom.

[0027] U kontekstu ovog pronalaska, iznenađujuće je ustanovljeno da je jedinjenje formule (I), kako je u nastavku opisano i definisano, izuzetno efikasno u sprečavanju i/ili lečenju diskinezije uzrokovane levodopom, što je takođe pokazano i kod MPTP modela majmuna (videti primere 3 i 5). Ovaj pronalazak na taj način rešava problem obezbeđivanja novih i efikasnih sredstava za terapeutsku intervenciju kod diskinezije uzrokovane levodopom. Štaviše, ovaj pronalazak takođe rešava problem obezbeđivanja poboljšane terapije Parkinsonove bolesti, koja naročito ima povoljan profil neželjenih dejstava (videti primere 3 i 4). Jedinjenje formule (I) prema ovom pronalasku dalje pokazuje izuzetno korisna farmakokinetička svojstva, naročito u smislu prodiranja u mozak (videti primer 2).

[0028] Ovaj pronalazak stoga obezbeđuje jedinjenje formule (I):

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu u lečenju ili sprečavanju diskinezije uzrokovane levodopom. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili prolek u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom za upotrebu u lečenju ili sprečavanju diskinezije uzrokovane levodopom. Jedinjenje formule (I) je u ovoj specifikaciji takođe označeno i kao "PXT002331".

[0029] S tim u vezi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje 6-(3-morfolin-4-il-propil)-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-hromen-4-on oksim ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, ili farmaceutska kompozicija koja obuhvata bilo koji od gore pomenutih entiteta u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, za upotrebu u lečenju ili sprečavanju diskinezije uzrokovane levodopom.

[0030] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata za pripremu leka za lečenje ili sprečavanje diskinezije uzrokovane levodopom. Štaviše, ovaj opis

obezbeđuje postupak lečenja ili sprečavanja diskinezije uzrokovane levodopom, postupak koji obuhvata davanje, subjektu (poželjno sisaru, i poželjnije čoveku) kome je potrebno, jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka, ili farmaceutske kompozicije koja obuhvata bilo koji od gore pomenutih entiteta u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata bilo koji od gore navedenih entiteta u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, za upotrebu u lečenju ili sprečavanju diskinezije uzrokovane levodopom ispoljavanjem antidiskinetičke aktivnosti.

[0031] Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na lečenje ili sprečavanje Parkinsonove bolesti, upotrebom jedinjenja formule (I) u kombinaciji sa levodopom. Ovaj zajednički terapeutski pristup naročito ima prednosti budući da omogućava sprečavanje ili smanjenje diskinezije uzrokovane levodopom koja se javlja kao neželjeno dejstvo lečenja levodopom, što je takođe pokazano u primeru 5. Kombinovana primena jedinjenja formule (I) sa levodopom dalje omogućava primenu manjih doza levodope a da se pri tom dobija antiparkinsonski efekat koji može da se poredi sa većim dozama same levodope (videti primer 3), koji takođe doprinosi povoljnom poboljšanom profilu neželjenih dejstava ove terapeutske kombinacije, uključujući supresiju ili smanjenje diskinezije uzrokovane levodopom. Opet, jedinjenje formule (I) ne samo da omogućava primenu smanjenih doza levodope, već ono takođe ispoljava potentan antidiskinetički efekat sam po sebi (videti primer 5), što ga čini izuzetno povoljnim za lečenje ili sprečavanje Parkinsonove bolesti u kombinaciji sa levodopom.

[0032] Ovaj pronalazak se stoga takođe odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu u lečenju ili sprečavanju Parkinsonove bolesti, pri čemu se pomenuto jedinjenje primenjuje u kombinaciji sa levodopom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju ili solvatom. Slično tome, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom za upotrebu u lečenju ili sprečavanju Parkinsonove bolesti, pri čemu se pomenuta farmaceutska kompozicija primenjuje u kombinaciji sa levodopom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju ili solvatom.

[0033] Ovaj pronalazak se dalje odnosi na levodopu ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili prolek za upotrebu u lečenju ili sprečavanju Parkinsonove bolesti, pri čemu se pomenuta levodopa ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili solvat primenjuju u kombinaciji sa jedinjenjem formule (I) prema ovom pronalasku ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju ili solvatom. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata levodopu ili njenu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, za upotrebu u lečenju ili sprečavanju Parkinsonove bolesti, pri čemu se ta kompozicija primenjuje u kombinaciji sa jedinjenjem formule (I) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju ili solvatom.

[0034] Štaviše, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u lečenju ili sprečavanju Parkinsonove bolesti, pri čemu ta kompozicija obuhvata: (i) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat; (ii) levodopu ili njenu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat; i (iii) farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.

[0035] Ovaj pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat za pripremu leka za lečenje ili sprečavanje Parkinsonove bolesti, pri čemu se pomenuti lek primenjuje u kombinaciji sa levodopom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju ili solvatom. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu levodope ili njene farmaceutski prihvatljive soli ili solvata za pripremu leka za lečenje ili sprečavanje Parkinsonove bolesti, pri čemu se pomenuti lek primenjuje u kombinaciji sa jedinjenjem formule (I) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju ili solvatom. Štaviše, ovaj opis obezbeđuje postupak lečenja ili sprečavanje Parkinsonove bolesti, postupak koji obuhvata davanje subjektu kome je potrebno (poželjno sisaru, i poželjnije čoveku) jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata u kombinaciji sa levodopom ili njenom farmaceutski prihvatljivom solju ili solvatom.

[0036] Za edinjenje formule (I) prema ovom pronalasku je zaključeno da suštinski zadržava potentnu terapeutsku aktivnost strukturalno srodnog jedinjenja prema primeru 127 iz WO 2011/051478 dok, neočekivano, pokazuje značajno poboljšana farmakokinetička svojstva i, naročito, izuzetno poboljšanu izloženost mozga, kako je takođe potvrđeno u primeru 2.

[0037] Ova poboljšana farmakokinetička svojstva daju jedinjenje formule (I) koje je izuzetno povoljno kao farmaceutski preparat, određenije kao farmaceutski preparat koji prodire u mozak. Prema ovom povoljnom farmakokinetičkom profilu, jedinjenje formule (I) se dalje pokazalo da pokazuje potentnu antiparkinsonsku efikasnost kod modela Parkinsonove bolesti MPTP-makaki majmuna naročito u dozama nižim ili jednakim od 25 mg/kg oralnim putem, kako je detaljnije opisano u primeru 3.

[0038] Prema ovom pronalasku, jedinjenje formule (I) je korisno kao modulator prodiranja u mozak mGluR-ova nervnog sistema, naročito kao pozitivni alosterni modulator prodiranja u mozak mGluR4.

[0039] Diskinezija uzrokovana levodopom je prepoznatljivo i upečatljivo patološko stanje do kog dolazi usled duge izloženosti levodopi. Diskinezija može da se javi pri najjačem efektu levodope, na početku i na kraju doze ili između doza levodope. Pacijenti koji imaju PD su naročito skloni razvoju ovog stanja budući da se levodopa prevashodno koristi za lečenje Parkinsonove bolesti i uzima je većina pacijenata koji imaju PD. Kod pacijenata koji imaju diskineziju uzrokovanu levodopom mogu da se jave razni nekontrolisani pokreti, naročito horejski, distonični, atetoidni i/ili balistični pokreti. Nekoliko različitih tipova diskinezije uzrokovane levodopom je opisano kod pacijenata koji imaju PD, koji su klasifikovani na osnovu njihovog izgleda vezano za javljanje-nejavljanje ciklusa kod pacijenata sa PD (videti, npr., Fox SH & Brotchie JM (eds.), Levodopa-Induced Dyskinesia in Parkinson’s Disease, Spprstener London, 2014). Ovaj pronalazak se naročito odnosi na lečenje ili sprečavanje diskinezije uzrokovane levodopom kod pacijenata/subjekata koji imaju Parkinsonovu bolest, uključujući specifično svaki od aktivnih perioda diskinezije uzrokovane levodopom (npr., diskinezije uzrokovane levodopom pri najvišoj dozi, ili kvadratna diskinezija uzrokovana levodopom), neaktivnih perioda diskinezije uzrokovane levodopom, i difaznu diskineziju uzrokovanu levodopom.

[0040] Obim ovog pronalaska uključuje sve farmaceutski prihvatljive oblike soli jedinjenja formule (I) koja mogu da se formiraju, npr., protonacijom atoma koji nosi usamljeni par elektrona koji je podložan protonaciji, kao što je amino-grupa, sa neorganskom ili organskom kiselinom, ili kao so hidroksi grupe sa fiziološki prihvatljivim katjonom budući da su svi dobro poznati u tehnici. Primera radi adicione bazne soli obuhvataju, na primer, soli alkalnih metala kao što su natrijumove ili kalijumove soli; soli alkalnozemljanih metala kao što su soli kalcijuma ili magnezijuma; amonijumove soli; soli alifatičnih amina kao što su trimetilamin, trietilamin, dicikloheksilamin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, prokainske soli, megluminske soli, aminske soli dietanola ili etilendiaminske soli; aralkilaminske kiseline kao što su N,N-dibenziletilendiaminske soli, benetaminske soli; heterociklične aromatične aminske soli kao što su piridiniske soli, pikolinske soli, kvinolinske soli ili isokvinolinske soli; kvaternarne amonijumove soli kao što su tetrametilamonijumove soli, tetraetilamonijumove soli, benziltrimetilamonijumove soli, benziltrietilamonijumove soli, benziltributilamonijumove soli, metiltrioktilamonijumove soli ili tetrabutilamonijumove soli; i soli abznih aminokiselina kao što su argininske soli ili lizinske soli. Primera radi, kisele adicionse soli obuhvataju, na primer, kisele soli minerala kao što su hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, sulfatne soli, nitratne soli, fosfatne soli (kao što su, npr., fosfat, hidrogenfosfat, ili dihidrogenfosfatne soli), soli karbonata, hidrogenkarbonata soli ili soli perhlorata; soli organskih kiselina kao što su acetat, propionat, butirat, pentanoat, heksanoat, heptanoat, oktanoat,

1

ciklopentanepropionat, undekanoat, laktat, maleat, oksalat, fumarat, tartrat, malat, citrat, nikotinat, benzoat, salicilatne ili askorbatne soli; sulfonatne soli kao što su metansulfonat, etansulfonat, 2-hidroksietansulfonat, benzensulfonat, p-toluenesulfonat (tozilat), 2-naftalensulfonat, 3-fenilsulfonat, ili kaforsulfonatne soli; i kisele aminokiselinske soli kao što su soli apstrata ili glutamata. Poželjne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) uključuju hidrohloridnu so, hidrobromidnu so, meziltanu so, sulfatnu so, so tartrata, so fumarata, so acetata, so citrata, i fosfatnu so. Naročito poželjna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) je hidrohloridna so. S tim u vezi, poželjno je da jedinjenje formule (I) u obliku hidrohloridne soli, hidrobromidne soli, meziltane soli, sulfatne soli, soli tartrata, soli fumarata, soli acetata, soli citrata, ili fosfatne soli. Poželjnije, jedinjenje formule (I) u obliku hidrohloridne soli. Čak poželjnije, jedinjenje formule (I) u obliku soli bishidrohloridne monohidratne soli (tj., • 2 HCI • H2O).

[0041] Štaviše, obim ovog pronalaska obuhvata čvrste oblike jedinjenja formule (I) u bilo kom solvatnom obliku, uključujući npr. solvate sa vodom, na primer hidrate, ili sa organskim rastvaračima kao što su, npr., metanol, etanol ili acetonitril, tj. u obliku, redom, metanolata, etanolata ili acetonitrilata; ili u obliku bilo kog polimorfa. Trebalo bi imati u vidu da takva solvatna jedinjenja formule (I) takođe uključuju solvate farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I).

[0042] Dalje, ovaj pronalazak obuhvata konfiguracijske ili konformacijske izomere, jedinjenja formule (I), ili u kompoziciji ili čistom ili suštinski čistom obliku. Određenije, jedinjenje formule (I) može da ima (E)-konfiguraciju ili (Z)-konfiguraciju na oksimskoj grupi (=N-OH) kako je prikazano u nastavku, i ovaj pronalazak obuhvata (E)-izomer jedinjenja formule (I), (Z)-izomer jedinjenja formule (I), i kompozicije (E)-izomera i (Z)-izomera jedinjenja formule (I).

[0043] Poželjno je da jedinjenje formule (I) bude (E)-izomer, koji je naročito povoljan u smislu svoje aktivnosti. S tim u vezi, poželjno je da najmanje 70 mol-%, poželjnije najmanje 80 mol-%, čak poželjnije najmanje 90 mol-%, čak poželjnije najmanje 95 mol-%, čak poželjnije najmanje 98 mol-%, i opet čak poželjnije najmanje 99 mol-% jedinjenja formule (I) bude prisutno u obliku (E)-izomera. Slično tome, poželjno je da najmanje 70 mol-%, poželjnije najmanje 80 mol-%, čak poželjnije najmanje 90 mol-%, čak poželjnije najmanje 95 mol-%, čak poželjnije najmanje 98 mol-%, i opet čak poželjnije najmanje 99 mol-% jedinjenja formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat koja je sadržana u farmaceutskoj kompoziciji ovog pronalaska u obliku (E)-izomera, tj., ima (E)-konfiguraciju na oksimskoj grupi koju obuhvata jedinjenje formule (I).

[0044] Faramceutski prihvatljivi prolekovi jedinjenja formule (I) predstavljaju derivate koji imaju grupe koje mogu hemijski ili metabolički da se cepaju i, putem solvolize ili u fiziološkim uslovima postanu, jedinjenje formule (I) koje je farmaceutski aktivno in vivo. Prolekovi jedinjenja formule (I) mogu biti formirani na konvencionalan način sa funkcionalnom grupom jedinjenja, kao što je hidroksi grupa. Oblik derivata proleka često nudi prednosti u smislu rastvorljivosti, kompatibilnost sa tkivima ili odloženo otpuštanje u organizmu sisara (videti, Bundgaard,H., Design of Prodrugs, pp.7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Takvi prolekovi uključuju, npr., aciloksi derivat pripremljen reagovanjem hidroksil grupe jedinjenja formule (I) sa prikladnim acilhalidom ili prikladnim kiselim anhidridom. Naročito poželjan aciloksi derivat kao prolek je -OC(=O)-CH3, -OC(=O)-C2H5, -OC(=O)-C3H7, -OC(=O)-(tert-butil), -OC(=O)-C15H31, -OC(=O)-CH2CH2COONa, -O(C=O)-CH(NH2)CH3ili -OC(=O)-CH2-N(CH3)2. S tim u vezi, farmaceutski prihvatljiv prolek može biti jedinjenje formule (I), pri čemu oksim -OH grupa u obliku O-akil-oksima (ili aciloksi derivat) kao što je, npr., -OC(=O)-CH3, -OC(=O)-C2H5, -OC(=O)-C3H7, -OC(=O)-(tertbutil), -OC(=O)-C15H31, -OC(=O)-CH2CH2COONa, -O(C=O)-CH(NH2)CH3ili -OC(=O)-CH2-N(CH3)2. Oksimska -OH grupa jedinjenja formule (I) takođe može biti u obliku O-alkil-oksima kao što je, npr., -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7ili -O-(tert-butil). Oksimska -OH grupa jedinjenja formule (I) takođe može biti u obliku O-dialkilfosfiniloksi kao što su -O-P(=O)-[O-(CH3)2], -O-P(=O)-[O-(C2-C5)2], -O-P(=O)-[O-(C3-C7)2] ili -O-P(=O)-[O-(tert-butil)2] ili u obliku O-fosforne grupe -O-P(=O)-(OH)2ili u obliku O-sumporne kiseline -O-SO2-OH. Stoga, farmaceutski prihvatljiv prolek prema ovom opisu je poželjno jedinjenje formule (I), pri čemu je oksim -OH grupa u obliku O-akil-oksim grupe, O-alkil-oksim grupe, an O-dialkilfosfiniloksi grupe, grupe O-fosforne kiseline, ili grupe O-sumporne kiseline.

[0045] Obim ovog pronalaska dalje obuhvata sve farmaceutski prihvatljive oblike soli levodope, koje mogu biti formirane, npr., protonacijom amino-grupe koja je deo levodope sa neorganskom ili organskom kiselinom, ili u obliku soli grupe karboksilne kiseline i/ili jedne ili obe hidroksi grupe koje su obuhvaćene levodopom sa fiziološki prihvatljivim katjonom. Primera radi, bazne adicione soli obuhvataju, na primer, soli alkalnih metala kao što su natrijumove ili kalijumove soli; soli alkalnozemljanih metala kao što su soli kalcijuma ili magnezijuma; amonijumove soli; soli alifatičnih amina kao što su trimetilamin, trietilamin, dicikloheksilamin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, prokainske soli, megluminske soli, aminske soli dietanola ili etilendiaminske soli; aralkilaminske kiseline kao što su N,N-dibenziletilendiaminske soli, benetaminske soli; heterociklične aromatične aminske soli kao što su piridiniske soli, pikolinske soli, kvinolinske soli ili isokvinolinske soli; kvaternarne amonijumove soli kao što su tetrametilamonijumove soli, tetraetilamonijumove soli, benziltrimetilamonijumove soli, benziltrietilamonijumove soli, benziltributilamonijumove soli, metiltrioktilamonijumove soli ili tetrabutilamonijumove soli; i soli abznih aminokiselina kao što su argininske soli ili lizinske soli. Primera radi, kisele adicionse soli obuhvataju, na primer, kisele soli minerala kao što su hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, sulfatne soli, nitratne soli, fosfatne soli (kao što su, npr., fosfat, hidrogenfosfat, ili dihidrogenfosfatne soli), soli karbonata, hidrogensoli karbonata ili soli perhlorata; soli organskih kiselina kao što su acetate, propionat, butirat, pentanoat, heksanoat, heptanoat, oktanoat, ciklopentanepropionat, undekanoat, laktat, maleat, oksalat, fumarat, tartrat, malat, citrat, nikotinat, benzoat, salicilatne ili askorbatne soli; sulfonatne soli kao što su metansulfonat, etansulfonat, 2-hidroksietansulfonat, benzensulfonat, p-toluenesulfonat (tozilat), 2-naftalensulfonat, 3-fenilsulfonat, ili kaforsulfonatne soli; i kisele aminokiselinske soli kao što su soli apstrata ili glutamata. Poželjna farmaceutski prihvatljiva so levodope je levodopa hidrohlorid (npr., kako je opisano u WO 2007/011701).

[0046] Obim ovog pronalaska takođe obuhvata čvrste oblike levodope u bilo kom solvatnom obliku, uključujući npr. solvate sa vodom, na primer hidrate, ili sa organskim rastvaračima kao što su, npr., metanol, etanol ili acetonitril, tj. u obliku, redom, metanolata, etanolata ili acetonitrilata; ili u obliku bilo kog polimorfa. Trebalo bi imati u vidu da takvi solvati takođe uključuju solvate farmaceutski prihvatljive soli levodope.

[0047] Faramceutski prihvatljivi prolekovi levodope su poznati u tehnici i opisani, npr., u Di Stefano A et al. Curr Pharm Des.2011;17(32):3482-93, Di Stefano A et al. Molecules.2008;13(1):46-68, Karaman R. Chem Biol Drug Des.2011;78(5):853-63, sa tamo navedenim referencama. Obično, prolekovi levodope predstavljaju hemijski modifikovane oblike ovog aktivnog sastojka, koji mora da se enzimatski/ili hemijski transformiše in vivo kako bi došlo do otpuštanja aktivnog sredstva levodope, pri čemu se mogu postići pojačana apsorpcija i produžena farmakološka aktivnost u poređenju sa direktno primenjenom levodopom. Naročito, faramceutski prihvatljivi prolekovi levodope uključuju one kod kojih je karboksi grupa levodope u obliku estra, kod kojih je amino-grupa levodope u obliku amida, kod kojih je/su jedna ili obe hidroksi grupe levodope u obliku estra, i bilo koje njihove kombinacije (uključujući takođe bilo koje kombinacije specifičnih grupa prolekova pomenutih u nastavku), kao i farmaceutski prihvatljive soli i solvati takvih prolekova. Na primer, 3-hidroksi grupa i/ili 4-hidroksi grupa levodope md biti u obliku grupe -O-CO-(C1-6alkil), -O-CO-(C2-6alkenil), -O-CO-(C0-4alkilen)-aril, ili -O-CO-(C0-4alkilen)-heteroaril, kao što su, npr., -O-CO-CH3, -O-CO-CH2CH3, -O-CO-CH(CH3)2, -O-CO-C(CH3)3, -O-CO-CH2C(CH3)3, -O-CO-CH2CH(CH3)2, -O-CO-C(CH3)2CH2CH3, -O-CO-(n-butil), -O-CO-heksenil, -O-CO-fenil, -O-CO-benzil, ili -O-CO-CH2CH2-fenil. Karboksi grupa levodope može biti u obliku grupe -COO-(C1-6alkil), -COO-(C2-6alkenil), -COO-(C0-4alkilen)-aril, ili -COO-(C0-4alkilen)-heteroaril, kao što su, npr., -COO-CH3, -COO-CH2CH3, -COO-CH(CH3)2, -COO-C(CH3)3, -COO-CH2C(CH3)3, -COO-CH2CH(CH3)2, -COO-C(CH3)2CH2CH3, -COO-(n-butil), -COO-heksenil, -COO-fenil, -COO-benzil, ili -COO-CH2CH2-fenil. Amino-grupa levodope može biti u obliku grupe -NH-CO-(C1-6alkil), kao što su, npr., -NH-CO-CH3ili -NH-CO-CH2CH3. Štaviše, karboksi grupa i/ili amino-grupa levodope takođe može biti u obliku amida formiranog sa aminokiselinom, sa dipeptidom ili sa tripeptidom (npr., karboksi grupa levodope može da formira amid sa amino-grupom aminokiseline, dipeptida ili tripeptida, i/ili amino-grupa levodope može da formira amid sa karboksi grupom aminokiseline, dipeptida ili tripeptida). Glikozil derivati levodope takođe mogu da se koriste. Dalje, bilo koji od prolekova označenih u Di Stefano A et al. Curr Pharm Des.2011;17(32):3482-93, Di Stefano A et

1

al. Molecules.2008;13(1):46-68, ili Karaman R. Chem Biol Drug Des.2011;78(5):853-63, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat se takođe mogu koristiti kao farmaceutski prihvatljiv prolek levodope prema ovom opisu Naročito je poželjno da je farmaceutski prihvatljiv prolek levodope odabran između melevodope, etilevodope, XP21279, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.

[0048] Jedinjenje formule (I), opciono u kombinaciji sa levodopom, može da se primenjuje per se ili može biti formulisano kao lek. U obimu ovog pronalaska su farmaceutske kompozicije koja obuhvataju jedinjenje formule (I) kao aktivni sastojak kako je gore iznad definisano. Farmaceutske kompozicije mogu opciono da obuhvataju jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa, kao što su nosači, sredstva za razblaživanje, punioci, sredstva za dezintegraciju, lubrikanti, sredstva za vezivanje, sredstva za bojenje, pigmenti, stabilizatori, konzervansi, ili antioksidansi.

[0049] Farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane primenom tehnika poznatih stručnjaku, kao što su tehnike objavljene u Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition. Farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane kao dozni oblici za oralnu, parenteralnu, kao što su intramuskularna, intravenska, supkutana, intradermalna, intraarterijalna, rektalna, nazalna, topikalna, aerosona ili vaginalna primena. U dozne oblike za oralnu primenu spadaju obložene i neobložene tablete, meke želatinaste kapsule, tvrde želatinaste kapsule, lozenge, troheje, rastvori, emulzije, suspenzije, sirupi, eliksiri, praškovi i granule za rekonstituciju, disperzibilni praškovi i granule, lekovite žvakaće gume, tablete za žvakanje i šumeće tablete. Dozni oblici za parenteralnu primena uključuju rastvore, emulzije, suspenzije, disperzije i praškove i granule za rekonstituciju. Emulzije predstavljaju poželjan dozni oblik za parenteralnu primenu. Dozni oblici za rektalnu i vaginalnu primenu uključuju supozitorije i ovulu. Dozni oblici za nazalnu primenu mogu da se primenjuju udisanjem i insuflacijom, na primer pomoću metrisanog inhalatora. Dozni oblici za topikalnu primenu uključuju kremove, gelove, masti, meleme, flastere i sisteme za transdermalnu isporuku.

[0050] Jedinjenje formule (I) prema ovom pronalasku ili gore opisane farmaceutske kompozicije koje obuhvataju jedinjenje formule (I) mogu se davati subjektu putem bilo koje prigodne primene, bilo sistemski/periferno ili na mestu željene aktivnosti, uključujući ali bez ograničenja na jedan ili više: oralno (npr. kao tableta, kapsula, ili kao rastvor koji može da se guta), topikalno (npr., transdermalno, intranazalnu, okularno, bukalno, i sublingvalno), parenteralno (npr. upotrebom tehnika ubrizgavanja ili infuzije, i uključujući, na primer, injekcijom, npr. supkutano, intradermalno, intramuskularno, intravenski, intraarterijalni, intrakardijalno, intratekalno, intraspinalno, intrakapsularno, subkapsularno, intraorbitalno, intraperitonealno, intratrahealno, subkutikularno, intraartikularno, subaranhnoidno, ili intrasternalno npr., implantom depoa, na primer, supkutano ili intramuskularno), pulmonarno (npr., terapijom inhalacije ili insuflacije, npr., upotrebom aerosoli, npr. kroz usta ili nos), gastrointestinalno, intrauterinski, intraokularno, supkutano, oftalmološki (uključujući intravitrealno ili intrakameralno), rektalno, i vaginalno. Naročito je poželjno da se jedinjenje formule (I) prema ovom pronalasku ili farmaceutske kompozicije ovog pronalaska primenjuju oralnim putem.

[0051] Ukoliko se pomenuto jedinjenje ili farmaceutske kompozicije primenjuju parenteralno, onda primeri takvih primena uključuju jedno ili više: intravensko, intraarterijalno, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikularno, intrauretralno, intrasternalno, intrakranijalno, intramuskularno ili supkutano davanje jedinjenja ili farmaceutskih kompozicija, i/ili upotrebom infuzionih tehnika. Za parenteralnu primenu, jedinjenje se najbolje koristi u obliku sterilnog vbodenog rastvora koji može da sadrži druge supstance, na primer, dovoljno soli ili glukoze da se rastvor učini izotoničnim sa krvlju. Trebalo bi da vodeni rastvori budu prikladno puferovani (poželjno do pH vrednosti od 3 do 9), ukoliko je neophodno. Priprema prikladnih parenteralnih formulacija u sterilnim uslovima se postiže brzo primenom standardnih farmaceutskih tehnika dobro poznatih stručnjacima.

[0052] Pomenuto jedinjenje ili farmaceutske kompozicije takođe mogu da se primenjuju oralno u obliku tableta, kapsula, ovula, eliksira, rastvora ili suspenzija, koji mogu da sadrže sredstva za davanje ukusa ili bojenje, za primene sa neposrednim-, odloženim-, modifikovanim-, kontinuiranim-, pulsirajućim ili kontrolisanim otpuštanjem. Peroralna primena jedinjenja ili farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku je naročito poželjna.

[0053] Tablete mogu da sadrže ekscipijense kao što su mikrokristalna celuloza, laktoza, natrijumcitrat, kalcijumkarbonat, dvobazni kalcijumfosfat i glicin, sredstva za dezintegraciju kao što su skrob (poželjno kukuruzni, krompir ili tapioka skrob), natrijum skrob glikolat, kroskarmeloza natrijum i određeni kompleksni silikati, i sredstva za vezivanje za granulaciju kao što su polivinilpirolidon, hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), hidroksipropilceluloza (HPC), saharoza, želatin i akacija. Pored toga, lubrikanti kao što su magnezijumstearat, stearinska kiselina, glicerilbehenat i talk mogu biti uključeni. Čvrste kompozicije sličnog tipa takođe mogu da se uposle kao punioci u želatinastim kapsulama. U ovom smislu poželjni ekscipijensi uključuju laktozu, skrob, celulozu, mlečni šećer ili polietilen glikole visoke molekulske mase. Za vodene suspenzije i/ili eliksire, sredstvo se može kombinovati sa raznim zaslađivačima ili aromama, sredstvima za bojenje ili bojama, sa emulgatorima i/ili sredstvima za suspendovanje i sa sredstvima za razblaživanje kao što su voda, etanol, propilen glikol i glicerin, i njihovim kombinacijama.

[0054] Alternativno, pomenuto jedinjenje ili farmaceutske kompozicije u obliku supozitorije ili vaginalete, ili mogu da se primenjuju topikalno u obliku gela, hidrogela, losiona, rastvora, krema, masti ili pudera. Jedinjenje ovog pronalaska takođe može da se primenjuje dermalno ili transdermalno, na primer, upotrebom flastera.

[0055] Pomenuto jedinjenje ili farmaceutske kompozicije takođe mogu da se primenjuju pulmonarnim putem, rektalnim putevima, ili okularnim putem. Za oftalmološku upotrebu, mogu biti formulisane kao mikronizovane suspenzije u izotoničnim, sa podešenom pH, sterilnom slanom, ili poželjno kao rastvori u izotoničnom sterilnom slanom rastvoru sa podešenom pH, opciono u kombinaciij sa konzervansom kao što je benzilalkonijum hlorid. Alternativno, mogu biti formulisani u mast kao što je vazelin.

[0056] Za topikalnu primenu na koži, pomenuto jedinjenje ili farmaceutske kompozicije mogu biti

1

formulisani kao prikladna mast koja sadrži aktivno jedinjenje suspendovano ili rastvoreno u, na primer, kompoziciji sa jednim ili više od sledećih: mineralnim uljem, tečnim vazelinom, belim vazelinom, propilen glikolom, voskom za emulzifikaciju i vodom. Alternativno, mogu biti formulisane kao prikladni losion ili krem, suspendovan ili rastvoren u, na primer, kompoziciji jednog ili više od sledećih: mineralnog ulja, sorbitan monostearata, polietilen glikola, tečnog parafina, polisorbata 60, voska cetil estara, 2-oktildodekanola, benzil alkohola i vode.

[0057] Obično, doktor određuje stvarnu dozu koja je najprikladnija za pojedinačnog subjekta. Specifičan nivo doze i učestalost doziranja za bilo koji određeni individualni subjekat može da varira i da zavisi od raznih faktora uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje je uposleno, metaboličke stabilnosti i dužine delovanja tog jedinjanja, starosnog doba, telesne mase, opšteg zdravstvenog stanja, pola, režima ishrane i vremena primene, brzine sekrecije, kombinacije leka, ozbiljnosti određenog stanja, i individualnog subjekta koji je na terapiji.

[0058] Predložena, opet neograničavajuća doza jedinjenja formule (I) za davanje čoveku (od približno 70 kg telesne mase) može biti 0.05 do 2000 mg, poželjno 0.1 mg do 1000 mg, aktivnog sastojka po jediničnoj dozi. Jedinična doza može da se primenjuje, na primer, 1 do 4 puta dnevno. Doza zavisi od načina primene. Dalje, naročito poželjna doza jedinjenja formule (I) za peroralnu primenu kod sisara (kao što je čovek) iznosi oko 1 do oko 25 mg/kg telesne mase (npr., 1 mg/kg, 2 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, ili 25 mg/kg), koja doza može da se primeni, npr., 1, 2, 3 ili 4 puta dnevno (poželjno dva puta dnevno). Čak poželjnije, jedinjenje formule (I) se daje subjektu (npr., sisaru, poželjno čoveku) dva puta dnevno u dozi, po svakoj primeni, od 2 do 25 mg/kg telesne mase. Trebalo bi prihvatiti da može biti neophodno da se naprave neke rutinske varijacije doze u zavisnosti od starosnog doba i telesne mase pacijenta/subjekta kao i ozbiljnosti stanja koje se leči. Doktor ili veterinar na kraju prema svom nahođenju određuju preciznu dozu i način primene.

[0059] Jedinjenje formule (I) prema ovom pronalasku može da se primenjuje kao monoterapija za lečenje ili sprečavanje diskinezije uzrokovane levodopom (npr., da se istovremeno ne daju dalje bilo koja terapeutska sredstva protiv diskinezije uzrokovane levodopom). Međutim, za lečenje ili sprečavanje diskinezije uzrokovane levodopom, jedinjenje formule (I) takođe može da se primenjuje u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih sredstava. Kada se jedinjenje formule (I) koristi za lečenje ili sprečavanje diskinezije uzrokovane levodopom u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom aktivnim protiv ovog istog stanja, doza svakog jedinjenje može da se razlikuje od one kada se odgovarajuće jedinjenje primenjivalo samo. Kombinacija jedinjenja formule (I) sa jednim ili više drugih terapeutskih sredstava može da obuhvata simultanu/istovremenu primenu jedinjenja formule (I) i drugih terapeutskih sredst(a)va (ili u okviru jedne farmaceutske formulacije ili kao odvojene farmaceutske formulacije), ilisekvencijalnu/odvojenu primenu jedinjenja formule (I) i drugih terapeutskih sredst(a)va.

[0060] Subjekat kod kog se leči ili sprečava diskinezija uzrokovana levodopom prema ovom pronalasku obično nastavlja sa uzimanjem levodope, npr., pre, istovremeno sa, ili nakon primene jedinjenja formule

1

(I). Ovaj pronalazak se stoga takođe odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili prolek, ili farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata bilo koji od gore pomenutih entiteta u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, za upotrebu u lečenju ili sprečavanju diskinezije uzrokovane levodopom kod subjekta (poželjno čoveka) koji uzima levodpou ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili prolek. Ovaj pronalazak slično tome se odnosi na jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili prolek, ili farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata bilo koji od gore pomenutih entiteta u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, za upotrebu u lečenju ili sprečavanju diskinezije uzrokovane levodopom, pri čemu se pomenuto jedinjenje primenjuje u kombinaciji sa levodopom ili njenom farmaceutski prihvatljivom solju, solvatom ili prolekom. Jedinjenje formule (I) (ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili prolek) i levodopa (ili njena farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili prolek) mogu da se primenjuju simultano/istovremeno, ili kao jedna farmaceutska formulacija ili u okviru odvojenih farmaceutskih formulacija, ili mogu da se primenjuju sekvencijalno. Poželjno je da se jedinjenje formule (I) i levodopa primenjuju simultano, tako da se jedinjenje formule (I) daje prvo, nakon čega se daje levodopa. Jedinjenje formule (I) i levodopa mogu da se primenjuju na bilo koji pogodan način, kako je opisano gore iznad, i poželjno je da se oboje primenjuju oralno.

[0061] Kako je gore opisano, ovaj pronalazak se odnosi, naročito, na lečenje ili sprečavanje Parkinsonove bolesti, upotrebom jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka u kombinaciji sa levodopom ili njenom farmaceutski prihvatljivom solju, solvatom ili prolekom. Ovaj pronalazak se stoga odnosi na jedinjenje formule (I) za upotrebu u lečenju ili sprečavanju Parkinsonove bolesti, pri čemu se jedinjenje formule (I) primenjuje u kombinaciji sa levodopom. Jedinjenje formule (I) (ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili prolek) i levodopa (ili njena farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili šrolek) se mogu davati simultano/istovremeno ili sekvencijalno. U slučaju sekvencijalne primene, jedinjenje formule (I) se može dati prvo, nakon čega se primenjuje levodopa (npr., najmanje oko 5 min nakon prve primene, poželjno oko 5 minuta do oko 3 sata nakon prve primene, poželjnije oko 10 min do oko 1 sata nakon prve primene). Levodopa takođe može prva da se da, nakon čega se daje jedinjenje formule (I) (npr., najmanje oko 5 min nakon prve primene, poželjno oko 5 min do oko 3 sata nakon prve primene, poželjnije oko 10 min do oko 1 sata nakon prve primene). U slučaju simultane primene, jedinjenje formule (I) i levodopa mogu da se primenjuju u istoj farmaceutskoj kompoziciji ili u dve različite/odvojene farmaceutske kompozicije. Takođe mogu da se daju u dva različita/odvojena dela istog farmaceutskog doznog oblika. Poželjno je da se jedinjenje formule (I) i levodopa daju simultano, ili da se jedinjenje formule (I) daje prvom nakon čega se daje levodopa. Jedinjenje formule (I) i levodopa mogu da se primenjuju bilo kojim prikladnim putem, kako je gore opisano, i poželjno je da se oboje primenjuju oralnim putem.

[0062] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na lečenje ili sprečavanje Parkinsonove bolesti, upotrebom jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili proleka u kombinaciji sa

1

levodopom ili njenom farmaceutski prihvatljivom solju, solvatom ili prolekom, pri čemu se jedinjenje formule (I) i levodopa primenjuju u kombinaciji sa jednim ili više daljih terapeutskih sredstava, poželjno u kombinaciji sa inhibitorom dekarboksilaze levodope i/ili inhibitorom katehol-O-metiltransferaze (COMT).

[0063] Primena jedinjenja formule (I) i levodope u kombinaciji sa inhibitorom dekarboksilaze levodope (takođe označen i kao "inhibitor dekarboksilaze L-DOPE" ili "DDC inhibitor") je povoljna budući da sprečava ili smanjuje neželjenu perifernu dekarboksilaciju levodope putem L-DOPA dekarboksilaze, tj. dekarboksilacijom levodope pre nego što pređe barijeru krv-mozak u telu pacijenta. Enzimske L-DOPA dekarboksilaze (takođe označene i kao "dekarboksilaza DOPA", "aromatična dekarboksilaza L-aminokiseline", "dekarboksilaze triptofana", ili "dekarboksilaza 5-hidroksitriptofana"; EC broj: 4.1.1.28) predstavlja liazu koja katalizuje dekarboksilaciju levodope (L-DOPE) do dopamina i CO2. Pošto levodopa može da pređe barijeru krv-mozak, dok dopamin to ne može, periferna dekarboksilacija levodope dovodi do formiranja dopamina koji ne stiže do mozga, što smanjuje efektivnost lečenja levodopom. Kombinovana primena inhibitora dekarboksilaze levodope tako omogućava veću proporciju egzogeno primenjene levodope kako bi stigla do mozga i izvršila svoj korisni teraputski efekat.

[0064] Inhibitor dekarboksilaze levodope koji se primenjuje u kombinaciji sa levodopom i jedinjenjem formule (I) je poželjno periferni inhibitor dekarboksilaze levodope, tj., inhibitor dekarboksilaze levodope koji ne može da prođe barijeru krv-mozak. Takvi inhibitori dekarboksilaze levodope su poznati u tehnici (videti, npr., "Dopa decarboxilase inhibitors", Br Med J.1974; 4(5939):250-1) i uključuju, npr., karbidopu, benzerazid (takođe označen kao "serazid" ili "Ro 4-4602"), α-metildopu (takođe označenu kao "metildopa" ili L-α-metil-3,4-dihidroksifenilalanin), α-difluorometildopa (takođe označena kao "diflurometildopa" ili "DFMD"), kao i njene farmaceutski prihvatljive soli i solvate. Poželjnije, inhibitor dekarboksilaze levodope je karbidopa, benzerazid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat (kao što su, npr., karbidopa monohidrat ili benzerazid hidrohlorid). Čak poželjnije, inhibitor dekarboksilaze levodope je karbidopa ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0065] Primena jedinjenja formule (I) i levodope u kombinaciji sa inhibitorom katehol-O-metiltransferaze (Inhibitor COMT-aom) ima prednosti jer inhibicija enzima katehol-O-metiltransferaze (COMT; EC broj: 2.1.1.6) sprečava metilaciju levodope u 3-metoksi-4-hidroksi-L-fenilalanin. Ovo, za uzvrat, dovodi do pojačane bioraspoloživosti i produženog terapeutskog efekta levodope. Inhibitor COMT-a je poželjno odabran između entakapona, tolkapona, nitekapona, opikapona, kao i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata. Poželjnije, inhibitor COMT-a je entakapon, tolkapon, opikapon, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat. Čak poželjnije, inhibitor COMT-a je entakapon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

[0066] Naročito je poželjno da se jedinjenje formule (I) (ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili prolek) i levodopa (ili njena farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili prolek) primenjuju u kombinaciji i sa inhibitorom dekarboksilaze levodope (poželjno karbidopom) i inhibitorom COMT-a (poželjno

1

entakaponom).

[0067] (i) jedinjenje formule (I) (ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili prolek) i (ii) levodopa (ili njena farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili prolek), zajedno sa (iii) inhibitorom dekarboksilaze levodope i/ili (iv) Inhibitor COMT-aom, mogu da se primenjuju simultano/istovremeno ili mogu da se primenjuju sekvencijalno po bilo kom odgovarajućem redu. U slučaju sekvencijalne primene, na primer, jedinjenje formule (I) može se prvo primenjivati, nakon čega bi se primenjivala jedna farmaceutska kompozicija koja obuhvata levodopu u kombinaciji sa inhibitorom dekarboksilaze levodope i/ili inhibitorom COMT-a (npr., najmanje oko 5 min nakon prve primene, poželjno oko 5 min do oko 3 sata nakon prve primene, poželjnije oko 10 min do oko 1 hour nakon prve primene). Alternativno, odgovarajuća farmaceutska kompozicija koja obuhvata levodopu u kombinaciji sa inhibitorom dekarboksilaze levodope i/ili inhibitorom COMT-a može da se primenjuje prva, nakon čega se primenjuje jedinjenje formule (I) (npr., najmanje oko 5 min nakon prve primene, poželjno oko 5 min do oko 3 sata nakon prve primene, poželjnije oko 10 min do oko 1 sata nakon prve primene). U slučaju simultane primene, jedinjenje formule (I) i levodopa kao i inhibitor dekarboksilaze levodope i/ili inhibitor COMT-a mogu da se primenjuju u istoj farmaceutskoj kompoziciji ili u dve ili više različitih/odvojenih farmaceutskih kompozicija. Primena je poželjno simultana ili se jedinjenje formule (I) primenjuje prvo. Stoga, poželjno je da se jedinjenje formule (I) i farmaceutska kompozicija koja obuhvata levodopu u kombinaciji sa inhibitorom dekarboksilaze levodope i/ili inhibitorom COMT-a primenjuju simultano, ili da se jedinjenje formule (I) primenjuje prvo, nakon čega se primenjuje farmaceutska kompozicija koja obuhvata levodopu u kombinaciji sa inhibitorom dekarboksilaze levodope i/ili inhibitorom COMT-a.

[0068] Farmaceutske kombinovane formulacije levodope koje su poznate u tehnici takođe mogu da se koriste, npr. kombinovana farmaceutska formulacija levodope i karbidopa (kao što su karbidopalevodopa formulacije sa produženim oslobađanjem IPX066; videti, npr., Hauser RA. Expert Rev Neurother.2012; 12(2): 133-40), kombinovana farmaceutska formulacija levodope i benzerazida (kao što je formulacija koja obuhvata levodopu i benzerazid hidrohlorid u odnosu levodope i benzerazida od oko 4:1; npr., Madopar®), ili kombinovana farmaceutska formulacija levodope, karbidope i entakapona (kao što je Stalevo®; videti, npr., Videtiberger LC et al. Expert Rev Neurother.2009;9(7):929-40).

[0069] Jedinjenje formule (I) i levodopa takođe mogu da se primenjuju u kombinaciji sa jednim ili više daljih terapeutskih sredstava, a da to nisu ili pored inhibitora dekarboksilaze levodopa i inhibitora COMT-a kako je opisano gore iznad. U takva dalja terapeutska sredstva spadaju, naročito, dalje antiparkinsonski lekovi kao npr., droksidopa, apomorfine, pramipeksol, aplindor, bromokriptin, kabergolin, ciladopa, dihidroergokriptin, lizurid, pardoprunoks, pergolid, piribedil, ropinirol, rotigotin, ladostigil, lazabemid, mofegilin, pargilin, razagilin, selegilin, benzatropin, biperiden, bornaprin, hlorfenoksamin, cikrimin, deksetimida, dimenhidrinat, difenhidramin, etanautin, etibenzatropin, mazatikol, metiksen, orfenadrin, fenglutarimid, piroheptin, prociklidin, profenamin, triheksifenidil, tropatepin, amantadin, budipin, memantin, metilksantini, rimantadin, UWA-101, safinamid, i

1

farmaceutski prihvatljive soli i solvati bilo kog od ovih sredstava.

[0070] Dalje, jedinjenje formule (I) može takođe da bude radio-obeleženo sprovođenjem svoje sinteze (npr., kako je opisano u primeru 1) upotrebom prekursora koji obuhvataju najmanje jedan atom koji je radioizotop. Poželjno, radioizotopi atoma ugljenika, atoma vodonika, atoma sumpora, ili atoma joda su uposleni, kao što su, npr.,<14>C,<3>H,<35>S, ili<125>I. Jedinjenja obeležena sa<3>H (tricijumom) takođe mogu da se pripreme stavljanjem jedinjenja formule (I) u vodoničnu reakciju razmene kao što je, npr., reakcija razmene koju katalizuje platina u tritijumskoj sirćetnoj kiselini (tj., sirćetnoj kiselini koja obuhvata<3>H umesto<1>H), reakcija razmene koju katalizuje kiselina u tritijumskoj trifluorosirćetnoj kiselini, ili heterogena katalizovana reakcija razmene sa gasom tritijuma. Za stručnjaka iz oblasti sintetičke hemije, razni dalji načini radio-obeležavanje jedinjenja formule (I) ili pripremanja radio-obeleženih derivata ovog jedinjenja su odmah očigledni. Fluorescentna obeležja takođe mogu bitit vezana za jedinjenje formule (I) prema postupcima poznatim u tehnici.

[0071] Subjekat ili pacijent koji se leči prema ovom pronalasku može biti životinja (npr., nehumana životinja), životinja kičmenjak, sisar, glodar (npr.,zamorac, hrčak, pacov, miš), rod miševa (npr., miš), rod pasa (npr., pas), rod mačaka (npr., mačka), rod konja (npr., konj), primat, rod majmuna (npr., majmun ili čovekoliki majmun), majmun (npr., makaki, marmozet, babun), čovekoliki majmun (npr., gorila, šimpanza, orangutan, gibon), ili čovek. U kontekstu ovog pronalaska, posebno je predviđeno da su životinje koje se leče ekonomski, agroekonomski ili naučno važne. Naučno važni organizmi uključuju, ali bez ograničenja na, miševe, pacove, makaki majmune, marmozete, pse i zečeve. Neograničavajući primeri agroekonomski važnih životinja su ovce, stoka i svinje, dok se, na primer, mačke i psi mogu smatrati ekonomsko važnim životinjama. Poželjno, subjekat/pacijent je sisar; poželjnije, subjekat/pacijent je čovek.

[0072] Pojam "lečenje" poremećaja ili bolesti kako se ovde upotrebljava je dobro poznat u tehnici. "Lečenje" poremećaja ili bolesti ukazuje na to da se sumnja da pacijent/subjekat pati od tog poremećaja ili bolesti ili da mu je dijagnostikovana. Pacijent/subjekat za koga se sumnja da pati od poremećaja ili bolesti obično pokazuje specifične kliničke i/ili patološke simptome koje stručnjak može lako da pripiše specifičnom patološkom stanju (tj., dijagnostikuje poremećaj ili bolesti).

[0073] "Lečenje" poremećaja ili bolesti može, na primer, da dovede do zaustavljanja napredovanja poremećaja ili bolesti (npr., bez pogoršavanja simptoma) ili odlaganja napredovanja poremećaja ili bolesti (u slučaju zaustavljanja samo napredovanja prolazne prirode). "Lečenje" poremećaja ili bolesti takođe može da dovede do delimičnog odgovora (npr., poboljšanja simptoma) ili potpunog odogovra (npr., nestanka simptoma) subjekta/pacijenta koji pati od poremećaja ili bolesti. S tim u vezi, "lečenje" poremećaja ili bolesti takođe može da se odnosi i na poboljšanje poremećaja ili bolesti, koje može, na primer, da dovede do zaustavljanja napredovanja poremećaja ili bolesti ili odlaganja napredovanja poremećaja ili bolesti. Takav delimičan ili potpun odgovor može bit praćen relapsom. Trebalo bi imati u vidu da subjekat/pacijent mogu da imaju širok spektar odgovora na lečenje (npr., odgovori koji su gore

2

opisani koji su dati primera radi).

[0074] Lečenje poremećaja ili bolesti može, između ostalog, da obuhvati lekovito lečenje (koje poželjno dovodi do potpunog odgovora i vremenom do lečenja tog poremećaja ili bolesti) i palijativnog lečenje (uključujući simptomatsko olakšanje).

[0075] Takođe pojam "sprečavanje" ili "profilaksa" poremećaja ili bolesti kako se ovde upotrebljava je dobro poznat u tehnici. Na primer, pacijent/subjekat za koga se sumnja da je sklon poremećaju ili bolesti kako je ovde definisano, naročito, ima koristi od sprečavanja/profilakse poremećaja ili bolesti. Pomenuti subjekat/pacijent može biti osetljiv ili može imati predispoziciju za poremećaj ili bolesti, uključujući ali bez ograničenja naslednu predispoziciju. Takva predispozicija može da se odredi standardnim ispitivanjima, upotrebom, na primer, genetskih markera ili indikatora fenotipa. Trebalo bi imati u vidu da poremećaj ili bolest koja bi trebalo da se spreči prema ovom pronalasku ne mora da bude dijagnostikovana ili ne može biti dijagnostikovana kod pomenutog pacijenta/subjekta (na primer, pomenuti pacijent/subjekat ne pokazuje bilo kakve kliničke ili patološke simptome). Stoga, pojam "sprečavanje" ili "profilaksa" obuhvata upotrebu jedinjenja ovog pronalaska pre nego što lekar dijagnostikuje ili odredi bilo koje kliničke i/ili patološke simptome ili pre nego što može da ih dijagnostikuje ili odredi. Pojmovi "profilaksa" i "sprečavanje" se upotrbeljavaju naizmenično.

[0076] Kako se ovde upotrebljava, pojam "alkil" se odnosi na jednovalentnu zasićenu acikličnu (tj., necikličnu) ugljovodoničnu grupu (tj., grupu koja se sastoji od atoma ugljenika i atoma vodonika) koja može biti linearna ili razgranata. S tim u vezi, "alkil" grupa ne obuhvata bilo koju dvostruku vezu ugljenik-do-ugljenika ili bilo koju ugljenik-do-ugljenika trostruku vezu. "C1-6alkil" označava alkilnu grupu koja ima 1 do 6 atoma ugljenika. Poželjne primerne grupe su metil, etil, propil (npr., n-propil ili izopropil), ili butil (npr., n-butil, isobutil, sec-butil, ili tert-butil).

[0077] Pojam "alkenil" se odnosi na jednovalentnu nezasićenu ugljovodoničnu grupu koja može biti linearna ili razgranata i obuhvata jednu ili više (npr., jednu ili dve) ugljenik-do-uglenjika dvostrukih veza dok ne oobuhvata nijednu ugljenik-do-uglenjika trostruku vezu. Pojam "C2-6alkenil" označava alkenil grupa koja ima 2 do 6 atoma ugljenika. Primera radi poželjne alkenil grupe su etenil, propenil (npr., prop-1-en-1-il, prop-1-en-2-il, ili prop-2-en-1-il), butenil, butadienil (npr., buta-1,3-dien-1-il ili buta-1,3-dien-2-il), pentenil, ili pentadienil (npr., izoprenil).

[0078] Pojam "alkilen" se odnosi na alkanediil grupu, tj. dvovalentnu zasićenu acikličnu ugljovodoničnu grupu koja može biti linearna ili razgranata. "C1-4alkilen" označava alkilen grupu koja ima 1 do 4 atoma ugljenika, a pojam "C0-4alkilen" označava da je prisutna kovalentna veza (koja odgovara opciji

"C0alkilen") ili C1-4alkilen. Primera radi poželjne alkilen grupe su metilen (-CH2-), etilen (npr., -CH2-CH2-ili -CH(-CH3)-), propilen (npr., -CH2-CH2-CH2-, -CH(-CH2-CH3)-, -CH2-CH(-CH3)-, ili -CH(-CH3)-CH2-), ili butilen (npr., -CH2-CH2-CH2-CH2-).

[0079] Pojam "aril" se odnosi na aromatičnu ugljovodoničnu prstenastu grupu, uključujući monociklične aromatične prstenove kao i premošćeni prsten i/ili fuzione sisteme prstena koji sadrže najmanje jedan aromatični prsten (npr., sisteme prstenova koji se sastoje od dva ili tri fuziona prstena, pri čemu je najmanje jedan od tih fuzionih prstenova aromatičan; ili sistema premošćenih prstenova koji se sastoje od dva ili tri prstena, pri čemu je najmanje jedan od ovih premošćenih prstenova aromatičan). "Aril" može, npr., da se odnosi na fenil, naftil, dialinil (tj., 1,2-dihidronaftil), tetralinil (tj., 1,2,3,4-tetrahidronaftil), indanil, indenil (npr., 1H-indenil), antracenil, fenantrenil, 9H-fluorenil, ili azulenil. Ukoliko nije drugačije definisano, "aril" poželjno ima 6 do 14 atoma u prstenu, poželjnije 6 do 10 atoma u prstenu, čak poželjnije se odnosi na fenil ili naftil, i najpoželjnije odnosi se na fenil.

[0080] Pojam "heteroaril" se odnosi na aromatičnu grupu prstenova, uključujući monociklične aromatične prstenove kao i premošćeni most i/ili fuzione sisteme prstenova koji sadrže najmanje jedan aromatični prsten (npr., sisteme prstenova koji se sastoje od dva ili tri fuziona prstena, pri čemu je najmanje jedan od ovih fuzionih prstenova aromatičan; ili premošćeni sistemi prstenova koji se sastoje od dva ili tri prstena, pri čemu je najmanje jedan od ovih premošćenih prstenova aromatičan), pri čemu pomenuta aromatična grupa prstenova obuhvata jedan ili više (kao što su, npr., jedan, dva, tri, ili četiri) heteroatoma prstena nezavisno odabranih od O, S i N, a preostali prsten atoma čine atomi ugljenika, pri čemu jedan ili više S atoma prstena (ukoliko su prisutni) i/ili jedan ili više N atoma prstena (ukoliko su prisutni) mogu biti opciono oksidovani, i dalje pri čemu jedan ili više prstenova atoma ugljenika može biti opciono oksidovan (tj., da formira okso grupu). Na primer, svaki prsten koji sadrži heteroatom obuhvaćen pomenutom aromatičnom grupom prstenova može da sadrži jedan ili dva O atoma i/ili jedan ili dva S atoma (koji opciono mogu da oksiduju) i/ili jedan, dva, tri ili četiri N atoma (koji mogu opciono da oksiduju), pod uslovom da ukupan broj heteroatoma u odgovarajućem prstenu koji sadrži heteroatome bude 1 do 4 i da je prisutan najmanje jedan prsten atoma ugljenika (koji opciono može biti oksidovan) u odgovarajućem prstenu koji sadrži heteroatom. "Heteroaril" može, npr., da se odnosi na tienil (tj., tiofenil), benzo[b]tienil, nafto[2,3-b]tienil, tiantrenil, furil (tj., furanil), benzofuranil, izobenzofuranil, hromanil, hromenil (npr., 2H-1-benzopiranil ili 4H-1-benzopiranil), izohromenil (npr., 1H-2-benzopiranil), hromonil, ksantenil, fenoksatiinil, pirolil (npr., 2H-pirolil), imidazolil, pirazolil, piridil (tj., piridinil; npr., 2-piridil, 3-piridil, ili 4-piridil), pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil (npr., 3H-indolil), izoindolil, indazolil, indolizinil, purinil, kvinolil, izokvinolil,ftalazinil, naftiridinil, kvinoksalinil, kinolinil, pteridinil, karbazolil, β-karbolinil, fenantridinil, akridinil, perimidinil, fenantrolinil (npr.,

[1,10]fenantrolinil, [1,7]fenantrolinil, ili [4,7]fenantrolinil), fenazinil, tiazolil, izotiazolil, fenotiazinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil (npr., 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil (tj., furazanil), ili 1,3,4-oksadiazolil), tiadiazolil (npr., 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, ili 1,3,4-tiadiazolil), fenoksazinil, pirazolo[1,5-a]pirimidinil (npr., pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il), 1,2-benzoisoksazol-3-il, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzoksazolil, benzisoksazolil, benzimidazolil, benzo[b]tiofenil (tj., benzotienil), triazolil (npr., 1H-1,2,3-triazolil, 2H-1,2,3-triazolil, 1H-1,2,4-triazolil, ili 4H-1,2,4-triazolil), benzotriazolil, 1H-tetrazolil, 2H-tetrazolil, triazinil (npr., 1,2,3-triazinil, 1,2,4-triazinil, ili 1,3,5-triazinil), furo[2,3-c]piridinil, dihidrofuropiridinil (npr., 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridinil ili 1,3-dihidrofuro[3,4-c]piridinil), imidazopiridinil (npr., imidazo[1,2-a]piridinil ili imidazo[3,2-a]piridinil), kvinazolinil, tienopiridinil, tetrahidrotienopiridinil (npr., 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil), dibenzofuranil, 1,3-benzodioksolil, benzodioksanil (npr., 1,3-benzodioksanil ili 1,4-benzodioksanil), ili kumarinil. Ukoliko nije drugačije definisano, pojam "heteroaril" poželjno se odnosi na 5 do 14-člani (poželjnije 5 do 10-člani) monociklični prsten ili sistem fuzionih prstenova koji obuhvata jedan ili više (npr., jedan, dva, tri ili četiri) heteroatoma prstena nezavino odabranih od O, S i N, pri čemu su jedan ili više atoma S prstenova (ukoliko ih ima) i/ili jedan ili više atoma N prstenova (ukoliko ih ima) opciono oksidovani, i pri čemu je jedan ili više atoma uglenjika prstena opciono oksidovan; čak poželjnije, "heteroaril" se odnosi na 5 ili 6-člani monociklični prsten koji obuhvata jedan ili više (npr., jedan, dva ili tri) heteroatoma prstena nezavisno odabranih od O, S i N, pri čemu su jedan ili više atoma S prstena (ukoliko ih ima) i/ili jedan ili više atoma N prstena (ukoliko ih ima) opciono oksidovani, i pri čemu je jedan ili više atoma ugljenika prstena opciono oksidovan. Štaviše, ukoliko nije drugačije definisano, pojam "heteroaril" se naročito poželjno odnosi na piridinil (npr., 2-piridil, 3-piridil, ili 4-piridil), imidazolil, tiazolil, 1H-tetrazolil, 2H-tetrazolil, tienil (tj., tiofenil), ili pirimidinil.

[0081] Pojam "aminokiselina" ili "aminokiselinski ostatak" se odnosi na bilo koju od 20 standardnih proteinogenskih α-aminokiselina (tj., Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, i Val) ali takođe i na neproteingenske i/ili nestandardne α-aminokiseline (kao što su, npr., ornitin, citrulin, homolizin, pirolizin, 4-hidroksiprolin, norvalin, norleucin, terleucin (tert-leucin), ili alanin ili glicin koji je supstituisan na bočnom lancu sa cikličnom grupom kao, npr., ciklopentilalanin, cikloheksilalanin, fenilalanin, naftilalanin, piridilalanin, tienilalanin, cikloheksilglicin, ili fenilglicin) kao i βaminokiseline (npr., β-alanin), γ-aminokiseline (npr., γ-aminobutirinska kiselina) i δ-aminokiseline.

Ukoliko nije drugačije definisano, poželjno je da je "aminokiselina" odabrana između α-aminokiseline, poželjnije od 20 standardnih proteinogenskih α-aminokiselina (koje mogu biti prisutne kao L-izomer ili D-izomer, a poželjnije su prisutne kao L-izomer).

[0082] Pojmovi "dipeptid" i "tripeptid" se odnose na oligomer od dve i tri aminokiseline, tim redom, pri čemu su te aminokiseline povezane amidnim vezama koje se formiraju između amino-grupa (poželjno αamino-grupe) jedne aminokiseline i karboksil grupe (poželjno α-karboksil grupe) druge aminokiseline.

[0083] U ovoj specifikaciji, naveden je određeni broj dokumenata uključujući patentne prijave i naučnu literaturu. Opis iz ovih dokumenata, iako se ne smatra relevantnim za mogućnost patentiranja ovog pronalaska, čini sadržinu ovog teksta i na njega se poziva u njegovoj celovitosti. Određenije, svi pomenuti dokumenti su sadržani pozivanjem, u istoj meri kao i da je za svaki pojedinačni dokument specifično i pojedinačno naznačeno da je obuhvaćen referencom.

[0084] U ovoj specifikaciji pozivanje na bilo koju prethodnu objavu (ili informacije izvučene iz iste) nije i ne bi trebalo da se smatra priznavanjem ili prihvatanjem ili bilo kojim oblikom sugerisanja da odgovarajuća prethodna objava (ili informacija izvučena iz iste) čini deo zajedničkog uopštenog znanja u području tehnike na koju se ova specifikacija odnosi. Štaviše, bilo kakva pozivanja na neobjavljenu

2

Evropsku patentnu prijavu EP 14182468.0 ili na jedinjenje formule (I) u uvodnom delu ove specifikacije nisu i ne bi trebalo da budu shvaćene kao priznavanje ili prihvatanje ili bilo koji oblik sugerisanja na pomenutu prijavu, pri čemu su jedinjenje formule (I) ili bilo koja povezana informacija poznati u tehnici ili pripadaju stanju tehnike koje je stručnjaku dostupno.

[0085] Ovaj pronalazak je takođe opisan sledećim ilustrativnim crtežima. Priloženi crteži pokazuju: FIG.1: PXT002331 i PXT001858 izloženost mozga nakon oralne primene kod pacova (10 mg/kg).

FIG.2: PXT002331 i PXT001858 koncentracja u plazmi nakon oralne primene kod pacova (10 mg/kg). FIG.3: PXT002331 i PXT001858 nivo u mozgu nakon oralne primene kod pacova (10 mg/kg).

FIG.4: PXT002331 i PXT001858 odnos mozak/plazma nakon oralne primene kod pacova (10 mg/kg). FIG.5: Procena antiparkinsonske efikasnosti PXT002331 kod modela Parkinsonove bolesti 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) makaki majmuna (videti primer 3). (A) PXT002331 kao samostalno lečenje; oral primena dva puta na dan tokom 4 dana, ocena parkinsonskih rezultata 4. dana; podaci predstavljaju srednju vrednost s.e.m. tokom 2 sata posmatranja (n = 7 ; 1 od 8 majmuna je na početku isključen); "Veh" = nosač; "LD opt" = Optimalna doza L-dope"; * = P < 0.05 nasuprot Veh; *** = P < 0.001 nasuprot Veh; statistička analiza: Friedman nakon čega se radi Danovo višestruko poređenje. (B) Kombinovano lečenje upotrebom PXT002331 (25 mg/kg) niska doza L-dope (4-9 mg/kg) – vremenski tok parkinsonizma; oral primena dva puta na dan tokom 4 dana, ocena na dan #4; Optimalna doza L-dope ("LDopt"): 19 mg/kg u proseku; suboptimalna doza L-dope ("LDso"): 7 mg/kg u proseku; kombinovana primena L-dope (suboptimalna doza) i PXT002331: dva puta na dan/4 dana. Tabela predstavlja statističke analize efekata kombinovanog lečenja (LDso+25mg/kg PXT002331) tokom 135 min nakon čega sledi primena levodope. Dvosmerno ponovljene mere ANOVA praćene Bonferonijevim višestrukim poređenjem. Statistički značaj se dodeljuje kada je P < 0.05. (C) Kombinovano lečenje upotrebom PXT002331 niska doza L-dope – razlika u parkinsonskom rezultatu za majmune koji su lečeni niskom dozom L-dope i PXT002331 u poređenju sa niskom dozom same L-dope, i u poređenju sa optimalnom dozom L-dope; ocena 4. dana, između 1 i 2 h nakon primene L-dope (tj., 2 i 3 h nakon primene PXT002331); svi majmuni lečeni sa PXT002331 L-dopa su pokazali poboljšanje parkinsonskog rezultata. (D) Kombinovano lečenje upotrebom PXT002331 niska doza L-dope – procena doza-odgovor za različite doze PXT002331; ocena parkinsonskih rezultata 4. dana; "Veh" = nosač; "niska LD" = niska doza L-dope; "LD opt" = optimalna doza L-dope; * = P < 0.05 nasuprot niskoj LD; statistička analiza: neparametarskim jednosmernim ponovljenim, merama ANOVA (Friedmanov test), nakon čega sledi Danovo višestruko poređenje; N = 7. (E) Kompjuterizovana lokomotrona aktivnost kod hroničnih niskih doza modela u ranom stadijumu PD MPTP (CLD MPTP) makaki majmuna za PXT002331 u kombinaciji sa L-dopom (niska doza ili optimalna doza) nakon oralne primene; * = P < 0.05 nasuprot nosača; ** = P < 0.01 nasuprot nosača; *** = P < 0.001 nasuprot nosača; statistička analiza: Friedman nakon čega sledi Danovo višestruko poređenje; N = 5 (6 majmuna/1 isključen). (F) Kombinovano lečenje upotrebom PXT002331 optimalna doza L-dope u modelu ranog stadijumu PD majmuna - rezultat invalidnosti i rezultat diskinezije. (G) Robusnost efekata PXT002331 kod modela ranog stadijuma PD MPTP makaki majmuna. Ukupna lokomotorna aktivnost (LMA) svakog pojedinačnog CLD MPTP-leziranog makaki majmuna pre i posled dodvanja PXT002331 u dozi od 25 mg/kg optimalnoj dozi L-dope (LDopt).

Primetno, sve životinje uključene u ovo ispitivanje nisu odgovorile na lečenje sa PXT002331 (N = 5). FIG.6: Kognitivni učinak CLD MPTP majmuna kod stavke varijabilnog odloženog odogovora (VDR) u prisustvu ili odsustvu PXT002331 (videti primer 4). Procenti (A) i latencije (B) ispravnih odgovora u globalnoj VDR stavki nakon primene PXT002331 u koncentraciji od 25 mg/kg samostalno ili u kombinaciji sa L-DOPOM (33, 66, 100: 33%, 66% i 100% optimalne doze L-dope, redom) među CLD MPTP-lezioniranim makaki majmunima. Podaci su izraženi kao srednje vrednosti grupe (bar) i pojedinačni učinak (simbol; N=4; 40 svako od ispitivanja) i analizirani upotrebom Friedmanovog ispitivanja nakon čega slede Danova ispitivanja višestrukog poređenja.

FIG.7: Pozitivni efekat PXT002331 u kognitivnom učinku CLD MPTP majmuna koji je najviše kognitivno oštećen (videti primer 4). Procenti izostanaka (A, B) i ispravnih odgovora (C, D) po odlaganju u VDR stavki nakon primene optimalne doze L-dope samostalno (A, C) ili u kombinaciji sa PXT002331 u koncentraciji od 25 mg/kg (B, D) među CLD MPTP-lezioniranim makaki majmunima. Podaci su izraženi kao srednje vrednosti grupe (bar) i individualni učinak (simbol; N=4; 8 ispitivanja po odlaganju).

Primetno, učinci životinje su se poboljšali lečenjem sa PXT002331, i kod komponente pažnje (pri kratkotrajnim odlaganjima) i kod komponente pamćenja (dugotrajna odlaganja) te stavke. "D1"-"D5": odlaganja 1 do 5, tim redom.

FIG.8: Efekti zajedničke primene PXT002331 (25 mg/kg) i L-DOPE na diskineziju MPTP-modela makaki majmuna u ranim i uznapredovalim stadijumima PD (videti primer 4). Kod modela ranog stadijuma PD, najviši rezultat diskinezije primećen tokom 4-satnog perioda nakon primene L-DOPE je primećen (leva polovina crteža, leva Y osa). Kod modela uznapredovalog stadijuma PD, svaka tačka predstavlja pojedinačni srednji rezultat diskinezija merenih tokom 2-satnog perioda nakon primene L-DOPE (desna polovina crteža, desna Y osa).

FIG.9: Efekat kombinovanog lečenja sa PXT002331 i L-DOPA na diskineziju MPTP-modela makaki majmuna diskinezije uzrokvoane L-DOPOM (LID) (videti primer 5). (A) Srednji rezultat diskinezije MPTP makaki majmuna tokom 2 sata i (B) odgovarajuća lokomotorna aktivnost. Veh: nosač, visoka LD: visoka doza L-DOPE (11-25 mg/kg), niska LD: niska doza L-dope (4-10 mg/kg), , PXT(-30min): primena PXT00233130 minuta pre L-DOPE, PXT(0min): primene PXT002331 i L-DOPE u isto vreme; dan 1: akutna primena kombinovanog lečenja sa PXT002331 (25 mg/kg) i levodopom (niska doza); dan 8: efekat izmeren 8. dana subhroničnog lečenja (primena PXT002331 dva puta dnevno 8 dan az aredom). * P<0.05, ** P<0.01 u poređenju sa niskom LD (neparametarskom jednosmernom RM ANOVA (Friedmanov test) nakon čega sledi Danovo višestruko poređenje).

FIG.10: Robusnost efekata PXT002331 kod modela MPTP makaki majmuna diskinezije uzrokovane L-DOPOM (videti primer 5). Rezultat diskinezije svakog pojedinačnog MPTP-lezionog makaki majmuna pre

2

i posle dodavanja PXT002331 u dozi od 25 mg/kg 1. dana (A) i 8. dana (B) subhroničnog lečenja. * P<0.05, ** P<0.01 u poređenju sa L-DOPOM (neparametarskom jednosmernom RM ANOVA (Friedmanov test) nakon čega sledi Danovo višestruko poređenje). Primetno, sve životinje sa diskinezijom nisu odgovorile na lečenje sa PXT002331 (N=4). Kod dva majmuna nisu ispoljila diskineziju (rezultat=0) i u odsustvu i u prisustvu PXT002331.

[0086] Ovaj pronalazak će sada biti opisan pozivanjem na sledeće primere koji su čisto ilustrativne prirode i ne bi ih trebalo tumačiti u smislu ograničavanja obima ovog pronalaska.

PRIMERI

Primer 1: Priprema jedinjenja formule (I)

1) Opšti sintetički put

[0087] Jedinjenje formule (I) prema ovom pronalasku (tj., PXT002331) može da se pripremi od odmah dostupnih polaznih materijala primenom nekoliko sintetičkih prisutpa, upotrebom rastvor-baza ili čvrsta materija-faza hemijskih protokola, ili mešanih protokola rastvora i čvrste faze. Na primer, jedinjenje formule (I) može da se pripremi upotrebom sintetičkih šema prikazanih u nastavku.

[0088] Komercijalno dostupan bromo acetofenon I reaguje sa komercijalnim tieno[3,2-c]piridin metil estrom II u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran (THF) i u prisustvu slabe baze kao što je kalijum tertbutoksid (tBuOK) kako bi se dobio intermedijarni diketon III. Ovaj postupak je poznat kao Baker Venkataraman-ovo premeštanje grupa (Baker, W., J.Chem.Soc, 1933, 1381).

[0089] Intermedijarni diketon III se zatim cikliše u kiselim uslovima u prisustvu jakog sredstva za dehidrataciju kao što je sumporna kiselina (H2SO4) u refluksnoj sirćetnoj kiselini (AcOH) kako bi se dobio

2

hromon IV.

[0090] Uvođenje oksima može biti dobijeno reagovanjem derivata IV sa hidroksilaminhidrohloridom (HONH2, HCl) u piridinu ili etanolu u mikrotalasnim uslovima kako bi se direktno dobio hromonoksimski napredni intermedijer koji bi doveo do PXT002331 u nekoliko reaktivnih koraka. Ovaj napredni intermedijer koji dovodi do PXT002331 takođe može da se dobije upotrebom postupka iz dva koraka kako je gore opisano upotrebom tert-butil hidroksilamin hidrohlorida (tBuONH2, HCl) u etanolu nakon čega sledi naredni korak deprotekcije tert-butil grupe u kiselim uslovima kao hlorovodonična kiselina (HCl) u kompoziciji polarnog rastvarača kao što je u kompoziciji polarnog rastvarača kao što je THF sirćetna kiselina.

[0091] Uvođenje alkilenskog bočnog lanca se dobija reakcijom unakrsnog kuplovanja koju katalizuje paladijum kao što je Negishi unakrsno kuplovanje upotrebom komercijalno dostupnog reagensa cinka i odgovarajućeg katalizatorskog sistema ligand/paladijum. Naknadna funkcionalizacija nakon koje sledi standardna reduktivna aminacija upotrebom slabih redukcionih sredstava kao što je triacetoksi borohidrid koji daje intermedijer VII u dobrim prinosima. Finalna deprotekcija zaštićene grupe oksima u kiselim uslovima dovodi do jedinjenja formule (I), tj. PXT002331.

2) Sinteza jedinjenja formule (I)

[0092] Komercijalno dostupan polazni materijali koji se koristi u sledećem eksperimentalnom opisu se nabavlja od Aldrich, Sigma, ACROS ili ABCR ukoliko nije drugačije prijavljeno.

2

[0093] Jedinjenja opisana u nastavku su imenovana u skladu sa standardima koji se koriste u programu AutoNom v1.0.1.1 (MDL Information Systems, Inc.).

[0094]<1>H NMR analize se sprovode upotrebom BRUKER NMR, model DPX-400 MHz FT-NMR. Rezidualni signal deuterisanog rastvarača se koristi kao interna referenca. Hemijska pomeranja (δ) su prijavljenja u ppm u odnosu na signal rezidualnog rastvarača (δ = 2.50 za<1>H NMR u DMSO-d6, i 7.26 u CDCl3). s (singlet), d (doblet), t (triplet), q (kvadruplet), br (širok). Neka jedinjenja u eksperimentalnom delu postoje kao kompozicija E/Z izomera u različitim odnosima. Odnos izomera E/Z se dobro odredi za konačno jedinjenje PXT002331.

[0095] MS podaci dati ovde u nastavku su dobijeni kako sledi: maseni spektar: LC/MS Waters ZMD (ESI).

[0096] HPLC analize se dobijaju kao što sledi upotrebom Waters X-bridgeTM C850 mm x 4.6 mm kolone pri brzini protoka od 2 mL/min; 8 min gradijent H2O:CH3CN:TFA od 100:0:0.1 % do 0:100:0.05 % sa UV detekcijom (254 nm).

[0097] Preparativna HPLC pročišćavanja usmerena na masu su izvedena sa masom usmerenom na prečišćavanje Fraction lynx od Waters opremljenog sa Sunfire Prep C18 OBD kolona 19x100 mm 5 µm, ukoliko nije drugačije prijavljeno. Sva prečišćavanja se izvode sa gradijentom ACN/H2O ili ACN/H2O/HCOOH (0.1%).

[0098] Jedinjenje formule (I) se priprema kako je prikazano na sledećoj reakcionoj šemi:

2

Faze 1 i 2: 6-Bromo-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-hromen-4-on (3)

[0099]

[0100] Rastvor 5-bromo-2-hidroksiacetofenona (100.0 g, 0.47 mol, 1 ekv.) u THF-u (500 mL) se dodaje suspenziji kalijum tert-butoksida (156.0 g, 1.39 mol, 3.0 ekv.) u THF-u (500 mL) na 0°C. Reakciona kompozicija se snažno meša 10 minuta. Rastvor tienopiridin estra (98 g, 0.51 mol, 1.1 ekv.) u THF-u (1.0 L) se dodaje reakcionoj kompoziciji. Dobijena crvenkasta suspenzija se zagreva do refluksa 1 h, vreme za koje LC/MS analiza ukazuje da je reakcija zvršena. Reakciona kompozicija se ohladi do sobne temperature (RT) kako bi se dobila gusta narandžasta suspenzija i nalije se u ledenu vodu (5.0 L). Vodeni sloj se neutrališe dodavanjem vodenog HCl rastvora (1.5 N) pri snažnom mešanju. Dobijena čvrsta žuta materija se sakupi filtracijom, opere sa vodom i osuši usisavanjem. Sirova masa se ponovo suši preko noći pod pritiskom na 45°C u trajanju od 16 h, što daje 156 g žute čvrste materije.

[0101] Čvrsta žuta materija (156 g) se zatim suspenduje na RT u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (1.0 L) i koncentruje H2SO4(10 mL). Ova kompozicija se zagreva na 110°C 2 sata. Reakciona kompozicija se pretvara u braon suspenziju. Nakon što je završetak reakcije (putem LC/MS) potvrđen, sirova masa se suspenduje u ledenoj vodi (2.0 L) i neutrališe dodavanjem vodenog rastvora (1 N) NaOH. Nataložena bež čvrsta materija se sakupi filtracijom, opere vodom i osuši usisavanjem. Materijal se dalje suši jednu noć na 50°C u vakuumu kako bi se dobilo 140.0 g naslovnog jedinjenja u obliku bež čvrste materije.

Prinos: 83%.

LC/MS: pronađena masa (m/z, M+1, 358.0), površina 94.78%.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.32 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.06 (m, 1H), 7.84 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H).

Faza 3: 6-Bromo-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-hromen-4-on O-tert-butil-oksim (4)

[0102]

[0103] U zaptivenoj epruveti, suspenzija 6-bromo-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-hromen-4-ona (20.0 g,

2

56 mmol, 1 ekv.) i O-tert-butil hidroksilamin hidrohlorida (14.0 g, 112 mmol, 2 ekv.) u bezvodnom EtOH (300 mL) se zagreva na 115°C 20 sati. Nakon potvrđivanja da je reakcija završena putem TLC, reakciona kompozicija se filtrira i čvrsta žuta materija se dva puta opere sa hladnim EtOH (50 mL) i osuši u vakuumu kako bi se dobilo 20 g naslovnog jedinjenja u obliku žute čvrste materije.

Prinos: 83%.

LC/MS: pronađena masa (m/z, M+1, 429.0), površina 97.83%.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.25 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 1.40 (s, 9H).

Faza 4: 6-(2-[1,3]Dioksolan-2-il-etil)-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-hromen-4-on O-tert-butil-oksim (5)

[0104]

[0105] Degasiranom rastvoru 6-bromo-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-hromen-4-on O-tert-butil-oksima (100.0 g, 233 mmol, 1 ekv.) i 2-di-tert-butilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenila (4.9 g, 11.6 mmol, 0.05 ekv.) u bezvodnom THF-u (500 mL) se dodaje paladijum (II) acetat (2.6 g, 11.6 mmol, 0.05 ekv.) nakon čega se dodaje rastvor 2-(1,3-dioksolan-2-il)etilcink bromida (0.5 M u THF-u, 652 mL, 362 mmol, 1.5 ekv). Reakciona kompozicija se zagreva na 100°C 14 sati. Nakon što je potvrđen završetak reakcije putem LC/MS, reakciona kompozicija se ugasi sa vodom (20 mL) i koncentruje u vakuumu. Dobijeno sirovo ulje se prečisti hromatografijom na silika gelu upotrebom cikloheksana/etilacetata (80/20) kao eluenta kako bi se dobilo 85 g naslovnog jedinjenja u obliku žute čvrste materije.

Prinos: 82%

HPLC: 93.00% (254 nm), RT: 2.50 min.

LC/MS: pronađena masa (m/z, M+1, 451.0), površina 93.96%.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.27 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.05 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.39 (s, 9H).

Faza 5: 3-(4-tert-Butoksiimino-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-hromen-6-il)-propionaldehid (6)

[0107] Rastvoru 6-(2-[1,3]dioksolan-2-il-etil)-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-hromen-4-on O-tert-butiloksima (100.0 g, 222 mmol, 1 ekv.) u THF-u (1.0 L) polako se dodaje vodeni rastvor HCI (3 N, 1.0 L). dobijena žuta kompozicija se meša na sobnoj temperaturi 24 sata kako bi se dobila gusta žuta emulzija. Nakon završetka reakcije (LC/MS), reakciona kompozicija se neutrališe dodavanjem vodenog zasićenog rastvora NaHCO3i ekstrahuje se sa CH2Cl2(2 x 5.0 L). Kombinovani organski ekstrakti se operu sa rasolom (2.0 L), osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju u vakuumu kako bi se dobilo 89 g naslovnog jedinjenja u obliku čvrste žute materije. Dobijena žuta čvrsta materija se prosleđuje dalje u narednu fazu bez daljeg prečišćavanja.

Prinos: 92%

LC/MS: nađena masa (m/z, M+1, 407.3), površina 91%.

<1>H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.79 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.37 (s, 9H).

Faza 6: 6-(3-Morfolin-4-il-propil)-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-hromen-4-on O-tert-butil oksim (7) [0108]

[0109] Kompoziciji 3-(4-tert-butoksiimino-(2-tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-hromen-6-il)-propionaldehida (100.0 g, 246 mmol, 1 ekv.), morfolina (50 mL, 492 mmol, 2 ekv.) u CH2Cl2(1.0 L) i metanola (500 mL) se dodaje natrijum triacetoksiborohidrid (104 g, 492 mmol, 2 ekv.) u atmosferir N2. Reakciona kompozicija se meša na sobnoj temperaturi 3 sata. Nakon završetka reakcije putem LC/MS, kompozicija se neutrališe dodavanjem vodenog zasićenog rastvora NaHCO3i ekstrahuje se sa CH2Cl2(2 x 5.0 L). Kombinovani organski ekstrakti se operu sa rasolom (2.0 L), osuše preko natrijumsulfata, filtriraju i koncentruju u vakuumu kako bi se dobila braon čvrsta materija. Dobijena sirova braon čvrsta materija se prečisti hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo 73.0 g naslovnog jedinjenja u obliku čvrste žute

1

materije.

Prinos: 63%.

HPLC: 95.97% (254 nm).

LC/MS: nađena masa (m/z, M+1, 478.3), površina 96.62%.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.24 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.03 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.28 (m, 6H), 1.73 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).

Faza 7: 6-(3-Morfolin-4-il-propil)-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-hromen-4-on oksim

[0110]

[0111] Mešanom rastvoru 6-(3-morfolin-4-il-propil)-2-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)-4H-hromen-4-on O-tertbutil oksima (10.0 g, 21 mmol, 1 ekv.) u sirćetnoj kiselini (100 mL) se dodaje rastvor dioksana-HCl (4 M, 150 mL, 3 ekv.) na sobnoj temperaturi u inertnoj atmosferi. Reakciona kompozicija se zagreva na 80°C 14 sati (LC/MS praćenje ukazuje na 100% konverziju). Organski rastvarači se koncentruju u vakuumu gde čvrsta masa počinje da se taloži. Čvrsta žuta materija se filtrira, opere sa doksanom (200 mL), Et2O (2 x 50 mL) da bi se dobilo 8 g žute čvrste materije u obliku HCl soli.

Prinos: 90%

HPLC čistoća: 98.44% (254 nm). E/Z odnos = 97.54 % / 1.75%.

LC/MS: nađena masa (m/z, M+, 422.3), površina 97.3%.

<1>H NMR (DMSO, 400MHz) δ 11.06 (brs, 1H), 10.72 (brs, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.07 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 3H), 7.47-7.41 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.42, (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 2.71 (m, 2H), 2.10 (m, 2H).

Primer 2: Biološka procena jedinjenja formule (I)

[0112] Jedinjenje formule (I) prema ovom pronalasku (tj., PXT002331) je ispitano radi svoje agonističke i/ili pozitivne alosterne aktivnosti modulatora na humani mGluR4 upotrebom ispitivanja kalcijuma opisanog u primeru 171 iz WO 2011/051478. Pronađeno je da PXT002331 poseduje potenciju od pEC50 = 7.12 (što odgovara EC50od oko 0.076 µM), koja može da se poredi sa onom od jedinjenja iz primera 127 iz WO 2011/051478 (tj., "PXT001858") koje ima pEC50od 7.44 (što odgovara EC50od oko

2

0.036 µM).

[0113] In vitro ADME profil PXT002331 je takođe veoma sličan sa pozivanjem na fazu I metaboličke stabilnosti: CL (h/r): 55/101 µl/min/mg proteina i intestinalne apsorpcije: CaCo-2 (A-B, pgp): 4.11.10-6 cm/s, bez efluksa.

[0114] U oba slučaja, tj. PXT002331 i PXT001858, proteinsko vezivanje plazme je bilo visoko sa manje od 1% slobodne frakcije i jedinjenjima ne nedostaje rastvorljivost (s > 10 mg/ml u vodi) kao hidrohloridna so.

[0115] Međutim, uprkos veoma sličnim fizičko-hemijskim svojstvima i ADME profila, zaključeno je da PXT002331 pokazuje neočekivan, izuzetno povoljan oralni in vivo PK profil u poređenju sa PXT001858, kako je opisano u nastavku.

In vivo procena farmakokinetike:

[0116] PXT0G2331 i PXT001858 se primenjuju per os (p.o.) na 10 mg/kg mužjaku Sprague-Dawley pacova. Zapremina primene iznosi 10 ml/kg. Paraleleno, PXT002331 se takođe primenjuje intravenski (i.v.) na 1 mg/kg, sa zapreminom primene od 2 ml/kg. Uzorci krvi (200 µl) se sakupe u vremenskom opsegu od 15 minuta do 24 sata radi p.o. primene i od 5 minuta do 24 sata radi i.v. primene u ledenim epruvetama koje sadrže 0.2% K2EDTA. Epruvete se centrifugiraju 5 minuta na 10,000 rpm na 4°C. Plazma (supernatant) se odvoji u drugu epruvetu i čuva se na -80°C do analize. Dve grupe od 3 životinje se upotrebljavaju za svaki put primene: u jednoj grupi, uzorci krvi se sakupljaju da bi se odredila kinetika izloženosti plazme tokom 24-satnog perioda, a u drugoj grupi, krv i mozak se sakupe na jednoj terminalnoj vremenskoj tački (0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 4.0 sata) da bi se odredila kinetika izloženosti mozga i odnos mozak/plazma.

Analiza jedinjenja:

[0117] Pomenuto jedinjenje roditelj (slobodna baza) se analizira u uzorcima plazme i u homogenatu mozga upotrebom LC-MS/MS postupka. Koncentracije se izražavaju u ng/ml plazme ili u ng/g moždanog tkiva.

Rezultati:

[0118] Na 10 mg/kg, upotrebom istog nosača (Tween-80 / Etanol / 30% HPBCD (2/10/88)), PXT002331 pokazuje uporedivu izloženost plazme za razliku od PXT001858 kako je prikazano na AUC (1.1-puta) i Cmaks (0.7-puta). Oralna bioraspoloživost PXT002331 u ovom eksperimentu iznosi 39%. Uprkos njihovoj sličnoj oralnoj apsorpciji, PXT002331 ima viši odnos mozak/plazma (6.5 nasuprot 2.0 na T=1.5 h; videti FIG.4) što dovodi do 3-strukog poboljšanja kod AUC mozga u poređenju sa PXT001858. A posteriori, jedna potencijalna hipoteza može da se osloni na razliku faze II konjugacije u crevima i jetri tokom oralne apsorpcije. Kada se oba jedinjenja ispituju in vitro u prisustvu UGT (UDP-Glukuronozil transferaze), PXT002331 pokazuje dosta niži nivo glukuronidacije u poređenju sa PXT001858 (videti tabelu u nastavku). Ništa manje, ova razlika koja je primećena in vitro ne može sama po sebi da objasni neočekivane povoljne PK rezultate dobijene sa PXT002331. Rezultati dobijeni u ovim eksperimentima su dalje ukratko prikazani u tabelama 1 do 3 dole ispod i na crtežima 1 do 4.

Tabela 1: PK parametri PXT002331 i PXT001858 nakon oralne primene kod pacova u dozi od 10 mg/kg.

Tabela 2: PXT002331 i PXT001858 in vitro glukuronidacija (površina pika) kod mikrozoma jetre pacova.

Tabela 3: PXT002331 i PXT001858 in vitro glukuronidacija (površina pika) kod mikrozoma creva pacova.

[0119] Ovi rezultati pokazuju da jedinjenje formule (i) prema ovom pronalasku, tj. PXT002331, ima izuzetno povoljna farmakokinetička svojstva i pokazuje značajno poboljšanu izloženost mozga u poređenju sa jedinjenjem iz primera 127 iz WO 2011/051478 ("PXT001858"). Ova svojstva obezbeđuju

4

jedinjenje formule (I) naročito pogodno kao terapeutsko sredstvo, npr., za lečenje ili sprečavanje neuroloških i/ili psihijatrijskih poremećaja.

Primer 3: In vivo procena jedinjenja formule (I) kod modela Parkinsonove bolesti kod MPTP majmuna [0120] Antiparkinsonska efikasnost jedinjenja formule (I) prema ovom pronalasku (tj., PXT002331) se procenjuje kod modela Parkinsonove bolesti kod 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinu (MPTP) makaki majmuna (upotrebom makaki majmuna vrste Macaca fascicularis), koij kopiraju većinu kliničkih i patoloških obeležja Parkinsonove bolesti i smatra se "zlatnim standardom" (videti Porras G et al., Cold Spprsten Harb Perspect Med., 2(3):a009308, 2012 i tamo navedene reference radi opšteg opisa MPTP modela).

[0121] Rezultati ispitivanja izvedenog kod modela uznapredovalih stadijuma PD MPTP makaki majmuna su ukratko prikazani na FIG.5A do 5G. Naročito, zaključeno je da PXT002331 kao samostalna terapija pokazuje potentnu antiparkinsonsku aktivnost kod makaki majmuna tretiranih sa MPTP, sa optimalnim poboljšanjem parkinsonskog rezultata pri primeni doza od 2 do 25 mg/kg peroralno (p.o.) dva puta na dan (videti FIG.5A). U ovom eksperimentu, PXT002331 se oralno primenjuje dva puta na dan tokom perioda od 4 dana, a parkinsonski rezultat se ocenjuje 4. dana tokom 2 sata praćenja (podaci predstavljaju srednje vrednosti standardnu grešku srednje vrednosti (s.e.m.); n = 7 majmuna).

[0122] Antiparkinsonska efikasnost PXT002331 (25 mg/kg) se dalje procenjuje u kombinaciji sa niskim (suboptimalnim) dozama L-dopE (levodopa; 4-9 mg/kg) (videti FIG.5B i 5C). Kod ovog modela, levodopa metil estar se primenjuje subkutano zajedno sa fiksnom dozom benzerazida (ukupno 50 mg), inhibitorom dekarboksilaze levodope sa perifernim dejstvom. Doze PXT002331 se primenjuju oralno dva puta na dan tokom 4 dana, a parkinsonski rezultati se ocenjuju 4. dana (između 1 i 2 h nakon primene L-dope, tj., između 2 i 3 sata nakon primene PXT002331). Kako je takođe prikazano na FIG.5B, zaključeno je da kombinovana primena PXT002331 i suboptimalna doza L-dopa značajno poboljšavaju parkinsonski rezultat u poređenju sa primenom same L-dope (suboptimalne doze). Ovi podaci dalje ukazuju na povećanje "aktivnog"-vremena koje se postiže PXT002331 u kombinaciji sa L-dopom, koje klinički predstavlja izuzetno relevantnu prednost, što se takođe odražava činjenicom da je "aktivno-vreme" krajnja tačka za ocenu kliničke efikasnosti u fazi 3 pacijenata koji imaju Parkinsonovu bolest. Upečatljivo, svi lečeni majmuni pokazuju značajno poboljšanje parkinsonskog rezultata, koji ukazuje na visoku robusnost antiparkinsonskog efekta PXT002331 (videti FIG.5C). Ovi rezultati potvrđuju da PXT002331 može povoljno da se koristi kao dodatak lečenju zajedno sa L-dopom (levodopom).

[0123] Rezultati procene doza-odgovor kombinacije PXT002331 (u dozama od 2 mg/kg do 100 mg/kg) sa L-dopom (niska doza) su prikazani na FIG.5D (ocena parkinsonskih rezultata se radi 4.dana). Zaključeno je da PXT002331 u kombinaciji sa L-dopom obezbeđuje izuzetno potenat antiparkinsonski efekat nakon oralne primene čitavog opsega različitih doza. Optimalna antiparkinsonska efikasnost se postiže primenom doze PXT002331 od 2 mg/kg do 25 mg/kg.

[0124] Značajno poboljšanje lokomotorne aktivnosti dalje može da se demonstrira za PXT002331 (25 mg/kg) oralnim primenjivanjem u kombinaciji ili sa niskom dozom L-dope ili optimalnom dozom L-dope, kako je takođe prikazano na FIG.5E (modela majmuna sa ranim stadijumom PD; N = 5). Kod ovog modela, levodopa se primenjuje oralno kao Madopar koji sadrži benzerazid hidrohlorid (4:1 odnos levodopa:benzerazid), inhibitor dekarboksilaze levodope sa perifernim dejstvom. U ovom eksperimentu, svaki majmun je opremljen sa detektorom pokreta i signali se sakupljaju sa 24 svetlosna zraka i sa video rekorderom za praćenje kako bi se razlikovale sve vrste pokreta. Pokreti svakog majmuna se kvantifikuju svakih 5 minuta upotrebom monitora sa aktivnostima koji su bazirani na kompjuteru. Ukupne vrednosti se prikazuju tokom 4 sata. Povoljan efekat na lokomotornu aktivnost ostvaren PXT002331 u kombinaciji sa L-dopom je robustan pošto je svaki majmun uključujen u ispitivanje odgovorio na ovo lečenje (videti FIG.5G).

[0125] Kako je prikazano na FIG.5F, dalje je zaključeno da sve veće doze PXT002331 u kombinaciji sa L-dopom (optimalnom dozom) obezbeđuju poboljšanje rezultata invalidnosti, bez uzrokovanja diskinezije. Naročito povoljno poboljšanje rezultata invalidnosti se može postići upotrebom 25 mg/kg PXT002331 u kombinaciji sa L-dopom (optimalnom dozom). Štaviše, nijedna od ispitivanih kombinacija PXT002331 (u dozama od 25 mg/kg to 100 mg/kg) sa optimalnom (visokom) dozom L-dope dovodi do bilo kakvog uzrokovanja diskinezije, što predstavlja neželjeni efekat koji se obično javlja tokom lečenja sa which is L-dopom.

[0126] Ovi nalazi potvrđuju da je PXT002331 izuzetno povoljan za upotrebu u lečenju ili sprečavanju Parkinsonove bolesti, i u monoterapiji (bez istovremene upotrebe sa drugim antiparkinsonskim lekovima) i u zajedničkoj terapiji upotrebom daljih antiparkinsonskih lekova kao što su L-dopa (levodopa). U ovim eksperimentima, ustanovljeno je da su doze 2 mg/kg do 25 mg/kg PXT002331, koje bi trebalo primeniti, naročito efikasne.

Primer 4: Ocena neželjenih efekata jedinjenja formule (I) kod modela Parkinsonove bolesti MPTP makaki majmuna

[0127] Neželjeni događaji i neželjena dejstva PXT002331 se analiziraju tokom svakog ispitivanja sprovedenog kod makaki majmuna (videti primer 3).

Uopšteni učinak

[0128] PXT002331 samostalno ili sa L-DOPOM nikada nije uzrokovao nijednu očiglednu neželjenu promenu u ponašanju (ni kruženje, niti uzbuđenje, letargiju, pospanost, itd.). Stoga, ove terapije, čak i pri visokim dozama, dobro podnose svi ispitani MPTP majmuni, koji imaju koristi od pojačanog antiparkinsonskog odgovora, bez bilo kog očiglednog neželjenog efekta.

Kognitivno ponašanje

[0129] Kod majmuna koji primaju hronične niske doze MPTP primene (CLD MPTP model makaki majmuna) došlo je do razvoja kognitivnog oštećenja, kako je izmereno stavkom varijabilnog odloženog odgovora (VDR). Stoga je odlučeno da se proceni kognitivni uticaj PXT002331 kod ovih životinja, kako bi se ocenili potencijalni neželjeni efekti na kognitivne simptome.

[0130] Bilo da se radi o globalnim učincima, ili o svakom odlaganju posebno, ili svim odlaganjima u isto vreme, nijedno od lečenja sa PXT002331, samostalno ili u kombinaciji sa L-DOPOM, nije uzrokovalo bilo kakvo pogoršanje kognitivnih radnji životinja, kako je prikazano na FIG.6.

[0131] Ukratko, nijedno od lečenja sa PXT002331 nije imalo negativan uticaj na kognitivne radnje makaki majmuna (kontrastom sa L-DOPOM na primer). Štaviše, vredi imati u vidu da za jednu od četiri ispitane životinje, PXT002331 čak ima koristan efekat na njegovu kognitivnu radnju u VDR stavki. Ova životinja je pokazala gotovo 100% izostanaka nakon primene optimalne doza L-dope (gore kognitivne radnje). Učestalost izostanaka se smanjuje na pola kada se PXT002331 (25 mg/kg) dodaje optimalnoj dozi lečenja L-dopom a njen procenat ispravnih odgovora proporcionalno raste (videti FIG.7).

Diskinezija

[0132] Primena PXT002331 samostalno ili u kombinaciji sa L-DOPOM nikada nije uzrokovala diskineziju. zaista, nakon primene PXT002331 samostalno ili u kombinaciji sa bilo kojom dozom ispitane L-DOPE, diskinezija kod CLD MPTP makaki majmuna nije bila uzrokovana. Mora se imati u vidu da čak L-DOPA samostalno nije uzrokovala diskineziju kod ovog modela ranog stadijuma PD (videti FIG.8, leva polovina).

[0133] Kod modela više uznapredovalih stadijuma PD, PXT002331 samostalno nije uzrokovalo diskineziju u bilo kojoj dozi koja je ispitana. Diskinezije su bile slabe ili ih nije bilo pri suboptimalnoj dozi L-DOPE i nije ih povećalo lečenje PXT002331 (u bilo kojoj dozi koja je ispitana), kako je takođe prikazano na FIG.8 (desna polovina). Kod ovih životinja, čak i sa najvišim dozama L-DOPE, diskinezije su veoma blage, kako pokazuje niska srednja vrednost rezultata diskinezije (videti FIG.8, desna polovina).

Odlučeno je da se ispitaju efekti PXT002331 na diskineziji uzrokovanoj L-DOPOM kod životinja u više uznapredovalom stadijumu, koje predstavljaju izraženiju diskineziju, kako je opisano u primeru 5.

Primer 5: Ocena antidiskinetičke efikasnosti jedinjenja formule (I) kod modela diskinezije uzrokovane L-DOPOM (LID) MPTP makaki majmuna

[0134] Kao pacijenti koji imaju PD, kod MPTP makaki majmuna se takođe javljaju neželjeni efekti dugoročne terapije L-DOPOM, uključujući diskineziju uzrokovanu L-DOPOM (LID). Ovo je slučaj sa MPTP makaki majmunima koji su u uznapredovalom stadijumu parkinsonizma koji se koriste u ovom eksperimentu. PXT002331 se ispituje kod ovih majmuna, upotrebom doze od 25 mg/kg u kombinaciji sa L-DOPOM.

[0135] Primetno, jasno smanjenje diskinezije je primećeno u prisustvu PXT002331 (videti FIG.9A). Ovo je primećeno za obe primene PXT00233130 min pre ili u isto vrema kada i L-DOPA. Štaviše, ovo je primećeno već 1. dana, što odgovara akutnoj primeni PXT002331, i održava se nakon sub-hroničnog lečenja (dva puta dnevno 8 uzastopnih dana). Važno, efikasnost L-DOPE za smanjenje parkinsonskih simptoma (tremor, držanje, pokretnost) se održava zajedno sa dozom PXT002331, kako je prikazano na FIG.9B.

[0136] Kao i sa antiparkinsonskim efektom izmerenim u primerima 3 i 4, mora se imati u vidu da je antidiskinetički efekat PXT002331 veoma robustan, pošto je, ponovo, svaki majmun sa diskinezijom uključen u ovo ispitivanje odgovorio na ovo lečenje (videti FIG.10).

[0137] Ovi rezultati pokazuju da je jedinjenje formule (I), tj. PXT002331, izuzetno efektivno u sprečavanju ili smanjenju diskinezije uzrokovane levodopom (LID), što je pokazano kod modela LID MPTP makaki majmuna. Štaviše, PXT002331 može da se koristi ili kao akutni ili kao hronični lek protiv diskinezije uzrokovane levodopom, što ga čini naročito prikladnim za lečenje ili sprečavanje ovog patološkog stanja.

Claims (16)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u lečenju ili sprečavanju diskinezije uzrokovane levodopom.
2. 2. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu pomenuto jedinjenje ima (E)-konfiguraciju na oksimskoj grupi koja je obuhvaćena formulom (I).
3. 3. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu je pomenuto jedinjenje u obliku hidrohloridne soli.
4. 4. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 3 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens za upotrebu u lečenju ili sprečavanju diskinezije uzrokovane levodopom.
5. 5. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3 ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 4, pri čemu se pomenuto jedinjenje ili pomenuta farmaceutska kompozicija primenjuju oralnim putem.
6. 6. Jedinjenje formule (I):

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u lečenju ili sprečavanju Parkinsonove bolesti, pri čemu se pomenuto jedinjenje primenjuje u kombinaciji sa levodopom ili njenom farmaceutski prihvatljivom solju ili solvatom.
7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 6, pri čemu jedinjenje formule (I) ima (E)-konfiguraciju na oksimskoj grupi koja je obuhvaćena formulom (I).
8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 6 ili 7, pri čemu je jedinjenje formule (I) u obliku hidrohloridne soli.
9. 9. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat kako je definisano u bilo kom od zahteva 6 do 8, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, za upotrebu u lečenju ili sprečavanju Parkinsonove bolesti, pri čemu se ta farmaceutska kompozicija primenjuje u kombinaciji sa levodopom ili njenom farmaceutski prihvatljivom solju ili solvatom.
10. 10. Levodopa ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili solvat za upotrebu u lečenju ili sprečavanju Parkinsonove bolesti, pri čemu se pomenuta levodopa ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili solvat primenjuje u kombinaciji sa jedinjenjem formule (I):

    ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju ili solvatom.
11. 11. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata levodopu ili njenu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, za upotrebu u lečenju ili sprečavanju Parkinsonove bolesti, pri čemu se ta farmaceutska kompozicija primenjuje u kombinaciji sa jedinjenjem formule (I) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju ili solvatom kako je definisano u zahtevu 10.
12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 6 do 8 ili levodopa za upotrebu prema zahtevu 10 ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 9 ili 11, pri čemu se pomenuto jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat i pomenuta levodopa ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili solvat primenjuju istovremeno; i pri čemu su pomenuto jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat i pomenuta levodopa ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili solvat obezbeđeni u jednoj farmaceutskoj kompoziciji ili u odvojenim farmaceutskim kompozicijama. 4
13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 6 do 8 ili levodopa za upotrebu prema zahtevu 10 ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 9 ili 11, pri čemu se pomenuto jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat i pomenuta levodopa ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili solvat primenjuju sekvencijalno.
14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 6 do 8, 12 i 13 ili levodopa za upotrebu prema bilo kom od zahteva 10, 12 i 13 ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 9 i 11 do 13, pri čemu se pomenuto jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat i pomenuta levodopa ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili solvat primenjuju oralnim putem.
15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 6 do 8 i 12 do 14 ili levodopa za upotrebu prema bilo kom od zahteva 10 i 12 do 14 ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 9 i 11 do 14, pri čemu se pomenuto jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat i pomenuta levodopa ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili solvat primenjuju u kombinaciji sa inhibitorom dekarboksilaze levodope i/ili inhibitorom katehol-O-metiltransferaze (COMT); pri čemu je poželjno da se primenjuju i inhibitor dekarboksilaze levodope i inhibitor COMT-a; pri čemu je inhibitor dekarboksilaze levodope poželjno karbidopa, benzerazid, α-metildopa, αdifluorometildopa, ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat bilo kog od ovih sredstava; i pri čemu je inhibitor COMT-a poželjno entakapon, tolkapon, nitekapon, opikapon, ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat bilo kog od ovih sredstava.
16. 16. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, 5 do 8, 12 do 15 ili levodopa za upotrebu prema bilo kom od zahteva 10, i 12 do 15 ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 4, 5, 9 i 11 do 15, pri čemu je subjekat koji se leči čovek.