ES2765891T3 - Derivados de piridinona y pirimidinona como inhibidores del factor XIa - Google Patents

Derivados de piridinona y pirimidinona como inhibidores del factor XIa Download PDF

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Shingo Nakatani
Ryo Suzuki
Sho Kouyama
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Gareth Neil Brace
John Barker
Osamu Ichihara
Elise Gadouleau
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en el que Cyc1 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros; Cyc2 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 o heteroarilo 5 o 6 miembros; Cyc3 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 o un heteroarilo de 5 a 10 miembros; R1 representa (1) alquilo C1-8, (2) alquenilo C2-8, (3) alquinilo C2-8, (4) halógeno, (5) nitro, (6) ciano, (7) oxo, (8) amidino, (9) -alquilen C1-8-OR8, (10) -OR9, (11) -COOR10, (12) -alquilen C1-4-COOR11, (13) -NHC(O)-alquilo C1- 4, (14) -alquilen C1-4-O-C(O)-alquilo C1-8 o (15) -NHC(O)O-R12, en donde cada uno de R8, R9, R10, R11 y R12 representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) cicloalquilo C3-C8, (6) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (7) arilo C5- C10, (8) heteroarilo de 5 a 10 miembros o (9) alquilo C1-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros; s representa un número entero de 0 a 6, en donde s representa un número entero de 2 a 6, cada R1 puede ser igual o diferente; R2 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) Cyc4 o (6) alquilo C1-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8, que están sustituidos con de 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, Cyc5, -NR13R14, -OR15, -SR16, -NHC(O)-Cyc6, -NHC(O)-alquilo C1-8, -NHC(O)O-R17 y Cyc5 sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, oxo, amidino y -OR18, en donde R13, R14, R15, R16, R17 y R18 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) cicloalquilo C3-C8, (6) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (7) arilo de C5-C10, (8) heteroarilo de 5 a 10 miembros o (9) alquilo C1-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros; Cyc4, Cyc5 y Cyc6 cada uno representa independientemente cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 o un heteroarilo de 5 a 10 miembros; R3 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) Cyc7 o (6) alquilo C1-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8, que están sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, Cyc8, -NR19R20, -OR21, -SR22, -NHC(O)-Cyc9, -NHC(O)-alquilo C1-8, -NHC(O)O-R23 y Cyc8 sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, oxo, amidino y -OR24, en donde cada uno de R19, R20, R21, R22, R23 y R24 representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1- 8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) cicloalquilo C3-C8, (6) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (7) arilo de C5-C10, (8) heteroarilo de 5 a 10 miembros o (9) alquilo C1-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros; cada uno de Cyc7, Cyc8 y Cyc9 representa independientemente cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros; Y representa N o C(R5); cada uno de R4 y R5 representan independientemente (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C1-4, (4) cicloalquilo C3-C8, (5) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (6) arilo de C5-C10, (7) heteroarilo de 5 a 10 miembros o (8) alquilo C1-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros; ...

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de piridinona y pirimidinona como inhibidores del factor Xla
Campo técnico
La presente invención se refiere a una serie de derivados de piridinona y pirimidinona que son útiles como inhibidores del factor XIa.
Por tanto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
(en la que todos los símbolos tienen los mismos significados como se describen después en el presente documento) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo, uso de tales compuestos en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad tromboembólica y procesos para la preparación de dichos compuestos.
Antecedentes de la invención
La tromboembolia es una causa importante de morbilidad y mortalidad. Se produce cuando un coágulo de sangre se libera y es transportado por el torrente sanguíneo para obstruir un vaso sanguíneo en otro sitio. La enfermedad tromboembólica incluye tromboembolia venosa, por ejemplo, trombosis de venas profundas o embolia pulmonar, trombosis arterial, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio.
Las enfermedades tromboembólicas se pueden tratar usando anticoagulantes. Un enfoque ha sido apuntar a la inhibición del factor XIa (FXIa). El factor XIa es una serina proteasa plasmática implicada en la regulación de la coagulación sanguínea. El factor XIa es una forma activada del factor XI, que es activado por el factor XIIa, la trombina, y también es autocatalítico. El FXIa es un miembro de la "vía de contacto" y activa el factor IX mediante la escisión selectiva de los enlaces peptídicos Arg-Ala y Arg-Val. El factor IX, a su vez, activa el factor X. La seguridad de este objetivo se ve respaldada por las observaciones de que la deficiencia de FXI en seres humanos (hemofilia C) da como resultado un trastorno hemorrágico leve. Además de esto, la eficacia y los efectos secundarios de este objetivo se han demostrado utilizando modelos de trombosis experimental y de hemorragia en ratones que carecen de FXI, y en mandriles y conejos tratados con anticuerpos neutralizantes anti-FXI. Estos resultados sugieren que los inhibidores de FXIa mostrarán un potente efecto antitrombótico sin hemorragia. Por lo tanto, el factor XIa es un objetivo atractivo para la terapia antitrombótica sin ningún efecto secundario hemorrágico.
Se ha descrito en la literatura de patentes 1 que los compuestos de fórmula (A):
Figure imgf000002_0002
en la que AA representa un heterociclo de 5 a 12 miembros, etc.; Lia representa -CH=CH-, etc.; R11A representa bencilo, etc.; MA representa imidazolilo, etc.; son útiles como inhibidores selectivos del factor XIa o inhibidores dobles de FXIa y calicreína plasmática.
Además, se ha descrito en la bibliografía de Patente 2 que un compuesto de fórmula (B-I):
Figure imgf000003_0001
en la que AB representa un heterociclo de 5 a 12 miembros, etc.; Lib representa-CH=CH-, etc.; R11B representa bencilo, etc.; R3B representa fenilo, etc.; R4B representa cloro, etc.; R8aB representa hidrógeno, etc.; o fórmula (B-II):
Figure imgf000003_0002
en la que MB representa piridilo, etc.; y los otros símbolos tienen los mismos significados como se han descrito anteriormente; inhibir el factor XIa y/o la calicreína plasmática.
Además, se he descrito en la bibliografía de patente 3 que los compuestos de fórmula (C):
Figure imgf000003_0003
en la que W C representa CO, etc.; GC representa un enlace directo, etc.; G1C, G2C, G3C y G4C cada uno representa independientemente C o N, etc.; R9C representa arilo, etc.; R10C representa heteroarilo, etc.; R1AC representa heteroarilalquilo, etc.; son útiles como moduladores de gamma secretasa, sin embargo, no se informa que el compuesto representado por la fórmula (C) tenga actividad inhibidora del factor XIa.
Además, se he descrito en la bibliografía de patente 4 que los compuestos de fórmula (D):
Figure imgf000003_0004
en la que R1D representa hidrógeno, etc.; R2D representa arilo, etc.; R3D representa hidrógeno, etc.; R4D representa hidrógeno, etc.; R5D representa heteroarilalquilo, etc.; es útil como modulador de la quinasa MAP p38.
Además, se he descrito en la bibliografía de patente 5 que los compuestos de fórmula (E):
Figure imgf000004_0001
en la que LE representa un engarce que proporciona 0-6 átomos, etc.; XE representa heteroarilo, etc.; ZE representa halógeno, etc.; QE representa CO, etc.; R2E y R3E cada representa independientemente hidrógeno, arilo, etc.; son útiles como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
[Bibliografía de Patente 1] WO2007070826
[Bibliografía de Patente 2] WO2008076805
[Bibliografía de Patente 3] WO2009076337
[Bibliografía de Patente 4] WO2003068230
[Bibliografía de Patente 5] EP1506967A1
El documento WO 2012/046882 se refiere a derivados de 1,4-oxazepano que tienen una actividad inhibidora de la recaptación de monoaminas. El documento EP 0407342 se refiere a derivados de pirimidina que tienen propiedades antagonistas de angiotensina II.
Descripción de la Invención
Es deseable encontrar nuevos compuestos que puedan ser más eficaces en el tratamiento de enfermedades tromboembólicas. Los compuestos ventajosos tienen deseablemente una buena actividad inhibidora y selectividad para el factor XIa (y preferentemente también para la calicreína en plasma) con una potente actividad anticoagulante y/o una buena biodisponibilidad oral.
Los presentes inventores han realizado amplios estudios para encontrar un compuesto que pueda convertirse en un agente terapéutico para enfermedades tromboembólicas. Como resultado, los inventores han encontrado que el objetivo se logra mediante un compuesto representado por la fórmula (I), una sal del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo (en lo sucesivo en el presente documento, que puede abreviarse a los compuestos de la presente invención) con buena actividad inhibidora del factor XIa, selectividad para el factor XIa, potente actividad anticoagulante y/o buena biodisponibilidad oral, y después los inventores han completado la presente invención.
Concretamente, la presente invención se refiere a los aspectos siguientes.
(1) Un compuesto representado por la fórmula (I):
Figure imgf000004_0002
en el que Cyc1 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros o un heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Cyc2 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 o heteroarilo 5 o 6 miembros;
Cyc3 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 o un heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R1 representa (1) alquilo C1-8, (2) alquenilo C2-8, (3) alquinilo C2-8, (4) halógeno, (5) nitro, (6) ciano, (7) oxo, (8) amidino, (9) -alquilen C1-8-OR8, (10) -OR9, (11) -COOR10, (12) -alquilen C1-4-COOR11, (13) -NHC(O)-alquilo C1-4, (14) -alquilen C1-4-O-C(O)-alquilo C1-8 o (15) -NHC(O)O-R12,
en el que R8, R9, R10, R11 y R12 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) cicloalquilo C3-C8, (6) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (7) arilo C5-C10, (8) heteroarilo de 5 a 10 miembros o (9) alquilo C1-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
s representa un número entero de 0 a 6,
en el que s representa un número entero de 2 a 6, cada R1 puede ser igual o diferente;
R2 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) Cyc4 o (6) alquilo C1-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8, que están sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, Cyc5, -NR13R14, -OR15, -SR16, -NHC(O)-Cyc6, -NHC(O)-alquilo C1-8, -NHC(O)O-R17 y Cyc5 sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, oxo, amidino y -OR18,
en el que R13, R14, R15, R16, R17 y R18 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) cicloalquilo C3-C8, (6) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (7) arilo de C5-C10, (8) heteroarilo de 5 a 10 miembros o (9) alquilo C1-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Cyc4, Cyc5 y Cyc6 cada uno representa independientemente cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 o un heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R3 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) Cyc7 o (6) alquilo C1-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8, que están sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, Cyc8, -NR19R20, -OR21, -SR22, -NHC(O)-Cyc9, -NHC(O)-alquilo C1-8, -NHC(O)O-R23 y Cyc8 sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, oxo, amidino y -OR24,
en el que R19, R20, R21, R22, R23 y R24 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) cicloalquilo C3-C8, (6) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (7) arilo de C5-C10, (8) heteroarilo de 5 a 10 miembros o (9) alquilo C1-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Cyc7, Cyc8 y Cyc9 cada uno representa independientemente cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 o un heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Y representa N o C(R5);
R4 y R5 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C1-4, (4) cicloalquilo C3-C8, (5) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (6) arilo de C5-C10, (7) heteroarilo de 5 a 10 miembros o (8) alquilo C1-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R2 y R3 pueden tomarse juntos para formar alquileno C2-8; o
R3 y R4 pueden tomarse juntos para formar alquileno C2-8; en la que un carbono de la cadena de alquileno puede reemplazarse por oxígeno o azufre;
R6 representa (1) alquilo C1-8, (2) alquenilo C2-8, (3) alquinilo C2-8, (4) Cyc10, (5) halógeno, (6) nitro, (7) ciano, (8) oxo, (9) amidino, (10) -OR25, (11) -COOR26, (12) -alquilen C1-4-COOR27, (13) -NHC(O)-alquilo C1-4, (14) -NHC(O)-H, (15) -NHC(O)O-R28, (16) trifluorometilo, (17) -NHC(NH)NH2, (18) -C(O)-alquilo C1-4 o (19) Cyc10 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, oxo, amidino, -OR29, -SR30, -NR31R32, -NHC(O)NR33R34, -NHC(O)-alquilen C1-4-COOH, -NH-S(O)-alquilo C1-4, NH-S(O)2-alquilo C1-4, -COOR35, -NHC(O)-R36, -NHC(O)O-R37, -C(O)NH-R38 y -OC(O)NH-R39,
en el que Cyc10 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 o un heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38 y R39 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) cicloalquilo C3-C8, (6) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (7) arilo de C5-C10, (8) heteroarilo de 5 a 10 miembros o (9) alquilo C1-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
m representa un número entero de 0 a 6,
en el que m representa un número entero de 2 a 6, cada R6 puede ser igual o diferente;
R7 representa (1) alquilo C1-8, (2) alquenilo C2-8, (3) alquinilo C2-8, (4) halógeno, (5) nitro, (6) trifluorometilo, (7) ciano, (8) oxo, (9) amidino, (10) -OR40, (11) -SR41, (12) -NR42R43, (13) -NHC(O)NR44R45, (14) -NHC(O)-alquilen C1-4-NR46R47, (15)-NHC(O)-alquilen C1-4-COOH, (16) -NH-S(O)-alquilo C1-4, (17) -NH-S(O)2-alquilo C1-4, (18) -COOR48, (19) -NHC(O)-R49, (20) -NHC(O)-alquilen C1-4-OR50, (21)-NHC(O)O-R51, (22) -NHC(O)O-alquilen C1-4-OR52, (23) -C(O)NH-R53, (24)-OC(O)NH-R54, (25) -OC(O)-R55, (26) -C(O)-R56, (27) -CH(OH)-R57, (28) -alquilen C1-4-NH2, (29) -alquilen C1-4-OH, (30) -alquilen C1-4-OC(O)-alquilo C1-4, (31) -alquilen C1-4-NHC(O)-alquilo C1-4, (32) -alquilen C1-4-NHC(O)O-alquilo C1-4, (33) -alquilen C1-4-NHC(O)-CF3, (34) -alquilen C1-4-NHC(O)NH-alquilo C1-4, (35)-CH=N-OR58, (36) -C(O)N(alquilo C1-4)2, (37) -C(O)NH-R63, (38) -S(O)2-NR64R65, (39)-T-COOR66, (40) -B(OR67)(OR68), (41) cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5 o 6 miembros, que están sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, nitro, trifluorometilo, -COOH, -COO-alquilo C1-4, OH, oxo y ciano, (42) alquilo C1-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8, que están sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, OH, oxo, -O-alquilo C1-4, NH2 y ciano, (43) -N(OH)C(O)-alquilo C1-4, (44) -NHC(=N-OR69)-alquilo C1-4, (45) -NHC(S)-alquilo C1-4, (46) -C(S)-alquilo C1-4, (47) -S(O)NR70R71, (48) -C(O)NH(CO)NR72, (49) -NHC(O)R73, (50) -NHC(O)O-alquilo C1-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre -O-alquilen C1-4-O-alquilo C1-4, NH2 y OH, (51) -NHC(O)alquilo -C1-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre-O-alquilen C1-4-O-alquilo C1-4, NR74R75, oxo, OH, halógeno y -O-alquilen C1-4-O-alquilo C1-4 sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados entre OH, oxo y halógeno, (52) -NH-alquilo C1-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre -O-alquilo C1-4, oxo, NR76R77, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5 o 6 miembros, (53) cicloalquilo C3-C8, (54) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (55) arilo C5-C10 o (56) heteroarilo de 5 o 6 miembros; en el que R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76 y R77 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) trifluorometilo, (3) alquilo C1-8, (4) alquenilo C2-8, (5) alquinilo C2-8, (6) cicloalquilo C3-C8, (7) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (8) arilo de C5-C10, (9) heteroarilo de 5 a 10 miembros o (10) alquilo C1-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R63 representa (1) -alquilen C1-4-O-alquilo C1-4, (2) -O-alquilo C1-4, (3) ciano, (4) -alquilen C1-4-O-alquilen C1-4-O-alquilo C1-4 o (5) -SO2-alquilo C1-4;
R64 y R65 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquenilo C2-8, (5) alquinilo C2-8, (6) -C(O)-alquilo C1-4 o (7) alquilo C1-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8, que están sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados entre OH, oxo, -O-alquilo C1-4, -O-alquilen C1-4-O-alquilo C1-4, halógeno, nitro y ciano;
T representa (1) alquilen C1-4, (2) alquenileno C2-4, (3) -O-alquileno C1-4-, (4) -O-alquenileno C2-4-, (5) -S-alquileno C1-4-, (6) -S-alquenileno C2-4-, (7) -NH-alquileno C1-4-, (8) -NH-alquenileno C2-4-, (9) -NH-arilo C5-C10-o (10) -NH-heteroarilo de 5 a 10 miembros-;
R48 y R66 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) alquilo C1-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8, que estás sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados entre -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, OH, oxo, -O-alquilo C1-4, -O-alquilen C1-4-O-alquilo C1-4, halógeno, nitro, ciano, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros (6) cicloalquilo C3-C10, (7) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (8) arilo de C5-C10, (9) heteroarilo de 5 a 10 miembros, (10) -alquilen C1-4-cicloalquilo C3-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, oxo, OH, trifluorometilo y halógeno, (11) -alquilen C1-4-arilo C5-C10 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, O h , trifluorometilo y halógeno, (12) -alquilen C1-4-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, oxo, OH, trifluorometilo y halógeno, (13) -alquilen C1-4-heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, OH, trifluorometilo y halógeno o (14) -alquilen C1-4-O-alquilo C1-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre OH, oxo, -O-alquilo C1-4, -O-alquilen C1-4-O-alquilo C1-4, halógeno, nitro, ciano, cicloalquilo C3-C8, arilo C5-C10, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, -O-heteroarilo de 5 a 10 miembros, -O-cicloalquilo C3-C8, -O-arilo C5-C10, -O-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, -O-heteroarilo de 5 a 10 miembros, -O-alquilen C1-4-heteroarilo de 5 a 10 miembros, -O-alquilen C1-4-cicloalquilo C3-C8, -O-alquilen C1-4-arilo C5-C10, -O-alquilen C1-4-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros y -O-alquilen C1-4-heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido;
n representa un número entero de 0 a 6,
en el que n representa un número entero de 2 a 6, cada R7 puede ser igual o diferente; y
R62 representa hidrógeno o halógeno,
una sal del mismo, un N-óxido del mismo o, un solvato del mismo, en donde dicho compuesto no es monoclorhidrato de 1-{[(6S,7R)-7-(3,4-diclorofenil)-1,4-oxazepan-6-il]metil}-4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2(1H)-ona o monoclorhidrato de 1-{[(6S,7R)-7-(4-cloro-3-fluorofenil)-1,4-oxazepan-6-25 il]metil}-4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2(1H)-ona.
(2) El compuesto de acuerdo con (1), en donde el compuesto representado por la fórmula (I), representa un compuesto representado por la fórmula (I-A):
Figure imgf000007_0001
los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente.
(3) El compuesto de acuerdo con (1), en donde el compuesto representado por la fórmula (I) representa un compuesto representado por la fórmula (I-B):
Figure imgf000007_0002
Cyc3-B representa arilo C5-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Cyc10-B representa (1) heteroarilo de 5 a 10 miembros o (2) heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, -COOH, -COO-alquilo C1-4 y -CONH2;
mb representa un número entero de 0 a 5 y
los otros símbolos tienen los mismos significados que se describen anteriormente.
(4) El compuesto de acuerdo con (1), en donde el compuesto representado por la fórmula (I) representa un compuesto representado por la fórmula (I-C):
Figure imgf000008_0001
en donde Cyc1-C representa un heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Cyc3-C representa arilo C5-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Cyc10-C representa (1) heteroarilo de 5 a 10 miembros o (2) heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometil, -COOH, -COO-alquilo C1-4 y -CONH2; mc representa un número entero de 0 a 5 y
los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente.
(5) El compuesto de acuerdo con (1) o (2) en donde Cyc1 representa imidazolilo, triazolilo, pirrolilo, pirazolilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, piridazinilo, indazolilo o benzimidazolilo.
(6) El compuesto de acuerdo con (3) en donde Cyc1-B representa imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo o benzimidazolilo.
(7) El compuesto de acuerdo con (4) en donde Cyc1-C representa imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo o benzimidazolilo.
(8) El compuesto de acuerdo con (1) o (2) en donde
Figure imgf000008_0002
representa
Figure imgf000009_0001
en el que R59 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o halógeno;
la flecha representa una posición de unión y
los otros símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente.
(9) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (8), en donde Cyc2 representa piridilo o fenilo.
(10) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (9), en donde -Cyc2-(R6)m, Cyc2(-R6)mbCyc10-B o Cyc2(-R6)mcCyc10-C representa
Figure imgf000009_0002
en el que R60 representa hidrógeno, metilo o halógeno;
R61 representa (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) nitro, (4) trifluorometilo, (5) -COOH, (6) -COO-alquilo C1-4, (7) ciano u (8) -CONH2 y la flecha representa una posición de unión.
(11) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (4) en donde Cyc2 representa piridilo o fenilo.
(12) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (11), en donde R7 representa (1) alquilo C1-8, (2) halógeno, (3) nitro, (4) trifluorometilo, (5) ciano, (6) oxo, (7) -OR40, (8) -NR42R43, (9) -NHC(O)NR44R45, (10) -NHC(O)-alquilen C1-4-NR46R47, (11) -NHC(O)-alquilen C1-4-COOH, (12) -NH-S(O)2-alquilo C1-4, (13) -COOR48, (14) -NHC(O)-R49, (15) -NHC(O)-alquilen C1-4-OR50, (16)-NHC(O)O-R51, (17) -NHC(O)O-alquilen C1-4-OR52, (18) -C(O)NH-R53, (19) -OC(O)-R55, (20) -C(O)-R56, (21) -CH(OH)-R57, (22) -alquilen C1-4-NH2, (23) -alquilen C1 4-OH, (24) -alquilen C1-4-OC(O)-alquilo C1-4, (25) -alquilen C1-4-NHC(O)-alquilo C1-4, (26) -alquilen C1-4-NHC(O)O-alquilo C1-4, (27) -alquilen C1-4-NHC(O)-CFa, (28) -alquilen C1-4-NHC(O)NH-alquilo C1-4, (29) -CH=N-OR58 o (30) -T-COOR66;
(13) El compuesto de acuerdo con (1<9 o (2), en el que se selecciona entre el grupo que consiste en
(1) [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-4-il)fenil]carbamato de metilo,
(2) [4-(2-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-4-il)fenil]carbamato de metilo,
(3) 4-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-4-il)benzamida, (4) 6-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-4-il)-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona,
(5) [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-5-metil-1H-imidazol-4-il)fenil]carbamato de metilo,
(6) 6-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona,
(7) 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)benzamida,
(8) 3-[5-(3-amino-1H-indazol-6-il)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(9) (3S)-3-[5-(6-amino-3-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(10) (3S)-3-[5-(6-amino-2-cloro-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(11) (3S)-3-[5-(l-amino-6-isoquinolinil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(12) 4-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)benzamida,
(13) [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de etilo,
(14) [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-metilfenil]carbamato de metilo,
(15) [4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
(16) [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
(17) [4-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
(18) [6-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de metilo,
(19) (3S)-3-[5-(6-amino-2-fluoro-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(20) (6S)-6-[5-(6-amino-2-cloro-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-7,8-dihidropirrolo[1,2-a]pirimidin-4(6H)-ona,
(21) [4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
(22) (3S)-3-[5-(6-amino-3-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il]-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(23) [5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
(24) [4-(2-{(3S)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
(25) [5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
(26) [6-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
(27) [4-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
(28) [4-(4-metil-2-{(3S)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
(29) [6-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
(30) [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-etoxietilo,
(31) [4-(2-{(6S)-2-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
(32) [4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizmil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 3-metoxipropilo,
(33) [4-(2-{(6S)-2-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
(35) [4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-metil-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de) 2-metoxietilo,
(36) [4-(4-cloro-2-{(6S)-2-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
(37) [4-(4-cloro-2-{(6S)-2-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
(38) [4-(2-{(3s)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de (2S)-2-metoxipropilo,
(39) (6S)-6-[5-(6-amino-2-fluoro-3-piridiml)-1H-imidazol-2-il]-2-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-7,8-dihidropirrolo[1,2-a]pirimidin-4(6H)-ona,
(40) [4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-4-metil-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
(41) [5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-(2-metoxietoxi)etilo,
(42) [5-(4-doro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-(2-metoxietoxi)etilo,
(43) [5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-(2-metoxietoxi)etilo,
(44) [5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-(2-etoxietoxi)etilo,
(45 [5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de) 2-(2-etoxietoxi)etilo,
(46) [5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-(2-etoxietoxi)etilo,
(47) [4-(4-cloro-2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
(48) [6-(4-cloro-2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
(49) [4-(2-{(3S)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-etoxietilo,
(50) [4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-etoxietilo,
(51) [4-(2-{(6S)-2-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-etoxietilo,
(52) [4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizmil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de tetrahidro-2-furanilmetilo,
(53) [4-(5-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-2-il)fenil]carbamato de metilo,
(54) [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 3-hidroxi-3-metilbutilo,
(55) [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-(2-etoxietoxi)etilo,
(56) [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-(2-metoxietoxi)etilo,
(58) [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-hidroxietilo,
(59) [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-hidroxi-2-metilpropilo,
(60) (3S)-3-(4-cloro-5-{6-[(1,3-oxazol-2-ilmetil)amino]-3-piridinil}-1H-imidazol-2-il)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(61) [4-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
(62) (3S)-3-[5-(6-amino-3-piridinil)-4-fluoro-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(63) N-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]acetamida,
(64) [4-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-2-il)fenil]carbamato de metilo,
(65) 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-(2-metoxietoxi)benzamida,
(66) N-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-5-il)fenil]acetamida,
(67) [6-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoliziml}-4-fluoro-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
(68) N-[4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]formamida,
(69) [6-(2-{(6S)-2-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-4-fluoro-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
(70) (1E)-N-[4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizmN}-1H-imidazol-5-il)fenil]-N'-hidroxietanimidamida,
(71) (6S)-6-[5-(6-amino-3-piridinil)-4-fluoro-1H-imidazol-2-il]-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-7,8-dihidropirrolo[1,2-a]pirimidin-4(6H)-ona,
(72) N-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]-2-fluoroacetamida,
(73) (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-[5-(4-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-il]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(74) 5-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-N)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizmN}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de etilo,
(75) Ácido 5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxílico,
(76) 5-(4-doro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizmil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de etilo,
(77) Ácido 5-(4-doro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxílico,
(78) 5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxamida,
(79) 5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxamida,
(80) [4-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
(81) [4-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-il)fenil]carbamato de 2-(2-metoxietoxi)etilo,
(82) [4-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-2-il)fenil]carbamato de 2-(2-metoxietoxi)etilo,
(83) [4-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-2-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
(84) Ácido 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxílico,
(85) Ácido 4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-N)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizmN}-1H-imidazol-5-il)-2-piridincarboxílico,
(86) Ácido 5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxílico,
(87) Ácido 5-(2-{(3S)-8-cloro-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxílico,
(88) Ácido 4-(2-{(3S)-8-cloro-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxílico,
(89) Ácido 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxílico,
(90) Ácido 4-(2-{(3S)-8-cloro-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridincarboxílico,
(91) [5-(5-{(3s)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-2-il)-2-piridinil]carbamato de 2-(2-metoxietoxi)etilo,
(92) 5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 2-(4-morfolinil)etilo,
(93) 5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 2-(4-morfolinil)etilo,
(94) [5-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-2-il)-2-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
(95) (3S)-3-[2-(6-amino-3-piridinil)-4-fluoro-1H-imidazol-5-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(96) Ácido 4-(2-{(3S)-8-bromo-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxílico,
(97) 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de etilo,
(98) 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 2-(4-morfolinil)etilo,
(99) Ácido 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxílico,
(100) 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazoM-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de isobutilo,
(101) 4-(2-{(3 S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazoM-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo,
(102) 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazoM-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo,
(103) 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
(104) 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de metilo,
(105) 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 3-metilbutilo,
(106) 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de isopropilo,
(107) 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo,
(108) 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de fenilo,
(109) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-]il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo,
(110) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de metilo,
(111) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 2-(dietilamino)-2-oxoetilo,
(112) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etilo,
(113) 2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazoM-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-5-(5-[(1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etoxi)carbonil]-3-tienil}-1H-imidazol-1-carboxilato de ciclohexilo,
(114) Ácido 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-fluoro-2-tiofencarboxílico,
(115) Ácido 4-(5-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-2-il)-2-tiofencarboxílico,
(116) Ácido 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-fluoro-2-piridincarboxílico,
(117) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
(118) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
(119) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazoM-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo,
(120) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de etilo,
(121) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etilo,
(122) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 2-oxo-2-(1-piperidinil)etilo,
(123) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 2-(4-morfolinil)-2-oxoetilo,
(124) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de isobutilo,
(125) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de isopropilo,
(126) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazoM-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo y
(127) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 2-(4-morfolinil)etilo.
(14) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de (1) a (13), una sal del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo.
(15) La composición farmacéutica de acuerdo con (14), para su uso como un inhibidor del factor XIa o un factor XIa y un inhibidor dual de la calicreína del plasma.
(16) La composición farmacéutica de acuerdo con (15), para su uso como un agente para el tratamiento o la prevención de la enfermedad tromboembólica.
(17) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (13), una sal del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
(18) El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (13), una sal del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad tromboembólica.
(19) El compuesto para su uso de acuerdo con (18), en el que la enfermedad tromboembólica se selecciona del grupo que consiste en trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón o en la circulación periférica. (20) El compuesto para su uso de acuerdo con (19), en el que la enfermedad tromboembólica se selecciona de entre angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, ictus, aterosclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis causada por implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que se expone la sangre a una superficie artificial que promueve la trombosis.
Definiciones:
Tal como se usa en el presente documento, un grupo o resto alquilo C1-8 es un grupo o resto alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 8 átomos de carbono. Normalmente un grupo o resto alquilo C1-8 es un grupo o resto alquilo C1-4. Un grupo o resto alquilo C1-4 es un grupo o resto alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos y restos alquilo C1-8 incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, ibutilo, t-butilo, 3-metil-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo e isómeros de los mismos. Ejemplos de grupos y restos alquilo C1-4 incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y t-butilo. Para disipar cualquier duda, cuando están presentes dos restos alquilo en un grupo, los restos alquilo pueden ser iguales o diferentes.
En la presente memoria descriptiva, el alquenilo C2-8 incluye, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo e isómeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el alquinilo C2-8 incluye, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo e isómeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el alquileno C1-4 incluye, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, butileno y similares.
En la presente memoria descriptiva, el alquileno C1-8 incluye, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno y octametileno e isómeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el alquenileno C2-4 incluye, por ejemplo, vinileno, propenileno, butenileno e isómeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el átomo de halógeno incluye, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo, y es preferentemente flúor, cloro o bromo.
En la presente memoria descriptiva, el cicloalquilo C3-C10 incluye, por ejemplo, anillos de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclobutadieno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno, pentaleno, perhidropentaleno, perhidroazuleno, indeno, perhidroindeno, indano, dihidronaftaleno, teterahidronaftaleno, perhidronaftaleno y similares.
Cyc1 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros.
"Cicloalquilo C3-C8" se refiere a un hidrocarburo cíclico C3-C8. Ejemplos de cicloalquilo C3-C8 incluyen anillos de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclobutadieno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno y similares.
"Heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros" se refiere a un "anillo mono o biheterocíclico de 5 a 10 miembros no aromático que tiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, 1 o 2 átomos de oxígeno y/o 1 o 2 átomos de azufre como un heteroátomo(s)". Ejemplos de heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros incluyen anillos de pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidroxepina, tetrahidroxepina, perhidroxepina, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidroxazol, tetrahidroxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidroxadiazol, tetrahidroxadiazol (oxadiazolidina), dihidroxazina, tetrahidroxazina, dihidroxadiazina, tetrahidroxadiazina, dihidroxazepina, tetrahidroxazepina, perhidroxazepina, dihidroxadiazepina, tetrahidroxadiazepina, perhidroxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinnolina, tetrahidrocinnolina, perhidrocinnolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobenzoimidazol, perhidrobenzoimidazol, dioxolano, 1,3-dioxol, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindano, benzodioxano, cromano, benzoditiolano, benzoditiano, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]pirazina, 5H-ciclopenta[b]pirazina, 2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazina y similares.
"Heteroarilo de 5 a 10 miembros" se refiere a un "anillo mono o biaromático heterocíclico de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, 1 o 2 átomos de oxígeno y/o 1 o 2 átomos de azufre como un heteroátomo)". Ejemplos de heteroarilo de 5 a 10 miembros incluyen anillos de pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, tiadiazol, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, quinolina, isoquinolina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, benzoxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, isoxazolo[4,5-d]piridazina y similares.
En algunas realizaciones, Cyc1 también representa Cyc1-B o Cyc1-C Cyc1-B y Cyc1-C representan de manera independiente un heteroarilo de 5 a 10 miembros.
El “heteroarilo de 5 a 10 miembros” representado por Cyc1-B o Cyc1-C se puede seleccionar entre cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para “heteroarilo de 5 a 10 miembros”.
Cyc2 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5 o 6 miembros.
El “cicloalquilo C3-C8” representado por Cyc2 se puede seleccionar entre cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para “cicloalquilo C3-C8”.
El “heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros” representado por Cyc2 se puede seleccionar entre cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para “heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros”.
“Arilo C5-C10 se refiere a “anillo carbocíclico mono o biaromático C5-C10”. Los ejemplos de arilo C5-C10 incluyen anillos de benceno, azuleno, naftaleno y similares.
Por lo tanto, el arilo C5-C10 puede ser, por ejemplo, un anillo fenilo y similares.
“Heteroarilo de 5 a 6 miembros” se refiere a un “anillo heterocíclico monoaromático, de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, 1 o 2 átomos de oxígeno y/o 1 o 2 átomos de azufre como heteroátomo o heteroátomos”. Los ejemplos de heteroarilo de 5 o 6 miembros incluyen anillos pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazan, oxadiazol, tiadiazol y similares.
Cyc3 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros.
El “cicloalquilo C3-C8” representado por Cyc3 se puede seleccionar entre cualquiera del os ejemplos proporcionados anteriormente para “cicloalquilo C3-C8”.
El “heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros” representado por Cyc3 se puede seleccionar entre cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para “heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros”.
El “arilo C5-C10” representado por Cyc3 se puede seleccionar entre cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para “arilo C5-C10”.
El “heteroarilo de 5 a 10 miembros” representado por Cyc3 se puede seleccionar entre cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para “heteroarilo de 5 a 10 miembros”.
En algunas realizaciones, Cyc3 también representa Cyc3-B o Cyc3-C. Cyc3-B representa arilo C5-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros. El “arilo C5-C10” representado por Cyc3-B se puede seleccionar entre cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para “arilo C5-C10”. El “heteroarilo de 5 a 10 miembros” representado por Cyc3-B se puede seleccionar entre cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para “heteroarilo de 5 a 10 miembros”.
Cyo3-C representa arilo C5-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros. El “arilo C5-C10” representado por Cyc3-C se puede seleccionar entre cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para “arilo C5-C10”. El “heteroarilo de 5 a 10 miembros” representado por Cyc3-C se puede seleccionar entre cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para “heteroarilo de 5 a 10 miembros”.
Cada uno de Cyc4, Cyc6, Cyc7 y Cyc9 representa independientemente cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros.
El “cicloalquilo C3-C8” representado por Cyc4, Cyc6, Cyc7 o Cyc9 se puede seleccionar entre cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para “cicloalquilo C3-C8”.
El “heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros” representado por Cyc4, Cyc6, Cyc7 o Cyc9 se puede seleccionar entre cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para “heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros”.
El “arilo C5-C10” representado por Cyc4, Cyc6, Cyc7 o Cyc9 se puede seleccionar entre cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para “arilo C5-C10”.
El “heteroarilo de 5 a 10 miembros” representado por Cyc4, Cyc6, Cyc7 o Cyc9 se puede seleccionar entre cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para “heteroarilo de 5 a 10 miembros”.
Cyc5 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, C5-C10 arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cualquiera de los cuales se puede sustituir opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, oxo, amidino y -OR18
Cyc8 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cualquiera de los cuales se puede sustituir opcionalmente con de 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, oxo, amidino y-O R24.
El “cicloalquilo C3-C8” opcionalmente sustituido representado por Cyc5 o Cyc8 se puede seleccionar de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para “cicloalquilo C3-C8”.
El "heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros" opcionalmente sustituido representado por Cyc5 o Cyc8 se puede seleccionar de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros".
El "arilo C5-C10" opcionalmente sustituido representado por Cyc5 o Cyc8 se puede seleccionar de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "arilo C5-C10".
El "heteroarilo de 5 a 10 miembros" opcionalmente sustituido representado por Cyc5 o Cyc8 se puede seleccionar de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para "heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido".
Cyc10 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cualquiera de los cuales se puede sustituir opcionalmente con de 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, oxo, amidino, -OR29, -SR30, -NR31R32, -NHC(O)NR33R34, -NHC(O)-alquilen C1-4-COOH, -NH-S(O)-alquilo C1-4, -NH-S(O)2-alquilo C1-4, -COOR35, -NHC(O)-R36, -NHC(O)O-R37, -C(O)NH-R38 y -OC(O)NH-R39.
El “cicloalquilo C3-C8” opcionalmente sustituido representado por Cyc10 se puede seleccionar de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para “cicloalquilo C3-C8”.
El “heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros” opcionalmente sustituido representado por Cyc10 se puede seleccionar de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para “heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros”.
El “arilo C5-C10” opcionalmente sustituido representado por Cyc10 se puede seleccionar de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para “arilo C5-C10”.
El opcionalmente sustituido “heteroarilo de 5 a 10 miembros” representado por Cyc10 se puede seleccionar de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para “heteroarilo de 5 a 10 miembros”.
En algunas realizaciones, Cyc10 también representa Cyc10'6 o Cyc10'C. Cada uno de Cyc10'6 y Cyc10'C representa independientemente (1) heteroarilo de 5 a 10 miembros o (2) heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, -COOH, -COO-alquilo C1-4 y -CONH2. El “heteroarilo de 5 a 10 miembros” opcionalmente sustituido en las opciones (1) o (2) de Cyc10’6 y Cyc10_C se puede seleccionar de cualquiera de los ejemplos proporcionados anteriormente para “heteroarilo de 5 a 10 miembros”.
Preferentemente, Cyc1 representa un heteroarilo de 5 a 10 miembros, más preferentemente imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, pirazolilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, piridazinilo, indazolilo o benzimidazolilo, más preferentemente un heteroarilo de 5 a 10 miembros tal como imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo o benzimidazolilo. En una realización, Cyc1 preferentemente representa imidazolilo o triazolilo.
Preferentemente, Cyc1_B o Cyc1-C representa imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo o benzimidazolilo, más preferentemente imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo o benzimidazolilo.
Preferentemente, Cyc2 representa un arilo C5-C10, preferentemente un arilo C5-C6, más preferentemente fenilo, un heteroarilo de 5 a 6 miembros tal como piridilo.
Preferentemente, Cyc3 representa (i) cicloalquilo C5-C6, tal como ciclohexano, (ii) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros tal como indolina, isoindolina, dihidroquinolina, dihidroquinazolina, dihidrobenzoxazina o dihidrobenzoxazol, (iii) arilo C5-C10, por ejemplo arilo C5-C7, tal como fenilo o (iv) heteroarilo de 5 a 10 miembros, tal como pirazol, piridina, pirazina, tiofeno, oxazol, tiazol, indazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina o benzimidazol. En particular, los heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros tales como indolina, isoindolina, dihidroquinolina, dihidroquinazolina, dihidrobenzoxazina o dihidrobenzoxazol, o heteroarilo de 5 a 10 miembros tales como quinolina o quinoxalina pueden estar sustituidos con un grupo oxo para formar, por ejemplo, indolona, isoindolona, dihidroquinolinona, dihidroquinazolinona, benzoxazinona, benzoxazolona, quinoliona o quinoxalinona. En una realización, Cyc3 preferentemente representa fenilo o piridinilo.
Preferentemente, Cyc3-B o Cyc3-C representa arilo C5-C10, por ejemplo, arilo C5-C7 tal como fenilo, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, tal como pirazol, piridina, pirazina, tiofeno, oxazol, tiazol, indazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina o benzimidazol, más preferentemente pirazol o piridina.
Preferentemente, cada uno de Cyc4, Cyc6, Cyc7 y Cyc9 representa independientemente arilo C5-C10, por ejemplo arilo C5-C7 tal como fenilo.
Preferentemente, cada uno de Cyc5 y Cyc8 representa independientemente arilo C5-C10, por ejemplo arilo C5-C7 tal como fenilo, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros tal como piridilo, cualquiera de los cuales se puede sustituir opcionalmente como se ha indicado anteriormente. Preferentemente, Cyc5 y Cyc8 están sin sustituir.
Preferentemente, Cyc10 representa un heteroarilo de 5 a 10 miembros, preferentemente imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo, más preferentemente tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se ha indicado anteriormente.
Preferentemente, cada uno de Cyc10-B o Cyc10-C representa independientemente imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo, más preferentemente tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se ha indicado anteriormente con de 1 a 3 grupos seleccionados entre halógeno, nitro, trifluorometilo, -COOH, -COO-alquilo C1-4, ciano y -CONH2.
Preferentemente, R1 representa alquilo C1-8 o halógeno, más preferentemente alquilo C1-4 o halógeno (preferentemente cloro) y
s representa un número entero de 0 a 6.
en donde s representa un número entero de 2 a 6, cada R1 puede ser igual o diferente.
Preferentemente, s representa un número entero de 0, 1 o 2.
Preferentemente, cada uno de R8, R9, R10 y R11 independientemente representa hidrógeno o alquilo C1-8, más preferentemente alquilo C1-4.
Preferentemente, R12 representa alquilo C1-8, más preferentemente alquilo C1-4.
Preferentemente, R2 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) Cyc4 o (4) alquilo C1-8 sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre Cyc5 y -OR15, en el que Cyc4 y Cyc5 son preferentemente como se muestran anteriormente. Más preferentemente, R2 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-4, (3) Cyc4 o (4) alquilo C1-4 sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados entre Cyc5 y -OR15, en el que Cyc4 y Cyc5 son preferentemente como se muestran anteriormente y R15 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4.
Preferentemente, R13, R14, R15, R16 y R18 cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-8, más preferentemente alquilo C1-4.
Preferentemente, R17 representa alquilo C1-8, más preferentemente alquilo C1-4.
Cuando no se toma junto con R4 para formar un alquileno C2-8, R3 representa preferentemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) Cyc7 o (4) alquilo C1-8 sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados entre Cyc8 y OR21, en donde Cyc7 y Cyc8 son preferentemente como se ha indicado anteriormente. Más preferentemente, R3 representa (1) hidrógeno, (2) -alquilo C1-4, (3) Cyc7 o (4) alquilo C1-4 sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados entre Cyc8 y OR21, en donde Cyc7 y Cyc8 son, preferentemente, como se ha indicado anteriormente y R21 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4. Lo más preferentemente, R3 es hidrógeno.
Preferentemente, cada uno de R19, R20, R21, R22, y R24 representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-8, más preferentemente alquilo C1-4.
Preferentemente, R23 representa alquilo C1-8, más preferentemente alquilo C1-4.
Preferentemente, cada uno de R4 y R5 representa independientemente hidrógeno o -alquilo C1-4, más preferentemente hidrógeno, metilo o etilo.
En otra realización, R3 y R4 preferentemente se toman juntos para formar un alquileno C2-8, preferentemente un alquileno C2-4, más preferentemente etileno.
Preferentemente, R6 representa (1) Cyc10, (2) metilo, (3) halógeno (preferentemente cloro), (4) amidino, o (5) Cyc10 sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados entre halógeno (preferentemente cloro), nitro, trifluorometilo, ciano, -OR29, -COOR35, -NHC(O)-R36 y -C(O)NH-R38, en donde Cyc10 es, preferentemente, como se ha indicado anteriormente. Más preferentemente, R6 representa (1) Cyc10, (2) metilo, (3) halógeno (preferentemente cloro), o (4) Cyc10 sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados entre halógeno (preferentemente cloro), nitro, trifluorometilo, -COOH, -COO-alquilo C1-4, ciano o -CONH2, en donde Cyc10 es, preferentemente, como se ha indicado anteriormente y
m representa un número entero de 0 a 6,
en donde m representa un número entero de 2 a 6, cada R6 puede ser igual o diferente.
Preferentemente, cada uno de R25, R26, R27, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R38 y R39 representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-8, más preferentemente alquilo C1-4.
Preferentemente, cada uno de R28 y R37 representa independientemente alquilo C1-8, más preferentemente alquilo C1-4.
Preferentemente, m representa un número entero de 0, 1 o 2.
Preferentemente, R7 representa (1) alquilo C1-8, (2) halógeno, (3) nitro, (4) trifluorometilo, (5) ciano, (6) oxo, (7) -OR40, (8) -NR42R43, (9) -NHC(O)NR44R45, (10) -NHC(O)-alquilen C1-4-NR46R47, (11) -NHC(O)-alquilen C1-4-COOH, (12) -NH-S(O)2-alquilo C1-4, (13) -COOR48, (14) -NHC(O)-R49, (15) -NHC(O)-alquilen C1-4-OR50, (16) -NHC(O)O-R51, (17) -NHC(O)O-alquilen C1-4-OR52, (18) -C(O)NH-R53, (19) -OC(O)-R55, (20) -C(O)-R56, (21) -CH(OH)-R57, (22) -alquilen C1-4-NH2, (23) -alquilen C1-4-OH, (24) -alquilen C1-4-OC(O)-alquilo C1-4, (25) -alquilen C1-4-NHC(O)-alquilo C1-4, (26) -alquilen C1-4-NHC(O)O-alquilo C1-4, (27) -alquilen C1-4-NHC(O)-CF3, (28) -alquilen C1-4-NHC(O)NH-alquilo C1-4, (29) -CH=N-OR58 o (30) -T-COOR66. Más preferentemente, R7 representa (1) metilo, (2) etilo, (3) flúor, (4) cloro, (5) bromo, (6) nitro, (7) trifluorometilo, (8) ciano, (9) oxo, (10) -OR40, (11) -NR42R43, (12) -NHC(O)NR44R45, (13) -NHC(O)-alquilen C1-4-NR46R47, (14)-NHC(O)-alquilen C1-4-COOH, (15) -NH-S(O)2-alquilo C1-4, (16) -COOR48, (17)-NHC(O)-R49, (18) -NHC(O)-alquilen C1-4-OR50, (19) -NHC(O)O-R51, (20)-NHC(O)O-alquilen C1-4-OR52, (21) -C(O)NH-R53, (22) -OC(O)-R55, (23) -C(O)-R56, (24) -CH(OH)-R57, (25) -alquilen C1-4-NH2, (26) -alquilen C1-4-OH, (27) -alquilen C1-4-OC(O)-alquilo C1-4, (28) -alquilen C1-4-NHC(O)-alquilo C1-4, (29) -alquilen C1-4-NHC(O)O-alquilo C1-4, (30) -alquilen C1-4-NHC(O)-CF3, (31) -alquilen C1-4-NHC(O)NH-alquilo C1-4, (32) -CH=N-OR58 o (33) -T-COOR66, en el que R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50, R52, R53, R54, R55, R56, R57 y R58 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4 y trifluorometilo;
R51 representa alquilo C1-8, más preferentemente alquilo C1-4;
R48 y R66 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquilo C1-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre -N(alquilo C1-4)2, oxo, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, C5-C10 arilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, (4) cicloalquilo C3-C10, (5) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (6) arilo de C5-C10, (7) heteroarilo de 5 a 10 miembros, (8) -alquilen C1-4-cicloalquilo C3-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno, (9) -alquilen C1-4-arilo C5-C10 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, OH y halógeno, (10) -alquilen C1-4-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno, (11) -alquilen C1-4-heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, OH y halógeno o (12) -alquilen C1-4-O-alquilo C1-8 sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre OH, oxo, -O-alquilo C1-4, halógeno, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, -O-cicloalquilo C3-C8 y -O-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros;
T representa alquileno C1-4 o alquenileno C2-4 y
n representa un número entero de 0 a 6,
en el que n representa un número entero de 2 a 6, cada R7 puede ser igual o diferente.
Más preferentemente, R7 representa (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-alquilo C1-4, (3)-NHC(O)O-alquilen C1-4-O-alquilo C1-4, (4) halógeno, (5) -COOH, (6) -COO-alquilo C1-8, (7) -COO-alquilo C1-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre -N(alquilo C1-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (8) -COO-arilo C5-C10, (9) -COO-alquilen C1-4-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno, (10) -COO-alquilen C1-4-O-alquilo C1-8 sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre OH, oxo, -O­ alquilo C1-4, halógeno, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, -O-cicloalquilo C3-C8 y -O-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (11) -alquilen C1-4-COOH, (12) -alquilen C1-4-COO-alquilo C1-8 o (13) -alquilen C1-4-COO-alquilo C1-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre -N(alquilo C1-4)2, oxo y un heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros;
n representa un número entero de 0 a 3,
en el que n representa un número entero de 2 a 3, cada R7 puede ser igual o diferente.
Preferentemente, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50, R52, R53, R54, R55, R56, R57y independientemente hidrógeno, trifluorometilo o alquilo C1-8, más preferentemente hidrógeno o alquilo C1-4.
Preferentemente R51 representa alquilo C1-8, más preferentemente alquilo C1-4.
Preferentemente, R48 y R66 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquilo C1-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre -N(alquilo C1-4)2, oxo, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, C5-C10 arilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, (4) cicloalquilo C3-C10, (5) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (6) arilo de C5-C10, (7) heteroarilo de 5 a 10 miembros, (8) -alquilen C1-4-cicloalquilo C3-C8 sustituido
con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno, (9) -alquilen C1-4-arilo C5-C10 sustituido
con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, OH y halógeno, (10) -alquilen C1-4-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno, (11) -alquilen C1-4-heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, OH y halógeno o (12) -alquilen C1-4-O-alquilo C1-8 sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre OH, oxo, -O-alquilo C1-4, halógeno, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, -O-cicloalquilo C3-C8 y -O-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, más preferentemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquilo C1-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre -N(alquilo C1-4)2, oxo y morfolina, (4) fenilo, (5) indano, (6) alquilen C1-4-1,3-dioxol sustituido
con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno, o (7) -alquilen C1-4-O-alquilo C1-8 sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre oxo y -O-ciclohexano.
Preferentemente, T representa alquileno C1-4 o alquenileno C2-4.
Preferentemente, n representa un número entero de 0, 1, 2 o 3.
Preferentemente, R62 representa hidrógeno o cloro, más preferentemente hidrógeno.
En una realización preferida, Cyc3 representa arilo C5-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros, más preferentemente
fenilo o tiofeno, n es 1 y R7 representa (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-alquilo C1-4, (3) -NHC(O)O-alquilen C1-4-O-alquilo
C1-4, (4) -COOH, (5) -COO-alquilo C1-8, (6) -COO-alquilo C1-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre -N(alquilo C1-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (7) -COO-arilo C5-C10, (8) -COO-alquilen C1-4-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno, (9) -COO-indano, (10) -COO-alquilen C1-4-1,3-dioxol sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre
alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno, (11)-COO-alquilen C1-4-O-alquilo C1-8 sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre oxo y -O-ciclohexano, (12) -alquilen C1-4-COOH, (13) -alquilen C1-4-COO-alquilo C1-8 o (14) -alquilen C1-4-COO-alquilo C1-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre-N(alquilo C1-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5 a
10 miembros, o n es 2 y un R7 representa (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-alquilo C1-4 o (3) -NHC(O)O-alquilen C1-4-O-alquilo C1-4 y el otro R7 representa halógeno.
En una realización preferida
Figure imgf000019_0001
representa
Figure imgf000020_0001
en donde R59 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o halógeno;
la flecha representa una posición de unión y
los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, preferentemente en donde n es 1 y R7 representa (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-alquilo C1-4, (3) -NHC(O)O-alquilen C1-4-O-alquilo C1-4, (4) -COOH, (5) -COO-alquilo C1-8, (6) -COO-alquilo C1-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre -N(alquilo C1-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (7) -COO-arilo C5-C10, (8) -COO-alquilen C1-4-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo -alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno, (9) -COO-indano, (10) -COO-alquilen C1-4-1,3-dioxol sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno, (9) -COO-indano, (10) -COO-alquilen C1-4-1,3-dioxol sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno, (11) -COO-alquilen C1-4-O-alquilo C1-8 sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados entre oxo y -O-ciclohexano, (12) -alquilen C1-4-COOH, (13) -alquilen C1-4-COO-alquilo C1-8 o (14) -alquilen C1-4-COO-alquilo C1-8 sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -N(alquilo C1-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, o n es 2 y un R7 representa (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-alquilo C1-4 o (3) -NHC(O)O-alquilen C1-4-O-alquilo C1-4, (4) -COOH, (5) -COO-alquilo C1-8, (6) -COO-alquilo C1-8 sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -N(alquilo C1-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (7) -COO-arilo C5-C10 u (8) -COO-alquilen C1-4-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno y el otro R7 representa halógeno.
En una realización preferida, -Cyc2-(R6)m representa
Figure imgf000021_0001
en donde R60 representa hidrógeno, metilo o halógeno;
R61 representa (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) nitro, (4) trifluorometilo, (5) -COOH, (6) -COO-alquilo C1-4, (7) ciano o (8) -COÑH2 y la flecha representa una posición de unión.
En una realización, los compuestos preferidos de la presente invención son derivados de piridinona o pirimidinona representados por la fórmula (I-A):
Figure imgf000021_0002
en la que U representa S o CH2 y
los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente. Por lo tanto, los Cyc1, Cyc2, Cyc3, R1, s, R2, R5, R6, m, R7 y n preferidos en la fórmula (I-A) son las opciones preferidas tal como se han descrito anteriormente.
Los compuestos preferidos de fórmula (I-A) son aquellos en los que:
Cyc1 representa un heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Cyc2 representa un arilo C5-C10, preferentemente un arilo C5-C6;
Cyc3 representa ciclohexano, indolina, isoindolina, dihidroquinolina, dihidroquinazolina, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzoxazol, fenilo, pirazol, piridina, pirazina, tiofeno, oxazol, tiazol, indazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina o benzimidazol;
R1 representa alquilo C1-8 o halógeno;
s representa un número entero de 0 o 1;
R2 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) Cyc4 o (4) alquilo C1-8 sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre Cyc5 y -OR15;
Cyc4 representa arilo C5-C10;
Cyc5 representa arilo C5-C10, por ejemplo, arilo C5-C7 o un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R15 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4;
Y representa N o =CH-;
U representa S o CH2;
R6 representa (1) metilo, (2) Cyc10, (3) halógeno, (4) amidino o (5) Cyc10 sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, ciano, -OR29, -COOR35, -Nh C(O)-R36 y-C(O)NH-R38;
Cada uno de R29, R36 y R 38 representa de manera independiente hidrógeno o alquilo C1-4;
Cyc10 representa imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo;
m representa un número entero de 0, 1 o 2,
en donde m representa un número entero de 2, cada R6 puede ser igual o diferente;
R7 representa (1) alquilo C1-8, (2) halógeno, (3) nitro, (4) trifluorometilo, (5) ciano, (6) oxo, (7) -OR40, (8) -NR42R43, (9) -NHC(O)NR44R45, (10) -NHC(O)-alquilen C1-4-NR46R47, (11) -NHC(O)-alquilen C1-4-COOH, (12) -NH-S(O)2-alquilo C1-4, (13) -COOR48, (14) -NHC(O)-R49, (15) -NHC(O)-alquilen C1-4-OR50, (16)-NHC(O)O-R51, (17) -NHC(O)O-alquilen C1-4-OR52, (18) -C(O)NH-R53, (19) -OC(O)-R55, (20) -C(O)-R56, (21) -CH(OH)-R57, (22) -alquilen C1-4-NH2, (23) -alquilen C1-4-OH, (24) -alquilen C1-4-OC(O)-alquilo C1-4, (25) -alquilen C1-4-NHC(O)-alquilo C1-4, (26) -alquilen C1-4-NHC(O)O-alquilo C1-4, (27) -alquilen C1-4-NHC(O)-CF3, (28)-alquilen C1-4-NHC(O)NH-alquilo C1-4, (29) -CH=N-OR58 o (30) -T-COOR66;
R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57 y R58 cada uno independientemente representan hidrógeno, alquilo C1-4 o trifluorometilo;
R51 representa alquilo C1-8;
T representa alquileno C1-4 o alquenileno C2-4;
R48 y R66 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquilo C1-8 que está sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre -N(alquilo C1-4)2, oxo, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, C5-C10 arilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, (4) cicloalquilo C3-C10, (5) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (6) arilo de C5-C10, (7) heteroarilo de 5 a 10 miembros, (8) -alquilen C1-4-cicloalquilo C3-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno, (9) -alquilen C1-4-arilo C5-C10 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, OH y halógeno, (10) -alquilen C1-4-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno, (11) -alquilen C1-4-heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, OH y halógeno o (12) -alquilen C1-4-O-alquilo C1-8 sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre OH, oxo, -O-alquilo C1-4, halógeno, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, -O-cicloalquilo C3-C8 y -O-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros;
n representa un número entero de 0, 1, 2 o 3,
en el que n representa un número entero de 2 a 3, cada R7 puede ser igual o diferente y
R62 representa hidrógeno o cloro.
Los compuestos preferidos de fórmula (I-A) incluyen aquellos en los que:
Cyc1 representa imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, pirazolilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, piridazinilo, indazolilo o benzimidazolilo;
Cyc2 representa piridilo o fenilo;
Cyc3 representa ciclohexano, indolina, isoindolina, dihidroquinolina, dihidroquinazolina, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzoxazol, fenilo, pirazol, piridina, pirazina, tiofeno, oxazol, tiazol, indazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina o benzimidazol;
R1 representa metilo, etilo o cloro;
s representa un número entero de 0 o 1;
R2 representa hidrógeno;
Y representa CH;
U representa CH2;
R6 representa (1) metilo, (2) Cyc10, (3) halógeno (preferentemente cloro) o (4) Cyc10 sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados entre halógeno (preferentemente cloro), nitro, trifluorometilo, -COOH, -COO-alquilo C1-4, ciano o -CONH2;
Cyc10 representa pirazolilo, tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo;
m representa un número entero de 0, 1 o 2,
en donde m representa un número entero de 2, cada R6 puede ser igual o diferente;
R7 representa (1) metilo, (2) etilo, (3) flúor, (4) cloro, (5) bromo, (6) nitro, (7) trifluorometilo, (8) ciano, (9) oxo, (10) -OR40, (11) -NR42R43, (12)-NHC(O)NR44R45, (13) -NHC(O)-alquilen C1-4-NR46R47, (14) -NHC(O)-alquilen C1-4-COOH, (15) -NH-S(O)2-alquilo C1-4, (16) -COOR48, (17) -NHC(O)-R49, (18) -NHC(O)-alquilen C1-4-OR50, (19) -NHC(O)O-R51, (20) -NHC(O)O-alquilen C1-4-OR52, (21)-C(O)NH-R53, (22) -OC(O)-R55, (23) -C(O)-R56, (24) -CH(OH)-R57, (25) -alquilen C1-4-NH2, (26) -alquilen C1-4-OH, (27) -alquilen C1-4-OC(O)-alquilo C1-4, (28) -alquilen C1-4-NHC(O)-alquilo C1-4, (29) -alquilen C1-4-NHC(O)O-alquilo C1-4, (30) -alquilen C1-4-NHC(O)-CFa, (31) -alquilen C1-4-NHC(O)NH-alquilo C1-4, (32) -CH=NOR58, (33) -alquilen C1-4-COOH, (34) -alquilen C1-4-COO-alquilo C1-8 o (35) -alquilen C1-4-COO-alquilo C1-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre -N(alquilo C1-4)2 oxo y un heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros;
R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50, R52, R53, R54, R55, R56, R57 y R58 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4 y trifluorometilo;
R48 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquilo C1-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre -N(alquilo C1-4)2, oxo y morfolina, (4) fenilo, (5) indano, (6) alquilen C1-4-1,3-dioxol sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno o (7) -alquilen C1-4-O-alquilo C1-8 sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre oxo y -O-ciclohexano;
R51 representa alquilo C1-4;
n representa un número entero de 0, 1, 2 o 3,
en el que n representa un número entero de 2 a 3, cada R7 puede ser igual o diferente y
R62 representa hidrógeno.
Los compuestos más preferidos de fórmula (I-A) incluyen aquellos en los que
Figure imgf000023_0001
representa
Figure imgf000023_0002
en donde R59 representa hidrógeno, -alquilo C1-4 o halógeno;
la flecha representa una posición de unión y
los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, preferentemente en donde n es 1 y R7 representa (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-alquilo C1-4 o (3) -NHC(O)O-alquilen C1-4-O-alquilo C1-4, (4) -COOH, (5) -COO-alquilo C1-8, (6) -COO-alquilo C1-8 sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -N(alquilo C1-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (7) -COO-arilo C5-C10, (8) -COO-alquilen C1-4-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno, (9) -COO-indano, (10) -COO-alquilen C1-4-1,3-dioxol sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno, (11) -COO-alquilen C1-4-O-alquilo C1-8 sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados entre oxo y -O-ciclohexano, (12) -alquilen C1-4-COOH, (13) -alquilen C1-4-COO-alquilo C1-8 o (14) -alquilen C1-4-COO-alquilo C1-8 sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -N(alquilo C1-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, o n es 2 y un R7 representa (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-alquilo C1-4 o (3) -NHC(O)O-alquilen C1-4 -O-alquilo C1-4, (4) -COOH, (5) -COO-alquilo C1-8, (6) -COO-alquilo C1-8 sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -N(alquilo C1-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, ( 7 ) -COO-arilo C5-C10 o (8) -COO-alquilen C1-4-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno y el otro R7 representa halógeno.
Otros compuestos preferidos de formula (I-A) incluyen aquellos en los que -Cyc2-(R6)m representa
Figure imgf000024_0001
en donde R60 representa hidrógeno, metilo o halógeno;
R61 representa (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) nitro, (4) trifluorometilo, (5) -COOH, (6) -COO-alquilo C1-4, (7) ciano u (8) -CONH2 y la flecha representa una posición de unión.
Otros compuestos preferidos de formula (I-A) incluyen un compuesto de (I-A-1):
Figure imgf000024_0002
en donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas que se han indicado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-A-1-1):
Figure imgf000025_0001
en donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas que se han indicado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-A-1-2):
Figure imgf000025_0002
en donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas que se han indicado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-A-2):
Figure imgf000025_0003
en donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas que se han indicado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-A-2-1):
Figure imgf000026_0001
en donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas que se han indicado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-A-2-2):
Figure imgf000026_0002
en donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas que se han indicado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-A-3):
Figure imgf000026_0003
en donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas que se han indicado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-A-3-1):
Figure imgf000027_0001
en donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas que se han indicado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-A-3-2):
Figure imgf000027_0002
en donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas que se han indicado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-A-4):
Figure imgf000027_0003
en donde s representa un número entero de 0 a 1 y
los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas que se han indicado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-A-4-1):
Figure imgf000028_0001
en donde s representa un número entero de 0 a 1 y
los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas que se han indicado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-A-4-2):
Figure imgf000028_0002
en donde s representa un número entero de 0 a 1 y
los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas que se han indicado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-A-5):
Figure imgf000028_0003
en donde m representa un número entero de 0 a 5 y
los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas que se han indicado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-A-5-1):
Figure imgf000029_0001
en donde m representa un número entero de 0 a 5 y
los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas que se han indicado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-A-5-2):
Figure imgf000029_0002
en donde m representa un número entero de 0 a 5 y
los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas que se han indicado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-A-6):
Figure imgf000029_0003
en donde s representa un número entero de 0 a 1;
m representa un número entero de 0 a 5 y
los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas que se han indicado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-A-6-1):
Figure imgf000030_0001
en donde s representa un número entero de 0 a 1;
m representa un número entero de 0 a 5 y
los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas que se han indicado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-A-6-2):
Figure imgf000030_0002
en donde s representa un número entero de 0 a 1;
m representa un número entero de 0 a 5 y
los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas que se han indicado anteriormente (solos o en combinación) y similares.
En otra realización, los compuestos preferidos de la presente invención son derivados de piridinona representados por la formula (I-B):
Figure imgf000031_0001
en donde Cyc1-B representa heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Cyc3-B representa arilo C5-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Cyc10-B representa (1) heteroarilo de 5 a 10 miembros o (2) heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, -COOH, -COO-alquilo C1-4 y-CONH2; mb representa un número entero de 0 a 5 y
los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente. Por lo tanto, los Cyc1-B, Cyc2, Cyc3-B, R1, s, R2, R4, R5, R6, Cyc10-B, R7 y n preferidos en la formula (I-B) son las opciones preferidas descritas anteriormente.
Los compuestos preferidos de formula (I-B) son aquellos en los que:
Cyc1-B representa imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo o benzimidazolilo;
Cyc2 representa un arilo C5-C10, preferentemente un arilo C5-C6;
Cyc3-B representa arilo C5-C10, por ejemplo arilo C5-C7 tal como fenilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, tal como pirazol, piridina, pirazina, tiofeno, oxazol, tiazol, indazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina o benzimidazol, más preferentemente pirazol o piridina;
R1 representa halógeno o alquilo C1-4;
s representa un número entero de 0 o 1;
R2 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) Cyc4 o (4) alquilo C1-8 sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados entre Cyc5 y -OR15;
Cyc4 representa arilo C5-C10;
Cyc5 representa arilo C5-C10, por ejemplo arilo C5-C7 o un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R15 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4;
R4 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R5 representa hidrógeno;
R6 representa metilo, halógeno o amidino;
mb representa un número entero de 0 o 1;
Cyc10'B representa imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo, cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, -COOH, -COO--alquilo C1-4 y -CONH2;
R7 representa (1) alquilo C1-8, (2) halógeno, (3) nitro, (4) trifluorometilo, (5) ciano, (6) oxo, (7) -OR40, (8) -NR42R43, (9) -NHC(O)NR44R45, (10) -NHC(O)-alquilen C1-4-NR46R47, (11) -NHC(O)-alquilen C1-4-COOH, (12) -NH-S(O)2-alquilo C1-4, (13) -COOR48, (14) -NHC(O)-R49, (15) -NHC(O)-alquilen C1-4-OR50, (16) -NHC(O)O-R51, (17) -NHC(O)O-alquilen C1-4-OR52, (18) -C(O)NH-R53, (19) -OC(O)-R55, (20) -C(O)-R56, (21) -CH(OH)-R57, (22) -alquilen C1-4-NH2, (23) -alquilen C1-4-OH, (24) -alquilen C1-4-OC(O)-alquilo C1-4, (25) -alquilen C1-4-NHC(O)-alquilo C1-4, (26) -alquilen C1-4-NHC(O)O-alquilo C1-4, (27) -alquilen C1-4-NHC(O)-CF3, (28) -alquilen C1-4-NHC(O)NH-alquilo C1-4, (29) -CH=N-OR58 o (30) -T-COOR66;
Cada uno de R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50, R52, R53, R54, R55, R56, R57 y R58 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o trifluorometilo;
T representa alquileno C1-4 o alquinileno C2-4;
Cada uno de R48 y R66 representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquilo C1-8 que están sustituidos con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -N(alquilo C1-4)2, oxo, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros, (4) cicloalquilo C3-C10, (5) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (6) arilo C5-C10, (7) heteroarilo de 5 a 10 miembros, (8) -alquilen C1-4-cicloalquilo C3-C8 sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno, (9) -alquilen C1-4-arilo C5-C10 sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -alquilo C1-4, OH y halógeno, (10) -alquilen C1-4-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno o (11) -alquilen C1-4-heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -alquilo C1-4, OH y halógeno;
R51 representa alquilo C1-8 y
n representa un número entero de 0, 1, 2 o 3,
en donde n representa un número entero de 2 a 3, cada R7 puede ser igual o diferente.
Los compuestos preferidos de fórmula (I-B) incluyen aquellos en los que:
Cyc1-B representa imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo o benzimidazolilo;
Cyc2 representa piridilo o fenilo;
Cyc3-B representa arilo C5-C10, más preferentemente fenilo;
R1 representa halógeno o alquilo C1-4;
s representa un número entero de 0 o 1;
R2 representa (1) hidrógeno, (2) -alquilo C1-4, (3) Cyc4 o (4) -alquilo C1-4 sustituido con de 1 o 2 grupos seleccionados entre Cyc5 y -OR15;
Cyc4 representa fenilo;
Cyc5 representa fenilo o piridilo;
R15 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4;
R4 representa hidrógeno, metilo o etilo;
R5 representa hidrógeno;
R6 representa metilo o halógeno (preferentemente cloro);
mb representa un número entero de 0 o 1;
Cyc10_B representa tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo, cualquiera de los cuales sustituido opcionalmente con de 1 a 3 grupos seleccionados entre halógeno (preferentemente cloro), nitro, trifluorometilo, -COOH, -COO-alquilo C1-4, ciano o -CONH2;
R7 representa (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-alquilo C1-4, (3) -NHC(O)O-alquilen C1-4-O-alquilo C1-4, (4) halógeno, (5) -COOH, (6) -COO-alquilo C1-8, (7) -COO-alquilo C1-8 sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -N(alquilo C1-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (8) -COO-arilo C5-C10, (9) -COO-alquilen C1-4-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno, (10) -alquilen C1-4-COOH o (11) -alquilen C1-4-COO-alquilo C1-8 u (11) -alquilen C1-4-COO-alquilo C1-8 sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -N(alquilo C1-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros y
n representa un número entero de 0, 1, 2 o 3,
en donde n representa un número entero de 2 a 3, cada R7 puede ser igual o diferente.
Otros compuestos preferidos de formula (I-B) incluyen aquellos en los que -Cyc1'B(-R1)s-Cyc3_B(-R7)n representa
Figure imgf000032_0001
en donde R59 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o halógeno;
la flecha representa una posición de unión y
los otros símbolos tienen los mismos significados como se han descrito anteriormente, preferentemente en el que n es 1 y R7 representa (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-alquilo C1-4 o (3) -NHC(O)O-alquilen C1-4-O-alquilo C1-4, (4) -COOH, (5) -COO-alquilo C1-8, (6) -COO-alquilo C1-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre -N(alquilo C1-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (7) -COO-arilo C5-C10, (8) -COO-alquilen C1-4-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno, (9) -alquilen C1-4-COOH, (10) -alquilen C1-4-COO-alquilo C1-8 u (11) -alquilen C1-4-COO-alquilo C1-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre -N(alquilo C1-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, o n es 2 y un R7 representa (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-alquilo C1-4, (3) -NHC(O)O-alquilen C1-4-O-alquilo C1-4, (4) -COOH, (5) -COO-alquilo C1-8, (6) -COO-alquilo C1-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre -N(alquilo C1-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (7) -COO-arilo C5-C10 o (8) -COO-alquilen C1-4-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno y el otro R7 representa halógeno.
Otros compuestos preferidos de fórmula (I-B), incluyen aquellos en los que -Cyc2-(R6)mbCyc10-B representa
Figure imgf000033_0001
en el que R60 representa hidrógeno, metilo o halógeno;
R61 representa (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) nitro, (4) trifluorometilo, (5) -COOH, (6) -COO-alquilo C1-4, (7) ciano o (8) -COÑH2 y la flecha representa una posición de unión.
Además, los compuestos preferidos de fórmula (I-B) incluyen un compuesto de (I-B-1):
Figure imgf000033_0002
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se han mostrado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-B-2):
Figure imgf000033_0003
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se han mostrado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-B-3):
Figure imgf000034_0001
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se han mostrado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-B-4):
Figure imgf000034_0002
en donde s representa un número entero de 0 a 1 y
los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas que se han indicado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-B-5): 15
Figure imgf000034_0003
en donde mb representa un número entero de 0 a 4 y
los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se han mostrado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-B-6):
Figure imgf000035_0001
en donde s representa un número entero de 0 a 1;
mb representa un número entero de 0 a 4 y
los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas que se han indicado anteriormente (solos o en combinación) y similares.
En otra realización, los compuestos preferidos de la presente invención son derivados de pirimidinona representados por la fórmula (I-C):
Figure imgf000035_0002
en donde Cyc1-C representa heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Cyo3 C representa arilo C5-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
Cyc10-C representa (1) heteroarilo de 5 a 10 miembros o (2) heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, -COOH, -COO--alquilo C1-4 y -CONH2; mc representa un número entero de 0 a 5 y
los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente. Por lo tanto, los Cyc1-C, Cyc2, Cyc3-C, R1, s, R2, R4, R6, Cyc10-C, R7 y n preferidos en la formula (I-C) los las opciones preferidas tal como se han descrito anteriormente.
Los compuestos preferidos de formula (I-C) son aquellos en los que:
Cyc1_C representa imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo o benzimidazolilo;
Cyc2 representa un arilo C5-C10, preferentemente un arilo C5-C6 tal como fenilo;
Cyo3-C representa arilo C5-C10, por ejemplo arilo C5-C7 tal como fenilo, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, tal como pirazol, piridina, pirazina, tiofeno, oxazol, tiazol, indazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina o benzimidazol, más preferentemente pirazol o piridina;
R1 representa halógeno o alquilo C1-4;
s representa un número entero de 0 o 1;
R2 representa hidrógeno, (1) alquilo C1-8, (2) Cyc4 o (3) alquilo C1-8 sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados entre Cyc5 y -OR15;
Cyc4 representa arilo C5-C10;
Cyc5 representa arilo C5-C10, por ejemplo arilo C5-C7 o un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R15 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4;
R4 representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6 representa metilo, halógeno o amidino;
mc representa un número entero de 0 o 1;
Cyc10'C representa imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo, cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, -COOH, -COO-alquilo C1-4 y-CONH2;
R7 representa (1) alquilo C1-8, (2) halógeno, (3) nitro, (4) trifluorometilo, (5) ciano, (6) oxo, (7) -OR40, (8) -NR42R43, (9) -NHC(O)NR44R45, (10) -NHC(O)-alquilen C1-4-NR46R47, (11) -NHC(O)-alquilen C1-4-COOH, (12) -NH-S(O)2-alquilo C1-4, (13) -COOR48, (14) -NHC(O)-R49, (15) -NHC(O)-alquilen C1-4-OR50, (16) -NHC(O)O-R51, (17) -NHC(O)O-alquilen C1-4-OR52, (18) -C(O)NH-R53, (19) -OC(O)-R55, (20) -C(O)-R56, (21) -CH(OH)-R57, (22) -alquilen C1-4-NH2, (23) -alquilen C1-4-OH, (24) -alquilen C1-4-OC(O)-alquilo C1-4, (25) -alquilen C1-4-NHC(O)-alquilo C1-4, (26) -alquilen C1-4-NHC(O)O-alquilo C1-4, (27) -alquilen C1-4-NHC(O)-CF3, (28) -alquilen C1-4-NHC(O)NH-alquilo C1-4, (29) -CH=N-OR58 o (30) -T-COOR66;
cada uno de R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R52, R53, R54, R55, R56, R57 y R58 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o trifluorometilo;
R51 representa alquilo C1-8;
T representa alquileno C1-4 o alquenileno C2-4;
cada uno de R48 y R66 representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquilo C1-8 que están sustituidos con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -N(alquilo C1-4)2, oxo, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros, (4) cicloalquilo C3-C10, (5) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (6) arilo C5-C10, (7) heteroarilo de 5 a 10 miembros, (8) -alquilen C1-4-cicloalquilo C3-C8 sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno, (9) -alquilen C1-4-arilo C5-C10 sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -alquilo C1-4, OH y halógeno, (10) -alquilen C1-4-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno u (11) -alquilen C1-4-heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -alquilo C1-4, OH y halógeno y
n representa un número entero de 0, 1, 2 o 3,
en donde n representa un número entero de 2 a 3, cada R7 puede ser igual o diferente.
Los compuestos preferidos de formula (I-C) incluyen aquellos en los que:
Cyc1_C representa imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo o benzimidazolilo;
Cyc2 representa piridilo o fenilo;
Cyo3'C representa arilo C5-C10, más preferentemente fenilo;
cada R1 representa independientemente halógeno o alquilo C1-4;
s representa un número entero de 0 o 1;
R2 representa (1) hidrógeno, (2) -alquilo C1-4, (3) Cyc4 o (4) -alquilo C1-4 sustituido con de 1 o 2 grupos seleccionados entre Cyc5 y -OR15;
Cyc4 representa fenilo;
Cyc5 representa fenilo o piridilo;
R15 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4;
R4 representa hidrógeno, metilo o etilo;
cada R6 representa independientemente metilo o halógeno;
Cyc10'C representa tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados entre halógeno (preferentemente cloro), nitro, trifluorometilo, -COOH, -COO-alquilo C1-4, ciano o -CONH2;
R7 representa (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-alquilo C1-4, (3) -NHC(O)O-alquilen C1-4-O-alquilo C1-4, (4) halógeno, (5) -COOH, (6) -COO-alquilo C1-8, (7) -COO-alquilo C1-8 sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -N(alquilo C1-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (8) -COO-arilo C5-C10, (9) -COO-alquilen C1-4-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno, (10) -alquilen C1-4-COOH, (11) -alquilen C1-4-COO-alquilo C1-8 o (12) -alquilen C1-4-COO-alquilo C1-8 sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -N(alquilo C1-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros y
n representa un número entero de 0, 1, 2 o 3,
en donde n representa un número entero de 2 a 3, cada R7 puede ser igual o diferente.
Otros compuestos preferidos de fórmula (I-C) incluyen aquellos en los que -Cyc1'C(-R1)s-Cyc3'C(-R7)n representa
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
en donde R59 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o halógeno;
la flecha representa una posición de unión y
los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente, preferentemente en donde n es 1 y R7 representa (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-alquilo C1-4, (3) -NHC(O)O-alquilen C1-4-O-alquilo C1-4, (4) -COOH, (5) -COO-alquilo C1-8, (6) -COO-alquilo C1-8 sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -N(alquilo C1-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (7) -COO-arilo C5-C10, (8) -COO-alquilen C1-4-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno, (9) -alquilen C1-4-COOH, (10) -alquilen C1-4-COO-alquilo C1-8 o (11) -alquilen C1-4-COO-alquilo C1-8 sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -N(alquilo C1-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, o n es 2 y un R7 representa (1) -NH2, (2) -NHC(O)O-alquilo C1-4, (3) -NHC(O)O-alquilen C1-4-O-alquilo C1-4, (4) -COOH, (5) -COO-alquilo C1-8, (6) -COO-alquilo C1-8 sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -N(alquilo C1-4)2, oxo y heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (7) -COO-arilo C5-C10 u (8) -COO-alquilen C1-4-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre -alquilo C1-4, oxo, OH y halógeno y el otro R7 representa halógeno.
Otros compuestos preferidos de (I-C) incluyen aquellos en los que-Cyc2(-R6)mc Cyc10-c representa
Figure imgf000037_0002
en donde R60 representa hidrógeno, metilo o halógeno;
R61 representa (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) nitro, (4) trifluorometilo, (5) -COOH, (6) -COO-alquilo C1-4, (7) ciano u (8) -CONH2 y la flecha representa una posición de unión.
Otros compuestos preferidos de fórmula (I-C) incluyen un compuesto de (I-C-1):
Figure imgf000038_0001
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se han mostrado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-C-2):
Figure imgf000038_0002
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se han mostrado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-C-3):
Figure imgf000038_0003
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se han mostrado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-C-4):
Figure imgf000039_0001
en la que s representa un número entero de 0 a 1 y
los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas como se han mostrado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-C-5):
Figure imgf000039_0002
en donde mc representa un número entero de 0 a 4 y
los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas que se han indicado anteriormente (solos o en combinación), un compuesto de (I-C-6):
Figure imgf000039_0003
en donde s representa un número entero de 0 a 1;
mc representa un número entero de 0 a 4 y
los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente y las mismas definiciones preferidas que se han indicado anteriormente (solos o en combinación) y similares.
Como se usa en el presente documento, las referencias generales a “compuestos de fórmula (I)” incluyen los compuestos de fórmula (I-A), (I-B) y (I-C).
Los compuestos particularmente preferidos de formula (I) incluyen:
ácido 4-(4-cloro-2-{(1S)-1-[4-(2,5-diclorofenil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]-2-feniletil}-1H-imidazol-5-il)benzoico, ácido 4-(2-{(1 S)-1-[4-(2,5-diclorofenil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]-2-feniletil}-1H-imidazol-5-il)benzoico,
ácido 3-(4-doro-2-{(1S)-1-[4-(2,5-didorofenil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]-2-feniletilo}-1H-imidazol-5-il)benzoico, ácido 3-{2-[(SH4-(2,5-didorofeml)-2-oxo-1(2H)-pindmil](feml)metil]-1H-imidazol-5-il}benzoico,
sales de los mismos, N-óxidos de los mismos y solvatos de los mismos.
Los compuestos particularmente preferidos de fórmula (I-A) incluyen:
[4-(2-{2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-4-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(4-doro-2-(7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizmil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
ácido 3-(4-cloro-2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)benzoico,
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[4-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-metil-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-etil-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
(4-{2-[7-(5-cloro-2-formamidofenil)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil]-4-etil-1H-imidazol-5-il}fenil)carbamato de metilo,
5- (2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-4-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
6- (2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-4-il)-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona,
6- (4-cloro-2-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona,
[4-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-fluorofenil]carbamato de metilo,
[4-(4-cloro-2-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-fluorofenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-fluorofenil]carbamato de metilo,
[4-(4-cloro-2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-fluorofenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-metilfenil]carbamato de metilo,
[4-(4-cloro-2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-metilfenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-etilfenil]carbamato de metilo,
[4-(4-cloro-2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-etilfenil]carbamato de metilo,
[3-cloro-4-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-metoxifenil]carbamato de metilo,
[2-bromo-4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-5-metoxifenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de metilo,
[4-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-(trifluorometil)fenil]carbamato de metilo,
ácido 4-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-4-il)benzoico, 4-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-il)benzamida,
4-(4-cloro-2-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-benzamida,
4-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-4-il)-N-fluorobenzamida, 4-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-4-il)-N--metilbenzamida, 4-(5-cloro-2-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-4-il)-N-metilbenzamida,
4-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-4-il)-N-etilbenzamida, 4-(4-cloro-2-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-etilbenzamida,
7- [5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-[5-(4-nitrofenil)-1H-imidazol-2-il]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, 3-[5-(4-aminofenil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[4-(2-{7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de etilo
[4-(2-{7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de isopropilo,
[4-(2-{7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2- metoxietilo,
N-[4-(2-{7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]acetamida, N-[4-(2-{7-[5-cloro-2-(lH-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]-2-metoxiacetamida,
N-[4-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]-3-metoxipropanamida,
N-[4-(2-{7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-N)fenN]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoNzinN}-1H-iiTiidazol-5-il)fenil]metanosulfonamida,
[4-(4-cloro-2-{7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il}fenil]carbamato de etilo,
[4-(4-cloro-2-{7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de isopropilo,
N-[4-(4-cloro-2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]acetamida,
N-[4-(4-doro-2-{7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-N)fenN]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoNzinN}-1H-iiTiidazol-5-il)fenil]metanosulfonamida,
1-[4-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]-3-etilurea, 3- [4-(2-{7-[5-doro-2-(lH-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]-1,1-dimetilurea,
N-[4-(2-{7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-N)fenN]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoNzinN}-1H-iiTiidazol-5-N)fenN]-2-(dimetilamino)acetamida,
ácido 3-{[4-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]amino}-3-oxopropanoico,
6- (2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-4-hidroxi-2(1H)-quinolinona,
4- (2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-fluorobenzonitrilo, 3-[5-(3-amino-1H-indazol-6-il)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, 7- (2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona,
7-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona,
7-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona,
6-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
6-(4-cloro-2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
6-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona,
6-(4-cloro-2-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona,
6-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-1-isoindolinona, 6-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-methil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona,
6- (2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2(1H)-quinoxalinona,
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-[5-(l-metil-1H-benzimidazol-5-il)-1H-imidazol-2-il]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
3-[4-cloro-5-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-[5-(1H-indazol-5-il)-1H-imidazol-2-il]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, 7- [5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-{5-[4-(hidroximethil)fenil]-1H-imidazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, 7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-{5-[4-(hidroximetil)fenil]-1H-imidazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, acetato de 4-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)bencilo, oxima 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)benzaldehído,
O-metiloxima 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)benzaldehído,
(3S)-3-[5-(4-acetilfenil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-{5-[4-(1-hidroxietil)fenil]-1H-imidazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-N)fenN]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoNzinN}-1H-imidazol-5-il)bencil]carbamato de 2-metil-2-propanilo,
(3s)-3-{5-[4-(aminometil)fenil]-lH-imidazol-2-il}-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, [4-(2-{(3s)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-N)fenN]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoNzinN}-1H-imidazol-5-il)bencil]carbamato de metilo,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoi-1-N)fenN]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoNzinN}-1H-imidazoi-5-il)bendl]acetamida,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoi-1-N)fenN]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoNzinN}-1H-imidazoi-5-N)bencN]-2,2,2-trifiuoroacetamida,
1-[4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-N)fenN]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoNzinN}-1H-imidazol-5-N)bendl]-3-etilurea,
(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM- l)fenN]-3-[5-(4-piridinN)-1H-imidazol-2-N]-2,3-dihidro-5(1H)-indoNzinona, (3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM- l)fenN]-3-[5-(3-piridinN)-1H-imidazol-2-N]-2,3-dihidro-5(lH)-indoNzinona, (3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM- l)fenN]-3-[5-(2-piridinN)-1H-imidazol-2-N]-2,3-dihidro-5(lH)-indoNzinona, (3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM- l)fenN]-3-[5-(l,3-tiazol-2-N)-1H-imidazol-2-1l]-2,3-dihidro-5(1H)-indoNzinona, (3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM- l)fenN]-3-[5-(2-pirazinN)-lH-imidazol-2-N]-2,3-dihidro-5(1H)-indoNzinona, (3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM- l)fenN]-3-[5-(2-metoxifenN)-1H-imidazol-2-N]-2,3-dihidro-5(1H)-indoNzinona, (3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM- l)fenN]-3-[5-(3-metoxifenN)-1H-imidazol-2-N]-2,3-dihidro-5(lH)-indoNzinona, (3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM- l)fenN]-3-[5-(4-metoxifenN)-1H-imidazol-2-N]-2,3-dihidro-5(lH)-indoNzinona, (3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM- l)fenN]-3-[5-(3-fluorofenN)-1H-imidazol-2-N]-2,3-dihidro-5(1H)-indoNzinona, (3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM- l)fenN]-3-[5-(4-fluorofenN)-1H-imidazol-2-N]-2,3-dihidro-5(lH)-indoNzinona, (3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM- l)fenN]-3-[5-(2,4-dimetN-1,3-oxazol-5-N)-1H-imidazol-2-N]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-N)fenN]-3-[5-(l-metN-1H-pirazoi-4-N)-1H-imidazoi-2-N]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[5-(2-{7-[5-doro-2-(1H-tetrazoi-1-N)fenN]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoNzinN}-1H-imidazol-5-N)-2-tienN]carbamato de metilo,
[trans-4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoi-1-N)fenN]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoNzinN}-1H-imidazoi-5-N)cidohexil]carbamato de 2-metN-2-propanilo,
(3s)-3-[5-(trans-4-aminoddohexN)-1H-imidazol-2-N]-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-N)fenN]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[trans-4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-N)fenN]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoNzinN}-1-imidazol-5-N)cidohexil]carbamato de metilo,
(3s)-3-[5-(trans-4-aminoddohexN)-4-doro-1H-imidazol-2-N]-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-N)fenN]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(2-amino-4-piridinN)-1H-imidazol-2-N]-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-N)fenN]-2,3-dihidro-5(1H)-indoNzinona, 3-[4-(6-amino-3-piridinN)-1H-imidazol-2-N]-7-[5-doro-2-(1H-tctrazol-1-N)feni]-2,3-dihidro-5(1H)-indoíizinona, [5-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-N)fenN]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoNzinN}-1H-imidazol-5-N)-2-piridinil]carbamato de metilo,
[5-(4-doro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-N)fenN]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoNzinN}-1H-imidazol-5-N)-2-piridinil]carbamato de metilo,
[5-(2-{(3s)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-N)fenN]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoNzinN}-1H-imidazol-5-N)-2-piridinil]carbamato de etilo,
(3S)-3-[5-(6-amino-3-piridinN)-4-doro-1H-imidazol-2-N]-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-N)fenN]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(6-amino-3-piridinN)-4-metN-1H-imidazol-2-N]-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-N)fenN]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[5-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-N)fenN]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoNzinN}-4-metiMH-imidazol-5-N)-2-piridinil]carbamato de metilo,
(3S)-3-[5-(6-amino-2-doro-3-piridinN)-1H-imidazol-2-N]-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-N)fenN]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(6-amino-2-metN-3-piridinN)-1H-imidazol-2-N]-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-N)fenN]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[5-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-N)fenN]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoNzinN}-1H-imidazol-5-N)-6-metN-2-piridinil]carbamato de metilo,
(3S)-3-[5-(6-amino-2-fluoro-3-pindinN)-1H-imidazol-2-N]-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-N)fenN]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-N)fenN]-3-[5-(6-metN-3-piridinN)-1H-imidazol-2-N]-2,3-dihidro-5(1H)-indoNzinona, (3s)-3-[4-doro-5-(6-metN-3-piridinN)-lH-imidazol-2-N]-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-N)fenN]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[6-(2-{7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-N)fenN]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoNzinN}-1H-imidazol-5-N)-3-piridinil]carbamato de 2-metN-2-propanilo,
3-[5-(5-amino-2-piridinN)-1H-imidazol-2-N]-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-N)fenN]-2,3-dihidro-5(1H)-indoNzinona, 3-[5-(5-amino-2-piridinN)-4-doro-1H-imidazol-2-N]-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-N)fenN]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[6-(2-{7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de metilo,
[6-(4-doro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de metilo,
[6-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de isopropilo,
[6-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de isobutilo,
N-[6-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]acetamida,
(3S)-3-[5-(5-amino-2-piridinil)-4-metil-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
N-[6-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-metil-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]acetamida,
[6-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoliziml}-4-metiMH-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de metilo,
(3S)-3-[5-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(1-amino-6-isoquinolinil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[4-(5-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(4-cloro-5-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-il)fenil]carbamato de metilo,
3- [5-(4-aminofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[4-(5-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(6-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-3-oxo-2,3-dihidro-4-pyridazinil)fenil]carbamato de metilo,
[4-(4-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(5-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-l,2-oxazol-3-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-4-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(3R)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-2,3-dihidro-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]piridin-3-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[3-cloro-4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-4-il)fenil]carbamato de metilo,
6-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona,
[4-(2-{(3s)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de etilo,
4- (2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)benzamida, 4- (4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)benzamida,
[4-(2-{(3R)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-5-metil-1H-imidazol-4-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-5-metil-1,3-oxazol-4-il)fenil]carbamato de metilo,
1-{4-cloro-2-[(3S)-3-(5-{4-[(metoxicarbonil)amino]fenil}-1H-imidazol-2-il)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolizinil]fenil}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de 2-metil-2-propanilo,
1-{4-cloro-2-[(3S)-3-(5-{4-[(metoxicarbonil)amino]fenil}-1H-imidazol-2-il)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolizinil]fenil}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo,
ácido 1-{4-cloro-2-[(3S)-3-(5-{4-[(metoxicarbonil)amino]fenil}-1H-imidazol-2-il)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolizinil]fenil}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico,
[4-(2-{(3S)-7-[2-(4-carbamoil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-clorofenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5- il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(4-ciano-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(3-hidroxi-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)-3-piridinil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-metN-2-(1H-tetrazoM-N)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoNziml}-1H-iiTiidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-tnazoM-N)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoNzmN}-1H-iiTiidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-fluoro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(3S)-5-oxo-7-[2-(1H-tetrazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
(6s)-6-[5-(6-amino-2-fluoro-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-7,8-dihidropirrolo[1,2-a]pirimidin-4(6H)-ona,
(6s)-6-[5-(6-amino-3-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il]-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-7,8-dihidropirrolo[1,2-a]pirimidin-4(6H)-ona,
(6s)-6-[5-(6-amino-2-doro-3-piridiml)-1H-imidazol-2-N]-2-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-N)feml]-7,8-dihidropimdo[1,2-a]pirimidin-4(6H)-ona,
[6-(4-cloro-2-{(6S)-2-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
ácido 3-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)benzoico,
ácido 3-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)benzoico,
[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]acetato de metilo,
ácido [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]acético,
ácido [4-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]acético,
ácido [3-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]acético,
ácido [3-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]acético,
ácido 5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico,
ácido 5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico,
5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida,
5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-metil-2-tiofenocarboxamida,
5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-etil-2-tiofenocarboxamida,
5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N,N-dimetil-2-2-tiofenocarboxamida,
5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N(2-metoxietil)-2-tiofenocarboxamida,
5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2-tiofenocarboxamida,
5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-[2-(4-morfolinil)etil]-2-tiofenocarboxamida,
5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxamida,
5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-metil-2-tiofencarboxamida,
5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-etil-2-tiofencarboxamida,
5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N,N-dimetil-2-tiofencarboxamida,
5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-(2-metoxi etil)-2-tiofencarboxamida,
5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2-tiofencarboxamida,
5-(4-cloro-2-{(3s)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-[2-(4-morpholinil)etil]-2-tiofencarboxamida,
5-(2-{(3s)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-metoxi-2-tiofencarboxamida,
5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-ciano-2-tiofencarboxamida,
5-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de 2-(4-morfolinil)etilo,
5-(4-doro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-metoxi-2-tiofencarboxamida,
5-(4-doro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-ciano-2-tiofencarboxamida,
5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de 2-(4-morfolinil)etilo,
[5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(lH-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tienil]acetato de metilo,
ácido [5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tienil]acético,
[5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tienil]acetato de metilo,
ácido [5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tienil]acético,
4-(2-{(3s)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de 2-metil-2-propanilo,
ácido 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico,
ácido 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico,
ácido 4-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico,
4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de etilo,
4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de isopropilo,
4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de 3-metilbutilo,
4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de 2-(4-morfolinil)etilo,
4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo,
4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de fenilo,
4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo,
4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de isobutilo,
4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo,
4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N,N-dimetil-2-tiofenocarboxamida,
4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metilo,
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-{5-[5-(hidroximetil)-3-tienil]-1H-imidazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
4- (2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
ácido 5-(2-{7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico,
ácido 5-(4-cloro-2-{7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol--5-il)-2-tiofenocarboxílico,
ácido 5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-1H-indol-3-carboxílico,
ácido 5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-1H-indazol-3-carboxílico,
ácido 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridincarboxílico,
ácido 4-(2-{(3S)-8-cloro-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridincarboxílico,
ácido5-(2-{(3S)-8-cloro-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il-2-tiofenocarboxílico,
5- (4-cloro-2-{(3S)-8-cloro-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxílico,
5-(4-doro-2-{(3S)-6-cloro-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoliziml}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxílico,
ácido 5-(2-{(3S)-6,8-dicloro-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoliziml}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico,
ácido 4-(2-{(3S)-8-doro-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico,
ácido 4-(2-{(6S)-2-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico,
ácido 4-(2-{(3S)-8-bromo-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico,
ácido (2E)-3-[3-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]acrílico,
ácido (2E)-3-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]acrílico,
ácido 5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-5-il)-2- tiofenocarboxílico,
5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de etilo,
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-[5-(1-oxido-4-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, (3s)-3-[5-(3-aminofenil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(lH-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[3-(2-{(3s)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
[3-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
N-[3-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]acetamida,
3- (2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)benzoato de metilo,
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-{5-[3-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, (3s)-7-[5-cloro-2-(lH-tetrazol-1-il)fenil]-3-{5-[3-(metoximetil)penil]-1H-imidazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, (3s)-3-[5-(3-acetilfenil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
O-metiloxima 3-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)benzaldehído,
3-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)benzamida,
3- (4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)benzonitrilo,
(3S)-3-[4-cloro-5-(3-hidroxifeml)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(2-aminofenil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[2-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
N-[2-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizmil}-1H-imidazol-5-il)fenil]acetamida,
ácido 2-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)benzoico,
ácido [3-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]borónico,
ácido [3-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]borónico,
[3-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il}fenil]acetato de etilo,
[3-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]acetato de etilo,
2-[3-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]acetamida,
2-[3-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]acetamida,
2-[3-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]-N-metilacetamida,
2-[3-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1l-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]-N-metilacetamida,
ácido 2-[3-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]-2-metilpropanoico,
ácido 2-[3-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]-2-metilpropanoico,
4- (2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N metoxibenzamida,
4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)fenN]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinN}-1H-imidazol-5-il)-N-etoxibenzamida,
4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)fenN]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinN}-1H-imidazol-5-il)-N-(metoxietil)benzamida,
4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-(3-metoxipropil)benzamida,
4-(2-{(3s)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-(2-metoxietoxi)benzamida,
4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-(2-fluoroetil)benzamida,
4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-(2,2-difluoroetil)benzamida,
4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-(3-fluoropropil)benzamida,
4-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-(2-metoxietil)benzamida,
4-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-(2-metoxietoxi)benzamida,
4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-metil-1H-imidazol-5-il)benzamida,
4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-N)fenN]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoNzinN}-1H-imidazol-5-il)-3-metilbenzamida,
4- (2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-fluorobenzamida, 5- (2-{7-[5-cloro-2-(lH-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridincarboxamida,
4-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)bencencarbotioamida,
(3s)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-{5-[4-(hidroximetil)fenil]-1H-imidazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, (3s)-3-{4-cloro-5-[4-(hidroximetil)fenil]-1H-imidazol-2-il}-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-{4-doro-5-[4-(1-hidroxietil)fenil]-1H-imidazol-2-il}-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-{5-[2-doro-4-(hidroximetil)fenil]-1H-imidazol-2-il}-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-{5-[6-(hidroximetil)-3-piridinil]-1H-imidazol-2-il}-2,3-dihidro5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-{4-doro-5-[6-(hidroximetil)-3-piridinil]-1H-imidazol-2-il}-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-{5-[2-doro-6-(hidroximetil)-3-piridinil]-1H-imidazol-2-il}-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)fenN]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinN}-1H-imidazol-5-il)fenN]-4-metoxibutanamida,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)fenN]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinN}-1H-imidazol-5-il)fenil]acetamida,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-H-imidazol-5-il)fenil]-2-fluoroacetamida,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-H-imidazol-5-il)fenil]-2,2-difluoroacetamida,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-H-imidazol-5-il)fenil]tetrahidro-3-furancarboxamida,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-5-il)fenil]acetamida,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]etanotioamida,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]formamida,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]-N-hidroxiacetamida,
(1E)-N-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]-N'-hidroxietanimidamida,
(1E)-N-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]-N'-metoxietanimidamida,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]-3hidroxi-3-metilbutanamida,
ácido 3-{[4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]amino}-3-oxopropanoico,
ácido 4-{[4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]amino}-4-oxobutanoico,
ácido 4-{[4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]amino}-2,2-dimetil-4-oxobutanoico,
ácido 4-{[4-(4-doro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]amino}-2,2-dimetil-4-oxobutanoico,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]-2-(2-metoxietoxi)acetamida,
N-{[4-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]-2-(2-metoxietoxi)acetamida,
ácido 5-{[4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]amino}-5-oxopentanoico,
ácido 5-{[4-(4-doro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]amino}-5-oxopentanoico,
5-{[4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-N)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-mdoNziml}-1H-iiTiidazol-5-il)fenil]amino}-5-oxopentanoato de metilo,
N-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]-N'-metilpentanodiamida,
ácido (2-{[4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]amino}-2-oxoetoxi)acético,
ácido (2-{[4-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]amino}-2-oxoetoxi)acético,
(2-{[4-(2-[(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]amino}-2-oxoetoxi)acetato de metilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(4-bromo-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-metil-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
[4-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-etoxietilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 3-metoxipropilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-(2-metoxietoxi)etilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-(2-etoxietoxi)etilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de (2S)-2-metoxipropilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(lH-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 1-metoxi-2-propanilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de tetrahidro-3-furanilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de tetrahidro-3-furanilmetilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de tetrahidro-2-furanilmetilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-(dimetilamino)etilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 3-hidroxi-3-metilbutilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-hidroxietilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-hidroxi-2-metilpropilo,
[4-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-hidroxi-2-metilpropilo,
3-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]-1,1-dimetilurea,
3-[4-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5il)fenil]-1,1-dimetilurea,
3-[4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]-1-metoxi-1-metilurea,
3-[4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]-1-(2-metoxietil)-1-metilurea,
3-[4-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]-1-(2-metoxietil)-1-metilurea,
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-[5-(1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-1H-imidazol-2-il]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
6-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-metil-1H-imidazol-5-il)-3-metil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona,
ácido 2-amino-5-(2-{(3s)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)benzoico,
ácido 5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-hidroxibenzoico,
ácido 5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-hidroxibenzoico,
ácido 5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-metilbenzoico,
ácido 5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-metilbenzoico,
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-{5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenM]-3-(5-{4-[(S)-metilsulfinil]fenil}-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-(5-{4-[(R)-metilsulfinM]fenil}-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-(5-[4-(S-metilsulfonimidoil)fenil]-1H-imidazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-(5-[4-(S-metilsulfonimidoil)fenil]-1H-imidazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(6-amino-2-metoxi-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(6-amino-2-fluoro-3-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-6-fluoro-2-piridinil]carbamato de metilo,
N-[6-cloro-5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]acetamida,
[5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
[5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
[6-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
[6-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
(3S)-3-[5-(6-amino-4-metil-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(6-amino-4-metil-3-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(6-amino-3-piridazinil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, (3S)-3-[5-(6-amino-3-piridazinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(2-amino-5-pirimidinil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, (3S)-3-[5-(2-amino-5-pirimidinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-[5-(5-hidroxi-2-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, (3S)-3-[4-cloro-5-(5-hidroxi-2-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-[5-(6-fluoro-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-[5-(6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[4-cloro-5-(6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-{5-[6-(metilamino)-3-piridinil]-1H-imidazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-7-[5-d oro-2-(1H-tetrazoM-il)fenil]-3-{5-[2-fluoro-6-(iT ietilaiT iino)-3-pin dinil]-1H-iiT iidazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-{5-[2-doro-6-(metilamino)-3-piridinil]-1H-imidazol-2-il}-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-7-[5-d oro-2-(1H-tetrazoM-il)fenil]-3-{5-[6-(diiT ietilaiT iino)-3-piridinil]-1H-iiT iidazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-{5-[6-(etilamino)-3-piridinil]-1H-imidazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-(5-{6-[(2-metoxietil)amino]-3-piridinil}-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-(5-{6-[(2-etoxietil)amino]-3-piridinil}-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-(5-{6-[(3-metoxipropil)amino]-3-piridinil}-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-(5-{6-[(3-hidroxi-3-metilbutil)amino]-3-piridinil}-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-(5-{6-[(l,3-oxazol-2-ilmetil)amino]-3-piridinil}-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
3-{[5-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]amino}-N,N-dimetilpropanamida,
3-{[5-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-iiT iidazol-5-il)-2-piridinil]amino} propanamida,
(3S)-7-[5-cloro-2-(lH-tetrazol-1-il)fenil]-3-{5-[6-(2-oxo-1-pirrolidinil)-3-piridinil]-1H-imidazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-{4-cloro-5-[6-(metilamino)-3-piridinil]-1H-imidazol-2-il}-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-{4-cloro-5-[6-(dimetilamino)-3-piridinil]-1H-imidazol-2-il}-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-(4-cloro-5-{6-[(2-metoxietil)amino]-3-piridinil}-1H-imidazol-2-il)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-{4-cloro-5-[6-(etilamino)-3-piridinil]-1H-imidazol-2-il}-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-(4-cloro-5-{6-[(2-etoxietil)amino]-3-piridinil}-1H-imidazol-2-il)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-(4-cloro-5-{6-[(3-metoxipropil)amino]-3-piridinil}-1H-imidazol-2-il)-7-[5-cloro-2-(lH-tetrazol-l-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-(4-cloro-5-{6-[(3-hidroxi-3-metilbutil)amino]-3-piridinil}-1H-imidazol-2-il)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-(4-cloro-5-{6-[(l,3-oxazol-2-ilmetil)amino]-3-piridinil}-1H-imidazol-2-il)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
3-{[5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]amino}-N,N-dimetilpropanamida,
(3S)-3-{4-cloro-5-[6-(2-oxo-1-pirrolidinil)-3-piridinil]-1H-imidazol-2-il}-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(2-amino-l,3-tiazol-5-il)-4-cloro-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(2-amino-4-cloro-l,3-tiazol-5-il)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
N-[4-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]acetamida,
[4-(2-{(3s)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-iiT iidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de metilo,
(3S)-3-[5-(2-amino-3-doro-4-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(2-amino-5-cloro-4-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(2-amino-5-cloro-4-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(2-amino-4-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-{5-[2-(metilamino)-4-piridinil]-1H-imidazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-{4-cloro-5-[2-(metilamino)-4-piridinil]-1H-imidazol-2-il}-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(3-amino-4-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, (3s)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-[5-(2-metil-4-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, (3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-[5-(2,6-dimetil-4-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, (3s)-3-[4-doro-5-(2,6-dimetil-4-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(6-amino-2-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, (3s)-3-[5-(6-amino-2-piridinil)-4-doro-1H-imidazol-2-il]-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(6-amino-3-piridinil)-4-fluoro-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[6-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
(3R)-3-[5-(6-amino-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, (3R)-3-[5-(6-amino-3-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
ácido 2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil-5-fenil-1H-imidazol-4-carboxílico,
2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-5-fenil-1H-imidazol-4-carbonitrilo, 4-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-il)benzamida, 4-(4-doro-5-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H -imidazol-2-il)benzamida,
(3s)-3-[2-(6-amino-3-piridinil)-1H-imidazol-5-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, (3s)-3-[2-(6-amino-3-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-5-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[5-(4-cloro-5-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-il)-2-piridinil]carbamato de metilo,
[6-(4-cloro-5-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-il)-3-piridinil]carbamato de metilo,
[4-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-2-il)fenil]carbamato de metilo,
(3s)-3-[2-(4-aminofenil)-4-cloro-1H-imidazol-5-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, (3s)-3-[2-(4-aminofenil)-1H-imidazol-5-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[4-(5-{(3s)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
[4-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-il)fenil]carbamato de 2-(2-metoxietoxi)etilo,
(lE)-N-[4-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-il)fenil]-N'-hidroxietanimidamida,
N-[4-(4-doro-5-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-il)fenil]acetamida,
[4-(4-cloro-5-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
[4-(4-cloro-5-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-il)fenil]carbamato de 3-metoxipropilo,
[4-(4-cloro-5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-il)fenil]carbamato de 2-(2-metoxietoxi)etilo,
[4-(4-cloro-5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-il)fenil]carbamato de 3-oxetanilo,
(1E)-N-[4-(4-doro-5-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-il)fenil]-N'-hidroxietanimidamida,
[4-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-2-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
[4-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-2-il)fenil]carbamato de 2-(2-metoxietoxi)etilo,
(3S)-3-[2-(6-amino-2-cloro-3-piridinil)-1H-imidazol-5-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[2-(6-amino-2-fluoro-3-piridinil)-1H-imidazol-5-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[2-(6-amino-2-fluoro-3-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-5-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[5-(5-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-2-il)-2-piridinil]carbamato de 2-(2-metoxietoxi)etilo,
[5-(4-cloro-5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-il)-2-piridinil]carbamato de 2-(2-metoxietoxi)etilo,
[5-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-il)-2-pirdidinil]carbamato de 2-metoxietilo,
[5-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-2-il)-2-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
[5-(4-doro-5-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-il)-2-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
(3S)-3-[2-(6-amino-3-piridiml)-4-fluoro-1H-imidazol-5-il]-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[4-(5-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoliziml}-4H-1,2,4-tnazol-3-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(5-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]carbamato de 2-fluoroetilo,
[4-(5-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
N-[4-(5-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoliziml}-4H-1,2,4-tnazol-3-il)fenil]acetamida,
[4-(5-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]carbamato de 3-oxetanilo,
[3-doro-4-(5-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
(3S)-3-[5-(6-amino-2-fluoro-3-piridiml)-4H-1,2,4-tnazol-3-il]-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-(5-fenil-1H-pirrol-2-il)-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3s)-7-[5-cloro-2-(lH-tetrazol-1-il)fenil]-3-[5-(4-nitrofenil)-1H-pirrol-2-il]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3s)-3-[5-(4-aminofenil)-1H-pirrol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[4-(5-{(3s)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-pirrol-2-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-pirrol-2-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
(3S)-3-[5-(6-amino-2-fluoro-3-piridinil)-lH-pirrol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[l-(4-aminofenil)-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[4-(3-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(3-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
[4-(3-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)fenil]carbamato de 2-(2-metoxietoxi)etilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-metoxi-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol--il5-1-il)fenildihidroen]carbamato de metilo
[4-(2-{(3S)-7-[5-metoxi-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
[4-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-metoxi-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
(3s)-3-[5-(6-amino-3-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il]-7-[5-metoxi-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[4-(2-{(3S)-7-[6-metil-3-(1H-tetrazol-1-il)-2-piridinil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
(3s)-3-[5-(6-amino-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-fluoro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, 3s)-3-[5-(6-amino-3-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il]-7-[5-fluoro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(6-amino-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-7-[2,3-difluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(6-amino-3-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il]-7-[2,3-difluoro-6-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(6-amino-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-7-[3,5-difluoro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(6-amino-3-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il]-7-[3,5-difluoro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(6-amino-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-(difluorometoxi)-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(6-amino-3-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il]-7-[5-(difluorometoxi)-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(6-amino-2-fluoro-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-(difluorometoxi)-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
3-{(3S)-3-[5-(6-amino-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolizinil}-4-(1H-tetrazol-1-il)benzonitrilo,
3-{(3S)-3-[5-(6-amino-3-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolizinil}-4-(1H-tetrazol-1-il)benzonitrilo,
3-{(3S)-3-[5-(6-amino-2-fluoro-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolizinil}-4-(1H-tetrazol-1-il)benzomtrilo,
(6S)-6-[5-(4-aminofenil)-1H-imidazol-2-il]-2-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-7,8-dihidropirrolo[1,2-a]pirimidin-4(6H)-ona,
[4-(2-{(6S)-2-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 3-oxetanilo,
[4-(2-{(6S)-2-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
[4-(2-{(6S)-2-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-etoxietilo,
[4-(2-{(6S)-2-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-4-metil-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 3-metoxipropilo,
[4-(2-{(6S)-2-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pinmidin-6-il}-4-metiMH-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo
[4-(2-{(6S)-2-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pinmidin-6-il}-4-metiMH-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
(6S)-6-[5-(6-amino-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-2-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-7,8-dihidropirrolo[1,2-a]pirimidin-4(6H)-ona,
(6s)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-6-{5-[6-(metilamino)-3-piridinil]-1H-imidazol-2-il}-7,8-dihidropirrolo[1,2-a]pirimidin-4(6H)-ona,
(6s)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-6-(5-{6-[(2-metoxietil)amino]-3-piridinil}-1H-imidazol-2-il)-7,8-dihidropirrolo[1,2-a]pirimidin-4(6H)-ona,
[6-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de metilo,
[6-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
[4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[5-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de metilo,
[5-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
[6-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-4-fluoro-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
[4-(4-cloro-2-{(6S)-2-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
[4-(4-doro-2-{(6S)-2-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-etoxietilo,
[4-(4-cloro-2-{(6S)-2-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 3-metoxipropilo,
(6S)-6-{4-cloro-5-[6-(metilamino)-3-piridinil]-lH-imidazol-2-il}-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-7,8-dihidropirrolo[1,2-a]pirimidin-4(6H)-ona,
(6S)-6-(4-cloro-5-{6-[(2-metoxietil)amino]-3-piridinil}-1H-imidazol-2-il)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-7,8-dihidropirrolo[1,2-a]pirimidin-4(6H)-ona,
(6S)-6-[5-(6-amino-2-fluoro-3-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il]-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-7,8-dihidropirrolo[1,2-a]pirimidin-4(6H)-ona,
[6-(4-cloro-2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(lH-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4.6.7.8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de metilo,
[5-(4-cloro-2-{(6S)-2-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de metilo,
[5-(4-cloro-2-{(6S)-2-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
(6S)-6-[5-(6-amino-3-piridinil)-4-fluoro-1H-imidazol-2-il]-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-7,8-dihidropirrolo[1,2-a]pirimidin-4(6H)-ona,
[4-(5-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-2-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(4-cloro-5-{(6S)-2-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-2-il)fenil]carbamato de metilo,
(3S)-3-[5-(4-aminofenil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, [4-(2-{(3s)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 3-oxetanilo,
[4-(4-metil-2-{(3S)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(5-metil-2-{(3S)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-l,3-oxazol-4 il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(4-metil-2-{(3S)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoliziml}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-etoxietilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 3-metoxipropilo,
(3s)-3-[5-(6-amino-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, (3s)-3-{5-[6-(metilamino)-3-piridinil]-1H-imidazol-2-il}-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(6-amino-2-fluoro-3-piridiml)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-metil-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(6-amino-2-cloro-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[6-(2-{(3S)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoliziml}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de metilo,
[6-(2-{(3s)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
6-(2-{(3S)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoliziml}-1H-imidazol-5-il)-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona,
[5-(2-{(3s)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoliziml}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de metilo,
[5-(2-{(3s)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoliziml}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
[4-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-etoxietilo,
[4-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 3-metoxipropilo,
[6-(4-doro-2-{(3S)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoliziml}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
(3S)-3-[5-(6-amino-3-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il]-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-{4-cloro-5-[6-(metilamino)-3-piridinil]-1H-imidazol-2-il}-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[6-(4-doro-2-{(3S)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoliziml}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de metilo,
[5-(4-doro-2-{(3S)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoliziml}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de metilo,
[5-(4-doro-2-{(3S)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoliziml}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
[4-(2-{(6s)-2-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(6S)-2-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
[4-(2-{(6S)-2-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-etoxietilo,
[4-(4-metil-2-{(6S)-2-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
(6S)-6-[5-(6-amino-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-2-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-7,8-dihidropirrolo[1,2-a]pirimidin-4(6H)-ona,
(6S)-6-{5-[6-(metilamino)-3-piridinil]-1H-imidazol-2-il}-2-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-7,8-dihidropirrolo[1,2-a]pirimidin-4(6H)-ona,
(6s)-6-[5-(6-amino-2-cloro-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-2-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-7,8-dihidropirrolo[1,2-a]pirimidin-4(6H)-ona,
[6-(2-{(6S)-2-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de metilo,
[6-(2-{(6S)-2-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
[5-(2-{(6S)-2-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de metilo,
[5-(2-{(6S)-2-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
[4-(4-cloro-2-{(6S)-2-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(4-cloro-2-{(6S)-2-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
[4-(4-doro-2-{(6S)-2-[5-metil-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pinmidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-etoxietilo,
[4-(4-doro-2-{(6S)-2-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 3-metoxipropilo,
(6S)-6-{4-doro-5-[6-(metilamino)-3-piridinil]-lH-imidazol-2-il}-2-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-7,8-dihidropirrolo[1,2-a]pirimidin-4(6H)-ona,
[6-(4-doro-2-{(6S)-2-[5-metil-2-(lH-tetrazoM-il)feml]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pinmidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
[5-(4-doro-2-{(6S)-2-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de metilo,
[5-(4-doro-2-{(6S)-2-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
[6-(4-doro-2-{(6S)-2-[5-metil-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pinmidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de metilo,
(6S)-6-[5-(6-amino-3-piridiml)-4-doro-1H-imidazol-2-il]-2-[5-metil-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-7,8-dihidropirrolo[1,2-a]pirimidin-4(6H)-ona,
[4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
(3s)-3-[5-(6-amino-3-piridiml)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-tnazoM-il)feml]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-7-[5-doro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-3-{5-[6-(metilamino)-3-piridinil]-1H-imidazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(6-amino-2-fluoro-3-piridiml)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-tnazoM-il)feml]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-[5-(6-amino-2-doro-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[6-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-tnazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizmil}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de metilo,
[6-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-tnazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizmil}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
6-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3,4-dihidro-2( 1H)-quinolinona,
4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)benzamida,
[5-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-tnazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizmil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de metilo,
[5-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-tnazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizmil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
(3S)-3-[5-(6-amino-3-piridinil)-4-doro-1H-imidazol-2-il]-7-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-7-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-3-{4-cloro-5-[6-(metilamino)-3-piridinil]-1H-imidazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[6-(4-doro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-tnazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoliziml}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de metilo,
[6-(4-doro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-tnazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoliziml}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
[4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(6S)-2-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-tnazoM-il)feml]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pinmidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
[4-(2-{(6S)-2-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-4-metN-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(6S)-2-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-4-metil-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
(6S)-6-[5-(6-amino-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-2-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-7,8-dihidropirrolo[1,2-a]pirimidin-4(6H)-ona,
(6S)-2-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-6-{5-[6-(metilamino)-3-piridinil]-1H-imidazol-2-il}-7,8-dihidropirrolo[1,2-a]pirimidin-4(6H)-ona,
[6-(2-{(6S)-2-[5-doro-2-(4-doro-lH-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de metilo,
[6-(2-{(6S)-2-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de 2-etoxietilo,
4-(2-{(6S)-2-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-tnazol-1-il)feml]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pinmidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)benzamida,
[5-(2-{(6S)-2-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de metilo,
[5-(2-{(6S)-2-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-tnazoM-il)feml]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidm-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
[4-(4-doro-2-{(6S)-2-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(4-doro-2-{(6S)-2-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
(6S)-2-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-tnazoM-il)feml]-6-4-doro-5-[6-(metilamino)-3-piridiml]-1H-imidazol-2-il}-7,8-dihidropirrolo[1,2-a]pirimidin-4(6H)-ona,
[6-(4-cloro-2-{(6S)-2-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de metilo,
[6-(4-doro-2-{(6S)-2-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
[5-(4-doro-2-{(6S)-2-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-tnazoM-il)feml]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropin'olo[1,2-a]pinmidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de metilo,
[5-(4-doro-2-{(6S)-2-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-tnazoM-il)feml]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pinmidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
(6S)-6-[5-(6-amino-3-piridiml)-4-doro-1H-imidazol-2-il]-2-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-tnazoM-il)feml]-7,8-dihidropirrolo[1,2-a]pirimidin-4(6H)-ona,
[4-(2-{(3S)-7-[2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-metilfenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(3S)-7-[2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-metilfenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
[4-(2-{(3S)-7-[2-(4-doro-1H-1,2,3-tnazoM-il)-5-metilfeml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizmil}-4-metiMH-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(3S)-7-[2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-metilfenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-metil-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato 2-metoxietilo,
(3S)-3-[5-(6-amino-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-7-[2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-metilfenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[5-(2-{(3S)-7-[2-(4-doro-1H-1,2,3-tnazoM-il)-5-metilfeml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizmil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de metilo,
[5-(2-{(3S)-7-[2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-metilfenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
[4-(4-cloro-2-{(3S)-7-[2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-metilfenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(4-doro-2-{(3S)-7-[2-(4-doro-1H-1,2,3-tnazoM-il)-5-metilfeml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoliziml}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
(3S)-3-[5-(6-amino-3-piridinil)-4-doro-1H-imidazol-2-il]-7-[2-(4-doro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-metilfenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[5-(4-doro-2-{(3S)-7-[2-(4-doro-1H-1,2,3-tnazoM-il)-5-metilfeml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoliziml}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de metilo,
[5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-metilfenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
N-carbamoil-5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxamida,
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-{5-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]-1H-imidazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-3-{4-doro-5-[5-(metilsulfonil)-2-tienil]-1H-imidazol-2-il}-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-(metilsulfonil)-2-tiofencarboxamida,
5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-(metilsulfonil)-2-tiofencarboxamida,
ácido 5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-furoico,
5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-furamida, 5-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-metil-2-furamida,
ácido 5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-furoico,
5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-furamida,
5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-metil-2-furamida,
ácido 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-furoico,
ácido 4-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il) 2-furoico,
5-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-furoato de 2-metil-2-propanilo,
ácido 5-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-furoico,
ácido 2-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-l,3-oxazol-4-carboxílico,
ácido 5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrol-2-carboxílico,
ácido 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-zinil-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrol-2-carboxílico,
ácido 5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxílico,
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-[5-(l -metil-1H-pirrol-2-il)-1H-imidazol-2-il]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, Ácido 5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(lH-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico,
(3s)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-[5-(3-hidroxi-1-metil-1H-- pirazol-5-il)-1H-imidazol-2-il]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tienil]acetato de etilo,
ácido [4-(cloro2-((3S)-7-[5-doro-2-(lH-tetrazoM-N)feml]-5-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-3-indoNziml}-lH-imidazol-5-N)-2-tienil]acético,
[4-(4-doro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(lH-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tienil]acetate de etilo,
ácido [4-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2- tienil]acético,
4-(2-{(3s)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)benzenosulfonamida,
4-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)benzenosulfonamida,
3- (2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)benzenosulfonamida,
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-{5-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-1H-imidazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-{5-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-1H-imidazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-{5-[4-(trifluoroacetil)fenil]-1H-imidazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-{5-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil]-1H-imidazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
ácido [3-(2-{(3S)-8-cloro-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]acético,
{[4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-N)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoNzmN}-1H-imidazol-5-il)fenil]tio}acetato de 2-metil-2-propanilo,
ácido {[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]tio}acético,
ácido {[3-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]tio}acético,
ácido {[3-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]tio}acético,
{[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]amino acetato de 2-metil-2-propanilo,
ácido {[4-(2-{(3s)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]amino}acético,
4- (2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarbonitrilo,
4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-(metilsulfonil)-2-tiofencarboxamida,
ácido 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-fluoro-2-tiofenocarboxílico,
ácido 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-fluoro-2-piridincarboxílico,
ácido 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-tiofenocarboxílico,
ácido 4-(5-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-pirrol-2-il)-2tiofencarboxílico,
4-(5-{7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-2-il)-2-tiofenocarboxilato de etilo,
4-(4-doro-5-{7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-il)-2-tiofenocarboxilato de etilo,
ácido 4-(5-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-il)-2-tiofenocarboxílico,
ácido 4-(5-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-2-il)-2-tiofenocarboxílico,
ácido 4-(4-cloro-5-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-il)-2-tiofenocarboxílico,
ácido 4-(4-cloro-5-{7-[5-doro-2-(lH-tetrazol-l-il)fenil]-5-oxo-1,2,3-,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-il)-2-tiofencarboxílico,
(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-[5-(4-pirimidinil)-1H-imidazol-2-il]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, (3s)-7-[5-cloro-2-(lH-tetrazol-1-il)fenil]-3-[5-(2-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, (3s)-3-[5-(4-clorofenil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(lH)-indolizinona, (3s)-3-[5-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(lH-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(lH)-indolizinona, (3s)-3-[5-(2-clorofenil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(lH-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(lH)-indolizinona, (3s)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-{5-[4-(metiltio)fenil]-1H-imidazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona (3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)fenil]-3-[5-(4-iTietilfeml)-1H-iiTiidazol-2-il]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoliziml}-1H-iiTiidazol-5-il)benzonitnlo, 3-(2-{(3s)-7-[5-cloro-2-(lH-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)benzonitrilo, (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-{5-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, (3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)fenil]-3-[5-(3-hidroxifeml)-1H-iiTiidazol-2-il]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, (3s)-7-[5-cloro-2-(lH-tetrazol-1-il)fenil]-3-[5-(3-nitrofenil)-1H-imidazol-2-il]-2,3-dihidro-5(lH)-indolizinona,
[4-(2-{(3s)-7-[5-cloro-2-(4-ciano-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
[4-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(4-ciano-1H-1,2,3-tnazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoliziml}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
1- (2-{(3S)-3-[5-(6-amino-3-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolizinil}-4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonitrilo,
[5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoliziml}-1H-iiTiidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-hidroxi-2-metilpropilo,
[5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-(2-metoxietoxi)etilo,
[5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-(2-etoxietoxi)etilo,
[5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 3-hidroxi-3-metilbutilo,
[5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-(2-metoxietoxi)etilo,
[5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-(2-etoxietoxi)etilo,
[5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-(2-metoxietoxi)etilo,
[5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-(2-etoxietoxi)etilo,
[5-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2- piridinil]carbamato de 2-(2-metoxietoxi)etilo,
[5-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-(2-etoxietoxi)etilo,
[5-(4-cloro-2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-(2-metoxietoxi)etilo,
[5-(4-cloro-2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-(2-etoxietoxi)etilo,
[5-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-4-fluoro-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-(2-metoxietoxi)etilo,
[5-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-4-fluoro-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-(2-etoxietoxi)etilo,
(3S)-3-[5-(5-amino-2-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
(6S)-6-[5-(5-amino-2-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il]-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-7,8-dihidropirrolo[1,2-a]pirimidin-4(6H)-ona,
[4-(4-cloro-2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-N)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoNziml}-1H-imidazol-5-N)-3-metilfenil]carbamato de metilo,
[4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-N)fenN]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoNziml}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
(3s)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-[5-(4-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-il]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, (3s)-3-[4-cloro-5-(4-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de etilo,
[6-(4-cloro-2-((6S)-2-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-N)fenN]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropimdo[1,2-a]pinmidin-6-N}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de 3-metoxipropilo,
(3S)-3-[5-(6-amino-5-fluoro-3-piridinil)-4-doro-lH-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
ácido 3-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-fluorobenzoico,
ácido 5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-fluorobenzoico,
ácido 3-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-metilbenzoico,
ácido 2-doro-5-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)benzoico,
-ácido 1-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1 H-imidazol-5-il-)fenil]ciclopropancarboxílico,
doro-1-[3-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(lH-tetrazol-l-il)fenil]-5-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-lH-imidazol-5-il)fenil]ciclopropancarboxílic,
ácido 1-[3-(4-doro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]ciclopropancarboxílico,
ácido 3-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2,6-difluorobenzoico,
ácido 2-cloro-3-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)benzoico,
ácido (2E)-3-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tienil]acrílico,
ácido 3-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tienil]propanoico,
ácido 5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)nicotínico,
ácido 2-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-1,3-tiazol-5--carboxílico,
ácido 6-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridincarboxílico,
ácido 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-1,3-tiazol-2-carboxílico,
ácido 4-cloro-3-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)benzoico,
ácido [5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-1-benzotiofen-3-il]acético,
ácido [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenoxi]acético,
ácido [3-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenoxi]acético,
ácido 2-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-l,3-tiazol-4-carboxílico,
ácido 3-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-4-fluorobenzoico,
ácido [6-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-1-benzotiophen-3-il]acético,
ácido 2-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)isonicotínico,
ácido 5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-tiofencarboxílico,
ácido 3-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-1H-pirazol-5-carboxílico,
ácido 5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-1H-indol-2-carboxílico,
ácido 5-(2-{(6S)-2-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-1H-indol-2-carboxílico,
ácido [5-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-1H-indol-3-il]acético,
ácido [6-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-1H-indol-3-il]acético,
ácido [5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazoM-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-iiTiidazol-5-il)-1H-indazol-3-il]acético,
ácido {[3-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]amino} acético,
ácido [5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-1H-indol-1-il]acético,
ácido [5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-1H-benzimidazol-1 -il]acético,
ácido 5-(2-{(3S)-6-cloro-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxílico,
ácido 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-piridincarboxílico,
ácido 4-(4-cloro-2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol 5-il)-2-piridincarboxílico,
ácido 4-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(dorolH-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil--iltiofencarboxílicoácido clorocloro-ilfeniltetrahidrozinil-}-1H-imidazol-5-il)-2-piridincarboxílico,
ácido 4-(4-cloro-2-{(3S)-8-cloro-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridincarboxílico,
ácido 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxílico,
ácido 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridincarboxílico,
(3S)-3-[5-(6-amino-3-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metilo,
4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de 2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etilo,
etil4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(lH-tetrazol-l-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo [1,2-a]pirimidin-6-il-}-1H-imidazol-5-il)-N,N-dimetil-2-tiofencarboxamida,
4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxylate de etilo,
4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de isobutilo,
4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo,
4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo,
4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de 2-(4-morfolinil)etilo,
4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo,
4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de 2-(dietilamino)-2-oxoetilo,
4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de 2-oxo-2-(1-piperidinil)etilo,
4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de 2-(4-morfolinil)-2-oxoetilo,
4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de isopropilo,
4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de 1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etilo,
2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-5-{5-[(1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etoxi)carbonil]-3-tienil}-1H-imidazol-1-carboxilato de ciclohexilo,
4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
4- (2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
ácido 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5- il)-3-fluoro 2-tiofencarboxílico,
ácido 5-(2-{(6S)-2-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-4-fluoro-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico,
ácido 5-(2-{(6S)-2-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-4-fluoro-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxílico y
[6-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de metilo,
sales de los mismos, N-óxidos de los mismos y solvatos de los mismos.
En particular, los compuestos preferidos de fórmula (I-B) incluyen:
4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-1-[(5-fenil-1H-imidazol-2-il)metil]-2(1H)-piridinona,
(4-[2-((4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-4-il]fenil}carbamato de metilo, {4-[5-cloro-2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-oxo-l(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-4-il]fenil}carbamato de metilo,
(4-[2-(1-(4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-oxo-1(2H)-piridinil}propil)-1H-imidazol-4-il]fenil}carbamato de metilo, (4-[5-cloro-2-(1-{4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-oxo-1(2H)-piridinil}propil)-1H-imidazol-4-il]fenil}carbamato de metilo,
(4-[2-(1-(4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-oxo-1(2H)-piridinil}etil)-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de metilo, (4-[2-(1-(4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-oxo-1(2H)-piridinil}ciclopropil)-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de metilo,
(4-[2-(1-(4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-oxo-1(2H)-piridinil}-2-feniletil)-1H-imidazol-4-il]fenil}carbamato de metilo,
[4-(2-{1-[4-(2-carbamimidamido-5-clorofenil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]-2-feniletil}-1H-imidazol-4-il)fenil]carbamato de metilo,
(4-[5-cloro-2-(1-{4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-oxo-1(2H)-piridinil}-2-feniletil)-1H-imidazol-4-il]fenil}carbamato de metilo,
4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-1-{2-fenil-1-[5-(1H-pirazol-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]etil}-2(1H)-piridinona, 1 -{1-[5-(4-aminofenil)-1H-imidazol-2-il]-2-feniletil}-4-(2,5-dicloro1^enil)-2(1H)-piridinona,
[4-(2-{1-[4-(2,5-diclorofenil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]-2-feniletil}-1H-imidazol-4-il)fenil]carbamato de metilo,
[4-(5-cloro-2-{1-[4-(2,5-diclorofenil)-2-oxo-1(2H)-piridinil]-2-feniletil}-1H-imidazol-4-il)fenil]carbamato de metilo, {4-[2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-4-metil-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de metilo,
{4-[2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-4-etil-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de metilo,
6-[2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il]-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona,
6-[4-cloro-2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il]-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona,
{3-cloro-4-[2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de metilo,
4-[2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il]benzamida,
4-[4-cloro-2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il]benzamida,
6-[2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il]-3-metil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona,
6-[4-cloro-2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il]-3-metil-3,4-dihidro-2(1H)-quinazolinona,
1-{[5-(6-amino-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]metil}-4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2(1H)-piridinona,
{5-[2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il]-2-piridinil}carbamato de metilo,
1-{[5-(6-amino-2-cloro-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]metil}-4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2(1H)-piridinona, {6-[2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il]-3-piridinil}carbamato de metilo,
(4-[2-(1-(4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-oxo-1(2H)-piridinil}-3-metoxipropil)-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de metilo,
{4-[4-cloro-2-(1-{4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-oxo-1(2H)-piridinil}-3-metoxipropil)-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de metilo,
(4-(2-[(1S)-1-(4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-oxo-1(2H)-piridinil}-2-feniletil]-1H-imidazol-4-il}fenil)carbamato de metilo,
(4-[2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-4-metil-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de metilo,
(4-(2-[1-(4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-oxo-1(2H)-piridinil}-2-(3-piridinil)etil]-1H-imidazol-5-il}fenil)carbamato de metilo,
(4-(4-cloro-2-[1-(4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-oxo-1(2H)-piridinil}-2-(3-piridinil)etil]-1H-imidazol-5-il}fenil)carbamato de metilo,
1-(4-cloro-2-{1-[(1S)-1-(5-{4-[(metoxicarbonilo)amino]fenil}-1H-imidazol-2-il)-2-feniletil]-2-oxo-1,2-dihidro-4 piridinil}fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo,
[4-(2-{(1S)-1-[4-(5-doro-2-[4-(tnfluorometil)-1H-1,2,3-tnazoM-il]feml}-2-oxo-1(2H)-piridiml]-2-femletil}-1H-imidazol-4-il)fenil]carbamato de metilo,
(4-{2-[(1S)-1-{4-[5-doro-2-(4-doro-1H-1,2,3-triazol-1-il]fenil]-2-oxo-l(2H)-piridinil}-2-feniletil]-1H-imidazol-5-il}fenil)carbamato de metilo,
(4-{2-[(1S)-1-[4-[5-doro-2-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il]fenil]-2-oxo-1(2H)-piridinil}-2-feniletil]-1H-imidazol-5-il}fenil)carbamato de metilo,
[4-(2-{(1S)-1-[4-{5-doro-2-[4-(tnfluorometil)-1H-pirazoM-il]feml}-2-oxo-1(2H)-pindimlJ-2-femletil}-1H-imidazol-4-il)fenil]carbamato de metilo,
{4-[2-(1-{4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il]fenil]-6-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil}etil)-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de metilo,
{4-[2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-6-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de metilo,
{4-[2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-6-etil-2-oxo-l(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de metilo,
ácido 4-[2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-6-metil-2-oxo-1(2HJ-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il]-2-tiofencarboxílico,
{4-[2-({4-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de metilo, (4-[4-cloro-2-({4-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-oxo-l(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de metilo,
1-{[5-(4-aminofenil)-1H-imidazol-2-il]metil}-4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-6-metil-2(1H)-piridinona,
{4-[2-({4-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-6-metil-2-oxo-l(2H)-piridiml}metil)-1H-imidazol-5-il]feml}carbamato de 2-metoxietilo,
{4-[2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-6-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-4-metil-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de metilo,
{4-[2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-6-metil-2-oxo-l(2H)-piridinil}metil)-4-metil-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de 2-metoxietilo,
1-{[5-(6-amino-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]metil}-4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-6-metil-2(1H)-piridinona, 4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-6-metil-1-({5-[6-(metilamino)-3-piridinil]-1H-imidazol-2-il}metil)-2(1H)-piridinona, 1-{[5-(6-amino-2-fluoro-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]metil}-4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-6-metil-2(1H)-piridinona,
I - {[5-(6-amino-2-cloro-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]metil}-4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-6-metil-2(1H)-piridinona,
{6-[2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-6-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il]-3-piridinil}carbamato de metilo,
{6-[2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-6-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il]-3-piridinil}carbamato de 2-metoxietilo,
{5-[2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-6-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il]-2-piridinil}carbamato de metilo,
(5-[2-((4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-6-metil-2-oxo-l(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il]-2-piridinil}carbamato de 2-metoxietilo,
(4-[4-cloro-2-((4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-6-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de 2-metoxietilo,
II- ({4-cloro-5-[6-(metilamino)-3-piridinil]-1H-imidazol-2-il}metil)-4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-6-metil-2(1H)-piridinona,
{6-[4-cloro-2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-6-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il]-3-piridinil}carbamato de metilo,
(6-[4-cloro-2-((4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-6-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il]-3-piridinil}carbamato de 2-metoxietilo,
(5-[4-cloro-2-((4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-6-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il]-2-piridinil}carbamato de 2-metoxietilo,
1-{[5-(6-amino-3-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il]metil}-4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-6-metil-2(1H)-piridinona,
1- {[5-(6-amino-2-fluoro-3-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il]metil}-4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-6-metil-2(1H)-piridinona y
{4-[4-cloro-2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-6-metil-2-oxo-l(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de metilo, sales de los mismos, N-óxidos de los mismos y solvatos de los mismos.
Los compuestos particularmente preferidos de fórmula (I-C) incluyen:
(4-[2-((4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirimidinil}metil)-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de metilo,
(4-[2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirimidinil}metil)-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de 2- metoxietilo,
(4-[4-cloro-2-((4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirimidinil}metil)-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de 2-metoxietilo,
3-{[5-(6-amino-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]metil}-6-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-metil-4(3H)-pirimidinona, 3-{[5-(6-amino-3-piridinil)-4-doro-1H-imidazol-2-il]metil}-6-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-metil-4(3H)-pirimidinona,
(4-[2-({4-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-isopropil-6-oxo-1(6H)-pirimidinil}metil)-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de metilo,
(4-[4-doro-2-({4-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-isopropil-6-oxo-1(6H)-pirimidinil}metil)-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de metilo,
{4-[2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-ciclopropil-6-oxo-1(6H)-pirimidinil}metil)-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de metilo,
{4-[4-cloro-2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-ciclopropil-6-oxo-1(6H)-pirimidinil}metil)-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de metilo,
{4-[2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-ciclopropil-6-oxo-1(6H)-pirimidinil}metil)-4-fluoro-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de metilo,
{4-[2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-6-oxo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l(6H)-pirimidinil}metil)-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de metilo,
{4-[2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-(metoximetil)-6-oxo-1(6H)-pirimidinil}metil)-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de metilo,
(4-[4-cloro-2-((4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-(metoximetil)-6-oxo-1(6H)-pirimidinil}metil)-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de metilo y
(4-[4-cloro-2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirimidinil}metil)-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de metilo,
sales de los mismos, N-óxidos de los mismos y solvatos de los mismos.
Los compuestos de la presente invención que contienen uno o más centros quirales pueden usarse en forma enantiomérica o diastereoméricamente puras o en forma de una mezcla de isómeros. Para disipar cualquier duda, los compuestos de la invención pueden usarse en cualquier forma tautomérica.
A menos que se mencione específicamente de otra manera, se incluyen todos los isómeros en la presente invención. Por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi y alquiltio pueden ser de cadena lineal o ramificada. Además, todos los isómeros debido se deben a doble enlace, anillo y anillo condensado (formas E, Z, cis y trans), isómeros debido a la presencia de carbono (s) asimétrico (s), etc. (configuración R, S, a y p, enantiómero y diastereómero), sustancias ópticamente activas que tienen rotación óptica (formas D, L, d y l), compuestos polares por separación cromatográfica (compuestos más polares y compuestos menos polares), compuestos de equilibrio, rotacionales isómeros, una mezcla de los mismos en cualquier proporción y una mezcla racémica se incluyen en la presente invención.
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0002
De acuerdo con la presente invención, símbolo ' ' representa configuración a, símbolo representa
configuración p y símbolo v representa configuración a, configuración p o una mezcla de los mismos. No existe una limitación particular para la relación de configuración a y configuración p en la mezcla.
SALES:
La sal del compuesto de fórmula (I) incluye todas las sales no tóxicas o sales farmacéuticamente aceptables. Con respecto a las sales farmacéuticamente aceptables, se prefieren aquellas que son de baja toxicidad y solubles en agua. Ejemplos de sales apropiadas del compuesto de fórmula (I) son sal con metal alcalino (tal como potasio, sodio y litio), sal con metal alcalino térreo (tal como calcio y magnesio), sal de amonio (tal como sal de amonio, sal de tetrametilamonio y sal de tetrabutilamonio), sal con amina orgánica (tal como trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)metilamina, lisina, arginina y N-metil-D-glucamina) y sal de adición de ácido (tal como, sal de ácido inorgánico (por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato y nitrato) y sal de ácido orgánico (por ejemplo, formiato, acetato, trifluoroacetato, lactato, tartrato, oxalato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, isotionato, glucuronato y gluconato), etc.). La sal del compuesto de la presente invención también incluye solvatos y también solvatos con la sal de metal alcalino (tierra) mencionada anteriormente, sal de amonio, sal de amina orgánica y sal de adición de ácido. El solvato es preferentemente poco tóxico y soluble en agua. Los ejemplos de un solvato apropiado son solvatos con agua y con disolvente alcohólico (tal como etanol). Los compuestos de la presente invención se convierten en sales de baja toxicidad o sales farmacéuticamente aceptables mediante métodos conocidos.
Además, la sal incluye una sal de amonio cuaternario. La sal de amonio cuaternario del compuesto representado por la fórmula (I) es el compuesto en el que el nitrógeno de los compuestos representados por la fórmula (I) se cuaterniza por R0 (R0 es alquilo C1-8 o alquilo C 1-8 sustituido con fenilo.).
La sal también incluye un N-óxido. El compuesto de la presente invención puede convertirse en un N-óxido por métodos conocidos. El N-óxido es el compuesto en el que el nitrógeno del compuesto representado por la fórmula (I) se oxida.
PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN DEL COMPUESTO DE LA PRESENTE INVENCIÓN:
Los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, se preparan de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción.
El compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) puede prepararse por métodos conocidos, por ejemplo, un método que combina los siguientes métodos, el método de acuerdo con estos métodos, los métodos descritos en los ejemplos y/o métodos descritos en Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a Edición (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999), etc., que se modifican adecuadamente en cada uno de los siguientes métodos para la preparación. Se pueden usar sales de los materiales de partida.
También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Las reacciones de protección pueden llevarse a cabo mediante los métodos, por ejemplo, descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999. El compuesto de fórmula (I) en la que R62 representa hidrógeno puede prepararse a partir de un compuesto representado por la fórmula (II):
Figure imgf000064_0001
en la que R2-1, R3-1, R4-1 y R6-1 tienen los mismos significados como R2, R3, R4 y R6 respectivamente, con la condición de que carboxilo, hidroxilo, amino o tiol en R2-1, R3-1, R4-1 y R6-1 pueden protegerse, si fuese necesario, o un compuesto representado por la fórmula (III):
Figure imgf000064_0002
en la que Pg representa un grupo protector de carboxilo, tal como alquilo C1-4, y los otros símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente, mediante las reacciones de formación de anillo Cyc1 que se describen a continuación.
1) El compuesto de fórmula (I) en la que R62 representa hidrógeno, Cyc1 representa un anillo de imidazol que se une a Cyc3 en la posición 4 y tiene un R1-1, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-I):
Figure imgf000065_0001
en la que R1-1 y R7-1 tienen los mismos significados como R1 y R7 respectivamente, con la condición de que, carboxilo, hidroxilo, amino o tiol en R1-1 y R7-1 puedan protegerse, si fuese necesario, y los otros símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente, pueden prepararse como se reseñan en el Esquema de Reacción 1:
Esquema de Reacción 1
Figure imgf000065_0004
Figure imgf000065_0002
En el Esquema de Reacción 1, la reacción del compuesto representado por la fórmula (II) al compuesto representado por la fórmula 1b es una reacción de alquilación.
La reacción de alquilación es bien conocida. Por ejemplo, el compuesto representado por la fórmula (II) con el compuesto representado por la fórmula 1a:
Figure imgf000065_0003
en la que X representa flúor, cloro, bromo o yodo, y los otros símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente, pueden realizarse en un disolvente, tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano, acetona o acetonitrilo en presencia de una base, tal como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, W,W-diisopropiletilamina o trietilamina de -20 °C a temperatura de reflujo para formar un compuesto representado por la fórmula 1b en la que todos los símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente.
La reacción del compuesto representado por la fórmula 1b al compuesto representado por la fórmula (I-I) es una reacción de formación de imidazol.
La reacción de formación de imidazol es bien conocida. Por ejemplo, el compuesto representado por la fórmula 1b y acetato de amonio o trifluoroacetato de amonio en un disolvente adecuado, tal como xileno, tolueno o ácido acético, en calentamiento y/o irradiación de microondas, pueden formar compuestos de fórmula (I-I).
Como alternativa, el compuesto representado por la fórmula 1d puede prepararse a partir del compuesto representado por la fórmula (II). La reacción del compuesto representado por la fórmula (II) al compuesto representado por la fórmula 1d es una reacción de amidación.
La reacción de amidación es bien conocida. Por ejemplo, la reacción del compuesto representado por la fórmula (II) con el compuesto representado por la fórmula 1c en la que todos los símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente se ejemplifica por:
(1) Un procedimiento de reacción con el uso de un haluro de ácido,
(2) Un procedimiento de reacción con uso de anhídrido de ácido mixto y
(3) Un procedimiento de reacción con uso de un agente de condensación.
En referencia específicamente a estos procedimientos de reacción,
(1) El procedimiento de reacción que emplea un haluro de ácido se lleva a cabo en la práctica, por ejemplo, haciendo reaccionar un ácido carboxílico con un agente halogenante de ácido (por ejemplo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, etc.) en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, etc.) a una temperatura de aproximadamente -20 °C a la temperatura de reflujo, seguido de la reacción del haluro de ácido resultante con una amina en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetato de etilo, etc.) o libre de disolvente en presencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.) a una temperatura de aproximadamente 0 a 40 °C. Como alternativa, el procedimiento puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el haluro de ácido resultante con una amina en un disolvente orgánico (por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano, diclorometano, etc.) en presencia o ausencia de un catalizador de transferencia de fase (por ejemplo, cloruro de tetrabutilamonio, cloruro de trietilbencilamonio, cloruro de tri-noctilmetilamonio, cloruro de trimetildecilamonio, cloruro de tetrametilamonio, cloruro de trimetildecilamonio, cloruro de tetrametilamonio, etc.) a una temperatura de aproximadamente 0 a 40 °C, mientras usa una solución alcalina acuosa (por ejemplo, una solución acuosa de bicarbonato sódico o hidróxido sódico, etc.).
(2) El procedimiento de reacción que emplea un anhídrido de ácido mixto se lleva a cabo en la práctica, por ejemplo, haciendo reaccionar un ácido carboxílico con un haluro de ácido (cloruro de pivaloilo, cloruro de tosilo, cloruro de mesilo, etc.) o un derivado de ácido (por ejemplo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo, etc.) en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, etc.) o libre de disolvente en presencia de base (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, etc.) a una temperatura de aproximadamente 0 a 40 °C, seguido de la reacción del anhídrido de ácido mixto resultante con una amina en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, dicloroetano, éter dietílico, tetrahidrofurano, etc.) a una temperatura de aproximadamente 0 a 40 °C.
(3) El procedimiento de reacción con el uso de un agente de condensación se lleva a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar un ácido carboxílico con una amina en un solvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, dimetilformamida, éter dietílico, tetrahidrofurano, etc.) o libre de disolvente en presencia o ausencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, etc.), con uso de un agente de condensación (por ejemplo, 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (e Dc ), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI),. yoduro de 2-cloro-1 -metilpiridinio, anhídrido de ácido 1,1'-propilfosfónico (anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico, PPA), etc.)y con o sin uso de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), a una temperatura de aproximadamente 0 a 40 °C
La reacción del compuesto representado por la fórmula 1d al compuesto representado por la fórmula (I-I) es una reacción de formación de imidazol. La reacción de formación de imidazol se puede llevar a cabo mediante el mismo método que el descrito anteriormente en el Esquema de Reacción 1.
En el curso de la síntesis del compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I-I), la reacción de desprotección puede llevarse a cabo en una etapa sintética apropiada, cuando existen grupos protectores del grupo carboxi, hidroxi, amino o mercapto.
La reacción de desprotección de los grupos protectores del grupo carboxi, hidroxi, amino o mercapto es bien conocida e incluye, por ejemplo, 12345
(1) una reacción de desprotección por hidrólisis alcalina,
(2) una desprotección en condiciones ácidas,
(3) una reacción de desprotección por hidrogenólisis,
(4) una reacción de desprotección del grupo sililo,
(5) una reacción de desprotección usando un metal,
(6) una reacción de desprotección usando un complejo de metal, etc.
Para explicar estos métodos en detalle:
(1) La reacción de desprotección por hidrólisis alcalina se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico (metanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etc.) usando un hidróxido de metales alcalinos (hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, etc.), hidróxido de metales alcalinotérreos (hidróxido de bario, hidróxido de calcio, etc.), carbonato (carbonato sódico, carbonato potásico, etc.) o una solución del mismo o una mezcla de los mismos a una temperatura de 0 a 40 °C.
(2) La reacción de desprotección en condiciones ácidas se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico (diclorometano, cloroformo, dioxano, acetato de etilo, anisol, etc.), en un ácido orgánico (ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etc.) o un ácido inorgánico (ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etc.) o una mezcla de los mismos (ácido bromhídrico/ácido acético, etc.) en presencia o ausencia de 2,2,2-trifluoroetanol a una temperatura de 0 a 100 °C.
(3) La reacción de desprotección por hidrogenólisis se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente (por ejemplo, éteres, tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano, éter dietílico, etc.; alcoholes, tales como metanol, etanol, etc.; bencenos, tales como benceno, tolueno, etc.; cetonas, tales como acetona, metil etil cetona, etc.; nitrilos, tales como acetonitrilo etc.; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida etc.; agua, acetato de etilo, ácido acético o una mezcla de dos o más de los mismos, etc.) en presencia de un catalizador (paladio-carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio, óxido de platino, níquel Raney, etc.) en una atmósfera de hidrógeno a presión normal o aumentada, o en presencia de formiato de amonio a una temperatura de 0 a 200 °C.
(4) La reacción de desprotección de un grupo sililo se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico miscible en agua (tetrahidrofurano, acetonitrilo, etc.) usando fluoruro de tetrabutilamonio a una temperatura de 0 a 40 °C.
(5) La reacción de desprotección usando un metal se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente ácido (ácido acético, un tampón de pH 4,2 a 7,2 o una mezcla de la solución del mismo y un disolvente orgánico, tal como tetrahidrofurano etc.) en presencia de polvo de cinc a una temperatura de 0 a 40 °C opcionalmente sometido a sonicación.
(6) La reacción de desprotección usando un complejo de metal se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico (diclorometano, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo, dioxano, etanol, etc.), agua o una mezcla de los mismos, en presencia de un reactivo de atrapamiento (hidruro de tributilestaño, trietilsilano, dimedona, morfolina, dietilamina, pirrolidina, ácido 1,3-dimetilbarbitúrico, etc.), un ácido orgánico (ácido acético, ácido fórmico, ácido 2-etilhexanocarboxílico, etc.) y/o una sal de un ácido orgánico (2-etilhexanoato sódico, 2-etilhexanoato potásico, etc.) en presencia o ausencia de un reactivo de fosfina (trifenilfosfina, etc.) usando un complejo metálico (tetraquis(trifenilfosfina)paladio (O), dicloruro de bis(trifenilfosfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II), cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio (I), etc.) a una temperatura de 0 a 40 °C.
Además de lo anterior, las reacciones de desprotección pueden realizarse por los métodos, por ejemplo, descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999.
Un grupo protector para carboxi incluye, por ejemplo, metilo, etilo, alilo, terc-butilo, tricloroetilo, bencilo (Bn), fenacilo, p-metoxibencilo, tritilo, 2-clorotritilo o un vehículo sólido que contiene estas estructuras, etc.
Un grupo protector para hidroxi incluye, por ejemplo, metilo, tritilo, metoximetilo (MOM), 1-etoxietilo (EE), metoxietoximetilo (m Em ), 2-tetrahidropiranilo (THP), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (Te s ), terc-butildimetilsililo (TBDMS), terc-butiidifenilsililo (TBDPS), acetilo (Ac), pivaolilo, benzoílo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo, aliloxicarbonilo (Alloc) o 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc), etc.
Un grupo protector para amino incluye, por ejemplo, benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo (Alloc), 1-metil-1-(4-bifenil)etoxicarbonilo (Bpoc), trifluoroacetilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMoc), bencilo (Bn), pmetoxibencilo, benciloximetilo (BOM), 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), etc.
Un grupo protector para mercapto incluye, por ejemplo, bencilo, metoxibencilo, metoximetilo (MOM), 2-tetrahidropiranilo (THP), difenilmetilo, acetilo (Ac), etc.
Grupos protectores para grupo carboxi, hidroxi, amino o mercapto no se limitan a los descritos anteriormente, pero incluyen grupos que se desprotegen fácil y selectivamente. Por ejemplo, los grupos descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, 1999.
Como entenderán fácilmente los expertos en la materia, el compuesto objetivo de la presente invención puede prepararse fácilmente seleccionando estas reacciones de desprotección.
2) El compuesto de fórmula (I) en la que R62 representa hidrógeno, Cyc1 representa un anillo de imidazol que se une a Cyc3 en la posición 4 y posee R1-hal, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-II-b):
Figure imgf000068_0001
en la que R1-hal representa flúor, cloro, bromo o yodo, y los otros símbolos tienen los mismos significados descritos
Figure imgf000068_0002
En el Esquema de Reacción 2, la reacción del compuesto representado por la fórmula (I-II-a) al compuesto representado por la fórmula (I-II-b) es una reacción de halogenación.
La reacción de halogenación es bien conocida. Por ejemplo, la reacción del compuesto representado por la fórmula (I-II-a) con un agente de bromación o cloración, tal como N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida o 1,3-dicloro-5,5-dimetil-hidantoína en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, cloroformo o tetrahidrofurano de -20 °C a la temperatura de reflujo proporciona el compuesto representado por la fórmula (I-II-b).
3) El compuesto de fórmula (I) en la que R62 representa hidrógeno, Cyc1 representa un anillo de imidazol que se une a Cyc3 en la posición 2, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-III-a):
Figure imgf000068_0003
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente, y un compuesto representado por la fórmula (I-III-b):
Figure imgf000068_0004
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente, pueden prepararse como se reseñan en el Esquema de Reacción 3:
Figure imgf000069_0001
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente.
En el Esquema de Reacción 3, la reacción del compuesto representado por la fórmula (II) al compuesto representado por la fórmula 3c puede prepararse como se describe a continuación.
El compuesto representado por la fórmula 3b puede prepararse por tratamiento del compuesto funcionalizado apropiadamente representado por la fórmula (II) con agente halogenante ácido (por ejemplo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, 1-cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina etc.) en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, etc.) a una temperatura de aproximadamente -20 °C a la temperatura de reflujo, seguido por la reacción del haluro de ácido resultante con diazometano o (trimetilsilil)diazometano en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, hexano, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, etc.). El compuesto representado por la fórmula 3c puede prepararse por tratamiento del compuesto representado por la fórmula 3b con HX (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico etc.) en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, diclorometano, hexano, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, etc.).
La reacción del compuesto representado por la fórmula 3c al compuesto representado por la fórmula (I-III-a) es una reacción de formación de imidazol. La reacción de formación de imidazol puede llevarse a cabo por el mismo método que se describe en el Esquema de reacción 1 anterior.
La reacción del compuesto representado por la fórmula (I-III-a) al compuesto representado por la fórmula (I-III-b) es una reacción de halogenación. La reacción de halogenación puede llevarse a cabo por el mismo método que se describe en el Esquema de reacción 2.
4) El compuesto de fórmula (I) en la que R62 representa hidrógeno, Cyc1 representa un anillo de 1,3,4-triazol, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-IV):
Figure imgf000069_0002
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente, pueden prepararse como se reseñan en el Esquema de Reacción 4:
Figure imgf000070_0001
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente.
En el Esquema de Reacción 4, la reacción del compuesto representado por la fórmula (II) al compuesto representado por la fórmula 4b es una reacción de amidación. La reacción de amidación puede llevarse a cabo por el mismo método que se describe en el Esquema de reacción 1.
La reacción del compuesto representado por la fórmula 4b al compuesto representado por la fórmula (I-IV) es una reacción de formación de 1,3,4-triazol. La reacción de formación de 1,3,4-triazol es bien conocida. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo calentando el compuesto representado por 4b en un disolvente adecuado, tal como ácido acético, xileno o tolueno para dar el compuesto representado por la fórmula (I-IV).
5) El compuesto de fórmula (I) en la que R62 representa hidrógeno, Cyc1 representa un anillo de piridazinona, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-V):
Figure imgf000070_0002
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente, pueden prepararse como se reseñan en el Esquema de Reacción 5:
Figure imgf000071_0001
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente.
En el Esquema de Reacción 5, la reacción del compuesto representado por la fórmula (III) al compuesto representado por la fórmula 5a puede prepararse como se describe a continuación.
El compuesto representado por la fórmula 5a puede prepararse por tratamiento del compuesto apropiadamente funcionalizado representado por la fórmula (III) con dimetilmetilfosfonato en presencia de una base tal como nbutillitio en un disolvente tal como tetrahidrofurano.
La reacción del compuesto representado por la fórmula 5a al compuesto representado por la fórmula (I-V) es una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons.
La reacción de Horner-Wadsworth-Emmons es bien conocida. Por ejemplo, el compuesto representado por la fórmula 5a y el compuesto representado por la fórmula 5b en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente tal como etanol o tetrahidrofurano da un derivado de cetona a, p-insaturado que después puede condensarse con un derivado de hidrazina sustituido adecuadamente representado por H2NNHR1'1 para dar el compuesto representado por la fórmula (I-V).
6) El compuesto de fórmula (I) en la que R62 representa hidrógeno, Cyc1 representa un anillo de 1,2,3-triazol, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-VI):
Figure imgf000071_0002
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente, pueden prepararse como se reseñan en el Esquema de Reacción 6:
Figure imgf000072_0001
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente.
En el Esquema de Reacción 6, la reacción del compuesto representado por la fórmula (II) al compuesto representado por la fórmula 6a es una reacción de amidación. La reacción de amidación se puede llevar a cabo por el mismo método que el descrito en el Esquema de reacción 1 usando N,O-dimetilhidroxilamina en lugar del compuesto representado por la fórmula 1c.
La reacción del compuesto representado por la fórmula 6a al compuesto representado por la fórmula 6b puede prepararse como se describe a continuación.
El compuesto representado por la fórmula 6b puede prepararse por tratamiento del compuesto funcionalizado apropiadamente representado por la fórmula 6a con hidruro de litio y aluminio o hidruro de diisobutilaluminio en tetrahidrofurano para dar el compuesto representado por la fórmula 6b.
La reacción del compuesto representado por la fórmula 6b al compuesto representado por la fórmula 6c puede prepararse como se describe a continuación.
El compuesto representado por la fórmula 6c puede prepararse por tratamiento del compuesto funcionalizado apropiadamente representado por la fórmula 6b con (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo en presencia de una base, tal como carbonato potásico en un disolvente, tal como metanol.
La reacción del compuesto representado por la fórmula 6c al compuesto representado por la fórmula (I-VI) es una reacción de Huisgen. La reacción de Huisgen puede prepararse como se describe a continuación.
El compuesto representado por la fórmula (I-VI) puede prepararse por tratamiento del compuesto funcionalizado apropiadamente representado por la fórmula 6c y un compuesto sustituido adecuadamente representado por la fórmula 6d en presencia de una sal de cobre (II), tal como sulfato de cobre (II), un ascorbato, tal como ascorbato sódico y una base tal como hidróxido sódico que en calentamiento y/o irradiación de microondas da el compuesto representado por la fórmula (I-VI).
7) El compuesto de fórmula (I) en la que R62 representa hidrógeno, Cyc1 representa un anillo de 1,2-oxazol, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-VII):
Figure imgf000073_0001
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente, pueden prepararse como se reseñan en el Esquema de Reacción 7:
Figure imgf000073_0002
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente.
En el Esquema de Reacción 7, la reacción del compuesto representado por la fórmula 7a al compuesto representado por la fórmula 7c puede prepararse como se describe a continuación.
El compuesto representado por la fórmula 7c puede prepararse por tratamiento de un compuesto apropiadamente funcionalizado representado por la fórmula 7a con hidrocloruro de hidroxilamina en un disolvente tal como tercbutanol y agua para proporcionar el compuesto de oxima correspondiente representado por la fórmula 7b, que puede convertirse en un compuesto de óxido de nitrilo representado por la fórmula 7c por tratamiento con un oxidante, tal como trihidrato de cloramina-T.
La reacción del compuesto representado por la fórmula (II) al compuesto representado por la fórmula 7d se puede preparar mediante el mismo método que el descrito en el Esquema de reacción 6.
La reacción del compuesto representado por la fórmula 7d al compuesto representado por la fórmula (I-VII) prepararse como se describe a continuación.
El compuesto representado por la fórmula (I-VII) se puede preparar combinando el compuesto representado por la fórmula 7c y el compuesto representado por la fórmula 7d en presencia de una sal de cobre (II), tal como sulfato de cobre (II) y polvo de cobre en un disolvente, tal como terc-butanol y agua a una temperatura de aproximadamente 20 °C a la temperatura de reflujo con o sin irradiación de microondas.
8) El compuesto de fórmula (I-A) en la que R62 representa hidrógeno, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-A-H) puede prepararse a partir de un compuesto representado por la fórmula (II-A) o un compuesto representado por la fórmula (III-A) mediante reacciones de formación de anillo de Cyc1 por los mismos métodos descritos en los Esquemas de reacción 1 a 7.
Figure imgf000074_0001
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente.
El compuesto representado por la fórmula (II-A) y la fórmula (III-A) en las que R62 es hidrógeno, Y es C(H) y U es CH2, es decir, un compuesto representado por la fórmula (II-A-I) y (III-A-I) respectivamente, pueden prepararse como se reseñan en el Esquema de Reacción 8:
Esquema de Reacción 8
Figure imgf000075_0001
en la que Lg representa triflato, tosilato, cloro o bromo, R8a representa alquilo C1-4, RB-1 y RB-2 representa hidrógeno, o RB-1 y RB-2 pueden cogerse juntos para formar -C(CH3)2C(CH3)2-y los otros símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente.
En el Esquema de Reacción 8, la formación de imidato de un compuesto apropiadamente protegido representado por la fórmula (IV) puede realizarse usando un agente alquilante, tal como tetrafluoroborato de trimetiloxonio, tetrafluoroborato de trietiloxonio o sulfato de dimetilo en un disolvente, tal como diclorometano, acetonitrilo o carbonato de dimetilo o sin un disolvente para formar un compuesto de imidato representado por la fórmula 8a. Los compuestos imidatos representados por la fórmula 8a se pueden condensar con un ácido 1,3-acetondicarboxílico adecuadamente protegido representado por la fórmula 8b en una base orgánica, tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o N-metilmorfolina a una temperatura de aproximadamente 20 °C a la temperatura de reflujo para proporcionar un compuesto de diéster representado por la fórmula 8c.
El compuesto de diéster representado por la fórmula 8c se puede convertir en el correspondiente ácido dicarboxílico representado por la fórmula 8d mediante el mismo método que el descrito anteriormente para la reacción de desprotección de carboxilo.
La descarboxilación de un ácido dicarboxílico representado por la fórmula 8d puede llevarse a cabo por tratamiento con un ácido, tal como ácido clorhídrico o 2,4,6-triclorofenol a reflujo para dar el ácido carboxílico representado por la fórmula 8e.
La esterificación del compuesto representado por la fórmula 8e puede realizarse en un disolvente, tal como metanol o etanol en presencia de ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido p-toluenosulfónico a temperatura de reflujo para dar el compuesto éster representado por la fórmula 8f.
El compuesto de éster representado por la fórmula 8f puede convertirse en el compuesto representado por la fórmula (V-I) por tratamiento con anhídrido trifluorometanosulfónico, N-feniltrifluorometanosulfonimida, 2-[N,N bis(trifluorometanosulfonil)amino]piridina, cloruro de p-toluenosulfonilo, oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo a una temperatura de aproximadamente 0 °C a la temperatura de reflujo en un disolvente, tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano o libre de disolvente en presencia de una base, tal como trietilamina o diisopropiletilamina o sin base.
El acoplamiento de Suzuki entre un compuesto representado por la fórmula (V-I) y un compuesto de ácido o éster aril borónico o éster apropiadamente funcionalizado representado por la fórmula (VI) en presencia de una base, tal como carbonato de cesio anhidro, fluoruro de cesio, carbonato sódico o fosfato potásico en un disolvente, tal como 1,4-dioxano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido usando un catalizador, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II), acetato de paladio (II) o bis(dibencilidenacetona)paladio (0), con o sin un ligando fosfina, tal como trifenilfosfina, tri-t-butilfosfina o 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno a una temperatura de aproximadamente 70 °C a la temperatura de reflujo proporcionó los compuestos representados por la fórmula (III-A-I).
En los casos en que los ácidos o ésteres borónicos adecuadamente sustituidos no están disponibles comercialmente, el intermedio 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano puede prepararse a partir del correspondiente haluro de arilo o triflato de arilo mediante un acoplamiento mediado por paladio con una especie de diboro, tal como bis(pinacolato)diboro usando el método de Ishiyama, T. e t al. (J. Org. Chem. 1995, 60(23), 7508). Como alternativa, el ácido borónico correspondiente puede prepararse mediante intercambio de metalogenatos del haluro de arilo/heteroarilo, inactivando con un reactivo de trialcoxiborato y tratamiento acuoso para proporcionar los ácidos borónicos (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Review, 1995, 95, 2457). Como alternativa, un compuesto representado por la fórmula (V-I) puede convertirse en el correspondiente compuesto intermedio 4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolano representado por la fórmula (VII-I) por los mismos métodos descritos anteriormente.
El acoplamiento de Suzuki entre un compuesto representado por la fórmula (VII-I) y un compuesto de haluro de arilo o aril triflato funcionalizado apropiadamente representado por la fórmula (VIII) proporcionó los compuestos representados por la fórmula (III-A-I).
El compuesto representado por la fórmula (III-A-I) puede convertirse en el compuesto representado por la fórmula (II-A-I) mediante la reacción de desprotección como se describió anteriormente.
9) El compuesto representado por la fórmula (II-A) y la fórmula (III-A) en las que Y es N y U es CH2, es decir, un compuesto representado por la fórmula (II-A-II) y la fórmula (III-A-II) respectivamente, pueden prepararse como se reseñan en el Esquema de Reacción 9:
Esquema de Reacción 9
Figure imgf000076_0001
en el que Xi representa hidroxilo, cloro o -O-alquilo C1-4 y los otros símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente.
En el Esquema de Reacción 9, el tratamiento de un compuesto imidato representado por la fórmula 8a con una sal de amonio, tal como cloruro de amonio en un disolvente tal como etanol a una temperatura de aproximadamente 20 °C a la temperatura de reflujo proporciona un compuesto de amidina representado por la fórmula 9a.
El compuesto de amidina representado por la fórmula 9a puede condensarse con derivados de ácido malónico representados por la fórmula 9b tales como malonato de monoetilo o cloruro de etilmalonilo por los mismos métodos que se describen anteriormente para la reacción de amidación para dar los intermedios de amidina acilada, que después se ciclan para proporcionar un compuesto de pirimidinona representado por la fórmula 9c.
El compuesto de pirimidinona representado por la fórmula 9c puede convertirse al compuesto representado por la fórmula (M-A-II) o la fórmula (III-A-II) por el mismo método descrito en el Esquema de Reacción 8.
Como alternativa, el compuesto de amidina representado por la fórmula 9a puede condensarse con un compuesto de betacetoéster sustituido adecuadamente representado por la fórmula 9d en presencia de una base, tal como trietilamina en un disolvente tal como tolueno a una temperatura de aproximadamente 20 °C a la temperatura de reflujo para dar el compuesto representado por la fórmula (III-A-II).
El compuesto representado por la fórmula (III-A-II) puede convertirse en el compuesto representado por la fórmula (II-A-II) mediante la reacción de desprotección como se describió anteriormente.
10) El compuesto representado por la fórmula (II-A) y la fórmula (III-A) en las que Y es C(H) y U es S, es decir, un compuesto representado por la fórmula (II-A-III) y la fórmula (III-A-III) respectivamente, pueden prepararse como se reseñan en el Esquema de Reacción 10:
Figure imgf000077_0001
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente.
En el Esquema de Reacción 10, el compuesto representado por la fórmula (III-A-III) puede prepararse a partir de derivados de ácido de Meldrum acilados representados por la fórmula 10b, que se preparan a partir del compuesto representado por la fórmula 10a usando el método de Hans, E. et al. (J. Org. Chem. 2001, 66, 6756).
El compuesto representado por la fórmula (III-A-III) puede convertirse en el compuesto representado por la fórmula (II-A-III) mediante la reacción de desprotección como se describió anteriormente.
11) El compuesto representado por la fórmula (I-A) en la que R62 es hidrógeno, Y es C(H) o N, U es CH2 o S y al menos uno de los R6 es Cyc10, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-A-IV):
Figure imgf000077_0002
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente, pueden prepararse como se reseñan en el Esquema de Reacción 11:
Esquema de Reacción 11
Figure imgf000078_0001
en la que R6-2 representa amina, flúor, cloro, bromo o yodo los otros símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente.
En el Esquema de Reacción 11, Cyc101puede construirse en la etapa sintética apropiada mediante la reacción de formación de Cyc10. La reacción de formación Cyc10 puede prepararse por el método descrito en los Esquemas de Reacción 12 a 16 descritos a continuación.
Las reacciones, tales como acoplamiento de Suzuki, formación de Cyc1, etc. descritas en el Esquema de Reacción 11 pueden prepararse por los mismos métodos que se describen anteriormente.
12) El compuesto representado por la fórmula (I-A-IV) en la que Cyc2 es arilo o heteroarilo y Cyc10 es un anillo de tetrazol que está unido a Cyc2 en la posición 1, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-A-IV-I):
Figure imgf000078_0002
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente, pueden prepararse como se reseñan en el Esquema de Reacción 12:
Figure imgf000079_0001
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente.
En el Esquema de Reacción 12, una aril o heteroaril amina apropiadamente sustituida representada por la fórmula (VIII-a-I) puede convertirse en el compuesto de tetrazol representado por la fórmula (VIII-b-I) por tratamiento con azida sódica y trimetilortoformiato o trietilortoformiato en ácido acético a una temperatura de aproximadamente 0 °C a 95 °C.
El compuesto representado por la fórmula (VIII-b-I) puede convertirse en el compuesto representado por la fórmula (I-A-IV-I) por el mismo método que el descrito en el Esquema de reacción 11.
Como alternativa, la formación del anillo tetrazol puede realizarse en la etapa sintética apropiada usando un intermedio que tiene un grupo amino arilo o heteroarilo como se muestra en el Esquema de reacción 11.
13) El compuesto representado por la fórmula (I-A-IV) en la que Cyc2 es arilo o heteroarilo y Cyc10 es un anillo de 1,2,3-triazol que está unido a Cyc2 en la posición 1, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-A-IV-II):
Figure imgf000079_0002
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente, pueden prepararse como se reseñan en el Esquema de Reacción 13:
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente.
En el Esquema de Reacción 13, un compuesto de arilo o heteroarilamina apropiadamente sustituido representado por la fórmula (VIII-a-I) puede tratarse con nitrito de sodio en presencia de ácido, tal como ácido clorhídrico en agua para producir la sal de diazonio correspondiente, que puede tratarse con azida de sodio en agua para formar el compuesto de azida correspondiente representado por la fórmula (VIII-a-II). Como alternativa, un compuesto de arilo o heteroarilamina apropiadamente sustituido representado por la fórmula (VIII-a-I) puede convertirse en el compuesto de azida correspondiente representado por el tratamiento de fórmula (VIII-a-II) con trimetilsililazida y nitrito de terc-butilo en acetonitrilo a una temperatura de aproximadamente 0°C a 40 °C.
El compuesto de azida representado por la fórmula (VIII-a-II) puede tratarse con el alquino apropiadamente sustituido en un disolvente, tal como tolueno a la temperatura de reflujo para dar derivados de 1,2,3-triazol representados por la fórmula (VIII-b-II).
El compuesto representado por la fórmula (VIII-b-II) puede convertirse en el compuesto representado por la fórmula (I-A-IV-II) por el mismo método que el descrito en el Esquema de reacción 11.
Como alternativa, la formación del anillo 1,2,3-triazol puede realizarse en la etapa sintética apropiada usando un intermedio que tiene un grupo amino arilo o heteroarilo como se muestra en el Esquema de reacción 11.
14) El compuesto representado por la fórmula (I-A-IV) en la que Cyc2 es arilo o heteroarilo y Cyc10 es 4-cloro-1,2,3-triazol unido a Cyc2 en la posición 1, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-A-IV-III):
Figure imgf000080_0001
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente, pueden prepararse como se reseñan en el Esquema de Reacción 14:
Esquema de Reacción 14
Figure imgf000080_0002
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente.
En el Esquema de Reacción 14, una aril o heteroarilazida apropiadamente sustituida representada por la fórmula (VIM-a-II) puede tratarse con etinil-tri-n-butilestaño en un disolvente, tal como tolueno a reflujo para dar el 4-tributilestannil-1,2,3-triazol representado por la fórmula (VIM-b-MI).
El compuesto representado por la fórmula (VIM-b-IM-I) puede prepararse a partir del compuesto precursor representado por la fórmula (VMI-b-IM) mediante tratamiento con N-clorosuccinimida o 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína en un disolvente, tal como acetonitrilo a una temperatura de aproximadamente 20 °C a reflujo.
El compuesto representado por la fórmula (VIM-b-IM-I) puede convertirse en el compuesto representado por la fórmula (I-A-IV-III) por el mismo método que el descrito en el Esquema de reacción 11.
Como alternativa, la formación del anillo de 4-cloro-1,2,3-triazol puede realizarse en la etapa sintética apropiada usando un intermedio que tiene un grupo amino arilo o heteroarilo como se muestra en el Esquema de reacción 11.
15) El compuesto representado por la fórmula (I-A-IV) en la que Cyc2 es arilo o heteroarilo y Cyc10 es un anillo de 1,2-pirazol que está unido a Cyc2 en la posición 1, es decir, el compuesto representado por la fórmula (I-A-IV-IV):
Figure imgf000081_0001
en la que RA'15 representa hidrógeno o alquilo C1-4 y los otros símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente, pueden prepararse como se reseñan en el Esquema de Reacción 15:
Figure imgf000081_0002
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente.
En el Esquema de Reacción 15, un fluoruro de arilo o heteroarilo apropiadamente sustituido representado por la fórmula (VIII-a-IV) puede convertirse en el compuesto de 1,2-pirazol representado por la fórmula (VIII-b-IV) por tratamiento con el 1,2-pirazol adecuadamente sustituido en presencia de una base, tal como carbonato de cesio en un disolvente, tal como N,N-dimetilacetamida a una temperatura de aproximadamente 20 °C a 100 °C.
El compuesto representado por la fórmula (VIII-b-IV) puede convertirse en el compuesto representado por la fórmula (I-A-IV-IV) por el mismo método que el descrito en el Esquema de reacción 11.
16) El compuesto representado por la fórmula (I-A-IV) en la que Cyc10 representa 4-fluoro-1,2-pirazol, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-A-IV-V):
Figure imgf000081_0003
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente, pueden prepararse como se reseñan en el Esquema de Reacción 16:
Figure imgf000082_0001
en la que todos los símbolos tienen los mismos significados descritos anteriormente.
En el Esquema de Reacción 16, el compuesto representado por la fórmula (VIII-b-IV-I) puede convertirse en el compuesto de 4-fluoro-1,2-pirazol representado por la fórmula (VMI-b-IV-M) por tratamiento con un agente de fluoración, tal como bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano en un disolvente, tal como acetonitrilo a una temperatura de aproximadamente 20 °C a 100 °C.
El compuesto representado por la fórmula (VlII-b-IV-II) puede convertirse en el compuesto representado por la fórmula (I-A-IV-V) por el mismo método que el descrito en el Esquema de reacción 11.
17) El compuesto de fórmula (I-B) se puede preparar como se indica en el esquema de reacción 17:
Esquema de reacción 17
Figure imgf000083_0001
en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente.
En el esquema de reacción 17, se puede tratar un derivado de 4-hidroxi-2-pirona 17a sustituido apropiadamente con un derivado de aminoácido 17b sustituido apropiadamente en presencia de un álcali tales como hidróxido de sodio o hidróxilo de potasio en agua a una temperatura de aproximadamente 20 °C a reflujo para dar el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula 17c.10*5
El ácido carboxílico representado por la fórmula 17c se puede convertir en el compuesto de éster correspondiente representado por la fórmula (V-B-l) mediante formación de éster y formación de grupo saliente, como se ha descrito previamente. El compuesto éster representado por la fórmula (V-B-l) se puede convertir en el compuesto representado por la fórmula (I-B) mediante los métodos descritos anteriormente.
18) El compuesto de fórmula (I-C) se puede preparar como se indica en el esquema de reacción 18:
Esquema de reacción 18
Figure imgf000084_0001
en donde todos los símbolos tienen el mismo significado descrito anteriormente.
En el esquema de reacción 18, el derivado del éster borónico sustituido apropiadamente representado por la fórmula (Vl-a), que está disponible en el comercio o que se puede preparar mediante el método descrito anteriormente, se puede convertir en un compuesto de 4-aril-6-cloropirimidina representado por la fórmula 18a usando del derivado de 2,4-dicloropirimidina representado por la fórmula IX mediante una reacción de acoplamiento de Suzuki tal como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos 4-aril-6-doropirimidina representados por la fórmula 18a se pueden hidrolizar a compuestos 4-arilpirimidinona representados por la fórmula 18b mediante tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico a una temperatura de aproximadamente 20 °C a reflujo.
Los compuestos 4-aril-pirimidinona representados por la fórmula 18b se pueden convertir a los compuestos éster representados por la fórmula (III-C-I) mediante tratamiento con agentes de alquilación representados por la fórmula 18c mediante el mismo tratamiento que se ha descrito previamente.
El compuesto éster representado por la fórmula (III-C-I) se puede convertir en el compuesto representado por la fórmula (III-C-II) mediante una reacción de formación de Cyc10'C La reacción de formación de Cyc10'C se puede llevar a cabo por los mismos métodos que se han descrito previamente.
El compuesto representado por la fórmula (MI-C-II) se puede convertir en el compuesto representado por la fórmula (I-C) por el mismo método que se ha descrito anteriormente para la reacción de formación de Cyc1.
19) El compuesto representado por la fórmula (I) en la que Y representa C(R5) y al menos uno de los R5 o R62 representan halógeno, es decir, un compuesto representado por la fórmula (I-II-1), (I-II-2) o (I-II-3):
Figure imgf000085_0001
en las que R5-1 y R62-1 representan cloro o bromo y los otros símbolos tienen los mismos significados como se han descrito anteriormente, pueden prepararse como se reseñan en el Esquema de Reacción 19:
Esquema de Reacción 19
Figure imgf000085_0002
Figure imgf000085_0006
Figure imgf000085_0003
formación de Cyc1 formación de Cyc formación de Cyc
Figure imgf000085_0004
l-N-1 (MI-2)
Figure imgf000085_0005
En el Esquema de Reacción 19, la reacción del compuesto representado por la fórmula (III) al compuesto representado por la fórmula (IN-N-1), (III-II-2) y (NI-N-3) es una reacción de halogenación.
La reacción de halogenación es bien conocida. Por ejemplo, la reacción del compuesto representado por la fórmula (III) con un agente de bromación o cloración, tal como N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida o 1,3-dicloro-5,5-dimetil-hidantoína en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, cloroformo o tetrahidrofurano de -20 °C a la temperatura de reflujo proporciona el compuesto representado por la fórmula (III-II-1), (III-II-2) y (III-N-3). El ácido carboxílico representado por la fórmula (III-II-1), (III-II-2) y (III-II-3) puede convertirse al compuesto representado por la fórmula (I-II-1), (I-II-2) y (I-II-3) respectivamente por el método como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por las reacciones o variantes modificadas de las reacciones descritas anteriormente.
Otros compuestos de partida o compuestos usados como reactivos son compuestos conocidos que pueden prepararse fácilmente mediante una combinación de métodos conocidos, por ejemplo, los métodos descritos en Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a Edición (Richard C. Larock, John Willey & Sons Inc, 1999) o Elmer J. Rauckman e t al., J. Org. Chem., vol. 41, n.° 3, 1976, pág. 564-565 etc.
En cada reacción de la memoria descriptiva, las reacciones con calentamiento, como será evidente para los expertos en la materia, pueden realizarse usando un baño de agua, un baño de aceite, un baño de arena, un bloque de calefacción o por microondas.
En cada reacción de la memoria descriptiva, puede usarse un reactivo de fase sólida que esté soportado por un polímero (por ejemplo, poliestireno, poliacrilamida, polipropileno o polietilenglicol etc.).
En cada reacción de la memoria descriptiva, los productos obtenidos pueden purificarse por técnicas convencionales. Por ejemplo, la purificación puede llevarse a cabo por destilación a presión atmosférica o reducida, cromatografía líquida de alto rendimiento con gel de sílice o silicato de magnesio, por cromatografía de capa fina, por resina de intercambio iónico, por resina scavenger, por cromatografía en columna, por lavado, trituración o recristalización. La purificación puede realizarse después de cada etapa de reacción o después de varias etapas de reacción.
En una reacción de la memoria descriptiva en la que se usa resina de poliestireno, los productos obtenidos pueden purificarse mediante técnicas convencionales. Por ejemplo, la purificación puede realizarse por lavado múltiple con un disolvente (por ejemplo, dimetilformamida, diclorometano, metanol, tetrahidrofurano, tolueno, ácido acético/tolueno, etc.).
TOXICIDAD:
La toxicidad del compuesto representado por la fórmula (I), la sal del mismo, el N-óxido del mismo o el solvato del mismo es muy bajo y, por lo tanto, puede considerarse seguro para uso farmacéutico.
APLICACIÓN A SUSTANCIAS FARMACÉUTICAS:
Los compuestos de la presente invención son terapéuticamente útiles. Por tanto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
También se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Dicha composición farmacéutica normalmente contiene hasta un 85 % en peso de un compuesto de la invención. Más normalmente, contiene hasta un 50 % en peso de un compuesto de la invención. Las composiciones farmacéuticas preferidas son estériles y libres de pirógenos. Además, las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la invención normalmente contienen un compuesto de la invención que es un isómero óptico sustancialmente puro.
Los compuestos de la presente invención normalmente se pueden administrar sistémica o localmente, habitualmente mediante administración oral o parenteral.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención se administra a un paciente. Las dosis a administrar se determinan dependiendo de, por ejemplo, la edad, el peso corporal, síntoma, el efecto terapéutico deseado, la vía de administración y la duración del tratamiento. En los adultos humanos, las dosis por persona son, generalmente, de 1 mg a 1000 mg, mediante administración oral, hasta varias veces al día y de 1 mg a 100 mg, mediante administración parenteral (preferentemente administración intravenosa), hasta varias veces al día o administración continua de 1 a 24 horas al día de la vena.
Como se ha mencionado anteriormente, las dosis a usar dependen de varias condiciones. Por lo tanto, hay casos en los que se pueden usar dosis inferiores o superiores a los intervalos especificados anteriormente.
Los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar, por ejemplo, en forma de sólido para administración oral, formas líquidas para administración oral, inyecciones, linimentos o supositorios para administración parenteral. Preferentemente, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención se administran por vía oral.
Las formas sólidas para administración oral incluyen comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos dispersables y gránulos. Las cápsulas incluyen cápsulas duras y cápsulas blandas.
En dichas formas sólidas, uno o más de los compuestos activos se pueden mezclar con vehículos (tales como lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina o almidón), aglutinantes (tal como hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona o aluminato metasilicato de magnesio), disgregantes (tal como glicolato de calcio celulosa), lubricantes (tal como estearato de magnesio), agentes estabilizantes, adyuvantes de solución (tal como ácido glutámico o ácido aspártico, agentes disgregantes, por ejemplo, almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato sódico de almidón; mezclas efervescentes, colorantes, edulcorantes, agentes humectantes, tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas y preparadas de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, por ejemplo, por medio de mezclado, granulación, formación de comprimidos, procesos de recubrimiento de azúcar de recubrimiento pelicular. Las formas sólidas pueden, si se desea, estar recubiertas por un agente de recubrimiento (tal como azúcar, gelatina, hidroxipropilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa) y pueden recubrirse con dos o más películas. Además, el recubrimiento puede incluir introducción en cápsulas de materiales absorbibles, tales como gelatina.
Las formas líquidas para administración oral incluyen soluciones farmacéuticamente aceptables, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. En dichas formas, uno o más compuestos activos se pueden disolver, suspender o emulsionar en diluyentes de uso habitual en la técnica (tales como agua purificada, etanol o una mezcla de los mismos). Además, tales formas líquidas también pueden comprender aditivos, tales como agentes humectantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, aroma, conservantes o agentes tampón. Los jarabes pueden contener como vehículos, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y / o manitol y / o sorbitol.
Las suspensiones y emulsiones pueden contener como vehículo, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico. La suspensión o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo, propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de hidrocloruro de lidocaína.
Las soluciones para inyección o infusión pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua estéril o, preferentemente, pueden estar en forma de soluciones salinas isotónicas estériles, acuosas.
Las inyecciones para administración parenteral incluyen suspensiones, emulsiones y formas sólidas acuosas estériles que se disuelven o suspenden en disolvente o disolventes para inyección inmediatamente antes del uso. En inyecciones, uno o más de los compuestos activos pueden disolverse, suspenderse o emulsionarse en disolvente o disolventes. Los disolventes pueden incluir agua destilada para inyección, solución salina, aceite vegetal, propilenglicol, polietilenglicol, alcohol tal como etanol o una mezcla de los mismos. Las inyecciones pueden comprender algunos aditivos, tales como agentes estabilizantes, adyuvantes en solución (tales como ácido glutámico, ácido aspártico o POLISORBATO 80 (marca registrada)), agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes calmantes, agentes tamponadores, conservantes. Se pueden esterilizar en una etapa final o se pueden preparar de acuerdo con métodos estériles. También se pueden fabricar en forma de formas sólidas estériles, tales como productos liofilizados, que se pueden disolver en agua estéril o en algún otro diluyente o diluyentes estériles para inyección inmediatamente antes del uso.
Otras formas para administración parenteral incluyen líquidos para uso externo, ungüentos y linimentos endérmicos, inhalaciones, pulverizaciones, supositorios y supositorios vaginales, que comprenden uno o más de los compuestos activos y pueden prepararse mediante métodos conocidos p e r se.
Las pulverizaciones pueden comprender sustancias adicionales distintas de los diluyentes, usados habitualmente, estabilizantes, tales como hidrogenosulfito de sodio y tampones capaces de impartir isotonicidad, por ejemplo, tampones isotónicos, tales como cloruro de sodio, citrato de sodio o ácido cítrico.
Efecto de la invención:
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) actúan como inhibidores potentes y selectivos del Factor XIa, con potente actividad anticoagulante y / o buena disponibilidad oral. En particular, los compuestos de la presente invención actúan como un inhibidor del Factor XIa o un inhibidor doble del factor XIa y la calicreína en plasma. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son útiles para prevenir y / o tratar enfermedades tromboembólicas. Una ventaja de los compuestos de la presente invención es que pueden proporcionar una alta actividad inhibidora contra FXIa y una potente actividad anticoagulante y / o un alto nivel de exposición en plasma después de la administración oral.
Por tanto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad tromboembólica.
La enfermedad tromboembólica se puede seleccionar, por ejemplo, del grupo que consiste en trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón o en la circulación periférica.
Más específicamente, los trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales pueden ilustrarse mediante enfermedad arterial coronaria, miocardiopatía isquémica, síndrome coronario agudo, trombosis de las arterias coronarias, complicaciones isquémicas de la angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q, infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST tratado médicamente o con la posterior intervención coronaria percutánea, angina de pecho, tal como angina de pecho estable durante el esfuerzo, angina de pecho variable, angina de pecho inestable, infarto de miocardio (por ejemplo, primer infarto de miocardio o infarto de miocardio recurrente), infarto agudo de miocardio, reoclusión y reestenosis después de cirugía de revascularización coronaria, reoclusión y reestenosis después de angioplastia cardíaca transluminal percutánea / cirugía de colocación de endoprótesis de arteria coronaria transluminal o después de terapia trombolítica para la arteria coronaria, muerte súbita isquémica. Los trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos pueden ilustrarse con trombosis venosa profunda (TVP) y / o embolia pulmonar (EP) en cirugía general mayor, cirugía abdominal, cirugía de reemplazo de cadera, cirugía de reemplazo de rodilla, cirugía de fractura de cadera, fractura múltiple, lesión múltiple, traumatismo, lesión de la médula espinal, quemaduras, unidad de cuidados intensivos, TVP y / o EP en pacientes médicos con movilidad considerablemente restringida durante la enfermedad aguda, TVP y / o EP en pacientes con quimioterapia por cáncer, TVP y / o EP en pacientes con accidente cerebrovascular, TVP sintomática o asintomática con o sin Ep , embolia pulmonar. Los trastornos tromboembólicos cerebrovasculares arteriales pueden ilustrarse por accidente cerebrovascular, ictus isquémico, accidente cerebrovascular agudo, accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilación auricular no valvular o valvular, trombosis de las arterias cerebrales, infarto cerebral, ataque isquémico transitorio (TIA), infarto lacunar, infarto cerebral trombótico aterosclerótico, embolia de la arteria cerebral, trombosis cerebral, trastorno cerebrovascular, infarto cerebral asintomático.
Los trastornos tromboembólicos venosos pueden ilustrarse con trombosis venosa intracraneal, embolia cerebral, trombosis cerebral, trombosis sinusal, trombosis sinusal venosa intracraneal, trombosis sinusal cavernosa. Los trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón o en la circulación periférica pueden ilustrarse por trombosis venosa, tromboembolia venosa sistémica, tromboflebitis, fibrilación auricular no valvular o valvular, coagulación intravascular diseminada (CID), embolia renal, aterosclerosis, aterotrombosis, enfermedad oclusiva de las arterias periféricas (EOAP), enfermedad de las arterias periféricas, embolia arterial y trombosis causada por implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que se expone la sangre a una superficie artificial (tales como catéteres, endoprótesis vasculares, válvulas cardíacas artificiales o hemodializadores) que estimulan la trombosis.
Preferentemente, el trastorno tromboembólico se selecciona de entre angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio (por ejemplo, primer infarto de miocardio o infarto de miocardio recurrente), muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, ictus, aterosclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis causada por implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que se expone la sangre a una superficie artificial (tales como catéteres, endoprótesis o válvulas cardíacas artificiales) que estimula la trombosis.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por tanto, en otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un N-óxido del mismo, o un solvato del mismo, en combinación con un segundo agente terapéutico, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad tromboembólica, en donde el segundo agente terapéutico es al menos un agente seleccionado de un segundo factor inhibidor de XIa, un agente anticoagulante, un agente antiplaquetario, un agente inhibidor de la trombina, un agente trombolítico y un agente fibrinolítico. Preferentemente, el segundo agente terapéutico es al menos un agente seleccionado entre warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular (por ejemplo, danaparoid, enoxaparina, bemiparina, dalteparina, nadroparina, parnaparina, reviparina, tinzaparina, ardeparina, adomiparina, semuloparina, RO-14 , RO-16, GCC-4401C), pentasacárido sintético (por ejemplo, fondaparinux, idraparinux, idrabiotaparinux, EP-42675, EP-217609, EP-224283), hexadecasacárido sintético (por ejemplo, SSR128428), inhibidor del factor Xa (por ejemplo, rivaroxabán, edoxabán, apixabán, betrixabán, otamixabán, darexabán, letaxabán, 813893, eribaxabán, AVE-3247, R-1663, BMS-344577, t Ak-239), inhibidor de la trombina (argatrobán, melagatrán, ximelagatran, dabigatrán, tanogitrán, dermatán, hirudina, bivalirudina, desirudina, lepirudina, NU-172, DP-4088, RWJ-671818, BL-5030), antitrombina III (por ejemplo, antitrombina III humana concentrada liofilizada, KW-3357), trombomodulina (por ejemplo, trombomodulina alfa), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, aspirina, acetaminófeno, codeína, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco, indometacina, mefenamato, droxicam, indobufeno, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, fentanilo, ketorolaco, mefenamato, morfina, fenacetina, sufentanilo), antagonista del receptor P2Y12 (por ejemplo, ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, elinogrel), inhibidor de la fosfodiesterasa III (por ejemplo, dipiridamol, cilostazol), inhibidor de la fosfodiesterasa V (por ejemplo, sildenafilo) antagonista 2 de serotonina (por ejemplo, sarpogrelato), agonista de la prostaglandina E1 (por ejemplo, alprostadilo, limaprost, ecraprost), agonista de la prostaglandina I2 (por ejemplo, ibudilast, iloprost, beraprost, epoprostenol), inhibidor de la síntesis de tromboxano A (por ejemplo, ozagrel), antagonista del receptor A2 del tromboxano (por ejemplo, seratrodast, ramatrobán, terutrobán, ifetrobán), bloqueante de la glucoproteína IIb / Illa (por ejemplo, tirofibán, eptifibatida, abciximab integrelina), antagonista del receptor 1 activado por proteasa (por ejemplo, vorapaxar) y agente fibrinolítico (por ejemplo, activador del plasminógeno tisular, anistreplasa, monteplasa, reteplasa, tenecteplasa, desmoteplasa, amediplasa, THR-100, uroquinasa, ocriplasmina, nasaruplasa p, etreptoquinasa). Preferentemente, el segundo agente terapéutico es al menos un agente antiplaquetario. Preferentemente, el (los) agente (s) antiplaquetario (s) son ticlopidina, clopidogrel, prasugrel ticagrelor, elinogrel, cilostazol, sarpogrelato, iroprost, dipiridamol, beraprost, limaprost, ozagrel, vorapaxar y/o aspirina o una combinación de los mismos.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica. En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo, y un agente terapéutico adicional. Preferentemente, el o los agentes terapéuticos adicionales más se seleccionan de agentes de apertura de canales de potasio, bloqueantes de los canales de potasio, bloqueantes de los canales de calcio, inhibidores de los intercambiadores de sodio-hidrógeno, Inhibidores de la bomba de sodiopotasio, agentes antiarrítmicos, agentes antiateroscleróticos, anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios, agentes antitrombóticos, agentes protrombolíticos, antagonistas del fibrinógeno, diuréticos, agentes antihipertensivos, inhibidores de ATPasa, antagonistas del receptor mineralocorticoide, inhibidores de fosfodiesterasa, agentes antidiabéticos, agentes antiinflamatorios, antioxidantes, moduladores de la angiogénesis, agentes anti-osteoporosis, terapias de reemplazo hormonal, moduladores de receptores de hormonas, anticonceptivos orales, agentes antiobesidad, antidepresivos, agentes ansiolíticos, agentes antipsicóticos, agentes antiproliferativos, agentes antitumorales, agentes antiulcerosos y para la enfermedad de reflujo gastroesofágico, agentes de hormona del crecimiento y/o secretagogos de la hormona del crecimiento, miméticos tiroideos, agentes antiinfecciosos, agentes antivíricos, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes reductores del colesterol/lípidos y terapias de perfil lipídico y agentes que imitan el precondicionamiento isquémico y/o el aturdimiento miocárdico o una combinación de los mismos.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además agente o agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre un agente antiarrítmico, un agente antihipertensivo, un agente antidiabético, un agente anticoagulante, un agente antiplaquetario, un agente inhibidor de la trombina, un agente trombolítico, un agente fibrinolítico, un bloqueante de los canales de calcio, un bloqueante de los canales de potasio, un agente reductor del colesterol/lípidos o una combinación de los mismos.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además agente o agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular (por ejemplo, danaparoid, enoxaparina, bemiparina, dalteparina, nadroparina, parnaparina, reviparina, tinzaparina, ardeparina , adomiparina, semuloparina, RO-14, r O-16, GCC-4401C), pentasacárido sintético (por ejemplo, fondaparinux, idraparinux, idrabiotaparinux, EP -42675, EP-217609, EP-224283), hexadecasacárido sintético (por ejemplo, SSR128428), inhibidor del factor Xa (por ejemplo, rivaroxabán, edoxabán, apixabán, betrixabán, otamixabán, darexabán, letaxabán, 813893, eribaxabán, Av E-3247, R-1663, BMS -344577, TAK-239), inhibidor de la trombina (argatroban, melagatran, ximelagatrán, dabigatrán, tanogitrán, dermatán, hirudina, bivalirudina, desirudina, lepirudina, NU-172, DP-4088, RWJ-671818, BL-5030), antitrombina III (por ejemplo, antitrombina III humana concentrada liofilizada, KW-3357), trombomodulina (por ejemplo, trombomodulina alfa), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, aspirina, acetaminófeno, codeína, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco, indometacina, mefenamato, droxicam, indobufeno, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, fentanilo, ketorolaco, mefenamato, morfina, fenacetina, sufentanilo), antagonista del receptor P2Y12 (por ejemplo, ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, elinogrel), inhibidor de la fosfodiesterasa III (por ejemplo, dipiridamol, cilostazol), inhibidor de la fosfodiesterasa V (por ejemplo, sildenafilo) antagonista 2 de serotonina (por ejemplo, sarpogrelato), agonista de la prostaglandina Ei (por ejemplo, alprostadilo, limaprost, ecraprost), agonista de la prostaglandina I2 (por ejemplo, ibudilast, iloprost, beraprost, epoprostenol), inhibidor de la síntesis de tromboxano A (por ejemplo, ozagrel), antagonista del receptor A2 del tromboxano (por ejemplo, seratrodast, ramatrobán, terutrobán, ifetrobán), bloqueante de la glucoproteína IIb / IIIa (por ejemplo, tirofibán, eptifibatida, abciximab integrelina), antagonista del receptor 1 activado por proteasa (por ejemplo, vorapaxar) y agente fibrinolítico (por ejemplo, activador del plasminógeno tisular, anistreplasa, monteplasa, reteplasa, tenecteplasa, desmoteplasa, amediplasa, THR-100, uroquinasa, ocriplasmina, nasaruplasa p, etreptoquinasa). Preferentemente, el segundo agente terapéutico es al menos un agente antiplaquetario. Preferentemente, el (los) agente (s) antiplaquetario (s) son ticlopidina, clopidogrel, prasugrel ticagrelor, elinogrel, cilostazol, sarpogrelato, iroprost, dipiridamol, beraprost, limaprost, ozagrel, vorapaxar y/o aspirina o una combinación de los mismos.
En una realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en la que el agente terapéutico adicional es un agente anti-hipertensivo seleccionado entre inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de la angiotensina 1 (AT-1), antagonistas del receptor beta-adrenérgico, antagonistas del receptor de endotelina A (ETA), antagonistas dobles del receptor ETA/AT-1 e inhibidores de la vasopepsidasa, un agente antiarrítmico seleccionado entre inhibidores de IKur, un anticoagulante seleccionado entre inhibidores de trombina, activadores de antitrombina-III, activadores de cofactor II de heparina, otros inhibidores del factor XIa, otros inhibidores de calicreína, inhibidores del activador de plasminógeno (PAI-1), inhibidores del inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (TAFI), inhibidores del factor VIIa, inhibidores del factor IXa, inhibidores del factor XIIa e inhibidores del factor Xa o un agente antiagregante plaquetario seleccionado entre bloqueantes de glucoproteína Ilb/IIIa, antagonistas del receptor 1 activado por proteasa, antagonistas del receptor 4 activado por proteasa, inhibidores de la fosfodiesterasa III, inhibidores de la fosfodiesterasa V, agonistas de la prostaglandina E1, agonistas de la prostaglandina I2, inhibidores de la síntesis de tromboxano A, antagonistas del receptor del tromboxano A2, antagonistas del receptor P2Y1, antagonistas del receptor P2Y12, antagonistas del receptor del tromboxano, inhibidores de la ciclooxigenasa 1, antagonistas de la glucoproteína VI, antagonistas de la glucoproteína Ib, antagonistas del producto génico 6 específico de la detención del crecimiento y aspirina, o una combinación de los mismos.
En una realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en la que los agentes terapéuticos adicionales son un agente anti-plaquetas o una combinación de los mismos.
Mejor modo de realizar la invención
La presente invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos y Ejemplos biológicos, pero no se limita a los mismos.
El tiempo de ejecución, los disolventes y las condiciones de columna usadas en el
análisis de c L/EM de los siguientes Ejemplos se indica usando un superíndice a, b, c, d, e o f agregado a los resultados analíticos que corresponde a las siguientes condiciones:
a. tiempo de ejecución de 3 minutos; ácido fórmico al 0,1 % en agua y ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo como fases móviles, Waters Atlantis® dC18, 2,1 mm x 50 mm, columna de 3 pm
b. tiempo de ejecución de 7 minutos; ácido fórmico al 0,1 % en agua y ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo como fases móviles, Waters Atlantis® dC18, 2,1 mm x 100 mm, columna de 3 pm
c. tiempo de ejecución de 4,5 minutos; ácido fórmico al 0,1 % en agua y ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo como fases móviles, Waters Atlantis® dC18, 3 mm x 50 mm, columna de 3 pm
d. tiempo de ejecución de 6 minutos; ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua y ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo como fases móviles, Waters Xterra® EM C18, 3 mm x 50 mm, columna de 5 pm
e. tiempo de ejecución de 5,5 minutos; ácido fórmico al 0,1 % en agua y ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo como fases móviles, Phenomenex® Kinetex-XB® C18, 2,1 mm x 100 mm, columna de 1,7 pm
f. tiempo de ejecución de 1,5 minutos; ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua y ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo como fases móviles, Waters ACQUITY UPLC® BEH C18, 2,1 mm x 30 mm, columna de 1,7 pm
g. tiempo de ejecución de 7 minutos; bicarbonato de amonio 2 mM en agua como fase móvil A y acetonitrilo como fase móvil B, Phenomenex® Gemini® C18, 2,0 mm x 100 mm, columna de 3 pm
Los disolventes entre paréntesis descritos en la separación cromatográfica y TLC muestran los disolventes eluyentes o reveladores, y las proporciones de los disolventes usados se dan como mezclas porcentuales en separaciones cromatográficas o t Lc . Cuando un compuesto se describe como secado, se usó sulfato de magnesio o sódico anhidro. Los solventes entre paréntesis en RMN muestran los disolventes usados en la medición. DMSO representa dimetilsulfóxido; CDCh representa cloroformo deuterado. Las siguientes abreviaturas se usan para indicar los espectros de RMN 1H: s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuarto), a. (amplio), ap. (aparente), osc. (oscurecido).
Incluyendo compuestos en los siguientes ejemplos, los compuestos usados en la presente especificación se nombraron comúnmente usando un programa informático capaz de nombrar de acuerdo con las reglas de la IUPAC;
ACD/Name® fabricado por Advanced Chemistry Development Inc., JChem para Excel o MarvinSketch fabricado por ChemAxon Ltd., o nomenclatura de IUPAC. En cada uno de los siguientes Ejemplos, el nombre del compuesto objetivo del Ejemplo se describe posteriormente con el número del Ejemplo, y el compuesto a veces se denomina "compuesto del título".
Los siguientes Ejemplos son Ejemplos de Preparación/Referencia:
1-40, 43, 44, 46-49, 51, 54, 55, 58, 62-64, 68-70, 72, 73, 77, 78, 80, 84, 90, 91, 94, 97, 100-102, 105, 108 (1) y (2), 110, 116, 117, 119, 134, 139, 141, 149, 153, 158, 159, 161, 162, 174, 176-180, 182 (1) y (2), 187-189, 191, 193,194, 201-205, 208, 209, 212, 215, 219, 224, 225, 227, 228 (1) y (2), 229, 234, 237, 238 (1) y (2), 239, 242, 243, 246-248,
250-253, 255, 257, 258, 267-269, 274 (1) y (2), 280-283, 287, 288, 291, 292, 294, 296, 297, 299, 300, 302, 304, 305, 307, 311, 313, 315, 316, 320-322, 324, 333-336, 339, 340, 344, 361, 364, 372, 374, 375, 378, 379, 381, 383 (1) a
(3), 384, 393 (1) y (2), 395, 396, 406, 409, 417-419, 421, 422, 433, 440, 441,448, 449, 452, 455, 456, 470, 481,485, 487, 489, 491, 495 (2), 497, 505-507, 511-513, 523, 524, 533, 534, 535, 538, 541, 544, 550, 551, 553, 554, 559, 560, 565, 568, 569, 578 (1) y (2), 580, 581,583, 589, 590, 595, 596, 599-602, 604, 606 (1) y (2), 609-611, 617, 619, 620, 622, 623, 637, 638, 640, 641, 644, 645, 648, 649, 653, 655, 658, 659, 661, 662 (1) y (2), 663 (1) y (2), 665-667, 673, 674, 675 (1) y (2), 676-678, 680 (1) y (2), 681 (1) y (2), 682 (1) y (2), 687, 688, 691, 692, 704, 708, 712-715, 723, 726, 743-746, 753-756, 762, 768, 774, 793, 802, 815-817, 826, 831, 835, 838 (1) y (2), 839, 841-843, 853 (1) y (2), 868, 891, 895, 902, 904, 905, 907 y 916.
Ejemplo 1: (2S)-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-pirrol-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000091_0001
A una solución de diclorometano (500 ml) de 5-oxo-L-prolinato de etilo (51,2 g) se le añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio (50,5 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción enfriada (0 °C), se le añadió secuencialmente una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (350 ml) y agua (50 ml) seguido de la extracción con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron dando el compuesto del título que tiene las siguientes propiedades físicas (42,2 g).
TLC: Fr 0,50 (acetato de etilo).
Ejemplo 2: 8-metil (3S)-7-h¡drox¡-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡droindol¡z¡n-3.8-d¡carbox¡lato de 3-etilo
Figure imgf000091_0002
El compuesto preparado en el Ejemplo 1 (42,2 g) se combinó con 3-oxopentanodioato de dimetilo (42,9 g) y trietilamina (2,40 ml) y la mezcla se agitó a 120 °C durante 3 horas. Después de la refrigeración, esta dio el compuesto del título en bruto que tenía las siguientes propiedades físicas (85,6 g).
CL/EM tR 1,55 minutos; EM (ES+) m/z 282 (M+H) a.
Ejemplo 3: ácido (3S)-7-h¡drox¡-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3.8-d¡carboxíl¡co
Figure imgf000091_0003
Al compuesto preparado en el Ejemplo 2 (150,9 g), se le añadió hidróxido sódico 2 M (1130 ml) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 6 M y el sólido se retiró por filtración. La torta de filtro se lavó secuencialmente con agua y diclorometano, después se secó al vacío. El filtrado se concentró a 850 ml y el sólido se retiró por filtración. El lavado y el secado de la torta de filtro como se detalla anteriormente dio el compuesto del título en dos lotes que tenían las siguientes propiedades físicas (31,7 g).
CL/EM tR 0,50 minutos; EM (ES+) m /z 240 (M+H)a.
Ejemplo 4: ácido (3S)-7-h¡drox¡-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3-carboxíl¡co
Figure imgf000091_0004
Al compuesto preparado en el Ejemplo 3 (31,7 g), se le añadieron secuencialmente ácido clorhídrico 6 M (1140 ml) y ácido clorhídrico 12 M (200 ml) y la mezcla se agitó a 140 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró y el sólido se destiló azeotrópicamente con tolueno a sequedad dando el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (29,1 g).
CL/EM tR 0,63 minutos; EM (ES+) m /z 196 (M+H)a.
Ejemplo 5: (3S)-7-h¡drox¡-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000092_0001
A una suspensión de etanol (115 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 4 (29 g), ácido sulfúrico concentrado (0,96 ml) se añadió y la mezcla se agitó a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (29,4 g).
CL/EM tR 1,21 minutos; EM (ES+) m /z 224 (M+H)a.
Ejemplo 6: (3S)-S-oxo-7-([(trifluorometil)sulfonil1oxi}-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000092_0002
A una solución de N,N-dimetilformamida (190 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 5 (29,4 g), se le añadieron secuencialmente trietilamina (21,2 ml) y 1,1,1-tr¡fluoro-N-fen¡l-N-[(tr¡fluoromet¡l)sulfonil]metanosulfonam¡da (49,4 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (400 ml) seguido de la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 20 al 50 % en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (31,3 g).
CL/EM tR 1,89 minutos; EM (ES+) m /z 356 (M+H)a.
Ejemplo 7: (3S)-7-(2-am¡no-5-clorofen¡l)-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000092_0003
A una solución de 1,4-dioxano (625 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 6 (31,3 g) se le añadieron 4-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (22,4 g) y fluoruro de cesio (33,5 g) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se desgasificó con nitrógeno, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2,6 g) y la mezcla de reacción se agitó a 105 °C durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (700 ml) seguido de la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 25% al 100 % en heptanos, después metanol del 1 al 5 % en acetato de etilo) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (24,3 g). CL/EM tR 1,87 minutos; EM (ES+) m /z 333 (M+H)a.
Ejemplo 8: ácido (3S)-7-(2-am¡no-5-clorofen¡l)-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3-carboxíl¡co
Figure imgf000093_0001
A una solución de metanol (120 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 7 (12 g), se le añadió hidróxido sódico 2 M (72 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El metanol se retiró a presión reducida y se añadió ácido clorhídrico 2 M hasta que la solución fue de pH 4. La solución se extrajo con acetato de etilo seguido de una mezcla 1:1 de 2-propanol y cloroformo y las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (10,1 g).
CL/EM tR 1,58 minutos; EM (ES+) m /z 305 (M+H)a.
Ejemplo 9: ácido (3S)-7-r5-cloro-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡droindol¡z¡n-3-carboxíl¡co
Figure imgf000093_0002
A una solución de ácido acético glacial (150 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 8 (9.3 g) se le añadió ortoformiato de trimetilo (10 ml) seguido después de 30 minutos por azida sódica (5.93 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Además. se añadieron ortoformiato de trimetilo (1.7 ml) y azida sódica (1.0 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante unas 16 horas adicionales. A la mezcla de reacción enfriada (0 °C). se le añadió gota una solución de nitrito sódico (5.32 g) en agua (50 ml) durante 30 minutos y la mezcla se agitó a 0°C durante una hora adicional seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. se secaron y se concentraron. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (10.9 g).
CL/EM tR 1.54 minutos; EM (ES+) m /z 358 (M+H)a.
Ejemplo 10: (3S)-7-(2-(b¡sr(terc-butox¡)carbon¡l1am¡no}-5-clorofen¡l)-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡droindol¡z¡n-3-carbox¡lato de etilo
A una solución de tetrahidrofurano (220 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 7 (10 g) se le añadieron secuencialmente dicarbonato de di-terc-butilo dicarbonato (14.7 g). trietilamina (8.2 ml) y 4-dimetilaminopiridina (0.73 g) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacción. se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenosulfato potásico (400 ml) seguido de la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. se secaron y se concentraron para obtener el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (16.8 g).
CL/EM tR 2.29 minutos; EM (ES+) m /z 555 (M+Na). 533 (M+H). 433 (M-CO2C(CH3)a+H)a.
Ejemplo 11: ácido (3S)-7-(2-(r(terc-butox¡)carbon¡l1am¡no}-5-clorofen¡l)-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡droindol¡z¡n-3-carboxíl¡co
A una solución de metanol (80 ml) del compuesto en bruto preparado en el Ejemplo 10 (17.6 g) se le añadió hidróxido sódico 2 M (66 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua (200 ml) seguido de la extracción con diclorometano. A la capa acuosa. se le añadió ácido clorhídrico 2 M (66 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera. se secaron y se concentraron para obtener el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (12.1 g).
CL/EM tR 1.85 minutos; EM (ES+) m /z 405 (M+H)a.
Ejemplo 12: ácido 7-h¡drox¡-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡droindol¡z¡n-3-carboxíl¡co
A un fundido en agitación de 2,4,6-triclorofenol (98,2 g) a 100 °C se le añadió el compuesto preparado en el Ejemplo 3 (29,7 g). La mezcla se calentó lentamente to 180 °C mientras se producía el desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se mantuvo a 180 °C durante 48 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente y suspender el residuo en diclorometano (200 ml). El sólido se recogió por filtración y se añadió a un segundo fundido de 2,4,6-triclorofenol (98,2 g) a 100 °C. La mezcla de reacción se agitó a 180 °C durante un adicional de 24 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente y suspendiendo el residuo en diclorometano (200 ml). El sólido se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (24,3 g).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 10,53 (s a, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,43 (d, 1H), 4,78 (dd, 1H), 2,98 (dd, 2H), 2,46 -2,37 (m, 1H), 2,16 -2,05 (m, 1H).
Ejemplo 13: et¡l-7-h¡drox¡-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡droindol¡z¡n-3-carbox¡lato
El compuesto preparado en el Ejemplo 12 (18,9 g) se trató como se detalló en el Ejemplo 5 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (21,5 g).
CL/EM tR 1,19 minutos; EM (ES+) m /z 224 (M+H)a
Ejemplo 14: etil-5-oxo-7-(r(trifluorometil)sulfonilloxi}-1,2,3,5-tetrahidroindilizin-3-carboxilato
El compuesto preparado en el Ejemplo 13 (20 g) se trató como se detalló en el Ejemplo 6 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (31,8 g).
CL/EM tR 1,89 minutos; EM (ES+) m /z 356 (M+H)a.
Ejemplo 15: et¡l-7-í2-am¡no-5-clorofen¡l)-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3-carbox¡lato
El compuesto preparado en el Ejemplo 14 (25,1 g) se trató como se detalló en el Ejemplo 7 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (23,8 g).
CL/EM tR 1,81 minutos; EM (ES+) m /z 333 (M+H)a.
Ejemplo 16: ácido 7-í2-am¡no-5-clorofen¡l)-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3-carboxíl¡co
El compuesto preparado en el Ejemplo 15 (2,0 g) se trató como se detalló en el Ejemplo 8 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (1,83 g).
CL/EM tR 1,56 minutos; EM (ES+) m /z 305 (M+H)a.
Ejemplo 17: ácido 7-r5-cloro-2-í1H-1.2.3.4-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3-carboxíl¡co
El compuesto preparado en el Ejemplo 16 (1,28 g) se trató como se detalló en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (1,17 g).
CL/EM tR 1,54 minutos; EM (ES+) m /z 358 (M+H)a.
Ejemplo 18: 7-(2-(bisr(terc-butoxi)carbonillamino}-5-clorofenil)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-3-carboxilato de etilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 15 (21,8 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 10 para dar el compuesto del título en bruto que tenía las siguientes propiedades físicas (32,9 g).
CL/EM tR 2,30 minutos; EM (ES+) m /z 555 (M+Na), 533 (M+H), 433 (M-CO2C(CHa)3+H)a
Ejemplo 19: ácido 7-(2-(r(terc-butoxi)carbonillamino}-5-clorofenil)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-3-carboxílico
El compuesto preparado en el Ejemplo 18 (32,9 g) se trató como se detalló en el Ejemplo 11 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (20,5 g).
CL/EM tR 1,84 minutos; EM (ES+) m /z 405 (M+Na)a.
Ejemplo 20: 2-r4-íbenc¡lox¡)-2-oxo-1.2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1-¡llacetato de terc-butilo
A una solución de tetrahidrofurano (700 ml) de 4-benciloxipiridona (25 g), se le añadieron secuencialmente tercbutóxido potásico (15 g), bromuro de tetrabutilamonio (2 g) y bromoacetato de tere-butilo (18 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (500 ml) seguido de la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (35 g).
CL/EM tR 1,96 minutos; EM (ES+) m /z 316 (M+H)a.
Ejemplo 21: 2-r4-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1-¡llacetato de terc-butilo
A una solución de etanol (300 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 20 (20 g) se le añadió paladio al 5 %-carbono (4,05 g) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (14,3 g).
CL/EM tR 1,42 minutos; EM (ES+) m /z 226 (M+H)a.
Ejemplo 22: 2-{2-oxo-4-[(triflurometano)sulfoniloxi1-1.2-dihidropiridin-1-il}acetato de terc-butilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 21 (14.3 g) se trató como se detalló en el Ejemplo 6 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (16.2 g).
CL/EM tR 1.97 minutos; EM (ES+) m /z 301 (M-C(CH3)a+H)a.
Ejemplo 23: 2-[4-(2-amino-5-clorofenil)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-1-il1acetato de terc-butilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 22 (6.4 g) se trató como se detalló en el Ejemplo 7 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (7.0 g).
CL/EM tR 1.95 minutos; EM (ES+) m /z 335 (M+H)a.
Ejemplo 24: 2-{4-[5-cloro-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1il)fenil1-2-oxo-1.2-dihidropiridin-1-il}acetato de terc-butilo
A una solución de ácido acético glacial (100 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 23 (7.0 g) se le añadió ortoformiato de trimetilo (6.9 ml) seguido después de 30 minutos por azida sódica (4.1 g) y la mezcla de agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción. se le añadió agua (100 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera saturada. se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 50 al 100% en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (6.5 g).
CL/EM tR 1.90 minutos; EM (ES+) m /z 410 (M+Na)a.
Ejemplo 25: ácido 2-{4-[5-cloro-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1il)fenil1-2-oxo-1.2-dihidropiridin-1-il}acético
A una solución de 1.4-dioxano (100 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 24 (6.5) se le añadió ácido clorhídrico 1 M (84 ml) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente la mitad del volumen original y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (4.1 g).
CL/EM tR 1.48 minutos; EM (ES+) m /z 332 (M+H)a.
Ejemplo 26: 2-[4-(benciloxi)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-1-il1-3-fenilpropanoato de terc-butilo
A una solución de tetrahidrofurano (150 ml) enfriada (-78 °C) del compuesto preparado en el Ejemplo 20 (15.3 g) se le añadió bromuro de bencilo (7.76 ml) seguido de una solución 1 M de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (52.2 ml) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 90 minutos. A la mezcla de reacción enfriada (­ 78 °C). se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (150 ml) seguido de agua (150 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 10 al 30% en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (11.8 g).
CL/EM tR 2.39 minutos; EM (ES+) m /z 406 (M+H)a.
Ejemplo 27: ácido 2-{4-[5-cloro-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-il)fenil1-2-oxo-1.2-dihidropiridin-1-il}-3-fenilpropanoico
La misma operación como en el Ejemplo 21 ^ Ejemplo 22 ^ Ejemplo 23 ^ Ejemplo 24 ^ Ejemplo 25 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 26 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 1.84 minutos; EM (ES+) m /z 422 (M+H)a.
Ejemplo 28: (2S)-2-[4-(benciloxi)-2-oxopiridin-1(2H)-il1-3-fenilpropanoato de metilo
A una solución de tetrahidrofurano (70 ml) de 4-benciloxipiridona (10.8 g). se le añadieron secuencialmente tercbutóxido potásico (6.64 g) y bromuro de tetrabutilamonio (0.87 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción enfriada (0 °C). se le añadió una solución de tetrahidrofurano (70 ml) de (2R)-3-fenil-2-{[(trifluorometil)-sulfonil1oxi}propanoato de metilo [Tetrahedron 51(38). 10513 (1995)1 (16.8 g) durante 30 minutos. después la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción. se le añadió agua (150 ml) seguido de la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 50 % al 75% en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (12.7 g).
TLC: Fr 0.60 (acetato de etilo al 50 % en heptanos).
Ejemplo 29: (2S)-2-[4-(2.5-d¡clorofen¡l)-2-oxop¡rid¡n-1(2H)-¡l1-3-fen¡lpropanoato de metilo
La misma operación como en el Ejemplo 21 ^ Ejemplo 22 ^ Ejemplo 23 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 28 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 23 en la operación, se usó ácido 2,5-diclorofenilborónico).
CL/EM tR 2,33 minutos; EM (ES+) m /z 402 (M+H)a.
Ejemplo 30: ácido 2-[4-(2.5-diclorofenil)-2-oxopiridin-1(2H)-il1-3-fenilpropanoico
A una solución 1:1 de metanol y tetrahidrofurano (18 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 29 (0.71 g) se le añadió hidróxido sódico 1 M (4.4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua (50 ml) seguido de la extracción con terc-butil metil éter. La capa acuosa se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera. se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0.64 g).
CL/EM tR 4.33 minutos; EM (ES+) m /z 388 (M+H)b.
Ejemplo 31: 2-[4-(2-(bis[(terc-butoxi)carbonil1amino}-5-clorofenil)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-1-il1acetato de terc-butilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 23 (4.53 g) se trató como se detalló en el Ejemplo 10 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (4.13 g).
CL/EM tR 2.47 minutos; EM (ES+) m /z 557 (M+Na)a.
Ejemplo 32: ácido 2-[4-(2-(bis[(terc-butoxi)carbonil1amino}-5-clorofenil)-2-oxo-1.2-dihidropiridin-1-il1acético
El compuesto preparado en el Ejemplo 31 (0.96 g) se trató como se detalló en el Ejemplo 30 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0.76 g).
CL/EM tR 1.79 minutos; EM (ES+) m /z 379 (M+H)a.
Ejemplo 33: 3-(5-cloro-2-nitrofen¡l)-3-oxopropanoato de etilo
A una solución de tolueno (100 ml) de ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico (12 g) se le añadió cloruro de tionilo (10 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y se retiró cloruro de tionilo residual por destilación azeotrópica con tolueno. A una solución de diclorometano (550 ml) enfriado (0 °C) del residuo se le añadieron secuencialmente 2.2-dimetil-1.3-dioxano-4. 6-diona (7.5 g) y 4-dimetilaminopiridina (23 g) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacción. se le añadió ácido clorhídrico 1 M (100 ml) y la capa de diclorometano se asiló. La capa de diclorometano se lavó. ácido clorhídrico 1 M (100 ml x 2). agua (100 ml x 2) y salmuera (100 ml). se secó y se concentró. A una solución de tolueno (100 ml) del residuo se le añadió etanol (25 ml) y la mezcla se agitó en un sistema cerrado herméticamente a 85 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 0 al 30 % en hexanos) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (2.5 g).
CL/EM tR 2.83 minutos; EM (ES') m /z 270 (M-H)c.
Ejemplo 34: 2-(5-cloro-2-nitrofenil)-4-oxo-4.6.7.8-tetrahidropirrolo[1.2-a1pirimidin-6-carboxilato de etilo
A una solución de o-xileno (20 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 33 (2 g) se le añadieron secuencialmente 1.8-diazabiciclo[5.4.01undec-7-eno (4.1 ml) y (2S)-5-aminopirrolidin-2-carboxilato de etilo [J. Org. Chem. 52 (26).
5717 (1987)1 (12 g) y la mezcla se agitó a 130 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 0 al 30 % en hexanos) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0.35 g).
CL/EM tR 2.71 minutos; EM (ES+) m /z 364 (M+H)c.
Ejemplo 35: 2-(2-am¡no-5-clorofen¡l)-4-oxo-4.6.7.8-tetrah¡drop¡rrolo[1.2-a1p¡rim¡d¡n-6-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000096_0001
A una solución de acetato de etilo (15 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 34 (0.35 g) se ele añadieron secuencialmente dihidrato de cloruro de estaño (II) (0.73 g) y HCl 6 M (1 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 horas. A la mezcla de reacción. se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (25 ml) seguido de la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se trituró con pentano y el sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,26 g).
CL/EM tR 2,53 minutos; EM (ES+) m /z 334 (M+H)c.
Ejemplo 36: N-(4-cloro-2-(6-metil-4-oxo-4H,6H,7H,8H-pirrolo[1,2-alpirimidin-2-il}fenil)carbamato de terc-butilo
A una solución de terc-butanol (10 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 35 (0,45 g) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,17 g) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo obtenido purificado por cromatografía en columna (acetato de etilo del 0 al 30 % en hexanos) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,40 g).
CL/EM tR 3,35 minutos; EM (ES+) m /z 434 (M+H)c.
Ejemplo 37: ácido 2-(2-([(terc-butoxi)carbonillamino}-5-clorofenil)-4-oxo-4H,6H,7H,8H-pirrolo[1,2-alpirimidin-6-carboxílico
A una solución de tetrahidrofurano (5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 36 (0,19 g) se le añadió hidróxido sódico 2 M (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo obtenido se disolvió en agua (5 ml). A la solución acuosa, se le añadió hidrogenosulfato potásico a pH de 5 - 6. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,13 g).
CL/EM tR 2,88 minutos; EM (ES+) m /z 406 (M+H)c.
Ejemplo 38: 2-(2-([(terc-butoxi)carbonillamino}-5-clorofenil)-4-oxo-4H,6H,7H,8H-pirrolo[1,2-alpirimidin-6-carboxilato de 2-(4-[(metoxicarbonil)aminolfenil}-2-oxoetilo
A una solución de acetonitrilo (15 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 37 (0,62 g) y [4-(bromoacetil)-fenil]carbamato de metilo [J. Am. Chem. Soc. 119(10), 2453 (1997)] (0,46 g) se le añadió carbonato potásico (0,53 g) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (metanol al 0 -2 % en diclorometano) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,60 g).
CL/EM tR 3,40 minutos; EM (ES+) m /z 597 (M+H)c
Ejemplo 39: N-(4-cloro-2-[6-(5-(4-[(metoxicarbonil)aminolfenil}-1H-imidazol-2-il)-4-oxo-4H,6H,7H,8H-pirrolo[1,2-alpirimidin-2-illfenil}carbamato de terc-butilo
A una solución de tolueno (10 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 38 (0,60 g) se le añadió acetato amónico (0,78 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en agua y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 -45 % en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,41 g)
CL/EM tR 2,59 minutos; EM (ES+) m /z 577 (M+H)c.
Ejemplo_____40_____ N-(4-(2-[2-(2-amino-5-clorofenil)-4-oxo-4H,6H,7H,8H-pirrolo[1,2-alpirimidin-6-ill-1H-imidazol-5-il}fenil)carbamato de metilo
A una solución de diclorometano (5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 39 (100 mg) se le añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (15 ml) seguido de la extracción en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (65 mg).
CL/EM tR 2,05 minutos; EM (ES+) m /z 477 (M+H)c.
Ejemplo 41: [4-(2-(2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-alpirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-¡l)fenillcarbamato de metilo
Figure imgf000098_0001
A una solución de ácido acético glacial (1 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 40 (60 mg) se le añadió ortoformiato de trietilo (60 j l ) seguido después de 30 minutos por azida sódica (25 mg) y la mezcla se agitó en un tubo cerrado herméticamente a 65 °C durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (metanol al 0 -5 % en diclorometano) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (20 mg).
CL/EM tR 3,07 minutos; EM (ES+) m /z 530 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d^ 89,45 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,25 (s a, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,72 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,37 -3,24 (osc. m, 1H), 2,97 -2,87 (m, 1H), 2,73 -2,62 (m, 1H), 2,43 -2,33 (m, 1H).
Ejemplo______42______í4-(2-{7-í5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-5-oxo-1.2,3.5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-4-¡l)fenil1carbamato de metilo
Figure imgf000098_0002
La misma operación como en el Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. CL/EM tR 3,04 minutos; EM (ES+) m /z 529 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,37 (s, 1H), 7,78 -7,73 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,24 (s a, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,83 -5,72 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,52 -3,41 (m, 1H), 3,17 -3,08 (m, 1H), 2,71 -2,59 (m, 1H), 2,54 -2,44 (m, 1H).
Ejemplo 43: N-(4-cloro-2-r3-(5-(4-r(metoxicarbonil)amino1fenil}-1H-imidazol-2-il)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-7-illfeniltcarbamato de terc-butilo
La misma operación como en el Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 1,75 minutos; EM (ES+) m /z 576 (M+H)a.
Ejemplo_______ 44_______ N-(4-cloro-2-r3-(4-cloro-5-(4-r(metoxicarbonil)amino1fenil}-1H-imidazol-2-il)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-7-il1fenil}carbamato de terc-butilo
Una solución de tetrahidrofurano (20 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 43 (0,20 g) se enfrió a 0 °C y se añadió N-clorosuccinimida (70 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se enfrió a 0 °C y se añadió además N-clorosuccinimida (35 mg). La mezcla se agitó durante un adicional de 24 horas, se le añadió agua (20 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 40 al 50 % en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,16 g).
TLC: Fr 0,27 (acetato de etilo).
Ejemplo 45: r4-(4-cloro-2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil1carbamato de metilo
La misma operación como en el Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 2,75 minutos; EM (ES+) m /z 563 (M+H)c
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 811,23 (s a, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,68 -7,28 (m, 5H), 7,23 (d, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 5,71 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,52 -3,35 (m, 1H), 3,28 -3,18 (m, 1H), 3,06 -2,92 (m, 1H), 2,53 -2,35 (m, 1H).
Ejemplo 46: 3-(2-[7-(2-([(terc-butoxi)carbonil1amino}-5-clorofenil)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-3-il1-1H-imidazol-5-¡Dbenzoato de metilo
La misma operación como en el Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 38 en la operación, se usó 3-(bromoacetil)benzoato de metilo se usó en lugar de [4-(bromoacetil)-fenil1carbamato) de metilo.
CL/EM tR 2,87 minutos; EM (ES') m /z 559 (M-H)c.
Ejemplo 47: 3-(2-[7-(2-([(terc-butoxi)carbonil1amino}-5-clorofenil)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-3-il1-4-cloro-1H-imidazol-5-il}benzoato de metilo
Una solución de diclorometano (25 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 46 (0,25 g) se enfrió a 0 °C y se añadió N-clorosuccinimida (72 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 30 al 35% en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,10 g). CL/EM tR 3,44 minutos; EM (ES+) m /z 595 (M+H)c.
Ejemplo 48: 3-(2-[7-(2-amino-5-clorofenil)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-3-il1-4-cloro-1H-imidazol-5-il}benzoato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 47 (0,25 g) se trató como se detalló en el Ejemplo 40 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,20 g).
CL/EM tR 3,05 minutos; EM (ES+) m /z 495 (M+H)c.
Ejemplo 49: ácido 3-(2-[7-(2-amino-5-clorofenil)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-3-il1-4-cloro-1H-imidazol-5-il}benzoico
A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 48 (0,14 g) en una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano y agua (4 ml) se le añadió monohidrato de hidróxido de litio (24 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente la mitad del volumen original y el residuo acuoso se acidificó a pH 2-3 mediante la adición en porciones de hidrogenosulfato potásico seguido de la extracción en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,12 g).
CL/EM tR 2,71 minutos; EM (ES+) m /z 481 (M+H)c.
Ejemplo 50: ácido 3-(4-cloro-2-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)benzoico
El compuesto preparado en el Ejemplo 49 (75 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 41 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (60 mg).
CL/EM tR 2,65 minutos; EM (ES+) m /z 534 (M+H), 506 (M-N2+H)c
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 13,20 (s a, 1H), 9,1 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,89 -7,77 (m, 3H), 7,60 (t, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,59 (dd, 1H), 3,34 -3,23 (osc. m, 1H), 3,07 -2,90 (m, 1H), 2,56 -2,40 (m, 1H), 2,30 -2,20 (m, 1H).
Ejemplo 51: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡ncarbox¡lato de 2-oxo-2-feniletilo
A una solución de N,N-dimetilformamida (3 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 9 (100 mg) se le añadió carbonato potásico (151 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución de 2-bromo-1-feniletan-1-ona (72 mg) en N,N-dimetilformamida (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título en bruto que tenía las siguientes propiedades físicas (193 mg).
CL/EM tR 1,97 minutos; EM (ES+) m /z 476 (M+H)a.
Ejemplo 52: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-(5-fen¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-2.3-d¡h¡dro(1H)-¡ndol¡z¡nona
A una suspensión de tolueno (5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 51 (193 mg) se le añadieron secuencialmente ácido acético glacial (0,50 ml) y acetato amónico (231 mg) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (10 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (metanol al 5 % en acetato de etilo) seguido de cromatografía líquida de alto rendimiento (acetonitrilo del 5 al 100 % en hidrogenocarbonato de amonio acuoso 2 mM) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (54,5 mg).
CL/EM tR 3,20 minutos; EM (ES+) m /z 456 (M+H)b
El análisis de RMN mostró una relación 2:1 de tautómeros.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 6 11,19 y 10,77 (s a, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,78 -7,73 (m, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,57 -7,52 (m, 1H), 7,52 -7,43 (m, 2H), 7,42 -7,31 (m, 2H), 7,27 -7,15 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 5,92 -5,79 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,54 -3,25 (m, 2H), 3,01 (dd, 1H), 2,53 -2,39 (m, 1H).
Ejemplo 53: 4-(5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-1-r(5-fenil-1H-imidazol-2-il)metil-2(1H)--piridona
La misma operación que en el ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 se llevó a cabo a partir del compuesto preparado en el ejemplo 25 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes.
CL/EM tR 3,16 minutos; MS (ES+) m /z 430 (M+H) a
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 6 9,69 (s, 1H), 7,80 (app, a, s, 3H), 7,75-7,62 (m, 3H), 7,50 (a, s, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,17 (t, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,86 (dd, 1H), 5,09 (s, 2H).
Ejemplo 54: N-(4-cloro-2-n-[(5-{4-[(metoxicarbonil)amino1fenil}-1H-imidazol-2-il)metil1-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-¡l}fenil)carbamato de terc-butilo
La misma operación como en el Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 32 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 1,69 minutos; EM (ES+) m /z 550 (M+H)a.
Ejemplo 55: N-[4-(2-{[4-(2-amino-5-clorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il1metil}-1H-imidazol-5-il)fenil1carbamato de metilo
A una solución de 1,4-dioxano (0,75 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 54 (109 mg) se le añadió ácido clorhídrico 4 M en dioxano (0,75 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (78 mg).
CL/EM tR 1,54 minutos; EM (ES+) m /z 450 (M+H)a
Ejemplo 56: (4-r2-((4-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il-fenil)-2-oxo-1(2H)-piridinil-1-metil)-1H-imidazol-4-il1fenil}carbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 55 (78 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 41 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (40 mg).
CL/EM tR 3,04 minutos; MS (ES+) m /z 503 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 69,70 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 7,83 -7,78 (m, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,57 -7,35 (m, 4H), 6,29 (s, 1H), 5,89 (d, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,66 (s, 3H).
Ejemplo_______57_______ (4-r5-cloro-2-((4-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil-1H-imidazol-4-¡l1fen¡l}carbamato de metilo
Figure imgf000100_0001
El compuesto preparado en el Ejemplo 56 (72 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 47 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (16,2 mg).
CL/EM tR 3,96 minutos; MS (ES+) m /z 537 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 89,76 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,84 -7,79 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,63 (a, s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 6,26 (d, 1H), 5,88 (dd, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 58: 2-r4-(2-(b¡sr(terc-butox¡)carbon¡l1am¡no}-5-clorofen¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1-¡l1butanoato de terc-butilo
A una soluc¡ón de tetrah¡drofurano (25 ml) enfr¡ada (-78 °C) del compuesto preparado en el Ejemplo 31 (2,5 g) se le añad¡ó hexamet¡ld¡s¡laz¡da de l¡t¡o 1 M en tetrah¡drofurano (5,61 ml) y la mezcla se ag¡tó a -78 °C durante 30 m¡nutos. A la mezcla de reacc¡ón enfr¡ada (-78 °C), se le añad¡ó yodoetano (0,45 ml) y la mezcla se ag¡tó a -78 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacc¡ón enfr¡ada (-78 °C), se le añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o segu¡do de la extracc¡ón en acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de et¡lo del 10% al 20% en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (2,37 g).
CL/EM tR 2,62 m¡nutos; EM (ES+) m /z 585 (M+Na)a.
Ejemplo 59: (4-r2-(1-(445-cloro-2-( 1 H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2-oxo-1(2H)-p¡r¡d¡n¡l}prop¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)fen¡l)carbamato de met¡lo
La misma operac¡ón que en el Ejemplo 25 ^ Ejemplo 9 ^ Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 58 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes. CL/EM tR 3,54 m¡nutos; MS (ES+) m /z 531 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,32 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 7,84 -7,77 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 7,68 -7,39 (m, 5H), 6,24 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,92 (dd, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,28 - 1,85 (m, 2H), 0,79 (t, 3H).
Ejemplo_____ 60_____ {4-r5-cloro-2-(1-f4-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-2-oxo-1(2H)-p¡r¡d¡n¡l}prop¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l1fen¡l1carbamato de met¡lo
El compuesto preparado en el Ejemplo 59 (200 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 47 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (42,5 mg).
CL/EM tR 4,22 m¡nutos; MS (ES+) m /z 565 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 12.69 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.85-7.78 (m, 3H), 7.67 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 6.24 (d, 1H), 6.04 -5.86 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.23 -1.83 (m, 2H), 0.79 (t, 3H).
Ejemplo 61: (4-r2-(1-(4-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2-oxo-1(2H)-p¡r¡d¡n¡l)et¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l1fen¡l)carbamato de met¡lo
La misma operac¡ón que en el Ejemplo 58 ^E jem plo 25 ^-Ejemplo 9 ^ Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 31 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 58 en la operac¡ón, se usó yodometano).
CL/EM tR 3,16 m¡nutos; MS (ES+) m /z 517 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,29 (a, s, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,60 (a, s, 1H), 7,87 -7,76 (m, 3H), 7,67 (d, 2H), 7,60 -7,38 (m, 4H), 6,25 (s, 1H), 6,12 (q, 1H), 5,90 (d, 1H), 3,66 (s,3H), 1,64 (d, 3H).
Ejemplo 62: 2-r4-(benc¡lox¡)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1-¡l1prop-2-enoato de et¡lo
A una soluc¡ón de d¡clorometano (25 ml) de prop-2-¡noato de et¡lo (0,61 ml), se le añad¡eron secuenc¡almente 4-(benc¡lox¡)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (1,0 g) y tr¡fen¡lfosf¡na (0,20 g) a 0 °C y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (1,0 g).
CL/EM tR 1,87 m¡nutos; EM (ES+) m /z 300 (M+H)a.
Ejemplo 63: 1-r4-(benc¡lox¡)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1-¡l1c¡clopropano-1-carbox¡lato de et¡lo
A una soluc¡ón de d¡met¡lsulfóx¡do (8 ml) de yoduro de tr¡met¡lsulfoxon¡o (0,91 g), se le añad¡ó h¡druro sód¡co (0,16 g, d¡spers¡ón al 60 % en ace¡te m¡neral) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡nutos. Se añad¡ó una soluc¡ón de d¡met¡lsulfóx¡do (6 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 62 (1,0 g) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacc¡ón, se le añad¡ó agua (50 ml) segu¡do de la extracc¡ón con acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (0,39 g).
CL/EM tR 1,88 m¡nutos; EM (ES+) m /z 314 (M+H)a.
Ejemplo 64: ác¡do 1-r4-(benc¡lox¡)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1-¡l1c¡clopropano-1-carboxíl¡co
El compuesto preparado en el Ejemplo 63 (0,39 g) se trató como se detalló en el Ejemplo 8 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,27 g).
CL/EM tR 1,64 minutos; EM (ES-) m /z 284 (M-H)a.
Ejemplo_______65_______(4-[2-(1-(4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2-oxo-1(2H)-piridinil}ciclopropil)-1H-imidazol-5-illfenillcarbamato de metilo
La misma operación que en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 21 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 41 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 64 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó [4-(bromoacetil)-fenil]carbamato de metilo [J. Am. Chem. Soc. 119(10), 2453 (1997)1).
CL/EM tR 3,10 minutos; MS (ES+) m /z 529 (M+H) a
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 11,72 (a, s, 1H), 9,69 (s, 1H), 9,59 (a, s, 1H), 7,84 -7,80 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,40 (a. d, 2H), 7,35 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 5,79 (dd, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,63 (a, s, 2H), 1,38 (a. s, 2H).
Ejemplos 66 (1) y 66 (2): (4-[2-(1-(4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2-oxo-1(2H)-piridinil)-2-feniletil)-1H-imidazol-4-¡UfeniDcarbamato de metilo y [4-(2-(1-[4-(2-carbam¡m¡dam¡do-5-clorofen¡l)-2-oxo-1(2H)-p¡rid¡n¡l1-2-pen¡let¡lo)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)fenil1carbamato acetato de metilo
La misma operación que en el Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 27 para obtener los productos del título en una proporción 5: 2 que tienen las propiedades siguientes.
Ejemplo 66 (1):
CL/EM tR 3,63 minutos; MS (ES+) m /z 593 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,25 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 7,85-7,78 (m, 3H), 7,76 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,48 -7,38 (m, 3H), 7,25 (t, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,33 -6,21 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,90 (d, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,56 -3,46 (m, 2H),
Ejemplo 66(2):
CL/EM tR 3,50 minutos; MS (ES+) m /z 582 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,24 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,48 -7,42 (m, 5H), 7,37 (s, 1H), 7,30 -7,17 (m, 5H), 7,19 -7,13 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,79 -3,53 (m, 2H), 1,88 (s, 3H).
Ejemplo 67: (4-[5-cloro-2-(1-(4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2-oxo-1(2H)-piridinil}-2-feniletil)-1H-imidazol-4-¡UfeniDcarbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 66 (1) (38 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 47 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (16,8 mg).
CL/EM tR 4,51 minutos; MS (ES+) m /z 627 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,77 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 7,84 -7,78 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,27 (t, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,25 (t, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,93 (dd, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,56 -3,35 (m, 2H).
Ejemplo 68: 2-nitro-5-(1H-p¡razol-1-¡l)an¡lina
A una solución de N,N-dimetilformamida (4 ml) de 5-cloro-2-nitroanilina (200 mg) se le añadieron 1H-pirazol (316 mg) e hidróxido potásico (98 mg) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 20 horas. A la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se le añadió agua (10 ml) seguido de la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 0 al 50 % en heptanos) para obtener el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (52 mg).
CL/EM tR 1,71 minutos; EM (ES+) m /z 205 (M+H)a.
Ejemplo 69: 4-(1H-p¡razol-1-¡l)benceno-1,2-d¡am¡na
A una solución 4:1 de etanol:agua (2 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 68 (52 mg) se le añadió una solución saturada acuosa de solución de cloruro de amonio (0,5 ml) y polvo de hierro (113 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró. El residuo se trituró con diclorometano y el precipitado formado se aisló por filtración dando el compuesto del título con las siguientes propiedades físicas (49 mg).
CL/EM tR 0,70 minutos; EM (ES+) m /z 175 (M+H)a.
Ejemplo 70: N-r2-am¡no-4-í1H-p¡razol-1-¡hfen¡l1-2-(4-r5-cloro-2-í1H-1.2.3.4-tetrazol-1-¡hfen¡l1-2-oxo-1.2-dih¡drop¡r¡d¡n-1-¡l}-3-fen¡lpropanam¡da
A una soluc¡ón de N,N-d¡met¡lformam¡da (1 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 69 (49 mg) y el compuesto preparado en el Ejemplo 27 (55 mg) se le añad¡eron hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o (59,67 mg) y d¡¡soprop¡let¡lam¡na (40 pl) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. A la mezcla de reacc¡ón, se le añad¡ó agua (5 ml) segu¡do de la extracc¡ón con acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron y después se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de et¡lo del 0 al 50 % en heptanos) para obtener el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (29 mg).
CL/EM tR 1,98 m¡nutos; EM (ES+) m /z 578 (M+H)a.
Ejemplo 71: 4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1 ¡l)fen¡l1-1-(2-fen¡l-1-[5-(1 H-p¡razol-1-¡l)-1H-benz¡m¡dazol-2-¡l1et¡l}-2(1 H)-p¡r¡d¡nona
Una soluc¡ón de ác¡do acét¡co glac¡al (1 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 70 (29 mg) se ag¡tó a 60 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacc¡ón enfr¡ada (0 °C), se le añad¡ó secuenc¡almente h¡dróx¡do de sod¡o 2 M (2 ml) y agua (2 ml) segu¡do de extracc¡ón en acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía líqu¡da de alta resoluc¡ón (5 a 100 % de aceton¡tr¡lo en h¡drogenocarbonato de amon¡o 2 mM) para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (5 mg).
CL/EM tR 4,07 m¡nutos; MS (ES+) m /z 560 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,20 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,96 (a, s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,84 -7,68 (m, 5H), 7,65 (a, s, 1H), 7,31 (t, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,53 (t, 1H), 6,47 -6,36 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,90 (dd, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,46 (dd, 1H).
Ejemplo 72: 2-[4-(2.5-d¡clorofen¡l)-2-oxo-1.2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1-¡l1-N-[2-(4-n¡trofen¡l)-2-oxoet¡l1-3-fen¡lpropanam¡da
A una soluc¡ón de p¡r¡d¡na (8 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 30 (0,63 g) e h¡drato de clorh¡drato de 2-am¡no-1-(4-n¡trofen¡l)etanona (0,46 g) se le añad¡ó clorh¡drato de N-[3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l]-N'-et¡lcarbod¡¡m¡da (0,40 g) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 horas. A la mezcla de reacc¡ón, se le añad¡ó ác¡do clorhídr¡co 0,5 M (50 ml) segu¡do de la extracc¡ón con acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de et¡lo del 5 % al 50 % en heptanos) para obtener el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (0,64 g).
TLC: Fr 0,13 (acetato de et¡lo al 50 % en heptanos).
Ejemplo 73: 4-(2.5-d¡clorofen¡l)-1-(1-[4-(4-n¡trofen¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2-fen¡let¡l)-1.2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-2-ona
A una soluc¡ón de o-x¡leno (50 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 72 (0,62 g) se le añad¡ó acetato amón¡co (0,87 g) y la mezcla se ag¡tó a 150 °C durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se suspend¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato sód¡co (100 ml) segu¡do de la extracc¡ón en acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de et¡lo del 10% al 50 % en heptanos) para obtener el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (0,61 g).
TLC: Fr 0,11 (acetato de et¡lo al 50 % en heptanos).
Ejemplo 74: 1-(1-[5-(4-am¡nofen¡l)-1H-¡m¡dazoI-2-¡l1-2-fen¡let¡l)-4-(2.5-d¡clorofen¡l)-2(1H)-p¡r¡d¡nona
A una soluc¡ón del compuesto preparado en el Ejemplo 73 (0,30 g) en una mezcla 8:1:1 de etanol, soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o y agua (7,5 ml) se le añad¡ó polvo de h¡erro (0,25 g) y la mezcla se ag¡tó a 50 °C durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te® y el f¡ltrado se concentró. El res¡duo obten¡do se suspend¡ó en agua y se extrajo en acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (acetato de et¡lo al 50 % en heptano) para obtener el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (0,27 g).
CL/EM tR 3,63 m¡nutos; MS (ES+) m /z 501 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 87.89 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (app. a. s, 2H), 7.25­ 7.19 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 7.18 -7.13 (m, 1H), 6.73 (d, 2H), 6.48 (d, .1H), 6.43 (d, 1H), 6.42 (a. s, 1H), 3.78 -3.59 (m, 1H), 3.59 -3.37 (m, 1H).
Ejemplo 75: [4-(2-^-[4-(2.5-d¡clorofen¡l)-2-oxo-1(2H)-p¡r¡d¡n¡l1-2-fen¡let¡l}-1H-¡m¡dazol-4-¡l)fen¡l1carbamato de met¡lo
A una soluc¡ón en d¡clorometano (2,5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 74 (0,26 g) se le añad¡ó secuenc¡almente cloroform¡ato de met¡lo (50 pl) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (135 pl) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó agua (20 ml), segu¡do de extracc¡ón con d¡clorometano. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. A una solución en metanol (2,5 ml) del residuo, se le añadió hidróxido sódico 1 M (0,51 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua (30 ml) seguido de extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (10 % a 50 % de acetato de etilo en heptanos) para obtener el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (0,22 g).
CL/EM tR 4,18 minutos; MS (ES+) m /z 559 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d^ 87,93 (a, s, 1H), 7,70 (a, s, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,27 -7,19 (m, 4H), 7,19 -7,12 (m, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,55-6,30 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,80 -3,62 (m, 1H), 3,53 (app. a. s, 1H).
Ejemplo 76: [4-[5-cloro-2-n-[4-(2,5-diclorofenil)-2-oxo-1(2H)-piridinil1-2-feniletil}-1H-imidazol-4-il)fenil1carbamato de metilo
A una solución de acetonitrilo (3,5 ml) del compuesto preparado en el ejemplo 75 (0,195 g) se le añadió 1-cloropirrolidin-2,5-diona (50 mg) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 5,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (5 % a 50 % de acetato de etilo en heptanos) para obtener el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (52 mg).
CL/EM tR 5,09 minutos; MS (ES+) m /z 593 (M+H)b
1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 87,94 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,26 -7,21 (m, 4H), 7,21 -7,15 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,42 (t, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,65 (dd, 1H), 3,45 (dd, 1H).
Ejemplo 77: N-(4-propanoilfen¡l)carbamato de metilo
A una solución de diclorometano (10 ml) de 1-(4-aminofenil)propan-1-ona (0,25 g), se le añadieron secuencialmente piridina (0,27 ml) y cloroformiato de metilo (0,15 ml) se añadieron y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (25 ml) seguido de la extracción con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con ácido clorhídrico 1 M, agua y salmuera, se secaron y se concentraron para obtener el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,23 g).
CL/EM tR 1,68 minutos; EM (ES+) m /z 208 (M+H)a.
Ejemplo 78: N-[4-(2-bromopropanoil)fenil1carbamato de metilo
A una solución de ácido acético glacial (10 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 77 (0,23 g) se le añadió tribromuro de piridinio (0,35 g) seguido de una solución de hidrógeno bromuro al 33 % en peso en ácido acético (0,15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y se añadió una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico (25 ml) al residuo seguido de la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron y se concentraron para obtener el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,29 g).
CL/EM tR 1,87 minutos; EM (ES+) m /z 286 y 288 (M+H)a.
Ejemplo 79: ácido fórmico -[4-(2-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetral'iidro-3-indolizinilM- metil-1H-¡m¡dazol-5-il)fen¡l1carbamato de metilo (1:1)
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La misma operación como en el Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 19 para obtener el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 38 en la operación, el compuesto preparado en el Ejemplo 78 se usó en la etapa correspondiente al Ejemplo 41 en la operación, se usó cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100 % (ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0,1 %)] para dar el producto del título en forma de la sal de ácido fórmico).
CL/EM tR 3,00 minutos; EM (ES+) m /z 543 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 11,92 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,51 (s a, 1H), 7,80 -7,79 (m, 3H), 7,52 -7,39 (m, 4H), 5,97 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,57 -5,55 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,36 -3,34 (osc. m, 1H), 3,00 -2,96 (m, 1H), 2,51 -2,49 (osc. m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,19 (s a ap., 1H).
Ejemplo 80: N-[4-(2-bromobutano¡l)fen¡l1carbamato de metilo
La misma operación como en el Ejemplo 77 ^ Ejemplo 78 se realizó a partir de la 1-(4-aminofenil)butan-1-ona para obtener el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 2,00 minutos; EM (ES+) m /z 300 y 302 (M+H)a.
Ejemplo 81 (1) y compuesto 81 (2): ácido fórmico -[4-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5- tetrahidro-3-indolizinil}-4-etil-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo (1:1) y ácido fórmico - (4-{2-[7-(5-cloro-2-formamidofenil)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil1-4-etil-1H-imidazol-5-il}fenil)carbamato de metilo (1:1)
Figure imgf000105_0001
La misma operación como en el Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 19 para obtener los compuestos del título que tenían las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 38 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 80. En la etapa correspondiente al Ejemplo 41 en la operación, se usó cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100% B (ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0,1 %)] para dar los productos del título en una relación 4:1 en forma de sus sales de ácido fórmico).
Ejemplo 81 (1):
CL/EM tR 3,10 minutos; EM (ES+) m/z 557 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 11,93 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,51 (s a, 1H), 7,80 -7,78 (m, 3H), 7,50 -7,37 (m, 4H), 5,97 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,57 (d, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,36 -3,34 (osc. m, 2H), 3,00 -2,95 (m, 1H), 2,73 -2,71 (m, 1H), 2,51 -2,49 (osc. m, 1H), 2,31 -2,27 (m, 1H), 1,19 (t, 3H).
Ejemplo 81 (2):
CL/EM tR 3,04 minutos; EM (ES+) m /z 532 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 811,93 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,49 -7,41 (m, 6 H), 6,27 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,65 (d, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,36 -3,34 (osc. m, 3H), 3,17 -3,12 (m, 1H), 2,72 -2 ,70 (m, 2H), 1,18 (t, 3H).
Ejemplo 82: ácido fórmico -(4-[2-((4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2-oxo-1(2H)piridinil}metil)-4-metil-1H-imidazol-5-il1 fenil} carbamato de metilo (1:1)
La misma operación que en el Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 25 para obtener el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 38 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 78. En la etapa correspondiente al Ejemplo 39 en la operación, se usó cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100 % de fase móvil B (ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo) en la fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0,1 %)] para dar el producto del título como la sal de ácido fórmico).
CL/EM tR 3,03 minutos; MS (ES+) m /z 517 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 11,98 (a, s), 9,70 (s, 1H), 9,63 (a, s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,86 -7,73 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,46 (app, a, s, 4H), 6,27 (d, 1H), 5,88 (dd, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 83: ácido fórmico -(4-[2-((4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2-oxo-1(2H)- piridinil)metil)-4-etil-1H-imidazol-5-il]fenil}carbamato de metilo (1:1)
Figure imgf000106_0001
La misma operación que en el Ejemplo 38 ^ Ejemplo 52 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 25 para obtener el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 38 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 80. En la etapa correspondiente al Ejemplo 39 en la operación, se usó cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100 % de fase móvil B (ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0,1 %)] para dar el producto del título como la sal de ácido fórmico).
CL/EM tR 3,11 minutos; MS (ES*) m /z 531 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,99 (a, s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,63 (a, s, 1H), 8,26 (a, s, 1H), 7,88 -7,76 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,45 (app, a, d, 4H), 6,28 (d, 1H), 5,87 (dd, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,69 (app, a, s, 2H), 1,17 (t, 3H).
Ejemplo 84: 7-(2-[[(terc-butoxi)carbonil1amino}-5-clorofenil)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-3-carboxilato de 2-oxo-2-(2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndol-5-¡l)et¡lo
A una solución de acetonitrilo (4 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 19 (0,35 g) se le añadieron 5-(bromoacetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (0,25 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,22 ml) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 16 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió agua seguido de la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título en bruto que tenía siguientes propiedades físicas (0,67 g).
CL/EM tR 1,99 minutos; EM (ES+) m /z 578 (M+H)a
Ejemplo 85: 5-(2-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil)-1H-imidazol-4-il)-1,3-dih¡dro-2H-indol-2-ona
Figure imgf000106_0002
La misma operación que en el Ejemplo 39 ^-Ejemplo 55 ^ Ejemplo 41 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 84 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes.
CL/EM t.R 2,80 minutos; MS (ES+) m /z 511 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 812,05 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,48 (a, s, 1H), 7,95-7,63 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,50 (a, s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,62 (dd, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,45-3,30 (obs, m, 1H), 2,99 (ddd, 1H), 2,54 -2,43 (obs, m, 1H), 2,33 (app. a. s, 1H).
Ejemplo 86: 6-(2-T7'-[5-cloro-2-( 1H-tetrazol-1-il)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-4-il)-3,4-dihidro-2( 1 H)-quinol¡nona
La misma operación que en el Ejemplo 84 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 84 en la operación, se usó 6-(bromoacetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona).
CL/EM tR 2,88 minutos; MS (ES+) m /z 525 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,09 (a, s, 1H), 10,08 (a, s, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,84 -7,75 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,38 (a, s, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,63 (d, 1H), 3,42 -3,34 (obs, m, 1H), 3,01 (ddd, 1H), 2,91 (t, 2H), 2,56 -2,49 (obs, m, 1H), 2,46 (t, 2H), 2,35-2,26 (m, 1H).
Ejemplo 87: 6-(4-cloro-2-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3,4-dih¡dro-2( 1H)-quinol¡nona
El compuesto preparado en el Ejemplo 86 (0,10 g) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (0,11 g).
CL/EM tR 3,84 minutos; MS (ES+) m /z 559 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,78 (a, s, 1H), 10,20 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,90 -7,76 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,56 (dd 1H), 3,35-3,23 (obs, m, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,93 (t, 2H), 2,62 -2,42 (obs, m, 3H), 2,23-2,14 (m, 1H).
Ejemplo 88: 6-[2-({4-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1-il)fenil1-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il1-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona
La misma operación que en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó 6-(bromoacetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona).
CL/EM tR 2,89 minutos; MS (ES+) m /z 499 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,38 (s, 1H), 7,78 -7,74 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,54 (a, s, 1H), 7,50 (a, d, 1H), 7,33 (a, s, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,05 (dd, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,61 (t, 2H).
Ejemplo 89: 6-[4-cloro-2-((4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il1-3,4-dihidro-2(1H) quinolinona
El compuesto preparado en el Ejemplo 88 (100 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (38 mg).
CL/EM tR 3,69 minutos; MS (ES+) m /z 533 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,86 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 7,87 -7,77 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 7,49 (s 1H), 7,47 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,88 (dd, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,96 -2,87 (m, 2H), 2,57 -2,47 (obs, m, 2H).
Ejemplo 90: N-(4-acetil-2-fluorofenil)carbamato de metilo
A una solución de N,N-dimetilformamida (9 ml) de N-(2-fluoro-4-yodofenil)carbamato de metilo [J. Med. Chem.
48(18), 5823 (2005)1 (1,20 g) se le añadieron propano-1,3-diilbis(difenilfosfano) (0,10 g), diacetato de paladio (II) (28 mg) y una solución acuosa 3 M de carbonato potásico (2,28 ml). La mezcla se repartió equitativamente a través de cuatro microrrecipientes ondulados y todos se desgasificaron con nitrógeno durante 5 minutos. A cada mezcla de reacción, se le añadió n-butil vinil éter (0,66 ml) y las mezclas de reacción se irradiaron en condiciones de microondas (100 W) a 100 °C durante 30 minutos. Las mezclas de reacción se combinaron y se concentraron. El residuo se suspendió en tetrahidrofurano (12 ml) y ácido clorhídrico 1 M (12 ml), se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 2% al 100% en heptanos) para proporcionar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,49 g).
CL/EM tR 1,57 minutos; EM (ES+) m /z 212 (M+H)a.
Ejemplo 91: N-[4-(2-bromoacetil)-2-fluorofen¡l1carbamato de metilo
A una solución de ácido acético glacial (16 ml) enfriada a (5 °C) del compuesto preparado en el Ejemplo 90 (0,49 g) se le añadió una solución de bromuro de hidrógeno al 33 % en peso en ácido acético (0,32 ml) seguido de tribromuro de piridinio (0,73 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución saturada de bicarbonato sódico acuoso (100 ml) seguido de la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y después se concentraron. El residuo se trituró con una mezcla 1:1 de acetato de etilo y heptano y el precipitado se aisló por filtración para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,44 g).
CL/EM tR 1,79 minutos; EM (ES+) m /z 290 y 292 (M+H)a.
Ejemplo 92: r4-(2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-fluorofenillcarbamato de metilo
La misma operación como en el Ejemplo 84 ^ Ejemplo 39 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 84 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 91). CL/EM tR 3,31 minutos; EM (ES+) m /z 547 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,37 (s, 1H), 7,81 (s a, 1H), 7,77 -7,73 (m, 2H), 7,72 -7,68 (m, 1H), 7,53 -7,43 (m, 2H), 7,42 -7,34 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,52 -3,41 (m, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,65 (cd, 1H), 2,52 (s a ap., 1H).
Ejemplo 93: r4-(4-cloro-2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-fluorofenillcarbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 92 (160 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 47 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (40 mg).
CL/EM tR 4,19 minutos; EM (ES+) m /z 581 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 813,03 (s a, 1H), 9,71 (s, 1H), 9,48 (s a, 1H), 7,86 -7,80 (m, 2H), 7,80 -7,72 (m, 2H), 7,59 -7,48 (m, 2H), 5,99 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,57 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,31 -3,24 (osc. m, 1H), 3,00 (ddd, 1H), 2,58 -2,54 (osc. m, 1H), 2,24 -2,17 (m, 1H).
Ejemplo 94: N-r4-(2-bromoacetil)-3-fluorofenil1carbamato de metilo
La misma operación como en el Ejemplo 77 ^ Ejemplo 90 ^ Ejemplo 91 se realizó a partir de la 4-bromo-3-fluoroanilina para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 87,86 (t, 1H), 7,50 (dd, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,80 (s a, 1H), 4,42 (d, 2H), 3,75 (s, 3H).
Ejemplo 95: r4-(2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-fluorofenillcarbamato de metilo
La misma operación como en el Ejemplo 84 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41 se realizó a partir del comparado preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 84 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 94). CL/EM tR 3,36 minutos; EM (ES+) m /z 547 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,25 (s, 1H), 7,72 (s a ap., 1H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,60 -7,56 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,19 (s a, 1H), 7,06 (s a ap., 1H), 6,04 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,70 (dd, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,39 -3,30 (m, 1H), 3,01 (ddd, 1H), 2,53 (cd, 1H), 2,41 (s a, 1H).
Ejemplo 96: r4-(4-cloro-2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-fluorofenillcarbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 95 (125 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (25 mg).
CL/EM tR 4,19 minutos; EM (ES+) m /z 581 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,81 (s a, 1H), 10,09 (s a, 1H), 9,72 (s, 1H), 7,88 -7,78 (m, 3H), 7,60 -7,41 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,59 (dd, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,30 -3,23 (m, 1H), 2,98 (ddd, 1H), 2,55-2,44 (osc. m, 1H), 2,24 -2,16 (m, 1H).
Ejemplo 97: N-r4-(2-bromoacetil)-3-metilfenil1carbamato de metilo
La misma operación como en el Ejemplo 77 ^ Ejemplo 90 ^ Ejemplo 91 se realizó a partir de la 4-bromo-3-metilanilina para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 1,83 minutos; EM (ES+) m /z 286 y 288 (M+H)a.
Ejemplo 98: r4-(2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-metilfenillcarbamato de metilo
La misma operación como en el Ejemplo 84 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41 se realizó a partir del comparado preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
(Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 84 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 97). CL/EM tR 3,07 minutos; EM (ES+) m /z 543 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d^ 89,25 (s, 1H), 7,67 -7,61 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,22 (m, 3H), 6,91 (s a, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,70 (dd, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,39 -3,29 (m, 1H), 3,00 (ddd, 1H), 2,58 -2,48 (m, 1H), 2,38 (s a ap., 1H), 2,25 (s, 3H).
Ejemplo 99: r4-(4-cloro-2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-metilfenillcarbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 98 (90 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (48 mg).
CL/EM tR 3,18 minutos; EM (ES+) m /z 577 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,26 (s, 1H), 7,66 -7,62 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,30 (s ap., 1H), 7,26 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,60 (dd, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,40 -3,31 (m, 1H), 3,01 (ddd, 1H), 2,54 (cd, 1H), 2,37 -2,30 (m, 1H), 2,15 (s, 3H).
Ejemplo 100: N-(3-etilfenil)carbamato de metilo
Se trató 3-etilanilina (4,0 g) como se detalla en el Ejemplo 77 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (5,9 g).
CL/EM tR 1,90 minutos; EM (ES+) m /z 180 (M+H)a.
Ejemplo 101: N-(4-acetil-3-etilfen¡l)carbamato de metilo
A una solución de dicloroetano (7 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 100 (0,50 g) se le añadieron cloruro de acetilo (0,21 ml) y tricloruro de aluminio (0,93 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción, se le añadió cautelosamente agua enfriada con hielo (5 ml) seguido de la extracción en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 7 % al 60 % en heptanos) para proporcionar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,43 g).
CL/EM tR 2,13 minutos; EM (ES+) m /z 222 (M+H)a.
Ejemplo 102: N-r4-(2-bromoacetil)-3-etilfenil1carbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 101 (0,41 g) se trató como se detalló en el Ejemplo 91 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,41 g).
CL/EM tR 1,96 minutos; EM (ES+) m /z 300 y 302 (M+H)a.
Ejemplo 103: r4-(2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1 -il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-etilfenillcarbamato de metilo
La misma operación como en el Ejemplo 84 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41 se realizó a partir del comparado preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 84 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 102).
CL/EM tR 3,18 minutos; EM (ES+) m /z 557 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 8 9,36 (s, 1H), 7,77 -7,72 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,45-7,26 (m, 3H), 7,11 -6,84 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,82 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,51 -3,40 (m, 1H), 3,12 (dd, 1H), 2,72 (c, 2H), 2,69 -2,59 (m, 1H), 2,51 (s a ap., 1H), 1,15 (s a ap., 3H).
Ejemplo 104: r4-(4-cloro-2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-etilfenil1carbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 103 (40 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (26,7 mg).
CL/EM tR 4,21 minutos; EM (ES+) m /z 591 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,38 (s, 1H), 7,78 -7,74 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,45 (s ap., 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,70 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,51 -3,42 (m, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,71 -2,62 (m, 1H), 2,59 (c, 2H), 2,47 -2,40 (m, 1H), 1,10 (t, 3H).
Ejemplo 105: N-r4-(2-bromoacetil)-3-clorofenil1carbamato de metilo
La misma operación como en el Ejemplo 77 ^ Ejemplo 90 ^ Ejemplo 91 se realizó a partir de la 4-bromo-3-cloroanilina para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 1,89 minutos; EM (ES+) m /z 306 (M+H)a.
Ejemplo 106: r3-cloro-4-(2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de metilo
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 84 ^ Ejemplo 39 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 84 en la operac¡ón, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 105).
CL/EM tR 3.38 m¡nutos; EM (ES+) m /z 563 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89.37 (s. 1H). 7,77 -7,73 (m. 3H). 7,73 -7,66 (m. 2H). 7,53 (s a ap., 1H). 7,36 (s a ap., 1H). 6,16 (s. 1H). 6,10 (s. 1H). 5.83 (dd. 1H). 3,77 (s. 3H). 3,53 -3,42 (m. 1H). 3,12 (ddd, 1H). 2,70 -2,60 (m. 1H).
2.54 (s a ap.. 1H).
Ejemplo______ 107:______ (3-cloro-4-r2-((4-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2-oxo-1(2H)-p¡r¡d¡n¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l}carbamato de met¡lo
La m¡sma operac¡ón que en el Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 25 para obtener el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes. (Nota; en la etapa correspondente al Ejemplo 38 en la operac¡ón, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 105).
CL/EM tR 3,03 m¡nutos; MS (ES+) m /z 537 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 8 12,28 (a. s. 1H). 9,85 (a. s. 1H). 9,71 (s. 1H). 7,91 (d. 1H). 7,86 -7,77 (m. 3H). 7,73 (d. 1H). 7,63 (app, a. s. 1H). 7,58 (s. 1H). 7,41 (dd. 1H). 6,30 (app, a. s. 1H). 5,87 (dd. 1H). 5,11 (s. 2H). 3,68 (s. 3H). Ejemplo 108(1) y Ejemplo 108(2): N-r4-(2-bromoacet¡l)-3-metox¡fen¡l1carbamato de met¡lo y N-r2-bromo-4-(2-bromoacet¡l-5-metox¡fen¡l1carbamato de met¡lo
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 77 ^ Ejemplo 90 ^ Ejemplo 91 se real¡zó a part¡r de la 4-bromo-3-metox¡an¡l¡na para dar una mezcla 3:5 de los compuestos del título que tenían las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas. Ejemplo 108 (1):
CL/EM tR 1,82 m¡nutos; EM (ES+) m /z 302 y 304 (M+H)a.
Ejemplo 108 (2):
CL/EM tR 2,10 m¡nutos; EM (ES+) m /z 379, 381, 383 (M+H)a.
Ejemplo 109(1) y Ejemplo 109(2): r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-3-metox¡fen¡l1carbamato de met¡lo y r2-bromo-4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-5-metox¡fen¡l1carbamato de met¡lo
La m¡sma operac¡ón como en el Ejemplo 84 ^ Ejemplo 39 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 17 para dar los compuestos del título en una relac¡ón 2:1 que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 84 en la operac¡ón, se usó la mezcla 3:5 de los compuestos preparados en el Ejemplo 108).
Ejemplo 109 (1):
CL/EM tR 3,12 m¡nutos; EM (ES+) m /z 559 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 8 11,97 (s. 1H). 9,70 (s. 1H). 9,69 (s. 1H). 7,88 -7,78 (m. 4H). 7,31 (d. 1H). 7,27 (s.
1H). 7,04 (dd. 1H). 5,99 (s. 1H). 5,96 (s. 1H). 5,63 (dd. 1H). 3,83 (s. 3H). 3,66 (s. 3H). 3,30 -3,21 (m. 1H). 3,00 (dd.
1H). 2,48 -2,41 (m. 1H). 2,39 -2,32 (m. 1H).
Ejemplo 109 (2):
CL/EM tR 3,59 m¡nutos; EM (ES+) m /z 637 y 639 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 8 12,15 (s. 1H). 9,70 (s. 1H). 8,89 (s. 1H). 8,06 (s. 1H). 7,85-7,77 (m. 3H). 7,45 (d.
1H). 7,25 (s. 1H). 5,99 (s. 1H). 5,95 (s. 1H). 5,64 (dd. 1H). 3,87 (s. 3H). 3,66 (s. 3H). 3,45-3,38 (m. 1H). 3,02 (dd. 1H).
2.54 -2,46 (osc. m. 1H). 2,43 -2,35 (m. 1H).
Ejemplo 110: N-r4-(2-bromoacet¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1carbamato de met¡lo
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 77 ^ Ejemplo 90 ^ Ejemplo 91 se real¡zó a part¡r de la 4-bromo-3-tr¡fluoromet¡lan¡l¡na para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 1,38 m¡nutos; EM (ES+) m /z 340 y 342 (M+H)a.
Ejemplo 111: r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-3 (trifluorometil)fenillcarbamato de metilo
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.(Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 110).
CL/EM tR 3,59 minutos; EM (ES+) m /z 597 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d^ 89,36 (s, 1H), 7,95 (s a, 1H), 7,78 -7,72 (m, 2H), 7,73 -7,66 (m, 2H), 7,62 -7,50 (m, 1H), 7,13 (s a, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,82 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,53 -3,40 (m, 1H), 3,16 -3,07 (m, 1H), 2,70 -2,59 (m, 1H), 2,53 (s a ap., 1H).
Ejemplo 112: [4-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)-3-(trifluoromet¡l)fen¡llcarbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 111 (50 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (25 mg).
CL/EM tR 4,29 minutos; EM (ES+) m /z 631 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,38 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,78 -7,74 (m, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,72 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,48 -3,39 (m, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,72 -2,60 (m, 1H), 2,45-2,36 (m, 1H).
Ejemplo 113: aminoato del ácido 4-(2-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-¡midazol-4-¡l)benzo¡co
Figure imgf000111_0001
La misma operación como en el Ejemplo 84 ^ Ejemplo 39 ^ Ejemplo 37 ^ Ejemplo 55 ^ Ejemplo 41 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 84 en la operación, se usó 4-(2-bromoacetil)benzoato de metilo [J. Am. Chem. Soc. 122(39), 9361 (2000)1. En la etapa correspondiente al Ejemplo 41 en la operación, se usó cromatografía líquida de alto rendimiento (acetonitrilo del 5 al 100% en hidrogenocarbonato de amonio acuoso 2 mM) para dar el producto del título en forma de la sal de amonio.
CL/EM tR 3,13 minutos; EM (ES+) m /z 500 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,70 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,85 - 7,72 (m, 5H), 7,64 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,64 (dd, 1H), 3,45 - 3,30 (osc. m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,58 - 2,45 (osc. m, 1H), 2,34 (s a ap., 1H).
Ejemplo______114:_____ 4-(2-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-4-il)benzamida
A una solución de N,N-dimetilformamida (2 ml) compuesto preparado en el Ejemplo 113 (88 mg) se le añadieron hexafluorofoafato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (87 mg), cloruro de amonio (47 mg) y N,N-diisopropiletilamina (145 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió agua seguido de la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido en la concentración se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento (acetonitrilo del 5 al 100% en agua) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (33,2 mg).
CL/EM tR 2,89 minutos; EM (ES+) m /z 499 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,22 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 7,90 (s a, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,81 - 7,77 (m, 3H), 7,76 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,24 (s a, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,64 (d, 1H), 3,48 - 3,33 (m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,56 -2,47 (osc. m, 1H), 2,39 - 2,30 (m, 1H).
Ejemplo 115: 4-(4-cloro-2-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)benzamida
El compuesto preparado en el Ejemplo 114 (88 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (9,9 mg).
CL/EM tR 3,55 minutos; EM (ES+) m /z 533 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 13,12 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,83 - 7,78 (m, 5H), 7,41 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,59 (dd, 1H), 3,35 - 3,22 (m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,60 - 2,48 (osc. m, 1H), 2,21 (t, 1H).
Ejemplo_____ 116:_____ N-(4-cloro-2-(3-[4-(4-ciano-3-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-7-il}fenil)carbamato de terc-butilo
La misma operación como en el Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 38 en la operación, se usó 4-(2-bromoacetil)-2-fluorobenzonitrilo [WO2007/070826, página 121]).
CL/EM tR 2,27 minutos; EM (ES+) m /z 546 (M+H)a.
Ejemplo 117: N-(2-(3-carbamoilfenil)-1H-imidazol-2-il1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-7-ilM-clorofenil)carbamato de terc-butilo
A una solución de dimetilsulfóxido (6 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 116 (0,106 g) se le añadieron secuencialmente carbonato potásico (13 mg) y una solución acuosa al 30 % de peróxido de hidrógeno (0,13 ml) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 16 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa al 10 % de cloruro de litio (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secaron y se concentraron para obtener el compuesto del título en bruto que tenía las siguientes propiedades físicas (0,156 g).
CL/EM tR 1,83 minutos; EM (ES+) m /z 564 (M+H)a.
Ejemplo 118: 4-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1 -il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-fluorobenzamida
La misma operación como en el Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 117 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 3,30 minutos; EM (ES+) m /z 517 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 8 9,37 (s, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,66 - 7,52 (m, 3H), 6,15 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 3,56 -3,42 (m, 1H), 3,14 (ddd, 1H), 2,73 -2,61 (m, 1H), 2,58 -2,44 (m, 1H).
Ejemplo 119: 4-(2-bromoacetil)benzam¡da
Se trató 4-acetilbenzamida [J. Org. Chem., 65(26), 9103 (2000)1 (0,25 g) como se detalla en el Ejemplo 91 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,37 g).
CL/EM tR 1,33 minutos; EM (ES+) m /z 242 y 244 (M+H)a.
Ejemplo 120: 4-[2-((4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il1benzamida
La misma operación que en el Ejemplo 51 ^E jem plo 52 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 119).
CL/EM tR 2,88 minutos; MS (ES+) m /z 473 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,37 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,77 -7,72 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,04 (dd, 1H), 5,22 (s, 2H).
Ejemplo 121: 4-[4-cloro-2-((4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1--il)fenil1-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il1benzamida
El compuesto preparado en el Ejemplo 120 (50 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (16 mg).
CL/EM tR 3,52 minutos; MS (ES+) m /z 507 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 13,13 (a, s, 1H), 9,72 (s, 1H), 7,99 (a, s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,85-7,76 (m, 5H), 7,69 (d, 1H), 7,38 (a, s, 1H), 6,26 (app, s, 1H), 5,88 (dd, 1H), 5,05 (s, 2H).
Ejemplo 122: 4-(2-r7'-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-4-il)-N-metilbenzamida
El compuesto preparado en el Ejemplo 113 (88 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 114 usando clorhidrato de metilamina en lugar de cloruro de amonio para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (46,8 mg).
CL/EM tR 2,97 minutos; EM (ES+) m /z 513 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 12,23 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,36 (c, 1H), 7,91 - 7,68 (m, 7 H), 7,63 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,64 (dd, 1H), 3,44 - 3,33 (m, 1H), 3,02 (dd, 1H), 2,78 (d, 3H), 2,57 - 2,48 (osc. m, 1H), 2,38 - 2,31 (m, 1H).
Ejemplo 123: 4-(5-cloro-2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-im¡dazol-4-¡l)-N-metilbenzamida
El compuesto preparado en el Ejemplo 122 (90 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (11,1 mg).
CL/EM í r 3,72 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 547 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 5 13,10 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,48 (c, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,87 -7,72 (m, 5H), 6,00 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,59 (dd, 1H), 3,36 -3,22 (osc. m, 1H), 2,80 (d, 3H), 2,59 -2,50 (osc. m, 1H), 2,39 -2,12 (m, 2H).
Ejemplo 124: 4-(2-r7'-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-im¡dazol-4-¡l)-N-et¡lbenzam¡da
El compuesto preparado en el Ejemplo 113 (88 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 114 usando clorh¡drato de et¡lam¡na en lugar de cloruro de amon¡o para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (48,6 mg).
CL/EM í r 3,11 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 527 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 5 12,23 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,40 (t, 1H), 7,90 -7,69 (m, 7 H), 7,64 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,64 (dd, 1H), 3,45-3,33 (m, 1H), 3,32 -3,23 (m, 2H), 3,01 (dd, 1H), 2,56 -2,48 (osc. m, 1H), 2,38 -2,30 (m, 1H), 1,13 (t, 3H).
Ejemplo 125: 4-(4-cloro-2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-im¡dazol-5-¡l)-N-et¡lbenzam¡da
El compuesto preparado en el Ejemplo 124 (93 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (24,9 mg).
CL/EM í r 3,96 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 561 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,11 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,51 (t, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,87 -7,68 (m, 5H), 6,00 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,59 (dd, 1H), 3,40 -3,23 (osc. m, 3H), 3,00 (dd, 1H), 2,58 -2,46 (osc. m, 1H), 2,20 (t, 1H), 1,14 (t, 3H).
Ejemplo 126: 7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-r5-(4-n¡trofen¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2,3-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
Se real¡zó la m¡sma secuenc¡a operac¡onal como en el Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 38 en la operac¡ón, se usó 2-bromo-1-(4-n¡trofen¡l)-etanona).
CL/EM í r 4,03 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 501 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 512,49 (s a, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,21 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,89 -7,77 (m, 4H), 5,99 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,65 (dd, 1H), 3,44 -3,25 (osc. m, 1H), 3,02 (dd, 1H), 2,58 -2,42 (osc. m, 1H), 2,36 -2,25 (m, 1H).
Ejemplo 127: 3-r5-(4-am¡nofen¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2,3-d¡hidro(1H)-¡ndol¡z¡nona
El compuesto preparado en el Ejemplo 126 (1,10 g) se trató como se detalló en el Ejemplo 74 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (0,86 g).
CL/EM í r 2,74 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 471 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4) 59,37 (s, 1H), 7,78 -7,73 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,39 (s a ap., 2H), 7,06 (s a, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H), 3,52 -3,39 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,69 -2,58 (m, 1H), 2,47 (s a ap., 1H).
Ejemplo_____ 128:_____ r4-(2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de etilo
A una solución diclorometano (5 ml) enfriada (0 °C) del compuesto preparado en el Ejemplo 127 (130 mg), se le añadieron secuencialmente piridina (45 pl) y cloroformiato de etilo (26 pl) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se disolvió en metanol (5 ml), se añadió una solución de amoniaco acuoso concentrado (0,21 ml) y la mezcla se agitó 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se suspendió en agua (3 ml) y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 25 % al 100 % en heptanos seguido de metanol del 1 % al 3 % en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (76 mg).
CL/EM í r 3,21 minutos; EM (ES+ ) m /z 543 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, m etano l^) 59,37 (s, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,65 - 7,40 (m, 4H), 7,36 - 7,10 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 4,20 (c, 2H), 3,52 - -3,41 (m, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,65 (cd, 1H), 2,50 (s a ap., 1H), 1,33 (t, 3H).
Ejemplo 129 (1) a Ejemplo 129 (6)
Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 127 y los correspondientes cloruros de ácido, cloroformiatos, cloruros de sulfonilo o anhídrido acético usando el método detallado en el Ejemplo 128.
Ejemplo 129 (1): r4-(2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil1carbamato de isopropilo
Figure imgf000114_0001
CL/EM tR 3,36 minutos; EM (ES+) m /z 557 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,37 (s, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,65 - 7,38 (m, 4H), 7,30 - 7,10 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 5,02 - 4,94 (m, 1H), 3,51 - 3,41 (m, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,71 - 2,61 (m, 1H), 2,52 (s a, 1H), 1,32 (d, 6 H).
Ejemplo 129 (2): r4-(2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)fenil1carbamato de 2-metoxietilo
CL/EM tR 3,11 minutos; EM (ES+) m /z 573 (M+H), 545 (M-N2+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,38 (s, 1H), 7,79 - 7,72 (m, 2H), 7,72 - 7,67 (m, 1H), 7,59 (s a ap., 2H), 7,46 (s a ap., 2H), 7,37 - 7,07 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,80 (d, 1H), 4,36 - 4,19 (m, 2H), 3,72 - 3,61 (m, 2H), 3,52 -3,43 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,17 - 3,05 (m, 1H), 2,71 - 2,59 (m, 1H), 2,49 (s a ap., 1H).
Ejemplo 129 (3): N-r4-(2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil1-1H-imidazol-5-¡l)fenil1acetamida
CL/EM tR 2,89 minutos; EM (ES+) m /z 513 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,37 (s, 1H), 7,77 - 7,73 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 4H), 7,27 (s a, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 3,52 - 3,43 (m, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,71 -2,59 (m, 1H), 2,53 -2,44 (m, 1H), 2,14 (s, 3H).
Ejemplo 129 (4): N-r4-(2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)fen¡l1-2-metoxiacetam¡da
CL/EM tR 3,01 minutos; EM (ES+) m /z 543 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,04 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 7,84 - 7,77 (m, 3H), 7,68 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,62 (dd, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,38 - 3,30 (osc. m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,55 - 2,44 (osc. m, 1H), 2,29 - 2,39 (m, 1H).
Ejemplo 129 (5): N-r4-(2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)fen¡l1-3-metox¡propanamida
CL/EM tR 3,03 minutos; EM (ES+) m /z 579 (M+Na), 557 (M+H), 529 (M-N2+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,36 (s, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 2H), 7,71 - 7,66 (m, 1H), 7,59 (s a ap., 4H), 7,27 (s a, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H), 3,74 (t, 2H), 3,53 - 3,40 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,11 (ddd, 1H), 2,69 -2,59 (m, 3H), 2,49 (s a ap., 1H).
Ejemplo 129 (6): N-r4-(2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)fen¡l1metanosulfonamida
CL/EM tR 2,98 minutos; EM (ES+) m /z 549 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,25 (s, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 2H), 7,60 - 7,44 (m, 3H), 7,22 (s a, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,03 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,68 (dd, 1H), 3,40 - 3,29 (m, 1H), 3,01 (ddd, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,59 -2,49 (m, 1H), 2,38 (s a ap., 1H).
Ejemplo 130 (1) a Ejemplo 130 (4)
Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir de los compuestos preparados en los Ejemplos 128, 129 (1), 129(3) o 129(6) usando el método como se detalla en el Ejemplo 44.
Ejemplo 130 (1): r4-(4-cloro-2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil1carbamato de etilo
Figure imgf000115_0001
CL/EM tR 4,28 minutos; EM (ES+) m /z 577 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,86 (s a, 1H), 9,76 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,85 - 7,80 (m, 3H), 7,60 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 5,99 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,57 (dd, 1H), 4,15 (c, 2H), 3,30 - 3,24 (osc. m, 1H), 3,03 - 2,95 (m, 1H), 2,58 - 2,54 (osc. m, 1H), 2,23 -2,17 (m, 1H), 1,26 (t, 3H).
Ejemplo 130 (2): r4-(4-cloro-2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)fenil1carbamato de isopropilo
CL/EM tR 4,46 minutos; EM (ES+) m /z 591 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,86 (s a, 1H), 9,71 (s ap., 2H), 7,86 - 7,78 (m, 3H), 7,64 - 7,52 (m, 4H), 5,99 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,57 (dd, 1H), 4,91 (quintuplete, 1H), 3,30 - 3,25 (m, 1H), 2,99 (ddd, 1H), 2,58 - 2,54 (osc. m, 1H), 2,20 (t, 1H), 1,27 (d, 6 H).
Ejemplo 130 (3): N-r4-(4-cloro-2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)fenil1acetamida
CL/EM tR 3,85 minutos; EM (ES+) m /z 547 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,88 (s a, 1H), 10,06 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,89 - 7,75 (m, 3H), 7,72 - 7,58 (m, 4H), 5,99 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,57 (dd, 1H), 3,30 - 3,24 (m, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,59 - 2,55 (osc. m, 1H), 2,25 - 2,16 (m, 1H), 2,06 (s, 3H).
Ejemplo 130 (4): N-r4-(4-cloro-2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1 ,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)fenil1metanosulfonam¡da
CL/EM tR 3,93 minutos; EM (ES+) m /z 583 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,92 (s a, 1H), 9,91 (s a, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,88 - 7,77 (m, 3H), 7,70 - 7,62 (m, 2H), 7,29 (d, 2H), 5,99 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,58 (dd, 1H), 3,30 - 3,25 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,03 - 2,96 (m, 1H), 2,57 -2,54 (osc. m, 1H), 2,21 (dd, 1H).
Ejemplo 131: 1-r4-(2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil1-3-etilurea
A una solución de diclorometano (7 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 127 (130 mg) se le añadió isocianato de etilo (20 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió además isocianato de etilo (20 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se requirió un tratamiento adicional con isocianato de etilo (20 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El precipitado se recogió por filtración y se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento (acetonitrilo del 5 al 100 % en agua) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (28 mg).
CL/EM tR 2,95 minutos; EM (ES+) m /z 542 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d^ 89,37 (s, 1H), 7,77 - 7,73 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (s a ap., 2H), 7,39 (d, 2H), 7,21 (s a, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H), 3,52 - 3,41 (m, 1H), 3,25 (c, 2H), 3,12 (ddd, 1H), 2,72 - 2,59 (m, 1H), 2,52 -2,45 (m, 1H), 1,17 (t, 3H).
Ejemplo 132: 3-[4-(2-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil1-1,1-dimetilurea
A una solución de diclorometano (7 ml) enfriada (0 °C) del compuesto preparado en el Ejemplo 127 (130 mg) se le añadieron secuencialmente piridina (45 pl) y cloruro de dimetilcarbámico (21 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió además cloruro dimetilcarbámico (21 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se requirió un tratamiento adicional con cloruro dimetilcarbámico (21 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó cromatografía líquida de alto rendimiento (acetonitrilo del 5 al 100% en agua) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (32 mg).
CL/EM tR 2,93 minutos; EM (ES+) m /z 542 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,35 (s, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 2H), 7,69 - 7,65 (m, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,20 (s a, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,78 (d, 1H), 3,49 - 3,39 (m, 1H), 3,14 - 3,05 (m, 1H), 3,02 (s, 6 H), 2,68 -2,57 (m, 1H), 2,51 -2,42 (m, 1H).
Ejemplo 133: N-[4-(2-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil1-2-(dimetilam¡no)acetam¡da
A una solución de N,N-dimetilformamida (6 ml) y piridina (2 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 127 (100 mg) y N,N-dimetilglicina (26 mg) se le añadió clorhidrato de 1-[3-(d¡met¡laminoprop¡l)]-3-et¡lcarbod¡¡m¡da (49 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró y el residuo se suspendió en agua (15 ml) seguido de la extracción en una mezcla 3:1 de acetato de etilo y propan-2-ol. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento (acetonitrilo del 5 al 100% en hidrogenocarbonato de amonio acuoso 2 mM) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (21 mg).
CL/EM tR 2,52 minutos; EM (ES+) m /z 279 [(M+2H)/2]b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,37 (s, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 2H), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 7,63 (s a ap., 4H), 7,29 (s a, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 3,53 - 3,38 (m, 1H), 3,16 (s, 2H), 3,14 - 3,08 (m, 1H), 2,70 - 2,59 (m, 1H), 2,55 -2,43 (m, 1H), 2,39 (s, 6 H).
Ejemplo 134: éster metílico del ácido 3-([4-(2-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil1amino}-3-oxopropanoico
A una solución de diclorometano (1 ml) enfriada (0 °C) del compuesto preparado en el Ejemplo 127 (54 mg) se le añadieron secuencialmente piridina (11 pl) y metil-3-cloro-3-oxopropanoato (20 pl) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (5 ml) seguido de la extracción en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con ácido clorhídrico 1 M, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido de esta manera se trituró con una mezcla 1:4 de acetato de etilo en heptanos, aislándose el precipitado resultante por filtración para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (56 mg).
CL/EM tR 1,21 minutos; EM (ES+) m /z 571 (M+H)a.
Ejemplo 135: ácido 3-([4-(2-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil1amino}-3-oxopropanoico
A una solución de metanol (0,5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 134 (56 mg) se le añadió una solución de carbonato sódico (10,4 mg) en agua (0,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, se añadió además carbonato sódico (10,4 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en ácido clorhídrico 1 M (0,4 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido de esta manera se trituró con una mezcla 1:4 de acetato de etilo en heptanos, aislándose el precipitado resultante por filtración para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (53 mg).
CL/EM tR 2,84 minutos; EM (ES+) m /z 557 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,59 (s, 1H), 12,05 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,80 (s ap., 3H), 7,59 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,62 (d, 1H), 3,44 -3,30 (osc. m, 1H), 3,05-2,92 (m, 1H), 2,83 (s, 2H), 2,49 -2,42 (osc. m, 1H), 2,38 -2,32 (m, 1H).
Ejemplo 136: 6-(2-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-4-hidroxi2(1H)quinolinona
El compuesto preparado en el Ejemplo 135 (31 mg), se suspendió en reactivo de Eaton (0,21 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2- horas. A la mezcla de reacción enfriada (0 °C), se le añadió cuidadosamente una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (5 ml) seguido de extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución (5 a 100 % de acetonitrilo en agua). El residuo se purificó otra vez mediante trituración a partir de una solución 9:1 en ebullición de diclorometano y metanol. El precipitado resultante se aisló por filtración para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (2,8 mg).
CL/EM tR 2,88 minutos; MS (ES+) m /z 539 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 811,30 (a, s, 1H), 11,14 (a, s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,87 -7,76 (m, 4H), 7,51 (a, s, 1H), 7,24 (a, s, 1H), 6,53 (a, s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,74 (a, s, 1H), 5,64 (d, 1H), 3,36 -3,27 (obs, m, 1H), 3,02 (dd, 1H), 2,54 -2,45 (obs, m, 1H), 2,40 -2,32 (m, 1H).
Ejemplo 137: 4-(2-(7-^5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-fluorobenzonitrilo
La misma operación como en el Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 116 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 4,12 minutos; EM (ES+) m /z 499 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 88,43 (s, 1H), 7,60 -7,38 (m, 6 H), 7,29 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,72 (d, 1H), 5,65 (s, 1H), 3,41 -3,24 (m, 2H), 3,02 -2,91 (m, 1H), 2,49 -2,31 (m, 1H).
Ejemplo 138: 3-^5-(3-am¡no-1H--¡ndazol-6-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-^5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-indolizinona
A una solución de metanol (1 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 137 (125 mg) se le añadió hidrato de hidrazina (105 pl) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 20 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió más hidrato de hidrazina (105 pl) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 24 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (5 ml), seguido de extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (5 a 100 % acetonitrilo en hidrogenocarbonato de amonio acuoso 2 mM) para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (6,5 mg).
CL/EM tR 2,29 minutos; MS (ES+) m /z 511 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, m e tano l^) 89,39 (s, 1H), 7,79 -7,56 (m, 5H), 7,38 (a, s, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,81 (dd, 1H), 3,55-3,42 (m, 1H), 3,14 (ddd, 1H), 2,74 -2,59 (m, 1H), 2,52 -2,49 (m, 1H).
Ejemplo 139: 7-acet¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
A una solución de N,N-dimetilformamida (5 ml) de 7-bromo-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (0,50 g) se le añadió tributil(1-etoxietenil)estannano (0,81 ml). La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos y se añadió tetraquis^rifenilfosfina^aladio (0) (51 mg). La mezcla se agitó a 120 °C en un tubo de presión durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió ácido clorhídrico 1 M y la mezcla se agitó durante 2 horas, después se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se trituró con ciclohexano caliente y el precipitado se asiló por filtración para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,35 g).
CL/EM tR 1,30 minutos; EM (ES+) m /z 192 (M+H)a.
Ejemplo 140: 7-(2-(7-^5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2H-1.4-benzoxazin-3(4H)ona
La misma operación que en el Ejemplo 91 ^ Ejemplo 84 ^ Ejemplo 39 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 139 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 84 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 1).
CL/EM tR 2.90 minutos; MS (ES+) m /z 527 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,07 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 7,85-7,75 (m, 3H), 7,44 (a, s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,60 (dd, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,45-3,34 (obs, m, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,53 -2,43 (obs, m, 1H), 2,37 -2,29 (m, 1H).
Ejemplo 141: 7-bromo-4-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
A una solución de N,N-dimetilformamida (15 ml) de 7-bromo-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (1,0 g) se le añadieron secuencialmente carbonato potásico (1,21 g) y yodometano (1,0 ml) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (25 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (1,1 g).
CL/EM tR 1,93 minutos; EM (ES+) m /z 242 y 244 (M+H)a.
Ejemplo 142: 7-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-metil-2H-1.4-benzoxazin-3(4H)-ona
La misma operación que en el Ejemplo 139 ^ Ejemplo 91 ^ Ejemplo 84 ^ Ejemplo 52 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 141 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 84 en la operación. se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 9).
CL/EM tR 3.15 minutos; MS (ES+) m /z 541 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-da) 8 12.12 (a. s. 1H). 9.69 (s. 1H). 7.83 -7.77 (m. 3H). 7.50 (a. s. 1H). 7.40 (d. 1H). 7.31 (d. 1H). 7.11 (a. s. 1H). 5.97 (s. 1H). 5.93 (s. 1H). 5.60 (dd. 1H). 4.64 (s. 2H). 3.27 (s. 3H). 3.48 -3.36 (obs. m. 1H).
2.99 (dd. 1H). 2.58 -2.46 (obs. m. 1H). 2.38 -2.25 (m. 1H).
Ejemplo 143: 7-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-4-metil-2H-1.4-benzoxaz¡n-3(4H)-ona
El compuesto preparado en el Ejemplo 142 (100 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (28 mg).
CL/EM tR 4.09 minutos; MS (ES") m /z 575 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 8 12.99 (s. 1H). 9.71 (s. 1H). 7.88 -7.73 (m. 3H). 7.43 (dd. 1H). 7.34 (d. 1H). 7.27 (d.
1H). 5.99 (s. 1H). 5.93 (s. 1H). 5.56 (dd. 1H). 4.70 (s. 2H). 3.35-3.21 (m. 1H). 3.30 (s. 3H). 2.99 (dd. 1H). 2.58 -2.48 (m. 1H). 2.20 (t. 1H).
Ejemplo 144: 6-(2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-indol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-1.4-dih¡dro-2H-3.1-benzoxazin-2-ona
La misma operación que en el Ejemplo 139 ^ Ejemplo 91 ^-Ejemplo 51 ^ Ejemplo 39 se llevó a cabo a partir de 6-bromo-1.4-dihidro-2H-3.1-benzoxazin-2-ona para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas s¡gu¡entes. (Nota: en la etapa correspond¡ente al Ejemplo 51 en la operac¡ón. se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 17).
CL/EM tR 2.91 minutos; MS (ES+) m /z 527 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 8 12.09 (s. 1H). 10.12 (s. 1H). 9.70 (s. 1H). 7.82 -7.77 (m. 3H). 7.57 (d. 1H). 7.54 (s.
1H). 7.41 (d. 1H). 6.84 (d. 1H). 5.95 (app. s. 2H). 5.61 (d. 1H). 5.31 (s. 2H). 3.38 -3.26 (obs. m. 1H). 3.00 (dd. 1H).
2.54 -2.46 (obs. m. 1H). 2.20 (t. 1H).
Ejemplo 145: 6-(4-cloro-2-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-1.4-dih¡dro-2H-3.1-benzoxazin-2-ona
El compuesto preparado en el Ejemplo 144 (40 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (10.6 mg).
CL/EM tR 3.79 minutos; MS (ES+) m /z 561 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 812.75 (s. 1H). 10.30 (s. 1H). 9.71 (s. 1H). 7.90 -7.74 (m. 3H). 7.57 (d. 1H). 7.52 (app. s. 1H). 6.97 (d. 1H). 6.00 (s. 1H). 5.94 (s. 1H). 5.54 (dd. 1H). 5.35 (s. 2H). 3.38 -3.28 (obs. m. 1H). 2.99 (dd. 1H). 2.59 -2.48 (obs. m. 1H). 2.21 (t. 1H).
Ejemplo 146: 6-(2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-indol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
La misma operación que en el Ejemplo 84 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 40 ^E jem plo 41 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 84 en la operación. se usó 6-(2-bromoacetilo)benzoxazol-2(3H)-ona [J. Med. Chem.. 34(6). 1860(1991)1).
CL/EM tR 2.96 minutos; MS (ES+) m /z 513 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 812.10 (s. 1H). 11.58 (a. s. 1H). 9.68 (s. 1H). 7.87 -7.74 (m. 3H). 7.57 (s. 1H). 7.52 (d.
1H). 7.48 (s. 1H). 7.02 (d. 1H). 5.98 (s. 1H). 5.96 (s. 1H). 5.62 (dd. 1H). 3.45-3.36 (obs. m. 1H). 3.11 -2.88 (m. 1H).
2.50 (obs. m. 1H). 2.40 -2.09 (m. 1H).
Ejemplo 147: 6-(4-cloro-2-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-indol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-1.3-benzoxazol-2(3H)-ona
El compuesto preparado en el Ejemplo 146 (105 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (4 mg).
CL/EM tR 3.85 minutos; MS (ES+) m /z 547 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.36 (s. 1H). 7.74 (s. 1H). 7.73 (dd. 1H). 7.68 (d. 1H). 7.55 (d. 1H). 7.52 (dd. 1H).
7.16 (d. 1H). 6.13 (s. 1H). 6.10 (s. 1H). 5.71 (dd. 1H). 3.49 -3.40 (m. 1H). 3.11 (ddd. 1H). 2.65 (ddd. 1H). 2.40 (ddt.
1H).
Ejemplo 148: 6-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)-fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-1-isoindolinona
La misma operación que en el Ejemplo 84 ^ Ejemplo 52 ^-Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 84 en la operación, se usó 6-(bromoacetil)isoindolin-1-ona [Bioorg. Med. Chem., 16(6), 3091 (2008)]).
CL/EM tR 2,98 minutos; MS (ES+) m /z 511 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,36 (s, 1H), 7,93 (a, s, 1H), 7,83 (a, s, 1H), 7,75 (a, s, 1H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,54 (a, s, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,80 (d, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,56 -3,39 (m, 1H), 3,36 -3,26 (obs, m, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,71 -2,58 (m, 1H).
Ejemplo 149: 6-(2-bromoacet¡l)-3-met¡l-1.2.3,4-tetrah¡droqu¡nazol¡n-2-ona
A una suspensión enfriada (0 °C) de tricloruro de aluminio (2,06 g) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se le añadió bromuro de bromoacetilo (1,1 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución de 3-metil-3,4-dihidroquinazolin-2(1H)-ona (1,0 g) en 1,2-dicloroetano (5 ml) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en agua enfriada con hielo (20 ml). El precipitado resultante se aisló por filtración para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (1,51 g).
CL/EM tR 1,53 minutos; EM (ES+) m /z 283 y 285 (M+H)a
Ejemplo 150: 6-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1 -il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2(1H)-qu¡nazol¡nona
La misma operación que en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 149).
CL/EM tR 2,94 minutos; MS (ES+) m /z 540 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 11,16 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,98 -7,89 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,40 (a, s, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,95 (d, 1H), 3,65-3,46 (m, 2H), 3,24 (dd, 1H), 2,65-2,50 (m, 1H), 2,05 (s, 2H), 1,57 (s, 3H).
Ejemplo 151: 6-[2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2-oxo-1(2H)-p¡r¡d¡n¡l}met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l1-3-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2(1H)-quinazol¡nona
La misma operación que en el Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 25 para obtener el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 38 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 149).
CL/EM tR 2,90 minutos; MS (ES+) m /z 514 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,08 (a, s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,17 (a, s, 1H), 7,88 -7,76 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 7,53 -7,44 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,87 (dd, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,87 (s, 3H).
Ejemplo 152: 6-[4-cloro-2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2-oxo-1(2H)-p¡r¡d¡n¡l}met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l1-3-met¡l-3,4-dih¡dro-2(1H)-qu¡nazol¡nona
El compuesto preparado en el Ejemplo 151 (70 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (6,0 mg).
CL/EM tR 3,68 minutos; MS (ES+) m /z 548 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,82 (a, s, 1H), 9,71 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 7,88 -7,77 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,89 (dd, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,88 (s, 3H).
Ejemplo 153: 2-bromo-1-(2-cloroquinoxal¡n-6-¡l)etan-1-ona
A una suspensión de acetonitrilo (10 ml) de ácido 2-oxo-1,2-dihidroquinoxalin-6-carboxílico [patente WO2006/040568, página 75, 82] (0,38 g) se le añadieron secuencialmente piridina (8 jl), N,N-dimetilformamida (7,5 |jl) y cloruro de tionilo (2,2 ml) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en acetonitrilo (10 ml). A una solución de acetonitrilo enfriada (0 °C), se le añadió una solución 2 M de (trimetilsilil)diazometano en éter dietílico (2,5 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución al 33 % en peso de bromuro de hidrógeno en ácido acético (0,86 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C durante un adicional de 30 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para obtener el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,35 g).
CL/EM tR 1,96 minutos; EM (ES+) m /z 285 y 287 (M+H)a.
Ejemplo 154: 6-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1 -¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2(1H)-quinoxalinona
La misma operación que en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación. se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 153).
CL/EM tR 2.95 minutos; MS (ES+) m /z 524 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 812.17 (a. s. 1H). 9.69 (s. 1H). 8.15 (s. 1H). 8.06 (d. 1H). 7.92 (dd. 1H). 7.82 -7.76 (m.
3H). 7.61 (s. 1H). 7.28 (d. 1H). 5.98 (s. 1H). 5.95 (s. 1H). 5.63 (dd. 1H). 3.45-3.37 (m. 2H). 3.02 (dd. 1H). 2.41 -2.31 (m. 1H).
Ejemplo 155: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-[5-(1-met¡l-1H-benz¡m¡dazol-5-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-il1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-indoliz¡nona
La misma operación que en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 39 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación. se usó bromhidrato de 2-bromo-1-(1-metil-1H-benzim¡dazol-5-¡l)etanona).
CL/EM tR 2.75 minutos; MS (ES+) m /z 510 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.37 (s. 1H). 8.13 (s. 1H). 7.96 (s. 1H). 7.76 -7.74 (m. 2H). 7.71 -7.69 (m. 2H). 7.58 -7.56 (m. 1H). 7.32 (s. 1H). 6.15 (s. 1H). 6.12 (s. 1H). 5.84 -5.82 (m. 1H). 3.92 (s. 3H). 3.53 -3.46 (m. 1H). 3.16 -3.11 (m. 1H). 2.69 -2.63 (m. 1H). 2.55-2.50 (m. 1H).
Ejemplo 156: 3-[4-cloro-5-(1-met¡l-1H-benz¡m¡dazol-5-¡l)-1H-¡midazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2.3-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La misma operación que en el Ejemplo 84 ^ Ejemplo 39 ^ Ejemplo 47 ^E jem plo 40 ^ Ejemplo 41 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 84 en la operación. se usó bromhidrato de 2-bromo-1-(1-metil-1H-benzim¡dazol-5-¡l)etanona).
CL/EM tR 3.16 minutos; MS (ES") m /z 544 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 812.90 (a. s. 1H). 9.71 (s. 1H). 8.24 (s. 1H). 7.97 (s. 1H). 7.84 -7.78 (m. 3H). 7.68 (d.
1H). 7.63 (d. 1H). 6.00 (s. 1H). 5.94 (s. 1H). 5.59 (dd. 1H). 3.86 (s. 3H). 3.32 -3.25 (m. 1H). 3.00 (dd. 1H). 2.60 -2.52 (m. 1H). 2.29 -2.16 (m. 1H).
Ejemplo 157: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fenil1-3-[5-(1H-¡ndazol-5-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-indolizinona
La misma operación que en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 39 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación. se usó 2-bromo-1-(1H-indazol-5-il)etan-1-ona [Bioorg. Med. Chem. Lett. 21(5). 1480 (2011)1).
CL/EM tR 2.92 minutos; MS (ES+) m /z 496 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 8 12.96 (s. 1H). 12.04 (s. 1H). 9.69 (s. 1H). 8.07 (d. 1H). 8.01 (d. 1H). 7.84 -7.77 (m.
3H). 7.73 (d. 1H). 7.50 -7.43 (m. 2H). 5.99 (s. 1H). 5.96 (s. 1H). 5.64 (d. 1H). 3.38 -3.27 (obs. m. 1H). 3.02 (dd. 1H).
2.56 -2.44 (obs. m. 1H). 2.40 -2.32 (m. 1H).
Ejemplo 158: 4-(2-[7-(2-([(terc-butox¡)carbon¡l1am¡no)-5-clorofen¡l)-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡droindol¡z¡n-3-¡l1-1H-¡m¡dazol-4-¡l}benzoato de etilo
La misma operación como en el Ejemplo 84 ^ Ejemplo 39 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 84 en la operación. se usó 4-acetilbenzoato de etilo [Bioorg. Med. Chem. Lett. 18. 2886 (2008)1).
CL/EM tR 2.16 minutos; EM (ES+) m /z 575 (M+H)a.
Ejemplo_______159:_______ N-[4-cloro-2-(3-(4-(h¡drox¡met¡l)fen¡l1-1H-¡m¡dazol-2-¡l}-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro¡ndol¡z¡n-7-¡l)fenil1carbamato de terc-butilo
A una solución de tetrahidrofurano (20 ml) enfriada (0 °C) del compuesto preparado en el Ejemplo 158 (0.50 g) se le añadió una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (1.39 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción enfriada (0 °C). se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0.30 g).
CL/EM tR 1,71 minutos; EM (ES+) m /z 533 (M+H)a.
Ejemplo 160(1) y Ejemplo 160(2): 7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-(5-r4-(h¡drox¡met¡l)fenil1-1H-¡m¡dazol-2-¡l}-2.3-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona y 4-(2-{7-acetato de r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benc¡lo
La misma operación como en el Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41 se realizó a partir del Ejemplo 159 para dar los compuestos del título en una relación 2:1 que tenía las siguientes propiedades físicas.
Ejemplo 160 (1):
CL/EM tR 2.89 minutos; EM (ES+) m /z 486 (M+H)b
RMN 1H (250 MHz. metanol-d4) 89.36 (s. 1H). 7.78 -7.58 (m. 5H). 7.42 -7.25 (m. 3H). 6.12 (s. 1H). 6.09 (s. 1H). 5.78 (dd. 1H). 4.59 (s. 2H). 3.43 (dd. 1H). 3.13 (dd. 1H). 2.74 -2.36 (m. 2H).
Ejemplo 160 (2):
CL/EM tR 3.31 minutos; EM (ES+) m /z 528 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.37 (s. 1H). 7.78 -7.64 (m. 5H). 7.38 (d. 2H). 7.37 (s a. 1H). 6.15 (s. 1H). 6.11 (s.
1H). 5.80 (dd. 1H). 5.12 (s. 2H). 3.53 -3.41 (m. 1H). 3.22 -3.07 (m. 1H). 2.73 -2.61 (m. 1H). 2.55-2.40 (m. 1H). 2.10 (s. 3H).
Ejemplo 161: N-(4-cloro-2-(3-r4-(4-form¡lfen¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡droindol¡z¡n-7-¡l}fen¡l)carbamato de terc-butilo
A una solución de diclorometano (5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 159 (0.39 g) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (1.1.1-Triacetoxi-1.1-d¡h¡dro-1.2-benz¡odoxol-3(1H)-ona) (0.33 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción. se le añadió una mezcla 1:1 de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución saturada acuosa de sulfito sódico (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos seguido de la extracción en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico. salmuera. se secaron y se concentraron para obtener el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0.30 g).
CL/EM tR 2.04 minutos; EM (ES+) m /z 531 (M+H)a.
Ejemplo 162: N-(4-cloro-2-r3-(4-(4-r(h¡drox¡¡m¡no)met¡l1fen¡l}-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro¡ndol¡z¡n-7-1fenil}carbamato de terc-butilo
A una solución de etanol (2 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 161 (0.15 g) se le añadieron clorhidrato de hidroxilamina (15.1 mg) e hidróxido sódico 2 M (124 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en agua (5 ml) y se extrajo en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. se secaron y se concentraron para obtener el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0.15 g).
CL/EM tR 1.84 minutos; EM (ES+) m /z 546 (M+H)a.
Ejemplo 163: oxima 4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n}-1H-¡m¡dazol-5-il)benzaldehído
La misma operación como en el Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 162 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 3.10 minutos; EM (ES+) m /z 499 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.38 (s. 1H). 8.09 (s. 1H). 7.78 -7.67 (m. 5H). 7.60 (d. 2H). 7.40 (s a. 1H). 6.15 (s.
1H). 6.11 (s. 1H). 5.80 (dd. 1H). 3.47 (td. 1H). 3.13 (ddd. 1H). 2.71 -2.62 (m. 1H). 2.49 (s a. 1H).
Ejemplo 164: O-metiloxima 4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡midazol-5-¡l)benzaldehído
La misma operación como en el Ejemplo 162 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 161 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 162 en la operación. se usó clorhidrato de metoxiamina).
CL/EM tR 3.61 minutos; EM (ES+) m /z 513 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.38 (s. 1H). 8.09 (s. 1H). 7.78 -7.68 (m. 5H). 7.61 (d. 2H). 7.42 (s. 1H). 6.15 (s.
1H). 6.12 (s. 1H). 5.81 (dd. 1H). 3.95 (s. 3H). 3.52 -3.43 (m. 1H). 3.20 -3.07 (m. 1H). 2.71 -2.62 (m. 1H). 2.53 -2.46 (m. 1H).
Ejemplo 165: (3S)-3-r5-(4-acet¡lfen¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-indolizinona
La misma operación como en el Ejemplo 84 ^ Ejemplo 39 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 84 en la operación, se usó 1-(4-acetilfenil)-2-bromoetan-1-ona [Chem. Pharm. Bull. 40 (5), 1170 (1992)]). CL/EM tR 3,48 minutos; EM (ES+) m /z 498 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, m etano l^) 89,38 (s, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,85 (s a ap., 2H), 7,77 -7,68 (m, 3H), 7,55 (s a, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,81 (dd, 1H), 3,53 -3,43 (m, 1H), 3,21 -3,08 (m, 1H), 2,72 -2,65 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,57 -2,46 (m, 1H).
Ejemplo 166: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-3-{5-[4-(1-hidroxietil)fenil1-1H-imidazol-2-il}-2,3-dihidro-5( 1H)-indolizinona
A una solución de tetrahidrofurano (2 ml) enfriada (0 °C) del compuesto preparado en el Ejemplo 165 (30 mg) se le añadió borohidruro sódico (1,1 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos. A la mezcla de reacción enfriada (0 °C), se le añadió agua (10 ml) seguido de la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (metanol del 0 al 15 % en diclorometano) para obtener el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (5,5 mg)
CL/EM tR 2,97 minutos; EM (ES+) m /z 500 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,26 (s, 1H), 7,68 -7,60 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,50 (s a ap., 2H), 7,28 (d, 2H), 7,17 (s a, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,68 (dd, 1H), 4,70 (c, 1H), 3,41 -3,30 (m, 1H), 3,07 -2,96 (m, 1H), 2,59 -2,45 (m, 1H), 2,41 -2,25 (m, 1H), 1,34 (d, 3H).
Ejemplo 167: [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)bencil1carbamato de 2-metil-2-propanilo
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 39 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó N-{[4-(2-bromoacetil)fenil]metil}carbamato de terc-butilo [Bioorg. Med. Chem. Lett. 13(20), 3557 (2003)]).
CL/EM tR 3,51 minutos; EM (ES+) m /z 585 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 88,58 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,27 (s ap., 4H), 7,22 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,86 (d, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,88 (s a, 1H), 4,31 (d a, 2H), 3,53 -3,42 (m, 1H), 3,42 -3,31 (m, 1H), 3,03 (dd, 1H), 2,49 (quintuplete, 1H), 1,47 (s, 9 H).
Ejemplo 168: diclorhidrato de (3S)-3-{5-[4-(aminometil)fenil1-1H-imidazol-2-il}-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2,3-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
El compuesto preparado en el Ejemplo 167 (0,19 g) se trató de acuerdo con Ejemplo 55 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,13 g).
CL/EM tR 2,46 minutos; EM (ES+) m /z 485 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,71 (s, 1H), 8,39 (s a, 3H), 8,10 (s a, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,84 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 6,10 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,84 (dd, 1H), 4,14 -4,02 (c, 2H), 3,34 -3,24 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,75-2,67 (m, 1H), 2,41 -2,30 (m, 1H).
Ejemplo 169: [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)bencil1carbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 168 (100 mg) se trató de acuerdo con Ejemplo 77 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (30 mg).
CL/EM tR 3,07 minutos; EM (ES+) m /z 543 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,37 (s, 1H), 7,80 -7,59 (m, 5H), 7,31 -7,26 (m, 3H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,51 -3,41 (m, 1H), 3,18 -3,07 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,52 -2,41 (m, 1H).
Ejemplo 170: N-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)bencil1acetamida
A una solución de diclorometano (3 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 168 (100 mg) se le añadieron secuencialmente piridina (29 pl) y anhídrido acético (13,6 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción enfriada (0 °C), se le añadió ácido clorhídrico 1 M (6,60 ml) seguido de la extracción en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (metanol del 0 al 15% en diclorometano) para obtener el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (27,4 mg).
CL/EM tR 2,89 minutos; EM (ES+) m /z 527 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, m e tano l^) 89,39 (s, 1H), 7,77 -7,68 (m, 3H), 7,63 (d, 2H), 7,31 -7,27 (m, 3H), 6,15 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,81 (dd, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,54 -3,37 (m, 1H), 3,22 -3,07 (m, 1H), 2,74 -2,59 (m, 1H), 2,55-2,38 (m, 1H), 2,02 (s, 3H).
Ejemplo 171: N-r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndoliz¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-il)benc¡l1-2.2.2-tr¡fluoroacetamida
A una soluc¡ón de d¡clorometano (3 ml) enfr¡ada (0 °C) del compuesto preparado en el Ejemplo 168 (100 mg) se le añad¡eron secuenc¡almente tr¡et¡lam¡na (57 pl) y anhídr¡do tr¡fluoroacét¡co (59 pl) y la mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 3 horas. A la mezcla de reacc¡ón agua (5 ml) se le añad¡ó segu¡do de la extracc¡ón con d¡clorometano. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera. se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía líqu¡da de alto rend¡m¡ento (aceton¡tr¡lo del 5 al 100% en h¡drogenocarbonato de amonio acuoso 2 mM), después se tr¡turó con una mezcla 1:1 de d¡clorometano y heptanos. El prec¡p¡tado se recog¡ó por f¡ltrac¡ón para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (2 mg).
CL/EM tR 3,35 m¡nutos; EM (ES+) m /z 581 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,38 (s, 1H), 7,78 -7,73 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,67 (s a ap., 2H), 7,36 (s a, 1H), 7,33 (d, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,55-3,39 (m, 1H), 3,14 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 2,52 -2,36 (m, 1H).
Ejemplo 172: 1-^4-(2-((3S)-7-^5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benc¡l-3-et¡lurea
A una soluc¡ón de d¡clorometano (3 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 168 (100 mg) se le añad¡ó ¡soc¡anato de et¡lo (29 pl) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. A la mezcla de reacc¡ón agua (5 ml) se le añad¡ó segu¡do de la extracc¡ón con d¡clorometano. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía líqu¡da de alto rend¡m¡ento (aceton¡tr¡lo del 5 al 100 % en h¡drogenocarbonato de amon¡o acuoso 2 mM) para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (8,9 mg).
CL/EM tR 2,99 m¡nutos; EM (ES+) m /z 556 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,27 (s, 1H), 7,68 -7,62 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,57 -7,44 (m, 2H), 7,28 -7,11 (m, 3H), 6,04 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,69 (d, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,40 -3,29 (m, 1H), 3,07 (c, 2H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,61 -2,42 (m, 1H), 2,34 -2,19 (m, 1H), 1,02 (t, 3H).
Ejemplo 173 (1) a Ejemplo 173 (23)
Los compuestos de la presente ¡nvenc¡ón que tenían los s¡gu¡entes datos fís¡cos, se prepararon usando los alfabromocetonas correspondentes a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 9 en el proceso del Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52.
Ejemplo 173 (1): (3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-r5-(4-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
CL/EM tR 2,81 m¡nutos; EM (ES+) m /z 457 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,39 (s a, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,47 (d, 2H), 7,94 -7,73 (m, 4H), 7,64 (d, 2H), 5,98 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,63 (dd, 1H), 3,44 -3,37 (m, 1H), 3,01 (dd, 1H), 2,55-2,52 (m, 1H), 2,38 -2,26 (m, 1H).
Ejemplo 173 (2): (3S)-7-f5-cloro-2-( 1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-r5-(3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
CL/EM tR 2,85 m¡nutos; EM (ES+) m /z 457 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 811,94 (s a, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,84 -7,77 (m, 3H), 7,67 (s a, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,62 (d, 1H), 3,45-3,36 (osc. m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,58 -2,45 (osc. m, 1H), 2,38 -2,25 (m, 1H).
Ejemplo 173 (3): (3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-r5-(2-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
CL/EM tR 2,91 m¡nutos; EM (ES+) m /z 457 (M+H)b
El anál¡s¡s de RMN mostró una relac¡ón 2:1 de tautómeros.
Tautómero pr¡nc¡pal: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,28 (s a, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,84 -7,70 (m, 5H), 7,59 (s, 1H), 7,16 (td, 1H), 5,97 (s ap., 2H), 5,65 (d, 1H), 3,41 -3,34 (m, 1H), 3,01 (dd, 1H), 2,57 -2,44 (osc. m, 1H), 2,38 -2,31 (m, 1H). Tautómero menor: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,60 (s a, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,84 -7,70 (m, 5H), 7,46 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 5,73 (d, 1H), 3,31 -3,21 (m, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,57 -2,44 (osc. m, 1H), 2,28 -2,21 (m, 1H).
Ejemplo 173 (4): (3S)-7-^5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-^5-(1.3-t¡azol-2-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
CL/EM tR 3,62 minutos; MS (ES+ ) m /z 463 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-da ) 812,47 (a, s, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,84 -7,77 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,62 (dd, 1H), 3,32 -3,24 (obs, m, 1H), 3,01 (dd, 1H), 2,59 -2,52 (obs, m, 1H), 2,37 -2,25 (m, 1H).
Ejemplo 173 (5): (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-3-[5-(2-pirazinil)-1H-imidazol-2-il1-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó 2-bromo-1-(pirazin-2-ilo)etan-1-ona [J. Med. Chem.
41(13), 2436 (1998)].
CL/EM í r 3,29 minutos; MS (ES+ ) m /z 458 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-de) 812,47 (a, s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,98 (app, a, s, 1H), 8,52 (app, a, s, 1H), 8,42 (app, a, s, 1H), 7,82 -7,78 (m, 3H), 7,73 (a, s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,66 (d, 1H), 3,45-3,34 (obs, m, 1H), 3,01 (dd, 1H), 2,59 -2,45 (obs, m, 1H), 2,38 -2,32 (m, 1H).
(Ejemplo 173 (6): (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-3-[5-(2-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il1-2,3-dihidro(1H)-indolizinona
CL/EM í r 3,23 minutos; EM (ES+ ) m /z 486 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, CDCla ) 8 11,71 (s a, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,59 (s a ap., 1H), 7,54 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,30 (s a, 1H), 7,26 -7,18 (m, 1H), 7,05-6,90 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 5,88 (d, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,54 -3,26 (m, 2H), 3,00 (dd, 1H), 2,45 (quintuplete, 1H).
Ejemplo 173 (7): (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-3-[5-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il1-2,3-dihidro(1H)-indolizinona
CL/EM í r 3,31 minutos; EM (ES+ ) m /z 486 (M+H)b
El análisis de RMN mostró una relación 2:1 de tautómeros.
Tautómero principal: RMN 1 H (500 MHz, CDCla ) 810,77 (s a, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,51 (s a, 1H), 7,37 -6,96 (m, 4H), 6,79 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,83 (d, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,53 -3,25 (m, 2H), 3,06 -2.95 (m, 1H), 2,53 -2,40 (m, 1H).
Tautómero menor: RMN 1 H (500 MHz, CDCh) 8 11,16 (s a, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,51 (s a, 1H), 7,37 -6,96 (m, 4H), 6,82 (d, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,87 (d, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,53 -3,25 (m, 2H), 3,06 -2.95 (m, 1H), 2,53 -2,40 (m, 1H).
Ejemplo 173 (8): (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-[5-(4-metox¡fen¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-indolizinona
CL/EM í r 3,17 minutos;
EM (ES+ ) m /z 486 (M+H)b El análisis de RMN mostró una relación 3:2 de tautómeros.
Tautómero principal: RMN 1 H (500 MHz, CDCh) 8 10,68 (s a, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,96 -6,86 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 5,90 -5,80 (m, 1H), 5,69 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,54 -3.27 (m, 2H), 3,07 -2,96 (m, 1H), 2,46 (quintuplete, 1H).
Tautómero menor: RMN 1 H (500 MHz, CDCh) 811,02 (s a, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,96 -6,86 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 5,90 -5,80 (m, 1H), 5,69 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,54 -3,27 (m, 2H), 3,07 -2,96 (m, 1H), 2,46 (quintuplete, 1H).
Ejemplo 173 (9): (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-[5-(3-fluorofen¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-indolizinona
CL/EM í r 3,59 minutos; EM (ES+ ) m /z 474 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 812,21 (s a, 1H), 9,68 (s, 1H), 7,84 -7,74 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 6,96 (td, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,62 (dd, 1H), 3,44 -3,36 (m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,60 -2,45 (osc. m, 1H), 2,38 -2,30 (m, 1H).
Ejemplo 173 (10): (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1 -il)fenil1-3-[5-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il1-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona
CL/EM í r 3,38 minutos; EM (ES+ ) m /z 474 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 812,11 (s a, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,82 -7,76 (m, 3H), 7,72 (dd, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,14 (t, 2H), 5,97 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,63 (dd, 1H), 3,47 -3,35 (osc. m, 1H), 3,01 (dd, 1H), 2,57 -2,44 (osc. m, 1H), 2,40 -2.28 (m, 1H).
Ejemplo 173 (11): (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-[5-(2.4-d¡met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2.3-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
CL/EM tR 3,36 minutos; MS (ES+ ) m /z 475 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, CDCh) 8 10,97 (a, s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,72 (s, 1H), 3,50 -3,37 (m, 1H), 3,34 (dd, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,51 -2,44 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
Ejemplo 173 (12): (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-[5-(4-p¡r¡m¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-indolizinona
En la etapa correspondente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó 2-bromo-1-(p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)etan-1-ona [J. Med. Chem., 51(3), 487 (2008)].
CL/EM tR 3,33 m¡nutos; MS (ES*) m /z 458 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, acetona-da) 8 11,59 (a, s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,98 (a, s, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 6,12 (a, s, 1H), 5,94 (e 1H), 5,83 (d, 1H), 3,51 -3,35 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,62 -2,53 (m, 1H).
Ejemplo 173 (13): (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1 -¡l)fen¡l1-3-[5-(2-fluorofen¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
CL/EM í r 3,58 m¡nutos; EM (ES+) m /z 475 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, ace tona^) 811,35 (s a, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,85 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,15-3,10 (m, 1H), 3,10 -3,05 (m, 1H), 2,6 -2,5 (m, 1H).
Ejemplo 173 (14): (3S)-3-[5-(4-clorofen¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
CL/EM í r 3,71 m¡nutos; EM (ES+) m /z 492 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, ace tona^) 8 11,25 (s a, 1H), 9,30 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 6,10 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,78 (m, 1H), 3,50 -3,45 (m, 1H), 3,15-3,10 (m, 1H), 3,10 -3,05 (m, 1H), 2,6 -2,5 (m, 1H).
Ejemplo 173 (15): (3S)-3-[5-(3-clorofen¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
CL/EM í r 3,81 m¡nutos; EM (ES+) m /z 492 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, ace tona^) 811,32 (s a, 1H), 9,30 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 -7,70 (m, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,78 (m, 1H), 3,50 -3,45 (m, 1H), 3,15-3,10 (m, 1H), 3,10 -3,05 (m, 1H), 2,6 -2,5 (m, 1H).
Ejemplo 173 (16): (3S)-3-[5-(2-clorofen¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
CL/EM í r 3,64 m¡nutos; EM (ES+) m /z 492 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, ace tona^) 8 11,30 (s a, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,88 (d, 1H), 3,50 -3,45 (m, 1H), 3,15-3,10 (m, 1H), 3,10 -3,05 (m, 1H), 2,6 -2,5 (m, 1H).
Ejemplo 173 (17): (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-(5-[4-(met¡lt¡o)fen¡l1-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
CL/EM í r 3,33 m¡nutos; MS (ES+) m /z 502 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,13 (a, s, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,84 -7,75 (m, 3H), 7,63 (d, 2H), 7,46 (a, s, 1H), 7,23 (d, 2H), 5,97 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,62 (dd, 1H), 3,43 -3,27 (obs, m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,56 -2,48 (obs, m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,38 -2,22 (m, 1H).
Ejemplo 173 (18): (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-[5-(4-met¡lfen¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
CL/EM í r 3,36 m¡nutos; EM (ES+) m /z 471 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 811,07 (s a, 0,45H), 10,70 (s a, 0,55H), 8,53 (s a, 1H), 7,59 -7,66 (m, 2H), 7,53 -7,56 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,15-7,23 (m, 3H), 6,37 (s, 0,45H), 6,32 (s, 0,55H), 5,87 (d, 0,45H), 5,84 (d, 0,55H), 5,69 (s a, 1H), 3,29 -3,52 (m, 2H), 3,01 (dd, 1H), 2,51 -2,41 (m, 1H), 2,36 (s a, 1,35H), 2,35 (s, 1,65H).
Ejemplo 173 (19): 4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzon¡tr¡lo
CL/EM í r 3,71 m¡nutos; EM (ES+) m /z 481 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, ace tona^) 811,40 (s a, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,80 (d, 1H), 3,50 -3,45 (m, 1H), 3,15-3,10 (m, 1H), 3,05-2,55 (m, 1H), 2,6 -2,5 (m, 1H).
Ejemplo 173 (20): 3-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzonitr¡lo
CL/EM tR 3,61 m¡nutos; EM (ES+) m /z 481 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 8 9,36 (s, 1H), 8,06 (s a, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,70 -7,67 (m, 1H), 7,59 -7,49 (m, 3H), 6,13 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 3,52 -3,43 (m, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,69 -2,60 (m, 1H), 2,52 (s a, 1H).
Ejemplo 173 (21): (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-(5-[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-1H-¡m¡dazol-2-¡l}-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
CL/EM tR 4,12 m¡nutos; EM (ES+) m /z 525 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 10,86 (s a, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,86 -7,96 (m, 1H), 7,44 -7,74 (m, 5H), 7,33 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,72 (s, 1H), 3,35-3,56 (m, 2H), 2,93 -3,08 (m, 1H), 2,40 -2,57 (m, 1H).
Ejemplo 173 (22): (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-[5-(3-h¡drox¡fen¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
CL/EM tR 2,96 m¡nutos; EM (ES+) m /z 472 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,37 (s, 1H), 7,76 -7,72 (m, 2H), 7,71 -7,67 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,20 -7,15 (m, 1H), 7,14 -7,06 (m, 2H), 6,68 (td, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H), 3,50 -3,40 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,69 -2,59 (m, 1H), 2,51 -2,41 (m, 1H).
Ejemplo 173 (23): (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-[5-(3-n¡trofen¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
En la etapa correspondente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó 2-bromo-1-(3-n¡trofen¡l)etan-1-ona [patente W2010/0320101.
CL/EM tR 4,03 m¡nutos; EM (ES+) m /z 501 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 10,95 (s a, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,60 -7,50 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,72 (s, 1H), 3,52 -3,42 (m, 2H), 3,10-3,02 (dd, 1H), 2,55-2,45 (m, 1H).
Ejemplo 174: 2-bromo-1-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)etan-1-ona
Una suspens¡ón de ác¡do 1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co (0,25 g) en cloruro de t¡on¡lo (4 ml) se ag¡tó a la temperatura de reflujo durante 30 m¡nutos. La reacc¡ón se concentró, el res¡duo se dest¡ló azeotróp¡camente con tolueno y se d¡solv¡ó en aceton¡tr¡lo (5 ml). A la soluc¡ón enfr¡ada (0 °C), se le añad¡ó una soluc¡ón 2 M de (tr¡met¡ls¡l¡l)d¡azometano en hexanos (1,5 ml) y la mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora. Una soluc¡ón de bromuro de h¡drógeno al 33 % en peso en ác¡do acét¡co (1,0 ml) se añad¡ó y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante un ad¡c¡onal de 80 m¡nutos. A la mezcla de reacc¡ón, se le añad¡ó terc-but¡l met¡l éter (20 ml) y el prec¡p¡tado resultante se a¡sló por f¡ltrac¡ón para dar el producto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (0,22 g). CL/EM tR 1,23 m¡nutos; EM (ES+) m /z 203 y 205 (M+H)a.
Ejemplo 175: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-[5-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La m¡sma operac¡ón que en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 51 en la operac¡ón, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 17).
CL/EM tR 2,79 m¡nutos; MS (ES+) m /z 460 (M H/
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 811,94 (a, s, 1H), 9,74 (s, 1H), 7,89 -7,82 (m, 4H), 7,62 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,58 (dd, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,40 -3,27 (obs, m, 1H), 3,04 (dd, 1H), 2,64 -2,46 (obs, m, 1H), 2,45­ 2,34 (m, 1H).
Ejemplo 176: N-[3-bromo-5-(2-bromoacet¡l)t¡ofen-2-¡l1carbamato de met¡lo
A una suspens¡ón de d¡clorometano (15 ml) de ác¡do 5-acet¡lt¡ofen-2-carboxíl¡co (1,0 g) se le añad¡eron secuenc¡almente cloruro de oxal¡lo (0,32 ml) y N,N-d¡met¡lformam¡da (15 pl) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se d¡solv¡ó en acetona (6 ml). A la mezcla una soluc¡ón de az¡da sód¡ca (0,50 g) en agua (2 ml) se le añad¡ó y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. El prec¡p¡tado resultante se a¡sló por f¡ltrac¡ón, se d¡solv¡ó en tolueno (80 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Se añad¡ó metanol (10 ml) a temperatura amb¡ente y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una hora ad¡c¡onal, después se concentró a aprox¡madamente 30 ml. El prec¡p¡tado resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (0,56 g).
CL/EM tR 1,38 minutos; EM (ES+) m /z 200 (M+H)a.
Ejemplo 177: N-r3-bromo-5-(2-bromoacetil)t¡ofen-2-¡l1carbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 176 (0,46 g) se trató como se detalló en el Ejemplo 91 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,68 g).
CL/EM tR 1,84 minutos; EM (ES+) m /z 356, 358, 360 (M+H)a.
Ejemplo 178: N-fó^-azidoacetin^-bromotiofen^-illcarbamato de metilo
A una solución de N,N-dimetilformamida (15 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 177 (0,68 g) se le añadió azida sódica (0,25 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (100 ml) seguido de la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,51 g).
CL/EM tR 1,81 minutos; EM (ES+) m /z 319 y 321 (M+H)a.
Ejemplo 179: clorhidrato de N-fó-^-aminoacetiDtiofen-^-illcarbamato de metilo
A una solución de etanol (25 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 178 (0,51 g) se le añadieron secuencialmente ácido clorhídrico 2M (1,60 ml) y paladio al 5 %-carbono (0,10 g) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en agua (15 ml) y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se concentró para dar el compuesto del título en forma de la sal de clorhidrato que tenía las siguientes propiedades físicas (0,28 g).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 811,52 (s a, 1H), 7,88 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).
Ejemplo________ 180:________ N-f5-í2-({7-í5-cloro-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidroindolizin-3-illformamidotecetilltiofen^-illcarbamato de metilo
A una solución de N.N-dimetilformamida (1 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 179 (0,15 g) y el compuesto preparado en el Ejemplo 17 (0,20 g) se le añadieron secuencialmente hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-iO-N.N.N'.N'-tetrametiluronio (0,23 g) y diisopropiletilamina (0,29 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (15 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se trituró en acetato de etilo y el precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,095 g).
CL/EM tR 1,70 minutos; EM (ES+) m /z 554 (M+H)a.
Ejemplo 181: [5-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1 -¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-tienillcarbamato de metilo
A una suspensión de tolueno (3 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 180 (95 mg) se le añadieron secuencialmente ácido acético glacial (0,30 ml) y acetato amónico (93 mg) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 40 minutos. Además, se añadió acetato amónico (62 mg) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 50 minutos. A la mezcla de reacción enfriada (temperatura ambiente), se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (15 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido por cromatografía líquida de alto rendimiento (acetonitrilo del 5 al 100 % en agua) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (14 mg).
CL/EM tR 3,18 minutos; EM (ES+) m /z 535 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,38 (s, 1H), 7,78 -7,73 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,09 (s a, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,76 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,50 -3,41 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,67 -2,59 (m, 1H), 2,48 (s a ap., 1H).
Ejemplo 182(1) y 182(2): 2-(([4-(bromoacet¡l)c¡clohex¡l1carbamo¡lk>x¡)-2-met¡lprop¡l¡d¡na y 2-({[4-(cloroacetiDciclohexillcarbamoilloxQ-^-metilpropilidina
A una solución de diclorometano (100 ml) de ácido 4-{[(terc-butox¡)carbon¡l]am¡no}c¡clohexano-1-carboxíl¡co [Eur. J. Med. Chem. 36(3), 265 (2001)1 (2,80 g) se le añadió 1-cloro-N,N,2-tr¡met¡l-1-propen¡lam¡na (3,05 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción enfriada (0 °C), se le añadió una solución 2 M de (trimetilsiliOdiazometano en hexanos (11,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se enfrió (0 °C) y se añadió una solución de bromuro de hidrógeno al 48 % en peso en agua (0,86 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se trituró con una mezcla 1:2 de acetato de etilo y heptanos y el sólido resultante se aisló por filtración para dar los compuestos del título en una relación 1:1 que tenía las siguientes propiedades físicas (2,13 g).
Ejemplo 182 (1):
CL/EM tR 1,99 minutos; EM (ES+) m /z 264 y 266 [M-C(CH3)a+H)a.
Ejemplo 182 (2):
CL/EM tR 1,95 minutos; EM (ES+) m /z 220 [M-C(CH3)a+H)a
Ejemplo 183: [trans-4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)c¡clohexil1carbamato de 2-metil-2-propanilo
La misma operación que en el Ejemplo 178 ^ Ejemplo 179 ^ Ejemplo 180 ^ Ejemplo 181 se llevó a cabo para la mezcla de compuestos 1: 1 preparada en el Ejemplo 182 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 180 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 9).
CL/EM tR 3,27 minutos; MS (ES+) m /z 577 (M+H)b
El análisis por RMN mostró una relación de tautómeros de 2:1.
Tautómero principal: RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,36 (s, 1H), 7,78 -7,70 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,58 (a, s, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,71 (app, d, 1H), 3,59 (a, s, 1H), 3,43 -3,31 (obs, m, 1H), 3,12 -3,02 (m, 1H), 2,64 -2,53 (m, 1H), 2,49 (t, 1H), 2,44 -2,33 (m, 1H), 2,07 -1,92 (m, 4H), 1,82 -1,62 (m, 2H), 1,44 (s, 9 H), 1,36­ 1,25 (m, 2H).
Tautómero menor: RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,36 (s, 1H), 7,78 -7,70 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,58 (a, s, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,71 (app, d, 1H), 3,65 (a, s, 1H), 3,43 -3,31 (obs, m, 1H), 3,12 -3,02 (m, 1H), 2,75-2,64 (m, 1H), 2,64 -2,53 (m, 1H), 2,44 -2,33 (m, 1H), 2,07 -1,92 (m, 4H), 1,82 -1,62 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,36 -1.25 (m, 2H).
Ejemplo 184: (3S)-3-[5-(trans-4-am¡noc¡clohex¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-indoliz¡nona
El compuesto preparado en el Ejemplo 183 (0,32 g) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 40 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (0,15 g).
CL/EM tR 2,28 minutos; MS (ES+) m /z 477 (M+H), 239 [(M+2H)/2]b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 8 9,35 (s, 1H), 7,77 -7,70 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 6,64 (a, s, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,70 (dd, 1H), 3,42 -3,32 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H), 2,70 (tt, 1H), 2,62 -2,54 (m, 1H), 2,54 -2,45 (m, 1H), 2,43 -2,34 (m, 1H), 2,09 -1,91 (m, 4H), 1,43 (ddt, 2H), 1,28 (ddd, 2H).
Ejemplo 185: [trans-4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)c¡clohexil1carbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 184 (78 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (19 mg). (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 128 en la operación, se usó cloroformiato de metilo).
CL/EM tR 2,92 minutos; MS (ES+) m /z 535 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 8 9,38 (s, 1H), 7,79 -7,72 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 6,68 (a, s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,72 (dt, 1H), 3,71 (a, s, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,45-3,35 (m, 2H), 3,13 -3,04 (m, 1H), 2,64 -2,54 (m, 1H), 2,41 (a, s, 1H), 2,10 -1,97 (m, 2H), 1,80 (a, s, 2H), 1,71 (a, s, 2H), 1,40 -1,29 (m, 2H).
Ejemplo 186: (3S)-3-[5-(trans-4-am¡noc¡clohex¡l)-4-cloro-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2,3-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La misma operación que en el Ejemplo 44 ^ Ejemplo 40 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 183 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes.
CL/EM tR 2,94 minutos; MS (ES+) m /z 511 (M+H), 255,5 [(M+2H)/21b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,38 (s, 1H), 7,78 -7,72 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,65 (dd, 1H), 3,48 -3,35 (m, 1H), 3,08 (ddd, 1H), 2,75 (tt, 1H), 2,68 (tt, 1H), 2,64 -2,54 (m, 1H), 2,33 (ddt, 1H), 2,01 (a, d, 2H), 1,93 -1,84 (m, 2H), 1,68 -1,56 (m, 2H), 1,37 -1,24 (m, 2H).
Ejemplo 187: 2-([(4-metoxifenil)metil1amino}piridin-4-carbonitrilo
Una mezcla de 4-ciano-2-fluoropiridina (1,0 g) y 4-metoxibencilamina (2,25 g) se agitó a 100 °C durante 1 hora y se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 0 al 50 % en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (1,69 g).
CL/EM tR 1,81 minutos; EM (ES+) m /z 240 (M+H)a.
Ejemplo 188: 1-(2-([(4-metox¡fen¡l)met¡llam¡no}p¡r¡d¡n-4-¡l)etan-1-ona
A una soluc¡ón de éter d¡etíl¡co (25 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 187 (0,8 g) se le añad¡ó una soluc¡ón 1,4 M de bromuro de met¡l magnes¡o en 3:1 de tolueno/tetrah¡drofurano (7,2 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. A la mezcla de reacc¡ón, se le añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) segu¡do de ác¡do clorhídr¡co 6 M (5 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Después, la mezcla se bas¡f¡có a pH 12 med¡ante la ad¡c¡ón de h¡dróx¡do sód¡co 2 M y se extrajo en acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (0,47 g).
CL/EM tR 1,35 m¡nutos; EM (ES+) m /z 257 (M+H)a.
Ejemplo 189: d¡bromh¡drato de 1-(2-am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-bromoetan-1-ona
A una soluc¡ón de ác¡do acét¡co glac¡al (7 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 188 (0,38 g) se le añad¡eron secuenc¡almente bromuro de h¡drógeno al 33 % en peso en ác¡do acét¡co (1,28 ml) y bromo (76 pl) y la mezcla se ag¡tó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se tr¡turó con d¡clorometano (10 ml). El prec¡p¡tado formado se a¡sló por f¡ltrac¡ón para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (0,38 g).
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 87,88 -7,83 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 3,71 (d, 1H), 3,64 (d, 1H).
Ejemplo 190: (3S)-3-[5-(2-am¡no-4-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡ll-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1 -¡l)fen¡ll-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La m¡sma operac¡ón como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 51 en la operac¡ón, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 189).
CL/EM tR 2,85 m¡nutos; EM (ES+) m /z 472 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,39 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,78 -7,74 (m, 2H), 7,73 -7,69 (m, 1H), 7,52 (s a, 1H), 6,96 -6,88 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 3,50 -3,41 (m, 1H), 3,13 (ddd, 1H), 2,70 -2,61 (m, 1H), 2,51 -2,43 (m, 1H).
Ejemplo 191: 2-bromo-1-(6-n¡trop¡r¡d¡n-3-¡l)etanona
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 1-(6-n¡trop¡r¡d¡n-3-¡l)etan-1-ona [patente WO2010/089292, pág¡na 71] (0,83 g) en tetrah¡drofurano (10 ml) se le añad¡ó N-bromosucc¡n¡m¡da (1,78 g) y la mezcla se ag¡tó a 50 °C durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de et¡lo del 20 al 100 % en d¡clorometano) dando el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 1,53 m¡nutos; EM (ES+) m /z 245 y 247 (M+H)a.
Ejemplo 192: 3-[4-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡ll-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
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La misma operac¡ón como en el Ejemplo 84 ^ Ejemplo 39 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41 ^ Ejemplo 74 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 19 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 51 en la operac¡ón, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 191).
CL/EM tR 2,66 m¡nutos; EM (ES+) m /z 472 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 811,97 (s a, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,83 -7,75 (m, 3H), 7,66 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,43 (d, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,81 (s a, 2H), 5,60 (d, 1H), 3,43 -3,31 (osc. m, 1H), 3,05-2,92 (m, 1H), 2,52 -2,43 (m, 1H), 2,39 -2,29 (m, 1H).
Ejemplo 193: d¡bromh¡drato de 1-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-2-bromoetan-1-ona
Se trató 1-(6-aminopiridin-3-il)etan-1-ona [patente US2007/027184, página 17] (0,46 g) como se detalla en el Ejemplo 91 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,70 g).
RMN 1H (500 MHz, metanol-d^ 88,65 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,51 (s, 2H).
Ejemplo 194: (3S)-3-[4-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-indolizinona
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193).
CL/EM tR 1,38 minutos; EM (ES+) m /z 472 (M+H)a.
Ejemplo 195: [5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1 -il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinillcarbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 194 (80 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 128 usando cloroformiato de metilo en lugar de cloroformiato de etilo para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (66 mg).
CL/EM tR 3,11 minutos; EM (ES+) m /z 530 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,35 (s, 1H), 8,56 (s a ap., 1H), 8,02 (s a ap., 1H), 7,88 (s a ap., 1H), 7,76 -7,70 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,41 (s a, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,52 -3,40 (m, 1H), 3,16 -3,06 (m, 1H), 2,71 -2,59 (m, 1H), 2,52 (s a ap., 1H).
Ejemplo 196: [5-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)-2-p¡rid¡n¡l1carbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 195 (46 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (20 mg).
CL/EM tR 3,92 minutos; EM (ES+) m /z 564 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,38 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,78 -7,73 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,73 (dd, 1H), 3,52 -3,41 (m, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,72 -2,61 (m, 1H), 2,46 -2,36 (m, 1H).
Ejemplo 197: [5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinillcarbamato de etilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 194 (50 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (21 mg).
CL/EM tR 3,29 minutos; EM (ES+) m /z 544 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,36 (s, 1H), 8,56 (s a, 1H), 8,07 -8,00 (m, 1H), 7,91 -7,84 (m, 1H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,70 -7,66 (m, 1H), 7,42 (s a, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 4,22 (c, 2H), 3,50 -3,41 (m, 1H), 3,15-3,06 (m, 1H), 2,69 -2,60 (m, 1H), 2,55-2,46 (m, 1H), 1,32 (t, 3H).
Ejemplo 198: (3S)-3-[5-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-4-cloro-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-indoliz¡nona
Figure imgf000130_0001
El compuesto preparado en el Ejemplo 194 (50 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (13 mg).
CL/EM tR 2,97 minutos; EM (ES+) m /z 506 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,36 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,78 -7,71 (m, 3H), 7,70 -7,66 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,69 (d, 1H), 3,49 -3,39 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,69 -2,58 (m, 1H), 2,42 -2,34 (m, 1H).
Ejemplo 199: 1-([5-(6-amino-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il1metilM-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2(1H)-piridinona La misma operación que en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193).
CL/EM tR 2,61 minutos MS (ES+ ) m /z 446 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d„) 89,37 (s, 1H), 8,21 (a, s, 1H), 7,81 -7,72 (m, 3H), 7,70 -7,63 (m, 2H), 7,26 (a, s, 1H), 6,66 -6,62 (m, 1H), 6,42 -6,38 (m, 1H), 6,05-6,00 (m, 1H), 5,17 (s, 2H).
Ejemplo_______ 200:_______ (5-r2-((4-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il1-2-piridiniDcarbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 199 (200 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 128 usando cloroformiato de metilo en lugar de cloroformiato de etilo para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (9 mg).
CL/EM tR 3,06 minutos; MS (ES+ ) m /z 504 (M+H) b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 812,27 (a, s, 1H), 10,22 (a, s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,92 -7,75 (m, 4H), 7,68 (d, 1H), 7,55 (a, s, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,85 (dd, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,64 (s, 3H).
Ejemplo 201: 6-am¡no-N-metoxi-N-met¡lp¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
A una solución de N,N-dimetilformamida (50 ml) de ácido 6-aminopiridin-3-carboxílico (2,0 g) se le añadieron clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,69 g), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (6,06 g) y diisopropiletilamina (7,6 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (250 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (metanol del 0 al 15 % en diclorometano) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,61 g).
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 88,31 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,21 (s, 3H).
Ejemplo 202: N-r(terc-butoxi)carbonil1-N-(5-rmetoxi(metil)carbamoil1piridin-2-il}carbamato de terc-butilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 201 (0,61 g) se trató como se detalló en el Ejemplo 10 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,58 g).
CL/EM í r 1,99 minutos; EM (ES+ ) m /z 382 (M+H)a .
Ejemplo 203: N-(5-propanoilp¡r¡d¡n-2-¡l)carbamato de terc-butilo
A una solución tetrahidrofurano (10 ml) enfriada (0 °C) del compuesto preparado en el Ejemplo 202 (0,53 g) se le añadió una solución 1 M de bromuro de etilmagnesio en tetrahidrofurano (1,73 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción enfriada (0 °C), se le añadieron secuencialmente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1,5 ml) y agua (30 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,43 g).
CL/EM í r 2,03 minutos; EM (ES+ ) m /z 251 (M+H)a .
Ejemplo 204: N-r5-(2-bromopropanoil)piridin-2-il1carbamato de terc-butilo
A una solución de ácido acético glacial (5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 203 (0,20 g) se le añadió una solución de bromuro de hidrógeno al 33 % en peso en ácido acético (0,28 ml) seguido de bromo (41 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico acuoso (20 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 0 al 50 % en heptano) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,20 g).
CL/EM í r 2,23 minutos; EM (ES+ ) m /z 329 y 331 (M+H)a .
Ejemplo 205: N-(5-f2-í(3S)-7-í5-cloro-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidroindolizin-3-il-4-metil-1H-imidazol-5-il}piridin-2-il)carbamato de terc-butilo
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 204).
CL/EM í r 1,66 minutos; EM (ES+ ) m /z 586 (M+H)a .
Ejemplo 206: (3S)-3-r5-(6-amino-3-piridinil)-4-metil-1H-imidazol-2-il1-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2,3-dihidro-5(1H)-indoliz¡nona
A una solución de 1,4-dioxano (0,5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 205 (42 mg) se le añadió ácido clorhídrico 1 M (0,4 ml) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (40 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (25 mg).
CL/EM tR 2,53 minutos; EM (ES+) m /z 486 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, m e tano l^) 8 9,25 (s, 1H), 7,91 (s a, 1H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,60 -7,55 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,60 (dd, 1H), 3,39 -3,29 (m, 1H), 2,98 (ddd, 1H), 2,51 (cd, 1H), 2,37 -2,28 (m, 1H), 2,18 (s a, 3H).
Ejemplo 207: r5-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinilM-metil-1H-imidazol-5-¡l)-2-p¡rid¡n¡l1carbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 206 (100 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 128 usando cloroformiato de metilo en lugar de cloroformiato de etilo para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (28 mg).
CL/EM tR 3,00 minutos; EM (ES+) m /z 544 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,37 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,96 -7,88 (m, 2H), 7,77 -7,73 (m, 2H), 7,71 -7,68 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,74 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,51 -3,42 (m, 1H), 3,16 -3,07 (m, 1H), 2,69 -2,60 (m, 1H), 2,51 -2,42 (m, 1H), 2,36 (s, 3H).
Ejemplo 208: 6-cloro-5-yodop¡r¡d¡n-2-am¡na
A una solución de N,N-dimetilformamida (30 ml) de 2-amino-6-cloropiridina (1,0 g) se le añadió N-yodosuccinimida (1,75 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (200 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró con diclorometano y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,49 g).
CL/EM tR 1,72 minutos; EM (ES+) m /z 254 (M+H)a.
Ejemplo 209: dibromhidrato de 1-(6-am¡no-2-clorop¡rid¡n-3-¡l)-2-bromoetan-1-ona
La misma operación como en el Ejemplo 90 ^ Ejemplo 91 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 208 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 1,52 minutos; EM (ES+) m /z 249 y 251 (M+H)a.
Ejemplo 210: (3S)-3-r5-(6-amino-2-cloro-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il1-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2,3-dihidro-5(1H)-indoliz¡nona
Figure imgf000132_0001
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 209).
CL/EM tR 2,98 minutos; EM (ES+) m /z 506 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,35 (s, 1H), 7,81 (s a ap., 1H), 7,76 -7,71 (m, 2H), 7,70 -7,66 (m, 1H), 7,32 (s a ap., 1H), 6,56 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H), 3,50 -3,38 (m, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 2,68 -2,57 (m, 1H), 2,50 (tdd, 1H).
Ejemplo 211: 1-(r5-(6-amino-2-cloro-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il1metilM-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2(1H)-piridinona
La misma operación que en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 25 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 209).
CL/EM tR 2,92 minutos; MS (ES+ ) m /z 481 (M+H) b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,36 (s, 1H), 7,86 (a, s, 1H), 7,76 -7,71 (m, 2H), 7,70 -7,64 (m, 2H), 7,39 (a, s, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,02 (dd, 1H), 5,18 (s, 2H).
Ejemplo 212: dibromhidrato de 1-(6-am¡no-2-metilp¡r¡d¡n-3-¡l)-2-bromoetan-1-ona
La misma operación como en el Ejemplo 90 ^ Ejemplo 189 se realizó a partir de 5-bromo-6-metilpiridin-2-amina para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 88,39 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,57 (s, 2H), 2,75 (s, 3H).
Ejemplo 213: (3S)-3-[5-(6-amino-2-metil-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2,3-dihidro-5(1H)-indoliz¡nona
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 212).
CL/EM tR 2,62 minutos; EM (ES+ ) m /z 486 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,38 (s, 1H), 7,77 -7,73 (m, 2H), 7,72 -7,68 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 3,51 -3,39 (m, 1H), 3,16 -3,08 (m, 1H), 2,69 -2,59 (m, 1H), 2,52 -2,46 (m, 1H), 2,41 (s, 3H).
Ejemplo 214: [5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-6-metil-2-piridinillcarbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 213 (33 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 128 usando cloroformiato de metilo en lugar de cloroformiato de etilo para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (21 mg).
CL/EM tR 3,07 minutos; EM (ES+ ) m /z 544 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,35 (s, 1H), 7,89 (d a, 1H), 7,77 -7,70 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,19 (s a, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 3,51 -3,41 (m, 1H), 3,15-3,07 (m, 1H), 2,68 -2,60 (m, 1H), 2,56 -2,40 (osc. m, 1H), 2,50 (s, 3H).
Ejemplo 215: dibromhidrato de 1-(6-am¡no-2-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-2-bromoetan-1-ona
La misma operación como en el Ejemplo 90 ^ Ejemplo 189 se realizó a partir de 2-amino-6-fluoro-5-yodopiridina [J. Org. Chem. 71(8), 2922 (2006)1 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 1,50 minutos; EM (ES+ ) m /z 233 y 235 (M+H)a .
Ejemplo 216: (3S)-3-[5-(6-am¡no-2-fluoro-3-p¡r¡d¡n¡l1-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-indoliz¡nona
Figure imgf000133_0001
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 215).
CL/EM tR 2,94 minutos; EM (ES+ ) m /z 490 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,35 (s, 1H), 7,97 (s a ap., 1H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,15 (s a, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,79 (d, 1H), 3,50 -3,38 (m, 1H), 3,14 -3,05 (m, 1H), 2,67 -2,56 (m, 1H), 2,52 -2,44 (m, 1H).
Ejemplo 217: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-[5-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2,3-d¡h¡dro5(1H)-indolizinona
La misma operación como en el Ejemplo 204 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir de 2-metil-5 acetilpiridina para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 9).
CL/EM tR 2,83 minutos; EM (ES+) m /z 471 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d^ 89,35 (s, 1H), 8,73 (s ap., 1H), 8,01 (d, 1H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,46 (s a, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 3,51 -3,41 (m, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,70 -2,59 (m, 2H), 2,52 (s, 3H).
Ejemplo 218: (3S)-3-r4-cloro-5-(6-metil-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il1-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2,3-dihidro-5(1H)-indoliz¡nona
El compuesto preparado en el Ejemplo 217 (45 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (19 mg).
CL/EM tR 3,18 minutos; EM (ES+) m /z 505 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,36 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,76 -7,72 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,10 (d, 1H), 5,72 (dd, 1H), 3,45 (td, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,66 (cd, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,44 -2,36 (m, 1H).
Ejemplo 219: N-r6-(2-bromoacetil)piridin-3-il1carbamato de terc-butilo
La misma operación como en el Ejemplo 10 ^ Ejemplo 188 ^ Ejemplo 91 se realizó a partir de 5-amino-2-cianopiridina para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 2,07 minutos; EM (ES+) m/z 315 y 317 (M+H)a.
Ejemplo 220: r6-(2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinillcarbamato de 2-metil-2-propanilo
La misma operación como en el Ejemplo 84 ^ Ejemplo 39 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 17 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 84 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 219).
CL/EM tR 3,37 minutos; EM (ES+) m /z 572 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,36 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,79 -7,64 (m, 4H), 7,48 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 3,54 -3,37 (m, 1H), 3,18 -3,03 (m, 1H), 2,72 -2,43 (m, 2H), 1,53 (s, 9 H).
Ejemplo 221: 3-r5-(5-amino-2-piridinil)-1H-imidazol-2-il1-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona
El compuesto preparado en el Ejemplo 220 (130 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 206 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (104 mg).
CL/EM tR 2,79 minutos; EM (ES+) m /z 472 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,35 (s, 1H), 7,95 (s a, 1H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,53 (s a, 1H), 7,32 (s a, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,79 (d, 1H), 3,51 -3,39 (m, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,65-2,56 (m, 1H), 2,54 -2,45 (m, 1H).
Ejemplo 222: 3-r5-(5-amino-2-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il1-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona
La misma operación como en el Ejemplo 44 ^ Ejemplo 206 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 220 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 3,38 minutos; EM (ES+) m /z 506 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 8 9,35 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,75-7,70 (m, 3H), 7,69 -7,66 (m, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 3,43 -3,35 (m, 1H), 3,12 -3,05 (m, 1H), 2,60 (cd, 1H), 2,50 -2,41 (m, 1H).
Ejemplo 223: r6-(2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-pirid¡n¡l1carbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 221 (60 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 128 usando cloroformiato de metilo en lugar de cloroformiato de etilo para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (30,2 mg).
CL/EM tR 3,00 minutos; EM (ES+) m /z 530 (M+H)b
El análisis de RMN mostró una relación 2:1 de tautómeros.
Tautómero principal: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,18 (s, 1H), 9,79 (s a, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,91 -7.81 (m, 1H), 7,81 -7,74 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 5,97 (s ap., 2H), 5,64 (dd, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,40 -3,30 (osc. m, 1H), 3,07 -2,90 (m, 1H), 2,53 -2,44 (osc. m, 1H), 2,38 -2,30 (m, 1H).
Tautómero menor: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,49 (s, 1H), 9,89 (s a, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,91 -7.81 (m, 1H), 7,81 -7,74 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,71 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,29 -3,21 (m, 1H), 3,07 -2,90 (m, 1H), 2,53 -2,44 (osc. m, 1H), 2,29 -2,21 (m, 1H).
Ejemplo 224: 2-(4-r5-cloro-2-(1.2.3.4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2-oxop¡r¡d¡n-1-¡l}acetato de 2-(5-am¡nop¡r¡d¡n-2-¡l)-2-oxoet¡lo
El compuesto preparado en el Ejemplo 25 (0.55 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 51 usando el compuesto preparado en el Ejemplo 219 en lugar de 2-bromo-1-fen¡letan-1-ona para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (0.26 g).
CL/EM tR 1.66 m¡nutos; EM (ES+) m /z 466 (M+H)a.
Ejemplo 225: 2-(4-r5-cloro-2-(1.2.3.4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2-oxop¡r¡d¡n-1-¡l)acetato de 2-(5-r(metox¡carbon¡l)am¡no1p¡r¡d¡n-2-¡l}-2-oxoet¡lo
A una soluc¡ón de d¡clorometano (25 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 224 (0.24 g) se le añad¡eron d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0.10 g) y cloroform¡ato de met¡lo (44 pl) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de et¡lo del 0 al 80% en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (0.10 g).
CL/EM tR 3.06 m¡nutos; EM (ES+) m /z 524 (M+H)a.
Ejemplo_______ 226:_______ (6-r2-((4-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2-oxo-1(2H)-p¡r¡d¡n¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l1-3-p¡r¡d¡n¡l}carbamato de met¡lo
El compuesto preparado en el Ejemplo 225 (102 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 52 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (17 mg).
CL/EM tR 2.99 m¡nutos; MS (ES+) m /z 504 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz. metanol d4) 89.38 (s. 1H). 8.59 (a. s. 1 H). 7.97 (a. d. 1H). 7.77 (app. a. s. 1H). 7.77 -7.71 (m.
2H). 7.71 -7.63 (m. 2H). 7.55 (app. a. s. 1H). 6.42 (s. 1H). 6.03 (d. 1H). 5.22 (s. 2 H). 3.80 (s. 3H).
Ejemplo 227: (3S)-7-r5-cloro-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3-carbox¡lato de 2-(5-am¡nop¡r¡d¡n-2-¡l)-2-oxoet¡lo
El compuesto preparado en el Ejemplo 9 (0.39 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 51 usando el compuesto preparado en el Ejemplo 219 en lugar de 2-bromo-1-fen¡letan-1-ona para obtener el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (0.54 g).
CL/EM tR 1.73 m¡nutos; EM (ES+) m /z 492 (M+H)a.
Ejemplos 228(1) y 228(2): 2-(5-(r(terc-butox¡)carbon¡l1am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-oxoet¡l(3S)-7-r5-cloro-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3-carbox¡lato y 2-(5-(b¡sr(terc-butox¡)carbon¡l1am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-oxoet¡l(3S)-7-r5-cloro-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3-carbox¡lato
A una soluc¡ón de d¡clorometano (50 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 227 (0.54 g) se le añad¡ó d¡carbonato de d¡-terc-but¡lo (1.19 g) y 4-d¡met¡lam¡nop¡r¡d¡na (0.27 g) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (metanol del 0 al 20 % en d¡clorometano) para obtener los compuestos del título en una relac¡ón 2:1 que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (0.65 g).
Ejemplo 228 (1):
CL/EM tR 2.09 m¡nutos; EM (ES+) m /z 592 (M+H)a
Ejemplo 228 (2):
CL/EM tR 2.27 m¡nutos; EM (ES+) m /z 692 (M+H)a
Ejemplo 229: (3S)-3-r4-(5-am¡nop¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-r5-cloro-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-5-ona
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 52 ^ Ejemplo 55 se real¡zó a part¡r de la relac¡ón 2:1 de compuestos preparados en el Ejemplo 228 (0.65 g) para obtener el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (0.27 g).
CL/EM tR 1.54 m¡nutos; EM (ES+) m /z 472 (M+H)a.
Ejemplo 230: r6-(4-cloro-2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-3-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de met¡lo
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 128 ^ Ejemplo 44 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 229 para obtener el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 128 en la operac¡ón. se usó cloroform¡ato de met¡lo).
CL/EM tR 3,99 minutos; EM (ES+ ) m /z 564 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-da ) 8 12,97 (s a, 1H), 10,00 (s a, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,85-7,77 (m, 3H), 5,98 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,67 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,23 (td, 1H), 3,02 -2,92 (m, 1H), 2,55­ 2,44 (osc. m, 1H), 2,18 (t, 1H).
Ejemplo 231 (1) a Ejemplo 231 (4)
Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 229 y los correspondientes cloroformiatos o anhídrido acético usando el método detallado en el Ejemplo 128.
Ejemplo 231 (1): [6-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinillcarbamato de isopropilo
CL/EM tR 3,32 minutos; EM (ES+ ) m /z 558 (M+H)b
El análisis de RMN mostró una relación 2:1 de tautómeros.
Tautómero principal: RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6) 812,19 (s a, 1H), 9,72 (s a, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,91 -7.83 (m, 1H), 7,82 -7,77 (m, 3H), 7,67 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 5,99 -5,93 (m, 2H), 5,63 (dd, 1H), 4,90 (septuplete, 1H), 3.30 -3,21 (m, 1H), 3,04 -2,93 (m, 1H), 2,56 -2,42 (osc. m, 1H), 2,38 -2,29 (m, 1H), 1,25 (d, 6 H).
Tautómero menor: RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,50 (s a, 1H), 9,82 (s a, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 7,91 -7.83 (m, 1H), 7,82 -7,77 (m, 3H), 7,66 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,99 -5,93 (m, 2H), 5,70 (dd, 1H), 4,90 (septuplete, 1H), 3.30 -3,21 (m, 1H), 3,04 -2,93 (m, 1H), 2,56 -2,42 (osc. m, 1H), 2,28 -2,20 (m, 1H), 1,27 (d, 6 H).
Ejemplo 231 (2): [6-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil)-1H-imidazol-5-il)-3-p¡r¡d¡nil1carbamato de ¡sobutilo
CL/EM tR 3,52 minutos; EM (ES+ ) m /z 572 (M+H)b
El análisis de RMN mostró una relación 1:1 de tautómeros.
RMN 1 H (500 MHz, CDCla ) 811,40 y 10,88 (s a, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,41 (s a, 1H), 8,13 -7,92 (m, 1H), 7,87 (d, 0,5H), 7,61 (dd, 1H), 7,58 -7,43 (m, 3H), 7,32 (s a, 0,5H), 7,14 -7,02 y 6,77 (m s a, 1H), 6,40 y 6,34 (s a, 1H), 5,86 (t, 1H), 5,68 y 5,64 (s a, 1H), 3,97 (d, 2H), 3,52 -3,17 (m, 2H), 3,00 (dd, 1H), 2,53 -2,39 (m, 1H), 1,98 (quintuplete, 1H), 0,97 (d, 6 H).
Ejemplo 231 (3): N-[6-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil)-1H-imidazol-5-¡l)-3-p¡r¡d¡nil1acetam¡da
CL/EM tR 2,94 minutos; EM (ES+ ) m /z 514 (M+H)b El análisis de RMN mostró una relación 2:1 de tautómeros.
Tautómero principal: RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,21 (s a, 1H), 10,12 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,82 -7,77 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 5,99 -5,93 (m, 2H), 5,63 (dd, 1H), 3,33 -3,21 (m, 1H), 3,05­ 2,92 (m, 1H), 2,56 -2,42 (osc. m, 1H), 2,38 -2,29 (m, 1H), 2,06 (s, 3H).
Tautómero menor: RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,52 (s a, 1H), 10,20 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,82 -7,77 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,99 -5,93 (m, 2H), 5,70 (d, 1H), 3,33 -3,21 (m, 1H), 3,05-2,92 (m, 1H), 2,56 -2,42 (osc. m, 1H), 2,28 -2,20 (m, 1H), 2,07 (s, 3H).
Ejemplo 231 (4): [6-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3- p¡r¡d¡nil1carbamato de metilo
CL/EM tR 0,65 minutos; EM (ES+ ) m /z 530 (M+H)f
RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6 ) 812,5 (s, 0,3H), 12,2 (s, 0,7 H), 9,88 (s, 0,3H), 9,77 (s, 0,7 H), 9,69 (s, 0,3H), 9,67 (s, 0,7 H), 8,61 (d, 0,3H), 8,51 (d, 0,7 H), 7,79 -7,63 (m, 5H), 7,47 (d, 0,7 H), 7,31 (d, 0,3H), 5,97 -5,92 (m, 2H), 5,74 -5,60 (m, 1H), 3,69 (s, 0,9 H), 3,67 (s, 2,1H), 3,41 -3,17 (m, 1H), 3,09 -2,90 (m, 1H), 2,61 -2,22 (m, 2H).
Ejemplos 232(1) y 232(2): (3S)-3-[5-(5-amino-2-pindinil)-4-metil-1H-imidazol-2-il1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-23-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona y N-[6-(2-(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4- met¡l-1H-im¡dazol-5-¡l)-3-p¡r¡d¡n¡l1acetam¡da
La misma operación como en el Ejemplo 188 ^ Ejemplo 189 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir de 5-amino-2-cianopiridina para obtener los compuestos del título en una relación 4:1 que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 188 en la operación, se usó una solución 3 M de bromuro de etil magnesio en tetrahidrofurano. En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 9).
Ejemplo 232 (1):
CL/EM tR 2,88 minutos; EM (ES+ ) m /z 508 (M+Na), 486 (M+H), 243 [(M+2H)/21b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,36 (s, 1H), 8,00 (s a, 1H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,70 -7,66 (m, 1H), 7,35 (s a ap., 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,74 (s a ap., 1H), 3,08 (dd, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,50 -2,43 (m, 2H), 2,36 (s a, 3H).
Ejemplo 232 (2):
CL/EM tR 2,92 minutos; EM (ES+ ) m /z 528 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d^ 89,36 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,05 (s a, 1H), 7,73 (s ap., 2H), 7,71 -7,56 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,75 (d, 1H), 3,50 -3,40 (m, 1H), 3,14 -3,05 (m, 1H), 2,67 -2,58 (m, 1H), 2,52 -2,43 (osc. m, 1H), 2,46 (s a, 3H), 2,16 (s, 3H).
Ejemplo 233: r6-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndoliz¡n¡l)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-3-p¡rid¡n¡l1carbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 232(1, 80 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 128 usando cloroformiato de metilo en lugar de cloroformiato de etilo para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (22,9 mg).
CL/EM tR 3,04 minutos; EM (ES+ ) m /z 544 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,36 (s, 1H), 8,60 (s a, 1H), 7,95 (s a ap., 1H), 7,72 (s ap., 2H), 7,70 -7,67 (m, 1H), 7,62 (s a ap., 1H), 6,14 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,75 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,51 -3,39 (m, 1H), 3,13 -3,05 (m, 1H), 2,67 -2,57 (m, 1H), 2,52 -2,41 (osc. m, 1H), 2,47 (s, 3H).
Ejemplo 234: N-[5-(2-bromoacet¡l)-1,3-t¡azol-2-¡l]carbamato de terc-butilo
A una solución diclorometano (4 ml) enfriada (0 °C) de ácido 2-[(terc-butoxicarbon¡l)am¡no]-1,3-t¡azol-5-carboxílico (0,30 g) se le añadió una solución de cloruro de oxalilo (0,13 ml) en diclorometano (1 ml). Se añadió una gota de N,N-dimetilformam¡da y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en acetonitrilo (5 ml). A una solución de acetonitrilo enfriada (0 °C), se le añadió una solución 2 M de (trimetils¡l¡l)d¡azometano en hexanos (1,23 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución al 33 % en peso de bromuro de hidrógeno en ácido acético (0,20 ml) y la mezcla se agitó a 0°C durante un adicional de 20 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml) seguido de la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título en bruto que tenía siguientes propiedades físicas (0,37 g).
CL/EM tR 1,92 minutos; EM (ES+ ) m /z 265 y 267 (M-C(CH3 )a +H)a .
Ejemp]o_235_(3S)-3-[5-(2-am¡no-1,3-t¡azol-5-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l]-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-indolizinona
La misma operación que en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 40 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 234).
CL/EM tR 2,79 minutos; MS (ES+ ) m /z 478 (M+H), 239 [(M+2H)/2]b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,35 (s, 1H), 7,76 -7,70 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,09 (a, s, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,72 (dd, 1H), 3,46 -3,36 (m, 1H), 3,09 (ddd, 1H), 2,66 -2,56 (m, 1H), 2,46 (app. a. s, 1H).
Ejemplo 236: diacetato de (3S)-3-[5-(1-am¡no-6-¡soqu¡nol¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2.3-dihidro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La misma operación que en el Ejemplo 90 ^ Ejemplo 189 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se llevó a cabo a partir de 6-bromoisoquinolin-1-amina para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 9).
CL/EM tR 2.94 minutos; MS (ES+ ) m /z 522 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,38 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,11 (a, s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,77 -7,73 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,66 (a, s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,82 (dd, 1H), 3,53 -3,43 (m, 1H), 3,14 (ddd, 1H), 2,67 (ddd, 1H), 2,54 -2,44 (m, 1H), 1,98 (s, 6 H).
Ejemplo 237: N-(4-carbamim¡doilfen¡l)carbamato de metilo
A una suspensión de etanol (10 ml) enfriada (0 °C) de N-(4-cianofenil)carbamato de metilo [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2587 (1984)] se le añadió cloruro de acetilo (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Además, se añadió cloruro de acetilo (1 ml) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en etanol (10 ml). A la solución, se le añadió carbonato de amonio (2,73 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se trituró con diclorometano (10 ml) y el precipitado se aisló por filtración para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 0,66 minutos; EM (ES+ ) m /z 194 (M+H)a .
Ejemplos 238(1) y 238(2): N-(2-[3-(2-bromoacet¡l)-5-oxo-23-d¡h¡dro-1H-¡ndol¡z¡n-7-¡l-4-clorofen¡l}carbamato de tercbutilo y N-(4-cloro-2-[3-(2-cloroacet¡l)-5-oxo-23-d¡h¡dro-1H-¡ndol¡z¡n-7-¡llfen¡l}carbamato de terc-butilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 19 (0,50 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 182 para dar una mezcla 2:7 de los compuestos del título que tenían las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (22,9 mg).
Ejemplo 238 (1):
CL/EM tR 2,10 m¡nutos; EM (ES+) m /z 503 y 505 (M+Na), 481 y 483 (M+H)a.
Ejemplo 238 (2):
CL/EM tR 2,07 m¡nutos; EM (ES+) m /z 459 (M+Na), 437 (M+H)a.
Ejemplo 239: N-(4-cloro-2-[3-(2-(4-[(metox¡carbon¡l)am¡nolfen¡l}-3H-¡m¡dazol-4-¡l)-5-oxo-23-d¡h¡dro-1H-¡ndol¡z¡n-7-¡llfen¡l}carbamato de terc-but¡lo
A una suspens¡ón de aceton¡tr¡lo (10 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 237 (0,125 g) y la relac¡ón 2:7 de compuestos preparados en los Ejemplos 238 (1) y 238 (2) (0,26 g) se le añad¡ó carbonato potás¡co (0,16 g) y la mezcla se ag¡tó a la temperatura de reflujo durante 4 horas. Se añad¡ó agua (50 ml) segu¡do de la extracc¡ón en acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (metanol del 0 al 5% en d¡clorometano) para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (0,21 g).
CL/EM tR 1,78 m¡nutos; EM (ES+) m /z 576 (M+H)a.
Ejemplo_____ 240:_____ [4-(5-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-2-¡l)fen¡llcarbamato de met¡lo
La m¡sma operac¡ón como en el Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 239 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 2,99 m¡nutos; EM (ES+) m /z 529 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,40 (s, 1H), 7,80 -7,74 (m, 4H), 7,71 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,82 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,40 -3,36 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H), 2,64 -2,54 (m, 1H), 2,42 (dd, 1H).
Ejemplo 241: [4-(4-cloro-5-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-2-¡l)fen¡llcarbamato de met¡lo
El compuesto preparado en el Ejemplo 240 (80 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (21 mg).
CL/EM tR 3,79 m¡nutos; EM (ES+) m /z 563 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,36 (s, 1H), 7,78 -7,72 (m, 4H), 7,72 -7,69 (m, 1H), 7,55 (d, 2H), 6,21 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,81 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,40 -3,34 (m, 1H), 3,14 (ddd, 1H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,33 (tdd, 1H).
Ejemplo 242: N-[4-cloro-2-(3-(N'-[(4-n¡trofen¡l)carbox¡m¡do¡llh¡draz¡ncarbon¡l}-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-7-¡l)fen¡llcarbamato de terc-but¡lo
A una soluc¡ón de tetrah¡drofurano (5 ml) enfr¡ada (0 °C) del compuesto preparado en el Ejemplo 19 (0,40 g) se le añad¡eron cloroform¡ato de et¡lo (0,11 ml) y 4-met¡lmorfol¡na (0,16 ml) y la mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 25 m¡nutos. Una soluc¡ón de N-am¡no-4-n¡trobencenocarbox¡m¡dam¡da [Justus L¡eb¡gs Ann. Chem. 298, 51 (1897)l en tetrah¡drofurano (5 ml) se añad¡ó y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. A la mezcla de reacc¡ón, se le añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato sód¡co (25 ml) segu¡do de la extracc¡ón con acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de et¡lo del 0 al 10% en heptanos) para obtener el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (0,23 g).
CL/EM tR 1,79 m¡nutos; EM (ES+) m /z 567 (M+H)a.
Ejemplo 243: 7-(2-am¡no-5-clorofen¡l)-3-[5-(4-n¡trofen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡ll-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-5-ona
Una soluc¡ón de ác¡do acét¡co glac¡al (2,1 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 242 (0,23 g) se ag¡tó a 110 °C durante 3 horas. A la mezcla, se le añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato sód¡co (30 ml) segu¡do de la extracc¡ón con acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (metanol del 0 al 20 % en acetato de et¡lo) para obtener el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (0,086 g).
CL/EM tR 1,97 m¡nutos; EM (ES+) m /z 449 (M+H)a.
Ejemplo 244: 3-r5-(4-am¡nofen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l1-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-23-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La m¡sma operac¡ón como en el Ejemplo 41 ^ Ejemplo 74 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 243 (110 mg) para obtener el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (77 mg).
CL/EM tR 3.31 m¡nutos; EM (ES+) m /z 472 (M+H)b RMN 1H (500 MHz. DMSO-da) 813.68 (s a. 1H). 9.68 (s. 1H). 7.80 (s ap.. 3H). 7.58 (d. 2H). 6.61 (d. 2H). 5.95 (s. 1H). 5.93 (s. 1H). 5.62 (d. 1H). 5.57 (s a. 2H). 3.27 -3.08 (m. 1H). 2.95 (dd. 1H). 2.58 -2.44 (osc. m. 1H). 2.15-2.00 (m. 1H).
Ejemplo 245: r4-(5-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)fen¡l1carbamato de met¡lo
El compuesto preparado en el Ejemplo 244 (65 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 128 usando cloroform¡ato de met¡lo en lugar de cloroform¡ato de et¡lo para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (29.6 mg).
CL/EM tR 3.67 m¡nutos; EM (ES+) m /z 530 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. CDCla) 812.89 (s a. 1H). 8.71 (s a. 1H). 7.77 (s a ap.. 2H). 7.65-7.53 (m. 2H). 7.53 -7.45 (m. 1H).
7.34 (s a ap.. 2H). 6.31 (s a. 1H). 5.91 (s a. 1H). 5.76 (s a ap.. 1H). 3.75 (s a. 3H). 3.46 -3.28 (m. 1H). 3.07 -2.91 (m.
1H). 2.79 -2.46 (m. 2H).
Ejemplo 246: 7-(2-(r(terc-butox¡)carbon¡l1am¡no)-5-clorofen¡l)-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3-carbox¡lato de met¡lo
A una soluc¡ón de d¡clorometano (7.5 ml) y metanol (2.5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 19 (1.0 g) se le añad¡ó una soluc¡ón 2 M de (tr¡met¡ls¡l¡l)d¡azometano en éter d¡etíl¡co (2.2 ml) a 0°C y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. A la mezcla de reacc¡ón. se le añad¡eron secuenc¡almente ác¡do acét¡co (0.5 ml) y una soluc¡ón saturada acuosa de h¡drogenocarbonato sód¡co (30 ml) segu¡do de la extracc¡ón con acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera. se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de et¡lo del 10% al 100% en heptanos) para obtener el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (0.83 g).
CL/EM tR 2.01 m¡nutos; EM (ES+) m /z 419 (M+H)a.
Ejemplo 247: N-(4-cloro-2-(3-r2-(d¡metox¡fosfor¡l)acet¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-7-¡l)fen¡l)carbamato de tercbutílo
A una soluc¡ón tetrah¡drofurano (20 ml) enfr¡ada (-78 °C) de met¡lfosfonato de d¡met¡lo (1.1 ml) se le añad¡ó una soluc¡ón 2.5 M de n-but¡ll¡t¡o en hexanos (4.0 ml) y la mezcla se ag¡tó a -78 °C durante 30 m¡nutos. Se añad¡ó una soluc¡ón del compuesto preparado en el Ejemplo 246 (0.83 g) en tetrah¡drofurano (10 ml) y la mezcla se ag¡tó a -78 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacc¡ón enfr¡ada (-78 °C). se le añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml) segu¡do de agua (30 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura amb¡ente. después se extrajo con acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera. se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de et¡lo del 20 % al 100 % en heptanos. después. metanol del 0 al 20 % en acetato de et¡lo) para obtener el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (0.67 g).
CL/EM tR 1.92 m¡nutos; EM (ES+) m /z 511 (M+H)a.
Ejemplo 248: N-(4-cloro-2-(3-r5-(4-n¡trofen¡l)-6-oxo-1.6-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-3-¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-7-¡l}fen¡l)carbamato de terc-but¡lo
A una suspens¡ón de etanol (7 ml) enfr¡ada (0 °C) del compuesto preparado en el Ejemplo 247 (0.67 g) y carbonato potás¡co (0.27 g) se le añad¡ó (4-n¡trofen¡l)(oxo)acetato de et¡lo (0.31 g) y la mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 90 m¡nutos. después a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Se añad¡ó h¡drato de h¡draz¡na (0.6 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. A la mezcla de reacc¡ón. se le añad¡ó ác¡do clorhídr¡co 0.5 M (25 ml) segu¡do de la extracc¡ón con acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera. se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de et¡lo del 0 al 100% et¡lo en heptanos). El producto se tr¡turó con una mezcla 1:2 de d¡clorometano y heptanos y el sól¡do se recog¡ó por f¡ltrac¡ón para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (0.24 g)
CL/EM tR 2.08 m¡nutos; EM (ES+) m /z 576 (M+H)a.
Ejemplo 249: r4-(6-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-3-oxo-2.3-d¡h¡dro-4-p¡r¡daz¡n¡l)fen¡l1carbamato de met¡lo
La m¡sma operac¡ón que en el Ejemplo 74 ^ Ejemplo 128 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 248 (0.24 g) para obtener el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (0.075 g). (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 128 en la operac¡ón. se usó cloroform¡ato de met¡lo).
CL/EM tR 3.69 m¡nutos; MS (ES+) m /z 557 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 512,98 (a, s, 1H), 9,89 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,82 -7,78 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 5,96 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,55 (dd, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,16 -3,05 (m, 1H), 2,97 (ddd, 1H), 2,59 -2,46 (obs, m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H).
Ejemplo 250: N-(4-cloro-2-(3-rmetox¡(met¡l)carbamo¡ll-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-7-¡l}fen¡l)carbamato de tercbutilo
A una soluc¡ón de N,N-d¡met¡lformam¡da (12,5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 19 (1,0 g) se le añad¡eron clorh¡drato de N,O-d¡met¡lh¡drox¡lam¡na (0,36 g), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o (1,0 g) y d¡¡soprop¡let¡lam¡na (1,2 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se suspend¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato sód¡co (30 ml) segu¡do de la extracc¡ón en acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (metanol del 0 % al 20 % en acetato de et¡lo) para obtener el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (0,73 g).
CL/EM í r 1,99 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 448 (M+H)a .
Ejemplo 251: N-r4-cloro-2-(3-form¡l-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-7-¡l)fen¡llcarbamato de terc-but¡lo
A una soluc¡ón de tetrah¡drofurano (6,5 ml) enfr¡ada (-45 °C) del compuesto preparado en el Ejemplo 250 (0,60 g) se le añad¡ó una soluc¡ón 1 M de h¡druro de l¡t¡o y alum¡n¡o en tetrah¡drofurano (1,6 ml) durante 10 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -45 °C durante 30 m¡nutos, a 0 °C durante 90 m¡nutos, después se enfr¡ó a -45 °C y se añad¡ó una soluc¡ón de h¡drogenosulfato potás¡co (0,36 g) en agua (1,0 ml). La mezcla se calentó a temperatura amb¡ente y se extrajo en acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron secuenc¡almente con ác¡do clorhídr¡co 1 M (25 ml), una soluc¡ón saturada acuosa de h¡drogenocarbonato sód¡co (30 ml) y salmuera (25 ml), se secó y se concentró para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (0,45 g).
CL/EM í r 1,84 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 389 (M+H)a .
Ejemplo 252: N-r4-cloro-2-(3-et¡n¡l-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-7-¡l)fen¡llcarbamato de terc-but¡lo
A una suspens¡ón de metanol (15 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 251 (0,45 g) y carbonato potás¡co (0,32 g) se le añad¡ó (1-d¡azo-2-oxoprop¡l)fosfonato de d¡met¡lo (0,2 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 horas. A la mezcla de reacc¡ón, se le añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato sód¡co (25 ml) segu¡do de la extracc¡ón en acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de et¡lo del 0 al 100% en heptanos) para obtener el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (0,29 g).
CL/EM í r 2,02 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 385 (M+H)a .
Ejemplo________ 253:________N-(2-(3-r1-(4-am¡nofen¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡ll-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-7-¡lM-clorofen¡l)carbamato de terc-but¡lo
A una soluc¡ón de aceton¡tr¡lo (1,2 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 252 (0,14 g) se le añad¡eron clorh¡drato de 4-az¡doan¡l¡na (59 mg), pentah¡drato de sulfato de cobre (II) (8 mg), una soluc¡ón de ascorbato sód¡co (31 mg) en agua (0,60 ml) e h¡dróx¡do sód¡co 1 M (0,35 ml). La mezcla de reacc¡ón se ¡rrad¡ó en cond¡c¡ones de m¡croondas (120 W) a 80 °C durante 1 hora y se añad¡ó una soluc¡ón saturada acuosa de h¡drogenocarbonato sód¡co (30 ml) segu¡do de la extracc¡ón con acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de et¡lo del 0 al 100 % en heptanos) para obtener el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (0,16 g). CL/EM í r 2,01 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 519 (M+H)a .
Ejemplo 254: r4-(4-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡llcarbamato de met¡lo
La misma operac¡ón que en el Ejemplo 128 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 253 (0,16 g) para obtener el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (0,11 g). (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 128 en la operac¡ón, se usó cloroform¡ato de met¡lo). CL/EM í r 3,88 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 530 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 59,94 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,83 -7,74 (m, 5H), 7,64 (d, 2H), 5,96 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,79 (d, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,39 -3,33 (m, 1H), 3,04 (dd, 1H), 2,61 -2,52 (m, 1H), 2,32 (dd, 1H).
Ejemplo 255: N-(4-cloro-2-(3-r3-(4-n¡trofen¡l)-1,2-oxazol-5-¡ll-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-7-¡l}fen¡l)carbamato de terc-but¡lo
A una suspens¡ón de ferc-butanol (1,0 ml) y agua (1,0 ml) de 4-n¡trobenzaldehído (63 mg) se le añad¡ó clorh¡drato de h¡drox¡lam¡na (29 mg) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Se añad¡ó tr¡h¡drato de cloram¡na-T (117 mg) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 m¡nutos para proporc¡onar el ¡ntermed¡o de óx¡do de nitrilo.
A la suspensión, se le añadieron secuencialmente polvo de cobre (2,4 mg), pentahidrato de sulfato de cobre (II) (9,4 mg) y una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 252 (145 mg) en terc-butanol (1,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El óxido de nitrilo se volvió a preparar como se detalla anteriormente, se añadió a la reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después a 80 °C durante 20 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa al 10 % de amoniaco (20 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido en la concentración se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 12% al 80% en heptanos) para obtener el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (49,5 mg).
CL/EM tR 2,33 minutos; EM (ES+) m /z 549 (M+H)a.
Ejemplo______256:______[4-(5-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1,2-oxazol-3-il)fenil]carbamato de metilo
La misma operación que en el Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41 ^ Ejemplo 74 ^ Ejemplo 128 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 255 (49,5 mg) para obtener el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (8,4 mg). (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 128 en la operación, se usa cloroformiato de metilo).
CL/EM tR 4,12 minutos; MS (ES+) m /z 530 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,91 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,83 -7,79 (m, 3H), 7,77 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,86 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,18 (td, 1H), 3,09 -2,99 (m, 1H), 2,61 -2,53 (m, 1H), 2,27 -2,19 (m, 1H).
Ejemplo 257: (2S)-2-[2-oxo-4-{[(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l1ox¡}-1(2H)-p¡rid¡n¡l1-3-fen¡lpropanoato de 2-metil-2-propanilo
La misma operación como en el Ejemplo 20 ^ Ejemplo 21 ^ Ejemplo 22 se realizó a partir del (2R)-3-fenil-2-{[(trifluoromet¡l)sulfon¡l]ox¡}propanoato de 2-metil-2-propanilo (WO2006/57961) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
TLC: Fr 0,33 (acetato de etilo al 20 % en hexano).
Ejemplo 258: ácido (2S)-2-[4-(2.5-d¡clorofen¡l)-2-oxo-1(2H)-p¡r¡din¡l1-3-fen¡lpropano¡co
La misma operación como en el Ejemplo 23 ^ Ejemplo 25 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 257 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 23 en la operación, se usó ácido 2,5-diclorofenilborónico).
TLC: Fr 0,18 (metanol al 10 % en diclorometano).
Ejemplo 259: ácido 4-(4-cloro-2-{(1S)-1-[4-(2.5-d¡clorofen¡l)-2-oxo-1(2H)-p¡r¡d¡n¡l1-2-fen¡let¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzo¡co
La misma operación que en el Ejemplo 72 ^ Ejemplo 73 ^ Ejemplo 76 ^E jem plo 49 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 258 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 72 en la operación, se usó 4-(bromoacetil)benzoato de metilo).
TLC: Fr 0.,41 (metanol al 10 % en diclorometano)
RMN 1H (300 MHz, DMSO- d6) 813,21 (a, s, 1H), 8,10 -7,92 (m, 3H), 7,85 (s, 2H), 7,66 -7,44 (m, 3H), 7,34 -7,11 (m, 5H), 6,51 -6,31 (m, 3H), 3,60 (dd, 1H), 3,39 (dd, 1H).
Ejemplo 260: ácido 4-(2-{(1S)-1-F4-(2.5-d¡clorofen¡l)-2-oxo-1(2H)-p¡r¡d¡n¡l1-2-fen¡let¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzo¡co
La misma operación que en el Ejemplo 72 ^ Ejemplo 73 ^ Ejemplo 49 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 258 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 72 en la operación, se usó 4-(bromoacetilo)benzoato de metilo).
TLC: Fr 0,47 (metano al 10 % en diclorometano)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,98 (a, s, 1H), 8,08 -7,91 (m, 5H), 7,86 (d, 1H), 7,68 -7,40 (m, 3H), 7,36 -7,03 (m, 5H), 6,45 (s, 1H), 6,38 -6,32 (m, 1H), 6,32 -6,23 (m, 1H), 3,86 -3,72 (m, 1H), 3,65-3,48 (m, 1H).
Ejemplo 261: ácido 3-(4-cloro-2-{(1S)-1-[4-(2.5-d¡clorofen¡l)-2-oxo-1(2H)-p¡r¡d¡n¡l1-2-fen¡let¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzo¡co
La misma operación que en el Ejemplo 72 ^ Ejemplo 73 ^ Ejemplo 76 ^ Ejemplo 49 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 258 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 72 en la operación, se usó 3-(bromoacetil)benzoato de metilo).
TLC: Fr 0,45 (metanol al 10 % en diclorometano)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 813,29 (a, s, 1H), 12,98 (a, s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,03 -7,94 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,66 -7,45 (m, 4H), 7,31 -7,11 (m, 5H), 6,50 -6,32 (m, 3H), 3,60 (dd, 1H), 3,47 -3,36 (m, 1H).
Ejemplo 262: ácido 3-f2-[(S)-[4-(2.5-d¡clorofen¡l)-2-oxo-1(2H)-p¡r¡d¡n¡ll(fen¡l)met¡ll-1H-im¡dazol-5-¡l)benzo¡co
La m¡sma operac¡ón que en el Ejemplo 20 ^ Ejemplo 21 ^ Ejemplo 22 ^ Ejemplo 23 ^ Ejemplo 30 ^ Ejemplo 72 ^ Ejemplo 73 ^ Ejemplo 49 se llevó a cabo a part¡r de (2R)-cloro(fen¡l)acetato de met¡lo [Justus L¡eb¡gs Annalen der Chem¡e, 501. 208. (1933)] para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 23 en la operac¡ón, se usó ác¡do 2,5-d¡clorofen¡lborón¡co. En la etapa correspondente al Ejemplo 72 en la operac¡ón, se usó 3-(bromoacet¡l)benzoato de met¡lo).
TLC: Fr 0,57 (metanol al 10 % en d¡clorometano)
RMN1 H (300 MHz, DMSO-d6 ) 513,21 (a, s, 1H), 12,71 (a, s, 1H), 8,32 (a, s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,65-7,23 (m, 10 H), 6,54 (d, 1H), 6,42 (d, 1H).
Ejemplo 263: {4-[2-(1-{4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-2-oxo-1(2H)-p¡r¡d¡n¡l}-3-metox¡prop¡n-1H-¡m¡dazol-5-¡llfen¡l}carbamato de met¡lo
La m¡sma operac¡ón que en el Ejemplo 26 ^ Ejemplo 21 ^ Ejemplo 22 ^ Ejemplo 23 ^ Ejemplo 24 ^E jem plo 25-^-E jem plo 38 ^ Ejemplo 39 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 20 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 26 en la operac¡ón, se usó met¡léter de 2-cloroet¡lo).
TLC: Fr 0,26 (acetato de etilo)
RMN 1 H (300 MHz, CDCh) 511,17 (a, s, 1H), 8,67 -8,51 (m, 1H), 7,82-7,33 (m, 8 H), 7,20 (a, s, 1H), 6,53 -5,99 (m, 2H), 5,84 -5,64 (m, 1H), 3,89 -3,68 (m, 3H), 3,50 -3,30 (m, 2H), 3,28 -3,08 (m, 3H), 2,71 -2,33 (m, 2H).
Ejemplo 264: {4-[4-cloro-2-(1-{4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-2-oxo-1(2H)-p¡r¡d¡n¡l}-3-metox¡prop¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡llfen¡l}carbamato de met¡lo
El compuesto preparado en el Ejemplo 263 (40 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 47 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (18 mg).
TLC: Fr 0,57 (metanol al 5 % en acetato de et¡lo)
RMN 1 H (300 MHz, CDCI3 ) 5 11,78 (a, s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,79 -7,39 (m, 8 H), 6,77 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,19 (a, s, 1H), 5,79 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,53 -3,32 (m, 2H), 3,32 -3,06 (m, 3H), 2,59 (d, 1H), 2,45 (a, s, 1H).
Ejemplo 265: (4-(2-[(1S)-1-(4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-2-oxo-1(2H)-p¡r¡d¡n¡l)-2-fen¡leth¡ll-1H-¡m¡dazol-4-¡l}fen¡l)carbamato de met¡lo
La m¡sma operac¡ón que en el Ejemplo 23 ^ Ejemplo 24 ^E jem plo 25 ^ Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 257 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes.
TLC: Fr 0,57 (acetato de et¡lo al 80 % en hexano)
RMN 1 H (300 MHz, DMSO-da ) 512,30 (s, 1H), 9,76 -9,49 (m, 2H), 7,91 -7,61 (m, 5H), 7,61 -7,35 (m, 4H), 7,34 -6,99 (m, 5H), 6,40 -6,10 (m, 2H), 5,89 (dd, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,58 -3,43 (m, 1H), 3,27 (a, s, 1H).
Ejemplo 266: [4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-4-¡l)fen¡llcarbamato de met¡lo
Figure imgf000142_0001
La m¡sma operac¡ón que en el Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 11 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes. TLC: Fr 0,29 (acetato de et¡lo)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 5 12,03 (s, 1H), 9,75-9,63 (m, 1H), 9,58 (s, 1H), 7,87 -7,72 (m, 3H), 7,66 -7,31 (m, 5H), 6,01 -5,88 (m, 2H), 5,68 -5,53 (m, 1H), 3,72 -3,59 (m, 3H), 3,48 -3,34 (m, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,46 -2,10 (m, 2H).
Ejemplo 267: 5-[(5-cloro-2-n¡trofen¡l)(h¡drox¡)met¡leno1-2.2-d¡met¡l-1.3-d¡oxano-4.6-d¡ona:
Una mezcla de ác¡do 5-cloro-2-n¡trobenzo¡co (11.0 g) y cloruro de t¡on¡lo (11.8 ml) se ag¡tó a 90 °C durante 2 horas. después se concentró. El res¡duo resultante se d¡solv¡ó en d¡clorometano (50 ml) y se añad¡ó a una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 2.2-d¡met¡l-1.3-d¡oxano-4.6-d¡ona (7.86 g) y 4-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡na (13.3 g) en d¡clorometano (200 ml) a -12 °C. Después de ag¡tarse durante 2 horas. la mezcla de reacc¡ón se lavó con ác¡do clorhídr¡co 1 M (100 ml x 3) y agua. se secó y se concentró. El res¡duo obten¡do de esta manera se tr¡turó con aceton¡tr¡lo segu¡do de acetona para proporc¡onar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (6.0 g).
TlC: Fr 0.43 (acetato de et¡lo).
Ejemplo 268: (3R)-7-(5-cloro-2-n¡trofen¡l)-5-oxo-2.3-d¡h¡dro-5H-[1.31t¡azolo[3.2-a1p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo
A una soluc¡ón de d¡clorometano (80 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 267 (7.67 g) se le añad¡ó 2-met¡l-4.5-d¡h¡dro-1.3-t¡azol-4-carbox¡lato de (4S)-met¡lo [Journal of Organ¡c Chem¡stry. 66(20). 6756. (2001)1 (1.57 g) y la mezcla ag¡tada se trató con cloruro de h¡drógeno gaseosa a 0 °C durante 15 m¡nutos. Después. la mezcla de reacc¡ón se calentó durante 24 horas a 64 °C antes de dejar enfr¡ar a temperatura amb¡ente. A la mezcla de reacc¡ón. se le añad¡ó agua segu¡do de la extracc¡ón con d¡clorometano. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron secuenc¡almente con una soluc¡ón saturada acuosa de h¡drogenocarbonato sód¡co y salmuera. se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de et¡lo del 30 - 55 % en hexanos) para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (310 mg).
TLC: Fr 0.35 (acetato de et¡lo al 50% en hexano).
Ejemplo 269: (3R)-7-[2-(b¡s{[(2-met¡l-2-propan¡l)ox¡1carbon¡l}am¡no)-5-clorofen¡l1-5-oxo-2.3-d¡h¡dro-5H-[1.31t¡azolo[3.2-a1p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo
A una mezcla de cloruro de amon¡o (250 mg) y polvo de c¡nc (341 mg) en agua (2.5 ml) se le añad¡ó una soluc¡ón del compuesto preparado en el Ejemplo 268 (234 mg) en acetato de et¡lo (12.5 ml) y la mezcla se ag¡tó durante 3 horas a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te® y el f¡ltrado se lavó con salmuera. se secó y se concentró. El res¡duo obten¡do de esta manera se d¡solv¡ó en tetrah¡drofurano (5 ml) y a esta soluc¡ón se le añad¡eron secuenc¡almente tr¡et¡lam¡na (0.16 ml). 4-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡na (13 mg) y d¡carbonato de d¡-terc-but¡lo (247 mg). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 60 °C durante 1 hora. antes de dejarse enfr¡ar a temperatura amb¡ente. A la mezcla de reacc¡ón. se le añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de b¡sulfato potás¡co segu¡do de la extracc¡ón con acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera. se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de et¡lo al 70 % en hexanos) para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (189 mg).
TLC: Fr 0.63 (acetato de et¡lo al 80% en hexano).
Ejemplo 270: [4-(2-{(3R)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-2.3-d¡h¡dro-5H-[1.31t¡azolo[3.2-a1p¡r¡d¡n-3-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de met¡lo
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 11 ^ Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 269 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
TlC: Fr 0.49 (metanol al 5 % en acetato de et¡lo. NH Síl¡ce)
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 810.58 (s a. 1H). 8.58 (s. 1H). 7.72 (d. 2H). 7.67 -7.28 (m. 4H). 7.26 -7.06 (m. 2H). 6.80 -6.45 (m. 1H). 6.23 (d. 1H). 6.17 -5.97 (m. 1H). 5.80 (s. 1H). 4.71 (d. 1H). 4.00 -3.65 (m. 4H).
Ejemplo 271 (1) a Ejemplo 271 (4)
Los compuestos de la presente ¡nvenc¡ón que tenían los s¡gu¡entes datos fís¡cos. se prepararon usando los alfabromocetonas correspondentes a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 11 en el proceso del Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41
Ejemplo 271 (1): [3-cloro-4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-4-¡l)fen¡l1carbamato de met¡lo
TLC 0.55 (metanol al 5 % en acetato de et¡lo. NH Síl¡ce)
RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 8 12.20 (s. 1H). 9.82 (s. 1H). 9.74 -9.58 (m. 1H). 7.93 -7.84 (m. 1H). 7.84 -7.72 (m.
3H). 7.62 (d. 1H). 7.58 -7.36 (m. 2H). 5.96 (s. 2H). 5.73 -5.55 (m. 1H). 3.73 -3.61 (m. 3H). 3.46 -3.33 (m. 1H). 3.10 -2.87 (m. 1H). 2.47-2.19 (m. 2H).
Ejemplo 271 (2): 6-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-3.4-d¡h¡dro-2(1H)-qu¡nol¡nona
TLC: Fr 0.28 (metanol al 10 % en acetato de et¡lo. NH Síl¡ce)
RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 8 12.01 (s. 1H). 10.03 (s. 1H). 9.79 -9.50 (m. 1H). 7.85-7.70 (m. 3H). 7.60 -7.28 (m.
3H), 6,98 -6,61 (m, 1H), 6,13 -5,84 (m, 2H), 5,60 (d, 1H), 3,54 -3,19 (m, 3H), 3,10 -2,77 (m, 3H), 2,45-2,07 (m, 2H). Ejemplo 271 (3): r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-5-il)fenil1carbamato de etilo
TLC: Fr 0,52 (metanol al 10% en acetato de etilo)
RMN 1H (300 MHz, DIVISOR) 8 12,02 (s, 1H), 9,79 -9,60 (m, 1H), 9,54 (s, 1H), 7,95-7,68 (m, 3H), 7,68 -7,34 (m, 5H), 6,09 -5,80 (m, 2H), 5,73 -5,48 (m, 1H), 4,19 -4,06 (m, 2H), 3,46 -3,35 (m, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,61 -2,53 (m, 1H), 2,40 -2,24 (m, 1H), 1,24 (t, 3H).
Ejemplo 271 (4): 4-(2-3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-5-il)benzamida
TLC: Fr 0,55 (metanol al 10 % en diclorometano)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,22 (s, 1H), 9,72 -9,66 (m, 1H), 7,99 -7,60 (m, 9 H), 7,25 (s a, 1H), 6,07 -5,82 (m, 2H), 5,67 -5,53 (m, 1H), 3,52 -3,35 (m, 1H), 3,01 (dd, 1H), 2,46 -2,24 (m, 2H).
Ejemplo 272: 4-(4-cloro-2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzamida
El compuesto preparado en el Ejemplo 271(4) (250 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (152 mg).
TLC: Fr 0,64 (metanol al 6 % en acetato de etilo)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 13,11 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,12 -7,74 (m, 8 H), 7,40 (s a, 1H), 6,06 -5,82 (m, 2H), 5,58 (dd, 1H), 3,28 -3,15 (m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,65-2,54 (m, 1H), 2,33 -2,11 (m, 1H).
Ejemplo 273: r4-(2-((3R)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fenil1carbamato de metilo
El compuesto preparado en el ejemplo 42 se separó por HPLC preparativa quiral (CHIRALPAK IB 50 mm x 250 mm, hexano/tetrahidrofurano/dietilamina = 20/80/0,1) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
TLC: Fr 0,50 (acetato de etilo)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,03 (s, 1H), 9,81 -9,63 (m, 1H), 9,58 (s, 1H), 7,87 -7,73 (m, 3H), 7,68 -7,29 (m, 5H), 6,04 -5,89 (m, 2H), 5,68 -5,54 (m, 1H), 3,71 -3,59 (m, 3H), 3,47 -3,35 (m, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,43 -2,14 (m, 2H). Ejemplo 274(1) y Ejemplo 274(2): (4-cloro-2-r(3S)-3-(5-(4-r(metox¡carbon¡l)am¡no1fen¡lM-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-il)-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-7-¡ndol¡z¡n¡l1fenil}carbamato de 2-metil-2-propanilo y (4-cloro-2-r(3S)-3-(4-(4-r(metox¡carbon¡l)am¡no1fen¡l}-5-met¡l-1,3-oxazol-2-¡l)-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-7-¡ndol¡z¡n¡l1fen¡l}carbamato de 2-metil-2-propanilo
La misma operación como en el Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 11 para obtener los productos del título en una relación 1:1 que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 38 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 78) Ejemplo 274 (1):
CL/EM tR 4,13 minutos; EM (ES+) m /z 589 (M+H)d.
Ejemplo 274 (2):
CL/EM tR 4,59 minutos; EM (ES+) m /z 590 (M+H)d.
Ejemplo 275: r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-5-metil-1H-¡m¡dazol-4-¡l)fenil1carbamato de metilo
La misma operación como en el Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 274 (1) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
TLC: Fr 0,54 (metanol al 5 % en acetato de etilo, NH Sílice)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,87 (s, 1H), 9,81 -9,62 (m, 1H), 9,58 (s, 1H), 7,92 -7,68 (m, 3H), 7,54 -7,36 (m, 4H), 6,06 -5,84 (m, 2H), 5,63 -5,40 (m, 1H), 3,72 -3,60 (m, 3H), 3,47 -3,35 (m, 1H), 3,10 -2,86 (m, 1H), 2,47 -2,39 (m, 2H), 2,32 (s, 3H).
Ejemplo 276: r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-5-met¡l-1,3-oxazol-4-¡l)fenil1carbamato de metilo
La misma operación que en el Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 274(2) para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes.
TLC: Fr 0,45 (metanol al 5 % en acetato de etilo, NH Sílice)
RMN 1 H (300 MHz, DMSO-da ) 89,86 -9,51 (m, 2H), 7,81 (app, s, 3H), 7,52 (app, s, 4H), 6,00 -5,97 (m, 2H), 5,66 (dd, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,25-3,09 (m, 1H), 3,08 -2,94 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,31 -2,10 (m, 2H).
Ejemplo______ 277:______ (4-r2-((4-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-4-metil-1H-imidazol-5-¡UfeniDcarbamato de metilo
La misma operación que en el Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 41 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 32 para obtener el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 38 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 78)
TLC: Fr 0,32 (metanol al 5 % en acetato de etilo, NH Sílice)
RMN 1 H (300 MHz, CDCI3 ) 8 10,01 (a, s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,68 -7,59 (m, 1H), 7,59 -7,32 (m, 7 H), 6,63 (a, s, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,73 (d, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,40 (a, s, 3H).
Ejemplo 278: (4-(2-r1-(4-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2-oxo-1(2H)-piridinil}-2-(3-piridinil)etil1-1H-imidazol-5-il}fenil)carbamato de metilo
La misma operación en el Ejemplo ^ Ejemplo 21 ^ Ejemplo 22 ^ Ejemplo 23 ^ Ejemplo 24 ^ Ejemplo 25 ^ Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 se llevó a cabo a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 20 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 26 en la operación, se usó clorhidrato de 3-(clorometil)piridina
TLC: Fr 0,30 (metanol al 5 % en acetato de etilo, NH, sílice)
RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6 ) 812,32 (s, 1 H), 9,80 - 9,59 (m, 2 H), 8,47 - 8,29 (m, 2 H), 7,87 - 7,61 (m, 6 H), 7,61 -7,35 (m, 4 H), 7,34 - 7,19 (m, 1 H), 6,44 - 6,07 (m, 2 H), 5,92 (d, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 3,62 - 3,40 (m, 1 H), 3,33 - 3,16 (m, 1 H).
Ejemplo 279: (4-(4-cloro-2-r1-(4-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2-oxo-1(2H)-piridinil}-2-(3-piridinil)ethil1-1H-imidazol-5-¡l}fenil)carbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 278 (126 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 47 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (60 mg).
TLC: Fr 0,21 (metanol al 5 % en acetato de etilo)
RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6 ) 812,94 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,56 -8,24 (m, 2H), 7,95-7,68 (m, 4H), 7,56 (q, 4H), 7,45-7,12 (m, 2H), 6,34 -6,20 (m, 1H), 6,16 (d, 1H), 5,95 (dd, 1H), 3,74 -3,62 (m, 3H), 3,54 (dd, 1H), 3,28 (a. s, 1H).
Ejemplo 280: 1-azido-2-bromo-4-clorobenceno
A una solución de ácido clorhídrico concentrado (100 ml) en agua (300 ml) se le añadió 2-bromo-4-cloroanilina (10,0 g).). A esta suspensión en agitación, se le añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (3,68 g) en agua (150 ml) a -5 °C. Después de agitarse a -5 °C durante 1 hora, se añadió gota a gota una solución de azida sódica (3,46 g) en agua (15 ml) y la suspensión resultante se agitó a -5 °C durante un adicional de una hora. Después, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para obtener el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (10,7 g).
RMN 1 H (300 MHz, CDCls ) 87,56 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H).
Ejemplo 281: 1-(2-bromo-4-clorofen¡l)-1H-1,2.3-tr¡azol-4-carbox¡lato de 2-metil-2-propanilo
A una solución de tolueno (50 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 280 (2,4 g), se le añadió propiolato de terc-butilo (3 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 7 al 20 % en hexano) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (2,3 g).
CL/EM tR 4,51 minutos; EM (ES+ ) m /z 358 y 360 (M+H)d .
Ejemplo 282: (3S)-5-oxo-7-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡ncarbox¡lato de etilo
A una solución de 1,4-dioxano (7 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 6 (500 mg) se le añadieron secuencialmente bis(pinacolato)diboro (393 mg) y acetato potásico (415 mg). La mezcla se desgasificó con argón, después se añadió un complejo dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) diclorometano (115 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió acetato de etilo seguido de filtración con Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró para obtener el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (412 mg).
RMN 1 H (300 MHz, CDCla ) 86,86 (s a, 1H), 6,40 (s a, 1H), 5,11 (dd, 1H), 4,39 -4,17 (m, 2H), 3,25-3,10 (m, 1H), 3,09 2,96 (m, 1H), 2,55-2,39 (m, 1H), 2,32-2,20 (m, 1H), 1,39-1,21 (m, 15H).
Ejemplo 283: (3S)-7-r5-cloro-2-(4-(r(-met¡l-2-propan¡l)ox¡1carbon¡l}-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinocarboxilato de etilo
A una solución de 1,4-dioxano (30 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 281 (1,01 g) se le añadió el compuesto preparado en el Ejemplo 282 (1,10 g) y una solución de carbonato sódico (1,20 g) en agua (6,0 ml). A la mezcla de reacción, se le añadió tetraquis(trifen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (487 mg). después la mezcla se desgasificó con argón y se agitó durante 16 h a 100 °C. La mezcla de reacción se concentró y el residuo obtenido de esta manera se suspendió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (metanol al 15 % en acetato de etilo) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (613 mg).
CL/EM tR 4,30 minutos; EM (ES+) m /z 485 (M+H)d.
Ejemplo 284: 1-(4-cloro-2-r(3S)-3-(5-(4-r(metox¡carbon¡l)am¡no1fen¡l}-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-¡ndol¡z¡n¡l1fen¡l}-1H-1,2,3-triazol-4-carbox¡lato de 2-metil-2-propanilo
La misma operación como en el Ejemplo 8 ^ Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 283 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
TLC: Fr 0,72 (metanol al 6 % en acetato de etilo)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,02 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,80 -7,70 (m, 3H), 7,62 -7,37 (m, 5H), 6,07 (s, 1H), 5,93 -5,89 (m, 1H), 5,60 (d, 1H), 3,70 -3,63 (m, 3H), 3,52 -3,36 (m, 1H), 3,03 (dd, 1H), 2,47 -2,33 (m, 2H), 1,59 -1,47 (m, 9 H).
Ejemplo 285: 1-(4-cloro-2-r(3S)-3-(5-(4-r(metox¡carbon¡l)am¡no1fen¡l}-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-¡ndol¡z¡n¡l1fen¡l}-1H-1,2.3-tr¡azol-4-carbox¡lato de metilo
A una solución de metanol (1 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 284 (91 mg) se le añadió una solución al 20 % de metóxido sódico en metanol (50 pl) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 40 °C. A la mezcla de reacción enfriada (0 °C), se le añadió una solución acuosa saturada de bisulfato sódico seguido de la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 20 % en metanol) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (52 mg).
TLC: Fr 0,55 (metanol al 6 % en acetato de etilo)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,02 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,79 -7,70 (m, 3H), 7,61 -7,36 (m, 5H), 6,01 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,59 (d, 1H), 3,87 -3,80 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,51 -3,35 (m, 1H), 3,06 -2,95 (m, 1H), 2,47 -2,25 (m, 2H).
Ejemplo 286: ácido 1-(4-cloro-2-r(3S)-3-(5-(4-r(metox¡carbon¡l)am¡no1fen¡l}-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-¡ndol¡z¡n¡l1fen¡l}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxíl¡co
A una solución de diclorometano (1,5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 284 (51 mg) se le añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml). Después de agitar durante 5 horas a 45 °C, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se trituró con acetato de etilo para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (27 mg).
TLC: Fr 0,41 (acetato de etilo/metanol/ácido acético, 10/5/2)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,84 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,94 -7,60 (m, 7 H), 7,60 -7,45 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 5,98 (d, 1H), 5,75 (dd, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,30 (dt, 1H), 3,20 -2,94 (m, 1H), 2,76 -2,56 (m, 1H), 2,40 -2,16 (m, 1H).
Ejemplo 287: ácido 1-(2-bromo-4-clorofen¡l)-1H-1,2.3-tr¡azol-4-carboxíl¡co
A una solución de diclorometano (10 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 281 (2,3 g), se le añadió ácido trifluoroacético (10 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se trituró con diclorometano para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (1,5 g).
CL/EM tR 4,07 minutos; EM (ES+) m /z 302, 304 (M+H)d.
Ejemplo 288: 1-(2-bromo-4-clorofen¡l)-1H-1,2.3-tr¡azol-4-carboxam¡da
A una solución de N.N-dimetilformamida (3 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 287 (500 mg) se le añadieron secuencialmente trietilamina (0,69 ml) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W',W-tetrametiluronio (753 mg). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadió una solución acuosa al 28% de amoniaco (0,7 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un adicional de 15 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió agua y el precipitado resultante se recogió por filtración. El precipitado se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (463 mg).
CL/EM tR 4 ,02 minutos; EM (ES+) m /z 301, 303 (M+H)d.
Ejemplo 289: r4-(2-((3S)-7-r2-(4-carbamo¡l-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)-5-clorofen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndoliz¡n¡l}-1H-¡midazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de metilo
La misma operación como en el Ejemplo 283 ^ Ejemplo 8 ^ Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 288 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades fís¡cas.
TLC: Fr 0.34 (metanol al 10% en acetato de etilo. NH Sílice)
RMN 1H (300 MHz. DMSO-da) 6 12.10 -11.89 (m. 1H). 9.57 (s. 1H). 8.94 -8.69 (m. 1H). 7.97 (s. 1H). 7.83 -7.64 (m.
3H). 7.64 -7.26 (m. 6 H). 6.08 -5.99 (m. 1H). 5.93 (s. 1H). 5.61 (d. 1H). 3.73 -3.59 (m. 3H). 3.50 -3.40 (m. 1H). 3.09 -2.93 (m. 1H). 2.43-2.27 (m. 2H).
Ejemplo 290: r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(4-c¡ano-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fenil1carbamato de metilo
A una solución de diclorometano (50 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 289 (70 mg) se le añadieron trietilamina (0.17 ml) y anhídrido trifluoroacético (0.17 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 5 % en metanol. NH sílice) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (55 mg).
TLC: Fr 0.53 (metanol al 10% en acetato de etilo. NH Sílice)
RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 612.04 (s. 1H). 9.57 (s. 1H). 9.37 (d. 1H). 7.84 -7.76 (m. 3H). 7.62 -7.51 (m. 2H). 7.49 -7.37 (m. 3H). 5.97 (s. 1H). 5.94 (s. 1H). 5.65-5.57 (m. 1H). 3.68 -3.63 (m. 3H). 3.47 -3.36 (m. 1H). 3.01 (dd. 1H).
2.41 -2.08 (m. 2H).
Ejemplo 291: 1-(2-bromo-4-clorofenil)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-carbox¡lato de metilo
A una solución de metanol (5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 287 se le añadió ácido sulfúrico concentrado (0.2 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró. se diluyó con agua (5 ml) y se neutralizó con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico seguido de la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (132 mg).
TLC: Fr 0.50 (acetato de etilo al 50 % en hexano).
Ejemplo 292: (2S)-2-r2-oxo-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)-1(2H)-p¡r¡d¡n¡l1-3-fen¡lpropanoato de 2-metil-2-propanilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 257 (1.88 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 282 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (1.35 g).
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 67.30 -7.05 (m. 6 H). 6.93 (s a. 1H). 6.27 (dd. 1H). 5.47 (dd. 1H). 3.43 (dd. 1H). 3.25 (dd.
1H). 1.40 (s. 9 H). 1.30 (s. 12H).
Ejemplo 293: 1-(4-cloro-2-(1-r(1S)-1-(5-(4-r(metox¡carbon¡l)am¡no1fen¡l}-1H-¡m¡dazol-2-il)-2-fen¡let¡l1-2-oxo-1.2-d¡h¡dro-4-p¡rid¡n¡l}fen¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-carbox¡lato de metilo
La misma operación que en el Ejemplo 283 ^ Ejemplo 25 — > Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 292 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 283 en la operación. se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 291)
RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6) 6 12.29 (s. 1H). 9.61 (s. 1H). 9.20 -8.90 (m. 1H). 7.92 -7.60 (m. 6 H). 7.57 -7.35 (m.
3H). 7.30 -7.06 (m. 5H). 6.39 -6.08 (m. 2H). 6.03 -5.84 (m. 1H). 3.85 (s. 3H). 3.73 -3.61 (m. 3H). 3.59 -3.40 (m. 1H).
3.31 -3.09 (m. 1H).
Ejemplo 294: 1-(2-bromo-4-clorofenil)-4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol
El compuesto preparado en el Ejemplo 280 (2.0 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 281 usando 3.3.3-trifluoropropina en lugar de propiolato de terc-butilo para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (100 mg)
RMN 1H (300 MHz. CDCla) 68.25 (m. 1H). 7.81 (m. 1H). 7.50 -7.55 (m. 2H).
Ejemplo 295: r4-(2-((1S)-1-r4-(5-cloro-2-r4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l1fenil)-2-oxo-1(2H)-p¡r¡d¡n¡l1-2-fen¡let¡l)-1H-im¡dazol-4-il)fen¡l1carbamato de metilo
La misma operación que en el Ejemplo 283 ^E jem plo 25 ^ Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 292 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 283 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 294)
TLC: Fr 0,53 (acetato de etilo al 66 % en hexano)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 12,00 (a, s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,87 -7,60 (m, 5H), 7,58 -7,38 (m, 3H), 7,38 -7,31 (m, 1H), 7,30 -6,98 (m, 5H), 6,43 -6,12 (m, 2H), 5,88 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,57 (dd, 1H), 3,27 (dd, 1H).
Ejemplo 296: -(2-bromo-4-clorofen¡l)-4-(tr¡but¡lestann¡l)-1H-1,2.3-tr¡azol
El compuesto preparado en el Ejemplo 280 (1,86 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 281 usando etiniltri-nbutilestaño en lugar de propiolato de terc-butilo para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (5,03 g)
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 87,83 (m, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 1,64 -1,50 (m, 6 H), 1,42 -1,24 (m, 6 H), 1,22 -1,12 (m, 6 H), 0,89 (t, 9H).
Ejemplo 297: 1-(2-bromo-4-clorofen¡l)-4-cloro-1H-1.2.3-tr¡azol
A una solución de acetonitrilo (72 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 296 (2,42 g) se le añadió N-clorosuccinimida (885 mg) y la mezcla se agitó durante 15 horas a 60 °C antes de enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 20 % en hexano) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (1,0 g).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,91 (s, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,48 -7,51 (m, 2H).
Ejemplo 298: (4-(2-[(1S)-1-[4-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-2-oxo-1(2H)-piridinil)-2-feniletil]-1H-imidazol-5-il}fenil)carbamato de metilo
La misma operación que en el Ejemplo 283 ^ Ejemplo 25 ^ Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 292 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 283 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 297)
TLC: Fr 0,62 (acetato de etilo al 66 % en hexano)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,30 (a, s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,96 -7,63 (m, 5H), 7,63 -7,35 (m, 4H), 7,35-7,05 (m, 5H), 6,47 -6,09 (m, 2H), 5,89 (d, 1H), 3,77 -3,62 (m, 3H), 3,52 (dd, 1H), 3,26 (d, 1H).
Ejemplo 299: 1-(2-bromo-4-clorofenil)-1H-p¡razol
A una solución de N,N-dimetilacetamida (20 ml) de 2-bromo-4-cloro-1-fluorobenceno (2,0 g) se le añadió carbonato de cesio (5,39 g) y pirazol (780 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 100 °C antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (1,52 g).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 87,81 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 6,47 (t, 1H).
Ejemplo 300: 1-(2-bromo-4-clorofenil)-4-fluoro-1H-p¡razol
A una solución de acetonitrilo (4,5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 299 (300 mg) se le añadió bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (619 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 70 °C antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secó y se concentró. El residuo obtenido de esta manera se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 20 % en hexano) para obtener el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (131 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 87,75-7,69 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H).
Ejemplo 301: (4-(2-[(1S)-1-(4-[5-cloro-2-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)fenil]-2-oxo-1(2H)-piridinil}-2-fenilethil1-1H-imidazol-5-il}fenil)carbamato de metilo
La misma operación que en el Ejemplo 283 ^ Ejemplo 25 ^E jem plo 38 ^ Ejemplo 39 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 292 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 283 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 300)
TLC: Fr 0,40 (acetato de etilo al 50 %en hexano)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,30 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,05-7,92 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,76 -7,38 (m, 9 H), 7,38 -7,03 (m, 5H), 6,47 -6,10 (m, 2H), 5,99 - 5,64 (m, 1H), 3,69 -3,61 (m, 3H), 3,61 -3,43 (m, 1H), 3,30 -3,16 (m, 1H).
Ejemplo 302: 1-(2-bromo-4-clorofenil)-4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol
Se trató 2-bromo-4-cloro-1-fluorobenceno (40 mg) con 4-(trifluorometil)-1H-pirazol como se detalla en el Ejemplo 299 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (18 mg).
RMN 1 H (300 MHz, CDCla ) 88,07 (t, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H).
Ejemplo 303: [4-(2-((1S)-1-[4-15-cloro-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il1fenil}-2-oxo-1(2H)-piridinil1-2-feniletil}-H-¡midazol-4-¡l)fen¡l1carbamato de metilo
La misma operación que en el Ejemplo 283 ^ Ejemplo 25 ^ Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 292 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 283 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 302)
TLC: Fr 0,72 (acetato de etilo al 66 % en hexano)
RMN 1 H (300 MHz, DMSO-da ) 8 12,29 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,70 -8,42 (m, 1H), 8,14 -7,95 (m, 1H), 7,90 -7,59 (m, 6 H), 7,59 -7,37 (m, 3H), 7,33 -6,98 (m, 5H), 6,43 -6,06 (m, 2H), 5,96 -5,68 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,56 -3,42 (m, 1H), 3,29 -3,06 (m, 1H).
Ejemplo 304: 1-(2-bromo-4-clorofen¡l)-1H-1,2.4-tr¡azol-3-ol
Se suspendieron 2-bromo-4-cloro-fenilhidrazina [Journal of the American Chemical Society, 79, 934, (1957)1 (800 mg) y urea (317 mg) en xileno (12 ml) y la suspensión se trató con ácido sulfúrico concentrado (266 mg) con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se calentó durante 6 horas a 135 °C, después se enfrió a 90 °C, con lo que se añadieron secuencialmente ácido fórmico (420 mg) y ácido sulfúrico concentrado (46 mg). La mezcla se calentó durante 15 horas a 90 °C a cuya unión se añadieron ácido fórmico adicional (1,26 g) y ácido sulfúrico concentrado (549 mg). La mezcla se agitó durante un adicional de 3 horas a 90 °C, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (520 mg).
RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6 ) 810,4 (s a, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,66 -7,58 (m, 2H).
Ejemplo 305: 1-(2-bromo-4-clorofen¡l)-3-[(4-metox¡benc¡l)ox¡1-1H-1.2.4-tr¡azol
A una solución de N,N-dimetilformamida (5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 304 se le añadieron se añadieron secuencialmente carbonato potásico (452 mg) y 4-metoxibencilcloruro (256 mg) y la mezcla se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se le añadió agua seguido de la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 30 % en hexano) para obtener el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (120 mg).
TLC: Fr 0,87 (acetato de etilo al 66% en hexano).
Ejemplo 306: [4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(3-hidroxi-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil)-1H-¡m¡dazol-5-il)fen¡l1carbamato de metilo
La misma operación que en el Ejemplo 283 ^ Ejemplo 8 ^-Ejemplo 38 ^E jem plo 39 ^ Ejemplo 40 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 305 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes.
TLC: Fr 0,43 (metanol al 10 % en diclorometano)
RMN 1 H (300 MHz, metanol-d4 ) 88,12 (s, 1H), 7,73 -7,50 (m, 5H), 7,43 (d, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 3,82 -3,69 (m, 3H), 3,59 - 3,39 (m, 1H), 3,24 -3,03 (m, 1H), 2,73 -2,58 (m, 1H), 2,56 -2,45 (m, 1H).
Ejemplo 307: (3S)-7-(2-am¡no-5-met¡l-3-p¡r¡d¡n¡l)-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡ncarbox¡lato de etilo
A una solución de 1,4-dioxano (20 ml) de 2-amino-3-bromo-5-metilpiridina (1,0 g) se le añadieron bis(pinacolato)diboro (1,63 g) y acetato potásico (788 mg) y la mezcla se desgasificó con argón. Después, se añadió complejo dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) diclorometano (218 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 110 °C antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró y el filtrado se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo resultante se trató con el compuesto preparado en el Ejemplo 282 como se detalla en el Ejemplo 283 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (290 mg).
CL/EM tR 3,32 minutos; EM (ES+ ) m /z 314 (M+H)d .
Ejemplo 308: [4-(2-((3S)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)-3-pyidinil1-5-oxo-1,2,3,5-tetral'iidro-3-indolizinil1-1Himidazol-5-¡l)fenil1carbamato de metilo
La misma operación que en el Ejemplo 8 ^ Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 ^ Ejemplo 41 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 307 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes.
TLC: Fr 0,38 (metanol al 5 % en acetato de etilo, NH Sílice)
RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,11 -11,96 (m, 1H), 9,95-9,80 (m, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,63 -7,51 (m, 2H), 7,49 -7,37 (m, 3H), 6,18 -5,93 (m, 2H), 5,63 (d, 1H), 3,76 -3,56 (m, 3H), 3,49 -3,30 (m, 1H), 3,20 -2,90 (m, 1H), 2,65-2,54 (m, 1H), 2,47 (a, s, 3H), 2,40 -2,27 (m, 1H).
Ejemplo 309: r4-(2-((3S)-7-r5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fenil1carbamato de metilo
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 7 ^ Ejemplo 8 ^ Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 ^ Ejemplo 41 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 6 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 7 en la operac¡ón, se usó p¡nacol éster del ác¡do 2-am¡no-5-met¡lfen¡lborón¡co)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,03 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 7,62 -7,54 (m, 3H), 7,50 (d, 3H), 7,45-7,37 (m, 2H), 5,93 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,07 -2,89 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,40 -2,23 (m, 2H).
Ejemplo 310: r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de met¡lo
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 283 ^ Ejemplo 8 ^ Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 282 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 283 en la operac¡ón, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 297)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,03 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,79 -8,58 (m, 1H), 7,83 -7,65 (m, 3H), 7,65-7,30 (m, 5H), 6,04 -5,81 (m, 2H), 5,61 (dd, 1H), 3,74 -3,59 (m, 3H), 3,49 -3,36 (m, 1H), 3,01 (dd, 1H), 2,55 (s a, 1H), 2,43 -2,13 (m, 1H).
Ejemplo 311: 1-(2-bromo-4-fluorofen¡l)-1H-tetrazol
A una soluc¡ón de ác¡do acét¡co glac¡al (10 ml) de 2-bromo-4-fluoroan¡l¡na (570 mg) se le añad¡ó ortoform¡ato de tr¡met¡lo (1 ml) segu¡do después de 30 m¡nutos por az¡da sód¡ca (5,93 g) y la mezcla se ag¡tó durante 7 horas a 90 °C. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo resultante se suspende en acetato de et¡lo. La suspens¡ón formada de esta manera se lavó secuenc¡almente con agua, una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato sód¡co y salmuera, se secó y se concentró. El res¡duo obten¡do de esta manera se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de et¡lo al 60% en hexano) para obtener el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (700 mg).
TLC Fr 0,26 (acetato de et¡lo al 25 % en hexano).
Ejemplo 312: r4-(2-((3S)-7-r5-fluoro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo 1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de met¡lo
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 283 ^ Ejemplo 8 ^ Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 282 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 283 en la operac¡ón, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 311)
TLC Fr 0,33 (metanol al 5 % en acetato de et¡lo, NH Síl¡ce)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,04 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 7,87 -7,78 (m, 1H), 7,63 -7,51 (m, 4H), 7,49 -7,37 (m, 3H), 5,94 (s ap., 2H), 5,60 (d, 1H), 3,68 -3,63 (m, 3H), 3,30 -3,21 (m, 1H), 3,05-2,92 (m, 1H), 2,46 -2,23 (m, 2H).
Ejemplo 313: 1-r2-vodo-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-1H-tetrazol
Se trató 2-yodo-4-tr¡fluoromet¡lan¡l¡na (861 mg) como se detalla en el Ejemplo 311 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (873 mg).
TLC Fr 0,24 (acetato de et¡lo al 25 % en hexano).
Ejemplo 314: r4-(2-((3S)-5-oxo-7-r2-(1H-tetrazol-1-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l1-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de met¡lo
La misma operac¡ón que en el Ejemplo 283 ^ Ejemplo 8 ^ Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 282 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes. (Nota: en la etapa correspond¡ente al Ejemplo 283 en la operac¡ón, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 313)
TLC Rf 0,55 (metanol al 5 % en acetato de et¡lo)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 812,03 (s, 1H), 9,75-9,73 (m, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,15-8,10 (m, 1H), 8,04 -8,01 (m, 2H), 7,66 -7,35 (m, 5H), 6,04 -5,96 (m, 2H), 5,62 (d, 1H), 3,67 -3,64 (m, 3H), 3,46 -3,35 (m, 1H), 3,12 -2,90 (m, 1H), 2,46 -2,28 (m, 2H).
Ejemplo 315: ácido 2-(4-h¡drox¡-6-met¡l-2-oxo-1(2H)-p¡r¡d¡n¡l)propano¡co
Una suspens¡ón de 4-h¡drox¡-6-met¡l-2-p¡rona (2,52 g) y DL-alan¡na (1,78 g) en h¡dróx¡do sód¡co 1 M (20 ml) se calentó a reflujo durante 15 horas. A la mezcla de reacc¡ón, una soluc¡ón acuosa de 1 M ác¡do clorhídr¡co (22 ml) se le añad¡ó y el prec¡p¡tado resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón. La torta de f¡ltro se lavó con ác¡do clorhídr¡co 1 M y se secó al vacío para obtener el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (2,3 g).
CL/EM tR 2,90 m¡nutos; EM (ES+) m /z 198 (M+H)d.
Ejemplo 316: 2-(4-h¡drox¡-6-met¡l-2-oxo-1(2H)p¡r¡d¡n¡l)propanoato de et¡lo
Una suspens¡ón de etanol (15 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 315 (2,3 g) se trató con ác¡do sulfúr¡co concentrado (43 |jl) y la mezcla se ag¡tó durante 15 horas a 90 °C. El prec¡p¡tado próx¡mo se recog¡ó por f¡ltrac¡ón, se lavó con etanol y se secó para obtener el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (0,78 g). CL/EM tR 3,47 m¡nutos; EM (ES+) m /z 226 (M+H)d.
Ejemplo______ 317:______ (4-[2-(1-f4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-6-met¡l-2-oxo-1(2H)-p¡r¡d¡n¡l}et¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡Hfen¡l)carbamato de met¡lo
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La m¡sma operac¡ón que en el Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 9 ^ Ejemplo 11 ^ Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 316 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes.
TLC Rf 0,58 (metanol al 5 % en acetato de etilo)
RMN 1 H (300 MHz, CDCI3 ) 511,01 (a, s, 1H), 8,69 -8,37 (m, 1H), 7,76 -7,45 (m, 5H), 7,39 (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,69 (a, s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,73 (a, s, 1H), 5,62 - 5,46 (m, 1H), 3,85-3,70 (m, 3H), 2,50 (a, s, 3H), 1,99 (d, 3H).
Ejemplo______ 318:______ (4-[2-((4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-6-met¡l-2-oxo-1(2H)-p¡r¡d¡n¡l}met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l1fen¡l)carbamato de met¡lo
La m¡sma operac¡ón que en el Ejemplo 315 ^ Ejemplo 316 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 9 ^E jem plo 11 ^ Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 se llevó a cabo para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 315 en la operac¡ón, se usó gl¡c¡na en lugar de DL-alan¡na.)
TLC Fr 0,42 (metanol al 5 % en acetato de et¡lo, NH Síl¡ce)
RMN 1 H (300 MHz, DMSO-da ) 5 11,97 (s, 1H), 9,75-9,64 (m, 1H), 9,58 (s, 1H), 7,86 -7,73 (m, 3H), 7,63 -7,50 (m, 2H), 7,49 -7,36 (m, 3H), 6,12 -5,95 (m, 1H), 5,91 (d, 1H), 5,25-5,08 (m, 2H), 3,70 -3,60 (m, 3H), 2,55-2,53 (m, 3H).
Ejemplo_______319:_______ (4-[2-((4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-6-et¡l-2-oxo-1(2H)-p¡r¡d¡n¡l)met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡HhenvDcarbamato de met¡lo
La m¡sma operac¡ón que en el Ejemplo 315 ^ Ejemplo 316 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 9 ^ Ejemplo 11 ^ Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 se llevó a cabo a part¡r de 6-et¡l-4-h¡drox¡-2-p¡rona para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 315 en la operac¡ón, se usó gl¡c¡na en lugar de DL-alan¡na.)
TLC Fr 0,50 (acetato de et¡lo)
RMN 1 H (300 MHz, DMSO-da ) 511,93 (s, 1H), 9,77 -9,63 (m, 1H), 9,58 (s, 1H), 7,85-7,80 (m, 3H), 7,65-7,36 (m, 5H), 6,33 -6,04 (m, 1H), 5,72 -5,49 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,74 -3,61 (m, 3H), 3,00-2,75 (m, 2H), 1,10 -0,91 (m, 3H).
Ejemplo 320: 4-cloro-2-(6-cloro-2-met¡l-4-p¡r¡m¡d¡n¡l)an¡l¡na
A una soluc¡ón de 1,4-d¡oxano (150 ml) de 4,6-d¡cloro-2-met¡lp¡r¡m¡d¡na (2,0 g) ag¡tada en una atmósfera de argón se le añad¡ó 4-cloro-2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)an¡l¡na (3,11 g) y una soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato sód¡co (18,5 ml). La mezcla se desgas¡f¡có con argón, después se añad¡ó tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (0,71 g) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 100 °C. A la mezcla de reacción, se le añadió acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secó y se concentró. El residuo obtenido de esta manera se trituró con diclorometano para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (1,6 g).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 57,54 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,13 (s a, 2H), 2,75 (s, 3H). Ejemplo 321: 6-(2-am¡no-5-clorofenil)-2-met¡l-4(3H)-p¡r¡m¡d¡nona
Una suspensión del compuesto preparado en el Ejemplo 320 (1,2 g) en ácido clorhídrico 5 M (30 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se destiló azeotrópicamente con etanol y tolueno para obtener el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (1,7 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 57,38 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 4,50-3,50 (osc. m, 3H).
Ejemplo 322: [4-(2-am¡no-5-clorofen¡l)-2-met¡l-6-oxo-1(6H)-p¡r¡m¡d¡nil1acetato de 2-metil-2-propanilo
A una solución de N,N-dimetilformamida (30 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 321 (0,69 g) se le añadieron bromoacetato de ferc-butilo (0,45 ml) y carbonato potásico (1,06 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo obtenido de esta manera se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 15 al 50 % en hexano) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (370 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 57,37 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,38 (s a, 2H), 4,74 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,50 (s, 9 H).
Ejemplo_____ 323:_____ {4-[2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirimidinil}metil)-1H-imidazol-5-il1fenil}carbamato de metilo
Figure imgf000152_0001
La misma operación que en el Ejemplo 24 ^ Ejemplo 25 ^ Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 322 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes.
TLC Fr 0,58 (metanol al 5 % en acetato de etilo)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 512,10 (a, s, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,92 -7,70 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,55-7,26 (m, 3H), 6,53 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,55-2,44 (obs, m, 3H).
Ejemplo 324: [4-(bromoacetil)fen¡l1carbamato de 2-metoxietilo
La misma operación como en el Ejemplo 77 ^ Ejemplo 78 se realizó a partir de 4-aminoacetofenona para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 77 en la operación, se usó cloroformiato de 2-metoxietilo)
TLC Fr 0,40 (acetato de etilo al 50% en hexano).
Ejemplo_____ 325:_____ {4-[2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirimidinil}metil)-1H-imidazol-5-il1fenil}carbamato de 2-metoxietilo
La misma operación que en el Ejemplo 24 ^ Ejemplo 25 ^ Ejemplo 3 8 ^ Ejemplo 39 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 322 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 38 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 324)
TLC Fr 0,52 (metanol al 5 % en acetato de etilo)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 5 12,10 (s, 1H), 9,75-9,63 (m, 2H), 8,04 -7,92 (m, 1H), 7,92 -7,69 (m, 2H), 7,62 -7,34 (m, 5H), 6,70 -6,33 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,23 - 4,13 (m, 2H), 3,71 -3,46 (m, 2H), 3,28 -3,26 (m, 3H), 2,55-2,44 (obs, m, 3H).
Ejemplo 326: (4-r4-cloro-2-((4-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-2-met¡l-6-oxo-1(6H)-p¡r¡m¡d¡n¡l}metil)-1H-¡m¡dazol-5-¡UfeniDcarbamato de 2-metoxietilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 325 (39 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (11 mg).
TLC Fr 0,83 (metanol al 5 % en acetato de etilo)
RMN 1H (300 MHz, DIVISOR) 812,84 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,91 -7,71 (m, 2H), 7,69 -7,34 (m, 4H), 6,51 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,28 -4,13 (m, 2H), 3,67 -3,49 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo 327: 3-{[5-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡llmet¡l}-6-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-2-metil-4(3H)-pirimidinona
La misma operación que en el Ejemplo 24 ^ Ejemplo 25 ^ Ejemplo 38 ^ Ejemplo 39 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 322 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 38 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193)
TLC Fr 0,20 (metanol al 5 % en acetato de etilo)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,07 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,29 -8,17 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,92 -7,73 (m, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,55-2,44 (obs. m, 3H).
Ejemplo 328: 3-(r5-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-4-cloro-1H-¡m¡dazol-2-¡llmetil)-6-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-2-met¡l-4(3H)-pirim¡d¡nona
El compuesto preparado en el Ejemplo 327 (30 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (7 mg).
TLC Fr 0,62 (metanol al 5 % en acetato de etilo)
RMN 1H(300 MHz, m etano l^) 8 9,44 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,03 -7,85 (m, 1H), 7,84 -7,56 (m, 3H), 6,64 (dd, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).
Ejemplo_____329:_____(6S)-6-[5-(6-am¡no-2-fluoro-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡ll-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-7,8-d¡h¡drop¡rrolo[1.2-alp¡rim¡d¡n-4(6H)-ona
Figure imgf000153_0001
La misma operación como en el Ejemplo 8 ^ Ejemplo 9 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 35 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 215).
CL/EM tR 2,86 minutos; EM (ES+) m /z 491 (M+H)b
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,22 (s a, 1H), 9,73 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,26 (s a, 2H), 5,62 (dd, 1H), 3,18 (ddd, 1H), 2,76 (ddd, 1H), 2,59 -2,52 (osc. m, 1H), 2,24 -2,16 (m, 1H).
Ejemplo_____ 330:_____ (6S)-6-r5-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-4-cloro-1H-¡midazol-2-¡ll-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-7,8-d¡h¡drop¡rroloH,2-alp¡rim¡d¡n-4(6H)-ona
Figure imgf000154_0001
La misma operación como en el Ejemplo 8 ^ Ejemplo 9 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 44 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 35 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193).
CL/EM tR 2,78 minutos; EM (ES+) m /z 507 (M+H)b
RMN 1H (300 MHz, metanol-d^ 89,45 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,80 -7,73 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,65 (dd, 1H), 3,30 -3,22 (m, 1H), 2,91 (ddd, 1H), 2,67 (dc, 1H), 2,34 (ddt, 1H).
Ejemplo_____ 331:_____ (6S)-6-r5-(6-amino-2-cloro-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il1-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-7,8-d¡h¡drop¡rrolon.2-a1p¡r¡m¡d¡n-4(6H)-ona
Figure imgf000154_0002
La misma operación como en el Ejemplo 8 ^ Ejemplo 9 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 35 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 209).
TLC Fr 0,40 (metanol al 10 % en acetato de etilo)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,23 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,02 -7,91 (m, 2H), 7,88 -7,72 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 6,55-6,24 (m, 4H), 5,62 (dd, 1H), 3,25-3,07 (m, 1H), 2,83 -2,66 (m, 1H), 2,59 -2,52 (osc. m, 1H), 2,31 -2,13 (m, 1H).
Ejemplo 332: r6-(4-cloro-2-((6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolor1,2-a1pirimidin-6-il}-¡midazol-5-¡l)-3-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de 2-metoxietilo
Figure imgf000154_0003
La misma operación como en el Ejemplo 8 ^ Ejemplo 9 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 55 ^ Ejemplo 128 ^ Ejemplo 44 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 35 para obtener el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 219. En la etapa correspondiente al Ejemplo 128 en la operación, se usó cloroformiato de 2-metoxietilo).
CL/EM tR 3,87 minutos; EM (ES+) m/z 609 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 13,09 (s a, 1H), 10,12 (s a, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,65 (dd, 1H), 4,25 (dd, 2H), 3,61 -3,57 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,08 (td, 1H), 2,77 (ddd, 1H), 2,60 -2,53 (m, 1H), 2,18 -2,08 (m, 1H).
Ejemplo 333: (6S)-2-[(4-met¡lbencenosulfon¡l)ox¡1-4-oxo-4H,6H,7H,8H-p¡rrolo[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000155_0001
A una suspens¡ón en ag¡tac¡ón de (2S)-5-am¡nop¡rrol¡d¡n-2-carbox¡lato de et¡lo [J. Org. Chem. 52(26), 5717 (1987)1 (300 mg), sal potás¡ca del monoet¡l éster del ác¡do malón¡co (531 mg) y EDC.HCl (598 mg) en N,N-d¡met¡lformam¡da (3 ml) se le añad¡ó d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,326 ml). La suspens¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla se enfr¡ó a 5 °C, después se trató con d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,326 ml) y cloruro de p-toluenosulfon¡lo (357 mg). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Se vert¡ó agua en la mezcla de reacc¡ón. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de et¡lo. La soluc¡ón orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de etilo al 70 % en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (362 mg)
CL/EM í r 1,93 m¡nutos; EM (ES+) m /z 401 (M+Na), 379 (M+H)a.
Ejemplo 334: (6S)-2-(2-am¡no-5-clorofen¡l)-4-oxo-4H.6H.7H.8H-p¡rrolo[1.2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-carbox¡lato de et¡lo
Figure imgf000155_0002
A una mezcla del compuesto preparado en el Ejemplo 333 (30 g), 4-cloro-2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)an¡l¡na (24,1 g) y tr¡fen¡lfosf¡na (2,08 g) en tolueno (360 ml), se le añad¡eron carbonato sód¡co (25,2 g,) en agua (120 ml) y d¡cloruro de b¡s(tr¡fen¡lfosfosf¡na)palad¡o (II) (2,78 g). La mezcla se ag¡tó a 100 °C durante 6 horas en una atmósfera de argón. Los mater¡ales ¡nsolubles se ret¡raron por f¡ltrac¡ón. El res¡duo resultante se lavó con acetato de et¡lo (150 ml) y agua (150 ml). La capa orgán¡ca se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (90 ml), se secaron y se concentraron. El res¡duo resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de etilo al 70 % en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (19,3 g).
CL/EM í r 1,81 m¡nutos; EM (ES+) m /z 334 (M+H)a.
Ejemplo 335: ác¡do (6S)-2-(2-am¡no-5-clorofen¡l)-4-oxo-4H.6H.7H.8H-p¡rrolo[1.2-a1 p¡r¡m¡d¡n-6-carboxíl¡co
Figure imgf000155_0003
Cl
Una suspens¡ón del compuesto preparado en el Ejemplo 334 (17,5 g) en ác¡do clorhídr¡co 2 M (160 ml) y 1,4-d¡oxano (40 ml) se ag¡tó a 90 °C durante 8 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. El prec¡p¡tado resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón, se lavó con 1,4-d¡oxano y se secó para dar el compuesto del título (10,4 g) como la sal clorh¡drato. El f¡ltrado se enfr¡ó en un baño de h¡elo y se trató con h¡dróx¡do sód¡co 5 M a pH 3-4. La mezcla acuosa se saturó con amon¡o sulfato y se extrajo con acetato de et¡lo/metanol (85/15). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título (7,2 g) en forma de la base l¡bre.
CL/EM tR 1,52 minutos; EM (ES+) m /z 306 (M+H)a.
Ejemplo 336: ácido (6S)-2-[5-cloro-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-¡l)fen¡l-4-oxo-4H.6H.7H.8H-p¡rrolo[1.2-a1p¡rim¡d¡n-6-carboxílico
Figure imgf000156_0001
El compuesto preparado en el Ejemplo 335 (4.34 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (3.24 g).
CL/EM tR 1.40 minutos; EM (ES+ ) m /z 739 (2M+Na). 381 (M+Na). 359 (M+H). 331 (M-N2 +H)a .
Ejemplo 337: ácido 3-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-5-il)benzoico
Figure imgf000156_0002
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 37 ^ Ejemplo 55 ^ Ejemplo 24 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 11 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación. se usó 3-(2-bromoacetil)benzoato de metilo [J. Med. Chem.. 13(4). 674 (1970)1).
CL/EM tR 3.08 minutos; EM (ES+) m /z 500 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.38 (s. 1H). 8.32 (s ap.. 1H). 7.93 -7.84 (m. 2H). 7.78 -7.72 (m. 2H). 7.70 (d. 1H).
7.47 (t. 1H). 7.41 (s. 1H). 6.15 (s. 1H). 6.11 (s. 1H). 5.81 (dd. 1H). 3.48 (td. 1H). 3.13 (ddd. 1H). 2.72 -2.62 (m. 1H).
2.55-2.44 (m. 1H).
Ejemplo 338: ácido 3-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n}-1H-¡midazol-5-¡l)benzo¡co
Figure imgf000156_0003
A una solución de tetrahidrofurano (5 ml) enfriada (0 °C) del compuesto preparado en el Ejemplo 337 (90 mg) se le añadió una solución de 1.3-dicloro-5.5-dimetil imidazol¡d¡n-2.4-d¡ona (25 mg) en tetrahidrofurano (0.5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0.5 horas. A la mezcla de reacción. se le añadió una solución acuosa al 20 % de tiosulfato sódico (1 ml) y la mezcla se agitó durante 5 minutos antes de diluirse con agua y extraerse en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100% (ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0,1 %)] para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (18 mg).
CL/EM tR 3,88 minutos; EM (ES+) m /z 534 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d^ 89,38 (s, 1H), 8,40 (s ap., 1H), 8,04 -7,92 (m, 2H), 7,79 -7,68 (m, 3H), 7,58 (t, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,75 (dd, 1H), 3,53 -3,41 (m, 1H), 3,13 (ddd, 1H), 2,72 -2,61 (m, 1H), 2,46 -2,34 (m, 1H).
Ejemplo 339: 2-(4-acetilfenil)acetato de metilo
Figure imgf000157_0001
Se trató (4-bromofenil)acetato de metilo (0,50 g) como se detalla en el Ejemplo 139 para dar el compuesto del titulo que tenía las siguientes propiedades físicas (0,26 g).
CL/EM tR 1,60 minutos; EM (ES+) m/z 234 (M+H+MeCN), 193 (M+H)a.
Ejemplo 340: 2-[4-(2-bromoacetil)fen¡l1acetato de metilo
Figure imgf000157_0002
A una solución de diclorometano (4 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 339 (0,21 g) se le añadió bromo (53 |jl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró para dar el producto del título en bruto que tenía las siguientes propiedades físicas (0,28 g).
CL/EM tR 1,82 minutos; EM (ES+) m/z 271 y 273 (M+H)a.
Ejemplo 341: [4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,23,5-tetral'iidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil1acetato de metilo
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 340 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 1,54 minutos; EM (ES+) m /z 528 (M+H)a.
Ejemplo 342: ácido [4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetral'iidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil1acético
Figure imgf000157_0003
A una solución de 1,4-dioxano (2 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 341 (90 mg) se le añadió ácido clorhídrico 1 M (0,85 ml) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 3 horas. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100 % (ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0,1 %)] para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (21 mg).
CL/EM tR 2,96 minutos; EM (ES+) m /z 514 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,39 (s a, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,05 (s a, 1H), 7,86 -7,80 (m, 2H), 7,77 -7,69 (m, 3H), 7,41 (d, 2H), 6,07 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,81 (dd, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,27 -3,24 (m, 1H), 3,14 -3,05 (m, 1H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,38 -2,30 (m, 1H).
Ejemplo 343: ácido r4-(4-cloro-2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1acét¡co
Figure imgf000158_0001
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 338 ^ Ejemplo 342 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 341 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 3.83 m¡nutos; EM (ES+) m /z 548 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-da) 812.99 (s a. 1H). 9.71 (s. 1H). 7.88 -7.78 (m, 3H). 7.63 (d. 2H). 7.35 (d. 2H). 5.99 (s.
1H). 5.94 (s. 1H). 5.58 (dd. 1H). 3.59 (s. 2H). 3.40 -3.20 (osc. m. 1H). 2.99 (dd. 1H). 2.60 -2.50 (osc. m. 1H). 2.25­ 2.15 (m. 1H).
Ejemplo 344: 2-(3-(2-r(3S)-7-r5-cloro-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3-¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l}fen¡l)acetato de met¡lo
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 139 ^ Ejemplo 340 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se real¡zó a partir de (3-bromofen¡l)acetato de met¡lo para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 1.57 m¡nutos; EM (ES+) m /z 528 (M+H)a.
Ejemplo 345: ác¡do r3-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1acét¡co
Figure imgf000158_0002
El compuesto preparado en el Ejemplo 344 (270 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 342 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (260 mg).
CL/EM tR 3.00 m¡nutos; EM (ES+) m /z 514 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 812.34 (s a. 1H). 12.15 (s a. 1H). 9.70 (s. 1H). 7.87 -7.74 (m. 3H). 7.62 -7.54 (m. 2H).
7.51 (s a. 1H). 7.30 (m. 1H). 7.10 (m. 1H). 5.99 (s. 1H). 5.96 (s. 1H). 5.65 (d. 1H). 3.40 -3.30 (osc. m. 1H). 3.59 (s.
2H). 3.02 (dd. 1H). 2.55-2.45 (osc. m. 1H). 2.35 (m. 1H).
Ejemplo 346: ác¡do r3-(4-cloro-2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.23.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1acét¡co
Figure imgf000158_0003
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 338 ^ Ejemplo 342 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 344 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 3.84 m¡nutos; EM (ES+) m/z 548 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 513,02 (s a, 1H), 12,42 (s a, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,89 -7,75 (m, 3H), 7,65-7,56 (m, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,58 (dd, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,30 -3,23 (m, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,58 -2,53 (m, 1H), 2,20 (t ap., 1H).
Ejemplo 347: ácido 5-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-5-il)-2-t¡ofenocarboxílico
Figure imgf000159_0001
La misma operación como en el Ejemplo 234 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 8 ^ Ejemplo 55 ^ Ejemplo 24 se realizó a partir del ácido 5-(metoxicarbonil)t¡ofeno-2-carboxíl¡co para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.(Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 11).
CL/EM í r 3,38 minutos; EM (ES+) m /z 506 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 59,36 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,70 -7,65 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,76 (dd, 1H), 3,50 -3,40 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,64 (cd, 1H), 2,49 (tdd, 1H).
Ejemplo 348: ácido 5-(4-cloro-2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡midazol-5-¡l)-2-t¡ofenocarboxíl¡co
Figure imgf000159_0002
El compuesto preparado en el Ejemplo 347 (95 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (17 mg).
CL/EM í r 3,81 minutos; EM (ES+) m /z 540 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 59,37 (s, 1H), 7,78 -7,65 (m, 4H), 7,38 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,70 (dd, 1H), 3,50 -3,39 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,66 (cd, 1H), 2,43 -2,33 (m, 1H).
Ejemplo 349 (1) a Ejemplo 349 (4)
Figure imgf000159_0003
Los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 347 usando las sales de clorhidrato de amina correspondientes, empleando el método como se detalla en el Ejemplo 114.
Ejemplo 349 (1): 5-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-im¡dazol-5-¡l)-2-tiofenocarboxamida
CL/EM í r 3,11 minutos; EM (ES+) m /z 505 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 59,38 (s, 1H), 7,77-7,67 (m, 3H), 7,62 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 3,46 (td, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,72 -2,58 (m, 1H), 2,54 -2,44 (m, 1H).
Ejemplo 349 (2): 5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-N-metil-2-tiofenocarboxamida
CL/EM tR 3.22 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 519 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4 ) 89.36 (s. 1H). 7.78-7.64 (m, 3H). 7.53 (d. 1H). 7.37 (s. 1H). 7.23 (d. 1H). 6.13 (s. 1H). 6.09 (s. 1H). 5.75 (dd. 1H). 3.44 (td. 1H). 3.11 (ddd. 1H). 2.89 (s. 3H). 2.68-2.57 (m. 1H). 2.53-2.41 (m. 1H).
Ejemplo 349 (3): 5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-N-et¡l-2-t¡ofenocarboxam¡da
CL/EM tR 3.40 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 533 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4 ) 89.36 (s. 1H). 7.78 -7.63 (m. 3H). 7.57 (d. 1H). 7.41 (s. 1H). 7.25 (d. 1H). 6.12 (s. 1H). 6.09 (s. 1H). 5.76 (dd. 1H). 3.49 -3.33 (m. 3H). 3.12 (ddd. 1H). 2.72 -2.59 (m. 1H). 2.46 (tt. 1H). 1.21 (t. 3H).
Ejemplo 349 (4): 5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-N.N-d¡met¡l-2-t¡ofencarboxam¡da
CL/EM tR 3.36 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 533 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4 ) 89.36 (s. 1H). 7.76 -7.64 (m. 3H). 7.42 (app. s. 2H). 7.26 (d. 1H). 6.12 (s. 1H). 6.09 (s. 1H). 5.76 (dd. 1H). 3.41 (dd. 1H). 3.21 (a. s. 6 H). 3.11 (ddd. 1H). 2.74 -2.60 (m. 1H). 2.52 -2.40 (m. 1H).
Ejemplo 350 (1) a 350 (3)
Figure imgf000160_0001
Los compuestos de la presente ¡nvenc¡ón que tenían los s¡gu¡entes datos fís¡cos se s¡ntet¡zaron a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 347 usando las am¡nas correspondentes. empleando el método como se detalla en el Ejemplo 70.
Ejemplo 350 (1): 5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-N-(2-metox¡et¡l)-2-t¡ofencarboxam¡da
CL/EM tR 3.29 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 563 (M+H)b
RMN1H (500 MHz. metanol- d4 ) 8 9.36 (s. 1H). 7.75-7.71 (m. 2H). 7.70 -7.66 (m. 1H). 7.58 (d. 1H). 7.37 (a. s. 1H). 7.23 (d. 1H). 6.12 (s. 1H). 6.08 (s. 1H). 5.75 (dd. 1H). 3.56 -3.50 (m. 4H). 3.49 -3.40 (m. 1H). 3.37 (s. 3H). 3.10 (ddd.
1H). 2.63 (qd. 1H). 2.48 (app. a. s. 1H).
Ejemplo 350 (2): 5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-N-[2-(2-metox¡etox¡)et¡l1-2-t¡ofencarboxam¡da
CL/EM tR 3.34 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 607 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4 ) 8 9.37 (s. 1H). 7.76 -7.72 (m. 2H). 7.71 -7.67 (m. 1H). 7.60 (d. 1H). 7.37 (a. s.1H).
7.25 (d. 1H). 6.14 (s. 1H). 6.10 (s. 1H). 5.76 (dd. 1H). 3.66 -3.62 (m. 4H). 3.58 -3.52 (m. 4H). 3.49 -3.40 (m. 1H). 3.37 (s. 3H). 3.11 (ddd. 1H). 2.64 (qd. 1H). 2.53 -2.44 (m. 1H).
Ejemplo 350 (3): 5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-N-[2-(4-morfol¡n¡l)et¡l1-2-t¡ofencarboxam¡da
CL/EM tR 2.70 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 618 (M+H). 309.5 [(M+2H)/21b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4 ) 8 9.36 (s. 1H). 7.75-7.71 (m. 2H). 7.70 -7.65 (m. 1H). 7.56 (d. 1H). 7.39 (s a. 1H). 7.24 (d. 1H). 6.12 (s. 1H). 6.08 (s. 1H). 5.75 (dd. 1H). 3.70 (ap. t. 4H). 3.51 (t. 2H). 3.48 -3.39 (m. 1H). 3.10 (ddd. 1H). 2.69 -2.43 (m. 8 H).
Ejemplo 351 (1) a Ejemplo 351 (3)
Figure imgf000161_0001
Los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 348 usando las sales de clorhidrato de amina correspondientes, empleando el método como se detalla en el Ejemplo 114.
Ejemplo 351 (1): 5-(4-cloro-2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
CL/EM tR 3.57 minutos; EM (ES+) m /z 539 y 541 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 813.31 (s a. 1H). 9.71 (s. 1H). 8.00 (s. 1H). 7.89-7.76 (m. 3H). 7.72 (d. 1H). 7.54 -7.19 (m. 2H). 5.98 (s. 1H). 5.93 (s. 1H). 5.54 (d. 1H). 3.33 -3.21 (osc. m. 1H). 2.98 (dd. 1H). 2.60 -2.52 (osc. m. 1H). 2.25­ 2.12 (m. 1H).
Ejemplo 351 (2): 5-(4-cloro-2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-indolizinil)-1H-¡midazol-5-¡l)-N-met¡l-2-t¡ofenocarboxam¡da
CL/EM tR 3.71 minutos; EM (ES+) m /z 553 y 555 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 813.29 (s a. 1H). 9.71 (s. 1H). 8.50 (s ap.. 1H). 7.88 -7.76 (m. 3H). 7.68 (d. 1H). 7.39 (d. 1H). 5.99 (s. 1H). 5.93 (s. 1H). 5.54 (d. 1H). 3.31 -3.20 (osc. m. 1H). 2.99 (dd. 1H). 2.76 (d. 3H). 2.59 -2.52 (osc. m. 1H). 2.27 -2.14 (m. 1H).
Ejemplo 351 (3): 5-(4-cloro-2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-indolizinil)-1H-¡midazo1-5-¡l)-N-et¡l-2-t¡ofenocarboxam¡da
CL/EM tR 3.87 minutos; EM (ES+) m /z 567 y 569 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 813.28 (s a. 1H). 9.71 (s. 1H). 8.52 (s ap.. 1H). 7.90 -7.75 (m. 3H). 7.70 (d. 1H). 7.39 (d. 1H). 5.99 (s. 1H). 5.93 (s. 1H). 5.54 (dd. 1H). 3.31 -3.19 (m. 3H). 2.98 (dd. 1H). 2.60 -2.50 (osc. m. 1H). 2.23 -2.13 (m. 1H). 1.12 (t. 3H).
Ejemplo 351 (4): 5-(4-cloro-2-t(3S)-7-r5-cloro-2-( 1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-¡midazol-5-¡l)-N.N-d¡met¡l-2-t¡ofencarboxam¡da
CL/EM tR 3.87 minutos; MS (ES;) m /z 567 y 569 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 813.32 (a. s. 1H). 9.71 (s. 1H). 7.93 -7.70 (m. 3H). 7.53 (d. 1H). 7.40 (d. 1H). 5.99 (s.
1H). 5.94 (s. 1H). 5.55 (dd. 1H). 3.35-3.22 (obs. m. 1H). 3.12 (a. s. 6 H). 2.99 (dd. 1H). 2.59 -2.50 (obs. m. 1H). 2.25­ 2.12 (m. 1H).
Ejemplo 352 (1) a Ejemplo (3)
Figure imgf000161_0002
Los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir de los compuestos preparados en los Ejemplos 350(1). 350(2) y 350 (3) usando el método como se detalla en el Ejemplo 338.
Ejemplo 352 (1): 5-(4-cloro-2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-indolizinil)-1H-¡m¡dazol-5-il)-N-(2-metox¡et¡l)-2-t¡ofencarboxam¡da
CL/EM tR 3.80 minutos; MS (ES+) m /z 597 y 599 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. CDCla) 811.97 (a. s. 1H). 8.70 (a. s. 1H). 7.63 (dd. 1H). 7.58 (d. 1H). 7.55 (d. 1H). 7.35 (d. 1H).
6.99 (a. s. 1H). 6.57 (app. a. s. 1H). 6.32 (s. 1H). 5.84 (s. 1H). 5.81 (d. 1H). 3.67 -3.47 (m. 5H). 3.40 (s. 3H). 3.04 (dd.
1H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,59 -2,46 (m, 1H).
Ejemplo 352 (2): 5-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-N-[2-(2-metox¡etoxi)et¡l1-2-t¡ofencarboxam¡da
CL/EM tR 3,76 m¡nutos; MS (ES+) m /z 641 y 643 (M+H)b
RMN1H (500 MHz, metanol-d^ 59,37 (s, 1H), 7,77 -7,72 (m, 2H), 7,71 -7,65 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,71 (dd, 1H), 3,67 -3,62 (m, 4H), 3,59 -3,54 (m, 4H), 3,49 -3,40 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,12 (ddd, 1H), 2,72 -2,60 (m, 1H), 2,42 -2,32 (m, 1H).
Ejemplo 352 (3): 5-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-N-[2-(4-morfol¡n¡l)et¡l1-2-t¡ofencarboxam¡da
CL/EM tR 2,96 m¡nutos; EM (ES+) m /z 652 y 654 (M+H), 326,5 y 327,5 [(M+2H)/2]b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d^ 59,37 (s, 1H), 7,77 -7,71 (m, 2H), 7,70 -7,66 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,70 (dd, 1H), 3,76 -3,66 (m, 4H), 3,53 (t, 2H), 3,43 (td, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,65 (cd, 1H), 2,59 (t, 2H), 2,55 (s a ap., 4H), 2,41 -2,34 (m, 1H).
Ejemplo 353: 5-(2-r(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-N-metox¡-2-t¡ofencarboxam¡da
Figure imgf000162_0001
A una soluc¡ón en N,N“d¡met¡lfom¡am¡da (6 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 347 (150 mg) se le añad¡ó clorh¡drato de 1-[3-(d¡met¡lam¡noprop¡l)]-3-et¡lcarbod¡¡m¡da (170 mg), 4-d¡met¡lam¡nop¡r¡d¡na (18 mg) y clorh¡drato de metoxam¡da (136 mg). Se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (270 |jl) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. Se añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o, segu¡do de extracc¡ón con acetato de et¡lo. Las capas comb¡nadas se lavaron con soluc¡ón sal¡na saturada, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (0 a 15 % de metanol en d¡clorometano, NH síl¡ce) para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (21,6 mg).
CL/EM tR 3,23 m¡nutos; MS (ES+) m /z 535 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d^ 59,36 (s, 1H), 7,76 -7,70 (m, 2H), 7,69 -7,65 (m, 1H), 7,51 (a, s, 1H), 7,38 (a, s, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,75 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,49 -3,39 (m, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 2,63 (qd, 1H), 2,53 -2,42 (m, 1H).
Ejemplo 354: 5-(2-r(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-N-c¡ano-2-t¡ofencarboxam¡da
Figure imgf000162_0002
A una soluc¡ón en N,N-d¡met¡lformam¡da (4 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 347 (100 mg) se le añad¡ó hexafluorofosfato de (benzotr¡azol-1-¡lox¡)tr¡s(d¡met¡lam¡no)fosfon¡o (105 mg), c¡anam¡da (12.5 mg) y d¡¡soprop¡let¡lam¡na (98 j l ) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. Se añad¡ó agua segu¡do de extracc¡ón con una mezcla 2: 1 de d¡clorometano y propan-2-ol. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con soluc¡ón sal¡na saturada, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (0 a 40 % de metanol en d¡clorometano) segu¡do de cromatografía líqu¡da de alta resoluc¡ón (5 a 100 % de aceton¡tr¡lo en h¡drogenocarbonato de amon¡o acuoso 2 mM) para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (32 mg).
CL/EM tR 3,24 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 530 (M+H) b
RMN 1 H (500 MHz, 2:1 metanol-d4 y D2 O) 59,38 (s, 1H), 7,76 -7,71 (m, 2H), 7,70 -7,65 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,32 (a, s, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,77 (d, 1H), 3,47 -3,38 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,71 -2,59 (m, 1H), 2,50 -2,39 (m, 1H).
Ejemplo 355: 5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-im¡dazol-5-¡l)-2-tiofenocarboxilato de 2-(4-morfolin¡l)et¡lo
Figure imgf000163_0001
A una suspensión de diclorometano (15 ml) enfriada (0 °C) del compuesto preparado en el Ejemplo 347 (150 mg) se le añadió cloruro de oxalilo (75,3 j l ) seguido de una gota de N,N-dimetilformam¡da y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se volvió a disolver en diclorometano (15 ml). A esta solución enfriada (0 °C), se le añadieron N-(2-hidroxiet¡l)morfol¡na (108 j l) y trietilamina (124 j l) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua seguido de la extracción con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (metanol del 0 al 5 % en acetato de etilo) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (60 mg).
CL/EM tR 1,72 minutos; EM (ES+ ) m /z 619 (M+H), 310 [(M+2H)/2]e
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,36 (s, 1H), 7,78 -7,71 (m, 3H), 7,70 -7,65 (m, 1H), 7,45 (s a, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,75 (dd, 1H), 4,43 (t, 2H), 3,72 -3,68 (m, 4H), 3,50 -3,40 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,77 (t, 2H), 2,69 -2,61 (m, 1H), 2,62 -2,56 (m, 4H), 2,50 (s a ap., 1H).
Ejemplo 356 (1) a ejemplo 356 (3)
Figure imgf000163_0002
Los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir de los compuestos preparados en Ejemplos 353, 354, y 355 usando el método como se detalla en el Ejemplo 338.
Ejemplo 356 (1): 5-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡midazol-5-¡l)-N-metox¡-2-t¡ofencarboxam¡da
CL/EM tR 2,68 minutos; MS (ES+ ) m /z 569 y 571 (M+H)e
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,37 (s, 1H), 7,78 -7,73 (m, 2H), 7,70 -7,64 (m, 1H), 7,59 (app, a, s, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,70 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,44 (td, 1H), 3,16 -3,06 (m, 1H), 2,72 -2,59 (m, 1H), 2,41 -2,32 (m, 1H).
Ejemplo 356 (2): 5-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡midazol-5-¡l)-N-c¡ano-2-t¡ofencarboxam¡da
CL/EM 3,05 minutos; MS (ES+ ) m /z 564 y 566 (M+H)e
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,37 (s, 1H), 7,76 -7,71 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,69 (dd, 1H), 3,42 (td, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 2,71 -2,60 (m, 1H), 2,41 -2,33 (m, 1H).
Ejemplo 356 (3): 5-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡midazol-5-¡l)-2-t¡ofencarbox¡lato de 2-(4-morfolin¡l)et¡lo
Figure imgf000164_0001
CL/EM tR 3,11 minutos; EM (ES+) m /z 653 y 655 (M+H), 327 y 328 [(M+2H)/2]b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 69,36 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,70 -7,66 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,70 (dd, 1H), 4,47 (t, 2H), 3,73 -3,69 (m, 4H), 3,49 -3,39 (m, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,82 (t, 2H), 2,69 -2,61 (m, 5H), 2,42 -2,33 (m, 1H).
Ejemplo 357: [5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-im¡dazol-5-¡l)-2-tienillacetato de metilo
Figure imgf000164_0002
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir de 2-[5-(2-cloroacetil)tiofen-2-¡l]acetato de metilo para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 3,46 minutos; EM (ES+) m /z 534 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 69,36 (s, 1H), 7,76 -7,71 (m, 2H), 7,70 -7,65 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,76 (dd, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,43 (td, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 2,64 (cd, 1H), 2,46 (tdd, 1H).
Ejemplo 358: clorhidrato del ácido [5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-im¡dazol-5-¡l)-2-t¡en¡l1acét¡co
Figure imgf000164_0003
El compuesto preparado en el Ejemplo 357 (18,2 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 342 para dar, en trituración con una mezcla 9:1 de diclorometano y acetonitrilo, el compuesto del título como la sal de clorhidrato que tenía las siguientes propiedades físicas (14,5 mg).
CL/EM tR 3,08 minutos; EM (ES+) m /z 520 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 12,68 (s a, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,94 -7,55 (m, 4H), 7,29 (s a, 1H), 6,96 (s ap., 1H), 6,04 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,72 (dd, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,31 -3,24 (osc. m, 1H), 3,11 -3,01 (m, 1H), 2,70 -2,58 (m, 1H), 2,37 -2,26 (m, 1H).
Ejemplo 359: [5-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-tien¡l1acetato de metilo
Figure imgf000165_0001
El compuesto preparado en el Ejemplo 357 (69 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (35 mg).
CL/EM tR 4,18 minutos; EM (ES+) m/z 568 y 570 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, CDCls) 8 11,37 (s a, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,59 -7,53 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,76 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,50 -3,38 (m, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H), 2,54 -2,41 (m, 1H).
Ejemplo 360: clorhidrato del ácido [5-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tienil1acético
Figure imgf000165_0002
El compuesto preparado en el Ejemplo 359 (20 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 342 para dar, en trituración con una mezcla 9:1 de diclorometano y acetonitrilo, el compuesto del título como la sal de clorhidrato que tenía las siguientes propiedades físicas (11,5 mg).
CL/EM tR 3,08 minutos; EM (ES+) m /z 554 y 556 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 813,11 (s a, 1H), 12,61 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,86 -7,76 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,54 (dd, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,33 -3,22 (m, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,58 -2,49 (osc. m, 1H), 2,24 -2,11 (m, 1H).
Ejemplo 361: 4-(2-bromoacetil)t¡ofeno-2-carbox¡lato de terc-butilo
Figure imgf000165_0003
A una solución de tetrahidrofurano (100 ml) de 4-acetiltiofeno-2-carboxilato de terc-butilo [patente EP1357123, 2003] (7,91 g) se le añadió una solución de tribromuro de feniltrimetilamonio (12,5 g) en tetrahidrofurano (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (100 ml) seguido de la extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 20 % en heptanos) para dar el producto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (7,73 g).
RMN 1 H (500 MHz, CDCla ) 88,29 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 4,31 (s, 2H), 1,60 (s, 9 H).
Ejemplo 362: 4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de 2-metil-2-propanilo
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 361 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 1,92 minutos; EM (ES+ ) m /z 562 (M+H)a
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,36 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,71 -7,67 (m, 1H), 7,34 (s a, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,76 (dd, 1H), 3,49 -3,39 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,64 (cd, 1H), 2,47 (s a ap., 1H), 1,59 (s, 9 H).
Ejemplo 363: clorhidrato del ácido 4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil} 1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-t¡ofenocarboxíl¡co
Figure imgf000166_0001
A una soluc¡ón de 1,4-d¡oxano (60 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 362 (3,0 g) se le añad¡ó ác¡do clorhídr¡co 1 M (26,7 ml) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 5 horas. En enfr¡am¡ento, el d¡solvente se redujo en volumen al vacío para dar un prec¡p¡tado que se aisló por f¡ltrac¡ón y se lavó con agua. El secado de la torta de f¡ltro al vacío d¡o el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (2,28 g).
CL/EM tR 1,47 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 506 (M+H)a
RMN 1 H(500 MHz, DMSO-d6) 8 14,63 (s a, 1H), 13,42 (s a, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,25 (s a, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,01 (s a, 1H), 7,88 -7,77 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 3,32 -3,28 (m, 1H), 3,15-3,04 (m, 1H), 2,76 -2,60 (m, 1H), 2,39 -2,30 (m, 1H).
Ejemplo 364: 4-(2-[(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3-¡l1-4-fluoro-1H-¡m¡dazol-5-¡l}t¡ofeno-2-carbox¡lato de terc-but¡lo
A una soluc¡ón de N,N-d¡met¡lformam¡da (2 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 362 (100 mg) se le añad¡eron carbonato sód¡co (24,5 mg) y Accufluor® (126 mg) y la suspens¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Se añad¡ó agua (10 ml) segu¡do de la extracc¡ón con acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de etilo al 25 - 100% en heptanos) para dar el producto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (29 mg).
CL/EM tR 2,31 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 602 (M+Na), 524 [M-C(CHs )3 +H]a
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,35 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,70 -7,66 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,66 (dd, 1H), 3,48 -3,38 (m, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 2,68 -2,58 (m, 1H), 2,40 -2,33 (m, 1H), 1,59 (s, 9 H).
Ejemplo 365: clorh¡drato del ác¡do 4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡n¡lM-fluoro-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-t¡ofenocarboxíl¡co
Figure imgf000166_0002
El compuesto preparado en el Ejemplo 364 (26 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 363 para dar, en concentrac¡ón de la mezcla de reacc¡ón, el compuesto del título como la sal de clorh¡drato que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (25 mg).
CL/EM tR 3,79 m¡nutos; EM (ES+) m/z 524 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 813,12 (muy s a, 1H), 12,97 (s a, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,81 -7,77 (m, 3H), 5,97 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,51 (d, 1H), 3,33 -3,23 (m, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,58 -2,54 (m, 1H), 2,22 -2,13 (m, 1H).
Ejemplo 366: clorh¡drato del ác¡do 4-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-t¡ofenocarboxíl¡co
Figure imgf000167_0001
La misma operación como en el Ejemplo 338 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 362 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 3,84 minutos; EM (ES+) m /z 540 y 542 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 813,24 (s a, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,83 -7,79 (m, 3H), 5,99 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,54 (dd, 1H), 3,32 -3,24 (m, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,59 -2,53 (m, 1H), 2,19 (t, 1H).
Ejemplo 367: 4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de etilo
Figure imgf000167_0002
A una suspensión de N,N-dimetilformamida (2 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 363 (80 mg) se le añadieron etanol (92 pl), hexafluorofosfato de (1H-benzotr¡azol-1-¡lox¡)[tris(d¡met¡lam¡no)]fosfon¡o (77 mg) y N,N-diisopropiletilamina (68 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (10 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 50 -100 % en heptanos, después metanol del 0 -5 % en acetato de etilo) para dar el producto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (59 mg).
CL/EM tR 3,64 minutos; EM (ES+) m /z 534 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,36 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,77 -7,72 (m, 2H), 7,71 -7,66 (m, 1H), 7,33 (s a, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,76 (dd, 1H), 4,34 (c, 2H), 3,44 (td, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,64 (cd, 1H), 2,46 (s a ap., 1H), 1,37 (t, 3H).
Ejemplo 368 (1) a Ejemplo 368 (7)
Figure imgf000167_0003
Los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 363 usando los correspondientes alcoholes disponibles comercialmente, empleando el método como se detalla en el Ejemplo 367.
Ejemplo 368 (1): 4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizin}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de isopropilo
Nota: en este caso, la reacción se calentó a 50 °C durante un adicional de 24 horas para lograr la conversión suficiente al éster.
CL/EM tR 3,84 minutos; EM (ES+) m /z 548 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 59,36 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,76 -7,72 (m, 2H), 7,70 -7,67 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 5,19 (td, 1H), 3,50 -3,39 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,64 (cd, 1H), 2,52 -2,39 (m, 1H), 1,37 (d, 6 H).
Ejemplo 368 (2): 4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-im¡dazol-5-¡l)-2-tiofenocarboxilato de 3-metilbutilo
CL/EM tR 4,32 minutos; EM (ES+) m /z 576 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 59,36 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,77 -7,72 (m, 2H), 7,72 -7,65 (m, 1H), 7,33 (s a, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 4,35 (t, 2H), 3,52 -3,38 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,65 (cd, 1H), 2,47 (s a ap., 1H), 1,85-1,72 (m, 1H), 1,66 (c ap., 2H), 0,99 (d, 6 H).
Ejemplo 368 (3): 4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,23,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-im¡dazol-5-¡l)-2-tiofenocarboxilato de 2-(4-morfolin¡l)et¡lo
Figure imgf000168_0001
CL/EM tR 2,73 minutos; EM (ES+) m /z 619 (M+H), 310 [(M+2H)/2]b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 59,36 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 -7,71 (m, 2H), 7,70 -7,66 (m, 1H), 7,35 (s a, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,76 (dd, 1H), 4,45 (t, 2H), 3,72 -3,67 (m, 4H), 3,49 -3,39 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,78 (t, 2H), 2,68 -2,54 (m, 5H), 2,46 (s a ap., 1H).
Ejemplo 368 (4): 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-( 1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,23,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-im¡dazol-5-¡l)-2-tiofenocarboxilato de (5-met¡l-2-oxo-1,3-d¡oxol-4-¡l)met¡lo
Figure imgf000168_0002
CL/EM tR 3,68 minutos; EM (ES+) m /z 618 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 59,37 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,79 -7,65 (m, 3H), 7,34 (s a, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,54 -3,37 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,72 -2,55 (m, 1H), 2,54 -2,31 (m, 1H), 2,24 (s, 3H).
Ejemplo 368 (5): 4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-im¡dazol-5-¡l)-2-tiofenocarboxilato de fenilo
CL/EM tR 4,10 minutos; EM (ES+) m /z 582 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 59,36 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,76 -7,71 (m, 2H), 7,71 -7,65 (m, 1H), 7,49 -7,42 (m, 2H), 7,39 (s a, 1H), 7,32 -7,27 (m, 1H), 7,24 (d, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 3,46 (td, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,65 (cd, 1H), 2,48 (s a ap., 1H).
Ejemplo 368 (6): 4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-im¡dazol-5-¡l)-2-tiofenocarboxilato de 2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-ilo
CL/EM tR 4,55 minutos; EM (ES+) m /z 622 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 512,17 (s a, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,84 -7,75 (m, 3H), 7,58 (s a, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,62 (d, 1H), 3,45-3,34 (osc. m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,88 (c, 4H), 2,55-2,44 (osc. m, 1H), 2,38 -2,28 (m, 1H), 2,06 (quintuplete, 2H).
Ejemplo 368 (7): 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-im¡dazol-5-¡l)-2-tiofenocarboxilato de ¡sobut¡lo
Figure imgf000169_0001
CL/EM í r 4,06 minutos; EM (ES+) m /z 562 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 59,36 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,77 -7,72 (m, 2H), 7,71 -7,65 (m, 1H), 7,36 (s a, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,76 (dd, 1H), 4,09 (d, 2H), 3,49 -3,38 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,64 (cd, 1H), 2,47 (s a ap., 1H), 2,06 (td, 1H), 1,02 (d, 6 H).
Ejemplo 369 (1) y compuesto 369 (2): 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-il)-2-t¡ofenocarbox¡lato de 2-(dimet¡lam¡no)-2-oxoet¡lo y 4-(24(3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-N,N-d¡metil-2-t¡ofenocarboxam¡da
Figure imgf000169_0002
El compuesto preparado en el Ejemplo 363 (100 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 367 para dar los dos compuestos del título que tienen las siguientes propiedades físicas.
Ejemplo 369 (1): 20 mg
CL/EM í r 3,15 minutos; EM (ES+) m /z 591 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, m etano l^) 59,36 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,78 -7,71 (m, 2H), 7,71 -7,63 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,52 -3,40 (m, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,71 -2,56 (m, 1H), 2,51 -2,40 (m, 1H).
Compuesto 369 (2): 12 mg
CL/EM í r 2,99 minutos; EM (ES+) m /z 533 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, m etano l^) 59,37 (s, 1H), 7,76 -7,72 (m, 4H), 7,70 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 3,45 (td, 1H), 3,25 (muy s a, 6 H), 3,13 (dd, 1H), 2,71 -2,59 (m, 1H), 2,51 -2,39 (m, 1H).
Ejemplo 370: 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡midazol-5-¡l)-2-tiofenocarboxilato de metilo
Figure imgf000170_0001
A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 363 (100 mg) en una mezcla 4:1 de diclorometano y metanol (2,5 ml) se le añadió una solución 2 M de (trimetilsilil)diazometano en éter dietílico (296 j l) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 50 -100 % en heptanos, después metanol del 0 -10% en acetato de etilo) para dar el producto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (72 mg).
CL/EM tR 3,46 minutos; EM (ES+) m /z 520 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, m e tano l^) 89,36 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,77 -7,71 (m, 2H), 7,72 -7,65 (m, 1H), 7,32 (s a, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,52 -3,39 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,64 (cd, 1H), 2,47 (s a ap., 1H).
Ejemplo 371:(3S)-7-í5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-3-f5-í5-(hidroximetil)-3-tienill-1H-imidazol-2-il}-2.3-dihidro-5(1H)-indolizinona
Figure imgf000170_0002
A una solución de tetrahidrofurano (6 ml) enfriada (0 °C) del compuesto preparado en el Ejemplo 370 (66 mg) se le añadió una solución 1,2 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (0,13 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadió una solución 1,2 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (0,13 ml), después la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó 16 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa al 10 % tartrato de sodio y potasio (10 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (metanol del 0 -10 % en diclorometano) para dar el producto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (36 mg).
CL/EM tR 2,89 minutos; EM (ES+) m /z 492 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, m etano l^) 89,35 (s, 1H), 7,78 -7,71 (m, 2H), 7,70 -7,64 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,17 (s a, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,76 (dd, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,49 -3,37 (m, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 2,63 (cd, 1H), 2,44 (s a ap., 1H).
Ejemplo 372: ácido 4-(2-r(3S)-7-r5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenill-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-3-ill-1-r(prop-2-en-1-¡lox¡)carbon¡ll-1H-¡midazol-5-¡l)t¡ofeno-2-carboxíl¡co
A una suspensión en acetonitrilo (8 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 363 (400 mg) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,34 ml). La solución se enfrió a 0 °C y se añadió una solución de cloroformiato de alilo (84 jl) en acetonitrilo (0,5 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó 16 horas antes de diluirse con acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml). Las capas se separaron y se añadió ácido clorhídrico 1 M a la capa acuosa hasta que se alcanzó el pH 2. La capa acuosa se lavó con diclorometano, después con una mezcla 9:1 de diclorometano y propan-2-ol. Las capas de diclorometano combinadas se secaron y se concentraron y el residuo se trituró con acetato de etilo. El aislamiento de los sólidos por filtración dio el producto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (335 mg).
CL/EM tR 1,97 minutos; EM (ES+) m /z 590 (M+H)a.
Ejemplo 373: 4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de r(2,2-dimetilpropanoil)oxilmetilo
Figure imgf000171_0001
A una solución de N,N-dimetilformamida (4 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 372 (330 mg) se le añadió carbonato potásico (116 mg) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió una solución de pivalato de clorometilo (89 pl) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (10 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 20 -100 % en heptanos, después metanol del 0 -10% en acetato de etilo) para dar el producto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (131 mg).
CL/EM tR 4,17 minutos; EM (ES+) m /z 620 (M+H)b RMN 1H (500 MHz, metanol-d^ 59,36 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,79 -7,64 (m, 3H), 7,36 (s a, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,76 (dd, 1H), 3,54 -3,35 (m, 1H), 3,19 -3,01 (m, 1H), 2,78 -2,53 (m, 1H), 2,45 (s a ap., 1H), 1,21 (s, 9 H).
Ejemplo 374: 5-(bromoacetil)-2-t¡ofenocarbox¡lato de 2-metil-2-propanilo
Figure imgf000171_0002
Se trató 5-acetiltiofeno-2-carboxilato de terc-butilo (4,5 g) como se detalla en el Ejemplo 361 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (3,9 g).
TLC Fr 0,25 (acetato de etilo al 10% en hexano).
Ejemplo 375: ácido 7-[5-met¡l-2-í1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡ncarboxíl¡co
Figure imgf000171_0003
La misma operación como en el Ejemplo 7 ^ Ejemplo 8 ^ Ejemplo 9 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 6 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 7 en la operación, se usaron pinacol éster del ácido 2-amino-5-metilfenilborónico y complejo dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) diclorometano).
TLC Fr 0,18 (metanol al 25 % en diclorometano).
Ejemplo 376: clorhidrato del ácido 5-(2-r7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenin-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinilHH-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 375 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 374).
CL/EM tR 0,67 minutos; EM (IEN-) m /z 484 (M-H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 5 9,65 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55-7,42 (m, 3H), 5,98 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,71 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,50 -2,02 (m, 2H), 2,46 (s, 3H).
Ejemplo 377: clorhidrato del ácido 5-(4-cloro-2-r7-[5-metil(1H-tetrazol-1-il)fenin-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}- 1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-t¡ofenocarboxíl¡co
Figure imgf000172_0001
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^-Ejemplo 338 ^ Ejemplo 363 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 375 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 51 en la operac¡ón, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 374).
CL/EM tR 0,79 m¡nutos; EM (IEN‘) m/z 518 (M-H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 89,66 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,56-7,42 (m, 3H), 5,94 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,55 (d, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,60 -2,10 (m, 2H), 2,46 (s, 3H).
Ejemplo 378: 5-bromo-1H-¡ndolo-3-carbox¡lato de 2-met¡l-2-propan¡lo
Figure imgf000172_0002
Una suspens¡ón de ác¡do 5-bromo-1H-¡ndolo-3-carboxíl¡co (500 mg) en N,N-d¡met¡lformam¡da d¡-terc-but¡l acetal (2,5 ml) se ag¡tó a 100 °C durante 17 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó agua segu¡do de la extracc¡ón con acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de etilo del 5 - 40 % en hexano) para dar el producto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (173 mg).
CL/EM tR 1,07 m¡nutos; EM (IEN+) m /z 297 (M+H)f.
Ejemplo 379: 5-bromo-1H-¡ndolo-1,3-d¡carbox¡lato de b¡s(2-met¡l-2-propan¡lo)
Figure imgf000172_0003
A una soluc¡ón de d¡clorometano (2 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 378 se le añad¡eron d¡carbonato de d¡-terc-but¡lo (153 mg), tr¡et¡lam¡na (0,12 ml) y 4-d¡met¡lam¡nop¡r¡d¡na (7,1 mg) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de et¡lo del 5 - 20 % en hexano) para dar el producto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (204 mg).
TLC Fr 0,70 (acetato de et¡lo al 25 % en hexano).
Ejemplo 380: clorh¡drato del ác¡do 5-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-1H-¡ndol-3-carboxíl¡co
Figure imgf000173_0001
La misma operación que en el Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 379 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes.
CL/EM tR 0,61 minutos; MS (ES+) m /z 539 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 5 12,05 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,86 -7,82 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,61 -7,58 (m, 2H), 6,09 -6,03 (m, 2H), 5,87 -5,76 (m, 1H), 3,50 -3,10 (m, 2H), 2,65-2,30 (m, 2H).
Ejemplo 381: 5-bromo-1-(2-metil-2-propan¡l)-1H-¡ndazol-3-carbox¡lato de 2-metil-2-propanilo
Figure imgf000173_0002
Se trató ácido 5-bromo-1H-indazol-3-carboxílico (395 mg) como se detalla en el Ejemplo 378 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (484 mg).
TLC Fr 0,91 (acetato de etilo al 33 % en hexano).
Ejemplo 382: ácido 5-(2-[(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenin-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinilHH-imidazol-5-¡l)-1H-¡ndazol-3-carboxíl¡co
Figure imgf000173_0003
La misma operación que en el Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 381 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes.
CL/EM tR 0,59 minutos; MS (ESI+) m /z 540 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 59,68 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,82 -7,62 (m, 4H), 7,59 -7,40 (m, 2H), 5,98 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,62 (m, 1H), 3,52 -2,90 (m, 2H), 2,60 - 2,30 (m, 2H).
Ejemplo 383 (1), (2) y (3): ácido 8-cloro-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizincarboxílico, ácido 6-cloro-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡ncarboxíl¡co y ácido 6.8-d¡cloro-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡ncarboxíl¡co
Figure imgf000174_0001
A una solución de tetrahidrofurano (5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 9 (500 mg) se le añadió 1,3-didoro-5,5-dimetil imidazolidin-2,4-diona (206 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 95% (ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido trifluoroacético acuoso al 0,1 %)] para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
Ejemplo 383 (1): 143 mg
CL/EM tR 0,71 minutos; EM (ES+) m /z 392 y 394 (M+H)f.
Ejemplo 383 (2): 121 mg
CL/EM tR 0,69 minutos; EM (ES+) m /z 392 y 394 (M+H)f.
Ejemplo 383 (3): 75 mg
CL/EM tR 0,73 minutos; EM (ES+) m /z 426, 428 y 430 (M+H)f
Ejemplo 384: 4-(bromoacetil)-2-p¡r¡d¡ncarbox¡lato de 2-metil-2-propanilo
Figure imgf000174_0002
La misma operación como en el Ejemplo 378 ^ Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 se realizó a partir del ácido 4-bromo-2-piridincarboxílico para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 58,99 (d, 1H), 8,50 -8,46 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 4,47 (s, 2H), 1,68 (s, 9 H).
Ejemplo 385: trifluoroacetato del ácido 4-(2-T(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenin-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil)-1H-imidazol-5-il)-2-piridincarboxílico
Figure imgf000174_0003
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 384 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: se usó cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100% (ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido trifluoroacético acuoso al 0,1 %)] para dar el producto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético).
CL/EM tR 0,58 minutos; EM (ES+) m/z 501 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 59,68 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,90 -7,79 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,75-5,67 (m, 1H), 3,40 -3,23 (m, 1H), 3,14 -2,97 (m, 1H), 2,70 -2,25 (m, 2H). Ejemplo 386: clorhidrato del ácido 4-(2-((3S)-8-cloro-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenin-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3- ¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-p¡r¡d¡ncarboxíl¡co
Figure imgf000175_0001
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se real¡zó a part¡r del compuesto
preparado en el Ejemplo 384 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas. (Nota: en
la etapa correspondente al Ejemplo 51 en la operac¡ón, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 383 (1)).
CL/EM tR 0,64 m¡nutos; EM (ES+) m /z 535 y 537 (M+H)f.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 89,79 -9,70 (m, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,59 -8,47 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,27 -8,17 (m, 1H),
7,95-7,84 (m, 2H), 7,74 -7,67 (m, 1H), 6,40 -6,31 (m, 1H), 5,94 -5,77 (m, 1H), 3,46 -3,25 (m, 1H), 3,24 -3,10 (m, 1H),
2,77 -2,32 (m, 2H).
Ejemplo 387: clorh¡drato del ác¡do 5-(2-((3S)-8-cloro-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-t¡ofenocarboxíl¡co
Figure imgf000175_0002
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se real¡zó a part¡r del compuesto
preparado en el Ejemplo 374 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas. (Nota: en
la etapa correspondente al Ejemplo 51 en la operac¡ón, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 383 (1)).
CL/EM tR 0,75 m¡nutos; EM (ES+) m /z 540 y 542 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,77 -9,65 (m, 1H), 7,89 -7,84 (m, 2H), 7,75-7,60 (m, 3H), 7,45-7,20 (m, 1H), 6,36 -6,30 (m, 1H), 5,80 -5,69 (m, 1H), 3,50 -3,25 (m, 1H), 3,22 -3,05 (m, 1H), 2,75-2,20 (m, 2H).
Ejemplo 388: tr¡fluoroacetato del ác¡do 5-(4-cloro-2-((3S)-8-cloro-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-t¡ofenocarboxíl¡co
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 338 ^ Ejemplo 363 se real¡zó a part¡r del
compuesto preparado en el Ejemplo 374 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades
fís¡cas. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 51 en la operac¡ón, se usó el compuesto preparado en el
Ejemplo 383 (1), se usó cromatografía líqu¡da de alto rend¡m¡ento [fase móv¡l B del 5 al 100 % (ác¡do tr¡fluoroacét¡co
al 0,1 % en aceton¡tr¡lo) en fase móv¡l A (ác¡do tr¡fluoroacét¡co acuoso al 0,1 %)] para dar el producto del título en
forma de la sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co).
CL/EM tR 0,86 m¡nutos; EM (ES+) m /z 574, 576 y 578 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,75-9,69 (m, 1H), 7,91 -7,79 (m, 2H), 7,77 -7,66 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 6,34 -6,28
(m, 1H), 5,72 -5,59 (m, 1H), 3,40 -3,22 (m, 1H), 3,20 -3,04 (m, 1H), 2,75-2,15 (m, 2H).
Ejemplo 389: tr¡fluoroacetato del ác¡do 5-(4-cloro-2-((3S)-6-cloro-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-t¡ofenocarboxíl¡co
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 338 ^ Ejemplo 363 se real¡zó a part¡r del
compuesto preparado en el Ejemplo 374 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades
fís¡cas. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 51 en la operac¡ón, se usó el compuesto preparado en el
Ejemplo 383 (2), se usó cromatografía líqu¡da de alto rend¡m¡ento [fase móv¡l B del 5 al 100 % (ác¡do tr¡fluoroacét¡co
al 0,1 % en aceton¡tr¡lo) en fase móv¡l A (ác¡do tr¡fluoroacét¡co acuoso al 0,1 %)] para dar el producto del título en
forma de la sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co).
CL/EM tR 0,84 m¡nutos; EM (ES+) m /z 574, 576 y 578 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,70 (s, 1H), 7,91 -7,81 (m, 2H), 7,77 -7,65 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,71 -5,57 (m, 1H), 3,45-3,25 (m, 1H), 3,20 -3,03 (m, 1H), 2,70 -2,15 (m, 2H).
Ejemplo 390: tr¡fluoroacetato del ác¡do 5-(2-((3S)-6,8-d¡cloro-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-t¡ofencarboxíl¡co
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 374 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 381 (3), se usó cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100% (ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido trifluoroacético acuoso al 0,1 %)] para dar el producto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético).
CL/EM tR 0,78 minutos; EM (ES+) m /z 574, 576 y 578 (M+H)f.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,84 (s, 1H), 7,99 -7,88 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,69 -7,61 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 5,88 -5,82 (m, 1H), 3,53 -3,35 (m, 1H), 3,30 -3,16 (m, 1H), 2,75-2,30 (m, 2H).
Ejemplo 391: trifluoroacetato del ácido 4-(2-((3S)-8-cloro-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
Figure imgf000176_0001
La misma operación que en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 361 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 381(1), se usó cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100 % fase móvil B (ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido trifluoracético acuoso al 0,1 %)] para dar el producto del título en forma de la sal del ácido trifluoroacético).
CL/EM tR 0,68 minutos; EM (ES+) m/z 540 y 542 (M+H)f.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,77 -9,67 (m, 1H), 8,22 -8,11 (m, 2H), 8,00 -7,85 (m, 3H), 7,98 -7,86 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,94 -5,77 (m, 1H), 3,45-3,10 (m, 2H), 2,80 -2,30 (m, 2H).
Ejemplo 392: clorhidrato del ácido 4-(2-((6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-il)-2-t¡ofenocarboxíl¡co
Figure imgf000176_0002
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 361 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 336).
CL/EM tR 0,60 minutos; EM (ES+) m /z 507 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,71 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,90 -7,80 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 5,83 -5,74 (m, 1H), 3,21 -3,04 (m, 1H), 2,96 -2,81 (m, 1H), 2,75-2,20 (m, 2H).
Ejemplo 393 (1) y 393 (2): ácido 8-bromo-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizincarboxílico y ácido 6-bromo-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡ncarboxíl¡co
Figure imgf000177_0001
A una solución de tetrahidrofurano (5 ml) enfriada (0 °C) del compuesto preparado en el Ejemplo 9 (300 mg) se le añadió N-bromosuccinimida (117 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió tiosulfato sódico y la mezcla se agitó durante 0,5 horas antes de la concentración. El residuo obtenido se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100% (ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido trifluoroacético acuoso al 0,1 %)] para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
Ejemplo 393 (1): 145 mg
CL/EM tR 0,93 minutos; EM (ES+) m /z 436 y 438 (M+H)f.
Ejemplo 393 (2): 100 mg
CL/EM tR 0,88 minutos; EM (ES+) m /z 436 y 438 (M+H)f.
Ejemplo 394: clorhidrato del ácido 4-(2-f(3S)-8-bromo-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2.3.5-tetrah¡dro-3-indolizinilHH-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
Figure imgf000177_0002
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 361 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 393 (1)) CL/EM tR 0,69 minutos; EM (ES+) m /z 584 y 586 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 59,73 -9,64 (m, 1H), 8,25-8,08 (m, 2H), 7,96-7,82 (m, 3H), 7,65-7,56 (m, 1H), 6,37 -6,33 (m, 1H), 5,96 -5,81 (m, 1H), 3,46-3,25 (m, 1H), 3,23 -3,08 (m, 1H), 2,65-2,30 (m, 2H).
Ejemplo 395: 3-[5-(3-bromofen¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
Figure imgf000177_0003
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir de la 2-bromo-1-(3-bromofenil)etanona para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 0,85 minutos; EM (ES+) m /z 534 y 536 (M+H)f.
Ejemplo 396: (2E)-3-[3-(2-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,23,5-tetrahidro-3-indolizinil)-1H-imidazol-5-¡l)fenil1acr¡lato de 2-metil-2-propanilo
A una solución de 1,4-dioxano (1 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 395 (30 mg) se le añadieron secuencialmente N,N-dicidohexilmetilamina (18 pl) y acrilato de terc-butilo (11 mg). La mezcla se desgasificó con argón, después se añadió bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (1,4 mg) y la mezcla de reacción se irradió en condiciones de microondas (100 W) a 110 °C durante 10 minutos antes de la concentración. El residuo obtenido se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100 % (ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido trifluoroacético acuoso al 0,1 %)] para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (15 mg).
CL/EM tR 0,92 minutos; EM (ES+) m /z 582 (M+H)f.
Ejemplo 397: clorhidrato del ácido (2E)-3-[3-(2-17-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinilHH-imidazol-5-il)fenil]acrílico
Figure imgf000178_0001
El compuesto preparado en el Ejemplo 396 (22 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 363 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (20 mg).
CL/EM tR 0,66 minutos; EM (ES+) m /z 526 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 59,69 (s, 1H), 8,22 -8,16 (m, 1H), 7,90 -7,79 (m, 3H), 7,80 -7,50 (m, 5H), 6,67 (d, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,86 -5,77 (m, 1H), 3,40 -3,20 (m, 1H), 3,19 -3,02 (m, 1H), 2,80 -2,20 (m, 2H).
Ejemplo 398: trifluoroacetato del ácido (2E)-3-[4-(2-r(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil)-1H-imidazol-5-il)fenil1acrílico
Figure imgf000178_0002
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 396 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir de 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: se usó cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100 % (ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido trifluoroacético acuoso al 0,1 %)] para dar el producto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético).
CL/EM tR 0,67 minutos; EM (ES+) m /z 526 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 59,68 (s, 1H), 8,15-7,70 (m, 8 H), 7,58 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,80 -5,75 (m, 1H), 3,50 -3,20 (m, 1H), 3,15-3,00 (m, 1H), 2,70 -2,20 (m, 2H).
Ejemplo 399: trifluoroacetato del ácido 5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinilM-fluoro-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
Figure imgf000179_0001
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 364 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 374 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: se usó cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100 % (ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido trifluoroacético acuoso al 0,1 %)] para dar el producto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético).
CL/EM tR 0,80 minutos; EM (IEN-) m /z 522 (M-H)f
RMN 1H (300 MHz, metanol-d^ 59,34 (s, 1H), 7,80 -7,62 (m, 4H), 7,19 (d, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,65 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,37 (m, 1H).
Ejemplo 400: clorhidrato del ácido 4-[2-((4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-6-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1H-¡midazol-5-¡l1-2-t¡ofencarboxíl¡co
Figure imgf000179_0002
La misma operación que en el Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 8 ^ Ejemplo 9 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se llevó a cabo a partir de 2-(4-hidroxi-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)acetato de metilo [J. Het. Chem., 27(5), 1401 (1990)] para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 361).
TLC Fr 0,65 (metanol al 10 %, ácido acético al 1 % en diclorometano)
RMN 1H (300 MHz, DMSO- da) 59,68 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,90 (a, s, 1H), 7,81 (app, s, 2H), 7,72 (s, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,40 (s, 3H).
Ejemplo 401: l5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil)-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de etilo
Figure imgf000179_0003
La misma operación como en el Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir del éster etílico del ácido 5-acetil-tiofeno-2-carboxílico para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. TLC Fr 0,28 (acetato de etilo)
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 510,88 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,33 (c, 2H), 3,50 -3,30 (m, 2H), 3,10 -2,95 (m, 1H), 2,55-2,40 (m, 1H), 1,37 (t, 3H).
Ejemplo 402: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-[5-(1-ox¡do-4-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-indolizinona
La misma secuencia operacional como en el Ejemplo 78 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir de 4-acetilpiridin-N-óxido [patente WO95098531 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 3,19 minutos; EM (ES+) m /z 472 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 812,44 (s a, 0,7 H), 9,69 (s, 1H), 8,29 (s, 0,3H), 8,12 (d, 2H), 7,75-7,89 (m, 3H), 7,73 (s a,1H), 7,66 (d, 2H), 5,96 (d, 2H), 5,62 (d, 1H), 3,29 -3,39 (m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,54 (s a, 1H), 2,29 (t, 1H).
Ejemplo 403: (3S)-3-r5-(3-am¡nofen¡l)-1H-¡midazol-2-¡l1-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-indolizinona
El compuesto preparado en el Ejemplo 173(21) (350 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 74 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (288 mg).
CL/EM tR 2,98 minutos; EM (ES+ ) m /z 471 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,35 (s, 1H), 7,70 -7,75 (m, 2H), 7,64 -7,69 (m, 1H), 6,82 -7,35 (m, 4H), 6,62 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 4,35-4,75 (m, 1H), 3,36 -3,49 (m, 1H), 3,02 -3,14 (m, 1H), 2,61 (cd, 1H), 2,44 (m, 1H).
Ejemplo 404 (1) a Ejemplo 404 (3)
Los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 403 y los correspondientes cloruros de ácido o cloroformiatos usando el método como se detalla en el Ejemplo 128.
Ejemplo 404 (1): r3-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fenil1carbamato de 2-metoxietilo
CL/EM tR 3,25 minutos; EM (ES+ ) m /z 573 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,10 (s a, 1H), 9,51 -9,86 (m, 2H), 7,68 -7,93 (m, 4H), 7,03 -7,45 (m, 4H), 5,82 -6,11 (2 x s, 2H), 5,51 -5,75 (m, 1H), 4,12 -4,25 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,01 (dd, 1H), 2,30 -2,42 (m, 1H).
Ejemplo 404 (2): r3-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fenil1carbamato de metilo
CL/EM tR 3,22 minutos; EM (ES+ ) m /z 529 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,36 (s, 1H), 8,91 (d, 0,66 H), 8,62 -8,49 (m, 0,34H), 8,09 (t, 0,66 H), 7,79 -7,60 (m, 4,33H), 7,45-7,10 (m a, 4H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,79 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,51 -3,38 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,70 -2,57 (m, 1H), 2,56-2,31 (m, 1H).
Ejemplo 404 (3): N-r3-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fenil1acetamida
CL/EM tR 3,04 minutos; EM (ES+ ) m /z 513 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,37 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,76 -7,71 (m, 2H), 7,71 -7,66 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,33 -7,26 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H), 3,48 -3,40 (m, 1H), 3,11 (dd, 1H), 2.68 -2,59 (m, 1H), 2,50 -2,41 (m, 1H), 2,14 (s, 3H).
Ejemplo 405 (1) a Ejemplo 405 (2)
Los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos se prepararon usando los correspondientes ácidos carboxílicos a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 en el proceso del Ejemplo 234 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52.
Ejemplo 405 (1): 3-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l)-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-5-il)benzoato de metilo
CL/EM tR 3,58 minutos; EM (ES+ ) m /z 514 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,36 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,70 -7,75 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,41 -3,52 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,60 -2,69 (m, 1H), 2,45-2,54 (m, 1H).
Ejemplo 405 (2): (3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-(5-r3-(met¡lsulfon¡l)fen¡l1-1H-¡m¡dazol-2-¡l}-2,3-dih¡dro-5(1H)-indolizinona
CL/EM tR 3,41 minutos; MS (ES+ ) m /z 534 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,35 (s, 1H), 8,25 (a, s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,69 -7,75 (m, 2H), 7,64 -7.69 (m, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,53 (a, s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H), 3,47 (td, 1H), 3,14 -3,16 (s, 3H), 3,08 -3,19 (m, 1H), 2,59 -2,70 (m, 1H), 2,51 (a, s, 1H).
Ejemplo 406: ácido 3-ímetox¡met¡l)benzo¡co
Figure imgf000181_0001
Una mezcla de éster metílico del ácido 3-bromometil benzoico (0,573 g) y carbonato potásico (691 mg) en metanol (8 ml) y tetrahidrofurano (8 ml) se calentó y se agitó en atmósfera de nitrógeno a 55 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado que contenía éster metílico del ácido 3-metoximetilbenzoico usado directamente en la siguiente etapa. se añadió hidróxido sódico 1 M (3,75 ml) y la reacción se agitó a 70 °C durante 30 minutos. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en agua y se acidificó (pH~ 2) mediante la adición de HCl 1 N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, se saturó con salmuera y se secó para proporcionar el producto requerido en forma de un sólido de color blanco (395 mg) que tenía las siguientes propiedades físicas.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 88,10 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,44 (s, 3H).
Ejemplo 407: (3S)-7-^5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-(5-^3-(metox¡met¡l)fen¡l1-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-indolizinona
La misma secuencia operacional como en el Ejemplo 340 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 406 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes.
CL/EM tR 3,28 minutos; MS (ES+) m /z 500 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol- d4) 89,36 (s, 1H), 7,70 -7,76 (m, 2H), 7,66 -7,70 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,29 -7,38 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,41 -3,49 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,10 (ddd, 1H), 2,64 (qd, 1H), 2,42 -2,51 (m, 1H).
Ejemplo 408: (3S)-3-^5-(3-acet¡lfen¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-^5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-23-d¡h¡dro-5(1H)-indolizinona
La misma secuencia operacional que en el Ejemplo 340 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir del 1,3-diacetilbenceno para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 3,40 minutos; EM (ES+) m /z 498 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, m e tano l^) 89,37 (s, 1H), 8,31 (s a, 1H), 7,92 (s a, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,76 -7,71 (m, 2H), 7,71 -7,62 (m, 2H), 7,61 -7,34 (m, 3H), 6,14 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,81 (dd, 1H), 3,54 -3,41 (m, 1H), 3,13 (ddd, 1H), 2,73 -2,60 (m, 4H), 2,52 (s a, 1H).
Ejemplo 409: (3S)-(2-[(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3-¡ll-1H-imidazol-5-iltbenzaldehído
La misma secuencia operacional como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir del 3-(2-bromoacetil)benzaldehído [J. Med. Chem., 50(18), 4405 (2007)1 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 1,64 minutos; EM (ES+) m /z 484 (M+H)a.
Ejemplo 410: 3-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-il)benzaldehído O-metiloxima
El compuesto preparado en el Ejemplo 409 (100 mg) se agitó vigorosamente con clorhidrato de hidroxilamina (35 mg) y acetato sódico (34 mg) en etanol (2,5 ml) durante una noche. La reacción se agitó durante un adicional de 6 días, el etanol se evaporó en una corriente de nitrógeno y se añadieron adicionalmente clorhidrato de hidroxilamina (70 mg) y acetato sódico (68 mg) en 2 ml de una mezcla 4:1 de ácido acético y agua. La reacción se calentó durante un adicional de 16 horas a 100 °C. El disolvente se evaporó y se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento (acetonitrilo del 5 al 100 % en hidrogenocarbonato de amonio acuoso 2 mM) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (6,5 mg).
CL/EM tR 3,60 minutos; EM (ES+) m /z 513 (M+H)b
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89,69 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,72 (d, 1H), 7,50 (s a, 1H), 7,44 -7,40 (m, 1H), 7,39 -7,35 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,63 (d, 1H), 4,08 (s a, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,00 (dd, 1H), 2,49 -2,45 (m, 1H), 2,35-2,26 (m, 1H).
Ejemplo_____ 411:_____ 3-(2-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-il)benzamida
La misma secuencia operacional como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 117 ^ Ejemplo 55 ^ Ejemplo 24 se realizó a partir de 3-(bromoacetil)benzonitrilo para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 2,97 minutos; EM (ES+) m /z 499 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,38 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 3,51 -3,41 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,65 (ddd, 1H), 2,0 (m, 1H).
Ejemplo 412: 3-(4-cloro-2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)benzonitr¡lo
El compuesto preparado en el Ejemplo 173(20) (91 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (32 mg).
CL/EM tR 4,12 minutos; EM (ES+) m /z 515 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,37 (s, 1H), 8,06 -7,99 (m, 2H), 7,76 -7,72 (m, 2H), 7,70 (s, 2H), 7,67 -7,61 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,73 (dd, 1H), 3,50 -3,41 (m, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,71 -2,61 (m, 1H), 2,44 -2,36 (m, 1H).
Ejemplo 413: (3S)-3-r4-cloro-5-(3-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-il1-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2,3-dihidro-5( 1H)-indolizinona
El compuesto preparado en el Ejemplo 173(22) (84 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (57 mg).
CL/EM tR 3,81 minutos; EM (ES+) m /z 506 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 8 9,37 (s, 1H), 7,76 -7,72 (m, 2H), 7,71 -7,65 (m, 1H), 7,28 -7,23 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,72 (dd, 1H), 3,49 -3,39 (m, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 2,64 (cd, 1H), 2,43 -2,34 (m, 1H).
Ejemplo_____ 414:_____ (3S)-3-r5-(2-aminofenil)-1H-imidazol-2-il1-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-23-dihidro-5(1H)-indolizinona
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 74 se realizó a partir de 2-bromo-1-(2-nitrofenil)etanona para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 3,01 minutos; EM (ES+) m /z 471 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,35 (s, 1H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,70 -7,66 (m, 1H), 7,39 -7,20 (m, 2H), 7,04 -6,93 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,68 (s a, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,82 (dd, 1H), 3,49 -3,38 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,69 -2,47 (m, 2H).
Ejemplo 415: r2-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)fenil1carbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 414 (50 mg) se trató con cloroformiato de metilo siguiendo el método del Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (30 mg).
CL/EM tR 4,09 minutos; EM (ES+) m /z 529 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,65 (s a, 1H), 11,88 (s a, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,68 -7,63 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,70 (d, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,53 -3,45 (m, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,62 -2,54 (m, 1H), 2,39 -2,26 (m, 1H).
Ejemplo 416: N-r2-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)fenil1acetamida
El compuesto preparado en el Ejemplo 414 (20 mg) se trató con cloruro de acetilo siguiendo el método del Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (12,7 mg).
CL/EM tR 3,45 minutos; EM (ES+) m /z 513 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,66 (s a, 1H), 11,96 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,86 -7,78 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,70 -7,64 (m, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,71 (d, 1H), 3,33 -3,29 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H), 2,62 -2,55 (m, 1H), 2,30 (dd, 1H), 1,93 (s, 3H).
Ejemplo 417: 2-acetilbenzoato de prop-2-en-1-ilo
A una suspensión de N,N-dimetilformamida (60 ml) de ácido 2-acetil benzoico (5 g) se le añadió carbonato potásico (5 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió bromuro de alilo (2,8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en agua (50 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, solución salina saturada, se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (6,04 g).
CL/EM tR 1,82 minutos; EM (ES+) m /z 205 (M+H)a.
Ejemplo 418: 2-n-[(tr¡met¡ls¡l¡l)ox¡1eten¡l}benzoato de prop-2-en-1-ilo
A una soluc¡ón de d¡clorometano (50 ml) enfr¡ada (0 °C) del compuesto preparado en el Ejemplo 417 (2 g), tr¡et¡lam¡na (3,06 ml) y bromo(tr¡met¡l)s¡lano (2,33 ml) se le añad¡eron secuenc¡almente y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 60 horas. A la mezcla de reacc¡ón, se le añad¡ó agua (30 ml) segu¡do de la extracc¡ón en d¡clorometano. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con soluc¡ón sal¡na saturada, se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (2,53 g).
RMN 1H (250 MHz, CDCls) 87,64 -7,57 (m, 1H), 7,50 -7,45 (m, 1H), 7,41 (dt, 1H), 7,34 (dt, 1H), 6,03 (tdd, 1H), 5,41 (cd, 1H), 5,27 (cd, 1H), 4,78 (td, 2H), 4,63 (d, 1H), 4,49 (d, 1H), 0,18 (s, 9 H).
Ejemplo 419: 2-(2-bromoacet¡l)benzoato de prop-2-en-1-¡lo
A una soluc¡ón de tetrah¡drofurano (50 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 418 (2,53 g) se le añad¡ó N-bromosucc¡n¡m¡da (1,63 g) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. A la mezcla de reacc¡ón, se le añad¡eron agua (25 ml) y una soluc¡ón acuosa saturada de carbonato sód¡co (25 ml) segu¡do de la extracc¡ón en acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua, soluc¡ón sal¡na saturada, se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (2,33 g).
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 88,05 (dd, 1H), 7,65 (dt, 1H), 7,56 (dt, 1H), 7,42 (dd, 1H), 6,02 (tdd, 1H), 5,43 (cd, 1H), 5,33 (dd, 1H), 4,83 (td, 2H), 4,34 (s, 2H).
Ejemplo 420: ác¡do 2-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzo¡co
La m¡sma operac¡ón como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 419 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas. La h¡dról¡s¡s del éster alíl¡co se produjo en las cond¡c¡ones empleadas en la etapa correspondente al Ejemplo 52 en la operac¡ón.
CL/EM tR 3,32 m¡nutos; EM (ES+) m /z 500 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, CDCls) 810,72 (s a, 1H), 9,98 (s a, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,80 -7,64 (m, 3H), 7,63 -7,56 (m, 1H), 7,56 -7,49 (m, 2H), 7,43 (t, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,50 (d, 1H), 3,34 -3,19 (m, 1H), 2,93 (dd, 1H), 2,86 -2,69 (m, 1H), 2,36 (td, 1H).
Ejemplo 421: 2-bromo-1-[3-(tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l1etan-1-ona
A una soluc¡ón de d¡clorometano (3 ml) y ác¡do acét¡co glac¡al (0,06 ml) de 1-[3-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]etanona (300 mg) se le añad¡ó bromo (62,64 pl) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y se añad¡ó una soluc¡ón saturada acuosa de h¡drogenocarbonato sód¡co (25 ml) al res¡duo segu¡do de la extracc¡ón con d¡clorometano. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua, soluc¡ón sal¡na saturada, se secaron y se concentraron para obtener el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (0,37 g).
CL/EM tR 2,34 m¡nutos; EM (ES+) m /z 325 (M+H)a.
Ejemplo 422: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-(5-[3-(tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l1-1H-¡m¡dazol-2-¡l}-1,2,3,5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-5-ona
La m¡sma operac¡ón como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se real¡zó a part¡r del Ejemplo 421 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 1,83 m¡nutos; EM (ES+) m /z 582 (M+H)a.
Ejemplo 423: ác¡do [3-(2-((3S)-7-[5-cloro-2(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1borón¡co
A una soluc¡ón de 1, 4-d¡oxano (1 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 422 (40 mg) se le añad¡ó ác¡do clorhídr¡co 1 M en agua (0,34 ml) y la mezcla se ag¡tó durante una noche a 90 °C. A la mezcla de reacc¡ón, se le añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o, segu¡do de extracc¡ón en d¡clorometano. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con soluc¡ón sal¡na saturada, se secaron (Na2SO4) y después se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía líqu¡da de alta resoluc¡ón se usó [5 a 100 % fase móv¡l B (ác¡do fórm¡co al 0,1 % en aceton¡tr¡lo) en fase móv¡l A (ác¡do fórm¡co acuoso al 0,1 %)] para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (10 mg).
CL/EM tR 2,90 m¡nutos; MS (ES+) m /z 499 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,08 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,16 -8,07 (m, 2H), 7,82 -7,77 (m 3H), 7,72 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,68 -5,58 (m, 1H), 3,48 -3,42 (m, 1H), 3,01 (dd, 1H), 2,54 -2,53 (m, 1H), 2,42 -2,33 (m, 1H).
Ejemplo 424: ác¡do [3-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1borón¡co
La misma operación que en el Ejemplo 338 ^ Ejemplo 423 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 422 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes.
CL/EM tR 3,69 minutos; MS (ES+ ) m /z 534 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-da ) 8 13,00 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,30 (a, s, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,85-7,78 (m, 3H), 7,73 (t, 2H), 7,44 (t, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,59 (dd, 1H), 3,28 -3,25 (m, 1H), 3,03 -2,94 (m, 1H), 2,59 -2,54 (m, 1H), 2.23 -2,14 (m, 1H).
Ejemplo 425: r3-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil1acetato de etilo
A una solución de etanol (1 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 345 (39 mg) se le añadió ácido clorhídrico 2 M en éter (18,97 pl) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y se añadió agua al residuo y después se neutralizó con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico seguido de la extracción con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, solución salina saturada, se secaron y después se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo del 50 % al 100 % en heptanos y después, metanol al 1 % en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (30 mg).
CL/EM tR 3,47 minutos; EM (ES+ ) m /z 542 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,36 (s, 1H), 7,76 -7,71 (m, 2H), 7,71 -7,66 (m, 1H), 7,64 -7,46 (m, 2H), 7,42 -7,26 (m, 2H), 7,15 (s a, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,79 (d, 1H), 4,14 (c, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,51 -3,38 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,70 -2,58 (m, 1H), 2,57 -2,44 (m, 1H), 1,24 (t, 3H).
Ejemplo 426: r3-(4-cloro-2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fen¡l1-5-oxo- 1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)fenil1acetato de etilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 346 (50 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 425 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (28 mg).
CL/EM tR 4,07 minutos; EM (ES+ ) m /z 576 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,37 (s, 1H), 7,77 -7,72 (m, 2H), 7,71 -7,67 (m, 1H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,73 (dd, 1H), 4,16 (c, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,50 -3,40 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,65 (cd, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 1,26 (t, 3H).
Ejemplo 427: 2-r3-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)fenil1acetamida
El compuesto preparado en el Ejemplo 345 (45 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 114 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (18 mg).
CL/EM tR 2,86 minutos; MS (ES+ ) m /z 513 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,10 (a, s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,85-7,75 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,54 -7,46 (m, 3H), 7.23 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,88 (a, s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,62 (dd, 1H), 3,42 -3,39 (m, 3H), 3,01 (dd, 1H), 2,55-2,45 (m, obs, 1H), 2,40 -2,33 (m, 1H).
Ejemplo 428: 2-r3-(4-cloro-2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil)-1H-¡m¡dazol-5-il)fen¡l1acetam¡da
El compuesto preparado en el Ejemplo 346 (50 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 114 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (21 mg).
CL/EM tR 3,65 minutos; MS (ES+ ) m /z 547 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6) 8 13,01 (a, s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,87 -7,77 (m, 3H), 7,63 -7,48 (m, 3H), 7,40 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,93 (a, s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,58 (dd, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,30 -3,23 (m, 1H), 3,07 -2,87 (m, 1H), 2,59 -2,54 (m, 1H), 2,19 (t, 1H).
Ejemplo 429: 2-r3-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)fenil1-N-met¡lacetam¡da
El compuesto preparado en el Ejemplo 345 (45 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 114 usando clorhidrato de metilamina para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (17 mg).
CL/EM tR 2,95 minutos; MS (ES+ ) m /z 527 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 812,11 (a, s, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,85-7,75 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,48 -7,45 (m, 1H), 7,23 (t, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,62 (dd, 1H), 3,44 -3,40 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,01 (dd, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,55-2,45 (m, obs, 1H), 2,38 -2,35 (m, 1H).
Ejemplo 430: 2-r3-(4-cloro-2-((3S)-7-r5-cloro-2-1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1Himidazol-5-¡l)fenil1-N-met¡lacetamida
El compuesto preparado en el Ejemplo 346 (50 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 114 usando clorhidrato de metilamina para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (20 mg).
CL/EM tR 3,77 minutos; MS (ES+ ) m /z 561 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-de) 8 13,01 (a, s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,87 -7,75 (m, 3H), 7,63 -7,51 (m, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,58 (dd, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,31 -3,19 (m, 1H), 3,04 -2,90 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,55-2,45 (m, obs, 1H), 2,19 (t, 1H).
Ejemplo 431: ácido 2-[3-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)fenil1-2-met¡lpropano¡co - ácido fórmico (1:1)
La misma operación como en el Ejemplo 139 ^ Ejemplo 340 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 342 se realizó a partir del 2-(3-bromofenil)-2-metilpropanoato de metilo para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 3,23 minutos; EM (ES+ ) m /z 542 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-da ) 812,71 (s a, 1H), 12,11 (s a, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,84 -7,76 (m, 3H), 7,70 -7,61 (m, 1H), 7,58 -7,41 (m, 2H), 7,35-7,24 (m, 1H), 7,19 -7,09 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,62 (dd, 1H), 3,50 -3,20 (osc. m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,53 -2,47 (osc. m, 1H), 2,40 -2,30 (m, 1H), 1,49 (s, 6 H).
Ejemplo 432: ácido 2-[3-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-¡m¡dazol-5-il)fen¡l1-2-met¡lpropano¡co
La misma operación como en el Ejemplo 139 ^ Ejemplo 340 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 338 ^ Ejemplo 342 se realizó a partir del 2-(3-bromofenil)-2-metilpropanoato de metilo para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 3,82 minutos; EM (ES+ ) m /z 576 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 8 13,07 (s a, 1H), 9,72 (s, 1H), 7,87 -7,77 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,58 (dd, 1H), 3,28 -3,21 (m, 1H), 3,06 -2,91 (m, 1H), 2,60 -2,55 (m, 1H), 2,26 -2,16 (m, 1H), 1,52 (s, 6H).
Ejemplo 433: ácido 4-(2-[(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro indolizin-3-il1-1H-imidazol-4-il}benzoico
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 37 ^ Ejemplo 55 ^ Ejemplo 24 se realizó a partir del 4-(2-bromoacetil)benzoato de etilo [Chem. Pharm. Bull., 54(9), 1318 (2006)1 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 11).
CL/EM tR 3,14 minutos; EM (ES+ ) m /z 500 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,30 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,96 -7,74 (m, 7 H), 7,69 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,66 (m, 1H), 3,35 (osc. m, 1H), 3,01 (dd, 1H), 2,50 (osc. m, 1H), 2,40 -2,20 (m, 1H).
Ejemplo 434(1) a Ejemplo 434(8)
Los compuestos de la presente invención que tienen los datos físicos siguientes se sintetizaron a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 433 y las aminas o sales de HCl de amina correspondientes usando el método que se detalla en el Ejemplo 114.
Ejemplo 434(1): ácido fórmico - 4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-1-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-im¡dazol-5-¡l)-N-metoxibenzam¡da (1:1)
CL/EM tR 3,01 minutos; MS (ES+ ) m /z 529 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,38 (s, 1H), 8,19 (a, s, 1H), 7,83 -7,67 (m, 7 H), 7,49 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,81 (dd, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,53 -3,43 (m, 1H), 3,22 -3,09 (m, 1H), 2,74 -2,61 (m, 1H), 2,55-2,43 (m, 1H).
Ejemplo 434(2): ácido fórmico - 4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-N-etoxibenzam¡da (1:1)
CL/EM tR 3,11 minutos; MS (ES+ ) m /z 543 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,38 (s, 1H), 7,84 -7,67 (m, 7 H), 7,48 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 4,04 (q, 2H), 3,54 -3,40 (m, 1H), 3,13 (ddd, 1H), 2,71 -2,58 (m, 1H), 2,54 -2,44 (m, 1H), 1,33 (t, 3H).
Ejemplo 434 (3): 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-(2-metoxietil)benzamida
CL/EM tR 3,09 minutos; MS (ES+ ) m /z 557 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz , metanol-d4 ) 59,38 (s, 1H), 7,86 -7,68 (m, 7 H), 7,54 -7,35 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,12 (s, 1H) 5,80 (d, 1H), 3,59 (s, 4H), 3,52 -3,44 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,17 -3,09 (m, 1H), 2,71 -2,61 (m, 1H), 2,56 -2,48 (m, 1H).
Ejemplo 434 (4): ácido fórmico - 4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l)-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-im¡dazol-5-¡l)-N-3-metox¡prop¡l)benzam¡da (1:1)
CL/EMtR 3,17 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 571 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 59,38 (s, 1H), 7,87 -7,68 (m, 7 H), 7,47 (s, 1H), 6,13 (2 x s, 2H), 5,81 (dd, 1H), 3,50 (td, 5H), 3,38 (s, 3H), 3,20 -3,10 (m, 1H), 2,73 -2,60 (m, 1H), 2,54 -2,45 (m, 1H), 1,90 (m, 2H).
Ejemplo 434(5): ác¡do fórm¡co - 4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-N-(2-metox¡etox¡)benzam¡da (1:1)
CL/EM í r 3,05 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 573 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 59,38 (s, 1H), 7,83 -7,67 (m, 7 H), 7,49 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,81 (dd, 1H), 4,13 (dd, 2H), 3,75-3,68 (m, 2H), 3,52 -3,42 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,18 -3,07 (m, 1H), 2,68 (s, 1H), 2,56 -2,44 (m, 1H).
Ejemplo 434 (6): ác¡do fórm¡co - 4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-N-(2-fluoroet¡l)benzam¡da (1:1)
CL/EM tR 313 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 545 (M-1-H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 59,38 (s, 1H), 7,91 -7,66 (m, 7 H), 7,48 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,81 (dd, 1H), 4,63 (t, 1H), 4,53 (t, 1H), 3,76 -3,62 (en, 2H), 3,53 -3,41 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,74 -2,60 (m, 1H), 2,54 -2,42 (m, 1H).
Ejemplo 434 (7): 4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-N-(2,2-d¡fluoroet¡l)benzam¡da
CL/EM tR 3,28 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 563 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz , metanol-d4 ) 59,38 (s, 1H), 7,93 -7,80 (m, 4H), 7,79 -7,66 (m, 4H), 7,53 (a, s, 1H), 6,20 -6,09 (2 x s, 2H), 6,06 -5,89 (m, 1H), 5,81 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,47 (a, s, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,71 -2,58 (m, 1H), 2,56 -2,47 (m, 1H).
Ejemplo 434(8): 4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-N-(3-fluoroprop¡l)benzam¡da
CL/EM í r 3,22 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 559 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 59,42 (s, 1H), 7,87 -7,66 (m, 7 H), 7,47 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,81 (m, 1H), 4,60 (t, 1H), 4,50 (t, 1H), 3,56 -3,43 (m, 3H), 3,18 -3,09 (m, 1H), 2,73 -2,59 (m, 1H), 2,54 -2,43 (m, 1H), 2,09 -1,92 (m, 2H).
Ejemplo 435: 4-(4-cloro-2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-N-(2-metox¡et¡l)benzam¡da
El compuesto preparado en el Ejemplo 434(3) (20 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (2 mg).
CL/EM í r 3,84 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 591 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 59,39 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,78 - 7,68 (m, 3H), 6,15 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,81 -5,69 (m, 1H), 3,60 (s, 4H), 3,46 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,19 -3,09 (m, 1H), 2,71 -2,63 (m, 1H), 2,46 -2,38 (m, 1H).
Ejemplo 436: ác¡do fórm¡co - 4-(4-cloro-2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-N-(2-metox¡etox¡)benzam¡da (1:1)
El compuesto preparado en el Ejemplo 434(5) (50 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (7 mg).
CL/EM tR 3,77 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 607 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 59,39 (s, 1H), 7,88 -7,81 (m, 4H), 7,78 -7,68 (m, 3H), 6,15 (s, 1H), 6,13 (s, 1H) 5,75 (dd, 1H), 4,18 -4,12 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,43 (m, s, 4H), 3,18 -3,09 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,46 -2,38 (m, 1H).
Ejemplo 437: 4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡lM-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzam¡da
La m¡sma operac¡ón como en el Ejemplo 114 ^ Ejemplo 78 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se real¡zó a part¡r del ác¡do 4-propano¡lbenzo¡co para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 2,84 minutos; EM (ES+) m /z 513 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,41 (s, 1H), 7,97 -7,89 (m, 2H), 7,74 (m, 6 H), 6,16 -6,08 (m, 2H), 5,78 -5,72 (m, 1H), 3,52 -3,42 (m, 1H), 3,17 -3,08 (m, 1H), 2,71 -2,61 (m, 1H), 2,52 -2,36 (m, 4H).
Ejemplo 438:4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-im¡dazol-5-¡l)-3-metilbenzamida
La misma operación como en el Ejemplo 139 ^ Ejemplo 78 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir de 4-bromo-3-metilbenzamida para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 2,93 minutos; EM (ES+) m /z 514 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,29 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,82 (m, 4H), 7,72 (s 1H), 7,70 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 3,41 -3,3 (obs, 2H), 3,04 -2,95 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,35 (m, 1H).
Ejemplo 439: 4-(2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-im¡dazo1-5-¡l)-3-fluorobenzamida
La misma operación como en el Ejemplo 234 ^ Ejemplo 84 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 117 ^ Ejemplo 55 ^ Ejemplo 24 se realizó a partir del ácido 4-ciano-2-fluorobenzoico para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 3,23 minutos; EM (ES+ ) m /z 517 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,37 (s, 1H), 8,10 (s a, 1H), 7,80 -7,64 (m, 5H), 7,56 -7,46 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,89 -5,76 (m, 1H), 3,56 -3,43 (m, 1H), 3,19 -3,07 (m, 1H), 2,71 -2,61 (m, 1H), 2,58 -2,47 (m, 1H).
Ejemplo 440: 5-(2-bromoacetil)p¡r¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo
Se trató ácido 6-cianop¡r¡din-3-carboxíl¡co (750 mg) usando el método como se detalla en el Ejemplo 234 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (655 mg).
RMN 1 H (500 MHz, CDCla ) 89,14 -9,03 (m, 1H), 8,24 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 4,25 (s, 2H).
Ejemplo 441: 7-(2-(r(terc-butox¡)carbon¡l1am¡no}-5-clorofen¡l)-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3-carboxilato de 2-(6-c¡anop¡rid¡n-3-¡l)-2-oxoet¡lo
El compuesto preparado en el Ejemplo 19 (400 mg) se disolvió en acetonitrilo (4 ml). se añadió N,N-diisopropiletilamina (64,1 pl) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron yoduro de tetrabutil amonio (164 mg) y ácido 6-cianop¡r¡din-3-carboxíl¡co (67,9 mg) y la reacción se agitó a 50 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (196 mg).
CL/EM tR 2,14 minutos; EM (ES+ ) m /z 493 (M+H)a .
Ejemplo 442: 5-(2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-im¡dazol-5-¡l)-2-piridincarboxamida
La misma operación como en el Ejemplo 52 ^ Ejemplo 117 ^ Ejemplo 55 ^ Ejemplo 24 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 441 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 3,16 minutos; EM (ES+ ) m /z 500 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6) 812,40 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,26 -8,15 (m, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,87 -7,74 (m, 4H), 7,61 -7,50 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,65 (dd, 1H), 3,35 (osc. m, 1H), 3,17 (d, 1H), 3,08 -2,98 (m, 1H), 2,40 -2,30 (m, 1H).
Ejemplo_____ 443:_____ 4-(2-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)bencencarbotioam¡da
A una solución en tetrahidrofurano (5 ml) del Ejemplo 114 (125 mg) se le añadió reactivo de Lawesson (71 mg) y la reacción se calentó a 70 °C durante una noche. Se añadió más reactivo de Lawesson (70 mg) y la reacción se calentó a 70 °C durante 3 h. Durante la concentración, el residuo se suspendió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (5 ml) y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0 % -20 % de metanol en diclorometano) seguido de TLC preparativa (metanol al 10 % en diclorometano) para dar el producto del título (4,4 mg) que tenía las propiedades físicas siguientes.
CL/EM tR 3,22 minutos; MS (ES+ ) m /z 515 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol- d4 ) 869,28 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,64 -7,56 (m, 5H), 7,49 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,71 (m, 1H), 3,39-3,31 (m, 1H), 3,09 - 3,02 (m, 1H), 2,62 -2,55 (m, 1H), 2,41 -2,33 (m, 1H).
Ejemplo 444: (3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-(5-r4-(h¡drox¡metil)fen¡l1-1H-¡m¡dazol-2-¡l}-23-d¡h¡dro-5(1H) indolizinona
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 371 se realizó a partir de 4-(2-bromoacetil)benzoato de etilo [Chem. Pharm. Bull., 54(9), 1318 (2006)] para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 2,84 minutos; EM (ES+) m /z 486 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,38 (s, 1H), 7,80 -7,56 (m, 5H), 7,37 (s a, 3H), 6,15 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,86 -5,75 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,54 -3,40 (m, 1H), 3,13 (ddd, 1H), 2,72 -2,60 (m, 1H), 2,48 -2,31 (m, 1H).
Ejemplo 445: (3S)-3-(4-cloro-5-[4-(hidroximetil)fenil1-1H-imidazol-2-il}-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-23-dihidro-5(1H)-indoliz¡nona
El compuesto preparado en el Ejemplo 444 (70 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (47,7 mg).
CL/EM tR 3,81 minutos; EM (ES+) m /z 520 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,38 (s, 1H), 7,79 -7,67 (m, 5H), 7,46 (d, 2H), 6,13 (d, 2H), 5,74 (dd, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,52 -3,41 (m, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,46 -2,36 (m, 1H).
Ejemplo 446: (3S)-3-(4-cloro-5-[4-(1-hidroxietil)fenil1-1H-imidazol-2-il}-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-23-dihidro-5(1H)-indoliz¡nona
El compuesto preparado en el Ejemplo 166 (73 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (24,5 mg).
CL/EM tR 3,93 minutos; EM (ES+) m /z 534 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,39 (s, 1H), 7,78 -7,74 (m, 2H), 7,72 -7,68 (m, 3H), 7,48 (d, 2H), 6,13 (d, 2H), 5,74 (dd, 1H), 4,89 -4,85 (m, 1H), 3,52 -3,42 (m, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,71 -2,62 (m, 1H), 2,41 (dd, 1H), 1,48 (d, 3H).
Ejemplo 447: (3S)-3-(5-[2-cloro-4-(hidroximetil)fenil1-1H-imidazol-2-il}-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-23-dihidro-5(1H)-indoliz¡nona
La misma operación como en el Ejemplo 234 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 371 se realizó a partir del ácido 2-cloro-4-(metoxicarbonil)benzoico [Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(22), 6748 (2010)1 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 3,11 minutos; EM (ES+) m /z 521 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,37 (s, 1H), 7,85 (s a, 1H), 7,78 -7,69 (m, 3H), 7,62 -7,50 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,83 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,54 -3,42 (m, 1H), 3,18 -3,08 (m, 1H), 2,71 -2,61 (m, 1H), 2,54 (s a, 1H).
Ejemplo 448: 5-(1-etoxieten¡l)p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de metilo
A una solución de N,N-dimetilformamida (10 ml) de 5-bromopiridin-2-carboxilato de metilo (1,0 g) se le añadió tributil(1-etoxietenil)estannano (1,72 ml). La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (107 mg) y la mezcla se calentó a 120 °C durante 3 horas. En enfriamiento a temperatura ambiente, se le añadió agua (30 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 -70% en heptanos) para dar el producto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (618 mg).
CL/EM tR 1,80 minutos; EM (ES+) m /z 208 (M+H)a
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,96 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 3,95 (c, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,37 (t, 3H).
Ejemplo 449: 5-(2-bromoacetil)p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000188_0001
A una solución de tetrahidrofurano (28,7 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 448 (594 mg) se le añadió agua (1,9 ml) seguido de N-bromosuccinimida (510 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. En concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 10 -70% en heptanos) para dar el producto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (568 mg).
CL/EM tR 1,48 minutos; EM (ES+ ) m /z 258 (M+H)a
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-da ) 89,24 (d, 1H), 8,52 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,97 -3,88 (m, 3H).
Ejemplo 450: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-3-(5-[6-(hidroximetil)-3-piridinil1-1H-imidazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indoliz¡nona
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 371 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 449 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 2,78 minutos; EM (ES+ ) m /z 487 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,26 (m, 1H), 8,77 -8,64 (m, 1H), 8,09 -7,98 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,49 -7,39 (m, 2H), 6,08 (s, 1H) 5,95 (s, 1H), 5,69 (dd, 1H), 4,62 -4,57 (m, 2H), 3,41 -3,30 (m, 1H), 3,09 -2,97 (m, 1H), 2,61 -2,43 (m, 1H), 2,41 -2,30 (m, 1H).
Ejemplo 451: (3S)-3-(4-cloro-5-[6-(hidroximetil)-3-piridinil1-1H-imidazol-2-il}-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-23-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
El compuesto preparado en el Ejemplo 450 (15 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (7,4 mg).
CL/EM tR 3,24 minutos; EM (ES+ ) m /z 521 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,40 (s, 1H), 8,88 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,71 -7,62 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,72 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,52 -3,40 (m, 1H), 3,21 -3,10 (m, 1H), 2,75-2,61 (m, 1H), 2,47 -2,36 (m, 1H).
Ejemplo 452: 5-bromo-6-clorop¡rid¡n-2-carbox¡lato de metilo
A una solución en agitación de 5-bromo-2-(metoxicarbonil)piridin-N-óxido [Bioorg. Med. Chem. Lett., 18(4), 1407 (2008)1 (2,1 g) en tolueno (40 ml) se le añadió oxicloruro de fósforo (0,76 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (50 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con una solución saturada acuosa de hidrógenoocarbonato sódico, agua y salmuera después se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 50 % en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,65 g).
CL/EM tR 1,81 minutos; EM (ES+ ) m /z 250 (M+H)a
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 88,34 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 4,02 -3,93 (m, 3H).
Ejemplo 453: (3S)-3-(5-[2-cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinil1-1H-imidazol-2-il}-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-23-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La misma operación como en el Ejemplo 448 ^ Ejemplo 449 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 371 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 452 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 3,24 minutos; EM (ES+ ) m /z 521 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,26 (s, 1H), 8,31 -8,22 (m, 1H), 7,63 -7,55 (m, 4H), 7,46 (d, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,71 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,43 -3,31 (m, 1H), 3,09 -2,96 (m, 1H), 2,62 -2,48 (m, 1H), 2,47 -2,36 (m, 1H).
Ejemplo 454: N-[4-(2-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil1-4-metoxibutanamida
El compuesto preparado en el Ejemplo 127 (105 mg) se trató con ácido 4-metoxibutanoico (33 pl) siguiendo el método del Ejemplo 133 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (37,3 mg). CL/EM tR 3,24 minutos; EM (ES+ ) m /z 571 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 8 9,35 (s, 1H), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,69 -7,65 (m, 1H), 7,62 -7,53 (m, 4H), 7,25 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 3,46 (t, 2H), 3,48 -3,39 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,09 (ddd, 1H), 2,68 -2,58 (m, 1H), 2,44 (t, 2H), 2,50 -2,41 (m, 1H), 1,94 (quintuplete, 1H).
Ejemplo 455: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-[5-(4-n¡trofen¡l) -1H-imidazol-2-il1-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-5-ona
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir del 2-bromo-1-(4-nitrofenil)etanona para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 1,90 minuto; EM (ES+) m /z 520 (M+H)a.
Ejemplo 456: (3S)-3-[5-(-4-am¡nofen¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-1.2.3.4 tetrazol-1-¡l)fen¡l1-1.23.5tetrahidroindolizin-5-ona
El compuesto preparado en el Ejemplo 455 (4,26 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 74 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (1,76 g).
CL/EM tR 1,36 minutos; EM (ES+) m /z 471 (M+H)a.
Ejemplo 457 (1) a Ejemplo 457 (5)
Los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 456 y los correspondientes cloruros de ácido o anhídridos usando el método como se detalla en el Ejemplo 128.
Ejemplo 457 (1): N-r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)fenil1acetam¡da
CL/EM tR 2,90 minutos; EM (ES+) m /z 513 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,36 (s, 1H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,70 -7,66 (m, 1H), 7,66 -7,49 (m, 4H), 7,36 -7,14 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 3,49 -3,39 (m, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 2,68 -2,59 (m, 1H), 2,47 (s a, 1H), 2,13 (s, 3H).
Ejemplo 457(2): N-r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)fenil1-2-fluoroacetam¡da
CL/EM tR 2,99 minutos; MS (ES+) m /z 531 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz, DMSO- d6) 8 12,09 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,83 -7,76 (m, 3H), 7,70 -7,56 (m, 4H), 7,44 (d, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,62 (dd, 1H), 4,96 (d, 2H), 3,47 -3,36 (m, 2H), 3,04 -2,94 (m, 1H), 2,38 -2,30 (m, 1H).
Ejemplo 457(3): N-r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)fen¡l1-2,2-d¡fluoroacetam¡da
CL/EM tR 3,15 minutos; MS (ES+) m /z 549 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,36 (s, 1H), 7,75-7,60 (m, 7 H), 7,33 (a, s, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,16 (t, 1H), 5,78 (dd, 1H), 3,49 -3,40 (m, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 2,68 -2,59 (m, 1H), 2,48 (a, s, 1H).
Ejemplo 457 (4): N-r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)fen¡l1tetrahidro-3-furancarboxam¡da
CL/EM tR 2,98 minutos; EM (ES+) m /z 569 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,36 (s, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,70 -7,66 (m, 1H), 7,58 (s a, 4H), 7,29 (s a, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 4,06 -4,00 (m, 1H), 3,96 -3,87 (m, 2H), 3,86 -3,80 (m, 1H), 3,49 -3,39 (m, 1H), 3,23 -3,16 (m, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 2,68 -2,58 (m, 1H), 2,46 (s a, 1H), 2,20 (m, 2H).
Ejemplo 457 (5): N-r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil1tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida
CL/EM tR 3,03 minutos; EM (ES+) m /z 583 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,35 (s, 1H), 7,76 -7,70 (m, 2H), 7,70 -7,65 (m, 1H), 7,65-7,48 (m, 4H), 7,35-7,10 (m, 1H), 6,12 (s a, 1H), 6,08 (s a, 1H), 5,78 (d, 1H), 4,05-3,97 (m, 2H), 3,53 -3,39 (m, 3H), 3,14 -3,05 (m, 1H), 2,69 -2,58 (m, 2H), 2,55-2,37 (m, 1H), 1,91 -1,80 (m, 2H), 1,80 -1,73 (m, 2H).
Ejemplo 458: ácido fórmico -N-r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinilM-fluoro-1H-im¡dazol-5-¡l)fen¡l1acetam¡da (1:1)
El compuesto preparado en el Ejemplo 457(1) (70 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 364 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (14 mg).
CL/EM tR 3,79 minutos; EM (ES+) m /z 531 (M+H), 553 (M+Na)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,36 (s, 1H), 7,76 -7,71 (m, 2H), 7,70 -7,66 (m, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,69 (dd, 1H), 3,47 -3,39 (m, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 2,67 -2,58 (m, 1H), 2,40 -2,34 (m, 1H), 2,13 (s, 3H).
Ejemplo 459: ácido fórmico -N-r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-¡midazol-5-¡l)fen¡l1etanot¡oam¡da (1:1)
A una solución en tetrahidrofurano (2 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 457(1) (70 mg) se le añadió reactivo de Lawesson (55 mg) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 2 horas, después se calentó a 70 °C y se agitó 3 horas. Se añadió más reactivo de Lawesson (55 mg) y la mezcla se enfrió a 50 °C y se agitó 16 horas. Se añadió una porción más de reactivo de Lawesson's (55 mg), la mezcla se agitó a 50 °C durante 6 horas, después se añadió más reactivo de Lawesson's (55 mg) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 16 horas. Mientras se enfriaba a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml) y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas de secaron y se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0 -6 % de metanol en diclorometano) seguido de cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100 % fase móvil B (ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0,1 %)] para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (17 mg). CL/EM tR 3,17 minutos; MS (ES+) m /z 529 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz , DMSO-d6) 8 12,16 (a, s, 1H), 11,64 -11,51 (m, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,84 -7,76 (m, 5H), 7,74 -7,66 (m, 2H), 7,51 (a, s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,62 (d, 1H), 3,56 -3,24 (m, 1H), 3,04 -2,96 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,53 -2,50 (m, 1H), 2,35-2,28 (m, 1H).
Ejemplo 460: N-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazo1-5-¡l)fen¡l1formamida
Una mezcla de anhídrido acético (28 pl) y ácido fórmico (14 pl) se agitó a 60 °C durante 2 horas. En enfriamiento a temperatura ambiente, esta solución se añadió a una solución en agitación de tetrahidrofurano (2 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 456 (80 mg) y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (20 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (metanol del 0 - 8 % en diclorometano) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (53 mg).
CL/EM tR 2,87 minutos; EM (ES+) m /z 499 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, m e tano l^) 89,36 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,79 -7,52 (m, 7 H), 7,36 -7,16 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 3,50 -3,39 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,70 -2,58 (m, 1H), 2,55-2,39 (m, 1H).
Ejemplo 461: N-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l]-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndoliz¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-il)fen¡l]-N-h¡drox¡acetamida
A una solución en N,N-dimetilformamida (30 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 455 (150 mg) se le añadió agua (1 ml), cloruro de amonio (64 mg) y polvo de cinc (78 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (15 ml) seguido de extracción en diclorometano. Las capas orgánicas se secaron y se concentraron. A una solución en diclorometano (10 ml) de este residuo en bruto se le añadió N,N-diisopropiletilamina (53 pl) y cloruro de acetilo (21 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió una alícuota más de cloruro de acetilo (21 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas más antes de diluir con agua (30 ml) y extraer en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0 - al 10 % de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (33 mg). CL/EM tR 2,93 minutos; MS (ES+) m /z 529 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz, metanol- d4) 89,35 (s, 1H), 7,78 -7,52 (m, 7 H), 7,31 (a, s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 3,49 -3,39 (m, 1H), 3,09 (ddd, 1H), 2,68 -2,57 (m, 1H), 2,50 -2,42 (m, 1H), 2,29 (a, s, 3H).
Ejemplo 462: (1E)-N-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fenil1-N'-h¡drox¡etan¡m¡dam¡da
A una suspensión en etanol (1 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 456 (80 mg) se le añadió N-hidroxietencarboximidato de etilo (35 mg) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 días. Durante la concentración el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0 -6 % de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (13 mg).
CL/EM tR 2,72 minutos; MS (ES+) m /z 528 (M+H), 264,5 (M/2+H) b
RMN 1H (500 MHz, m e tano l^) 89,36 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,70 -7,66 (m, 1H), 7,66 -7,56 (m, 2H), 7,27 (a, s, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 3,50 -3,40 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,69 -2,59 (m, 1H), 2,47 (a, s, 1H), 1,93 (s, 3H).
Ejemplo 463: ácido fórmico -(1E)-N-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-il)fen¡l1-N'-metox¡etan¡m¡dam¡da (2:1)
El compuesto preparado en el Ejemplo 456 (80 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 462 usando N-metoxietencarboximidato de etilo [Tetrahedron, 40(19), 3769 (1984)1 en lugar de N-hidroxiacetimidato para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (2.4 mg).
CL/EM tR 2,99 minutos; MS (ES+) m /z 542 (M+H), 271.5 (M/2+H) b
RMN 1H (500 MHz, metanol- d4) 89,37 (s, 1H), 7,76 -7,72 (m, 2H), 7,71 -7,67 (m, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,13 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,49 -3,40 (m, 1H), 3,15-3,07 (m, 1H), 2,67 -2,59 (m, 1H), 2,51 -2,43 (m, 1H), 1,89 (s, 2H).
Ejemplo 464: N-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5¡l)fen¡ll-3-h¡drox¡-3-met¡lbutanam¡da
El compuesto preparado en el Ejemplo 456 (80 mg) se trató con ác¡do 3-h¡drox¡-3-met¡l butír¡co (22 mg) s¡gu¡endo el método del Ejemplo 133 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (26 mg).
CL/EM tR 2,99 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 571 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,36 (s, 1H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,70 -7,66 (m, 1H), 7,66 -7,52 (m, 4H), 7,36 -7,16 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 3,50 -3,40 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,69 -2,59 (m, 1H), 2,52 (s, 2H), 2,53 -2,40 (m, 1H), 1,33 (s, 6 H).
Ejemplo 465: ác¡do 3-(r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡llam¡no}-3-oxopropano¡co
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 134 ^ Ejemplo 135 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 456 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 2,84 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 557 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,08 (s a, 1H), 10,53 (s a, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,93 -7,74 (m, 3H), 7,68 -7,49 (m, 4H), 7.41 (s a, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,61 (dd, 1H), 3,51 -3,27 (m, 1H), 3,24 (s, 2H), 3,06 -2,94 (m, 1H), 2,52 -2,44 (m, 1H), 2,37 -2,27 (m, 1H).
Ejemplo 466: ác¡do 4-(r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡llam¡noM-oxobutano¡co
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de d¡clorometano (2 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 456 (60 mg) se le añad¡eron tr¡et¡lam¡na (27 pl) y anhídr¡do succín¡co (19 mg) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. A la mezcla de reacc¡ón, se le añad¡eron agua (10 ml) y d¡clorometano (10 ml) y el prec¡p¡tado resultante se a¡sló por f¡ltrac¡ón para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (24 mg).
CL/EM tR 2,84 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 570 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,06 (s a, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,82 -7,77 (m, 3H), 7,63 -7,52 (m, 4H), 7.41 (d, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,61 (d, 1H), 3,43 -3,37 (m, 1H), 3,03 -2,96 (m, 1H), 2,57 -2,50 (m, 5H), 2,38 -2,30 (m, 1H).
Ejemplo 467: ác¡do 4-(r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡llam¡no}-2,2-d¡met¡l-4-oxobutano¡co
El compuesto preparado en el Ejemplo 456 (50 mg) se trató con 2,2-d¡met¡lanhídr¡do succín¡co (18 pl) s¡gu¡endo el método del Ejemplo 466 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (13 mg).
CL/EM tR 3,05 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 599 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,39 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,68 -7,60 (m, 5H), 6,16 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,86 (dd, 1H), 3,43 -3,36 (m, 1H), 3,35 (s, 2H), 3,26 -3,15 (m, 1H), 2,87 -2,77 (m, 1H), 2,69 (s, 2H), 2,49 -2,39 (m, 1H), 1,31 (s, 6 H).
Ejemplo 468: ác¡do 4-(r4-(4-cloro-2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡llam¡no}-2,2-d¡met¡l-4-oxobutano¡co
El compuesto preparado en el Ejemplo 467 (17 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (6,3 mg).
CL/EM tR 3,87 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 633 (M+H)b El anál¡s¡s de RMN mostró una relac¡ón 2:1 de tautómeros.
Tautómero pr¡nc¡pal: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,90 (s, 1H), 12,05 (s a, 1H), 10,02 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,84 -7,77 (m, 3H), 7,66 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 5,99 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,56 (dd, 1H), 3,30 -3,23 (m, 1H), 3,04 -2,95 (m, 1H), 2,59 (s, 2H), 2,55-2,46 (osc. m, 1H), 2,23 -2,16 (m, 1H), 1,21 (s, 6 H).
Tautómero menor: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,90 (s, 1H), 12,05 (s a, 1H), 9,88 (s a, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,84 -7,77 (m, 3H), 7,61 -7,30 (m, 4H), 5,99 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,67 -5,59 (m, 1H), 3,30 -3,23 (m, 1H), 3,04 -2,95 (m, 1H), 2,57 (s, 2H), 2,55-2,46 (osc. m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 1,20 (s, 6 H).
Ejemplo 469: N-r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡ll-2-(2-metox¡etox¡)acetam¡da
El compuesto preparado en el Ejemplo 456 (80 mg) se trató con ác¡do (2-metox¡etox¡)acét¡co (21 pl) s¡gu¡endo el método del Ejemplo 133 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (18,4 mg). CL/EM 3,07 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 587 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,09 (a, s, 1H), 9,69 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 7,84 -7,76 (m, 3H), 7,64 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,61 (d, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,70 -3,64 (m, 2H), 3,56 -3,50 (m, 2H), 3,46 -3,28 (obs, m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,00 (dd, 1H), 2,58 -2,44 (obs, m, 1H), 2,38 -2,28 (m, 1H).
Ejemplo 470: (3S)-3-r5-(4-am¡nofen¡l)-4-cloro-1H-¡m¡dazol-2-¡ll-7-r5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-1,2,3,5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-5-ona
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 338 ^ Ejemplo 74 se realizó a partir de 2-bromo-1-(4-nitrofenil)etanona para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 2,07 minutos; EM (ES+) m /z 535 (M+H)a.
Ejemplo 471: N-[4-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-indolizini}-1H-¡m¡dazol-5-il)fen¡l1-2-(2-metox¡etox¡)acetam¡da
El compuesto preparado en el Ejemplo 470 (50 mg) se trató con ácido (2-metoxietoxi)acético (84 pl) siguiendo el método del Ejemplo 133 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (13.8 mg). CL/EM tR 3.95 minutos; MS (ES+) m /z 621 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-da) 812.93 (a. s. 1H). 9.78 (s. 1H). 9.71 (s. 1H). 7.85-7.78 (m. 3H). 7.73 (d. 2H). 7.65 (d.
2H). 5.99 (s. 1H). 5.93 (s. 1H). 5.57 (dd. 1H). 4.09 (s. 2H). 3.68 (dd. 2H). 3.54 (dd. 2H). 3.30 (s. 3H). 3.29 -3.22 (m.
1H). 2.99 (dd. 1H). 2.58 -2.43 (obs. m. 1H). 2.19 (t. 1H).
Ejemplo 472: ácido 5-([4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fenil1am¡no-5-oxopentano¡co -ácido fórmico (1:1)
El compuesto preparado en el Ejemplo 456 (170 mg) se trató con anhídrido glutárico (62 mg) siguiendo el método del Ejemplo 466 para dar el compuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100% (ácido fórmico al 0.1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0.1 %)] como la sal del ácido fórmico que tenía las siguientes propiedades físicas (19 mg).
CL/EM tR 2.90 minutos; EM (ES+) m /z 585 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 812.07 (s a. 1H). 9.89 (s a. 1H). 9.69 (s. 1H). 8.19 (s. 1H). 7.84 -7.77 (m. 3H). 7.59 (d.
2H). 7.56 (d. 2H). 7.38 (s a. 1H). 5.97 (s. 1H). 5.94 (s. 1H). 5.61 (dd. 1H). 3.42 -3.32 (osc. m. 1H). 2.99 (dd. 1H).
2.55-2.44 (osc. m. 1H). 2.34 (t. 2H). 2.38 -2.24 (osc. m. 1H). 2.27 (t. 2H). 1.80 (quintuplete. 2H).
Ejemplo 473: ácido 5-([4-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil1amino}-5-oxopentanoico
El compuesto preparado en el Ejemplo 470 (100 mg) se trató con anhídrido glutárico (23 mg) siguiendo el método del Ejemplo 466 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (30.8 mg).
CL/EM tR 3.70 minutos; EM (ES+) m /z 619 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 812.91 (s a. 1H). 10.10 (s. 1H). 9.71 (s. 1H). 7.84 -7.77 (m. 3H). 7.68 (d. 2H). 7.62 (d.
2H). 5.98 (s. 1H). 5.93 (s. 1H). 5.56 (dd. 1H). 3.29 -3.23 (m. 1H). 2.98 (ddd. 1H). 2.54 (s. 3H). 2.53 -2.47 (osc. m.
1H). 2.36 (t. 2H). 2.26 (t. 2H). 2.22 -2.16 (m. 1H). 1.80 (quintuplete. 1H).
Ejemplo 474: 5-([4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)fenil1am¡no}-5-oxopentanoato de metilo
Una solución en metanol (5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 472 (125 mg) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0% a 20% de metanol en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título que tenía las propiedades físicas siguientes (9 mg).
CL/EM tR 3.15 minutos; MS (ES+) m /z 599 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz. metanol d4) 89.35 (s. 1H). 7.75-7.70 (m. 2H). 7.69 -7.65 (m. 1H). 7.59 (d. 2H). 7.56 (d. 2H). 7.25 (a. s. 1H). 6.12 (s. 1H). 6.08 (s. 1H). 5.78 (dd. 1H). 3.66 (s. 3H). 3.49 -3.39 (m. 1H). 3.10 (ddd. 1H). 2.63 (qd. 1H).
2.43 (t. 4H). 2.50 -2.38 (obs. m. 1H). 1.99 (quintuplete. 2H).
Ejemplo 475: N-[4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)fen¡l1-N'-metilpentanod¡am¡da
El compuesto preparado en el Ejemplo 472 (98 mg) se trató con clorhidrato de metilamina (19 mg) siguiendo el método del Ejemplo 114 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (2.0 mg). CL/EM tR 2.89 minutos; MS (ES+) m /z 598 (M+H). 300 (M+2H)/2 b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 812.06 (s. 1H). 9.85 (s. 1H). 9.69 (s. 1H). 7.83 -7.78 (m. 3H). 7.77 -7.71 (m. 1H). 7.63 -7.58 (m. 2H). 7.57 -7.52 (m. 2H). 7.40 (d. 1H). 5.97 (s. 1H). 5.95 (s. 1H). 5.61 (dd. 1H). 3.44 -3.35 (m. 1H). 3.00 (dd.
1H). 2.56 (d. 3H). 2.54 -2.45 (obs. m. 1H). 2.28 (t. 2H). 2.35-2.25 (m. 1H). 2.10 (t. 2H). 1.84 - 1.75 (m. 2H).
Ejemplo 476: ácido acético (2-([4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil)-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil1amino}-2-oxoetoxi)
El compuesto preparado en el Ejemplo 456 (170 mg) se trató con anhídrido diglicólico (63 mg) siguiendo el método del Ejemplo 466 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (87 mg).
CL/EM tR 2.89 minutos; MS (ES+) m /z 587 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 8 12.54 (a. s. 1H). 12.08 (a. s. 1H). 10.03 (a. s. 1H). 9.69 (s. 1H). 7.84 -7.74 (m. 3H).
7,62 (a, s, 4H), 7,43 (a, s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,62 (d, 1H), 4,19 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,52 -3,17 (obs, m, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,57 -2,46 (obs, m, 1H), 2,38 -2,21 (m, 1H).
Ejemplo 477: ácido (2-(r4-(4-cloro-2-((3S)-7-r5-cloro-2-(H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}1H¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1am¡no}-2-oxoetox¡)acét¡co
El compuesto preparado en el Ejemplo 470 (100 mg) se trató con anhídr¡do d¡gl¡cól¡co (23 mg) s¡gu¡endo el método del Ejemplo 466 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (25,2 mg),
CL/EM tR 3,68 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 621 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,93 (s, 1H), 10,88 (a, s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,84 - 7,78 (m, 3H), 7,77 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 5,98 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,57 (dd, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,32 -3,23 (obs, m, 1H), 2,98 (ddd, 1H), 2.56 -2,45 (obs, m, 1H), 2,24-2,16 (m, 1H).
Ejemplo 478: (2-(r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1am¡no}-2-oxoetox¡)acetato de met¡lo
El compuesto preparado en el Ejemplo 476 (100 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 474 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (17 mg).
CL/EM 3,10 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 601 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,36 (s, 1H), 7,76 -7,71 (m, 2H), 7,70 -7,54 (m, 5H), 7,34 (a, s, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,51 -3,38 (m, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 2,63 (qd, 1H), 2.57 -2,31 (m, 1H).
Ejemplo 479: r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡lM-fluoro-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de met¡lo
El compuesto preparado en el Ejemplo 266 (200 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 364 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (23 mg).
CL/EM tR 4,02 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 547 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 812,75 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,88 -7,76 (m, 3H), 7,56 -7,44 (m, 4H), 5,98 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,54 (d, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,32 -3,23 (m, 1H), 3,05-2,93 (m, 1H), 2,59 -2,52 (m, 1H), 2,23 -2,12 (m, 1H).
Ejemplo 480: r4-(4-bromo-2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de met¡lo
A una soluc¡ón de d¡clorometano (3 ml) enfr¡ada (0 °C) del compuesto preparado en el Ejemplo 266 (200 mg) se le añad¡ó N-bromosucc¡n¡m¡da (67,3 mg) y la mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 75 m¡nutos. Después, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con d¡clorometano y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo dos veces más con d¡clorometano y las capas orgán¡cas comb¡nadas lavadas con soluc¡ón sal¡na saturada, se secó y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (metanol del 0 al 10 % en d¡clorometano) para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (54,2 mg).
CL/EM tR 4,08 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 607 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,35 (s, 1H), 7,74 -7,69 (m, 2H), 7,69 -7,65 (m, 1H), 7,63 -7,58 (m, 2H), 7,54 -7,47 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,72 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,49 -3,36 (m, 1H), 3,16 -3,00 (m, 1H), 2,70 -2,54 (m, 1H), 2,47 -2,29 (m, 1H).
Ejemplo 481: N-r4-(2-bromopropano¡l)fen¡l1carbamato de 2-metox¡et¡lo
La m¡sma operac¡ón como en el Ejemplo 77 ^ Ejemplo 78 se real¡zó a part¡r del 1(4-am¡nofen¡l)propan-1-ona para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 77 en la operac¡ón, se usó cloroform¡ato de 2-metox¡et¡lo).
CL/EM tR 1,91 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 330 y 332 (M+H)a .
Ejemplo 482: r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡lM-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de 2-metox¡et¡lo
La m¡sma operac¡ón como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 481 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 3,01 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 587 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,38 (s, 1H), 7,77 -7,73 (m, 2H), 7,72 -7,67 (m, 1H), 7,49 (s a, 2H), 7,47 -7,39 (m, 2H), 6,12 (2 x s, 2H), 5,74 (dd, 1H), 4,34 -4,24 (m, 2H), 3,69 -3,63 (m, 2H), 3,46 (td, 1H), 3,42 -3,40 (m, 3H),3,11 (ddd, 1H), 2,69 -2,59 (m, 1H), 2,45 (s a, 1H), 2,33 (s a, 3H).
Ejemplo 483: r4-(4-cloro-2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de 2-metox¡et¡lo
La misma operación como en el Ejemplo 128 ^ Ejemplo 44 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 456 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 128 en la operación, se usó cloroformiato de 2-metoxietilo).
CL/EM tR 4,07 minutos; EM (ES+) m /z 607 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, m e ta n o ^ ) 89,35 (s, 1H), 7,77 -7,63 (m, 3H), 7,60 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 6,11 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,71 (dd, 1H), 4,33 -4,21 (m, 2H), 3,70 -3,60 (m, 2H), 3,53 -3,35 (osc. m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,17 -2,99 (m, 1H), 2,72 -2,53 (m, 1H), 2,46 -2,29 (m, 1H).
Ejemplo 484: ácido fórmico - [4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-¡midazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de 2-fluoroetilo (1:1)
A una solución en 1,4-dioxano (1 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 456 (100 mg) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (106 pl) seguido de una solución de cloroformiato de 2-fluoroetilo (50 pl) en 1,4-dioxano (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se volvió a disolver en metanol (2 ml) y se añadió solución concentrada de amoniaco (59 pl). La mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente y después se concentró. El residuo se suspendió en agua (25 ml) y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0 - 10 %de metanol en diclorometano) seguido de cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100 % fase móvil B (ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0,1 %)] para dar el compuesto del título como la sal de ácido fórmico que tenía las propiedades físicas siguientes (61,1 mg).
CL/EM tR 3,13 minutos; MS (ES+) m /z 561 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol d4) 89,36 (s, 1H), 8,17 (s, 0,5 sal de formiato), 7,74 -7,72 (m, 2H), 7,69 -7,67 (m, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 4,71 -4,66 (m, 1H), 4,61 -4,56 (m, 1H), 4,42 -4,38 (m, 1H), 4,36 -4,32 (m, 1H), 3,48 -3,41 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,68 -2,60 (m, 1H), 2,49 -2,43 (m, 1H).
Ejemplo 485: cloroformiato de 2-metoxietilo
A una solución de tetrahidrofurano (50 ml) enfriada (0 °C) de trifosgeno (4,11 g) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,11 ml) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Una solución de 2-etoxietanol (2,68 ml) en tetrahidrofurano (15 ml) se añadió lentamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 0,2 M y solución salina saturada, se secó y se concentró para proporcionar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (2,77 g).
RMN 1H (250 MHz, CDCla) 84,49 -4,41 (m, 2H), 3,74 -3,67 (m, 2H), 3,56 (c, 2H), 1,23 (t, 3H).
Ejemplo 486: [4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)fenil1carbamato de 2-metoxietilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 456 (100 mg) se trató con cloroformiato de 2-etoxietilo (100 mg) como se detalla en el Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (48,8 mg). CL/EM tR 3,26 minutos; EM (ES+) m /z 587 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, m e tano l^) 89,34 (s, 1H), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,68 -7,63 (m, 1H), 7,55 (s a ap., 2H), 7,42 (d, 2H), 7,22 (s a, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 4,30 -4,18 (m, 2H), 3,72 -3,64 (m, 2H), 3,56 (c, 2H), 3,43 (td, 1H), 3,08 (ddd, 1H), 2,61 (cd, 1H), 2,45 (s a ap., 1H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo 487: cloroformiato de 3-metox¡prop¡lo
Se trató 2-metoxipropan-1-ol (2,49 g) como se detalla en el Ejemplo 485 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (3,97 g).
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 84,43 (t, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,00 (quintuplete, 2H).
Ejemplo 488: [4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)fenil1carbamato de 3-metox¡prop¡lo
El compuesto preparado en el Ejemplo 456 (100 mg) se trató con cloroformiato de 3-metoxipropilo (81 mg) como se detalla en el Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (95 mg). CL/EM tR 3,19 minutos; EM (ES+) m /z 587 (M+H)b
RMN 1H (250 MHz, m e tano l^) 89,35 (s, 1H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,69 -7,65 (m, 1H), 7,56 (s a ap., 2H), 7,44 (s a ap., 2H), 7,25 (s a, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,49 -3,38 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,10 (ddd, 1H), 2,63 (cd, 1H), 2,47 (s a ap., 1H), 1,94 (quintuplete, 2H).
Ejemplo 489: cloroformiato de 2-(2-metoxietox¡)-et¡lo
Figure imgf000196_0001
Se trató 2-(2-metoxietoxi)-etan-1-ol (1 g) como se detalla en el Ejemplo 485 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (1,20 g).
RMN 1H (250 MHz, CDCla) 54,52 -4,41 (m, 2H), 3,83 -3,73 (m, 2H), 3,70 -3,62 (m, 2H), 3,61 -3,52 (m, 2H), 3,39 (s, 3H).
Ejemplo 490: ácido fórmico - [4-(2-r(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinilMH-¡midazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de 2-(2-metoxietox¡)et¡lo (1:1)
Figure imgf000196_0002
El compuesto preparado en el Ejemplo 456 (100 mg) se trató con cloroformiato de 2-(2-metoxietoxi)-etilo (96,9 mg) como se ha detallado en el Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (95 mg).
CL/EM tR 3,09 minutos; MS (ES+) m /z 617 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz, metanol- d4) 5 9,36 (s, 1H), 7,76 -7,71 (m, 2H), 7,70 -7,66 (m, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 4,30 -4,24 (m, 2H), 3,76 -3,71 (m, 2H), 3,68 -3,64 (m, 2H), 3,58 -3,53 (m, 2H), 3,49 -3,39 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,10 (ddd, 1H), 2,64 (qd, 1H), 2,50 -2,42 (m, 1H).
Ejemplo 491: cloroformiato de 2-(2-etoxietox¡)-et¡lo
Figure imgf000196_0003
Se trató 2-(2-etoxietoxi)-etan-1-ol (1 g) como se detalla en el Ejemplo 485 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (1,26 g).
RMN 1H (250 MHz, CDCh) 54,48 -4,39 (m, 2H), 3,79 -3,71 (m, 2H), 3,67 -3,60 (m, 2H), 3,60 -3,54 (m, 2H), 3,51 (c, 2H), 1,19 (t, 3H).
Ejemplo 492: ácido fórmico - [4-(2-r(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinilMH-¡m¡dazol-5-il)fen¡llcarbamato de 2-(2-etoxietox¡)et¡lo (1:1)
Figure imgf000196_0004
El compuesto preparado en el Ejemplo 456 (100 mg) se trató con el cloroformiato preparado en 2-(2etoxietoxi)cloroformiato (104 mg) como se detalla en el Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (95 mg).
CL/EM tR 3,22 minutos; MS (ES+) m /z 631 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 59,36 (s, 1H), 7,76 -7,71 (m, 2H), 7,70 -7,65 (m, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 4,30 -4,26 (m, 2H), 3,77 -3,72 (m, 2H), 3,68 -3,64 (m, 2H), 3,61 -3,58 (m, 2H), 3,53 (q, 2H), 3,49 -3,39 (m, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 2,64 (qd, 1H), 2,50 -2,41 (m, 1H), 1,18 (t, 3H).
Ejemplo 493 (1) a Ejemplo 493 (5)
Los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos se prepararon a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 456 usando los alcoholes correspondientes en el proceso del Ejemplo 485 ^ Ejemplo 484.
Ejemplo 493 (1): r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de (2S)-2-metox¡prop¡lo
CL/EM tR 3.16 m¡nutos; EM (ES+) m /z 587 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.34 (s. 1H). 7.74 -7.69 (m. 2H). 7.68 -7.64 (m. 1H). 7.63 -7.35 (m. 4H). 7.34 -7.00 (m. 1H). 6.11 (s. 1H). 6.07 (s. 1H). 5.77 (dd. 1H). 4.15 (dd. 1H). 4.07 (dd. 1H). 3.68 -3.59 (m. 1H). 3.40 (s. 3H). 3.50 -3.36 (m. 1H). 3.09 (ddd. 1H). 2.62 (cd. 1H). 2.46 (s a ap.. 1H). 1.20 (d. 3H).
Ejemplo 493 (2): r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de 1-metox¡-2-propan¡lo
CL/EM tR 3.20 m¡nutos; EM (ES+) m /z 587 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.36 (s. 1H). 7.75-7.71 (m. 2H). 7.70 -7.65 (m. 1H). 7.56 (d. 2H). 7.44 (d. 2H). 7.22 (s a. 1H). 6.13 (s. 1H). 6.09 (s. 1H). 5.78 (dd. 1H). 5.05-4.98 (m. 1H). 3.51 (dd. 1H). 3.49 -3.39 (m. 2H). 3.38 (s. 3H).
3.10 (ddd. 1H). 2.63 (cd. 1H). 2.47 (s a ap.. 1H). 1.27 (d. 3H).
Ejemplo 493 (3): r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de tetrah¡dro-3-furan¡lo
CL/EM tR 3.05 m¡nutos; EM (ES+) m /z 585 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.36 (s. 1H). 7.76 -7.71 (m. 2H). 7.70 -7.65 (m. 1H). 7.56 (s a ap.. 2H). 7.44 (s a ap.. 2H). 7.23 (s a. 1H). 6.13 (s. 1H). 6.09 (s. 1H). 5.78 (dd. 1H). 5.31 (dd. 1H). 3.97 -3.83 (m. 4H). 3.44 (td. 1H). 3.10 (ddd. 1H). 2.63 (cd. 1H). 2.46 (s a ap.. 1H). 2.23 (dtd. 1H). 2.14 -2.04 (m. 1H).
Ejemplo 493 (4): ác¡do fórm¡co -r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de tetrah¡dro-3-furan¡lmet¡lo (1:1)
CL/EM tR 3.14 m¡nutos; EM (ES+) m /z 599 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.36 (s. 1H). 7.76 -7.72 (m. 2H). 7.70 -7.65 (m. 1H). 7.57 (d. 2H). 7.45 (d. 2H). 7.25 (s. 1H). 6.13 (s. 1H). 6.09 (s. 1H). 5.78 (dd. 1H). 4.16 (dd. 1H). 4.05 (dd. 1H). 3.92 -3.83 (m. 2H). 3.76 (c. 1H). 3.64 (dd. 1H). 3.49 -3.39 (m. 1H). 3.11 (ddd. 1H). 2.70 -2.59 (m. 2H). 2.50 -2.41 (m. 1H). 2.14 -2.05 (m. 1H). 1.72 (dt. 1H).
Ejemplo 493 (5): r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de tetrah¡dro-2-furan¡lmet¡lo
CL/EM tR 3.16 m¡nutos; EM (ES+) m /z 599 (M+H)b
RMN 1H (250 MHz. metanol-d4) 89.36 (s. 1H). 7.76 -7.70 (m. 2H). 7.70 -7.64 (m. 1H). 7.56 (s a ap.. 2H). 7.46 (s a ap.. 2H). 7.27 (s a. 1H). 6.12 (s. 1H). 6.08 (s. 1H). 5.78 (dd. 1H). 4.23 -4.02 (m. 3H). 3.95-3.73 (m. 2H). 3.44 (td. 1H).
3.10 (ddd. 1H). 2.73 -2.55 (m. 1H). 2.46 (s a ap.. 1H). 2.13 -1.84 (m. 3H). 1.80 -1.63 (m. 1H).
Ejemplo 494: r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)-fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de 3-oxetan¡lo
A una suspens¡ón en aceton¡tr¡lo (26 ml) de N.N'-d¡succ¡n¡m¡d¡l carbonato (2.05 g) se le añad¡ó oxetan-3-ol (0.44 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 m¡nutos. A la mezcla de reacc¡ón. se le añad¡ó N.N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (3.3 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 horas para formar una soluc¡ón 0.25 M del producto de carbonato mezclado.
A una soluc¡ón 2.5 M en aceton¡tr¡lo (4 ml) del preparado de carbonato mezclado anter¡or. se le añad¡ó de manera secuenc¡al el compuesto preparado en el Ejemplo 456 (100 mg) y N.N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (105 pl) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 horas. Durante la concentrac¡ón. el res¡duo se d¡solv¡ó en metanol (2 ml) después de lo cual se añad¡ó amon¡aco acuoso concentrado (60 pl) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró. el res¡duo se suspend¡ó en soluc¡ón saturada de carbonato de sod¡o (30 ml) y se extrajo en acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con soluc¡ón sal¡na saturada. se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía líqu¡da de alta resoluc¡ón (5 a 100 % aceton¡tr¡lo en agua) para proporc¡onar el compuesto del título que tenía las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (72 mg).
CL/EM tR 2.98 m¡nutos; MS (ES+) m /z 571 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz. metanol d4) 89.34 (s. 1H). 7.74 -7.69 (m. 2H). 7.68 -7.64 (m. 1H). 7.56 (app. a. s. 2H). 7.43 (d.
2H). 7.23 (a. s. 1H). 6.12 (s. 1H). 6.07 (s. 1H). 5.77 (dd. 1H). 5.51 -5.42 (m. 1H). 4.92 (t. 2H). 4.68 (dd. 2H). 3.49 -3.36 (m. 1H). 3.09 (ddd. 1H). 2.62 (qd. 1H). 2.45 (app. a. s. 1H).
Ejemplo 495 (1) a Ejemplo 495 (3)
Los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 456 y los correspondientes alcoholes usando el método como se detalla en el Ejemplo 494.
Ejemplo 495( 1): [4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡llfenillcarbamato de 2-(dimetilamino)etilo
CL/EM tR 2.50 minutos; MS (ES+ ) m /z 586 (M+H). 293 (M+2H)/2 b
RMN 1 H (500 MHz. metanol-d4 ) 89.35 (s. 1H). 7.76 -7.69 (m. 2H). 7.69 -7.64 (m. 1H). 7.56 (app. a. s. 2H). 7.45 (app. a. s. 2H). 7.23 (a. s. 1H). 6.12 (s. 1H). 6.07 (s. 1H). 5.77 (dd. 1H). 4.26 (t. 2H). 3.50 -3.37 (m. 1H). 3.09 (ddd. 1H).
2.67 (t. 2H). 2.65-2.56 (m. 1H). 2.55-2.38 (m. 1H). 2.33 (s. 6 H).
Ejemplo 495 (2): N-(4-(2-[(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidroindolizin-3-il1-1H-imidazol-5-il}fenil)carbamato de 2-(oxan-2-ilox¡)et¡lo
CL/EM tR 1.70 minutos; EM (ES+ ) m /z 643 (M+H). 559 (M-C5 Hy O+2H)/2a .
Ejemplo 495 (3): [4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)fenil1carbamato de 3-hidrox¡-3-met¡lbut¡lo
CL/EM tR 3.08 minutos; EM (ES+ ) m /z 601 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz. metanol-d4 ) 89.35 (s. 1H). 7.75-7.70 (m. 2H). 7.69 -7.65 (m. 1H). 7.65-7.36 (m. 4H). 7.35-7.00 (m. 1H). 6.12 (s. 1H). 6.08 (s. 1H). 5.77 (d. 1H). 4.28 (t. 2H). 3.51 -3.35 (m. 1H). 3.10 (ddd. 1H). 2.66 -2.57 (m. 1H).
2.57 -2.28 (m. 1H).1.88 (t. 2H). 1.26 (s. 6 H).
Ejemplo 496: [4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-indolizin}-1H-imidazol-5-¡l)fenil1carbamato de 2-hidroxietilo
A una solución de 1.4-dioxano (4 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 495(2) (137 mg) se le añadió ácido clorhídrico 1 M (2.1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción. se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (25 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada. se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento (acetonitrilo del 5 al 100% en agua) para proporcionar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (24 mg).
CL/EM tR 2.84 minutos; EM (ES+ ) m /z 559 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz. DMSO-d6 ) 812.04 (s a. 1H). 9.68 (s. 1H). 9.63 (s a. 1H). 7.83 -7.75 (m. 3H). 7.59 (d. 2H). 7.42 (d.
2H). 7.39 (s. 1H). 5.97 (s. 1H). 5.95 (s. 1H). 5.61 (d. 1H). 4.81 (t. 1H). 4.09 (t. 2H). 3.61 (c. 2H). 3.44 -3.37 (m. 1H).
2.99 (dd. 1H). 2.56 -2.43 (osc. m. 1H). 2.38 -2.29 (m. 1H).
Ejemplo 497: N-(4-acetilfenil)carbamato de 2-hidrox¡-2-met¡lprop¡lo
A una solución de diclorometano (62 ml) de isocianato de 4-acetilfenilo (1 g) y 4-dimetilaminopiridina (76 mg) se le añadió 2-metilpropan-1.2-diol [patente US2010/2490871 (0.58 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc del 0 al 100 % en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0.92 g). CL/EM tR 1.49 minutos; EM (ES+ ) m /z 252 (M+H)a .
Ejemplo 498: [4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)fenil1carbamato de 2-hidrox¡-2-met¡lprop¡lo
La misma operación como en el Ejemplo 204 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 497 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 3.01 minutos; EM (ES+ ) m /z 587 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz. metanol-d4 ) 89.35 (s. 1H). 7.76 -7.69 (m. 2H). 7.69 -7.65 (m. 1H). 7.64 -7.36 (m. 4H). 7.36 -7.01 (m. 1H). 6.12 (s. 1H). 6.08 (s. 1H). 5.78 (dd. 1H). 3.99 (s. 2H). 3.51 -3.35 (m. 1H). 3.09 (ddd. 1H). 2.68 -2.56 (m. 1H).
2.56 -2.28 (m. 1H). 1.26 (s. 6 H).
Ejemplo 499: [4-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)fenil1carbamato de 2-hidrox¡-2-met¡lprop¡lo
El compuesto preparado en el Ejemplo 498 (104 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (59.7 mg).
CL/EM tR 3.94 minutos; EM (ES+ ) m /z 621 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz. metanol-d4 ) 89.36 (s. 1H). 7.75-7.70 (m. 2H). 7.69 -7.65 (m. 1H). 7.61 (d. 2H). 7.53 (d. 2H). 6.12 (s. 1H). 6.08 (s. 1H). 5.71 (dd. 1H). 4.00 (s. 2H). 3.44 (td. 1H). 3.09 (ddd. 1H). 2.63 (cd. 1H). 2.43 -2.32 (m. 1H). 1.27 (s, 6 H).
Ejemplo 500: 3-[4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-il)fen¡l1-1.1-d¡metilurea
El compuesto preparado en el Ejemplo 456 (400 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 132 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (128 mg).
CL/EM tR 2.90 m¡nutos; EM (ES+) m /z 542 (M+H)b
RMN 1H (250 MHz. metanol-d4) 89.36 (s. 1H). 7.77 -7.65 (m. 3H). 7.56 (d. 2H). 7.39 (d. 2H). 7.22 (s. 1H). 6.12 (s.
1H). 6.09 (d. 1H). 5.78 (dd. 1H). 3.53 -3.36 (m. 1H). 3.18 -3.07 (m. 1H). 3.02 (s. 6 H). 2.70 -2.54 (m. 1H). 2.53 -2.36 (m. 1H).
Ejemplo 501: 3-[4-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1-1.1-d¡met¡lurea
El compuesto preparado en el Ejemplo 500 (48 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (28.6 mg).
CL/EM tR 3.85 m¡nutos; EM (ES+) m /z 576 y 578 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.36 (s. 1H). 7.73 (s ap.. 1H). 7.72 (dd. 1H). 7.68 (d. 1H). 7.59 (d. 2H). 7.48 (d. 2H).
6.12 (s. 1H). 6.08 (s. 1H). 5.70 (dd. 1H). 3.43 (td. 1H). 3.09 (ddd. 1H). 3.03 (s. 6 H). 2.68 -2.58 (m. 1H). 2.43 -2.33 (m.
1H).
Ejemplo 502: ác¡do fórm¡co -3-[4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1-1-metox¡-1-met¡lurea (1:1))
El compuesto preparado en el Ejemplo 456 (100 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 484 usando cloruro de N-metox¡-N-met¡lcarbamoílo [Chem. Pharm. Bull.. 55(2). 328 (2007)1 en lugar de cloroform¡ato de 2-fluoroet¡lo para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (13.9 mg).
CL/EM tR 3.11 m¡nutos; MS (ES+) m /z 558 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.36 (s. 1H). 7.75-7.71 (m. 2H). 7.70 -7.65 (m. 1H). 7.59 (d. 2H). 7.51 (d. 2H). 7.25 (s. 1H). 6.13 (s. 1H). 6.09 (s. 1H). 5.78 (dd. 1H). 3.76 (s. 3H). 3.44 (td. 1H). 3.15 (s. 3H). 3.10 (ddd. 1H). 2.69 -2.58 (m. 1H). 2.51 -2.41 (m. 1H).
Ejemplo 503: 3-[4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1-1-(2-metox¡et¡l-1-met¡lurea
El compuesto preparado en el Ejemplo 456 (50 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 484 usando cloruro de N-(2-metox¡et¡l)-N-met¡lcarbamoílo [Chem. Pharm. Bull.. 55(2). 328 (2007)1 en lugar de cloroform¡ato de 2-fluoro et¡lo para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (10.4 mg).
CL/EM tR 3.05 m¡nutos; MS (ES+) m /z 586 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.36 (s. 1H). 7.76 -7.71 (m. 2H). 7.70 -7.65 (m. 1H). 7.56 (d. 2H). 7.35 (d. 2H). 7.22 (s. 1H). 6.13 (s. 1H). 6.09 (s. 1H). 5.78 (dd. 1H). 3.63 -3.59 (m. 2H). 3.58 -3.54 (m. 2H). 3.49 -3.39 (m. 1H). 3.43 (s.
3H). 3.10 (ddd. 1H). 3.05 (s. 3H). 2.69 -2.58 (m. 1H). 2.50 -2.42 (m. 1H).
Ejemplo_____ 504:_____ 3-[4-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1-1-(2-metox¡et¡l)-1-met¡lurea
El compuesto preparado en el Ejemplo 503 (43.5 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (17.4 mg).
CL/EM tR 4. 01 m¡nutos; MS (ES+) m /z 620 (M+H) b
RMN 1H(500 MHz. metanol-d4) 89.37 (s. 1H). 7.77 -7.71 (m. 2H). 7.68 (dd. 1H). 7.61 (d. 2H). 7.43 (d. 2H). 6.13 (s.
1H). 6.09 (s. 1H). 5.71 (dd. 1H). 3.64 -3.60 (m. 2H). 3.59 -3.55 (m. 2H). 3.50 -3.38 (m. 1H). 3.43 (s. 3H). 3.14 -3.07 (m. 1H). 3.06 (s. 3H). 2.69 -2.59 (m. 1H). 2.43 -2.34 (m. 1H).
Ejemplo 505: 1-(1.2.3.4-tetrah¡droqu¡nol¡n-1-¡l)etan-1-ona
A una soluc¡ón de d¡clorometano (25 ml) de 1.2.3.4-tetrah¡droqu¡nol¡na (1.89 ml) se le añad¡ó N.N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (3.12 ml). A la mezcla de reacc¡ón enfr¡ada (0 °C). se le añad¡ó cloruro de acet¡lo (1.18 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. A la mezcla de reacc¡ón. se le añad¡ó d¡clorometano y la capa orgán¡ca se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con d¡clorometano y las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con soluc¡ón sal¡na saturada. se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (2.97 g).
CL/EM tR 1.66 m¡nutos; EM (ES+) m /z 176 (M+H)a.
Ejemplo 506: 1-(1-acet¡l-1.2.3.4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-¡l)-2-bromoetan-1-ona
A una solución de 1,2-dicloroetano (15 ml) enfriada (0 °C) de tricloruro de aluminio (5,65 g) se le añadió bromuro de bromoacetilo (2,96 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. El compuesto preparado en el Ejemplo 505 (2,97 g) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. En concentración, el residuo se suspendió en agua seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron para obtener el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (6,17 g).
CL/EM tR 1,75 minutos; EM (ES+) m /z 296 (M+H)a.
Ejemplo 507: clorhidrato de 2-cloro-1-(1.2.3.4-tetrahidroqu¡nol¡n-6-¡l)etan-1-ona
El compuesto preparado en el Ejemplo 506 (6,17 g) se suspendió en ácido clorhídrico concentrado (100 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. En concentración, el residuo se trituró con una mezcla 1:1 de acetato de etilo y diclorometano, el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (1,08 g).
CL/EM tR 1,78 minutos; EM (ES+) m /z 210 (M+H)a.
Ejemplo 508: (3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-3-r5-(1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-1H-imidazol-2-ill-2,3-dihidro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La misma operación que en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 507 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes.
CL/EM tR 3,05 minutos; MS (ES+) m /z 511 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz, DMSO- d6) 811,76 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,95-7,58 (m, 3H), 7,23 -7,06 (m, 3H), 6,38 (d, 1H), 6,00 -5,90 (m, 2H), 5,64 -5,51 (m, 2H), 3,52 - 3,48 (m, 1H), 3,22-3,11 (m, 2H), 3,04-2,91 (m, 1H), 2,71-2,66 (m, 2H), 2,51­ 2,48 (m, 1H), 2,38 -2,31 (m, 1H), 1,87 -1,74 (m, 2H).
Ejemplo 509: 6-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinilM-metil-1H-imidazol-5-¡l)-3-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2(1H)-qu¡nazol¡nona
La misma operación que en el Ejemplo 506 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir de 3-metil-3,4-dihidroquinazolin-2(1H)-ona para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 506 en la operación, se usó bromuro de 2-bromopropanoílo).
CL/EM tR 2,93 minutos; MS (ES+) m /z 554 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 811,86 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,92 -7,67 (m, 3H), 7,36 -7,12 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,63 -5,46 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,43 -3,36 (m, 1H), 3,02 -2,92 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,48 -2,42 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,24 -2,16 (m, 1H).
Ejemplo 510: ácido 2-amino-5-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)benzoico
La misma operación como en el Ejemplo 448 ^ Ejemplo 449 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir de 6-bromo-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-diona para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 52 en la operación, también se consiguió la desprotección del aminoácido).
CL/EM tR 2,80 minutos; EM (ES+) m /z 514 (M+H)a
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,38 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 -7,66 (m, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,12 (d, 2H), 5,79 (dd, 1H), 3,52 -3,41 (m, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,69 -2,59 (m, 1H), 2,50 -2,44 (m, 1H).
Ejemplo 511: 6-acet¡l-2.2-d¡met¡l-2.4-d¡h¡dro-1.3-benzod¡ox¡n-4-ona
A una solución de ácido 5-acetil-2-hidroxibenzoico (500 mg) en ácido trifluoroacético (4 ml) y acetona (1,2 ml) se le añadió anhídrido trifluoroacético (1,17 ml) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y solución salina saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 0 -60 % en heptanos) para proporcionar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (432 mg).
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 88,55 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,77 (s, 6 H).
Ejemplo 512: 6-(2-bromoacet¡l)-2.2-d¡met¡l-2.4-d¡h¡dro-1.3-benzod¡ox¡n-4-ona
Figure imgf000201_0001
A una solución de diclorometano (6 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 511 (362 mg) se le añadió ácido acético (0,2 ml) seguido de bromo (93 j l ) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título en bruto que tenía las siguientes propiedades físicas (534 mg).
RMN 1H (500 MHz, metanol-d^ 88,52 -8,45 (m, 1H), 8,21 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 4,58 (s, 2H), 1,73 -1,64 (s, 6 H).
Ejemplo 513: (3S)-7-r5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil1-3-r5-(2,2-dimetil-4-oxo-2,4-dihidro-1,3-benzodioxin-6-il)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-1.2.3,5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-5-ona
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 512 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 1,73 minutos; EM (ES+) m /z 556 (M+H)a.
Ejemplo 514: ácido 5-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)-2-hidrox¡benzo¡co
A una solución de 1,4-dioxano (2 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 513 (100 mg) se le añadió una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (2 ml) seguido de agua (1 ml) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 3 horas. En enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico. Las capas acuosas combinadas se trataron con ácido clorhídrico concentrado hasta que se alcanzó pH 2 - 3, se extrajo una vez en acetato de etilo, después se lavó dos veces más con una mezcla 1:3 de propan-2-ol y cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron y el residuo se trituró con diclorometano. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (29,6 mg).
CL/EM tR 3,06 minutos; EM (ES+) m /z 516 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,43 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,89 -7,82 (m, 2H), 7,81 -7,68 (m, 3H), 7,12 (d, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,91 (dd, 1H), 3,43 -3,36 (m, 1H), 3,31 -3,22 (m, 1H), 2,94 -2,81 (m, 1H), 2,51 -2,39 (m, 1H).
Ejemplo 515: ácido 5-(4-cloro-2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-¡midazol-5-¡l)-2-h¡drox¡benzo¡co
La misma operación como en el Ejemplo 338 ^ Ejemplo 514 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 513 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 3,92 minutos; EM (ES+) m /z 550 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,38 (s, 1H), 8,25-8,17 (m, 1H), 7,81 -7,64 (m, 4H), 7,01 -6,95 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,73 (dd, 1H), 3,50 -3,41 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,66 -2,60 (m, 1H), 2,43 -2,33 (m, 1H).
Ejemplo 516: ácido 5-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)-2-metilbenzo¡co
La misma operación como en el Ejemplo 139 ^ Ejemplo 78 ^ Ejemplo 51 (con el ejemplo 11) ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 8 ^ Ejemplo 55 ^ Ejemplo 24 se realizó a partir del 5-bromo-2-metilbenzoato de metilo para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 11).
CL/EM tR 3,15 minutos; EM (ES+) m /z 514 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,38 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,79 -7,65 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,81 (dd, 1H), 3,55-3,41 (m, 1H), 3,19 -3,08 (m, 1H), 2,74 -2,62 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,53 -2,45 (m, 1H).
Ejemplo 517: ácido 5-(4-cloro-2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-¡midazol-5-¡l)-2-met¡lbenzo¡co
El compuesto preparado en el Ejemplo 516 (90 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (26 mg).
CL/EM tR 4,00 minutos; EM (ES+) m /z 548 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,39 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,82 -7,67 (m, 4H), 7,39 (d, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,74 (dd, 1H), 3,51 -3,40 (m, 1H), 3,17 -3,07 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,40 (d, 1H).
Ejemplo 518: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-3-(5-[4-( met¡lsulfon¡l)fen¡l1-1H-¡m¡dazol-2-il}-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-indolizinona
A una solución en diclorometano (1 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 173(17) (50 mg) se le añadió una solución de ácido meta-cloroperbenzoico (45 mg. 77 % en agua) en diclorometano (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. A la mezcla de reacción. se le añadió agua (10 ml) seguido de extracción en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidrogenocarbonato de sodio saturado. solución salina saturada. se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0 -100 % de acetato de etilo en heptanos. después 0 - 10 % de metanol en acetato de etilo) para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (53 mg).
CL/EM tR 3.33 minutos; MS (ES+) m /z 534 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz. DMSO- da) 812.37 (a. s. 1H). 9.69 (s. 1H). 7.94 (d. 2H). 7.86 (d. 2H). 7.82 -7.74 (m. 4H). 5.98 (s.
1H). 5.96 (s. 1H). 5.64 (dd. 1H). 3.43 -3.27 (obs. m. 1H). 3.19 (s. 3H). 3.01 (dd 1H). 2.55-2.45 (obs. m. 1H). 2.38 -2.29 (m. 1H).
Ejemplo 519: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-(5-(4-[(S)-met¡lsulf¡nil1fen¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-indolizinona
A una solución en diclorometano (8 ml) de isopropóxido de titanio (IV) (0.3 ml) y (2S.3S)-2.3-dihidrox¡butanod¡oato de dietilo (0.34 ml) se le añadió agua (18 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió una solución en diclorometano (2 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 173 (17) (0.50 g) y la mezcla de reacción se enfrió -20 °C. Se añadió una solución 2.84 M de hidroperóxido de terc-butilo en tolueno (0.39 ml) [Org. Synth. Coll.. 7. 461.1990] y se dejó reposar la reacción a -18 °C durante 20 horas. A la mezcla de reacción congelada (-20 °C) se le añadió agua (0.18 ml) y se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se añadió alúmina y los sólidos se eliminaron mediante filtración a través de Celite®. la torta de filtro se lavó con diclorometano. El filtrado se lavó después con una solución acuosa saturada de sulfito de sodio (30 ml). después solución salina saturada. se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (50 -100% de acetato de etilo en heptanos. después 0 -20 % de metanol en acetato de etilo) para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (321 mg).
CL/EM tR 1.81 minutos; MS (ES+) m /z 518 (M+H)e
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 8 12.32 (a. s. 1H). 9.69 (s. 1H). 7.88 (d. 2H). 7.83 -7.75 (m. 3H). 7.74 -7.55 (m. 3H).
5.98 (s. 1H). 5.96 (s. 1H). 5.64 (dd. 1H). 3.42 -3.36 (obs. m. 1H). 3.01 (ddd 1H). 2.73 (s. 3H). 2.57 -2.51 (obs. m. 1H).
2.38 -2.28 (m. 1H).
Ejemplo 520: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-(5-(4-[(R)-met¡lsulf¡n¡l1fenil)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-indolizinona
El compuesto preparado en el Ejemplo 173 (17) (0.50 g) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 519 usando (2R.3R)-2.3-dihidrox¡butanod¡oato de dietilo en lugar de (2S.3S)-2.3-dihidrox¡butanod¡oato de dietilo para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (350 mg).
CL/EM tR 1.81 minutos; MS (ES+) m /z 518 (M+H)e
RMN 1H (500 MHz. DMSO- d6) 8 12.32 (a. s. 1H). 9.69 (s. 1H). 7.88 (d. 2H). 7.84 -7.76 (m. 3H). 7.74 -7.57 (m. 3H).
5.98 (s. 1H). 5.96 (s. 1H). 5.65 (dd. 1H). 3.42 - 3.37 (obs. m. 1H). 3.01 (dd. 1H). 2.73 (s. 3H). 2.57 -2.51 (obs. m. 1H).
2.38 -2.27 (m. 1H).
Ejemplo 521: (3S)-3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-(5-[4-(S-met¡lsulfonim¡do¡l)fen¡l1-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-2.3-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
A una solución en diclorometano (5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 519 (261 mg). se le añadió de manera secuencial dímero de acetato y rodio (II) (5.7 mg). óxido de magnesio (81 mg). 2.2.2-trifluoro acetamida (114 mg) y (diacetoxiyodo)benceno (243 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción. se le añadió diclorometano (30 ml) y los sólidos se eliminaron mediante filtración a través de Celite®. lavando la torta de filtro con diclorometano. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en metanol (5 ml) después de lo cual se añadió carbonato de potasio (348 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió diclorometano (30 ml) y los sólidos se eliminaron por filtración a través de Celite®. lavando la torta de filtro con diclorometano. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0% al 10 % de metanol en diclorometano) seguido de cromatografía líquida de alta resolución (5 a 100 % de acetonitrilo en hidrogenocarbonato de amonio acuoso 2 mM) para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (29.2 mg).
CL/EM tR 3.49 minutos; MS (ES+) m /z 533 (M+H)g
RMN 1H (500 MHz. m etano l^) 8 9.37 (s. 1H). 8.03 (d. 2H). 7.98 (d. 2H). 7.76 - 7.72 (m. 2H). 7.71 -7.67 (m. 1H).
7.64 (a. s. 1H). 6.14 (s. 1H). 6.11 (s. 1H). 5.80 (dd. 1H). 3.46 (td. 1H). 3.33 (s. 3H). 3.14 (ddd. 1H). 2.72 -2.61 (m.
1H). 2.49 (tt. 1H).
Ejemplo 522: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-(5-[4-(S-met¡lsulfon¡m¡do¡l)fenil1-1H-¡m¡dazol-2-¡l}-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-indolizinona
El compuesto preparado en el Ejemplo 520 (296 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 521 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (3,4 mg).
CL/EM tR 3,47 minutos; MS (ES+) m /z 533 (M+H) e
RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 89,36 (s, 1H), 8,06 -7,84 (m, 4H), 7,76 -7,71 (m, 2H), 7,71 -7,66 (m, 1H), 7,59 (a, s, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H), 3,47 (td, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,12 (ddd, 1H), 2,70 -2,60 (m, 1H), 2,51 (app. a. s, 1H).
Ejemplo 523: 1-(6-amino-2-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)etan-1-ona
Se trató 2-amino-6-fluoro-5-yodopiridina [J. Org. Chem. 71(8), 2922 (2006)1 (1,5 g) como se detalla en el Ejemplo 90 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,46 g).
CL/EM tR 1,19 minutos; EM (ES+) m /z 155 (M+H)a.
Ejemplo 524: 1-(6-am¡no-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)etan-1-ona
Una suspensión de metanol (3 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 523 (150 mg) y terc-butóxido potásico (546 mg) se calentó a 60 °C durante 3 horas. En enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades (138 mg).
CL/EM tR 1,35 minutos; EM (ES+) m /z 167 (M+H)a.
Ejemplo 525: (3S)-3-[5-(6-am¡no-2-metox¡-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-5( 1H)-¡ndol¡z¡nona
La misma operación como en el Ejemplo 204 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 524 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 2,99 minutos; EM (ES+) m /z 502 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,36 (s, 1H), 7,79 -7,60 (m, 4H), 7,12 (s a, 1H), 6,21 -6,15 (m, 2H), 6,12 -6,07 (m, 1H), 5,86 (s a, 1H), 3,99 (s a, 3H), 3,48 -3,37 (m, 1H), 3,16 -3,08 (m, 1H), 2,66 -2,55 (m, 2H).
Ejemplo 526: (3S)-3-[5-(6-am¡no-2-fluoro-3-p¡r¡d¡n¡l)-4-cloro-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-23-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
El compuesto preparado en el Ejemplo 216 (94 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (38 mg).
CL/EM tR 3,75 minutos; EM (ES+) m /z 524 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 8 9,35 (s, 1H), 7,78 -7,71 (m, 3H), 7,70 -7,66 (m, 1H), 6,46 (dd, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,72 (dd, 1H), 3,46 -3,37 (m, 1H), 3,13 -3,05 (m, 1H), 2,67 -2,57 (m, 1H), 2,45-2,38 (m, 1H).
Ejemplo 527: [5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-5-oxo-1,2,3,5-tetral'iidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-6-fluoro-2-piridinillcarbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 216 (60 mg) se trató con cloroformiato de metilo siguiendo el método del Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (24 mg).
CL/EM tR 3,54 minutos; EM (ES+) m /z 548 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,35 (s, 1H), 8,30 (s a, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,76 -7,70 (m, 2H), 7,70 -7,65 (m, 1H), 7,32 (s a, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,51 -3,40 (m, 1H), 3,11 (dd, 1H), 2,68 -2,58 (m, 1H), 2,55-2,47 (m, 1H).
Ejemplo 528: N-[6-cloro-5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-p¡r¡d¡n¡l1acetam¡da
A una solución de diclorometano (5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 210 (150 mg) se le añadió trietilamina (83 pl) seguido de cloruro de acetilo (42 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se le añadieron adicionalmente trietilamina (83 pl) y cloruro de acetilo (42 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. En esta coyuntura, se añadió una alícuota adicional de cloruro de acetilo (42 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, se añadió una alícuota de cloruro de acetilo (42 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas.
A la mezcla de reacción, se le añadió agua (10 ml) seguido de la extracción con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron y el residuo se disolvió en metanol (10 ml). A esta solución metanólica, se le añadió una solución de amoniaco concentrado (0,10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. En concentración, el residuo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento (acetonitrilo del 5 al 100 % en hidrogenocarbonato de amonio acuoso 2 mM) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (28 mg).
CL/EM tR 3,41 minutos; EM (ES+) m /z 548 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 59,35 (s, 1H), 8,26 (s a, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,76 -7,71 (m, 2H), 7,70 -7,66 (m, 1H), 7,61 (s a, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,81 (d, 1H), 3,51 -3,42 (m, 1H), 3,11 (dd, 1H), 2,68 -2,59 (m, 1H), 2,57 -2,49 (m, 1H), 2,16 (s, 3H).
Ejemplo 529: [5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-( 1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-im¡dazol-5-¡l)-2-piridinillcarbamato de 2-metoxietilo
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 128 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 193 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 128 en la operación, se usó cloroformiato de 2-metoxietilo).
CL/EM í r 3,19 minutos; EM (ES+) m /z 574 (M+H), 288 (M/2+H)b
RMN 1H (500 MHz, m e tano l^) 59,36 (s, 1H), 8,56 (s a, 1H), 8,01 (s a, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,70 -7,66 (m, 1H), 7,40 (s a, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 4,33 -4,28 (m, 2H), 3,68 -3,64 (m, 2H), 3,50 -3,41 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,11 (ddd, 1H), 2,69 -2,59 (m, 1H), 2,49 (s a, 1H).
Ejemplo 530: [5-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-p¡rid¡n¡l1carbamato de 2-metoxietilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 529 (71 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (27 mg).
CL/EM í r 3,93 minutos; EM (ES+) m /z 608 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 59,36 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,70 -7,66 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,71 (dd, 1H), 4,34 -4,30 (m, 2H), 3,69 -3,64 (m, 2H), 3,49-3,41 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,11 (ddd, 1H), 2,70 -2,60 (m, 1H), 2,43 -2,35 (m, 1H).
Ejemplo 531: [6-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-( 1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-im¡dazol-5-¡l)-3-piridinillcarbamato de 2-metoxietilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 229 (160 mg) se trató con cloroformiato de 2-metoxietilo siguiendo el método del Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (133 mg).
CL/EM í r 3,15 minutos; EM (ES+) m /z 574 (M+H)b
RMN 1H (250 MHz, metanol-d4) 59,36 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,85-7,62 (m, 4H), 7,49 (s a, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 4,35-4,24 (m, 2H), 3,72 -3,60 (m, 2H), 3,56 -3,42 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,19 -2,99 (m, 1H), 2,75-2,38 (m, 2H).
Ejemplo 532: [6-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-3-p¡rid¡n¡l1carbamato de 2-metoxietilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 531 (89 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (94 mg).
CL/EM í r 4,00 minutos; EM (ES+) m /z 608 (M+H)b
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 5 12,95 (s a, 1H), 10,10 (s a, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,84 -7,77 (m, 3H), 5,98 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,67 (dd, 1H), 4,27 -4,21 (m, 2H), 3,60 -3,56 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,27 -3,18 (m, 1H), 2,97 (ddd, 1H), 2,54 -2,43 (osc. m, 1H), 2,24 -2,12 (m, 1H).
Ejemplo 533: N-(5-acetil-4-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)carbamato de terc-butilo
Se trató terc-but¡l-(5-bromo-4-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)-N-[(terc-butox¡)carbon¡l]carbamato [Bioorg. Med. Chem., 12(5), 1151 (2004)1 (3,23 g) como se detalla en el Ejemplo 90 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,22 g).
CL/EM í r 1,93 minutos; EM (ES+) m /z 251 (M+H), 195 (M-t-Bu+H)a.
Ejemplo 534: bromhidrato de N-[5-(2-bromoacetil)-4-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l1carbamato de terc-butilo
A una solución de tetrahidrofurano (5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 533 (236 mg) se le añadió una solución al 33 % en peso de bromuro de hidrógeno en ácido acético (0,23 ml) seguido de bromo (23 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La concentración de la mezcla de reacción dio el compuesto del título en bruto que tenía las siguientes propiedades físicas (0,28 g).
CL/EM í r 2,14 minutos; EM (ES+) m /z 329 y 331 (M+H), 273 y 275 (M-t-Bu+H)a.
Ejemplo 535: N-(5-(2-[(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro¡ndol¡z¡n-3-¡l1-1H-¡m¡dazol-5-il}-4-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)carbamato de terc-butilo
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 534 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM í r 1,71 minutos; EM (ES+) m /z 586 (M+H), 265,5 (M/2+H)a.
Ejemplo 536: (3S)-3-[5-(6-am¡no-4-met¡l-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
El compuesto preparado en el Ejemplo 535 (35 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 55 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (15 mg).
CL/EM tR 2.73 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 286 (M+H). 244 (M-t-Bu+H)b
RMN 1 H (500 MHz. metanol-d4 ) 89.35 (s. 1H). 7.91 (s. 1H). 7.76 -7.71 (m, 2H). 7.70 -7.66 (m, 1H). 7.00 (s a. 1H).
6.49 (s. 1H). 6.12 (s. 1H). 6.09 (s. 1H). 5.78 (dd. 1H). 3.49 -3.38 (m. 1H). 3.10 (ddd. 1H). 2.68 -2.57 (m. 1H). 2.54 -2.43 (m. 1H). 2.26 (s. 3H).
Ejemplo 537: (3S)-3-[5-(6-am¡no-4-met¡l-3-p¡r¡d¡n¡l)-4-cloro-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-23-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La m¡sma operac¡ón como en el Ejemplo 44 ^ Ejemplo 55 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 535 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 2.97 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 520 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz. metanol-d4 ) 89.36 (s. 1 H). 7.78 (s. 1 H). 7.75 - 7.72 (m. 2 H). 7.70 - 7.66 (m. 1 H). 6.52 (s. 1 H).
6.12 (s. 1 H). 6.09 (s. 1 H). 5.68 (dd. 1 H). 3.49 - 3.40 (m. 1 H). 3.10 (ddd. 1 H). 2.69 - 2.59 (m. 1 H). 2.47 - 2.38 (m. 1 H). 2.16 (s. 3 H).
Ejemplo 538: 1-(6-am¡nop¡r¡daz¡n-3-¡l)etan-1-ona
Una soluc¡ón de 1-(6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)etan-1-ona [B¡oorg. Med. Chem.. 13(11). 3705 (2005)1 (1.30 g) en amon¡aco acuoso concentrado (1.5 ml) se calentó durante 50 m¡nutos a 120 °C por ¡rrad¡ac¡ón con m¡croondas. Después. la mezcla de reacc¡ón se extrajo en acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron y se concentraron y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (metanol del 0 - 10% en d¡clorometano) para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (0.42 g).
RMN 1 H (500 MHz. metanol-d4 ) 87.85 (d. 1H). 6.93 (d. 1H). 2.67 (s. 3H).
Ejemplo 539: (3S)-3-[5-(6-am¡no-3-pvr¡daz¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La m¡sma operac¡ón que en el Ejemplo 204 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 538 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes.
CL/EM tR 2.79 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 473 (M+H) b
RMN 1 H (500 MHz. metanol-d4 ) 89.36 (s. 1H). 7.83 -7.71 (m. 3H). 7.70 -7.66 (m. 1H). 7.56 (a. s. 1H). 6.97 (d. 1H).
6.15 (s. 1H). 6.08 (s. 1H). 5.81 (d. 1H). 3.50 -3.37 (m. 1H). 3.10 (ddd. 1H). 2.69 -2.58 (m. 1H). 2.55-2.42 (m. 1H).
Ejemplo 540: (3S)-3-[5-(6-am¡no-3-pvr¡daz¡n¡l)-4-cloro-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La misma operac¡ón que en el Ejemplo 228 ^ Ejemplo 534 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 44 ^ Ejemplo 55 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 538 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes.
CL/EM tR 3.06 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 507 (M+H) b
RMN 1 H (500 MHz. metanol- d4 ) 89.36 (s. 1H). 7.98 (d. 1H). 7.75-7.72 (m. 2H). 7.70 -7.67 (m. 1H). 6.99 (d. 1H). 6.15 (s. 1H). 6.08 (s. 1H). 5.77 (dd. 1H). 3.45-3.36 (m. 1H). 3.10 (ddd. 1H). 2.69 -2.60 (m. 1H). 2.44 -2.37 (m. 1H).
Ejemplo 541: (3S)-3-[5-(2-{b¡s[4-metox¡fen¡l)met¡l}am¡no}p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-5-ona
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se real¡zó a part¡r de 1-(2-{b¡s[(4-metox¡fen¡l)met¡l1am¡no}p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-bromoetan-1-ona [patente WO2011/1417131 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 2.04 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 713 (M+H)a .
Ejemplo 542: (3S)-3-[5-(2-am¡no-5-p¡r¡m¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona.
A una soluc¡ón enfr¡ada (0 °C) de 1.2-d¡cloroetano (2 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 541 (0.13 g) se le añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (1 ml) segu¡do de ác¡do sulfúr¡co concentrado (2 gotas) y la mezcla se ag¡tó durante 25 m¡nutos a 0 °C. después se calentó a temperatura amb¡ente y se ag¡tó 72 horas más. Durante la concentrac¡ón. el res¡duo se d¡solv¡ó en agua (2 ml) y se trató con una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o hasta que se obtuvo pH 8 segu¡do de extracc¡ón en acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0 a 10 % de metanol en diclorometano después 100% de metanol) para proporcionar el compuesto del título que tenía las propiedades físicas siguientes (38 mg).
CL/EM tR 2,78 minutos; MS (ES+) m /z 473 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz, metanol- d4) 89,36 (s, 1H), 8,56 (s, 2H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,70 -7,66 (m, 1H), 7,31 (a, s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 3,49 -3,40 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,68 -2,58 (m, 1H), 2,51 -2,42 (m, 1H).
Ejemplo 543: (3S)-3-[5-(2-amino-5-pirimidinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2,3-dihidro-5(1H)-indoliz¡nona
La misma operación que en el Ejemplo 338 ^ Ejemplo 542 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 541 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes.
CL/EM tR 3,42 minutos; MS (ES+) m /z 507 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,92 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,49 (s, 2H), 7,85-7,78 (m, 3H), 6,94 (s, 2H), 5,99 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,54 (dd, 1H), 3,31 -3,24 (m, 1H), 2,98 (ddd, 1H), 2,53 -2,51 (m, 1H), 2,23 -2,15 (m, 1H).
Ejemplo 544: 1-(5-hidrox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)etan-1-ona
A una solución de tetrahidrofurano (15 ml) enfriada (0 °C) de 5-hidroxipiridin-2-carbonitrilo (0,92 g) se le añadió una solución 1,4 M de bromuro de metil magnesio en una mezcla 3:1 de tolueno y tetrahidrofurano (16,5 ml) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó 16 horas. En esta coyuntura, se añadió una solución 1,4 M de bromuro de metil magnesio en una mezcla 3:1 de tolueno y tetrahidrofurano (8,25 ml) y la mezcla de reacción se agitó otras 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción enfriada (0 °C), se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml) seguido de ácido sulfúrico concentrado (1,85 ml). A esta mezcla, se le añadió una solución 4 M de hidróxido sódico hasta que se alcanzó pH 5, después de lo cual la mezcla se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (1 g).
CL/EM tR 0,96 minutos; EM (ES+) m /z 138 (M+H)a.
Ejemplo 545: ácido fórmico -(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-3-[5-(5-hidroxi-2-piridinil)-1H-imidazol-2-il1-2,3-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona (2:1)
La misma operación como en el Ejemplo 204 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 544 para dar el compuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100 % (ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0,1 %)] como la sal del ácido fórmico que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 2,88 minutos; EM (ES+) m /z 473 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, m e tano l^) 89,36 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,70 -7,64 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,81 (dd, 1H), 3,49 -3,40 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,68 -2,58 (m, 1H), 2,54 -2,47 (m, 1H).
Ejemplo 546: (3S)-3-[4-cloro-5-(5-h¡drox¡-2-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2,3-d¡h¡dro-5( 1H)-indoliz¡nona
El compuesto preparado en el Ejemplo 545 (19 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (6,8 mg).
CL/EM tR 4,12 minutos; EM (ES+) m /z 507 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, m e tano l^) 89,36 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,77 -7,70 (m, 2H), 7,70 -7,65 (m, 1H), 7,27 (dd, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 3,46 -3,34 (m, 1H), 3,09 (ddd, 1H), 2,62 (cd, 1H), 2,50 -2,39 (m, 1H).
Ejemplo 547: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-[5-(6-fluoro-3-p¡r¡din¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-23-d¡h¡dro-5(1H)-indolizinona
La misma operación como en el Ejemplo 204 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir de 1-(6-fluoropiridin-3-il)etan-1-ona [patente WO2006/0823921 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. CL/EM tR 3,39 minutos; EM (ES+) m /z 475 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,29 (s a, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,25-8,19 (m, 1H), 7,82 -7,76 (m, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 5,97 (s a, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,63 (dd, 1H), 3,42 -3,35 (m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,55-2,51 (m, 1H), 2,37 -2,30 (m, 1H).
Ejemplo 548: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-[5-(6-oxo-1.6-d¡h¡dro-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-indoliz¡nona
A una suspensión de 1,2-dimetoxietano (3 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 547 (80 mg) se le añadió ácido clorhídrico 3 M y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas 30 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (12 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron y el residuo se trituró en diclorometano (3 ml), el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (61 mg).
CL/EM tR 2,73 minutos; EM (ES+ ) m /z 473 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d^ 8 9,37 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,78 -7,71 (m, 3H), 7,71 -7,67 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,76 (dd, 1H), 3,47 -3,38 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,68 -2,59 (m, 1H), 2,48 -2.41 (m, 1H).
Ejemplo 549: (3S)-3-[4-cloro-5-(6-oxo-1,6-dihidro-3-piridinil-1H-imidazol-2-il1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2,3-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
El compuesto preparado en el Ejemplo 548 (49 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (15 mg).
CL/EM tR 3,35 minutos; EM (ES+ ) m /z 507 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,36 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,79 -7,71 (m, 3H), 7,71 -7,66 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,68 (dd, 1H), 3,48 -3,40 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,70 -2,58 (m, 1H), 2,42 -2,34 (m, 1H).
Ejemplo 550: 1-[6-(metilamino)piridin-3-il1etan-1-ona
Una suspensión de 1-(6-cloropiridin-3-il)etanona (0,30 g) en una solución al 40% en peso de metilamina en agua (4,5 ml) se calentó a 145 °C durante 50 minutos por irradiación con microondas. En enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 0 - 70 % en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,19 g).
RMN 1 H (500 MHz, CDCla ) 88,73 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 3,01 (d, 3H), 2,51 (s, 3H).
Ejemplo 551: dibromhidrato de 2-bromo-1-[6-(metilamino)piridin-3-il1etan-1-ona
El compuesto preparado en el Ejemplo 550 (0,17 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 204 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,20 g).
CL/EM tR 0,89 minuto; EM (ES+ ) m /z 229 y 231 (M+H)a .
Ejemplo 552: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-3-(5-[6-(metilamino)-3-piridinil1-1H-imidazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indoliz¡nona
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 551 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 2,73 minutos; EM (ES+ ) m /z 486 (M+H), 244 (M/2+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,35 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,72 (s, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,17 (s a, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 3,49 -3,39 (m, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,68 -2,58 (m, 1H), 2,50 -2.42 (m, 1H).
Ejemplo 553: N-(5-acetil-6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000207_0001
La misma operación como en el Ejemplo 90 ^ Ejemplo 228 se realizó a partir de 2-amino-6-fluoro-5-yodopiridina [J. Org. Chem. 71(8), 2922 (2006)1 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 2,01 minuto; EM (ES+) m /z 199 (M-t-Bu+H)a.
Ejemplo 554: N-(5-acet¡l-6-fluorop¡rid¡n-2-¡l)-N-met¡lcarbamato de terc-butilo
A una suspensión de N,N-dimetilformamida (2 ml) de hidruro sódico (46 mg, dispersión al 60 % en aceite mineral) se le añadió una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 553 (314 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. En esta coyuntura, se añadió yodometano (72 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (10 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y solución salina saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0 - 40 % en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (146 mg).
CL/EM tR 2,24 minuto; EM (ES+ ) m /z 213 (M+H)a .
Ejemplo 555: (3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-3-(5-r2-fluoro-6-(metilamino)-3-piridinil1-1H-imidazol-2-il}-2.3-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La misma operación como en el Ejemplo 204 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 554 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 3.13 minutos; EM (ES+ ) m /z 504 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, CDCla ) 810.72 (s a. 1H). 8.53 (s. 1H). 8.26 (dd. 1H). 7.64 -7.60 (m. 1H). 7.56 -7.53 (m. 1H). 7.51 (d. 1H). 6.35 (s. 1H). 6.30 (dd. 1H). 5.83 (d. 1H). 5.65 (s. 1H). 4.62 -4.53 (m. 1H). 3.50 -3.23 (m. 2H). 2.99 (dd. 1H).
2.94 (s. 3H). 2.52 -2.40 (m. 1H).
Ejemplo 556: (3S)-3-(5-r2-cloro-6-(metilamino)-3-piridinil1-1H-imidazol-2-il}-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2.3-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La misma operación como en el Ejemplo 550 ^ Ejemplo 90 ^ Ejemplo 204 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir de 2.6-dicloro-3-yodopiridina para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. CL/EM tR 3.20 minutos; EM (ES+ ) m /z 520 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz. metanol-d4 ) 89.35 (s. 1H). 7.82 -7.71 (m. 3H). 7.71 -7.66 (m. 1H). 7.30 (s a. 1H). 6.48 (d. 1H).
6.14 (s. 1H). 6.08 (s. 1H). 5.79 (dd. 1H). 3.48 -3.39 (m. 1H). 3.10 (ddd. 1H). 2.87 (s. 3H). 2.67 -2.57 (m. 1H). 2.53 -2.46 (m. 1H).
Ejemplo 557: (3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-3-(5-r6-(dimetilamino)-3-piridinil1-1H-imidazo l-2-il}-2.3-dihidro-5(1H)-indoliz¡nona
La misma operación como en el Ejemplo 550 ^ Ejemplo 204 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir de 1-(6-cloropiridin-3-il)etan-1-ona para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 550 en la operación. se usó una solución al 40 % en peso de dimetilamina en agua).
CL/EM tR 2.89 minutos; EM (ES+ ) m /z 500 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz. metanol-d4 ) 89.36 (s. 1H). 8.34 (s a. 1H). 7.80 (s a. 1H). 7.76 -7.71 (m. 2H). 7.70 -7.66 (m. 1H).
7.22 (s a. 1H). 6.70 (d. 1H). 6.13 (s. 1H). 6.09 (s. 1H). 5.77 (dd. 1H). 3.49 -3.39 (m. 1H). 3.14 -3.10 (m. 1H). 3.09 (s. 6 H). 2.68 -2.59 (m. 1H). 2.55-2.41 (m. 1H).
Ejemplo 558: (3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-3-(5-r6-(etilamino)-3-piridinil1-1H-imidazo 1-2-il}-2.3-dihidro-5(1H)-indoliz¡nona
La misma operación como en el Ejemplo 550 ^ Ejemplo 204 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir de 1-(6-cloropiridin-3-il)etan-1-ona para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 550 en la operación. se usó una solución al 70 % en peso de etilamina en agua). CL/EM tR 2.78 minutos; EM (ES+ ) m /z 500 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz. metanol-d4 ) 89.38 (s. 1H). 8.24 (d. 1H). 7.77 -7.68 (m. 4H). 7.18 (s a. 1H). 6.57 (d. 1H). 6.14 (s.
1H). 6.11 (s. 1H). 5.78 (dd. 1H). 3.35-3.31 (m. 2H). 3.50 -3.41 (m. 1H). 3.12 (ddd. 1H). 2.65 (ddd. 1H). 2.51 -2.44 (m.
1H). 1.25 (t. 3H).
Ejemplo 559: 1-(6-r(2-metoxietil)amino1piridin-3-il}etan-1-ona
A una solución de propan-2-ol (7 ml) de 1-(6-cloropiridin-3-il)etanona (0.70 g) se le añadió 2-metoxietilamina (1.57 ml) y la mezcla se calentó a 180 °C durante 50 minutos por irradiación con microondas. En enfriamiento a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 0 - 80% en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0.55 g).
CL/EM tR 0.80 minuto; EM (ES+ ) m /z 195 (M+H)a .
Ejemplo 560: dibromhidrato de 2-bromo-1-(6-r(2-metoxietil)amino1piridin-3-il}etan-1-ona
El compuesto preparado en el Ejemplo 559 (0.30 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 204 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0.67 g).
CL/EM tR 1.25 minuto; EM (ES+ ) m /z 273 y 275 (M+H)a .
Ejemplo 561: (3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-3-(5-(6-r(2-metoxietil)amino1-3-piridinil}-1H-imidazol-2-il)-2.3-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La misma operación que en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 560 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes.
CL/EM tR 3,06 minutos; MS (ES+ ) m /z 530 (M+H), 265,5 (M/2+H) b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d^ 8 9,36 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,75-7,70 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 3,60 -3,55 (m, 2H), 3,51 -3,46 (m, 2H), 3,46 -3,39 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,10 (ddd, 1H), 2,69 -2,58 (m, 1H), 2,50 -2,42 (m, 1H).
Ejemplo 562: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-3-(5-(6-[(2-etoxietil)amino1-3-piridinil}-1H-imidazol-2-il)-2,3-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La misma operación que en el Ejemplo 559 ^ Ejemplo 204 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir de 1-(6-cloropiridin-3-il)etan-1-ona para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 559 en la operación, se usó 2-etoxietilamina).
CL/EM tR 2,90 minutos; MS (ES+ ) m /z 544 (M+H), 272.5 (M/2+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,36 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,75-7,71 (m, 3H), 7,69 -7,65 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 3,62 (t, 1H), 3,55 (q, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,46 -3,39 (m, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 2,68 -2,58 (m, 1H), 2,49 -2,42 (m, 1H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo 563: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-3-(5-(6-[(3-metoxipropil)amino1-3-piridinil}-1H-imidazol-2-il)-2,3-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La misma operación que en el Ejemplo 559 ^ Ejemplo 204 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir de 1-(6-cloropiridin-3-il)etan-1-ona para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 559 en la operación, se usó 3-metoxipropilamina).
CL/EM 2,85 minutos; MS (ES+ ) m /z 544 (M+H) b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-dp 89,36 (s, 1H), 8,22 (a, s, 1H), 7,76 -7,66 (m, 4H), 7,16 (a, s, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 3,51 (t, 2H), 3,42 -3,46 (m, 1H), 3,37 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,10 (ddd, 1H), 2,68 -2,58 (m, 1H), 2,52 -2,41 (m, 1H), 1,87 (quintuplete, 2H).
Ejemplo 564: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-3-(5-(6-[(3-hidroxi-3-metilbutil)amino1-3-piridinil}-1Himidazol-2-¡l)-23-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La misma operación que en el Ejemplo 559 ^ Ejemplo 204 ^E jem plo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir de 1-(6-cloropiridin-3-il)etan-1-ona para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 559 en la operación, se usó 4-amino-2-metilbutan-2-ol).
CL/EM tR 2,85 minutos; MS (ES+ ) m /z 558 (M+H), 279,5 (M/2+H) b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,36 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,76 -7,70 (m, 3H), 7,70 -7,66 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 3,49 -3,42 (m, 1H), 3,41 -3,37 (m, 2H), 3,10 (ddd, 1H), 2,68 -2,58 (m, 1H), 2,50 -2,42 (m, 1H), 1,83 -1,77 (m, 2H), 1,26 (s, 6 H).
Ejemplo 565: 1-(6-[(1,3-oxazol-2-ilmetil)amino1piridin-3-il}etan-1-ona
A una solución de propan-2-ol (10 ml) de 1-(6-fluoropiridin-3-il)etanona [patente WO2006/0823921 (0,50 g) se le añadieron clorhidrato de 1-(1,3-oxazol-2-il)metilamina (0,73 g) y N,N-diisopropiletilamina (1,25 ml) y la mezcla se calentó a 110 °C durante 30 minutos por irradiación con microondas. En enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 0 -100% en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,22 g).
CL/EM tR 1,04 minuto; EM (ES+ ) m /z 218 (M+H)a .
Ejemplo 566: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-3-(5-(6-[(1,3-oxazol-2-ilmetil)amino1-3-piridinil}-1H-imidazol-2-il)-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La misma operación como en el Ejemplo 204 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 565 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 2,83 minutos; EM (ES+ ) m /z 553 (M+H), 277 (M/2+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,35 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 -7,71 (m, 3H), 7,69-7,66 (m, 1H), 7,17 (s a, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,76 (dd, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,48 -3,39 (m, 1H), 3,09 (ddd, 1H), 2,67 -2,58 (m, 1H), 2,49 -2,42 (m, 1H).
-Ejemplo 567(1) y 567(2): 3-([5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil)-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil1amino}-N,N-dimetilpropanamida y 3-([5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil1amino}propanamida
La misma operación que en el Ejemplo 565 ^ Ejemplo 55 ^ Ejemplo 250 ^ Ejemplo 204 ^ Ejemplo 51 -> Ejemplo 52 se realizó a partir de -(6-fluoropiridin-3-ilo)etan-1-ona [patente WO2006/0823921] para dar los compuestos del título en una relación 1:1 que tenían las propiedades físicas siguientes (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 565 en la operación, se usó terc-butil éster de clorhidrato de p-alanina. En la etapa correspondiente al Ejemplo 250 en la operación, se usó diclorhidrato de metilamina).
Ejemplo 567(1):
CL/EM tR 2,82 minutos; MS (ES+ ) m /z 571 (M+H), 286 (M/2+H) b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d^ 89,36 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,73 (d, 4H), 7,17 (a, s, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,48 -3,40 (m, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,69 (t, 2H), 2,66 -2,60 (m, 1H), 2,50 -2,42 (m, 1H).
Ejemplo 567(2):
CL/EM tR 2,67 minutos; MS (ES+ ) m /z 543 (M+H), 272 (M/2+H) b
RMN 1 H (500 MHz, m e tano l^) 89,36 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,77 -7,65 (m, 4H), 7,17 (a, s, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 3,59 (t, 2H), 3,50 -3,39 (m, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 2,66 -2,58 (m, 1H), 2,52 (t, 2H), 2,49 -2,41 (m, 1H).
Ejemplo 568: ácido trifluoroacético -ácido 4-[(5-acet¡lp¡rid¡n-2-¡l)am¡no1butano¡co (1:1)
La misma operación como en el Ejemplo 565 ^ Ejemplo 40 se realizó a partir de 1-(6-fluoropiridin-3-il)etan-1-ona [patente WO2006/0823921 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 565 en la operación, se usó 4-aminobutanoato de terc-butilo).
CL/EM tR 0,63 minutos; EM (ES+ ) m /z 223 (M+H)a .
Ejemplo 569: 1-(5-acet¡lp¡rid¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
El compuesto preparado en el Ejemplo 568 (360 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 250 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (65 mg).
CL/EM tR 1,40 minuto; EM (ES+ ) m /z 205 (M+H)a .
Ejemplo 570: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-3-(5-[6-(2-oxo-1-pirrolidinil)-3-piridinil1-1H-imidazol-2-il}-23-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La misma operación que en el Ejemplo 204 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 569 para dar el compuesto del título que tenía las propiedades físicas siguientes.
CL/EM tR 3,21 minutos; MS (ES+ ) m /z 540 (M+H), 562 (M+Na), 270,5 (M/2+H) b
RMN 1 H (500 MHz, CDCla ) 88,65 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,29 -7,24 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,89 (d, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,53 -3,44 (m, 1H), 3,25-3,17 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H), 2,67 (t, 2H), 2,60 -2,51 (m, 1H), 2,15 (quintuplete, 2H).
Ejemplo 571 (1) a Ejemplo 571 (3)
Los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir de los compuestos preparados en los Ejemplos 552, 557 usando el método como se detalla en el Ejemplo 44.
Ejemplo 571 (1): (3S)-3-(4-cloro-5-[6-(metilamino)-3-piridinil1-1H-imidazol-2-il}-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-23-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
CL/EM tR 3,03 minutos; EM (ES+ ) m /z 520 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,35 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,76 -7,71 (m, 3H), 7,70 -7,66 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,69 (dd, 2H), 3,49 -3,38 (m, 1H), 3,09 (ddd, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,68 -2,58 (m, 1H), 2,42 -2,34 (m, 1H).
Ejemplo 571 (2): (3S)-3-(4-cloro-5-[6-(dimetilamino)-3-piridinil1-1H-imidazol-2-il}-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-23-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
CL/EM tR 3,21 minutos; EM (ES+ ) m /z 534 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,38 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,78 -7,73 (m, 2H), 7,72 -7,68 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,72 (dd, 1H), 3,51 -3,42 (m, 1H), 3,16 -3,08 (m, 7 H), 2,65 (cd, 1H), 2,44 -2,36 (m, 1H).
Ejemplo 571 (3): (3S)-3-(4-cloro-5-(6-[(2-metoxietil)amino1-3-piridinil}-1H-imidazol-2-il)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
CL/EM tR 3,21 minutos; MS (ES+) m /z 564 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,36 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,75-7,70 (m, 3H), 7,70 -7,66 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,69 (dd, 1H), 3,58 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,48 -3,40 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,10 (ddd, 1H), 2,68 -2,59 (m, 1H), 2,42 -2,34 (m, 1H).
Ejemplo 572 (1) a Ejemplo 572 (7)
Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir de los compuestos preparados en los Ejemplos 558, 562, 563, 564, 566, 567(1) y 570 usando el método como se detalla en el Ejemplo 338.
Ejemplo 572 (1): (3S)-3-(4-cloro-5-r6-(etilamino)-3-piridinil1-1H-imidazol-2-il}-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2,3-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
CL/EM í r 3,04 minutos; EM (ES+) m /z 534 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,36 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,79 -7,64 (m, 4H), 6,57 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,70 (dd, 1H), 3,48 -3,39 (m, 1H), 3,35-3,31 (m, 2H), 3,09 (ddd, 1H), 2,57 -2,68 (m, 1H), 2,41 -2,33 (m, 1H), 1,24 (t, 3H).
Ejemplo 572 (2): (3S)-3-(4-cloro-5-(6-r(2-etoxietil)amino1-3-piridinil}-1H-imidazol-2-il)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
CL/EM tR 3,16 minutos; MS (ES+) m /z 578 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol- d4) 89,36 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,75-7,71 (m, 3H), 7,70 -7,67 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,69 (d"d, 1H), 3,63 (t, 2H), 3,55 (q, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,48 -3,39 (m, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 2,68 -2.58 (m, 1H), 2,42 -2,34 (m, 1H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo 572 (3): (3S)-3-(4-cloro-5-(6-r(3-metoxipropil)amino1-3-piridinil}-1H-imidazol-2-il)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
CL/EM tR 2,20 minutos; MS (ES+) m /z 578 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,36 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,74 -7,70 (m, 2H), 7,70 -7,66 (m, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,70 (dd, 1H), 3,50 (t, 2H), 3,48 -3,40 (m, 1H), 3,38 (t, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,09 (ddd, 1H), 2,67 -2.58 (m, 1H), 2,40 -2,33 (m, 1H), 1,87 (quintuplete, 2H).
Ejemplo 572(4): (3S)-3-(4-cloro-5-(6-r(3-hidroxi-3-metilbutil)amino1-3-piridinil}-1H-imidazol-2-il)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
CL/EM tR 3,05 minutos; MS (ES+) m /z 592 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz, metanol- d4) 89,36 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,75-7,71 (m, 3H), 7,70 -7,67 (m, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,69 (dd, 1H), 3,48 - 3,39 (m, 3H), 3,10 (ddd, 1H), 2,68 -2,58 (m, 1H), 2,42 -2,34 (m, 1H), 1,83 -1,78 (m, 2H), 1,27 (s, 6 H).
Ejemplo 572 (5): (3S)-3-(4-cloro-5-(6-r(1,3-oxazol-2-ilmetil)amino1-3-piridinil}-1H-imidazol-2-il)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2.3-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
CL/EM í r 3,33 minutos; EM (ES+) m /z 587 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, m e tano l^) 89,40 -9,34 (m, 1H), 8,27 (s a, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 -7,71 (m, 3H), 7,70 -7,66 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,72 -6,67 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,69 (dd, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,47 -3,39 (m, 1H), 3,13 -3,05 (m, 1H), 2,68 -2,58 (m, 1H), 2,41 -2,34 (m, 1H).
Ejemplo 572 (6): 3-(r5-(4-cloro-2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil)-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil1amino}-N,N-dimetilpropanamida
CL/EM tR 3,06 minutos; MS (ES+) m /z 605 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz, m e tano l^) 89,37 (s, 1H), 8,28 (a, s, 1H), 7,76 -7,66 (m, 4H), 6,62 -6,57 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,70 (dd, 1H), 3,65-3,60 (m, 2H), 3,48 -3,39 (m, 1H), 3,13 -3,06 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,67 -2,58 (m, 1H), 2,42 -2,34 (m, 1H).
Ejemplo 572 (7): ácido fórmico -(3S)-3-(4-cloro-5-r6-(2-oxo-1-pirrolidinil)-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il}-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona (1:1)
CL/EM tR 3,99 minutos; MS (ES+) m /z 574 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz, m e tano l^) 89,37 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,70 -7,67 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,72 (dd, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,50 -3,40 (m, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,68 (t, 2H), 2,66 -2,61 (m, 1H), 2,43 -2,36 (m, 1H), 2,17 (quintuplete, 2H).
Ejemplo 573: (3S)-3-[5-(2-am¡no-1.3-th¡azol-5-¡l)-4-cloro-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
El compuesto preparado en el Ejemplo 235 (67 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (1.8 mg).
CL/EM tR 3.18 m¡nutos; MS (ES+) m /z 512 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.37 (s. 1H). 7.77 -7.71 (m, 2H). 7.71 -7.66 (m, 1H). 7.22 (s. 1H). 6.13 (s. 1H). 6.08 (s. 1H). 5.65 (dd. 1H). 3.41 (td. 1H). 3.09 (ddd. 1H). 2.70 -2.56 (m. 1H). 2.39 -2.30 (m. 1H).
Ejemplo 574: (3S)-3-[5-(2-am¡no-4-cloro-1.3-th¡azol-5-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La m¡sma operac¡ón que en el Ejemplo 201 ^ Ejemplo 203 ^ Ejemplo 204 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se real¡zó a part¡r de ác¡do 2-{[(terc-butox¡)carbon¡l1am¡no}-4-cloro-1.3-t¡azol-5-carboxíl¡co [B¡oorg. Med. Chem.. 12(23). 6171 (2004)1 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 203 en la operac¡ón. se usó bromuro de met¡l magnes¡o.
En la etapa correspondente al Ejemplo 204 en la operac¡ón. tamb¡én se cons¡gue la el¡m¡nac¡ón del grupo tercbutox¡carbon¡lo).
CL/EM tR 3.38 m¡nutos; MS (ES+) m /z 512 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.35 (s. 1H). 7.77 -7.71 (m. 2H). 7.70 -7.65 (m. 1H). 7.37 (a. s. 1H). 6.14 (s. 1H).
6.06 (s. 1H). 5.74 (d. 1H). 3.47 -3.36 (m. 1H). 3.14 -3.02 (m. 1H). 2.68 -2.54 (m. 1H). 2.52 -2.41 (m. 1H).
Ejemplo 575: N-[4-(4-cloro-2-1(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-p¡r¡d¡n¡l1acetam¡da
El compuesto preparado en el Ejemplo 190(2) (50 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (14 mg).
CL/EM tR 3.49 m¡nutos; EM (ES+) m /z 548 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 8 9.37 (s. 1H). 8.52 (s a ap.. 1H). 8.32 (d. 1H). 7.78 -7.72 (m. 2H). 7.70 -7.66 (m.
1H). 7.43 (d. 1H). 6.14 (s. 1H). 6.10 (s. 1H). 5.74 (dd. 1H). 3.51 -3.38 (m. 1H). 3.19 -3.07 (m. 1H). 2.74 -2.62 (m. 1H).
2.44 -2.35 (m. 1H). 2.20 (s. 3H).
Ejemplo 576: [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de met¡lo
El compuesto preparado en el Ejemplo 190(1) (67 mg) se trató con cloroform¡ato de met¡lo s¡gu¡endo el método del Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (40 mg).
CL/EM tR 3.13 m¡nutos; EM (ES+) m /z 530 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 89.97 (s a. 1H). 9.69 (s. 1H). 8.14 -8.02 (m. 2H). 7.83 -7.70 (m. 3H). 7.58 (s a. 1H).
7.29 (d. 1H). 5.98 (s. 1H). 5.92 (s. 1H). 5.61 (d. 1H). 3.67 (s. 3H). 3.35 (osc. m. 1H). 2.98 (dd. 1H). 2.50 (osc. m. 1H).
2.33 -2.22 (m. 1H).
Ejemplos 577 (1). 577 (2) y 577 (3): (3S)-3-[5-(2-am¡no-3-cloro-4-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona.______ (3S)-3-[5-(2-am¡no-5-cloro-4-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona y (3S)-3-[5-(2-am¡no-5-cloro-4-p¡r¡d¡n¡l)-4-cloro-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1 -¡l)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
El compuesto preparado en el Ejemplo 190(1) (97 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar los productos del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
Ejemplo 577 (1): 9.7 mg
CL/EM tR 2.97 m¡nutos; EM (ES+) m /z 506 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 89.68 (s. 1H). 7.82 -7.74 (m. 4H). 7.70 (s. 1H). 7.16 (d. 1H). 6.00 (s. 2H). 5.94 (s. 1H).
5.92 (s. 1H). 5.63 (dd. 1H). 3.65-3.07 (osc. m. 1H). 2.92 -2.92 (m. 1H). 2.94 (dd. 1H). 2.48 -2.39 (m. 1H). 2.29 -2.20 (m. 1H).
Ejemplo 577 (2): 12.6 mg
CL/EM tR 3.01 m¡nutos; EM (ES+) m /z 506 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 89.70 (s. 1H). 7.88 (s. 1H). 7.82 -7.79 (m. 2H). 7.79 -7.76 (m. 1H). 7.74 (s. 1H). 7.05 (s. 1H). 6.04 (s. 2H). 5.98 (s. 1H). 5.96 (s. 1H). 5.65 (dd. 1H). 3.52 -3.18 (osc. m. 1H). 3.05-2.95 (m. 1H). 2.58 -2.43 (osc. m. 1H). 2.35-2.27 (m. 1H).
Ejemplo 577 (3): 8.6 mg
CL/EM tR 3 ,40 minutos; EM (ES+) m /z 540 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 89,67 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,84 -7,73 (m, 3H), 7,23 (s a, 1H), 6,44 (s a, 2H), 5,96 (s, 2H), 5,67 (dd, 1H), 3,49 -3,19 (osc. m, 1H), 2,97 (dd, 1H), 2,57 -2,43 (osc. m, 1H), 2,39 -2,25 (m, 1H).
Ejemplo 578 (1) y 578 (2): N-(4-(2-r(3S)-7-r5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro¡ndol¡z¡n-3-¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l}p¡r¡din-2-¡l)carbamato de terc-butilo y N-r(terc-butoxi)carbon¡l1-N-(4-(2-r(3S)-7-r5- cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3-¡l1-1H-¡m¡dazol-5-¡l}p¡r¡din-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo
A una solución de terc-butanol (1,3 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 190(1) (123 mg) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (250 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas, después a 50 °C durante un adicional de 3 horas. A la mezcla de reacción ambiental, se le añadió una solución concentrada de amoniaco (0,15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y después a 50 °C durante una hora adicional. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (metanol del 0 -15 % en acetato de etilo) para dar los productos del título en una relación 4:1.
Ejemplo 578 (1):
CL/EM tR 1,69 minutos; EM (ES+) m /z 572 (M+H)a.
Ejemplo 578 (2):
CL/EM tR 2,10 minutos; EM (ES+) m /z 672 (M+H)a.
Ejemplo 579: (3S)-3-r5-(2-am¡no-4-p¡r¡d¡n¡l)-4-cloro-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-indoliz¡nona
La misma operación como en el Ejemplo 44 ^ Ejemplo 206 se realizó a partir de la relación 4:1 de compuestos preparados en el Ejemplo 578 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 3,04 minutos; EM (ES+) m /z 506 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 13,09 (s a, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,85-7,76 (m, 3H), 6,85-6,75 (m, 2H), 6,06 (s a, 2H), 5,99 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,57 (dd, 1H), 3,29 -3,21 (m, 1H), 3,04 -2,93 (m, 1H), 2,58 -2,52 (obs m, 1H), 2,23 -2,13 (m, 1H).
Ejemplo 580: N-(4-acetilp¡r¡d¡n-2-¡l)-N-met¡lcarbamato de terc-butilo
La misma operación como en el Ejemplo 550 ^ Ejemplo 228 se realizó a partir de 1-(2-cloropirid¡n-4-¡l)etanona para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 2,05 minutos; EM (ES+) m /z 251 (M+H)a.
Ejemplo 581: 2-bromo-1-r2-(metilam¡no)p¡r¡d¡n-4-¡l1etan-1-ona
A una solución de tetrahidrofurano (6 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 580 (161 mg) se le añadió una solución al 33 % en peso de bromuro de hidrógeno en ácido acético (222 pl) seguido de bromo (33 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trituró con una mezcla 1:3 de diclorometano y terc-butil metil éter (20 ml), el precipitado resultante se aisló por filtración para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 0,71 minutos; EM (ES+) m /z 229 (M+H)a.
Ejemplo 582: (3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-(5-r2-(met¡lam¡no)-4-p¡r¡d¡n¡l1-1H-¡m¡dazol-2-¡l}-2,3-dih¡dro-5(1H)-indoliz¡nona
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 581 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 2,93 minutos; EM (ES+) m /z 486 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,36 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,68 (dd, 1H), 7,49 (s a, 1H), 6,84 (ap. d, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 3,43 (td, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,64 (cd, 1H), 2,51 -2,38 (m, 1H).
Ejemplo 583: N-(4-(4-cloro-2-r(3S)-7-r5-cloro-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3,5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3-¡l1-1H-¡m¡dazol-5-il}p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-met¡lcarbamato de prop-2-en-1-ilo
La misma operación como en el Ejemplo 484 ^ Ejemplo 44 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 582 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 484 en la operación, se usó cloroformiato de alilo).
CL/EM tR 2,04 minutos; EM (ES+) m /z 604 (M+H)a.
Ejemplo 584: (3S)-3-(4-cloro-5-[2-(met¡lam¡no)-4-p¡r¡d¡n¡l1-1H-¡m¡dazol-2-il}-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2.3-dih¡dro-5(1H)-¡ndoliz¡nona
A una soluc¡ón de tetrah¡drofurano (1.5 ml) desgas¡f¡cada en n¡trógeno del compuesto preparado en el Ejemplo 583 (93 mg) y ác¡do N,N'-d¡met¡lbarb¡túr¡co (29 mg) se le añad¡ó tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (O) (9 mg) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2.5 horas. A la mezcla de reacc¡ón, se añad¡ó una soluc¡ón saturada de h¡drogenocarbonato sód¡co (30 ml) segu¡do de la extracc¡ón en acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con soluc¡ón sal¡na saturada. se secaron y se concentraron. El res¡duo obten¡do por cromatografía líqu¡da de alto rend¡m¡ento (aceton¡tr¡lo del 5 al 100% en agua) para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (36 mg).
CL/EM tR 3.10 m¡nutos; EM (ES+) m /z 520 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 8 9.37 (s. 1H). 7.96 (dd. 1H). 7.79 -7.63 (m. 3H). 6.91 -6.82 (m. 2H). 6.12 (s. 1H).
6.11 (s. 1H). 5.72 (dd. 1H). 3.53 -3.35 (m. 1H). 3.19 -3.02 (m. 1H). 2.89 (s. 3H). 2.65 (cd. 1H). 2.45-2.29 (m. 1H).
Ejemplo 585: (3S)-3-[5-(3-am¡no-4-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2.3-dih¡dro- 5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 74 se real¡zó a part¡r de 2-bromo-1-(3-n¡trop¡r¡d¡n-4-¡l)etan-1-ona [J. Med. Chem.. 53(2). 787 (2010)1 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 2.95 m¡nutos; EM (ES+) m /z 472 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.35 (s. 1H). 8.00 (s. 1H). 7.78 -7.64 (m. 4H). 7.59 (s. 1H). 7.39 (d. 1H). 6.18 (s.
1H). 6.05 (s. 1H). 5.83 (dd. 1H). 3.48 -3.37 (m. 1H). 3.11 (dd. 1H). 2.65-2.56 (m. 1H). 2.56 -2.47 (m. 1H).
Ejemplo 586: acetato de (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-[5-(2-met¡l-4-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se real¡zó a part¡r de 2-bromo-1-(2-metilp¡r¡d¡n-4-¡l)etan-1-ona [J. Med. Chem.. 53(2). 787 (2010)1 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas. CL/EM tR 2.91 m¡nutos; EM (ES+) m /z 471 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.36 (s. 1H). 8.33 (d. 1H). 7.77 -7.62 (m. 5H). 7.56 (s a. 1H). 6.14 (s. 1H). 6.10 (s.
1H). 5.79 (dd. 1H). 3.51 -3.39 (m. 1H). 3.12 (ddd. 1H). 2.70 -2.59 (m. 1H). 2.55 (s. 3H). 2.52 -2.43 (m. 1H).
Ejemplo 587: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-[5-(2.6-d¡met¡l-4-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 139 ^ Ejemplo 204 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se real¡zó a part¡r de 4-bromo-2.6-d¡met¡lp¡r¡d¡na para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 2.99 m¡nutos; EM (ES+) m /z 485 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.36 (s. 1H). 7.76 -7.71 (m. 2H). 7.70 -7.67 (m. 1H). 7.61 (s a. 1H). 7.40 (s a. 2H).
6.13 (s. 1H). 6.10 (s. 1H). 5.78 (dd. 1H). 3.51 -3.40 (m. 1H). 3.12 (ddd. 1H). 2.65 (cd. 1H). 2.52 -2.43 (osc. m. 1H).
2.50 (s. 6 H).
Ejemplo 588: (3S)-3-[4-cloro-5-(2.6-d¡met¡l-4-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
El compuesto preparado en el Ejemplo 587 (69 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (3 mg).
CL/EM tR 3.13 m¡nutos; EM (ES+) m /z 519 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.37 (s. 1H). 7.76 -7.72 (m. 2H). 7.71 -7.67 (m. 1H). 7.46 (s. 2H). 6.13 (s. 1H). 6.11 (s. 1H). 5.72 (dd. 1H). 3.47 -3.39 (m. 1H). 3.12 (ddd. 1H). 2.71 -2.61 (m. 1H). 2.54 (s. 6 H). 2.42 -2.34 (m. 1H).
Ejemplo 589: d¡bromh¡drato de 1-(6-am¡nop¡r¡d¡n-2-¡l)etan-1-ona
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 187 ^ Ejemplo 188 ^ Ejemplo 189 se real¡zó a part¡r del 6-fluoropir¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
RMN 1H (250 MHz. DMSO-d6) 87.96 (t. 1H). 7.59 (d. 1H). 7.15 (d. 1H). 4.95 (s. 2H). 4.12 (s a. 3H).
Ejemplo 590: N-(6-(2-[(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro¡ndol¡z¡n-3-¡l1-1H-¡m¡dazol-5-¡l}p¡r¡din-2-¡l)carbamato de prop-2-en-1-¡lo
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 484 ^ Ejemplo 52 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 589 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 484 en la operación. se usó cloroformiato de alilo. Adicionalmente. en la misma etapa de operación. la etapa que emplea metanol y solución concentrada de amoniaco se omitió y el producto bruto se extrajo en acetato de etilo a partir de agua).
CL/EM tR 1,73 minutos; EM (ES+) m /z 556 (M+H)a.
Ejemplo 591: (3S)-3-[5-(6-amino-2-pindinil)-1H-imidazol-2-il1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2.3-dihidro-5(1H)-indolizinona
El compuesto preparado en el Ejemplo 590 (75 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 584 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (11.5 mg).
CL/EM tR 2.83 minutos; EM (ES+) m /z 472 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.36 (s. 1H). 7.76 -7.70 (m. 2H). 7.70 -7.65 (m. 1H). 7.51 -7.36 (m. 2H). 7.01 (s a.
1H). 6.44 (d. 1H). 6.14 (s. 1H). 6.08 (s. 1H). 5.81 (dd. 1H). 3.49 -3.37 (m. 1H). 3.10 (ddd. 1H). 2.68 -2.57 (m. 1H).
2.55-2.46 (m. 1H).
Ejemplo 592: (3S)-3-[5-(6-amino-2-pindinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2.3-dihidro-5(1H)-indoliz¡nona
La misma operación como en el Ejemplo 338 ^ Ejemplo 584 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 590 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 3.19 minutos; EM (ES+) m /z 506 (M+H)b RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.36 (s. 1H). 7.75-7.70 (m. 2H).
7.70 -7.65 (m. 1H). 7.47 (t. 1H). 7.25 (d. 1H). 6.46 (d. 1H). 6.16 (s. 1H). 6.08 (s. 1H). 5.80 (dd. 1H). 3.39 (td. 1H). 3.09 (ddd. 1H). 2.67 -2.56 (m. 1H). 2.53 -2.44 (m. 1H).
Ejemplo 593: ácido fórmico -(3S)-3-[5-(6-amino-3-pindinil)-4-fluoro-1H-imidazol-2-il1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2.3-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona (1:1)
La misma operación como en el Ejemplo 484 ^ Ejemplo 364 ^ Ejemplo 584 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 194 para dar el compuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100 % (ácido fórmico al 0.1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0.1 %)1 como la sal del ácido fórmico que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 484 en la operación. se usó cloroformiato de alilo).
CL/EM tR 2.93 minutos; EM (ES+) m /z 490 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.38 (s. 1H). 8.19 (s a. 1H). 8.09 (s a. 1H). 7.78 -7.67 (m. 4H). 6.73 (d. 1H). 6.13 (s.
1H). 6.11 (s. 1H). 5.68 (dd. 1H). 3.45 (td. 1H). 3.12 (ddd. 1H). 2.70 -2.59 (m. 1H). 2.43 -2.34 (m. 1H).
Ejemplo 594: [6-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-( 1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-indolizinilM-fluoro-1H-¡midazol-5-¡l)-3-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de 2-metoxietilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 531 (200 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 364 para dar el producto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (10.5 mg).
CL/EM tR 3.95 minutos; EM (ES+) m /z 592 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 8 9.35 (s. 1H). 8.58 (s. 1H). 7.93 (d. 1H). 7.75-7.70 (m. 2H). 7.67 (d. 1H). 7.49 (d.
1H). 6.15 (s. 1H). 6.07 (s. 1H). 5.75 (d. 1H). 4.31 -4.27 (m. 2H). 3.68 -3.63 (m. 2H). 3.45-3.35 (m. 1H). 3.39 (s. 3H).
3.09 (ddd. 1H). 2.61 (cd. 1H). 2.45-2.38 (m. 1H).
Ejemplo 595: (3R)-7-[5-cloro-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡droindol¡z¡n-3-carbox¡lato de etilo
La misma operación como en el Ejemplo 1 ^ Ejemplo 2 ^ Ejemplo 3 ^ Ejemplo 4 ^ Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 9 a realizó a partir del 5-oxo-D-prolinato de etilo para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 3.70 minutos; EM (ES+) m /z 793 (2M+Na). 771 (2M+H). 408 (M+Na). 386 (M+H). 358 (M-N2+H)b
Ejemplo 596: ácido (3R)-7-[5-cloro-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡droindol¡z¡n-3-carboxíl¡co
A una solución de 1.4-dioxano (3.8 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 595 (1.28 g) se le añadió ácido clorhídrico 2 M (6.4 ml) y la reacción se agitó a 70 °C durante 2 horas. Una segunda alícuota de ácido clorhídrico 2 M (6.4 ml) se añadió y la mezcla se agitó a la misma temperatura un adicional de 2 horas. Una tercera alícuota de ácido clorhídrico 2 M (6.4 ml) se añadió y la reacción se agitó a 70 °C durante un adicional de 2 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción. se le añadió sulfato de amonio (13.1 g) y la suspensión resultante se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada. se secaron y se concentraron. El residuo se trituró con una 1:1 de acetato de etilo y heptano para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (1.15 g).
CL/EM tR 3.19 minutos; EM (ES+) m /z 737 (2M+Na). 715 (2M+H). 380 (M+Na). 358 (M+H). 330 (M-N2+H)b.
Ejemplo 597: (3R)-3-[5-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fen¡l1-23-d¡h¡dro-5(1H)-indolizinona
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 596 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193)
CL/EM tR 2,68 minutos; EM (ES+ ) m /z 472 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d^ 89,36 (s, 1H), 8,20 (s a ap., 1H), 7,79 -7,70 (m, 3H), 7,67 (d, 1H), 7,18 (s a, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 3,44 (td, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 2,63 (cd, 1H), 2,46 (s a ap., 1H).
Ejemplo 598: ácido fórmico -(3R)-3-[5-(6-amino-3-piridinil-4-cloro-1H-imidazol-2-il1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-23-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona (1:1)
El compuesto preparado en el Ejemplo 597 (250 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100 % (ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0,1 %)] como la sal del ácido fórmico que tenía las siguientes propiedades físicas (86 mg).
CL/EM tR 2,94 minutos; EM (ES+ ) m /z 506 y 508 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,38 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,17 (s a, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,79 -7,73 (m, 2H), 7,72 -7,69 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,71 (dd, 1H), 3,46 (td, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,65 (cd, 1H), 2,44 -2,36 (m, 1H).
Ejemplo 599: 2-[difen¡lmet¡l¡den)am¡no1acetato de prop-2-en-1-ilo
A una solución de diclorometano (16 ml) de éster alílico de glicina [J. Org. Chem., 66(15), 5241 (2001)] (5,05 g) se le añadió benzofenona imina (5,6 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió diclorometano (25 ml) y la suspensión se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró hasta la mitad del volumen original y se añadió terc-butil metil éter. La suspensión se filtró una vez más a través de Celite® y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (8,56 g).
RMN 1 H (500 MHz, CDCla ) 87,71 -7,64 (m, 2H), 7,53 -7,45 (m, 3H), 7,44 -7,39 (m, 1H), 7,35 (ap. t, 2H), 7,19 (dd, 2H), 6,00 -5,87 (m, 1H), 5,37 -5,29 (m, 1H), 5,25 (dd, 1H), 4,66 (d, 2H), 4,25 (s, 2H).
Ejemplo 600: clorhidrato de 2-amino-3-oxo-3-fen¡lpropanoato de prop-2-en-1-ilo
A una solución de tetrahidrofurano (7,2 ml) enfriada (-78 °C) del compuesto preparado en el Ejemplo 599 (1,0 g) se le añadió una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en tetrahidrofurano (3,6 ml) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos. La solución resultante se añadió a una solución de tetrahidrofurano (3,6 ml) enfriada (-78 °C) de cloruro de benzoílo (0,42 ml) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacción enfriada (­ 78 °C), se le añadió una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico (7,2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trituró con terc-butil metil éter. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (1,13 g).
CL/EM tR 1,13 minutos; EM (ES+ ) m /z 220 (M+H)a .
Ejemplo 601: 2-([(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-3-il1formamido}-3-oxo-3-fenilpropanoato de prop-2-en-1-ilo
A una solución de tetrahidrofurano (6 ml) enfriada (-20 °C) del compuesto preparado en el Ejemplo 9 (1,1 g) y N-metilmorfolina (0,85 ml) se le añadió cloroformiato de isobutilo (0,41 ml) y la mezcla se agitó a -20 °C durante 40 minutos, después a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadieron suspensión de N.N-dimetilformamida (7 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 600 (1,01 g) y N-metilmorfolina (0,85 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se le añadieron agua (20 ml) y una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico (20 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con ácido clorhídrico 1 M y solución salina saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 20 % -100 % en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (1,17 g).
CL/EM tR 1,99 minutos; EM (ES+ ) m /z 559 (M+H)a .
Ejemplo 602: 2[(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro¡ndol¡z¡n-3-¡l1-5-fen¡l-1H-imidazol-4-carboxilato de prop-2-en-1-ilo
A una suspensión de ácido acético (8,1 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 601 (0,9 g) se le añadió acetato amónico (1,84 g) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 horas. A la mezcla de reacción ambiental, se le añadió hidrogenocarbonato sódico saturado seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 20 % -100 % en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (358 mg).
CL/EM tR 2,03 minutos; EM (ES+ ) m /z 540 (M+H)a .
Ejemplo 603: ácido 2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-indol¡z¡n¡l}-5-fen¡l-1H-imidazole-4-carboxílico
El compuesto preparado en el Ejemplo 602 (100 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 584 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (38 mg).
CL/EM tR 3.62 minutos; MS (ES+ ) m /z 500 (M+H)b
RMN (500 MHz. metanol-d4 ) 89.36 (s. 1H). 7.77 -7.70 (m, 4H). 7.70 -7.65 (m, 1H). 7.42 -7.32 (m, 3H). 6.13 (s. 1H).
6.08 (s. 1H). 5.76 (dd. 1H). 3.47 (td. 1H). 3.11 (ddd. 1H). 2.65 (qd. 1H). 2.52 -2.42 (m. 1H).
Ejemplo 604: 2-r(3S)-7-r5-cloro-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro¡ndol¡z¡n-3-¡l1-5-fen¡l-1H-¡midazol-4-carbonitrilo
A una solución de N.N-dimetilformamida (2 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 603 (50 mg) se le añadió 1.1'-carbonild¡¡m¡dazol (14 mg) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 16 horas. Además. se añadió 1.1'-carbonildiimidazol (14 mg) y la mezcla se agitó un adicional de 24 horas a 100 °C. Después. la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente después de lo cual se añadió una solución concentrada de amoniaco (67 pl). La mezcla se transfirió a un tubo cerrado herméticamente y se calentó a 50 °C durante 16 horas. A la mezcla de reacción ambiental. se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución salina saturada. se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 25 % -100 % en heptanos) para proporcionar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (6 mg).
CL/EM tR 1.67 minutos; EM (ES+) m /z 499 (M+H)a.
Ejemplo 605: 2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndoliz¡n¡l)-5-fen¡l-1H-¡m¡dazol-4-carbonitrilo
A una solución en diclorometano (0.5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 604 (6 mg) se le añadió hidróxido de (metoxicarbon¡lsulfamo¡l)tr¡et¡lamonio. sal inerte (8.6 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción. se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio seguido de extracción en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada. se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (80% -100% de acetato de etilo en heptanos) para proporcionar el compuesto del título que tenía las propiedades físicas siguientes (3.5 mg). CL/EM tR 4.06 minutos; MS (ES+ ) m /z 481 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz. metanol-d4 ) 89.38 (s. 1H). 7.80 (d. 2H). 7.78 -7.72 (m. 2H). 7.71 -7.68 (m. 1H). 7.54 -7.49 (m.
2H). 7.47 -7.42 (m. 1H). 6.15 (s. 1H). 6.10 (s. 1H 5.77 (dd. 1H). 3.48 -3.38 (m. 1H). 3.12 (ddd. 1H). 2.72 -2.61 (m.
1H). 2.45-2.35 (m. 1H).
Ejemplo 606 (1) y 606 (2): 3-(2-cloroacet¡l)-7-r5-cloro-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-1.2.3.5-tetrahidro¡ndol¡z¡n-5-ona y 3-(2-bromoacet¡l)-7-r5-cloro-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-1.2.3.5-tetrahidro¡ndol¡z¡n-5-ona
El compuesto preparado en el Ejemplo 9 (0.50 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 234 para dar una relación 2:1 de los compuestos del título que tenían las siguientes propiedades físicas (0.65 g).
Ejemplo 606 (1):
CL/EM tR 1.73 minutos; EM (ES+ ) m /z 412 y 414 (M+Na); 390 y 392 (M+H)a .
Ejemplo 606 (2):
CL/EM tR 1.76 minutos; EM (ES+ ) m /z 456 y 458 (M+Na); 434 y 436 (M+H)a .
Ejemplo 607: 4-(5-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndoliz¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-2-il)benzamida
La mezcla 2:1 de compuestos preparados en el Ejemplo 606 (32 mg) se trataron con clorhidrato de 4-amidinobenzamida siguiendo el método del Ejemplo 239 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (3.9 mg).
CL/EM tR 2.98 minutos; EM (ES+ ) m /z 499 (M+H)b 1 H RMN (500 MHz. DMSO-d6 ) 8 12.61 (s. 1H). 9.71 (s. 1H). 8.01 (s. 1H). 7.97 -7.91 (m. 4H). 7.84 -7.77 (m. 3H). 7.40 (s. 1H). 6.99 (s. 1H). 5.92 (s. 2H). 5.62 -5.60 (m. 1H). 3.02 -2.90 (m. 1H). 2.54 -2.51 (m. 1H). 2.47 -2.35 (m. 1H). 2.33 -2.21 (m. 1H).
Ejemplo 608: 4-(4-cloro-5-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-indol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-2-¡l)benzamida
El compuesto preparado en el Ejemplo 607 (60 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (6,0 mg).
CL/EM tR 3,64 minutos; EM (ES+) m /z 533 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 813,04 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 7,82 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,66 -5,63 (m, 1H), 3,24 -3,10 (m, 1H), 3,09 -2,98 (m, 1H), 2,64 -2,55 (m, 1H), 2,20 -2,09 (m, 1H).
Ejemplo 609: N-r5-(N-hidroxicarbamimidoil)piridin-2-il1carbamato de terc-butilo
A una solución de etanol (5 ml) de 5-ciano-2-piridinilcarbamato de terc-butilo (0,30 g) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (0,95 g) seguido de N,N-diisopropiletilamina (244 pl) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se destiló azeotrópicamente con cloroformo para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,345 g).
CL/EM tR 1,21 minutos; EM (ES+) m /z 253 (M+H)a.
Ejemplo 610: acetato de (6-(r(terc-butoxi)carbonil1amino}piridin-3-il)metanimidamido
A una solución de ácido acético (10 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 609 (0,345 g) se le añadió anhídrido acético (3,85 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico y solución salina saturada, se secó y se concentró para obtener el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,244 g).
CL/EM tR 1,60 minutos; EM (ES+) m /z 295 (M+H)a.
Ejemplo 611: ácido acético -N-(5-carbam¡mido¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)carbamato de terc-butilo (1:1)
A una solución de etanol (3 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 610 (0,244 g) se le añadió paladio sobre carbono (50 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (0,174 g).
CL/EM tR 1,15 minutos; EM (ES+) m /z 237 (M+H)a.
Ejemplo 612: N-(5-7-r5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-3-il1-1H-imidazol-2-il}piridin-2-il)carbamato de terc-butilo
A una solución de tetrahidrofurano (2 ml) y agua (0,6 ml) de la mezcla 2:1 de compuestos preparados en el Ejemplo 606 (109 mg) se le añadió hidrogenocarbonato sódico (85 mg) y la mezcla se calentó a 70 °C durante 30 minutos. El compuesto preparado en el Ejemplo 611 (109 mg) se añadió y la mezcla se agitó a 70 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con agua y solución salina saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (metanol del 0 -100 % en diclorometano) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (18,5 mg).
CL/EM tR 1,68 minutos; EM (ES+) m /z 572 (M+H)a.
Ejemplo 613: clorhidrato de (3S)-3-r2-(6-amino-3-piridinil)-1H-imidazol-5-il1-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-23-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
El compuesto preparado en el Ejemplo 612 (18,5 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 55 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (6,8 mg).
CL/EM tR 2,79 minutos; EM (ES+) m /z 472 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,73 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,46 (d, 2H), 7,83 (s, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,00 (s, 2H), 5,79 -5,60 (m, 1H), 3,31 -3,20 (m, 1H), 3,06 -2,94 (m, 1H), 2,61 -2,55 (m, 1H), 2,33 -2,24 (m, 1H).
Ejemplo 614: clorhidrato de (3S)-3-r2-(6-amino-3-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-5-il1-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-23-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La misma operación como en el Ejemplo 44 ^ Ejemplo 55 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 612 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 3,03 minutos; EM (ES+) m /z 506 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 811,08 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,51 -8,10 (m, 4H), 7,84 -7,79 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,63 (dd, 1H), 3,21 -2,97 (m, 2H), 2,62 -2,06 (m, 2H).
Ejemplo 615: r5-(4-cloro-5-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-¡l)-2-p¡rid¡n¡l1carbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 614 (25 mg) se trató con cloroformiato de metilo siguiendo el método del Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (3,8 mg).
CL/EM tR 3,70 minutos; EM (ES+) m /z 564 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 69,35 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,76 -7,71 (m, 2H), 7,71 -7,66 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,82 -5,77 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,42 -3,38 (m, 1H), 3,15-3,10 (m, 1H), 2,75­ 2,62 (m, 1H), 2,31 -2,28 (m, 1H).
Ejemplo 616: r6-(4-cloro-5-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-3-p¡rid¡n¡l1carbamato de metilo
La misma operación como en el Ejemplo 77 ^ Ejemplo 609 ^ Ejemplo 610 ^ Ejemplo 611 ^ Ejemplo 612 ^ Ejemplo 44 se realizó a partir de 5-aminop¡r¡din-2-carbon¡tr¡lo para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 3,82 minutos; EM (ES+) m /z 564 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 13,08 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,73 -5,66 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,18 -2,94 (m, 2H), 2,56 -2,07 (m, 2H).
Ejemplo 617: N-(4-cloro-2-r3-(2-cloroacet¡l)-5-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndol¡z¡n-7-¡l1fenil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000219_0001
A una solución de diclorometano (100 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 19 (2,5 g) se añadió 1-cloro-N,N,2-trimet¡lprop-1-en-1-am¡na (1,80 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución 2 M de (trimetils¡l¡l)d¡azometano en éter dietílico (6,2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Después, se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,53 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml) seguido de la extracción en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 20 % -100 % en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (1,79 g).
CL/EM tR 2,09 minutos; EM (ES+) m /z 459 (M+Na), 437 (M+H)a.
Ejemplo 618: r4-(5-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nilM-fluoro-1H-¡m¡dazol-2-¡l)fenil1carbamato de metilo
La misma operación como en el Ejemplo 239 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 24 ^ Ejemplo 364 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 617 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 3,89 minutos; EM (ES+) m /z 547 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 69,33 (s, 1H), 7,80 -7,63 (m, 5H), 7,52 (d, 2H), 6,17 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,39 -3,32 (osc. m, 1H), 3,18 -3,07 (m, 1H), 2,65 (cd, 1H), 2,48 -2,37 (m, 1H).
Ejemplo 619: N-(4-carbamim¡do¡lfenil)carbamato de prop-2-en-1-ilo
La misma operación como en el Ejemplo 225 ^ Ejemplo 237 se realizó a partir de 4-aminobenzonitrilo para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
(Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 225 en la operación, se usó cloroformiato de alilo en lugar de cloroformiato de metilo).
CL/EM tR 1,05 minutos; EM (ES+) m /z 220 (M+H)a.
Ejemplo______ 620:______ N-(4-cloro-2-(5-oxo-3-r2-(r(prop-2-en-1-¡lox¡)carbon¡l1am¡no}fen¡l)-1H-im¡dazol-5-¡l1-1,2,3,5-tetrahidro¡ndol¡z¡n-7-¡l}fen¡l)carbamato de terc-butilo
A una solución de dimetilsulfóxido (3,5 ml) de los compuestos preparados en el Ejemplo 617 (200 mg) y el Ejemplo 619 (83 mg) se le añadió carbonato potásico (135 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas, después a 90 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (30 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución salina saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (metanol del 0 % al 10 % metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (84,9 mg).
CL/EM tR 1,75 minutos; EM (ES+) m /z 602 (M+H)a.
Ejemplo 621: (3S)-3-r2-(4-aminofenil)-4-cloro-1H-imidazol-5-il1-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2,3-dihidro-5( 1H)-indolizinona
La misma operación como en el Ejemplo 40 ^ Ejemplo 24 ^ Ejemplo 44 ^ Ejemplo 584 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 620 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 3,29 minutos; EM (ES+) m /z 505 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 12,34 (s a, 1H), 9,65 (s, 1H), 7,84 -7,78 (m, 3H), 7,77 -7,73 (m, 1H), 7,51 (d, 2H), 6,60 (d, 2H), 5,98 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,66 -5,40 (m, 1H), 3,20 -3,09 (m, 1H), 3,04 -2,94 (m, 1H), 2,60 -2,49 (m, 1H), 2,14-2,05 (m, 1H).
Ejemplo 622: ácido (3S)-7-(2-(bisr(terc-butoxi)carbonil1amino}-5-clorofenil)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-3-carboxílico
A una solución de metanol (130 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 10 (17,54 g) se le añadió hidróxido sódico 2 M (54,6 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. El metanol se retiró al vacío y la solución acuosa residual se diluyó con agua (200 ml) y se lavó con diclorometano. Después, la capa acuosa se trató con ácido clorhídrico 2 M (30 ml) y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (14,75 g). CL/EM tR 2,05 minutos; EM (ES+) m /z 405 (M-Boc+H), 527 (M+Na)a.
Ejemplo______ 623:_______N-r(terc-butoxi)carbonil1-N-(4-cloro-2-r3-(2-cloroacetil)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-7-il1fenil}carbamato de terc-butilo
Figure imgf000220_0001
A una solución de diclorometano (160 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 617 (6,0 g) se le añadió 1-cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (3,46 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución 2 M de (trimetilsilil)diazometano en éter dietílico (11,9 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Después, se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado (1,0 ml) y la reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (250 ml) seguido de la extracción en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (8,87 g).
CL/EM tR 2,28 minutos; EM (ES+) m /z 437 (M-Boc+H), 559 (M+Na)a.
Ejemplo 624: (3S)-3-r2-(’4-aminofenil)-1H-imidazol-5-il1-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-23-dihidro-5(1H)-indolizinona
La misma operación como en el Ejemplo 620 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 24 ^ Ejemplo 584 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 623 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 2,88 minutos; EM (ES+) m /z 471 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 611,93 (s a, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,82 -7,77 (m, 3H), 7,53 (d, 2H), 6,73 (s a, 1H), 6,57 (d, 2H), 5,93 -5,88 (m, 2H), 5,56 (d, 1H), 5,31 (s a, 2H), 3,38 -3,27 (m, 1H), 2,95-2,87 (m, 1H), 2,43 -2,34 (m, 1H), 2,27 -2,20 (m, 1H).
Ejemplo 625: r4-(54(3S)-7-r5-cloro-2-( 1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-¡l)fenil1carbamato de 2-metoxietilo
A una solución de diclorometano (1 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 624 (30 mg) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (23 j l ) seguido de cloroformiato de 2-metoxietilo (7,5 j l ) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Además, se añadió N,N-diisopropiletilamina (13 j l ) y cloroformiato de 2-metoxietilo (7,5 j l ) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (10 ml) seguido de la extracción en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron, el residuo se disolvió en metanol (1 ml) y se trató con una solución de amoniaco concentrado (0,20 ml). Después de agitar 1 hora a temperatura ambiente la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (metanol del 0 al 6 % en diclorometano) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (22 mg).
CL/EM tR 3,04 minutos; EM (ES+ ) m /z 573 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol^ ) 89,39 (s, 1H), 7,78 -7,72 (m, 4H), 7,71 -7,67 (m, 1H), 7,53 (d, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,80 (d, 1H), 4,31 -4,25 (m, 2H), 3,68 -3,63 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,36-3,31 (m, 1H), 3,08 -3,00 (m, 1H), 2,62 -2,51 (m, 1H), 2,44 -2,36 (m, 1H).
Ejemplo 626: r4-(5-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-¡l)fenil1carbamato de 2-(2-metoxietox¡)et¡lo
El compuesto preparado en el Ejemplo 624 (30 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 625 usando el cloroformiato preparado en Ejemplo 489 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (15 mg).
CL/EM tR 3,09 minutos; MS (ES+ ) m /z 617 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, m etano l^) 89,39 (s, 1H), 7,77 -7,72 (m, 4H), 7,71 -7,67 (m, 1H), 7,53 (d, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,80 (d, 1H), 4,31 -4,27 (m, 2H), 3,76 -3,72 (m, 2H), 3,68 -3,64 (m, 2H), 3,57 -3,54 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,34 -3,29 (m, 1H), 3,08 -3,00 (m, 1H), 2,61 -2,51 (m, 1H), 2,43 -2,36 (m, 1H).
Ejemplo 627: (1E)-N-r4-(5-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-¡l)fenil1-N'-h¡drox¡etan¡m¡dam¡da
El compuesto preparado en el Ejemplo 624 (35 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 462 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (1,4 mg).
CL/EM tR 2,67 minutos; MS (ES+ ) m /z 528 (M+H), 264.5 (M/2+H) b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,34 (a, s, 0,3H), 12,20 (a, s, 0,4H), 12,07 (a, s, 0,3H), 9,71 -9,68 (m, 1,3H), 9,62 (s, 0,3H), 9,27 (s, 0,4H), 8,21 (s, 0,4H), 8,01 (s, 0,3H), 7,79 (d, 3,3H), 7,74 (d, 0,6 H), 7,69 (d, 0,8 H), 7,54 (d, 0,8 H), 7,52 -7,47 (m, 0,6 H), 7,14 (d, 0,6 H), 6,86 (d, 0,3H), 6,81 -6,75 (m, 1,3H), 5,93 -5,86 (m, 2H), 5,60 -5,52 (m, 1H), 3,42-3,29 (m, 1H), 2,97 -2,86 (m, 1H), 2,44 -2,37 (m, 1H), 2,30 -2,21 (m, 1H), 1,98 (s, 1,2H), 1,92 (s, 1.8 H).
Ejemplo 628: N-r4-(4-cloro-5-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-¡m¡dazol-2-¡l)fenil1acetam¡da
El compuesto preparado en el Ejemplo 621 (25 mg) se trató con cloruro de acetilo siguiendo el método del Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (18,8 mg).
CL/EM tR 3,63 minutos; EM (ES+ ) m /z 547 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, m e tano l^) 89,34 (s, 1H), 7,77 -7,70 (m, 4H), 7,68 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 6,19 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H), 3,38 -3,32 (osc. m, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,74 -2,62 (m, 1H), 2,36 -2,26 (m, 1H), 2,14 (s, 3H).
Ejemplo 629: r4-(4-cloro-5-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-¡l)fenil1carbamato de 2-metoxietilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 621 (25 mg) se trató con cloroformiato de 2-metoxietilo siguiendo el método del Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (17,1 mg).
CL/EM tR 3,91 minutos; EM (ES+ ) m /z 607 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, m etano l^) 89,34 (s, 1H), 7,76 -7,70 (m, 4H), 7,68 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 6,20 (s a, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H), 4,31 -4,25 (m, 2H), 3,68 -3,62 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,43 -3,33 (osc. m, 1H), 3,18 -3,06 (m, 1H), 2,74 -2,61 (m, 1H), 2,37 -2,25 (m, 1H).
Ejemplo 630: r4-(4-cloro-5-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-¡l)fenil1carbamato de 3-metox¡prop¡lo
El compuesto preparado en el Ejemplo 621 (30 mg) se trató con el cloroformiato preparado en el Ejemplo 487 siguiendo el método del Ejemplo 625 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (12 mg).
CL/EM tR 3,87 minutos; EM (ES+ ) m /z 621 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 812,69 (s a, 1H), 9,83 (s a, 1H), 9,65 (s, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,77 -7,72 (m, 3H), 7,53 (d, 2H), 5,99 (s a, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,62 (d, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,19 -3,10 (m, 1H), 3,05-2,96 (m, 1H), 2,61 -2,55 (m, 1H), 2,16 -2,08 (m, 1H), 1,86 (quintuplete, 2H).
Ejemplo 631: [4-(4-cloro-5-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-2-¡l)fen¡llcarbamato de 2-(2-metox¡etox¡)et¡lo
El compuesto preparado en el Ejemplo 621 (30 mg) se trató con el cloroform¡ato preparado en Ejemplo 489 s¡gu¡endo el método del Ejemplo 625 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (15 mg).
CL/EM tR 3.76 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 651 (M+H) b
RMN 1 H (500 MHz. DMSO-d6 ) 8 12.69 (a. s. 1H). 9.95 (a. s. 1H). 9.65 (s. 1H). 7.85 -7.72 (m. 5H). 7.54 (d. 2H). 5.99 (s. 1H). 5.91 (s. 1H). 5.63 (dd. 1H). 4.23 -4.19 (m. 2H). 3.67 -3.63 (m. 2H). 3.58 -3.54 (m. 2H). 3.47 -3.43 (m. 2H).
3.24 (s. 3H). 3.20 -3.10 (m. 1H). 3.05-2.96 (m. 1H). 2.62 -2.54 (m. 1H). 2.17 -2.08 (m. 1H).
Ejemplo 632: [4-(4-cloro-5-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-2-¡l)fen¡l1carbamato de 3-oxetan¡lo
El compuesto preparado en el Ejemplo 621 (30 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 494 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (15 mg).
CL/EM tR 3.67 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 605 (M+H) b
RMN 1 H (500 MHz. DMSO-d6 ) 812.72 (s. 1H). 10.11 (a. s. 1H). 9.64 (s. 1H). 7.83 - 7.80 (m. 2H). 7.79 -7.72 (m. 3H).
7.53 (d. 2H). 5.99 (s. 1H). 5.91 (s. 1H). 5.63 (dd. 1H). 5.43 (qu¡ntuplete. 1H). 4.83 (t. 2H). 4.56 (dd. 2H). 3.19 -3.10 (m. 1H). 3.01 (ddd. 1H). 2.60 -2.55 (m. 1H). 2.16 -2.08 (m. 1H).
Ejemplo 633: (1E)-N-[4-(4-cloro-5-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)fen¡l1-N'-h¡drox¡etan¡m¡dam¡da
El compuesto preparado en el Ejemplo 621 (46 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 462 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (2.5 mg).
CL/EM tR 3.09 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 562 (M+H). 281.5 (M/2+H) b
RMN 1 H (500 MHz. metanol-d4 ) 69.35 (s. 1H). 7.79 -7.62 (m. 6 H). 7.19 (d. 2H). 6.20 (s. 1H). 6.04 (s. 1H). 5.80 (ddd.
1H). 3.36 -3.30 (m. 1H). 3.18 -3.08 (m. 1H). 2.73 -2.65 (m. 1H). 2.36 -2.27 (m. 1H). 2.00 (s. 3H).
Ejemplo 634: 3-[2-(4-am¡nofen¡l)-4-fluoro-1H-¡m¡dazol-5-¡ll-7-[5-cloro-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-5-ona
La m¡sma operac¡ón como en el Ejemplo 620 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 24 ^ Ejemplo 364 ^ Ejemplo 584 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 623 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 1.65 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 489 (M+H)a .
Ejemplo 635: [4-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-( 1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡lM-fluoro-1H-¡m¡dazol-2-¡l)fen¡llcarbamato de 2-metox¡et¡lo
El compuesto preparado en el Ejemplo 634 (28 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 625 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (11 mg).
CL/EM tR 3.86 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 591 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz. metanol-d4 ) 89.33 (s. 1H). 7.76 -7.66 (m. 5H). 7.53 (d. 2H). 6.18 (s. 1H). 6.04 (s. 1H). 5.79 (dd.
1H). 4.30 -4.26 (m. 2H). 3.67 -3.63 (m. 2H). 3.39 (s. 3H). 3.34 -3.30 (m. 1H). 3.16 -3.09 (m. 1H). 2.70 -2.60 (m. 1H).
2.46 -2.39 (m. 1H).
Ejemplo 636: [4-(5-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡lM-fluoro-1H-¡m¡dazol-2-¡l)fen¡llcarbamato de 2-(2-metox¡etox¡)et¡lo
El compuesto preparado en el Ejemplo 634 (28 mg) se trató con el cloroform¡ato preparado en Ejemplo 489 s¡gu¡endo el método del Ejemplo 625 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (12 mg).
CL/EM tR 3.86 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 635 (M+H) b
RMN 1 H (500 MHz. metanol-d4 ) 89.35 (s. 1H). 7.78 -7.67 (m. 5H). 7.54 (d. 2H). 6.19 (s. 1H). 6.06 (s. 1H). 5.81 (dd.
1H). 4.33 -4.28 (m. 2H). 3.78 -3.74 (m. 2H). 3.70 -3.66 (m. 2H). 3.59 -3.55 (en. 2H). 3.38 (s. 3H). 3.35-3.32 (m. 1H).
3.18 -3.10 (m. 1H). 2.71 -2.61 (m. 1H). 2.48 -2.40 (m. 1H).
Ejemplo 637: N-(6-cloro-5-c¡anop¡r¡d¡n-2-¡l)carbamato de prop-2-en-1-¡lo
A una soluc¡ón de aceton¡tr¡lo (40 ml) de 6-am¡no-2-clorop¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo [B¡oorg. Med. Chem. Lett.. 20 (5). 1697 (2010)l (1 56 g) se le añad¡ó cloroform¡ato de al¡lo (2.71 ml) segu¡do de N.N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (5.0 ml) y 4-d¡met¡lam¡nop¡r¡d¡na (0.12 g) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 72 horas. Además. después se añad¡eron alícuotas de cloroform¡ato de al¡lo (1.1 ml) y N.N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (1.67 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 29 horas. La mezcla se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de etilo del 0 -50 % acetato de etilo en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (1,31 g).
CL/EM tR 1,90 minuto; EM (ES+) m /z 238 (M+H) a.
Ejemplo 638: N-(5-carbam¡m¡doil-6-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)carbamato de prop-2-en-1-ilo
La misma operación como en el Ejemplo 609 ^ Ejemplo 610 ^ Ejemplo 611 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 619 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 0,92 minuto; EM (ES+) m /z 255 (M+H)a.
Ejemplo 639: (3S)-3-[2-(6-amino-2-cloro-3-piridinil)-1H-imidazol-5-il1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-23-dihidro-5(1H)-indoliz¡nona
La misma operación como en el Ejemplo 620 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 24 ^ Ejemplo 584 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 623 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 620 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 638).
CL/EM tR 2,90 minutos; EM (ES+) m /z 506 (M+H)a
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 11,86 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,82 -7,77 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,47 (d, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,58 (d, 1H), 3,31 -3,26 (m, 1H), 2,95-2,88 (m, 1H), 2,42 -2,37 (m, 1H), 2,30 -2,23 (m, 1H).
Ejemplo 640: 6-am¡no-2-fluorop¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo
A una suspensión de N,N-dimetilformamida (60 ml) de 6-fluoro-5-yodopiridin-2-amina [J. Org. Chem., 71 (7), 2922 (2006)1 (8,0 g) se le cianuro de cinc (4,15 g) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos. Después, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,94 g) y la reacción se calentó a 90 °C durante 2 horas 30 minutos. A la mezcla de reacción ambiental, se le añadió agua (300 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 0 al 50 % en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (3,42 g).
CL/EM tR 1,18 minuto; EM (ES+) m /z 138 (M+H)a.
Ejemplo 641: N-(5-carbam¡m¡doil-6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)carbamato de prop-2-en-1-ilo
La misma operación como en el Ejemplo 637 ^ Ejemplo 609 ^ Ejemplo 610 ^ Ejemplo 611 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 640 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 0,93 minuto; EM (ES+) m /z 239 (M+H)a.
Ejemplo 642: (3S)-3-[2-(6-am¡no-2-fluoro-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-indoliz¡nona
La misma operación como en el Ejemplo 620 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 24 ^ Ejemplo 584 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 623 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 620 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 641).
CL/EM tR 2,87 minutos; EM (ES+) m /z 490 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 11,73 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,83 -7,77 (m, 3H), 6,81 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,41 (dd, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,58 (d, 1H), 3,32 -3,27 (m, 1H), 2,95-2,88 (m, 1H), 2,43 -2,34 (m, 1H), 2,29 -2,21 (m, 1H).
Ejemplo 643: (3S)-3-[2-(6-am¡no-2-fluoro-3-p¡r¡d¡n¡n-4-cloro-1H-¡midazol-5-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-23-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La misma operación como en el Ejemplo 620 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 24 ^ Ejemplo 44 ^ Ejemplo 584 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 623 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 620 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 641).
CL/EM tR 3,58 minutos; EM (ES+) m /z 524 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,18 (s a, 1H), 9,65 (s, 1H), 7,95-7,88 (m, 1H), 7,83 -7,80 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 6,40 (dd, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,72 (d, 1H), 3,15-3,04 (m, 1H), 3,03 -2,95 (m, 1H), 2,56 -2,47 (m, 1H), 2,17 -2,09 (m, 1H).
Ejemplo 644: N-(5-cianop¡r¡d¡n-2-il)carbamato de 2-(2-metoxietox¡)et¡lo
A una solución de acetonitrilo (150 ml) de 6-aminopiridin-3-carbonitrilo (3,70 g) se le añadió el cloroformiato preparado en el Ejemplo 489 (7,94 g) seguido de N,N-diisopropiletilamina (7,72 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado formado en la mezcla de reacción se aisló por filtración para dar el compuesto del título (2,12 g). Al filtrado, se le añadió agua (300 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se suspendió en acetonitrilo (25 ml), se añadió una solución de amoniaco concentrado (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado resultante se aisló por filtración para dar un segundo lote del compuesto del título (2,52 g) que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 1,42 minutos; EM (ES+) m /z 288 (M+Na), 266 (M+H)a.
Ejemplo 645: N-(5-carbamim¡do¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)carbamato de 2-(2-metoxietox¡)et¡lo
La misma operación como en el Ejemplo 609 ^ Ejemplo 610 ^ Ejemplo 611 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 644 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 0,84 minutos; EM (ES+) m /z 283 (M+H)a.
Ejemplo 646: [5-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-2-¡l)-2-p¡rid¡n¡l1carbamato de 2-(2-metoxietox¡)et¡lo
La misma operación que en el Ejemplo 620 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 24 ^ Ejemplo 364 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 623 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 620, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 645). CL/EM tR 3,74 minutos; MS (ES+) m /z 636 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,75 (a, s, 1H), 10,41 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,76 - 8,66 (m, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,83 -7,78 (m, 2H), 7,78 -7,75 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,63 (dd, 1H), 4,26 -4,20 (m, 2H), 3,67 -3,62 (m, 2H), 3,58 -3,54 (m, 2H), 3,47 -3,43 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,24 -3,16 (m, 1H), 3,00 (ddd, 1H), 2,62 -2,53 (m, 1H), 2,23 -2,16 (m, 1H).
Ejemplo 647: [5-(4-cloro-5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1235-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-¡l)-2-p¡r¡d¡nil1carbamato de 2-(2-metoxietox¡)et¡lo
La misma operación que en el Ejemplo 620 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 24 ^ Ejemplo 44 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 623 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 620, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 645). CL/EM tR 3,67 minutos; MS (ES+) m /z 652 y 654 (M+H), 326,5 y 327,5 [(M+2H)/2]b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 813,00 (a, s, 1H), 10,43 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,85-7,78 (m, 2H), 7,75 (app, s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,63 (dd, 1H), 4,25-4,21 (m, 2H), 3,67 -3,63 (m, 2H), 3,58 -3,54 (m, 2H), 3,46 -3,43 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,22 -3,12 (m, 1H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,61 -2,53 (m, 1H), 2,17 -2,08 (m, 1H).
Ejemplo 648: N-(5-carbamim¡do¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)carbamato de 2-metoxietilo
La misma operación como en el Ejemplo 644 ^ Ejemplo 609 ^ Ejemplo 610 ^ Ejemplo 611 se realizó a partir de 6-aminopiridin-3-carbonitrilo para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 644, se usó cloroformiato de 2-metoxietilo).
CL/EM tR 0,66 minutos; EM (ES+) m /z 239 (M+H)a.
Ejemplo 649: N-[(terc-butoxi)carbonil1-N-(4-cloro-2-{3-[2-(6-{[(2-metoxietoxi)carbonil1amino}piridin-3-il)-1H-imidazol-5-il1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-7-il}fenil)carbamato de terc-butilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 623 (3,55 g) se trató con el compuesto preparado en el Ejemplo 648 siguiendo el método del Ejemplo 620 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (1,09 g).
CL/EM tR 1,91 minutos; EM (ES+) m /z 721 (M+H), 621 {M-[CO2C(CHa)31+H}a.
Ejemplo 650: [5-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-( 1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-il)-2-pirid¡n¡l1carbamato de 2-metoxietilo
La misma operación como en el Ejemplo 40 ^ Ejemplo 24 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 649 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 2,96 minutos; EM (ES+) m /z 574 (M+H), 287,5 [(M+2H)/21b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,50 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,82 -7,77 (m, 3H), 6,93 (d, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,26 -4,21 (m, 2H), 3,59 -3,55 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,31 -3,26 (osc. m, 1H), 2,93 (dd, 1H), 2,45-2,39 (m, 1H), 2,29 -2,22 (m, 1H).
Ejemplo 651: [5-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-( 1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-4-fluoro-1H ¡m¡dazo1-2-¡l)-2-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de 2-metoxietilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 650 (380 mg) se trató como se detalló en el Ejemplo 364 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (21,3 mg).
CL/EM tR 3,75 minutos; EM (ES+ ) m /z 592 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-da ) 812,75 (s a, 1H), 10,40 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 7.83 -7,77 (m, 2H), 7,77 -7,74 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,63 (dd, 1H), 4,24 (dd, 2H), 3,57 (dd, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,21 (td, 1H), 3,00 (ddd, 1H), 2,62 -2,53 (m, 1H), 2,24 -2,16 (m, 1H).
Ejemplo 652: [5-(4-cloro-5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-2-p¡rid¡n¡l1carbamato de 2-metoxietilo,
El compuesto preparado en el Ejemplo 650 (100 mg) se trató como se detalló en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (40,4 mg).
CL/EM tR 3,68 minutos; EM (ES+ ) m /z 608 y 610 (M+H), 304,5 y 305,5 [(M+2H)/2]b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6) 813,02 (s a, 1H), 10,42 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 7.84 -7,78 (m, 2H), 7,75 (s ap., 1H), 5,98 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,63 (dd, 1H), 4,27 -4,21 (m, 2H), 3,60 -3,55 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,22 -3,13 (m, 1H), 3,01 (ddd, 1H), 2,63 -2,54 (m, 1H), 2,17 -2,09 (m, 1H).
Ejemplo_______ 653:________N-(2-{3-[2-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro¡ndoliz¡n-7-¡l}-4-clorofenil)carbamato de terc-butilo
A una solución de metanol (5,5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 649 (185 mg) se le añadió hidróxido sódico 6 M (5,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El metanol se retiró al vacío y el residuo acuoso se trató con ácido clorhídrico 1 M (11 ml) y agua (20 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido en concentración se purificó por cromatografía en columna (metanol del 0 al 10% en diclorometano) para obtener el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (107 mg).
CL/EM tR 1,51 minutos; EM (ES+ ) m /z 519 (M+H), 463 {M-[C(CHa )3 ]+H}a
Ejemplo 654: (3S)-3-[2-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-4-fluoro-1H-¡m¡dazol-5-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fen¡l1-23-d¡h¡dro-5(1H)-indoliz¡nona
La misma operación como en el Ejemplo 637 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 24 ^ Ejemplo 364 ^ Ejemplo 584 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 653 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 3,01 minutos; EM (ES+ ) m /z 490 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6) 812,17 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,83 -7,78 (m, 2H), 7,78 -7,73 (m, 2H), 6,47 (d, 1H), 6,26 (s a, 2H), 5,96 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,59 (dd, 1H), 3,20 (td, 1H), 2,98 (ddd, 1H), 2,59 -2,52 (m, 1H), 2,21 -2,14 (m, 1H).
Ejemplo 655: (3S)-3-[5-(4-am¡nofen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-1.2.3.5-tetrahidroindolizin-5-ona
La misma operación como en el Ejemplo 242 ^ Ejemplo 243 ^ Ejemplo 74 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 1,54 minutos; EM (ES+) m /z 472 (M+H)a.
Ejemplo 656 (1) a 656 (4)
Los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 655 y los correspondientes cloruros de ácido y cloroformiatos usando el método como se detalla en el Ejemplo 484.
Ejemplo 656 (1): [4-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)fenil1carbamato de metilo
CL/EM tR 3,61 minutos; EM (ES+) m /z 530 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, m e tano l^) 89,36 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,77 -7,72 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 6,17 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,85 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,40 -3,33 (osc. m, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 2,73 -2,62 (m, 1H), 2,37 -2,27 (m, 1H).
Ejemplo 656 (2): ácido fórmico -[4-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-4H-1,2,4-triazol-3-¡l)fen¡l1carbamato de 2-fluoroetilo (1:1)
CL/EM tR 3,72 minutos; MS (ES+) m /z 562 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 59,36 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,78 -7,72 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 6,17 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,85 (dd, 1H), 4,71 -4,66 (m, 1H), 4,62 -4,56 (m, 1H), 4,44 -4,39 (m, 1H), 4,38 -4,33 (m, 1H), 3,41 -3,23 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,73 -2,62 (m, 1H), 2,32 (app. a. s, 1H).
Ejemplo 656 (3): ácido fórmico -[4-(5-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-4H-1,2.4-tr¡azol-3-¡l)fen¡l1carbamato de 2-metoxietilo (1:1)
CL/EM í r 3,64 minutos; EM (ES+) m /z 574 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 514,12 (s a, 1H), 9,99 (s a, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,82 -7,75 (m, 3H), 7,58 (d, 2H), 5,97 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,67 (dd, 1H), 4,25-4,18 (m, 2H), 3,60 -3,53 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,27 -3,18 (m, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,59 -2,52 (osc. m, 1H), 2,16 -2,05 (m, 1H).
Ejemplo 656 (4): N-[4-(5-1(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡lMH-1,2,4-triazol-3-¡l)fenil1acetam¡da
CL/EM í r 3,51 minutos; EM (ES+) m /z 514 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 59,36 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,76 -7,72 (m, 2H), 7,72 -7,67 (m, 3H), 6,16 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,85 (dd, 1H), 3,40 -3,32 (osc. m, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 2,73 -2,62 (m, 1H), 2,37 -2,28 (m, 1H), 2,15 (s, 3H).
Ejemplo 657: ácido fórmico - [4-(5-((3S)-7-(5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡lMH-1.2.4-tr¡azol-3-vlfen¡l1carbamato de 3-oxetanilo (1:1)
El compuesto preparado en el Ejemplo 655 (75 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 494 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (12,9 mg).
CL/EM tR 3,65 minutos; MS (ES+) m /z 572 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 59,36 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,76 -7,72 (m, 2H), 7,71 -7,67 (m, 1H), 7,58 (d, 2H), 6,16 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,85 (dd, 1H), 5,53 - 5,46 (m, 1H), 4,93 (t, 2H), 4,69 (dd, 2H), 3,39 -3,32 (obs, m, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 2,72 -2,62 (m, 1H), 2,37 -2,28 (m, 1H).
Ejemplo 658: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro¡ndoliz¡n-3-carbon¡tr¡lo
La misma operación como en el Ejemplo 114 ^ Ejemplo 605 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM í r 1,60 minutos; EM (ES+) m /z 339 (M+H) 361 (M+Na)a.
Ejemplo______ 659:______ (3S)-N-am¡no-7-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-¡l)fen¡l-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro¡ndol¡z¡n-3-carboximidamida
A una suspensión de metanol (2 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 658 (90 mg) se le añadió hidrato de hidrazina (120 pl) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título en bruto que tenía las siguientes propiedades físicas (95 mg).
CL/EM í r 1,16 minutos; EM (ES+) m /z 371 (M+H)a.
Ejemplo 660: [3-cloro-4-(5-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡lMH-1,2,4-triazol-3-¡l)fenil1carbamato de 2-metoxietilo
La misma operación como en el Ejemplo 242 ^ Ejemplo 243 ^ Ejemplo 74 ^ Ejemplo 484 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 659 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 242 en la operación, se usó ácido 2-cloro-4-nitrobenzoico. En la etapa correspondiente al Ejemplo 484 en la operación, se usó cloroformiato de 2-metoxietilo).
CL/EM í r 3,76 minutos; EM (ES+) m /z 608 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 514,02 (s a, 1H), 10,20 (s a, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,82 -7,78 (m, 3H), 7,76 -7,68 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,71 (d, 1H), 4,26 -4,21 (m, 2H), 3,58 (dd, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,21 -3,13 (m, 1H), 3,03 -2,94 (m, 1H), 2,59 -2,54 (m, 1H), 2,19 -2,09 (m, 1H).
Ejemplo 661: N-[(terc-butox¡)carbon¡l1-N-(6-fluoro-5-yodop¡r¡d¡n-2-il)carbamato de terc-butilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 640 (5,0 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 228 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (5,26 g).
CL/EM í r 2,47 minutos; EM (ES+) m /z 461 (M+Na) 283 [M-boc-tBu1+a.
Ejemplo 662 (1) v 662 (2): ácido 6-(b¡s[(terc-butox¡)carbon¡l1am¡no}-2-fluorop¡rid¡n-3-carboxíl¡co v ácido 6-{[(tercbutox¡)carbon¡l1am¡no}-2-fluorop¡rid¡n-3-carboxíl¡co
A una solución de tetrahidrofurano (40 ml) enfriada (0 °C) del compuesto preparado en el Ejemplo 661 (2,0 g) se le añadió una solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (2,28 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada (0 °C) se trató con un exceso de dióxido de carbono sólido y lentamente se dejó calentar a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio seguido de una solución saturada acuosa de hidrógenoocarbonato sódico y esta mezcla se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se trató con ácido clorhídrico 2 M hasta que se alcanzó un pH 1 y después se extrajo en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron para dar los compuestos del título en una relación 9:1 que tenía las siguientes propiedades físicas (0,73 g).
Ejemplo 662 (1):
CL/EM tR 2,05 minutos; EM (ES+) m /z 356 (M+Na) 201 [M-boc-tBu]+a.
Ejemplo 662 (2):
CL/EM tR 1,74 minutos; EM (ES+) m /z 279 (M+Na) 201 [M-tBu]+a.
Ejemplo 663 (1) y 663 (2): N-[(terc-butox¡)carbon¡l1-N-(5-(N’-[(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-il)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-3-carboximidoil1hidrazincarbonil}-6-fluoropiridin-2-il)carbamato y terc-butilo y N-(5-{N’-[3S)-7-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-3-carboximidoil1hidrazincarbonil}-6-fluorop¡rid¡n-2-¡l)carbamato de terc-butilo
A una suspensión de diclorometano (2 ml) enfriada (0 °C) de la mezcla 9:1 de compuestos preparados en el Ejemplo 662 (52 mg) se le añadió cloruro de oxalilo (13,5 pl) seguido de 1 gota de N.N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml) y se añadió a una solución de tetrahidrofurano (2 ml) enfriada (0 °C) del compuesto preparado en el Ejemplo 659 (70 mg). La mezcla se agitó 18 horas a temperatura ambiente, después se concentró y el residuo se suspendió en una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico, seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución salina saturada, se secaron y se concentraron para obtener los compuestos del título en una relación 3:2 que tenían las siguientes propiedades físicas (120 mg).
Ejemplo 663 (1):
CL/EM tR 1,85 minutos; EM (ES+) m /z 709 (M+H) 609 [M-boc]+a.
Ejemplo 663 (2):
CL/EM tR 1,59 minutos; EM (ES+) m /z 609 (M+H)a.
Ejemplo 664: (3S)-3-[5-(6-am¡no-2-fluoro-3-p¡r¡d¡n¡l)-4H-1.2.4-triazol-3-¡l1-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2.3-dihidro-5( 1H)-indoliz¡nona
La mezcla 3:2 de compuestos preparados en el Ejemplo 663 (160 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 243 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (25 mg).
CL/EM tR 3,35 minutos; EM (ES+) m /z 491 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 8 9,35 (s, 1H), 8,07 (t, 1H), 7,77 -7,72 (m, 2H), 7,71 -7,68 (m, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,84 (d, 1H), 3,37 -3,34 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H), 2,73 -2,59 (m, 1H), 2,36 -2,22 (m, 1H).
Ejemplo 665: 2-benzoil-4-[7-(2-([(terc-butoxi)carbonil1amino}-5-clorofenil)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-3-il-4-oxobutanoato de etilo
A una suspensión de tetrahidrofurano (5 ml) enfriada (0 °C) de hidruro sódico (11 mg, dispersión al 60 % en aceite mineral) y yoduro sódico (34 mg), se le añadió benzoilacetato de etilo (48 pl) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Se añadió una solución de tetrahidrofurano (1,2 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 617 (100 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió ácido clorhídrico 0,5 M en agua (30 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 20 al 100% en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (112 mg).
CL/EM tR 2,33 minutos; EM (ES+) m /z 593 (M+H)a.
Ejemplo 666: 1-[7-(2-am¡no-5-clorofen¡l)-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3-¡l1-4-fen¡lbutano-1,4-d¡ona
A una solución de 1,4-dioxano (3 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 665 se le añadió ácido clorhídrico 6 M en agua (3 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 3 horas. Después, la mezcla se diluyó con agua, se basificó a pH 8 mediante la adición de hidrógenoocarbonato sódico y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 20% al 100% en heptanos, después metanol del 0 al 15% en acetato de etilo) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (29,4 mg).
CL/EM tR 2,00 minutos; EM (ES+ ) m /z 421 (M+H)a .
Ejemplo 667: 7-(2-am¡no-5-clorofen¡l)-3-(5-fen¡l-1H-p¡rrol-2-il)-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-5-ona
A una solución de ácido acético (1 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 666 (39 mg) se le añadió acetato amónico (100 mg) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrógenoocarbonato sódico (30 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (50 mg).
CL/EM tR 2,26 minutos; EM (ES+ ) m /z 402 (M+H)a .
Ejemplo 668: (3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-3-(5-fenil-1H-pirrol-2-il)-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona
El compuesto preparado en el Ejemplo 667 (37 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 24 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (20 mg).
CL/EM tR 4,51 minutos; MS (ES+ ) m /z 455 (M+H) b
RMN 1 H (500 MHz, CDCla ) 8 10,47 (a, s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,52 -7,48 (m, 3H), 7,35 (t, 2H), 7,23 -7,17 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,40 (t, 1H), 6,18 (t, 1H), 5,96 (d, 1H), 5,58 (s, 1H), 3,28 (ddd, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,69 (dd, 1H), 2,49 (tt, 1H).
Ejemplo 669: (3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-3-r5-(4-nitrofenil)-1H-pirrol-2-il1-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona
La misma operación que en el Ejemplo 665 ^ Ejemplo 666 ^ Ejemplo 667 ^ Ejemplo 24 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 623 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 665 en la operación, se usó 4-nitrobenzoilacetato de etilo). CL/EM tR 4,51 minutos; MS (ES4 ) m /z 500 (M+H) b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 811,69 (a, s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,22 (d, 2H), 7,86 - 7,77 (m, 5H), 6,74 (t, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,76 -5,69 (m, 2H), 3,17 -3,06 (m, 1H), 2,96 (dd, 1H), 2,57 -2,51 (obs. m, 1H), 2,18 (dd, 1H).
Ejemplo 670: (3S)-3-r5-(4-aminofenil)-1H-pirrol-2-il1-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona
El compuesto preparado en el Ejemplo 669 (608 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 74 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (161 mg).
CL/EM tR 3,40 minutos; MS (ES+ ) m /z 470 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6) 8 11,03 (a, s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,05 (a, s, 2H), 7,83 -7,77 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,25 (t, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,71 (d, 1H), 5,66 (t, 1H), 3,17 -3,07 (m, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,47 -2,42 (obs, m, 1H), 2,22 (dd, 1H).
Ejemplo 671: r4-(5-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-pirrol-2-¡l)fenil1carbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 670 (65 mg) se trató con cloroformiato de metilo siguiendo el método del Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (45,2 mg).
CL/EM tR 4,19 minutos; MS (ES+ ) m /z 528 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, CDCI3 ) 8 10,40 (a, s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 6,77 (a, s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,33 (t, 1H), 6,15 (t, 1H), 5,95 (d, 1H), 5,59 (s, 1H), 3,28 (ddd, 1H), 2,97 (dd, 1H), 2,68 (dd, 1H), 2,48 (tt, 1H).
Ejemplo 672: r4-(5-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-pirrol-2-yl)fenil1carbamato de 2-metoxietilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 670 (65 mg) se trató con cloroformiato de 2-metoxietilo siguiendo el método Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (32,2 mg).
CL/EM tR 4,20 minutos; MS (ES+ ) m /z 572 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, CDCI3 ) 8 10,40 (a, s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 6,80 (a, s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,33 (t, 1H), 6,16 (app, a, s, 1H), 5,95 (d, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,37 -4,31 (m, 2H), 3,69 -3,62 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,33 -3,22 (m, 1H), 2,97 (dd, 1H), 2,68 (dd, 1H), 2,48 (tt, 1H).
Ejemplo 673: 6-am¡no-2-fluorop¡rid¡n-3-carbox¡lato de metilo
A una solución de metanol (20 ml) de 2-amino-6-fluoro-5-yodopiridina (1,0 g), se le añadieron trietilamina (0,76 ml), dicloruro de paladio (II) (12 mg) y 1,1'-binaftalen-2,2'-diilbis(difenilfosfano) (45 mg) y la mezcla se calentó a 100 °C en una atmósfera de monóxido de carbono (0,38 MPa) durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 10 al 80% en heptanos) para obtener el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (615 mg).
CL/EM tR 1,24 minutos; EM (ES+) m /z 171 (M+H)a.
Ejemplo 674: 6-(bisr(prop-2-en-1-iloxi)carbonil1amino}-2-fluoropiridin-3-carboxilato de metilo
A una solución de acetonitrilo (3,2 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 673 (276 mg), se le añadieron 4-dimetilaminopiridina (20 mg), N,N-diisopropiletilamina (2,0 ml) y cloroformiato alilo (2,6 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrógenoocarbonato sódico (40 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 0% al 60% en heptanos) para obtener el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (134 mg).
CL/EM tR 1,98 minutos; EM (ES+) m /z 339 (M+H)a.
Ejemplo 675 (1) y 675 (2): ácido 2-fluoro-6-(r(prop-2-en-1-iloxi)carbonil1amino}piridin-3-carboxílico y ácido 2-fluoro-6-r(metox¡carbonil)am¡no1p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co
A una solución de metanol (3,5 ml) y tetrahidrofurano (3,5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 674 se le añadió hidróxido sódico 1 M (3,4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua (20 ml) y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1 M para alcanzar pH 3 -4, después se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron para obtener los productos del título en una relación 2:1.
Ejemplo 675 (1)
CL/EM tR 1,53 minutos; EM (ES+) m /z 241 (M+H)a.
Ejemplo 675 (2)
CL/EM tR 1,23 minutos; EM (ES+) m /z 215 (M+H)a.
Ejemplo 676: 3-(2-fluoro-6-(r(prop-2-en-1-iloxi)carbonil1amino}piridin-3-il)-3-oxopropanoato de etilo
A una solución de diclorometano (12 ml) enfriada (0 °C) de la mezcla 2:1 de compuestos preparados en el Ejemplo 675 (287 mg) se le añadieron cloruro de oxalilo (145 pl) y N,N-dimetilformamida (5 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en acetonitrilo (5 ml). Por separado, a una suspensión de acetonitrilo (5 ml) de malonato de etilo y potasio (488 mg) se le añadieron secuencialmente trietilamina (620 pl) y cloruro de magnesio (310 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A esta mezcla de reacción, se le añadieron secuencialmente la solución de cloruro de ácido anteriormente preparada y trietilamina (167 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. A la mezcla de reacción, se le añadió ácido clorhídrico 0,5 M (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después, la mezcla se extrajo en acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 0% al 50% en heptanos) para obtener el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (208 mg).
CL/EM tR 1,90 minutos; EM (ES+) m /z 311 (M+H)a.
Ejemplo 677: 4-(7-r5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-3-il}-2-(2-fluoro-6-(r(prop-2-en-1-iloxi)carbonil1amino}piridin-3-carbonil)-4-oxobutanoato de etilo
La misma operación como en el Ejemplo 665 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 24 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 623 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 665 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 676).
CL/EM tR 2,09 minutos; EM (ES+) m /z 664 (M+H)a.
Ejemplo 678: N-r5-(4-(7-r5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-3-ilM-oxobutanoil)-6-fluorop¡rid¡n-2-¡l1carbamato de prop-2-en-1-ilo
A una solución de 1,4-dioxano (2 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 677 (164 mg) se le añadió ácido clorhídrico 2 M (1 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 5,5 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (30 ml) seguido de la extracción en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 50 al 100 % etilo en heptanos, después metanol del 0 al 10% en acetato de etilo) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (37,2 mg). CL/EM tR 2,00 minutos; EM (ES+) m /z 592 (M+H)a.
Ejemplo 679: (3S)-3-r5-(6-am¡no-2-fluoro-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-p¡rrol-2-¡l1-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fenil1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-indoliz¡nona
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La misma operac¡ón que en el Ejemplo 667 ^ Ejemplo 584 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 678 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes.
CL/EM tR 3.97 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 489 (M+H)b
RMN1 H(500 MHz. DMSO- d6 ) 8 10.78 (a. s. 1H). 9.70 (s. 1H). 7.82 -7.78 (m. 3H). 7.74 (dd. 1H). 6.40 -6.31 (m. 3H).
6.17 (app. a. s. 1H). 6.05 (s. 1H). 5.93 (s. 1H). 5.81 (t. 1H). 5.74 (d. 1H). 3.17 -3.06 (m. 1H). 2.96 (dd. 1H). 2.46 -2.40 (m. 1H). 2.30 (dd. 1H).
Ejemplo 680 (1) y 680 (2): 3-r7-(2-(b¡sr(terc-butox¡)carbon¡l1am¡no)-5-clorofen¡l)-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3-¡l-3-oxopropanoato de etilo y 3-r7-(2-(r(terc-butox¡)carbon¡l1am¡no)-5-clorofen¡l)-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3-¡l1-3-oxopropanoato de et¡lo
El compuesto preparado en el Ejemplo 622 (3.0 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 676 para dar los productos del título en una relación 6:5 que tenían las siguientes propiedades físicas.
Ejemplo 680 (1):
CL/EM tR 2.26 minutos; EM (ES+ ) m /z 597 (M+Na)a .
Ejemplo 680 (2):
CL/EM tR 2.05 minutos; EM (ES+ ) m /z 475 (M+H)a .
Ejemplo 681 (1) y 681 (2): N-r(terc-butox¡)carbon¡l1-N-(4-cloro-2-r5-oxo-3-(5-oxo-2.5-dih¡dro-1H-p¡razol-3-¡l)-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-7-¡l1fenil}carbamato de terc-butilo y N-(4-cloro-2-r5-oxo-3-(5-oxo-2.5-dih¡dro-1H-p¡razol-3-¡l)-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-7-il1fen¡l}carbamato de terc-butilo
A una solución de etanol (12 ml) de la mezcla 6:5 de compuestos preparados en el Ejemplo 680 (2.15 g) se le añadió una solución al 35 % en peso de hidrato de hidrazina en agua (0.65 ml) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (metanol del 0 % al 10 % en diclorometano) para dar los productos del título en una relación 1:2.
Ejemplo 681 (1):
CL/EM tR 1.97 minutos; EM (ES+ ) m /z 543 (M+H). 443 (M-CO2 C(CH3 )3 +2H)a
Ejemplo 681 (2):
CL/EM tR 1.76 minutos; EM (ES+ ) m /z 443 (M+H)a .
Ejemplo 682 (1) y 682 (2): N-r(terc-butox¡)carbon¡l1-N-(4-cloro-2-r(3S)-3-r1-(4-n¡trofenil)-5-oxo-2.5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-3-¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-7-¡l1fenil}carbamato de terc-butilo y N-(4-cloro-2-r(3S)-3-H-(4-nitrofen¡l)-5-oxo-2.5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-3-¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-7-il1fen¡l}carbamato de terc-butilo
A una solución de dimetilsulfóxido (12 ml) de la mezcla 1:2 de compuestos preparados en el Ejemplo 681 (1.03 g) se le añadieron 1-fluoro-4-nitrobenceno (0.32 g) y carbonato potásico (0.48 g) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 3 horas. A la mezcla de reacc¡ón. se le añad¡ó agua (40 ml) segu¡do de la extracc¡ón en acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con soluc¡ón sal¡na saturada. se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo del 30 % al 100 % en heptanos) para dar los productos del título en una relación 1:2.
Ejemplo 682 (1):
CL/EM tR 2,39 minutos; EM (ES+ ) m /z 686 (M+Na)a
Ejemplo 682 (2):
CL/EM tR 2,20 minutos; EM (ES+ ) m /z 564 (M+H)a .
Ejemplo 683: (3S)-3-ri-(4-am¡nofen¡l)-5-oxo-2.5-d¡h¡dro-1H-pvrazol-3-il1-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2.3-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La misma operación que en el Ejemplo 40 ^ Ejemplo 24 ^ Ejemplo 74 se realizó a partir de la mezcla de compuestos 1: 2 preparada en el Ejemplo 682 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes.
CL/EM tR 2.90 minutos; MS (ES+ ) m /z 487 (M+H) b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 812.17 (a. s. 1H). 9.68 (s. 1H). 7.86 -7.70 (m. 3H). 6.82 (d. 2H). 6.62 (d. 2H). 5.97 (a. s. 1H). 5.91 (a. s. 1H). 5.75 (a. s. 2H). 5.60 (d. 1H). 5.43 (a. s. 1H). 3.21 -3.06 (m. 1H). 2.94 (dd. 1H). 2.59 -2.42 (obs. m. 1H). 2.21 -2.09 (m. 1H).
Ejemplo 684: metil r4-(3-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-indol¡z¡n¡l}-5-oxo-2.5-dih¡dro-1H-pvrazol-1-¡l)fenil1carbamate
El compuesto preparado en el Ejemplo 683 (110 mg) se trató con cloroformiato de metilo siguiendo el método del Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (19 mg).
CL/EM tR 3.71 minutos; MS (ES+ ) m /z 545 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz. metanol-d4 ) 89.34 (s. 1H). 7.76 -7.71 (m. 2H). 7.70 -7.65 (m. 1H). 7.40 (d. 2H). 7.03 -6.98 (m.
2H). 6.17 (s. 1H). 6.03 (s. 1H). 5.76 (d. 1H). 5.59 (s. 1H). 3.72 (s. 3H). 3.29 -3.20 (m. 1H). 3.06 (dd. 1H). 2.65-2.54 (m. 1H). 2.33 (dd. 1H).
Ejemplo 685: 2-metoxietil r4-(3-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-indol¡z¡n¡l}-5-oxo-2.5-dih¡dro-1H-pvrazol-1-il)fen¡l1carbamate
El compuesto preparado en el Ejemplo 683 (110 mg) se trató con cloroformiato de 2-metoxietilo siguiendo el método del Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (39 mg).
CL/EM tR 3.79 minutos; MS (ES+ ) m /z 589 (M+H) b
RMN 1 H (500 MHz. metanol-d4 ) 89.34 (s. 1H). 7.76 -7.71 (m. 2H). 7.70 -7.65 (m. 1H). 7.40 (d. 2H). 7.03 -6.97 (m.
2H). 6.16 (s. 1H). 6.03 (s. 1H). 5.76 (d. 1H). 5.60 (s. 1H). 4.28 -4.22 (m. 2H). 3.67 -3.60 (m. 2H). 3.38 (s. 3H). 3.29 -3.20 (m. 1H). 3.05 (dd. 1H). 2.65-2.54 (m. 1H). 2.32 (dd. 1H).
Ejemplo 686: r4-(3-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndoliz¡n¡l}-5-oxo-2.5-d¡h¡dro-1H-pirazol-1-il)fen¡l1carbamato de 2-(2-metoxietox¡)et¡lo
El compuesto preparado en el Ejemplo 683 (100 mg) se trató con el cloroformiato como se preparó en el Ejemplo 489 siguiendo el método del Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (51.6 mg).
CL/EM tR 3.78 minutos; MS (ES+ ) m /z 633 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz. metanol-d4 ) 89.34 (s. 1H). 7.76 -7.70 (m. 2H). 7.69 -7.64 (m. 1H). 7.39 (d. 2H). 7.03 -6.97 (m.
2H). 6.16 (s. 1H). 6.02 (s. 1H). 5.76 (d. 1H). 5.59 (s. 1H). 4.27 -4.22 (m. 2H). 3.74 -3.68 (m. 2H). 3.66 -3.61 (m. 2H).
3.57 -3.51 (m. 2H). 3.35 (s. 3H). 3.29 -3.18 (m. 1H). 3.05 (dd. 1H). 2.65-2.53 (m. 1H). 2.32 (dd. 1H).
Ejemplo 687: 2-r2-oxo-4-(tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)-1.2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1-¡l1acetato de terc-butilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 22 (0.50 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 282 para dar el compuesto del título en bruto que tenía las siguientes propiedades físicas (0.50 g). (Nota: el tiempo de reacción se limitó a 40 minutos).
CL/EM tR 1.35 minutos; EM (ES+ ) m /z 254 (M-C6 H10 +H). 198 (M-C6 H10 -C(CHa )3 +H)a .
Ejemplo 688: 2-r4-(2-am¡no-5-met¡lfen¡l)-2-oxo-1.2-dih¡drop¡r¡d¡n-1-¡l1acetato de tere-butilo
Figure imgf000232_0001
A una solución de 1,4-dioxano (4,5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 687 (150 mg) se le añadieron 2-bromo-4-metilanilina (83 mg) y fluoruro de cesio (154 mg) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se desgasificó con nitrógeno, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (23,5 mg) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 1,5 horas. En enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo ( l8 ml), la suspensión resultante se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (metanol del 0 % al 10 % en acetato de etilo) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (100 mg).
CL/EM tR 1,78 minutos; EM (ES+) m /z 315 (M+H), 259 (M-C(CH3)a+H)a.
Ejemplo 689: {4-[2-({4-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)-fenill-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-illfenil}carbamato de metilo
La misma operación como en el Ejemplo 24 ^ Ejemplo 25 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 688 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó [4-(bromoacetil)-fen¡l]carbamato de metilo [J. Am. Chem. Soc. 119(10), 2453 (1997)]).
CL/EM tR 3,03 minutos; MS (ES+) m /z 483 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,11 (a, s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,61 (a, s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,63 -7,60 (m, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 6,20 (d, 1H), 5,83 (dd, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,45 (s, 3H). Ejemplo______ 690:______ 4-[4-cloro-2-((4-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-illfenil}carbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 689 (35 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (9 mg).
CL/EM tR 3,86 minutos; MS (ES+) m /z 517 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,87 (a, s, 1H), 9,80 (a, s, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,64 -7,57 (m, 3H), 7,57 -7,47 (m, 4H), 6,19 (d, 1H), 5,85 (dd, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
Ejemplo 691: (3S)-5-oxo-7-(tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1.2.3.5-tetrahidro¡ndol¡z¡n-3-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000232_0002
La misma operación como en el Ejemplo 5 ^ Ejemplo 6 ^ Ejemplo 282 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 4 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 5 en la operación, se usó metanol en lugar de etanol).
CL/EM tR 1,05 minutos; EM (ES+) m /z 238 (M-C4H-i0+H)a.
Ejemplo 692: ácido (3S)-7-[5-metox¡-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡droindol¡z¡n-3-carboxíl¡co La misma operación como en el Ejemplo 688 ^ Ejemplo 8 ^ Ejemplo 9 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 691 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 688 en la operación, se usó 2-bromo-4-metoxianilina).
CL/EM tR 1,44 minutos; EM (ES+) m /z 354 (M+H)a.
Ejemplo 693: [4-(2-{(3S)-7-[5-metoxi-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1Himidazol-5-¡l)fenillcarbamato de metilo
La misma operación como en el 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 692 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó [4-(bromoacetil)-fenil]carbamato de metilo [J. Am. Chem. Soc. 119(10), 2453 (1997)]).
CL/EM tR 3,03 minutos; MS (ES+ ) m /z 525 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO- dR) 5 12,04 (a, s, 1H), 9,63 (s, 1H), 9,59 (a, s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,44 -7,35 (m, 3H), 7,22 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,43 -3,36 (m, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,57 -2,42 (obs, m, 1H), 2,39 -2,29 (m, 1H).
Ejemplo 694: [4-(2-((3S)-7-[5-metoxi-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}1H-imidazol-5-¡l)fenil1carbamato de 2-metoxietilo
La misma operación que en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 692 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 324).
CL/EM tR 2,94 minutos; MS (ES+ ) m /z 569 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 59,27 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,54 (app, a, s, 2H), 7,43 (app, a, s, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,26 (a, s, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,76 (dd, 1H), 4,29 -4,22 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,67 -3,61 (m, 2H), 3,48 -3,39 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,07 (ddd, 1H), 2,60 (qd, 1H), 2,46 (app. a. s, 1H).
Ejemplo 695: [4-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-metoxi-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-¡m¡dazol-5-il)fen¡l1carbamato de 2-metoxietilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 694 (83 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (59,5 mg).
CL/EM tR 3,90 minutos; MS (ES+ ) m /z 603 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 59,29 (s, 1H), 7,64 -7,58 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,70 (dd, 1H), 4,30 -4,25 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,68 -3,62 (m, 2H), 3,48 -3,41 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3,09 (ddd, 1H), 2,62 (qd, 1H), 2,42 -2,34 (m, 1H).
Ejemplo 696: (3S)-3-[5-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-4-cloro-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-metox¡-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-indoliz¡nona
La misma operación que en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 484 ^ Ejemplo 338 ^ Ejemplo 584 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 692 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193. En la etapa correspondiente al Ejemplo 484 en la operación, se usó cloroformiato de alilo).
CL/EM tR 2,82 minutos; MS (ES+ ) m /z 502 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 59,29 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,68 (dd, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,50 -3,36 (m, 1H), 3,09 (ddd, 1H), 2,62 (qd, 1H), 2,43 -2,30 (m, 1H).
Ejemplo 697: [4-(2-((3S)-7-[6-metil-3-(1H-tetrazol-1-il)-2-piridinil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1Himidazol-5-¡l)fenil1carbamato de metilo
La misma operación que en el Ejemplo 688 — > Ejemplo 8 ^ Ejemplo 24 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 691 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 688 en la operación, se usó 2-bromo-6-metilpiridin-3-amina. En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó [4-(bromoacetil)-fenil1carbamato de metilo [J. Am. Chem. Soc. 119(10), 2453 (1997)1).
CL/EM tR 2,90 minutos; MS (ES+ ) m /z 510 (M+H), 482 (M-N2 +H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 512,05 (a, s, 1H), 9,74 (s, 1H), 9,58 (a, s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7,38 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,61 (d, 1H), 3,71 -3,62 (obs, m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,46 -3,36 (obs, m, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,34 -2,27 (m, 1H).
Ejemplo 698: (3S)-3-[5-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-fluoro-2-(1H-tetrazol-1-il)fen¡l1-23-d¡h¡dro-5(1H)-indolizinona
La misma operación que en el Ejemplo 7 ^ Ejemplo 9 ^ Ejemplo 596 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 6 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 7 en la operación, se usó 4-fluoro-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina [patente EP1719773 (2006)1. En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193).
CL/EM tR 2,50 minutos; EM (ES+ ) m /z 456 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 59,35 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,74 -7,69 (m, 1H), 7,51 -7,44 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,76 (dd, 1H), 3,50 -3,39 (m, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 2,62 (cd, 1H), 2,50 -2,41 (m, 1H).
Ejemplo 699: (3S)-3-[5-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-4-cloro-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-fluoro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
El compuesto preparado en el Ejemplo 698 (103 mg) se trató como se detalló en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (51 mg).
CL/EM tR 2.78 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 490 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz. metanol-d4 ) 89.37 (s. 1H). 8.21 (s ap., 1H). 7.83 -7.64 (m, 2H). 7.58 -7.39 (m. 2H). 6.65 (d. 1H).
6.13 (s. 1H). 6.10 (s. 1H). 5.71 (dd. 1H). 3.52 -3.38 (m. 1H). 3.11 (td. 1H). 2.74 -2.54 (m. 1H). 2.45-2.30 (m. 1H).
Ejemplo 700: (3S)-3-[5-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[2.3-d¡fluoro-6-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La m¡sma operac¡ón como en el Ejemplo 688 ^ Ejemplo 9 ^ Ejemplo 596 ^E jem plo 51 ^ Ejemplo 52 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 282 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas. .(Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 688 en la operac¡ón. se usó 2-bromo-3.4-d¡fluoroan¡l¡na. En la etapa correspond¡ente al Ejemplo 51 en la operac¡ón. se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193)
CL/EM tR 2.57 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 474 (M+H) b
RMN 1 H (500 MHz. metanol-d4 ) 89.35 (s. 1H). 8.20 (app. a. s. 1H). 7.75 (d. 1H). 7.65 (q. 1H). 7.60 -7.54 (m. 1H).
7.19 (a. s. 1H). 6.61 (d. 1H). 6.21 (s. 1H). 6.18 (s. 1H). 5.77 (dd. 1H). 3.49 (td. 1H). 3.14 (ddd. 1H). 2.64 (qd. 1H).
2.52 -2.42 (m. 1H).
Ejemplo 701: (3S)-3-[5-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-4-cloro-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[2.3-d¡fluoro-6-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
El compuesto preparado en el Ejemplo 700 (75 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (28.9 mg).
CL/EM tR 2.85 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 508 (M+H) b
RMN 1 H (500 MHz. metanol-d4 ) 89.37 (s. 1H). 8.22 (d. 1H). 7.77 (dd. 1H). 7.67 (q. 1H). 7.61 -7.55 (m. 1H). 6.66 (d.
1H). 6.23 (s. 1H). 6.20 (s. 1H). 5.71 (dd. 1H). 3.51 (td. 1H). 3.15 (ddd. 1H). 2.66 (qd. 1H). 2.41 (tdd. 1H).
Ejemplo 702: ác¡do fórm¡co -(3S)-3-[5-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[3.5-d¡fluoro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona (2:1)
La misma operac¡ón que en el Ejemplo 688 ^ Ejemplo 9 ^ Ejemplo 596 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 282 para dar el compuesto del título después de pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía líqu¡da de alta resoluc¡ón [5 a 100 % fase móv¡l B (ác¡do fórm¡co al 0.1 % en aceton¡tr¡lo) en fase móv¡l A (ác¡do fórm¡co acuoso al 0.1 %)1 como la sal de ác¡do fórm¡co que tenía las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 688 en la operac¡ón. se usó 2-bromo-4.6-d¡fluoroan¡l¡na. En la etapa correspondente al Ejemplo 51 en la operac¡ón. se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193).
CL/EM tR 2.60 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 474 (M+H)b
RMN1 H (500 MHz. metanol-d d4 ) 89.47 (s. 1H). 8.29 (a. s. 2H). 8.15 (d. 1H). 7.96 (dd. 1H). 7.56 -7.47 (m. 1H). 7.41 -7.35 (m. 1H). 7.31 (s. 1H). 6.80 (d. 1H). 6.14 (s. 1H). 6.13 (s. 1H). 5.75 (dd. 1H). 3.51 -3.38 (m. 1H). 3.11 (ddd. 1H).
2.70 -2.52 (m. 1H). 2.48 -2.38 (m. 1H).
Ejemplo 703: ác¡do fórm¡co - (3S)-3-[5-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-4-cloro-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[3.5-d¡fluoro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona (1:1)
El compuesto preparado en el Ejemplo 702 (40 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título después de pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía líqu¡da de alta resoluc¡ón [5 a 100 % fase móv¡l B (ác¡do fórm¡co al 0.1 % en aceton¡tr¡lo) en fase móv¡l A (ác¡do fórm¡co acuoso al 0.1 %)1 como la sal de ác¡do fórm¡co que tenía las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (8.7 mg).
CL/EM tR 2.87 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 508 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz. metanol-d4 ) 89.47 (s. 1H). 8.30 (a. s. 1H). 8.20 (d. 1H). 7.78 (dd. 1H). 7.57 -7.48 (m. 1H). 7.39 (dd. 1H). 6.68 (d. 1H). 6.14 (s. 1H). 6.13 (s. 1H). 5.67 (dd. 1H). 3.44 (td. 1H). 3.10 (ddd. 1H). 2.69 -2.55 (m. 1H). 2.37 (tdd. 1H).
Ejemplo 704: ác¡do (3S)-7-[5-(d¡fluorometox¡)-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3-carboxíl¡co
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 688 ^ Ejemplo 9 ^ Ejemplo 596 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 282 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 688 en la operac¡ón. se usó 2-bromo-4-(d¡fluorometox¡)an¡l¡na [patente WO2009/1446321).
CL/EM tR 1.51 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 390 (M+H). 362 (M-N2 +H)a .
Ejemplo 705: (3S)-3-[5-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-(d¡fluorometox¡)-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La m¡sma operac¡ón que en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 704 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 51 en la operac¡ón, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193)
CL/EM tR 2,71 m¡nutos; MS (ES+) m /z 504 (M+H), 252.5 [(M+2H)/2]b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89.35 (s. 1H). 8.19 (d. 1H). 7,75 (dd. 1H). 7,72 (d. 1H). 7.47 (dd. 1H). 7.43 (d. 1H).
7.19 (s. 1H). 7.08 (t. 1H). 6,62 (d. 1H). 6,12 (s. 1H). 6,10 (s. 1H). 5,76 (dd. 1H). 3,44 (td. 1H). 3,10 (ddd, 1H). 2,63 (qd. 1H). 2,49 -2,41 (m, 1H).
Ejemplo 706: (3S)-3-[5-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-4-cloro-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-(d¡fluorometox¡)-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
El compuesto preparado en el Ejemplo 705 (90 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (50 mg).
CL/EM tR 2,95 m¡nutos; MS (ES+) m /z 538 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89,38 (s. 1H). 8,22 (d. 1H). 7,77 (dd. 1H). 7,74 (d. 1H). 7,51 -7,48 (m. 1H). 7,46 (d.
1H). 7,11 (t. 1H). 6,67 (d. 1H). 6,15 (s. 1H). 6,12 (s. 1H). 5,71 (dd. 1H). 3,44 (td. 1H). 3,12 (ddd. 1H). 2,65 (qd. 1H).
2,44 -2,34 (m. 1H).
Ejemplo 707: (3S)-3-[5-(6-am¡no-2-fluoro-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-(d¡fluorometox¡)-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La m¡sma operac¡ón que en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 704 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 51 en la operac¡ón, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 215).
CL/EM tR 2,94 m¡nutos; MS (ES+) m /z 522 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89,37 (s. 1H). 7,98 (app, a. s. 1H). 7,74 (d. 1H). 7,49 (dd. 1H). 7,45 (d. 1H). 7,16 (a. s. 1H). 7,09 (t. 1H). 6,47 (dd. 1H). 6,16 (s. 1H). 6,10 (s. 1H). 5,80 (dd. 1H). 3,45 (td. 1H). 3,11 (ddd. 1H). 2,64 (qd.
1H). 2,52 -2,45 (m. 1H).
708: ác¡do (3S)-7-[5-c¡ano-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3-carboxíl¡co
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 688 ^ Ejemplo 9 ^ Ejemplo 596 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 282 para dar el compuesto del título que tenía las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 688 en la operac¡ón, se usó 2-bromo-4-c¡anoan¡l¡na).
CL/EM tR 1,51 m¡nutos; EM (ES+) m/z 719 (2M+Na), 697 (2M+H)a.
Ejemplo 709: 3-((3S)-3-[5-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-7-¡ndol¡z¡n¡lM-(1H-tetrazol-1-¡l)benzon¡tr¡lo
La m¡sma operac¡ón que en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 708 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 51 en la operac¡ón, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193).
CL/EM tR 2,42 m¡nutos; MS (ES+) m /z 463 (M+H). 435 (M-N2+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89,41 (s. 1H). 8,20 (app. s. 1H). 8,13 -8,05 (m. 2H). 7,90 (d. 1H). 7,75 (dd. 1H). 7,20 (a. s. 1H). 6,62 (d. 1H). 6,17 (s. 1H). 6,10 (s. 1H). 5,78 (dd. 1H). 3,45 (td. 1H). 3,11 (ddd. 1H). 2,64 (qd. 1H). 2,52 -2,40 (m. 1H).
Ejemplo 710: 3-((3S)-3-[5-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-4-cloro-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-7-¡ndol¡z¡n¡lM-(1H-tetrazol-1-¡l)benzon¡tr¡lo
El compuesto preparado en el Ejemplo 709 (70 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (22,9 mg).
CL/EM tR 2,73 m¡nutos; MS (ES+) m /z 497 (M+H). 469 (M-N2+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol- d4) 89,44 (s. 1H). 8,23 (d. 1H). 8,15-8,07 (m. 2H). 7,93 (d. 1H). 7,79 (dd. 1H). 6,68 (d.
1H). 6,19 (s. 1H). 6,12 (s. 1H). 5,72 (dd. 1H). 3,47 (td. 1H). 3,13 (ddd. 1H). 2,67 (qd. 1H). 2,45-2,37 (m. 1H).
Ejemplo 711: 3-((3S)-3-[5-(6-am¡no-2-fluoro-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-7-¡ndol¡z¡n¡lM-(1H-tetrazol-1-¡l)benzon¡tr¡lo
La m¡sma operac¡ón que en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 708 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 51 en la operac¡ón, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 215).
CL/EMtR2,66 minutos; MS (ES+) m /z 481 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol- d4) 89,42 (s, 1H), 8,12 -8,08 (m, 2H), 7,98 (a, s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,82 (dd, 1H), 3,46 (td, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,65 (qd, 1H), 2,54 -2,47 (m, 1H). Ejemplo 712: N-r6-(2-bromoacetil)p¡r¡d¡n-3-¡l1carbamato de metilo
Figure imgf000236_0001
La misma operación como en el Ejemplo 10 ^ Ejemplo 188 ^ Ejemplo 55 ^ Ejemplo 128 ^ Ejemplo 204 se realizó a partir de 5-am¡no-2-c¡anop¡r¡d¡na para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 128 en la operación, se usó cloroformiato de metilo).
CL/EM í r 1,68 minutos; EM (ES+) m /z 273 y 275 (M+H)a.
Ejemplo 713: N-re-^-bromoacetiDpiridin^-illcarbamato de 2-metoxietilo
Figure imgf000236_0002
La misma operación como en el Ejemplo 128 ^ Ejemplo 188 ^ Ejemplo 204 se realizó a partir de 5-amino-2-cianopiridina para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 128 en la operación, se usó cloroformiato de 2-metoxietilo)
CL/EM í r 1,69 minutos; EM (ES+) m /z 317 y 319 (M+H)a.
Ejemplo 714: N-^-^-bromoacetiDfenillcarbamato de 2-etoxietilo
Figure imgf000236_0003
La misma operación como en el Ejemplo 128 ^ Ejemplo 78 se realizó a partir de 4-aminoacetofenona para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
(Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 128 en la operación, se usó el cloroformiato preparado en el Ejemplo 485)
CL/EM í r 1,85 minutos; EM (ES+) m /z 330 y 332 (M+H)a.
Ejemplo 715: N-^-^-bromoacetiDfenillcarbamato de 3-metoxipropilo
Figure imgf000236_0004
La misma operación como en el Ejemplo 128 ^ Ejemplo 78 se realizó a partir de 4-aminoacetofenona para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
(Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 128 en la operación, se usó el cloroformiato preparado en el Ejemplo 487)
CL/EM í r 1,83 minutos; EM (ES+) m /z 330 y 332 (M+H)a.
Ejemplo 716: (6S)-6-^5-(4-am¡nofen¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2-^5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-7.8-d¡h¡drop¡rrolo^1.2-a1p¡r¡m¡d¡n-4(6H)-ona
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 74 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 336 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó 2-bromo-1-(4-nitrofenil)etan-1-ona).
CL/EM tR 2,64 minutos; EM (ES+ ) m /z 472 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d^ 89,45 (s, 1H), 7,92 (d, 1H) 7,80 -7,66 (m, 2H), 7,44 -7,36 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,78 -6,71 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,73 (dd, 1H), 3,29 -3,25 (m, 1H), 2,92 -2,88 (m, 1H), 2,67 -2,63 (m, 1H), 2,38 -2,35 (m, 1H).
Ejemplo 717: 3- r4-(2-((6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirroloH,2-a1pirimidin-6-il}-1H-¡midazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de oxetanilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 716 (100 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 494 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (13,4 mg).
CL/EM tR 2,96 minutos; MS (ES+ ) m /z 572 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,13 (s, 1H), 9,74 (s, 1H) 7,97 (d, 1H) 7,89 -7,79 (m, 2H) 7,61 (a, s, 1H) 7,43 (d, 2H) 6,34 (s, 1H) 5,61 (dd, 1H) 5,41 (t, 1H) 4,82 -4,78 (m, 2H) 4,59 -4,51 (m, 2H) 3,20-3,18 (m, 1H) 2,81 -2,72 (m, 1H) 2,59 -2,54 (m, 1H) 2,26 -2,18 (m, 1H).
Ejemplo 718 (1) a Ejemplo 718 (13)
Los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos, se prepararon usando los alfabromocetonas correspondientes a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 336 en el proceso del Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52.
Ejemplo 718 (1): r4-(2-((6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolor1,2-a1pirimidin-6-il}-1H-¡m¡dazol-5-il)fen¡l1carbamato de 2-metoxietilo
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 324.
CL/EM tR 3,06 minutos; EM (ES+ ) m /z 574 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,46 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,81 -7,67 (m, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,27 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,74 (dd, 1H), 4,32 -4,24 (m, 2H), 3,66 (dd, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,30 -3,24 (m, 1H), 3,01 -2,87 (m, 1H), 2,77 -2,59 (m, 1H), 2,45-2,34 (m, 1H).
Ejemplo 718 (2): r4-(2-((6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolor1,2-a1pirimidin-6-il}-1H-¡m¡dazol-5-il)fen¡l1carbamato de 2-etoxietilo
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 714.
CL/EM tR 2,93 minutos; EM (ES+ ) m /z 588 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 812,15 (s, 1H), 9,68 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,88 -7,80 (m, 2H), 7,64 -7,40 (m, 5H), 6,36 (s, 1H), 5,64 -5,59 (m, 1H), 4,22 -4,16 (m, 2H), 3,63 -3,57 (m, 2H), 3,51 -3,43 (m, 2H), 3,26 -3,12 (m, 1H), 2,80 -2,72 (m, 1H), 2,60 -2,54 (m, 1H), 2,26 -2,12 (m, 1H) 1,10 (t, 3H).
Ejemplo 718 (3): r4-(2-((6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolor1,2-a1pirimidin-6-il}-1H-¡m¡dazol-5-il)fen¡l1carbamato de 3-metox¡prop¡lo
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 715.
CL/EM tR 3,22 minutos; EM (ES+ ) m /z 589 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,44 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,59 -7,54 (d a, 2H), 7,46 -7,41 (d a, 2H), 7,28 -7,22 (s a, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,72 (dd, 10,0 Hz, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,29 -3,25 (m, 1H), 2,94 -2,98 (m, 1H), 2,70 -2,62 (m, 1H), 2,41 -2,34 (m, 1H), 1,93 (quintuplete, 2H).
Ejemplo 718 (4): r4-(2-((6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolor1,2-a1pirimidin-6-ilM-metil-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fenil1carbamato de metilo
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 78.
CL/EM tR 3,00 minutos; EM (ES+ ) m /z 544 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 811,99 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,02 -7,94 (m, 1H), 7,89 -7,77 (m, 2H), 7,57 -7,35 (m, 4H), 6,36 (s, 1H), 5,59 -5,50 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,20 (s, 1H), 2,76 -2,71 (m, 1H), 2,55-2,50 (m, 1H), 2,35­ 2,15 (m, 4H).
Ejemplo 718 (5): r4-(2-((6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolor1,2-a1pirimidin-6-ilM-metil-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fenil1carbamato de 2-metoxietilo
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 481.
CL/EM tR 3,01 minutos; EM (ES+ ) m /z 588 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-da ) 511,98 (s, 1H), 9,85 (s, 2H), 8,02 (d, 1H), 7,89-7,78 (m, 2H), 7,56 -7,36 (m, 4H), 6,36 (s, 1H), 5,61 -5,48 (m, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,25-3,13 (m, 1H), 2,81 -2,78 (m, 1H), 2,69 -2,65 (m, 1H), 2,35-2,16 (m, 4H).
Ejemplo 718 (6): (6S)-6-r5-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-7,8-d¡h¡drop¡rroloH,2-a1p¡nm¡d¡n-4(6H)-ona
En la etapa correspondente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193.
CL/EM í r 2,52 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 473 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 59,47 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,82 -7,69 (m, 3H), 7,24 (s a, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,74 (dd, 1H), 3,31 -3,26 (m, 1H), 2,94 (ddd, 1H), 2,75-2,62 (m, 1H), 2,44 -2,34 (m, 1H).
Ejemplo 718(7): (6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-6-(5-r6-(met¡lam¡no)-3-p¡r¡d¡n¡l1-1H-¡m¡dazol-2-¡l}-7,8-d¡h¡drop¡rroloH,2-a1p¡nm¡d¡n-4(6H)-ona
En la etapa correspondente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 551.
CL/EM í r 2,59 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 487 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 512,08 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,89 -7,79 (m, 2H), 7,71 -7,57 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,63 -6,29 (m, 3H), 5,64 -5,53 (m, 1H), 3,21 (dd, 1H), 2,83 -2,73 (m, 4H), 2,62 -2,55 (m, 1H), 2,32 -2,13 (m, 1H).
Ejemplo 718 (8): (6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-6-(5-(6-r(2-metox¡et¡l)am¡no1-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡rroloH,2-a1p¡r¡m¡d¡n-4(6H)-ona
En la etapa correspondente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 560.
CL/EM í r 2,68 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 531 (M+H)b
RMN1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 5 9,34 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,81 -7,73 (m, 2H), 7,69 -7,64 (m, 1H), 7,62 -7,55 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,62 (dd, 1H), 3,54 -3,45 (m, 2H), 3,43 -3,36 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,20 -3,12 (m, 1H), 2,82 (ddd, 1H), 2,56 (dd, 1H), 2,32 -2,21 (m, 1H).
Ejemplo 718 (9): (6S)-6-r5-(6-am¡no-2-fluoro-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-7,8-d¡h¡drop¡rroloH,2-a1p¡nm¡d¡n-4(6H)-ona (enant¡opuro)
En la etapa correspondente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 215.
CL/EM í r 2,86 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 491 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 5 12,22 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,02 -7,95 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,42 -6,34 (m, 2H), 6,27 (s, 2H), 5,62 (dd, 1H), 3,19 (td, 1H), 2,81 -2,71 (m, 1H), 2,60 -2,55 (m, 1H), 2,26 -2,16 (m, 1H).
Ejemplo 718 (10): (6S)-6-r5-(6-am¡no-2-cloro-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-7,8-d¡h¡drop¡rroloH,2-a1p¡nm¡d¡n-4(6H)-ona
En la etapa correspondente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 209.
TLC Fr 0,40 (metanol al 10 % en acetato de et¡lo)
RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6) 5 12,23 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,02 -7,91 (m, 2H), 7,88 -7,72 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 6,55-6,24 (m, 4H), 5,62 (dd, 1H), 3,25-3,07 (m, 1H), 2,83 -2,66 (m, 1H), 2,59 -2,52 (osc. m, 1H), 2,31 -2,13 (m, 1H).
Ejemplo 718 (11): r6-(2-((6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolor1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-3-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de met¡lo
En la etapa correspondente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 712.
CL/EM í r 2,94 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 531 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 59,50 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,00 -7,88 (m, 3H), 7,83 -7,49 (m, 3H), 6,40 (s, 1H), 5,81 -5,70 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,41 -3,34 (m, 1H), 2,99 -2,83 (m, 1H), 2,74 -2,66 (m, 1H), 2,51 -2,40 (m, 1H).
Ejemplo 718 (12): r6-(2-((6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolor1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-3-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de 2-metox¡et¡lo
En la etapa correspondente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 713.
CL/EM í r 2,97 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 575 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 512,26 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,00 -7,64 (m, 4H), 7,55-7,30 (m, 1H), 6,39 -6,27 (m, 1H), 5,74 -5,46 (m, 1H), 4,31-4,10 (m, 2H), 3,65-3,53 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,23 -3,04 (m, 1H), 2,83 -2,68 (m, 1H), 2,62 -2,56 (m, 1H), 2,28 -2,10 (m, 1H).
Ejemplo 718 (13): r4-(2-((6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolor1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de met¡lo
Figure imgf000239_0001
CL/EM tR 0,68 minutos; EM (ES+ ) m /z 530 (M+H)f
RMN 1 H (300 MHz, DMSO-da ) 8 12,5 (s, 0,3H), 12,2 (s, 0,7 H), 9,75-9,65 (s, 1,3H), 9,57 (s, 0,7 H), 7,98 -7,92 (m, 1H), 7,91 -7,77 (m, 2H), 7,65-7,35 (m, 4,7 H), 7,12 (s, 0,3H), 6,33 (s, 0,7 H), 6,30 (s, 0,3H), 5,65-5,54 (m, 1H), 3,66 (s, 0,9 H), 3,64 (s, 2,1H), 3,39 -3,10 (m, 1H), 2,80 -2,68 (m, 1H), 2,58 -2,13 (m, 2H).
Ejemplo 719 (1) a 719 (2)
Los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos, se sintetizaron a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 718 (6) y los cloroformiatos correspondientes usando el método como se detalla en el Ejemplo 128.
Ejemplo 719 (1): r5-(2-f(6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirroloH,2-a1pirimidin-6-il}-1H-¡midazol-5-¡l)-2-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de metilo
CL/EM tR 1,48 minutos; EM (ES+ ) m /z 531 (M+H)a
RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6) 812,3 (s, 1H), 10,1 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,06 -7,75 (m, 5H), 7,56 (d, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,65-5,57 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,26 -3,17 (m, 1H), 2,82 -2,71 (m, 1H), 2,71 -2,38 (m, 1H), 2,32 -2,17 (m, 1H).
Ejemplo 719 (2): r5-(2-f(6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolor1,2-a1pirimidin-6-il}-1H-¡midazol-5-¡l)-2-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de 2-metoxietilo
CL/EM tR 3,10 minutos; EM (ES+ ) m /z 575 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6) 812,35 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,13 -8,01 (m, 2H), 7,95-7,81 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 6,45-6,35 (m, 1H), 5,69 (d, 1H), 4,33 -4,23 (m, 2H), 3,67 -3,58 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,32 -3,19 (m, 1H), 2,90 -2,79 (m, 1H), 2,67 -2,62 (m, 1H), 2,33 -2,22 (m, 1H).
Ejemplo 720: r6-(2-f(6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolor1,2-a1pirimidin-6-ilM-fluoro-1H-im¡dazol-5-¡l)-3-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de 2-metoxietilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 718 (12) (267 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 364 para dar el producto del título que tenían las siguientes propiedades físicas (11,4 mg).
CL/EM tR 3,79 minutos; EM (ES+ ) m /z 593 (M+H)b RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,44 (s, 1H), 8,62 (s a, 1H), 7,97 -7,87 (m, 2H), 7,77 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,69 (dd, 1H), 4,33 -4,27 (m, 2H), 3,69 -3,62 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,25 (td, 1H), 2,90 (ddd, 1H), 2,65 (cd, 1H), 2,39 -2,30 (m, 1H).
Ejemplo 721 (1) a Ejemplo 721 (10)
Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir de los compuestos preparados en los Ejemplos 718 (2), 718 (3), 718 (7), 718 (8), 718 (9), 718 (11), 718 (12), 719 (1), 719 (2) usando el método como se detalla en el Ejemplo 338.
Ejemplo 721 (1): r4-(4-cloro-2-f(6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolor1,2-a1pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil1carbamato de 2-metoxietilo
CL/EM tR 3,94 minutos; MS (ES+ ) m /z 608 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,92 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 6,34 (s, 1H), 5,57 (dd, 1H), 4,24 -4,20 (m, 2H), 3,60 -3,55 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,17 -3,07 (m, 1H), 2,82 -2,72 (m, 1H), 2,62 -2,55 (m, 1H), 2,22 -2,12 (m, 1H).
Ejemplo 721 (2): r4-(4-cloro-2-((6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4.6.7.8-tetrah¡drop¡rrolor1.2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de 2-etoxietilo
CL/EM tR 4.12 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 623 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz. DMSO-d6) 8 12.92 (s. 1H).9.92 (s a. 1H). 9.74 (s.1H). 8.00 (d. 1H). 7.88 -7.81 (m. 2H). 7.63 -7.54 (m. 4H). 6.34 (s. 1H). 5.57 (dd. 1H). 4.23 -4.19 (m. 2H). 3.63 -3.59 (m. 2H). 3.48 (c. 2H). 3.17 -3.08 (m. 1H).
2.77 (d. 1H). 2.61-2.56 (m. 1H). 2.17 (d. 1H). 1.13 (t. 3H).
Ejemplo 721 (3): r4-(4-cloro-2-((6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4.6.7.8-tetrah¡drop¡rrolon.2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de 3-metox¡prop¡lo
CL/EM tR 4.05 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 622 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz. metanol-d4 ) 89.45 (s. 1H).7.91 (d. 1H). 7.76 (dd.1H). 7.70 (d. 1H). 7.61 (d. 2H). 7.52 (d. 2H).
6.35 (s. 1H). 5.66 (dd. 1H). 4.21 (t. 2H). 3.52 (t. 2H).3.34 (s. 3H). 3.29 -3.25 (m. 1H). 2.94 -2.87 (m. 1H). 2.70 -2.62 (m. 1H). 2.36-2.30 (m. 1H). 1.94 (qu¡ntuplete. 2H).
Ejemplo 721 (4): (6S)-6-(4-cloro-5-r6-(met¡lam¡no)-3-p¡r¡d¡n¡l1-1H-¡m¡dazol-2-¡l}-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-7.8-d¡h¡drop¡rrolon.2-a1p¡r¡m¡d¡n-4(6H)-ona
CL/EM tR 2.82 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 521 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz. DMSO-d6 ) 8 12.81 (s. 1H). 9.76 (s. 1H). 8.29 (d. 1H). 8.00 (d. 1H). 7.86 (dd. Hz. 1H). 7.83 (d.
1H). 7.65 (dd. 1H). 6.76 (d. 1H). 6.54 (d. 1H). 6.34 (s. 1H). 5.55 (dd. 1H). 3.17 -3.08 (m. 1H). 2.80 (s. 3H). 2.78 -2.72 (m. 1H). 2.61-2.54 (m. 1H). 2.22 -2.12 (m. 1H).
Ejemplo 721 (5): (6S)-6-(4-cloro-5-(6-r2-metox¡et¡l)am¡no1-3-p¡r¡d¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-7.8-d¡h¡drop¡rrolon.2-a1p¡r¡m¡d¡n-4(6H)-ona
CL/EM tR 2.94 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 565 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz. metanol-d4 ) 8 9.46 (s. 1H). 8.27 (d. 1H). 7.92 (d. 1H). 7.80-7.68 (m. 3H). 6.65 (d. 1H). 6.37 (s.
1H). 5.67 (dd. 1H). 3.65-3.57 (m. 2H). 3.55-3.50 (m. 2H). 3.40 (s. 3H). 3.30 -3.25 (m. 1H). 2.97 -2.86 (m. 1H). 2.68 (dd. 1H). 2.39 -2.30 (m. 1H).
Ejemplo 721 (6): (6S)-6-r5-(6-am¡no-2-fluoro-3-p¡r¡d¡n¡l)-4-cloro-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-7.8-d¡h¡drop¡rrolon.2-a1p¡r¡m¡d¡n-4(6H)-ona
CL/EM tR 3.63 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 525 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz. DMSO-d6 ) 8 12.71 (s. 1H). 9.75 (s. 1H). 8.00 (d. 1H). 7.86 (dd. 1H). 7.82 (d. 1H). 7.61 (dd. 1H).
6.66 (s. 2H). 6.41 (dd. 1H). 6.34 (s. 1H). 5.57 (dd. 1H). 3.16 -3.06 (m. 1H). 2.80 -2.70 (m. 1H). 2.60 -2.54 (m. 1H).
2.20 -2.10 (m. 1H).
Ejemplo 721 (7): r6-(4-cloro-2-((6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4.6.7.8-tetrah¡drop¡rrolon.2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-3-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de met¡lo
CL/EM tR 3.83 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 565 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz. DMSO-d6) 8 13.15 (s. 1H). 10.06 (s. 1H). 9.80 (s. 1H). 8.80 (s. 1H). 8.06 (d. 1H). 8.03 (dd. 1H).
7.97 (d. 1H). 7.92 (dd. 1H). 7.88 (d. 1H). 6.38 (s. 1H). 5.71 (dd. 1H). 3.77 (s. 3H). 3.20 -3.08 (m. 1H). 2.89 -2.77 (m.
1H). 2.66 -2.58 (m. 1H). 2.24 -2.14 (m. 1H).
Ejemplo 721 (8): r6-(4-cloro-2-((6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4.6.7.8-tetrah¡drop¡rrolon.2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-3-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de 2-metox¡et¡lo
CL/EM tR 3.87 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 609 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz. DMSO-d6 ) 8 13.09 (s. 1H). 10.12 (s. 1H). 9.74 (s. 1H). 8.76 (d. 1H). 8.00 (d. 1H). 7.97 (d. 1H).
7.91 (d. 1H). 7.86 (dd. 1H). 7.82 (s. 1H). 6.33 (s. 1H). 5.65 (dd. 1H). 4.29 -4.21 (m. 2H). 3.64 -3.53 (m. 2H). 3.30 (s.
3H). 3.13 -3.01 (m. 1H). 2.83 -2.70 (m. 1H). 2.60 -2.53 (m. 1H). 2.18 -2.07 (m. 1H).
Ejemplo 721 (9): r5-(4-cloro-2-((6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4.6.7.8-tetrah¡drop¡rrolon.2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de met¡lo
CL/EM tR 3.77 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 565 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz. DMSO-d6) 813.20 (s. 1H). 10.41 (s. 1H). 9.81 (s. 1H). 8.62 (s. 1H). 8.09 -7.90 (m. 3H). 7.88 -7.80 (m. 2H). 6.36 (s. 1H). 5.61 -5.53 (m. 1H). 3.73 -3.64 (s. 3H). 3.21 -3.08 (m. 1H). 2.83 -2.69 (m. 1H). 2.61 -2.56 (m.
1H). 2.21 -2.14 (m. 1H).
Ejemplo 721 (10): r5-(4-cloro-2-((6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4.6.7.8-tetrah¡drop¡rrolon.2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de 2-metox¡et¡lo
CL/EM tR 3,77 minutos; EM (ES+ ) m /z 609 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,46 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,70 (dd, 1H), 4,34 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,30 -3,27 (m, 1H), 2,98 -2,90 (m, 1H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,41 -2,33 (m, 1H).
Ejemplo 722:_____ (6S)-6-[5-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-4-fluoro-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-7,8-d¡h¡drop¡rrolo[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-4(6H)-ona
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 484 ^ Ejemplo 364 ^ Ejemplo 584 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 718 (6) para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 484 en la operac¡ón, se usó cloroform¡ato de al¡lo).
CL/EM tR 2,80 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 491 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,43 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,62 (dd, 1H), 3,29-3,21 (m, 1H), 2,89 (ddd, 1H), 2,65 (cd, 1H), 2,37 -2,28 (m, 1H).
Ejemplo 723:_____ ((6S)-6-[5-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-4-cloro-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-7,8-d¡h¡drop¡rrolo[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-4(6H)-ona (enantiopuro)
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 128 ^ Ejemplo 338 ^ Ejemplo 584 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 718 (6) para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 128 en la operac¡ón, se usó cloroform¡ato de al¡lo).
CL/EM tR 2,78 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 507 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,46 (s, 1H), 8,24 -8,20 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,81 -7,76 (m, 2H), 7,74 -7,69 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,69 -5,63 (m, 1H), 3,31 -3,25 (m, 1H), 2,97 -2,87 (m, 1H), 2,73 -2,63 (m, 1H), 2,40 -2,30 (m, 1H).
Ejemplo 724: [4-(5-((6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolo[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-2-¡l)fen¡l1carbamato de met¡lo
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 234 ^ Ejemplo 239 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 336 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 2,93 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 530 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, CDCla ) 88,82 (s, 1H), 7,73 -7,65 (m, 3H), 7,62 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,00 (s a, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,75 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,48 -3,36 (m, 1H), 2,88 (ddd, 1H), 2,60 -2,47 (m, 2H).
Ejemplo 725: [4-(4-cloro-5-((6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolo[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-2-¡l)fen¡l1carbamato de met¡lo
El compuesto preparado en el Ejemplo 724 (55 mg) se trató como se detalló en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (5,6 mg).
CL/EM tR 3,70 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 564 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,43 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,76 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,26 -3,14 (m, 1H), 2,96 (ddd, 1H), 2,76 -2,64 (m, 1H), 2,28 (tdd, 1H).
Ejemplo 726: 6-(5-cloro-2-n¡trofen¡l)-2-(propan-2-¡l)-3,4-d¡h¡drop¡r¡m¡d¡n-4-ona
A una soluc¡ón de N,N-d¡met¡lformam¡da (3 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 33 (0,60 g) se le añad¡eron carbonato potás¡co (0,46 g) y clorh¡drato de 2-met¡lpropan¡m¡dam¡da (0,30 g) y la mezcla se ag¡tó a 100 °C durante 5 horas. Después, la mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de et¡lo del 10 al 100 % en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (0,31 g).
RMN 1 H (500 MHz, CDCla ) 8 12,29 (s a, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,61 -7,52 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 2,93 (td, 1H), 1,32 (d, 6 H).
Ejemplo 727: (4-[2-((4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2-¡soprop¡l-6-oxo-1(6H)-p¡r¡m¡d¡n¡l}met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l1fen¡l}carbamato de met¡lo
La m¡sma operac¡ón que en el Ejemplo 322 ^ Ejemplo 74 ^ Ejemplo 9 ^ Ejemplo 25 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 726 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 51 en la operac¡ón, se usó [4-(bromoacet¡l)-fen¡l1carbamato de met¡lo [J. Am. Chem. Soc. 119(10), 2453 (1997)1).
CL/EM tR 3,40 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 546 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6) 812,16 (a, s, 1H), 9,77 (s, 1H), 9,60 (a, s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89 -7,84 (m, 1H), 7,83 -7,78 (m, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,32 -3,30 (obs, m, 1H), 0,87 (d, 6 H).
Ejemplo 728: (4-[4-cloro-2-((4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2-¡soprop¡l-6-oxo-1(6H)-p¡r¡m¡d¡n¡l}met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l1fen¡l}carbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 727 (55 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (17 mg).
CL/EM tR 4,32 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 580 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 812,87 (a, s, 1H), 9,80 (a, s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,88 -7,84 (m, 1H), 7,84 -7.79 (m, 1H), 7,62 -7,57 (m, 2H), 7,57 -7,49 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,16 (td, 1H), 0,84 (d, 6 H).
Ejemplo 729: (4-[2-((4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2-cvcloprop¡l-6-oxo-1(6H)-p¡r¡m¡d¡n¡l}met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l1fen¡l}carbamato de met¡lo
La m¡sma operac¡ón que en el Ejemplo 726 ^ Ejemplo 20 ^ Ejemplo 74 ^ Ejemplo 9 ^ Ejemplo 25 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se real¡zó a part¡r de clorh¡drato de c¡clopropanocarbox¡m¡dam¡da para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 51 en la operac¡ón, se usó [4-(bromoacet¡l)-fen¡l]carbamato de met¡lo [J. Am. Chem. Soc. 119(10), 2453 (1997)1).
CL/EM tR 3.30 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 544 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,41 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,78 -7,72 (m, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,37 -7,25 (a, s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,22 -2,10 (m, 1H), 0,89 (m, 2H), 0,63 -0,56 (m, 2H).
Ejemplo 730: met¡l (4-[4-cloro-2-((4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2-cvcloprop¡l-6-oxo-1(6H)-p¡r¡m¡d¡n¡l}met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l1fen¡l}carbamate
El compuesto preparado en el Ejemplo 729 (70 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (40 mg).
CL/EM tR 4,21 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 578 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 812,87 (a, s, 1H), 9,81 (a, s, 1H), 9,74 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,88 -7,77 (m, 2H), 7,64 -7,50 (m, 4H), 6,64 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,20 -2,09 (m, 1H), 0,81 (m, 2H), 0,44 (m, 2H).
Ejemplo 731: (4-[2-((4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1 -¡l)fen¡l1-2-cvcloprop¡l-6-oxo-1(6H)-p¡r¡m¡d¡n¡l}met¡l)-4-fluoro-1H-¡m¡dazol-5-¡l1fen¡l}carbamato de met¡lo
El compuesto preparado en el Ejemplo 729 (70 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 364 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (20 mg).
CL/EM tR 4,18 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 562 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,71 (a, s, 1H), 9,74 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,87 - 7,75 (m, 2H), 7,57 -7,40 (m, 4H), 6,63 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,23 -2,04 (m, 1H), 0,88 -0,72 (m, 2H), 0,44 (m, 2H).
Ejemplo 732: met¡l (4-[2-((4-(5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-6-oxo-2-(tetrah¡dro-2H-pvran-4-¡l)-1(6H)-p¡r¡m¡d¡n¡l}met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l1fen¡l}carbamate
La m¡sma operac¡ón que en el Ejemplo 726 ^ Ejemplo 20 ^ Ejemplo 74 ^ Ejemplo 9 ^ Ejemplo 25 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se real¡zó a part¡r de clorh¡drato de tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carbox¡m¡dam¡da para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 51 en la operac¡ón, se usó [4-(bromoacet¡l)-fen¡l1carbamato de met¡lo [J. Am. Chem. Soc. 119(10), 2453 (1997)1).
CL/EM tR 3,27 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 588 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 812,20 (a, s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,60 (a, s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 6,68 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,29 (t, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,28-1,18 (m, 2H).
Ejemplo 733: (4-[2-((4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2-(metox¡met¡l)-6-oxo-1(6H)-p¡r¡m¡d¡n¡l}met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l1fen¡l}carbamato de met¡lo
La m¡sma operac¡ón que en el Ejemplo 726 ^ Ejemplo 20 ^ Ejemplo 74 ^ Ejemplo 9 ^ Ejemplo 25 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se real¡zó a part¡r de clorh¡drato de metox¡acetam¡d¡na para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 51 en la operac¡ón, se usó [4-(bromoacet¡l)-fen¡l1carbamato de met¡lo [J. Am. Chem. Soc. 119(10), 2453 (1997)1).
CL/EM tR 3,13 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 548 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 812,13 (a, s, 1H), 9,78 (s, 1H), 9,60 (a, s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,89 -7,85 (m, 1H), 7,84 -7.80 (m, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,44 -7,36 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,15 (s, 3H).
Ejemplo 734: (4-[4-cloro-2-((4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2-(metox¡met¡l)-6-oxo-1(6H)-p¡r¡m¡d¡n¡l}met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l1fen¡l}carbamato de met¡lo
El compuesto preparado en el Ejemplo 733 (85 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (26 mg).
CL/EM tR 4,04 minutos; MS (ES+) m /z 582 (M+H) b
RMN 1H(500 MHz, DMSO-de) 8 12,84 (a, s, 1H), 9,86 -9,73 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,92 -7,78 (m, 2H), 7,63 -7,47 (m, 4H), 6,71 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,12 (s, 3H).
Ejemplo 735: (3S)-3-r5-(4-aminofenil)-1H-imidazol-2-il1-7-r5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona
La misma operación que en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^-Ejemplo 74 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 375 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó 2-bromo-1-(4-nitrofenil)etanona).
CL/EM tR 2,72 minutos; EM (ES+ ) m /z 451 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,32 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,04 (s a, 1H), 6,74 (d, 2H), 6,11 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 3,48 -3,38 (m, 1H), 3,13 -3,04 (m, 1H), 2,65-2,56 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,51 -2,41 (m, 1H).
Ejemplo 736: r4-(2-((3S)-7-r5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)fenil1carbamato de 2-metoxietilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 735 (40 mg) se trató con cloroformiato de 2-metoxietilo siguiendo el método del Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (36 mg).
CL/EM tR 3,12 minutos; EM (ES+ ) m /z 553 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,30 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,52 -7,45 (m, 3H), 7,43 (d, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 4,28 -4,22 (m, 2H), 3,67 -3,61 (m, 2H), 3,47 -3,40 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,12 -3,02 (m, 1H), 2,66 -2,55 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,48 -2,40 (m, 1H).
Ejemplo 737: r4-(2-((3S)-7-r5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1Himidazol-5-¡l)fenil1carbamato de 3-oxetanilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 735 (100 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 494 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (15 mg).
CL/EM tR 2,93 minutos; MS (ES+ ) m /z 551 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,31 (s, 1H), 7,65-7,54 (m, 2H), 7,54 -7,46 (m, 3H), 7,46 -7,36 (m, 2H), 7,36 -7,20 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,47 (quintuplete, 1H), 4,92 (t, 2H), 4,68 (dd, 2H), 3,50 -3,37 (m, 1H), 3,08 (ddd, 1H), 2,62 (qd, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,49 -2,39 (m, 1H).
Ejemplo 738 (1) a Ejemplo 738 (12)
Los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos, se prepararon usando los alfabromocetonas correspondientes a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 375 en el proceso del Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52.
Ejemplo 738 (1) y 738 (2): r4-(4-metil-2-((3S)-7-r5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil)-1H-im¡dazol-5-il)fen¡l1carbamato de metilo y r4-(5-metil-2-((3S)-7-r5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1,3-oxazol-4-il)fenil1carbamato de metilo
Los compuestos del título se obtuvieron en una relación (1,9:1) y se separaron por cromatografía en columna. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 78).
Ejemplo 738 (1):
CL/EM tR 2,94 minutos; EM (ES+ ) m /z 523 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 8 11,88 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,59 (s a, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,38 (d, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,59 -5,49 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,40 -3,38 (m, 1H), 3,36 -3,33 (osc. m, 1H), 3,02 -2,90 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,35-2,26 (s, 3H), 2,23 -2,16 (m, 1H).
Ejemplo 738 (2):
CL/EM tR 4,02 minutos; MS (ES+ ) m /z 524 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,31 (s, 1H), 7,54 -7,46 (m, 7 H), 6,13 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,76 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,32 -3,27 (obs, m, 1H), 3,17 -3,01 (m, 1H), 2,70 -2,58 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,43 -2,24 (m, 1H).
Ejemplo 738 (3): r4-(4-metil-2-((3S)-7-r5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,23,5-tetrahidro-3-indolizinil)-1H ¡m¡dazol-5-¡l)fenillcarbamato de 2-metoxietilo
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 481.
CL/EM tR 3,11 minutos; EM (ES+) m /z 567 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 8 9,31 (s, 1H), 7,54 -7,49 (m, 3H), 7,49 -7,45 (m, 2H), 7,45-7,37 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,71 (d, 1H), 4,28 -4,25 (m, 2H), 3,66 -3,62 (m, 2H), 3,48 -3,41 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,07 (ddd, 1H), 2,61 (cd, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,47 -2,37 (m, 1H), 2,31 (s a ap., 3H).
Ejemplo 738 (4): ^4-(2-((3S)-7-^5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1,23,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-il)fenillcarbamato de 2-etoxietilo
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 714.
CL/EM tR 3,13 minutos; EM (ES+) m /z 567 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,32 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,54 -7,47 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 4,28 -4,25 (m, 2H), 3,71 -3,67 (m, 2H), 3,60 -3,54 (m, 2H), 3,48 -3,39 (m, 1H), 3,13 -3,04 (m, 1H), 2,63 (cd, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,50 -2,43 (m, 1H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo 738 (5): ^4-(2-((3S)-7-^5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-il)fenillcarbamato de 3-metoxipropilo
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 715.
CL/EM tR 3,11 minutos; EM (ES+) m /z 567 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,32 (s, 1H), 7,64 -7,56 (m, 1H), 7,55-7,47 (m, 4H), 7,46 -7,38 (m, 2H), 7,29 (s a, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,78 (d, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,48 -3,39 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,09 (ddd, 1H), 2,68 -2,57 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,50 -2,39 (m, 1H), 1,94 (quintuplete, 2H).
Ejemplo 738 (6): (3S)-3-í5-(6-amino-3-piridinil)-1H-imidazol-2-ill-7-í5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-2.3-dihidro-5(1H)-indolizinona
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193.
CL/EM tR 2,67 minutos; EM (ES+) m /z 452 (M+H) 227 (M+H)/2b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,32 (s, 1H), 8,29 -8,08 (m, 1H), 7,81 -7,67 (m, 1H), 7,57 -7,50 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,36 -6,99 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,76 (dd, 1H), 3,51 -3,38 (m, 1H), 3,15-3,01 (dd, 1H), 2,70 -2,56 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,50 -2,32 (m, 1H).
Ejemplo 738 (7): (3S)-3-(5-^6-(met¡lam¡no)-3-p¡r¡d¡n¡ll-1H-¡m¡dazol-2-¡l}-7-^5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-2,3-d¡h¡dro-5( 1H)-¡ndol¡z¡nona
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 551.
CL/EM tR 2,76 minutos; EM (ES+) m /z 466 (M+H) 234 (M+H)/2b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,32 (s, 1H), 8,33 -8,17 (m, 1H), 7,79 -7,64 (m, 1H), 7,57 -7,51 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,21 (s a, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,76 (dd, 1H), 3,53 -3,38 (m, 1H), 3,09 (ddd, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,69 -2,58 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,49 -2,37 (m, 1H).
Ejemplo 738 (8): (3S)-3-^5-(6-am¡no-2-fluoro-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡ll-7-^5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-2,3-dihidro-5( 1H)-¡ndol¡z¡nona
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 215.
CL/EM tR 3,06 minutos; EM (ES+) m /z 470 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,31 (s, 1H), 8,16 -7,76 (m, 1H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,14 (s a, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,78 (d, 1H), 3,48 -3,37 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H), 2,68 -2,55 (m, 1H), 2,53 -2,43 (m, 4H).
Ejemplo 738 (9): (3S)-3-^5-(6-am¡no-2-cloro-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡ll-7-^5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-2,3-d¡h¡dro-5( 1H)-¡ndol¡z¡nona
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 209.
CL/EM tR 3,11 minutos; EM (ES+) m /z 486 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,31 (s, 1H), 7,99 -7,65 (m, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,37 (s a, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H), 3,49 -3,38 (m, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,65-2,57 (m, 1H), 2,55-2,44 (m, 4H).
Ejemplo 738 (10): ^6-(2-((3S)-7-^5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-3-p¡r¡d¡n¡llcarbamato de metilo
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 712.
CL/EM tR 3,07 minutos; EM (ES+) m /z 510 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 5 9,32 (s, 1H), 8,64 -8,46 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,81 (s a, 1H), 7,58 -7,30 (m, 4H), 6,13 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,80 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,50 -3,40 (m, 1H), 3,10 (ddd, Hz, 1H), 2,68 -2,56 (m, 1H), 2,52 (m, 4H).
Ejemplo 738 (11): ácido fórmico -[6-(2-((3S)-7-[5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡midazol-5-¡l)-3-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de 2-metoxietilo (1:1)
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 713. En la etapa correspondiente al Ejemplo 52 en el proceso, se usó cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100 % (ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0,1 %)] para dar el producto del título en forma de la sal de ácido fórmico.
CL/EM í r 2,98 minutos; EM (ES+ ) m /z 554 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, m e tano l^) 59,32 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,56 -7,46 (m, 4H), 6,13 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,81 (dd, 1H), 4,33 -4,25 (m, 2H), 3,69 -3,62 (m, 2H), 3,52 -3,41 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3.10 (ddd, 1H), 2,69 -2,57 (m, 1H), 2,55-2,45 (m, 4H).
738 (12): 6-(2-((3S)-7-[5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-im¡dazol-5-¡l)-3,4-dih¡dro-2(1H)-qu¡nol¡nona
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó 6-(bromoacetil)-3,4-d¡hidroqu¡nol¡n-2(1H)-ona.
CL/EM tR 2,97 minutos; MS (ES+ ) m /z 505 (M+H) b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 59,32 (s, 1H), 7,55-7,43 (m, 5 H), 7,24 (a, s, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 3,44 (td, 1H), 3,09 (ddd, 1H), 2,98 (t, 2H), 2,68 -2,60 (m, 1H), 2,60 -2,55 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,50 -2,42 (m, 1H).
Ejemplo 739: [5-(2-((3S)-7-[5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-im¡dazol-5-¡l)-2-piridinillcarbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 738(6) (200 mg) se trató con cloroformiato de metilo siguiendo el método del Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (213 mg).
CL/EM í r 3,12 minutos; EM (ES+ ) m /z 510 (M+H) 256 (M+H)/2b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 5 9,32 (s, 1H), 8,62 -8,48 (m, 1H), 8,10 -7,97 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,55-7,47 (m, 3H), 7,40 (s a, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,51 -3,39 (m, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 2,70 -2,58 (m, 1H), 2,52 (s, 4H).
Ejemplo 740: [5-(2-((3S)-7-[5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-piridinillcarbamato de 2-metoxietilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 738(6) (124 mg) se trató con cloroformiato de 2-metoxietilo siguiendo el método del Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (81 mg).
CL/EM í r 3,13 minutos; EM (ES+ ) m /z 554 (M+H) 278 (M+H)/2b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 59,32 (s, 1H), 8,62 -8,49 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,55-7,47 (m, 3H), 7,40 (s a, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 4,31 (dd, 2H), 3,69 -3,64 (m, 2H), 3,51 -3,43 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3.11 (ddd, 1H), 2,64 (cd, 1H), 2,52 (s, 4H).
Ejemplo 741 (1) a Ejemplo 741 (3):
Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir de los compuestos preparados en los Ejemplos 738 (4), 738 (5) y 738 (11) usando el método como se detalla en el Ejemplo 338.
Ejemplo 741 (1): [4-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-indol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-il)fen¡l1carbamato de 2-etoxietilo
CL/EM í r 4,14 minutos; EM (ES+ ) m /z 601 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 59,32 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,56 -7,51 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,71 (dd, 1H), 4,30 -4,25 (m, 2H), 3,72 -3,67 (m, 2H), 3,57 (c, 2H), 3,48 -3,38 (m, 1H), 3,09 (ddd, 1H), 2,69 -2,57 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,44 -2,35 (m, 1H), 1,21 (t, 3H).
Ejemplo 741 (2): [4-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-il)fen¡l1carbamato de 3-metox¡prop¡lo
CL/EM í r 4,10 minutos; EM (ES+ ) m /z 601 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 59,33 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,56 -7,51 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,71 (dd, 1H), 4,25-4,20 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,44 (td, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,09 (ddd, 1H), 2,64 (cd, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,44 -2,35 (m, 1H), 1,95 (quintuplete, 2H).
Ejemplo 741 (3): [6-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil)-1H-¡midazol-5-¡l)-3-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de 2-metoxietilo
CL/EM tR 3,96 minutos; EM (ES+) m /z 588 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,32 (s, 1H), 8,68 -8,61 (m, 1H), 8,01 -7,89 (m, 2H), 7,56 -7,45 (m, 3H), 6,13 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 4,33 -4,26 (m, 2H), 3,71 -3,62 (m, 2H), 3,44 -3,35 (m, 4H), 3,14 -3,04 (m, 1H), 2,66 -2,55 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,48 -2,41 (m, 1H).
Ejemplo 742 (1) a Ejemplo 742 (5):
Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir de los compuestos preparados en los Ejemplos 738 (6), 738 (7), 738 (10), 739 y 740 usando el método como se detalla en el Ejemplo 44.
Ejemplo 742 (1): (3S)-3-[5-(6-amino-3-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-ill-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-2,3-dihidro-5( 1H)-indoliz¡nona
CL/EM tR 2,96 minutos; EM (ES+) m /z 486 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 8 9,32 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,51 -7,48 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,69 (dd, 1H), 3,48 -3,39 (m, 1H), 3,09 (ddd, 1H), 2,69 -2,57 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,42-2,33(m, 1H).
Ejemplo 742 (2): ácido fórmico -(3S)-3-(4-cloro-5-[6-(metilamino)-3-piridinill-1H-imidazol-2-il}-7--[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona (1:1)
La purificación por cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100 % (ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0,1 %)l dio el compuesto del título como la sal del ácido fórmico.
CL/EM tR 3,00 minutos; EM (ES+) m /z 500 (M+H) 250 (M+H)/2b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,32 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,69 (dd, 1H), 3,48 -3,38 (m, 1H), 3,09 (ddd, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,63 (cd, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,42 -2,33 (m, 1H).
Ejemplo 742 (3): ácido fórmico -[6-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinillcarbamato de metilo (1:1)
CL/EM tR 3,95 minutos; EM (ES+) m /z 544 (M+H) 250 (M+H)/2b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,96 (s a, 1H), 10,00 (s a, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,02 -7,93 (m, 1H), 7,92 -7,86 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55-7,47 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,66 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,21 -3,16 (m, 1H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,55-2,48 (osc. m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,26 -2,10 (m, 1H).
Ejemplo 742 (4): [5-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil)-1H-¡midazol-5-¡l)-2-p¡r¡d¡n¡llcarbamato de metilo
CL/EM tR 3,88 minutos; EM (ES+) m /z 544 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,33 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,07 -8,02 (m, 1H), 8,02 -7,96 (m, 1H), 7,54 -7,52 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,71 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,45 (td, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 2,65 (cd, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,44 -2,35 (m, 1H).
Ejemplo 742 (5): [5-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-2-indolizinil)-1H-¡midazol-5-¡l)-3-p¡r¡d¡n¡llcarbamato de 2-metoxietilo
CL/EM tR 3,87 minutos; EM (ES+) m /z 588 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 813,09 (s a, 1H), 10,37 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55-7,49 (m, 2H), 5,96 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,57 (dd, 1H), 4,24 (dd, 2H), 3,58 (dd, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,27 -3,22 (m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,55-2,53 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,24 -2,14 (m, 1H).
Ejemplo 743: (6S)-2-h¡drox¡-4-oxo-4H.6H.7H.8H-p¡rrolo[1.2-alp¡r¡m¡d¡n-6-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000247_0001
A una suspensión de 1,4-dioxano (570 ml) de clorhidrato de (2S)-5-aminopirrolidin-2-carboxilato de etilo [J. Org. Chem. 52 (26), 5717 (1987)] (28,3 g) se le añadieron secuencialmente trietilamina (51,2 ml) y cloruro de etil malonilo (20,8 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título en bruto que tenían las siguientes propiedades físicas (42,6 g).
CL/EM tR 0,80 minutos; EM (ES+) m /z 225 (M+H)a
Ejemplo 744: (6S)-2-cloro-4-oxo-4H.6H.7H.8H-p¡rrolo[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-carbox¡lato de etilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 743 (30,2 g) se suspendió en oxicloruro de fósforo (V) (125 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, el residuo se suspendió en una solución acuosa 1 M de hidrogenocarbonato sódico (100 ml) y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 0 al 70 % en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (5,31 g).
CL/EM tR 1,43 minutos; EM (ES+) m /z 265 (M+Na), 243 (M+H)a
Ejemplo 745: (6S)-2-(2-am¡no-5-met¡lfen¡l)-4-oxo-4H.6H.7H.8H-p¡rrolo[1.2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-carbox¡lato de etilo
A una solución de 1,4-dioxano (290 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 744 (7,32 g) se le añadieron clorhidrato de 4-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (9,50 g) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (45,2 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se desgasificó con nitrógeno, se añadió complejo dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) diclorometano (1,31 g) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 4 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y la capa orgánica se aisló, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 10% al 100% en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (6,50 g).
CL/EM tR 1,52 minutos; EM (ES+) m /z 314 (M+H)a
Ejemplo 746: ácido (6S)-2-[5-metil-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil1-4-oxo-4H,6H,7H,8H-pirrolo[1,2-a1pirimidin-6-carboxílico
Figure imgf000247_0002
La misma operación como en el Ejemplo 8 ^ Ejemplo 9 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 745 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 1,37 minutos; EM (ES+ ) m /z 699 (2M+Na), 677 (2M+H), 361 (M+Na), 339 (M+H), 311 (M-N2 +H)a
Ejemplo 747 (1) a Ejemplo 747 (11)
Los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos, se prepararon usando los alfabromocetonas correspondientes a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 746 en el proceso del Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52.
Ejemplo 747 (1): [4-(2-((6S)-2-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a1pirimidin-6-il)-1H-¡m¡dazol-5-il)fen¡l1carbamato de metilo
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó [4-(bromoacetil)-fenil]carbamato de metilo [J. Am. Chem. Soc. 119 (10), 2453 (1997)].
CL/EM tR 2,99 minutos; EM (ES+) m /z 510 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 59,40 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,63 -7,51 (m, 4H), 7,44 (s a, 2H), 7,29 (s a, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,72 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,33 (s a, 1H), 3,30 -3,23 (m, 1H), 2,96 -2,84 (m, 1H), 2,66 (cd, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,39 (d, 1H).
Ejemplo 747 (2): [4-(2-((6S)-2-[5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolo[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡midazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de 2-metoxietilo
En la etapa correspondente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 324.
CL/EM í r 3,04 m¡nutos; EM (ES+) m /z 554 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 59,41 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,58 (s a ap., 2H), 7,56 (s ap., 2H), 7,46 (s a ap., 2H), 7.28 (s a, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,74 (dd, 1H), 4,28 (dd, 2H), 3,66 (dd, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,35-3,25 (m, 1H), 2,91 (ddd, 1H), 2,68 (cd, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,40 (s a ap., 1H).
Ejemplo 747 (3): [4-(2-((6S)-2-[5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolo[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de 2-etox¡et¡lo
En la etapa correspondente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 714.
CL/EM í r 3,11 m¡nutos; EM (ES+) m /z 568 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 59,40 (s, 1H), 7,70 -7,13 (m, 8 H), 6,33 (s, 1H), 5,72 (dd, 1H), 4,33 -4,19 (m, 2H), 3,73 -3,65 (m, 2H), 3,57 (c, 2H), 3,33 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,71 -2,61 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,40 (s a, 1H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo 747 (4): [4-(2-((6S)-2-[5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolo[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de 3-metox¡prop¡lo
En la etapa correspondente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 715.
CL/EM í r 1,54 m¡nutos; EM (ES+) m /z 568 (M+H)a
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 59,39 (s, 1H), 7,84 -6,91 (m, 9 H), 6,33 (s, 1H), 5,72 (dd, 1H), 4,62 (s a, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,29 -3,20 (m, 1H), 2,90 (ddd, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,39 (s a, 1H), 1,93 (qu¡ntuplete, 2H).
Ejemplo 747 (5): ác¡do fórm¡co -[4-(4-met¡l-2-((6S)-2-[5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolo[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de met¡lo (1:1)
En la etapa correspondente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 78. En la etapa correspondente al Ejemplo 52 en el proceso, se usó cromatografía líqu¡da de alto rend¡m¡ento [fase móv¡l B del 5 al 100 % (ác¡do fórm¡co al 0,1 % en aceton¡tr¡lo) en fase móv¡l A (ác¡do fórm¡co acuoso al 0,1 %)1 para dar el producto del título en forma de la sal de ác¡do fórm¡co
CL/EM í r 2,93 m¡nutos; EM (ES+) m /z 524 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,03 (s a, 1H), 9,69 (s a, 1H), 9,64 (s a, 1H), 8,21 (s a, 1H), 7,83 -7,24 (m, 7 H), 6,18 (s a, 1H), 5,55 (d, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,68 -3,56 (osc. m, 1H), 3,28 -3,10 (m, 1H), 2,84 -2,68 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2.29 (s a, 3H), 2,19 (s a, 1H).
Ejemplo 747 (6): [4-(4-met¡l-2-((6S)-2-[5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolo[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de 2-metox¡et¡lo
En la etapa correspondente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 481.
CL/EM í r 3,03 m¡nutos; EM (ES+) m /z 568 (M+H)b
El anál¡s¡s de RMN mostró una relac¡ón 3:2 de tautómeros.
Tautómero pr¡nc¡pal: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 512,00 (s, 1H), 9,70 (s a, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,70 (s a, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59 -7,35 (m, 5H), 6,19 (s, 1H), 5,55 (dd, 1H), 4,21 -4,17 (m, 2H), 3,58 -3,54 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,26 -3,13 (m, 1H), 2,81-2,70 (m, 1H), 2,58 -2,48 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,26 -2,17 (m, 1H).
Tautómero menor: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 512,20 (s, 1H), 9,82 (s a, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,72 (s a, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,59 -7,35 (m, 5H), 6,18 (s, 1H), 5,56 (dd, 1H), 4,24 -4,20 (m, 2H), 3,60 -3,56 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,26 -3,13 (m, 1H), 2,81 -2,70 (m, 1H), 2,58 -2,48 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,19 -2,11 (m, 1H).
Ejemplo 747 (7): (6S)-6-[5-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2-[5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-7,8-d¡h¡drop¡rrolo[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-4(6H)-ona
En la etapa correspondente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193.
CL/EM í r 2,54 m¡nutos; EM (ES+) m /z 453 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 59,40 (s, 1H), 8,25-8,15 (s a, 1H), 7,80 -7,70 (s a, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,55 (s, 2H), 7.30 -7,20 (s a, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,70 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,92 -2,85 (m, 1H) 2,70 -2,60 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,43 -2,30 (s a, 1H).
Ejemplo 747 (8): ác¡do fórm¡co -(6S)-6-(5-[6-(met¡lam¡no)-3-p¡r¡d¡n¡l1-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-2-[5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1 il)fenill-7.8-dihidropirroloH.2-alpirimidin-4(6H)-ona (1:1)
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 551.
CL/EM tR 2,51 minutos; EM (ES+) m /z 467 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 8 9.40 (s. 1H). 8.25 (s. 1H). 8.20 (s. 1H). 7.87 (d. 1H). 7.67 (s. 1H). 7.56 (m. 2H).
7.28 (s. 1H). 6.70 (d. 1H). 6.34 (s. 1H). 5.72 (dd. 1H). 3.30 -3.23 (m. 1H). 3.01 -2.85 (m. 1H). 2.93 (s. 3H). 2.67 (dt.
1H). 2.53 (s. 3H). 2.38 (td. 1H).
Ejemplo 747 (9): (6S)-6-r5-(6-amino-2-cloro-3-piridinil)-1H-imidazol-2-ill-2-r5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-7.8-d¡h¡drop¡rrolon.2-alp¡r¡m¡d¡n-4(6H)-ona
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso. se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 209.
CL/EM tR 2.20 minutos; EM (ES+) m /z 487 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.41 (s. 1H). 7.91 (s a. 1H). 7.68 (s. 1H). 7.57 (s ap.. 2H). 7.39 (s a. 1H). 6.57 (d.
1H). 6.36 (s. 1H). 5.76 (ddd. 1H). 3.36 -3.26 (osc. m. 1H). 2.91 (ddd. 1H). 2.67 (cd. 1H). 2.54 (s. 3H). 2.48 -2.36 (m.
1H).
Ejemplo 747 (10): r6-(2-((6S)-2-r5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-4-oxo-4.6.7.8-tetrahidropirrolor1.2-alpirimidin-6-il}-1H-¡midazol-5-¡l)-3-p¡r¡d¡n¡llcarbamato de metilo
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso. se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 712.
CL/EM tR 2.94 minutos; EM (ES+) m /z 511 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.40 (s. 1H). 8.56 (s a. 1H). 7.94 (d. 1H). 7.76 (s a. 1H). 7.66 (s. 1H). 7.55 (s ap..
2H). 7.51 (s a. 1H). 6.34 (s. 1H). 5.75 (dd. 1H). 3.76 (s. 3H). 3.36 -3.25 (osc. m. 1H). 2.90 (ddd. 1H). 2.66 (cd. 1H).
2.52 (s. 3H). 2.47 -2.37 (m. 1H).
Ejemplo 747 (11): r6-(2-((6S)-2-r5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-4-oxo-4.6.7.8-tetrahidropirrolor1.2-alpirimidin-6-il}-1H-¡midazol-5-¡l)-3-p¡r¡d¡n¡llcarbamato de 2-metoxietilo
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso. se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 713.
CL/EM tR 2.88 minutos; EM (ES+) m /z 555 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.40 (s. 1H). 8.57 (s a. 1H). 7.94 (d. 1H). 7.87 -7.31 (m. 5H). 6.35 (s. 1H). 5.75 (d.
1H). 4.60 (s a. 1H). 4.34 -4.23 (m. 2H). 3.71 -3.61 (m. 2H). 3.43 -3.37 (m. 3H). 3.28 -3.36 (m. 1H). 2.91 (ddd. 1H).
2.72 -2.61 (m. 1H). 2.53 (s. 3H). 2.35-2.47 (m. 1H).
Ejemplo 748: r5-(2-((6S)-2-r5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-4-oxo-4.6.7.8-tetrahidropirrolor1.2-alpirimidin-6-il}-1H-¡midazol-5-¡l)-2-p¡r¡d¡n¡llcarbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 747(7) (212 mg) se trató con cloroformiato de metilo siguiendo el método del Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (181 mg).
CL/EM tR 2.87 minutos; EM (ES+) m /z 511 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.40 (s. 1H). 8.55 (s. 1H). 8.02 (d. 1H). 7.89 (d. 1H). 7.67 (s. 1H). 7.56 (s. 2H). 7.40 (s a. 1H). 6.34 (s. 1H). 5.73 (dd. 1H). 3.77 (s. 3H). 3.25-3.38 (m. 1H). 2.91 (ddd. 1H). 2.67 (cd. 1H). 2.53 (s. 3H).
2.35-2.46 (m. 1H).
Ejemplo 749: r5-(2-((6S)-2-r5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-4-oxo-4.6.7.8-tetrahidropirrolor1.2-alpirimidin-6-il}-1H-¡midazol-5-¡l)-2-p¡r¡d¡n¡llcarbamato de 2-metoxietilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 747(7) (212 mg) se trató con cloroformiato de 2-metoxietilo siguiendo el método del Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (235 mg). CL/EM tR 2.98 minutos; EM (ES+) m /z 555 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.40 (s. 1H). 8.56 (s a. 1H). 8.03 (d. 1H). 7.88 (d. 1H). 7.67 (s. 1H). 7.56 (s. 2H).
7.41 (s a. 1H). 6.34 (s. 1H). 5.73 (dd. 1H). 4.62 (s a. 1H). 4.25-4.35 (m. 2H). 3.61 -3.70 (m. 2H). 3.39 (s. 3H). 3.32 -3.35 (m. 1H). 2.91 (ddd. 1H). 2.67 (cd. 1H). 2.53 (s. 3H). 2.35-2.46 (m. 1H).
Ejemplo 750 (1) a Ejemplo 750 (8)
Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir de los compuestos preparados en los Ejemplos 747 (1). 747 (2). 747 (3). 747 (4). 747 (8). 747 (11). 748 y 749 usando el método como se detalla en el Ejemplo 338.
Ejemplo 750 (1): r4-(4-cloro-2-((6S)-2-r5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-4-oxo-4.6.7.8-tetrahidropirrolor1.2-alpirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenillcarbamato de metilo
CL/EM tR 3.82 minutos; EM (ES+) m /z 544 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 8 12.90 (s a. 1H). 9.80 (s. 1H). 9.71 (s. 1H). 7.72 (s. 1H). 7.60 (m. 3H). 7.52 (m. 3H).
5,75 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,20 -3,05 (m, 1H), 2,8 -2,7 (m, 1H), 2,62 -2,50 (osc. m, 2H), 2,45 (s, 3H).
Ejemplo 750 (2): r4-(4-cloro-2-((6S)-2-r5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolor1,2-a1p¡rim¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fenil1carbamato de 2-metoxietilo
CL/EM tR 3,82 minutos; EM (ES+) m /z 588 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,91 (s a, 1H), 9,91 (s a, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,66 -7,58 (m, 3H), 7,58 -7,52 (m, 3H), 6,21 (s, 1H), 5,57 (dd, 1H), 4,22 (dd, 2H), 3,58 (dd, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,18 -3,06 (m, 1H), 2,77 (ddd, 1H), 2,63 -2,53 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,21 -2,12 (m, 1H).
Ejemplo 750 (3): r4-(4-cloro-2-((6S)-2-r5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolor1,2-a1p¡rim¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fenil1carbamato de 2-etoxietilo
CL/EM tR 4,00 minutos; EM (ES+) m /z 602 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,40 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 -7,48 (m, 3H), 6,35 (s, 1H), 5,66 (dd, 1H), 4,36 -4,17 (m, 2H), 3,78 -3,63 (m, 2H), 3,57 (c, 2H), 3,29 -3,22 (m, 1H), 2,90 (ddd, 1H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,40 -2,24 (m, 1H), 1,21 (t, 3H).
Ejemplo 750 (4): r4-(4-cloro-2-((6S)-2-r5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolor1,2-a1p¡rim¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fenil1carbamato de 3-metox¡prop¡lo
CL/EM tR 3,95 minutos; EM (ES+) m /z 602 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,40 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,59 -7,43 (m, 4H), 6,35 (s, 1H), 5,66 (dd, 1H), 4,28 -4,16 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,30 -3,22 (m, 1H), 2,90 (ddd, 1H), 2,67 (cd, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,41 -2,28 (m, 1H), 1,95 (quintuplete, 2H).
Ejemplo 750 (5): ácido fórmico -(6S)-6-(4-cloro-5-r6-(met¡lam¡no)-3-p¡r¡d¡n¡l1-1H-¡m¡dazol-2-¡l}-2-r5-metil-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-7,8-d¡h¡drop¡rrolor1,2-a1p¡rim¡d¡n-4(6H)-ona (1:1)
CL/EM tR 2,75 minutos; EM (ES+) m /z 501 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,81 (s a, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,16 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,58 -7,52 (m, 1H), 6,72 -6,78 (m, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,55 (dd, 1H), 3,12 (td, 1H), 2,83 -2,71 (m, 4H), 2,62 -2,52 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,16 (tdd, 1H).
Ejemplo 750 (6): r6-(4-cloro-2-((6S)-2-r5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolor1,2-a1p¡rim¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-3-p¡r¡din¡l1carbamato de 2-metoxietilo
CL/EM tR 3,76 minutos; EM (ES+) m /z 589 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 813,08 (s a, 1H), 10,11 (s a, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,00 -7,93 (m, 1H), 7,93 -7,87 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,64 (dd, 1H), 4,27 -4,19 (m, 2H), 3,66 -3,51 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,07 (td, 1H), 2,77 (ddd, 1H), 2,61 -2,52 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,16 -2,07 (m, 1H).
Ejemplo 750 (7): r5-(4-cloro-2-((6S)-2-r5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolor1,2-a1p¡rim¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de metilo
CL/EM tR 3,63 minutos; EM (ES+) m /z 545 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 8 9,42 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,04 -8,10 (m, 1H), 7,98 -8,03 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,55-7,60 (m, 2H), 6,37 (s, 1H), 5,69 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,35 (d, 1H), 2,92 (ddd, 1H), 2,69 (cd, 1H,), 2,55 (s, 3H), 2,32 -2,41 (m, 1H).
Ejemplo 750 (8): r5-(4-cloro-2-((6S)-2-r5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolor1,2-a1p¡rim¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-p¡r¡din¡l1carbamato de 2-metoxietilo
CL/EM tR 3,66 minutos; EM (ES+) m /z 589 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,40 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,02 -8,11 (m, 1H), 7,92 -8,03 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,50 -7,62 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,67 (dd, 1H), 4,23 -4,41 (m, 2H), 3,60 -3,75 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,36 (s a, 1H),, 2,90 (ddd, 1H), 2,68 (cd, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,35 (cd, 1H).
Ejemplo 751: r6-(4-cloro-2-((6S)-2-r5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolor1,2-a1p¡r¡mid¡n-6-¡l}-1H-¡midazol-5-¡l)-3-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 747(10) (106 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (20 mg).
CL/EM tR 3,78 minutos; EM (ES+) m /z 545 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 13,08 (s a, 1H), 10,00 (s a, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,64 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,07 (td, 1H), 2,76 (ddd, 1H), 2,60 -2,52 (osc. m, 1H), 2,48 (3H, s), 2,16 -2,07 (m, 1H).
Ejemplo_____ 752:_____ (6S)-6-r5-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-4-cloro-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2-r5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-7,8-d¡h¡drop¡rrolori.2-a1p¡rim¡d¡n-4(6H)-ona
La m¡sma operac¡ón como en el Ejemplo 228 ^ Ejemplo 338 ^ Ejemplo 55 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 747 (7) para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 2,70 m¡nutos; EM (ES+) m /z 487 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,40 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,59 -7,51 (m, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,64 (dd, 1H), 3,30 -3,22 (m, 1H), 2,89 (ddd, 1H), 2,71 -2,60 (m, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,33 (tdd, 1H).
Ejemplo 753: (3S)-7-(2-az¡do-5-clorofen¡l)-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3-carbox¡lato de et¡lo
A una soluc¡ón de aceton¡tr¡lo (100 ml) enfr¡ada (0 °C) del compuesto preparado en el Ejemplo 7 (8,95 g) se le añad¡eron secuenc¡almente az¡dotr¡met¡ls¡lano (4,24 ml) y n¡tr¡to de terc-but¡lo (4,84 ml) y la mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de et¡lo del 10 % al 75 % en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (7,0 g).
CL/EM tR 2,10 m¡nutos; EM (ES+) m /z 359 (M+H)a.
Ejemplo 754: (3S)-7-(5-cloro-2-r4-(tr¡but¡lestann¡l)-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l1fen¡l}-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3-carbox¡lato de etilo
A una soluc¡ón de tolueno (50 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 753 (5,0 g) se le añad¡ó tr¡but¡l(et¡n¡l)estannano (6,1 ml) y la mezcla se ag¡tó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de et¡lo del 5% al 75 % en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (6,42 g).
CL/EM tR 2,95 m¡nutos; EM (ES+) m /z 671,673 y 675 (M+H)a.
Ejemplo 755: (3S)-7-r5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3-carbox¡lato de et¡lo
A una soluc¡ón de THF (540 ml) enfr¡ada (0 °C) de cloruro de cobre (II) (1,51 g) se le añad¡ó gota a gota una soluc¡ón del compuesto preparado en el Ejemplo 754 (3,4 g) en THF (36 ml) durante 15 m¡nutos. La mezcla se ag¡tó a 0 °C un ad¡c¡onal de 15 m¡nutos, después se concentró. El res¡duo se d¡solv¡ó en aceton¡tr¡lo, se lavó con hexano y la capa de aceton¡tr¡lo se concentró. El res¡duo se suspend¡ó en agua y se extrajo en acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con soluc¡ón sal¡na saturada, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de et¡lo del 50 al 100% en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (1,12 g).
CL/EM tR 1,92 m¡nutos; EM (ES+) m /z 441 y 443 (M+Na), 419 y 421 (M+H)a.
Ejemplo 756: ác¡do (3S)-7-r5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3-carboxíl¡co
Figure imgf000251_0001
El compuesto preparado en el Ejemplo 755 (0,90 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 8 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (0,81 g).
CL/EM tR 1,67 m¡nutos; EM (ES+) m /z 391 y 393 (M+H)a.
Ejemplo 757 (1) a Ejemplo 757 (9)
Los compuestos de la presente ¡nvenc¡ón que tenían los s¡gu¡entes datos fís¡cos, se prepararon usando los alfabromocetonas correspondentes a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 756 en el proceso del Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52.
Ejemplo 757 (1): [4-(2-r(3S)-7-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1.2.3-triazol-1-il)fenin-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-indolizinill-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fenillcarbamato de 2-metoxietilo
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso. se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 324.
CL/EM tR 3.38 minutos; EM (ES+) m /z 606 y 608 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 88.30 (s. 1H). 7.73 -7.69 (m. 2H). 7.65 (d. 1H). 7.59 (s a ap.. 2H). 7.45 (s a ap.. 2H).
7.35-7.12 (m. 1H). 6.16 (s. 1H). 6.15 (s. 1H). 5.81 (d. 1H). 4.31 -4.26 (m. 2H). 3.69 -3.63 (m. 2H). 3.52 -3.45 (m. 1H).
3.41 (s. 3H). 3.14 (ddd. 1H). 2.66 (cd. 1H). 2.51 (s a ap.. 1H).
Ejemplo 757 (2): (3S)-3-[5-(6-amino-3-piridinil)-1H-imidazol-2-ill-7-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1.2.3-triazol-1-il)fenill-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso. se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193.
CL/EM tR 2.92 minutos; EM (ES+) m /z 505 y 507 (M+H). 253 y 254 [(M+2H)/2]b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 88.30 (s. 1H). 8.22 (d. 1H). 7.78 (dd. 1H). 7.74 -7.68 (m. 2H). 7.65 (d. 1H). 7.22 (s a.
1H). 6.64 (d. 1H). 6.16 (s. 1H). 6.14 (s. 1H). 5.80 (dd. 1H). 3.48 (td. 1H). 3.14 (ddd. 1H). 2.66 (cd. 1H). 2.53 -2.45 (m.
1H).
Ejemplo 757 (3): (3S)-7-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1.2.3-triazol-1-il)fenill-3-(5-[6-(metilamino)-3-piridinill-1H-imidazol-2-il}-2.3-dihidro-5( 1H)-¡ndol¡z¡nona
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso. se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 551.
CL/EM tR 2.98 minutos; EM (ES+) m /z 519 y 521 (M+H). 260 y 261 [(M+2H)/2]b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 88.28 (s. 1H). 8.25 (s a. 1H). 7.73 (s a. 1H). 7.72 -7.67 (m. 2H). 7.63 (d. 1H). 7.17 (s а. 1H). 6.54 (d. 1H). 6.14 (s. 1H). 6.12 (s. 1H). 5.78 (dd. 1H). 3.47 (td. 1H). 3.13 (ddd. 1H). 2.88 (s. 3H). 2.64 (cd. 1H).
2.49 (s a ap.. 1H).
Ejemplo 757 (4): (3S)-3-[5-(6-am¡no-2-fluoro-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡ll-7-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)fen¡ll-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso. se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 215.
CL/EM tR 3.22 minutos; EM (ES+) m /z 523 y 525 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 88.28 (s. 1H). 8.04 (s a ap.. 1H). 7.72 -7.67 (m. 2H). 7.64 (d. 1H). 7.18 (s a. 1H). б. 44 (d. 1H). 6.14 (s. 1H). 6.13 (s. 1H). 5.84 -5.76 (m. 1H). 3.52 -3.40 (m. 1H). 3.12 (ddd. 1H). 2.63 (cd. 1H). 2.55­ 2.46 (m. 1H).
Ejemplo 757 (5): (3S)-3-[5-(6-am¡no-2-cloro-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡ll-7-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)fen¡ll-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso. se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 209.
CL/EM tR 3.23 minutos; EM (ES+) m /z 539. 541 y 543 (M+H). 270. 271 y 272 [(M+2H)/2]b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 88.27 (s. 1H). 7.88 (s a ap.. 1H). 7.72 -7.65 (m. 2H). 7.62 (d. 1H). 7.38 (s a. 1H).
6.53 (d. 1H). 6.13 (s. 1H). 6.11 (s. 1H). 5.80 (d. 1H). 3.54 -3.39 (m. 1H). 3.11 (dd. 1H). 2.68 -2.56 (m. 1H). 2.55-2.47 (m. 1H).
Ejemplo 757 (6): [6-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-3-p¡r¡d¡n¡llcarbamato de metilo
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso. se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 712.
CL/EM tR 3.31 minutos; EM (ES+) m /z 585 y 587 (M+Na). 563 y 565 (M+H). 282 y 283 [(M+2H)/2]b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 88.56 (s a ap.. 1H). 8.28 (s. 1H). 7.94 (d. 1H). 7.81 (s a ap.. 1H). 7.72 -7.67 (m. 2H).
7.66 -7.61 (m. 1H). 7.54 (s a. 1H). 6.14 (s ap.. 2H). 5.82 (s a ap.. 1H). 3.77 (s. 3H). 3.49 (s a ap.. 1H). 3.13 (ddd. 1H).
2.64 (cd. 1H). 2.54 (s a ap.. 1H).
Ejemplo 757 (7): ácido fórmico -[6-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1.2.3-triazol-1-il)fenil]-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo (1:1)
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso. se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 713. En la etapa correspondiente al Ejemplo 52 en el proceso. se usó cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100 % (ácido fórmico al 0.1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0.1 %)] para dar el producto del título en forma de la sal de ácido fórmico.
CL/EM tR 3.27 minutos; EM (ES+) m /z 607 y 609 (M+H). 304 y 305 [(M+2H)/2]b El análisis de RMN mostró una relación 2:1 de tautómeros.
Tautómero principal: RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 8 12.21 (s a. 1H). 9.90 (s a. 1H). 8.70 (s. 1H). 8.52 (s a. 1H).
8.23 (s a. 0.5H). 7.90 -7.82 (m. 1H). 7.79 -7.71 (m. 3H). 7.68 (d. 1H). 7.48 (s a. 1H). 5.98 (s. 1H). 5.96 (s a. 1H). 5.64 (d, 1H), 4,24 -4,19 (m, 2H), 3,59 -3,54 (m, 2H), 3,42 -3,34 (osc. m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,06 -2,95 (m, 1H), 2,55-2,50 (osc. m, 1H), 2,37 -2,29 (m, 1H).
Tautómero menor: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da ) 812,50 (s a, 1H), 10,00 (s a, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,63 (s a, 1H), 8,23 (s a, 0,5H), 7,90 -7,82 (m, 1H), 7,79 -7,71 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,33 (s a, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,95 (s a, 1H), 5,71 (s a ap., 1H), 4,24 -4,19 (m, 2H), 3,59 -3,54 (m, 2H), 3,42 -3,34 (osc. m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,06 -2,95 (m, 1H), 2,55-2,50 (osc. m, 1H), 2,31 -2,21 (s a ap., 1H).
Ejemplo 757 (- 8): 6-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l]-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2(1H)-qu¡nol¡nona
En la etapa correspondente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó 6-(bromoacet¡l)-3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-2(1H)-ona.
CL/EM tR 3,16 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 558 y 560 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol- d4 ) 88,29 (s, 1H), 7,72 -7,67 (m, 2H), 7,66 -7,60 (m, 1H), 7,50 (a, s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,24 (a, s, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H), 3,47 (td, 1H), 3,13 (ddd, 1H), 2,98 (t, 2H), 2,65 (qd, 1H), 2,58 (t, 2H), 2,54 -2,43 (m, 1H).
Ejemplo 757 (9): ác¡do fórm¡co -4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzam¡da (1:1)
En la etapa correspondente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 119. En la etapa correspondente al Ejemplo 52 en el proceso, se usó cromatografía líqu¡da de alto rend¡m¡ento [fase móv¡l B del 5 al 100 % (ác¡do fórm¡co al 0,1 % en aceton¡tr¡lo) en fase móv¡l A (ác¡do fórm¡co acuoso al 0,1 %)] para dar el producto del título en forma de la sal de ác¡do fórm¡co.
CL/EM tR 3,12 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 532 y 534 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,26 (s a, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,22 (s a, 1H), 7,93 (s a, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,79 -7,67 (m, 5H), 7,62 (s a, 1H), 7,28 (s a, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,64 (d, 1H), 3,42 -3,34 (osc. m, 1H), 3,02 (dd, 1H), 2,58 -2,50 (osc. m, 1H), 2,32 (s a ap., 1H).
Ejemplo 758: [5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l]-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de met¡lo
El compuesto preparado en el Ejemplo 757(2) (50 mg) se trató con cloroform¡ato de met¡lo s¡gu¡endo el método del Ejemplo 484 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (27 mg).
CL/EM tR 3,42 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 563 y 565 (M+H), 282 y 283 [(M+2H)/2]b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4 ) 88,56 (s a ap., 1H), 8,28 (s, 1H), 8,07 -7,97 (m, 1H), 7,93 -7,83 (m, 1H), 7,73 -7,67 (m, 2H), 7,66 -7,62 (m, 1H), 7,41 (s a, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,48 (td, 1H), 3,14 (ddd, 1H), 2,65 (cd, 1H), 2,51 (s a ap., 1H).
Ejemplo 759: [5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l]-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de 2-metox¡et¡lo
El compuesto preparado en el Ejemplo 757(2) (50 mg) se trató con cloroform¡ato de 2-metox¡et¡lo s¡gu¡endo el método del Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (30,7 mg).
CL/EM tR 3,47 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 607 y 609 (M+H), 304 y 305 [(M+2H)/2]b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4 ) 88,57 (s a ap., 1H), 8,28 (s, 1H), 8,09 -7,98 (m, 1H), 7,92 -7,82 (m, 1H), 7,72 -7,67 (m, 2H), 7,66 -7,61 (m, 1H), 7,42 (s a, 1H), 6,13 (s ap., 2H), 5,80 (dd, 1H), 4,34 -4,27 (m, 2H), 3,69 -3,63 (m, 2H), 3,49 (td, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,14 (ddd, 1H), 2,65 (cd, 1H), 2,52 (s a ap., 1H).
Ejemplo 760 (1) a Ejemplo 760 (3)
Los compuestos de la presente ¡nvenc¡ón que t¡enen los s¡gu¡entes datos fís¡cos se s¡ntet¡zaron a part¡r de los compuestos preparados en los Ejemplos 757 (2), 757 (3) y 757 (6) usando el método como se detalla en el Ejemplo 44.
Ejemplo 760 (1): (3S)-3-[5-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-4-cloro-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
CL/EM tR 3,18 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 539, 541 y 543 (M+H), 270, 271 y 272 [(M+2H)/2]b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4 ) 88,28 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,72 -7,67 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,71 (dd, 1H), 3,47 (td, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,65 (cd, 1H), 2,44 -2,36 (m, 1H).
Ejemplo 760 (2): (3S)-7-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l1-3-(4-cloro-5-[6-(met¡lam¡no)-3-p¡r¡d¡n¡l1-1H-¡m¡dazol-2-¡l}-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
CL/EM tR 3,18 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 553, 555 y 557 (M+H), 277, 278 y 279 [(M+2H)/2]b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4 ) 88,28 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,72 -7,67 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,71 (dd, 1H), 3,47 (td, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,65 (cd, 1H), 2,44 -2,36 (m, 1H).
Ejemplo 760 (3): [6-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l]-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-3-p¡r¡d¡n¡l]carbamato de metilo
CL/EM tR 4,27 m¡nutos; EM (ES+) m /z 597, 599 y 601 (M+H), 299, 300 y 301 [(M+2H)/2]b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 88,64 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,01 -7,92 (m, 2H), 7,72 -7,67 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 6,15 (s ap., 2H), 5,81 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,44 (td, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,63 (cd, 1H), 2,50 -2,42 (m, 1H).
Ejemplo 761: ác¡do fórm¡co -[6-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l]-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-3-p¡r¡d¡n¡l]carbamato de 2-metox¡et¡lo (1:1)
El compuesto preparado en el Ejemplo 757 (7) (54 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título después de la pur¡f¡cac¡ón por cromatografía líqu¡da de alto rend¡m¡ento [fase móv¡l B del 5 al 100 % (ác¡do fórm¡co al 0,1 % en aceton¡tr¡lo) en fase móv¡l A (ác¡do fórm¡co acuoso al 0,1 %)] como la sal del ác¡do fórm¡co que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (4 mg).
CL/EM tR 4,33 m¡nutos; EM (ES+) m /z 641,643 y 645 (M+H), 321, 322 y 323 [(M+2H)/2]b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,98 (s a, 1H), 10,12 (s a, 1H), 8,75 (s a ap., 1H), 8,72 (s, 1H), 8,51 (s, 0,5H), 7,97 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,81 -7,76 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,69 (dd, 1H), 4,27 -4,22 (m, 2H), 3,62 -3,56 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,25 (td, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,54 -2,45 (osc. m, 1H), 2,25-2,16 (m, 1H).
Ejemplo 762: ác¡do (6S)-2-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4H.6H.7H.8H-p¡rrolo[1.2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-carboxíl¡co
Figure imgf000254_0001
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 753 ^ Ejemplo 754 ^ Ejemplo 755 ^ Ejemplo 8 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 334 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 1,59 m¡nutos; EM (ES+) m /z 392 y 394 (M+H)a.
Ejemplo 763 (1) a Ejemplo 763 (9)
Los compuestos de la presente ¡nvenc¡ón que tenían los s¡gu¡entes datos fís¡cos, se prepararon usando los alfabromocetonas correspondentes a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 762 en el proceso del Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52.
Ejemplo 763 (1): [4-(2-((6S)-2-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolo[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de met¡lo
En la etapa correspondente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó [4-(bromoacet¡l)-fen¡l]carbamato de met¡lo [J. Am. Chem. Soc. 119 (10), 2453 (1997)].
CL/EM tR 3,24 m¡nutos; EM (ES+) m /z 563 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 88,36 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,61 -7,51 (m, 2H), 7,50 -7,37 (m, 2H), 7,26 (s a, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,74 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,39 (td, 1H), 3,01 (ddd, 1H), 2,69 (cd, 1H), 2,51 -2,35 (m, 1H).
Ejemplo 763 (2): [4-(2-((6S)-2-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolo[1,2-alp¡r¡m¡d¡n-6-¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡llcarbamato de 2-metox¡et¡lo
En la etapa correspond¡ente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 324.
CL/EM tR 3,29 m¡nutos; EM (ES+) m /z 607 (M+H)b RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 88,38 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,63 -7,53 (m, 2H), 7,49 -7,39 (m, 2H), 7,29 (s a, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,75 (dd, 1H), 4,30 -4,21 (m, 2H), 3,70 -3,61 (m, 2H), 3,48 -3,35 (m, 4H), 3,02 (ddd, 1H), 2,71 (cd, 1H), 2,51 -2,33 (m, 1H).
Ejemplo 763 (3): [4-(2-((6S)-2-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolo[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-il)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de metilo
En la etapa correspondente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 78.
CL/EM tR 3,19 m¡nutos; EM (ES+) m /z 577 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 88,38 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,55-7,39 (m, 4H), 6,16 (s, 1H), 5,69 (dd, 1H), 3,78 -3,71 (s, 3H), 3,47 -3,35 (m, 1H), 3,01 (ddd, 1H), 2,69 (cd, 1H), 2,46 -2,20 (m, 4H).
Ejemplo 763 (4): [4-(2-((6S)-2-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolo[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l)-4-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de 2-metox¡et¡lo
En la etapa correspondente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 481.
CL/EM tR 3,20 m¡nutos; EM (ES+) m /z 621 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 88,39 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,58 -7,36 (m, 4H), 6,17 (s, 1H), 5,71 (dd, 1H), 4,35-4,23 (m, 2H), 3,72 -3,61 (m, 2H), 3,49 -3,36 (m, 4H), 3,02 (ddd, 1H), 2,80 -2,60 (m, 1H), 2,52 -2,23 (m, 4H).
Ejemplo 763 (5): (6S)-6-[5-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l1-7,8-d¡h¡drop¡rrolo[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-4(6H)-ona
En la etapa correspondente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193.
CL/EM tR 2,86 m¡nutos; EM (ES+) m /z 506 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 88,27 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,70 -7,60 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,12 (s a, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,63 (dd, 1H), 3,29 (td, 1H), 2,92 (ddd, 1H), 2,65-2,53 (m, 1H), 2,36 -2,26 (m, 1H).
Ejemplo 763 (6): ác¡do fórm¡co -(6S)-2-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l1-6-(5-[6-(met¡lam¡no)-3-p¡r¡d¡n¡l1-1H-¡m¡dazol-2-¡l}-7,8-d¡h¡drop¡rrolo[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-4(6H)-ona (1:1)
En la etapa correspondente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 551. En la etapa correspondente al Ejemplo 52 en el proceso, se usó cromatografía líqu¡da de alto rend¡m¡ento [fase móv¡l B del 5 al 100 % (ác¡do fórm¡co al 0,1 % en aceton¡tr¡lo) en fase móv¡l A (ác¡do fórm¡co acuoso al 0,1 %)1 para dar el producto del título en forma de la sal de ác¡do fórm¡co.
CL/EM tR 2,81 m¡nutos; EM (ES+) m /z 520 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 88,38 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,94 -7,87 (m, 2H), 7,73 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,74 (dd, 1H), 3,46 -3,35 (m, 1H), 3,03 (ddd, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,77 -2,64 (m, 1H), 2,48 -2,33 (m, 1H).
Ejemplo 763 (7): ác¡do fórm¡co -[6-(2-((6S)-2-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolo[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-3-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de met¡lo (1:1)
En la etapa correspondente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 712.
En la etapa correspondente al Ejemplo 52 en el proceso, se usó cromatografía líqu¡da de alto rend¡m¡ento [fase móv¡l B del 5 al 100 % (ác¡do fórm¡co al 0,1 % en aceton¡tr¡lo) en fase móv¡l A (ác¡do fórm¡co acuoso al 0,1 %)1 para dar el producto del título en forma de la sal de ác¡do fórm¡co.
CL/EM tR 3,16 m¡nutos; EM (ES+) m /z 564 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 88,58 -8,53 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,96 -7,90 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,78 -7,68 (m, 2H), 7,66 -7,61 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,41 (td, 1H), 3,01 (ddd, 1H), 2,70 (cd, 1H), 2,45 (tdd, 1H).
Ejemplo 763 (8): [6-(2-((6S)-2-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolo[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-3-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de 2-metox¡et¡lo
En la etapa correspondente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 713.
CL/EM tR 3,16 m¡nutos; EM (ES+) m /z 608 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 88,58 (s a ap., 1H), 8,39 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,82 -7,72 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,53 (s a, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H), 4,33 -4,29 (m, 2H), 3,69 -3,65 (m, 2H), 3,48 -3,38 (m, 4H), 3,04 (ddd, 1H), 2,77 -2,67 (m, 1H), 2,51 -2,42 (m, 1H).
Ejemplo 763 (9): ác¡do fórm¡co -4-(2-((6S)-2-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolo[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzam¡da (1:1)
En la etapa correspondente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 119. En la etapa correspondiente al Ejemplo 52 en el proceso, se usó cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100 % (ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0,1 %)] para dar el producto del título en forma de la sal de ácido fórmico.
CL/EM tR 3,09 minutos; EM (ES+) m /z 533 y 535 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 88,37 (s, 1H), 8,35 (s a, 1H), 7,92 -7,83 (m, 3H), 7,77 (d, 2H), 7,72 (dd, 1H), 7,64 (d,
1H), 7,49 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,76 (dd, 1H), 3,41 (td, 1H), 3,03 (ddd, 1H), 2,71 (cd, 1H), 2,49 -2,39 (m, 1H).
Ejemplo 764: [5-(2-((6S)-2-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil1-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a1pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil1carbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 763(5) (175 mg) se trató con cloroformiato de metilo siguiendo el método del Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (162 mg).
CL/EM tR 3,33 minutos; EM (ES+) m /z 565 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 8 8,58 (s a, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,04 (d,
Figure imgf000256_0001
-7,88 (m, 2H), 7,75 (dd, 1H), 7,69 7.64 (m, 1H), 7,44 (s a, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,48 -3,38
Figure imgf000256_0002
(m, 1H), 3,05 (ddd, 1H), 2,79 -2,68 (m, 1H), 2,51 -2,41 (m, 1H).
Ejemplo 765: [5-(2-((6S)-2-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil1-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a1pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil1carbamato de 2-metoxietilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 763(5) (175 mg) se trató con cloroformiato de 2-metoxietilo siguiendo el método del Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (116 mg).
CL/EM tR 3,38 minutos; EM (ES+) m /z 608 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 8 8,58 (s a, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,94 -7,88 (m, 2H), 7,75 (dd, 1H), 7,69 7.65 (m, 1H), 7,44 (s a, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 4,34 -4,31 (m, 2H), 3,69 -3,67 (m, 2H), 3,48 -3,38 (m, 4H),
3,05 (ddd, 1H), 2,73 (cd, 1H), 2,46 (m, 1H).
Ejemplo 766 (1) a Ejemplo 766 (7):
Los compuestos de la presente invención que tienen los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir de los compuestos preparados en los Ejemplos 763 (1), 763 (2), 763 (6), 763 (7), 763 (8), 764 y 765 usando el método como se detalla en el Ejemplo 338.
Ejemplo 766 (1): [4-(4-cloro-2-((6S)-2-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil1-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolon,2-a1pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil1carbamato de metilo
CL/EM tR 4,22 minutos; EM (ES+) m /z 597 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,91 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,85-7,80 (m, 1H), 7,77 -7,74
(m, 1H), 7,62 -7,58 (m, 2H), 7,57 -7,52 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 5,58 (dd, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,24 -3,15 (m, 1H), 2,86
(ddd, 1H), 2,66 -2,57 (m, 1H), 2,23 -2,15 (m, 1H).
Ejemplo 766 (2): [4-(4-cloro-2-1(6S)-2-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6.7.8-tetrah¡drop¡rrolo[1.2-a1pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil1carbamato de 2-metoxietilo
CL/EM tR 4,22 minutos; EM (ES+) m /z 641 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 88,39 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,69 -7,63 (m, 3H), 7,55 (d, 2H), 6,20 (s,
1H), 5,70 (dd, 1H), 4,32 -4,28 (m, 2H), 3,69 -3,66 (m, 2H), 3,45-3,37 (m, 4H), 3,03 (ddd, 1H), 2,72 (cd, 1H), 2,39 (tdd,
1H).
Ejemplo 766 (3): (6S)-2-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil1-6-(4-cloro-5-[6-(metilamino)-3-piridinil1-1H-imidazol-2-il}-7,8-dihidropirrolo[1,2-a1pirimidin-4(6H)-ona
CL/EM tR 3,05 minutos; EM (ES+) m /z 554 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 88,36 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,77 -7,69 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 6,59 (d,
1H), 6,17 (s, 1H), 5,66 (dd, 1H), 3,37 (cd, 1H), 3,00 (ddd, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,69 (cd, 1H), 2,37 (tdd, 1H).
Ejemplo 766 (4): ácido fórmico -[6-(4-cloro-2-((6S)-2-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil1-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a1pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil1carbamato de metilo (1:1)
La purificación por cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100 % (ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0,1 %)1 dio el producto del título como la sal del ácido fórmico.
CL/EM tR 4,19 minutos; EM (ES+) m /z 598 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 88,69 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,02 -7,94 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,77 -7,71
(m, 1H), 7,66 (d, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,75 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,41 -3,34 (m, 1H), 3,01 (ddd, 1H), 2,75-2,65 (m, 1H),
2,44 -2,34 (m, 1H).
Ejemplo 766 (5): [6-(4-cloro-2-((6S)-2-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1.2.3-triazol-1-il)fenill-4-oxo-4.6.7.8-tetrahidropirrolo[1.2-alpirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinillcarbamato de 2-metoxietilo
CL/EM tR 4.17 minutos; EM (ES+ ) m /z 642 (M+H) b
RMN 1 H (500 MHz. DMSO-d6 ) 813.11 (s a. 1H). 10.12 (s a. 1H). 8.77 (s. 1H). 8.76 (d. 1H). 7.99 -7.96 (m. 2H). 7.93 -7.90 (m. 1H). 7.85-7.81 (m. 1H). 7.78 -7.74 (m. 1H). 6.13 (s. 1H). 5.67 (dd. 1H). 4.26 -4.23 (m. 2H). 3.60 -3.58 (m.
2H). 3.30 (s. 3H). 3.21 -3.13 (m. 1H). 2.90 -2.82 (m. 1H). 2.61 -2.55 (m. 1H). 2.19 -2.12 (m. 1H).
Ejemplo 766 (6): í5-(4-cloro-2-f(6S)-2-í5-cloro-2-(4-cloro-1H-1.2.3-triazol-1-il)fenill-4-oxo-4.6.7.8-tetrahidropirroloí1.2-alpirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinillcarbamato de metilo
CL/EM tR 4.05 minutos; EM (ES+ ) m /z 598 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz. DMSO-d6 ) 8 13.11 (s a. 1H). 10.38 (s. 1H). 8.77 (s. 1H). 8.57 (s. 1H). 8.08 -8.01 (m. 1H). 7.98 -7.89 (m. 2H). 7.86 -7.79 (m. 1H). 7.78 -7.71 (m. 1H). 6.15 (s. 1H). 5.59 (dd. 1H). 3.69 (s. 3H). 3.21 (td. 1H). 2.87 (ddd. 1H). 2.68 -2.58 (m. 1H). 2.30 -2.12 (m. 1H).
Ejemplo 766 (7): í5-(4-cloro-2-f(6S)-2-í5-cloro-2-(4-cloro-1H-1.2.3-triazol-1-il)fenill-4-oxo-4.6.7.8-tetrahidropirroloí1.2-alpirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinillcarbamato de 2-metoxietilo
CL/EM tR 4.07 minutos; EM (ES+ ) m /z 642 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz. DMSO-d6 ) 813.12 (s a. 1H). 10.39 (s. 1H). 8.80 -8.76 (s. 1H). 8.60 -8.54 (m. 1H). 8.07 -8.01 (m.
1H). 7.98 -7.89 (m. 2H). 7.86 -7.80 (m. 1H). 7.78 -7.72 (m. 1H). 6.18 -6.12 (s. 1H). 5.59 (dd. 1H). 4.30 -4.17 (m. 2H).
3.62 -3.53 (m. 2H). 3.30 -3.27 (s. 3H). 3.25-3.14 (m. 1H). 2.87 (ddd. 1H). 2.61 (cd. 1H). 2.27-2.13 (m. 1H).
Ejemplo 767: (6S)-6-[5-(6-amino-3-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-ill-2-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1.2.3-triazol-1-il)fenill-7.8-dihidropirrolo[1.2-alpirimidin-4(6H)-ona
El compuesto preparado en el Ejemplo 763(5) (160 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (60 mg).
CL/EM tR 3.11 minutos; EM (ES+ ) m /z 541 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz. metanol-d4 ) 88.39 (s. 1H). 8.23 (d. 1H). 7.91 (d. 1H). 7.82 -7.73 (m. 2H). 7.67 (d. 1H). 6.67 (dd.
1H). 6.20 (s. 1H). 5.69 (dd. 1H). 3.45-3.36 (m. 1H). 3.03 (ddd. 1H). 2.75-2.67 (m. 1H). 2.44 -2.35 (m. 1H).
Ejemplo 768: ácido (3S)-7-[2-(4-cloro-1H-1.2.3-triazol-1-il)-5-metilfenill-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidroindolizin-3-carboxílico
Figure imgf000257_0001
La misma operación como en el Ejemplo 7 ^ Ejemplo 753 ^ Ejemplo 754 ^ Ejemplo 755 ^ Ejemplo 8 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 6 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 7 en la operación. se usaron pinacol éster del ácido 2-amino-5-metilfenilborónico y complejo dicloruro de 1.1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) diclorometano).
CL/EM tR 1.63 minutos; EM (ES+) m /z 371 y 373 (M+H)a.
Ejemplo 769 (1) a Ejemplo 769 (5)
Los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos. se prepararon usando los alfabromocetonas correspondientes a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 768 en el proceso del Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52.
Ejemplo 769 (1): [4-(2-((3S)-7-[2-(4-cloro-1H-1.2.3-triazol-1-il)-5-metilfenill-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-indolizinil)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fenillcarbamato de metilo
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso. se usó [4-(bromoacetil)-fenillcarbamato de metilo [J. Am. Chem. Soc. 119 (10). 2453 (1997)l.
CL/EM tR 3,19 minutos; EM (ES+) m /z 542 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 88,23 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,49 -7,47 (m, 2H), 7,47 -7,42 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 6,13 -6,10 (m, 2H), 5,79 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,51 -3,42 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,69 -2,59 (m, 1H), 2,52 -2,47 (m, 4H).
Ejemplo 769 (2): r4-(2-((3S)-7-r2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-5-met¡lfen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡midazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de 2-metoxietilo
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 324.
CL/EM tR 3,24 minutos; EM (ES+) m /z 586 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 88,23 (s, 1H), 7,57 (s a, 2H), 7,49 -7,38 (m, 5H), 7,33 -7,13 (m, 1H), 6,11 (s, 2H), 5,79 (dd, 1H), 4,29 -4,24 (m, 2H), 3,67 -3,62 (m, 2H), 3,51 -3,41 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,11 (ddd, 1H), 2,68 -2,58 (m, 1H), 2,55-2,42 (m, 4H).
Ejemplo 769 (3): r4-(2-((3S)-7-r2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-5-met¡lfen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡lM-metil-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fenil1carbamato de metilo
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 78.
CL/EM tR 3,18 minutos; EM (ES+) m /z 556 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 88,24 (s, 1H), 7,51 -7,44 (m, 5H), 7,44 -7,40 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,74 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,51 -3,42 (m, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 2,67 -2,58 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,49 -2,42 (m, 1H), 2,31 (s, 3H).
Ejemplo 769 (4): r4-(2-((3S)-7-r2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-5-met¡lfen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡lM-metil-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fenil1carbamato de 2-metoxietilo
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 481.
CL/EM tR 3,19 minutos; EM (ES+) m /z 600 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 88,23 (s, 1H), 7,52 -7,38 (m, 7 H), 6,14 -6,08 (m, 2H), 5,77 -5,71 (m, 1H), 4,29 -4,25 (m, 2H), 3,67 -3,62 (m, 2H), 3,52 -3,42 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,10 (ddd, 1H), 2,65-2,57 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,49 -2,41 (m, 1H), 2,31 (s a, 3H).
Ejemplo 769 (5): (3S)-3-r5-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-r2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-¡l)-5-met¡lfen¡l1-2,3-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193.
CL/EM tR 2,87 minutos; EM (ES+) m /z 485 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 88,23 (s, 1H), 8,21 (s a, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,50 -7,48 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,20 (s a, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 3,52 -3,41 (m, 1H), 3,18 -3,08 (m, 1H), 2,69 -2,59 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,55-2,45 (m, 1H).
Ejemplo 770: r5-(2-((3S)-7-r2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-5-met¡lfen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡midazol-5-¡l)-2-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 769(5) (140 mg) se trató con cloroformiato de metilo siguiendo el método del Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (84 mg).
CL/EM tR 3,32 minutos; EM (ES+) m /z 543 (M+H), 272 (M/2+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 88,55 (s a, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,46 -7,49 (m, 2H), 7,45 (s a, 1H), 7,39 (s a, 1H), 6,11 (s, 2H), 5,79 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,41 -3,53 (m, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,64 (cd, 1H), 2,46 -2,55 (m, 4H).
Ejemplo 771: r5-(2-((3S)-7-r2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-5-met¡lfen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡midazol-5-¡l)-2-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de 2-metoxietilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 769(5) (140 mg) se trató con cloroformiato de 2-metoxietilo siguiendo el método del Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (98 mg).
CL/EM tR 3,32 minutos; EM (ES+) m /z 587 (M+H), 294 (M/2+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 88,57 (s a, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,03 (s a, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,51 -7,48 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,42 (s a, 1H), 6,15-6,10 (m, 2H), 5,80 (dd, 1H), 4,34 -4,29 (m, 2H), 3,69 -3,65 (m, 2H), 3,53 -3,44 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,13 (ddd, 1H), 2,70 -2,60 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,57 -2,47 (m, 1H).
Ejemplo 772 (1) a Ejemplo 772 (2)
Los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir de los compuestos preparados en los Ejemplos 769 (1) y 769 (2) usando el método como se detalla en el Ejemplo 338.
Ejemplo 772 (1): r4-(4-cloro-2-((3S)-7-r2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-5-met¡lfenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3 ¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de metilo
CL/EM tR 4,29 m¡nutos; EM (ES+) m /z 576 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 12,85 (s a, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,63 -7,59 (m, 2H), 7,57 -7,52 (m, 3H), 7,52 -7,46 (m, 2H), 5,98 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,57 (dd, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,31 -3,25 (m, 1H), 3,04 -2,96 (m, 1H), 2,57 -2,53 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,23 -2,16 (m, 1H).
Ejemplo 772 (2): [4-(4-cloro-2-((3S)-7-[2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-5-met¡lfen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de 2-metox¡et¡lo
CL/EM tR 4,31 m¡nutos; EM (ES+) m /z 620 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 68,23 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,50 -7,48 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,73 (dd, 1H), 4,30 -4,27 (m, 2H), 3,67 -3,64 (m, 2H), 3,51 -3,42 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,12 (ddd, 1H), 2,69 -2,60 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,44 -2,37 (m, 1H).
Ejemplo 773 (1) a Ejemplo 773 (3)
Los compuestos de la presente ¡nvenc¡ón que t¡enen los s¡gu¡entes datos fís¡cos se s¡ntet¡zaron a part¡r de los compuestos preparados en los Ejemplos 769 (5), 770 y 771 usando el método como se detalla en el Ejemplo 44
Ejemplo 773 (1): (3S)-3-[5-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-4-cloro-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-5-met¡lfen¡l1-2,3-d¡h¡dro-5( 1H)-¡ndol¡z¡nona
CL/EM tR 3,05 m¡nutos; EM (ES+) m /z 519 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 68,23 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,50 -7,48 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,70 (dd, 1H), 3,51 -3,42 (m, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,69 -2,59 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,43 -2,36 (m, 1H).
Ejemplo 773 (2): [5-(4-cloro-2-((3S)-7-[2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-5-met¡lfen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de met¡lo
CL/EM tR 4,14 m¡nutos; EM (ES+) m /z 577 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 6 8,58 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,05-8,02 (m, 1H), 8,00 -7,96 (m, 1H), 7,49 -7,47 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,73 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,52 -3,43 (m, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,70 -2,61 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,44 -2,37 (m, 1H).
Ejemplo 773 (3): [5-(4-cloro-2-((3S)-7-[2-(4-cloro-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)-5-met¡lfen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de 2-metox¡et¡lo
CL/EM tR 4,15 m¡nutos; EM (ES+) m /z 621 (M+H), 311 (M/2+H)b
RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 68,58 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07 -8,03 (m, 1H), 8,00 -7,97 (m, 1H), 7,50 -7,48 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,72 (dd, 1H), 4,34 -4,30 (m, 2H), 3,69 -3,65 (m, 2H), 3,52 -3,43 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,12 (ddd, 1H), 2,70 -2,61 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,45-2,37 (m, 1H).
Ejemplo 774: ác¡do 2-(4-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-6-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1-¡lacét¡co
Figure imgf000259_0001
La m¡sma operac¡ón como en el Ejemplo 6 ^ Ejemplo 7 ^ Ejemplo 8 ^ Ejemplo 9 se real¡zó se real¡zó a part¡r de 2-(4-h¡drox¡-6-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1-¡l)acetato de met¡lo [J. Het. Chem., 27 (5), 1401 (1990)1 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 1,53 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 713 (2M+Na), 691 (2M+H), 368 (M+Na), 346 (M+H), 318 (M-N2 +H)a .
Ejemplo 775: 1-([5-(4-am¡nofen¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1met¡lM-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-6-met¡l-2(1H)-p¡r¡d¡nona
La m¡sma operac¡ón que en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 74 se real¡zó con el compuesto preparado en el Ejemplo 774 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó 2-bromo-1-(4-n¡trofen¡l)etan-1-ona).
CL/EM tR 2.87 minutos; MS (ES+ ) m /z 459 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,35 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,45-7,35 (a, s, 2H), 7,20 -7,00 (a, s, 1H), 6,72 (d, 2H), 6,25 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 2,67 (s, 2H), 2,47 (s, 3H).
Ejemplo 776: (4-r2-((4-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-6-met¡l-2-oxo-1(2H)-p¡r¡d¡n¡l}met¡l)-1H-im¡dazol-5-¡UfeniDcarbamato de 2-metoxietilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 775 (232 mg) se trató con cloroformiato de 2-metoxietilo siguiendo el método del Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (70 mg).
CL/EM tR 3,22 minutos; MS (ES+ ) m /z 561 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,35 (s, 1H), 7,75-7,65 (m, 3H), 7,50 -7,40 (a, d, 2H), 7,30 -7,20 (a, d, 2H), 7,17 -7,05 (a, s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,25 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,4 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
Ejemplo 777(1) a Ejemplo 777(8)
Los compuestos de la presente invención que tienen los datos físicos siguientes se prepararon usando las alfabromocetonas correspondientes a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 774 en el proceso del Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52
Ejemplo 777(1): (4-r2-((4-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-6-met¡l-2-oxo-1(2H)-p¡r¡d¡n¡l}met¡l)-4-met¡l-1H-¡midazol-5-¡l1fenil}carbamato de metilo
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 78.
CL/EM tR 3,06 minutos; MS (ES+ ) m /z 531 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 811,80 (s, 1H), 9,70 (m, 1H), 9,60 (a, s, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,50 -7,35 (m, 4H), 6,05 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,30 (s, 3H)
Ejemplo 777 (2): (4-r2-((4-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-6-met¡l-2-oxo-1(2H)-p¡r¡d¡n¡l}met¡l)-4-met¡l-1H-¡midazol-5-il]fenil}carbamato de 2-metoxietilo
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 481.
CL/EM tR 3,09 minutos; MS (ES+ ) m /z 575 (M+H)b
1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ) 811,76 (s, 1H), 9,72 (m, 2H), 7,80 (m, 3H), 7,60 - 7,40 (m, 4H), 6,27 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,24 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 777(3): 1-(r5-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1metil}-4-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-6-met¡l-2(1H)-piridinona
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193.
CL/EM tR 2,68 minutos; MS (ES+ ) m /z 460 (M+H)b
RMN 1 H (250 MHz, DMSO-d6 ) 8 11,89 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,07 -7,72 (m, 3H), 7,65 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,96 -5,70 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,32 (d, 3H).
Ejemplo 777(4): 4-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-6-met¡l-1-((5-r6-(met¡lam¡no)-3-p¡rid¡n¡l1-1H-¡m¡dazol-2-¡l}met¡l)-2(1H)-piridinona
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 551.
CL/EM tR 2,73 minutos; MS (ES+ ) m /z 474 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,36 (s, 1H), 8,32 -8,22 (a, s„ 1H), 7,80 -7,73 (m, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,3 -7,2 (a, s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
Ejemplo 777(5): 1-(r5-(6-am¡no-2-fluoro-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1metil}-4-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-6-met¡l-2(1H)-piridinona
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 215.
CL/EM tR 3,04 minutos; MS (ES+ ) m /z 478 (M+H), 500 (M+Na)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 8 11,95 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,27 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,30 (s, 3H).
Ejemplo 777(6): 1-(r5-(6-am¡no-2-cloro-3-p¡r¡d¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-2-il1met¡l}-4-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-6-met¡l-2(1H)-piridinona
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 209.
CL/EM tR 3,04 minutos; MS (ES+ ) m /z 494 (M+H), 516 (M+Na)b
RMN 1 H(500 MHz, DMSO-d6 ) 812,05 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,33 (s, 2H), 6,08 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,30 (s, 3H).
Ejemplo 777(7): (6-r2-((4-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-6-met¡l-2-oxo-1(2H)-p¡r¡d¡n¡l}met¡l)-1H-¡midazol-5-¡l1-3-p¡r¡d¡nil}carbamato de metilo
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 712.
CL/EM tR 1,52 minutos; MS (ES+ ) m /z 518 (M+H)a
RMN 1 H (250 MHz, metanol-d4 ) 8 9,36 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,73 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
Ejemplo 777(8): (6-r2-((4-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-6-met¡l-2-oxo-1(2H)-p¡r¡d¡nil}met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l1-3-p¡r¡din¡l}carbamato de 2-metoxietilo
En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 713.
CL/EM tR 3,04 minutos; MS (ES+ ) m /z 562 (M+H)b
RMN 1 H (250 MHz, metanol-d4 ) 89,36 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,03 -7,86 (m, 1H), 7,87 -7,60 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,37-4,16 (m, 2H), 3,82 -3,62 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
Ejemplo 778: (5-r2-((4-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-6-met¡l-2-oxo-1(2H)-p¡r¡d¡n¡l}met¡l)-1H-¡midazol-5-¡l1-2-p¡r¡d¡nil}carbamato de metilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 777(3) (30 mg) se trató con cloroformiato de metilo siguiendo el método del Ejemplo 128 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (7 mg).
CL/EM tR 3,22 minutos; MS (ES+ ) m /z 518 (M+H)b
RMN 1 H (250 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,10 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,78 (d, 4H), 7,52 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,50 (obs. s, 3H).
Ejemplo 779: (5-r2-((4-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-6-met¡l-2-oxo-1(2H)-p¡r¡d¡nil}met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l1-2-p¡r¡din¡l}carbamato de 2-metoxietilo
La misma operación que en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 128 ^ Ejemplo 52 se realizó con el compuesto preparado en el Ejemplo 774 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193. En la etapa correspondiente al Ejemplo 128 en el proceso, se usó cloroformiato de 2-metoxietilo).
CL/EM tR 3,19 minutos; MS (ES+ ) m /z 562 (M+H)b
RMN 1 H (250 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,15 (a, s, 2H), 9,70 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,79 (m, 4H), 7,52 (a, s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,50 (obs. s, 3H).
Ejemplo 780(1) a Ejemplo 780(5)
Los compuestos de la presente invención que tienen los datos físicos siguientes se sintetizaron a partir de los compuestos preparados en los 776, 777(4), 777(7), 777(8) y 779 usando el método que se detalla en el Ejemplo 338. Ejemplo 780(1): (4-r4-cloro-2-((4-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-6-met¡l-2-oxo-1(2H)-p¡r¡d¡n¡l}met¡l)-1H-im¡dazol-5-il1fenil}carbamato de 2-metoxietilo
CL/EM tR 4,08 minutos; MS (ES+ ) m /z 595 (M+H)b
RMN 1 H (250 MHz, DMSO-d6 ) 812,80 (a, s, 1H), 9,86 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,55 (dd, 4H), 6,00 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Ejemplo 780 (2): 1-((4-cloro-5-r6-(met¡lam¡no)-3-p¡r¡d¡n¡l1-1H-¡m¡dazol-2-il}met¡l)-4-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-6-metil-2(1H)-pir¡d¡nona
CL/EM tR 3,00 minutos; MS (ES+ ) m /z 508 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 89,71 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,63 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
Ejemplo 780 (3): (6-r4-cloro-2-((4-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-6-met¡l-2-oxo-1(2H)-p¡rid¡n¡l}met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l1-3-pirid¡n¡l}carbamato de metilo
CL/EM tR 4,01 minutos; MS (ES+ ) m /z 552 (M+H)b
RMN 1 H (250 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,92 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,98 -7,91 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,81 (m, 3H), 6,00 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 780(4): (6-r4-cloro-2-((4-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-6-met¡l-2-oxo-1(2H)-p¡rid¡n¡l}met¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l13-piridiniDcarbamato de 2-metoxietilo
CL/EMtR 4,03 minutos; MS (ES+ ) m /z 596 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-da ) 8 12,92 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 7,99 -7,91 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,81 (m, 3H), 6,00 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,30 -4,16 (m, 2H), 3,65-3,52 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 780 (5): 2-metoxietil (5-r4-cloro-2-((4-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-6-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1H-imidazol-5-il1-2-piridinil}carbamate
CL/EM tR 3,94 minutos; MS (ES+ ) m /z 596 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,72 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,82 (m, 4H), 6,04 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,25 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,48 (s, 3H),
Ejemplo 781(4) a Ejemplo 781 (2)
Los compuestos de la presente invención que tienen los datos físicos siguientes se sintetizaron a partir de los compuestos preparados en los Ejemplos 777(3) y 777(5) usando el método que se detalla en el Ejemplo 44.
Ejemplo 781(1): 1-(r5-(6-amino-3-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il1metilM-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-6-metil-2(1H)-p¡ridinona
CL/EM tR 3,05 minutos; MS (ES+ ) m /z 494 (M+H)b
RMN 1 H (250 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,71 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,97 - 7,70 (m, 3H), 7,62 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,17 (s, 2H), 6,01 (d, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,45 (m, 3H).
Ejemplo 781 (2): 1-(r5-(6-amino-2-fluoro-3-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il1metilM-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-6-metil-2(1H)-p¡rid¡nona
CL/EM ír 3,84 minutos; MS (ES+ ) m /z 512 (M+H)b
RMN 1 H (250 MHz, metanol-d4 ) 89,37 (s, 1H), 7,79 -7,64 (m, 4H), 6,45 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 2,69 (s, 2H), 2,45 (s, 3H).
Ejemplo 782: N-carbamoil-5-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-tiofencarboxam¡da
A una solución en N,N-dimetiIformamida (1 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 347 (25 mg) se le añadió hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (26,2 mg), caanamida (3,1 mg) y diisopropiletilamina (24,5 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico concentrado (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, después se calentó a 50 °C y se agitó 16 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (6 ml) y se añadió hidrogenocarbonato de sodio sólido suficiente para basificar el sobrenadante a pH 9. La suspensión resultante se extrajo en una mezcla 1:1 de acetato de etilo y propan-2-ol, Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido durante la concentración se trituró con diclorometano, el precipitado resultante se aisló por filtración para obtener el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (5,3 mg).
CL/EM tR 3,29 minutos; MS (ES+ ) m /z 548 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,40 (a, s, 1H), 10,50 (a, s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,91 (a, s, 1H), 7,84 -7,75 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,33 (a, s, 1H), 7,28 (d, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 3,36 -3,26 (obs, m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,57 -2,49 (obs, m, 1H), 2,39 -2,27 (m, 1H).
Ejemplo 783: (3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-3-(5-r5-(metilsulfonil)-2-thienyl1-1H-imidazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indoliz¡nona
La misma operación que en el Ejemplo 234 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir de ácido 5-metansulfoniltiofen-2-carboxílico para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes.
CL/EM 3,61 minutos; MS (ES+ ) m /z 540 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, CDCla ) 8 11,21 (a, s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,27 (obs, s, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,83 (d, 1H), 5,81 (a, s, 1H), 3,51 -3,40 (m, 1H), 3,31 -3,22 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,05 (dd, 1H), 2,59 -2,45 (m, 1H).
Ejemplo 784: (3S)-3-(4-cloro-5-r5-(metilsulfonil)-2-thienyl1-1H-imidazol-2-il}-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2,3-dih¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
El compuesto preparado en el Ejemplo 783 (100 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (60 mg).
CL/EM tR 3,91 minutos; MS (ES+ ) m /z 596 y 598 (M+Na), 574 y 576 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, CDCla ) 812,35 (a, s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,68 -7,60 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,56 -7,52 (m, 1H), 7,05 (app, a, s, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,84 (d, 1H), 3,64 -3,52 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H), 2,85 (app, a, s, 1H), 2,65-2,52 (m, 1H).
Ejemplo 785: 5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-N-(metilsulfon¡l)-2-t¡ofencarboxamida
El compuesto preparado en el Ejemplo 347 (62 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 355 usando metanosulfonamida en lugar de N-(2-hidroxiet¡l)morfol¡na para dar, en la purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100 % fase móvil B (ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0,1 %)], el compuesto del título que tenía las propiedades físicas siguientes (11 mg).
CL/EM tR 3,47 minutos; MS (ES+ ) m /z 583 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,36 (s, 1H), 7,78 -7,72 (m, 3H), 7,71 -7,67 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,76 (dd, 1H), 3,50 -3,40 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,12 (ddd, 1H), 2,69 -2,60 (m, 1H), 2,53 -2,45 (m, 1H).
Ejemplo 786: 5-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-N-(metilsulfon¡l)-2-t¡ofencarboxam¡da
El compuesto preparado en el Ejemplo 785 (26 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 338 para dar, en la purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100 % fase móvil B (ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0,1 %)], el compuesto del título que tenía las propiedades físicas siguientes (4,5 mg).
CL/EM tR 3,91 minutos; MS (ES+ ) m /z 617 y 619 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 89,37 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,78 -7,72 (m, 2H), 7,71 -7,66 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,70 (dd, 1H), 3,49 -3,39 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,12 (ddd, 1H), 2,71 -2,61 (m, 1H), 2,42 -2,34 (m, 1H).
Ejemplo 787: ácido 5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-5-il)-2-furoico
La misma operación que en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 8 ^ Ejemplo 55 ^ Ejemplo 24 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 662 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en el proceso, se usó 5-(2-bromoacetil)furan-2-carboxilato de metilo [patente US2007/265265]).
CL/EM tR 3,20 minutos; MS (ES+) m /z 490 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 813,02 (a, s, 1H), 12,44 (a, s, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,84 -7,76 (m, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,62 (dd, 1H), 3,31 -3,28 (m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,56 -2,52 (m, 1H), 2,33 -2,24 (m, 1H).
Ejemplo 788: 5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-furamida
El compuesto preparado en el Ejemplo 787 (40 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 114 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (16 mg).
CL/EM tR 3,07 minutos; MS (ES+ ) m /z 489 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,37 (s, 1H), 7,76 -7,72 (m, 2H), 7,71 -7,66 (m, 1H), 7,53 (a, s, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 3,48 -3,39 (m, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,66 (qd, 1H), 2,51 -2,40 (m, 1H).
Ejemplo 789: 5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-N-metil-2-furamida
El compuesto preparado en el Ejemplo 787 (40 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 114 usando clorhidrato de metilamina en lugar de cloruro de amonio para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (19 mg).
CL/EM tR 3,18 minutos; MS (ES+ ) m /z 502 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,38 (s, 1H), 7,77 -7,72 (m, 2H), 7,71 -7,67 (m, 1H), 7,52 (a, s, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,78 (dd, 1H), 3,48 -3,39 (m, 1H), 3,13 (ddd, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,66 (qd, 1H), 2,52 -2,40 (m, 1H).
Ejemplo 790: ácido 5-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡midazol-5-il)-2-furo¡co
El compuesto preparado en el Ejemplo 787 (50 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (30 mg).
CL/EM tR 3,81 minutos; MS (ES+ ) m /z 524 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-da ) 813,53 (a, s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,81 - 7,80 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,60 (dd, 1H), 3,27 -3,23 (m, 1H), 2,99 (ddd, 1H), 2,56 -2,52 (m, 1H), 2,17 (dd, 1H).
Ejemplo 791: 5-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-furamida
El compuesto preparado en el Ejemplo 790 (60 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 114 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (9 mg).
CL/EM tR 3,64 minutos; MS (ES+ ) m /z 523 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,37 (s, 1H), 7,76 -7,72 (m, 2H), 7,71 -7,67 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,72 (dd, 1H), 3,45 (td, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,70 -2,61 (m, 1H), 2,42 (tdd, 1H).
Ejemplo 792: ácido fórmico - 5-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-metil-2-furamida (1:1)
El compuesto preparado en el Ejemplo 790 (60 mg) se trató usando el método que se detalla en el Ejemplo 114 usando clorhidrato de metilamina en lugar de cloruro de amonio, para dar el compuesto del título después de purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100 % fase móvil B (ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0,1 %)] como la sal de ácido fórmico que tenía las propiedades físicas siguientes (12 mg).
CL/EM tR 3,76 minutos; MS (ES+ ) m /z 537 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,37 (s, 1H), 8,13 (a, s, 1H), 7,77 -7,72 (m, 2H), 7,72 -7,66 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,72 (dd, 1H), 3,45 (td, 1H), 3,20 -3,07 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,73 -2,59 (m, 1H), 2,43 (tdd, 1H).
Ejemplo 793: 4-(2-[(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-3-il1-1H-imidazol-5-il}furan-2-carboxilato de terc-butilo
La misma operación como en el Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir de 4-bromofuran-2-carboxilato de terc-butilo [patente EP1489077, 20041 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 1,81 minutos; EM (ES+ ) m /z 546 (M+H), 490 (M-C(CHa )a +H)a .
Ejemplo 794: clorhidrato del ácido 4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-im¡dazol-5-¡l)-2-furoico
El compuesto preparado en el Ejemplo 793 (100 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 363 para dar el compuesto del título como la sal de clorhidrato que tenía las propiedades físicas siguientes (17,7 mg).
CL/EM tR 2,85 minutos; MS (ES+ ) m /z 490 (M+H) b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 8 13,46 (a, s, 1H), 9,71 (s, 1 H), 8,40 (a, s, 1H), 7,89 (a, s, 1H), 7,86 -7,80 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,77 (dd, 1H), 3,34 -3,28 (m, 1H), 3,12 -3,04 (m, 1H), 2,72 -2,62 (m, 1H), 2,38 -2,29 (m, 1H).
Ejemplo 795: ácido 4-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-¡midazol-5-¡l)-2-furo¡co - ácido fórmico (1:1)
La misma operación que en el Ejemplo 338 ^ Ejemplo 363 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 793 para dar el compuesto del título después de purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100 % fase móvil B (ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0,1 %)] como la sal de ácido fórmico que tenía las propiedades físicas siguientes.
CL/EM tR 3,70 minutos; MS (ES+ ) m /z 524 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 8 13,09 (a, s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,18 (s, 0,5H), 7,83 -7,77 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,54 (dd, 1H), 3,34 -3,23 (m, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,58 -2,48 (m, 1H), 2,23 -2,14 (m, 1H).
Ejemplo 796: 2- 5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-furoato de metil-2-propanoílo
La misma operación que en el Ejemplo 378 ^ Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir de ácido bromofuran-3-carboxílico para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. CL/EM tR 4,22 minutos; MS (ES+ ) m /z 546 (M+H), 490 (M-C(CH3 )a +H), 462 (M-N2-C(CH3 )3 +H)b
RMN1 H (250 MHz, metanol-d4 ) 89,36 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,76 -7,68 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,76 (dd, 1H), 3,51 -3,38 (m, 1H), 3,17 -3,04 (m, 1H), 2,70 -2,57 (m, 1H), 2,50 -2,40 (m, 1H), 1,55 (s, 9 H).
Ejemplo 797: ácido 5-í2-(í3S)-7-r5-cloro-2-í1H-tetrazol-1-¡hfen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-indol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-il)-3-furoico - ácido fórmico (1:1)
El compuesto preparado en el Ejemplo 796 (135 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 363 para dar el compuesto del título después de purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100 % fase móvil B (ácido fórmico al 0.1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0.1 %)] como la sal de ácido fórmico que tenía las propiedades físicas siguientes (62.6 mg).
CL/EM tR 3.22 minutos; MS (ES+) m /z 490 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 8 12.32 (a. s. 1H). 9.69 (s. 1H). 8.18 (app. s. 2H). 7.83 -7.78 (m. 3H). 7.36 (a. s. 1H).
6.67 (a. s. 1H). 5.98 (s. 1H). 5.95 (s. 1H). 5.61 (dd. 1H). 3.39 -3.30 (m. 1H). 3.00 (dd. 1H). 2.54 -2.44 (obs. m. 1H).
2.32 -2.25 (m. 1H).
Ejemplo 798: ácido 2-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-indol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-il)-1.3-oxazol-4-carboxílico
La misma operación que en el Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 8 ^ Ejemplo 55 ^ Ejemplo 24 se realizó a partir de 2-acetil-1.3-oxazol-4-carboxilato de etilo [patente WO2010/143116] para dar el compuesto del título después de purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100 % fase móvil B (ácido fórmico al 0.1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0.1 %)] como la sal de ácido fórmico que tenía las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación. se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 11).
CL/EM tR 3.16 minutos; MS (ES+) m /z 491 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 812.73 (a. s. 1H). 9.71 (s. 1H). 8.56 (a. s. 1H). 8.20 (s. 0.5H). 7.84 -7.72 (m. 4H). 6.00 (s. 1H). 5.92 (s. 1H). 5.64 (d. 1H). 3.40 -3.29 (obs. m. 1H). 3.01 (dd. 1H). 2.58 -2.47 (obs. m. 1H). 2.32 -2.22 (m. 1H).
Ejemplo 799: ácido 5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-indol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡rrol-2-carboxílico
La misma operación que en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 8 ^ Ejemplo 55 ^ Ejemplo 24 se realizó a partir de 5-(2-bromoacetil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo [Chem. Pharm. Bull.. 46(4). 559 (1998)] para dar el compuesto del título después de purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100 % fase móvil B (ácido fórmico al 0.1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0.1 %)] como la sal de ácido fórmico que tenía las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación. se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 622).
CL/EM tR 3.02 minutos; MS (ES+) m /z 489 (M+H) b
RMN 1H (250 MHz. DMSO-d6) 8 12.04 (a. s. 1H). 11.57 (a. s. 1H). 9.69 (s. 1H). 8.19 (s. 0.5H). 7.85-7.75 (m. 3H).
7.50 (a. s. 1H). 6.71 (dd. 1H). 6.33 (a. s. 1H). 5.96 (s. 1H). 5.94 (s. 1H). 5.60 (dd. 1H). 3.47 -3.28 (obs. m. 1H). 3.05­ 2.91 (m. 1H). 2.56 -2.39 (obs. m. 1H). 2.38 -2.20 (m. 1H).
Ejemplo 800: ácido 4-í2-(í3S)-7-r5-cloro-2-í1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-5-il)-1H-pirrole-2-carboxílico
La misma operación que en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 8 ^ Ejemplo 55 ^ Ejemplo 24 se realizó a partir de 4-(2-cloroacetil)-1H-pirrol-2-carbox¡lato de etilo [Chem. Pharm. Bull.. 44(1). 48 (1996)] para dar el compuesto del título después de purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100 % fase móvil B (ácido fórmico al 0.1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0.1 %)] que tenía las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación. se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 11).
CL/EM tR 2.74 minutos; MS (ES+) m /z 489 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 8 12.53 -11.33 (m. 2H). 9.69 (s. 1H). 7.83 -7.74 (m. 3H). 7.28 -6.77 (m. 3H). 5.95 (s.
1H). 5.93 (s. 1H). 5.57 (d. 1H). 3.42 -3.31 (m. 1H). 2.97 (dd. 1H). 2.51 -2.42 (m. 1H). 2.26 (app. a. s. 1H).
Ejemplo 801: ácido 5-í2-(í3S)-7-[5-cloro-2-í1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡rrol-3-carboxílico- ácido fórmico (1:1)
La misma operación que en el Ejemplo 378 ^ Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir de ácido 5-bromo-1H-pirrol-3-carboxílico para dar el compuesto del título después de purificación por cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100 % fase móvil B (ácido fórmico al 0.1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0.1 %)] como la sal de ácido fórmico que tenía las propiedades físicas siguientes.
CL/EM tR 2.85 minutos; MS (ES+) m /z 489 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 8 12.02 (a. s. 1H). 11.40 (a. s. 1H). 9.70 (s. 1H). 8.24 (s. 0.5H). 7.83 -7.80 (m. 3H).
7.31 -7.18 (m. 2H). 6.50 (a. s. 1H). 5.97 (s. 1H). 5.95 (s. 1H). 5.60 (dd. 1H). 3.40 -3.30 (obs. m. 1H). 2.98 (dd. 1H).
2.52 -2.43 (obs. m. 1H). 2.33 (app. a. s. 1H).
Ejemplo 802: 5-(2-[(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-1.2.3.4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3-¡l1-1H-¡m¡dazol-5-il}-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de terc-but¡lo
La m¡sma operac¡ón como en el Ejemplo 378 ^ Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se real¡zó a part¡r del ác¡do 5-bromo-1-met¡l-1H-p¡rrol-2-carboxíl¡co para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 4.08 m¡nutos; EM (ES+) m /z 559 (M+H). 503 (M-C(CH3)3+H)b
Ejemplo 803: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-[5-(1-met¡l-1H-p¡rrol-2-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
El compuesto preparado en el Ejemplo 802 (135 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 363 para dar el compuesto del título después de pur¡f¡cac¡ón por cromatografía líqu¡da de alta resoluc¡ón [5 a 100 % fase móv¡l B (ác¡do fórm¡co al 0.1 % en aceton¡tr¡lo) en fase móv¡l A (ác¡do fórm¡co acuoso al 0.1 %)] que tenía las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (42.9 mg).
CL/EM tR 3.02 m¡nutos; MS (ES+) m /z 459 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.36 (s. 1H). 7.76 -7.71 (m. 2H). 7.68 (d. 1H). 7.12 (s. 1H). 6.73 (t. 1H). 6.28 (dd.
1H). 6.13 (s. 1H). 6.10 (d. 1H). 6.07 (dd. 1H). 5.79 (dd. 1H). 3.67 (s. 3H). 3.43 -3.36 (m. 1H). 3.13 (ddd. 1H). 2.72 -2.63 (m. 1H). 2.45 (tdd. 1K¡.
Ejemplo 804: ác¡do 5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-1-met¡l-1H-p¡rrol-2-carboxíl¡co
A una soluc¡ón enfr¡ada (0 °C) en d¡clorometano (12.6 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 802 (35 mg) se le añad¡ó una soluc¡ón 1 M de cloruro de t¡tan¡o (IV) en d¡clorometano (0.63 ml). la mezcla se calentó a temperatura amb¡ente y se ag¡tó 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a 0 °C. se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co 1 M (12.6 ml) y la mezcla se ag¡tó v¡gorosamente durante 5 m¡nutos antes de f¡ltrar a través de un lecho de Cel¡te®. La torta de f¡ltro se lavó de manera secuenc¡al con agua (30 ml). propan-2-ol (50 ml) y d¡clorometano (50 ml). La capa orgán¡ca del f¡ltrado b¡fás¡co se a¡sló y el pH de la fase acuosa se ajustó a 2 -3 med¡ante la ad¡c¡ón de h¡drogenocarbonato de sod¡o sól¡do. La acuosa se extrajo con una mezcla 1:1 de propan-2-ol y d¡clorometano. las capas orgán¡cas se comb¡naron. se lavaron con soluc¡ón sal¡na concentrada. se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía líqu¡da de alta resoluc¡ón [5 a 100 % fase móv¡l B (ác¡do fórm¡co al 0.1 % en aceton¡tr¡lo) en fase móv¡l A (ác¡do fórm¡co acuoso al 0.1 %)1 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (14.9 mg).
CL/EM tR 3.11 m¡nutos; MS (ES+) m /z 503 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz. DMSO-d6) 8 12.30 (a. s. 1H). 9.67 (s. 1H). 7.86 -7.73 (m. 3H). 7.32 (a. s. 1H). 6.79 (d. 1H). 6.21 (app. a. s. 1H). 5.95 (app. s. 2H). 5.63 (d. 1H). 3.98 (a. s. 3H). 3.51 -3.17 (obs. m. 1H). 2.99 (dd. 1H). 2.55-2.44 (obs. m. 1H). 2.35-2.26 (m. 1H).
Ejemplo 805: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-[5-(3-h¡drox¡-1-met¡l-1H-pyrazol-5-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La misma operac¡ón que en el Ejemplo 234 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se real¡zó a part¡r de ác¡do 3-h¡drox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-5-carboxíl¡co [Chem. Ber.. 109. 268 (1976)1 para dar el compuesto del título después de pur¡f¡cac¡ón por cromatografía líqu¡da de alta resoluc¡ón [5 a 100 % fase móv¡l B (ác¡do fórm¡co al 0.1 % en aceton¡tr¡lo) en fase móv¡l A (ác¡do fórm¡co acuoso al 0.1 %)1 que tenía las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes.
CL/EM tR 3.02 m¡nutos; MS (ES+) m /z 476 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz. metanol-d4) 89.34 (s. 1H). 7.76 -7.70 (m. 2H). 7.68 (d. 1H). 7.26 (a. s. 1H). 6.13 (s. 1H). 6.08 (s.
1H). 5.78 (dd. 1H). 5.69 (s. 1H). 3.75 (s. 3H). 3.43 (td. 1H). 3.11 (ddd. 1H). 2.68 -2.57 (m. 1H). 2.52 -2.42 (m. 1H).
Ejemplo 806: [4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-t¡en¡l1acetato de etilo
La m¡sma operac¡ón como en el Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se real¡zó a part¡r de 2-(4-bromot¡ofen-2-¡l)acetato de met¡lo [patente US6184245. 20011 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 3.33 m¡nutos; EM (ES+) m /z 548 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz. CDCh) 8 11.05 (s a. 1H). 8.62 (s. 1H). 7.63 (dd. 1H). 7.56 (d. 1H). 7.54 (d. 1H). 7.35 (s a. 1H).
7.14 (s. 1H). 7.08 (s. 1H). 6.31 (s. 1H). 5.86 (d. 1H). 5.78 (s. 1H). 4.21 (c. 2H). 3.83 (s. 2H). 3.55-3.45 (m. 1H). 3.35­ 3.26 (m. 1H). 3.04 (dd. 1H). 2.56 -2.45 (m. 1H). 1.30 (t. 3H).
Ejemplo 807: ác¡do [4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-t¡en¡l1acét¡co -ác¡do fórm¡co (1:1)
El compuesto preparado en el Ejemplo 806 (75 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 342 para dar el compuesto del título después de la pur¡f¡cac¡ón por cromatografía líqu¡da de alto rend¡m¡ento [fase móv¡l B del 5 al 100 % (ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0,1 %)] como la sal del ácido fórmico que tenía las siguientes propiedades físicas (52,7 mg).
CL/EM tR 2,90 minutos; EM (ES+ ) m /z 520 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-da ) 8 12,61 (s a, 1H), 12,01 (s a, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,84 -7,76 (m, 3H), 7,34 (s a, 1H), 7,30 (s a, 1H), 7,20 (s a, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,40 -3,20 (osc. m, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,59 -2,48 (osc. m, 1H), 2,33 (s a ap., 1H).
Ejemplo 808: r4-(4-cloro-2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-indol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-tien¡l1acetato de etilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 806 (153 mg) se trató como se detalló en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (92 mg).
CL/EM tR 4,44 minutos; EM (ES+ ) m /z 604 y 606 (M+Na), 582 y 584 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, CDCla ) 8 11,23 (s a, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,48 -7,44 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,73 (d, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,13 (c, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,40 -3,31 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H), 2,44 -2,33 (m, 1H), 1,23 (t, 3H).
Ejemplo 809: clorhidrato del ácido [4-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tienil]acético
El compuesto preparado en el Ejemplo 808 (50 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 342 para dar, en concentración de la mezcla de reacción, el compuesto del título como la sal de clorhidrato que tenía las siguientes propiedades físicas (48,5 mg).
CL/EM tR 3,86 minutos; EM (ES+ ) m /z 554 y 556 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 8 13,00 (s a, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,91 -7,74 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,55 (dd, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,34 -3,21 (m, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,58 -2,47 (osc. m, 1H), 2,18 (t ap., 1H).
Ejemplo 810: 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)bencensulfonamida
La misma operación que en el Ejemplo 51 ^E jem plo 52 se realizó a partir de 4-(2-bromoacetil)bencen-1-sulfonamida [patente WO2009/009122] para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. CL/EM tR 3,05 minutos; MS (ES+ ) m /z 535 (M+H) b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 812,32 (a, s, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,84 - 7,78 (m, 3H), 7,77 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,30 (a, s, 2H), 5,99 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,64 (dd, 1H), 3,42 -3,32 (m, 1H), 3,02 (dd, 1H), 2,58 -2,49 (m, 1H), 2,38 -2,31 (m, 1H).
Ejemplo 811: 4-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)bencensulfonamida
El compuesto preparado en el Ejemplo 810 (70 mg) se trató como se ha detallado en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes (31 mg).
CL/EM tR 3,69 minutos; MS (ES+ ) m /z 569 y 571 (M+H) b
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 89,37 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,70 -7,66 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,73 (dd, 1H), 3,50 -3,40 (m, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,66 (qd, 1H), 2,43 -2,36 (m, 1H).
Ejemplo 812: 3-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)bencensulfonamida
La misma operación que en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir de 3-(2-bromoacetil)bencen-1-sulfonamida [Chem. Pharm. Bull., 30(11), 4092 (1982)] para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes.
CL/EM tR 3,09 minutos; MS (ES+ ) m /z 535 (M+H) b
RMN 1 H (250 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,27 (a, s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,82 -7,73 (m, 3H), 7,65­ 7,43 (m, 3H), 7,35 (s, 2H), 5,98 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,62 (dd, 1H), 3,49 -3,38 (m, 1H), 3,09 -2,92 (m, 1H), 2,62 -2,52 (m, 1H), 2,43 -2,28 (m, 1H).
Ejemplo8.13_(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l]-3-{5-[4-(5-oxo-4,5-d¡h¡dro-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)fen¡l]-1H¡m¡dazol-2-il}-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona
La misma operación que en el Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir de 3-(4-bromofenil)-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes.
CL/EM tR 3,29 minutos; MS (ES+ ) m /z 540 (M+H) b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 12,91 (a, s, 1H), 12,32 (a, s, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,84 -7,75 (m, 5H), 7,71 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,63 (dd, 1H), 3,44 -3,33 (obs, m, 1H), 3,01 (dd, 1H), 2,59 -2,48 (obs, m, 1H), 2,38 -2,30 (m, 1H).
Ejemplo 814: (3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-(5-r3-(5-oxo-4,5-d¡h¡dro-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)fen¡l1-1H¡m¡dazol-2-¡l}-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La misma operac¡ón que en el Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se real¡zó a part¡r de 3-(3-bromofen¡l)-4,5-d¡h¡dro-1,2,4-oxad¡azol-5-ona para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes.
CL/EM í r 3,34 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 540 (M+H) b
RMN 1 H (250 MHz, DMSO-d6 ) 5 12,94 (a, s, 1H), 12,25 (a, s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,85-7,74 (m, 3H), 7,66 -7,46 (m, 3H), 5,99 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,64 (dd, 1H), 3,53 -3,28 (obs, m, 1H), 3,02 (dd, 1H), 2,59 -2,28 (obs, m, 2H).
Ejemplo 815: 2-(4-bromofen¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)-13-d¡oxolano
Una soluc¡ón v¡gorosamente ag¡tada de 1-(4-bromofen¡l)-2,2,2-tr¡fluoroetanona (2,0 g) y 2-cloroetanol (0,79 ml) en N,N-d¡met¡lformam¡da (4 ml) y tetrah¡drofurano (2 ml) se enfr¡ó a -60 °C y una se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de ferc-butóx¡do potás¡co (1,33 g) en N,N-d¡met¡lformam¡da (3 ml) durante 20 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -60 °C durante 90 m¡nutos t¡empo después del cual se añad¡ó una soluc¡ón saturada acuosa de cloruro de amon¡o (10 ml). En calentam¡ento a temperatura amb¡ente, se añad¡ó agua (5 ml) segu¡do de soluc¡ón sal¡na saturada (5 ml) y la mezcla se extrajo en acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron dos veces con agua y una vez con una soluc¡ón sal¡na saturada, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de et¡lo al 0 - 40 % en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
RMN 1 H (500 MHz, CDCla ) 57,54 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 4,33 -4,24 (m, 2H), 4,13 -4,04 (m, 2H).
Ejemplo 816: (3S)-7-(2-am¡no-5-clorofen¡l)-3-(5-(4-r2-(tr¡fluoromet¡l)-1,3-d¡oxolan-2-¡l1fen¡l}-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-1,2,3,5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-5-ona
La m¡sma operac¡ón como en el Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 40 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 815 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 51 en la operac¡ón, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 11).
CL/EM í r 1,89 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 543 (M+H)a
Ejemplo 817: (3S)-7-(2-am¡no-5-clorofen¡l)-3-(5-r4-(tr¡fluoroacet¡l)fen¡l1-1H-¡m¡dazol-2-¡l}-1,2,3,5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-5-ona
A una soluc¡ón de d¡clorometano (6,8 ml) enfr¡ada (0 °C) del compuesto preparado en el Ejemplo 816 (131 mg) se le añad¡ó una soluc¡ón 1 M de tr¡bromuro de boro en d¡clorometano (1,33 ml) y la mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora, después se calentó a temperatura amb¡ente y se ag¡tó 16 horas. A la mezcla de reacc¡ón enfr¡ada (0 °C), se le añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drógenoocarbonato sód¡co segu¡do de la extracc¡ón con d¡clorometano. Las capas de d¡clorometano comb¡nadas se lavaron con soluc¡ón sal¡na saturada, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (metanol del 0 -15 % en acetato de et¡lo) para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (50 mg).
CL/EM í r 1,57 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 517 (M+H2 O+H)a
Ejemplo 818: (3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-(5-r4-(tr¡fluoroacet¡l)fen¡l1-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-2,3-d¡h¡dro-5( 1H)-¡ndol¡z¡nona
El compuesto preparado en el Ejemplo 817 (67,9 mg) se trató como se detalló en el Ejemplo 24 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (60,1 mg).
CL/EM í r 4,31 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 570 (M+H2 O+H), 552 (M+H)g
RMN 1 H (500 MHz, metanol-d4 ) 59,35 (s, 1H), 7,74 -7,66 (m, 5H), 7,59 (d, 2H), 7,38 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H), 3,45 (td, 1H), 3,11 (ddd, 1H), 2,64 (cd, 1H), 2,53 -2,44 (m, 1H).
Ejemplo 819: (3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-(5-r4-(2,2,2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)fen¡l1-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
A una soluc¡ón de metanol (3,2 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 818 (32 mg) se le añad¡ó boroh¡druro sód¡co (5,1 mg) y la mezcla se ag¡tó una hora a temperatura amb¡ente. En concentrac¡ón, el res¡duo se suspend¡ó en una soluc¡ón saturada acuosa de cloruro de amon¡o (5 ml) y se extrajo en acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con soluc¡ón sal¡na saturada, se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (metanol al 0 -10% en d¡clorometano) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (25,3 mg).
CL/EM tR 3,30 minutos; EM (ES+) m /z 554 (M+H)b RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 89,35 (s, 1H), 7,79 -7,57 (m, 5H), 7,47 (s a ap., 2H), 7,43 -7,20 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,79 (d, 1H), 5,07 -4,96 (m, 1H), 3,51 -3,38 (m, 1H), 3,10 (ddd, 1H), 2,64 (cd, 1H), 2,56 -2,34 (m, 1H).
Ejemplo 823: ácido r3-(2-((3S)-8-cloro-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡midazol-5-¡l)fen¡l1acét¡co
El compuesto preparado en el Ejemplo 345 (150 mg) se trató usando el método como se detalla en el Ejemplo 338 para dar el compuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100 % (ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0,1 %)] como la sal del ácido fórmico que tenía las siguientes propiedades físicas (10 mg).
CL/EM tR 3,22 minutos; EM (ES+) m /z 548 y 550 (M+H)b
El análisis de RMN mostró una relación 2:1 de tautómeros.
Atropisómero principal: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,20 (s a, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,21 (s ap., 1H), 7,91 -7,82 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,66 -7,39 (m, 3H), 7,35-7,20 (m, 1H), 7,13 -7,03 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,74 (dd, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,36 -3,25 (m, 1H), 3,18 -3,05 (m, 1H), 2,66 -2,54 (m, 1H), 2,35 (s a ap., 1H).
Atropisómero menor: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,67 (muy s a, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,22 (s ap., 1H), 7,91 -7,82 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,66 -7,39 (m, 3H), 7,35-7,20 (m, 1H), 7,13 -7,03 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,72 (dd, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,36 -3,25 (m, 1H), 3,18 -3,05 (m, 1H), 2,66 -2,54 (m, 1H), 2,35 (s a ap., 1H).
Ejemplo 824: ([4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)fen¡l1t¡o}acetato de 2-metil-2-propanilo
La misma operación como en el Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir de 2-[(4-bromofenil)sulfanil]acetato de terc-butilo [patente US2004/010019] para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 3,89 minutos; EM (ES+) m /z 602 (M+H)b
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8 12,15 (s a, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,78 -7,74 (m, 3H), 7,66 (d, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,31(d, 2H), 5,97 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,61 (d, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,49 -3,31 (osc. m, 1H), 3,08 -2,89 (m, 1H), 2,60 -2,41 (osc. m, 1H), 2,42 -2,25 (m, 1H), 1,33 (s, 9 H).
Ejemplo 825: ácido ([4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-¡l)fenil1t¡o}acét¡co
El compuesto preparado en el Ejemplo 824 (235 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 363 para dar el compuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100% (ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0,1 %)] que tenía las siguientes propiedades físicas (104 mg).
CL/EM tR 3,13 minutos; EM (ES+) m /z 546 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,12 (s a, 1H), 9,68 (s, 1H), 7,83 -7,76 (m, 3H), 7,64 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 5,96 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,62 (dd, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,44 -3,30 (osc. m, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,53 -2,44 (osc. m, 1H), 2,38 -2,30 (m, 1H).
Ejemplo 826: 2-[(3-(2-[(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-3-il1-1H-imidazol-5-il}fenil)sulfanil]acetato de terc-butilo
La misma operación como en el Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir de 2-[(3-bromofenil)sulfanil]acetato de terc-butilo [J. Med. Chem., 47 (1), 18 (2004)] para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 1,92 minutos; EM (ES+) m /z 602 (M+H)a.
Ejemplo 827: ácido ([3-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]tio}acético
El compuesto preparado en el Ejemplo 826 (80 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 363 para dar el compuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100% (ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0,1 %)] que tenía las siguientes propiedades físicas (40 mg).
CL/EM tR 3,14 minutos; EM (ES+) m /z 546 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,16 (s a, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,85-7,76 (m, 3H), 7,64 (s ap., 1H), 7,58 -7,44 (m, 2H), 7,33 -7,23 (m, 1H), 7,18 -7,10 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,62 (dd, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,43 -3,30 (osc. m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,57 -2,49 (osc. m, 1H), 2,41 -2,29 (m, 1H).
Ejemplo 828: ácido ([3-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]tio}acético
La misma operación como en el Ejemplo 338 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 826 para dar el compuesto del título después de la purificación por cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100 % (ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0,1%)] que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 4,02 minutos; EM (ES+) m /z 580 y 582 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 13,08 (s a, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,85-7,77 (m, 3H), 7,64 (s ap., 1H), 7,53 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,57 (dd, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,35-3,23 (osc. m, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,59 -2,48 (osc. m, 1H), 2,24 -2,17 (m, 1H).
Ejemplo 829: ([4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndoliz¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-il)fenil]amino}acetato de 2-metil-2-propanilo
La misma operación como en el Ejemplo 90 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se realizó a partir de 2-[(4-bromofenil)am¡no]acetato de terc-butilo [patente WO2004/113279] para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 3,40 minutos; EM (ES+) m /z 585 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 8 10,96 (s a, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,42 (s a ap., 2H), 7,07 (s, 1H), 6,60 (d, 2H), 6,32 (s, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,36 (s a, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,53 -3,40 (m, 1H), 3,39 -3,28 (m, 1H), 3,01 (dd, 1H), 2,52 -2,40 (m, 1H), 1,50 (s, 9 H).
Ejemplo 830: clorhidrato del ácido ([4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetral'iidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]amino}acético
A una solución de 1,4-dioxano (1,5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 829 (25,6 mg) se le añadió ácido clorhídrico concentrado (40 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. En concentración, el residuo se trituró con diclorometano y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (20 mg).
CL/EM tR 1,66 minutos; EM (ES+) m /z 529 (M+H)e
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 14,68 (s a, 1H), 14,51 (s a, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,84 -7,79 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 6,68 (d, 2H), 6,06 (d, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,80 (dd, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,32 -3,23 (m, 1H), 3,14 -3,05 (m, 1H), 2,74 -2,65 (m, 1H), 2,38 -2,29 (m, 1H).
Ejemplo 831: 4-(2-[(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-3-il1-1H-imidazol-5-il}tiofeno-2-carboxamida
Figure imgf000270_0001
El compuesto preparado en el Ejemplo 363 (20 mg) se trató como se detalló en el Ejemplo 114 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (16 mg).
CL/EM tR 1,36 minutos; EM (ES+) m /z 505 (M+H)a.
Ejemplo 832: 4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarbonitrilo
A una solución de piridina (0,5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 831 (16 mg) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (2,45 pl). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, después se calentó a 50 °C y se agitó 7 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, además, se añadió cloruro de metanosulfonilo (4,90 pl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. En concentración, el residuo se disolvió en metanol (0,5 ml), se trató con una solución acuosa concentrada de amoniaco (12,3 pl) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. En concentración, el residuo se suspendió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo en una mezcla 9:1 de diclorometano y metanol. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100 % (ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0,1 %)] para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (8 mg).
CL/EM tR 3,60 minutos; EM (ES+) m /z 487 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 512,24 (s a, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,85-7,73 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,61 (d, 1H), 3,38 -3,28 (osc. m, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,53 -2,44 (osc. m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H).
Ejemplo 833: 4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-N-(metilsulfon¡l)-2-t¡ofencarboxamida
A una suspens¡ón enfr¡ada (0 °C) en tetrah¡drofurano (2,5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 363 (170 mg) se le añad¡ó de manera secuenc¡al tr¡et¡lam¡na (159 j l) segu¡do de cloroform¡ato de ¡sobut¡lo (959 j l) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Durante el enfr¡am¡ento a 0 °C, se añad¡ó una soluc¡ón de metansulfonam¡da (164 mg) y tr¡et¡lam¡na (93,7 j l ) en tetrah¡drofurano (2,5 ml). Después se añad¡ó 4-d¡met¡lam¡nop¡r¡d¡na (40,8 mg) y la ag¡tac¡ón cont¡nuó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. A la mezcla de reacc¡ón, se le añad¡ó soluc¡ón acuosa concentrada de amon¡aco (125 j l) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente una hora más, después se concentró. El res¡duo se suspend¡ó en ác¡do clorhídr¡co 1 M (5 ml) y se extrajo en una mezcla 9:1 de d¡clorometano y metanol. La capa acuosa se extrajo tres veces más con una mezcla 9:1 de cloroformo y propan-2-ol. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía líqu¡da de alta resoluc¡ón [5 a 100 % fase móv¡l B (ác¡do fórm¡co al 0,1 % en aceton¡tr¡lo) en fase móv¡l A (ác¡do fórm¡co acuoso al 0,1 %)], después se pur¡f¡có más por tr¡turac¡ón con d¡clorometano, el prec¡p¡tado resultante se a¡sló por f¡ltrac¡ón para obtener el compuesto del título (11,5 mg). El f¡ltrado se concentró y el 2-met¡l-propan-1-ol res¡dual se el¡m¡nó azeotróp¡camente con cloroformo deuterado para dar un segundo lote del compuesto del título que tenía las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes (13 mg).
CL/EM í r 3,15 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 583 (M+H) b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 5 13,03 -11,93 (m, 2H), 9,69 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,82 -7,74 (m, 3H), 7,31 (a, s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,62 (dd, 1H), 3,44 -3,28 (obs, m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,01 (dd, 1H), 2,56 -2,48 (obs, m, 1H), 2,34 (app. a. s, 1H).
Ejemplo 834: ác¡do 4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-3-fluoro-2-t¡ofencarboxíl¡co
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 8 ^ Ejemplo 55 ^ Ejemplo 24 se real¡zó a part¡r de 4-bromo-3-fluorot¡ofen-2-carbox¡lato de met¡lo [Tetrahedron Lett., 42 (50), 8797 (2001)1 para dar, después de la tr¡turac¡ón a part¡r de d¡clorometano, el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 51 en la operac¡ón, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 11).
CL/EM í r 3,34 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 524 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 5 13,30 (s a, 1H), 12,26 (s a, 1H), 9,68 (s, 1H), 7,85-7,78 (m, 3H), 7,77 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,96 (s ap., 2H), 5,63 (dd, 1H), 3,38 -3,27 (osc. m, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,53 -2,47 (osc. m, 1H), 2,35-2,28 (m, 1H).
Ejemplo 835: 4-(2-[(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro¡ndol¡z¡n-3-¡l1-1H-¡m¡dazol-5-¡l}-3-fluorop¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de terc-but¡lo
La m¡sma operac¡ón como en el Ejemplo 378 ^ Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 se real¡zó a part¡r del ác¡do 4-cloro-3-fluorop¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co [Eur. J. Org. Chem., 10,2116 (2005)] para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM í r 2,00 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 575 (M+H), 519 (M-C(CH3 )3 +H)+; 447 (M-CO2 C(CH3 )3-N2 +H)a .
Ejemplo 836: ác¡do 4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-3-fluoro-2-p¡r¡d¡ncarboxíl¡co
A una soluc¡ón de 1,4-d¡oxano (4,2 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo 835 (102 mg) se le añad¡ó ác¡do clorhídr¡co 6 M (4,2 ml) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 1 hora. En concentrac¡ón el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía líqu¡da de alto rend¡m¡ento [fase móv¡l B del 5 al 100 % (ác¡do fórm¡co al 0,1 % en aceton¡tr¡lo) en fase móv¡l A (ác¡do fórm¡co acuoso al 0,1 %)] para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (33,1 mg).
CL/EM í r 3,16 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 519 (M+H), 447 (M-CO2 -N2 +H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 5 13,52 (s a, 1H), 12,63 (s a, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,04 (t, 1H), 7,86 -7,75 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 5,98 (s ap., 2H), 5,77 -5,58 (m, 1H), 3,37 -3,25 (osc. m, 1H), 3,02 (dd, 1H), 2,59 -2,45 (m, 1H), 2,39 -2,28 (m, 1H).
Ejemplo 837: clorh¡drato del ác¡do 4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-3-t¡ofenocarboxíl¡co
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 378 ^ Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se real¡zó a part¡r del ác¡do 4-bromot¡ofen-3-carboxíl¡co para dar el compuesto del título como la sal de clorh¡drato que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 3 ,37 minutos; EM (ES+) m /z 506 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 14,34 (s a, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 6,06 -6,04 (m, 1H), 6,03 -6,01 (m, 1H), 5,82 (dd, 1H), 3,26 (td, 1H), 3,14 -3,05 (m, 1H), 2,76 -2,66 (m, 1H), 2,33 -2,21 (m, 1H).
Ejemplo 838 (1) y 838 (2): 4-metil t¡ofeno-2,4-d¡carbox¡lato de 2-terc-butilo y ácido 4-(metoxicarbon¡l)t¡ofeno-2-carboxílico
Se trató 4-bromotiofen-2-carboxilato de terc-butilo [J. Med. Chem., 55 (12), 5982, información de soporte (2012)] (1,0 g) como se detalla en el Ejemplo 673 para dar los compuestos del título que tenían las siguientes propiedades físicas.
Ejemplo 838 (1): 309 mg
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 88,22 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,59 (s, 9 H).
Ejemplo 838 (2): 363 mg
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 88,35 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 3,91 (s, 3H).
Ejemplo 839: ácido 5-[(terc-butox¡)carbonil1t¡ofeno-3-carboxíl¡co
A una solución en agitación del compuesto preparado en el Ejemplo 838 (1) (305 mg) en tetrahidrofurano (12,8 ml) y agua (12,8 ml) se le añadió monohidrato de hidróxido de litio (63,1 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción, se le añadieron agua (20 ml) y terc-butil metil éter (30 ml) y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico (30 ml), después, las capas acuosas se combinaron y se trataron con ácido clorhídrico 2 M hasta que se alcanzó un pH 1 -2. Esta suspensión acuosa se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (269 mg).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 813,04 (s a, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 1,53 (s, 9 H).
Ejemplo 840: ácido 4-(5-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-p¡rrol-2-¡l)-2-thiophenecarboxílico
La misma operación que en el Ejemplo 676 ^ Ejemplo 665 ^ Ejemplo 666 ^ Ejemplo 667 ^ Ejemplo 24 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 839 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 665 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 617).
CL/EM tR 3,94 minutos; MS (ES+) m /z 505 (M+H)b
RMN1H (500 MHz, DMSO-d6) 813,08 (a, s, 1H), 11,22 (a, s, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,84 -7,73 (m, 4H), 6,32 (t, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,62 (t, 1H), 3,13 (td, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,55-2,41 (obs, m, 1H), 2,18 (dd, 1H).
Ejemplo 841: 4-cianot¡ofen-2-carboxilato de etilo
A una solución de N,N-dimetilformam¡da (75 ml) de 4-bromotiofen-2-carboxilato de etilo [patente US2012/022123] (4,98 g) se le añadió cianuro de cobre (I) (2,09 g) y la mezcla se calentó a 150 °C durante 9,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (350 ml) y se lavó con agua (200 ml) y solución acuosa 2 M de amoniaco (200 ml). La capa orgánica se secó, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 0 -20 % en heptanos) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (2,39 g).
RMN 1H (500 MHz, CDCh) 88,07 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 4,39 (c, 2H), 1,39 (t, 3H).
Ejemplo 842: 4-carbamim¡do¡lt¡ofen-2-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000272_0001
El compuesto preparado en el Ejemplo 841 (1,79 g) se trató como se detalla en el Ejemplo 237 para dar, después de la trituración de una mezcla de agua (15 ml) y una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico (15 ml), el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (1,08 g).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 8,37 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,36 (s a, 3H), 4,31 (c, 2H), 1,31 (t, 3H).
Ejemplo 843: 4-(5-r7-(2-(b¡sr(terc-butox¡)carbon¡l1am¡no}-5-clorofen¡l)-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro¡ndoliz¡n-3-¡l1-1H-im¡dazol-2-¡l}tiofeno-2-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000273_0001
El compuesto preparado en el Ejemplo 842 (0,57 g) se trató con el compuesto preparado en el Ejemplo 623 (1,60 g) como se detalla en el Ejemplo 620 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (1,44 g).
CL/EM í r 2,08 m¡nutos; EM (ES+) m /z 704 (M+Na), 681 (M+H)a.
Ejemplo 844: 4-(5-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-im¡dazol-2-¡l)-2-t¡ofenocarbox¡lato de etilo
La misma operación como en el Ejemplo 40 ^ Ejemplo 24 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 843 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM í r 3,46 minutos; EM (ES+ ) m /z 534 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 5 12,48 (s a, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,85-7,74 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 5,91 (s ap., 2H), 5,58 (d, 1H), 4,32 (c, 2H), 3,36 -3,25 (m, 1H), 2,93 (dd, 1H), 2,47 -2,38 (m, 1H), 2,26 (dd, 1H), 1,32 (t, 3H).
Ejemplo 845: 4-(5-r7'-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡lM-fluoro-1H-im¡dazol-2-¡l)-2-tiofenocarboxilato de etilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 844 (296 mg) se trató como se detalló en el Ejemplo 364 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (20,4 mg).
CL/EM í r 4,25 minutos; EM (ES+ ) m /z 552 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, CDCla ) 5 11,26 (s a, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,58 -7,51 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,36 (c, 2H), 3,42 -3,27 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 2,61 -2,46 (m, 1H), 1,39 (t, 3H).
Ejemplo 846: 4-(4-cloro-5-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-im¡dazol-2-¡l)-2-tiofenocarboxilato de etilo
El compuesto preparado en el Ejemplo 844 (90 mg) se trató como se detalló en el Ejemplo 44 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (54,9 mg).
CL/EM í r 4,10 minutos; EM (ES+ ) m /z 568 y 570 (M+H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 5 12,90 (s a, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,84 -7,78 (m, 2H), 7,76 -7,72 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,60 (dd, 1H), 4,32 (c, 2H), 3,18 (td, 1H), 3,02 (ddd, 1H), 2,63 -2,53 (m, 1H), 2,16 -2,08 (m, 1H), 1,32 (t, 3H).
Ejemplo 847: ácido 4-(5-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-im¡dazol-2-¡l)-2-tiofenocarboxílico
La misma operación como en el Ejemplo 8 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 24 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 843 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM í r 2,96 minutos; EM (ES+ ) m /z 506 (M+H), 478 (M-N2 +H)b
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6 ) 513,25 (s a, 1H), 12,46 (s a, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,18 -8,06 (m, 2H), 7,84 -7,76 (m, 3H), 6,88 (s a, 1H), 5,92 (s ap., 2H), 5,60 (d, 1H), 3,40 -3,26 (osc. m, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,48 -2,38 (m, 1H), 2,26 (dd, 1H).
Ejemplo 848: ácido 4-(5-(7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,23,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nilM-fluoro-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-2-tiofenocarboxíl¡co
La misma operación como en el Ejemplo 364 ^ Ejemplo 8 ^ Ejemplo 40 ^ Ejemplo 24 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 843 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 3,66 minutos; EM (ES+) m /z 524 (M+H)b
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 13,32 (s a, 1H), 12,57 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,12 -8,03 (m, 2H), 7,85-7,77 (m, 2H), 7,76 (d, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,60 (dd, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,62 -2,53 (m, 1H), 2,24 -2,13 (m, 1H).
Ejemplo 849: ácido 4-(4-cloro-5-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-2-tiofenocarboxíl¡co
El compuesto preparado en el Ejemplo 847 (70 mg) se trató como se detalla en el Ejemplo 338. La mezcla de reacción se concentró directamente y se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100% (ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido fórmico acuoso al 0,1 %)] para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (18,1 mg).
CL/EM tR 2,57 minutos; EM (ES+) m /z 540 y 542 (M+H)e
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 13,30 (s a, 1H), 12,85 (s a, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,83 -7,78 (m, 2H), 7,74 (s ap., 1H), 5,99 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,61 (dd, 1H), 3,21 -3,12 (m, 1H), 3,06 -2,97 (m, 1H), 2,62 -2,53 (m, 1H), 2,16 -2,07 (m, 1H).
Ejemplo 850: [4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(4-c¡ano-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndoliz¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-il)fen¡l1carbamato de 2-metoxietilo
La misma operación como en el Ejemplo 283 ^E jem plo 8 ^E jem plo 38 ^-Ejemplo 39 ^-Ejemplo 290 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 288 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 38 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 324)
CL/EM tR 0,72 minutos; EM (ES+) m /z 597 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,6 -11,8 (m, 1H), 9,85-9,55 (m, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,85-7,73 (m, 3H), 7,64 -7,02 (m, 5H), 5,95 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,18 (dd, 2H), 3,56 (dd, 2H), 3,46 -3,30 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,99 (dd, 1H), 2,60-2,45 (m, 1H), 2,40 -2,25 (m, 1H).
Ejemplo 851: [4-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(4-c¡ano-1H-1,23-tr¡azol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-indol¡z¡n¡l}-1H-im¡dazol-5-il)fen¡l1carbamato de 2-metoxietilo
La misma operación como en el Ejemplo 44 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 850 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
TLC: Fr 0,51 (C^Ch/AcOEt/MeOH, 8/4/1)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,8 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 7,85-7,77 (m, 3H), 7,63 -7,48 (m, 4H), 5,96 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,56 (dd, 1H), 4,20 (dd, 2H), 3,56 (dd, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,25-3,17 (m, 1H), 3,06-2,90 (m, 1H), 2,60-2,45 (m, 1H), 2,28 -2,14 (m, 1H).
Ejemplo 852: 1-(2-((3S)-3-[5-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-4-cloro-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-7-¡ndoliz¡n¡lM-clorofen¡l)-1H-1.2.3-tr¡azol-4-carbon¡tr¡lo
La misma operación como en el Ejemplo 283 ^E jem plo 8 ^E jem plo 38 ^E jem plo 39 ^E jem plo 10 ^E jem plo 290 ^E jem plo 338 ^E jem plo 287 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 288 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 38 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193)
CL/EM tR 0,70 minutos; EM (ES+) m /z 530 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,7 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,83 -7,72 (m, 3H), 7,63 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,17 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,53 (dd, 1H), 3,30 -3,06 (m, 1H), 3,05-2,92 (m, 1H), 2,60-2,45 (m, 1H), 2,24 -2,12 (m, 1H).
Ejemplo 853 (1) a Ejemplo 853 (2)
La misma operación como en el Ejemplo 485 se realizó a partir de los correspondientes alcoholes para dar los compuestos del título que tenían las siguientes propiedades físicas.
Ejemplo 853 (1): carbonoclorhidato de 3-hidrox¡-3-met¡lbut¡lo
Figure imgf000274_0001
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 84,51 (t, 2H), 1,94 (t, 2H), 1,29 (s, 6 H).
Ejemplo 853 (2): carbonocloridato de 2-hidrox¡-2-met¡lprop¡lo
Figure imgf000275_0001
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 84,18 (s, 2H), 1,30 (s, 6 H).
Ejemplo 854 (1) a ejemplo 854 (3)
Los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos, se prepararon usando el compuesto preparado en el Ejemplo 194 y los cloroformiatos correspondientes usando el método como se detalla en el Ejemplo 128.
Ejemplo 854 (1): [5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-piridinillcarbamato de 2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡lo
CL/EM tR 0,66 minutos; EM (ES+) m /z 588 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8 12,7-12,1 (m, 1H), 10,1-9,98 (m, 1H), 9,70-9,60 (m, 1H), 8,62-8,52 (m, 1H), 8,05­ 7,95 (m, 1H), 7,86-7,72 (m, 4H), 7,52-7,20 (m, 1H), 5,97-5,88 (m, 2H), 5,60 (d, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,90-3,83 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,60-2,20 (m, 2H), 1,13 (s, 6 H).
854 (2): [5-(2-fí3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenill-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-indolizinil)-1H-imidazol-5-il)-2-piridinillcarbamato de 2-(2-metox¡etox¡)et¡lo
Figure imgf000275_0002
CL/EM tR 0,69 minutos; MS (ES+) m /z 618 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,7 (s, 0,2H), 12,2 (s, 0,8 H), 10,3 (s, 0,2H), 10,1 (s, 0,8 H), 9,69 (s, 0,2H), 9,67 (s, 0,8 H), 8,60 -8,51 (m, 1H), 8,03 -7,95 (m, 1H), 7,85-7,75 (m, 4H), 7,52 (d, 0,8 H), 7,21 (d, 0,2H), 5,97 -5,90 (m, 2H), 5,64 -5,58 (m, 1H), 4,23 -4,16 (m, 2H), 3,66 -3,59 (m, 2H), 3,58 -3,52 (m, 2H), 3,50 -3,32 (m, 5H), 3,05-2,92 (m, 1H), 2,62 -2,18 (m, 2H), 1,07 (t, 3H).
Ejemplo 854(3): [5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-piridinillcarbamato de 2-(2-etox¡etox¡)et¡lo
Figure imgf000275_0003
CL/EM tR 0,72 minutos; MS (ES+) m /z 632 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,7 (s, 0,2H), 12,2 (s, 0,8 H), 10,3 (s, 0,2H), 10,1 (s, 0,8 H), 9,69 (s, 0,2H), 9,67 (s, 0,8 H), 8,59 -8,51 (m, 1H), 8,03 -7,95 (m, 1H), 7,82 - 7,75 (m, 4H), 7,53 (d, 0,8 H), 7,22 (d, 0,2H), 5,97 -5,92 (m, 2H), 5,64 -5,58 (m, 1H), 4,24 -4,16 (m, 2H), 3,66 -3,56 (m, 2H), 3,56-3,51 (m, 2H), 3,46 -3,28 (m, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,05­ 2,92 (m, 1H), 2,60 -2,18 (m, 2H).
Ejemplo 855 (1) a Ejemplo 855(3)
Los compuestos de la presente invención que tienen los datos físicos siguientes se prepararon usando el compuesto preparado en el Ejemplo 198 y los cloroformiatos correspondientes usando el método que se detalla en el Ejemplo 128.
Ejemplo 855 (1): [5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1 -il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-¡midazol-5-¡l)-2-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de 3-hidrox¡-3-met¡lbut¡lo
CL/EM tR 0,82 minutos; MS (ES+) m /z 636 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 13,0 (a s, 1H), 10,2 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,86-7,75 (m, 3H), 5,97 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,55 (dd, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,74 (t, 2H), 1,13 (s, 6 H).
Ejemplo 855 (2): í5-(4-cloro-2-f(3S)-7-í5-cloro-2-(1H-tetrazol-1 -il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil)-1H-¡midazol-5-¡l)-2-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de 2-(2-metoxietox¡)et¡lo
Figure imgf000276_0001
CL/EM tR 0,82 minutos; MS (ES+) m /z 652 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 813,1 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,84 -7,77 (m, 3H), 5,98 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,59 -5,52 (m, 1H), 4,26 -4,19 (m, 2H), 3,67-3,61 (m, 2H), 3,59 -3,52 (m, 2H), 3,47 -3,40 (m, 2H), 3,37 -3,24 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,04 -2,92 (m, 1H), 2,60 -2,28 (m, 1H), 2,27-2,13 (m, 1H). Ejemplo 855 (3): í5-(4-cloro-2-f(3S)-7-í5-cloro-2-(1H-tetrazol-1 -il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil)-1H-¡midazol-5-¡l)-2-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de 2-(2-etoxietox¡)et¡lo
CL/EM tR 0,86 minutos; MS (ES+) m /z 666 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 813,1 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,84 -7,77 (m, 3H), 5,98 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,59 -5,52 (m, 1H), 4,26 -4,19 (m, 2H), 3,68-3,61 (m, 2H), 3,59 -3,52 (m, 2H), 3,51 -3,20 (m, 5H), 3,04 -2,92 (m, 1H), 2,60 -2,28 (m, 1H), 2,27 -2,13 (m, 1H), 1,08 (t, 3H).
Ejemplo 856 (1) a Ejemplo 856 (2)
Los compuestos de la presente invención que tienen los datos físicos siguientes se prepararon usando el compuesto preparado en el Ejemplo 593 y los cloroformiatos correspondientes usando el método que se detalla en el Ejemplo 128.
Ejemplo 856 (1): [5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinilM-fluoro-1H-¡midazol-5-¡l)-2-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de 2-(2-metoxietox¡)et¡lo
Figure imgf000277_0001
CL/EM tR 0 ,82 minutos; MS (ES+) m /z 636 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 812,9 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,92 -7,77 (m, 5H), 5,96 (s, 1H),
5.93 (s, 1H), 5,53 (d, 1H), 4,25-4,18 (m, 2H), 3,67 -3,60 (m, 2H), 3,59 -3,52 (m, 2H), 3,47 -3,40 (m, 2H), 3,37 -3,24
(m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,03 -2,92 (m, 1H), 2,60 -2,28 (m, 1H), 2,27 -2,13 (m, 1H).
Ejemplo 856 (2): [5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-4-fluoro-1H-¡m¡dazol-5-il)-2-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de 2-(2-etoxietox¡)et¡lo
CL/EM tR 0,85 m¡nutos; MS (ES+) m /z 650 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,9 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,91 -7,77 (m, 5H), 5,96 (s, 1H),
5.93 (s, 1H), 5,52 (d, 1H), 4,25-4,18 (m, 2H), 3,67-3,60 (m, 2H), 3,58 -3,52 (m, 2H), 3,50 -3,19 (m, 5H), 3,03-2,92 (m,
1H), 2,60 -2,28 (m, 1H), 2,27 -2,13 (m, 1H), 1,08 (t, 3H).
Ejemplo 857 (1) a Ejemplo 857(2)
Los compuestos de la presente ¡nvenc¡ón que t¡enen los datos fís¡cos s¡gu¡entes se prepararon usando el compuesto preparado en el Ejemplo 718(6) y los cloroform¡atos correspondentes usando el método que se detalla en el Ejemplo
128.
Ejemplo 857(1): 2-(2-metox¡etox¡)et¡l [5-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l]-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-p¡r¡d¡n¡l]carbamato de 2-(2-metox¡etox¡)et¡lo
Figure imgf000277_0002
CL/EM tR 0,67 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 619 (M+H)f
RMN 1 H (300 MHz, metanol-d4 ) 89,43 (s, 1H), 8,63 -8,50 (m, 1H), 8,10 -7,97 (m, 1H), 7,97 -7,83 (m, 2H), 7,77 (dd,
1H), 7,70 (d, 1H), 7,49 -7,39 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,78 -5,69 (m, 1H), 4,31 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,69 -3,63 (m, 2H), 3,58 -3,52 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,28 -3,21 (m, 1H), 3,01 -2,85 (m, 1H), 2,76 -2,60 (m, 1H), 2,50-2,32 (m, 1H).
Ejemplo 857(2): [5-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4.6.7.8-tetrah¡drop¡rrolo[1.2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-p¡r¡d¡n¡l1carbamat de 2-(2-etox¡etox¡)et¡lo
CL/EM tR 0,70 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 633 (M+H)f
RMN 1 H (300 MHz, metanol- d4 ) 89,43 (s, 1H), 8,60 -8,49 (m, 1H), 8,08 -7,98 (m, 1H), 7,93 -7,83 (m, 2H), 7,77 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,49 -7,39 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,78 -5,70 (m, 1H), 4,32 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,69 -3,63 (m, 2H), 3,62 -3,57 (m, 2H), 3,53 (q, 2H), 3,28 -3,22 (m, 1H), 3,01 -2,86 (m, 1H), 2,77 -2,59 (m, 1H), 2,51 -2,32 (m, 1H), 1,17
(t, 3H).
Ejemplo 858 (1) a Ejemplo 858 (2)
Los compuestos de la presente ¡nvenc¡ón que t¡enen los datos fís¡cos s¡gu¡entes se prepararon usando el compuesto preparado en el Ejemplo 330 y los cloroformiatos correspondientes usando el método que se detalla en el Ejemplo 128.
Ejemplo 858 (1): [5-(4-cloro-2-[(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4.6.7.8-tetrah¡drop¡rrolo[1.2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡lHH-¡m¡dazol-5-¡l)-2-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de 2-(2-metoxietox¡)et¡lo
Figure imgf000278_0001
CL/EM tR 0.80 minutos; MS (ES+) m /z 653 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz. metanol-d4) 59.44 (s. 1H). 8.58 (d. 1H). 8.05 (dd. 1H). 7.99 (d. 1H). 7.92 (d. 1H). 7.77 (dd. 1H).
7.70 (d. 1H). 6.37 (s. 1H). 5.71 -5.64 (m. 1H). 4.33 (t. 2H). 3.76 (t. 2H). 3.72 -3.62 (m. 2H). 3.59 -3.52 (m. 2H).3.36 (s. 3H). 3.26-3.20 (m. 1H). 2.99 -2.85 (m. 1H). 2.76 -2.60 (m. 1H). 2.43 -2.29 (m. 1H).
Ejemplo 858 (2): [5-(4-cloro-2-((6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4.6.7.8-tetrah¡drop¡rrolo[1.2-a1p¡rim¡d¡n-6-¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-p¡rid¡n¡l1carbamato de 2-(2-etoxietox¡)et¡lo
CL/EM tR 0.83 minutos; MS (ES+) m /z 667 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz. metanol-d^ 59.44 (s. 1H). 8.62 -8.55 (m. 1H). 8.09 -7.96 (m. 2H). 7.92 (d. 1H). 7.78 (dd. 1H).
7.70 (d. 1H). 6.36 (s. 1H). 5.71 -5.63 (m. 1H). 4.33 (t. 2H). 3.77 (t. 2H). 3.69 -3.63 (m. 2H). 3.62 -3.57 (m. 2H).3.53 (q. 2H). 3.28-3.20 (m. 1H). 3.00 -2.85 (m. 1H). 2.77 -2.61 (m. 1H). 2.43 -2.29 (m. 1H). 1.17 (t. 3H).
Ejemplo 859(1) a Ejemplo 859(2)
Los compuestos de la presente invención que tienen los datos físicos siguientes se prepararon usando el compuesto preparado en el Ejemplo 722 y los cloroformiatos correspondientes usando el método que se detalla en el Ejemplo 128.
Ejemplo 859 (1): [5-(2-((6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4.6.7.8-tetrah¡drop¡rrolo[1.2-a1p¡r¡m¡din-6-¡lM-fluoro-1H-im¡dazol-5-¡l)-2-p¡r¡din¡l1carbamato de 2-(2-metoxietoxi)et¡lo
Figure imgf000278_0002
CL/EM tR 0.79 minutos; MS (ES+) m /z 637 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz. metanokU) 59.43 (s. 1H). 8.46 (d.1H). 7.99 -7.87 (m.3H). 7.77 (dd. 1H). 7.70 (d. 1H). 6.36 (s.
1H). 5.67 -5.61 (m. 1H). 4.32 (t. 2H). 3.78 (t. 2H). 3.69 -3.61 (m. 2H). 3.59 -3.52 (m. 2H). 3.37 -3.34 (m. 3H). 3.26 -3.20 (m. 1H). 2.99 -2.85 (m. 1H). 2.76 -2.62 (m. 1H). 2.41 -2.29 (m. 1H).
Ejemplo 859 (2): [5-(2-[(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4.6.7.8-tetrah¡drop¡rrolo[1.2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡lM-fluoro-1H-im¡dazol-5-¡l)-2-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de 2-(2-etoxietox¡)et¡lo
RMN 1H(300 MHz. metanol-d^ 59.43 (s. 1H). 8.45 (d.1H). 7.99 -7.88 (m.3H). 7.77 (dd. 1H). 7.70 (d. 1H). 6.35 (s.
1H). 5.67 -5.61 (m. 1H). 4.33 (t. 2H). 3.76 (t. 2H). 3.69 -3.63 (m. 2H). 3.62 -3.57 (m. 2H). 3.53 (q. 2H). 3.28 -3.20 (m.
1H). 3.00 -2.85 (m. 1H). 2.75-2.58 (m. 1H). 2.42 -2.27 (m. 1H). 1.17 (t. 3H).
Ejemplo 860: (3S)-3-r5-(5-am¡no-2-p¡r¡d¡n¡l-4-cloro-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-23-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La m¡sma operac¡ón como en el Ejemplo 52 ^-Ejemplo 44 ^ Ejemplo 55 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 228 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 0,71 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 506 (M+H)f
RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,6 (s a, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,02-7,70 (m, 4H), 7,65 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,63 (d, 1H), 5,54 (s a, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,20 (m, 1H).
Ejemplo_____ 861:_____ (6S)-6-r5-(5-am¡no-2-p¡r¡d¡n¡l)-4-cloro-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-7,8-d¡h¡drop¡rrolon.2-a1p¡r¡m¡d¡n-4(6H)-ona
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 51 ^E jem plo 52 ^E jem plo 44 ^ Ejemplo 55 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 336 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 51 en la operac¡ón, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 219)
CL/EM tR 0,68 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 507 (M+H)f
RMN 1 H (300 MHz, CDCla ) 88,77 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,67 -7,60 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,74 (dd, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,46 -3,15 (m, 2H), 2,95-2,80 (m, 1H), 2,55-2,39 (m, 1H).
Ejemplo 862: r4-(4-cloro-2-((6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolor1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de met¡lo
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 44 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 718(13) para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 0,84 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 564 (M+H)f
RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,9 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,88 -7,78 (m, 2H), 7,62 -7,50 (m, 4H), 6,32 (s, 1H), 5,59 -5,52 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,20 -3,02 (m, 1H), 2,81 -2,71 (m, 1H), 2,62 -2,39 (m, 1H), 2,18 -2,09 (m, 1H).
Ejemplo 863: r4-(4-cloro-2-((3S)-7-r5-met¡l-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de met¡lo
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 44 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 309 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 2,18 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 543 (M+H)d
RMN 1 H (300 MHz, metanol-d4 ) 89,31 (s, 1H), 7,66-7,46 (m, 7 H), 6,10 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,69 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,38 (m, 1H).
Ejemplo 864 (1) a Ejemplo 864 (3)
-Los compuestos de la presente ¡nvenc¡ón que tenían los s¡gu¡entes datos fís¡cos se prepararon a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 9 usando las alfa-bromocetonas correspond¡entes en el proceso del Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52.
Ejemplo 864 (1): r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-3-met¡lfen¡l1carbamato de met¡lo
CL/EM tR 3,73 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 543 (M+H)d
RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6 ) 812,26 -12,10 (m, 1H), 9,74 -9,57 (m, 2H), 7,84 -7,80 (m, 3H), 7,62 (d, 1H), 7,39 -7,30 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,69 -5,66 (m, 1H), 3,73 -3,69 (m, 3H), 3,48 -3,30 (m, 1H), 3,08 -3,00 (m, 1H), 2,56 -2,53 (m, 2H), 2,38 -2,30 (m, 3H).
Ejemplo 864 (2): r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1carbamato de 2-metox¡et¡lo
CL/EM tR 0,66 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 573 (M+H)f
RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,02 (s a, 1H), 9,69 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 7,85-7,74 (m, 3H), 7,59 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 6,02 -5,90 (m, 2H), 5,61 (d, 1H), 4,28 -4,12 (m, 2H), 3,62 -3,50 (m, 2H), 3,45-3,21 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,06 -2,93 (m, 1H), 2,57 -2,25 (m, 2H).
Ejemplo 864 (3): -(3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-3-r5-(4-h¡drox¡fen¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
CL/EM tR 0,64 m¡nutos; EM (ES+) m /z 472 (M+H)f
RMN 1 H (300 MHz, DMSO-da ) 512,3 (s, 0,3H), 11,9 (s, 0,7 H), 9,69 (s, 0,3H), 9,67 (s, 0,7 H), 9,47 (s, 0,3H), 9,24 (s, 0,7 H), 7,80 -7,75 (m, 3H), 7,51 -7,37 (m, 2H), 7,26 (d, 0,7 H), 6,98 (d, 0,3H), 6,79 -6,67 (m, 2H), 5,97 -5,90 (m, 2H), 5,62 -5,55 (m, 1H), 3,43 -3,21 (m, 1H), 3,02 -2,91 (m, 1H), 2,63 -2,13 (m, 2H).
Ejemplo 865 (1) a Ejemplo 865 (2)
Los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos se prepararon a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 9 usando las alfa-bromocetonas correspondientes en el proceso del Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 44.
Ejemplo 865 (1): (3S)-3-r4-cloro-5-(4-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-il1-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-23-dihidro-5(1H)-indoliz¡nona
CL/EM í r 0,82 minutos; EM (ES+ ) m /z 506 (M+H)f
RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6 ) 512,7 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 7,85-7,77 (m, 3H), 7,48 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 5,97 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,54 (dd, 1H), 3,40 -3,20 (m, 1H), 3,02 -2,89 (m, 1H), 2,62 -2,30 (m, 1H), 2,24 -2,14 (m, 1H).
Ejemplo 865 (2): 5-(4-cloro-2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil)-1H-¡midazol-5¡l)-2-t¡ofenocarbox¡lato de etilo
Figure imgf000280_0001
TLC Fr 0,52 (acetato de etilo)
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 59,34 (s, 1H), 7,75-7,65 (m, 4H), 7,37 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,68 (dd, 1H), 4,34 (c, 2H), 3,50 -3,30 (m, 1H), 3,08 -3,10 (m, 1H), 2,70 -2,58 (m, 1H), 2,43 -2,30 (m, 1H), 1,37 (t, 3H).
Ejemplo 867: r6-(4-cloro-2-((6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolor1,2-a1pirimidin-6-il}-1H-im¡dazol-5-¡l)-3-p¡r¡d¡n¡l1carbamato de 3-metox¡prop¡lo
Figure imgf000280_0002
La misma operación como en el Ejemplo 128 ^ Ejemplo 188 ^ Ejemplo 204 ^ Ejemplo 51 ^-Ejemplo 52 ^ Ejemplo 338 se realizó a partir de 5-amino-2-cianopiridina para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 128 en la operación, se usó cloroformiato de 3-metoxipropilo. En la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 336)
CL/EM í r 0,85 minutos; EM (ES+ ) m /z 623 (M+H)f
RMN 1 H (300 MHz, CDCla ) 5 11,45-11,25 (m, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,13 -8,03 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,70 -7,60 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,20 -7,12 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,85-5,79 (m, 1H), 4,30 (t, 2H), 3,57 -3,40 (m, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,16 -3,03 (m, 1H), 2,96 -2,82 (m, 1H), 2,60 -2,42 (m, 1H), 2,03 -1,92 (m, 2H).
Ejemplo 868: bis(2-metil-2-propanil)r5-(bromoacetil)-3-fluoro-2-piridinil1imidodicarbonato
La misma operación como en el Ejemplo 90 ^ Ejemplo 228 ^ Ejemplo 361 se realizó a partir de (5-yodo-3-fluoropiridin-2-il)-amina para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
RMN 1 H (300 MHz, CDCh) 58,87 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 4,42 (s, 2H), 1,44 (s, 18 H).
Ejemplo 869: (3S)-3-r5-(6-am¡no-5-fluoro-3-p¡r¡d¡n¡n-4-cloro-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-2,3-d¡h¡dro-5(1H)-¡ndol¡z¡nona
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 51 ^-Ejemplo 52 ^-Ejemplo 338 ^ Ejemplo 55 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 9 para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas. (Nota: en la etapa correspondente al Ejemplo 51 en la operac¡ón, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 868)
CL/EM tR 0.75 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 524 (M+H)f
RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,9 (s. 1H). 9.70 (s. 1H). 8.09 (s. 1H). 7,86 -7,74 (m. 3H). 7.60 (dd. 1H). 6,49 (s.
2H). 5,97 (s. 1H). 5,92 (s. 1H). 5,52 (dd. 1H). 3,30 -3,17 (m. 1H). 3,03 -2,92 (m. 1H). 2,60-2,45 (m. 1H). 2,24 -2,12 (m. 1H).
Ejemplo 870: clorh¡drato del ác¡do 3-(2-1(3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-fluorobenzo¡co
La m¡sma operac¡ón como en el Ejemplo 378 ^ Ejemplo 90 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se real¡zó a part¡r de 3-bromo-2-fluorobenzo¡co para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 0,68 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 518 (M+H)f
RMN 1 H (300 MHz. DMSO-d6 ) 89,68 (s. 1H). 8,12 -8,04 (m. 1H). 7,88 -7,71 (m. 5H). 7,43 -7,36 (m. 1H). 6,02 (s. 1H).
6,00 (s. 1H). 5,80 -5,72 (m. 1H). 3,45-3,21 (m. 1H). 3,17 -2,98 (m. 1H). 2,72 -2,25 (m. 2H).
Ejemplo 871: ác¡do 5-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-fluorobenzo¡co
La m¡sma operac¡ón como en el Ejemplo 378 ^ Ejemplo 90 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se real¡zó a part¡r de 5-bromo-2-fluorobenzo¡co para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 0,65 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 518 (M+H)f
RMN 1 H (300 MHz. DMSO-d6 ) 89,69 (s. 1H). 8,29 -8,21 (m. 1H). 8,07 -7,93 (m. 2H). 7,85-7,81 (m. 2H). 7,76 -7,72 (m. 1H). 7,50 -7,40 (m. 1H). 6,03 (s. 1H). 6,00 (s. 1H). 5,78 -5,70 (m. 1H). 3,37 -3,20 (m. 1H). 3,15-3,00 (m. 1H). 2,71 -2,59 (m. 1H). 2,42 -2,28 (m. 1H).
Ejemplo 872: clorh¡drato del ác¡do 3-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-met¡lbenzo¡co
La m¡sma operac¡ón como en el Ejemplo 378 ^ Ejemplo 90 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se real¡zó a part¡r de ác¡do 3-bromo-2-met¡lbenzo¡co para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 0,60 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 514 (M+H)f
RMN 1 H (300 MHz. DMSO-d6 ) 89,67 (s. 1H). 7,86 -7,76 (m. 4H). 7,70 (d. 1H). 7,56 (dd. 1H). 7,42 (dd. 1H). 6,04 (s.
1H). 6,03 (s. 1H). 5,84 -5,75 (m. 1H). 3,42 -3,00 (m. 2H). 3,79 -2,23 (m. 5H).
Ejemplo 873: clorh¡drato del ác¡do 2-cloro-5-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzo¡co
La m¡sma operac¡ón como en el Ejemplo 378 ^ Ejemplo 90 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se real¡zó a part¡r del ác¡do 2-cloro-5-yodobenzo¡co para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 0,69 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 534 (M+H)f
RMN 1 H (300 MHz. DMSO-d6 ) 89,68 (s. 1H). 8,18 (d. 1H). 8,13 (s. 1H). 7,92 (dd. 1H). 7,83 -7,79 (m. 2H). 7,73 -7,65 (m. 2H). 6,04 (s. 1H). 6,01 (s. 1H). 5,80 -5,72 (m. 1H). 3,39 -3,21 (m. 1H). 3,18 -3,00 (m. 1H). 2,74 -2,23 (m. 2H).
Ejemplo 874: ác¡do 1-r4-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)pheavl1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1c¡clopropancarboxíl¡co
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 378 ^ Ejemplo 90 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 1 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se real¡zó a part¡r del ác¡do 1-(4-bromofen¡l)c¡clopropancarboxíl¡co para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 0,68 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 540 (M+H)f
RMN 1 H (300 MHz. metanol-d4 ) 8 9,39 (s. 1H). 7,83 (s. 1H). 7,77 (dd. 1H). 7,74 - 7,71 (m. 1H). 7,79-7,63 (m. 3H).
7,52 (d. 2H). 6,18 (s. 1H). 6,15 (s. 1H). 5,94-5,85 (m. 1H). 2,97-2,79 (m. 2H). 2,52 -2,36 (m. 2H). 1,66-1,61 (m. 2H).
1,27-1,21 (m. 2H).
Ejemplo 875: ác¡do 1-r3-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol 5-¡l)fenil1c¡clopropancarboxíl¡co
La misma operación que en el Ejemplo 378 ^ Ejemplo 90 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir de ácido 1-(3-bromofen¡l)c¡clopropancarboxíl¡co para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes.
CL/EM tR 0,69 minutos; MS (ES+ ) m /z 540 (M+H)f
RMN 1 H (300 MHz, metanol-d4 ) 89,39 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,80 -7,67 (m, 4H), 7,63 -7,57 (m, 1H), 7,51 -7,44 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,93 -5,86 (m, 1H), 2,95-2,80 (m, 2H), 2,55-2,38 (m, 2H), 1,68 -1,62 (m, 2H), 1,31 -1,24 (m, 2H).
Ejemplo 876: ácido 1-[3-(4-cloro-2-((3S)-7-(5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l1c¡clopropancarboxíl¡co
La misma operación que en el Ejemplo 378 ^ Ejemplo 90 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 338 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir de ácido 1-(3-bromofenil)ciclopropancarboxílico para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes.
CL/EM tR 0,87 minutos; MS (ES+ ) m /z 574 (M+H)f
RMN 1 H (300 MHz, CDCla ) 88,69 -8,56 (m, 1H), 7,67 -7,44 (m, 5H), 7,39 -7,19 (m, 2H), 6,30 -6,10 (m, 1H), 5,93 -5,73 (m, 2H), 3,67 -3,45 (m, 1H), 3,12 -2,85 (m, 1H), 2,65-2,40 (m, 2H), 1,80 -1,60 (m, 2H), 1,40 -1,20 (m, 2H).
Ejemplo 877: clorhidrato del ácido 3-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2.6-d¡fluorobenzo¡co
La misma operación que en el Ejemplo 378 ^ Ejemplo 90 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir del ácido 3-bromo-2,6-difluorobenzoico para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 0,65 minutos; EM (ES+ ) m /z 536 (M+H)f
RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6 ) 89,67 (s, 1H), 8,06 -7,94 (m, 1H), 7,82 -7,71 (m, 3H), 7,65-7,56 (m, 1H), 7,34 -7,24 (m, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,74 -5,67 (m, 1H), 3,39 -3,22 (m, 1H), 3,08 -2,96 (m, 1H), 2,75-2,25 (m, 2H).
Ejemplo 878: trifluoroacetato del ácido 2-cloro-3-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzo¡co
La misma operación como en el Ejemplo 378 ^ Ejemplo 90 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir del ácido 3-bromo-2-clorobenzoico para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
(Nota: se usó cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100 % (ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido trifluoroacético acuoso al 0,1 %)] para dar el producto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético).
CL/EM tR 0,64 minutos; EM (ES+ ) m /z 534 (M+H)f
RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6 ) 89,68 (s, 1H), 8,03 -7,93 (m, 1H), 7,85-7,74 (m, 4H), 7,61 -7,54 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 6,02 -5,97 (m, 2H), 5,75-5,67 (m, 1H), 3,43 -3,23 (m, 2H), 3,11 -2,97 (m, 2H).
Ejemplo 879: clorhidrato del ácido (2E)-3-[4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-t¡en¡l1acríl¡co
La misma operación como en el Ejemplo 378 ^ Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir de ácido (2E)-3-(4-bromo-2-tienil)acrílico para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 0,63 minutos; EM (ES+ ) m /z 532(M+H)f
RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6 ) 89,70 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,78 -7,66 (m, 3H), 6,27 (d, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,83 -5,79 (m, 1H), 3,39 -3,24 (m, 1H), 3,18 -3,04 (m, 1H), 2,79 -2,63 (m, 1H), 2,46 -2,26 (m, 1H).
Ejemplo 880: clorhidrato del ácido 3-[4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-t¡en¡l1propano¡co
La misma operación como en el Ejemplo 378 ^ Ejemplo 139 ^ Ejemplo 21 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir del ácido (2E)-3-(4-bromo-2-tienil)acrílico para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 0,58 minutos; EM (ES+ ) m /z 535(M+H)f
RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6 ) 89,68 (s, 1H), 7,84 -7,76 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,79 -5,75 (m, 1H), 3,35-3,20 (m, 1H), 3,18 -3,04 (m, 1H), 3,04 (t, 1H), 2,76 -2,63 (m, 1H), 2,61 (t, 1H), 2,40 -2,19 (m, 1H).
Ejemplo 881: diclorhidrato del ácido 5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡midazol-5-¡l)n¡cotín¡co
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 378 ^ Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir del ácido 5-bromon¡cotín¡co para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 0,59 minutos; EM (ES+) m /z 501 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 89,68 (s, 1H), 9,21 (d, 1H), 9,01 (d, 1H), 8,65 (t, 1H), 8,21 -8,15 (m, 1H), 7,84 -7,80 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,81 -5,73 (m, 1H), 3,41 -3,25 (m, 1H), 3,18 -3,01 (m, 2H), 2,71-2,61 (m, 1H).
Ejemplo 882: trifluoroacetato de ácido 2-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-im¡dazol-5-¡l)-1,3-t¡azol-5-carboxíl¡co
La misma operación como en el Ejemplo 378 ^ Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir del ácido 2-bromo-1,3-tiazol-5-carboxílico para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: se usó cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100 % (ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido trifluoroacético acuoso al 0,1 %)] para dar el producto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético).
CL/EM tR 0,67 minutos; MS (ES+) m /z 507 (M+H)f
RMN 1H(300 MHz, DMSO-de) 89,34 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 -7,65 (m, 3H), 6,14 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,82-5,77 (m, 1H), 3,51-3,40 (m, 1H), 3,20- 3,08 (m, 1H), 2,76 -2,61 (m, 1H), 2,60 -2,46 (m, 1H).
Ejemplo 883: trifluoroacetato del ácido 6-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡midazol-5-¡l)-2-p¡r¡d¡ncarboxíl¡co
Figure imgf000283_0001
La misma operación como en el Ejemplo 378 ^ Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir del ácido 6-bromo-2-pirid¡ncarboxíl¡co para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: se usó cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100 % (ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido trifluoroacético acuoso al 0,1 %)] para dar el producto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético).
CL/EM tR 0,62 minutos; EM (ES+) m /z 501 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,68 (s, 1H), 8,13 -8,01 (m, 3H), 8,00 -7,90 (m, 1H), 7,86 -7,72 (m, 3H), 6,05-5,98 (m, 2H), 5,84 -5,72 (m, 1H), 3,40 -3,20 (m, 2H), 3,15-2,98 (m, 2H).
Ejemplo 884: clorhidrato de ácido 4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-1,3-t¡azol-2-carboxíl¡co
La misma operación que en el Ejemplo 378 ^ Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir de ácido 4-bromo-1,3-tiazol-2-carboxílico para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes.
CL/EM tR 0,58 minutos; MS (ES+) m /z 507 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,69 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,87 -7,78 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,86 -5,75 (m, 1H), 3,35-3,05 (m, 4H).
Ejemplo 885: trifluoroacetato del ácido 4-cloro-3-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)benzo¡co
La misma operación como en el Ejemplo 378 ^ Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir del ácido 3-bromo-4-clorobenzoico para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
(Nota: se usó cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100 % (ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido trifluoroacético acuoso al 0,1 %)] para dar el producto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético).
CL/EM tR 0,70 minutos; EM (ES+) m /z 534 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 89,37 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,07 -8,04 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,76 -7,66 (m, 4H), 6,16 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,94 -5,89 (m, 1H), 3,42 -3,10 (m, 2H), 3,90 -2,79 (m, 1H), 2,53 -2,41 (m, 1H).
Ejemplo 886: trifluoroacetato de ácido [5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-1-benzotiofen-3-il]acético
La misma operación como en el Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir de 5-cloro-1-benzotiofen-3-il)acetato de 2-metil-2-propanilo para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: se usó cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100 % fase móvil B (ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido trifluoroacético acuoso al 0,1 %)] para dar el producto del título en la forma de sal del ácido trifluoroacético)
CL/EM tR 0,67 minutos; MS (ES+) m /z 570(M+H)f
RMN 1H(300 MHz, DMSO-d6) 59,68 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,14 -8,09 (m, 2H), 7,82 (s, 2H), 7,79 -7,70 (m, 3H), 6,06 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,84 -5,79 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,36-3,22 (m, 1H), 3,18 -3,05 (m, 1H), 2,78-2,63 (m, 1H), 2,43­ 2,29 (m, 1H).
Ejemplo 887: trifluoroacetato del ácido [4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenoxi]acético
La misma operación como en el Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir de (3-yodofenoxi)acetato de 2-metil-2-propanilo [patente EP1386913] para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: se usó cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100 % (ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido trifluoroacético acuoso al 0,1 %)] para dar el producto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético).
CL/EM tR 0,59 minutos; EM (ES+) m /z 530 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,38 (s, 1H), 7,76 -7,70 (m, 4H), 7,63 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,16 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,90 -5,85 (m, 1H), 3,35-3,17 (m, 2H), 2,94 -2,79 (m, 1H), 2,49 -2,35 (m, 1H).
Ejemplo 888: trifluoroacetato del ácido [3-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenoxi]acético
La misma operación como en el Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir de (4-yodofenoxi)acetato de 2-metil-2-propanilo [patente EP1386913] para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: se usó cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100 % (ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido trifluoroacético acuoso al 0,1 %)] para dar el producto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético).
CL/EM tR 0,62 minutos; EM (ES+) m /z 530 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,38 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76 -7,67 (m, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,29 (d, H), 7,04 (dd, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,92 -5,86 (m, 1H), 3,41 -3,17 (m, 2H), 2,94 -2,79 (m, 1H), 2,49 -2,39 (m, 1H).
Ejemplo 889: trifluoroacetato de ácido 2-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-1,3-tiazol-4-carboxílico
La misma operación como en el Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir de 2-bromo-1,3-tiazol-4-carboxilato de 2-metil-2-propanilo [patente W02008/54701] para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes. (Nota: cromatografía líquida de alta resolución [5 a 100 % fase móvil B (ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido trifluoroacético acuoso al 0,1 %)] se usó para dar el producto del título como la sal del ácido trifluoroacético)
CL/EM tR 0,69 minutos; MS (ES+) m /z 507 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,35 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75-7,65 (m, 3H), 6,15 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,83 -5,79 (m, 1H), 3,48 -3,37 (m, 1H), 3,20 - 3,08 (m, 1H), 2,78 -2,62 (m, 1H), 2,57 -2,43 (m, 1H).
Ejemplo 890: trifluoroacetato del ácido 3-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-4-fluorobenzoico
La misma operación que en el Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir de 2-metil-2-propanilo de 3-bromo-4-fluorobenzoato [patente WO2010/37210] para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: se usó cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100% (ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido trifluoroacético acuoso al 0,1 %)] para dar el producto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético).
CL/EM tR 0,69 minutos; EM (ES+) m /z 518 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,66 (s, 1H), 8,51 -8,47 (m, 1H), 7,90 -7,82 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,63 -7,59 (m, 1H), 7,43 -7,37 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,71 -5,68 (m, 1H), 3,40 -3,27 (m, 1H), 3,13 -3,02 (m, 1H), 2,71 -2,24 (m, 2H).
Ejemplo 891: (6-([(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l1ox¡}-1-benzot¡ofen-3-¡l)acetato de metilo
A una soluc¡ón de (6-h¡drox¡-1-benzot¡ofen-3-¡l)acetato de met¡lo (883 mg) y tr¡et¡lam¡na (1,1 ml) en CH2Cl2 (5 ml) se le añad¡ó tr¡fluorometanosulfón¡co anhídr¡do (1,23 g) a 0 °C. Después de ag¡tarse durante 25 m¡n a 0 °C, la mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en una soluc¡ón saturada acuosa de cloruro de amon¡o. La mezcla se extrajo con d¡clorometano. Las capas orgán¡cas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (acetato de et¡lo del 10 -20% en hexano) para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (1,16 g). TLC: Fr 0,76 (acetato de et¡lo al 30 % en hexano).
Ejemplo 892: tr¡fluoroacetato del ác¡do [6-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-1-benzot¡ofen-3-¡l1 acét¡co
La m¡sma operac¡ón como en el Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 342 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 891 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes. (Nota: se usó cromatografía líqu¡da de alta resoluc¡ón [5 a 100 % fase móv¡l B (ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en aceton¡tr¡lo) en fase móv¡l A (ác¡do tr¡fluoroacét¡co acuoso al 0,1 %)] para dar el producto del título como la sal del ác¡do tr¡fluoracét¡co)
CL/EM tR 0,64 m¡nutos; MS (ES+) m /z 570(M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,68 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,84 -7,71 (m, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,83 -5,78 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,37 -3,22 (m, 1H), 3,18 -3,06 (m, 1H), 2,78 -2,63 (m, 1H), 2,43-2,24 (m, 1H).
Ejemplo 893: tr¡fluoroacetato del ác¡do 2-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)¡son¡cotín¡co
La m¡sma operac¡ón que en el Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 342 se real¡zó a part¡r de 2-bromo¡son¡cot¡nato de met¡lo para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas. (Nota: se usó cromatografía líqu¡da de alto rend¡m¡ento [fase móv¡l B del 5 al 100 % (ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en aceton¡tr¡lo) en fase móv¡l A (ác¡do tr¡fluoroacét¡co acuoso al 0,1 %)] para dar el producto del título en forma de la sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co).
CL/EM tR 0,60 m¡nutos; EM (ES+) m /z 501 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,68 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,17 -8,05 (m, 1H), 7,91 -7,69 (m, 4H), 6,01 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,79 -5,70 (m, 1H), 3,40 -3,23 (m, 1H), 3,14 -2,98 (m, 2H), 2,65-2,30 (m, 1H).
Ejemplo 894: tr¡fluoroacetato del ác¡do 5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-3-t¡ofenocarboxíl¡co
Figure imgf000285_0001
La m¡sma operac¡ón como en el Ejemplo 90 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 342 se real¡zó a part¡r de 5-yodo-3-t¡ofencarbox¡lato de met¡lo para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas. (Nota: se usó cromatografía líqu¡da de alto rend¡m¡ento [fase móv¡l B del 5 al 100 % (ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en aceton¡tr¡lo) en fase móv¡l A (ác¡do tr¡fluoroacét¡co acuoso al 0,1 %)] para dar el producto del título en forma de la sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co).
CL/EM tR 0,73 m¡nutos; EM (ES+) m /z 506 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,68 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,83 -7,75 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,73 (dd, 1H), 3,40 -3,20 (m, 1H), 3,14 -2,98 (m, 1H), 2,65-2,25 (m, 2H).
Ejemplo 895: 3-acet¡l-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de 2-met¡l-2-propan¡lo
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de cloruro de ¡nd¡o (NI) (22 mg) en agua (3 ml) se le añad¡eron 3-but¡n-2-ona (340 mg) y d¡azoacetato de terc-but¡lo (710 mg) a temperatura amb¡ente. Después de ag¡tarse a temperatura amb¡ente durante 1 hora, el prec¡p¡tado resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas (1,05 g).
TLC: Fr 0,74 (acetato de et¡lo al 50 % en hexano).
Ejemplo 896: ácido 3-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡nil}-1H-¡m¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-5-carboxílico
La misma operac¡ón que en el Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 895 para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes.
CL/EM tR 0.59 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 490 (M+H)f
RMN 1 H (300 MHz. metanol-d4 ) 8 9.34 (s. 1H). 7.78-7.62 (m. 3H). 7.30 (s. 1H). 6.87 (s. 1H). 6.13 (s. 1H). 6.07 (s.
1H). 5.78 (dd. 1H). 3.40 -3.02 (m. 2H). 2.72 - 2.40 (m. 2H).
Ejemplo 897: tr¡fluoroacetato de ác¡do 5-2-3(-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-1H-¡ndol-2-carboxíl¡co
La misma operac¡ón que en el Ejemplo 378 ^ Ejemplo 139 ^ Ejemplo 379 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se real¡zó a part¡r de ác¡do 5-bromo-1H-¡ndol-2-carboxíl¡co para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes. (Nota: cromatografía líqu¡da de alta resoluc¡ón [5 a 100 % fase móv¡l B (ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0.1 % en aceton¡tr¡lo) en fase móv¡l A (ác¡do tr¡fluoroacét¡co acuoso al 0.1 %)] se usó para dar el producto del título como la sal del ác¡do tr¡fluoroacét¡co)
CL/EM tR 0.59 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 539(M+H)f
RMN 1 H (300 MHz. DMSO-d6 ) 8 11.56 (s. 1H). 9.39 (s. 1H). 7.96 (d. 1H). 7.99 (s. 1H). 7.76 -7.66 (m. 4H). 7.57 (s.
2H). 7.21 (s. 1H). 6.17 (s. 1H). 6.15 (s. 1H). 5.94 -5.88 (m. 1H). 3.43 -3.18 (m. 2H). 2.94 -2.80 (m. 1H). 2.52 -2.39 (m.
1H).
Ejemplo 898: clorh¡drato de ác¡do 5-(2-((6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4.6.7.8-tetrah¡drop¡rrolo [1.2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-1H-indol-2-carboxíl¡co
La misma operac¡ón que en el Ejemplo 378 ^E jem plo 139 ^ Ejemplo 379 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se real¡zó a part¡r de ác¡do 5-bromo-1H-¡ndol-2-carboxíl¡co para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes. (Nota: en la etapa correspond¡ente al Ejemplo 51 en la operac¡ón. se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 336)
CL/EM tR 0.58 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 540 (M+H)f
RMN 1 H (300 MHz. DMSO-d6 ) 8 12.05 (s. 1H). 9.73 (s. 1H). 8.09 (s. 1H). 8.04 (s. 1H). 7.94 (d. 1H). 7.91 -7.79 (m.
2H). 7.69 -7.62 (m. 1H). 7.58 -7.51 (m. 1H). 7.17 (s. 1H). 6.41 (s. 1H). 5.87 (dd. 1H). 3.21 -3.04 (m. 1H). 3.01 -2.83 (m. 1H). 2.81 -2.61 (m. 1H) 2.42 -2.28 (m. 1H).
Ejemplo 899: clorh¡drato de ác¡do [5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-1H-¡ndol-3-¡l1acét¡co
La misma operac¡ón que en el Ejemplo 378 ^ Ejemplo 379 ^ Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se real¡zó a part¡r de ác¡do (5-bromo-1H-¡ndol-3-¡l)acét¡co para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes.
CL/EM tR 0.60 m¡nutos; MS (ES+ ) m /z 553 (M+H)f
RMN 1 H (300 MHz. DMSO-d6 ) 811.23 (s. 1H). 9.69 (s. 1H). 7.96 (d. 1H). 7.95 (s. 1H). 7.82 (s. 2H). 7.71 (s. 1H). 7.48 (s. 2H). 7.34 (s. 1H). 6.06 (s. 1H). 6.03 (s. 1H). 5.84 -5.79 (m. 1H). 3.70 (s. 2H). 3.39 -3.22 (m. 1H). 3.18 -3.05 (m.
1H). 2.80 -2.64 (m. 1H). 2.43-2.28 (m. 1H).
Ejemplo 900: clorh¡drato de ác¡do [6-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrahidro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-1H-¡ndol-3-¡l1acét¡co
La misma operac¡ón que en el Ejemplo 378 ^ Ejemplo 379 ^ Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir de ácido (6-bromo-1H-indol-3-il)acético para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes.
CL/EM tR 0.62 minutos; MS (ES+ ) m /z 553 (M+H)f
RMN1 H (300 MHz. DMSO-d6 ) 811.3 (s. 1H). 9.69 (s. 1H). 8.03 (s. 1H). 7.86-7.75 (m. 3H). 7.71 (d. 1H). 7.62 (d. 1H).
7.40 (d. 1H). 7.36 (d. 1H). 6.06 (s. 1H). 6.04 (s. 1H). 5.82 (dd. 1H). 3.67 (s. 2H). 3.28 (m. 1H). 3.14 (m. 1H). 2.72 (m.
1H). 2.38 (m. 1H).
Ejemplo 901: diclorhidrato de ác¡do[5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡midazol-5-¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l1acét¡co
La misma operación que en el Ejemplo 379 ^ Ejemplo 378 ^ Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^E jem plo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir de ácido (5-bromo-1H-indazol-3-il)acético para dar el compuesto del título que t¡ene las prop¡edades fís¡cas s¡gu¡entes.
CL/EM tR 0.56 minutos; MS (ES+ ) m /z 554 (M+H)f
RMN 1 H (300 MHz. DMSO-d6 ) 814.66 (a s. 1H). 13.2 (a s. 1H). 9.70 (s. 1H). 8.18 -8.16 (m. 1H). 8.05 (s. 1H). 7.86 7,78 (m, 2H), 7,75 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,64 (dd, 1H), 6,06 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,82 (dd, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,39 -3,22 (m, 1H), 3,20 -3,03 (m, 1H), 2,80 -2,62 (m, 1H), 2,44 -2,31 (m, 1H).
Ejemplo 902: 2-(3-acetilan¡lino)acetato de terc-butilo
A una solución de 1-(3-aminofenil)etanona (600 mg) en acetona (20 ml) se le añadieron carbonato potásico (1,23 g) y 2-bromoacetato de terc-butilo (1,73 g). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche, después se enfrió a temperatura ambiente. El material insoluble se retiró por filtración. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 10 -20% en hexano) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (1,10 g).
TLC: Fr 0,62 (acetato de etilo al 20% en hexano).
Ejemplo 903: diclorhidrato del ácido ([3-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l]-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)fen¡l]am¡no}acét¡co
Figure imgf000287_0001
La misma operación como en el Ejemplo 379 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 902 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 0,57 minutos; EM (ES+) m /z 529 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,68 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,63 -7,45 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,06 -6,88 (m, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,88 -5,72 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,34 -3,18 (m, 1H), 3,16 -2,98 (m, 1H), 2,77 -2,60 (m, 1H) 2,43 -2,28 (m, 1H).
Ejemplo 904: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l]-5-oxo-1,2,3,5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡ncarbox¡lato de 2-(1H-indol-5-il)-2-oxoetilo
La misma operación como en el Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir de 5-acetil-1H-indolo-1-carboxilato de 2-metil-2-propanilo [patente WO2005/26175] para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. TLC: Fr 0,47 (acetato de etilo al 20% en hexano).
Ejemplo 905: (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡ncarbox¡lato de 2-(1-{2-[(2-met¡l-2-propan¡l)ox¡]-2-oxoet¡l}-1H-¡ndol-5-¡l)-2-oxoet¡lo
A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 904 (140 mg) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se le añadieron carbonato potásico (792 mg) y 2-bromoacetato de terc-butilo (395 mg) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada acuosa de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (metanol del 0 -10% en acetato de etilo) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (99 mg).
TLC: Fr 0,53 (acetato de etilo).
Ejemplo 906: ácido [5-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-5-oxo-1.2.3.5-tetrah¡dro-3-¡ndol¡z¡n¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-1H-¡ndol-1-¡l1acét¡co
La misma operación que en el Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 905 para dar el compuesto del título que tiene las propiedades físicas siguientes.
CL/EM tR 0,63 minutos; MS (ES+) m /z 553 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,69 (s, 1H), 7,88-7,02 (m, 8 H), 6,35 (a s, 1H), 5,97 (a s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,63 (d, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,53-2,85 (m, 2H), 2,62-2,38 (m, 2H),
Ejemplo 907: (5-bromo-1H-benzo¡m¡dazol-1-¡l)acetato de 2-metil-2-propanilo
A una suspensión en agitación de hidruro sódico (487 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió una solución de 5-bromo-1H-benzoimidazol (2 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió 2-bromoacetato de terc-butilo (2,38 g) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 20 minutos, la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada acuosa de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 0 -50% en hexano) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas (3,16 g).
TLC: Fr 0,59 (acetato de etilo).
Ejemplo 908: diclorhidrato de ácido r5-(2-((3S)-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-1H-benzimidazol-1-il1acético
La misma operación como en el Ejemplo 139 ^ Ejemplo 361 ^ Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 907 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 0,55 minutos; MS (ES+) m /z 554 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 89,70 (s, 1H), 9,22 (a s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,06-7,92 (m, 2H), 7,85-7,78 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,86 (dd, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,42 (m, 1H).
Ejemplo 909: clorhidrato del ácido 5-(2-((3S)-6-cloro-7-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxílico
Figure imgf000288_0001
La misma operación que en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 383 (2) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 374).
CL/EM tR 0,64 minutos; EM (ES+) m /z 540 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,73 -9,63 (m, 1H), 7,91 -7,85 (m, 2H), 7,78-7,61 (m, 3H), 7,41 -7,31 (m, 1H), 6,43 -6,35 (m, 1H), 5,79 -5,68 (m, 1H), 3,80-3,05 (m, 4H).
Ejemplo 910: clorhidrato del ácido 4-(2-((6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirroloH,2-a1pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-piridincarboxílico
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 336 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 384) CL/EM tR 0,55 minutos; EM (ES+) m/z 502 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,73 (s, 1H), 8,78 -8,71 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,91 -7,80 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 5,82 -5,71 (m, 1H), 3,24 -3,05 (m, 2H), 2,95-2,78 (m, 2H).
Ejemplo 911: clorhidrato del ácido 4-(4-cloro-2-((6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolor1,2-a1pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-piridincarboxílico
Figure imgf000288_0002
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 338 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 336 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 384)
CL/EM tR 0,59 minutos; EM (ES+) m /z 536 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 89,74 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,63 (dd, 1H), 3,13 -3,03 (m, 1H), 2,85-2,73 (m, 1H), 2,65-2,52 (m, 1H), 2,26 -2,15 (m, 1H).
Ejemplo 912: trifluoroacetato del ácido 4-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridincarboxílico
Figure imgf000289_0001
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 338 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 384 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: se usó cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100 % (ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido trifluoroacético acuoso al 0,1 %)] para dar el producto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético).
CL/EM tR 0,63 minutos; EM (ES+) m /z 535 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,70 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,83 -7,76 (m, 3H), 5,99 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,59 (dd, 1H), 3,38 -3,20 (m, 1H), 3,07 -2,91 (m, 1H), 2,50 -2,30 (m, 1H), 2,28 -2,16 (m, 1H).
Ejemplo 913: trifluoroacetato del ácido 4-(4-cloro-2-((3S)-8-cloro-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fen¡n-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridincarboxílico
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 338 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 383 (1) para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 384. Se usó cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100 % (ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido trifluoroacético acuoso al 0,1 %)] para dar el producto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético).
CL/EM tR 0,69 minutos; EM (ES+) m /z 569 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,74 -9,72 (m, 1H), 8,77 -8,75 (m, 1H), 8,45-8,43 (m, 1H), 8,00 -7,95 (m, 1H), 7,89 -7,68 (m, 3H), 6,32 -6,25 (m, 1H), 5,74-5,68 (m, 1H), 3,40 -3,21 (m, 1H), 3,19 -3,03 (m, 1H), 2,77 -2,60 (m, 1H), 2,42­ 2,39 (m, 1H).
Ejemplo 914: clorhidrato del ácido 4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenin-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
Figure imgf000289_0002
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 756 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 361) CL/EM tR 0,68 minutos; EM (ES+) m /z 539 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 88,70 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,79 (dd, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,36 (m, 1H).
Ejemplo 915: clorhidrato del ácido 4-(2-((3S)-7-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil1-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridincarboxílico
La misma operación como en el Ejemplo 51 ^ Ejemplo 52 ^ Ejemplo 363 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 756 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 384) CL/EM tR 0,65 minutos; EM (ES+) m /z 534 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 88,73 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,18 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,77-7,68 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,73 (dd, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,68-2,25 (m, 2H).
Ejemplo 916: 5-cloro-2-(1.2.3-t¡ad¡azol-4-¡l)fenol
La misma operación como en la bibliografía [Tetrahedron 56 (24), 3933 (2000)1 se realizó a partir de 1-(4-cloro-2-hidroxifenil)etanona para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 384)
TLC: Fr 0,74 (acetato de etilo al 50 % en hexano).
Ejemplo 917: (3S)-3-[5-(6-am¡no-3-p¡r¡d¡n¡l)-4-cloro-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-7-[5-cloro-2-(1.2.3-t¡ad¡azol-4-¡l)fen¡l1-2.3-d¡h¡dro-5(1H)-indoliz¡nona
La misma operación como en el Ejemplo 6 ^E jem plo 283 ^E jem plo 8 ^-Ejemplo 51 ^E jem plo 52 ^E jem plo 10 ^E jem plo 338 ^E jem plo 363 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 916 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas. (Nota: en la etapa correspondiente al Ejemplo 51 en la operación, se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 193)
CL/EM tR 0,71 minutos; EM (ES+) m /z 522 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,72 (s a, 1H), 9,04 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,73 -7,57 (m, 3H), 6,51 (d, 1H), 6,18 (s a, 2H), 5,98 (d, 1H), 5,56 (d, 1H), 3,45-3,14 (m, 1H), 3,04 -2,88 (m, 1H), 2,60 -2,34 (m, 1H), 2,29 -2,12 (m, 1H).
Ejemplo 918: 4-(2-((6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a1pirimidin-6-il}-1H-¡midazol-5-¡l)-2-t¡ofenocarbox¡lato de metilo
Figure imgf000290_0001
La misma operación como en el Ejemplo 370 se realizó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 392 para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
CL/EM tR 0,71 minutos; EM (ES+) m /z 521 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, Metanol-d4) 89,44 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,82 (d, 1H) 7,79 -7,73 (m, 1H) 7,72 -7,66 (m, 1H) 7,40 -7,34 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,71 (dd, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,27 -3,20 (m, 1H), 3,02 -2,84 (m, 1H), 2,77 -2,55 (m, 1H), 2,49 -2,29 (m, 1H).
Ejemplo 919 (1) y ejemplo 919 (2): trifluoroacetato de 4-(2-((6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a1pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de 2-oxo-2-(1-p¡rrolid¡n¡l)et¡lo y 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a1pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-N,N-dimetil-2-tiofenocarboxamida
Figure imgf000291_0001
A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 392 (100 mg), 2-hidroxi-1-pirrolidin-1-il-etanona (48 mg), y N,N-diisopropiletilamina (0,080 ml) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (84 mg) a temperatura ambiente. Después de agitarse a 40 °C durante 15 horas, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento [fase móvil B del 5 al 100% (ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo) en fase móvil A (ácido trifluoroacético acuoso al 0,1 %)] para dar el compuesto del título que tenía las siguientes propiedades físicas.
Ejemplo 919 (1): 48 mg
CL/EM tR 0,71 minutos; EM (ES+) m /z 618 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,72 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,92-7,79 (m, 2H), 7,76 (s a, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,68 (dd, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,50-3,02 (m, 5H), 2,82 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,96-1,92 (m, 2H), 1,82-1,70 (m, 2H).
Compuesto 919 (2): 20 mg.
CL/EM tR 0,61 minutos; EM (ES+) m /z 534 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8 10,7-10,4 (m, 1H), 8,78 (m, 1H), 7,72-7,35 (m, 5H), 7,18-7,08 (m 1H), 6,42-6,37 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 3,48-3,00 (m, 8 H), 2,92 (m, 1H), 2,48 (m, 1H).
Ejemplo 920 (1) a Ejemplo 920 (9)
Figure imgf000291_0002
Los compuestos de la presente invención que tenían los siguientes datos físicos se sintetizaron a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 392 usando los alcoholes correspondientes, empleando el método como se detalla en el Ejemplo 367.
Ejemplo 920 (1): 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a1pinmidin-6-il}-1H-¡midazol-5-¡l)-2-t¡ofenocarbox¡lato de etilo
CL/EM tR 0,77 minutos; EM (ES+) m /z 535 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,78 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72 -7,62 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,76 (d, 1H), 4,35 (c, 2H), 3,41 -3,35 (m, 2H), 2,96 -2,87 (m, 1H), 2,53 -2,47 (m, 1H), 1,39 (t, 3H).
Ejemplo 920 (2): 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a1pinmidin-6-il}-1H-¡midazol-5-¡l)-2-t¡ofenocarbox¡lato de ¡sobutilo
CL/EM tR 0,88 minutos; EM (ES+) m /z 563 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 88,78 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,68 -7,61 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,76 (d, 1H), 4,09 (d, 2H), 3,43 -3,35 (m, 2H), 2,96 -2,91 (m, 1H), 2,54 -2,47 (m, 1H), 2,12 -2,07 (m, 1H),1,01 (d, 6 H).
Ejemplo 920 (3): 4-(2-((6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolo[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l)-1H-¡midazol-5-¡l)-2-t¡ofenocarbox¡lato de 2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-ilo
Figure imgf000292_0001
CL/EM tR 0,99 m¡nutos; EM (ES+) m /z 623(M+H)f
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 5 10,39 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,67 -7,62 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,97 -6,94 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,76 (d, 1H), 3,47 -3,35 (m, 2H), 2,92 (c, 4H), 2,58 -2,43 (m, 1H), 2,18 -2,06 (m, 3H).
Ejemplo 920 (4): 4-(2-[(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolo[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-t¡ofenocarbox¡lato de (5-met¡l-2-oxo-1,3-d¡oxol-4-¡l)met¡lo
Figure imgf000292_0002
CL/EM tR 0,76 m¡nutos; EM (ES+) m/z 619 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 5 10,7-10,3 (m, 1H), 8,79 (m, 1H), 8,05-7,90 (m, 1H), 7,81-7,43 (m, 4H), 7,22-7,14 (m, 1H), 6,42-6,37 (m, 1H), 5,80-5,70 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,46-3,25 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,25 (m, 3H).
Ejemplo 920 (5): 4-(2-[(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolo[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-t¡ofenocarbox¡lato de 2-(4-morfol¡n¡l)et¡lo
CL/EM tR 0,56 m¡nutos; EM (ES+) m /z 620 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 5 10,7-10,4 (m, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,01-7,88 (m, 1H), 7,75-7,59 (m, 3H), 7,47 (m, 1H), 7,21-7,12 (m 1H), 6,42-6,37 (m, 1H), 5,80-5,70 (m, 1H), 4,46-4,40 (m, 2H), 3,72 (t, 4H), 3,48-3,18 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,76 (t, 2H), 2,57 (t, 4H), 2,51 (m, 1H).
Ejemplo 920 (6): 4-(2-[(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolo[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-t¡ofenocarbox¡lato de 2-(d¡met¡lam¡no)-2-oxoet¡lo
Figure imgf000292_0003
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 510,4 (s a, 1H), 8,79 (m, 1H), 8,04 (s a, 1H), 7,75 (s a, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,75 (d, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 2,51 (m, 1H).
Ejemplo 920 (7): 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-4-oxo-4.6.7.8-tetrah¡drop¡rrolo[1.2-alp¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-t¡ofenocarbox¡lato de 2-(d¡et¡lam¡no)-2-oxoet¡lo
TLC Fr 0.42 (metanol al 10 % en acetato de et¡lo)
RMN 1H (300 MHz. CDCls) 8 10.36 (s a. 1H). 8.78 (s. 1H). 8.16 -7.93 (m. 1H). 7.83 -7.55 (m. 3H). 7.47 (d. 1H). 7.21 -7.09 (m. 1H). 6.50 -6.29 (m. 1H). 5.74 (d. 1H). 4.93 (s. 2H). 3.65-3.22 (m. 6 H). 3.22 -3.65 (m. 6 H). 3.01 -2.83 (m.
1H). 2.64-2.37 (m. 1H). 1.26 (t. 3H). 1.15 (t. 3H).
Ejemplo 920 (8): tr¡fluoroacetato de 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-4-oxo-4.6.7.8-tetrah¡drop¡rrolo[1.2-alp¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-t¡ofenocarbox¡lato de 2-oxo-2-(1-p¡per¡d¡n¡l)et¡lo
Figure imgf000293_0001
CL/EM tR 0.76 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 632 (M+H)f
RMN 1 H (300 MHz. DMSO-d6 ) 8 9.72 (s. 1H). 8.20 (s. 1H). 8.15 (s. 1H). 7.98-7.80 (m. 4H). 6.41 (s. 1H). 5.73 (dd.
1H). 5.03 (s. 2H). 3.46-3.25 (m. 4H). 3.12 (m. 1H). 2.83 (m. 1H). 2.65 (m. 1H). 2.28 (m. 1H). 1.65-1.12 (m. 6 H).
Ejemplo 920 (9): 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-4-oxo-4.6.7.8-tetrah¡drop¡rrolo[1.2-alp¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-t¡ofenocarbox¡lato de 2-(4-morfol¡n¡l)-2-oxoet¡lo
CL/EM tR 0.65 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 634(M+H)f
RMN 1 H (300 MHz. DMSO-d6 ) 89.72 (s. 1H). 8.11 (s. 1H). 7.98 (s. 1H). 7.95 (d. 1H). 7.86 -7.78 (m. 2H). 7.60 (s. 1H).
6.35 (s. 1H). 5.65-5.61 (m. 1H). 5.03 (s. 2H). 3.62 -3.54 (m. 2H). 3.44 -3.40 (m. 2H). 3.21 -3.10 (m. 1H). 2.82 -2.71 (m. 1H). 2.62 -2.50 (m. 1H). 2.26 -2.19 (m. 1H).
Ejemplo 921: 4-(2-((6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-4-oxo-4.6.7.8-tetrah¡drop¡rroloH.2-alp¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-t¡ofenocarbox¡lato de ¡soprop¡lo
La m¡sma operac¡ón como en el Ejemplo 367 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 392 y 2-propanol para dar el compuesto del título que tenía las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
CL/EM tR 0.82 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 549 (M+H)f
RMN 1 H (300 MHz. CDCla ) 8 8.78 (s. 1H). 7.96 (s. 1H). 7.68 -7.61 (m. 3H). 7.47 (d. 1H). 7.17 (s. 1H). 6.39 (s. 1H).
5.27 -5.18 (m. 1H). 3.42 -3.35 (m. 2H). 2.96 -2.87 (m. 1H). 2.54 -2.47 (m. 1H). 1.37 (d. 6 H).
Ejemplo 922 (1) y ejemplo 922 (2): 4-(2-((6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-4-oxo-4.6.7.8-tetrah¡drop¡rrolon.2-alp¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-t¡ofenocarbox¡lato de 1-ff(c¡clohex¡lox¡)carbon¡llox¡}et¡lo y 2-((6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡ll-4-oxo-4.6.7.8-tetrah¡drop¡rrolo[1.2-alp¡r¡m¡d¡n-6-¡l)-5-{5-[(1-{[c¡clohex¡lox¡)carbon¡llox¡)etox¡)carbon¡ll-3-t¡en¡l}-1H-¡m¡dazol-1-carbox¡lato de c¡clohex¡lo
Figure imgf000293_0002
La m¡sma operac¡ón como en el Ejemplo 373 se real¡zó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo 392 y c¡clohex¡l carbonato de 1-cloroet¡lo para dar los compuestos del título que tenían las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas.
Ejemplo 922 (1):
CL/EM tR 0,99 minutos; EM (ES+ ) m /z 677(M+H)f
RMN 1 H (300 MHz, CDCI3 ) 8 10,41 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,98 (c, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,75 (d, 1H), 4,69 -4,60 (m, 1H), 3,43 -3,33 (m, 2H), 2,96 -2,85 (m, 1H), 2,60 -2,43 (m, 1H), 1,98 -1,90 (m, 2H), 1,81 -1,71 (m, 2H), 1,64 (d, 3H), 1,60 -1,21 (m, 6H).
Compuesto 922 (2):
CL/EM tR 1,24 minutos; EM (ES+) m /z 803(M+H)f
RMN 1 H (300 MHz, CDCI3 ) 88,78 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,66 -7,62 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,97 (c, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,35-6,32 (m, 1H), 5,08 -4,98 (m, 1H), 4,69 -4,60 (m, 1H), 3,20 -3,08 (m, 1H), 2,80 -2,77 (m, 1H), 2,69 -2,55 (m, 1H), 2,31 -2,21 (m, 1H), 2,08 -1,21 (m, 20H), 1,63 (d, 3H).
Ejemplo 923 (1) y ejemplo 923 (2): 4-(2-((6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolo[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-t¡ofenocarbox¡lato de r(2,2-d¡met¡lpropano¡l)ox¡l1met¡lo y 4-(24(6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rroloH,2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1-(r(2,2-d¡met¡lpropano¡l)ox¡1met¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-2-t¡ofenocarbox¡lato de [(2.2-d¡met¡Ipropano¡I)ox¡1met¡Io
Figure imgf000294_0001
La misma operac¡ón como en el Ejemplo 373 se real¡zó a part¡r del compuesto preparado en el Ejemplo 392 y 2,2-d¡met¡lpropanoato de cloromet¡lo para dar los compuestos del título que tenían las s¡gu¡entes prop¡edades fís¡cas. Ejemplo 923 (1):
CL/EM tR 0,90 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 621(M+H)f
RMN 1 H (300 MHz, CDCI3 ) 8 10,43 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,64 -7,62 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,75 (d, 1H), 3,48 -3,32 (m, 2H), 2,97 -2,85 (m, 1H), 2,60 -2,43 (m, 1H), 1,23 (s, 9H).
Compuesto 923 (2):
CL/EM tR 1,13 m¡nutos; EM (ES+ ) m /z 735(M+H)f
RMN 1 H (300 MHz, CDCI3 ) 88,78 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,64 -7,60 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 5,91 (d, 1H), 5,87 -5,83 (m, 1H), 3,77 -3,62 (m, 1H), 2,98 -2,85 (m, 1H), 2,65-2,49 (m, 2H), 1,21 (s, 9H), 1,18 (s, 9H).
Ejemplo 924: ác¡do 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-¡l)fen¡l1-4-oxo-4,6,7,8-tetrah¡drop¡rrolo[1,2-a1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l}-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-3-fluoro-2-t¡ofenocarboxíl¡co
CL/EM tR 0,63 minutos; EM (ES+) m /z 525 (M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,71 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,87 -7,78 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,63 (dd, 1H), 3,21 -3,04 (m, 1H), 2,84 -2,68 (m, 1H), 2,63 -2,51 (m, 1H) 2,28 -2,11 (m, 1H).
Ejemplo 925: clorhidrato del ácido 5-(2-((6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirroloH,2-a1pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
Figure imgf000295_0001
CL/EM tR 0,65 minutos; EM (ES+) m /z 507(M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,72 (s, 1H), 7,97 -7,90 (m, 2H), 7,88 -7,80 (m, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,80 -5,74 (m, 1H), 3,20 -3,06 (m, 1H), 2,92 -2,80 (m, 1H), 2,70 -2,56 (m, 1H), 2,36 -2,23 (m, 1H).
Ejemplo 926: clorhidrato del ácido 5-(2-((6S)-2-r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirroloH,2-a1pirimidin-6-ilM-fluoro-1H-imidazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
Figure imgf000295_0002
CL/EM tR 0,75 minutos; EM (ES+) m /z 525(M+H)f
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 13,28 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,87 -7,79 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,57 -5,50 (m, 1H), 3,17 -3,01 (m, 1H), 2,83 -2,70 (m, 1H), 2,63 -2,47 (m, 1H), 2,21 -2,10 (m, 1H). Ejemplo 927: (4-r4-cloro-2-((4r5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-6-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil}metil)-1Himidazol-5-il1fenil}carbamato de metilo
La misma operación que en el Ejemplo 44 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 318 para dar el compuesto del título que tenía las propiedades físicas siguientes.
TLC Fr 0,80 (metanol al 10 % en acetato de etilo)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,81 (s, 1H), 9,86 -9,59 (m, 2H), 7,90 -7,70 (m, 3H), 7,68 -7,44 (m, 4H), 6,02 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Ejemplo 928: {4-[4-cloro-2-({4-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil1-2-metil-6-oxo-1(6H)-pirimidinil)metil)-1H-imidazol-5-il1fenil}carbamato de metilo
La misma operación que en el Ejemplo 44 se llevó a cabo con el compuesto preparado en el Ejemplo 323 para dar el compuesto del título que tenía las propiedades físicas siguientes.
TLC Fr 0,63 (1 % de metanol en acetato de etilo)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,84 (s, 1H), 9,78 (s, 2H), 8,01 (d, 1H), 7,90 -7,75 (m, 2H), 7,67 -7,41 (m, 4H), 6,51 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
ACTIVIDADES FARMACOLOGICAS
Los compuestos de la presente invención poseen actividad inhibidora del Factor Xla y biodisponibilidad oral, por ejemplo, dicho efecto de los compuestos de la presente invención se confirmó mediante las pruebas siguientes. Todos los procedimientos se llevaron a cabo mediante técnicas de uso convencional sobre la base de métodos biológicos básicos. Además, el método de medición de la presente invención se modificó para mejorar la precisión y / o sensibilidad de la medición para evaluar el compuesto de la presente invención. El método experimental detallado fue el siguiente.
MÉTODO EXPERIMENTAL
(1) Ensayo in v itro
Las actividades inhibidoras de los compuestos de la presente invención contra el factor XIa, Xa, XIIa, IXa, VIIa, calicreína en plasma o trombina se evaluaron usando proteasas purificadas apropiadas y sustratos sintéticos. La velocidad de hidrólisis del sustrato cromogénico por la proteasa relevante se midió continuamente a 405 nm. La actividad inhibidora contra cada enzima se calculó como el % de inhibición usando la ecuación que se describe a continuación.
% de inhibición = [[(velocidad sin compuesto)-(velocidad con compuesto]/(velocidad sin compuesto)] x100 %. Cada valor de la concentración inhibidora semimáxima (CI50) se determinó representando la concentración del compuesto de la invención frente al % de inhibición.
(1-1) Actividad enzimática del factor XIa
La actividad del factor XIa humano (Haematologic Technologies Inc.) se midió a una concentración de la enzima de 0,1 U/ml en NaCl 150 mM, KCl 5 mM, 1 mg/ml de PEG6000, HEPES-NaOH 50 mM (pH 7,4) con S-2366 300 pM (pyroGlu-Pro-Arg-pNA, Chromogenix).
(1-2) Actividad enzimática de la calicreína en plasma
La actividad de la calicreína en plasma humana (Enzyme Research Laboratories Ltd) se midió a una concentración de la enzima de 0,605 mU/ml en NaCl 200 mM, 5 mg/ml de PEG6000, Fosfato-NaoH 100 mM (pH 7,4) con S-2302 150 pM (H-D-Pro-Phe-Arg-pNA, Chromogenix).
(1-3) Actividad enzimática del factor Xa y trombina
Las actividades del factor Xa humano (American Diagnostica Inc.) y trombina humana (Sigma) se midieron a las concentraciones de enzima de 0,18 U / ml y 0,12 U / ml, respectivamente, en el mismo tampón que contenía NaCl 150 mM, 2 mg/ml de PEG6000, Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), excepto que las reacciones se iniciaron con S-2222 300 pM (fenil-Ile-Glu-Gly-Arg-pNA, Chromogenix) y S-2366 300 pM, respectivamente.
(1-4) Actividad enzimática del factor XIIa
La actividad del factor a-XIIa (Enzyme Research Laboratories Ltd) se midió a una concentración de la enzima de 0,17 U/ml en NaCl 150 mM, Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) con S-2302300 pM (H-D-Pro-Phe-Arg-pNA, Chromogenix). (1-5) Actividad enzimática del factor IXa
La actividad del factor IXa humano (American Diagnostica Inc.) se midió a una concentración de la enzima de 13 U/ml en NaCl 100 mM, CaCl2 5 mM, 30 % de etilenglicol, Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) con Pefachrome IXa 3960 3 mM (Leu-Ph'Gly-Arg-pNA, Pentapharm).
(1-6) Actividad enzimática del factor VIIa
La actividad del factor VIIa humano se midió usando Factor VIIa humano recombinante (American Diagnostica Inc.) en presencia de factor tisular humano recombinante que se produjo de acuerdo con el método descrito en la bibliografía (expresión y purificación de proteínas, 3, 453-460 (1992) en un tampón que contiene NaCI 150 mM, CaCl5 2 mM, 0,5 mg/ml de PEG6000, HEPES-NaCI 50 mM (pH 7,4) con S-2288 3 mM (Ile-Pro-Arg-pNA, Chromogenix).
(1-7) Medición del APTT, PT
El tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) y el tiempo de protrombina (PT) se midieron usando un analizador de coagulación automático (CA-1500, Sysmex Corporation). Para la medición del APTT o el PT, se mezcló plasma humano estándar (Siemens Healthcare Diagnostics GmbH) con cada dilución de compuesto, seguido de la adición automática de reactivo APTT (Siemens Healthcare Diagnostics GmbH) y cloruro de calcio 0,02 M o reactivo PT (Siemens Healthcare Diagnostics GmbH) para comenzar la formación del coágulo. Las actividades anticoagulantes (APTT2 o PT2) de los compuestos de la invención se expresaron como las concentraciones necesarias para duplicar el tiempo de coagulación en el grupo vehículo (1 % de DMSO). El APTT2 o el PT2 se determinaron representando la concentración del compuesto de la invención contra el aumento del tiempo de coagulación.
(2) Prueba de administración oral en rata
Cada compuesto de la presente invención en una solución de un 20 % de Wellsolve (celeste) se administró a ratas Crj: CD (SD) IGS macho en ayunas como una única dosis de 3 mg / kg, por vía oral mediante sonda. Se extrajeron muestras de sangre de la vena yugular en jeringas que contenían 3,2 % de citrato de sodio (la relación del volumen entre la sangre y el anticoagulante = 9:1) después de la administración oral a 0,5, 1, 2, 4 y 6 horas. El plasma se recogió por centrifugación y se almacenó a -20 °C hasta la medición de la concentración en plasma.
Para medir las concentraciones en plasma de los compuestos de la presente invención, las muestras de plasma se desproteinizaron con acetonitrilo, seguido de la evaporación del acetonitrilo hasta sequedad. El residuo se volvió a disolver con DMSO y su actividad inhibidora de FXIa se midió mediante el ensayo enzimático descrito anteriormente. Las concentraciones en plasma de cada compuesto de la presente invención se cuantificaron generando una curva patrón de concentración de compuesto conocido en plasma de rata.
Los compuestos de la presente invención se analizaron en el ensayo del Factor Xla y la prueba de administración oral en rata descrita anteriormente y se encontró que tenían una buena actividad inhibidora del Factor Xla y una buena biodisponibilidad oral. La Tabla 1 que se describe a continuación enumera los valores CI50 del Factor Xla medidos para los siguientes ejemplos.
Tabla 1
Figure imgf000297_0001
Experimentos comparativos
Ex. comp. 1, Ex. 2, Ex. 3 y Ex. 4 como compuestos comparativos se prepararon de acuerdo con la preparación presentada en los documentos WO2007 / 070826 (Ex. 64 y Ex. 254), WO2008 / 076805 (Ex.1) y WO2009 / 076337 (Ex.1). Los compuestos comparativos también se analizaron en el ensayo del Factor Xla y el ensayo de administración oral en rata descrito anteriormente. La Tabla 2 que se describe a continuación enumera los valores de la Cl 50 del factor Xla y las concentraciones en plasma medidas para los compuestos comparativos y el compuesto típico de la presente invención.
Tabla 2
Figure imgf000298_0001
Como resultado, los compuestos de la presente invención mostraron una buena biodisponibilidad oral en comparación con los compuestos comparativos descritos anteriormente.
Por lo tanto, los resultados indicaron que los compuestos de la presente invención poseen actividad inhibidora del Factor XIa, con buena biodisponibilidad oral.
Además, la buena biodisponibilidad oral de los compuestos de la presente invención se puede determinar usando los siguientes métodos experimentales.
(3-1) Estudio farmacocinético (FC) en rata
Cada compuesto de la presente invención en una solución de un 20 % de Wellsolve (celeste) se administró a ratas Crj: CD (SD) macho en ayunas como una única dosis de 3 mg / kg, por vía oral mediante sonda. Se extrajeron muestras de sangre de la vena yugular en jeringas que contenían 3,2 % de citrato de sodio (la relación del volumen entre la sangre y el anticoagulante = 9:1) o jeringuillas heparinizadas a 0,5, 1, 3, 7 horas después de la administración oral. El plasma se obtuvo por centrifugación y se almacenó a -20 °C hasta la medición de la concentración en plasma.
Para medir las concentraciones en plasma de los compuestos de la presente invención, las muestras de plasma se desproteinizaron con acetonitrilo, seguido de la evaporación del acetonitrilo hasta sequedad. A continuación, la muestra se reconstituyó en la fase móvil y se analizó mediante LC / MS / MS. Se utilizaron una columna analítica (Shim-pack XR-ODS II, 2,0 mm * 75 mm, 2,2 pm) y fase móvil (0,1 % de ácido fórmico en agua y 0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo, caudal de 0,5 ml / min). El sistema se usó en modo de monitorización de reacción múltiple (MRM) con detección de iones positivos.
(3-2) Estudio farmacocinético (FC) del compuesto que tiene un grupo éster en rata
Cada compuesto de la presente invención en una solución de un 20 % de Wellsolve (celeste) se administró a ratas Crj: CD (SD) macho en ayunas como una única dosis de 3 mg / kg, por vía oral mediante sonda. Se tomaron muestras de sangre de la vena yugular en jeringas tratadas con una mezcla de heparina-diisopropil fluorofosfato (500:1) a 0,5, 1, 3, 7 horas después de la administración oral. El plasma se obtuvo por centrifugación y se almacenó a -20 °C hasta la medición de la concentración en plasma.
Para medir las concentraciones en plasma de los compuestos de la presente invención, las muestras de plasma se desproteinizaron con acetonitrilo, seguido de la evaporación del acetonitrilo hasta sequedad. A continuación, la muestra se reconstituyó en la fase móvil y se analizó mediante LC / MS / MS. Se utilizaron una columna analítica (Shim-pack XR-ODS II, 2,0 mm * 75 mm, 2,2 pm) y fase móvil (0,1 % de ácido fórmico en agua y 0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo, caudal de 0,5 ml / min). El sistema se usó en modo de monitorización de reacción múltiple (MRM) con detección de iones positivos.
Tabla 3
Figure imgf000299_0001
Además, la hidrólisis enzimática de un grupo éster en el compuesto de la presente invención se puede determinar usando los siguientes métodos experimentales.
(4-1) Análisis de la hidrólisis enzimática de uno o más grupos éster en los compuestos de la presente invención usando hepatocitos preparados a partir de diversas especies (rata, perro, mono, ser humano)
Se llevó a cabo un procedimiento de ensayo típico usando hepatocitos crioconservados preparados a partir de diversas especies. Se incubaron una mezcla de hepatocitos, tampón (pH 7,4) y cada compuesto de ensayo. La concentración final del compuesto de ensayo fue normalmente de 100 ng / ml, con una densidad celular habitual de 1.000.000 de células / ml para todas las especies. La incubación fue a 37 °C, con puntos de tiempo tomados durante 120 minutos. La terminación de la reacción se logró mediante la adición de una alícuota de la mezcla de hepatocito / compuesto de ensayo a acetonitrilo / etanol (7/3) para efectuar la precipitación de la proteína, seguido de centrifugación. A continuación, la muestra se diluyó con agua destilada y se analizó mediante LC / MS / MS. Se utilizaron una columna analítica (Shim-pack XR-ODS II, 2,0 mm * 75 mm, 2,2 pm) y fase móvil (0,1 % de ácido fórmico en agua y 0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo, caudal de 0,5 ml / min). El sistema se usó en modo de monitorización de reacción múltiple (MRM) con detección de iones positivos.
(4-2) Análisis de la hidrólisis enzimática del compuesto que tiene un grupo o grupos éster usando sangre de diversas especies (rata, perro, mono, ser humano)
Cada compuesto de la presente invención en una solución de acetonitrilo se incubó en sangre de diversas especies. La incubación se realizó, normalmente, a una concentración de 100 ng/ml del compuesto de ensayo a 37 °C tomada durante 60 minutos. La reacción se detuvo mediante la adición de una alícuota de la mezcla de sangre/compuesto de ensayo a acetonitrilo / etanol (7/3) para efectuar la precipitación de la proteína, seguido de centrifugación. A continuación, la muestra se diluyó con agua destilada y se analizó mediante LC / MS / MS. Se utilizaron una columna analítica (Shim-pack XR-ODS II, 2,0 mm * 75 mm, 2,2 pm) y fase móvil (0,1 % de ácido fórmico en agua y 0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo, caudal de 0,5 ml / min). El sistema se usó en modo de monitorización de reacción múltiple (MRM) con detección de iones positivos.
Ejemplo de formulación 1
Los componentes siguientes se mezclaron mediante un método convencional y se troquelaron para obtener 10.000 comprimidos, conteniendo cada uno 10 mg de principio activo.
• [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-5-metil-1H-imidazol-4-il)fenil]carbamato de metilo 100 g
• Carboximetilcelulosa cálcica (agente disgregante) 20 g
• Estearato de magnesio (agente lubricante) 10 g
• Celulosa microcristalina 870 g
Ejemplo de formulación 2
Los siguientes componentes se mezclaron de un modo convencional. La solución se esterilizó de manera convencional, se filtró a través de un equipo de eliminación de polvo, se colocaron porciones de 5 ml en ampollas y se esterilizaron en autoclave para obtener 10.000 ampollas que contenían cada una 20 mg del ingrediente activo.
• [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-5-metil-1H-imidazol-4-il)fenil]carbamato de metilo 200 g
• manitol 20 g
• agua destilada 50 l
Aplicabilidad industrial
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I-A) actúan como inhibidores potentes y selectivos del Factor Xla, con potente actividad anticoagulante y / o buena disponibilidad oral. En particular, los compuestos de la presente invención actúan como un inhibidor del Factor Xla o un inhibidor doble del factor Xla y la calicreína en plasma. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son útiles para prevenir y / o tratar enfermedades tromboembólicas, por ejemplo trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón o en la circulación periférica. El compuesto de la presente invención es, por tanto, útil, como medicamento.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula (I):
    Figure imgf000301_0001
    en el que Cyc1 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, o un heteroarilo de 5 a 10 miembros;
    Cyc2 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 o heteroarilo 5 o 6 miembros;
    Cyc3 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 o un heteroarilo de 5 a 10 miembros;
    R1 representa (1) alquilo C1-8, (2) alquenilo C2-8, (3) alquinilo C2-8, (4) halógeno, (5) nitro, (6) ciano, (7) oxo, (8) amidino, (9) -alquilen C1-8-OR8, (10) -OR9, (11) -COOR10, (12) -alquilen C1-4-COOR11, (13) -NHC(O)-alquilo C1-4, (14) -alquilen C1-4-O-C(O)-alquilo C1-8 o (15) -NHC(O)O-R12,
    en donde cada uno de R8, R9, R10, R11 y R12 representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) cicloalquilo C3-C8, (6) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (7) arilo C5-C10, (8) heteroarilo de 5 a 10 miembros o (9) alquilo C1-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
    s representa un número entero de 0 a 6,
    en donde s representa un número entero de 2 a 6, cada R1 puede ser igual o diferente;
    R2 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) Cyc4 o (6) alquilo C1-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8, que están sustituidos con de 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, Cyc5, -NR13R14, -OR15, -SR16, -NHC(O)-Cyc6, -NHC(O)-alquilo C1-8, -NHC(O)O-R17 y Cyc5 sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, oxo, amidino y -OR18,
    en donde R13, R14, R15, R16, R17 y R18 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) cicloalquilo C3-C8, (6) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (7) arilo de C5-C10, (8) heteroarilo de 5 a 10 miembros o (9) alquilo C1-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
    Cyc4, Cyc5 y Cyc6 cada uno representa independientemente cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 o un heteroarilo de 5 a 10 miembros;
    R3 representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) Cyc7 o (6) alquilo C1-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8, que están sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, Cyc8, -NR19R20, -OR21, -SR22, -NHC(O)-Cyc9, -NHC(O)-alquilo C1-8, -NHC(O)O-R23 y Cyc8 sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, oxo, amidino y -OR24,
    en donde cada uno de R19, R20, R21, R22, R23 y R24 representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) cicloalquilo C3-C8, (6) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (7) arilo de C5-C10, (8) heteroarilo de 5 a 10 miembros o (9) alquilo C1-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros; cada uno de Cyc7, Cyc8 y Cyc9 representa independientemente cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
    Y representa N o C(R5);
    cada uno de R4 y R5 representan independientemente (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) alquilo C1-4, (4) cicloalquilo C3-C8, (5) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (6) arilo de C5-C10, (7) heteroarilo de 5 a 10 miembros o (8) alquilo C1-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
    R2 y R3 pueden tomarse juntos para formar alquileno C2-8 o
    R3 y R4 pueden tomarse juntos para formar alquileno C2-8; en donde un carbono de la cadena de alquileno puede reemplazarse con oxígeno o azufre;
    R6 representa (1) alquilo C1-8, (2) alquenilo C2-8, (3) alquinilo C2-8, (4) Cyc10, (5) halógeno, (6) nitro, (7) ciano, (8) oxo, (9) amidino, (10) -OR25, (11) -COOR26, (12) -alquilen C1-4-COOR27, (13) -NHC(O)-alquilo C1-4, (14) NHC(O)-H, (15) -NHC(O)O-R28 , (16) trifluorometilo, (17) -NHC(NH)NH2 , (18) -C(O)-alquilo C1-4 o (19) Cyc10 sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, oxo, amidino, -OR29 , -SR30 , -NR31 R32 , -NHC(O)NR33 R34 , -NHC(O)-alquilen C1-4-COOH, -NH-S(O)-alquilo C1-4, NH-S(O)2-alquilo C1-4, -COOR35 , -NHC(O)-R36 , -NHC(O)O-R37 , -C(O)NH-R38 y -OC(O)NH-R39 ,
    en donde Cyc10 representa cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 o un heteroarilo de 5 a 10 miembros;
    cada uno de R25 , R26 , R27 , R28 , R29 , R30 , R31 , R32 , R33 , R34 , R35 , R36 , R37 , R38 y R39 representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) cicloalquilo C3-C8, (6) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (7) arilo de C5-C10, (8) heteroarilo de 5 a 10 miembros o (9) alquilo C1-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
    m representa un número entero de 0 a 6,
    en donde m representa un número entero de 2 a 6, cada R6 puede ser igual o diferente;
    R7 representa (1) alquilo C1-8, (2) alquenilo C2-8, (3) alquinilo C2-8, (4) halógeno, (5) nitro, (6) trifluorometilo, (7) ciano, (8) oxo, (9) amidino, (10) -OR40 , (11) -SR41 , (12) -NR42 R43 , (13) -NHC(O)NR44 R45 , (14) -NHC(O)-alquilen C1-4-NR46 R47 , (15)-NHC(O)-alquilen C1-4-COOH, (16) -NH-S(O)-alquilo C1-4, (17) -NH-S(O)2-alquilo C1-4, (18) -COOR48 , (19) -NHC(O)-R49 , (20) -NHC(O)-alquilen C1-4-OR50 , (21)-NHC(O)O-R51 , (22) -NHC(O)O-alquilen C1-4-OR52 , (23) -C(O)NH-R53 , (24)-OC(O)NH-R54 , (25) -OC(O)-R55 , (26) -C(O)-R56 , (27) -CH(OH)-R57 , (28) -alquilen C1-4-NH2 , (29) -alquilen C1-4-OH, (30) -alquilen C1-4-OC(O)-alquilo C1-4, (31) -alquilen C1-4-NHC(O)-alquilo C1-4, (32) -alquilen C1-4-NHC(O)O-alquilo C1-4, (33) -alquilen C1-4-NHC(O)-CF3 , (34) -alquilen C1-4-NHC(O)NH-alquilo C1-4, (35)-CH=N-OR58 , (36) -C(O)N(alquilo C1-4)2 , (37) -C(O)NH-R63 , (38) -S(O)2 -NR64 R65 , (39)-T-Co OR66, (40) -B(OR67 )(OR68 ), (41) cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 o heteroarilo de 5 o 6 miembros, que están sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, halógeno, nitro, trifluorometilo, -COOH, -COO-alquilo C1-4, OH, oxo y ciano, (42) alquilo C1-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8, que están sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, OH, oxo, -O-alquilo C1-4, NH2 y ciano, (43) -N(OH)C(O)-alquilo C1-4, (44) -NHC(=N-OR69 )-alquilo C1-4, (45) -NHC(S)-alquilo C1-4, (46) -C(S)-alquilo C1-4, (47) -S(O)NR70 R71 , (48) -C(O)NH(CO)NR72 , (49) -NHC(O)R73 , (50) -NHC(O)O-alquilo C1-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre -O-alquilen C1-4-O-alquilo C1-4, NH2 y Oh , (51) -NHC(O)alquilo -C1-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre-O-alquilen C1-4-O-alquilo C1-4, NR74 R75 , oxo, OH, halógeno y -O-alquilen C1-4-O-alquilo C1-4 sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados entre OH, oxo y halógeno, (52) -NH-alquilo C1-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre -O-alquilo C1-4, oxo, NR76 R77 , cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5 o 6 miembros, (53) cicloalquilo C3-C8, (54) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (55) arilo C5-C10 o (56) heteroarilo de 5 o 6 miembros;
    en donde cada uno de R40 , R41 , R42 , R43 , R44 , R45 , R46 , R47 , R49 , R50 , R51 , R69 , R70 , R71 , R72 , R73 , R74 , R75 , R76 y R77 representa independientemente (1) hidrógeno, (2) trifluorometilo, (3) alquilo C1-8, (4) alquenilo C2-8, (5) alquinilo C2-8, (6) cicloalquilo C3-C8, (7) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (8) arilo de C5-C10, (9) heteroarilo de 5 a 10 miembros o (10) alquilo C1-4 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
    R63 representa (1) -alquilen C1-4-O-alquilo C1-4, (2) -O-alquilo C1-4, (3) ciano, (4) -alquilen C1-4-O-alquilen C1-4-O-alquilo C1-4 o (5) -SO2-alquilo C1-4;
    cada uno de R64 y R65 representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquenilo C2-8, (5) alquinilo C2-8, (6) -C(O)-alquilo C1-4 o (7) alquilo C1-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8, que están sustituidos con e 1 a 5 grupos seleccionados entre OH, oxo, -O-alquilo C1-4, -O-alquilen C1-4-O-alquilo C1-4, halógeno, nitro y ciano;
    T representa (1) alquilen C1-4, (2) alquenileno C2-4, (3) -O-alquilen C1-4-, (4)-O-alquilen C2-4-, (5) -S-alquilen C1-4-, (6) -S-alquenilen C2-4-, (7) -NH-alquilen C1-4-, (8) -NH-alquenilen C2-4-, (9) -NH-aril C5-C10-o (10) -NH-heteroarilo de 5 a 10 miembros-;
    R48 y R66 cada uno representa independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-8, (3) alquenilo C2-8, (4) alquinilo C2-8, (5) alquilo C1-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8, que estás sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados entre -NH2 , -NH-alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2 , OH, oxo, -O-alquilo C1-4, -O-alquilen C1-4-O-alquilo C1-4, halógeno, nitro, ciano, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, arilo C5-C10 y heteroarilo de 5 a 10 miembros (6) cicloalquilo C3-C10, (7) heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, (8) arilo de C5-C10, (9) heteroarilo de 5 a 10 miembros, (10) -alquilen C1 -4-cicloalquilo C3-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, oxo, OH, trifluorometilo y halógeno, (11) -alquilen C1-4-arilo C5-C10 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, OH, trifluorometilo y halógeno, (12) -alquilen C1-4-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, oxo, OH, trifluorometilo y halógeno, (13) -alquilen C1-4-heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo C1-4, OH, trifluorometilo y halógeno o (14) -alquilen C1-4-O-alquilo C1-8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre OH, oxo, -O-alquilo C1-4, -O-alquilen C1-4-O-alquilo C1-4, halógeno, nitro, ciano, cicloalquilo C3-C8, arilo C5-C10, heterocicloalquilo 5 a 10 miembros, -O-heteroarilo de 5 a 10 miembros, -O-cicloalquilo C3-C8, -O-arilo C5-C10, -O-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, -O-heteroarilo de 5 a 10 miembros, -O-alquilen C1-4-heteroarilo de 5 a 10 miembros, -O-alquilen C1-4-cicloalquilo C3-C8, -O-alquilen C1-4-arilo C5-C10, -O-alquilen C1-4-heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros y -O-alquilen C1-4-heteroarilo de 5 a 10 miembros;
    n representa un número entero de 0 a 6,
    en donde cuando n representa un número entero de 2 a 6, cada R7 puede ser igual o diferente; y
    R62 representa hidrógeno o halógeno,
    una sal del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo en donde dicho compuesto no es monoclorhidrato de 1-{[(6S,7R)-7-(3,4-diclorofenil)-1,4-oxazepan-6-il]metil}-4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2(1H)-ona o monoclorhidrato de 1-{[(6S,7R)-7-(4-cloro-3-fluorofenil)-1,4-oxazepan-6-il]metil}-4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2(1H)-ona.
    2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) representa un compuesto representado por la fórmula (I-A):
    Figure imgf000303_0001
    en donde U representa S o CH2 y
    los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito en la reivindicación 1.
    3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) representa un compuesto representado por la fórmula (I-B):
    Figure imgf000303_0002
    en donde Cyc1_B representa heteroarilo de 5 a 10 miembros;
    Cyc3'B representa arilo C5-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
    Cyc10_B representa (1) heteroarilo de 5 a 10 miembros o (2) heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, -COOH, -COO-alquilo C1-4 y -CONH2; mb representa un número entero de 0 a 5 y
    los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito en la reivindicación 1.
    4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) representa un compuesto representado por la fórmula (I-C):
    Figure imgf000304_0001
    en donde Cyc1 - C representa un heteroarilo de 5 a 10 miembros;
    Cyc3 -C representa arilo C5-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
    Cyc10 - C representa (1) heteroarilo de 5 a 10 miembros o (2) heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, trifluorometil, -COOH, -COO-alquilo C1-4 y -CONH2 ; mc representa un número entero de 0 a 5 y
    los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito en la reivindsicación 1.
    5. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde Cyc1 representa imidazolilo, triazolilo, pirrolilo, pirazolilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, piridazinilo, indazolilo o benzimidazolilo.
    6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde Cyc1 - B representa imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo o benzimidazolilo.
    7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde Cyc1 - C representa imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridazinilo, indazolilo o benzimidazolilo.
    8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde
    Figure imgf000304_0002
    representa
    Figure imgf000305_0001
    en donde R59 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o halógeno
    la flecha representa una posición de unión y
    los otros símbolos tienen los mismos significados que se describen en la reivindicación 1.
    9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde:
    Cyc2 representa piridilo o fenilo;
    -Cyc2-(R6 )m , Cyc2 (-R6 ) m bCyc10 -B o Cyc2(-R6 ) m cCyc10 - C representan
    Figure imgf000305_0002
    en donde R60 representa hidrógeno, metilo o halógeno;
    R61 representa (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) nitro, (4) trifluorometilo, (5) -COOH, (6) -COO-alquilo C1-4, (7) ciano u (8) -CONH2 y la flecha representa una posición de unión y/o
    R7 representa (1) alquilo C1-8, (2) halógeno, (3) nitro, (4) trifluorometilo, (5) ciano, (6) oxo, (7) -OR40 , (8) -NR42 R43 , (9) -NHC(O)NR44 R45 , (10) -NHC(O)-alquilen C1-4-NR46 R47 , (11) -NHC(O)-alquilen C1-4-COOH, (12) -NH-S(O)2-alquilo C1-4, (13) -COOR48 , (14) -NHC(O)-R49 , (15) -NHC(O)-alquilen C1-4-OR50 , (16)-NHC(O)O-R51 , (17) -NHC(O)O-alquilen C1-4-OR52 , (18) -C(O)NH-R53 , (19) -OC(O)-R55 , (20) -C(O)-R56 , (21) -CH(OH)-R57 , (22) -alquilen C1-4-NH2 , (23) -alquilen C1-4-OH, (24) -alquilen C1-4-OC(O)-alquilo C1-4, (25) -alquilen C1-4-NHC(O) alquilo C1-4, (26) -alquilen C1-4-NHC(O)O-alquilo C1-4, (27) -alquilen C1-4-NHC(O)-CFa, (28) -alquilen C1-4-NHC(O)NH-alquilo C1-4, (29) -CH=N-OR58 o (30) -T-COOR66;
    10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde se selecciona entre el grupo que consiste en
    (1) [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-4-il)fenil]carbamato de metilo,
    (2) [4-(2-(7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-4-il)fenil]carbamato de metilo,
    (3) 4-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-4-il)benzamida, (4) 6-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-4-il)-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona,
    (5) [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-5-metil-1H-imidazol-4-il)fenil]carbamato de metilo,
    (6) 6-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona,
    (7) 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)benzamida, (8) 3-[5-(3-amino-1H-indazol-6-il)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
    (9) (3S)-3-[5-(6-amino-3-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
    (10) (3S)-3-[5-(6-amino-2-cloro-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
    (11) (3S)-3-[5-(1-amino-6-isoquinolinil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
    (12) 4-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)benzamida,
    (13) [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de etilo,
    (14) [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-metilfenil]carbamato de metilo,
    (15) [4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
    (16) [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
    (17) [4-(2-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
    (18) [6-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de metilo,
    (19) (3S)-3-[5-(6-amino-2-fluoro-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
    (20) (6S)-6-[5-(6-amino-2-cloro-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il]-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-7,8-dihidropirrolo[1,2-a]pirimidin-4(6H)-ona,
    (21) [4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
    (22) (3S)-3-[5-(6-amino-3-piridinil)-4-cloro-1H-imidazol-2-il]-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
    (23) [5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
    (24) [4-(2-{(3S)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
    (25) [5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
    (26) [6-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
    (27) [4-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
    (28) [4-(4-metil-2-{(3S)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
    (29) [6-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
    (30) [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-etoxietilo,
    (31) [4-(2-{(6S)-2-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
    (32) [4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoliziml}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 3-metoxipropilo,
    (33) [4-(2-{(6S)-2-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
    (35) [4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-metil-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
    (36) [4-(4-doro-2-{(6S)-2-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de metilo,
    (37) [4-(4-doro-2-{(6S)-2-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
    (38) [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de (2S)-2-metoxipropilo,
    (39) (6S)-6-[5-(6-amino-2-fluoro-3-pindiml)-1H-imidazol-2-il]-2-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-7,8-dihidropirrolo[1,2-a]pirimidin-4(6H)-ona,
    (40) [4-(2-{(6S)-2-[5-doro-2-(lH-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-4-metil-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
    (41) [5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-(2-metoxietoxi)etilo,
    (42) [5-(4-doro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(lH-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizmil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-(2-metoxietoxi)etilo,
    (43) [5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-(2-metoxietoxi)etilo,
    (44) [5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-(2-etoxietoxi)etilo,
    (45 [5-(4-doro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-(2-etoxietoxi)etilo,
    (46) [5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil]carbamato de 2-(2-etoxietoxi)etilo,
    (47) [4-(4-doro-2-{(6S)-2-[5-doro-2-(lH-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
    (48) [6-(4-doro-2-{(6S)-2-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
    (49) [4-(2-{(3S)-7-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-etoxietilo,
    (50) [4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-etoxietilo,
    (51) [4-(2-{(6S)-2-[5-metil-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pinmidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-etoxietilo,
    (52) [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de tetrahidro-2-furanilmetilo,
    (53) [4-(5-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-2-il)fenil]carbamato de metilo,
    (54) [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 3-hidroxi-3-metilbutilo,
    (55) [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-(2-etoxietoxi)etilo,
    (56) [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-(2-metoxietoxi)etilo,
    (58) [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-hidroxietilo,
    (59) [4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]carbamato de 2-hidroxi-2-metilpropilo,
    (60) (3S)-3-(4-cloro-5-{6-[(1,3-oxazol-2-ilmetil)amino]-3-piridinil}-1H-imidazol-2-il)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
    (61) [4-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
    (62) (3S)-3-[5-(6-amino-3-piridiml)-4-fluoro-1H-imidazol-2-il]-7-[5-doro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
    (63) N-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]acetamida,
    (64) [4-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-2-il)fenil]carbamato de metilo,
    (65) 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-N-(2-metoxietoxi)benzamida,
    (66) N-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-5-il)fenil]acetamida,
    (67) [6-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizmil}-4-fluoro-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
    (68) N-[4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]formamida,
    (69) [6-(2-{(6S)-2-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-4-fluoro-1H-imidazol-5-il)-3-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
    (70) (1E)-N-[4-(2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]-N'-hidroxietanimidamida,
    (71) (6S)-6-[5-(6-amino-3-piridiml)-4-fluoro-1H-imidazol-2-il]-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-7,8-dihidropirrolo[1,2-a]pirimidin-4(6H)-ona,
    (72) N-[4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)fenil]-2-fluoroacetamida,
    (73) (3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-3-[5-(4-hidroxifenil)-1H-imidazol-2-il]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona, (74) 5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de etilo,
    (75) Ácido 5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxílico,
    (76) 5-(4-doro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de etilo,
    (77) Ácido 5-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indoliziml}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxílico,
    (78) 5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxamida,
    (79) 5-(4-cloro-2-((3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizmil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxamida,
    (80) [4-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
    (81) [4-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-2-il)fenil]carbamato de 2-(2-metoxietoxi)etilo,
    (82) [4-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-2-il)fenil]carbamato de 2-(2-metoxietoxi)etilo,
    (83) [4-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-2-il)fenil]carbamato de 2-metoxietilo,
    (84) Ácido 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxílico,
    (85) Ácido 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridincarboxílico,
    (86) Ácido 5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxílico,
    (87) Ácido 5-(2-{(3S)-8-cloro-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxílico,
    (88) Ácido 4-(2-{(3S)-8-cloro-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxílico,
    (89) Ácido 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxílico,
    (90) Ácido 4-(2-{(3S)-8-cloro-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-piridincarboxílico,
    (91) [5-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-2-il)-2-piridinil]carbamato de 2-(2-metoxietoxi)etilo,
    (92) 5-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 2-(4-morfolinil)etilo,
    (93) 5-(4-cloro-2-{(3S)-7-[5-doro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 2-(4-morfolinil)etilo,
    (94) [5-(5-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-2-il)-2-piridinil]carbamato de 2-metoxietilo,
    (95) (3S)-3-[2-(6-amino-3-piridiml)-4-fluoro-1H-imidazol-5-il]-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazoM-il)feml]-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona,
    (96) Ácido 4-(2-{(3S)-8-bromo-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxílico,
    (97) 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de etilo,
    (98) 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 2-(4-morfolinil)etilo,
    (99) Ácido 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxílico,
    (100) 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2 tiofencarboxilato de isobutilo,
    (101) 4-(2-{(3 S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo,
    (102) 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo,
    (103) 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
    (104) 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de metilo,
    (105) 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 3-metilbutilo,
    (106) 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de isopropilo,
    (107) 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo,
    (108) 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de fenilo,
    (109) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-]il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 2-(dimetilamino)-2-oxoetilo,
    (110) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de metilo,
    (111) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 2-(dietilamino)-2-oxoetilo,
    (112) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etilo,
    (113) 2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-5-{5-[(1-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etoxi)carbonil]-3-tienil}-1H-imidazol-1-carboxilato de ciclohexilo,
    (114) Ácido 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-fluoro-2-tiofencarboxílico,
    (115) Ácido 4-(5-{7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-4-fluoro-1H-imidazol-2-il)-2-tiofencarboxílico,
    (116) Ácido 4-(2-{(3S)-7-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-3-indolizinil}-1H-imidazol-5-il)-3-fluoro-2-piridincarboxílico,
    (117) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
    (118) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metilo,
    (119) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo,
    (120) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de etilo,
    (121) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etilo,
    (122) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 2-oxo-2-(1-piperidinil)etilo,
    (123) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 2-(4-morfolinil)-2-oxoetilo,
    (124) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de isobutilo,
    (125) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de isopropilo,
    (126) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo y
    (127) 4-(2-{(6S)-2-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il}-1H-imidazol-5-il)-2-tiofencarboxilato de 2-(4-morfolinil)etilo.
    11 Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, una de sus sales, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo.
    12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, para su uso como un inhibidor del factor Xla o un inhibidor doble del factor Xla y de la calicreína en plasma, preferiblemente, para su uso como agente para el tratamiento o la prevención de una enfermedad tromboembólica.
    13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, una de sus sales, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
    14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, una de sus sales, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad tromboembólica.
    15. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la enfermedad tromboembólico se selecciona del grupo que consiste en trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cerebrovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón o en la circulación periférica, preferentemente en el que la enfermedad tromboembólica se selecciona de entre angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, ictus, aterosclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis causada por implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que se expone la sangre a una superficie artificial que promueve la trombosis.
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