ES2768651T3 - Composición farmacéutica sólida - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica sólida que comprende: un compuesto representado por la fórmula general (1):**Fórmula** (en donde R1 representa un grupo alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono del cual uno o dos o más átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con un átomo de halógeno, un grupo amino o un grupo ciano, R2 representa un grupo alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo amino, R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor y X representa un átomo de halógeno) o una sal del mismo; un excipiente celulósico; y una sustancia ácida de pH 4,0 o inferior; en donde el pH es un valor obtenido midiendo el pH del líquido a una concentración de 2,5 %, en el que se pesan y disuelven o suspenden 50 mg de la sustancia objetivo en 1950 μL de agua, con un pHmetro.

Description

D E S C R IP C IÓ N

C o m p o s ic ió n fa rm a cé u tica só lid a

C a m p o té c n ic o

La p rese n te inve nc ión se re fie re a una co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica só lid a q ue co n tie n e un c o m p u e s to re p re se n ta d o p o r la fó rm u la g e n e ra l (1) o una sa l de l m ism o.

En la fó rm u la (1), R 1 re p re se n ta un g ru p o a lq u ilo q ue tien e 1 a 3 á to m o s de c a rb o n o de l cua l uno o d os o m ás á to m os de h id ró ge n o p ueden e s ta r su s titu id o s con un á to m o de ha ló ge no , un g rup o a m ino o un g rup o c iano, R2 re p rese n ta un g ru p o a lq u ilo q ue tien e 1 a 3 á to m o s de ca rbo no , un á to m o de h id ró ge n o , un á to m o de ha ló ge no , un g rup o h id ro x ilo o un g rup o a m ino , R3 re p re se n ta un á to m o de h id ró ge n o o un á to m o de ha ló ge no , R4 re p re se n ta un á to m o de h id ró ge n o o un á to m o de f lú o r y X re p re se n ta un á to m o de ha ló ge no .

A n te c e d e n te s de la té c n ic a

A u n q u e a lg u n o s p rinc ip ios fa rm a c é u tic o s a c tivo s son e s ta b le s en un ún ico e s ta d o só lido , el co n fo rm a d o p o r p res ión para la fo rm a c ió n de la fo rm u la c ió n p ro vo ca ca m b io s ta le s com o d e fo rm a c ió n de los c ris ta le s de los p rinc ip ios fa rm a c é u tic o s a c tivo s y fa vo re ce la d e sco m p o s ic ió n de los p rin c ip io s fa rm a c é u tic o s a c tivos en una co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica que se va a o b te n e r (B ib liog ra fía s de p a ten te 1 a 7). C om o té cn ica s co n ve n c io n a le s para so lu c io n a r ta les p rob lem as , se co n o ce un m é to d o para a ñ a d ir un a ce ite y una su s ta n c ia g rasa de ba jo pun to de fus ió n (B ib lio g ra fía de paten te 1), un m é todo para a ju s ta r la den s id ad y d u re za de un co m p rim id o no re vestido den tro de in te rva lo s e sp ec ífico s (B ib lio g ra fía de pa ten te 2), un m é to do para a ñ a d ir una s u s ta n c ia h id ró fila ta l co m o c a rra g e n a n o s (B ib lio g ra fía de p a ten te 3), un m é to d o para u sa r g rá n u lo s h ú m e d o s (B ib lio g ra fía de p a ten te 4), un m é to d o para a ñ a d ir un ác id o g raso su p e r io r sa tu ra d o y /o un a lco h o l su p e r io r sa tu ra d o (B ib lio g ra fía s de pa ten te 5 y 6), un m é to do para a ñ a d ir un é s te r de ác id o g raso de sa ca ro sa (B ib liog ra fía de p a ten te 7), un m é to do para a ñ a d ir e s fe ras d im in u ta s de g e la tin a y /o e sp u m a s de g e la tin a (B ib lio g ra fía de p a te n te 8) y un m é to d o p ara u sa r un a lco h o l de m o n o sa cá rid o (B ib lio g ra fía s de p a te n te 9 y 10).

P o r o tra parte , se con o ce n a lg u n o s p rin c ip io s fa rm a c é u tic o s a c tivos que p ro vo ca n g e lifica c ió n en d e te rm in a d a s c o n d ic io n e s (B ib lio g ra fía s de p a ten te 11 a 17 y B ib lio g ra fía s no de p a te n te 1 y 2). C o m o fo rm u la c ió n q ue co n tie n e un a g e n te a n tim ic ro b ia n o de á c id o ca rb o x ílico de q u in o lo n a en el q ue se e s ta b iliz a un fá rm a c o p rin c ip a l, se co n o ce una com p os ic ión o ra l q ue con tien e un ad itivo á c ido (B ib lio g ra fía de paten te 18) y una fo rm u la c ión de inyecc ión que con tiene un a d itivo á c id o (B ib lio g ra fía s de p a te n te 19 y 20).

L is ta de c itas

L ite ra tu ra de p a te n te s

L ite ra tu ra de p a ten te 1: J P H 05 -194218

L ite ra tu ra de p a ten te 2: JP 2006 -111639

L ite ra tu ra de p a ten te 3: JP 2008 -528465

L ite ra tu ra de p a ten te 4: J P H 10 -245335

L ite ra tu ra de p a ten te 5: JP S 62 -252723

L ite ra tu ra de p a ten te 6 : JP S 63 -270624

L ite ra tu ra de p a ten te 7: J P H 08 -175996

L ite ra tu ra de pa ten te 8 : p a n fle to W O 1990 /007327

L ite ra tu ra de pa ten te 9: p a n fle to W O 2002 /080013

L ite ra tu ra de p a te n te 10: J P H 11 -130674

L ite ra tu ra de p a ten te 11: JP 2006 -298811

L ite ra tu ra de p a ten te 12: W O 2006 /030826

L ite ra tu ra de p a ten te 13: JP 2002 -505290

L ite ra tu ra de p a ten te 14: JP 2004 -522782

L ite ra tu ra de p a ten te 15: JP S 62 -123118

L ite ra tu ra de p a ten te 16: W O 2006 /059716

L ite ra tu ra de p a ten te 17: JP 2002 -530338

L ite ra tu ra de p a ten te 18: JP 2004 -339198

L ite ra tu ra de p a ten te 19: JP 2004 -509921

L ite ra tu ra de p a ten te 20: W O 2006 /004028

L ite ra tu ra no de p a ten tes

L ite ra tu ra no de pa ten te 1: Jo u rn a l o f P h a rm a ce u tica l S c ie n ce and T e ch n o lo g y , Jap ón , vo l. 55, n.° 3 (1995), p á g ina s 175 -182

L ite ra tu ra no de p a ten te 2: P h a rm T e ch Jap an , vol. 17, n.° 4 (2001 ) 87 -100 (619 -632 ).

C o m p e n d io de la in ve n c ió n

P ro b le m a té cn ico

La p re se n te inve n c ió n p ro p o rc io n a una co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a n o ve d o sa que p uede s u p rim ir la d e sco m p o s ic ió n de un c o m p u e s to re p re se n ta d o p o r la fó rm u la g en e ra l (1) s ig u ie n te (en lo suce s ivo ta m b ié n d e n o m in a d o un c o m p u e s to de fó rm u la ( 1)) o una sa l de l m ism o que va a c o n te n e r y un m é to d o para p ro d u c ir el m ism o.

En la fó rm u la (1), R 1 re p re se n ta un g rup o a lq u ilo que tie n e 1 a 3 á to m o s de ca rb o n o del cua l uno o d os o m ás á to m o s de h id ró g e n o pue de n e s ta r su s titu id o s con un á to m o de h a ló ge no , un g rup o a m ino o un g rup o c iano, R2 re p re se n ta un g rup o a lq u ilo que tie n e 1 a 3 á to m o s de ca rb o n o , un á to m o de h id ró ge n o , un á to m o de ha ló ge no , un g rup o h id ro x ilo o un g rup o am ino , R3 re p re se n ta un á to m o de h id ró g e n o o un á to m o de h a ló ge no , R4 re p re se n ta un á to m o de h id ró ge n o o un á to m o de f lú o r y X re p re se n ta un á to m o de ha ló ge no .

S o lu c ió n al p ro b le m a

Los p re se n te s in ve n to re s han e s tu d ia d o la fo rm u la c ió n de una c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a que p ue de s u p rim ir la d e sco m p o s ic ió n del co m p u e s to de fó rm u la (1) que va a con ten e r. D u ran te el e s tu d io , ha q u e d a d o c la ro q ue una e s tru c tu ra de c ic lo p ro p ila m in o m e tilo co n te n id a en el co m p u e s to de fó rm u la ( 1) es su sce p tib le de d e sco m p o n e rse q u ím ic a m e n te y que , m e d ia n te c o n fo rm a d o p o r p res ió n , p o r e je m p lo , g ra n u la c ió n p o r v ía seca o s im ila re s , se g en e ra un co m p u e s to re p re se n ta d o p o r la fó rm u la g e n e ra l (2) (en lo su ce s ivo d e n o m in a d o el co m p u e s to de fó rm u la (2)) en el que un g ru p o c ic lo p ro p ilo está e lim ina do .

Los inve n to re s han in ve s tig a d o in te n s iva m e n te y, com o re su ltad o , han e n co n tra d o que , cu a n d o se fo rm a una c o m p o s ic ió n que co n tie n e el co m p u e s to de fó rm u la ( 1) o una sa l de l m ism o , un e xc ip ie n te c e lu ló s ico y una su s ta n c ia á c id a p re d e te rm in a d a , la d e sco m p o s ic ió n q u ím ica de l co m p u e s to de fó rm u la ( 1) en, p o r e je m p lo , e l co m p u e s to de fó rm u la (2) o s im ila re s se p ue de sup rim ir. P o r tan to , la p re se n te inve n c ió n se ha co n su m a d o .

El co m p e n d io de la p re se n te inve nc ión es com o se ind ica a co n tin u a c ió n :

[1] U na co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica só lid a , que co n tie n e un co m p u e s to re p re se n ta d o p o r la fó rm u la g e n e ra l (1):

(en d on de R 1 re p re se n ta un g rupo a lq u ilo que tie n e 1 a 3 á to m o s de ca rb o n o del cua l uno o dos o m ás á to m o s de h id ró g e n o pue de n e s ta r s u s titu id o s con un á to m o de h a ló g e n o , un g ru p o a m ino o un g rup o c ian o , R2 re p re s e n ta un g rup o a lq u ilo que tie n e 1 a 3 á to m o s de ca rbo no , un á to m o de h id ró g e n o , un á to m o de ha ló ge no , un g ru p o h id ro x ilo o un g rup o am ino , R3 re p re se n ta un á to m o de h id ró g e n o o un á to m o de h a ló ge no , R4 re p re se n ta un á to m o de h id ró ge n o o un á to m o de f lú o r y X re p re se n ta un á to m o de h a ló ge no ) o una sa l de l m ism o, un e xc ip ie n te ce lu ló s ico y una su s ta n c ia á c id a de pH 4 ,0 o in fe rio r.

[2] La co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a só lid a seg ún [1], que inc lu ye , com o s u s ta n c ia ác ida , una o d os o m ás c la se s de co m p u e s to s s e le cc io n a d o s de l g rup o que co n s is te en c lo rh id ra to de á c ido g lu tá m ico , á c id o ta rtá rico , á c id o c ítr ico , á c id o m á lico , á c id o fu m á rico , c itra to de sod io m o n o b á s ico , á c id o g lu tám ico , á c id o a sp á rtico y á c id o a lg ín ico .

[3] La c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a só lid a seg ún [1], en d o n d e la su s ta n c ia á c id a tie n e una so lu b ilid a d en a gua a 20 °C de 30 % o m enos.

[4] La co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica só lid a según [1] o [3], en d on de la su s ta n c ia á c ida tien e un pH de 2 ,2 o s u p e r io r y 4 ,0 o in fe rio r.

[5] La co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a só lid a seg ún [1], que inc lu ye , com o s u s ta n c ia ác ida , una o d os o m ás c la se s de c o m p u e s to s s e le cc io n a d o s del g rup o que co n s is te en á c id o fu m á rico , c itra to de sod io m o n o b á s ico , á c ido g lu tám ico , á c id o a sp á rtico y á c id o a lg ín ico .

[6] La com p o s ic ió n fa rm a cé u tica só lida según uno cua lq u ie ra de [1] a [5], en d o n d e el e xc ip ie n te ce lu ló s ico es ce lu losa c ris ta lin a .

[7] La com p o s ic ió n fa rm a cé u tica só lida según uno cua lq u ie ra de [1] a [6], en d o n d e la co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica só lida c o n tie n e un c lo rh id ra to de l co m p u e s to re p re s e n ta d o p o r la fó rm u la ( 1) co m o co m p u e s to re p re s e n ta d o p o r la fó rm u la ( 1) o una sa l del m ism o.

[8] la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a só lid a seg ún [1], o b te n id a m e zc la n d o el co m p u e s to re p re se n ta d o p o r la fó rm u la ( 1) o la sal del m ism o, el e xc ip ie n te ce lu ló s ico y la su s ta n c ia á c id a y g ra n u la n d o la m e zc la o b te n id a m e d ia n te un m é to do de g ra n u la c ió n p o r v ía seca.

[9] Un m é to do p ara p ro d u c ir una c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a só lid a , que inc luye :

m e zc la r un co m p u e s to re p re se n ta d o p o r la fó rm u la e n e ra l 1:

(en d on de R 1 re p re se n ta un g rupo a lq u ilo que tie n e 1 a 3 á to m o s de ca rb o n o del cua l uno o dos o m ás á to m o s de h id ró g e n o pue de n e s ta r s u s titu id o s con un á to m o de h a ló g e n o , un g ru p o a m ino o un g rup o c ian o , R2 re p re s e n ta un g rup o a lq u ilo que tien e 1 a 3 á to m o s de ca rb o n o , un á to m o de h id ró ge n o , un á to m o de ha ló ge no , un g rup o h id ro x ilo o un g rup o am ino , R3 re p re se n ta un á to m o de h id ró g e n o o un á to m o de h a ló ge no , R4 re p re se n ta un á to m o de h id ró ge n o o un á to m o de f lú o r y X re p re se n ta un á to m o de h a ló ge no ) o una sa l de l m ism o, un e xc ip ie n te ce lu ló s ico y una su s ta n c ia á c id a de pH 4 ,0 o in fe rio r; y

g ra n u la r la m e zc la o b te n id a m e d ia n te un m é to d o de g ra n u la c ió n p o r v ía seca .

E fe c to s v e n ta jo s o s de la in v e n c ió n

La p re se n te in ve n c ió n p ue de p ro p o rc io n a r una co m p o s ic ió n n o ve d o sa que p ue de s u p rim ir la d e sco m p o s ic ió n del co m p u e s to de fó rm u la (1) o la sa l de l m ism o que va a c o n te n e r y un m é to d o para p ro d u c ir el m ism o.

B rev e d e s c rip c ió n de los d ib u jo s

La F IG . 1 es un pa trón de d ifra cc ió n de p o lvo de ra yo s X del c lo rh id ra to de l á c id o 7 -[(3 S ,4 S )-3 -{ (c ic lo p ro p ila m in o )m e til} -4 -flu o ro p iro lid in -1 - il} -6 -flu o ro -1 -(2 - flu o ro e til)-8 -m e to x i-4 -o x o -1 ,4 -d ih id ro q u in o lin a -3 -ca rb o x ílico (c ris ta l de tipo A ).

La FIG . 2 es un pa trón de d ifra cc ió n de po lvo de ra yos X del c lo rh id ra to h id ra ta d o del á c id o 7 -[(3 S ,4 S )-3 -{ (c ic lo p ro p ila m in o )m e til} -4 -flu o ro p iro lid in -1 - il} -6 -flu o ro -1 -(2 - flu o ro e til)-8 -m e to x i-4 -o x o -1 ,4 -d ih id ro q u in o lin a -3 -ca rb o x ílico (c ris ta l de tipo B).

La F IG . 3 es una fo to g ra fía de un c o m p rim id o o b te n id o en el E jem p lo 1 in m e d ia ta m e n te d e sp u é s de la p rod u cc ió n . La F IG . 4 es una fo to g ra fía de un c o m p rim id o o b te n id o en el E jem p lo 2 in m e d ia ta m e n te d e sp u é s de la p rod u cc ión . La F IG . 5 es una fo to g ra fía de un c o m p rim id o o b te n id o en el E jem p lo 3 in m e d ia ta m e n te d e sp u é s de la p rod u cc ió n . La F IG . 6 es una fo to g ra fía de un c o m p rim i

u cc ió n . La F IG . 7 es una fo to g ra fía de un c o m p rim id o o b te n id o en el E jem p lo 5 in m e d ia ta m e n te d e sp u é s de la p rod u cc ió n . La F IG . 8 es una fo to g ra fía de un c o m p rim id o o b te n id o en el E jem p lo 6 in m e d ia ta m e n te d e sp u é s de la p rod u cc ió n . La F IG . 9 es una fo to g ra fía de un c o m p rim id o o b te n id o en el E jem p lo 7 in m e d ia ta m e n te d e sp u é s de la p rod u cc ió n . La FIG . 10 es una fo to g ra fía de un c o m p rim id o o b te n id o en el E jem p lo 8 in m e d ia ta m e n te d e sp u é s de la p rod u cc ión . La F IG . 11 es una fo to g ra fía de un c o m p rim id o o b te n id o en el E jem p lo 9 in m e d ia ta m e n te d e sp u é s de la p rod u cc ión . La F IG . 12 es una fo to g ra fía de l c o m p rim id o o b te n id o en el E jem p lo 1 d e sp u é s de l a lm a c e n a m ie n to en c o n d ic io n e s de 60 °C y 90 % de HR d u ra n te 2 sem a na s .

La F IG . 13 es una fo to g ra fía de l c o m p rim id o o b te n id o en el E jem p lo 2 d e sp u é s de l a lm a c e n a m ie n to en c o n d ic io n e s de 60 °C y 90 % de HR d u ra n te 2 sem a na s .

La F IG . 14 es una fo to g ra fía de l c o m p rim id o o b te n id o en el E jem p lo 3 d e sp u é s de l a lm a c e n a m ie n to en c o n d ic io n e s de 60 °C y 90 % de HR d u ra n te 2 sem a na s .

La F IG . 15 es una fo to g ra fía de l c o m p rim id o o b te n id o en el E jem p lo 4 d e sp u é s de l a lm a c e n a m ie n to en c o n d ic io n e s de 60 °C y 90 % de HR d u ra n te 2 sem a na s .

La F IG . 16 es una fo to g ra fía de l c o m p rim id o o b te n id o en el E jem p lo 5 d e sp u é s del a lm a c e n a m ie n to en c o n d ic io n e s de 60 °C y 90 % de HR d u ra n te 2 sem a na s .

La F IG . 17 es una fo to g ra fía de l c o m p rim id o o b te n id o en el E jem p lo 6 d e sp u é s de l a lm a c e n a m ie n to en c o n d ic io n e s de 60 °C y 90 % de HR d u ra n te 2 sem a na s .

La F IG . 18 es una fo to g ra fía de l c o m p rim id o o b te n id o en el E jem p lo 7 d e sp u é s de l a lm a c e n a m ie n to en c o n d ic io n e s de 60 °C y 90 % de HR d u ra n te 2 sem a na s .

La F IG . 19 es una fo to g ra fía de l c o m p rim id o o b te n id o en el E jem p lo 9 d e sp u é s de l a lm a c e n a m ie n to en c o n d ic io n e s de 60 °C y 90 % de HR d u ra n te 2 sem a na s .

La FIG. 20 es una fo to g ra fía del co m p rim id o o b te n id o en el E jem p lo 11 d e sp u é s del a lm a ce n a m ie n to en co n d ic io n e s de 60 °C y 90 % de HR d u ra n te 2 sem a na s .

D e s c rip c ió n de las re a liza c io n e s

En a d e la n te , se d e sc rib irá p o rm e n o riza d a m e n te una de las re a liza c io n e s de la p re se n te inve nc ión .

La re a liza c ió n se re fie re a una c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a só lid a que co n tie n e al m e n o s un c o m p u e s to re p re se n ta d o p o r la fó rm u la g e n e ra l (1) o una sa l del m ism o , un e xc ip ie n te c e lu ló s ico y una su s ta n c ia á c id a de pH 4 ,0 o in fe rio r. La co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica só lid a en la p re se n te m e m o ria re p re se n ta una co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica que inc lu ye un co m p o n e n te só lid o que va a con ten e r.

En la fó rm u la (1), R 1 re p re se n ta un g ru p o a lq u ilo que tie n e 1 a 3 á to m o s de ca rb o n o , R2 re p re se n ta un g ru p o a lq u ilo que tien e 1 a 3 á to m o s de ca rbo no , un á to m o de h id ró g e n o , un á to m o de ha ló ge no , un g rupo h id ro x ilo o un g rup o a m ino , R3 re p re se n ta un á tom o de h id ró g e n o o un á to m o de ha ló ge no , R4 re p re se n ta un á tom o de h id ró g e n o o un á to m o de f lú o r y X re p re se n ta un á to m o de ha ló ge no . Uno o d o s o m á s á to m o s de h id ró g e n o de l g rup o a lq u ilo que tie n e 1 a 3 á to m o s de ca rb o n o re p re se n ta d o p o r R 1 p ue de e s ta r sus titu id o con un á to m o de h a ló ge no , un g rup o a m ino o un g ru p o c iano .

El “á to m o de h a ló g e n o ” d e sc rito en la p re se n te m e m o ria re p re s e n ta un á to m o de flúo r, un á to m o de c lo ro , un á to m o de b rom o o un á to m o de yo d o . En la fó rm u la g e n e ra l (1), el á to m o de h a ló g e n o es p re fe rib le m e n te un á to m o de flúo r. El “g rup o a lq u ilo que tie n e 1 a 3 á to m o s de c a rb o n o ” d e sc rito en la p re se n te m e m o ria es un g ru p o m e tilo , un g rupo e tilo , un g ru p o p rop ilo o un g rup o 2-p ro p ilo .

El co m p u e s to de fó rm u la (1) o la sal de l m ism o en la co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica só lid a de e sta re a liza c ió n se puede p rod u c ir, p o r e je m p lo , m e d ia n te un m é to d o d e sc rito en el p an fle to W O 2005 /026147. El co m p u e s to de fó rm u la (1) co n te n id o en la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a só lid a de esta re a liza c ió n es p re fe rib le m e n te á c id o 7 -[3 -{ (c ic lo p ro p ila m in o )m e til} -4 -flu o ro p iro lid in -1 - il]-6 - flu o ro -1 -(2 -flu o ro e til)-8 -m e to x i-4 -o x o -1,4 -d ih id ro q u in o lin a -3 -c a rb o x ílico , y m ás p re fe rib le m e n te á c ido 7 -[(3 S ,4 S )-3 -{(c ic lo p ro p ila m in o )m e til}-4 -flu o ro p iro lid in -1 -il]-6 -flu o ro -1 -(2 -f lu o ro e til)-8 -m e to x i-4 -o x o -1,4 -d ih id ro q u in o lin a -3 -c a rb o x ílic o .

Es p re fe rib le que la c o m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a só lid a de e s ta re a liza c ió n co n te n g a una sa l de l co m p u e s to de fó rm u la ( 1) d e sd e el pun to de v is ta de la m e jo ra en la s o lu b ilid a d en agua.

La sa l del c o m p u e s to de fó rm u la (1) que va a c o n te n e r la co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica só lid a de esta re a liza c ió n no está p a rticu la rm e n te lim itad a s ie m p re y cu a n d o sea una sa l fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le . Los e je m p lo s de la sal del co m p u e s to de fó rm u la (1) pueden in c lu ir sa le s con á c id os ino rg á n ico s ta le s com o á c id o c lo rh íd rico , á c ido b rom h íd rico , á c id o su lfú rico y á c ido fos fó rico , sa le s con á c id os o rg á n ico s ta le s com o á c ido m a le ico , á c ido fu m á rico , á c id o succ ín ico , á c id o m é lico , á c ido m a lón ico , á c ido m e ta n o su lfó n ico , á c ido to lu e n o s u lfó n ic o , á c ido b e n ce n o su lfó n ico , á c id o láctico, á c id o oxá lico , á c ido a cé tico , á c ido triflu o ro a c é tic o y á c ido ta rtá rico , y sa les con m e ta les ta le s com o sod io, po tas io , m a g n e s io , ca lc io , a lu m in io , ces io , crom o, cob a lto , cobre , h ie rro , z inc , p la tino y p la ta . E ntre estos, se p re fie re p a rticu la rm e n te un c lo rh id ra to d e sd e el pun to de v is ta de la e s ta b ilid a d . Un c lo rh id ra to de l co m p u e s to de fó rm u la (1 ) es e xce le n te , p ue sto q ue es im p ro b a b le q ue te n g a lu g a r la d e sco m p o s ic ió n de l co m p u e s to d e b id a a la irra d ia c ió n de luz y el g rado de d e sco m p o s ic ió n q u ím ica es bajo, inc lu so en el a lm a ce n a m ie n to en co n d ic io n e s de e nsayo a ce le rad o , en co m p a ra c ió n con el c o m p u e s to de fó rm u la (1 ) en fo rm a lib re y o tra sa l de l co m p u e s to de fó rm u la (1). La sal del co m p u e s to de fó rm u la (1) que va a c o n te n e r la co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica só lida de e sta re a liza c ió n es p re fe rib le m e n te c lo rh id ra to del á c id o 7 -[3 -{(c ic lo p ro p ila m in o )m e til}-4 - flu o ro p iro lid in -1 -il]-6 -flu o ro -1 -(2 - flu o ro e til) -8 -m e to x i-4 -o xo -1 ,4 -d ih id ro q u in o lin a -3 -c a rb o x ílic o , y m ás p re fe rib le m e n te c lo rh id ra to de l á c id o 7 -[(3 S ,4 S )-3 -{(c ic lo p ro p ila m in o )m e til}-4 -f lu o ro p iro lid in -1 -il]-6 -flu o ro -1 -(2 -flu o ro e til)-8 -m e to x i-4 -o x o -1 ,4 -d ih id ro q u in o lin a -3 -ca rb o x ílic o .

La co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica só lida de esta re a liza c ió n c o n tie n e el co m p u e s to de fó rm u la (1 ) o la sal del m ism o, un e xc ip ie n te ce lu ló s ico y una su s ta n c ia á c id a de pH 4 ,0 o in fe rio r.

El “e xc ip ie n te c e lu ló s ic o ” d e sc rito en la p re se n te m e m o ria es un e xc ip ie n te q ue co n tie n e c e lu lo sa o d e riva d o s de la m ism a com o co m p o n e n te . C om o e xc ip ie n te ce lu ló s ico , la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a só lida de e sta re a liza c ió n con tien e una o dos o m ás c lases de ce lu lo sa cris ta lina , ca rm e lo sa , ca rm e lo sa de ca lc io , ca rm e lo sa de sod io, c ro sca rm e lo sa de sod io , ca rb o x im e tilce lu lo sa de ca lc io e h id ro x ip ro p ilce lu lo sa de ba ja sus titu c ión . E n tre estos, es p re fe rib le que el e xc ip ie n te ce lu ló s ico en la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a só lid a de e s ta re a liza c ió n sea ce lu lo sa c ris ta lin a , p ue sto q ue la d u re za de l co m p rim id o m o ld e a d o es alta.

La “s u s ta n c ia á c id a ” d e sc rita en la p re se n te m e m o ria es una su s ta n c ia q ue se d isu e lve en a gua para g e n e ra r iones h id ró ge n o . D esde el pun to de v is ta de su p rim ir la p rod u cc ión del co m p u e s to de fó rm u la (2 ) o s im ila res , la com p os ic ión fa rm a c é u tic a só lid a de la re a liza c ió n c o n tie n e u na su s ta n c ia á c id a de pH 4 ,0 o in fe rio r. Los e je m p lo s de la su s ta n c ia á c id a de pH 4 ,0 o in fe rio r pueden in c lu ir á c id os ca rb o x ílico s p o liva le n te s , y los e je m p lo s e sp e c ífico s de la m ism a p ueden in c lu ir sa les de á c id os in o rg á n ico s de á c id os a m in o ca rb o x ílico s p o liva le n te s ta le s com o c lo rh id ra to de ácido g lu tá m ico , á c id os h id ro x ica rb o x ílico s p o liva le n te s ta le s com o á c ido ta rtá rico , á c ido c ítr ico y á c ido m á lico , á c id os ca rb o x ílico s p o liva le n te s sa tu ra d o s ta le s com o á c ido a d íp ico y á c ido succ ín ico , á c ido ca rbo xílico po liva le n te insa tu ra d o ta l com o á c id o fu m á rico , á c id o a m in o ca rb o x ílic o p o liva le n te ta l com o á c id o g lu tá m ico y á c id o a sp á rtico , p o lisa cá r id o s á c id o s ta le s com o á c id o a lg ín ico , sa les de m e ta le s a lca lin o s de á c id os h id ro x ica rb o x ílico s p o liva le n te s ta le s com o c itra to de sod io m o n o b á s ico , y á c id os ca rb o x ílico s p o liva le n te s p o lim é rico s ta le s com o co p o lím e ro L de l ácido m e ta c rílico . En la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a só lid a de la re a liza c ió n se p ueden usar, p o r e je m p lo , una o dos o m ás c la se s de su s ta n c ia s ác idas. Es p re fe rib le que la su s ta n c ia á c id a de pH 4 ,0 o in fe rio r co n te n id a sea una su s ta n c ia á c id a de pH 2 ,2 o s u p e r io r y 4 ,0 o in fe rio r d e sd e el pun to de v is ta de su p rim ir la d e sco m p o s ic ió n de l c o m p u e s to de fó rm u la (1 ) o la sal de l m ism o y un ca m b io de a sp e c to de la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a só lid a de e sta re a liza c ió n . Los e je m p lo s de la su s ta n c ia á c id a de pH 2 ,2 o s u p e r io r y 4 ,0 o in fe rio r p ueden in c lu ir á c id o s ca rb o x ílico s p o liva le n te s sa tu ra d o s ta le s com o ácido a d íp ico y á c id o succ ín ico , á c id os c a rb o x ílico s p o liva le n te s in sa tu ra d o s ta le s com o ácido fum á rico , á c id os a m in o ca rb o x ílico s p o liva le n te s ta le s com o á c id o g lu tá m ico y á c ido a sp ártico , p o lisa cá rid o s ác id os ta le s co m o á c id o a lg ín ico , sa le s de m e ta le s a lca lin o s de á c id o s h id ro x ica rb o x ílico s p o liva le n te s ta le s co m o c itra to de sod io m o n o b á s ico , y á c id os c a rb o x ílico s p o liva le n te s p o lim é rico s ta le s com o co p o lím e ro L de l á c id o m e ta crílico .

El “ p H ” d e sc rito en la p re se n te m e m o ria es un v a lo r o b te n id o m id ie n d o el pH de l líqu ido (co n ce n tra c ió n : 2 ,5 % ), en el q ue se p esan y d isu e lve n o su sp e n d e n 50 mg de la su s ta n c ia o b je tivo en 1950 pL de agua, con un pH m etro .

D esde el pun to de v is ta de su p rim ir a d e m á s la p ro d u cc ió n del c o m p u e s to de fó rm u la (2 ) o s im ila res , es p re fe rib le que el co n te n id o de la su s ta n c ia á c ida (cu a n d o están co n te n id a s d os o m ás c lases de s u s ta n c ia s á c id a s de pH 4 ,0 o in fe rio r, se a p lica la ca n tid a d to ta l de las m ism a s ) en la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a só lid a de e sta re a liza c ió n sea 0 ,05 partes en m a sa o m ás y 0 ,50 partes en m a sa o m enos con re spe cto a 1 parte en m a sa de l co m p u e s to de fó rm u la (1 ) o la sal de m ism o. El co n te n id o de la su s ta n c ia á c id a de pH 4 ,0 o in fe rio r en la co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica só lida de e sta re a liza c ió n es m ás p re fe rib le m e n te 0 ,05 p artes en m a sa o m ás y 0 ,40 p artes en m a sa o m ás con re sp e c to a 1 p a rte en m a sa del co m p u e s to de fó rm u la ( 1) o la sa l de l m ism o , m ás p re fe rib le m e n te 0,10 p a rte s en m a sa o m ás y 0 ,30 p artes en m a sa o m ás, y aún m ás p re fe rib le m e n te 0 ,15 p arte s en m a sa o m ás y 0 ,30 p artes en m a sa o m ás.

C u a n d o la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a só lid a de esta re a liza c ió n se p rep a ra , p o r e je m p lo , com o un co m p rim id o en el q ue un co m p rim id o no re ve s tid o se re v is te con un re ve s tim ie n to , la su s ta n c ia á c id a e x is te n te en las p ro x im id a d e s de una su p e rfic ie se p uede d is o lve r en una h u m e d a d p re se n te en la so lu c ió n de re ve s tim ie n to p ara g e n e ra r m o te a d o s (ir re g u la r id a d e s ) sob re la s u p e rfic ie de la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a só lid a . Los m o te a d o s dan m a l a sp ec to , y el c u m p lim ie n to te ra p é u tico de un p ac ien te que d eb e to m a r una co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica se p uede d e te rio ra r. P o r lo tan to , no es p re fe rid o . D esde el pun to de v is ta de p e rm itir s u p rim ir la d e sco m p o s ic ió n de l c o m p u e s to de fó rm u la (1 ) o la sa l del m ism o, a sí com o de s u p rim ir un fe n ó m e n o en el q ue se o bse rva n m o te a d o s sob re la su p e rfic ie de la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a só lid a de esta re a liza c ió n , es p re fe rib le que la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a só lid a de esta re a liza c ió n co n te n g a una o d os o m á s c la se s de su s ta n c ia s á c id a s de pH 4 ,0 o in fe rio r s e le cc io n a d a s e n tre sa le s de á c id o s in o rg á n ico s de á c id os a m in o ca rb o x ílico s p o liva le n te s ta le s com o c lo rh id ra to de á c ido g lu tám ico , ác id os c a rb o x ílico s p o liva le n te s sa tu ra d o s ta le s co m o á c id o a d íp ico y á c id o succ ín ico , á c id o s ca rb o x ílico s p o liva le n te s in sa tu ra d o s ta le s com o á c ido fum á rico , á c id os a m in o ca rb o x ílico s p o liva le n te s ta le s co m o á c ido g lu tá m ico y ácido a sp á rtico , p o lisa cá r id o s á c id os ta le s com o á c id o a lg ín ico , sa les de m e ta les a lca lin o s de á c id os h id ro x ica rb o x ílico s p o liva le n te s ta le s co m o c itra to de sod io m o no bá s ico , y á c id os ca rb o x ílico s p o liva le n te s p o lim é rico s ta le s com o co p o lím e ro L de l á c id o m e ta crílico .

D esde el pun to de v is ta de p e rm itir s u p r im ir e l fe n ó m e n o en el q ue se o b se rva n m o te a d o s sob re la su p e rfic ie de la co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica só lida, es m ás p re fe rib le u sa r una su s tan c ia ácida que tien e una so lu b ilid ad en a gua a 20 °C de 30 % o m enos com o su s ta n c ia á c ida co n te n id a en la co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica só lid a de esta re a liza c ió n . Los e je m p lo s de la su s ta n c ia á c id a q ue tie n e una so lu b ilid a d en a gu a a 20 °C de 30 % o m e no s p ue de n in c lu ir c lo rh id ra to de á c id o L -g lu tám ico , c itra to de sod io m o n o b á s ico , á c id o a d íp ico , á c id o succ ín ico , á c id o fu m á rico , á c id o L -g lu tám ico , á c id o L -a sp á rtico y á c id o a lg ín ico . E ntre estos, es p a rticu la rm e n te p re fe rib le q ue la su s ta n c ia á c ida q ue va a c o n te n e r en e sta re a liza c ió n sea á c id o a lg ín ico , p ue sto q ue el á c id o a lg ín ico a p e n a s se d isu e lve en agua.

La “so lu b ilid a d en a g u a ” en la p re se n te m e m o ria es un v a lo r o b te n id o m e d ia n te el cá lcu lo q ue usa la e cu ac ió n (A ) s ig u ie n te en lo q ue se re fie re a la m a sa (g ) de un so lu to que se d isu e lve en 100 g de agua.

MW = {C/(100 C)} x 100 (A)

En la e cu ac ió n (A), M W re p re se n ta la so lu b ilid ad (% ) en a gua y C re p rese n ta la m a sa (g ) de un so lu to q ue se d isu e lve en 100 g de agua.

Los e je m p lo s de la co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica só lida de esta re a liza c ió n pueden in c lu ir una co m p o s ic ió n oral. En particu la r, cua nd o se fo rm a un co m p o n e n te q ue con tie n e el co m p u e s to de fó rm u la ( 1) o la sal de l m ism o en una fo rm a de d o s ifica c ió n p rod u c id a m e d ia n te un p ro ce d im ie n to de p ren sad o ta l com o m o lde o p o r co m p re s ió n y p ren sad o en com p rim id o s , las té cn ica s seg ún e sta re a lizac ión se p ueden a p lica r a d e cu a d a m e n te . E spe cíficam e n te , la com p os ic ión fa rm a c é u tic a só lida de e sta re a liza c ió n se p u e d e fo rm a r en u na p rep a rac ió n o ra l só lid a ta l co m o un c o m p rim id o , un g rá n u lo (g rá n u lo d isc re to ), una cá p su la y un po lvo, y p re fe rib le m e n te , se p uede fo rm a r en un com p rim id o .

La p rop o rc ión de cad a co m p o n e n te en la co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica só lid a de e sta re a liza c ió n no e stá p a rticu la rm e n te lim itad a , y p ue de s e r s e le cc io n a d a a p ro p ia d a m e n te se g ú n la fo rm a de d o s ifica c ió n o s im ila re s p o r los e xp e rto s en la técn ica .

P o r e je m p lo , cu a n d o la co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica só lid a de e sta re a liza c ió n se p rep a ra com o un co m p rim id o , el co n te n id o de l co m p u e s to de fó rm u la (1 ) o la sa l de l m ism o es p re fe rib le m e n te 10 % en m a sa o m á s y 70 % en m asa o m e n o s con re sp e c to a la m a sa to ta l de co m p rim id o no re ves tido , m ás p re fe rib le m e n te 20 % en m a sa o m ás y 60 % en m a sa o m e no s, p a rticu la rm e n te p re fe rib le m e n te 30 % en m a sa o m ás y 50 % en m a sa o m enos, y m ás p re fe rib le m e n te 35 % en m a sa o m ás y 45 % en m a sa o m e no s, p o r e je m p lo , 43 % en m asa.

El co n te n id o del e xc ip ie n te ce lu ló s ico en la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a só lida de e sta re a liza c ió n es 10 % en m asa o m ás y 70 % en m a sa o m enos con re spe cto a la m a sa to ta l de co m p rim id o no revestido , m ás p re fe rib le m e n te 20 % en m a sa o m ás y 60 % en m a sa o m e no s, p a rticu la rm e n te p re fe rib le m e n te 25 % en m a sa o m ás y 50 % en m a sa o m enos, y m ás p re fe rib le m e n te 30 % en m a sa o m ás y 40 % en m asa o m enos, p o r e je m p lo , 34 % en m a sa o 37 % en m asa.

D esde el pun to de v is ta de s u p rim ir el fe n ó m e n o en el que se o bservan m o te ad o s sob re la sup e rfic ie de la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a só lid a de e sta re a liza c ió n , el co n te n id o de la su s ta n c ia á c id a de pH 4 ,0 o in fe rio r (cu a n d o se usan d os o m ás c la se s de s u s ta n c ia s ác idas, se a p lica el co n te n id o to ta l de las m ism a s ) es 5 % en m a sa o m ás y 20 % en m asa o m e n o s con re sp e c to a la m a sa to ta l de c o m p rim id o no re ves tido , y p re fe rib le m e n te 7 % en m a sa o m ás y 15 % en m a sa o m enos.

El “co m p rim id o no re v e s tid o ” d e sc rito en la p re se n te m e m o ria s ig n ifica un co m p rim id o q ue se o b tie n e p re n sa n d o una m a te ria p rim a en un co m p rim id o y es un e s ta do a n tes de a p lic a r un re ves tim ien to .

La co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica só lid a de esta re a liza c ió n se puede p ro d u c ir según un m é to do h ab itu a l con fo rm e a la fo rm a de d os ifica c ió n , y el m é to do de p rod u cc ió n puede s e r s e le cc io n a d o a p ro p ia d a m e n te p o r los e xp e rto s en la técn ica .

C u a n d o la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a só lid a de e s ta re a liza c ió n se so m e te a un p ro ce d im ie n to de g ra n u la c ió n para la p ro d u cc ió n , es p re fe rib le que la g ra n u la c ió n sea seg ún un m é to d o de g ra n u la c ió n p o r v ía seca . El “ m é to d o de g ra n u la c ió n p o r v ía s e c a ” d e sc rito en la p rese n te m e m o ria es un m é to do en el q ue un p o lvo de m a te ria p rim a se m o ld e a p o r co m p re s ió n , tr itu ra y c la s ifica en p a rtícu la s que tie n e n un ta m a ñ o a p ro p ia d o . S egún el m é to do de g ra n u la c ió n p o r v ía seca, la g ra n u la c ió n se p uede lle va r a ca b o sin uso de agua. P o r lo tan to , la g e lifica c ió n del c o m p u e s to de fó rm u la ( 1) o la sal de l m ism o d e b id a a los e fe c to s de l a gua se p uede sup rim ir.

En ade lan te , el co n te n id o de la com p os ic ión fa rm a cé u tica só lida de esta re a liza c ió n se d esc rib irá m ás e sp e c ífica m e n te con re fe re n c ia a un e je m p lo de un m é to do para p ro d u c ir la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a só lid a de esta re a liza c ió n com o un co m p rim id o , y el a lca n ce de la p re se n te inve n c ió n no e stá lim itad o p o r el m ism o.

(M é to d o g e n e ra l de p ro d u cc ió n )

1. Los c o m p o n e n te s A, B y C d esc rito s a co n tin u a c ió n se m ezc lan . A l p o lvo o b te n id o m e d ia n te el m e zc la do , se puede a ñ a d ir a d e m á s un lub rica n te ta l com o á c ido e ste árico , una sal del á c ido e s te á rico (u n a sal con m eta l ta l com o a lum in io , po tas io , sod io , ca lc io y m a g n e s io ) y la u rilsu lfa to de sod io.

C o m p o n e n te A : un c o m p u e s to re p re se n ta d o p o r la fó rm u la (1 ) o una sal de l m ism o

C o m p o n e n te B: una o d os o m ás c la se s de e xc ip ie n te s ce lu ló s ico s se le cc io n a d o s de l g rup o q ue co n s is te en ce lu lo sa c ris ta lin a , ca rm e lo sa , ca rm e lo sa de ca lc io , ca rm e lo sa de sod io, c ro sca rm e lo sa de sod io, c a rb o x im e tilce lu lo sa de ca lc io e h id ro x ip ro p ilce lu lo s a de ba ja sus titu c ió n

C om p o n e n te C: una o dos o m ás c lases de sus ta n c ia s á c id as se le cc io n a d a s del g rup o que co n s is te en sa les de á c id os in o rg á n ico s de á c id os a m in o ca rb o x ílico s p o liva le n te s ta le s com o c lo rh id ra to de á c ido g lu tám ico , ác id os h id ro x ica rb o x ílico s p o liva le n te s ta le s com o á c id o ta rtá rico , á c ido c ítr ico y á c ido m á lico , á c id os ca rb o x ílico s po liva le n te s sa tu ra d o s ta le s com o ácido a d íp ico y á c id o succ ín ico , á c id os c a rb o x ílico s p o liva le n te s in sa tu ra d o s ta le s com o ácido fum á rico , á c id os a m in o ca rb o x ílico s p o liva le n te s ta le s com o á c id o g lu tá m ico y á c ido a sp ártico , p o lisa cá rid o s ác id os ta le s co m o á c id o a lg ín ico , sa le s de m e ta le s a lca lin o s de á c id o s h id ro x ica rb o x ílico s p o liva le n te s ta le s co m o c itra to de sod io m o n o b á s ico , y á c id os c a rb o x ílico s p o liva le n te s p o lim é rico s ta le s com o co p o lím e ro L de l á c ido m e ta crílico .

2. La g ra n u la c ió n se rea liza , p o r e je m p lo , seg ún un m é to d o de g ra n u la c ió n p o r v ía seca. E sp e c ífica m e n te , la m e zc la re su ltan te se m o lde a p o r co m p re s ió n m e d ia n te un d isp o s itivo de m o lde o p o r co m p re s ió n ta l com o un c o m p a c ta d o r de ro d illo s o una p ren sa de c o m p rim id o s (m á q u in a de d o b le co m p re s ió n ), se tr itu ra y se so m e te a un a ju s te de l ta m a ñ o m e d ia n te un d is p o s itivo de c la s if ica c ió n de ta m a ñ o s de p a rtícu la ta l co m o un g ra n u la d o r de ro d illo s o un ta m iz , para o b te n e r una sus ta n c ia g ran u la d a . A la sus ta n c ia g ran u la d a , se p uede a ñ a d ir ta m b ié n un e xc ip ie n te ce lu lós ico ta l com o ce lu lo sa cris ta lina , ca rm e lo sa , ca rm e lo sa de ca lc io , ca rm e lo sa de sod io, c ro sca rm e lo sa de sod io, c a rb o x im e tilce lu lo sa de ca lc io e h id ro x ip ro p ilce lu lo sa de ba ja sus titu c ión , y se p uede a ñ a d ir ta m b ié n un d e s in te g ra n te ta l com o h id ro x ip ro p ilce lu lo sa de ba ja su s titu c ió n , ce lu lo sa cris ta lin a , h id ro x ip ro p ila lm id ó n , ca rm e lo sa , ca rm e lo sa de ca lc io , ca rm e lo sa de sod io , a lm idó n de patata , a lm idó n de m aíz, h id ro x ip ro p ilce lu lo sa de baja sus titu c ión , c ro sp o v id o n a , c ro sca rm e lo sa de so d io y ca rb o x im e tila lm id ó n de sod io. A la su s ta n c ia g ran u la d a , se p uede a ñ a d ir un lu b rica n te ta l com o á c id o e s te á rico , una sa l del á c id o e s te á rico (una sal con m e ta l ta l com o a lu m in io , ca lc io , sod io , p o tas io y m a g n e s io ) y la u rilsu lfa to de sod io.

3. A p a rtir de la su s ta n c ia g ra n u la d a re su ltan te o una m e zc la de la su s ta n c ia g ra n u la d a y un ad itivo , se o b tien e un c o m p rim id o (co m p rim id o no re ve s tid o ) p re n sa n d o con una p ren sa de co m p rim id o s . D e sp u é s de l p re n sa d o en co m p rim id o s , el co m p rim id o no re ve s tid o re su lta n te se p uede re v e s tir con un a ge n te de re ve s tim ie n to ta l com o h ip ro m e lo sa y K o llico a t IR.

[E je m p lo s ]

En a de lan te , la p rese n te inve nc ión se d e sc rib irá m ás p o rm e n o riza d a m e n te con re fe re n c ia a los E jem p lo s . Los e je m p lo s no e stán d e s tin a d o s a lim ita r el a lca n ce de la p re se n te invenc ión .

En los E jem p lo s s igu ien tes , se d e te rm in ó un e sp e c tro de R M N con el e sp e c tró m e tro de re so n a n c ia m a gn é tica n u c le a r J N M -E X 400 de JE O L u sa n d o te tra m e tils ila n o (T M S ) com o patrón in te rno . S e d e te rm in ó un e sp e c tro de EM con los e sp e c tró m e tro s de m a sa s J M S -T 100 L P y J M S -S X 102 A de JE O L. El a n á lis is e le m e n ta l se llevó a cab o con el a n a liza d o r C H N C O R D E R M T -6 de Y A N A C O .

(E je m p lo de re fe re n c ia 1)

B is (a ce ta to -O )-[6 ,7 -d iflu o ro -1 -(2 -flu o ro e til)-8 -m e to x i-4 -o x o -1,4 -d ih id ro q u in o lin a -3 -c a rb o x ila to -O 3,O 4] de boro

Se a ña d ie ro n 103 g (1,67 m o l) de á c ido bórico (para la fo rm a c ió n de ca ta liz a d o r) a 21,4 L (225 m o l) de a nh íd rid o a cé tico en a tm ó s fe ra de n itróg en o , y la m e zc la se ca le n tó y a g itó de 70 ,0 °C a 76 ,9 °C d u ra n te 30 m in u tos (a una v e lo c id a d de a g ita c ió n de 69 ,5 rpm ). La m e zc la se e n frió a una te m p e ra tu ra in te rio r de 24 ,6 °C, se a ñ a d ie ro n 1,01 kg (16 ,3 m o l) de l p rim e r á c id o b ó rico a d ic io n a l y la m e zc la se a g itó de 24 ,6 a 27 ,4 °C d u ra n te 30 m in u tos . Se a ñ a d ie ro n 1,01 kg (16 ,3 m o l) d e l s e g u n d o á c id o b ó rico a d ic io n a l y la m e zc la se a g itó de 24 ,7 a 27 ,5 °C d u ra n te 30 m in u tos . Se a ñ a d ie ro n 1,01 kg (16 ,3 m o l) del te rc e r á c id o b órico a d ic io n a l y la m e zc la se a g itó de 24 ,7 a 27 ,7 °C d u ra n te 30 m in u tos . S e a ñ a d ie ro n 1,01 kg (16 ,3 m o l) de l cu a rto á c id o b órico a d ic io n a l y la m e zc la se a g itó de 25 ,4 a 29 ,4 °C d u ra n te 30 m inu tos . La m e zc la se a g itó a d ic io n a lm e n te de 50,0 a 56 ,9 °C d u ra n te 30 m in u tos para p re p a ra r un líqu ido de a ju s te de tr ia ce ta to de á c id o bórico . A l líq u id o de a jus te , se a ñ a d ie ro n 5 ,50 kg (16 ,7 m o l) de é s te r e tílico de l á c ido 6 ,7 -d iflu o ro -1 -(2 -flu o ro e til)-8 -m e to x i-4 -o x o -1,4 -d ih id ro q u in o lin a -3 -c a rb o x ílic o y el líqu ido m ix to se ag itó de 54 ,7 a 56 ,9 °C duran te 3 horas. El líqu ido m ixto se enfrió a 30 ,0 °C y se perm itió que reposara a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ran te la noche. El líqu ido m ix to se ca le n tó a 58 ,6 °C para d iso lve r el co m p u e s to d e p o s ita d o y se a ña d ie ro n 16,5 L de ace tona al líqu ido m ix to para o b te n e r un líqu ido de re acc ión (a).

Un líq u id o m ix to de 193 L de a g u a y 33 ,7 L (555 m o l) de a gu a a m o n ia ca l (28 % ) se e n frió a -0 ,6 °C en a tm ó s fe ra de n itró g e n o . A l líq u id o m ixto, se a ñ a d ió el líqu ido de re a cc ió n (a ) y la m e zc la se lavó con 11,0 L de a ce ton a . La m e zc la se e n frió a 15 ,0 °C y se a g itó de 4 ,3 a 15 ,0 °C d u ra n te 1 hora. El c ris ta l d e p o s ita d o se re cog ió m e d ia n te filtra c ió n y el c r is ta l re co g id o se lavó con 55 ,0 L de a gu a p ara o b te n e r 14,1 kg de c ris ta l h ú m e d o b ruto . El c ris ta l h ú m e d o b ru to se secó a p res ión re d u c id a a una te m p e ra tu ra de a ju s te de 65 ,0 °C d u ra n te a p ro x im a d a m e n te 22 horas para o b te n e r 6 ,93 kg de c ris ta l b ru to (re n d im ie n to : 96 ,7 %).

A l c ris ta l b ru to ob ten ido , se a ña d ie ro n 34 ,7 L de a ce to n a en a tm ó s fe ra de n itróg en o y la m e zc la de ca le n tó (a la te m p e ra tu ra de a ju s te de l a gua ca lie n te de 57 ,0 °C) para d is o lve r el c ris ta l bruto . D uran te el ca le n ta m ie n to , se a ñ a d ie ro n g o ta a g o ta 69 ,3 L de é te r d iiso p ro p ílico (ca n tid a d a ñ a d id a : 12 ,0 L) h as ta la c r is ta liza c ió n . D e sp u é s de la c o n firm a c ió n de la c ris ta liza c ió n , la m e zc la se a g itó de 48 ,3 a 51,7 °C d u ra n te 15 m in u tos , se a ñ a d ió gota a g o ta el re s to de é te r d iis o p ro p ílic o y la m e zc la se a g itó de 45 ,8 a 49 ,7 °C d u ra n te 15 m in u tos . La m e zc la se e n frió a 15 °C y se a g itó de 6 ,5 a 15 ,0 °C d u ra n te 30 m in u tos . El c ris ta l d e p o s ita d o se re co g ió m e d ia n te filtra c ió n y e l c ris ta l re co g id o se lavó con 6 ,93 L de a ce ton a y 13,9 L de é te r d iiso p ro p ílico para o b te n e r 7,41 kg de cris ta l húm edo. El c ris ta l húm e do o b te n id o se secó a p res ión re d u c id a a una te m p e ra tu ra de a ju s te de 65 ,0 °C d u ra n te a p ro x im a d a m e n te 20 hora s para o b te n e r 6 ,47 kg de b is (a c e ta to -O H 6 ,7 -d iflu o ro -1 -(2 - flu o ro e til) -8 -m e to x i-4 -o xo -1,4 -d ih id ro q u in o lin a -3 -c a rb o x ila to -O 3,O 4] de boro (re n d im ie n to : 90 ,3 % ). V a lo r del a n á lis is e le m e n ta l (% ): co m o C 17H 15B F3N O 8

C a lcu la do : C, 47 ,58 ; H, 3 ,52; N, 3 ,26.

M ed ido : C, 47 ,41 ; H, 3 ,41; N, 3 ,20.

R M N 1H (CDCla, 400 M H z) 8: 2 ,04 (6H, s), 4,21 (3H , d, J = 2 ,9 Hz), 4 ,88 (2H , dt, J = 47 ,0 , 4 ,4 Hz), 5,21 (2H , dt, J = 24 ,9 , 3 ,9 Hz), 8 ,17 (1H , t, J = 8,8 Hz), 9 ,10 (1H , s).

EM ESI (p o s itivo ) m /z: 430 (M H )+ .

(E je m p lo de re fe re n c ia 2)

P ro du cc ió n de c lo rh id ra to de l á c id o 7 -[(3 S ,4 S )-3 -{(c ic lo p ro p ila m in o )m e til}-4 -flu o ro p iro lid in -1 -il}-6 -fluo ro -1 -(2 -flu o ro e til)-8 -m e to x i-4 -o x o -1,4 -d ih id ro q u in o lin a -3 -c a rb o x ílic o

Un líqu ido m ix to de 3 ,56 kg (15 ,4 m o l) de (3 R ,4 S )-3 -c ic lo p ro p ila m in o m e til-4 -flu o ro p iro lid in a , 11,7 L (84 ,2 m o l) de tr ie tila m in a y 30 ,0 L de d im e tils u lfó x id o se a g itó de 23 ,0 a 26 ,3 °C d u ra n te 15 m in u to s en a tm ó s fe ra de n itróg en o . Se a ñ a d ie ro n 6 ,00 kg (14 ,0 m o l) de b is (a c e ta to -O )-[6 ,7 -d if lu o ro -1 -(2 -flu o ro e til) -8 -m e to x i-4 -o xo -1,4 -d ih id ro q u in o lin a -3 -c a rb o x ila to -O 3,O 4] de boro al líqu ido m ix to de 23 ,7 a 26 ,3 °C para o b te n e r un líqu ido de reacc ión . El líqu ido de re acc ión se ag itó de 23 ,7 a 26.3 °C d u ra n te 2 horas. A l líqu ido de reacc ión , se a ña d ie ro n 120 L de a ce ta to de etilo, se añad ie ron 120 L de agua, se a ñ a d ió una so lu c ió n de 960 g (ca n tid a d co rre sp o n d ie n te a 2 m o l/L ) de h id ró x id o de sod io y 12 ,0 L de a gu a y la m e zc la se a g itó d u ra n te 5 m in u tos . D e sp u é s de eso, se se p a ró una ca p a a cu osa . A la cap a a cu osa , se a ñ a d ie ro n 120 L de a ce ta to de e tilo y la m e zc la se a g itó d u ra n te 5 m in u tos . D e sp u é s de eso, se se p a ró una capa de a ce ta to de e tilo . Las p o rc io n e s de la cap a de a ce ta to de e tilo se co m b in a ro n , se a ñ a d ie ro n 120 L de a gu a y la m e zc la se a g itó d u ra n te 5 m in u tos y se p erm itió que reposara . D espu és de eso, se re tiró una capa acuosa . La capa de a ce ta to de etilo se d es tiló a p res ión re duc ida . El re s idu o re su lta n te se d iso lv ió en 60 ,0 L de 2 -p ro p a n o l y se p erm itió que re p o sa ra a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te la noche . S e a ñ a d ió una so lu c ió n de 5 ,24 L (62 ,9 m o l) de á c id o c lo rh íd r ico y 26 ,2 L (ca n tid a d co rre sp o n d ie n te a 2 m o l/L ) de agua a la so lu c ió n y la m e zc la se a g itó de 28 ,2 a 30 ,0 °C d u ra n te 30 m in u tos . La m e zc la se ca le n tó a una te m p e ra tu ra e x te rio r de 55 ,0 °C. D espu és de la d iso luc ión , (la d iso lu c ió n se co n firm ó a 47,1 °C), la m e zc la se enfrió , lo que d io com o re su lta d o la c ris ta liza c ió n . La m e zc la se a g itó de 39 ,9 a 41.0 °C d u ra n te 30 m inu tos , se e n frió (guía : a 20 ,0 °C a una te m p e ra tu ra de a ju s te de 7 ,0 °C, y a 20 ,0 °C o in fe rio r a -10.0 °C) y se a g itó de 2 ,2 a 10 ,0 °C d u ra n te 1 hora . El c ris ta l d e p o s ita d o se re co g ió m e d ia n te f iltra c ió n y se lavó con 60 L de 2 -p ro p a n o l para o b te n e r 9 ,57 kg de c ris ta l h úm e do bruto de c lo rh id ra to del á c ido 7 -{(3 S ,4 S )-3 -[(c ic lo p ro p ila m in o )m e til]-4 - flu o ro p iro lid in -1 -il}-6 - flu o ro -1 -(2 -flu o ro e til)-8 -m e to x i-4 -o x o -1,4 -d ih id ro q u in o lin a -3 -ca rbo xílico .

(E je m p lo de re fe re n c ia 3)

M é to do para p ro d u c ir c lo rh id ra to del á c ido 7 -[(3 S ,4 S )-3 -{(c ic lo p ro p ila m in o )m e til}-4 - flu o ro p iro lid in -1 -il} -6 -flu o ro -1 -(2 -flu o ro e til)-8 -m e to x i-4 -o x o -1,4 -d ih id ro q u in o lin a -3 -c a rb o x ílic o (c ris ta l de tip o A , C o m p u e s to 1).

Se a ñ a d ie ro n 9 ,57 kg de c ris ta l h úm e do b ru to de c lo rh id ra to de l á c ido 7 -{(3 S ,4 S )-3 -[(c ic lo p ro p ila m in o )m e til]-4 -flu o ro p iro lid in -1 -il} -6 -flu o ro -1 -(2 - flu o ro e til)-8 -m e to x i-4 -o x o -1,4 -d ih id ro q u in o lin a -3 -ca rb o x ílico a un líqu ido m ix to de 60 L de e ta n o l y 10,8 L de a gu a p u rif ica d a y se d iso lv ie ro n m e d ia n te c a le n ta m ie n to . E s ta so lu c ió n se pasó a tra v é s de un filtro y se lavó con un líqu ido m ix to de 24 ,0 L de e ta no l y 1,20 L de a gu a p urificad a . C u a n d o se co n firm ó la d iso luc ión , se a ñ a d ie ro n 96 ,0 L de e ta no l ca le n ta d o (99 ,5 ) de 71,2 a 72 ,6 °C. La so lu c ió n se e n frió (te m p e ra tu ra de a ju s te del a gu a ca lie n te : 60 ,0 °C). D e sp u é s de c o n firm a r la c ris ta liza c ió n (te m p e ra tu ra de c ris ta liza c ió n : 61,5 °C), la so lu c ió n se a g itó de 59,4 a 61,5 °C d u ra n te 30 m inu tos . La so lu c ió n se e n frió g ra d u a lm e n te (a 50 ,0 °C a una te m p e ra tu ra de a jus te de l a gua ca lie n te de 40 ,0 °C, a 40 ,0 °C a una te m p e ra tu ra de a ju s te del a gua ca lie n te de 30 ,0 °C, a 30 ,0 °C a una te m p e ra tu ra de a jus te de l a gua ca lie n te de 20 ,0 °C, a 20 ,0 °C a una te m p e ra tu ra de a ju s te del a gua ca lie n te de 7 ,0 °C y a 15,0 °C a una te m p e ra tu ra de a ju s te de -10 ,0 °C y a co n tin u a c ió n se d e jó que re p o sa ra ) y se ag itó de 4 ,8 a 10,0 °C d u ra n te 1 hora. El c ris ta l d e p o s ita d o se recog ió m e d ia n te filtrac ió n y se lavó con 30 ,0 L de e ta no l para o b te n e r 5 ,25 kg de c ris ta l h úm e do de c lo rh id ra to de l á c ido 7 -{(3 S ,4 S )-3 -[(c ic lo p ro p ila m in o )m e til]-4 -flu o ro p iro lid in -1 -il} -6 -flu o ro -1 -(2 -flu o ro e til)-8 -m e to x i-4 -o x o -1,4 -d ih id ro q u in o lin a -3 -c a rb o x ílic o . El c r is ta l h ú m e d o o b te n id o se secó a p res ió n re d u c id a a una te m p e ra tu ra de 50 ,0 °C d u ra n te a p ro x im a d a m e n te 13 h o ra s para o b te n e r 4 ,83 kg de C o m p u e s to 1 (re n d im ie n to : 72 ,6 %).

La FIG. 1 p rese n ta un re su lta d o de la d ifra cc ió n de po lvo de rayos X del C o m p u e s to 1 b asad a en el d o cu m e n to W O 2013 /069297. C om o se e n tie n d e a p a rtir de la FIG. 1, se e n cu e n tra n p ico s a 4,9°, 10,8°, 12,9°, 18,2°, 21,7°, 24,7° y 26,4°, y se co n firm a n p icos ca ra c te rís tico s a 10,8°, 12,9° y 24,7°. V a lo r de l a n á lis is e le m e n ta l (% ): com o C21H24FaNaO4HCl

C a lcu la do : C, 53 ,00 ; H, 5 ,30; N, 8 ,83.

M ed ido : C, 53 ,04 ; H, 5 ,18; N, 8 ,83.

R M N 1H (D M S O -da, 400 M H z) 8 (p p m ) : 0 ,77-0 ,81 (2H , m), 0 ,95 -1,06 (2H , m), 2 ,80 -2 ,90 (2H , m), 3 ,21 -3 ,24 (1H , m), 3 ,35 -3 ,39 (1H , m), 3 ,57 (3H , s), 3 ,65 -3 ,78 (3H , m), 4 ,13 (1H , dd, J = 41,8, 13,1 Hz), 4 ,64 -4 ,97 (3H , m), 5 ,14 (1H , dd, J = 32 ,7 , 15,6 Hz), 5 ,50 (1H , d, J = 53 ,7 Hz), 7 ,80 (1H , d, J = 13,7 Hz), 8,86 (1H , s), 9 ,44 (2H , brs), 15,11 (1H , brs). EM ESI (p o s itivo ) m /z: 440 (M H )+ .

(E je m p lo de re fe re n c ia 4)

C lo rh id ra to h id ra tad o del á c id o 7 -[(3 S ,4 S )-3 - {(c ic lo p ro p ila m in o )m e til}-4 - flu o ro p iro lid in -1 -il} -6 -flu o ro -1 -(2 -flu o ro e til) -8 -m e to x i-4 -o xo -1,4 -d ih id ro q u in o lin a -3 -c a rb o x ílic o (c ris ta l de tip o B, C o m p u e s to 2).

Se a ñ a d ie ro n 30 ,0 g (63 ,0 m o l) d e l c lo rh id ra to de l á c id o 7 -{(3 S ,4 S )-3 -[(c ic lo p ro p ila m in o )m e til]-4 - flu o ro p iro lid in -1 -il} -6 -flu o ro -1 -(2 -flu o ro e til) -8 -m e to x i-4 -o xo -1,4 -d ih id ro q u in o lin a -3 -c a rb o x ílic o o b te n id o en el E jem p lo de re fe re n c ia 2 a un d iso lve n te m ix to de 600 m L de 2 -p ro p a n o l y 90 ,0 m L de agua y se d iso lv ie ro n m e d ia n te ca le n ta m ie n to (te m p e ra tu ra in te rio r: 72 °C). La so lu c ió n se enfrió , la c r is ta liza c ió n se co n firm ó (te m p e ra tu ra in te rio r: 49 °C) y a co n tin u a c ió n la so luc ión se ag itó a una te m p e ra tu ra p róx im a a la te m p e ra tu ra de c ris ta lizac ió n d u ra n te 5 m in u to s (te m p e ra tu ra in te rio r: 48 a 49 °C). La so luc ión se ca le n tó hasta q ue la te m p e ra tu ra in te rio r a u m e n tó a p a rtir de la te m p e ra tu ra de c ris ta lizac ión en a p ro x im a d a m e n te 10 °C y a co n tin u a c ió n se a g itó a la te m p e ra tu ra d u ra n te 30 m in u to s (te m p e ra tu ra in te rio r: 48 a 60 °C). La so lu c ió n se e n frió g ra d u a lm e n te (a a p ro x im a d a m e n te 1 °C /m in ) y se a g itó a 10 °C o m e no s d u ra n te 1 hora (te m p e ra tu ra in te rio r: 2 a 10 °C). El c ris ta l d e p o s ita d o se re co g ió m e d ia n te filtra c ió n y se lavó con un d iso lve n te m ix to de 143 m L de 2 -p ro p a n o l y 7 ,5 m L de a gua para o b te n e r 34 ,5 g de c lo rh id ra to h id ra ta d o de l á c ido 7 -{(3 S ,4 S )-3 -[(c ic lo p ro p ila m in o )m e til]-4 - flu o ro p iro lid in -1 -il}-6 - flu o ro -1 -(2 -flu o ro e til)-8 -m e to x i-4 -o x o -1,4 -d ih id ro q u in o lin a -3 -c a rb o x ílico (c ris ta l de tip o B) co m o un p o lvo b lanco .

La FIG. 2 p rese n ta un re su lta d o de la d ifra cc ió n de po lvo de rayos X del C o m p u e s to 2 b asad a en el d o cu m e n to W O 2013 /069297. C om o se e n tie n d e a p a rtir de la FIG . 2, se e n cu e n tra n p icos a 4,8°, 9,4°, 17,7°, 22,8°, 25,8° y 27,0°, y se co n firm a n p ico s c a ra c te rís tico s a 9,4° y 17,7°.

R M N 1H (D M SO -d6, 400 M H z) 8 (p pm ) : 0 ,77-0,81 (2H , m), 0 ,98 -1,00 (2H , m), 2 ,79 -2 ,93 (2H , m), 3 ,22 (1H , dd, J = 8,4, 12 ,2 Hz), 3 ,58 (3H , s), 3 ,65 -3 ,81 (3H , m), 4 ,13 (1H , dd, J = 13,2, 42,1 Hz), 4 ,81 -4 ,97 (2H , m), 5 ,15 (1H , dd, J = 15,7, 32 ,8 Hz), 5 ,55 (1H , d, J = 53 ,8 Hz), 7 ,79 (1H , dd, J = 2,4, 13,2 Hz), 8 ,85 (s, 1H), 9 ,56 (2H , brs), 15 ,07 (1H , brs).

(E je m p lo 1)

S eg ú n la fo rm u la c ió n en la T a b la 1, el C o m p u e s to 1, el c lo rh id ra to de l á c id o L -g lu tám ico , q ue se tr itu ró usa nd o una m a no de m o rte ro y un m o rte ro y se pasó a tra vé s de un ta m iz con una a b e rtu ra de 212 pm , y la ce lu lo sa c ris ta lin a se m e zc la ro n en una b o lsa de p o lie tile n o d u ra n te 3 m in u tos . A la m e zc la , se a ñ a d ió e s te a ra to de m a g n e s io y la m e zc la se m e zc ló en la bo lsa de p o lie tile n o d u ra n te 1 m inuto . La m e zc la se m o lde ó p or co m p re s ió n con un C O M P A C T A D O R DE R O D IL L O S (T F -M IN I, fa b rica d o p o r F R E U N D C O R P O R A T IO N , p res ión de los rod illos : 686 ,5 N (70 kgf), ve lo c id a d de ro tac ión de los rod illos : 3 m in '1) y se som e tió al a jus te del ta m a ñ o u sando un G R A N U L A D O R DE R O D IL L O S (G R N -T -54 -S , fa b rica d o p o r N IP P O N G R A N U L A T O R C O ., L T D .) para o b te n e r una su s ta n c ia g ra n u la d a (u sa n d o ro d illo s con cu a tro a n ch o s de paso de 6 m m , 2 m m , 1,2 m m y 0 ,6 m m ). La su s ta n c ia g ra n u la d a re su lta n te se pasó a tra vé s de un ta m iz con una a b e rtu ra de 850 pm para o b te n e r un p rod u cto ta m iza d o com o g rá n u lo s del fá rm a co p rinc ipa l. Los g rá n u lo s del fá rm a co p rinc ipa l, la ce lu lo sa c ris ta lin a y la h id ro x ip ro p ilce lu lo sa de baja sus titu c ión se m e zc la ro n a co n tin u a c ió n d u ra n te 3 m in u tos en una bo lsa de po lie tileno . A la m ezcla , se a ña d ió e s te a ra to de m a g n e s io y la m ezc la se m e zc ló en la b o lsa de p o lie tile n o d u ra n te 1 m inu to . La m e zc la se p ren só en un c o m p rim id o u sa nd o una p ren sa de c o m p rim id o s (H T -A P -18 S S -II, fa b rica d a p o r H A T A T E K K O S H O C O ., LTD ., d iá m e tro del m ortero : 8 ,5 m m , pun zó n con un p lano R que tie n e un rad io de cu rva tu ra de 10 m m ) para q ue la m asa fu e ra 250 mg y el e sp e so r fue ra 4 ,2 m m para o b te n e r un co m p rim id o no revestido . El co m p rim id o no re ve s tid o se re v is tió con una m e zc la de h ip ro m e losa , ó x ido de tita n io y p o lie tile n g lico l 400 u sa nd o un H i-co a te r (H C T -M IN I fa b rica d o p o r F R E U N D C O R P O R A T IO N ), lo q ue fo rm ó un re ve s tim ie n to acuoso .

(Ejemplo 2)

Se re a lizó la m ism a o pe ra c ió n que en el E jem p lo 1, a e xce p c ió n de que se usó á c ido L -(+ )- ta rtá rico en lu g a r de c lo rh id ra to de á c id o L -g lu tám ico .

(E je m p lo 3)

Se re a lizó la m ism a o p e ra c ió n q ue en el E je m p lo 1, a e xce p c ió n de q ue se usó a n h íd rid o de á c id o c ítr ico en lu g a r de c lo rh id ra to de á c id o L -g lu tám ico .

(E je m p lo 4)

Se rea lizó la m ism a o pe ra c ió n que en el E jem p lo 1, a e xce pc ión de que se usó ácido D L-m á lico en lu g a r de c lo rh id ra to de á c id o L -g lu tám ico .

(E je m p lo 5)

Se re a lizó la m ism a o p e ra c ió n q ue en el E je m p lo 1, a e xce p c ió n de q ue se usó á c id o fu m á rico en lu g a r de c lo rh id ra to de á c id o L -g lu tám ico .

(E je m p lo 6)

Se re a lizó la m ism a o p e ra c ió n q ue en el E je m p lo 1, a e xce p c ió n de q ue se usó c itra to de sod io m o n o b á s ico en lu g a r de c lo rh id ra to de á c id o L -g lu tám ico .

(E je m p lo co m p a ra tivo 1)

Se re a lizó la m ism a o p e ra c ió n q ue en el E je m p lo 1, a e xce p c ió n de q ue se usó c itra to de sod io d ib á s ico en lu g a r de c lo rh id ra to de á c id o L -g lu tám ico .

(E je m p lo co m p a ra tivo 2)

Se re a lizó la m ism a o pe ra c ió n q ue en el E jem p lo 1, a e xce pc ión de q ue se usó c itra to de sod io en lu g a r de c lo rh id ra to de á c id o L -g lu tám ico .

(E je m p lo co m p a ra tivo 3)

S egún la fo rm u la c ió n en la T a b la 1, el C o m p u e s to 1 y la ce lu losa cris ta lina , que se tr itu ró u sa nd o una m a no de m o rte ro y un m o rte ro y se pasó a tra vé s de un ta m iz con una a b e rtu ra de 212 pm, se m e zc la ro n en una bo lsa de p o lie tile no d u ra n te 3 m in u tos . A la m e zc la , se a ña d ió e s te a ra to de m a g n e s io y la m e zc la se m e zc ló en la bo lsa de p o lie tile n o d u ra n te 1 m inuto . La m e zc la se m o lde ó p o r co m p re s ió n con un C O M P A C T A D O R DE R O D IL L O S (T F -M IN I, fa b rica d o p o r F R E U N D C O R P O R A T IO N , p res ión de los rod illos : 686 ,5 N (70 kgf), v e lo c id a d de ro tac ión de los rod illos : 3 m in '1) y se so m e tió al a ju s te del ta m a ñ o u sa nd o un G R A N U L A D O R D e R O D IL L O S (G R N -T -54 -S , fa b rica d o p o r N IP P O N G R A N U L A T O R C o ., L T D .) para o b te n e r una su s ta n c ia g ra n u la d a (u sa n d o ro d illo s con cu a tro a n ch o s de paso de 6 m m , 2 m m , 1,2 m m y 0 ,6 m m ). La s u s ta n c ia g ra n u la d a re su lta n te se pasó a tra vé s de un ta m iz con una a b e rtu ra de 850 pm p ara o b te n e r un p ro d u c to ta m iz a d o com o g rá n u lo s de l fá rm a c o p rinc ip a l. Los g rá n u lo s de l fá rm a co p rinc ip a l, la ce lu lo sa c ris ta lin a y la h id ro x ip ro p ilce lu lo sa de baja su s titu c ió n se m e zc la ro n a co n tin u a c ió n d u ra n te 3 m in u tos en una bo lsa de po lie tileno . A la m e zc la , se a ña d ió e s te a ra to de m a gn es io y la m e zc la se m ezc ló en la bo lsa de p o lie tile no d u ra n te 1 m in u to . La m e zc la se p rensó en un co m p rim id o u sa nd o una p rensa de co m p rim id o s (H T -A P -18 S S -II, fa b rica d a p o r H A T A T E K K O S H O C o ., LTD ., d iá m e tro del m ortero : 8 ,5 m m , pun zó n con un p lano R que tie n e un rad io de cu rva tu ra de 10 m m ) p ara q ue la m a sa fu e ra 250 m g y el e s p e s o r fu e ra 4 ,2 m m para o b te n e r un co m p rim id o no revestido . El co m p rim id o no re ves tido se re v is tió con una m e zc la de h ip ro m e losa , ó x ido de tita n io y p o lie tile n g lico l 400 u sa n d o un H i-co a te r (H C T -M IN I fa b rica d o p o r F R E U N D C O R P O R A T IO N ), lo q ue fo rm ó un re ve s tim ie n to acuoso .

[T a b la 1]

*A ñ a d id o d e sp u é s de la g ra n u la c ió n

(E je m p lo 7)

S e g ú n la fo rm u la c ió n en la T a b la 2, el C o m p u e s to 1, el á c id o a lg ín ico , q ue se tr itu ró u sa n d o u na m a no de m o rte ro y un m o rte ro y se pasó a tra vé s de un tam iz con una a be rtu ra de 212 |jm , el c itra to de sod io m o n o b á s ico pasad o a tra vé s de un ta m iz con una a b e rtu ra de 212 jm y la ce lu lo sa c ris ta lin a se m e zc la ro n en una bo lsa de p o lie tile no d u ra n te 3 m inu tos . A la m ezc la , se a ña d ió e s te a ra to de m a g n e s io y la m e zc la se m e zc ló en la bo lsa de p o lie tile n o dura n te 1 m inu to . La m e zc la se m o lde ó p o r co m p re s ió n con un C O M P A C T A D O R DE R O D IL L O S (T F -M IN I, fa b ric a d o p o r F R E U N D C O R P O R A T IO N , p res ión de los rod illos : 686 ,5 N (70 kgf), ve lo c id a d de ro tac ión de los rod illos : 3 m in -1) y se so m e tió al a ju s te del ta m a ñ o u sa nd o un G R A N U L A D o R DE R O D IL L O S (G R N -T -54 -S , fa b rica d o p o r N IP P O N G R A N U L A T O r C O ., L T D .) para o b te n e r una su s ta n c ia g ra n u la d a (u sa n d o ro d illo s con cu a tro a n ch o s de paso de 6 m m , 2 mm , 1,2 m m y 0 ,6 m m ). La su s ta n c ia g ra n u la d a re su ltan te se p asó a tra vé s de un ta m iz con una a b e rtu ra de 850 jm p ara o b te n e r un p ro d u c to ta m iz a d o co m o g rá n u lo s de l fá rm a c o p rinc ip a l. Los g rá n u lo s de l fá rm a c o p rinc ip a l, la ce lu lo sa c ris ta lin a y la h id ro x ip ro p ilce lu lo sa de baja su s titu c ió n se m e zc la ro n a co n tin u a c ió n d u ra n te 3 m in u tos en una bo lsa de po lie tileno . A la m e zc la , se a ña d ió e s te a ra to de m a gn es io y la m e zc la se m ezc ló en la bo lsa de p o lie tile no d u ra n te 1 m in u to . La m e zc la se p rensó en un co m p rim id o u sa nd o una p rensa de co m p rim id o s (H T -A P -18 S S -II, fa b rica d a p o r H A T A T E K K O S H O C o ., LTD ., d iá m e tro de l m orte ro : 8 ,5 m m , pun zó n con un p lano R que tie n e un rad io de cu rva tu ra de 10 m m ) p ara q ue la m a sa fu e ra 250 m g y el e s p e s o r fu e ra 4 ,2 m m para o b te n e r un co m p rim id o no revestido . El co m p rim id o no re ves tido se re v is tió con una m e zc la de h ip ro m e losa , ó x ido de tita n io y p o lie tile n g lico l 400 u sa n d o un H i-co a te r (H C T -M IN I fa b rica d o p o r F R E U N D C O R P O R A T IO N ), lo q ue fo rm ó un re ve s tim ie n to acuoso .

(Ejemplo 8)

Se rea lizó la m ism a o pe ra c ió n que en el E jem p lo 7, a excepc ión de que se usó ácido L -asp á rtico en lu g a r de c lo rh id ra to de á c id o a lg ín ico .

(E je m p lo 9)

Se rea lizó la m ism a ope rac ión que en el E jem p lo 7, a excepc ión de que se usó ácido L -g lu tám ico en lug a r de c lo rh id ra to de á c id o a lg ín ico .

[T a b la 2]

* A ñ a d id o d e sp u é s de la g ra n u la c ió n

(E je m p lo 10)

S egún la fo rm u la c ió n en la T a b la 3, el C o m p u e s to 1, el á c ido a lg ín ico y el c itra to de sod io m ono bá s ico , que se pasaron a tra vé s de un ta m iz con una a b e rtu ra de 212 pm, y la ce lu lo sa c ris ta lin a se m e zc la ro n en una bolsa de p o lie tile n o d u ra n te 3 m in u tos . A la m e zc la , se a ña d ió e s te a ra to de m a g n e s io y la m e zc la se m e zc ló en la bo lsa de p o lie tile n o d u ra n te 1 m inuto . La m e zc la se m o lde ó p o r co m p re s ió n con un C O M P A C T A D O R DE R O D IL L O S (T F -M IN I, fa b rica d o p o r F R E U N D C O R P O R A T IO N , p res ió n de los rod illos : 686 ,5 N (70 kgf), v e lo c id a d de ro tac ión de los rod illos : 3 m in '1) y se so m e tió al a ju s te del ta m a ñ o u sa nd o un G R A N U L A D O R D e R O D IL L O S (G R N -T -54 -S , fa b rica d o p o r N IP P O N G R A N U L A T O R C o ., L T D .) para o b te n e r una su s ta n c ia g ra n u la d a (u sa n d o ro d illo s con cu a tro a n ch o s de paso de 6 m m , 2 mm , 1,2 m m y 0 ,6 m m ). La su s ta n c ia g ra n u la d a re su ltan te se p asó a tra vé s de un ta m iz con una a b e rtu ra de 850 pm p ara o b te n e r un p ro d u c to ta m iz a d o co m o g rá n u lo s de l fá rm a c o p rinc ip a l. Los g rá n u lo s de l fá rm a c o p rinc ip a l, la ce lu lo sa c ris ta lin a y la h id ro x ip ro p ilce lu lo sa de baja su s titu c ió n se m e zc la ro n a co n tin u a c ió n d u ra n te 3 m in u tos en una bo lsa de po lie tileno . A la m e zc la , se a ña d ió e s te a ra to de m a gn es io y la m e zc la se m ezc ló en la bo lsa de p o lie tile no d u ra n te 1 m in u to . La m e zc la se p rensó en un co m p rim id o u sa nd o una p rensa de co m p rim id o s (H T -A P -18 S S -II, fa b rica d a p or H A T A T E K K O S H O C o ., LTD ., d iá m e tro del m ortero : 7 ,5 m m , pun zó n con un p lano R que tie n e un rad io de cu rva tu ra de 9 m m ) para q ue la m a sa fue ra 190 mg y el e sp e s o r fu e ra 3,9 m m para o b te n e r un co m p rim id o no re ves tido . El co m p rim id o no re ve s tid o se re v is tió con una m e zc la de h ip ro m e lo sa , ó x id o de tita n io , p o lie tile n g lico l 400 y ó x id o fé rrico a m a rillo u sa nd o un H ico a te r (H C T -M IN I fa b rica d o p o r F R E U N D C O R P O R A T IO N ), lo q ue fo rm ó un re ve s tim ie n to acuoso .

(E je m p lo 11)

S e g ú n la fo rm u la c ió n en la T a b la 3, el C o m p u e s to 2, el á c id o a lg ín ico p a sa d o a tra vé s de un ta m iz con una a b e rtu ra de 212 pm , el c itra to de so d io m o n o b á s ico y la c e lu lo sa c ris ta lin a se m e zc la ro n u n ifo rm e m e n te u sa n d o una m a no de m o rte ro y un m o rte ro . A la m e zc la , se a ña d ió e s te a ra to de m a g n e s io y la m e zc la se m e zc ló u sa nd o una m a no de m o rte ro y un m o rte ro . La m e zc la de p rensó en un co m p rim id o usa nd o una p rensa de c o m p rim id o s (H T -A P -18 S S -II, fa b rica d a p or H A T A T E K K O S H O C O ., LTD .), un m o rte ro con un d iá m e tro de 7 ,5 m m y un p unzón con un p lano R que te n ía un rad io de cu rva tu ra de 9 m m para que la m asa fue ra 190 m g. El co m p rim id o se tr itu ró u sando una m a no de m o rte ro y un m o rte ro para o b te n e r una su s ta n c ia g ra n u la d a com o g rá n u lo s del fá rm a co p rinc ipa l. Los g rá n u lo s del fá rm a co p rinc ipa l, la ce lu lo sa c ris ta lin a y la h id ro x ip ro p ilce lu lo sa de baja sus titu c ión se m e zc la ro n a co n tin u a c ió n d u ra n te 3 m in u to s en u na b o lsa de p o lie tile n o . A la m e zc la , se a ñ a d ió e s te a ra to de m a g n e s io y la m e zc la se m e zc ló en la bo lsa de p o lie tile no d u ran te 1 m inuto. La m ezc la se p rensó en un com p rim id o u sando una p rensa de com p rim id os (H T -A P -18 S S -II, fa b ric a d a p o r H A T A T E K K O S H O C O ., LTD ., d iá m e tro de l m o rte ro : 7 ,5 m m , p un zó n con un p la n o R q ue tie n e un ra d io de cu rva tu ra de 9 m m ) p ara q ue la m a sa fu e ra 190 mg y el e s p e s o r fu e ra 3 ,9 m m para o b te n e r un c o m p rim id o no re ves tido . El co m p rim id o no re ve s tid o se re v is tió con una m e zc la de h ip ro m e losa , ó x ido de tita n io , p o lie tile n g lico l 400 y ó x id o fé rr ico a m arillo u sando un H ico a te r (H C T -M IN I fa b ric a d o p or F R E U N D C O R P O R A T IO N ), lo q ue fo rm ó un re ve s tim ie n to acuoso .

[T a b la 3]

* A ñ a d id o d e sp u é s de la g ra n u la c ió n

(E je m p lo de e n sa yo 1)

50 m g de cad a una de las su s ta n c ia s á c id a s u sa d a s en los E je m p lo s 1 a 11, el c itra to de so d io d ib á s ico u sa do en el E je m p lo co m p a ra tivo 1 y el c itra to de sod io usa do en el E je m p lo co m p a ra tivo 2 se p esa ron y se d iso lv ie ro n o s u sp e n d ie ro n en 1950 pL de a gu a y se m id ió el pH de cad a líqu ido o b te n id o (co n ce n tra c ió n : 2 ,5 % ) con un p H m e tro . Los re su lta d o s de las m e d ic io n e s se p rese n ta n en la T a b la 4.

[T a b la 4]

(Ejemplo de ensayo 2)

C ada una de las co m p o s ic io n e s (co m p rim id o s ) en los E jem p lo s 2 a 6 y 11, y los E jem p lo s com p a ra tivo s 1 a 3 se co locó en un fra sco de v id rio y se a lm acen ó en e s tado a b ie rto o e s tado se llado en co n d ic io n e s de 60 °C y 90 % de HR d u ra n te 2 sem a n a s . D e spu és de l a lm a ce n a m ie n to , el co n te n id o de á c id o 7 -{(3 S ,4 S )-3 -a m in o m e til-4 -flu o ro p iro lid in -1 -il} -6 -flu o ro -1 -(2 -flu o ro e til) -8 -m e to x i-4 -o xo -1,4 -d ih id ro q u in o lin a -3 -c a rb o x ílic o (C o m p u e s to 3) y el co n te n id o de C o m p u e s to 1 se m id ie ron m e d ia n te c ro m a to g ra fía líqu ida y el co n te n id o de C o m p u e s to 3 se re p re se n tó com o p orce n ta je b a sad o en el co n te n id o de C o m p u e s to 1.

C o n d ic io n e s de e n sa yo de la c ro m a to g ra fía líqu ida

C o lu m n a : una c o lu m n a de se p a ra c ió n en la q ue ca d a tu b o de a ce ro in o x id a b le con un d iá m e tro in te rio r de 4 ,6 m m y una long itud de 150 m m se ca rgó con gel de s ílice s ililad a con o c ta d e c ilo de 3 pm para c ro m a to g ra fía líqu ida (G L S c ie n ce s Inc., Ine rts il O D S -3 ).

L íq u id o A: un líqu ido en el que se d iso lv ie ro n 2 ,16 g de 1 -oc ta n o su lfo n a to de sod io en á c ido fo s fó rico d ilu ido (1 —^1000) en un v o lu m e n de 1000 mL.

L íq u id o B: m e ta n o l para c ro m a to g ra fía líqu ida

E nv ío de líqu ido : la p ro p o rc ió n m ix ta de líqu ido A y líqu ido B se ca m b ió para c o n tro la r el g ra d ie n te de con ce n tra c ió n . D e tec to r: e sp e c tro fo tó m e tro de a b so rc ió n U V (lo n g itu d de o nd a de m e d ic ión : 294 nm).

T ie m p o de re ten c ió n del C o m p u e s to 3 con re sp e c to al C o m p u e s to 1: 0 ,69

Los re su lta d o s de l e n sa yo de e s ta b ilid a d de los E je m p lo s 2 a 6 y 11, y los E je m p lo s c o m p a ra tivo s 1 a 3 se p rese n ta n en la T a b la 5. En los c o m p rim id o s que con tie n e n una s u s ta n c ia á c id a de pH 4 ,0 o in fe rio r (E je m p lo s 2 a 6 y 11), la p ro d u cc ió n de su s ta n c ia d e s co m p u e s ta t ie n d e a su p rim irse en co m p a ra c ió n con el co m p rim id o q ue co n tie n e una su s ta n c ia á c ida de pH s u p e r io r a 4 ,0 (E je m p lo co m p a ra tivo 1), el co m p rim id o que no co n tie n e una su s ta n c ia á c ida (E je m p lo co m p a ra tivo 3) y el co m p rim id o q ue co n tie n e una su s ta n c ia b ás ica (E je m p lo co m p a ra tivo 2). El e fe c to de e s ta b iliza c ió n es p a rticu la rm e n te m a rcad o en un com p rim id o d e sp u é s del a lm a ce n a m ie n to en e s tado se llado . El e fec to de e s ta b iliza c ió n de l co m p rim id o q ue co n tie n e una su s ta n c ia á c ida que tie n e pH in fe rio r es sup erio r.

[T a b la 5]

* En el E je m p lo 11, se usó el C o m p u e s to 2 (c ris ta l de tip o B).

(E je m p lo de e n sa yo 3) O b se rva c ió n de l a sp e c to (in m e d ia ta m e n te d e sp u é s de la p ro d u cc ió n )

Los re su ltad o s de la o b se rva c ió n de l a sp e c to de los c o m p rim id o s de re ve s tim ie n to o b te n id o s en los E je m p lo s 1 a 9 se p rese n ta n en la T a b la 6.

[T a b la 6 ]

* En los E je m p lo s 7 a 9, ta m b ié n se usó d ih id ro g e n o c itra to de sod io a d e m á s de las su s ta n c ia s á c id a s d e sc rita s en la T a b la 5.

** El á c id o a lg ín ico a p e n a s se d isu e lve en a gua (D ire c to rio de E xc ip ie n te s F a rm a cé u tico s 2007).

C om o se o b se rva a p a rtir de la T a b la 6 , cu a n d o se usó una sus ta n c ia á c id a que te n ía una so lu b ilid ad en a gua a 20 °C de m ás de 30 %, se g e n e ra ro n los m o te a d o s co n ve xo s co n firm a d o s en los E je m p lo s 2 a 4 sob re la su p e rfic ie del c o m p rim id o . P o r el co n tra rio , cu a n d o se usó una s u s ta n c ia á c id a q ue te n ía una so lu b ilid a d en a g u a a 20 °C de 30 % o m enos, ta l com o c lo rh id ra to de á c ido L -g lu tám ico , á c ido fum á rico , c itra to de sod io m o no bá s ico , á c ido a lg ín ico , ácido L -asp á rtico y á c ido L -g lu tám ico , no se co n firm ó m o te ad o sob re la sup e rfic ie del com p rim id o . Las FIG. 3 a 11 p resentan fo to g ra fía s de los c o m p rim id o s de los E je m p lo s 1 a 9 in m e d ia ta m e n te d e sp u é s de la p ro d u cc ió n . (E je m p lo 1: F IG . 3, E je m p lo 2: FIG. 4, E jem p lo 3: FIG. 5, E jem p lo 4: FIG. 6 , E jem p lo 5: FIG. 7, E jem p lo 6 : F IG . 8 , E jem p lo 7: FIG. 9, E je m p lo 8 : F IG . 10 y E jem p lo 9: F IG . 11).

(E je m p lo de e n sa yo 4 ) O b se rva c ió n de l a sp e c to (d e sp u é s de l a lm a ce n a m ie n to d u ra n te 2 se m a n a s )

C ada una de las co m p o s ic io n e s en los E jem p lo s 1 a 7, 9 y 11 se co lo có en un fra sco de v id rio y se a lm acen ó en estado a b ie rto en co n d ic io n e s de 60 °C y 90 % de HR d u ra n te 2 sem a n a s . Los re su lta d o s de la o b se rva c ió n del a sp ec to d e sp u é s de l a lm a ce n a m ie n to d u ra n te 2 se m a n a s se p rese n ta n en la T a b la 7.

[T a b la 7]

* En los E je m p lo s 7, 9 y 11, ta m b ié n se usó d ih id ro g e n o c itra to de sod io a d e m á s de las s u s ta n c ia s á c id a s en la T a b la 7.

C om o se o b se rva a p a rtir de la T a b la 7, cua nd o se usó una s u s ta n c ia á c id a de pH in fe rio r a 2 ,2, el a sp e c to cam b ió d e sp u é s de l a lm a ce n a m ie n to en las co n d ic io n e s a n tes d escritas . P o r el con tra rio , cu a n d o se usó una su s ta n c ia á c ida de pH 2 ,2 o sup erio r, el a sp ec to no cam b ió . P o r lo tan to , se p uede e n te n d e r q ue se use p re fe rib le m e n te una su s tan c ia á c id a de pH 2 ,2 o superio r.

Las FIG. 12 a 20 son fo to g ra fía s de los c o m p rim id o s o b ten ido s en los E je m p lo s 1 a 7, 9 y 11 d e sp u é s del a lm a ce n a m ie n to en co n d ic io n e s de 60 °C y 90 % de HR d u ra n te 2 sem a na s . (E je m p lo 1: FIG. 12, E je m p lo 2: F IG . 13, E je m p lo 3: F IG . 14, E je m p lo 4: F IG . 15, E je m p lo 5: F IG . 16, E je m p lo 6 : F IG . 17, E je m p lo 7: F IG . 18, E je m p lo 9: FIG.

19 y Ejemplo 11: FIG. 20).

A p lic a b ilid a d in d u s tria l

C u a n d o una co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica só lid a q ue con tie n e el co m p u e s to de fó rm u la (1 ) o una sa l de l m ism o con tien e un e xc ip ie n te ce lu ló s ico y una su s ta n c ia á c ida de pH 4 ,0 o in fe rio r, se p uede p ro p o rc io n a r la co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica só lid a en la q ue la d e sco m p o s ic ió n de l c o m p u e s to de fó rm u la (1 ) o la sal de l m ism o e stá sup rim id a .

Claims (9)

R E IV IN D IC A C IO N E S

1. U na co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a só lid a que co m p re n d e :

un c o m p u e s to re p re se n ta d o p o r la fó rm u la g e n e ra l (1):

(en d o n d e

R 1 re p re se n ta un g ru p o a lq u ilo que tie n e 1 a 3 á to m o s de ca rb o n o de l cua l uno o d os o m á s á to m o s de h id ró g e n o pue de n e s ta r su s titu id o s con un á to m o de ha ló ge no , un g ru p o a m in o o un g ru p o c iano ,

R2 re p re se n ta un g ru p o a lq u ilo q u e t ie n e 1 a 3 á to m o s de ca rb o n o , un á to m o de h id ró ge n o , un á to m o de h a ló ge no , un g ru p o h id ro x ilo o un g ru p o a m ino ,

R3 re p re se n ta un á to m o de h id ró g e n o o un á to m o de h a ló ge no ,

R4 re p re se n ta un á to m o de h id ró g e n o o un á to m o de f lú o r y

X re p re se n ta un á to m o de h a ló ge no )

o una sa l d e l m ism o;

un e xc ip ie n te ce lu ló s ico ; y

una s u s ta n c ia á c id a d e pH 4 ,0 o in fe rio r;

en d o n d e el pH es un v a lo r o b te n id o m id ie n d o el pH d e l líqu ido a una c o n ce n tra c ió n de 2 ,5 % , en el q u e se p esan y d isu e lve n o s u sp e n d e n 50 m g de la s u s ta n c ia o b je tivo en 1950 ^ L de agua , con un p H m e tro .

2. La co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a só lid a se g ú n la re iv in d ica c ió n 1, q u e inc lu ye , co m o su s ta n c ia á c id a , una o d o s o m ás c la se s d e c o m p u e s to s s e le cc io n a d o s d e l g ru p o q u e c o n s is te en c lo rh id ra to de á c id o g lu tá m ico , á c id o ta rtá rico , á c ido c ítr ico , á c id o m á lico , á c id o fu m á rico , c itra to de so d io m o n o b á s ico , á c id o g lu tá m ico , á c id o a sp á rtico y á c id o a lg ín ico .

3. La co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a só lid a se g ú n la re iv in d ica c ió n 1, en d o n d e la su s ta n c ia á c id a t ie n e una s o lu b ilid a d en agu a a 20 °C de 30 % o m enos.

4. La co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a só lid a se g ú n la re iv in d ica c ió n 1 o 3, en d o n d e la s u s ta n c ia á c id a t ie n e un pH de 2 ,2 o s u p e r io r y 4 ,0 o in fe rio r.

5. La co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a só lid a se g ú n la re iv in d ica c ió n 1, q u e inc lu ye , co m o su s ta n c ia á c id a , una o d o s o m ás c la se s de c o m p u e s to s se le cc io n a d o s d e l g ru p o q u e co n s is te en á c id o fu m á rico , c itra to d e s o d io m o n o b á s ic o , á c id o g lu tá m ico , á c id o a sp á rtico y á c id o a lg ín ico .

6. La co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica só lid a seg ún una cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 5, en d o n d e el e xc ip ie n te ce lu ló s ico es ce lu lo sa cris ta lin a .

7. La co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica só lid a seg ún una c u a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 1 a 6, en d o n d e la co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a só lid a co n tie n e un c lo rh id ra to de l co m p u e s to re p re se n ta d o p o r la fó rm u la (1) com o co m p u e s to re p re se n ta d o p o r la fó rm u la (1) o sa l d e l m ism o.

8. La co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a s ó lid a se g ú n la re iv in d ica c ió n 1, o b te n id a m e zc la n d o el c o m p u e s to re p re se n ta d o p o r la fó rm u la (1) o la sa l de l m ism o, el exc ip ie n te ce lu lós ico y la su s ta n c ia á c ida y g ra n u la n d o la m e zc la o b te n id a m e d ia n te un m é to d o d e g ra n u la c ió n p o r v ía seca .

9. Un m é to d o para p ro d u c ir una co m p o s ic ió n fa rm a cé u tica só lid a , q u e co m p re n d e :

m e zc la r un co m p u e s to re p re se n ta d o p o r la fó rm u la g e n e ra l (1):

(en d o n d e

R 1 re p rese n ta un g rup o a lqu ilo q ue tien e 1 a 3 á to m os de ca rb o n o de l cua l uno o d os o m ás á to m o s de h id ró ge n o p ue de n e s ta r su s titu id o s con un á to m o de h a ló ge no , un g ru p o a m in o o un g ru p o c iano ,

R2 re p rese n ta un g ru p o a lq u ilo q ue tiene 1 a 3 á to m os de ca rbono , un á tom o de h id rógeno, un á to m o de ha lógeno , un g ru p o h id ro x ilo o un g ru p o a m ino ,

R3 re p re se n ta un á to m o d e h id ró g e n o o un á to m o de h a ló ge no ,

R4 re p re se n ta un á to m o d e h id ró g e n o o un á to m o de f lú o r y

X re p re se n ta un á to m o de h a ló ge no )

o una sa l de l m ism o,

un e xc ip ie n te c e lu ló s ico y

una su s ta n c ia á c id a d e pH 4 ,0 o in fe rio r; y

g ra n u la r la m e zc la o b te n id a m e d ia n te un m é to d o de g ra n u la c ió n p o r v ía seca ;

en d o n d e el pH es un v a lo r o b te n id o m id ie n d o el pH de l líqu ido a una c o n ce n tra c ió n d e 2 ,5 % , en el q u e se p esan y d isu e lve n o s u sp e n d e n 50 m g de la s u s ta n c ia o b je tivo en 1950 ^ L de agua , con un p H m e tro .