ES2768718T3 - Derivados de colano para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por FXR y TGR5/GPBAR1 - Google Patents

Derivados de colano para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por FXR y TGR5/GPBAR1 Download PDF

Info

Publication number
ES2768718T3
ES2768718T3 ES15731260T ES15731260T ES2768718T3 ES 2768718 T3 ES2768718 T3 ES 2768718T3 ES 15731260 T ES15731260 T ES 15731260T ES 15731260 T ES15731260 T ES 15731260T ES 2768718 T3 ES2768718 T3 ES 2768718T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
formula
group
meoh
gpbar1
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15731260T
Other languages
English (en)
Inventor
Angela Zampella
Stefano Fiorucci
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bar Pharmaceuticals SRL
Original Assignee
Bar Pharmaceuticals SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bar Pharmaceuticals SRL filed Critical Bar Pharmaceuticals SRL
Application granted granted Critical
Publication of ES2768718T3 publication Critical patent/ES2768718T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J11/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:**Fórmula**

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de colano para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por FXR y TGR5/GPBAR1
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que tienen armazones de colano, dichos compuestos para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades mediadas por FXR y TGR5/GPBAR1.
Estado de la técnica
Los ácidos biliares (BA) son moléculas de señalización que interactúan con dos tipos de receptores celulares dedicados, los receptores nucleares intracelulares y los receptores de la superficie celular. Los receptores nucleares incluyen el receptor farnesoide X (FXR), identificado como el sensor de ácido biliar endógeno (Makishima et al. Science, 1999, 284, 1362; Parks et al. Science 1999, 284, 1365).
Altamente expresado en tejidos enterohepáticos (hígado e intestino), el FXR regula la homeostasis de los ácidos biliares, incluyendo también las vías metabólicas la homeostasis de los lípidos y la glucosa (Zhang et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 1006). Además, los agonistas de FXR proporcionan efectos antiinflamatorios y antifibróticos y anticancerígenos (Renga et al. FASEB J. 2012, 26, 3021-3031).
El receptor de la superficie celular de los ácidos biliares (GPBAR1, M-BAR1, GP-BAR1, TGR5) pertenece a la superfamilia similar a la rodopsina de los receptores acoplados a la proteína G (Takeda et al. FEBS Lett. 2002, 520, 97; Kawamata et al. J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435).
La unión del ligando a TGR5/GPBAR1 da como resultado la elevación de los niveles de AMPc intracelular con la consiguiente activación de una cascada de señalización. GPBAR1 es altamente expresado en el hígado y en el intestino, pero también en los músculos, el cerebro, el tejido adiposo, los macrófagosy las células endoteliales. En el tejido adiposo muscular y pardo, TGR5/GPBAR1 aumenta el gasto de energía y el consumo de oxígeno (Watanabe et al. Nature 2006, 439, 484) en las células L enteroendocrinas, la activación de TGR5/GPBAR1 estimula la secreción de péptido similar al glucagón (GLP)-1, una incretina que mejora la liberación de insulina en el páncreas, regulando así los niveles de glucosa en sangre, la motilidad gastrointestinal y el apetito (Thomas et al. Cell. Metab.
2009, 10, 167).
Figure imgf000002_0001
Químicamente, los BA son derivados de la cadena lateral de colesterol truncados. Su repertorio molecular se genera en primer lugar en el hígado con la producción de ácidos biliares primarios, ácido cólico (CA) y ácido quenodesoxicólico (CDCA). La transformación por microbios en el intestino genera ácidos biliares secundarios, ácido desoxicólico (DCA) y ácido litocólico (LCA). En el cuerpo humano, los ácidos biliares se conjugan con glicina y taurina. La actividad hacia los dos receptores de BA depende de la estructura, siendo CDCA, el activador de FXR endógeno más potente, y LCA y TLCA, los agonistas naturales más fuertes de TGR5/GPBAR1.
Se ha observado prurito colestásico como un efecto secundario grave asociado con el uso de agonistas de FXR en PBC y un estudio reciente indicó que TGR5/GPBAR1 es la diana molecular involucrada en el desarrollo de este efecto secundario (Alemi et al. J. Clin. Invest. 2013, 123, 1513-1530).
El documento WO2013192097 describe el ácido 6-alfa-etil-quenodesoxicólico (6-ECDCA), un potente y selectivo agonista de FXR dotado de efecto anticolostático. El documento WO2008002573 describe derivados de ácidos biliares como ligandos FXR para la prevención o el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por FXR. El documento WO2010014836 y Sato H. (J Med Chem. 2008, 51,4849) describen los moduladores de TGR5.
D'Amore C. et al. (J. Med. Chem. 2014, 57, 937) describen el diseño, la síntesis y la evaluación biológica de los agonistas duales de GP-BAR1/FXR. D'Amore et al. describen los compuestos BAR502 y BAR504 como intermedios de síntesis.
Iguchi Y. et al. (J Lipid Res. 2010, 51, 1432) describen la función de los alcoholes biliares como ligandos de TGR5. Kihira K. et al. (Steroids 1992, 57(4), 193-198) describen los compuestos BAR107 como intermedios de la síntesis. Swaan P. W.et al. (J. Comp. Aid. Mol. Des. 1997, 11, 581-588), en un modelo molecular del portador de ácido biliar intestinal analizaron el ursocolato (el compuesto 15 allí, BARn406 en la presente memoria) entre un conjunto de productos conjugados de ácido biliar. BARn406 resultó tener una capacidad indetectable para inhibir el transporte de ácido taurocólico en células CaCo-2.
Burns et al. (Steroids 2011, 76(3), 291-300) describen la síntesis y la actividad olfativa de derivados de ácidos biliares sulfatados en la posición 5 no naturales en la lamprea marina (Petromyzon marinus). El compuesto 9e descrito en ese documento (compuesto BAR407 en la presente memoria) no provocó una respuesta olfativa.
Festa et al. (J. Med. Chem. 2014, 57, 8477) describen la síntesis de moduladores selectivos de FXR o GPBAR1. El objetivo de la presente invención es la identificación de nuevos compuestos que contengan el armazón químico del colano y que modulen FXR y/o TGR5/GPBAR1.
Compendio de la invención
El objeto de la presente invención es un compuesto de fórmula
Figure imgf000003_0001
Se ha encontrado que los compuestos descritos anteriormente son moduladores de FXR o/y TGR5/GPBAR1 y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por FXR y TGR5/GPBAR1.
Por lo tanto, para un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto para su uso como medicamento, dicho compuesto de fórmula
Figure imgf000003_0002
Para un aspecto adicional, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula
Figure imgf000003_0003
para su uso en la prevención y/o el tratamiento de trastornos gastrointestinales, enfermedades hepáticas, enfermedades cardiovasculares, aterosclerosis, enfermedades metabólicas, enfermedades infecciosas, cáncer, trastornos renales, trastornos inflamatorios y trastornos neurológicos (tales como accidente cerebrovascular).
La presente invención también se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto como se describió anteriormente.
Descripción detallada de la invención
Se ha encontrado que los compuestos de acuerdo con la invención son moduladores de FXR o TGR5/GPBAR1 altamente selectivos o moduladores duales de FXR y TGR5/GPBAR1 y, por lo tanto, son útiles como medicamentos en particular para su uso en la prevención y/o el tratamiento de trastornos gastrointestinales, enfermedades hepáticas, enfermedades cardiovasculares, aterosclerosis, enfermedades metabólicas, trastornos metabólicos, enfermedades infecciosas, cáncer, trastornos renales, trastornos inflamatorios y trastornos neurológicos tales como el accidente cerebrovascular.
En ciertas realizaciones, la enfermedad hepática se selecciona del grupo que consiste en enfermedades hepáticas crónicas que incluyen cirrosis biliar primaria (PBC), xantomatosis cerebrotendinosa (CTX), colangitis esclerosante primaria (PSC), colestasis inducida por fármacos, colestasis intrahepática del embarazo, colestasis asociada a la nutrición parenteral, sobrecrecimiento bacteriano y colestasis asociada a sepsis, hepatitis autoinmunitaria, hepatitis viral crónica, enfermedad hepática alcohólica, enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad de injerto contra anfitrión asociada al trasplante de hígado, trasplante de donante vivo, regeneración del hígado, fibrosis hepática congénita, enfermedad hepática granulomatosa, neoplasia maligna intra- o extrahepática, enfermedad de Wilson, hemocromatosis y deficiencia de alfa 1 -antitripsina.
En ciertas realizaciones, la enfermedad gastrointestinal se selecciona del grupo que consiste en enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (incluida la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y la colitis indeterminada), síndrome del intestino irritable (SII), sobrecrecimiento bacteriano, pancreatitis aguda y crónica, malabsorción, colitis post­ radiación y colitis microscópica.
En ciertas realizaciones, la enfermedad renal se selecciona del grupo que consiste en nefropatía diabética, nefropatía hipertensiva, enfermedad glomerular crónica, que incluye glomerulonefritis crónica y glomerulopatía de trasplante crónica, enfermedades tubulointersticiales crónicas y trastornos vasculares del riñón.
En ciertas realizaciones, la enfermedad cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en aterosclerosis, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipertensión también conocida como hipertensión arterial, cardiopatía inflamatoria que incluye miocarditis y endocarditis, angina estable por cardiopatía isquémica, angina inestable, infarto de miocardio, enfermedad cerebrovascular incluyendo accidente cerebrovascular isquémico, enfermedad cardíaca pulmonar incluyendo hipertensión pulmonar, enfermedad arterial periférica (EAP), también conocida como enfermedad vascular periférica (PVD), enfermedad oclusiva de la arteria periférica y arteriopatía obliterante periférica.
En ciertas realizaciones, la enfermedad metabólica se selecciona del grupo que consiste en resistencia a la insulina, síndrome metabólico, diabetes tipo I y tipo II, hipoglucemia, trastornos de la corteza suprarrenal, incluyendo la insuficiencia de la corteza suprarrenal.
En ciertas realizaciones, el trastorno metabólico se selecciona del grupo que consiste en obesidad y afecciones asociadas a la cirugía bariátrica.
En ciertas realizaciones, el cáncer se selecciona del grupo de cáncer de hígado, cáncer de conducto biliar, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de ovario y afecciones asociadas con la resistencia a la quimioterapia.
En ciertas realizaciones, el trastorno infeccioso se selecciona del grupo de enfermedades asociadas con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (SIDA) y trastornos relacionados, infección por virus B y virus C.
En ciertas realizaciones, el trastorno inflamatorio se selecciona del grupo de artritis reumatoide, fibromialgia, síndrome de Sjogren, esclerodermia, síndrome de Behcet, vasculitis y lupus eritematoso sistémico.
Los datos sobre la actividad de ciertos compuestos de la invención sobre FXR y TGR5/GPBAR1 se describen en la siguiente tabla. En esta tabla, las actividades para los compuestos de la invención sobre FXR y GPBAR1 se compararon con las de los compuestos de referencia: es decir, CDCA para FXR y TLCA para TGR5/GPBAR1. Cada compuesto se probó a una concentración 10 microM y la actividad de transactivación de CDCA sobre FXR y de TLCA sobre CRE (es decir, TGR5/GPBAR1) se consideró igual a 100%.
Tabla 1
Figure imgf000005_0002
Para un aspecto, la presente invención se refiere a los compuestos mencionados anteriormente en donde los compuestos son agonistas duales de FXR y TGR5/GPBAR1. Un ejemplo seleccionado en este grupo es BAR502. Sorprendentemente, BAR502 no induce picazón cuando se administra a animales colestáticos mediante la administración de ANIT o Estrógeno. En los síndromes colestáticos, se cree que la acumulación de ácidos biliares en el organismo causa picazón. Recientemente, se demostró que TGR5/GPBAR1 mediaba en la picazón causada por la administración intradérmica de DCA y LCA (Alemi et al. J. Clin. Invest. 2013, 123, 1513-1530). En ensayos clínicos, la administración a pacientes que padecen cirrosis biliar primaria (PBC) de ácido obeticólico ha provocado picazón severa en aproximadamente 80% de los pacientes. Una ventaja específica y sorprendente de BAR502 es que este agente no induce picazón cuando se administra a animales que se vuelven colestáticos mediante la administración de a-naftil-isotiocianato (ANIT) o 17a-etinilestradiol (dos modelos validados de colestasis). En estos entornos experimentales, la administración de BAR502 aumenta la supervivencia, atenúa los niveles de fosfatasa alcalina en suero y modula de forma sólida la expresión hepática de genes diana de FXR canónicos, incluyendo OSTa, BSEP, SHP y MDR1, sin inducir prurito. En el modelo de 17a-etinilestradiol, BAR502 atenúa la colestasis y da forma al conjunto de ácidos biliares sin inducir picazón, lo que demuestra que en los modelos de colestasis no obstructiva, BAR502 atenúa la lesión hepática sin causar picazón.
En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos que son agonistas de FXR altamente selectivos sin efectos sobre GPBAR1 cuando se administran solos pero eficaces para inhibir la activación de GPBAR1 causada por TLCA (10 ^M), comportándose así como antagonistas de GPBAR1. En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde los compuestos son agonistas de GpBAR1 altamente selectivos sin efectos sobre FXR. En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde los compuestos son antagonistas de GPBAR1 altamente selectivos sin efectos sobre FXR.
La presente invención se refiere también a procedimientos para preparar un compuesto como se describió anteriormente.
Para un aspecto, la presente descripción se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se describió anteriormente en donde n = 0, comprendiendo dicho procedimiento poner en contacto un compuesto de fórmula (XII)
Figure imgf000005_0001
con HCOOH y HClO4 y posteriormente poner en contacto el compuesto resultante con TFA, anhídrido trifluoroacético y NaNO2 para obtener un compuesto de fórmula (VII)
Figure imgf000006_0001
Las transformaciones químicas simples y bien conocidas pueden pasar a continuación de un compuesto de fórmula (VII) a un compuesto de fórmula (I) como se describió anteriormente, de modo que el grupo -CN puede hidrolizarse a COOH, así como el grupo OCHO puede hidrolizarse a un grupo hidroxilo o el grupo =O puede reducirse a grupo hidroxilo.
Para un aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto descrito anteriormente, comprendiendo dicho procedimiento someter un compuesto de fórmula (VIII) a una condensación aldólica, poniendo en contacto de ese modo un compuesto de fórmula (VIII)
Figure imgf000006_0002
en donde n = 0,1, P es una función protectora alcohólica, preferiblemente OAc, con alquil litio, tal como nBuLi, y posteriormente con acetaldehído, preferiblemente en presencia también de BF3(OEt)2, para obtener un compuesto de fórmula (IX)
Figure imgf000006_0003
en donde n y P se describen como anteriormente.
Una condensación aldólica es una reacción de adición de aldol, que podría implicar la adición nucleófila de un enolato de cetona a un aldehído, en donde una vez formado, el producto aldólico pierde una molécula de agua para formar un compuesto de carbonilo a,p-insaturado.
Sometiendo un compuesto de fórmula (IX) a una hidrogenación catalítica, preferiblemente con H2 en presencia de Pd (OH)2/C, se puede obtener un compuesto de fórmula (X)
Figure imgf000006_0004
Para un aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
Figure imgf000007_0001
comprendiendo dicho procedimiento poner en contacto un compuesto de fórmula (XIV)
Figure imgf000007_0002
en donde n es 0, R8 es OAc;
con MeONa/MeOH para obtener la epimerización del estereocentro C6 obteniendo de ese modo un compuesto de fórmula (XI)
Figure imgf000007_0003
en donde n es 0, R8 se describe como anteriormente. En caso de que R8 sea OAc, el tratamiento con MeONa/MeOH proporciona simultáneamente la hidrólisis del grupo acetoxi C3, obteniendo de ese modo un compuesto de fórmula (XI) en donde R8 es OH.
La reducción del carbonilo en C7 se puede obtener poniendo en contacto un compuesto de fórmula (X) con NaBH4 o Ca(BH4)2 para obtener una mezcla de beta-OH (hasta 70% en el caso del compuesto BAR501) y alfa-OH en C7. El tratamiento posterior con LiBH4 reduce, si está presente, la función éster metílico en la cadena lateral a
-CH2OH y el grupo protector OAc en c 3 a OH.
La reducción de carbonilo en C7 se puede obtener poniendo en contacto un compuesto de fórmula (XI) o el compuesto correspondiente que tiene COOH en la cadena lateral, con UBH4 obteniendo casi exclusivamente alfa-OH en C7. Simultáneamente el tratamiento con LiBH4 reduce, si está presente, la función éster metílico en la cadena lateral a -CH2OH y el grupo protector OAc en C3 a OH. Sometiendo un compuesto de fórmula (IX) a una reducción de NaBH4 seguida de tratamiento con LiBH4, se produjo la reducción en C7 y en la cadena lateral con desprotección simultánea, en particular desacetilación, en C3, para obtener un compuesto en donde R1 es alfa-OH, R2 es = CH-CH3, R3 es beta-OH, n = 0,1 y R es CH2OH.
Sometiendo el compuesto anterior en donde R1 es alfa-OH, R2 es = CH-CH3, R3 es beta-OH, n = 0,1 y R es CH2OH a una hidrogenación catalítica, preferiblemente con H2 y Pd(OH)2/C, se puede obtener un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es alfa-OH, R2 es alfa-Et, R3 es beta-OH, n = 0,1 y R es CH2OH.
La presente invención se podría comprender mejor a la luz de los ejemplos y la sección experimental a continuación. Sección experimental
Química
Ejemplo 1. Preparación de compuestos de fórmula (I) en donde R2= H (no forma parte de la invención)
Ejemplo 1A. Síntesis de derivados de bis-homo-ursodesoxicolano
Una secuencia de reacción de cuatro etapas en 1, que incluye la protección de las funciones alcohólicas en C3 y C7, la reducción del éster metílico de la cadena lateral y la posterior oxidación de Swern de recipiente único/homologación de Wittig C2 proporcionó el éster metílico protegido de A24,25-bis-homoUDCA. La hidrogenación del doble enlace de la cadena lateral y la desprotección de la función alcohólica proporcionaron éster metílico de bis-homoUDCA 4, que se utilizó como material de partida en la preparación de BAR305 y su correspondiente alcohol, BAR304, mediante tratamiento con LiOH y LiBH4, respectivamente.
Figure imgf000008_0001
a) 2,6-lutidina, trifluorometanosulfonato de t-butildimetilsililo, CH2Cl2, 0°C; b) LiBH4, MeOH seco, THF, 0°C, rendimiento cuantitativo a lo largo de dos etapas; c) DMSO, cloruro de oxalilo, TEA seco, CH2Cl2, -78°C a continuación (trifenilfosforaniliden)acetato de metilo, 76%; d) H2, Pd(OH)2/C tipo Degussa, THF/MeOH 1:1, rendimiento cuantitativo; e) HCl 37%, MeOH, rendimiento cuantitativo; f) NaOH 5% en MeOH/H2O 1:1 v/v, 60%; g) LiBH4, MeOH seco, THF, 0°C, 77%.
Etapa a, b) Preparación de 3a,7p-di(fe/'c-butildimetilsililoxi)-5p-colan-24-ol (2)
El Compuesto 1 (1,2 g, 3 mmoles) se protegió en las dos funciones alcohólicas siguiendo el mismo procedimiento sintético descrito en J. Med. Chem. 2014, 57, 937 para obtener 1,9 g de 3a,7p-di(fe/'c-butildimetilsililoxi)-5|3-colan-24-oato de metilo (rendimiento cuantitativo) en forma de agujas incoloras, que se sometió a la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Se añadieron metanol (850 ^L, 21 mmoles) y L¡BH4 (10,5 mL, 2 M en THF, 21 mmoles) a una solución de éster metílico (1,9 g, 3 mmoles) en THF seco (30 mL) a 0°C siguiendo el mismo procedimiento sintético descrito en J. Med. Chem. 2014, 57, 937. La purificación por medio de gel de sílice (hexano/acetato de etilo 99:1 y TEA al 0,5%) proporcionó 2 en forma de un sólido de color blanco (1,8 g, rendimiento cuantitativo).
Etapa c) Preparación en recipiente único de 3a,7p-di(terc-butildimetilsililoxi)-25,26-bishomo-5p-col-24-en-26-oato de metilo (3).
Se añadió DMSO (2,1 mL, 30 mmoles) gota a gota durante 15 minutos a una solución de cloruro de oxalilo (7,5 mL, 15 mmoles) en diclorometano seco (30 mL) a -78°C en atmósfera de argón. Después de 30 minutos, se añadió mediante una cánula una solución de 2 (1,8 g, 3 mmoles) en CH2Cl2 seco y la mezcla se agitó a -78°C durante 30 min. Se añadió Et3N (2,5 mL, 18 mmoles) gota a gota. Después de 1 h, se añadió (trifenilfosforaniliden)- acetato de metilo (2,0 g, 6 mmoles) y la mezcla se dejó calentando a temperatura ambiente. Se añadió una solución saturada de NaCl y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3x100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4) y se concentró. La purificación por medio de gel de sílice (hexano-acetato de etilo 95:5 y TEA al 0,5%) proporcionó el compuesto 3 en forma de un aceite incoloro (1,5 g, 76%).
Etapa d) Preparación de 3a,7p-di(terc-butildimetilsililoxi)-25,26-bishomo-5p-colan-26-oato de metilo. Una solución del compuesto 3 (1,5 g, 2,3 mmoles) en THF seco/MeOH seco (25 mL/25 mL, v/v) se hidrogenó en presencia de Pd(OH)2 al 5% peso en carbón activado tipo Degussa (20 mg) siguiendo el mismo procedimiento sintético descrito en J. Med. Chem. 2014, 57, 937 proporcionando 3a,7p-di(terc-butildimetilsililoxi)-25,26-bishomo-5p-colan-26-oato de metilo (1,5 g, rendimiento cuantitativo) que se sometió a la etapa e) sin purificación.
Etapa e) Preparación de 3a,7p-dihidroxi-25,26-bishomo-5p-colan-26-oato de metilo (4)
Se disolvió 3a,7p-di(terc-butildimetilsililoxi)-25,26-bishomo-5p-colan-26-oato de metilo (1,5 g) en metanol (70 mL). A la solución, se le añadió HCl (2 mL, 37% v/v) siguiendo el mismo procedimiento sintético descrito en J. Med. Chem.
2014, 57, 937 proporcionando 4 en forma de un sólido amorfo incoloro (1,0 g, rendimiento cuantitativo).
Etapa f) Preparación de ácido 3a,7p-dihidroxi-25,26-bishomo-5p-colan-26-oico (BAR305). Una porción de compuesto 4 (430 mg, 1 mmol) se hidrolizó con NaOH (400 mg, 10 mmoles) en una solución de MeOH:
H2O 1:1 v/v (20 mL) durante 4 h a reflujo. Una muestra analítica se purificó por medio de HPLC en un Nucleodur 100-5 C18 (5 ^m; 4,6 mm d.i. x 250 mm) con MeOH/H2O (95:5) como eluyente (velocidad de flujo 1 mL/min) (tR= 5 min).
BAR305: C26H44O4
El RMN H1 se registró en Varian Inova a 400 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 53,47 (2H, m, H-3 y H-7), 2,27 (2H, t, J = 7,2 Hz, H2-25), 0,96 (3H, s, H3-19), 0,94 (3H, d, J = 6,5 Hz, H3-21), 0,70 (3H, s, H3-18).
El RMN C13 se registró en Varian Inova a 100 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 5 178,2, 72,1, 71,9, 57,6, 56,7, 44,8, 44,5, 44,0, 41,6, 40,7, 38,6, 38,0, 36,9, 36,8, 36,1, 35,3, 35,2, 30,9, 29,8, 27,9, 26,7, 26,6, 23,9 , 22,4, 19,3, 12,7.
Etapa g) 25,26-bishomo-5p-colan-3a,7p,26-triol (BAR304). El Compuesto 4 (500 mg, 1.2 mmoles) se redujo en las mismas condiciones operativa descritas en la etapa b). La purificación por medio de gel de sílice (CH2Cl2/metanol 9:1) proporcionó BAR304 en forma de un aceite incoloro (375 mg, 77%). Una muestra analítica se purificó por medio de HPLC en un Nucleodur 100-5 C18 (5 ^m; 4,6 mm d.i. x 250 mm) con MeOH/H2O (85:15) como eluyente (velocidad de flujo 1 mL/min) (tR = 9 min).
BAR 304: C26H46O3
El RMN H1 se registró en Varian Inova a 400 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 53,53 (2H, t, J = 6,5 Hz, H2-26), 3,48 (2H, m, H-3 y H-7), 0,95 (3H, s, H3-19), 0,93 (3H, d, J =6,5 Hz, H3-21), 0,70 (3H, s, H3-18).
El RMN C13 se registró en Varian Inova a 100 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 572,1, 71,9, 63,0, 57,5, 56,7, 44,7, 44,4, 44,0, 41,6, 40,7, 38,5, 37,9, 37,2, 37,0, 36,1, 35,2, 33,7, 30,9, 29,8, 27,9, 27,4, 27,1, 23,9, 22,4, 19,4, 12,7.
Ejemplo 1B. Síntesis de 3a,7p-dihidroxi-24-nor-5p-colan-23-il-23-sulfato de sodio (BAR106) y 3a,7p-dihidroxi-24-nor-5p-colan-23-ol (BAR107)
Se preparó BAR106 a partir de UDCA mediante una secuencia de reacción que comprendía la performilación en los grupos hidroxilo, la degradación de un carbono de Beckmann en C24 y la transformación del grupo carboxilo C23 en el correspondiente intermedio éster metílico. La protección en los grupos hidroxilo en C-3 y C-7 como silil éteres, la reducción a éster metílico en C23, la sulfatación en la función alcohólica primaria en C23 y finalmente la desprotección proporcionaron BAR106 bruto en forma de una sal de amonio. La purificación en Amberlite y a continuación por medio de HPLC proporcionó el BAR106 del título en forma de una sal de sodio.
Figure imgf000009_0001
a) HCOOH, HClÜ4 , 96%; b) TFA, anhídrido trifluoroacético, NaNÜ2 , 96%; c) KOH 30% en MeOH/hbO 1:1 v/v, 97%; d) p-TsOH, MeOH seco, 98%; e) 2,6-lutidina, trifluorometanosulfonato de t-butildimetilsililo, CH2Cl2, 0°C, 88%; f) LiBH4, MeOH seco, THF, 0°C, rendimiento cuantitativo; g) Et3N.SO3, DMF, 95°C; h) HCl 37%, MeOH, a continuación Amberlite CG-120, MeOH, 86% a lo largo de dos etapas; i) LiBH4, MeOH seco, THF, 0°C, rendimiento cuantitativo.
Etapas a, d) Preparación de 3a,7p-dihidroxi-24-nor-5p-colan-23-oato de metilo (6).
El ácido ursodesoxicólico (2,0 g, 5,1 mmoles) se transformó en 3a,7p-dihidroxi-24-nor-5p-colan-23-oato de metilo (6, 1,6 g, 87%) siguiendo el mismo procedimiento sintético descrito en J. Med. Chem. 2014, 57, 937.
Etapa e) Preparación de 3a,7p-di(terc-butildimetilsililoxi)-5p-colan-24-oato de metilo
El Compuesto 6 (1,2 g, 3,0 mmoles) se protegió en los grupos hidroxilo en la mismas condiciones operativas descritas en el ejemplo 1A, etapa a). La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo 9:1 y trietilamina al 0,5% como eluyente, proporcionó éster metílico protegido (1,6 g, 88%). Etapa f) Preparación de 3a,7p-di(terc-butildimetilsililoxi)-5p-colan-24-ol (7)
El éster metílico de cadena lateral (818 mg, 1,3 mmoles) se redujo en la mismas condiciones operativas descritas en el ejemplo 1A, etapa b). La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo 98:2 y tiretilamina al 0,5% como eluyente, proporcionó 7 (770 mg, rendimiento cuantitativo).
Etapas g, h) Preparación de sulfato de 3a,7p-dihidroxi-24-nor-5p-colan-23-il-23-sodio (BAR106)
El complejo de trietilamina-trióxido de azufre (2,0 g, 11 mmoles) se añadió a una solución de 7 (660 mg, 1,1 mmoles) en DMF seco (25 mL) siguiendo el mismo procedimiento sintético descrito en J. Med. Chem. 2014, 57, 937. La HPLC en Nucleodur 100-5 C18 (5 ^m; 10 mm d.i. x 250 mm) con MeOH/H2O (65:35) como eluyente (velocidad de flujo 3 mL/min), proporcionó 442 mg (86% a lo largo de dos etapas) de BAR106 (tR= 8,4 min).
BAR 106: C2sHs9NaO6S
El RMN H1 se registró en Varian Inova a 400 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 54,04 (2H, m, H2-23), 3,48 (2H, m, H-3 y H-7), 1,00 (3H, d, J = 6,5 Hz, H3-21), 0,97 (3H, s, H3-19), 0,72 (3H, s, H3-18).
Etapa i) Preparación de 3a,7p-dihidroxi-24-nor-5p-colan-23-ol (BAR107)
El Compuesto 6 se transformó en BAR107 en las mismas condiciones operativas descritas en la etapa f.
BAR107: C23H4üO3
El RMN H1 se registró en Varian Inova a 400 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 53,60 (1H, m, H-7), 3,51 (1H, m, H-3), 3,50 (2H, m, H2-23), 0,97 (3H, d, ovl, H3-21), 0,96 (3H, s, H3-19), 0,72 (3H, s, H3-18).
El RMN C13 se registró en Varian Inova a 100 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 572,1, 71,9, 60,8, 57,5, 57,1, 44,8, 44,5, 44,0, 41,6, 40,7, 39,9, 38,6, 38,0, 36,1, 35,2, 34,1,31,0, 29,8, 27,9, 23,9, 22,4, 19,5, 12,6;
Ejemplo 1C. Síntesis de sulfato de 7a-hidroxi-5p-colan-24-il-24-sodio (BAR402)
La tosilación y eliminación en el grupo hidroxilo C-3 en el éster metílico 8 seguido de reducción del doble enlace, posterior tratamiento con LiBH4 y sulfatación regioselectiva en el grupo hidroxilo primario C-24 proporcionaron BAR402.
Figure imgf000010_0001
a) p-TsCl, piridina, rendimiento cuantitativo; b) LiBr, Li2CO3, DMF, reflujo, c) H2, Pd(OH)2, THF/MeOH 1:1, temperatura ambiente, rendimiento cuantitativo; d) LiBH4, MeOH seco, THF, 0°C, 79°C; e) Et3N.sO3, DMS, 95°C.
Etapas a-c) Preparación de 7-ceto-5p-colan-24-oato de metilo (9)
A una solución de 8 (965 mg, 2,5 mmoles) en piridina seca (100 mL), se le añadió cloruro de tosilo (4,7 g, 25,0 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se vertió en agua fría (150 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 150 mL). La capa orgánica combinada se lavó con solución saturada de NaHCO3 (150 mL) y agua (150 mL), y a continuación se secó sobre MgSO4 anhidro y se evaporó a vacío para proporcionar 1,4 g de 3a-tosiloxi-7-ceto-5p-colan-24-oato de metilo (rendimiento cuantitativo). Se añadieron bromuro de litio (434 mg, 5,0 mmoles) y carbonato de litio (370 mg, 5,0 mmoles) a una solución de 3a-tosiloxi-7-ceto-5p-colan-24-oato (1,4 g, 2,5 mmoles) en DMF seco (30 mL), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió lentamente en una solución de HCl al 10% (20 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con agua, solución saturada de NaHCO3 y agua, y a continuación se secó sobre MgSO4 anhidro y se evaporó hasta sequedad para proporcionar 965 mg de residuo oleoso (rendimiento cuantitativo), que se sometió a la siguiente etapa sin ninguna purificación. La hidrogenación en Pd(OH)2 en la mismas condiciones operativas descritas en el ejemplo 1A, etapa d, proporcionó 975 mg de 9 (rendimiento cuantitativo), que se sometió a la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Etapa d) Preparación de 5p-colan-7a, 24-diol
Tratamiento con LiBH4 en el compuesto 9 en la mismas condiciones operativas descritas en el ejemplo 1A, etapa b y la purificación por medio de gel de sílice (acetato de etilo-hexano, 85:15) proporcionó 5p-colan-7a, 24-diol en forma de un sólido de color blanco (714 mg, 79%).
Etapa e) Preparación de sulfato de 7a-hidroxi-5p-colan-24-il-24-sodio (BAR402). La sulfatación en C24 se realizó en las mismas condiciones operativas descritas en el ejemplo 1B, etapa g) para proporcionar BAR402 bruto en forma de una sal de amonio. RP18/HPLC en un Nucleodur 100-5 C18 (5 ^m; 10 mm d.i. x 250 mm) con MeOH/H2O (90:10) como eluyente (velocidad de flujo 3 mL/min) proporcionó BAR402 (tR= 6,6 min) en forma de una sal de sodio.
BAR402: C24H41NaO3S
El RMN H1 se registró en Varian Inova a 400 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 53,96 (2H, t, J = 6,6 Hz, H2-24), 3,78 (1H, brs, H-7), 0,96 (3H, d, J = 6,5 Hz, H3-21), 0,92 (3H, s, H3-19), 0,69 (3H, s, H3-18);
El RMN C13 se registró en Varían Inova a 100 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 569,7, 69,4, 57,7, 51,6, 45,0, 43,8, 41,2, 41,0, 39,0, 37,1, 37,036,3, 34,2, 33,3, 31,7, 29,5, 29,0, 27,3, 24,8, 24,3, 22,7, 21,9, 19,2, 12,3 Ejemplo 2. Preparación de compuestos de fórmula (I) en donde R2 =Et o =CH-CH3
Ejemplo 2A. Síntesis de 6p-etil-3a,7p-dihidroxi-5p-colan-24-ol (BAR501)
La formación de éster metílico y la acetilación en el grupo hidroxilo C-3 en 7-KLCA facilitaron el compuesto intermedio a un 84% de rendimiento en dos etapas. La adición aldólica a un intermedio de silil enol éter generó 11 que se hidrogenó en el doble enlace exocíclico (H2 en Pd(OH)2) proporcionando 12 a un 80% de rendimiento en tres etapas. El tratamiento con NaBH4 en metanol seguido de la reducción con LiBH4 en el producto de reacción bruto proporcionaron una mezcla cuya purificación por HPLC (88% MeOH:H2O) proporcionó BAR501 puro con un rendimiento de 79% con respecto a su epímero C7, BAR504-6b.
Figure imgf000011_0001
a) p-TsOH, MeOH seco; b) anhídrido acético, piridina, rendimiento 84% a lo largo de dos etapas; c) DIPA, n-BuLi, TMSCl, TEA seco, THF seco -78°C; d) acetaldehído, BF3(OEt)2, CH2Cl2, -60°C, 80% a lo largo de dos etapas.
Etapas a-d). Preparación de 3a-acetoxi-6-etilideno-7-ceto-5p-colan-24-oato de metilo (11)
A una solución de ácido 7-cetolitocólico (5 g, 12,8 mmoles), disuelto en 100 mL de metanol seco, se le añadió ácido p-toluenosulfónico (11 g, 64,1 mmoles). La solución se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se inactivó mediante la adición de una solución saturada de NaHCO3. Después de la evaporación del metanol, el residuo se extrajo con EtOAc (3x150 mL). El extracto combinado se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, y se evaporó para proporcionar el éster metílico en forma de un sólido amorfo (5,13 g, rendimiento cuantitativo).
En la solución del éster metílico (5,13 g, 12,7 mmoles) en piridina seca (100 mL), se añadió un exceso de anhídrido acético (8,4 mL, 89 mmoles). Cuando se completó la reacción, la piridina se concentró a vacío. El residuo se vertió en agua fría (100 mL) y se extrajo con AcOEt (3 x 150 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar un residuo que se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo 8:2 y tiretilamina al 0,5% como eluyente (4,8 g de 10 en forma de un sólido de color blanco, 84% de rendimiento a lo largo de dos etapas).
A una solución de diisopropilamina (23 mL, 0,16 moles) en THF seco (50 mL) se le añadió gota a gota una solución de n-butil litio (60 mL, 2,5 M en hexano, 0,15 moles) a -78°C. Después de 30 minutos, se añadió trimetilclorosilano (27,1 mL, 0,21 moles). Después de 30 minutos adicionales, se añadió una solución de compuesto 10 (4,8 g, 10,7 mmoles) en THF seco (70 mL). La reacción se agitó a -78°C durante 45 minutos adicionales y a continuación se añadió trietilamina (54 mL, 0,38 moles). Después de 1 h, la mezcla de reacción se dejó calentar a
-20°C, se trató con solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 mL) y se llevó a temperatura ambiente en 2 h. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron a continuación con solución saturada de NaHCO3, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4 anhidro, el residuo se evaporó a vacío para proporcionar 6 g de residuo de color amarillo, que se diluyó en CH2Cl2 seco (50 mL) y se enfrió a -78°C. En esta solución agitada, se le añadieron gota a gota acetaldehído (3 mL, 53 mmoles) y BF3- OEt2 (13,5 mL, 0,107 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 ha -60°C y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se sofocó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y concentraron a vacío.
La purificación por medio de gel de sílice (hexano-acetato de etilo 9:1 y TEA al 0,5%) proporcionó el compuesto 11 (4,1 g, 80%). El análisis de RMN demostró una razón diastereomérica E/Z > 95%. La configuración E en el doble enlace exocíclico se estableció mediante el acoplamiento dipolar H3-26 (51,67)/H-5 (52,62) en espectro Noesy (400 MHz, tiempo de mezcla 400 ms).
(E)-3a-acetoxi-6-etiliden-7-ceto-5p-colan-24-oato (11): C29H44O5
El RMN H1 se registró en Varían Inova 400 MHz, utilizando CDCI3 como disolvente: 86,16 (1H, q, J = 7,0 Hz, H-25), 4,74 (1H, m, H-3), 3,64 (3H, s, COOCH3), 2,62 (1H, dd, J = 13,0, 3,6 Hz, H-5), 1,98 (3H, s, COCH3), 1,67 (3H, d, J = 7,0 Hz, H3-26), 1,00 (3H, s, H3-19), 0,92 (3H, d, J = 6,0 Hz, H3-21), 0,67 (3H, s, H3-18).
El RMN C13 se registró en Varian Inova a 100 MHz, utilizando CDCI3 como disolvente: 8204,5, 174,6, 170,7, 143,1, 130,2, 72,5, 54,5, 51,4, 50,7, 48,6, 45,2, 43,5, 39,1, 38,9, 35,1, 34,9, 34,1, 33,4, 31,0, 30,9, 28,4, 25,9 (2C) , 22,8, 21,4, 21,2, 18,4, 12,7, 12,2.
Etapas e) Preparación de 3a-acetoxi-6p-etil-7-ceto-5p-colan-24-oato de metilo (12).
Una solución de 11 (4,0 g, 8,5 mmoles) en THF seco/MeOH seco (100 mL, 1:1 v/v) se hidrogenó en presencia de Pd(OH)2 al 20% en peso sobre carbón activado (100 mg) tipo Degussa. La mezcla se transfirió a un aparato PARR convencional y se lavó con nitrógeno y a continuación con hidrógeno varias veces. El aparato fue sacudido bajo 344,738 Pa (50 psi) de H2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h.
El catalizador se filtró a través de Celite, y el producto filtrado recuperado se concentró a vacío para proporcionar 12 (4,0 g, rendimiento cuantitativo).
3a-Acetoxi-6p-etil-7-ceto-5p-colan-24-oato de metilo (12): C29H46O5
El RMN H1 se registró en Varian Inova a 400 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 84,65 (1H, m, H-3), 3,66 (3H, s, COOCH3), 2,56 (1H, t, J = 11,5 Hz, H-8), 2,35 (1H, m, H-23a), 2,22 (1H, m, H-23b), 1,99 (3H, s, COCH3), 1,22 (3H, s, H3-19), 0,92 (3H, d, J = 6,3 Hz, H3-21), 0,83 (3H, t, J = 7,2 Hz, H3-26), 0,67 (3H, s, H3-18).
El RMN C13 se registró en Varian Inova a 100 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 8214,7, 174,3, 170,2, 72,6, 61,7, 54,8, 51,3, 49,0, 48,5, 45,3, 42,7, 42,3 (2C), 38,6, 35,4, 35,1, 35,0, 31,0, 30,8, 28,0 (2C), 26,4, 25,7, 24,7, 21,3, 21,1, 18,2, 12,9, 11,9. La configuración p del grupo etilo en C-6 se determinó mediante acoplamientos dipolares H3-26 (80,83)/H3-19 (81,22) y H-8 (82,56)/H-25 (81,83) en espectro Noesy (400 MHz, tiempo de mezcla 400 ms). Etapas f, g) Preparación de 6p-etil-3a,7p-dihidroxi-5p-colan-24-ol (BAR501).
A una solución en metanol del compuesto 12 (1,18 g, 2,5 mmoles), se le añadió un gran exceso de NaBH4 a 0°C. La mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se añadieron gota a gota agua y MeOH durante un período de 15 minutos a 0°C, observándose efervescencia. Después de la evaporación de los disolventes, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt (3x50 mL). El extracto combinado se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, y se evaporó para proporcionar 1,3 g de un residuo bruto que se sometió a la siguiente etapa sin purificación adicional. El residuo bruto se trató con LiBH4 (2 M en THF) en las mismas condiciones operativas descritas en el ejemplo 1A, etapa b). La purificación por HPLC en un Nucleodur 100-5 C18 (5 |jm; 10 mm d.i. x 250 mm) con MeOH/H2O (88:12) como eluyente (velocidad de flujo 3 mL/min), proporcionó 802 mg de BAR501 (79%, t„= 11 min).
Alternativamente, la etapa f se realizó con Ca(BH4)2, producido in situ.
A una solución de compuesto 12 (500 mg, 1,05 mmoles) y etanol absoluto (4 mL), a 0°C, se le añadió CaCl2 (466 mg, 4,2 mmoles). A la misma solución se le añadió una solución de NaBH4 (159 mg, 4,2 mmoles) en etanol absoluto (4 mL). Después de 4 h a -5°C, se añadió MeOH gota a gota. A continuación, después de la evaporación de los solventes, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt (3x50 mL). El extracto combinado se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se evaporó para proporcionar 500 mg de un residuo bruto que se sometió a la etapa g sin purificación adicional.
BAR501: C26H46O3
El RMN H1 se registró en Varian Inova 700 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 83,74 (1H, dd, J = 10,3, 6,0 Hz, H-7), 3,51 (1H, ovl, H-3), 3,49 (2H, ovl, H2-24), 1,00 (3H, s, H3-19), 0,97 (3H, d, J = 6,5 Hz, H3-21), 0,96 (3H, t, J = 7,6 Hz, H3-26), 0,72 (3H, s, H3-18).
El RMN C13 se registró en Varian Inova 175 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 875,371,9, 63,6, 57,5, 56,5, 51.6, 45,7, 44,9, 42,1, 41,5, 40,4, 40,3, 37,1, 35,8, 32,4, 30,7, 30,3, 29,7, 29,6, 28,3, 26,2, 23,4, 22,1, 19,4, 14,8, 12.7.
Ejemplo 2B. Preparación de 6p-etil-3a,7a-dihidroxi-5p-colan-24-ol (BAR504-6b)
Se preparó BAR504-6b como se describe en el Ejemplo 2A (tR= 20,4 min).
BAR504-6b: C26H46O3
El RMN H1 se registró en Varían Inova 700 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 53,60 (1H, s, H-7), 3,51 (2H, m, H2-24), 3,35 (1H, ovl, H-3), 2,30 (1H, q, J =13,5 Hz, H-4a), 0,97 (3H, d, J =6,8 Hz, H-21), 0,95 (3H, t, J =7,3 Hz, H3-26), 0,94 (3H, s, Hs-19), 0,70 (3H, s, Hs-18).
El RMN C13 se registró en Varian Inova 175 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 571,9, 71,8, 62,7, 56,8, 51,7, 50,5, 46,7, 42,5, 41,4, 40,1, 36,6, 36,4, 36,2, 36,0, 33,2, 32,4, 30,1, 29,5, 28,8, 28,5, 25,3, 23,9, 20,7, 18,4, 13,7, 11,4.
Ejemplo 2C. Síntesis de 6a-etil-3a,7a-dihidroxi-24-nor-5p-colan-23-ol (BAR502), 6p-etil-3a,7p-dihidroxi-24-nor-5pcolan-23-ol (BARn501- no forma parte de la invención) y 6p-etil-3a,7a-dihidroxi-24-n/-5p-colan-23-ol (BARn504-6b) Se sometió 7-KLCA (1 g, 2,56 mmoles) a degradación de Beckmann en C24 y metilación en C-23 facilitando 13 con un rendimiento de 66%. La acetilación en C-3 y alquilación proporcionaron 14 que se hidrogenó proporcionando 15. El tratamiento con MeONa/MeOH proporcionó la hidrólisis concomitante en C-3 y la epimerización en C-6. La reducción simultánea en la función éster metílico de C-23 y en el grupo carbonilo C-7 proporcionó BAR502 con un rendimiento de 89%. El intermedio 15 (250 mg, 0,54 mmoles) también se utilizó como material de partida en la preparación de BARn501 y BARn504-6b.
Figure imgf000013_0001
a) HCOOH, HClO4; b) TFA, anhídrido trifluoroacético, NaNO2; c) KOH 30% en MeOH/H2O 1:1 v/v, 88% a lo largo de tres etapas; d) p-TsOH, MeOH seco; e) anhídrido acético, piridina; f) DIPA, n-BuLi, TMSCl, TEA seco, THF seco -78°C; g) acetaldehído, BF3(OEt)2, CH2Cl2, -60°C, 60% a lo largo de cuatro etapas; h) H2, Pd(OH)2, THF/MeOH 1:1, rendimiento cuantitativo; i) MeONa, MeOH; j) LiBH4, MeOH, THF seco, 0°C, 77% a lo largo de dos etapas.
Etapas a-d) Preparación de 7-ceto-24-nor-LCA de metilo (13)
El Compuesto 13 (660 mg, 1,69 mmoles, 66% a lo largo de cuatro etapas) se preparó a partir de 7-KLCA en las mismas condiciones operativas descritas en el ejemplo 1B, etapas a-d).
Etapas e-h) Preparación de 3a-acetoxi-6p-etil-7-ceto-24-nor-5p-colan-23-oato de metilo (15). El Compuesto 13 (660 mg, 1,69 mmoles) se sometió a las mismas condiciones operativas descritas en el ejemplo 2A, etapas b-d para obtener 603 mg de 14 (78% a lo largo de tres etapas). El análisis de RMN demostró una razón diastereomérica E/Z > 95%. La configuración E en el doble enlace exocíclico se estableció mediante el acoplamiento dipolar H3-25 (5 1,67)/H-5 (52,61) en espectro Noesy (400 MHz, tiempo de mezcla 400 ms).
(E)-3a-acetoxi-6-etiliden-7-ceto-24-nor-5p-colan-23-oato (14): C28H42O5 El RMN H1 se registró en Varian Inova 400 MHz, utilizando CDCls como disolvente: 56,17 (1H, q, J =7,2 Hz, H-24), 4,75 (1H, m, H-3), 3,64 (3H, s, COOCH3), 2,61 (1H, dd, J = 13,1, 4,0 Hz, H-5), 1,98 (3H, s, COCH3), 1,67 (3H, d, J =7,2 Hz, Hs-25), 1,00 (3H, s, Hs-19), 0,97 (3H,d, J = 6,8 Hz, H3-21), 0,67 (3H, s, H3-18).
El RMN C13 se registró en Varían Inova a 100 MHz, utilizando CDCI3 como disolvente: 5204,5, 174,2, 170,5, 143,0, 130,6, 72,5, 54,7, 51,4, 50,7, 48,6, 45,3, 43,7, 41,5, 39,1, 38,8, 34,6, 34,2, 33,6, 33,4, 28,5, 25,9 (2C), 22,8, 21,3 (2C), 19,7, 12,7, 12,1. La hidrogenación en Pd (OH)2 en las mismas condiciones operativas descritas en el ejemplo 2A, etapa e, proporcionó 600 mg de 15 (rendimiento cuantitativo).
La configuración p del grupo etilo en C-6 se determinó mediante acoplamientos dipolares H3-25 (5 0,83)/H3-19 (5 1,22) en espectro Noesy (400 MHz, tiempo de mezcla 400 ms).
3a-acetoxi-6p-etil-7-ceto-24-nor-5p-colan-23-oato (15): C28H44O5
El RMN H1 se registró en Varian Inova 400 MHz, utilizando CDCh como disolvente: 54,65 (1H, m, H-3), 3,67 (3H, s, COOCH3), 2,60 (1H, t, J = 11,2 Hz, H-8), 2,43 (1H, dd, J = 14,2, 2,6 Hz, H-22a), 1,98 (3H, s, COCH3), 1,88 (1H, m ovl, H-6), 1,22 (3H, s, H3-19), 0,98 (3H, d, J = 6,4 Hz, H3-21), 0,83 (3H, t, J = 7,0 Hz, H3-25), 0,70 (3H, s, H3-18). El RMN C13 se registró en Varian Inova a 100 MHz, utilizando CDCh como disolvente: 5215,3, 174,0, 170,5, 72,8, 61,9, 55,0, 51,4, 49,2, 48,7, 45,5, 42,9, 42,6, 41,4, 38,7 (2C), 35,6, 35,3, 34,9, 28,3 (2C), 26,5, 25,9, 24,8, 21,4, 21,3, 19.6, 13,0, 12,1.
Etapas i, j) Preparación de 6a-etil-3a,7a-dihidroxi-24-nor-5p-colan-23-ol (BAR502)
A una solución de compuesto 15 (450 mg, 1,0 mmoles) y metanol seco (4 mL), se le añadió MeONa (20 mL, 0,5 M en MeOH, 10 mmoles). Después de 24 h, se añadió gota a gota H2O. A continuación, después de la evaporación de los solventes, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt (3x50 mL). El extracto combinado se lavó con agua, se secó con Na2SO4 y se evaporó para proporcionar 16 que se sometió a la etapa g sin más purificación. 6a-Etil-3a-hidroxi-7-ceto-24-nor-5p-colan-23-oato de metilo (16): C26H42O4
El RMN H1 se registró en Varian Inova 400 MHz, utilizando CDCh como disolvente: 53,64 (3H, s, COOCH3), 3,45 (1H, m, H-3), 2,83 (1H, q, J = 7,3 Hz, H-6), 2,51 (1H, t, J = 11,2 Hz, H-8), 2,45 (1H, dd, J =14,5, 3,2 Hz, H-22a), 1,26 (3H, s, H3-19), 0,98 (3H, d, J = 6,6 Hz, H3-21), 0,81 (3H, t, J = 7,0 Hz, H3-25), 0,73 (3H, s, H3-18).
El RMN C13 se registró en Varian Inova a 100 MHz, utilizando CDCh como disolvente: 5214,9, 175,4, 71,6, 56,2, 53,2, 52,0, 51,9, 51,0, 50,5, 45,2, 43,8, 42,2, 40,2, 36,7, 35,3, 34,8, 32,5, 30,5, 29,4, 25,6, 24,0, 22,9, 20,1, 20,0, 12.6, 12,4.
El Compuesto 16 se sometió a reducción con LiBH4 en las mismas condiciones operativas descritas en el ejemplo 1A, etapa g. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc 6:4 proporcionó BAR502 (274 mg, 70% en dos etapas). Se obtuvo una muestra analítica por HPLC en un Nucleodur 100-5 C18 (5 pm; 4,6 mm d.i. x 250 mm) con MeOH/H2O (88:12) como eluyente (velocidad de flujo 1 ml/min, tR= 10.8 min).
BAR502: C25H44O3
El RMN H1 se registró en Varian Inova a 400 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 53,65 (1H, s, H-7), 3,61 (1H, m, H-23a), 3,53 (1H, m, H-23b) 3,31 (1H, m, H-3), 0,97 ( 3H, d, J = 6,6 Hz, H3-21), 0,92 (3H, s, H3-19), 0,91 (3H, t, J = 7,0 Hz, H3-25), 0,71 (3H, s, H3-18).
El RMN-C13 se registró en Varian Inova a 100 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 5 73,2, 71,1, 60,7, 57,7, 51,4, 46,9, 43,8, 42,9, 41,3, 40,9, 39,8, 36,7, 36,5, 34,6, 34,5, 34,2, 31,2, 29,4, 24,5, 23,7, 23,4, 21,8, 19,3, 12,1, 11,9.
Etapas k, l). Preparación de 6p-etil-3a,7p-dihidroxi-24-nor-5p-colan-23-ol (BARn501) y 6p-etil-3a,7a-dihidroxi-24-nor-5p-colan-23-ol (BARn504-6b). El Compuesto 15 (100 mg, 0,22 mmoles) se sometió a las mismas condiciones operativas descritas en el ejemplo 2A, etapas f-g. La purificación por HPLC en un Nucleodur 100-5 C18 (5 pm; 10 mm d.i. x 250 mm) con MeOH/H2O (86:14) como eluyente (velocidad de flujo 3 ml/min), proporcionó 47 mg de BARn501 (54%, tR= 11 min) y 20 mg de BARn504-6b (23%, tR= 15 min).
BARn501: C25H44O3
El RMN H1 se registró en Varian Inova a 400 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 53,73 (1H, dd, J = 10,5, 5,5 Hz, H-7), 3,61 (1H, m, H-23a), 3,51 (1H, m, ovl, H-23b), 3,51 (1H, m, ovl, H-3), 0,98 ( 3H, d, ovl, H3-21), 0,97 (3H, s, H3-19), 0,96 (3H, t, ovl, H3-25), 0,70 (3H, s, H3-18).
El RMN C13 se registró en Varian Inova a 100 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 5 75,2, 71,8, 60,8, 57,5, 56,6, 51,5, 45,5, 44,8, 42,0, 41,4, 40,7, 40,3, 39,9, 36,9, 36,0, 34,2, 30,5, 29,6, 28,3, 26,2, 23,4, 22,0, 19,4, 14,7, 12,9.
BARn504-6b: C25H44O3
El RMN H1 se registró en Varían Inova a 400 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 53,63 (1H, m, H-23a), 3,60 (1H, m, H-7), 3,55 (1H, m, H-23b), 3,37 (1H, m, H-3), 2,30 (1H, q, J = 12,5 Hz, H-4a), 0,97 (3H, d, J = 6,6 Hz, H3-21), 0,95 (3H, s, H3-19), 0,95 (3H, t, J =7,0 Hz, H3-25), 0,72 (3H, s, H3-18).
El RMN C13 se registró en Varian Inova a 100 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 572,8, 72,7, 60,8, 57,9, 52,7, 51,4, 47,5, 43,7, 42,3, 41,0, 39,9, 37,5, 37,3, 36,7, 34,2, 33,3, 31,0, 29,6, 29,4, 26,2, 24,8, 21,6, 19,3 , 14,5, 12,1.
Ejemplo 2D. Síntesis de 6-etiliden-3a,7p-dihidroxi-5p-colan-24-ol (BAR503), 6a-etil-3a,7p-dihidroxi-5p-colan-24-ol (BAR501-6a - no forma parte de la invención), 6-etiliden-3a,7p-dihidroxi-24-nor-5p-colan-23-ol (BARn503 - no forma parte de la invención) y 6a-etil-3a,7p-dihidroxi-24-nor-5p-colan-23-ol (BARn501-6a - no forma parte de la invención) El intermedio 11 se sometió a reducción con NaBH4 seguida de tratamiento con UBH4. Alternativamente, se llevó a cabo de manera directa el tratamiento con LiAlH4, lo que permitió la reducción concomitante en C-24 y C-7. BAR503 también se utilizó como material de partida para BAR501-6a por hidrogenación sobre catalizador Pd(OH)2. El mismo protocolo sintético se realizó en el intermedio 14 produciendo los derivados en la posición 23 correspondientes, BARn503 y BARn501-6a.
Figure imgf000015_0001
a) NaBH4 , MeOH; b) UBH4 , MeOH seco, THF, 0°C, 85% a lo largo de dos etapas; c) H2 , Pd(OH)2 , THF:MeOH 1:1 v/v.
Etapas a, b). Preparación de 6-etiliden-3a,7p-dihidroxi-5p-colan-24-ol (BAR503) y 6-etiliden-3a,7p-dihidroxi-24-nor-5p-colan-23-ol (BARn503).
El Compuesto 11 (1 g, 2,11 mmoles) se sometió a las mismas condiciones operativas descritas en el ejemplo 2A, etapas f, g. La purificación por HPLC en un Nucleodur 100-5 C18 (5 ^m; 10 mm d.i. x 250 mm) con MeOH/H2O (88:12) como eluyente (velocidad de flujo de 3 ml/min), proporcionó 727 mg de BAR503 (85% en dos etapas, tR= 9,2 min). Alternativamente, el tratamiento con LiAIH4 en 11 proporcionó BAR503.
BAR503: C26H44O3
El RMN H1 se registró en Varian Inova a 400 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 55,66 (1H, q, J = 6,9 Hz, H-25), 3,90 (1H, d, J = 9,8 Hz, H-7), 3,55 (1H, m, H-3), 3,50 (2H, m, H2-24), 2,50 (1H, dd, J = 4,0, 13,1 Hz, H-5), 1,62 (3H,d, J = 6,9 Hz, H3-26), 0,97 (3H, d, J = 6,8 Hz, H3-21), 0,81 (3H, s, H3-19), 0,70 (3H, s, H3-18).
El RMN C13 se registró en Varian Inova a 100 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 5 142,7, 114,5, 73,4, 71,1, 63,6, 57,1, 56,1, 45,2, 44,9, 44,2, 40,7, 40,2, 36,3, 36,2, 35,9, 34,7, 32,4, 30,2, 29,5, 28,8, 27,4, 22,6, 21,5, 18,5, 11,8, 11,7.
El mismo protocolo sintético se realizó con el intermedio 14. La purificación por HPLC en un Nucleodur 100-5 C18 (5 ^m; 10 mm d.i. x 250 mm) con MeOH/H2O (86:14) como eluyente (velocidad de flujo 3 ml/min), proporcionó BARn503 (tR= 8 min).
BARn503: C25H42O3
El RMN H1 se registró en Varian Inova a 400 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 55,66 (1H, q, J = 6,8 Hz, H-24), 3,92 (1H, d, J = 9,9 Hz, H-7), 3,60 (1H, m, H-23a), 3,56 (1H, m, H-3), 3,55 (1H, m, H-23b), 2,52 (1H, dd, J = 3,7, 13,2 Hz, H-5), 1,63 (3H, d, J = 6,8 Hz, H3-25), 0,98 (3H, d, J = 6,5 Hz, H3-21), 0,95 (3H, s, H3-19), 0,71 (3H, s, H3-18).
El RMN C13 se registró en Varian Inova a 100 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 5 143,7, 115,4, 74,1, 71,8, 60,8, 58,0, 57,1, 46,1, 45,9, 45,1, 41,6, 41,1, 39,9, 37,0, 36,4, 35,8, 34,1, 30,9, 29,8, 28,1, 23,5, 22,5, 19,5, 12,7, Etapa c). Preparación de 6a-etil-3a,7p-dihidroxi-5p-colan-24-ol (BAR501-6a) y 6a-etil-3a,7p-dihidroxi-24-nor-5pcolan-23-ol (BARn501-6a) Se sometió BAR503 (350 mg, 0,86 mmoles) a las mismas condiciones operativas descritas en el ejemplo 2A, etapa e, obteniendo BAR501-6a con rendimiento cuantitativo.
BAR501-6a: C26H46O3
El RMN H1 se registró en Varian Inova a 400 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 53,50 (2H, t, J = 6,8 Hz, H3-24), 3,44 (1H, m, H-3), 3,07 (1H, t, J = 9,8 Hz, H-7), 0,96 (3H, d, J = 6,8 Hz, H3-2 I), 0,95 (3H, s, H3-19), 0,86 (3H, t, J = 7,4 Hz, H3-26), 0,71 (3H, s, H3-18).
El RMN C13 se registró en Varian Inova a 100 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 5 76,5, 72,3, 63,6, 57,9, 57,3, 46,3, 45,0, 44,8, 41,8, 41,0, 39,9, 37,0, 36,4, 35,5, 33,3, 31,3, 31,0, 30,3, 29,8, 27,8, 24,3, 22,5, 22,0, 19,3, 12,8, 11,8.
Se sometió BARn503 a las mismas condiciones operativas descritas en el ejemplo 2A, etapa e, obteniendo BARn501-6a con rendimiento cuantitativo.
BARn501-6a: C25H44O3
El RMN H1 se registró en Varian Inova a 400 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 53,62 (1H, m, H-23a), 3,54 (1H, m, H-23b), 3,45 (1H, m, H-3), 3,08 (1H, t, J = 9,8 Hz, H-7), 0,97 (3H, d, J = 6,5 Hz, H3-21), 0,95 (3H, s, H3-19), 0,86 (3H, t, J =7,4 Hz, H3-25), 0,73 (3H, s, H3-18).
El RMN C13 se registró en Varian Inova a 100 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 5 76,4, 72,5, 60,8, 57,9, 57,2, 46,2, 45,1, 44,7, 41,8, 41,2, 40,0, 39,8, 36,5, 35,6, 34,2, 31,2, 30,9, 29,9, 27,9, 24,1, 22,7, 22,0, 19,5, 12,7, 11,7.
Ejemplo 2E Síntesis de 6a-etil-3a,7a-dihidroxi-24-nor-5p-colan-23-nitrilo (BAR506 - no forma parte de la invención) Se transformó 7-KLCA en nitrilo 17 siguiendo el mismo procedimiento sintético descrito en el Ejemplo 1B, etapas ab. La alquilación seguida de reducción del doble enlace y epimerización en C-6 en las mismas condiciones operativas descritas en el ejemplo 2A, etapas c-d y en el ejemplo 2C, etapa i, respectivamente proporcionaron 18. El tratamiento con LiBH4 como en el ejemplo 2C, etapa j, proporcionó el grupo hidroxilo 7a deseado en BAR506.
Figure imgf000016_0001
a) HCOOH, HCIO4; b) TFA, trifluoroacetic anhydride, NaNO:; c) DIPA, n-BuLi, TMSC1, TEA dry, THF dry
-78 °C; d) acetaldehyde, BF3(OEt)2, CH2C12, -60 °C; e) H; Pd(OH)2, THF/MeOH 1:1; f) MeONa, MeOH; g) FiBH4, MeOH, THF dry, 0 °C
a) HCOOH, HClO4; b) TFA, anhídrido trifluoroacético, NaNO2; c) DIPA, n-BuLi, TMSCl, TEA seco, THF seco -78°C; d) acetaldehído, BF3 (OEt)2 , CH2O 2 , -60°C; e) H2 , Pd(OH)2 , TMF/MeOH 1:1; f) MeONa, MeOH; g) LiBH4, MeOH, THF seco, 0°C
BAR506: C25H41NO2
El RMN H1 se registró en Varian Inova 700 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 53,66 (1H, br s, H-7), 3,31 (1H, ovl, H-3), 2,46 (1H, dd, J = 3,8, 16,9 Hz, H-22a), 2,34 (1H, dd, J = 7,4, 16,9 Hz, H-22b), 1,16 (3H, d, J = 6,5 Hz, H3-21), 0,91 (3H, t, J =7,5 Hz, H3-25), 0,92 (3H, s, H3-19), 0,73 (3H, s, H3-18).
El RMN C13 se registró en Varian Inova 175 MHz, utilizando CD3OD como disolvente: 5120,3, 72,9, 70,9, 56,1, 51,5, 46,7, 43,4, 42,9, 41,4, 40,2, 36,5, 36,2, 34,3 (2C), 34,2, 30,7, 29,2, 24,9, 24,4, 23,4, 23,3, 21,9, 18,5, 12,1, 11,6. Actividades biológicas. La actividad de los compuestos seleccionados se probó in vitro utilizando un modelo de células completas transfectadas con genes informadores para establecer la selectividad de los compuestos que se muestran en la tabla 1 hacia FXR y TGR5/GPBAR1 en comparación con el ácido quenodesoxicólico (CDCA) y el TLCA. CDCA es un ácido biliar primario que funciona como un ligando endógeno para FXR, mientras que TlCa es un ligando fisiológico para TGR5/GPBAR1. En este ensayo, se cultivaron células HepG2 (una línea celular derivada de hígado) a 37°C en medio esencial mínimo con sales de Earl que contenía 10% de suero fetal bovino (FBS), 1% de L-glutamina y 1% de penicilina/estreptomicina. Las células HEK-293T se cultivaron a 37°C en D-MEM que contenía 10% de suero fetal bovino (FBS), 1% de L-glutamina y 1% de penicilina/estreptomicina. Los experimentos de transfección se realizaron utilizando Fugene HD de acuerdo con las especificaciones del fabricante. Las células se sembraron en una placa de 24 pocillos a 5 x 104 células/pocillo. Para la transactivación mediada por FXR, las células HepG2 se transfectaron con 100 ng de pSG5-FXR, 100 ng de pSG5-RXR, 100 ng de pGL4.70, un vector que codifica el gen Renilla humano y 250 ng del vector informador p(hsp27)-TK-LUC que contenía el elemento de respuesta a FXR IR1 clonado del promotor de la proteína de choque térmico 27 (hsp27).
Para la transactivación mediada por GPBAR1, las células HEK-293T se transfectaron con 200 ng de pGL4.29, un vector informador que contenía un elemento de respuesta a AMPc (CRE) que impulsa la transcripción del gen informador luciferasa luc2P, con 100 ng de pCMVSPORT6-GPBAR1 humano, y con 100 ng de pGL4.70, un vector que codifica el gen Renilla humano. En los experimentos de control, las células HEK-293T se transfectaron solo con los vectores pGL4.29 y pGL4.70 para excluir cualquier posibilidad de que los compuestos pudieran activar el CRE de una manera independiente de GPBAR1. A las 24 h de la transfección, las células se estimularon durante 18 h con TLCA 10 |jM como agente de control o agonistas putativos de GPBAR1 a la misma concentración. Después de los tratamientos, las células se lisaron en 100 j L de tampón de lisis (Tris-fosfato 25 mM, pH 7,8; DTT 2 mM; 10% de glicerol; 1% de Triton X-100), y se sometieron a ensayo 20 j L de producto lisado celular para determinar la actividad luciferasa utilizando el sistema de ensayo de luciferasa. La luminiscencia se midió utilizando un luminómetro Glomax 20/20. Las actividades luciferasa se normalizaron frente a las actividades de Renilla. El antagonismo contra FXR de GPBAR1/TGR5 se midió como porcentaje de actividad en el ensayo de transactivación que demanda TLCA como ejemplo de agonismo.
Animales y protocolos. Se alojaron ratones con el gen GPBAR1 inactivado (“null”) (GPBAR1-B6 = ratones GPBAR12/2, generados directamente en un fondo C57BL/6NCrl) y compañeros de camada congénicos en C57BL/6NCrl a temperaturas (22°C) y fotoperiodos (12:12 horas de ciclo de luz/oscuridad) controlados, permitiendo el acceso sin restricciones a comida convencional para ratones y agua del grifo y se aclimataron a estas condiciones durante al menos 5 días antes de su inclusión en un experimento.
Prueba de rascado. Se utilizaron ratones macho GPBAR1-/" y sus compañeros de camada congénicos (de 8 a 12 semanas de edad) para estos estudios. El pelo en la base del cuello se afeitó y los ratones se colocaron en cilindros individuales en un estante de vidrio. Se dibujó una circunferencia de aprox. 0,5 cm de diámetro en el cuello y se inyectaron agentes de prueba en esta zona. Los ratones se aclimataron a la sala experimental, el aparato de retención y los investigadores durante períodos de 2 horas durante 2 días sucesivos antes de los experimentos. El comportamiento de rascado fue cuantificado por 2 observadores que desconocían los agentes o los genotipos probados. Un rasguño se definió como el levantamiento de la extremidad posterior al sitio de inyección y a continuación la colocación de la pata en el suelo, independientemente del número de golpes. Si los recuentos diferían en más de 5 rasguños durante un período de 30 minutos, ambos observadores reevaluaban los registros. Los resultados se expresaron como el número de eventos de rascado durante 30 o 60 minutos de observación. Los agentes probados fueron: DCA (25 jg), TLCA (25 jg), UDCA (25 jg ) y BAR502 (25 jg), o con ácido betulínico (50 jg), ácido oleanólico (50 jg). LCA y DCA se disolvieron en DMSO y los otros agentes en NaCl al 0,9% (10 j L). En otro entorno experimental a los ratones GPBAR1-/" y sus compañeros de camada congénicos se les administró alfanaftilisotiocianato (ANIT) (25 mg/kg, per os) disuelto en aceite de oliva o aceite de oliva solo (ratones de control) o con la combinación de ANIT más BAR502 (15 mg/kg una vez al día, por os) durante 10 días. El día 5 se evaluó el rascado espontáneo durante 60 minutos y después de la inyección subcutánea de 25 jg de DCA. Los niveles séricos de bilirrubina total, aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina se midieron mediante pruebas de química clínica de rutina realizadas en un analizador automático Hitachi 717. Para el modelo de estrógenos, a los ratones C57BL6 de tipo salvaje se les administraron 10 mg/kg i.p. con 17a-Etinilestradiol (17aE2) disuelto en PEG o PEG solo (ratones de control) o la combinación de 17aE2 y BAR502 (15 mg/kg al día, por os) durante 8 días. Al final del estudio, se registraron el rascado espontáneo y el rascado inducido por la inyección s.c. de 25 jg de DCA. También se midieron el peso de la vesícula biliar y los niveles séricos de bilirrubina y fosfatasa alcalina. A lo largo de los estudios, los investigadores fueron evaluados visualmente por lo menos dos veces al día de lunes a viernes y una vez al día durante el fin de semana por investigadores y por personal altamente capacitado de la instalación de animales, incluido el veterinario de la instalación de animales. Los animales se pesaron diariamente y se sacrificaron en los puntos de tiempo indicados o cuando sus condiciones clínicas se volvían críticas según lo evaluado mediante una reducción de peso corporal superior al 25% del peso basal en 7 días. Además, los animales fueron sacrificados cuando en la evaluación diaria demostraron incapacidad para elevarse o deambular. Los ratones fueron sacrificados por una sobredosis de pentobarbital sódico (> 100 mg/kg i.p.).

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000018_0001
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, siendo dicho compuesto 6p-etil-3a,7p-dihidroxi-5p-colan-24-ol.
3. Un compuesto para su uso como medicamento, seleccionándose dicho compuesto del grupo que consiste en
Figure imgf000018_0002
4. Un compuesto para su uso como medicamento, de acuerdo con la reivindicación 3, seleccionándose dicho compuesto del grupo que consiste en 6p-etil-3a,7p-dihidroxi-5p-colan-24-ol y 6a-etil-3a,7a-dihidroxi-24-nor-5p-colan-23-ol.
5. Un compuesto para su uso, como modulador de FXR y/o TGR5/GPBAR1, en la prevención y/o el tratamiento de trastornos gastrointestinales, enfermedades hepáticas, enfermedades cardiovasculares, aterosclerosis, enfermedades metabólicas, enfermedades infecciosas, cáncer, trastornos renales, trastornos inflamatorios y trastornos neurológicos, seleccionándose dicho compuesto del grupo que consiste en
Figure imgf000018_0003
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en BAR501, BAR503 y BAR504-6b como se define en la reivindicación 1 y al menos otro ingrediente farmacéutico.
7. Un procedimiento para preparar un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000018_0004
comprendiendo dicho procedimiento someter un compuesto de fórmula (VIII) a una condensación aldólica poniendo en contacto de ese modo un compuesto de fórmula (VIII)
Figure imgf000019_0001
en donde n es 0 o 1, P es un grupo protector de hidroxilo, con alquil litio, tal como nBuLi, y posteriormente con acetaldehído, preferiblemente también en presencia de BF3(OEt)2, para obtener un compuesto de fórmula (IX)
Figure imgf000019_0002
en donde n y P se describen como anteriormente y sometiendo a continuación el compuesto de fórmula (IX) a una hidrogenación catalítica, para obtener un compuesto de fórmula (X)
Figure imgf000019_0003
8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, para preparar un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000019_0004
en donde el compuesto de fórmula (X) se somete a reducción de carbonilo en C7 poniendo en contacto el compuesto de fórmula (X) con NaBH4 o Ca(BH4)2 para obtener una mezcla de alfa-OH y beta-OH en C7; y posteriormente se somete a un tratamiento con LiBH4 que reduce completamente la función éster metílico en la cadena lateral a -CH2OH.
9. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
Figure imgf000019_0005
comprendiendo dicho procedimiento poner en contacto con MeONa/MeOH un compuesto de fórmula (XIV)
Figure imgf000020_0001
en donde n es 0, R8 es OAc para obtener la epimerización del estereocentro C6 obteniendo así un compuesto de fórmula (XI)
Figure imgf000020_0002
en donde el tratamiento con MeONa/MeOH proporciona simultáneamente la hidrólisis del grupo acetoxi C3.
10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en donde se obtiene una reducción de carbonilo en C7 poniendo en contacto un compuesto de fórmula (XI) o el compuesto correspondiente que tiene COOH en la cadena lateral, con LiBH4 obteniendo casi exclusivamente alfa-OH en C7; en donde el tratamiento con LiBH4 reduce simultáneamente, si está presente, la función éster metílico en la cadena lateral a -CH2OH y desprotege OAc, si está presente en C3.
ES15731260T 2014-05-29 2015-05-28 Derivados de colano para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por FXR y TGR5/GPBAR1 Active ES2768718T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITFI20140130 2014-05-29
PCT/EP2015/061802 WO2015181275A1 (en) 2014-05-29 2015-05-28 Cholane derivatives for use in the treatment and/or prevention of fxr and tgr5/gpbar1 mediated diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2768718T3 true ES2768718T3 (es) 2020-06-23

Family

ID=51454763

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19204247T Active ES2938874T3 (es) 2014-05-29 2015-05-28 Derivados de colano para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por FXR y TGR5/GPBAR1
ES15731260T Active ES2768718T3 (es) 2014-05-29 2015-05-28 Derivados de colano para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por FXR y TGR5/GPBAR1

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19204247T Active ES2938874T3 (es) 2014-05-29 2015-05-28 Derivados de colano para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por FXR y TGR5/GPBAR1

Country Status (25)

Country Link
US (2) US10407462B2 (es)
EP (2) EP3626725B1 (es)
JP (1) JP6820253B2 (es)
KR (1) KR102491556B1 (es)
CN (2) CN106661079B (es)
AU (1) AU2015265893B2 (es)
CA (1) CA2948585C (es)
CY (1) CY1122631T1 (es)
DK (2) DK3149019T3 (es)
EA (1) EA032820B1 (es)
ES (2) ES2938874T3 (es)
FI (1) FI3626725T3 (es)
HR (2) HRP20200225T1 (es)
HU (2) HUE048351T2 (es)
LT (2) LT3626725T (es)
MA (1) MA39881B1 (es)
MX (2) MX388957B (es)
PH (1) PH12016502327A1 (es)
PL (2) PL3626725T3 (es)
PT (2) PT3149019T (es)
RS (2) RS59910B1 (es)
SG (2) SG11201609403UA (es)
SI (2) SI3626725T1 (es)
SM (2) SMT202000070T1 (es)
WO (1) WO2015181275A1 (es)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
SMT202000070T1 (it) * 2014-05-29 2020-03-13 Bar Pharmaceuticals S R L Derivati del colano per l'uso del trattamento e/o la prevenzione di malattie mediate da fxr e tgr5/gpbar1
CN106459136B (zh) * 2014-09-28 2018-06-26 江苏盛迪医药有限公司 一种奥贝胆酸的制备方法
SG11201703717SA (en) 2014-11-06 2017-06-29 Enanta Pharm Inc Bile acid analogs an fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
CN111944006B (zh) * 2014-11-17 2021-12-17 正大天晴药业集团股份有限公司 新的7-酮-6β-烷基胆烷酸衍生物在制备奥贝胆酸以及其在医药领域的用途
KR102546748B1 (ko) 2014-11-19 2023-06-22 엔제트피 유케이 리미티드 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-3,7-다이온 스테로이드
EA033445B1 (ru) 2014-11-19 2019-10-31 Nzp Uk Ltd 5-бета-6-алкил-7-гидрокси-3-оновые стероиды в качестве промежуточных соединений для получения стероидных модуляторов fxr
KR102527821B1 (ko) 2014-11-19 2023-05-02 엔제트피 유케이 리미티드 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-6,7-다이온 스테로이드
CN107207559B (zh) 2014-11-19 2019-10-25 Nzp英国有限公司 作为制备类固醇fxr调节剂的中间体的6-烷基-7-羟基-4-烯-3-酮类固醇
US11578097B2 (en) 2014-11-26 2023-02-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetrazole derivatives of bile acids as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
US10208081B2 (en) 2014-11-26 2019-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
EP3223823A4 (en) 2014-11-26 2018-10-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid analogs as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
EP3256134A4 (en) 2015-02-11 2018-10-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid analogs as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
WO2016161003A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Enanta Phamraceuticals, Inc. Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
US10800807B2 (en) 2015-06-19 2020-10-13 Intercept Pharmaceuticals, Inc. TGR5 modulators and methods of use thereof
AU2016325619A1 (en) 2015-09-24 2018-04-12 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Methods and intermediates for the preparation bile acid derivatives
WO2017147159A1 (en) * 2016-02-23 2017-08-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
WO2017147174A1 (en) * 2016-02-23 2017-08-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl containing bile acid analogs as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
US10323060B2 (en) 2016-02-23 2019-06-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzoic acid derivatives of bile acid as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
ES2874682T3 (es) * 2016-03-11 2021-11-05 Intercept Pharmaceuticals Inc Derivados de 3-desoxi y composiciones farmacéuticas de los mismos
CN105859817A (zh) * 2016-05-09 2016-08-17 成都宇西医药技术有限公司 一种制备3α-羟基-6-乙烯基-7-酮基-5β-胆烷酸的方法
GB201608777D0 (en) 2016-05-18 2016-06-29 Dextra Lab Ltd Compounds
WO2017207648A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Bionice, S.L.U Process and intermediates for the preparation of obeticholic acid and derivatives thereof
EP3464316A4 (en) * 2016-06-01 2020-02-19 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. PROCESS FOR THE PREPARATION OF OBETICHOLIC ACID
CA3252823A1 (en) 2016-06-13 2025-02-25 Gilead Sciences, Inc. Substituted tert-butyl-3-(2-chloro-phenyl)-3-hydroxyazetidine-1-carboxylate compounds
MX385718B (es) 2016-06-13 2025-03-18 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de fxr (nr1h4).
IT201600068742A1 (it) * 2016-07-01 2018-01-01 Bar Pharmaceuticals Soc A Responsabilita Limitata Derivati dell'acido iodesossicolico e loro uso
CN110121347A (zh) 2016-11-29 2019-08-13 英安塔制药有限公司 制备磺酰脲胆汁酸衍生物的方法
US10472386B2 (en) 2017-02-14 2019-11-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
PT3600309T (pt) 2017-03-28 2022-10-03 Gilead Sciences Inc Combinações terapêuticas para o tratamento de doenças hepáticas
BR112019020780A2 (pt) * 2017-04-07 2020-04-28 Enanta Pharm Inc processo para preparação de derivados de ácido biliar de carbamato de sulfonila
CN109021056B (zh) * 2017-06-09 2021-03-09 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 法尼酯x受体激动剂
CN109021055B (zh) * 2017-06-09 2021-04-09 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 Fxr激动剂
CN109021054B (zh) * 2017-06-09 2021-04-09 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种fxr激动剂
WO2019020067A1 (zh) * 2017-07-26 2019-01-31 正大天晴药业集团股份有限公司 甾体类衍生物fxr激动剂的制备方法
CN111247160B (zh) * 2017-11-02 2021-09-28 正大天晴药业集团股份有限公司 一种胆酸类化合物的制备方法
EP3911647B1 (en) 2019-01-15 2023-12-13 Gilead Sciences, Inc. Isoxazole compound as fxr agonist and pharmaceutical compositions comprising same
CA3233305A1 (en) 2019-02-19 2020-08-27 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of fxr agonists
JP2022552655A (ja) 2019-10-07 2022-12-19 キャリーオペ，インク． Ｇｐｒ１１９アゴニスト
CN112824425B (zh) * 2019-11-21 2023-10-03 成都西岭源药业有限公司 一种6-位烯基取代胆酸化合物及其制备方法和应用
IL295825A (en) 2020-02-28 2022-10-01 Kallyope Inc gpr40 agonists
IT202000008515A1 (it) 2020-04-21 2021-10-21 Bar Pharmaceuticals Soc A Responsabilita Limitata Metodo per la sintesi di un derivato del colano
WO2021236617A1 (en) 2020-05-19 2021-11-25 Kallyope, Inc. Ampk activators
CA3183575A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Iyassu Sebhat Ampk activators
TW202333741A (zh) * 2021-11-15 2023-09-01 大陸商海湃泰克（北京）生物醫藥科技有限公司 多環化合物及其方法
IT202200011705A1 (it) * 2022-06-01 2023-12-01 Prec Bio Therapeutics S R L Derivati del colesterolo e loro usi
WO2024006537A1 (en) * 2022-07-01 2024-01-04 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Methods for ameliorating cognitive impairment using bile acid derivatives
IT202200018669A1 (it) 2022-09-13 2024-03-13 Bar Pharmaceuticals Soc A Responsabilita Limitata Combinazioni farmaceutiche comprendenti derivati del colano e loro usi
EP4611888A1 (en) * 2022-10-31 2025-09-10 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Uses of farnesoid x receptor agonists
WO2024195903A1 (ko) * 2023-03-21 2024-09-26 경희대학교 산학협력단 신규한 콜린산 유도체 및 이의 용도
GB202314563D0 (en) * 2023-09-22 2023-11-08 Nzp Uk Ltd Compounds
WO2025202883A1 (en) * 2024-03-25 2025-10-02 Bar Pharmaceuticals Societa' A Responsabilita' Limitata Cholane derivatives for the treatment and the prevention of fxr and tgr5gp-bar1 receptors mediated diseases

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69940958D1 (de) * 1998-12-23 2009-07-16 Glaxo Group Ltd Bestimmungsmethode fur liganden der nuklearen rezeptoren
ES2248581T3 (es) * 2001-03-12 2006-03-16 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Esteroides como agonistas de fxr.
EP1568706A1 (en) * 2004-02-26 2005-08-31 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Novel steroid agonist for FXR
PL1734970T3 (pl) * 2004-03-12 2015-05-29 Intercept Pharmaceuticals Inc Leczenie zwłóknienia z zastosowaniem ligandów FXR
ITMI20050912A1 (it) * 2005-05-19 2006-11-20 Erregierre Spa Processo di preparazione di acidi 3-a-ya(b)-diidrossi-6-a(b)-alchil-5b-colanici
US7932244B2 (en) * 2006-06-27 2011-04-26 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR ligands for the prevention or treatment of FXR-mediated diseases or conditions
US8940719B2 (en) 2006-07-03 2015-01-27 Academia Sinica Lithocholic acid analogues that inhibit sialyltransferase
FR2908310B1 (fr) * 2006-11-14 2009-07-10 Phytodia Produits agonistes de tgr5 et leurs applications
EP1947108A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-23 Intercept Pharmaceuticals, Inc. TGR5 modulators and methods of use thereof
KR101555716B1 (ko) * 2007-01-19 2015-09-25 인터셉트 파마슈티컬즈, 인크. Ｔｇｒ5 조절제로서의 23-치환 담즙산 및 이의 사용 방법
WO2010014836A2 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Tgr5 modulators and methods of use thereof
DK2698375T3 (en) * 2008-11-19 2018-05-28 Intercept Pharmaceuticals Inc TGR5 modulators and methods for using them
ES2774368T3 (es) * 2008-11-19 2020-07-20 Intercept Pharmaceuticals Inc Moduladores de TGR5 y métodos de uso de los mismos
EP2575821B1 (en) * 2010-05-26 2015-08-12 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
WO2012047495A2 (en) * 2010-09-27 2012-04-12 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Methods for preparing synthetic bile acids and compositions comprising the same
CA2842707A1 (en) * 2011-08-04 2013-02-07 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of pancreatitis
SI3336097T1 (sl) * 2012-06-19 2021-07-30 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Priprava nekristalinične oblike obetiholne kisline
SG11201503247UA (en) * 2012-10-26 2015-06-29 Intercept Pharmaceuticals Inc Process for preparing bile acid derivatives
US20140206657A1 (en) * 2013-01-18 2014-07-24 City Of Hope Bile acid analog tgr5 agonists
CN103143021A (zh) * 2013-03-21 2013-06-12 中国药科大学 PPARα-UGT通路抑制剂在治疗炎性肠疾病中的应用
TN2015000497A1 (en) * 2013-05-14 2017-04-06 Intercept Pharmaceuticals Inc 11-hydroxyl-derivatives of bile acids and amino acid conjugates thereof as farnesoid x receptor modulators
BR112016002268B1 (pt) * 2013-08-01 2022-11-01 The Penn State Research Foundation Uso de inibidores do receptor x farnesoide
US10166246B2 (en) * 2014-05-27 2019-01-01 City Of Hope TGR5 agonist complexes for treating diabetes and cancer
SMT202000070T1 (it) * 2014-05-29 2020-03-13 Bar Pharmaceuticals S R L Derivati del colano per l'uso del trattamento e/o la prevenzione di malattie mediate da fxr e tgr5/gpbar1
US20170233431A1 (en) * 2016-02-17 2017-08-17 City Of Hope Bile acid derivatives and methods for synthesis and use

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015181275A1 (en) 2015-12-03
MX2020004024A (es) 2021-12-10
PT3149019T (pt) 2020-02-19
ES2938874T3 (es) 2023-04-17
US10407462B2 (en) 2019-09-10
SI3149019T1 (sl) 2020-03-31
SMT202300057T1 (it) 2023-03-17
KR20170008767A (ko) 2017-01-24
CN106661079A (zh) 2017-05-10
EA201692316A1 (ru) 2017-03-31
LT3626725T (lt) 2023-03-10
PL3626725T3 (pl) 2023-04-03
EP3626725B1 (en) 2022-11-30
HUE061506T2 (hu) 2023-07-28
EP3149019B1 (en) 2019-12-04
HRP20200225T1 (hr) 2020-05-29
MX388957B (es) 2025-03-20
CY1122631T1 (el) 2021-03-12
PH12016502327A1 (en) 2017-02-06
SMT202000070T1 (it) 2020-03-13
CN110003301A (zh) 2019-07-12
JP6820253B2 (ja) 2021-01-27
EP3626725A1 (en) 2020-03-25
FI3626725T3 (fi) 2023-03-16
AU2015265893A1 (en) 2016-12-08
JP2017516856A (ja) 2017-06-22
WO2015181275A8 (en) 2016-02-18
SG11201609403UA (en) 2016-12-29
KR102491556B1 (ko) 2023-01-25
US11117926B2 (en) 2021-09-14
SG10201809362RA (en) 2018-11-29
HUE048351T2 (hu) 2020-07-28
DK3626725T3 (da) 2023-02-27
US20190352328A1 (en) 2019-11-21
EA032820B1 (ru) 2019-07-31
AU2015265893B2 (en) 2020-11-12
MA39881B1 (fr) 2020-02-28
EP3149019A1 (en) 2017-04-05
US20170190731A1 (en) 2017-07-06
BR112016028085A2 (pt) 2017-08-22
MX2016015724A (es) 2017-07-11
MX373721B (es) 2020-04-20
SI3626725T1 (sl) 2023-04-28
DK3149019T3 (da) 2020-02-17
CA2948585A1 (en) 2015-12-03
RS59910B1 (sr) 2020-03-31
LT3149019T (lt) 2020-02-25
CN106661079B (zh) 2019-03-01
RS64050B1 (sr) 2023-04-28
PL3149019T3 (pl) 2020-07-27
HRP20230170T1 (hr) 2023-03-31
CN110003301B (zh) 2022-06-10
CA2948585C (en) 2022-07-26
PT3626725T (pt) 2023-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2768718T3 (es) Derivados de colano para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por FXR y TGR5/GPBAR1
CA3067219A1 (en) Methods and intermediates for the preparation of bile acid derivatives
CN106999551A (zh) 作为fxr/tgr5激动剂的胆汁酸类似物和其使用方法
JP2020512994A (ja) スルホニルカルバマート胆汁酸誘導体の調製のためのプロセス
CA2993540A1 (en) Methods for preparation of bile acids and derivatives thereof
US9745338B2 (en) Pro-drug forming compounds
EP2221313A1 (en) Process for the preparation of ursodeoxycholic acid disodium 3,7-disulfate
EP4519281B1 (en) Process for the preparation of cholic acid derivatives
BR112016028085B1 (pt) Derivados de colano para uso no tratamento e/ou na prevenção de doenças mediadas por fxr e tgr5/gpbar1
RU2616974C1 (ru) Способ получения ω-(бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот - прекурсоров с хелатными центрами для связывания металлов
WO2019020067A1 (zh) 甾体类衍生物fxr激动剂的制备方法
EP3655419B1 (en) Process and intermediates for the synthesis of obeticholic acid and derivatives thereof
RU2791682C2 (ru) Способ получения сульфонилкарбаматных производных желчных кислот
CN114907437A (zh) 具有抗肿瘤活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用
CN103044518A (zh) 3-氧代-7-肟基-4-氮杂-A-homo-鹅脱氧胆酸甲酯和3-O-苄肟基-7-氮杂-7a-氧代-B-homo-鹅脱氧胆酸甲酯及其在制备抗肿瘤药物中的应用
Masullo Identification of new synthetic and semi-synthetic derivatives for the treatment of entero-hepatic disorders
HK1234067A1 (en) Tgr5 modulators and methods of use thereof
HK1100776B (zh) 地舍平的半合成方法
HK1164887A (en) Tgr5 modulators and methods of use thereof