ES2777250T3 - Método para el tratamiento del cáncer y las enfermedades concomitantes del cáncer - Google Patents

Método para el tratamiento del cáncer y las enfermedades concomitantes del cáncer Download PDF

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Abstract

Composición para su uso en el tratamiento del cáncer mediante la inhibición de la progresión tumoral y la reducción del tamaño del tumor y en el tratamiento de las enfermedades concomitantes del cáncer seleccionadas de entre fatiga relacionada con el cáncer, caquexia, dolor, anemia, astenia y depresión, comprendiendo dicho tratamiento la administración por vía oral, por vía de inyección, y/o como potenciador adyuvante en terapias celulares, o por vía tópica, o por vía parenteral, o por inyección intratumoral, o en combinación de las mismas, de la composición, conteniendo dicha composición como principio activo un extracto nativo de una especie de Allium, que contiene quercetina, de una especie de Citrus y de una especie de Paullinia y un extracto acuoso-alcohólico o nativo de una especie de Theobroma.

Description

DESCRIPCIÓN
Método para el tratamiento del cáncer y las enfermedades concomitantes del cáncer.
CAMPO TECNICO
La invención se refiere a una composición para su uso en el tratamiento del cáncer y las enfermedades concomitantes del cáncer, que incluyen fatiga relacionada con el cáncer, caquexia, dolor, anemia, astenia y depresión.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Hasta ahora, las principales estrategias terapéuticas contra el cáncer han consistido en inhibir la proliferación celular no controlada. Sin embargo, como la evolución del tumor tiene mecanismos multifacéticos, se deben considerar más estrategias para abordar las brechas restantes en el tratamiento del cáncer y, lo que es más importante, para aliviar los efectos secundarios de los tratamientos contra el cáncer. Investigaciones anteriores indican que las células inflamatorias y las moléculas proinflamatorias contribuyen principalmente al crecimiento y la progresión del tumor. En entornos experimentales, la reducción de moléculas inflamatorias (por ejemplo, citocinas) inhibe el desarrollo del cáncer. Según investigaciones anteriores, el bloqueo de la inflamación parece ser una estrategia relevante para el tratamiento del cáncer. Por lo tanto, controlar o reducir dicho proceso de "llama maligna" (inflamación) representa un enfoque crucial en el tratamiento del cáncer.
Las terapias contra el cáncer han ampliado la esperanza de vida de los pacientes; sin embargo, las enfermedades concomitantes relacionadas con el cáncer y sus tratamientos se han convertido en un problema para los supervivientes de cáncer. Los trastornos mencionados anteriormente se encuentran entre los efectos secundarios más temidos de los agentes anticancerígenos, de modo que la calidad de vida (QoL), así como la expectativa de vida, podrían contrarrestarse con una reducción de la QoL y una mayor mortalidad.
El síndrome de fatiga-astenia (AFS) o la fatiga relacionada con el cáncer es un síntoma común percibido durante y después del tratamiento por pacientes con cáncer y consiste en fatiga patológica, resistencia deficiente y función motora y cognitiva deterioradas. Es un síntoma, difícil de definir, con un conjunto de sensaciones vagas, diferentes para cada paciente. Algunos estudios en cáncer han notificado los hallazgos sobre cómo las enfermedades concomitantes mencionadas pueden aumentar la gravedad de la fatiga relacionada con el cáncer.
Un creciente cuerpo de investigación ha examinado la hipótesis de que la fatiga relacionada con el cáncer es impulsada por la activación de la red de citocinas proinflamatorias. En realidad, la inflamación parece jugar un papel esencial en la fatiga relacionada con el cáncer antes, durante y después de las terapias contra el cáncer. En consecuencia, controlar o reducir el proceso inflamatorio persistente puede ser beneficioso para el tratamiento de la fatiga relacionada con el cáncer.
Las afecciones patológicas persistentes en pacientes con cáncer pueden favorecer las expresiones reguladas de mediadores/citocinas proinflamatorias y causar un alto nivel sostenido de inflamación crónica en todo el cuerpo, formando una base importante para desencadenar las enfermedades concomitantes del cáncer.
En el contexto del tratamiento del cáncer, los quimioagentes anticancerígenos destruyen las células cancerosas de división rápida, así como todas las células no cancerosas de división rápida, que sufren apoptosis debido a los agentes de quimioterapia y al ataque de radioterapia. La apoptosis masiva de tantas células no cancerosas da como resultado una gran cantidad de células necróticas secundarias. Estas células necróticas causarán y mantendrán la inflamación al estimular la producción de moléculas proinflamatorias.
Muchos factores internos y externos pueden contribuir a la inflamación prolongada no deseada. Sin embargo, las células endoteliales vasculares (CE) activadas en la vasculatura humana, ya que están en contacto directo con la sangre, juegan un papel fundamental en el desarrollo de la inflamación aguda y crónica. Por lo tanto, las CE vasculares pueden representar una diana terapéutica relevante para el tratamiento del cáncer y el tratamiento de las enfermedades concomitantes del cáncer, que incluyen, entre otras, fatiga relacionada con el cáncer, caquexia, anorexia, dolor, anemia, astenia, depresión, debilidad muscular, náuseas, vómitos, reacciones adversas de la piel y los apéndices cutáneos.
Uno de los posibles mecanismos mediante los cuales la inflamación puede contribuir al desarrollo de tumorigénesis incluye una mejor expresión de mediadores proinflamatorios tales como las citocinas (por ejemplo, Interleucina 8) y moléculas de adhesión, por ejemplo, ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular 1, también conocida como CD54), E-selectina/ELAM-1 (también conocida como CD62E). Las moléculas de adhesión se pueden encontrar a bajas concentraciones en las membranas de las células endoteliales que "recubren" la superficie interior de los vasos sanguíneos en todo el sistema vascular. Sus niveles de expresión son esenciales en el proceso inflamatorio. Una menor expresión de dichas moléculas proinflamatorias indica menor inflamación, mientras que una mayor expresión indica un estado inflamatorio aumentado. Ante las agresiones tóxicas o patológicas, el TNF-alfa (factor de necrosis tumoral) producido estimulará en gran medida la expresión de moléculas de adhesión y citocinas ejemplificadas por E-selectina, ICAM-1 e Interleucina 8 (IL-8). Las expresiones aumentadas de las moléculas de adhesión y las citocinas median las respuestas inmunitarias e inflamatorias mediante el reclutamiento de leucocitos a los sitios inflamatorios (infiltración de células inflamatorias a través del endotelio vascular local).
Un estudio anterior mostró que, en comparación con los controles, los niveles de E-selectina soluble e ICAM-1 fueron significativamente más altos en pacientes con cáncer de mama en la fase tardía. Además, los niveles elevados de moléculas de adhesión fueron predictivos de una disminución de la supervivencia.
Además, diversos mediadores proinflamatorios pueden no solo activar la angiogénesis inflamatoria propensa a tumores, un proceso que está esencialmente controlado por el factor de crecimiento endotelial vascular, sino que también promueven la metástasis tumoral. Por lo tanto, para reducir la inflamación nociva, es fundamental limitar la síntesis de estas moléculas proinflamatorias para disminuir la respuesta inflamatoria anómala.
Los estudios de los inventores muestran que, a nivel molecular, una composición que comprende los ingredientes mencionados a continuación es un agente antiinflamatorio, capaz de reducir la expresión inducida por TNFa de las moléculas de adhesión ICAM-1 y E-selectina en HUVEC (células endoteliales de la vena umbilical humana), así como la expresión de citocinas IL-8. Dicho potencial antiinflamatorio da como resultado la inhibición de la progresión tumoral y la reducción del tamaño del tumor (véase en la sección anterior y datos en los ejemplos, obtenidos de estudios tanto in vitro como in vivo). Por lo tanto, una composición que comprende los ingredientes mencionados a continuación proporciona un efecto antiinflamatorio para el tratamiento de apoyo del cáncer y el tratamiento de las enfermedades concomitantes del cáncer.
Una composición que comprende los ingredientes mencionados a continuación se inyectó por vía subcutánea en un modelo de cáncer en ratón en un experimento aleatorio. Se observó que, en comparación con los ratones no tratados, dicha composición inhibe el crecimiento y el tamaño del tumor en ratones tratados (véanse los datos en el ejemplo 2 obtenidos de estudios tanto in vitro como in vivo).
Los pacientes con cáncer usaron una composición que comprende los ingredientes mencionados a continuación en una formulación tópica para prevenir la alopecia inducida por quimioterapia. Algunos pacientes notificaron que, además del efecto beneficioso sobre la pérdida de cabello no deseada, otros síntomas, tales como fatiga, que también padecían, comenzaron a mejorar de manera constante.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La invención es como se define en las reivindicaciones. Una composición que comprende los ingredientes mencionados a continuación fue usada por vía oral por un paciente que padecía cáncer de hígado. Según el informe del médico y del paciente, y las imágenes tomadas antes y después de la ingesta de dicha composición, su estado general mejoró significativamente, incluido el alivio de la fatiga relacionada con el cáncer.
Se ha descubierto que la administración por vía oral, tópica o parenteral, inyección intratumoral, o una combinación de las mismas, de una composición que contiene como principio activo un extracto de una especie de Allium, que puede contener quercetina, un extracto de una especie de Citrus y un extracto de una especie de Paullinia y un extracto de una especie de Theobroma, tiene un efecto novedoso y previamente desconocido para el tratamiento del cáncer y el tratamiento de las enfermedades concomitantes del cáncer.
La presente invención propone una composición para su uso en el tratamiento del cáncer y el tratamiento de las enfermedades concomitantes del cáncer, seleccionadas de entre fatiga relacionada con el cáncer, caquexia, dolor, anemia, astenia y depresión; que comprende la administración por vía oral, por vía de inyección y/o como potenciador adyuvante en terapias celulares, o por vía tópica, por vía parenteral, o por inyección intratumoral, o en combinación, de una composición que contiene como principio activo un extracto de una especie de Allium, que preferentemente contienen quercetina, un extracto de una especie de Citrus y un extracto de una especie de Paullinia y un extracto de una especie de Theobroma.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La figura 1 corresponde a las curvas del peso corporal medio (en gramos) medido en diferentes momentos. La figura 2 corresponde a las curvas del volumen tumoral medio (en mm3) medido en diferentes momentos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En particular, la presente invención se refiere a una composición para su uso en el tratamiento del cáncer y el tratamiento de enfermedades concomitantes del cáncer seleccionadas de entre fatiga relacionada con el cáncer, caquexia, dolor, anemia, astenia y depresión; que comprende la administración por vía oral, tópica o parenteral, por inyección intratumoral, o una combinación de las mismas, de la composición, conteniendo dicha composición como principio activo un extracto nativo de una especie de Allium, que puede contener quercetina, de una especie de Citrus y de una especie de Paullinia y un extracto acuoso-alcohólico o extracto nativo de una especie de Theobroma.
Entre las composiciones anteriores para su uso en el tratamiento del cáncer y el tratamiento de las enfermedades concomitantes del cáncer, de acuerdo con la invención, las que son de interés más particular son las composiciones en las que la composición oral preferida contiene del 30 % al 93 % en peso de un extracto de una especie de Allium, que contiene quercetina, del 3 % al 33 % en peso de un extracto de una especie de Citrus, del 0,10 % al 2,5 % en peso de un extracto (atomizado o no) de una especie de Paullinia y del 0,10 % al 2,5 % en peso de un extracto (atomizado o no) de una especie de Theobroma, basándose en el peso total de los cuatro principios activos.
De acuerdo con una realización, la composición comprende del 30 % al 93 % en peso de un extracto de una especie de Allium, que contiene quercetina, del 3 % al 33 % en peso de un extracto de una especie de Citrus, del 0,10 % al 2.5 % en peso de un extracto (atomizado o no) de una especie de Paullinia, del 0,10 % al 2,5 % en peso de un extracto (atomizado o no) de una especie de Theobroma, del 0,5 % al 3,0 % en peso de cloruro de sodio y del 25 % al 50 % en peso de glicerina, basándose en el peso total de la composición.
Entre las composiciones anteriores para su uso en el tratamiento del cáncer y el tratamiento de las enfermedades concomitantes del cáncer de acuerdo con la invención, las que tienen el interés más preferido son las composiciones que se usan no solo como composición oral, composición para inyección, aplicación tópica, sino también como un potenciador adyuvante en el tratamiento del cáncer y sus enfermedades concomitantes relacionadas con el tratamiento. Las composiciones contienen del 30 % al 93 % en peso de un extracto de una especie de Allium, que contiene quercetina, del 3 % al 33 % en peso de un extracto de una especie de Citrus, del 0,10 % al 2,5 % en peso de un extracto (atomizado o no) de una especie de Paullinia y del 0,10 % al 2,5 % en peso de un extracto (atomizado o no) de una especie de Theobroma, basándose en el peso de los cuatro principios activos.
De acuerdo con una realización, las composiciones contienen del 30 % al 93 % en peso de un extracto de Allium cepa, del 3 % al 33 % en peso de un extracto de Citrus lemon, del 0,10 % al 2,5 % en peso de un extracto (atomizado o no) de una especie de Paullinia y del 0,10 % al 2,5 % en peso de un extracto (atomizado o no) de una especie de Theobroma, basándose en el peso de los cuatro principios activos.
De acuerdo con una realización, la composición contiene del 30 % al 93 % en peso de un extracto de una especie de Allium, que contiene quercetina, del 3 % al 33 % en peso de un extracto de una especie de Citrus, del 0,10 % al 2.5 % en peso de un extracto (atomizado o no) de una especie de Paullinia, del 0,10 % al 2,5 % en peso de un extracto (atomizado o no) de una especie de Theobroma, del 0,5 % al 3,0 % en peso de cloruro de sodio y del 25 % al 50 % en peso de glicerina, basándose en el peso total de la composición.
La expresión extracto nativo de una especie de Allium se refiere particularmente a extractos nativos obtenidos de todas las especies del género Allium (familia Liliaceae) y especialmente Allium cepa, que puede contener quercetina. La expresión extracto nativo de una especie de Citrus se refiere particularmente a extractos nativos obtenidos de todas las especies del género Citrus (familia Rutaceae) y especialmente Citrus lemon. La expresión extracto nativo (atomizado o no) de una especie de Paullinia se refiere particularmente a los extractos nativos obtenidos de todas las especies del género Paullinia (familia Sapindaceae) y especialmente Paullinia cupana. La expresión extracto acuoso-alcohólico o extracto nativo (atomizado o no) de una especie de Theobroma se refiere particularmente a extractos acuosos-alcohólicos y extractos nativos obtenidos de todas las especies del género Theobroma (familia Malvaceae) y especialmente Theobroma cacao.
Las composiciones más preferidas usadas de acuerdo con la divulgación son: las que contienen aproximadamente el 87 % en peso de un extracto de Allium cepa, que contiene quercetina, aproximadamente el 12 % en peso de un extracto de Citrus lemon, aproximadamente el 0,5 % en peso de un extracto (atomizado o no) de Paullinia cupana y aproximadamente el 0,5 % en peso de un extracto (atomizado o no) de Theobroma cacao, basándose en el peso total de los cuatro principios activos.
De acuerdo con la invención, la composición se administra de forma crónica en una mezcla que contiene como principio activo un extracto de una especie de Allium, que contiene quercetina, un extracto de una especie de Citrus y un extracto de una especie de Paullinia y un extracto de una especie de Theobroma.
De acuerdo con la divulgación, la composición se administra diariamente durante un período de varios meses o más con una composición que contiene como principio activo un extracto de una especie de Allium, que contiene quercetina, un extracto de una especie de Citrus y un extracto de una especie de Paullinia y un extracto de una especie de Theobroma.
Para obtener un efecto medible en el tratamiento del cáncer y el tratamiento de las enfermedades concomitantes del cáncer, es necesario realizar la administración de las composiciones de forma crónica, preferentemente durante al menos 6 meses. Cuando se usan las composiciones obtenidas de acuerdo con la invención, las dosis pueden variar dentro de límites relativamente amplios y deben establecerse de acuerdo con la persona a tratar y la afección en cuestión. Las composiciones farmacéuticas normalmente contienen de 0,4 a 1000 mg, preferentemente de 2 a 400 mg, de principios activos como se definieron anteriormente, en forma de extracto seco.
EJEMPLO DE TRATAMIENTO
Los pacientes han recibido, todos los días, por vía oral, tópica, parenteral o inyección intratumoral, solo o en combinación, un tratamiento que contiene:
- un extracto de Allium cepa (que contiene quercetina): 87,04 %
- un extracto de Citrus lemon: 11,96 %
- un extracto atomizado de Paullinia cupana: 0,50 %
- un extracto atomizado de Theobroma cacao: 0,50 %
(en adelante composición A).
Esta loción se ha preparado como se indica en el ejemplo 1 de la solicitud de patente WO 2008/113912
Se ha notificado que la composición A, que es una mezcla de cuatro ingredientes naturales, afecta de manera beneficiosa a los defectos en la apoptosis celular anormal, así como en los procesos inflamatorios. Esto ha indicado que la composición A es capaz de afectar positivamente en el tratamiento del cáncer mencionado anteriormente y las enfermedades concomitantes relacionadas con el tratamiento del cáncer.
Ejemplo 1: estudio de la composición, que contiene como principio activo un extracto de una especie de Allium, que contiene quercetina, un extracto de una especie de Citrus y un extracto de una especie de Paullinia y un extracto de una especie de Theobroma, sobre su efecto antiinflamatorio mediante la inhibición de la expresión inducida porTNF-alfa de moléculas proinflamatorias: ICAM-1, E-selectina e Interleucina 8, como se resume en las tablas 2a, 2b y 2c).
Tabla 1. Las composiciones puestas a prueba
Figure imgf000005_0001
Tabla 2a. Los efectos de las "composiciones" sobre la expresión de la molécula de adhesión ICAM-1 (CD54) en la superficie de células endoteliales (HUVEC)
Figure imgf000005_0002
* anticuerpo específico unido por célula
Tabla 2b. Los efectos de las "composiciones" sobre la expresión de la molécula de adhesión E-selectina/ELAM-1
(CD62E) en la superficie de células endoteliales (HUVEC)
Figure imgf000006_0001
* anticuerpo específico unido por célula
Tabla 2c. Los efectos de las "composiciones" sobre la expresión de la citocina Interleucina 8 (IL-8) por células endoteliales (HUVEC)
Figure imgf000006_0002
* anticuerpo específico unido por célula
Ejemplo 2: Estudio sobre la actividad antitumoral de una nueva "composición" usando ratones lampiños portadores de tumor humano subcutáneo de tipo KB.
La figura 1 ilustra las curvas del peso promedio de los ratones desnudos con tumor subcutáneo humano tipo KB. Los ratones fueron asignados al azar el día 7 y recibieron una inyección diaria de 100 |il de solución de composición (THI) del 0,3 % y el 1,0 % respectivamente durante cinco días consecutivos.
En la figura 1, el eje x representa el tiempo (días); el eje y representa el peso promedio de los ratones lampiños (g). Azul (curva 2): vehículo de control; Rosa (curva 3): composición (THI) del 0,3 %; Amarillo (curva 1): composición (THI) del 1 %. No se observaron cambios de peso significativos.
La figura 2 ilustra las curvas del volumen tumoral medio de ratones lampiños con tumor subcutáneo humano tipo KB. Los ratones se aleatorizaron el día 7 y recibieron una inyección diaria de 100 |il de solución de composición (THI) del 0,3 % y el 1,0 % respectivamente durante cinco días consecutivos.
En la figura 2, el eje x representa el tiempo (días); el eje y representa el volumen tumoral promedio de ratones lampiños (mm3). Azul (curva 2): vehículo de control; Rosa (curva 3): composición (THI) del 0,3 %; Amarillo (curva 1): composición (THI) del 1 %. No se observaron cambios de peso significativos. La composición (THI) del 0,3 % muestra efecto antitumoral en comparación con el control.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Composición para su uso en el tratamiento del cáncer mediante la inhibición de la progresión tumoral y la reducción del tamaño del tumor y en el tratamiento de las enfermedades concomitantes del cáncer seleccionadas de entre fatiga relacionada con el cáncer, caquexia, dolor, anemia, astenia y depresión, comprendiendo dicho tratamiento la administración por vía oral, por vía de inyección, y/o como potenciador adyuvante en terapias celulares, o por vía tópica, o por vía parenteral, o por inyección intratumoral, o en combinación de las mismas, de la composición, conteniendo dicha composición como principio activo un extracto nativo de una especie de Allium, que contiene quercetina, de una especie de Citrus y de una especie de Paullinia y un extracto acuoso-alcohólico o nativo de una especie de Theobroma.
2. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición contiene un extracto nativo de una especie de Allium, que contiene quercetina, un extracto nativo de una especie de Citrus y un extracto nativo (atomizado o no) de una especie de Paullinia y un extracto acuoso-alcohólico o nativo de una especie de Theobroma.
3. La composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en donde la composición contiene del 30 % al 93 % en peso de un extracto de una especie de Allium, que contiene quercetina, del 3 % al 33 % en peso de un extracto de una especie de Citrus, del 0,10 % al 2,5 % en peso de un extracto (atomizado o no) de una especie de Paullinia y del 0,10 % al 2,5 % en peso de un extracto (atomizado o no) de una especie de Theobroma, basándose en el peso total de los cuatro principios activos.
4. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, para el tratamiento de enfermedades concomitantes del cáncer seleccionadas de entre fatiga relacionada con el cáncer, caquexia, dolor, anemia, astenia y depresión.
5. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, para el tratamiento de enfermedades concomitantes del cáncer seleccionadas de entre fatiga relacionada con el cáncer.
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