ES2781090T3 - Formulaciones de olopatadina para administración nasal tópica - Google Patents

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Masood A Chowhan
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Abstract

Una composicion constituida esencialmente por a) un 0,54 - 0,62% (p/v) de la base libre de la olopatadina o una cantidad equivalente de una sal farmaceuticamente aceptable de la olopatadina; b) una sal de fosfato en una cantidad equivalente a un 0,2 - 0,8% (p/v) de fosfato de sodio dibasico, donde la sal de fosfato se selecciona del grupo constituido por fosfato de sodio monobasico; fosfato de sodio dibasico; fosfato de sodio tribasico; fosfato de potasio monobasico; fosfato de potasio dibasico y fosfato de potasio tribasico; c) un 0,3 - 0,6% (p/v) de NaCl; d) un agente para ajustar el pH en una cantidad suficiente para provocar que la composicion tenga un pH de 3,5 - 3,95; e) un 0,005 - 0,015% (p/v) de cloruro de benzalconio; f) un 0,005 - 0,015% (p/v) de edetato de disodio y g) agua.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones de olopatadina para administración nasal tópica
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
La presente invención se refiere a formulaciones tópicas utilizadas para tratar enfermedades alérgicas e inflamatorias. Más concretamente, la presente invención se refiere a formulaciones de olopatadina y su uso para tratar y/o prevenir trastornos alérgicos o inflamatorios de la nariz.
Descripción de la técnica relacionada
Tal como se describe en las Patentes de EE. UU. N.os 4871 865 y 4923892, ambas asignadas a Burroughs Wellcome Co. («las Patentes de Burroughs Wellcome»), ciertos derivados de tipo ácido carboxílico de la doxepina, incluida la olopatadina (nombre químico: Z-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-ácido acético), poseen actividad antihistamínica y antiasmática. Estas dos patentes clasifican los derivados de tipo ácido carboxílico de la doxepina como estabilizantes de los mastocitos con acción antihistamínica porque se cree que inhiben la liberación de autacoides (es decir, histamina, serotonina y similares) a partir de los mastocitos y que inhiben directamente los efectos de la histamina sobre los tejidos diana. Las Patentes de Burroughs Wellcome describen varias formulaciones farmacéuticas que contienen los derivados de tipo ácido carboxílico de la doxepina, incluidas formulaciones oftálmicas y aerosoles nasales. Remítase, por ejemplo, a la Col. 7, líneas 7 - 26, y los Ejemplos 8 (H) y 8 (I) de la patente '865.
La Patente de EE. UU. N.° 5116863, asignada a Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., («la patente de Kyowa»), describe que los derivados de tipo ácido acético de la doxepina y, en particular, la olopatadina, poseen actividad antialérgica y antiinflamatoria. La olopatadina es la forma cis del compuesto que tiene la fórmula:
Figure imgf000002_0001
Las formas de medicamentos que se describen en la patente de Kyowa para los derivados de tipo ácido acético de la doxepina incluyen una amplia gama de portadores aceptables; sin embargo, tan solo se mencionan formas de administración orales y por inyección.
La Patente de EE. UU. N.° 5 641 805, asignada a Alcon Laboratories, Inc. y Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., describe formulaciones oftálmicas tópicas que contienen olopatadina para tratar enfermedades oculares alérgicas. De acuerdo con la patente '805, las formulaciones tópicas pueden ser soluciones, suspensiones o geles. Las formulaciones contienen olopatadina, un agente isotónico y «si se requiere, un conservante, un agente tamponante, un estabilizante, un vehículo viscoso y similares». Remítase a la Col. 6, líneas 30 - 43. Se mencionan «[A]lcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, ácido poliacrílico o similares» como vehículo viscoso. Remítase a la Col. 6, líneas 55 - 57.
El documento WO 03/002093 A1 describe formulaciones acuosas de olopatadina estabilizadas con polivinilpirrolidona o ácido poliestirenosulfónico.
El PATANOL® (solución oftálmica de clorhidrato de olopatadina) al 0,1% es actualmente el único producto de olopatadina para uso oftálmico que se puede adquirir de proveedores comerciales. De acuerdo con la información de su etiqueta, contiene clorhidrato de olopatadina equivalente a un 0,1% de olopatadina, un 0,01% de cloruro de benzalconio y cantidades no especificadas de cloruro de sodio, fosfato de sodio dibásico, ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio (para ajustar el pH) y agua purificada.
Las formulaciones tópicas de olopatadina que son eficaces como productos para tratar afecciones alérgicas o inflamatorias en la nariz son deseables.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona formulaciones tópicas de olopatadina que son eficaces como productos para tratar trastornos alérgicos o inflamatorios de la nariz. Las formulaciones de la presente invención son soluciones acuosas que comprenden aproximadamente un 0,6% de olopatadina. A pesar de su concentración de olopatadina relativamente elevada, estas no contienen ningún ingrediente polimérico como ingrediente potenciador de la estabilidad física. Las formulaciones contienen una sal de fosfato que permite mantener el pH de las formulaciones dentro del intervalo de 3,5 -3,95 y que también ayuda a solubilizar el fármaco olopatadina en presencia de cloruro de sodio.
Entre otros factores, la presente invención se basa en el descubrimiento de que se pueden preparar formulaciones en solución, de aerosol nasal, estables de olopatadina dentro del intervalo de pH de 3,5 - 3,95 utilizando un tampón de fosfato sin la necesidad de ningún ingrediente polimérico para potenciar la solubilidad o estabilidad física de la formulación. Breve descripción de los dibujos
Las Figuras 1A y 1B muestran el perfil de solubilidad-pH de la olopatadina.
La Figura 2 muestra el efecto de NaCl y Na2HPO4 sobre la disolución de la olopatadina en agua.
La Figura 3 muestra el efecto de NaCl y Na2HPO4 sobre la disolución de la olopatadina en un vehículo nasal. La Figura 4 muestra el efecto de las concentraciones de NaCl y Na2HPO4 sobre la tasa de disolución de la olopatadina en un vehículo nasal.
La Figura 5 muestra la capacidad tamponante de una composición de aerosol nasal de olopatadina.
Descripción detallada de la invención
A menos que se indique de otro modo, todas las cantidades de los componentes se presentan en forma de % (p/v) y todas las referencias a las cantidades de olopatadina se refieren a la base libre de la olopatadina.
La olopatadina es un compuesto conocido que se puede obtener mediante los métodos que se describen en la Patente de EE. UU. N.° 5 116 863. Las formulaciones en solución de la presente invención contienen un 0,54 - 0,62% de olopatadina. Preferentemente, las formulaciones en solución contienen un 0,6% de olopatadina.
La olopatadina contiene un grupo funcional carboxílico (pKa1 = 4,18) y un grupo amino terciario (pKa2 = 9,79). Existe en diferentes formas iónicas dependiendo del pH de la solución. La olopatadina existe predominantemente como un zwitterión en el intervalo de pH comprendido entre los dos valores de pKa con un grupo carboxílico cargado negativamente y un grupo amino terciario cargado positivamente. El punto isoeléctrico del zwitterión de olopatadina se encuentra en un pH de 6,99. En un pH inferior al pKa-i, la olopatadina catiónica (con el grupo amino terciario ionizado) es dominante. En un pH superior al pKa2 , la olopatadina aniónica (con el grupo carboxílico ionizado) es dominante.
Equilibrio ácido-base de la olopatadina
Figure imgf000003_0001
En muchas moléculas zwitteriónicas, tales como varios aminoácidos, las interacciones iónicas intramoleculares no son significativas o ni siquiera existen. Pero la estructura de la olopatadina es tal que las interacciones intramoleculares existen y son significativas, posiblemente debido a la distancia y el ángulo de enlace entre los grupos funcionales con cargas opuestas. Esta interacción reduce de forma eficaz el carácter iónico y dipolar de la molécula. El efecto neto de las interacciones intramoleculares entre los grupos funcionales con cargas opuestas es la reducción de la solubilidad acuosa de la olopatadina. La olopatadina presenta un perfil de solubilidad-pH que se muestra en las Figuras 1A (teórico) y 1B (obtenido utilizando un tampón de fosfato).
Por lo general, la olopatadina se añadirá en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables de la olopatadina incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato y fosfato; sales de ácidos orgánicos tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato y citrato; sales de metales alcalinos tales como sal de sodio y sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sal de magnesio y sal de calcio; sales de metales tales como sal de aluminio y sal de zinc; y sales de adición de aminas orgánicas tales como sal de adición de trietilamina (también conocida como trometamina), sal de adición de morfolina y sal de adición de piperidina. La forma más preferida de la olopatadina para su uso en las composiciones en solución de la presente invención es la sal de tipo clorhidrato de (Z)-11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrodibenz-[b,e]oxepin-2-ácido acético. Cuando la olopatadina se añade a las composiciones de la presente invención en esta forma salina, un 0,665% del clorhidrato de olopatadina es equivalente a un 0,6% de la base libre de la olopatadina. Preferentemente, las composiciones de la presente invención comprenden aproximadamente un 0,665% de clorhidrato de olopatadina.
Además de la olopatadina, las composiciones en solución acuosa de la presente invención comprenden una sal de fosfato. La sal de fosfato no solo ayuda a mantener el pH de las composiciones dentro del intervalo de pH objetivo de 3,5 - 3,95 participando en la capacidad tamponante de las composiciones, sino que también ayuda a solubilizar la olopatadina. Las sales de fosfato adecuadas para su uso en las composiciones de la presente invención incluyen el fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio tribásico, fosfato de potasio monobásico, fosfato de potasio dibásico y fosfato de potasio tribásico. La sal de fosfato más preferida es el fosfato de sodio dibásico. Las composiciones de la presente invención comprenden una cantidad de sal de fosfato equivalente (basándose en su contribución a la osmolalidad) a un 0,2 - 0,8%, preferentemente un 0,3 - 0,7% y de la forma más preferida un 0,4 - 0,6% de fosfato de sodio dibásico. En una realización preferida, la sal de fosfato es fosfato de sodio dibásico con una concentración de un 0,4 -0,6% (p/v). En la realización más preferida, la composición contiene un 0,5 % (p/v) de fosfato de sodio dibásico.
El tampón de fosfato se utiliza habitualmente en composiciones farmacéuticas acuosas formuladas cerca de un pH neutro. Normalmente, no se seleccionaría un tampón de fosfato (pKa1 = 2,12, pKa2 = 7,1, pKa3 = 12,67) para una composición acuosa con un intervalo de pH objetivo de 3,5 - 3,95 ya que tiene una capacidad tamponante baja en esa región. Habitualmente se utilizan otros agentes tamponantes en composiciones farmacéuticas acuosas, que incluyen tampones de acetato, citrato y borato, pero estos no son adecuados para su uso en las composiciones nasales tópicas de la presente invención. Los tampones de borato no son adecuados porque no tienen ninguna capacidad tamponante significativa en el intervalo de pH de 3,5 - 3,95. Aunque los tampones de acetato y citrato tienen capacidad tamponante en esta región, estos no son preferidos porque tienen el potencial de provocar irritación en los tejidos de la mucosa nasal y un sabor y/u olor no deseados.
Además de la olopatadina y la sal de fosfato, las composiciones de la presente invención comprenden cloruro de sodio como agente para ajustar la tonicidad. Las composiciones contienen una cantidad de cloruro de sodio suficiente para conseguir que la composición final tenga una osmolalidad nasalmente aceptable, preferentemente de 240 - 350 mOsm/kg. De la forma más preferida, la cantidad de cloruro de sodio en las composiciones de la presente invención es una cantidad suficiente para conseguir que las composiciones tengan una osmolalidad de 260 - 330 mOsm/kg. En una realización preferida, las composiciones contienen un 0,3 - 0,6% de cloruro de sodio. En una realización más preferida, las composiciones contienen un 0,35 - 0,55 % de cloruro de sodio y, en la realización más preferida, las composiciones contienen un 0,35 - 0,45% de cloruro de sodio.
Las composiciones de la presente invención también contienen un agente para ajustar el pH farmacéuticamente aceptable. Tales agentes para ajustar el pH son conocidos e incluyen, sin carácter limitante, ácido clorhídrico (HCl) e hidróxido de sodio (NaOH). Las composiciones de la presente invención contienen preferentemente una cantidad del agente para ajustar el pH suficiente para obtener una composición con un pH de 3,5 - 3,95 y más preferentemente un pH de 3,6 - 3,8.
En una realización, las composiciones acuosas de la presente invención están constituidas esencialmente por olopatadina, tampón de fosfato, cloruro de sodio, un agente para ajustar el pH y agua, y tienen un pH de 3,5 - 3,95. Estas composiciones se pueden elaborar como composiciones estériles y se pueden envasar en envases de tipo aerosol presurizados de dosis múltiples para evitar la contaminación microbiana. En otra realización, las composiciones acuosas de la presente invención contienen un conservante y un agente quelante de modo que las composiciones cumplan con los criterios XXX del Formulario Nacional/Farmacopea de los Estados Unidos para la eficacia antimicrobiana y más preferentemente los criterios de la Ph. Eur. 5.a edición para la conservación antimicrobiana (estándar de eficacia de conservantes B de la Ph. Eur.). Los conservantes adecuados incluyen el éster del ácido p-hidroxibenzoico, cloruro de benzalconio, bromuro de benzododecinio y similares. Los agentes quelantes adecuados incluyen edetato de sodio y similares. El ingrediente conservante más preferido para su uso en las composiciones de la presente invención es el cloruro de benzalconio («BAC»). La cantidad de cloruro de benzalconio es preferentemente de un 0,005 - 0,015% y más preferentemente de un 0,01%. El agente quelante más preferido es el edetato de disodio («EDTA»). La cantidad de edetato de disodio en las composiciones de la presente invención es preferentemente de un 0,005 - 0,015% y más preferentemente de un 0,01%.
Las composiciones en solución acuosa de la presente invención no contienen ningún ingrediente polimérico destinado a potenciar la solubilidad de la olopatadina o la estabilidad física de la solución. Por ejemplo, las composiciones de la presente invención no contienen polivinilpirrolidona, ácido poliestirenosulfónico, alcohol polivinílico, ácido polivinilacrílico, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica ni goma xantana.
Las composiciones de la presente invención se envasan preferentemente en envases de plástico opacos. Un envase preferido es un envase de polietileno de alta densidad dotado de una bomba de aerosol nasal. Preferentemente, el envase se diseña para que proporcione las características de aerosol que se describen en la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. N.° 2006/0110328, asignada de forma común y cuya aprobación está pendiente a la vez.
La presente invención también se refiere a un método para tratar rinitis alérgica que comprende administrar por vía tópica a las cavidades nasales una composición que contiene un 0,6% de olopatadina, tampón de fosfato, cloruro de sodio, un agente para ajustar el pH y agua. Las composiciones contienen opcionalmente uno o más ingredientes conservantes. Preferentemente, las composiciones se administran de modo que se suministren 1200 mcg de olopatadina (por ejemplo, 600/mcg por 100 microlitros de aerosol x dos aerosoles) en cada orificio nasal dos veces al día.
En los siguientes ejemplos se ilustran ciertas realizaciones de la invención.
Ejemplo 1: Solución nasal administrable por vía tópica
Tabla 1
Figure imgf000005_0001
a un 0,665% p/v de clorhidrato de olopatadina (665 mcg/100 microlitros de aerosol) es equivalente a un 0,6% p/v de olopatadina como base (600 mcg/100 microlitros de aerosol).
A continuación se describe un procedimiento de combinación ilustrativo para la composición nasal que se muestra en la Tabla 1.
1. Tarar un recipiente de combinación adecuado con barra agitadora magnética. Añadir aproximadamente un 80% del peso del lote de agua purificada.
2. Mientras se agita, añadir fosfato de sodio dibásico (anhidro), cloruro de sodio, edetato de disodio, cloruro de benzalconio y olopatadina HCl.
3. Añadir el equivalente a aproximadamente 0,55 g de ácido clorhídrico 6 N por 100 ml de lote.
4. Dejar pasar el tiempo adecuado entra cada adicción para que se disuelva cada ingrediente.
5. Añadir agua purificada hasta aproximadamente un 90% del peso final del lote.
6. Medir el pH y ajustarlo, si es necesario, hasta 3,7 con ácido clorhídrico 6 N (y/o 1 N) e hidróxido de sodio 1 N.
7. Ajustar hasta el peso final del lote con agua purificada (QS).
8. Medir el pH final.
9. Filtrar a través de una membrana de filtración de 0,2 |jm.
Ejemplo 2: Efecto del NaCl y el tampón de fosfato sobre la disolución del clorhidrato de olopatadina
Se determinó el efecto del NaCl sobre la tasa de disolución del clorhidrato de olopatadina en agua. El NaCl provocó una reducción significativa en la tasa de disolución de la olopatadina. A pesar de ello, con la adición de Na2HPO4, se mejoró dramáticamente la disolución de la olopatadina. La disolución completa de la solución de olopatadina al 0,6% sin Na2HPO4 tardaría al menos varias horas, asumiendo que la cantidad total de olopatadina se disolvería finalmente, pero con Na2HPO4 tarda menos de un minuto. Los resultados se muestran en la Figura 2.
Ejemplo 3: Efecto del NaCI y Na2HPO4 sobre la disolución del clorhidrato de olopatadina en un vehículo nasal.
Se determinó el efecto de NaCl, Na2HPO4 y manitol sobre la tasa de disolución del clorhidrato de olopatadina en una formulación nasal que contenía un 0,01% de EDTA y un 0,01% de BAC. Los resultados se muestran en la Figura 3. El efecto de la sal de fosfato en este vehículo es el mismo que el que se mostró en agua en el Ejemplo 2.
Ejemplo 4: Efecto de las concentraciones de NaCl y Na2HPO4 sobre la disolución
Se determinó el efecto de las concentraciones de NaCl y Na2HPO4 sobre la tasa de disolución del clorhidrato de olopatadina en una formulación nasal que contenía un 0,01% de EDTA y un 0,01% de BAC. Los resultados se muestran en la Figura 4. La solubilidad acuosa de olopatadina HCl se reduce al incrementar la concentración de NaCl. A pesar de ello, el incremento del tampón de fosfato se correlaciona con el incremento de la solubilidad acuosa de olopatadina HCl en presencia de NaCl.
Ejemplo 5: Efecto del tampón de fosfato sobre la composición de aerosol nasal de olopatadina
Las dos composiciones que se muestran en la Tabla 2 a continuación se prepararon utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y se realizaron observaciones visuales de la claridad de las composiciones en diferentes puntos durante el procedimiento de combinación. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2
Figure imgf000006_0001
Los resultados para la Formulación A muestran que es una solución transparente. Los resultados para la Formulación B muestran que, a pesar de que el perfil de solubilidad-pH indica que un 0,6% de olopatadina debería disolverse a un pH de 3,189, la olopatadina no se disolvió. Estos resultados demuestran que, sin tampón de fosfato, un 0,665% de clorhidrato de olopatadina no se disolvió completamente en agua en presencia de un 0,7% de NaCl a un pH tan bajo como 3,6 utilizando el procedimiento de combinación descrito en el Ejemplo 1.
Ejemplo 6: Efecto del tampón de fosfato añadido a una composición de aerosol nasal de olopatadina al 0,6% turbia Las Formulaciones 3A, 3B y 3C que se muestran en la Tabla 3 se prepararon sin tampón de fosfato y, a pesar de una agitación enérgica, la olopatadina HCl no se solubilizó completamente. Se retiró una porción de la Formulación 3C y se le añadió tampón de fosfato para formar la Formulación 3D. Los resultados, que se resumen en la Tabla 3, demuestran que un 0,665% de clorhidrato de olopatadina no es soluble en el vehículo nasal evaluado sin una sal de fosfato.
Tabla 3
Figure imgf000007_0001
Insolubles relacionadas con el fármaco
Partículas fibrosas exógenas
Ejemplo 7: Efecto de la secuencia de combinación sobre la composición de aerosol nasal de olopatadina al 0,6% La composición del Ejemplo 1 anterior se preparó utilizando cuatro secuencias diferentes para la adición de los ingredientes. Las cuatro secuencias se indican en la Tabla 4 en las columnas «OA» (orden de adición). En cada caso, se registraron observaciones visuales relacionadas con la claridad de la composición. Los resultados se muestran en la Tabla 4. En los cuatro casos (Formulaciones 4A - 4D), al final del procedimiento de combinación, las soluciones fueron transparentes. (Las soluciones contenían algunas partículas fibrosas exógenas que no parecían estar relacionadas con el fármaco ni los excipientes de la formulación y probablemente se podrían atribuir al material de vidrio y el equipo de laboratorio).
TABLA 4
Figure imgf000008_0001
b NA = no aplicable
c Método preferido de elaboración
* Partículas fibrosas exógenas
Ejemplo 8: Efecto de varios sistemas tamponantes
Se preparó la composición del Ejemplo 1 anterior pero se utilizaron tampones de acetato, borato y citrato, respectivamente, en sustitución por el tampón de fosfato. Se registraron observaciones visuales respecto a la claridad de cada una de los composiciones y se muestran en la Tabla 5.
TABLA 5
Figure imgf000009_0001
Ejemplo 9: Efecto del tampón de fosfato, NaCI y agua caliente
Se prepararon las composiciones que se muestran en la Tabla 6 para examinar (1) el efecto de añadir tampón de fosfato a una composición que contiene clorhidrato de olopatadina, BAC, EDTA, NaOH/HCl y NaCl, (2) el efecto de añadir NaCl a una composición que contiene olopatadina, BAC, EDTA, NaOH/HCl y (3) el efecto del agua caliente sobre la disolución de olopatadina en una composición que comprende olopatadina, bAc , EDTA, NaCl y NaOH/HCl. En cada caso, se registraron observaciones visuales referentes a la claridad de la composición. Los resultados se muestran en la Tabla 6.
TABLA 6
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Nota: El número entre paréntesis se refiere al orden de adición de los componentes.
* Se utilizó agua purificada caliente (~ 70 °C).
Ejemplo 10: Capacidad tamponante del tampón de fosfato
La contribución del tampón de fosfato a la capacidad tamponante de la composición del Ejemplo 1 se determinó en un experimento de valoración clásico ácido-base . Los resultados se muestran en la Figura 5. La capacidad tamponante de la composición del Ejemplo 1 (sin tampón de fosfato) fue de 2,66 a partir de un pH de 3,5 - 3,8 y de 2,7 a partir de un pH de 3,5 - 3,9. La capacidad tamponante de la composición del Ejemplo 1 (es decir, que incluía el tampón de fosfato) fue de 2,93 a partir de un pH de 3,5 - 3,8 y de 3,1 a partir de un pH de 3,5 - 3,8.
Ejemplo 11: Estabilidad de las composiciones de aerosol nasal de olopatadina que carecen de tampón de fosfato Se prepararon las composiciones (sin tampón de fosfato) que se muestran a continuación en la Tabla 7A. Se registraron observaciones visuales de la claridad de cada composición a medida que se preparaba cada composición. Los resultados se muestran en la Tabla 7A.
TABLA 7A
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
Nota: Los números entre paréntesis al lado de los componentes representan el orden de adición.
A continuación, cada una de las composiciones se dividió. Una porción de cada una se dividió de nuevo en tres lotes de almacenamiento («prefiltración») y la otra porción se filtró a través de un filtro de 0,2 |jm y a continuación se dividió en tres lotes de almacenamiento («posfiltración»). Uno de los lotes de almacenamiento de cada conjunto se almacenó a temperatura ambiente (~22 °C), otro en la nevera (~4 °C) y el otro se sometió a ciclos de congelación-descongelación (un día en el congelador (~ -20 °C) y un día a temperatura ambiente, excepto durante los fines de semana). Se registraron observaciones visuales de la claridad de cada muestra de la Formulación 7A (que carecía de BAC y EDTA) en los días indicados y se registraron los resultados. Los resultados se muestran en las Tablas 7B (prefiltración) y 7C (posfiltración).
TABLA 7B
Figure imgf000012_0002
Una porción de la solución prefiltrada se transfirió a tres viales de vidrio de 20 mL y se sometió a las condiciones de almacenamiento respectivas para la observación visual.
a Ciclos de congelación-descongelación llevados a cabo con 24 horas de congelación/24 horas de descongelación excepto durante los fines de semana.
TABLA 7C
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000013_0001
Nota: Una porción de la solución filtrada dos veces se transfirió a tres botellas para medios de 50 mL y se sometió a las condiciones de almacenamiento respectivas para la observación visual.
a Ciclos de congelación-descongelación llevados a cabo con 24 horas de congelación/24 horas de descongelación excepto durante los fines de semana.
Después de nueve días de observación, la porción posfiltración de la Formulación 7A se dividió y se añadió una barra agitadora a cada muestra como agente de núcleo de cristalización (la barra agitadora no estaba girando). Se registraron observaciones visuales y los resultados se muestran en la Tabla 7D.
TABLA 7D
Figure imgf000013_0002
a Ciclos de congelación-descongelación llevados a cabo con 24 horas de congelación/24 horas de descongelación excepto durante los fines de semana.
b Se realizaron observaciones iniciales antes de la adición de las barras agitadoras.
A las demás porciones de la composición 7A dividida después de nueve días de la observación, se añadió exceso de olopatadina (unos pocos gránulos pequeños) a las muestras de prefiltración y posfiltración, para determinar si la adición de un núcleo de cristalización provocaría la precipitación de la olopatadina. Se registraron observaciones visuales en los días indicados. Los resultados se muestran en las Tablas 7E (composición no filtrada) y 7F (composición filtrada). TABLA 7E
Figure imgf000013_0003
Figure imgf000014_0003
a Ciclos de congelación-descongelación llevados a cabo con 24 horas de congelación/24 horas de descongelación excepto durante los fines de semana.
b Se realizaron observaciones iniciales antes de la adición del exceso de olopatadina HCl.
TABLA 7F
Figure imgf000014_0001
Una porción de las soluciones que se habían sometido a nueve días de observaciones a TA y 4 °C y con cuatro ciclos de CD se transfirieron a tres viales de vidrio de 20 mL y se enriquecieron con olopatadina HCl. A continuación, estas unidades se sometieron a las condiciones de almacenamiento respectivas para la observación visual.
a Ciclos de congelación-descongelación llevados a cabo con 24 horas de congelación/24 horas de descongelación excepto durante los fines de semana.
b Se realizaron observaciones iniciales antes de la adición del exceso de olopatadina HCl.
La estabilidad de la composición «7B» (que contenía BAC y EDTA) se evaluó de la misma manera. Los resultados se muestran en las Tablas 7G (Prefiltración), 7H (Posfiltración), 7I (con barra agitadora añadida después de 9 días), 7J (con exceso de olopatadina añadido después de 9 días; prefiltración) y 7K (con exceso de olopatadina añadido después de 9 días; posfiltración).
TABLA 7G
Figure imgf000014_0002
Una porción de la solución prefiltrada se transfirió a tres viales de vidrio de 20 mL y se sometió a las condiciones de almacenamiento respectivas para la observación visual.
a Ciclos de congelación-descongelación llevados a cabo con 24 horas de congelación/24 horas de descongelación excepto durante los fines de semana.
TABLA 7H
Figure imgf000015_0001
Nota: Una porción de la solución filtrada dos veces se transfirió a tres botellas para medios de 50 mL y se sometió a las condiciones de almacenamiento respectivas para la observación visual.
a Ciclos de congelación-descongelación llevados a cabo con 24 horas de congelación/24 horas de descongelación excepto durante los fines de semana.
TABLA 7I
Figure imgf000015_0002
Nota: Una porción de las soluciones que se habían sometido a nueve días de observaciones a TA y 4 °C y con cuatro ciclos de CD se transfirieron a tres viales de vidrio de 20 mL con barras agitadoras añadidas y se sometieron a las condiciones de almacenamiento respectivas para la observación visual.
a Ciclos de congelación-descongelación llevados a cabo con 24 horas de congelación/24 horas de descongelación excepto durante los fines de semana.
b Se realizaron observaciones iniciales antes de la adición de las barras agitadoras.
TABLA 7J
Figure imgf000016_0002
Una porción de las soluciones prefiltradas que se habían sometido a nueve días
de observaciones a TA y 4 °C y con cuatro ciclos de CD se transfirieron a tres
viales de vidrio de 20 mL y se enriquecieron con olopatadina HCl. A continuación,
las unidades se sometieron a las condiciones de almacenamiento respectivas para
la observación visual.
a Ciclos de congelación-descongelación llevados a cabo con 24 horas de
congelación/24 horas de descongelación excepto durante los fines de semana.
b Se realizaron observaciones iniciales antes de la adición del exceso de
olopatadina HCl.
TABLA 7K
Figure imgf000016_0001
Una porción de las soluciones que se habían sometido a nueve días de observaciones a TA y 4 °C y con cuatro ciclos de CD se transfirieron a tres viales de vidrio de 20 mL y se enriquecieron con olopatadina HCl. A continuación, estas unidades se sometieron a las condiciones de almacenamiento respectivas para la observación visual.
a Ciclos de congelación-descongelación llevados a cabo con 24 horas de congelación/24 horas de descongelación excepto durante los fines de semana.
b Se realizaron observaciones iniciales antes de la adición del exceso de olopatadina HCl.
Ejemplo 12: Efecto del tampón de fosfato
Las composiciones que se muestran a continuación en la Tabla 8 se prepararon utilizando un procedimiento de combinación similar al descrito en el Ejemplo 1. En los cuatro casos, el NaCl se añadió después de la olopatadina durante la combinación. Las cuatro composiciones contenían el equivalente de un 110% de una concentración objetivo de un 0,6%. Dos de las composiciones se formularon a un pH de 3,95 y dos a 4,10 para evaluar una condición extrema. Los resultados se muestran en la Tabla 8.
TABLA 8
Figure imgf000017_0001
La comparación de los resultados de las Formulaciones B y D demuestra que las composiciones con tampón de fosfato son más estables frente a la formación de cristales que las composiciones sin tampón de fosfato.
Ejemplo 13: Estabilidad de almacenamiento
La estabilidad en solución de la composición del Ejemplo 1 se examinó preparando variaciones de la composición con los valores de pH que se muestran en la Tabla 9 y sometiendo las muestras a 13 ciclos de congelación-descongelación (los mismos ciclos que se han descrito en el Ejemplo 11 anteriormente). Después del último ciclo, las muestras se almacenaron en el congelador durante aproximadamente tres semanas y a continuación se analizaron. La cantidad de olopatadina (prey posfiltración, filtro de 0,2 |jm) se determinó mediante un ensayo de HPLC como un porcentaje de la cantidad de la etiqueta (0,6%). Las muestras se evaluaron utilizando cuatro pruebas de claridad de la solución: los valores «Nefelos» se obtuvieron utilizando un turbidímetro (HF Scientific, Inc., Modelo N.° DRT100B); la «Claridad» se determinó mediante observación visual utilizando un método similar al método de la Ph. Eur. (5.a edición) para evaluar la claridad y el grado de opalescencia de la solución; el «Precipitado» se determinó mediante inspección visual y se registró la presencia o ausencia de precipitados; las «Partículas mediante observación visual» se determinaron mediante inspección visual bajo una caja luminosa donde se considera que no más de 3 partículas por muestra de 5 mL es un caso «esencialmente exento de partículas». También se determinó la osmolalidad y el pH para cada composición. Los resultados se muestran en la Tabla 9. En cuatro de los cinco casos (Muestras 1 - 4), las composiciones fueron soluciones transparentes tras el estudio de ciclos de congelación-descongelación, lo cual demuestra que la composición del Ejemplo 1 es una solución acuosa estable a pesar de la ausencia de un agente polimérico potenciador de la estabilidad física. La muestra que no permaneció como una solución transparente es la Muestra 5 (pH = 4,45).
TABLA 9
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001
1Nefelos (Turbidez) < 3 NTU se considera una solución transparente según la Ph. Eur. (5.a Ed.)
2Pre- y posensayo de olopatadina, nefalos, claridad, precipitado, partículas mediante observación visual, osmolalidad y pH se llevaron a cabo utilizando la solución transparente del segundo tubo de ensayo.
Esta invención se ha descrito haciendo referencia a ciertas realizaciones preferidas; sin embargo, se debe sobreentender que puede realizarse de otras formas específicas o variaciones de estas sin alejarse de sus características especiales o esenciales. Por consiguiente, se considera que las realizaciones descritas anteriormente son ilustrativas a todos los efectos y no restrictivas, indicándose el alcance de la invención mediante la reivindicaciones adjuntas en lugar de mediante la descripción anterior.

Claims (2)

REIVINDICACIONES
1. Una composición constituida esencialmente por
a) un 0,54 - 0,62% (p/v) de la base libre de la olopatadina o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable de la olopatadina;
b) una sal de fosfato en una cantidad equivalente a un 0,2 - 0,8% (p/v) de fosfato de sodio dibásico, donde la sal de fosfato se selecciona del grupo constituido por fosfato de sodio monobásico; fosfato de sodio dibásico; fosfato de sodio tribásico; fosfato de potasio monobásico; fosfato de potasio dibásico y fosfato de potasio tribásico;
c) un 0,3 - 0,6% (p/v) de NaCl;
d) un agente para ajustar el pH en una cantidad suficiente para provocar que la composición tenga un pH de 3,5 - 3,95; e) un 0,005 - 0,015% (p/v) de cloruro de benzalconio;
f) un 0,005 - 0,015% (p/v) de edetato de disodio y
g) agua.
2. La composición de la reivindicación 1 constituida esencialmente por
a) un 0,6% (p/v) de la base libre de la olopatadina o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable de la olopatadina;
b) un 0,4 - 0,6% (p/v) de fosfato de sodio dibásico;
c) un 0,35 - 0,45% (p/v) de NaCl;
d) un agente para ajustar el pH en una cantidad suficiente para provocar que la composición tenga un pH de 3,5 - 3,95, donde el agente para ajustar el pH se selecciona del grupo constituido por NaOH y HCl;
e) un 0,01% (p/v) de cloruro de benzalconio;
f) un 0,01% (p/v) de edetato de disodio y
g) agua.
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