ES2782999T3 - Composiciones y métodos para tratar la colitis - Google Patents

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Joseph Gardner
Robert Shalwitz
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Aerpio Therapeutics LLC
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Abstract

Un compuesto para uso en la regulación de una HIF-1α prolil-hidroxilasa, en donde el compuesto tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** en donde Z es fenilo sustituido con 1 a 5 halógenos seleccionados de flúor y cloro; R4 es alquilo C1-C4 lineal o alquilo C3-C4 ramificado; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones y métodos para tratar la colitis
Campo de la divulgación
Se describen en la presente memoria composiciones y métodos para tratar la colitis y otras enfermedades inflamatorias del intestino, entre otras, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable y colitis isquémica.
Sumario
Colitis es el término utilizado para describir la inflamación del colon. Hay una variedad de causas de colitis que incluyen infecciones, suministro deficiente de sangre y reacciones autoinmunes. La pared del colon tiene numerosas capas. Hay una capa de músculo liso que envuelve el exterior y es responsable de exprimir la comida no digerida a lo largo del colon. Las capas internas, o mucosa, entran en contacto con el fluido y permiten la absorción de agua y electrolitos para ayudar a solidificar las heces. La capa mucosal es donde se produce la inflamación del colon y es responsable de los síntomas de la colitis.
Hay dos tipos de enfermedad inflamatoria intestinal. El primero, la colitis ulcerosa, se cree que es una enfermedad autoinmune en la cual el sistema inmunitario del cuerpo ataca el colon y causa inflamación. La colitis ulcerosa comienza en el recto y se puede extender gradualmente por todo el colon. Los signos y síntomas son generalmente dolor abdominal y deposiciones con sangre.
La enfermedad de Crohn es un segundo tipo de enfermedad inflamatoria intestinal y puede involucrar cualquier parte del tracto digestivo desde el esófago y el estómago hasta ambos, el intestino delgado y el grueso. A menudo tiene lesiones distanciadas, es decir, las zonas enfermas están intercaladas con zonas sanas de tejido.
Las enfermedades inflamatorias del intestino (las IBD), colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, actualmente se controlan por una combinación de medicaciones que se utilizan con un enfoque gradual. Inicialmente, se utilizan medicamentos antiinflamatorios, y si estos no tienen éxito, se pueden añadir medicamentos que deprimen el sistema inmunitario. En los casos más graves, puede ser necesaria la cirugía para extirpar todo o parte del colon y el intestino delgado. El tratamiento para la colitis isquémica es inicialmente de apoyo, utilizando fluidos intravenosos para descansar el intestino y prevenir la deshidratación. Si no se restablece el suministro sanguíneo adecuado al intestino, puede ser necesaria la cirugía para extirpar partes del intestino que han perdido el suministro sanguíneo.
Las composiciones y métodos descritos comprenden compuestos que pueden estabilizar HIF-1a y HIF-2a, así como otros factores que están presentes en el sistema inmunitario afectado, agotado o sobrecargado de un sujeto que padece colitis u otra enfermedad intestinal inflamatoria. Por ello, las causas de la colitis y enfermedades relacionadas con la colitis se pueden tratar satisfactoriamente sin necesidad de intervención quirúrgica.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 representa la prevención de la pérdida de peso en ratones con colitis inducida por TNBS debida al pretratamiento con un compuesto descrito en la Tabla VIII. Los datos representados por círculos sólidos (•) representan animales de control sin colitis inducida y pretratados con vehículo, los cuadrados sólidos (■) representan animales de control con colitis inducida por TNBS y pretratados con vehículo, los triángulos sólidos (▲) representan animales sin colitis inducida que fueron pretratados con 5 mg/kg de un compuesto descrito en la Tabla VIII, los triángulos invertidos sólidos (▼) representan animales con colitis inducida por TNBS que fueron pretratados con 0,3 mg/kg de un compuesto descrito en la Tabla VIII, los diamantes sólidos (♦) representan animales con colitis inducida por TNBS que fueron pretratados con 1 mg/kg de un compuesto descrito en la Tabla VIII, y los círculos abiertos (o) representan animales con colitis inducida por TNBS que fueron pretratados con 5 mg/kg de un compuesto descrito en la Tabla VIII.
La Figura 2a representa el porcentaje de longitud del colon encontrado en los siguientes grupos de tratamiento: (A) ratones sanos; (B) ratones que tienen colitis inducida por TNBS pretratados con 5 mg/kg de un compuesto descrito en la Tabla VIII un día antes de la inducción de la enfermedad; (C) ratones que tienen colitis inducida por TNBS postratados con 5 mg/kg de un compuesto descrito en la Tabla VIII dos días después de la inducción de la enfermedad; y (D) ratones que tienen colitis inducida por TNBS que reciben sólo tratamiento con vehículo.
La Figura 2b representa las puntuaciones de la actividad de la enfermedad para (A) ratones sanos; (B) ratones que tienen colitis inducida por TNBS pretratados con 5 mg/kg de un compuesto descrito en la Tabla VIII un día antes de la inducción de la enfermedad; (C) ratones que tienen colitis inducida por TNBS postratados con 5 mg/kg de un compuesto descrito en la Tabla VIII dos días después de la inducción de la enfermedad; y (D) ratones que tienen colitis inducida por TNBS que reciben sólo tratamiento con vehículo.
La Figura 2c representa el recuento total de leucocitos del ganglio linfático mesentérico (MLN) para animales que reciben vehículo (A), animales con colitis inducida por TNBS que reciben sólo vehículo de etanol (B), animales sin colitis inducida por TNBS que reciben 10 mg/kg de un compuesto descrito en la Tabla VIII; y animales que tienen colitis inducida por TNBS y que reciben 10 mg/kg de un compuesto descrito en la Tabla VIII.
La Figura 3 representa el cambio en los niveles de hematocrito para los diferentes grupos de este estudio. El grupo A (control sano) no fue sometido a colitis inducida por TNBS y sólo recibió pretratamiento con vehículo; el grupo B fue sometido a colitis inducida por TNBS y sólo recibió pretratamiento con vehículo; el grupo C no fue sometido a colitis inducida por TNBS y recibió un pretratamiento de 5 mg/kg de un compuesto descrito en la Tabla VIII; el grupo D fue sometido a colitis inducida por TNBS y recibió un pretratamiento de 0,3 mg/kg de un compuesto descrito en la Tabla VIII; el grupo E fue sometido a colitis inducida por TNBS y recibió un pretratamiento con 1 mg/kg de un compuesto descrito en la Tabla VIII; y el grupo F fue sometido a colitis inducida por TNBS y recibió un pretratamiento con 5 mg/kg de un compuesto descrito en la Tabla VIII.
Descripción detallada
Según la presente invención, se proporciona un compuesto para usar en la regulación de la HIF-1a prolil-hidroxilasa, como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Se proporcionan realizaciones preferidas en las reivindicaciones dependientes.
En la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a una serie de términos que se definirán para tener los siguientes significados:
A lo largo de la presente memoria descriptiva, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprender", o variaciones tales como "comprende" o "comprendiendo", se entenderá que implica la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas establecidos, pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
Se debe observar que, tal como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" "el" y “la” incluyen los referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Así, por ejemplo, la referencia a "un vehículo" incluye mezclas de dos o más de tales vehículos, y similares.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o circunstancia descrito a continuación, puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que el suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no lo hace.
Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende un material que no es biológicamente, o de otro modo, indeseable, es decir, el material puede ser administrado a un individuo junto con el compuesto activo relevante sin causar efectos biológicos clínicamente inaceptables ni interactuar de modo perjudicial con cualquiera de los otros componentes de la composición farmacéutica en la que está contenido. Los intervalos se pueden expresar en la presente memoria como de "aproximadamente" un valor particular, y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando se expresa dicho intervalo, otro aspecto incluye del un valor particular y/o al otro valor particular. Similarmente, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular forma otro aspecto. Se debe entender además que los puntos finales de cada uno de los intervalos son significativos tanto en relación con el otro punto final, como independientemente del otro punto final.
Un porcentaje en peso de un componente, salvo que se indique específicamente lo contrario, se basa en el peso total de la formulación o composición en la que está incluido el componente.
"Cantidad eficaz" como se usa en la presente memoria significa "una cantidad de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos, eficaz a las dosis y durante los periodos de tiempo necesarios para lograr el resultado terapéutico o deseado". Una cantidad eficaz puede variar según factores conocidos en la técnica, tales como el estado de enfermedad, la edad, el sexo, y el peso del ser humano o del animal a ser tratado. Aunque en los ejemplos de la presente memoria pueden estar descritos regímenes de dosificación particulares, los expertos en la técnica apreciarán que el régimen de dosificación puede ser alterado para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, se pueden administrar diariamente varias dosis divididas o se puede reducir la dosis proporcionalmente según las exigencias de la situación terapéutica. Además, las composiciones de esta divulgación se pueden administrar tan frecuentemente como sea necesario para alcanzar una cantidad terapéutica.
"Mezcla" o “combinación” como se usa en general en la presente memoria, significa una combinación física de dos o más componentes diferentes.
"Excipiente" se utiliza en la presente memoria para incluir cualquier otro compuesto que pueda estar contenido en o combinado con uno o más de los inhibidores descritos que no es un compuesto terapéuticamente o biológicamente activo. Como tal, un excipiente debe ser farmacéuticamente o biológicamente aceptable o relevante (por ejemplo, un excipiente en general debe ser no tóxico para el sujeto). "Excipiente" incluye uno solo de tales compuestos y también se pretende que incluya una pluralidad de excipientes.
Como se usa en la presente memoria, por un "sujeto" se entiende un individuo. Por lo tanto, el "sujeto" puede incluir animales domésticos (por ejemplo, gatos, perros, etc.), animales de granja (por ejemplo, ganado vacuno, caballos, cerdos, ovejas, cabras, etc.), animales de laboratorio (por ejemplo, ratón, conejo, rata, cobaya, etc.), y aves. "Sujeto" puede incluir también un mamífero, tal como un primate o un ser humano.
Por "prevenir" u otras formas de la palabra, tales como "previniendo" o "prevención" se entiende parar un suceso o característica particular, estabilizar o retrasar el desarrollo o progresión de un suceso o característica particular, o minimizar las posibilidades de que se produzca un suceso o característica particular. Prevenir no requiere la comparación con un control, ya que típicamente es más absoluto que, por ejemplo, reducir. Como se usa en la presente memoria, algo podría ser reducido, pero no prevenido, pero algo que es reducido también podría ser prevenido. Del mismo modo, algo podría ser prevenido, pero no reducido, pero algo que es prevenido también podría ser reducido. Se entiende que cuando se utilizan reducir o prevenir, a menos que se indique específicamente otra cosa, se describe también expresamente el uso de la otra palabra.
Por "reducir" u otras formas de la palabra, tales como "reduciendo" o "reducción", se entiende disminuir un suceso o característica (por ejemplo, pérdida vascular). Se entiende que esto es típicamente en relación con algún valor estándar o esperado, en otras palabras, es relativo, pero que no siempre es necesario que se haga referencia al valor estándar o relativo.
El término "tratar" o otras formas de la palabra, tales como "tratado" o "tratamiento" se utiliza aquí para significar que la administración de un compuesto de la presente invención mitiga una enfermedad o un trastorno en un hospedante y/o reduce, inhibe, o elimina una característica o suceso particular asociado con un trastorno (por ejemplo, infección causada por un microorganismo). Así, el término "tratamiento" incluye, prevenir que se produzca un trastorno en un hospedante, particularmente cuando el hospedante tiene predisposición a adquirir la enfermedad, pero todavía no ha recibido un diagnóstico de la enfermedad; inhibir el trastorno; y/o aliviar o invertir el trastorno. En la medida en que los métodos de la presente invención se dirigen a prevenir los trastornos, se entiende que el término "prevenir" no requiere que la enfermedad sea completamente frustrada. Más bien, tal como se usa en la presente memoria, el término prevenir se refiere a la capacidad del experto en la materia para identificar una población que es susceptible a trastornos, de tal manera que la administración de los compuestos de la presente invención se pueda producir antes de la aparición de una enfermedad. El término no implica que la enfermedad sea completamente evitada.
Los intervalos se pueden expresar en la presente memoria como de "aproximadamente" un valor particular, y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando se expresa dicho intervalo, otro aspecto incluye del un valor particular y/o al otro valor particular. Similarmente, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular forma otro aspecto. Se debe entender además que los puntos finales de cada uno de los intervalos son significativos tanto en relación con el otro punto final, como independientemente del otro punto final. También se entiende que hay un número de valores descritos en la presente memoria, y que cada valor está descrito también aquí como "aproximadamente" ese valor particular, además del propio valor. Por ejemplo, si se describe el valor "10", entonces se describe también "aproximadamente 10". Se entiende también que cuando se describe un valor, entonces se describen también "menor que o igual al valor”, "mayor que o igual al valor”, y los posibles intervalos entre valores, como entienden apropiadamente los expertos en la técnica. Por ejemplo, si se describe el valor "10", entonces se describe también "menor que o igual a 10”, así como "mayor que o igual a 10”. Se entiende también que a lo largo de la solicitud se proporcionan datos en varios formatos diferentes y que estos datos representan puntos finales y puntos de partida e intervalos para cualquier combinación de los puntos de datos. Por ejemplo, si se describen un punto de datos particular “10” y un punto de datos particular “15”, se entiende que se consideran descritos mayor que, mayor que o igual a, menor que, menor que o igual a, e igual a 10 y 15, así como entre 10 y 15. Se entiende también que cada unidad entre dos unidades particulares está también descrita. Por ejemplo, si se describen 10 y 15, entonces también se describen 11, 12, 13, y 14.
Por "antimicrobiano" se entiende la capacidad para tratar o controlar (por ejemplo, reducir, prevenir, inhibir, romper o eliminar) el crecimiento o la supervivencia de microorganismos en cualquier concentración. Del mismo modo, los términos "antibacteriano", "antivírico", y "antifúngico" significan, respectivamente, la capacidad para tratar o controlar (por ejemplo, reducir, prevenir, inhibir, romper o eliminar) el crecimiento o la supervivencia bacteriana, vírica, y fúngica en cualquier concentración.
El término "anión" es un tipo de ion y se incluye dentro del significado del término "ion". Un "anión" es cualquier molécula, porción de una molécula (por ejemplo, zwitterión), agrupación de moléculas, complejo molecular, resto, o átomo que contiene una carga negativa neta o que se puede hacer que contenga una carga negativa neta. El término "precursor de anión" se utiliza en la presente memoria para referirse específicamente a una molécula que se puede convertir en un anión a través de una reacción química (por ejemplo, desprotonación).
El término "catión" es un tipo de ion y se incluye dentro del significado del término "ion". Un "catión" es cualquier molécula, porción de una molécula (por ejemplo, zwitterión), agrupación de moléculas, complejo molecular, resto, o átomo, que contiene una carga positiva neta o que se puede hacer que contenga una carga positiva neta. El término "precursor de catión" se utiliza en la presente memoria para referirse específicamente a una molécula que se puede convertir en un catión a través de una reacción química (por ejemplo, protonación o alquilación).
"Agente quimioterapéutico" se utiliza en la presente memoria para incluir cualquier otro compuesto farmacéuticamente activo que se pueda utilizar juntamente con los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos, por ejemplo, fármacos citotóxicos tales como 6-hidroximetilacilfulveno, ciclofosfamida, dacarbazina, carmustina, doxorubicina, y metotrexato. Otros agentes quimioterapéuticos incluyen también fármacos antiinflamatorios, esto es, compuestos antiinflamatorios no esteroideos tales como aspirina.
A menos que se establezca lo contrario, una fórmula con enlaces químicos mostrados solamente como líneas sólidas y no como cuñas o líneas discontinuas contempla cada posible isómero, por ejemplo, cada enantiómero, diastereoisómero, y compuesto meso, y una mezcla de isómeros, tales como una mezcla racémica o no racémica.
La siguiente jerarquía química se utiliza en toda la memoria descriptiva para describir y permitir el alcance de la presente divulgación y para mostrar particularmente y reivindicar claramente las unidades que comprenden los compuestos de la presente divulgación; sin embargo, a menos que se defina específicamente otra cosa, los términos usados aquí son los mismos que usan los expertos habituales en la técnica. El término “hidrocarbilo” se refiere a cualquier unidad basada en átomos de carbono (molécula orgánica), conteniendo dichas unidades opcionalmente uno o más grupos funcionales orgánicos, incluidas las sales que comprenden átomos inorgánicos, entre otras, sales de carboxilato, sales de amonio cuaternario. Dentro del amplio significado del término “hidrocarbilo” están las clases “hidrocarbilo acíclico” e “hidrocarbilo cíclico”, cuyos términos se usan para dividir las unidades de hidrocarbilo en clases cíclicas y no cíclicas.
La siguiente jerarquía química se utiliza en toda la memoria descriptiva para describir y permitir el alcance de la presente divulgación y para mostrar particularmente y reivindicar claramente las unidades que comprenden los compuestos de la presente divulgación; sin embargo, a menos que se defina específicamente otra cosa, los términos usados aquí son los mismos que usan los expertos habituales en la técnica. El término “hidrocarbilo” se refiere a cualquier unidad basada en átomos de carbono (molécula orgánica), conteniendo dichas unidades opcionalmente uno o más grupos funcionales orgánicos, incluidas las sales que comprenden átomos inorgánicos, entre otras, sales de carboxilato, sales de amonio cuaternario. Dentro del amplio significado del término “hidrocarbilo” están las clases “hidrocarbilo acíclico” e “hidrocarbilo cíclico”, cuyos términos se usan para dividir las unidades de hidrocarbilo en clases cíclicas y no cíclicas
Cuando se refiere a las siguientes definiciones, unidades de “hidrocarbilo cíclico” pueden comprender solo átomos de carbono en el anillo (anillos carbocíclico y de arilo) o pueden comprender uno o más heteroátomos en el anillo (heterocíclico y heteroarilo). Para los anillos “carbocíclicos”, el número más bajo de átomos de carbono en un anillo es de 3 átomos de carbono; ciclopropilo. Para los anillos de “arilo”, el número más bajo de átomos de carbono en un anillo es de 6 átomos de carbono; fenilo. Para los anillos “heterocíclicos”, el número más bajo de átomos de carbono en un anillo es 1 átomo de carbono; diazirinilo. El óxido de etileno comprende 2 átomos de carbono y es un heterociclo C2. Para los anillos de “heteroarilo”, el número más bajo de átomos de carbono en un anillo es 1 átomo de carbono; 1,2,3,4-tetrazolilo. Lo siguiente es una descripción no limitativa de los términos “hidrocarbilo acíclico” e “hidrocarbilo cíclico” como se usan en la presente memoria.
A. Hidrocarbilo acíclico sustituido y no sustituido:
Para los fines de la presente divulgación, el término “hidrocarbilo acíclico sustituido y no sustituido” engloba 3 categorías de unidades:
1) alquilo lineal o ramificado, cuyos ejemplos no limitativos incluyen, metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), íso - propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4), ferc-butilo (C4) y similares; alquilo lineal o ramificado sustituido, cuyos ejemplos no limitativos incluyen, hidroximetilo (C1), clorometilo (C1), trifluorometilo (C1), aminometilo (C1 ), 1-cloroetilo (C2), 2-hidroxietilo (C2), 1,2-difluoroetilo (C2), 3-carboxipropilo (C3) y similares.
2) alquenilo lineal o ramificado, cuyos ejemplos no limitativos incluyen, etenilo (C2), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C3), buten-4-ilo (C4) y similares; alquenilo lineal o ramificado sustituido, cuyos ejemplos no limitativos incluyen, 2-cloroetenilo (también 2-clorovinilo) (C2), 4-hidroxibuten-1-ilo (C4), 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (C9), 7-hidroxi-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo (C9) y similares.
3) alquinilo lineal o ramificado, cuyos ejemplos no limitativos incluyen, etinilo (C2), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3) y 2-metil-hex-4-in-1 -ilo (C7); alquinilo lineal o ramificado sustituido, cuyos ejemplos no limitativos incluyen, 5-hidroxi-5-metilhex-3-inilo (C7 ), 6-hidroxi-6-metilhept-3-in-2-ilo (C8), 5-hidroxi-5-etilhept-3-inilo (C9) y similares.
B. Hidrocarbilo cíclico sustituido y no sustituido:
Para los fines de la presente divulgación, el término “hidrocarbilo cíclico sustituido y no sustituido” engloba 5 categorías de unidades:
i) El término “carbocíclico” se define en la presente memoria como “que engloba anillos que comprenden de 3 a 20 átomos de carbono, en donde los átomos que comprenden dichos anillos están limitados a átomos de carbono, y adicionalmente cada anillo puede estar independientemente sustituido con uno o más restos capaces de reemplazar uno o más átomos de hidrógeno”. Los siguientes son ejemplos no limitativos de
“anillos carbocíclicos sustituidos y no sustituidos” que engloban las siguientes categorías de unidades:
i) anillos carbocíclicos que tienen un único anillo de hidrocarburo sustituido o no sustituido, cuyos ejemplos no limitativos incluyen, ciclopropilo (C3), 2-metil-ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), 2,3-dihidroxiciclobutilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclopentadienilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), cicloheptilo (C7), ciclooctanilo (C8), 2,5-dimetilciclopentilo (C5), 3,5-diclorociclohexilo (C6), 4-hidroxiciclohexilo (C6) y 3,3,5-trimetilciclohex-1-ilo (C6).
ii) anillos carbocíclicos que tienen dos o más anillos de hidrocarburo condensados sustituidos o no sustituidos, cuyos ejemplos no limitativos incluyen, octahidropentalenilo (C8), octahidro-1H-indenilo (C9), 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-3H-inden-4-ilo (C9), decalinilo (C10), decahidroazulenilo (C10).
iii) anillos carbocíclicos que son anillos de hidrocarburo bicíclico sustituidos o no sustituidos, cuyos ejemplos no limitativos incluyen, biciclo[2.1.1]hexanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.1.1]heptanilo, 1,3-dimetil[2.2.1]heptan-2-ilo, biciclo[2.2.2]octanilo y biciclo[3.3.3]undecanilo.
2) El término “arilo” se define en la presente memoria como “unidades que engloban al menos un anillo de
fenilo o naftilo y en donde no hay anillos de heteroarilo o heterocíclicos condensados con el anillo de fenilo o naftilo y además cada anillo puede estar independientemente sustituido con uno o más restos capaces de reemplazar uno o más átomos de hidrógeno”. Los siguientes son ejemplos no limitativos de “anillos de arilo sustituidos y no sustituidos” que engloban las siguientes categorías de unidades:
i) anillos de arilo C6 o C10 sustituidos o no sustituidos; anillos de fenilo y naftilo tanto sustituidos como no sustituidos, cuyos ejemplos no limitativos incluyen, fenilo (C6), naftilen-1-ilo (C10), naftilen-2-ilo (C10), 4-fluorofenilo (C6), 2-hidroxifenilo (C6), 3-metilfenilo (C6), 2-amino-4-fluorofenilo (C6), 2-(N,N-dietilamino)fenilo
(C6), 2-cianofenilo (C6), 2,6-di-ferc-butilfenilo (C6), 3-metoxifenilo (C6), 8-hidroxinaftilen-2-ilo (C10), 4,5-dimetoxinaftilen-1-ilo (C10) y 6-ciano-naftilen-1-ilo (C10).
ii) anillos de arilo C6 o C10 condensados con 1 ó 2 anillos saturados, cuyos ejemplos no limitativos incluyen, biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienilo (C8) e indanilo (C9).
3) Los términos “heterocíclico” y/o “heterociclo” se definen en la presente memoria como “unidades que comprenden uno o más anillos que tienen de 3 a 20 átomos en donde al menos un átomo en al menos un anillo es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S), o mezclas de N, O y S, y en donde además el anillo que comprende el heteroátomo tampoco es un anillo aromático”. Los siguientes son ejemplos no limitativos de “anillos heterocíclicos sustituidos y no sustituidos” que engloban las siguientes categorías de unidades:
i) unidades heterocíclicas que tienen un único anillo que contiene uno o más heteroátomos, cuyos ejemplos no limitativos incluyen, diazirinilo (C1), aziridinilo (C2), urazolilo (C2), azetidinilo (C3), pirazolidinilo (C3), imidazolidinilo (C3), oxazolidinilo (C3), isoxazolinilo (C3), tiazolidinilo (C3), isotiazolinilo (C3), oxatiazolidinonilo
(C3), oxazolidinonilo (C3), hidantoinilo (C3), tetrahidrofuranilo (C4), pirrolidinilo (C4), morfolinilo (C4), piperazinilo (C4), piperidinilo (C4), dihidropiranilo (C5), tetrahidropiranilo (C5), piperidin-2-onilo (valerolactama) (C5), 2,3,4,5-tetrahidro-1H-azepinilo (C6), 2,3-dihidro-1 H-indol (C8) y 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (C9).
ii) unidades heterocíclicas que tienen 2 o más anillos, uno de los cuales es un anillo heterocíclico, cuyos ejemplos no limitativos incluyen, hexahidro-1 H-pirrolizinilo (C2), 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-benzo[d]imidazolilo (C2), 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-indolilo (C8), 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo (C9) y decahidro-1 H-cicloocta[b]pirrolilo (C10).
4) El término “heteroarilo” se define en la presente memoria como “que engloba uno o más anillos que comprenden de 5 a 20 átomos en donde al menos un átomo en al menos un anillo es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S), o mezclas de N, O y S, y en donde además al menos uno de los anillos que comprende un heteroátomo es un anillo aromático”. Los siguientes son ejemplos no limitativos de “anillos heterocíclicos sustituidos y no sustituidos” que engloban las siguientes categorías de unidades:
i) anillos de heteroarilo que contienen un único anillo, cuyos ejemplos no limitativos incluyen, 1,2,3,4-tetrazolilo (C1), [1,2,3]triazolilo (C2), [1,2,4]triazolilo (C2), triazinilo (C3), tiazolilo (C3), 1 H-imidazolilo (C3), oxazolilo (C3), isoxazolilo (C3), isotiazolilo (C3), furanilo (C4), tiofenilo (C4), pirimidinilo (C4), (C4), piridinilo (C5), 3-metilpiridinilo (C5) y 4-dimetilaminopiridinilo (C5).
ii) anillos de heteroarilo que contienen 2 o más anillos condensados, uno de los cuales es un anillo de heteroarilo, cuyos ejemplos no limitativos incluyen: 7H-purinilo (C5), 9H-purinilo (C5), 6-amino-9H-purinilo (C5), 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidinilo (C6), 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinilo (C6), pirido[2,3-d]pirimidinilo (C2), 2-fenilbenzo[d]tiazolilo (C7), 1 H-indolilo (C8), 4,5,6,7-tetrahidro-1 -H-indolilo (C8), quinoxalinilo (C8), 5-metilquinoxalinilo (C8), quinazolinilo (C8), quinolinilo (C9), 8-hidroxi-quinolinilo (C9) e isoquinolinilo (C9).
5) Unidades de hidrocarbilo cíclico enlazadas a C1 -C6 (ya sean unidades carbocíclicas, unidades de arilo C6 o C10, unidades heterocíclicas o unidades de heteroarilo) que están conectadas con otro resto, unidad o núcleo de la molécula por medio de una unidad de alquileno C1-C6. Ejemplos no limitativos de unidades de hidrocarbilo cíclico enlazadas incluyen bencilo C1-(C6) que tiene la fórmula:
Figure imgf000007_0001
en donde Ra es opcionalmente una o más sustituciones seleccionadas independientemente para hidrógeno. Otros ejemplos incluyen otras unidades de arilo, entre otras, (2-hidroxifenil)hexilo C6-(C6); naftalen-2-ilmetilo C H C 10), 4-fluorobencilo C1-(C6), 2-(3-hidroxi-fenil)etilo C2-(C6), así como unidades de alquilen C3-C10-carbocíclico sustituido y no sustituido, por ejemplo, ciclopropilmetilo C1-(C3), ciclopentiletilo C2-(Cs ), ciclohexilmetilo C1-(C6). Dentro de esta categoría están incluidas unidades de alquilen C1-C10-heteroarilo sustituido y no sustituido, por ejemplo, una unidad de 2-picolilo C1(C6) que tiene la fórmula:
Figure imgf000007_0002
en donde Ra es el mismo que se ha definido anteriormente. Además, las unidades de hidrocarbilo cíclico enlazadas a C1-C12 incluyen, unidades de alquilen C1-C10-heterocíclico y unidades de alquilen-heteroarilo, cuyos ejemplos no limitativos incluyen, aziridinilmetilo C1-(C2) y oxazol-2-ilmetilo C1-(C3).
Para los fines de la presente divulgación, los anillos carbocíclicos son de C3 a C20; los anillos de arilo son de C6 o C10; los anillos heterocíclicos son de C1 a C9 ; y los anillos de heteroarilo son de C1 a C9.
Para los fines de la presente divulgación, y para proporcionar coherencia en definir la presente divulgación, las unidades de anillos condensados, así como los anillos espirocíclicos, anillos bicíclicos y similares, que comprenden un único heteroátomo se caracterizarán y denominarán en la presente memoria como englobadas en la familia cíclica correspondiente al anillo que contiene heteroátomos, aunque los expertos pueden tener caracterizaciones alternativas. Por ejemplo, la 1,2,3,4-tetrahidroquinolina que tiene la fórmula:
Figure imgf000007_0003
se considera, para los fines de la presente divulgación, una unidad heterocíclica. La 6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidina que tiene la fórmula:
Figure imgf000007_0004
se considera, para los fines de la presente divulgación, una unidad de heteroarilo. Cuando una unidad de anillos condensados contiene heteroátomos tanto en un anillo saturado (anillo heterocíclico) como en un anillo de arilo (anillo de heteroarilo), el anillo de arilo predominará y determinará el tipo de categoría al que se asigna el anillo en la presente memoria para los fines de describir la divulgación. Por ejemplo, la 1,2,3,4-tetrahidro[1,8]naftiridina que tiene la fórmula:
Figure imgf000007_0005
se considera, para los fines de la presente divulgación, una unidad de heteroarilo.
El término “sustituido” se usa a lo largo de toda la memoria descriptiva. El término “sustituido” se aplica a las unidades descritas aquí como “unidad o resto sustituido es una unidad o resto hidrocarbilo, tanto acíclico como cíclico, que tiene uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por un sustituyente o varios sustituyentes como se definen en la presente memoria más adelante”. Las unidades, cuando sustituyen a los átomos de hidrógeno, son capaces de reemplazar un átomo de hidrógeno, dos átomos de hidrógeno o tres átomos de hidrógeno de un resto hidrocarbilo a la vez. Además, estos sustituyentes pueden reemplazar dos átomos de hidrógeno en dos carbonos adyacentes para formar dicho sustituyente, un nuevo resto o unidad. Por ejemplo, una unidad sustituida que requiere un reemplazo de un único átomo de hidrógeno incluye halógeno, hidroxilo y similares. Un reemplazo de dos átomos de hidrógeno incluye carbonilo, oximino y similares. Un reemplazo de dos átomos de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes incluye epoxi y similares. Un reemplazo de tres hidrógenos incluye ciano y similares. El término sustituido se utiliza a lo largo de la presente memoria descriptiva para indicar que un resto hidrocarbilo, entre otros, anillo aromático, cadena de alquilo, puede tener uno o más de los átomos de hidrógeno reemplazados con un sustituyente. Cuando un resto se describe como “sustituido”, cualquier número de átomos de hidrógeno puede estar reemplazado. Por ejemplo, 4-hidroxifenilo es un “anillo carbocíclico aromático sustituido (anillo de arilo)”, (N,N-dimetil-5-amino)octanilo es una “unidad de alquilo C8 lineal sustituido”, 3-guanidinopropilo es una “unidad de alquilo C3 lineal sustituido” y 2-carboxipiridinilo es una “unidad de heteroarilo sustituido”.
Los siguientes son ejemplos no limitativos de unidades que pueden sustituir a los átomos de hidrógeno sobre una unidad carbocíclica, de arilo, heterocíclica o de heteroarilo:
i) alquilo lineal C1-C12, ramificado C3-C12 o cíclico C3-C12, sustituido o no sustituido; por ejemplo, metilo (C1), clorometilo (C1), trifluorometilo (C1), aminometilo (C1), etilo (C2), hidroximetil-1-cloroetilo (C2), 2-hidroxietilo (C2), 1,2-difluoroetilo (C2), n-propilo (C3), /'so-propilo (C3), 3-carboxipropilo (C3), ciclopropilo (C3), 2-metilciclopropilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4), ferc-butilo (C4), ciclobutilo (C4), 2,3-dihidroxiciclobutilo (C4), pentilo (C5), ciclopentilo (C5), hexilo (C6) y ciclohexilo (C6) y similares;
ii) alquenilo lineal C2-C12, ramificado C3-C12 o cíclico C3-C12, sustituido o no sustituido; por ejemplo, etenilo (C2), 2-cloroetenilo (también 2-clorovinilo) (C2), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C3), buten-4-ilo (C4), 4-hidroxibuten-1-ilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentenilo (C5), ciclopentadienilo (C5), ciclohexenilo (C6), 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (C9) y 7-hidroxi-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo (C9) y similares;
iii) alquinilo lineal C2-C12 o ramificado C3-C12, sustituido o no sustituido; por ejemplo, etinilo (C2), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3), 2-metil-hex-4-in-1 -ilo (C2); 5-hidroxi-5-metilhex-3-inilo (C7), 6-hidroxi-6-metilhept-3-in-2-ilo (C8), 5-hidroxi-5-etilhept-3-inilo (C9) y similares;
iv) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido; por ejemplo, fenilo, 2-clorofenilo, 3-hidroxifenilo, 4-nitrofenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 3,5-dinitrofenilo, 8-hidroxinaft-1 -ilo, 6-sulfonilnaft-2-ilo y similares;
v) heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido; por ejemplo, como se define adicionalmente en la presente memoria;
vi) heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido; por ejemplo, como se define adicionalmente en la presente memoria;
vii) halógeno; por ejemplo, fluoro, cloro, bromo y yodo;
viii) -[C( R23a) (R23b)]xOR10;
R10 se selecciona de:
a) -H;
b) alquilo lineal C1-C12, ramificado C3-C12 o cíclico C3-C12, sustituido o no sustituido;
c) arilo C6 o C10 o alquilenarilo, sustituido o no sustituido;
d) heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido;
e) heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido;
f) -[C(R23a)(R23b)]xN(R11a)(R11b);
ix) R11a y R11b se seleccionan cada uno independientemente de:
a) -H;
b) -OR12;
R12 es hidrógeno o alquilo lineal C1-C4 ;
c) alquilo lineal C1-C12, ramificado C3-C12 o cíclico C3-C12, sustituido o no sustituido;
d) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido;
e) heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido;
f) heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido; o
g) R11a y R11b se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
x) -[c(R23a)(R23b)]xC(O)R13;
R13 es:
a) alquilo lineal C1-C12, ramificado C3-C12 o cíclico C3-C12, sustituido o no sustituido;
b) -OR14;
R14 es hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal sustituido o no sustituido, arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido, heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido, heteroarilo C1-C10 sustituido o no sustituido;
c) -N(R15a)(R15b);
R15a y R15b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico, sustituido o no sustituido; arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido; heterocíclico C1 -C9 sustituido o no sustituido; heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido; o R15a y R15b se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
xi) -[C(R23a)(R23b)]xOC(O)R16;
R16 es:
a) alquilo C1-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico, sustituido o no sustituido;
b) -N(R17a)(R17b);
R17a y R17b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico, sustituido o no sustituido; arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido; heterocíclico C1 -C9 sustituido o no sustituido; heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido; o R17a y R17b pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
xii) -[C(R23a)(R23b)]xNR18(O)R19;
R18 es:
a) -H; o
b) alquilo C1-C4 lineal, C3-C4 ramificado o C3-C4 cíclico, sustituido o no sustituido;
R19 es:
a) alquilo C1-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico, sustituido o no sustituido;
b) -N(R20a)(R20b);
R20a y R20b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico, sustituido o no sustituido; arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido; heterocíclico C1 -C9 sustituido o no sustituido; heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido; o R20a y R20b se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
xiii) -[C(R23a)(R23b)]xCN;
xiv) -[C(R23a)(R23b)]x NO2 ;
xv) -[C(R23a)(R23b)]x R21;
R21 es alquilo C1-C10 lineal, C3-C10 ramificado o C3-C10 cíclico, sustituido con de 1 a 21 átomos de halógeno seleccionados entre -F, -Cl, -Br o -I;
xvi) -[C(R23)(R23b)]xSO2 R22;
R22 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4 lineal o C3-C4 ramificado, sustituido o no sustituido; arilo C6, C10 o C14 sustituido o no sustituido; alquilenarilo C7-C15 ; heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido; o heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido;
R23a y R23b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 ; y
el índice x es un número entero de 0 a 5.
Los compuestos descritos en la presente memoria incluyen todas las formas de sales, por ejemplo, sales tanto de grupos básicos, entre otros, aminas, así como sales de grupos ácidos, entre otros, ácidos carboxílicos. Los siguientes son ejemplos no limitativos de aniones que pueden formar sales con grupos básicos: cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, formiato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartrato, fumarato, citrato y similares. Los siguientes son ejemplos no limitativos de cationes que pueden formar sales de grupos ácidos: sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, bismuto y similares.
Para los fines de la presente divulgación, los términos “compuesto”, “análogo” y “composición de materia” significan lo mismo e incluyen todas las formas enantioméricas, formas diaestereoisoméricas, sales y similares, y los términos “compuesto”, “análogo” y “composición de materia”.
Inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa
Los compuestos descritos tienen las siguientes fórmulas:
Figure imgf000010_0001
en donde L se selecciona entre CH2 o SO2, proporcionando de este modo N-bencil sustituido o N-sulfonil sustituidoaril-3-hidroxipiridin-2-(1H)-onas. Y, R1 y R2 se definen adicionalmente en la presente memoria más adelante.
Se describen en la presente memoria N-bencil sustituido o N-sulfonil sustituido aril-4-aminometilen-3-hidroxipiridin-2-(1 H)-onas que son inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa que tienen la fórmula:
Figure imgf000010_0002
en donde R1 y R2 se definen adicionalmente en la presente memoria más adelante.
Piperazin-1-carboxilatos de alquilo
Una categoría de estos compuestos se refiere a 4-{[(1-N-(cloro- o fluoro-sustituido)-bencil]-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)metil}piperazin-1-carboxilatos de alquilo C1 -C4 lineal o ramificado que tienen la fórmula:
Figure imgf000011_0001
en donde Z es un grupo fenilo que está sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno que se seleccionan entre cloro y fluoro, y R1 y R2 se toman conjuntamente para formar un anillo de piperazina que está sustituido con una unidad de alquilcarboxi en donde R4 se selecciona entre alquilo C1-C4 lineal o C3-C4 ramificado, por ejemplo, 4{[1 -(4­ clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo que tiene la fórmula:
Figure imgf000011_0002
Un aspecto de las unidades R4 se refiere a compuestos en los que R4 es ferc-butilo (C4). Otro aspecto de las unidades R4 se refiere a compuestos en los que R4 es metilo (C1). Un aspecto más de las unidades R4 se refiere a compuestos en los que R4 es etilo (C2). Todavía otro aspecto de las unidades R4 se refiere a compuestos en los que R4 se selecciona de n-propilo (C3), /'so-propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4) e /'so-butilo (C4). R4 no es hidrógeno, por lo tanto, una unidad de carboxilato que tiene la fórmula: -CO2H se excluye expresamente de esta categoría, pero se puede incluir en otras categorías como se describe en la presente memoria más adelante.
Z es fenilo sustituido con 1 a 5 halógenos seleccionados de flúor y cloro. Un aspecto de las unidades Z se refiere a compuestos en los que Z es 4-clorofenilo. Otro aspecto de las unidades Z se refiere a compuestos en los que Z se selecciona de 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, o 4-fluorofenilo. Un aspecto adicional de las unidades Z se refiere a compuestos en los que Z se selecciona de 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, y 2,6-diclorofenilo.
Los siguientes son ejemplos no limitativos de compuestos según esta categoría:
4-{[1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de metilo que tiene la fórmula:
Figure imgf000011_0003
4-{[1-(3-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de metilo que tiene la fórmula:
4-{[1-(2-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de metilo que tiene la fórmula:
Figure imgf000012_0001
4-{[1 -(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1 -carboxilato de etilo que tiene la fórmula:
Figure imgf000012_0002
4-{[1 -(3-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1 -carboxilato de etilo que tiene la fórmula:
Figure imgf000012_0003
4-{[1 -(2-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1 -carboxilato de etilo que tiene la fórmula:
Figure imgf000012_0004
4-{[1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo que tiene la fórmula:
Figure imgf000012_0005
4-{[1-(3-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo que tiene la fórmula:
Figure imgf000012_0006
4-{[1-(2-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo que tiene la fórmula:
Figure imgf000012_0007
4-{[1-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de metilo que tiene la fórmula:
4-{[1-(3-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de metilo que tiene la fórmula:
Figure imgf000013_0001
4-{[1-(2-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de metilo que tiene la fórmula:
Figure imgf000013_0002
4-{[1-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1 -carboxilato de etilo que tiene la fórmula:
Figure imgf000013_0003
4-{[1-(3-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1 -carboxilato de etilo que tiene la fórmula:
Figure imgf000013_0004
4-{[1-(2-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1 -carboxilato de etilo que tiene la fórmula:
Figure imgf000013_0005
4-{[1-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo que tiene la fórmula:
Figure imgf000013_0006
4-{[1-(3-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo que tiene la fórmula:
Figure imgf000013_0007
y
4-{[1-(2-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo que tiene la fórmula:
Figure imgf000013_0008
Otra categoría de compuestos se refiere a N-bencil no sustituido-4-aminometil-3-hidroxipiridin-2-(1 H)-onas, en donde Z es un grupo fenilo no sustituido, que tiene la fórmula:
Figure imgf000014_0001
en donde R1 y R2 se pueden tomar juntos para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo sustituido o no sustituido.
Un primer aspecto de esta categoría se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000014_0002
en donde R1 y R2 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico o de heteroarilo sustituido o no sustituido representado por el anillo A que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y de 1 a 7 heteroátomos, y R200 representa de 0 a 40 sustituciones de hidrógeno. El índice w es un número entero de 0 a 40. Ejemplos no limitativos de anillos incluyen diazirinilo (C1), 1,2,3,4-tetrazolilo (C1), aziridinilo (C2), urazolilo (C2), [1,2,3]triazolilo (C2), [1,2,4]triazolilo (C2), azetidinilo (C3), pirazolidinilo (C3), imidazolidinilo (C3), oxazolidinilo (C3), isoxazolinilo (C3), isoxazolilo (C3), tiazolidinilo (C3), isotiazolilo (C3), isotiazolinilo (C3), oxatiazolidinonilo (C3), oxazolidinonilo (C3), hidantoinilo (C3), 1H-imidazolilo (C3), pirrolidinilo (C4), morfolinilo (C4), piperazinilo (C4), piperidinilo (C4), piperidin-2-onilo (valerolactama) (C5), 7H-purinilo (C5), 9H-purinilo (C5), 6-amino-9H-purinilo (C5), 2,3,4,5-tetrahidro-1H-azepinilo (C6), 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidinilo (C6), 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinilo (C6) y 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (C9).
Cada unidad R200 se selecciona independientemente de:
i) alquilo C1-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico, sustituido o no sustituido; por ejemplo, metilo (C1), (C1), clorometilo (C1), trifluorometilo (C1), aminometilo (C1), etilo (C2), hidroximetil 1-cloroetilo (C2), 2-hidroxietilo (C2), 1,2-difluoroetilo (C2), n-propilo (C3), /'so-propilo (C3), 3-carboxipropilo (C3), ciclopropilo (C3), 2-metil-ciclopropilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4), ferc-butilo (C4), ciclobutilo (C4), 2,3-dihidroxiciclobutilo (C4), pentilo (C5), ciclopentilo (C5), hexilo (C6) y ciclohexilo (C6) y similares;
ii) alquenilo C2-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico, sustituido o no sustituido; por ejemplo, etenilo (C2), 2-cloroetenilo (también 2-clorovinilo) (C2), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C3), buten-4-ilo (C4), 4-hidroxibuten-1-ilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentenilo (C5), ciclopentadienilo (C5), ciclohexenilo (C6), 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (C9) y 7-hidroxi-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo (C9) y similares;
iii) alquinilo C1-C12 lineal o C3-C12 ramificado, sustituido o no sustituido; por ejemplo, etinilo (C2), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3), 2-metil-hex-4-in-1 -ilo (C7); 5-hidroxi-5-metilhex-3-inilo (C7), 6-hidroxi-6-metilhept-3-in-2-ilo (C8), 5-hidroxi-5-etilhept-3-inilo (C9) y similares;
iv) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido; por ejemplo, fenilo (C6), naftilen-1-ilo (C10), naftilen-2-ilo (C10), 4-fluorofenilo (C6), 2-hidroxifenilo (C6), 3-metilfenilo (C6), 2-amino-4-fluorofenilo (C6), 2-(N,N-dietilamino)fenilo (C6), 2-cianofenilo (C6), 2,6-di-ferc-butilfenilo (C6), 3-metoxifenilo (C6), 8-hidroxinaftilen-2-ilo (C10), 4,5-dimetoxinaftilen-1-ilo (C10) y 6-ciano-naftilen-1-ilo (C10).
v) heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido; por ejemplo, diazirinilo (C1), aziridinilo (C2), urazolilo (C2), azetidinilo (C3), pirazolidinilo (C3), imidazolidinilo (C3), oxazolidinilo (C3), isoxazolinilo (C3), isoxazolilo (C3) tiazolidinilo (C3), isotiazolilo (C3), isotiazolinilo (C3), oxatiazolidinonilo (C3), oxazolidinonilo (C3), hidantoinilo (C3), tetrahidrofuranilo (C4), pirrolidinilo (C4), morfolinilo (C4), piperazinilo (C4), piperidinilo (C4), dihidropiranilo (C5), tetrahidropiranilo (C5 ), piperidin-2-onilo (valerolactama) (C5), y similares;
vi) heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido; por ejemplo, 1,2,3,4-tetrazolilo (C1), [1,2,3]triazolilo (C2),
[1,2,4]triazolilo (C2), triazinilo (C3), tiazolilo (C3), 1H-imidazolilo (C3), oxazolilo (C3), furanilo (C4), tiofenilo (C4), pirimidinilo (C4), piridinilo (C5), y similares.
vii) halógeno; por ejemplo, -F, -Cl, -Br o -I;
viii) -[C(R37a)(R37b)]yOR24;
R24 se selecciona de:
a) -H;
b) alquilo C2-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico, sustituido o no sustituido;
c) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido o alquilenarilo C7 o C10; por ejemplo, fenilo o bencilo d) heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido;
e) heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido;
por ejemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3 , -CH2OCH3 , -OCH2CH3 , -CH2OCH2CH3 , -OCH2CH2CH3 y -CH2OCH2CH2CH3;
ix) -[C( R37a) (R37b)]yN( R25a) (R25b);
R25a y R25b se seleccionan cada uno independientemente de:
a) -H;
b) -OR26;
R26 es hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal;
c) alquilo C2-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico, sustituido o no sustituido;
d) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido;
e) heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido;
f) heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido; o
g) R25a y R25b se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
por ejemplo, -NH2 , -CH2NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2 , -NHOH, -NHOCH3 , -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3 , -CH2N(CHa)2 , -CH2NH(CH2CHs) y similares;
x) -[C( R37a) (R37b)]yC(O)R27;
R27 es:
a) alquilo C2-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico, sustituido o no sustituido;
b) -OR28;
R28 es hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal sustituido o no sustituido, arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido, heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido, heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido;
c) N(R29a)(R29b);
R29a y R29b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C2-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico, sustituido o no sustituido; arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido, heterocíclico C1 -C9 sustituido o no sustituido, heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido; o R29a y R29b se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
por ejemplo, -COCH3 , -CH2COCH3 , -OCH2CH3 , -CH2COCH2CH3 , -COCH2CH2CH3 , -CH2COCH2CH2CH3 y similares;
xi) -[C(R37a)(R37b)]yOC(O)R30;
R30 es:
a) alquilo C1-C12 lineal, ramificado o cíclico, sustituido o no sustituido;
b) -N(R31a)(R31b);
R31a y R31b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C2-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico, sustituido o no sustituido; arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido, heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido, heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido; o R31a y R31b se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
por ejemplo, -OC(O)CH3, -CH2OC(O)CH3, -OC(O)NH2, -CH2OC(O)NH2 , -OC(O)NHCH3, -CH2OC(O)NHCH3, -OC(O)N(CH3)2, -CH2OC(O)N(CH3)2 y similares;
xii) -[C(R37a)(R37b)]yNR32C(O)R33;
R32 es:
a) -H; o
b) alquilo C1-C4 lineal, C3-C4 ramificado o C3-C4 cíclico, sustituido o no sustituido;
R33 es:
a) alquilo C2-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico, sustituido o no sustituido;
b) -N(R34a)(R34b);
R34a y R34b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C2-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico, sustituido o no sustituido; arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido, heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido, heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido; heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido; o R34a y R34b se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
por ejemplo, -NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)CH3, -NHC(O)NH2 , -CH2NHC(O)NH2 , -NHC(O)NHCH3, -CH2NHC(O)NHCH3, -OC(O)N(CH3)2, -CH2NHC(O)N(CH3)2 y similares;
xiii) -[C(R37a)(R37b)]yCN; por ejemplo; -CN, -CH2CN y -CH2CH2CN;
xiv) -[C(R37a)(R37b)]yNO2 ; por ejemplo; -NO2 , -CH2NO2 y -CH2CH2NO2 ;
xv) -[C(R37a)(R37b)]yR35; por ejemplo, -CH2 F, -CHF2 , -CF3 , -CCl3 o -CBr3;
R35 es alquilo C1-C10 lineal, C3-C10 ramificado o C3-C10 cíclico, sustituido con 1 a 21 átomos de halógeno seleccionados de -F, -Cl, -Br o -I;
xvi) -[C(R37a)(R37b)]ySO2 R36;
R36 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4 lineal o C3-C4 ramificado, sustituido o no sustituido; arilo C6, C10 o C14 sustituido o no sustituido; alquilenarilo C7-C15 ; heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido; o heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido;
por ejemplo, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3 , -CH2SO2CH3 , -SO2C6H5 y -CH2SO2C6H5 ; y
xv) dos átomos de hidrógeno sobre un átomo de carbono del anillo pueden estar sustituidos para formar una unidad de =O, =S o =NH;
R37a y R37b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 ; y
el índice y es un número entero de 0 a 5.
Una primera realización de este aspecto se refiere a compuestos en los que R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico C1-C4 sustituido o no sustituido o un anillo de heteroarilo C1-C4 sustituido o no sustituido de 5 miembros, cuyos ejemplos no limitativos incluyen un anillo seleccionado de:
i)
ii)
Figure imgf000017_0001
iii)
Figure imgf000017_0002
iv)
Figure imgf000017_0003
v)
Vi
vi)
Figure imgf000017_0004
vii)
Figure imgf000017_0005
viii) cr° „
Figure imgf000017_0006
. r° o
vvpv
ix)
Figure imgf000017_0008
Figure imgf000017_0007
Una primera iteración de esta realización se refiere a los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa que tienen la fórmula:
Figure imgf000018_0001
R200 representa de 0 a 2 sustituciones para un hidrógeno del anillo, en donde las sustituciones de hidrógeno se seleccionan independientemente de:
i) alquilo C1 -C4 lineal o C3-C4 ramificado
ii) alcoxi C1-C4 lineal o C3-C4 ramificado;
iii) hidroxilo;
iv) ciano;
v) nitro;
vi) amino, metilamino, o dimetilamino;
vii) carboxi, metilcarboxi; o etilcarboxi;
viii) formilo, acetilo, o propionilo;
ix) amido, metilamido, o dimetilamido;
x) halógeno;
xi) heterocíclico; o
xii) heteroarilo.
Los ejemplos no limitativos de esta iteración incluyen inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa que tienen la fórmula:
Figure imgf000019_0001
Otra iteración de esta realización se refiere a inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa en donde R1 y R2 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico o de heteroarilo sustituido o no sustituido de 5 miembros que tiene más de un heteroátomo en el anillo. Los ejemplos no limitativos incluyen:
Figure imgf000019_0002
y
Otra realización de este aspecto se refiere a inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa en donde R1 y R2 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico C4-C11 sustituido o no sustituido o anillo de heteroarilo C4-C11 sustituido o no sustituido, cuyos ejemplos no limitativos se seleccionan de:
Figure imgf000019_0003
Figure imgf000019_0004
Figure imgf000020_0001
Ejemplos no limitativos de esta realización incluyen:
Figure imgf000020_0002
Otra categoría de compuestos tiene la fórmula:
Figure imgf000021_0001
en donde R200 y el índice w son como se han definido antes en la presente memoria. R representa de 0 a 5 sustituciones de hidrógeno, en donde cada R se selecciona independientemente de:
i) alquilo C1-C12 lineal, ramificado o cíclico, sustituido o no sustituido; por ejemplo, metilo (C1), (C1), clorometilo
(C1), trifluorometilo (C1), aminometilo (C1), etilo (C2), hidroximetil 1-cloroetilo (C2), 2-hidroxietilo (C2), 1,2-difluoroetilo (C2), n-propilo (C3), /'so-propilo (C3), 3-carboxipropilo (C3), ciclopropilo (C3), 2-metilciclopropilo
(C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4), ferc-butilo (C4), ciclobutilo (C4), 2,3-dihidroxiciclobutilo (C4), pentilo (C5), ciclopentilo (C5), hexilo (C6) y ciclohexilo (C6) y similares;
ii) alquenilo C2-C12 lineal, ramificado o cíclico, sustituido o no sustituido; por ejemplo, etenilo (C2), 2-cloroetenilo (también 2-clorovinilo) (C2), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C3), buten-4-ilo (C4), 4-hidroxibuten-1-ilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentenilo (C5), ciclopentadienilo (C5), ciclohexenilo (C6), 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (C9) y 7-hidroxi-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo (C9) y similares;
iii) alquinilo C2-C12 lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; por ejemplo, etinilo (C2), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3), 2-metil-hex-4-in-1 -ilo (C7); 5-hidroxi-5-metilhex-3-inilo (C7), 6-hidroxi-6-metilhept-3-in-2-ilo (C8), 5-hidroxi-5-etilhept-3-inilo (C9) y similares;
iv) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido; por ejemplo, fenilo (C6), naftilen-1-ilo (C10), naftilen-2-ilo (C10), 4-fluorofenilo (C6), 2-hidroxifenilo (C6), 3-metilfenilo (C6), 2-amino-4-fluorofenilo (C6), 2-(N,N-dietilamino)fenilo
(C6), 2-cianofenilo (C6), 2,6-di-ferc-butilfenilo (C6), 3-metoxifenilo (C6), 8-hidroxinaftilen-2-ilo (C10), 4,5-dimetoxinaftilen-1-ilo (C10), 6-ciano-naftilen-1-ilo (C10) y similares.
v) heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido; por ejemplo, diazirinilo (C1), aziridinilo (C2), urazolilo (C2), azetidinilo (C3), pirazolidinilo (C3), imidazolidinilo (C3), oxazolidinilo (C3), isoxazolinilo (C3), isoxazolilo (C3), tiazolidinilo (C3), tiazolilo (C3) isotiazolinilo (C3), oxatiazolidinonilo (C3), oxazolidinonilo (C3), hidantoinilo (C3), tetrahidrofuranilo (C4), pirrolidinilo (C4), morfolinilo (C4), piperazinilo (C4), piperidinilo (C4), dihidropiranilo
(C5), tetrahidropiranilo (C5), piperidin-2-onilo (valerolactama) (C5), y similares
vi) heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido; por ejemplo, 1,2,3,4-tetrazolilo (C1), [1,2,3]triazolilo (C2),
[1,2,4]triazolilo (C2), triazinilo (C3), tiazolilo (C3), 1H-imidazolilo (C3), oxazolilo (C3), furanilo (C4), (C4), pirimidinilo (C4), piridinilo (C5), y similares.
vii) halógeno; por ejemplo, -F, -Cl, -Br, o -I;
viii) -[C(R23a)(R23b)]xOR10;
R10 se selecciona de:
a) -H;
b) alquilo C1-C12 lineal, ramificado o cíclico, sustituido o no sustituido;
c) arilo C6 o C10 o alquilenarilo sustituido o no sustituido;
d) heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido;
e) heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido;
por ejemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 y -CH2OCH2CH2CH3;
ix) -[C(R23a)(R23b)]xN(R11a)(R11b);
R11a y R11b se seleccionan cada uno independientemente de:
a) -H;
b) -OR12;
R12 es hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal;
c) alquilo C1-C12 lineal, ramificado o cíclico, sustituido o no sustituido;
d) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido;
e) heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido;
f) heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido; o
g) R11a y R11b se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
por ejemplo, -NH2 , -CH2NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2 , -NHOH, -NHOCH3 , -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3 , -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CH2CH3) y similares;
-[C(R23a)(R23b)]xC(O)R13;
R13 es:
a) alquilo C1-C12 lineal, ramificado o cíclico, sustituido o no sustituido;
b) -OR14;
R14 es hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal sustituido o no sustituido, arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido, heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido, heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido;
c) -N(R15a)(R15b);
R15a y R15b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12 lineal, ramificado o cíclico, sustituido o no sustituido; arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido; heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido; heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido; o R15a y R15b se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
por ejemplo, -COCH3 , -CH2COCH3 , -OCH2CH3 , -CH2COCH2CH3 , -COCH2CH2CH3 , -CH2COCH2CH2CH3 y similares;
-[C(R23a)(R23b)]xOC(O)R16;
R16 es:
a) alquilo C1-C12 lineal, ramificado o cíclico, sustituido o no sustituido;
b) -N(R17a)(R17b);
R17a y R17b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12 lineal, ramificado o cíclico, sustituido o no sustituido; arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido; heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido; heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido; o R17a y R17b se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
-[C(R23a)(R23b)]xNR18C(O)R19;
R18 es:
a) -H; o
b) alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico, sustituido o no sustituido;
R19 es:
a) alquilo C1-C12 lineal, ramificado o cíclico, sustituido o no sustituido;
b) -N(R20a)(R20b);
R20a y R20b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12 lineal, ramificado o cíclico, sustituido o no sustituido; arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido; heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido; heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido; o R20a y R20b se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; por ejemplo, -NHC(O)CHa , -CH2NHC(O)CHa , -NHC(O)NH2, -CH2NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCHa , -CH2NHC(O)NHCHa , -OC(O)N(CHs )2, -CH2NHC(O)N(CHs )2 y similares;
xiii) -[C(R23a)(R23b)]xCN; por ejemplo; -CN, -CH2CN, y -CH2CH2CN;
xiv) -[C(R23a)(R23b)]x NO2 ; por ejemplo; -NO2 , -CH2NO2 , y -CH2CH2 NO2 ;
xv) -[C(R23a)(R23b)]x R21; por ejemplo, -CH2 F, -CHF2, -CF3 , -CCl3, o -CBr3 ;
R21 es alquilo C1-C10 lineal, ramificado o cíclico sustituido con 1 a 21 átomos de halógeno seleccionados entre -F, -Cl, -Br o -I;
xvi) -[C(R23a)(R23b)]xSO2 R22;
R22 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4 lineal o ramificado sustituido o no sustituido; arilo C6, C10 o C14 sustituido o no sustituido; alquilenarilo C7-C15 ; heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido; o heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido; por ejemplo, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3 , -SO2C6H5 , y -CH2SO2C6H5 ;
R23a y R23b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 ; y
el índice x es un número entero de 0 a 5.
Ejemplos no limitativos de esta categoría incluyen los compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000023_0001
y
Una categoría adicional de compuestos se refiere a N-bencil-4-aminometil-3-hidroxipiridin-2-(1H)-onas no sustituidas que tienen la fórmula:
Figure imgf000023_0002
en donde R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de:
i) hidrógeno;
ii) alquilo C1-C10 lineal, ramificado, o cíclico, sustituido o no sustituido;
iii) alquenilo C2-C10 lineal, ramificado o cíclico, sustituido o no sustituido;
iv) alquinilo C2-C10 lineal o ramificado, sustituido o no sustituido;
v) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido;
vi) heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido; o
vii) heteroarilo C1-C9 sustituido o no sustituido.
El primer aspecto de esta categoría se refiere a inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa en donde R2 es hidrógeno y R1 es heterocíclico C1-C9 o heteroarilo C1-C9 , sustituido o no sustituido. En una primera realización, R1 es un grupo heterocíclico sustituido, cuyos ejemplos no limitativos incluyen aziridinilo (C2), azetidinilo (C3), pirrolidinilo (C4), morfolinilo (C4), piperazinilo (C4), piperidinilo (C4), piperidin-2-onilo (valerolactama) (C5), y azepan-2 solamente (caprolactama) (C6), en donde la unidad de R1 puede estar unida al átomo de nitrógeno en cualquier posición en el anillo. Además, el anillo heterocíclico C1-C9 o el anillo heteroarilo C1-C9 pueden estar sustituidos en cualquier posición tanto si es un carbono del anillo como un heteroátomo del anillo, por ejemplo, un nitrógeno del anillo. Los ejemplos no limitativos de esta realización incluyen:
Figure imgf000024_0001
En otra realización, R2 es hidrógeno y R1 es cicloalquilo C3-C12 sustituido o no sustituido en donde el anillo cicloalquilo puede estar sustituido en cualquier posición del anillo. Los ejemplos no limitativos de esta realización incluyen:
Figure imgf000024_0002
Todavía otra categoría de compuestos se refiere a N-bencil-4-aminometil-3-hidroxipiridin-2-(1H)-onas no sustituidas que tienen la fórmula:
Figure imgf000025_0001
R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10 lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, en donde la unidad de alquilo puede estar sustituida con una o más unidades seleccionadas independientemente de: i) alcoxi C1-C8 lineal, ramificado o cíclico;
ii) hidroxi;
iii) halógeno;
iv) ciano;
v) amino, mono-alquilamino C1-C8, di-alquilamino C1-C8 ;
vi) -SR40; R40 es hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
vii) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido;
viii) heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido; o
ix) heteroarilo C1-C9 sustituido o no sustituido.
Ejemplos no limitativos de esta categoría incluyen:
Figure imgf000026_0001
en donde R200 y el índice w son los mismos que se han definido anteriormente en la presente memoria. R representa de 0 a 5 sustituciones para el hidrógeno, en donde cada R se selecciona independientemente de:
i) alquilo C1-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico, sustituido o no sustituido; por ejemplo, metilo (C1), (C1), clorometilo (C1), trifluorometilo (C1), aminometilo (C1), etilo (C2), hidroximetil 1-cloroetilo (C2), 2-hidroxietilo (C2), 1,2-difluoroetilo (C2), n-propilo (C3), /so-propilo (C3), 3-carboxipropilo (C3), ciclopropilo (C3), 2-metil-ciclopropilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4), tero-butWo (C4), ciclobutilo (C4), 2,3-dihidroxiciclobutilo (C4), pentilo (C5), ciclopentilo (C5), hexilo (C6) y ciclohexilo (C6) y similares;
ii) alquenilo C2-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico, sustituido o no sustituido; por ejemplo, etenilo (C2), 2-cloroetenilo (también 2-clorovinilo) (C2), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C3), buten-4-ilo (C4), 4-hidroxibuten-1-ilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentenilo (C5), ciclopentadienilo (C5), ciclohexenilo (C6), 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (C9) y 7-hidroxi-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo (C9) y similares;
iii) alquinilo C2-C12 lineal o C3-C12 ramificado, sustituido o no sustituido; por ejemplo, etinilo (C2), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3), 2-metil-hex-4-in-1-ilo (C7); 5-hidroxi-5-metilhex-3-inilo (C7), 6-hidroxi-6-metilhept-3-in-2-ilo (C8), 5-hidroxi-5-etilhept-3-inilo (C9) y similares;
iv) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido; por ejemplo, fenilo (C6), naftilen-1-ilo (C10), naftilen-2-ilo (C10), 4-fluorofenilo (C6), 2-hidroxifenilo (C6), 3-metilfenilo (C6), 2-amino-4-fluorofenilo (C6), 2-(N,N-dietilamino)fenilo (C6), 2-cianofenilo (C6), 2,6-di-terc-butilfenilo (C6), 3-metoxifenilo (C6), 8-hidroxinaftilen-2-ilo (C10), 4,5-dimetoxinaftilen-1-ilo (C10) y 6-ciano-naftilen-1-ilo (C10) y similares;
v) heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido; por ejemplo, diazirinilo (C1), aziridinilo (C2), urazolilo (C2), azetidinilo (C3), pirazolidinilo (C3), imidazolidinilo (C3), oxazolidinilo (C3), isoxazolinilo (C3), isoxazolilo (C3), tiazolidinilo (C3), isotiazolilo (C3), isotiazolinilo (C3), oxatiazolidinonilo (C3), oxazolidinonilo (C3), hidantoinilo (C3), tetrahidrofuranilo (C4), pirrolidinilo (C4), morfolinilo (C4), piperazinilo (C4), piperidinilo (C4), dihidropiranilo (C5), tetrahidropiranilo (C5), piperidin-2-onilo (valerolactama) (C5), y similares;
vi) heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido; por ejemplo, 1,2,3,4-tetrazolilo (C1), [1,2,3]triazolilo (C2), [1,2,4]triazolilo (C2), triazinilo (C3), tiazolilo (C3), 1H-imidazolilo (C3), oxazolilo (C3), furanilo (C4), tiofenilo (C4), pirimidinilo (C4), piridinilo (C5), y similares;
vii) halógeno; por ejemplo, -F, -Cl, -Br, o -I;
viii) -[C(R23a)(R23b)]xOR10;
R10 se selecciona de:
a) -H;
b) alquilo C1-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico, sustituido o no sustituido;
c) arilo C6 o C10 o alquilenarilo C7 o C10, sustituido o no sustituido;
d) heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido;
e) heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido;
por ejemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3 , -CH2OCH3 , -OCH2CH3 , -CH2OCH2CH3 , -OCH2CH2CH3 y -CH2OCH2CH2CH3 ;
-[C(R23a)(R23b)]xN(R11a)(R11b);
R11a y R11b se selecciona cada uno independientemente de:
a) -H;
b) -OR12;
R12 es hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal;
c) alquilo C1-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico, sustituido o no sustituido;
d) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido;
e) heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido;
f) heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido; o
g) R11a y R11b se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
por ejemplo, -NH2 , -CH2NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2 , -NHOH, -NHOCH3 , -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3 , -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CH2CH3) y similares;
-[C(R23a)(R23b)]xC(O)R13;
R13 es:
a) alquilo C1-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico, sustituido o no sustituido;
b) -OR14;
R14 es hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal sustituido o no sustituido, arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido, heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido, heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido;
c) -N(R15a)(R15b);
R15a y R15b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico, sustituido o no sustituido; arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido; heterocíclico C1 -C9 sustituido o no sustituido; heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido; o R15a y R15b se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
por ejemplo, -COCH3 , -CH2COCH3 , -OCH2CH3 , -CH2COCH2CH3 , -COCH2CH2CH3 , -CH2COCH2CH2CH3 y similares;
-[C(R23a)(R23b)]xOC(O)R16;
R16 es:
a) alquilo C1-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico, sustituido o no sustituido;
b) -N(R17a)(R17b);
R17a y R17b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico, sustituido o no sustituido; arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido; heterocíclico C1 -C9 sustituido o no sustituido; heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido; o R17a y R17b se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; xii) -[C(R23a)(R23b)]xNR18C(O)R19;
R18 es:
a) -H; o
b) alquilo C1-C4 lineal, C3-C4 ramificado o C3-C4 cíclico, sustituido o no sustituido;
R19 es:
a) alquilo C1-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico, sustituido o no sustituido;
b) -N(R20a)(R20);
R20a y R20b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico, sustituido o no sustituido; arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido; heterocíclico C1 -C9 sustituido o no sustituido; heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido; o R20a y R20b se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; por ejemplo, -NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)CH3, -NHC(O)NH2, -CH2NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3 , -CH2NHC(O)NHCH3, -OC(O)N(CH3)2, -CH2NHC(O)N(CH3)2 y similares;
xiii) -[C(R23a)(R23b)]xCN; por ejemplo; -CN, -CH2CN, y -CH2CH2CN;
xiv) -[C(R23a)(R23b)]xNO2 ; por ejemplo; -NO2 , -CH2NO2 , y -CH2CH2 NO2 ;
xv) -[C(R23a)(R23b)]x R21; por ejemplo, -CH2 F, -CHF2, -CF3 , -CCh , o -CBr3 ;
R21 es alquilo C1-C10 lineal, ramificado o cíclico sustituido con 1 a 21 átomos de halógeno seleccionados entre -F, -Cl, -Br o -I;
xvi) -[C(R23a)(R23b)]xSO2 R22;
R22 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4 lineal o C3-C4 ramificado sustituido o no sustituido; arilo C6, C10 o C14 sustituido o no sustituido; alquilenarilo C7-C15 ; heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido; o heteroarilo C1-C11 sustituido o no sustituido; por ejemplo, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3 , -CH2SO2CH3 , -SO2C6H5 , y -CH2SO2C6H5 ;
R23a y R23b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 ; y
el índice x es un número entero de 0 a 5.
Una realización de un aspecto de esta categoría se refiere a inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa en donde R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico C1-C4 de 5 miembros sustituido o no sustituido o un anillo heteroarilo C1-C4 sustituido o no sustituido, cuyos ejemplos no limitativos incluyen un anillo seleccionado de:
i)
ii)
Figure imgf000028_0001
iii)
Figure imgf000028_0002
iv)
Figure imgf000029_0001
v)
Figure imgf000029_0002
vi)
Figure imgf000029_0003
vii)
Figure imgf000029_0004
viii)
Figure imgf000029_0005
ix)
Figure imgf000029_0006
Otro aspecto de esta categoría se refiere a inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa en donde R1 y R2 se toman conjuntamente para formar un anillo heterocíclico C4-C11 sustituido o no sustituido o un anillo de heteroarilo C4-C11 sustituido o no sustituido, cuyos ejemplos no limitativos se seleccionan de:
Figure imgf000029_0007
Figure imgf000030_0001
Ejemplos no limitativos de esta categoría incluyen compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000030_0002
Una categoría adicional de los compuestos descritos tiene la fórmula:
Figure imgf000031_0001
en donde R representa de 1 a 5 sustituciones opcionales para un átomo de hidrógeno del anillo fenilo, R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10 lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, en donde la unidad de alquilo puede estar sustituida con una o más unidades seleccionadas independientemente de:
i) alcoxi C1-C8 lineal, C3-C8 ramificado o C3-C8 cíclico;
ii) hidroxi;
iii) halógeno;
iv) ciano;
v) amino, mono-alquilamino C1-C8 , di-alquilamino C1-C8 ;
vi) -SR40; R40 es hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
vii) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido;
viii) heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido; o
ix) heteroarilo C1-C9 sustituido o no sustituido.
Ejemplos no limitativos de esta categoría incluyen:
Figure imgf000031_0002
Todavía otra categoría adicional de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
en donde R1 y R2 se toman conjuntamente para formar un anillo de piperazina sustituido o no sustituido, las sustituciones en el anillo son como se han definido para R200 anteriormente en la presente memoria.
Todavía otra categoría adicional de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos tienen la fórmula:
Figure imgf000032_0001
en donde R1 y R2 se pueden tomar conjuntamente para formar un anillo heterocíclico o de heteroarilo sustituido o no sustituido que tiene 2 a 20 átomos de carbono y de 1 a 7 heteroátomos en donde los anillos formados excluyen un anillo de piperazina.
También se describen aquí las N-bencil sustituido o N-sulfonil sustituido-aril-3-hidroxipiridin-2-(1 H)-onas que tienen la fórmula:
Figure imgf000032_0002
que pueden ser utilizadas para estimular la respuesta inmunitaria celular en un sujeto. Para estos compuestos, Z y L son los mismos que se han descrito anteriormente en la presente memoria. Ejemplos no limitativos de estos compuestos incluyen:
1 -(4-clorobencil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona que tiene la fórmula:
Figure imgf000032_0003
1 -(3-clorobencil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona que tiene la fórmula:
Figure imgf000032_0004
1 -(2-clorobencil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona que tiene la fórmula:
Figure imgf000032_0005
También se describen aquí las N-bencil sustituido o N-sulfonil sustituido-aril-5-sustituido-3-hidroxipiridin-2-(1H)-onas que tienen la fórmula:
en donde Y es fenilo sustituido o no sustituido, Z y L son los mismos que se han definido anteriormente en la presente memoria.
Un aspecto de Y se refiere a un grupo fenilo que está sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, por ejemplo, Y se selecciona de 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo o 4-fluorofenilo. Otro aspecto de las unidades Y se refiere a compuestos en los que Y se selecciona de 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, y 2,6-diclorofenilo.
Un ejemplo no limitativo de compuestos según esta categoría incluye 1-(4-clorobencil)-5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona que tiene la fórmula:
Figure imgf000033_0001
Otros ejemplos no limitativos incluyen:
1-(2-clorobencil)-5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona;
1-(2-clorobencil)-5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona;
1-(2-clorobencil)-5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona;
1-(3-clorobencil)-5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona;
1-(3-clorobencil)-5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona;
1-(3-clorobencil)-5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona;
1-(4-clorobencil)-5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona;
1-(4-clorobencil)-5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona;
1-(2-fluorobencil)-5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona;
1-(2-fluorobencil)-5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona;
1-(2-fluorobencil)-5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona;
1-(3-fluorobencil)-5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona;
1-(3-fluorobencil)-5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona;
1-(3-fluorobencil)-5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona;
1-(4-fluorobencil)-5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona;
1-(4-fluorobencil)-5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona
1-(4-fluorobencil)-5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona
1-(2-clorobencil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona;
1 -(2-clorobencil)-5-(3 fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona;
1-(2-clorobencil)-5-(4-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona;
1 -(3 clorobencil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona;
1 -(3 clorobencil)-5-(3 fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona;
1 -(3 clorobencil)-5-(4-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona;
1-(4-clorobencil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona;
1 -(4-clorobencil)-5-(3 fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona;
1 -(4-clorobencil)-5-(3 fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona
1-(2-fluorobencil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona;
1-(2-fluorobencil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona;
1-(2-fluorobencil)-5-(4-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona;
1-(3-fluorobencil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona;
1-(3-fluorobencil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona;
1-(3-fluorobencil)-5-(4-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona;
1-(4-fluorobencil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona;
1-(4-fluorobencil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona; y
1-(4-fluorobencil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona.
Los compuestos descritos se organizan en varias categorías con el fin estrictamente no limitativo de describir alternativas para estrategias sintéticas para la preparación de subgéneros de compuestos dentro del alcance de los compuestos descritos que no están expresamente ejemplificados en la presente memoria. Esta organización mental en categorías no implica nada con respecto al aumento o disminución de la eficacia biológica con respecto a cualquiera de los compuestos o composiciones de materia descritos en la presente memoria.
La categoría I de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000034_0001
en donde A es un anillo heterocíclico o de heteroarilo sustituido o no sustituido que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y de 1 a 7 heteroátomos, R200 representa de 0 a 40 sustituciones para el hidrógeno, R representa de 1 a 5 sustituciones para el hidrógeno como se ha definido anteriormente en la presente memoria, y el índice n es de 1 a 5. La Tabla I proporciona ejemplos representativos de compuestos según esta categoría.
TABLA I
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000035_0002
Los compuestos descritos de esta categoría se pueden preparar por el procedimiento indicado aquí a continuación en el Esquema I y descrito en el Ejemplo 1.
Esquema I
Figure imgf000035_0001
Reactivos y condiciones: (a) TBDMSCl, imidazol, DMF: temperatura ambiente, 30 min.
1 2
Reactivos y condiciones: (b) cloruro de (4-cloro)bencilo, CS2CO3 , THF; temperatura ambiente.
Figure imgf000036_0001
2 3
Reactivos y condiciones: (c) HCl 5 M, EtOH; 30 min.
Figure imgf000036_0002
Reactivos y condiciones: (d)(i) H2CHO, AcOH, t-Boc-piperazina, EtOH; 3 días.
EJEMPLO 1
{[1 -(4-Clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo (4) Preparación de 3-(ferc-butildimetilsilaniloxi)-1H-piridin-2-ona (1): Se suspendieron 3-hidroxipiridin-2(1H)-ona (15 g, 135 mmol) e imidazol (23 g, 338 mmol) en dimetilformamida (200 mL) en atmósfera inerte. Se añade una solución de cloruro de ferc-butildimetilsililo (20,5 g, 136 mmol) en dimetilformamida (200 mL) gota a gota a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se dejó la reacción en agitación durante la noche. La solución resultante se vertió entonces sobre agua (300 mL) y se extrajo la mezcla con ferc-butil metil éter (3 x 500 mL). La capa orgánica reunida se lavó con agua (300 mL), salmuera (300 mL) y después se secó sobre Na2SO4. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el producto bruto se cristalizó en heptano para dar 16,3 g (53 % de rendimiento) del producto deseado. 1H NMR (250 MHz, CDCh) 6 ppm 12,98 (1H, m); 6,91 (1H, dd, J = 1, Hz, J = 6,8 Hz); 6,81 (1H, dd, J = 1,8 Hz, J = 7,2 Hz); 6,02-6,007 (1H, m); 0,90 (9H, s), y 0,17 (6H, s).
Preparación de 3-(ferc-butildimetilsilaniloxi)-1-(3-clorobencil)-1H-piridin-2-ona (2): A 0 °C en una atmósfera inerte, se añadió una solución de cloruro de 4-clorobencilo (4,44 mmol) en THF (10 mL) gota a gota a una solución de 3-(ferc-butildimetilsilaniloxi)-1 H-piridin-2-ona, 1, (1 g, 4,44 mmol) y CsCO3 (2,17 g, 6,66 mmol) en THF (10 mL). Se dejó calentar la solución de reacción a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante la noche. La solución resultante se diluyó con agua (40 mL) y después se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). La capa orgánica reunida se lavó con salmuera (30 mL), después se secó sobre Na2SO4. Se elimina el disolvente a presión reducida y el producto bruto se purifica sobre sílice (EtOAc:heptano 4:1) para obtener el producto deseado como un sólido blanco.
Preparación de 1-(4-clorobencil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona (3): A una solución de 3-(ferc-butildimetilsilaniloxi)-1-(3-clorobencil)-1H-piridin-2-ona, 2, (2,36 g, 10 mmol) en EtOAc (25 mL) se añade HCl 5 M (25 mL) con agitación vigorosa a temperatura ambiente. La reacción se monitorizó por TLC hasta desaparición del material de partida y se completó en 30 minutos. La capa orgánica se decantó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL).
Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 y se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto bruto se recristalizó en diclorometano. El rendimiento fue casi cuantitativo. 1H NMR (360 MHz, DMSO-de) ó ppm 5,12 (2H, s); 6,13 (1 H, t, J = 7,04); 6,71 (1H, dd, J = 7,04, 1,59); 7,23-7,28 (2H, m); 7,36-7,43 (2H, m); 9,10 (1H, br. s). Preparación de {[1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (4): Se disolvieron piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (97,6 mmol), formaldehído (8 mL de una solución al 37 %., 97,6 mmol) y ácido acético (8 mL) en etanol (350 mL) y se agitó la solución durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió una solución de 1 -(4-clorobencil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona, 3, (48,8 mmol) en etanol (350 mL) gota a gota durante 30 minutos. Después de 3 días de agitación, se añadió formaldehído (3 mL) y se calentó la reacción a 50 °C tras lo cual se concentró la solución de reacción a presión reducida hasta aproximadamente 500 mL. El producto deseado se obtiene por cristalización en etanol. 1H Nm R (250 MHz, CDCL) ó ppm 1,46 (s, 9H); 2,38-2,57 (m, 4H); 3,40-3,49 (m, 4H); 3,51 (s, 2H); 5,13 (s, 2H); 6,13 (d, J = 7,16 Hz), 1H); 6,79 (d, J = 7,16 Hz, 1H); 7,20-7,41 (m, 4H); 8,33-8,85 (m, 1H). Los datos biológicos descritos se refieren a A41.
La categoría II de los inhibidores de prolil-hidroxilasa descritos se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000037_0001
en donde A es un anillo heterocíclico o de heteroarilo sustituido o no sustituido que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y de 1 a 7 heteroátomos, y R 200 representa de 0 a 40 sustituciones de hidrógeno. La Tabla II proporciona ejemplos representativos de compuestos según esta categoría.
TABLA II
Figure imgf000037_0002
Los compuestos según la Categoría II se pueden preparar según el procedimiento indicado en el Esquema I y descrito en el Ejemplo 1. Los siguientes son ejemplos adicionales de inhibidores según la Categoría II.
Figure imgf000038_0001
1-Bencil-3-hidroxi-4-(piperidin-1-ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1,81 (m, 6H), 3,07 (m, 2H ), 3,51 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,31 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H); 19F NMR (252 MHz, CD3OD) 585,5; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 21,3, 22,7, 51,8, 52,5, 53,1, 106,4, 117,4, 127,7, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 147,4, 158,0; ES MS(M+1) 299,12; HRMS Calculado para C18H22N2O2 , 298,38. Encontrado (M+1) 299,17.
Figure imgf000038_0002
1-Bencil-3-hidroxi-4-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 3,25 (m, 4H), 3,81 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,31 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H); 19F NMR (300 MHz, DMSO) 588,5; 13C NMR (300 MHz, DMSO) 5 51,6, 51,8, 53,4, 63,5, 107,9, 119,1, 127,8, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 147,5, 158,3; ES MS (M+1) 301,12; HRMS Calculado para C17H20N2O3 , 300,35.
Figure imgf000038_0003
1 -Bencil-3-hidroxi-4-(tiomorfolin-4-ilmetil)piridin-2(1 H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 52,92 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 9,97 (s, 1H); 19F NMR (300 MHz, DMSO) 588,4; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 24,3, 51,9, 53,4, 53,7, 107,9, 110,9, 127,8, 128,0, 128,2, 128,8, 137,2, 147,6, 157,6; ES MS (M+1) 317,14; Hr Ms Calculado para C17H20N2O2S, 316,42. Encontrado: (M+1 ) 317,13.
Figure imgf000038_0004
1-Bencil-3-hidroxi-4-(tiazolidin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 53,09 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 10,48 (s ancho, 1H); 19F NMR (300 MHz, DMSO) 5 87,9; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 28,3, 48,3, 50,1, 56,3, 57,0, 107,4, 122,1, 127,8, 128,2, 128,8, 137,4, 146,3, 157,6; ES MS (M+1) 303,08; Análisis calculado para C18H19N2O4SF, C, 51,92; H, 4,60; N, 6,73; S, 7,70. Encontrado: C, 51,67; H, 4,48; N, 6,69; S, 7,65.
Figure imgf000038_0005
1-Bencil-3-hidroxi-4-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 1,96 (s, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 4,23 (s, 4H), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 588,7; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 522,8, 50,9, 51,8, 53,7, 107,3, 118,0, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 146,7, 157,6; ES MS (M+1) 285,13; Análisis calculado para C19H21F3N2O4 , C, 57,28; H, 5,31; N, 7,03. Encontrado: C, 57,10; H, 5,11, N, 7,02.
Figure imgf000038_0006
1-Bencil-3-hidroxi-4-(4-bencilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (DMSO) 5 1,43 (m, 2H), 1,72 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 3,41 (m, 3H), 4,09 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 11H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 5 88,8; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5; ES MS (M+1) 389,21; HRMS Calculado para C25H28N2O2 , 388,50. Encontrado (M+1) 389,22.
Figure imgf000039_0001
1-Bencil-3-hidroxi-4-(4-bencilpiperazin-1-ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 3,11 (s ancho, 4H), 3,81 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 7,46 (m, 5H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 5 88,2; 13C (75 MHz, DMSO) 5; ES MS (M+1) 390,21; HRMS Calculado para C24H27N3O2 , 389,49. Encontrado (M+1) 390,21.
Figure imgf000039_0002
1 -Bencil-3-hidroxi-4-[(3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil]piridin-2(1 H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 1,90 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,47 (m, 3H), 4,24 (s, 2H), 4,43 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 5 89,0; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 51,8, 52,6, 61,3, 68,6, 107,4, 117,9, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 146,7, 157,6; ES MS (M+1) 301,13; HRMS Calculado para C17H20N2O3 , 300,35. Encontrado: (M 1) 301,15.
Figure imgf000039_0003
1-Bencil-3-hidroxi-4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 1,90 (m, 4H), 3,11 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,93 (s, 4H), 4,19 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 10,01 (s ancho, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 588,3; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 531,7, 50,7, 51,9, 52,5, 64,5, 101,1, 108,0, 116,5, 127,8, 128,0, 128,3, 128,9, 137,3, 147,5 157,6; ES MS (M+1) 357,19; HRMS Calculado para C20H24N4O2 , 356,42. Encontrado (M+1) 357,18.
Figure imgf000039_0004
1-Bencil-3-hidroxi-4-azepan-1-ilmetilpiridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 1,61 (m, 4H), 1,80 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H ), 7,34 (m, 6H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 5 88,9; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 22,8, 26,4, 51,8, 53,4, 54,4, 107,6, 117,2, 127,9, 128,0, 18,2, 128,9, 137,3, 147,2, 157,6; ES MS (M+1) 313,18; HRMS calculado para C19H24N2O4 , 312,41. Encontrado (M+1) 313,19.
Figure imgf000039_0005
1-Bencil-3-hidroxi-4-(azocan-1-ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 1,59 (m, 10H), 3,18 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 5 88,9; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5; ES MS (M+1) 327,2; HRMS Calculado para C20H26N2O2 , 326,43. Encontrado (M+1) 327,20.
1-Bencil-3-hidroxi-(1,4'-bipiperidinil-1'-ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 51,43-1,98 (m, 10H), 2,21 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 3,43 (m, 3H), 4,12 (s, 2H), 5,16 (s, 2H ), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 9,85 (s ancho, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 588,7; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 521,6, 22,9, 23,8, 49,6, 50,5, 51,8, 53,0, 59,5, 108,0, 127,8, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 147,5, 157,6; ES MS (M+1) 382,4; HRMS Calculado para C23H31N3O2 , 383,51. Encontrado (M+1) 382,25.
Figure imgf000040_0001
1-Bencil-3-hidroxi-4-[(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metil]piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 53,13 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,23-7,41 (m, 10H), 10,15 (s ancho, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 5 88,9; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 25,4; 49,3, 51,8, 52,7, 52,9, 107,6, 11,6, 116,8, 126,9, 127,0, 127,9, 128,0, 128,1, 128,2, 128,8, 128,9, 131,7, 137,3, 147,3, 157,6; ES MS (M+1) 347,40; HRMS Calculado para C22H22N2O2 , 346,42. Encontrado (M+1) 347,17.
Figure imgf000040_0002
1-[(1-Bencil-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)metil]pirrolidin-2-carboxilato de metilo: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 2,01 (m, 3H), 2,45 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 4,30 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 6,27 (d, 6,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H), 19F NMR (252 MHz, DMSO) 5 88,3; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5; ES MS (M+1) 343,20; HRMS Calculado para C19H22N2O4 , 342,39. Encontrado (M+1)
Figure imgf000040_0003
1-Bencil-3-hidroxi-4-{[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]metil}piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 1,71 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H); 9,60 (s ancho, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 5 88,3; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5; ES MS (M+1) 329,2; HRMS Calculado para C19H24N2O3 , 328,41. Encontrado (M+1)
Figure imgf000040_0004
1 -Bencil-3-hidroxi-4-{[2-(piridin-2-il)pirrolidin-1 -il]metil}piridin-2(1 H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 2,12 (m, 4H), 3,39 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 6,15 (d, J = 6,9 Hz, 1H ), 7,33 (m, 6H), 7,44 (m, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 588,0; ES MS (M+1) 362,22; h Rm S Calculado para C22H23N3O2 , 361,44. Encontrado (M+1).
Figure imgf000040_0005
1-Bencil-3-hidroxi-4-[4-(6-cloropiridazin-3-il)piperazin-1-ilmetil]piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 3,18 (m, 2H), 3,48 (m, 4H), 4,19 (s, 2H), 4,46 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,48 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 11,5 (s ancho, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 42,1, 50,3, 51,9, 52,5, 108,2, 116,2; 118,0, 128,0, 128,2, 128,9, 129,8, 137,3, 147,4, 157,6, 158,8; ES MS (M+1) 476,09. HRMS Calculado para C21H22ClNaN3O2, 411,88. Encontrado (M+1) 412,76.
Figure imgf000041_0001
1-Bencil-3-hidroxi-4-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-ilmetil]piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 52,95 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,48 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 4,25 (s, 2H ), 5,18 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,34 (m, 6H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 5 88,5; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 47,2, 51,8, 53,0, 55,3, 108,1, 112,2, 114,8, 116,2, 118,6, 121,2, 123,8, 127,8, 128,0, 128,9, 137,3, 139,6, 147,5, 152,2, 157,6; ES MS (M+1) 405,82; HRMS Calculado para C24H27N3O3 , 405,49. Encontrado (M+1) 406,21.
La Categoría III de los inhibidores de prolil-hidroxilasa descritos se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000041_0002
R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10 lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, en donde la unidad de alquilo puede estar sustituida con una o más unidades seleccionadas independientemente de: i) alcoxi C1-C8 lineal, C3-C8 ramificado o C3-C8 cíclico;
ii) hidroxi;
iii) halógeno;
iv) ciano;
v) amino, mono-alquilamino C1-C8 , di-alquilamino C1-C8 ;
vi) -SR40; R40 es hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o C3-C4 ramificado;
vii) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido;
viii) heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido; o
ix) heteroarilo C1-C9 sustituido o no sustituido.
La Tabla III de la presente memoria que sigue, proporciona ejemplos no limitativos de compuestos englobados en esta categoría.
TABLA III
Figure imgf000041_0003
Figure imgf000042_0001
Los compuestos descritos de esta categoría se pueden preparar por el procedimiento que se indica a continuación en el Esquema II y que se describe en el Ejemplo 2.
Esquema II
Figure imgf000043_0001
Reactivos y condiciones: (a) (i) HCHO, EtOH; 0,5 h (ii) 3-(1-H-imidazol-1-il)propan-1-amina; 2 h.
EJEMPLO 2
1 -Bencil-3-hidroxi-4-{[3-(1 -H-imidazol-1 -il)propilamino]metil}-piridin-2(1 H)-ona (6)
Se puede preparar la N-bencil-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona (5) según el Ejemplo 1 reemplazando el cloruro de (4-cloro)bencilo por el bromuro de bencilo o cloruro de bencilo en la etapa (b).
1-Bencil-3-hidroxi-4-{[3-(1-H-imidazol-1-il)propilamino]metil}piridin-2(1H)-ona (6): Se combinan N-bencil-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona (5) (250 mg, 1,23 mmol) y formaldehído (200 mg, 273 equivalentes) en etanol acuoso (10 mL) y se agitan durante 30 minutos. Se añade entonces 3-(1-H-imidazol-1-il)propan-1-amina (340 mg, 2,7 mmol) y se agita la reacción durante 12 horas. Se elimina el disolvente por evaporación y se disuelve el residuo en metanol (2 mL) y se purifica por HPLC preparatoria eluyendo con agua/acetonitrilo para obtener el producto deseado como la sal trifluoroacetato. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 2,19 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,30 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 5,17 (s, 2H), 6,30 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,36 (m, 6H), 7,26 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,11 (s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 5 88,5; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 26,5, 44,0, 46,0, 51,8, 106,8, 118,7, 120,5, 122,2, 127,9, 128,2, 128,9, 135,8, 137,4, 146,0, 158,2; ES MS (M+1) 339,05; HRMS Calculado para C19H22N4O2 , 338,44. Encontrado (M+1) 339,18.
Los siguientes son ejemplos adicionales no limitativos de este aspecto de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos.
Figure imgf000043_0002
1-Bencil-3-hidroxi-4-(bencilaminometil)piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 54,01 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 5,16 (s, 2H ), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 (m, 11H), 9,16 (s ancho, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 5 88,6; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5; ES MS (M+1) 321,16; Análisis calculado para C22H21F3N2O4 , C, 60,83; H, 4,87; N, 6,45. Encontrado: C, 60,75; H, 4,56; N, 6,34.
Figure imgf000043_0003
1-Bencil-3-hidroxi-4-{[(2-(piridin-2-il)etilamino]metil}-piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 3,26 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 5,17 (s, 2H); 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (m, 6H), 7,86 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,84 (m, 2H), 9,32 (s ancho, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 5 88,6; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 31,5, 44,1, 46,3, 51,8, 106,9, 114,8, 127,1, 128,1, 128,8, 137,4, 143,8, 146,1, 155,3, 157,5, 158,4; ES MS (M+1) 336,18; HRMS calculado para C20H21N3O2 , 335,40. Encontrado: 336,16.
Figure imgf000043_0004
1-Bencil-3-hidroxi-4-{[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]metil}piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 1,56 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 4,09 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,34 ( d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6 H); 8,91 (s ancho, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 588,5; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5; ES MS (M+1) 315,16; HRMS. Calculado para C18H22N2O3 , 314,38. Encontrado (M+1) 315,16.
Figure imgf000044_0001
1-Bencil-3-hidroxi-4-[(2-metoxietilamino)metil]piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 3,13 (s ancho, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,59 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6 H), 8,91 (s ancho, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 5 88,4; 13C NMR (252 MHz, DMSO) 5; ES MS (M+1) 289,13; HRMS Calculado para C16H20N2O3 , 288,34. Encontrado (M+1 ) 289,15.
Figure imgf000044_0002
1-Bencil-3-hidroxi-4-[(1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilamino)metil]piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 1,27 (s, 6 H ), 3,49 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6 H), 8,47 (s ancho, 2H), 9,94 (s ancho, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 588,7; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5; ES MS (M+1) 303,19; HRMS Calculado para C17H22N2O3 , 302,37. Encontrado (M+1) 303,17.
Figure imgf000044_0003
1-Bencil-3-hidroxi-4-[(piridin-4-ilmetilamino)metil]piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 54,07 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6 H); 7,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,71 (d, J = 4,5 Hz, 2H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 5 88,0; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5; ES MS (M+1) 322,17; HRMS Calculado para C19H19N3O2 , 321,37. Encontrado (M+1) 322,15.
Figure imgf000044_0004
1-Bencil-3-hidroxi-4-{[(furan-2-ilmetil)amino]metil}piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 4,00 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,27 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,34 (m, 6 H), 7,80 (m, 1H), 9,27 (s ancho, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 588,3; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5; ES MS (M+1) 323,15; HRMS Calculado para C1sH1sN203, 310,35. Encontrado (M+1)
Figure imgf000044_0005
1-Bencil-3-hidroxi-4-{[2-(metiltio)etilamino]metil}-piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 52,10 (s, 3H), 2,74 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6 H), 19F NMR (252 MHz, DMSO) 589,0; ES MS (M+1) 305,14, HRMS Calculado para C16H20N2O2S, 304,41. Encontrado (M+1) 1-Bencil-3-hidroxi-4-[(4-metoxibencilamino)metil]piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 53,70 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 ( d, J = 9,0 Hz, 4H), 7,34 (m, 6H); 9,07 (s ancho, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 5 89,0; ES MS (M+1) 351,10; HRMS Calculado para C21H22N2O3 , 350,41. Encontrado (M+1) 351,17.
Figure imgf000045_0001
1-Bencil-3-hidroxi-4-[(1-feniletilamino)metil]piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 1,59 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 3,71-3,93 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 11H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 5 88,9; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 19,6, 42,5, 51,7, 58,0, 106,8, 119,3, 128,0, 128,1, 128,2, 128,9, 129,3, 129,4, 137,3, 145,9, 158,3; ES MS (M+1) 335,13; HRMS Calculado para C21H22N2O2 , 334,41. Encontrado (M+1) 335,17.
Figure imgf000045_0002
1-Bencil-3-hidroxi-4-(cicloheptilaminometil)piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 1,55 (m, 10H), 2,03 (m, 2H), 3,18 (s, 1H), 3,99 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,32 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H), 8,65 (s ancho, 2H), 9,98 (s ancho, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 5 88,6; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 23,0, 27,2, 30,4, 41,6, 51,7, 58,9, 107,0, 111,7, 127,9, 128,0, 128,2, 128,8, 137,4, 146,0, 157,5; ES MS (M+1) 327,13; HRMS Calculado para C20H26N2O2 , 326,43. Encontrado (M+1) 327,20.
Figure imgf000045_0003
1-Bencil-3-hidroxi-4-[(4-metilciclohexilamino)metil]piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 50,93 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,38 (m, 4H), 1,74 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,31 (m, 1H), 7,34 (m, 6H), 8,05 (s ancho, 2H), 9,98 (s ancho, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 588,9; ES MS (M+1) 327,14; HRMS Calculado para C20H26N2O2 , 326,43; Encontrado (M+1) 372,20.
Figure imgf000045_0004
1-Bencil-3-hidroxi-4-[(1-bencilpiperidin-4-ilamino)metil]piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 1,77 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,30 (m, 3H), 3,46 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 0,29 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 7,49 (s, 5H), 9,12 (s ancho, 1H), 10,05 (s ancho, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 5 88,8; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 27,1, 43,4, 51,8, 52,1, 54,2, 54,7, 57,6, 106,9, 118,5, 128,0, 128,1, 128,8, 129,3, 129,8, 130,7, 131,3, 137,3, 146,2, 157,4; ES MS (M+1) 404,56; HRMS Calculado para C25H28N3O2 , 403,52. Encontrado (M+1) 404,23.
Figure imgf000045_0005
3- [(1-Bencil-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)metilamino]azepan-2-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 1,25 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 3,18 (m, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 8,31 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 9,07 (s ancho, 2H), 9,90 (s ancho, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 5 88,4; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 27,0, 27,2, 28,4, 43,4, 51,7, 59,3, 107,1, 118,9, 127,8, 127,9, 128,1, 128,9, 137,4, 146,0, 157,5, 166,3; ES MS (M+1) 342,01; HRMS Calculado para C19H23N3O3 , 341,40. Encontrado (M+1) 342,18.
Figure imgf000046_0001
1-Bencil-3-hidroxi-4-1(1-bencilpirrolidin-3-ilamino)metil]piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 2,22 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 3,39 (m, 3H), 3,68 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30-7,52 (m, 11H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 5 88,5; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 27,1, 43,4, 51,8, 52,1, 54,2, 54,7, 57,5, 106,9, 118,5, 128,0, 128,8, 129,3, 129,8, 130,7, 131,3, 137,3, 146,2, 157,5; ES MS (M+1) 390,14; HRMS Calculado para C24H27N3O2 , 389,49. Encontrado (M+1) 390,21.
Figure imgf000046_0002
(R)-1 -Bencil-3-hidroxi-4-1 (1 -feniletilamino)metil]piridin-2(1 H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 1,58 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,74 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 6,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 5 89,4; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 19,6, 42,6, 51,7, 58,0, 106,9, 18,7, 128,0, 128,1, 128,8, 129,3, 129,4, 137,2, 137,4, 145,9, 157,5; ES MS (M+1) 335,13; Análisis calculado para C21H22N2O2 , 334,41. Encontrado (M+1) 335,31.
Figure imgf000046_0003
1-Bencil-3-hidroxi-4-1(11,31dioxolan-2-ilmetilmetilamino)metil]piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 2,81 (s, 3H), 3,35 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 3,89 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 5,17 (s, 2H); 5,27 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 5 88,5; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5; ES MS (M+1) 331,18; HRMS Calculado para C18H22N2O4 , 330,38. Encontrado (M+1) 331,16.
La Categoría IV de los inhibidores de prolil-hidroxilasa descritos se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000046_0004
en donde A representa un anillo opcionalmente sustituido con una o más unidades R200. La Tabla IV proporciona ejemplos no limitativos de esta categoría.
TABLA IV
Figure imgf000046_0005
Figure imgf000047_0003
Los compuestos descritos de esta categoría se pueden preparar por el procedimiento indicado a continuación en el Esquema III y descrito en el Ejemplo 3.
Esquema III
Figure imgf000047_0001
Reactivos y condiciones: (a) (i) n-BuLi, TsCl, THF; -78 °C a temperatura ambiente, 1 h; (ii) HCl, MeOH; temperatura ambiente, 1 h.
Figure imgf000047_0002
Reactivos y condiciones: (b) pirrolidina, HCHO, H2O/EtOH;; temperatura ambiente, 12 h.
EJEMPLO 3
1 -(4'-Metilbencenosulfonil)-3-hidroxi-4-(pirrolidin-1 -ilmetil)piridin-2(1 H)-ona (8)
1-(4'-Metilbencenosulfonil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona (7): A una solución en agitación de 3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]piridin-2(1H)-ona (1) (4,66 g, 20,7 mmol) en THF seco (150 mL), mantenida a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno seco se añade n-butil litio (solución 1,6 M en hexano, 21,0 mmol). Después de 20 minutos, se añade cloruro de 4-metil-bencenosulfonilo (3,95 g, 20,7 mmol) como una solución en THF. Se deja calentar la solución a temperatura ambiente durante una hora, se añade agua (10 mL) y el contenido del recipiente de reacción se extrae con EtOAc (3x), se lava con salmuera (1x), se seca sobre Na2SO4 y se concentra. Las capas orgánicas reunidas se secan sobre Na2SO4 y se concentran. El residuo se recoge en etanol (10 mL) y se trata con HCl concentrado (2 mL). La mezcla se deja en agitación durante 1 hora y el disolvente se elimina a presión reducida para obtener el compuesto deseado como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 52,43 (s, 3H), 6,14 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 7,65 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 6,6 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 2H).
1-(4'-Metilbencenosulfonil)-3-hidroxi-4-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-2(1H)-ona (8): Se combinan 1-(4'-metilbencenosulfonil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona (7) (250 mg, 0,94 mmol) y formaldehído (200 mg, 2,07 mmol) en etanol acuoso (10 mL) y se agitan durante 30 minutos. A continuación, se añade pirrolidina (149 mg, 2,07 mmol) y se agita la reacción durante 12 horas. El disolvente se elimina por evaporación y el residuo se disuelve en metanol (5 mL) y se purifica por HPLC preparatoria eluyendo con agua/acetonitrilo para obtener el producto deseado. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 1,87 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,19 (s, 2H ), 6,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,93 (s ancho, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 5 88,4; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 21,5, 22,7, 50,5, 53,7, 108,7, 118,6, 119,4, 128,4, 129,7, 130,1, 133,1, 146,8, 147,7, 156,2; ES MS (M+1) 349,25; HRMS Calculado para C17H20N2O4S, 348,42. Encontrado (M+1) 349,42.
Los siguientes son ejemplos adicionales no limitativos de inhibidores de prolil-hidroxilasa según esta categoría.
Figure imgf000048_0001
1-(4'-Metilbencenosulfonil)-3-hidroxi-4-tiazolidin-3-ilmetilpiridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 2,43 (s, 3H), 2,94 (t, J = 6,6 MHz, 2H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 6,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 19F NMR (252 MHz, DMSO) 587,9; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 21,5, 21,9, 24,6, 25,8, 50,3, 51,6, 108,7, 118,6, 120,8, 129,7, 130,1, 133,1, 146,9, 148,1, 156,1, 158,4, 158,8; ES MS (M+1) 367,18; HRMS Calculado para C16H18N2O4S2 , 366,46. Encontrado (M+1) 367,43.
Figure imgf000048_0002
1-(4'-Metilbencenosulfonil)-3-hidroxi-4-azocan-1-ilmetilpiridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 1,59 (m, 10H), 2,44 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 6,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 588,7; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 521,5, 21,9, 23,7, 24,6, 25,8, 50,3, 51,6, 108,7, 118,9, 120,8, 129,8, 130,1, 133,1, 146,9, 148,2, 156,1; ES MS (M+1) 391,18; HRMS Calculado para C20H26N2O4S, 390,18. Encontrado (M+1) 391,23.
Figure imgf000048_0003
1-(4'-Metilbencenosulfonil)-3-hidroxi-4-(4-fenilpiperazin-1-ilmetil)-piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 52,43 (s, 3H), 3,13 (m, 8H), 3,43 (s, 2H), 6,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,21 9m, 2H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO) 521,5, 42,6, 45,6, 46,2, 50,8, 51,9, 109,6, 116,4, 116,8, 117,7, 120,6, 121,1, 129,5, 129,6, 129,8, 130,1, 133,2, 146,8, 149,5, 156,1; ES MS (M+1) 440,15; HRMS Calculado para C23H25N3O5S, 439,53. Encontrado (M+1) 440,16.
Figure imgf000048_0004
1-(4'-Metilbencenosulfonil)-3-hidroxi-4-[1,4']bipiperidinil-1'-ilmetilpiridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 1,43 (m, 1 h), 1,67 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,94 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 3,54 (m, 3H), 4,06 (s, 2H), 6,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,73 (d, 7,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 5 88,7; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 21,4, 22,9, 23,6, 48,4, 49,5, 59,4, 109,3, 114,8, 117,6, 120,5, 122,7, 129,7, 130,1, 133,1, 146,9, 148,6, 156,2; ES MS (M+1) 446,19; HRMS Calculado para C23H31N3O4S, 445,58. Encontrado (M+1) 446,21.
Figure imgf000049_0001
1-(4'-Metilbencenosulfonil)-3-hidroxi-444-(6-cloropiridazin-3-il)piperazin-1-ilmetil]piridin-2(1 H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 52,44 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 3,46 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 4,45 (m, 2H), 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,53 (m 2H), 7,68 (m, 2H), 7,98 (m, 2H), 11,3 (s ancho, 1H), ES MS (M+1) 476,92. HRMS Calculado para C21H25ClN5O4S, 475,95. Encontrado (M+1) 476,11.
La Categoría V de inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa se refiere a los compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000049_0002
R representa de 1 a 5 sustituciones opcionales para un átomo de hidrógeno del anillo fenilo, R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10 lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, en donde la unidad de alquilo puede estar sustituida con una o más unidades seleccionadas independientemente de:
i) alcoxi C1-C8 lineal, C3-C8 ramificado o C3-C8 cíclico;
ii) hidroxi;
iii) halógeno;
iv) ciano;
v) amino, mono-alquilamino C1-C8 , di-alquilamino C1-C8 ;
vi) -SR40; R40 es hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o C3-C4 ramificado;
vii) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido;
viii) heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido; o
ix) heteroarilo C1-C9 sustituido o no sustituido.
La Tabla V proporciona ejemplos no limitativos de esta categoría de inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa.
TABLA V
Figure imgf000049_0003
Figure imgf000050_0002
Los compuestos descritos de esta categoría se pueden preparar por el procedimiento indicado en la presente memoria a continuación en el Esquema IV y que se describe en los Ejemplos 4.
Esquema IV
Figure imgf000050_0001
Reactivos y condiciones: (a) bromuro de bencilo, HCHO, H2O/EtOH; temperatura ambiente, 12 h.
EJEMPLO 4
1 -(4 '-Metilbencenosulfonil)-3-hidroxi-4-[(bencilamino)metil]-piridin-2(1 H)-ona (9)
1-(4'-Metilbencenosulfonil)-3-hidroxi-4-(bencilaminometilpiridin-2(1H)-ona (9): Se combinan 1-(4'-metilbencenosulfonil)-3-hidroxipiridin-2(111)-ona (7) (250 mg, 0,94 mmol) y formaldehído (200 mg, 2,07 mmol) en etanol acuoso (10 mL) y se agitan durante 30 minutos. A continuación, se añade bencilamina (229 mg, 2,07 mmol) y se agita la reacción durante 12 horas. Se elimina el disolvente por evaporación y se disuelve el residuo en metanol (5 mL) y se purifica por HPLC preparatoria eluyendo con agua/acetonitrilo para obtener el producto deseado como la sal trifluoroacetato. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 2,44 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 6,69 (d, J = 8,1 Hz), 7,40 (m, 7H), 7,52 ( m, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,71 (s ancho, 2H), 10,44 (s ancho, 1H); ES MS (M+1) 396,67; HRMS Calculado para C20H20N2O4S, 384,45. Encontrado (M+1) 385,12.
El siguiente es otro ejemplo no limitativo de esta categoría de inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa.
Figure imgf000051_0001
1-(4'-Metilbencenosulfonil)-3-hidroxi-4-[(2-metoxietilamino)metil]-piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) 52,43 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,56 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 6,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 588,6; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 21,5, 43,8, 46,2, 46,5, 58,5, 67,2, 106,7, 119,2, 120,2, 123,9, 128,4, 129,7, 130,1, 133,1, 146,8, 147,0, 156,0; ES MS (M+1) 353,12. HRMS Calculado para C16H20N2O5S, 352,41. Encontrado (M+1) 353,11.
La Categoría VI de inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000051_0002
en donde L se selecciona de CH2 o SO2 , y Z es fenilo sustituido o no sustituido. Los ejemplos no limitativos de inhibidores según esta categoría se describen en la Tabla VI a continuación.
TABLA VI
Figure imgf000051_0003
Figure imgf000052_0001
Los compuestos englobados dentro de esta categoría se pueden preparar según el Esquema I para Z igual a CH2 y según el Esquema III para Z igual a SO2.
Sales farmacéuticamente aceptables
Los compuestos descritos útiles para tratar la colitis y otras enfermedades síndromes inflamatorios del intestino pueden estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar por el formulador para proporcionar una forma del inhibidor descrito que sea más compatible con la administración prevista del inhibidor a un sujeto o para compatibilidad de la formulación.
Los siguientes son ejemplos de procedimientos para preparar la sal farmacéuticamente aceptable del inhibidor descrito, {[1 -(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo.
Se calentó a reflujo una suspensión de {[1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (242 mg, 0,56 mmol) en MeOH (15 mL) hasta que se obtuvo una solución homogénea. Se detuvo el calentamiento y se añadió HCl 0,1 N (6,7 mL, 1,2 equivalentes) mientras todavía estaba caliente y se enfrió la solución a temperatura ambiente. Los compuestos volátiles se evaporaron a presión reducida y el residuo amorfo se cristalizó en acetona (5 mL). El sólido se recogió por filtración.
Se calentó a reflujo una suspensión de {1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (217 mg, 0,5 mmol) en MeOH (15 mL) hasta que se obtuvo una solución homogénea. Se detuvo el calentamiento y se añadió ácido metanosulfónico (115,2 mg, 1,2 equivalentes) mientras todavía estaba caliente y la solución se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles compuestos se evaporaron a presión reducida y el residuo amorfo se cristalizó en acetona (5 mL). El sólido se recogió por filtración.
La Tabla VII que sigue proporciona ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de {[1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo formadas a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Inicio
TABLA VII
Figure imgf000053_0002
* determinado por análisis por HPLC
Se utilizó el análisis de 1H NMR para determinar la forma de la sal, por ejemplo, que la sal mesilato formada anteriormente en la presente memoria tenía la siguiente fórmula:
Figure imgf000053_0001
Se utilizó el análisis de 1H NMR para determinar en qué posición de la molécula estaba teniendo lugar la formación de sal. Los desplazamientos químicos para los protones en el grupo metileno que unen mediante puentes los anillos de piperazina y piridinona se desplazaron de 3,59 ppm en la base libre a 4,31 ppm de la sal. Además, los grupos metileno de la piperazina adyacentes a la amina terciaria se desplazaron de 2,50 ppm a aproximadamente 3,60 ppm. Los desplazamientos químicos para los restantes protones permanecen en gran parte sin cambios. Estos datos indican que el nitrógeno de la amina terciaria del anillo de piperazina se protona en formas de sal. Además, la integración de los protones de metilo de la unidad de metanosulfonilo con respecto al compuesto central indica la presencia de un equivalente del ácido.
El formulador puede determinar la solubilidad de las sales farmacéuticamente aceptables de los inhibidores descritos por cualquier método deseable. El siguiente es un ejemplo no limitativo de un procedimiento para evaluar la solubilidad de una sal de un inhibidor descrito. Una suspensión de {[1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1 -carboxilato de tere-butilo metanosulfonato (26,6 mg) en agua destilada desionizada (3,0 mL) se somete a ultrasonidos durante 20 min con una temperatura del baño de agua inferior a 25 °C. La suspensión se filtra para eliminar cualquier sal insoluble. La solución filtrada límpida (200 pL) se diluye con agua desionizada destilada (800 pL) y se somete a análisis por HPLC. Los siguientes son los resultados para las sales farmacéuticamente aceptables descritas en la Tabla VII anterior.
Figure imgf000053_0003
* Determinado por análisis por HPLC
Los siguientes son ejemplos no limitativos de otros ácidos que se pueden utilizar para formar sales farmacéuticamente aceptables de los inhibidores descritos: acetato, citrato, maleato, succinato, lactato, glicolato, tartrato, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, formiato, propionato, butirato, piruvato, oxalato, malonato, fumarato y similares.
La inflamación aguda y crónica del intestino es causada por una serie de enfermedades. Típicamente, las células epiteliales de la superficie del tejido mucoso tienen un estado inducido de hipoxia debido a la presencia de inflamación. La respuesta del cuerpo a esta condición hipóxica es aumentar la presencia del factor 1 alfa inducible por hipoxia (HIF-1a) que impulsa la expresión de genes diana de HIF-1 aguas abajo, entre otros, la eritropoyetina. Por tanto, HIF-1 a es un mediador importante en la respuesta del cuerpo a la inflamación. La concentración celular de HIF-1 a está regulada por enzimas prolil-hidroxilasas que sirven para desestabilizar e1HIF-1 a durante los períodos de normoxia, lo que da como resultado la destrucción de esta proteína.
La inhibición de HIF-1a prolil-hidroxilasa conduce así a una mayor estabilización de HIF-1a que da como resultado una regulación por incremento de HIF-1 que lleva a un aumento de la correspondiente respuesta a la inflamación. En sujetos que padecen una o más enfermedades epiteliales inflamatorias, el tratamiento con uno o más inhibidores eficaces de HIF-1a prolil-hidroxilasa puede aumentar el nivel de respuesta inflamatoria celular del cuerpo. Además, durante los períodos de baja inflamación en el caso de enfermedades crónicas, los inhibidores de HIF-1a prolilhidroxilasa pueden aumentar la cantidad de curación de las células epiteliales por encima de la que el cuerpo proporcionaría normalmente. Por ello, la administración de uno o más inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa a un sujeto que padece una enfermedad inflamatoria tal como la enfermedad de Crohn, o alternativamente a un sujeto diagnosticado con una enfermedad inflamatoria, proporciona un método para curar, controlar, mediar, reducir o afectar de otra manera la gravedad de la enfermedad.
Métodos
Se describen en la presente memoria métodos para tratar a un sujeto que tiene o sufre una o más enfermedades o afecciones que afectan el tejido epitelial intestinal. En un aspecto, se describe en la presente memoria un método para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad inflamatoria intestinal, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos no limitativos de enfermedades inflamatorias intestinales incluyen la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis colágena, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis de derivación, síndrome de Behget y colitis indeterminada. Por ello, se describen los siguientes métodos. Los métodos descritos se refieren también a métodos para tratar a un sujeto que es diagnosticado con una o más de las siguientes afecciones, síndromes, dolencias, patologías, padecimientos, enfermedades y similares.
Un método para tratar la enfermedad de Crohn en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una realización de este método se refiere a administrar a un sujeto con enfermedad de Crohn una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria. Otra realización de este método se refiere a administrar a un sujeto con enfermedad de Crohn una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria que comprende una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con una cantidad eficaz de uno o más de otros agentes farmacéuticos.
Un método para tratar la colitis ulcerosa en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una realización de este método se refiere a administrar a un sujeto con colitis ulcerosa una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria. Otra realización de este método se refiere a administrar a un sujeto con colitis ulcerosa una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria que comprende una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con una cantidad eficaz de uno o más de otros agentes farmacéuticos.
Un método para tratar la colitis colágena en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una realización de este método se refiere a administrar a un sujeto con colitis colágena una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria. Otra realización de este método se refiere a administrar a un sujeto con colitis colágena una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria que comprende una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con una cantidad eficaz de uno o más de otros agentes farmacéuticos.
Un método para tratar la colitis linfocítica en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una realización de este método se refiere a administrar a un sujeto con colitis linfocítica una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria. Otra realización de este método se refiere a administrar a un sujeto con colitis linfocítica una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria que comprende una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con una cantidad eficaz de uno o más de otros agentes farmacéuticos.
Un método para tratar la colitis isquémica en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una realización de este método se refiere a administrar a un sujeto con colitis isquémica una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria. Otra realización de este método se refiere a administrar a un sujeto con colitis isquémica una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria que comprende una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con una cantidad eficaz de uno o más de otros agentes farmacéuticos.
Un método para tratar la colitis de derivación en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una realización de este método se refiere a administrar a un sujeto con colitis de derivación una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria. Otra realización de este método se refiere a administrar a un sujeto con colitis de derivación una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria que comprende una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con una cantidad eficaz de uno o más de otros agentes farmacéuticos.
Un método para tratar la colitis ulcerosa en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una realización de este método se refiere a administrar a un sujeto con colitis ulcerosa una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria. Otra realización de este método se refiere a administrar a un sujeto con colitis ulcerosa una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria que comprende una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con una cantidad eficaz de uno o más de otros agentes farmacéuticos.
Un método para tratar el síndrome de Behget en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una realización de este método se refiere a administrar a un sujeto con síndrome de Behget una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria. Otra realización de este método se refiere a administrar a un sujeto con síndrome de Behget una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria que comprende una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con una cantidad eficaz de uno o más de otros agentes farmacéuticos.
Además se describen en la presente memoria métodos para tratar a un sujeto que tiene o sufre una o más enfermedades, afecciones, síndromes, dolencias, patologías, padecimientos inflamatorios del epitelio, y similares. En un aspecto, se describe en la presente memoria un método para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad epitelial inflamatoria del tracto respiratorio, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una realización de este método se refiere a administrar a un sujeto que tiene una enfermedad epitelial inflamatoria del tracto respiratorio una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria. Otra realización de este método se refiere a administrar a un sujeto que tiene una enfermedad epitelial inflamatoria del tracto respiratorio una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria que comprende una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con una cantidad eficaz de uno o más de otros agentes farmacéuticos.
En otro aspecto, se describe en la presente memoria un método para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad epitelial inflamatoria de la mucosa, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una realización de este método se refiere a administrar a un sujeto que tiene una enfermedad epitelial inflamatoria de la mucosa una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria. Otra realización de este método se refiere a administrar a un sujeto que tiene una enfermedad epitelial inflamatoria de la mucosa una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria que comprende una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con una cantidad eficaz de uno o más de otros agentes farmacéuticos.
En un aspecto adicional, se describe en la presente memoria un método para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad epitelial inflamatoria de la piel, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una realización de este método se refiere a administrar a un sujeto que tiene una enfermedad epitelial inflamatoria de la piel una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria. Otra realización de este método se refiere a administrar a un sujeto que tiene una enfermedad epitelial inflamatoria de la piel una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria que comprende una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con una cantidad eficaz de uno o más de otros agentes farmacéuticos.
En otro aspecto adicional, se describe en la presente memoria un método para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad epitelial inflamatoria del tracto GI, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una realización de este método se refiere a administrar a un sujeto que tiene una enfermedad epitelial inflamatoria del tracto GI una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria. Otra realización de este método se refiere a administrar a un sujeto que tiene una enfermedad epitelial inflamatoria del tracto GI una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria que comprende una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con una cantidad eficaz de uno o más de otros agentes farmacéuticos.
En otro aspecto adicional más, se describe en la presente memoria un método para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad epitelial inflamatoria del revestimiento de uno o más órganos y/o glándulas endocrinas principales, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una realización de este método se refiere a administrar a un sujeto que tiene una enfermedad epitelial inflamatoria del revestimiento de uno o más órganos y/o glándulas endocrinas principales una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria. Otra realización de este método se refiere a administrar a un sujeto que tiene una enfermedad epitelial inflamatoria del revestimiento de uno o más órganos y/o glándulas endocrinas principales una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria que comprende una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de la HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con una cantidad eficaz de uno o más de otros agentes farmacéuticos.
Todavía en otro aspecto más, se describe en la presente memoria un método para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad epitelial inflamatoria del tejido vascular, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una realización de este método se refiere a administrar a un sujeto que tiene una enfermedad epitelial inflamatoria del tejido vascular una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria. Otra realización de este método se refiere a administrar a un sujeto que tiene una enfermedad epitelial inflamatoria del tejido vascular una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria. Otra realización de este método se refiere a administrar a un sujeto que tiene una enfermedad epitelial inflamatoria del tejido vascular una cantidad eficaz de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria que comprende una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en combinación con una cantidad eficaz de uno o más de otros agentes farmacéuticos.
Además se describe también en la presente memoria el uso de una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para preparar un medicamento para tratar una enfermedad inflamatoria del tejido epitelial intestinal, tal como la enfermedad inflamatoria intestinal, que incluye la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis colágena, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis de derivación, síndrome de Behget y colitis indeterminada. Se describe también en la presente memoria el uso de una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para preparar un medicamento para tratar una enfermedad inflamatoria epitelial, que incluye el tracto respiratorio, la mucosa, la piel, el tracto GI, el revestimiento de los principales órganos y glándulas endocrinas, y el tejido vascular.
Formulaciones
Medicamentos y composiciones farmacéuticas
La presente divulgación se refiere también a composiciones farmacéuticas que se pueden utilizar como un método para tratar una o más de las enfermedades descritas. Además, las formulaciones descritas se pueden utilizar para preparar un medicamento o una composición farmacéutica útiles para tratar una o más de las enfermedades, afecciones, dolencias, síndromes y similares descritos. Los medicamentos o composiciones farmacéuticas descritos comprenden una cantidad eficaz de uno o más inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos según la presente divulgación.
Un aspecto de las composiciones descritas comprende:
a) una cantidad eficaz de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
b) uno o más excipientes.
Para los fines de la presente divulgación, el término "excipiente" y "vehículo" se utilizan indistintamente a lo largo de toda la descripción de la presente divulgación y dichos términos se definen en la presente memoria como "ingredientes que se utilizan en la práctica de la formulación de una composición farmacéutica segura y eficaz ".
El formulador entenderá que los excipientes se utilizan principalmente para contribuir a la administración de un producto farmacéutico seguro, estable y funcional, ayudando no sólo como parte del vehículo general para la administración sino también como un medio para alcanzar una absorción eficaz por parte del receptor del ingrediente activo. Un excipiente puede cumplir una función tan sencilla y directa como ser una carga inerte, o un excipiente como se usa en la presente memoria puede ser parte de un sistema de estabilización del pH o del recubrimiento para asegurar la administración de los ingredientes de forma segura al estómago. El formulador también puede aprovechar el hecho de que los compuestos de la presente divulgación han mejorado la potencia celular, las propiedades farmacocinéticas, y también han mejorado la biodisponibilidad oral.
Ejemplos no limitativos de composiciones según la presente divulgación incluyen:
a) de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1000 mg de uno o más inhibidores de HIF-1a prolilhidroxilasa descritos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
b) uno o más excipientes.
Otro ejemplo según la presente divulgación se refiere a las siguientes composiciones:
a) de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg de uno o más inhibidores de HIF-1a prolilhidroxilasa descritos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
b) uno o más excipientes.
Un ejemplo adicional según la presente divulgación se refiere a las siguientes composiciones:
a) de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg de uno o más inhibidores de HIF-1a prolilhidroxilasa descritos o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y
b) uno o más excipientes.
Todavía un ejemplo adicional de composiciones según la presente divulgación comprende:
a) una cantidad eficaz de uno o más inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
b) uno o más agentes quimioterapéuticos o compuestos quimioterapéuticos como se describen adicionalmente en la presente memoria.
Una categoría de agentes quimioterapéuticos o compuestos quimioterapéuticos incluye fármacos citotóxicos, por ejemplo, 6-hidroximetilacilfulveno, ciclofosfamida, dacarbazina, carmustina, doxorubicina y metotrexato.
Otra categoría de agentes quimioterapéuticos o compuestos quimioterapéuticos incluye, pero no se limita a: acivicina; aclarubicina; hidrocloruro de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; hidrocloruro de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; hidrocloruro de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; hidrocloruro de daunorubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diazicuona; docetaxel; doxorubicina; hidrocloruro de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; hidrocloruro de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; hidrocloruro de epirubicina; erbulozol; hidrocloruro de esorubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; hidrocloruro de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; hidrocloruro de gemcitabina; hidroxiurea; hidrocloruro de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleucina II (incluyendo interleucina II recombinante o rIL2), interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-n1; interferón alfa-n3; interferón beta-Ia; interferón gamma-Ib; iproplatino; hidrocloruro de irinotecan; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; hidrocloruro de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; hidrocloruro de losoxantrona; masoprocol; maitansina; hidrocloruro de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogarilo; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; hidrocloruro de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisurano; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfano; hidrocloruro de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sódico; porfiromicina; prednimustina; hidrocloruro de procarbazina; puromicina; hidrocloruro de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; hidrocloruro de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; hidrocloruro de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; tegafur; hidrocloruro de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; hidrocloruro de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; hidrocloruro de zorubicina. Otros fármacos anticáncer incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-1,25-dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética antidorsalizante; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplastona; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de los genes de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta-lactama; beta-aletina; beta-clamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; IL-2 del virus de la viruela del canario; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína cinasas (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diazicuona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenilespiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógenos; antagonistas de estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; hidrocloruro de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor de los receptores del factor 1 de crecimiento similar a la insulina; agonistas de interferón; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplaquinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia; interferón alfa de leucocitos; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipófilo; compuestos de platino lipófilos; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de la matriz; menogarilo; merbarona; meterilina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN bicatenario de emparejamiento incorrecto; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; mitotoxina factor de crecimiento de fibroblastos-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotrofina coriónica humana; monofosforil lípido A+estreptocinasa de la pared celular de miobacterias; mopidamol; inhibidor de los genes de resistencia a múltiples fármacos; terapia basada en el multisupresor tumoral 1; antineoplásico de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores del óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; 06-bencilguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracina; inductor de citocina oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palaumina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; paceliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de pentosán sódico; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perilílico; fenacinomicina; acetato de fenilo; inhibidores de fosfatasa; picibanilo; hidrocloruro de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor de los activadores del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platinotriamina; porfimer sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; modulador inmunitario basado en proteína A; inhibidor de proteína cinasa C; inhibidores de proteína cinasa C, microalgal; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno y hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de proteína ras farnesil transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de la senescencia celular; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de la transducción de señales; proteína monocatenaria fijadora del antígeno; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato sódico; fenilacetato sódico; solverol; proteína de unión a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidor de células madre; inhibidores de la división de células madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista superactivo de los péptidos intestinales vasoactivos; suradista; suramin; swainsonina; glucosaminoglucanos sintéticos; talimustina; metyoduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista de receptores de timopoyetina; timotrinan; hormona estimulante del tiroides; etiopurpurina de etilo de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentin; toremifeno; factor de células madre totipotentes; inhibidores de la traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de tirosina cinasas; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas de receptores de urocinasa; vapreotida; variolina B; sistema vectorial de terapia génica de eritrocitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y zinostatina estimalámero. En una realización, el fármaco anticáncer es 5-fluorouracilo, taxol o leucovorina.
Otros agentes quimioterapéuticos que se pueden utilizar en combinación con los inhibidores de HIF-1a descritos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores mitóticos (alcaloides de la vinca). Estos incluyen vincristina, vinblastina, vindesina y Navelbine™ (vinorelbina, 5'-noranhidroblastina). En otras realizaciones más, los agentes quimioterapéuticos anticancerosos incluyen inhibidores de topoisomerasa I, tales como compuestos de camptotecina. Como se usa en la presente memoria, los "compuestos de camptotecina" incluyen Camptosar™ (irinotecan HCl), Hycamtin™ (topotecan HCl) y otros compuestos derivados de camptotecina y sus análogos. Otra categoría de agentes quimioterapéuticos anticancerosos que se pueden utilizar en los métodos y composiciones descritos en la presente memoria son los derivados de podofilotoxina, tales como etopósido, tenipósido y mitopodozida. La presente divulgación engloba además otros agentes quimioterapéuticos anticancerosos conocidos como agentes alquilantes, que alquilan el material genético en las células tumorales. Estos incluyen, sin limitación, cisplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, trimetileno tiofosforamida, carmustina, busulfano, clorambucilo, belustina, mostaza de uracilo, clomafazina y dacarbazina. La divulgación engloba antimetabolitos como agentes quimioterapéuticos. Ejemplos de estos tipos de agentes incluyen arabinósido de citosina, fluorouracilo, metotrexato, mercaptopurina, azatioprina y procarbazina. Una categoría adicional de agentes quimioterapéuticos anticancerosos que se pueden utilizar en los métodos y composiciones descritos en la presente memoria incluyen antibióticos. Los ejemplos incluyen, sin limitación, doxorubicina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, mitramicina, mitomicina, mitomicina C y daunomicina. Hay numerosas formulaciones liposómicas comercialmente disponibles para estos compuestos. La presente divulgación engloba además otros agentes quimioterapéuticos anticancerosos incluyendo, sin limitación, los anticuerpos antitumorales, dacarbazina, azacitidina, amsacrina, melfalán, ifosfamida y mitoxantrona.
Los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos en la presente memoria se pueden administrar en combinación con otros agentes antitumorales, incluyendo agentes citotóxicos/antineoplásicos y agentes antiangiogénicos. Los agentes citotóxicos/antineoplásicos se definen como agentes que atacan y destruyen las células cancerosas. Algunos agentes citotóxicos/antineoplásicos son agentes alquilantes, que alquilan el material genético en las células tumorales, por ejemplo, cisplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, trimetileno-tiofosforamida, carmustina, busulfano, clorambucilo, belustina, mostaza de uracilo, clomafazina y dacabazina. Otros agentes citotóxicos/antineoplásicos son antimetabolitos para las células tumorales, por ejemplo, arabinósido de citosina, fluorouracilo, metotrexato, mercaptopuirina, azatioprina y procarbazina. Otros agentes citotóxicos/antineoplásicos son antibióticos, por ejemplo, doxorubicina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, mitramicina, mitomicina, mitomicina C y daunomicina. Hay numerosas formulaciones liposómicas comercialmente disponibles para estos compuestos. También otros agentes citotóxicos/antineoplásicos son inhibidores de la mitosis (alcaloides de la vinca). Estos incluyen vincristina, vinblastina y etopósido. Diversos agentes citotóxicos/antineoplásicos incluyen taxol y sus derivados, L-asparaginasa, anticuerpos antitumorales, dacarbazina, azacitidina, amsacrina, melfalán, v M-26, ifosfamida, mitoxantrona y vindesina.
Todavía otro ejemplo adicional de composiciones según la presente divulgación comprende:
a) una cantidad eficaz de uno o más inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y
b) una o más vacunas para el tratamiento de una enfermedad infecciosa.
Las composiciones descritas y la forma de las preparaciones farmacéuticas que comprenden los compuestos útiles para tratar la colitis y otras enfermedades y síndromes inflamatorios intestinales solos, o en combinación con otro fármaco u otro agente terapéutico, entre otros, un agente quimioterapéutico o un compuesto quimioterapéutico, pueden variar según la vía de administración prevista.
Las preparaciones administradas oralmente pueden estar en la forma de sólidos, líquidos, emulsiones, suspensiones o geles, o en formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo, como comprimidos o cápsulas. Los comprimidos se pueden preparar en combinación con otros ingredientes utilizados habitualmente, tales como talco, aceites vegetales, polioles, gomas, gelatina, almidón y otros excipientes. Los compuestos útiles para tratar la colitis y otras enfermedades y síndromes inflamatorios del intestino se pueden dispersar en o combinar con un vehículo líquido adecuado en soluciones, suspensiones o emulsiones.
Las composiciones parenterales previstas para inyección, ya sea subcutánea, intramuscular o intravenosa, se pueden preparar como líquidos o como formas sólidas para disolución en un líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Tales preparaciones son estériles, y los líquidos a ser inyectados por vía intravenosa deben ser isotónicos. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, dextrosa, solución salina y glicerol.
La administración de sales farmacéuticamente aceptables de las sustancias descritas en la presente memoria se incluye dentro del alcance de la presente divulgación. Tales sales se pueden preparar a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables que incluyen bases orgánicas y bases inorgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminoácidos básicos y similares. Para una exposición útil de sales farmacéuticas, véase S.M. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences 66: 1-19 (1977).
Las sustancias para inyección se pueden preparar en forma farmacéutica unitaria en ampollas o en envases multidosis. Los compuestos útiles para tratar la colitis y otras enfermedades y síndromes inflamatorios del intestino o las composiciones que comprenden uno o más compuestos útiles para tratar la colitis y otras enfermedades y síndromes inflamatorios del intestino a ser administrados pueden estar presentes en formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o preferiblemente acuosos. Alternativamente, la sal del inhibidor de HIF-1a prolil-hidroxilasa puede estar en forma liofilizada para reconstitución, en el momento de la administración, con un vehículo adecuado, tal como agua estéril exenta de pirógenos. Tanto los líquidos como las formas liofilizadas que se van a reconstituir comprenderán agentes, preferiblemente tampones, en cantidades necesarias para ajustar convenientemente el pH de la solución inyectada. Para cualquier uso parenteral, particularmente si la formulación es para ser administrada por vía intravenosa, la concentración total de solutos debe ser controlada para hacer la preparación isotónica, hipotónica o débilmente hipertónica. Son preferibles los materiales no iónicos, tales como azúcares, para ajustar la tonicidad, y es particularmente preferible la sacarosa. Cualquiera de estas formas puede comprender además agentes de formulación adecuados, tales como almidón o azúcar, glicerol o solución salina. Las composiciones por unidad de dosis, tanto si son líquidas como sólidas, pueden contener de 0,1 % a 99 % de material de polinucleótido.
Procedimientos
Ensayo de actividad de EGLN-1
La actividad de la enzima EGLN-1 (o EGLN-3) se determina utilizando espectrometría de masas (ionización por desorción láser asistida por matriz, MS de tiempo de vuelo, MS MALDI-TOF). Se prepara EGLN-1-179/426 humana recombinante como se ha descrito anteriormente y en los Datos suplementarios. Se prepara EGLN-3 humana recombinante de longitud completa de una manera similar, sin embargo, es necesario utilizar la fusión His-MBP-TVMV-EGLN-3 para el ensayo debido a la inestabilidad de la proteína escindida. Para ambas enzimas, se utiliza como sustrato el péptido HIF-1a correspondiente a los residuos 556-574. La reacción se lleva a cabo en un volumen total de 50 pL que contiene TrisCl (5 mM, pH 7,5), ascorbato (120 pM), 2-oxoglutarato (3,2 pM), HIF-1a (8,6 pM) y seroalbúmina bovina (0,01 %). Se añade la enzima, una cantidad predeterminada para hidroxilar el 20 % de sustrato en 20 minutos, para iniciar la reacción. Cuando se utilizan inhibidores, los compuestos se preparan en sulfóxido de dimetilo a una concentración final de ensayo de 10 veces. Después de 20 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detiene transfiriendo 10 pL de la mezcla de reacción a 50 pL de una solución matriz de espectrometría de masas (ácido a-ciano-4-hidroxicinámico, 5 mg/mL en acetonitrilo al 50 %/TFA al 0,1 %, NH4 PO4 5 mM). Se aplican en manchas dos microlitros de la mezcla sobre una placa diana de MS MALDI-TOF para análisis con un Applied Biosystems (Foster City, CA) 4700 Proteomics Analyzer TOF-MALDI MS equipado con un láser de Nd:YAG (355 nm, ancho de pulsos de 3 ns, tasa de repetición de 200 Hz). El producto peptídico hidroxilado se identifica a partir del sustrato por el aumento de 16 Da. Los datos definidos como el porcentaje de la conversión del sustrato a producto se analizan en GraphPad Prism 4 para calcular los valores de IC50.
Ensayo con ELISA de VEGF
Se siembran células HEK293 en placas recubiertas con poli-lisina de 96 pocillos a 20.000 células por pocillo en DMEM (10 % de FBS, 1 % de NEAA, 0,1 % de glutamina). Después de incubación durante la noche, las células se lavan con 100 pL de Opti-MEM (Gibco, Carlsbad, CA) para eliminar el suero. El compuesto en DMSO se diluye seriadamente (a partir de 100 pM) en Opti-MEM y se añade a las células. El medio acondicionado se analiza para determinar VEGF con un kit de inmunoensayo de VEGF humano Quantikine (R&D Systems, Minneapolis, MN). Las medidas de la densidad óptica a 450 nm se registran utilizando Spectra Max 250 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Los datos definidos como % de estimulación de DFO se utilizan para calcular los valores de EC50 con el software GraphPad Prism 4 (San Diego, CA).
Estudio de las extremidades traseras isquémicas de ratón
Todo el trabajo con animales se lleva a cabo de conformidad con la Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio (National Academy of Sciences; Copyright 01996). En estos experimentos se utilizaron ratones C57B1/6 machos de 9-10 semanas de edad de Charles River Laboratory (Portage, MI). Se administra a los ratones por vía oral el vehículo (tampón de carbonato acuoso, 50 mM; pH 9,0) o el compuesto a ensayar en vehículo a 50 mg/kg o 100 mg/kg. Los animales reciben la dosis tres veces: el día 1 a las 8 AM y 5 PM, y el día 2 a las 8 AM. Una hora después de la primera dosis, se realiza la ligadura arterial unilateral bajo anestesia utilizando isoflurano. La arteria femoral se liga en la zona proximal al origen de la arteria poplítea. La extremidad contralateral se somete a un procedimiento quirúrgico simulado. La ligadura se realiza de forma alterna entre las extremidades traseras derecha e izquierda. Dos horas después de la administración de las 8 AM el día 2, se obtiene sangre por punción ventricular mientras los ratones están anestesiados con isoflurano. Las muestras de suero para el análisis de EPO se obtienen utilizando tubos de separación de suero y coágulo en gel. Se recogen el corazón, el hígado, y los músculos gastrocnemios, se congelan criogénicamente en nitrógeno líquido, y se conservan a -80 °C hasta su uso.
Ensayo de EPO en suero de ratón
La EPO en suero de ratón se detecta utilizando el kit de ELISA Mouse Quantikine Erythropoietin de R & D Systems según las instrucciones del fabricante.
Análisis de transferencia Western de HIF en tejido de ratón
Los tejidos de los ratones conservados a -80 °C se pulverizan con mortero y mano de mortero enfriados con nitrógeno líquido. Los extractos nucleares se preparan utilizando un kit NE-PER (Pierce Biotechnology). Para la inmunoprecipitación, se añade extracto nuclear al anticuerpo monoclonal para HIF-1a (Novus, Littleton, CO) en una relación de tejido a anticuerpo de 200:1. La suspensión se incuba en un tubo de microcentrífuga cónico durante 4 horas a 4 °C. Se añaden entonces al tubo perlas de agarosa acopladas a proteína A/G (40 pL de una suspensión al 50 %). Después de una noche de volteo a 4 °C, se lavan las perlas 3 veces con solución salina tamponada con fosfato enfriada con hielo. Las perlas se preparan después para SDS-PAGE con 40 pL de tampón de muestra Laemmli. Las proteínas separadas en SDS-PAGE se transfieren a láminas de nitrocelulosa con el sistema de módulo de transferencia XCell-II (Invitrogen, Carlsbad, CA). Las transferencias se bloquean con BSA al 5 % antes de la incubación con un anticuerpo de conejo para HIF-1a a una dilución 1:100 (Novus). A continuación, se lavan las transferencias con tampón de solución salina tamponada con Tris/Tween-20 y se incuban con anticuerpo secundario anti-conejo de cabra conjugado con peroxidasa de rábano (Pierce, Rockford, IL). Las transferencias se revelan con el reactivo ECL (Amersham, Piscataway, NJ). Las imágenes de las transferencias se capturan con un escáner Epson Expression 1600.
La siguiente Tabla VIII proporciona ejemplos no limitativos de la respuesta in vivo para compuestos según la presente divulgación, por ejemplo, la inhibición de HIFPH2 (EGLN1) y la estimulación de VEGF.
Tabla VIII
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El compuesto F2 se ensayó adicionalmente en el ensayo de EPO en suero de ratón descrito en la presente memoria anteriormente y se encontró que tenía una EC50 de EPO = 14 pM.
Los compuestos, composiciones y métodos descritos estabilizan el HIF-1a y e1HIF-2a, así como otros factores que están presentes en un sistema inmunitario afectado, agotado o sobrecargado por la presencia de un estado patológico y las manifestaciones del estado patológico, entre otras, diarrea y dolor intestinal. Los compuestos descritos se pueden utilizar para tratar la colitis y otras enfermedades inflamatorias del intestino, entre otras, colitis indeterminada, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable y colitis isquémica, y se pueden administrar conjuntamente con otro fármaco de terapia para la enfermedad del intestino.
Estudio de colitis inducida
Se indujo colitis en los animales sujetos utilizando ácido 2,4,6-trinitrobencenosulfónico (TNBS) como se describe en Karhausen JO, et al. "Epithelial hypoxia inducible factor-1 is protective in murine experimental colitis". J. Clin. Invest.
2004; 114: 1098-1106. Brevemente, los ratones fueron sensibilizados mediante aplicación epicutánea de TNBS al 1 % (Sigma-Aldrich) en etanol al 100 % los días 1-7, seguido por la administración intrarrectal de 5 pL/g de peso corporal de solución de TNBS al 2,5 %. en etanol al 50 % el día 7. Los animales de control con vehículo recibieron un volumen correspondiente de etanol al 50 % solo. Solamente se incluyeron en el estudio los animales que mostraron una respuesta inicial al tratamiento; esta respuesta se definió como una pérdida de peso del 5 % después de la inducción de colitis. Como un parámetro adicional, se determinó la longitud del colon midiendo la distancia desde la parte más distal del ciego hasta la parte más terminal del recto.
El compuesto A41 se administró diariamente por medio de una inyección subcutánea de 100 mL en la nuca. Los animales fueron tratados con 0,3, 1,0 o 5,0 mg/kg de un compuesto descrito en la Tabla VI11 o 100 pL de vehículo con ciclodextrina. Se observó muda y calvicie en los sitios de inyección en todos los grupos. También se observó fibrosis leve durante el examen post mortem debido a la inyección repetida en el sitio de la nuca y la acumulación del vehículo.
Los pesos de los animales se midieron cada 24 horas a lo largo del experimento desde un día antes de la inducción de la enfermedad (día -1). Tras el sacrificio, se midió la longitud del colon para evaluar la fibrosis y el acortamiento. El colon fue extirpado para su análisis. Se tomaron muestras y se fijaron en formalina al 4 % para análisis histológico. Se extrajo sangre mediante punción cardíaca para análisis de hematocrito y el resto se conservó para análisis de suero.
La Figura 1 representa los resultados de este estudio. El grupo de control que no recibió colitis inducida por TNSB y que sólo recibió vehículo se muestra por la línea indicada con círculos sólidos (•). Esta línea es plana y muestra que esencialmente no hubo pérdida de peso en este grupo. Los datos representados por cuadrados sólidos (■) representan animales de control que tenían colitis inducida por TNSB y que sólo recibieron pretratamiento con vehículo. Por lo tanto, para los dos grupos de animales que no reciben una dosis de pretratamiento de un compuesto descrito en la Tabla VIII, los círculos sólidos (•) representan animales sanos, mientras que los cuadrados sólidos (■) representan animales con colitis inducida por TNSB. Al comparar estas dos líneas, se prueba que la colitis inducida por TNSB causó al menos aproximadamente un 20 % de pérdida de peso en los animales no tratados que tenían enfermedad inducida.
Los animales con colitis inducida por TNSB que fueron pretratados con 5 mg/kg de un compuesto descrito en la Tabla VIII (círculos abiertos (o)) mantuvieron su peso a lo largo de este estudio. Los animales sin colitis inducida por TNSB que fueron pretratados con 5 mg/kg de un compuesto descrito en la Tabla VIII (triángulos sólidos (▲)) tuvieron una ligera pérdida de peso, pero la masa corporal volvió a ser casi normal a lo largo de este estudio.
Los animales con colitis inducida por TNSB que fueron pretratados con 1 mg/kg de un compuesto descrito en la Tabla VIII (diamantes sólidos (♦)) perdieron aproximadamente el 10 % de su masa corporal antes del día 1, pero comenzaron a recuperar la masa corporal a lo largo del estudio. Los animales con colitis inducida por TNSB que fueron pretratados con 0,3 mg/kg de un compuesto descrito en la Tabla VIII (triángulos invertidos sólidos (▼)) perdieron menos masa corporal a un ritmo más lento antes del día 3.
Las Figuras 2a, 2b y 2c representan la inversión de tres indicadores clínicos para animales en 4 días de estudio. La longitud del colon es un marcador de la inflamación del colon y se refleja como un mayor acortamiento debido al aumento de la fibrosis asociada con la inflamación.
La Figura 2a representa el porcentaje de longitud del colon encontrado en los siguientes grupos de tratamiento: (A) ratones sanos; (B) ratones que tienen colitis inducida por TNBS tratados con 5 mg/kg de un compuesto descrito en la Tabla VIII a partir del día -1; (C) ratones que tienen colitis inducida por TNBS tratados con 5 mg/kg de un compuesto descrito en la Tabla VIII a partir del día 2; y (D) ratones que tienen colitis inducida por TNBS que reciben sólo vehículo.
La Figura 2b representa las puntuaciones de la actividad de la enfermedad para los animales tratados en este estudio. La gravedad de la inflamación se documentó macroscópicamente, considerando los cambios de peso corporal y el aspecto general (pelo, vivacidad). Se puntuaron las heces y el sangrado rectal, y el color, la distensión y la apariencia serosa del colon directamente después de la apertura del abdomen. Se asignó una puntuación macroscópica máxima de 12 puntos, según lo siguiente: cuando los ratones adolescentes ganan al menos un 5 % de peso corporal por semana, el cambio de peso corporal de más del 5 % se puntuó como 0, ganancia de 0-5 % = 1, pérdida de peso corporal = 2. El pelo era normal (0) o sin brillo (1); los ratones eran vivaces (0) o apáticos (1). Las heces eran normales (0), semilíquidas (1) o líquidas (2). El sangrado rectal recibió 1 punto. El color del colon era normal (0) o rojo (1); la distensión estaba ausente (0) o era notable (1). El aspecto seroso era normal (0) o engrosado (1). Los grupos representados en la Figura 2b son los siguientes: (A) ratones sanos; (B) ratones que tienen colitis inducida por TNBS tratados con 5 mg/kg de un compuesto descrito en la Tabla VIII a partir del día 1; (C) ratones que tienen colitis inducida por TNBS tratados con 5 mg/kg de un compuesto descrito en la Tabla VIII a partir del día 2; y (D) ratones que tienen colitis inducida por TNBS que reciben sólo vehículo.
Véase Cooper HS et al. "Clinicopathologic study of dextran sulfate sodium experimental murine colitis". Lab Invest.
1993 Aug; 69 (2): 238-249.
La Figura 2c muestra el recuento total de leucocitos del ganglio linfático mesentérico (MLN) para animales que reciben vehículo (A), con colitis inducida por TNBS que reciben sólo vehículo de etanol (B), animales sin colitis inducida por TNBS que reciben 10 mg kg de un compuesto descrito en la Tabla VIII (C); y animales que tienen colitis inducida por TNSB y que reciben 10 mg/kg de un compuesto descrito en la Tabla VIII (D). Como se puede ver a partir de estos datos, los animales que reciben un tratamiento con un compuesto descrito en la Tabla VIII tuvieron un recuento de leucocitos más bajo que los animales con colitis inducida que no recibieron ningún fármaco.
La Figura 3 representa el cambio en los niveles de hematocrito para los diferentes grupos de este estudio. El grupo A (control sano) no fue sometido a colitis inducida por TNSB y sólo recibió un pretratamiento con vehículo; el grupo B fue sometido a colitis inducida por TNSB y sólo recibió un pretratamiento con vehículo; el grupo C no fue sometido a colitis inducida por TNSB pero recibió un pretratamiento de 5 mg/kg de un compuesto descrito en la Tabla VIII; el grupo D fue sometido a colitis inducida por TNSB y recibió un pretratamiento de 0,3 mg/kg de un compuesto descrito en la Tabla VIII; el grupo E fue sometido a colitis inducida por TNSB y recibió un pretratamiento con 1 mg/kg de un compuesto descrito en la Tabla VIII; y el grupo F fue sometido a colitis inducida por TNSB y recibió un pretratamiento con 5 mg/kg de un compuesto descrito en la Tabla VIII. Como se prueba por estos datos, para los animales pretratados con un compuesto descrito en la Tabla VIII no hubo cambios en los niveles de hematocrito.
Modelo de xenoinjerto: carcinoma de colon 26 de ratón
Se inocularon ratones lampiños (Harlan Sprague Dawley, Inc., Indianapolis IN) subcutáneamente en el flanco derecho con 0,1 mL de una mezcla de NaCl al 0,9 % que contenía una suspensión de células tumorales Mouse Colon 26 (aproximadamente 1 x 106 células/ratón). Nueve días después de la inoculación, se midieron los tumores resultantes utilizando calibres vernier y se calculó el peso del tumor mediante la fórmula:
_ an diu ra (nim)1 X longltu d (inm)
Peso del tumor (ing) = ----------------------------------------- -
en donde la anchura se puede tomar como el diámetro más pequeño y la longitud como el diámetro más grande del tumor. Se seleccionaron entonces veinticuatro ratones con tumores en el intervalo de 75-144 mg. Se distribuyeron los ratones aleatoriamente en tres grupos de ocho ratones cada uno. Se tomó el peso corporal de cada animal cuando los ratones fueron emparejados el día uno y se registró. Se tomaron después los pesos corporales dos veces por semana a partir de entonces junto con las medidas del tumor. Véase Britten C.D. et al., "Enhanced antitumor activity of 6-hydroxymethyl-acylfulvene in combination with irinotecan and 5-fluorouracil in the HT29 human colon tumor xenograft model". Cancer Res 1999; 59: 1049-53.
A partir del día 1, se administró 5-fluorouracilo (5-FU) intravenosamente una vez al día durante cinco días a cada animal (grupos 1-3). A partir del día 2, se administró subcutáneamente un compuesto descrito en la Tabla VIII cada dos días en 3 administraciones (días 2, 4 y 6) a dosis de 5 mg/kg (grupo 2) o de 10 mg/kg (grupo 3) . El estudio finalizó el día 27 cuando el peso del tumor del grupo de control alcanzó un promedio de 1926,9 mg. Se sacrificaron los ratones y se recogieron los tumores de todos los ratones. Todos los animales sobrevivieron el ciclo completo de este estudio. Se registró el peso real de cada tumor. La Tabla IX a continuación muestra los resultados de este estudio.
Tabla IX
Figure imgf000065_0001
* El inhibidor es un compuesto descrito en la Tabla VIII
Como se muestra en la Tabla IX, el peso total del tumor se redujo más significativamente en los dos grupos que recibieron un compuesto descrito en la Tabla VIII en combinación con 5-fluorouracilo que en el grupo 1 que recibió 5-fluorouracilo solo. La contracción media del tumor para los animales del grupo 3 fue del 87 %, con un animal que tuvo una contracción completa del tumor.
Kits
Se describen también kits que comprenden los inhibidores de HIF-1 a prolil-hidroxilasa que van a ser administrados a un ser humano o a un mamífero que padece o está diagnosticado de una o más enfermedades o afecciones que afecten al tejido epitelial intestinal, entre otras, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis colágena, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis de derivación, síndrome de Behget y colitis indeterminada. Los kits pueden comprender una o más dosis unitarias envasadas de una composición que comprende uno o más inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa para ser administrados a un ser humano o mamífero. Las ampollas de dosis unitarias o los envases multidosis, en los que los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa a ser administrados se envasan antes del uso, pueden comprender un recipiente herméticamente sellado que encierra una cantidad de polinucleótido o solución que contiene una sustancia adecuada para una dosis farmacéuticamente eficaz del mismo, o múltiplos de una dosis eficaz. El inhibidor de HIF-1 a prolil-hidroxilasa se puede envasar como una formulación estéril, y el recipiente sellado herméticamente se diseña para conservar la esterilidad de la formulación hasta su uso.
Los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa descritos también pueden estar presentes en líquidos, emulsiones, o suspensiones para la administración de agentes terapéuticos activos en forma de aerosol a las cavidades del cuerpo, tales como la nariz, la garganta o las vías bronquiales. La relación de los inhibidores de HIF-1a prolilhidroxilasa a los demás agentes de composición de estas preparaciones variará según lo requiera la forma farmacéutica.
Dependiendo del modo de administración previsto, las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de formas farmacéuticas sólidas, semi-sólidas o líquidas, tales como, por ejemplo, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, lociones, cremas, geles, o similares, preferiblemente en una forma farmacéutica unitaria adecuada para la administración única de una dosis precisa. Las composiciones incluirán, como se señaló anteriormente, una cantidad eficaz del inhibidor de HIF-1a prolil-hidroxilasa en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y, además, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, excipientes, adyuvantes, diluyentes, etc.
Para las composiciones sólidas, los excipientes sólidos no tóxicos convencionales incluyen, por ejemplo, calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio, y similares. Las composiciones líquidas farmacéuticamente administrables se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo, dispersando, etc., un compuesto activo como se describe en la presente memoria y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un excipiente, tal como, por ejemplo, agua, dextrosa, solución salina acuosa, glicerol, etanol, y similares, para formar así una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica a ser administrada puede contener también cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponantes del pH y similares, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, acetato sódico de trietanolamina, oleato de trietanolamina, etc. Los métodos actuales de preparación de tales formas farmacéuticas son conocidos, o serán evidentes, para los expertos en esta técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, citado anteriormente.
La administración parenteral, si se usa, se caracteriza generalmente por inyección. Los inyectables se pueden preparar en formas convencionales, bien como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido antes de la inyección, o bien como emulsiones. Un enfoque más recientemente revisado para la administración parenteral implica el uso de un sistema de liberación lenta o liberación sostenida, de forma que se mantenga un nivel constante de dosis. Véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos N° 3.710.795.
Cuando los inhibidores de HIF-1a prolil-hidroxilasa van a ser administrados a un mamífero distinto de un ser humano, el mamífero puede ser un primate no humano, un caballo, cerdo, conejo, perro, oveja, cabra, vaca, gato, cobaya o un roedor. Los términos ser humano y mamífero no indican una edad o sexo particular. Por lo tanto, pretenden estar incluidos los sujetos adultos y los recién nacidos, así como los fetos, tanto machos como hembras. Un paciente, sujeto, ser humano o mamífero se refiere a un sujeto aquejado de una enfermedad o trastorno. El término "paciente" incluye sujetos humanos y veterinarios.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto para uso en la regulación de una HIF-1a prolil-hidroxilasa, en donde el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000067_0001
en donde Z es fenilo sustituido con 1 a 5 halógenos seleccionados de flúor y cloro;
R4 es alquilo C1-C4 lineal o alquilo C3-C4 ramificado;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en donde R4 se selecciona entre metilo, etilo y terc-butilo.
3. El compuesto para uso según las reivindicaciones 1 o 2, en donde Z se selecciona entre 2-clorofenilo, 3­ clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, o 4-fluorofenilo.
4. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la regulación trata una enfermedad epitelial inflamatoria en un sujeto.
5. El compuesto para uso según la reivindicación 4, en donde la enfermedad epitelial inflamatoria es una enfermedad inflamatoria del intestino.
6. El compuesto para uso según la reivindicación 5, en donde la enfermedad inflamatoria del intestino es colitis.
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