ES2784367T3 - Procedimiento para la preparación de derivados de indanamina y nuevos compuestos intermedios de síntesis - Google Patents
Procedimiento para la preparación de derivados de indanamina y nuevos compuestos intermedios de síntesis Download PDFInfo
- Publication number
- ES2784367T3 ES2784367T3 ES16788192T ES16788192T ES2784367T3 ES 2784367 T3 ES2784367 T3 ES 2784367T3 ES 16788192 T ES16788192 T ES 16788192T ES 16788192 T ES16788192 T ES 16788192T ES 2784367 T3 ES2784367 T3 ES 2784367T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- preparation
- amine
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 11
- XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- -1 bromide compound Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- FFXAFFLFBBVZOC-UHFFFAOYSA-N 1h-inden-2-amine Chemical compound C1=CC=C2CC(N)=CC2=C1 FFXAFFLFBBVZOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000011033 desalting Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- AZHNRUWWYOSHPK-UHFFFAOYSA-N 4,5-dibromo-1H-inden-2-amine Chemical compound BrC1=C2C=C(CC2=CC=C1Br)N AZHNRUWWYOSHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- RHAAGWRBIVCBSY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 RHAAGWRBIVCBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 9
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- KKSIAGGARIMURJ-UHFFFAOYSA-N 4,5-diethyl-1H-inden-2-amine Chemical compound C(C)C1=C2C=C(CC2=CC=C1CC)N KKSIAGGARIMURJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 238000005577 Kumada cross-coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- CLVYBROJPUBSAG-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(ethenyl)-1H-inden-2-amine Chemical compound C(=C)C1=C2C=C(CC2=CC=C1C=C)N CLVYBROJPUBSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHFQFWGFSOVPTO-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethyl-1H-inden-2-amine Chemical compound C(C)C1=C(CC2=CC=C(C=C12)CC)N LHFQFWGFSOVPTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006429 Bronchial conditions Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- DIQJUZHZGTZHEP-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(CC)(N)C(CC)CC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2C(CC)(N)C(CC)CC2=C1 DIQJUZHZGTZHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- YLHJACXHRQQNQR-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,4,6-tris(ethenyl)-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound C1=CC=NC=C1.C=CB1OB(C=C)OB(C=C)O1 YLHJACXHRQQNQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
- C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o de sales del mismo, en el que R es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amina, que comprende hacer reaccionar 1H-inden-2-il-amina de fórmula (II) **(Ver fórmula)** o una sal de la misma, con N-bromosuccinimida (NBS) en agua, y, opcionalmente, desalificar el compuesto de bromuro así obtenido y/o convertirlo en otra sal y/o en un derivado en el que R es un grupo protector de amina.
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de derivados de indanamina y nuevos compuestos intermedios de síntesis Resumen de la invención
Un contenido de la presente invención es un procedimiento para la preparación de compuestos intermedios clave en la síntesis de indacaterol. Otro contenido de la invención son nuevos compuestos intermedios de síntesis.
Campo técnico
Indacaterol es el nombre internacional no patentado del compuesto (R)-5-[2-[(5,6-dietil-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona, que tiene la fórmula siguiente:
El indacaterol es un fármaco que actúa como agonista selectivo de los receptores beta-2 y está recomendado en el broncoespasmo y en otras afecciones bronquiales patológicas, como el asma bronquial y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Algunas síntesis conocidas del indacaterol hacen uso de 4,5-dietil-1H-inden-2-il-amina como compuesto intermedio que tiene la siguiente fórmula
o derivados N-sustituidos de la misma, en particular el derivado N-bencílico, como compuestos intermedios clave. Dichos compuestos intermedios suelen producirse partiendo de la indanamina tras la protección del grupo amina. Por ejemplo, el documento WO03/076387 describe la preparación de 4,5-dietil-1H-inden-2-il-amina partiendo de la indanamina protegida con trifluoroacetilo, por medio de dos reacciones consecutivas de Friedel-Crafts, cada una seguida por la reducción del grupo cetona introducido. El procedimiento anteriormente indicado tiene el inconveniente de requerir el aislamiento y la purificación de los compuestos obtenidos después de cada etapa individual de reacción, lo que da como resultado una complejidad de procedimiento relacionada con los varios aislamientos de los compuestos intermedios y, obviamente, una pérdida de rendimiento. Además, tal procedimiento requiere el uso generalizado de disolventes clorados, que posteriormente deben ser debidamente eliminados, afectando así a los costes industriales.
El documento WO00/75114 describe la preparación de 4,5-dietil-1H-inden-2-il-amina partiendo de dietilbenceno; el procedimiento da lugar a rendimientos muy bajos y, además, el compuesto de partida (dietilbenceno) es particularmente costoso. Estos inconvenientes hacen que el procedimiento descrito en el documento WO00/75114 no sea de interés industrial.
El documento Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 461-472 describe la preparación de 4,5-dibromo-1H-inden-2-il-amina por bromación directa de 1H-inden-2-il-amina con Br2 y HBr. El solicitante reprodujo el proceso descrito en tal documento y observó que el rendimiento documentado no corresponde realmente al compuesto puro, sino a una mezcla de compuestos de bromuro (principalmente un derivado de monobromuro), que luego tienen que ser purificados. En último término, reproduciendo el proceso presentado en el documento anteriormente citado, se obtiene en realidad un precipitado con el peso indicado, pero el rendimiento del producto deseado, después de la purificación, es solo aproximadamente el 25%. Por lo tanto, está claro que el procedimiento descrito en tal documento no es selectivo para formar el dibromo en la posición orto —es decir, la 4,5-dibromo-1H-inden-2-ilamina—, dado que se obtienen diferentes compuestos bromados de diversas maneras que deben experimentar purificación, proporcionando así, según se ha mencionado, un rendimiento muy bajo.
Francois Baur y otros, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 53, n° 9, 13 de mayo de 2010, páginas 3675-3684, dan a conocer la preparación de trifluoroacetamida de 5-n-propil- y 5-n-butil-6-bromo-2-aminoindano por bromación de la correspondiente trifluoroacetamida de 5-alquil-2-aminoindano con N-bromosuccinimida (véase el Esquema 2), en ausencia de agua y ácidos.
Por lo tanto, existe la necesidad de encontrar una síntesis de la 4,5-dibromo-1H-inden-2-il-amina y de la 4,5-dietil-1H-inden-2-il-amina, que sea de implementación simple y no requiera etapas complejas de aislamiento y purificación de los compuestos intermedios.
Objetos de la invención
Es un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para la preparación de 4,5-dibromo-1H-inden-2-il-amina que proporcione rendimientos y pureza excelentes, a la que no requiera la purificación de los subproductos de síntesis.
Es otro objeto de la invención proporcionar una síntesis nueva y conveniente para la preparación de 4,5-dietil-1H-inden-2-il-amina o de un N-derivado de la misma.
Es otro objeto de la invención proporcionar nuevos productos intermedios de síntesis en la preparación de indacaterol.
Descripción de la invención
Ahora se ha descubierto que es posible preparar 4,5-dibromo-1H-inden-2-il-amina por medio de una síntesis simple, partiendo de 1H-inden-2-il-amina con un procedimiento de bromación que, a diferencia de lo que se describe en la bibliografía, proporciona el compuesto con un rendimiento y una pureza excelentes.
Por lo tanto, es objeto de la invención, según uno de los aspectos de la misma, un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
o de las sales del mismo, siendo R un átomo de hidrógeno o un grupo protector o activador de amina que comprende hacer reaccionar la 1H-inden-2-il-amina de fórmula (II)
o una sal de la misma, siendo R según se ha definido anteriormente, con N-bromosuccinimida (NBS) en agua y, opcionalmente, desalificar el compuesto de bromuro así obtenido y/o convertirlo en otra sal y/o en un derivado del mismo protegido en la amina. De forma ventajosa, el compuesto (II) de partida está salificado, siendo, preferiblemente, la sal bromhidrato o clorhidrato, prefiriéndose este.
Según una realización preferida, R es hidrógeno.
El “grupo protector de la amina” es un grupo protector seleccionado entre los grupos adecuados para proteger la amina, grupo que, sin embargo, no está bromado durante la reacción; por ejemplo, el grupo acetilo o trifluoroacetilo. La relación molar entre el compuesto de fórmula (II) y la NBS es aproximadamente 1:2; preferiblemente, la NBS se usa en un exceso ligero con respecto al doble de los moles del compuesto de fórmula (II); por ejemplo, una relación molar preferida es 1:1,8-2,5, ventajosamente 1:2,2.
Según una realización preferida, la reacción se produce en presencia de un ácido, ventajosamente un ácido fuerte, tal como, por ejemplo, ácido sulfúrico concentrado. Dado que la reacción se produce en agua, la concentración del ácido usado no es crítica.
Se ha observado que la presencia del ácido cataliza la reacción y permite una mayor conversión del producto de fórmula (II) en el compuesto deseado, que la reacción avanza más rápidamente y se pasa a completarse. Sin embargo, es posible efectuar la reacción también sin ácido; en cualquier caso, se obtiene el producto deseado.
El ácido también se usa en un exceso ligero con respecto al compuesto de fórmula (II); por ejemplo, una relación molar preferida compuesto (II):ácido es aproximadamente 1:2.
La reacción se efectúa en agua. El solicitante pudo observar que el uso de otros disolventes o el curso de la reacción sin ningún disolvente no conduce a resultados equivalentes, según se expondrá posteriormente cuando se comenten los ejemplos y los ejemplos comparativos documentados en la sección experimental de la presente descripción. El uso de agua es claramente una ventaja en términos de costes y de impacto medioambiental. Además, el uso de agua permite obtener directamente el compuesto de fórmula (I) puro, dado que es el único producto de reacción que se precipita mientras los pocos subproductos permanecen en la solución. Esta es una ventaja adicional de la invención. El compuesto de fórmula (I) puede ser aislado por filtración de la mezcla de reacción con rendimientos superiores al 70% y con pureza superior al 98%, incluso al 99% (medida por procedimientos cromatográficos tales como UPLC o HPLC).
La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, ventajosamente a una temperatura entre 40 y 80°C, preferiblemente a aproximadamente 60°C. Sin embargo, se ha observado que la temperatura no es crítica para la reacción que avanza sin la generación de subproductos también añadiendo, desde el comienzo, una cantidad molar de NSB al menos dos veces el compuesto de fórmula (II) y siempre proporciona el producto deseado, como se destacará mejor con los ejemplos documentados más abajo.
La reacción se completa en unas horas y el experto en la técnica puede seguir su evolución usando técnicas bien conocidas; por ejemplo, cromatografía. Según se ha mencionado, el uso de un ácido facilita el curso de la reacción. El compuesto de fórmula (I) es aislado de la mezcla de reacción por filtración, en forma de su sal bromhidrato y, si es necesario o se desea, puede ser convertida en la base o en otra sal según técnicas conocidas.
Un contenido de la invención, según otro de los aspectos de la misma, es el uso del compuesto de fórmula (I), o de sales de la misma, para la preparación de indacaterol.
Según una realización preferida, para la preparación de indacaterol, el compuesto de fórmula (I) experimenta una doble reacción de alquilación simultánea para obtener la 3,5-dietil-1H-inden-2-il-amina de fórmula (III)
o las sales de la misma, siendo R' un grupo protector de amina e incluyendo acetilo, trifluoroacetilo, bencilo y bencilo sustituido; el bencilo insustituido es un grupo protector preferido.
La reacción de alquilación puede efectuarse llevando a cabo, por ejemplo, un acoplamiento de Suzuki o Kumada. Según una realización preferida, el compuesto de fórmula (I) experimenta una reacción de acoplamiento de Suzuki uniendo inicialmente dos grupos vinilo y reduciendo luego los dobles enlaces para proporcionar el compuesto deseado. Alternativamente, es posible efectuar el acoplamiento de Kumada, tanto con grupos vinilo y la siguiente reducción, como unir directamente los dos grupos etilo.
Las reacciones de acoplamiento a las que se acaba de hacer referencia son conocidas en la técnica, aunque no es común un doble acoplamiento de Kumada. Además, el solicitante observó que es posible llevar a cabo un acoplamiento de Kumada a partir del reactivo de Grignard en la molécula alifática en lugar de en la molécula aromática, como suele llevarse a cabo.
En la sección experimental de la presente descripción se proporcionan ejemplos detallados de estas reacciones de acoplamiento.
Según otro de los aspectos de la misma, un contenido de la invención es un compuesto de fórmula (IV)
o una sal del mismo, siendo R' según se ha definido anteriormente, asi como su uso como compuesto intermedio de síntesis en la preparación de indacaterol.
Cuando se desea la preparación de los compuestos de fórmula (III) y/o (IV), siendo diferentes los grupos protectores R y R' —por ejemplo, cuando se usa un R' = grupo bencilo—, es posible eliminar el grupo R y sustituirlo con el grupo R' antes o después de la reacción de alquilación.
Un contenido de la invención, según otro de los aspectos de la misma, es un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (III), que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), definido anteriormente, con NBS en agua, ventajosamente en presencia de un ácido y, a continuación, convertir un compuesto de fórmula (I) así obtenido en un compuesto de fórmula (III).
Según una realización preferida, las reacciones se llevan a cabo en las condiciones favorables y preferidas especificadas anteriormente.
Sección experimental
Ejemplo 1
Preparación de 4,5-dibromo-1H-inden-2-il-amina (compuesto de fórmula (I) en el que R es hidrógeno) por medio de dos etapas de bromación.
En un matraz de dos bocas equipado con reflujo, se cargan 5,26 g (31 mmol, 1 eq) de clorhidrato de indanamina y 45 ml de H2O. Se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos y se añaden 5,52 g (31 mmol, 1 eq) de NBS y 3,52 ml (62 mmol, 2 eq) de H2SO4 concentrado. Se deja en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y se añaden otros 6,62 g (37,2 mmol, 1,2 eq) de NBS y se calienta hasta 60°C durante 2 horas. Se enfría hasta la temperatura ambiente y se filtra sobre un embudo Buchner lavando el sólido con 40 ml de H2O. Se suspende en 16 ml de EtOH y se deja en agitación durante 15 minutos y se filtra sobre un embudo Buchner. Se obtienen 8,49 g del producto deseado (rendimiento=73% pureza 98-99%). La reacción es monitorizada por UPLC/MS.
En este caso, se forma inicialmente el derivado de monobromuro (a temperatura ambiente), luego se añade el segundo equivalente de NBS y se calienta para desencadenar la segunda bromación, que ocurre en la posición orto con respecto a la primera.
Ejemplo 2
Preparación de 4,5-dibromo-1H-inden-2-il-amina (compuesto de fórmula (I) en el que R es hidrógeno) con una única etapa de bromación
En un matraz de una sola boca equipado con reflujo, se cargan 500 mg (2,95 mmol, 1 eq) de clorhidrato de indanamina y 5 ml de H2O. Se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añaden 1,155 g (6,49 mmol, 2,2 eq) de NBS y 335 pl (5,9 mmol, 2 eq) de H2SO4 concentrado. Se deja en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se calienta hasta 60°C durante 1,5 horas. Se enfría hasta la temperatura ambiente y se filtra sobre un embudo Buchner lavando el sólido con 4 ml de H2O y se obtienen 770 mg del producto deseado (rendimiento=70% pureza 98-99%).
Este ensayo demostró que la NBS no es cargada necesariamente al comienzo para la estequiometría del bromo y luego la restante para la segunda bromación. Sin embargo, se mantuvo el perfil térmico del ensayo estándar inicial, en el que la primera bromación se produce en condiciones moderadas, a temperatura ambiente, mientras que la segunda se produce calentando hasta 60°C.
Ejemplo 3
Preparación de 4,5-dibromo-1H-inden-2-il-amina (compuesto de fórmula (I) en el que R es hidrógeno) con una única etapa de bromación
En un matraz de una sola boca equipado con reflujo, se cargan 500 mg (2,95 mmol, 1 eq) de clorhidrato de indanamina y 5 ml de H2O. Se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añaden 1,155 g (6,49 mmol, 2,2 eq) de NBS y 335 pl (5,9 mmol, 2 eq) de H2SO4 concentrado. A continuación, se calienta hasta 60°C durante 3,5 horas. Se enfría hasta la temperatura ambiente y se filtra sobre un embudo Buchner lavando el sólido con 4 ml de H2O. Se obtienen 775mg del producto deseado (rendimiento=71% pureza 98-99%).
Este ensayo demostró que la temperatura no es crucial para la invención, dado que los dos átomos de bromo se unen inmediatamente en las posiciones deseadas.
Ejemplo 4
Preparación de 4,5-divinil-1H-inden-2-il-amina mediante la reacción de Suzuki
En un matraz equipado con reflujo, se cargan 200 mg de bromhidrato dibrómico de indanamina, 12 mg de Pd(OAc)2 , 35 ml de PPh3, 193 mg de complejo 2,4,6-trivinil-ciclo triboroxano piridina y aproximadamente 300 mg de K2CO3. Se añaden 9 ml de dimetoxietano y 2,6 ml de agua. Se calienta hasta 90°C durante 2 horas. Se enfría hasta la temperatura ambiente y se añaden 10 ml de tolueno y 5 ml de HCl 2M. Se separan las fases y la fase acuosa se basifica con NaOH. Se extrae con DCM y se obtienen 90 mg de producto (rendimiento=90%).
Reduciendo el compuesto base —por ejemplo, por hidrogenación catalítica—, se prepara la 4,5-dietil indanamina. Ejemplo 5
Preparación de 4,5-divinil-1H-inden-2-il-amina mediante la reacción de Kumada
Se suspenden 100 mg del producto en 2 ml de THF a temperatura ambiente y se añade PdCl2 (0,05 eq.). Se añade el compuesto de Grignard (10 eq.) gota a gota durante 5 minutos y se calienta a reflujo durante 4,5 horas. Se obtienen 45 mg del producto.
Reduciendo el compuesto base —por ejemplo, por hidrogenación catalítica—, se prepara la 4,5-dietil indanamina. Ejemplo 6
Preparación de 4,5-dietil-1H-inden-2-il-amina mediante la reacción de Kumada
Se suspenden 100 mg de bromhidrato dibrómico de indanamina en 2 ml de THF y se añade PdCh (0,05 eq.). Se añade el compuesto de Grignard (10 eq.) gota a gota y se calienta a reflujo durante 4 horas. Se obtienen aproximadamente 46 mg de indanamina dietílica.
Ejemplo comparativo A
Preparación de 4,5-dibromo-1H-inden-2-il-amina (compuesto de fórmula (I) en el que R es hidrógeno) sin disolvente En un matraz de una sola boca equipado con reflujo, se cargan 500 mg (2,95 mmol, 1 eq) de clorhidrato de indanamina. Se añaden 1,155 g (6,49 mmol, 2,2 eq) de NBS y 335 pl (5,9 mmol, 2 eq) de H2SO4 concentrado. A continuación, se calienta hasta 60°C durante 5 horas y se produce un problema de solubilidad, dado que se obtiene una pasta no agitable.
Un control de UPLC/MS ya después de 1 hora mostró que se produjo un 18% de producto monobrómico, un 69% de compuesto dibrómico, un 9,5% de producto con 3 bromos y un 3% de producto con 4 bromos.
Ejemplo comparativo B
Preparación de 4,5-dibromo-1H-inden-2-il-amina (compuesto de fórmula (I) en el que R es hidrógeno) en acetonitrilo
En un matraz de una sola boca equipado con reflujo, se cargan 500 mg (2,95 mmol, 1 eq) de clorhidrato de indanamina y 5 ml de CH3CN. Se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añaden 1,155 g (6,49 mmol, 2.2 eq) de NBS y 335 pl (5,9 mmol, 2 eq) de H2SO4 concentrado. A continuación, se calienta hasta 60°C durante 4,5 horas, comprobando la reacción con UPLC/MS. Después de 4,5 horas se produjo una mezcla, formada por un 36% de producto monobrómico, un 50% de una mezcla de compuestos dibrómicos (con un 66% del deseado), más otros compuestos no deseados que contenían bromo.
Ejemplo comparativo C
Preparación de 4,5-dibromo-1H-inden-2-il-amina (compuesto de fórmula (I) en el que R es hidrógeno) en acetonitrilo sin ácido
En un matraz de una sola boca equipado con reflujo, se cargan 500 mg (2,95 mmol, 1 eq) de clorhidrato de indanamina y 5 ml de CH3CN. Se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añaden 1,155 g (6,49 mmol, 2.2 eq) de NBS. Se calienta hasta 60°C durante 4,5 h, comprobando la reacción con UPLC/MS. Después de 1 hora, comprobando con UPLC/MS, se encuentra un 51% del compuesto de partida, un 10% de mezcla monobrómica y un 40% de una mezcla de 3 productos con la misma masa que no contienen bromo.
Ejemplo comparativo D
Preparación de 4,5-dibromo-1H-inden-2-il-amina (compuesto de fórmula (I) en el que R es hidrógeno) en etanol En un matraz de una sola boca equipado con reflujo, se cargan 500 mg (2,95 mmol, 1 eq) de clorhidrato de indanamina y 5 ml de EtOH. Se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añaden 1,155 g (6,49 mmol, 2.2 eq) de NBS y 335 pl (5,9 mmol, 2 eq) de H2SO4 concentrado. A continuación, se calienta hasta 60°C durante 4,5 horas, comprobando la reacción con UPLC/MS. La mezcla de reacción después de 1 hora contiene ahora un 70% del compuesto de partida, un 21% de mezclas de monobromación y otras impurezas y permanece sustancialmente inalterada en el tiempo.
Ejemplo comparativo E
Reproducción de la reacción documentada en Adv.Synth.Catal 2001,343,461-472
El procedimiento descrito puede ser usado para preparar la indanamina monobrómica y se especifica que para la preparación del derivado dibrómico, solo es necesario doblar la cantidad de bromo.
Ensayo llevado a cabo doblando únicamente el Br2
En un matraz de tres bocas equipado con reflujo y un termómetro, se cargan 1 g (5,89 mmol, 1 eq) de clorhidrato de indanamina y 5 ml de H2O. Se calienta hasta 60°C hasta su disolución. Se añaden 760 pl de Br2 (14,72 mmol, 2,5 eq) y se calienta durante 1 hora a 60°C. A continuación, se añaden 916 pl de HBr (8,25 mmol, 1,4 eq) y se calienta hasta 60°C durante 15 minutos más. Se enfría hasta la temperatura ambiente y se filtra sobre un embudo Buchner, y el sólido se lava con 10 ml de isopropanol. Se obtienen 1,5 g de producto que contiene un 51% de una mezcla de derivados monobrómicos y un 49% de una mezcla de derivados dibrómicos (con un 57% del isómero deseado). Ensayo llevado a cabo doblando el Br2 y también el HBr
En un matraz de tres bocas equipado con reflujo y un termómetro, se cargan 1 g (5,89 mmol, 1 eq) de clorhidrato de indanamina y 5 ml de H2O. Se calienta hasta 60°C hasta su disolución y se añaden 760 pl de Br2 (14,72 mmol, 2,5 eq). Se calienta durante 1 hora a 60°C y, a continuación, se añaden 1,82 ml de HBr (16,5 mmol, 2,8 eq) y se calienta hasta 60°C durante 15 minutos más. Se enfría hasta la temperatura ambiente y se filtra sobre un embudo Buchner, y el sólido se lava con 10 ml de isopropanol. Se obtienen 1,5 g de producto que contiene un 54% de una mezcla de derivados monobrómicos y un 46% de una mezcla de derivados dibrómicos (con un 74% del isómero deseado).
Claims (11)
1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
o de sales del mismo, en el que R es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amina, que comprende hacer reaccionar 1H-inden-2-il-amina de fórmula (II)
o una sal de la misma, con N-bromosuccinimida (NBS) en agua, y, opcionalmente, desalificar el compuesto de bromuro así obtenido y/o convertirlo en otra sal y/o en un derivado en el que R es un grupo protector de amina.
2. El procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque el compuesto de fórmula (II) está en forma de su sal bromhidrato o clorhidrato.
3. El procedimiento según la reivindicación 2 caracterizado porque el compuesto de fórmula (II) está en forma de su sal clorhidrato.
4. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque la relación molar entre el compuesto de fórmula (II) y la NBS es 1:1,8-2,5.
5. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque la reacción se produce en presencia de un ácido.
6. El procedimiento según la reivindicación 5 caracterizado porque dicho ácido es ácido sulfúrico.
7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (III)
o de sales del mismo, en el que R' es un grupo protector de amina, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) definido en la reivindicación 1 o de una sal del mismo, con NBS en agua, en presencia de un ácido y, a continuación, convertir el compuesto de fórmula (I) así obtenido en un compuesto de fórmula (III) por alquilación.
8. El procedimiento según la reivindicación 7 caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) experimenta una doble alquilación simultánea por medio de una reacción de acoplamiento.
9. Un compuesto de fórmula (IV)
o una sal del mismo, en el que R' se selecciona entre hidrógeno, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo y bencilo sustituido.
10. El compuesto de fórmula (IV) según la reivindicación 9 o sales del mismo, en el que R' es hidrógeno.
11. El uso de un compuesto de fórmula (I) o de sales del mismo y/o de un compuesto de fórmula (IV) o de una sal del mismo, para la preparación de indacaterol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITUB2015A003978A ITUB20153978A1 (it) | 2015-09-28 | 2015-09-28 | Procedimento per la preparazione di derivati di indanammina e di nuovi intermedi di sintesi. |
| PCT/IB2016/001383 WO2017055905A1 (en) | 2015-09-28 | 2016-09-28 | Process for the preparation of indanamine derivatives and new synthesis intermediates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2784367T3 true ES2784367T3 (es) | 2020-09-24 |
Family
ID=55085753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES16788192T Active ES2784367T3 (es) | 2015-09-28 | 2016-09-28 | Procedimiento para la preparación de derivados de indanamina y nuevos compuestos intermedios de síntesis |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10538479B2 (es) |
| EP (1) | EP3356322B1 (es) |
| JP (1) | JP6911015B2 (es) |
| CN (1) | CN108137479B (es) |
| ES (1) | ES2784367T3 (es) |
| IT (1) | ITUB20153978A1 (es) |
| WO (1) | WO2017055905A1 (es) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9913083D0 (en) * | 1999-06-04 | 1999-08-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0029562D0 (en) * | 2000-12-04 | 2001-01-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TWI243164B (en) * | 2001-02-13 | 2005-11-11 | Aventis Pharma Gmbh | Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals |
| US6933410B2 (en) * | 2002-03-08 | 2005-08-23 | Novartis Ag | Process for preparing 5,6-diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-amine |
| CA2532403A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-03 | James Arnold | Ppar active compounds |
| GB0426164D0 (en) * | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2008061006A1 (en) * | 2006-11-10 | 2008-05-22 | Wyeth | Substituted indan-2-yl, tetrahydronaphthalen-2-yl, or dihydr0-2h-chr0men-3-yl arylsulfonamides and methods of their use |
| US20100210682A1 (en) * | 2009-02-19 | 2010-08-19 | Abbott Laboratories | Repeated Dosing of TRPV1 Antagonists |
| WO2014089324A1 (en) * | 2012-12-07 | 2014-06-12 | Calitor Sciences, Llc | Substituted cyclic compounds and methods of use |
-
2015
- 2015-09-28 IT ITUB2015A003978A patent/ITUB20153978A1/it unknown
-
2016
- 2016-09-28 WO PCT/IB2016/001383 patent/WO2017055905A1/en not_active Ceased
- 2016-09-28 JP JP2018515781A patent/JP6911015B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-09-28 EP EP16788192.9A patent/EP3356322B1/en active Active
- 2016-09-28 ES ES16788192T patent/ES2784367T3/es active Active
- 2016-09-28 CN CN201680056107.5A patent/CN108137479B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2016-09-28 US US15/759,859 patent/US10538479B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3356322B1 (en) | 2020-01-15 |
| CN108137479B (zh) | 2021-06-04 |
| CN108137479A (zh) | 2018-06-08 |
| US10538479B2 (en) | 2020-01-21 |
| ITUB20153978A1 (it) | 2017-03-28 |
| JP6911015B2 (ja) | 2021-07-28 |
| JP2018529700A (ja) | 2018-10-11 |
| WO2017055905A1 (en) | 2017-04-06 |
| EP3356322A1 (en) | 2018-08-08 |
| US20180258028A1 (en) | 2018-09-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6986045B2 (ja) | キナーゼを修飾する１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体の合成 | |
| KR20090110910A (ko) | 실질적으로 ｚ-이성질체를 포함하지 않는 엔타카폰의 제조 방법, 이의 합성 중간체 및 신규한 결정 형태 | |
| JP2014509640A (ja) | Ｎ−ブチル化によるドロネダロンの調製方法 | |
| ES2608860T3 (es) | Proceso e intermedios para preparar inhibidores de la integrasa | |
| JP2014514291A (ja) | メシル化によるドロネダロンの製造方法 | |
| BR112015008389B1 (pt) | Compostos úteis na síntese de compostos de benzamida | |
| EP2943471A1 (en) | Syntheses of n-heterocyclic carbenes and intermediates therefor | |
| WO2018205919A1 (zh) | 一种西洛多辛及其中间体的合成方法 | |
| Leuck et al. | The mercuration of naphthalic acids | |
| ITMI20101878A1 (it) | Procedimento per la preparazione di erlotinib | |
| CN104649857B (zh) | 三氟甲基取代的叠氮、胺及杂环类化合物及制备方法 | |
| ES2784367T3 (es) | Procedimiento para la preparación de derivados de indanamina y nuevos compuestos intermedios de síntesis | |
| JP5782331B2 (ja) | イミドイルクロリド化合物の製造方法及びそれを用いた各種化合物の製造方法 | |
| WO2015004029A1 (en) | 18f-labeling of aromatic and heteroaromatic molecules with unprotected carboxylic acid groups | |
| CN101792427A (zh) | 一种合成多取代呋喃的方法 | |
| JP2022055368A (ja) | ベンゾアゼピン誘導体の製造方法及びその中間体 | |
| JP2012524736A5 (es) | ||
| CN109574778B (zh) | 一种布瓦西坦及其中间体的制备方法 | |
| EP1999091B1 (en) | Synthesis of substituted fluorenes | |
| CN107344913A (zh) | 一种3,4,5-三氟-2′-硝基联苯的制备方法 | |
| JP4330270B2 (ja) | 新規製造法 | |
| JP5917514B2 (ja) | アルキルアニリンの選択的なメタ位クロル化の方法 | |
| JP5748210B2 (ja) | 複素環化合物の製造方法 | |
| BRPI0309037B1 (pt) | Processo para a preparação de sais ácidos de gemifloxacina, e, composto | |
| ES2729404T3 (es) | Proceso de hidrocloruro de fingolimod |