BRPI0309037B1 - Processo para a preparação de sais ácidos de gemifloxacina, e, composto - Google Patents
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Abstract
"processo para a preparação de sais ácidos de gemifloxacina, e, intermediário". a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de sais ácidos de gemifloxacina, um agente antibiótico do tipo quinolona tendo atividade antimicrobiana potente. o processo de acordo com a presente invenção pode proporcionar vantagens, tais como uma simplicidade de processo, o aperfeiçoamento da produtividade e o aperfeiçoamento do rendimento, e os similares através da redução de um processo de três estágios convencional para um processo de dois estágios.
Description
(54) Título: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE SAIS ÁCIDOS DE GEMIFLOXACINA, E, COMPOSTO (51) Int.CI.: C07D 471/04 (30) Prioridade Unionista: 08/04/2002 KR 10-2002-0018847 (73) Titular(es): LG LIFE SCIENCES LTD.
(72) Inventor(es): HOON CHOI; SANG-CHUL CHOI; DO-HYUN NAM; BO-SEUNG CHOI (85) Data do Início da Fase Nacional: 06/10/2004 “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE SAIS ÁCIDOS DE GEMIFLOXACINA, E, COMPOSTO”
CAMPO TÉCNICO
Esta invenção refere-se a um novo processo para a preparação 5 de sais ácidos do ácido quinolona carboxílico, ou seja, ácido 7-(3-aminometil4-metoxiiminopirrolidin-1 -il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-diidro-1,8naftiridina-3-carboxílico (a seguir referido como Gemifloxacina), tendo uma atividade antimicrobiana potente e representado pela fórmula 1 que se segue:
em que
Me representa metila,
HA é um ácido orgânico ou um ácido inorgânico.
TÉCNICA ANTECEDENTE
A referida Gemifloxacina e seus sais são compostos expostos na patente coreana N° 131999 dos presentes inventores (Pedido de Patente
Coreano N° 94-13604, patentes estrangeiras correspondendo a esta patente: EP 688722 Al, JP Patente N° 41050/ 1996, Patente Russa N° 2120940, Patente Canadense N° 2151890, Patente Chinesa N° 11149959, e Patentes US N°s. 5962468, 5869670, 5840916, 5776944, 56985770 e 5633262). Estes compostos possuem uma atividade antimicrobiana potente, e além disso, podem ser efetivamente usados como agentes para o tratamento do ser humano ou de animais infectados pelas bactérias.
Os presentes inventores haviam preparados os referidos sais ácidos de Gemigloxacina através de um processo de reação de três estágios, ou seja, um processo de síntese através de uma reação de acoplamento, uma formação de sal, e uma recristalização, tal como representado pelo seguinte
Petição 870180018217, de 06/03/2018, pág. 12/18 ········ ·· ···· ·· ·· • · · · · · · I • · · · · · · I • · · · · ··· I esquema de reação 1: (Esquema de Reação 1)
3HX (Reação de copulação)
lização)
em que
Me representa metila,
R representa Cl, F, Br, I, metanossulfonila, ou paratoluenossulfonila,
HX representa ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, ácido paratoluenossulfônico, ou ácido sulfurico,
HA é um ácido orgânico ou um ácido inorgânico.
Como mostrado no esquema de reação 1 acima, o composto (1) é preparado através de um processo de reação de três estágios, ou seja, uma reação de acoplamento, uma formação de sal e uma recristalização. A razão pela qual o processo de reação de três estágios é executada deve-se ao fato de que o composto (8) é formado, como impureza, em uma quantidade de aproximadamente 6-12%, através de uma reação colateral, mediante reação de acoplamento, e o composto (8) permanece no composto (6) em uma quantidade de aproximadamente 0,3 a 1,0%. Para remover a impureza resultante através da reação de acoplamento em 0,1% ou menos, o segundo estágio, que consiste em um processo de formação de sal, tem que ser executado. Finalmente, o solvente orgânico usado no processo de formação de • · ··· ·· ···· ·· • · · · » · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ·· ········ sal tem que ser removido a partir do estágio de recristalização.
Através do processo de três estágios, o sal ácido de
Gemifloxacina (1) foi preparado como um medicamento bruto tendo alta pureza em cerca de 65% de rendimento total. Como a impureza resultante (8) a partir da reação de acoplamento do processo acima era difícil de ser removida, os estágios de formação de sal e de recristalização para a remoção da impureza tinham que ser executados.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Os presentes inventores conduziram estudos intensivos tendo em vista a redução do processo de reação de três estágios acima para um processo de dois estágios. Como um resultado, eles verificaram que o processo de preparação abaixo, que compreende dois estágios, possui várias desvantagens, tais como a simplicidade do processo de preparação, o aperfeiçoamento da produtividade e o aumento do rendimento. Deste modo, eles completaram a presente invenção.
A presente invenção provê um processo para a preparação de sais ácidos de Gemifloxacina representado pela fórmula 1, que compreende os estágios de:
a) adição de um composto da fórmula 5 ao ácido naftiridina carboxílico da fórmula 2 e do sal de 3-aminometil-4-metoxiiminopirrolidina da fórmula 3 em água, um solvente orgânico ou um solvente misto dos mesmos, na presença de uma base orgânica, para executar uma reação de acoplamento, e
b) adição de um ácido da fórmula HA ao composto da fórmula 4 resultante em água, um solvente orgânico ou um solvente misto do mesmo,
de modo a executar a desproteção e as reações de formação do sal ao mesmo tempo:
• -I » * · «
em que
R representa Cl, F, Br, I, metanossulfonila ou 5 paratoluenossulfonila,
Me representa metila,
HX representa ácido clorídrico, ácido bromídnco, ácido iodídrico, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, ácido paratoluenossul fônico ou ácido sulfurico,
RI e R2, independentemente um do outro, representam 5 hidrogênio, um grupo alquila C| ~ C6 saturado ou insaturado, de cadeia reta ou ramificada, um grupo cicloalquila C3 ~ C6 saturado ou insaturado, um grupo aromático, que é não-substituído ou substituído com alquila Ci ~ C6, alcóxi Cj ~ C6, hidróxi, ciano ou halogênio, ou
RI e R2, junto com um grupo carbonila ao qual eles estão 10 ligados, formam um anel, e HA é um ácido orgânico ou um ácido inorgânico.
MELHOR MODO PARA A EXECUÇÃO DA INVENÇÃO
O processo de preparação de acordo com a presente invenção é descrito, em detalhes, como o seguinte esquema de reação 2:
(Esquema de Reação 2)
(2) (3)
<1) em que:
Me, R, Rl, R2, HX e HA são como acima definidos.
Como mostrado no esquema de reação 2 acima, para reduzir os estágio de formação de sal e de recristalização a um estágio, evitando a produção de impureza (8), o composto (5) tendo um grupo carbonila pode ser adicionado ao composto (3) mediante uma reação de acoplamento, de modo a proteger um grupo amino primário no composto (3) com o composto (5).
Devido a esta proteção, a produção do produto secundário (8) pode ser evitada, de modo notável, em uma quantidade de 0,1 %, ou menos. O composto resultante (4), que é preparado a partir do processo acima em um rendimento de cerca de 90% ou mais, é tratado com um ácido da fórmula HA, de modo a executar as reações de desproteção e de formação de sal através de um único estágio. Através do procedimento acima, que omite o estágio da reação de recristalização, um sal ácido de Gemifloxacina do composto (1) é produzido em um rendimento de 90% ou mais, e os estágios do processo de preparação são simplificados. De acordo com uma tal simplificação do processo de preparação, podem ser obtidos os seguintes efeitos: redução do tempo de produção, aperfeiçoamento da produtividade e aumento do rendimento,
O processo de acordo com a presente invenção é explicado como um exemplo, em detalhe, como se segue:
Em primeiro lugar, o processo de síntese do composto (4) (estágio a) compreende dissolver o composto (3), o composto (5), e uma base orgânica, por exemplo trietilamina em um solvente de reação, por exemplo um solvente misto de acetonitrila com água, e adição do composto (2) a estes, e então reação da mistura resultante. As condições desta reação são as que se seguem:
1) Como um solvente de reação, água, um solvente orgânico, tal como acetonitrila, tetraidrofurano (THF), metanol, e etanol, ou um solvente misto de um solvente orgânico com água podem ser usados. De modo preferido, um solvente misto de acetonitrila com água é vantajoso, tendo em vista a pureza e o rendimento.
2) Como um composto (5), um composto de cetona ou aídeído, tal como formal dei do, acetona, benzaldeído, 1-butilaldeído, e os similares, podem ser usados. De modo preferido, um derivado de benzaleído, tal como benzaldeído, 2-hidroxíbenxaldeído, 2-clorobenzaldeído e os similares são ·· ········ • · · · • · · · · • ···· · • · · · · vantajosos, tendo em vista a pureza e o rendimento. Em particular, benzaldeído é o mais vantajoso tendo em vista o custo e a estabilidade. E preferido que o benzaldeído seja usado em uma quantidade igual à quantidade molar ou superior à quantidade molar do composto (2).
3) Uma temperatura de reação pode ser aplicada a estes em uma ampla faixa, de 0°C a 80°C. No entanto, a temperatura mais preferida está na faixa de 20 ~ 30°C, tendo em vista a taxa de reação, o rendimento e a pureza.
4) Como uma base orgânica, trietilamina, trimetilamina, diisopropiletilamina, DBU (1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno), DBN (1,5diazabiciclo[4.3.0] non-5-ona), assim como uma quantidade de outras bases podem ser usadas. A base mais adequada é trietilamina, tendo em vista o custo e o rendimento. A quantidade da mesma é usada em uma quantidade molar de 3 ou mais em relação ao composto (2).
Pela execução do processo de reação de acima, o composto (4) tendo alta pureza pode ser produzido em alto rendimento (mais do que 90%).
Em segundo lugar, o processo (estágio b) para preparar o composto (1) a partir do composto (4) compreende a dissolução do composto (4) em um solvente de reação, por exemplo, um solvente misto de isopropanol com água, aquecimento da mistura resultante, adição de um ácido da fórmula HA, por exemplo, ácido metanossulfônico a esta, de modo a executar as reações de desproteção e formação de sal ao mesmo tempo, e então resfriamento do material da reação de modo a preparar o composto (1) sem o estágio de recristalização. As condições de reação desta reação são as que se seguem:
1) Como um solvente de reação podem ser usados água, álcool, tal como isopropanol, THF, metanol, etanol, butanol e os similares, ou um solvente misto de água com álcool. De modo preferido, um solvente misto de isopropanol com água é vantajoso tendo em vista a pureza e o rendimento.
2) Como um ácido, uma quantidade de ácidos representando HA, tais como ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido perclorídrico, ácido pícrico, ácido (+)- cânfora sulfônico e os similares podem ser usados. Em particular, o ácido metanossulfônico é o mais adequado. É preferido que a quantidade molar seja igual àquela do composto (4) a cerca de 20% ou aproximadamente da quantidade molar equivalente sejam usadas tendo em vista a pureza e o rendimento.
3) Pode ser aplicada uma temperatura de reação em uma ampla faixa, de 0°C a 100°C. No entanto, a temperatura da reação de 40 ~ 50°C quando da adição de um ácido e a temperatura da reação de 0 ~ 20°C após a adição do ácido são preferidas, tendo em vista a taxa de reação do composto final (1), rendimento e pureza.
Pela execução do processo de reação acima, o composto (4) tendo alta pureza pode ser produzido em alto rendimento (mais do que 90%).
Como acima descrito, se um novo processo de síntese de dois estágios for usado, o efeito aperfeiçoado, tal como a simplicidade do processo de preparação, o aumento de rendimento (de cerca de 65% a pelo menos 80%), o aperfeiçoamento da produtividade, o decréscimo dos custo de manufatura e os similares podem ser alcançados pela redução dos três estágios do processo de síntese convencional para dois estágios. De modo específico, constitui uma vantagem que este processo possa ser aplicado a antibióticos do tipo quinolona tendo uma estrutura similar àquela de Gemifloxacina.
Portanto, a presente invenção provê uma técnica notavelmente aperfeiçoada em relação à arte antecedente.
A presente invenção é explicada, em detalhe, através dos exemplos que se seguem, que não têm a intenção de limitar o escopo da invenção.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Preparação do ácido 7-(3-benzilidinaaminometil-4-metoxiimino-lpirrolidinil)-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-diidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3 carboxílico.
* 15
Acetonitrila (1900 ml), dimetanossulfonato de 3-aminometil4-metoxiiminopirrolidina (248,0 g) e água (100 ml) foram, por sua vez, introduzidos em um vaso de reação e resfriados a de 0 ~ 5°C. benzaldeído (97, 6 g) e trietilamina (229, 1 g) foram, por sua vez, adicionados à mistura da reação. Após agitação da mistura durante 0,5 horas, ácido 7-cloro-lciclopropil-6-fluoro-l ,4-diidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxílico (200,0 g) foi introduzido na mesma. A mistura da reação resultante foi lentamente aquecida à temperatura ambiente, enquanto sob agitação. Novamente, a reação foi executada pela agitação da mistura da reação durante cerca de 3 horas, em temperatura ambiente. O material da reação, que foi formado sob a forma de uma solução de dispersão mediante produção do composto do título, foi filtrado, lavado com água e acetonitrila, e então secado para preparar 320,3 g do composto do título (Rendimento: 94,8%).
RMN Ή (δ, CDC13): 8,66 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7, 98 (d, J = 12, 4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,0 Hz), 2H), 7,37 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,21 ~ 4, 15 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3, 93 (s, 3H), 3, 83 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,40 (m, 1H),1,21 (m, 2H), 1,00 (m, 2H).
Massa (FAB): 478 (Μ + H).
Exemplo 2
Preparação do ácido 7-[3-(2-clorobenzilidina) aminometil-4-metoxiimino-l25
• · · · · · · pirrolidinil]- l-ciclopropil-6-fluoro-l ,4-diidro-4-oxo-l ,8-naftiridina-3carboxílico.
Acetonirila (100 ml), dimetanossulfonato de 3-aminometil-4metoxiiminopirrolidina (12,5 g), 2-clorobenzaldeído (10,0 g) e trietilamina (12,2 g) foram, por sua vez, introduzidos em um vaso de reação à temperatura ambiente. Após agitação da mistura durante cerca de 0,5 horas, ácido 7-cloro1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-diidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxílico (10,0 g) foi introduzido nesta. A mistura da reação resultante foi agitada durante cerca de 15 horas em temperatura ambiente, resfriada a de 0 ~ 5 °C, e agitada durante cerca de 3 horas. O composto do título sob a forma de um sólido foi filtrado, lavado com acetonitrila, e secado para preparar 16,3 g do composto do título (Rendimento: 90,0%).
RMN Ή (δ, CDC13): 8,74 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,96 (d, J = 12, 4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 4,59 (bs, 2H), 4, 18 (m,
2H), 4,02 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,93 (m, 1H), 3, 59 (m, 1H), 3, 42 (m, 1H),
1,22 (m, 2H), 1,01 (m, 2H).
Massa (FAB): 512 (M + H).
Exemplo 3
Preparação do ácido 7-[3-(2-hidroxibenzilidina) aminometil-4-metoxiimino20 1 -pirrolidinil]-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-diidro-4-oxo- l,8-naftiridina-3carboxílico.
Η
CH,0
OH
Acetonitrila (100 ml), dimetanossulfonato de 3-aminometil-4metoxiiminopirrolidina (12,5 g), 2-hidroxibenzaldeído (8,6 g) e trietilamina (12,2 g) foram, por sua vez, introduzidos em um vaso de reação à temperatura ambiente. Após agitação da mistura durante cerca de 0,5 horas, o ácido 7cloro-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-diidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3 -carboxílico (10,0 g) foi introduzido na mesma. A mistura da reação resultante foi agitada durante cerca de 15 horas à temperatura ambiente, resfriada a de 0 - 5 °C, e agitada durante cerca de 3 horas. O composto do título sob a forma de um sólido foi filtrado, lavado com acetonitrila, e secado para preparar 16,0 g do composto do título (Rendimento: 91,8%).
RMN Ή (δ, CDC13): 8,68 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,01 (d, J = 12, 4 Hz, 1H), 7,30 -.7,20 (m, 3H), 6,90 ~ 6,82 (m, 2H), 4, 68 - 4,53 (m, 2H), 4,32 - 4, 24 (m, 1H), 4,06 (dd, J1 = 11,9 Hz, J2 = 5,5 Hz, 1H), 4,02 - 3,85 (m, 3H), 3, 95 (s, 3H), 3, 60 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 1, 29 -1,21 (m, 2H), 1,07 -1,00 (m, 2H). Massa (FAB): 494 (M + H).
Exemplo 4
Preparação do ácido 7-[3-(4-cianobenzilidina) aminometil-4-metoxiimino-lpirrolidinil]-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-diidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3carboxílico.
De acordo com o procedimento e escala, como descrito nos
Ιβ φ 10
Exemplos 2 e 3, 14, 6 g do composto do título foi preparado através do uso de 4-cianobenzaldeído (9,3 g) (Rendimento: 82,2 %).
RMN Ή: (δ, CDC13): 8,66 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,99 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 4,59 (m, 2H), 4,30 (m, 1 H), 4,08 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (Μ, 1H), 3, 61 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 1,24 (m, 2H), 1, 05 (m, 2H).
Massa (FAB): 503 (Μ + H).
Exemplo 5
Preparação do ácido 7-[3-(4-metoxibenzilidina) aminometil-4-metoxilimino1 -pirrolidinil] -1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-diidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3carboxílico.
De acordo com o procedimento e escala, como descrito nos Exemplos 2 e 3, 14, 4 g do composto do título foram preparados através do uso de 4-metoxibenzaldeído (9,6 g) (Rendimento: 80,2 %).
φ 15 RMN Ή (δ, CDC13): 8,66 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,96 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,59 (m, 2H), 4,16 (bs, 2H), 3,93 (s, 3H), 3, 92 (m, 1H), 3, 83 (m, 1H), 3, 79 (s, 3H), 3, 56 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 1,22 (m, 2H), 1,00 (m, 2H).
Massa (FAB): 508 (Μ +H).
Exemplo 6
Preparação do ácido 7-[3-(l-naftilidina) aminometil-4-metoxiimino-lpirrolidinil]-1 -ciclopropil-6-fluoro-l ,4-diidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3carboxílico.
Acetonitrila (100 ml), dimetanossulfonato de 3-aminometil-4metoxiiminopirrolidina (12,5 g) e 1-naftaldeído (11,1 g) foram, por sua vez, colocados em um vaso de reação em temperatura ambiente e resfriados a de 0 ~ 5°C. Trietilamina (12,2 g) foi adicionada, em gotas, à mistura da reação.
• 5 Após agitação da mistura durante cerca de 0,5 horas, a mistura da reação foi diluída através de adição de etanol (30 ml). Ácido 7-cloro-l-ciclopropil-6fluoro-l,4-diidro-4-oxo-l,8-naftiridina-3-carboxílico (10,0 g) foi introduzido à mistura da reação. Após elevar lentamente a temperatura da reação à temperatura ambiente, a mistura da reação foi agitada durante cerca de 15 horas. O composto do título sob a forma de sólido foi filtrado, lavado com água e etanol, e secado para preparar 15,7 g do composto do título (Rendimento: 84,4%).
RMN Ή (δ, CDC13): 8, 86 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,73 (m, 1H), • 7,40 (m, 3H), 4, 60 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 4, 08 (m, 1H), 3, 99 (m, 1H), 3, 95 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 1,13 (m, 2H), 0,89 (Μ, 2H).
Massa (FAB): 528 (Μ + H).
Exemplo 7
Preparação do sal do ácido metanossulfônico do ácido 7-(aminometil-4metoxiimino-1 -pirrolidinil)-l -ciclopropil-6-fluoro-1,4-diidro-4-oxo-1,820 naftiridina-3-carboxílico.
F,
• M«SO,H
OH • 10
Água (60 ml), o composto (30,0 g) sintetizado no Exemplo 1 e isopropanol (210 ml) foram, por sua vez, introduzidos em um vaso de reação e aquecidos a de 40 ~ 45°C. Ácido metanossulfônico (6, 22 g) foi adicionado, em gotas, à mistura da reação. Após agitação da mistura da reação durante cerca de 0,5 horas em uma temperatura de 40 - 45°C, ele foi resfriado a de 27 - 35°C. O composto (1) (0,03 g) foi adicionado à mistura da reação. A mistura da reação foi lentamente resfriada à temperatura ambiente e agitada durante cerca de 17 horas para precipitar o composto do título sob a forma de sólido. A mistura da reação sob a forma de solução de dispersão foi resfriada a de -1 - 1°C, agitada durante cerca de 3 horas, filtrada, lavada com isopropanol, secada e absorvida para preparar 29,0 g do composto do título (Rendimento: 95, 1 %).
RMN Ή (δ, DMSO-d3): 8, 59 (s, 1H), 8,06 (d, J = 12, 4 Hz, 1H), 4,58 (bs, 2H), 4,37 (m, 1H), 3, 90 (s, 3H), 3, 83 (bs, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,24 -3,10 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,20 -1,05 (m, 2H), 1,03 -1,02 (m, 2H). Massa (FAB): 486 (Μ + H).
Exemplo 8
Preparação do sal do ácido metanossulfônico do ácido 7-(aminometil-4metoxiimino-1 -pirrolidinil)-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-diidro-4-oxo-1,8naftiridina-3-carboxílico.
O composto do título foi preparado em um rendimento de 91, 7% de acordo com o procedimento como descrito no Exemplo 7, exceto que foi usado THF (240 ml) em vez de isopropanol (210 ml), e o ácido metanossulfônico foi usado em uma quantidade de 6,04 g em vez de 6,22 g.
DISPONIBILIDADE INDUSTRIAL • ·· ···· ··
Se for usado o novo processo de síntese de dois estágios de acordo com a presente invenção, o efeito aperfeiçoado, tal como a simplicidade do processo de preparação, aumento de rendimento, aperfeiçoamento da produtividade, decréscimo dos custos de manutenção e similares podem ser alcançados através da redução do processo de síntese de três estágios para um processo de dois estágios.
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕES1. Processo para a preparação de sais ácidos de Gemifloxacina representada pela fórmula 1, caracterizado pelo fato de que compreende os estágios de:5 a) adição de um composto da fórmula 5 ao ácido naftiridina carboxílico da fórmula
- 2 e a um sal de 3-aminometil-4metoxiiminopirrolidina da fórmula 3 em água, um solvente orgânico ou um solvente misto do mesmo, na presença de uma base orgânica, de modo a executar uma reação de acoplamento, e10 b) adição de um ácido da fórmula HA ao composto resultante da fórmula 4 em água, um solvente orgânico ou um solvente misto do mesmo, de modo a executar a desproteção e reações de formação de sal ao mesmo tempo:Petição 870180018217, de 06/03/2018, pág. 13/18R representa Cl, F, Br, I, metanossulfonila ou paratoluenossulfonila,Me representa metila,HX representa ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido 5 iodídrico, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, ácido paratoluenossulfônico, ou ácido sulfúrico,RI e R2, independentemente um do outro, representam hidrogênio, um grupo alquila Ci ~ C6 saturado ou insaturado, de cadeia reta ou ramificada, um grupo cicloalquila C3 ~ C6 saturado ou insaturado, um10 grupo aromático, que é substituído ou não-substituído com alquila Ci ~ Cô, alcóxi Ci ~ Có, hidróxi, ciano ou halogênio, ouRI e R2, junto com um grupo carbonila ao qual eles estão ligados, formam um anel, eHA é um ácido orgânico ou um ácido inorgânico.15 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o estágio a), o estágio b), ou ambos os estágios a) e b) são executados em um solvente misto de um solvente orgânico com água.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula 5 é selecionado a partir do grupo que20 consiste de benzaldeído, 2-clorobenzaldeído, 2-hidroxibenzaldeído, 4metoxibenzaldeído e 1-naftaldeído.
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o solvente do estágio a) é acetonitrila, e que o do estágio b) é isopropanol ou tetraidrofurano (THF).25 5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadoPetição 870180018217, de 06/03/2018, pág. 14/18 pelo fato de que a base orgânica é selecionada a partir do grupo que consiste de trietilamina, trimetilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, e 1,5-diazabiciclo [4.3.0]non-5-ona.6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 5 pelo fato de que o composto da fórmula 5 é usado em uma quantidade de 1 a3 vezes aquela do composto da fórmula 2.7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a base orgânica do estágio a) é usada em uma quantidade de 3 a 4 vezes aquela do composto da fórmula 2, e a reação é executada em uma10 temperatura de reação de 0 a 30°C.8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a base orgânica é trietilamina.9. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido da fórmula HA é usado em uma quantidade de 8015 mol % a 120 mol%, em relação ao composto da fórmula 4, a temperatura quando da adição do ácido estando na faixa de 40 ~ 50°C, e a temperatura após a adição do ácido está na faixa de 0 ~ 20 °C.10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o ácido da fórmula HA é o ácido20 metanossulfônico.11. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula 4 que se segue em queMe representa metila,25 Rl e R2, independentemente um do outro, representamPetição 870180018217, de 06/03/2018, pág. 15/18 hidrogênio, um grupo alquila Ci ~ Co saturado ou insaturado, de cadeia reta ou ramificada, um grupo cicloalquila C3 ~ Co saturado ou insaturado, um grupo aromático, que é substituído ou não-substituído com alquila Ci ~ Có, alcóxi Ci ~ Có, hidróxi, ciano ou halogênio, ou
- 5 Rl e R2, junto com um grupo carbonila ao qual eles estão ligados, formam um anel.12. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um estágio de recristalização separada não é realizada.13. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 10 pelo fato de que um sal ácido de Gemifloxacina é produzida em um rendimento de 90% ou mais.14. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dito sal ácido de Gemifloxacina representado pela fórmula 1 preparada de acordo com dito processo contém 0,1% ou menos de um15 composto de fórmula 8 como uma impureza:sPetição 870180018217, de 06/03/2018, pág. 16/18
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