ES2792248T3 - Complejos de agomelatina y ácidos sulfónicos, procedimiento de su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen - Google Patents

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Yuhui Shen
Ying Luo
Philippe Letellier
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Abstract

Complejos de agomelatina y ácidos sulfónicos de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que x representa 0 o 1, y RSO3H representa el ácido 1,5-naftalendisulfónico o el ácido bencensulfónico. 2. Complejo de agomelatina de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es el complejo agomelatina/ácido 1,5- naftalendisulfónico (2/1).

Description

DESCRIPCIÓN
Complejos de agomelatina y ácidos sulfónicos, procedimiento de su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen
La presente invención se refiere a nuevos complejos de agomelatina y ácidos sulfónicos, a su procedimiento de preparación, así como a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
La agomelatina o A/-[2-(7-metox¡-1 -naftil)etil]acetamida tiene la estructura de fórmula (II):
Figure imgf000002_0001
La agomelatina es comercializada con el nombre comercial Valdoxan® o Thymanax® por el grupo francés Servier como agonista de los receptores del sistema melatoninérgico y antagonista del receptor 5-HT2C. Es el primer antidepresivo de tipo melatoninérgico, útil en el tratamiento de la depresión mayor, que mejora el sueño y la función sexual.
La agomelatina, su preparación y su utilización en terapéutica han sido descritas en las patentes europeas EP 0447 285 y EP1564202.
La patente europea EP2517700 describe co-cristales de agomelatina con ácido cítrico, ácido bencensulfónico y ácido maleico de estequiometría 1/1.
El objeto de la presente invención consiste en la elaboración de complejos de agomelatina y ácidos sulfónicos que tienen la estequiometría particular de 2 equivalentes molares de agomelatina por 1 equivalente molar de ácidos sulfónicos. Estos complejos presentan excelentes propiedades en materia de solubilidad, estabilidad y pureza, permitiendo considerar su utilización para la fabricación de composiciones farmacéuticas que contienen agomelatina. Por otro lado, la estequiometría de los complejos según la presente invención confiere una ventaja ponderal en favor del principio activo del complejo, es decir, la agomelatina, permitiendo elaborar formulaciones farmacéuticas que contienen cantidades más bajas de complejo.
La presente invención se refiere a complejos de agomelatina y ácidos sulfónicos que tienen la estructura de fórmula (I):
Figure imgf000002_0002
en la que x representa 0 o 1, y RSO3H representa el ácido 1,5-naftalendisulfónico o el ácido bencensulfónico.
Los compuestos preferidos según la invención son los siguientes complejos de agomelatina y ácidos sulfónicos: - complejo agomelatina/ácido 1,5-naftalendisulfónico (2/1),
- complejo agomelatina/ácido 1,5-naftalendisulfónico (2/1) monohidrato,
- complejo agomelatina/ácido bencensulfónico (2/1).
El complejo agomelatina/ácido 1,5-naftalendisulfónico (2/1) se caracteriza por su diagrama de difracción de rayos X en polvo representado en la Figura 1, medido en un difractómetro Panalytical Xpert Pro MPD (anticátodo de cobre). Las líneas principales se expresan en términos de distancia interreticular d, de ángulo de Bragg 2 theta (expresados en °±0,2), y de intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto a la línea más intensa) y se enumeran en la Tabla 1:
T l 1: T l l i ifr i n l m l m l in i 1 -n f l n i lf ni 21
Figure imgf000002_0003
continuación
Figure imgf000003_0001
Cuando el complejo de la presente invención se caracteriza por la medida de difracción de los rayos X, pueden aparecer errores de medida de los picos identificados a veces atribuibles al equipo o a las condiciones utilizadas. Más particularmente, los valores 2 theta pueden tener un error de aproximadamente ± 0,2, y a veces un error de aproximadamente ± 0,1 incluso si se utilizan equipos de alta tecnicidad. Por tanto, el error de la medida debe tenerse en cuenta durante la identificación de la estructura del complejo.
Se ha determinado la estructura cristalina del complejo agomelatina/ácido 1,5-naftalendisulfónico (2/1) y se han identificado los siguientes parámetros:
- Grupo espacial: P 121/c 1 (14)
- Parámetros de red: a = 8,4970(3) Á, b = 8,0873(3) Á, c = 27,7107(9) Á; a = 90°, p = 93,059(2)°, y = 90°
- Volumen de la red: Vcelda unitaria = 1901,51100 Á3
El complejo agomelatina/ácido 1,5-naftalendisulfónico (2/1) también se caracteriza por CBD (calorimetría de barrido diferencial) en el espectro representado en la Figura 2, que muestra una endoterma correspondiente a la fusión del complejo a una temperatura de aproximadamente 237 °C.
La invención se refiere también al complejo agomelatina/ácido 1,5-naftalendisulfónico (2/1) monohidrato que se caracteriza por su diagrama de difracción de rayos X en polvo representado en la Figura 3, medido en un difractómetro Panalytical Xpert Pro MPD (anticátodo de cobre). Las líneas principales se expresan en términos de distancia interreticular d, de ángulo de Bragg 2 theta (expresados en °±0,2), y de intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto a la línea más intensa) y se enumeran en la Tabla 2:
Tabla 2: Tabla de los picos de ifr i n l m l m l in i 1 -n f l ndisulfónico (2/1) monohidrato
Figure imgf000003_0002
continuación
Figure imgf000004_0002
Cuando el complejo de la presente invención se caracteriza por la medida de difracción de los rayos X, pueden aparecer errores de medida de los picos identificados a veces atribuibles al equipo o a las condiciones utilizadas. Más particularmente, los valores 2 theta pueden tener un error de aproximadamente ± 0,2, y a veces un error de aproximadamente ± 0,1 incluso si se utilizan equipos de alta tecnicidad. Por tanto, el error de la medida debe tenerse en cuenta durante la identificación de la estructura del complejo.
Se ha determinado la estructura cristalina del complejo agomelatina/ácido 1,5-naftalendisulfónico (2/1) monohidrato y se han identificado los siguientes parámetros:
- Grupo espacial: P -1 (2)
- Parámetros de red: a = 9,5673(3) Á, b = 9,7223(3) Á, c = 11,4632(3) Á; a = 76,967(2)°, p = 75,339(1)°, y = 78,675(2)°
- Volumen de la red: Vcelda unitaria = 993,93800 Á3
El complejo agomelatina/ácido 1,5-naftalendisulfónico (2/1) monohidrato también se caracteriza por CBD (calorimetría de barrido diferencial) en el espectro representado en la Figura 4, que muestra dos endotermas: una a aproximadamente 116 °C correspondiente a la deshidratación del complejo, la otra a aproximadamente 238 °C correspondiente a la fusión del complejo.
La invención se refiere también al complejo agomelatina/ácido bencensulfónico (2/1) que se caracteriza por su diagrama de difracción de rayos X en polvo representado en la Figura 5, medido en un difractómetro Panalytical Xpert Pro MPD (anticátodo de cobre). Las líneas principales se expresan en términos de distancia interreticular d, de ángulo de Bragg 2 theta (expresados en °±0,2), y de intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto a la línea más intensa) y se enumeran en la Tabla 3:
T l : T l l i ifr i n l m l m l in i n n lf ni 21
Figure imgf000004_0001
Cuando el complejo de la presente invención se caracteriza por la medida de difracción de los rayos X, pueden aparecer errores de medida de los picos identificados a veces atribuibles al equipo o a las condiciones utilizadas. Más particularmente, los valores 2 theta pueden tener un error de aproximadamente ± 0,2, y a veces un error de aproximadamente ± 0,1 incluso si se utilizan equipos de alta tecnicidad. Por tanto, el error de la medida debe tenerse en cuenta durante la identificación de la estructura del complejo.
Se ha determinado la estructura cristalina del complejo agomelatina/ácido bencensulfónico (2/1) y se han identificado los siguientes parámetros:
- Grupo espacial: P -1 (2)
- Parámetros de red: a = 15,5878(8) Á, b = 15,7088(6) Á, c = 7,2091(3) Á; a = 100,445(2)°, p = 99,470(2)°, y = 89,054(3)°
- Volumen de la red: Vceida unitaria = 1712,18900 Á
El complejo agomelatina/ácido bencensulfónico (2/1) también se caracteriza por CBD (calorimetría de barrido diferencial) en el espectro representado en la Figura 6, que muestra una endoterma a aproximadamente 116 °C correspondiente a la fusión del complejo.
La invención también se refiere a un procedimiento de obtención de los complejos de agomelatina y ácidos sulfónicos, en el que:
- los dos constituyentes se mezclan en un disolvente orgánico o hidroorgánico en las proporciones deseadas; - la solución obtenida se agita y opcionalmente se calienta a una temperatura como máximo igual a la temperatura de ebullición del disolvente seleccionado;
- el medio se enfría con agitación y el complejo se precipita naturalmente o se precipita después de su recogida en un segundo disolvente;
- el precipitado obtenido se filtra y se seca.
En el procedimiento según la invención, el disolvente utilizado es preferentemente una cetona como, por ejemplo, acetona; un éter como, por ejemplo, éter diisopropílico, tetrahidrofurano o éter de metilo y de ferc-butilo; un hidrocarburo aromático como tolueno por ejemplo. Cuando se utiliza un segundo disolvente para favorecer la precipitación del complejo, el disolvente seleccionado es un alcohol como, por ejemplo, metanol, etanol o ferc-butanol; un alcano como, por ejemplo, n-hexano o n-heptano; o benzonitrilo.
Un procedimiento alternativo consiste en co-triturar los dos constituyentes del co-cristal. Preferentemente, la cotrituración se efectúa en un jarro de acero. Una variante de este procedimiento consiste en volver a añadir un disolvente orgánico durante la trituración; en este caso el co-cristal obtenido se seca a continuación. Entre los disolventes utilizados, se citarán más particularmente las cetonas como, por ejemplo, acetona; o los éteres como, por ejemplo, éter diisopropílico, o éter de metilo y de ferc-butilo. También pueden utilizarse los alcoholes como, por ejemplo, metanol, etanol o ferc-butanol.
Ventajosamente, La trituración se realiza con bolitas de acero inoxidable. La trituración se realiza mediante vibraciones, preferentemente vibraciones con una frecuencia que oscila de 20 a 30 Hz. Las vibraciones se aplican durante una duración que puede oscilar de 5 minutos a 3 horas.
Otro procedimiento alternativo consiste en mezclar dos soluciones que contienen cada una los constituyentes y en congelar rápidamente a temperatura muy baja la mezcla obtenida, después en secar a esta misma temperatura baja el co-cristal así obtenido. Ventajosamente, los dos constituyentes se mezclan en un disolvente orgánico o hidroorgánico. De manera preferente, la congelación y el secado se efectúan entre -40 °C y -60 °C, y más preferentemente a -40 °C.
Otro procedimiento ventajoso según la invención consiste en mezclar los polvos de agomelatina y ácido considerado en un mezclador, después en extruirlos por extrusión de doble husillo sin boquilla para obtener un grano sólido directamente a la salida de la extrusora. Preferentemente, el perfil del husillo utilizado es un perfil con alto cizallamiento, opcionalmente con la utilización de elementos mezcladores que permiten mejorar la superficie de contacto entre los constituyentes. El parámetro L/D del husillo puede variar entre 10 y 40 y la velocidad de rotación entre 10 y 200 rpm. La temperatura utilizada varía de 40 a 100 °C.
Los complejos de agomelatina y ácidos sulfónicos obtenidos tienen una solubilidad aumentada de forma muy significativa con respecto a la agomelatina per se, lo que les hace más apropiados para la elaboración de formulaciones farmacéuticas. Los complejos de agomelatina y ácidos sulfónicos según la invención presentan además una excelente estabilidad y una pureza muy buena. Por otro lado, se obtienen por un procedimiento simple, que no consta de ninguna etapa difícil.
Las formas farmacéuticas que contienen los complejos según la invención se utilizarán para el tratamiento de los trastornos del sistema melatoninérgico, y más particularmente en el tratamiento del estrés, trastornos del sueño, trastornos de ansiedad y en concreto trastorno de ansiedad generalizada, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos del estado del ánimo y en concreto trastornos bipolares, depresión mayor, depresiones estacionales, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidos a desfases horarios, esquizofrenia, ataques de pánico, melancolía, trastornos del apetito, obesidad, insomnio, dolor, trastornos psicóticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil, diversos trastornos relacionados con el envejecimiento normal o patológico, migraña, pérdidas de memoria, enfermedad de Alzheimer, así como en los trastornos de la circulación cerebral. En otro campo de actividad, los co-cristales según la invención podrán utilizarse en las disfunciones sexuales, como inhibidores de la ovulación, inmunomoduladores y en el tratamiento de los cánceres.
La invención abarca también las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un complejo de agomelatina y ácidos sulfónicos según la invención con uno o más adyuvantes o excipientes.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se podrán citar más particularmente aquellas que convienen para la administración oral, parenteral (intravenosa o subcutánea), nasal, comprimidos simples o grageados, gránulos, comprimidos sublinguales, cápsulas, pastillas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables, suspensiones bebibles y gomas de mascar.
La posología útil es adaptable según la naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración, así como la edad y el peso del paciente. Esta posología varía de 0,1 mg a 1 g al día de agomelatina en una o más dosis.
Los ejemplos representativos de la presente invención se ilustran con las Figuras correspondientes con el fin de apreciar mejor el objeto, las características, y las ventajas.
Figura 1: diagrama de difracción de rayos X en polvo del complejo agomelatina/ácido 1,5-naftalendisulfónico (2/1) del Ejemplo 1.
Figura 2: termograma de CBD del complejo agomelatina/ácido 1,5-naftalendisulfónico (2/1) del Ejemplo 1.
Figura 3: diagrama de difracción de rayos X en polvo del complejo agomelatina/ácido 1,5-naftalendisulfónico (2/1) monohidrato del Ejemplo 2.
Figura 4: termograma de CBD del complejo agomelatina/ácido 1,5-naftalendisulfónico (2/1) monohidrato del Ejemplo 2.
Figura 5: diagrama de difracción de rayos X en polvo del complejo agomelatina/ácido bencensulfónico (2/1) del Ejemplo 3.
Figura 6: termograma de CBD del complejo agomelatina/ácido bencensulfónico (2/1) del Ejemplo 3.
Ejemplo 1: Complejo agomelatina/ácido 1,5-naftalendisulfónico (2/1)
Modo operativo 1
La agomelatina (5,00 g, 2 eq) y el ácido 1,5-naftalendisulfónico anhidro (2,96 g, 1 eq) se colocan en un reactor. Se añaden 20 ml de acetona. La suspensión se agita a reflujo durante 1 hora, después se filtra inmediatamente. La torta se lava 2 veces con acetona, después se seca durante 1 hora. Se obtienen 25 g de un sólido banco correspondiente al producto del título.
Rendimiento: 78,5 %
Punto de fusión: 237 °C
Modo operativo 2
La agomelatina (2,98 g, 2 eq) y el ácido 1,5-naftalendisulfónico tetrahidrato (2,18 g, 1 eq) se introducen en un matraz de 250 ml. Se añaden 100 ml de acetona y el medio de reacción se lleva a reflujo durante 3 horas (la cristalización se produce al cabo de una hora aproximadamente). La suspensión se enfría a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se aíslan 4,03 g de un sólido blanco correspondiente al producto del título por filtración y se secan al vacío (10 mbars) a 40 °C durante 15 horas.
Rendimiento: 85,0 %
Punto de fusión: 237 °C
Modo operativo 3
La agomelatina (5,00 g, 2 eq) y el ácido 1,5-naftalendisulfónico anhidro (2,96 g, 1 eq) se colocan en un reactor. Se añaden 40 ml de éter de metilo y de ferc-butilo. La suspensión se agita a reflujo durante 3 horas, después se filtra inmediatamente. La torta se lava 2 veces con éter de metilo y de ferc-butilo, después se seca durante 1 hora. Se obtienen 5,28 g de un sólido banco correspondiente al producto del título.
Rendimiento: 66,3 %
Punto de fusión: 237 °C
Ejemplo 2: Complejo agomelatina/ácido 1,5-naftalendisulfónico (2/1) monohidrato
Modo operativo 1
La agomelatina (5,00 g, 1 eq) y el ácido 1,5-naftalendisulfónico anhidro (5,92 g, 1 eq) se colocan en un reactor. Se añaden 10 ml de etanol y 20 ml de agua. La suspensión se agita a reflujo durante 0,5 horas con el fin de que se vuelva límpida. El medio se enfría a continuación naturalmente con agitación durante 0,5 horas, y la suspensión se filtra. La torta se lava con etanol y agua, después se seca durante 1 hora. Se obtienen 5,15 g de un sólido banco. Rendimiento: 63,2 %
Punto de fusión: 116 °C (endoterma de deshidratación), 238 °C
Modo operativo 2
La agomelatina (5,00 g, 1 eq) y el ácido 1,5-naftalendisulfónico tetrahidrato (7,40 g, 1 eq) se introducen en un reactor. Se añaden 10 ml de etanol y 20 ml de agua. La suspensión se agita a reflujo durante 0,5 horas con el fin de que se vuelva límpida. El medio se enfría a continuación naturalmente con agitación durante 0,5 horas, y la suspensión se filtra. La torta se lava con etanol y agua, después se seca durante 1 hora. Se obtienen 4,90 g de un sólido banco.
Rendimiento: 60,2 %
Punto de fusión: 116 °C (endoterma de deshidratación), 238 °C
Modo operativo 3
La agomelatina (0,5 g) y el ácido 1,5-naftalendisulfónico tetrahidrato (0,370 g) se colocan en un jarro de 50 ml no oxidable. Se añaden dos bolitas de acero inoxidable de 12 mm de diámetro y el jarro se cierra. Se aplican vibraciones que tienen una frecuencia de 30 Hz durante 15 minutos para dar lugar, después de una noche de secado a temperatura ambiente, a 0,805 g de sólido.
Punto de fusión: 116 °C (endoterma de deshidratación), 238 °C
Modo operativo 4
La agomelatina (0,5 g) y el ácido 1,5-naftalendisulfónico tetrahidrato (0,370 g) se colocan en un jarro de 50 ml no oxidable. Se añaden dos bolitas de acero inoxidable de 12 mm de diámetro y el jarro se cierra. Se añaden 100 pl de éter de metilo y de ferc-butilo. Se aplican vibraciones que tienen una frecuencia de 30 Hz durante 30 minutos para dar lugar, después de una noche de secado a temperatura ambiente, a 0,803 g de sólido.
Punto de fusión: 116 °C (endoterma de deshidratación), 238 °C
Ejemplo 3: Complejo agomelatina/ácido bencensulfónico (2/1)
La agomelatina (5,00 g, 2 eq) y el ácido bencensulfónico (1,62, 1 eq) se introducen en un reactor. Se añaden 10 ml de etanol y 15 ml (10 ml 5 ml) de tolueno. La suspensión se agita a reflujo durante 0,5 horas con el fin de que se vuelva clara (si la solución no es límpida, se vuelve a añadir etanol hasta que llegue a ser límpida). El medio se enfría a continuación naturalmente hasta 5 °C con agitación durante 0,5 horas, y la suspensión se filtra. La torta se seca durante 1 hora. Se obtienen 4,31 g de un sólido banco correspondiente al producto del título.
Rendimiento: 65,2 %
Punto de fusión: 116 °C
En los ejemplos anteriores, se puede utilizar la agomelatina disponible comercialmente o preparada según uno de los métodos descritos en la técnica anterior.
Ejemplo 4: Composiciones farmacéuticas: cápsulas en dosis de 25 mg de agomelatina Composición farmacéutica que contiene el compuesto del Ejemplo 1
Formulación para la preparación de 1000 cápsulas conteniendo cada una, 25 mg
de agomelatina
Compuesto del Ejemplo 1 39,8 g
Lactosa (Spherolac 100) 85,2 g
Almidón 1500 25,5 g
CMS-Na 8,5 g
Ac-Di-Sol ® (FMC) 17 g
Ácido esteárico 3,4 g
Composición farmacéutica que contiene el compuesto del Ejemplo 2
Formulación para la preparación de 1000 cápsulas conteniendo cada una, 25 mg ___________________________ de agomelatina__________________________ Compuesto del Ejemplo 2 40,7 g
Lactosa (Spherolac 100)_________________________________ 85,2 g________
(continuación)
Formulación para la preparación de 1000 cápsulas conteniendo cada una, 25 mg
de agomelatina
Almidón 1500 25,5 g
CMS-Na 8,5 g
Ac-Di-Sol ® (FMC) 17 g
Ácido esteárico 3,4 g
Composición farmacéutica que contiene el compuesto del Ejemplo 3
Formulación para la preparación de 1000 cápsulas conteniendo cada una, 25 mg
__________________________ de agomelatina__________________________
Compuesto del Ejemplo 3 33,1 g
Lactosa (Spherolac 100) 85,2 g
Almidón 1500 25,5 g
CMS-Na 8,5 g
Ac-Di-Sol ® (FMC) 17 g
Ácido esteárico 3,4 g
Ejemplo 5: Composiciones farmacéuticas: comprimidos en dosis de 25 mg de agomelatina
Formulación para la preparación de 1000 comprimidos conteniendo cada uno 25 mg de agomelatina:
Compuesto del Ejemplo 1...............................................................39,8 g
Lactosa monohidrato......................................................................115 g
Estearato de magnesio...................................................................2 g
Almidón de maíz.............................................................................33 g
Maltodextrinas................................................................................15 g
Sílice coloidal anhidra,....................................................................1 g
Almidón de maíz pregelatinizado, Tipo A,......................................9 g
Formulación para la preparación de 1000 comprimidos conteniendo cada uno 25 mg de agomelatina:
Compuesto del Ejemplo 2...............................................................40,7 g
Lactosa monohidrato......................................................................115 g
Estearato de magnesio...................................................................2 g
Almidón de maíz.............................................................................33 g
Maltodextrinas................................................................................15 g
Sílice coloidal anhidra,....................................................................1 g
Almidón de maíz pregelatinizado, Tipo A,......................................9 g
Formulación para la preparación de 1000 comprimidos conteniendo cada uno 25 mg de agomelatina:
Compuesto del Ejemplo 3............................................................33,1 g
Lactosa monohidrato...................................................................115 g
Estearato de magnesio................................................................2 g
Almidón de maíz..........................................................................33 g
Maltodextrinas.............................................................................15 g
Sílice coloidal anhidra,.................................................................1 g
Almidón de maíz pregelatinizado, Tipo A,...................................9 g
Métodos de detección y Resultados
1. Pureza de las muestras
Condiciones cromatográficas: columna C18; fase móvil: tampón fosfato 10 mmol/l (ajustado a pH 7,0 con NaOH): acetonitrilo 2:7 (v/v); temperatura de la columna: 40 °C; longitud de onda de detección: 220 nm; método estándar interno utilizado con el compuesto del Ejemplo 1.
Las soluciones de 1 mg/ml de los compuestos de la invención se preparan con la fase móvil. Se inyectan 10 pl de cada solución en el sistema de cromatografía líquida y se registran los cromatogramas.
Los compuestos de la invención tienen todos purezas superiores o iguales a 99 %.
2. Estabilidad
Las muestras de los compuestos de los Ejemplos 1, 2 y 3 se colocan en incubadoras en condiciones desnaturalizantes y la estabilidad se determina por medidas de CBD durante 2 meses. Los resultados se presentan en la tabla 4:
Tabla 4
Figure imgf000009_0002
Los compuestos de la invención son estables en condiciones fuertemente desnaturalizantes, lo que es favorable para su utilización en composiciones farmacéuticas.
3. Solubilidad
Con un método estándar externo, los compuestos de los Ejemplos 1, 2 y 3 se someten a ensayos en HPLC, y se comparan con la agomelatina de forma II. Los resultados se presentan en la tabla 5 en forma de % de aumento de la solubilidad con respecto a la solubilidad de la agomelatina de forma II:
Tabla 5
Figure imgf000009_0001
Los resultados muestran que los complejos de agomelatina y ácidos sulfónicos de la presente invención tienen una solubilidad superior a la agomelatina de forma II per se en agua, en HCl 0,1 N, parecida a los fluidos gástricos humanos, o en un tampón con pH 6,8. Estos resultados muestran que los complejos tienen un potencial mucho mejor en términos de biodisponibilidad que la agomelatina de forma Il.
4. Análisis por CBD
Aproximadamente 5-10 mg de los compuestos de los Ejemplos 1, 2 y 3 se pesan en un crisol de aluminio cerrado con una tapa de aluminio perforada (no hermética), salvo que se especifique lo contrario. La muestra se introduce en un aparato TA Q1000 (equipado con un refrigerador), se enfría y se mantiene a 25 °C. Tras la estabilización térmica, la muestra y la referencia se calientan de 200 °C a 250 °C a una velocidad de 10 °C/min y se registra la respuesta al flujo térmico. El nitrógeno es utilizado como gas de purga, a un caudal de 100 cm3/min.
Los termogramas de CBD obtenidos con los compuestos de los Ejemplos 1,2 y 3 se dan en las Figuras 2, 4 y 6. 5. Análisis de la estructura cristalina
Las condiciones de medida de los diagramas de difracción de rayos X en polvo de los productos de los Ejemplos 1,2 y 3 son las siguientes:
Aproximadamente 50 mg de los compuestos de los Ejemplos 1, 2 y 3 se colocan entre dos películas Kapton® y se fijan al soporte de muestras. La muestra se coloca a continuación en un difractómetro PANALYTICAL XpERT-pRO MPD en modo transmisión en las siguientes condiciones:
Parámetros del generador: 45 kV/40 mA,
Configuración theta/theta
Ánodo: Cu K-Alfal [Á] 1,54060
K-Alfa2 [Á] 1,54443
K-Beta [Á] 1,39225
K-A2/K-A1 Relación 0,50000
Modo de barrido: continuo de 3° a 55° (ángulo de Bragg 2 theta) Paso [°2Th.] 0,0170
Duración del paso [s] 35,5301
Ángulo inicial [°2Th.] 3,0034
Ángulo final [°2Th.] 54,9894
Rotación: sí
Los diagramas de difracción de rayos X en polvo obtenidos para los Ejemplos 1, 2 y 3 se representan en las Figuras 1, 3 y 5.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Complejos de agomelatina y ácidos sulfónicos de fórmula (I):
Figure imgf000011_0001
en la que x representa 0 o 1, y RSO3H representa el ácido 1,5-naftalendisulfónico o el ácido bencensulfónico.
2. Complejo de agomelatina de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es el complejo agomelatina/ácido 1,5­ naftalendisulfónico (2/1).
3. Complejo de agomelatina de fórmula (I) según la reivindicación 2, caracterizado por su diagrama de difracción de rayos X en polvo expresado en términos de distancia interreticular d, de ángulo de Bragg 2 theta (expresados en °±0,2), y de intensidad relativa siguiente:
Figure imgf000011_0002
incluyendo las formas cuyos ángulos de difracción corresponden a cerca de ±0,2°.
4. Complejo de agomelatina de fórmula (l) según la reivindicación 1, que es el complejo agomelatina/ácido 1,5­ naftalendisulfónico (2/1) monohidrato.
5. Complejo de agomelatina de fórmula (I) según la reivindicación 4, caracterizado por su diagrama de difracción de rayos X en polvo expresado en términos de distancia interreticular d, de ángulo de Bragg 2 theta (expresados en °±0,2), y de intensidad relativa siguiente:
Figure imgf000011_0003
continuación
Figure imgf000012_0001
incluyendo las formas cuyos ángulos de difracción corresponden a cerca de ±0,2°.
6. Complejo de agomelatina de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es el complejo agomelatina/ácido bencensulfónico (2/1).
7. Complejo de agomelatina de fórmula (1) según la reivindicación 6, caracterizado por su diagrama de difracción de rayos X en polvo expresado en términos de distancia interreticular d, de ángulo de Bragg 2 theta (expresados en °±0,2), y de intensidad relativa siguiente:
Figure imgf000012_0002
incluyendo las formas cuyos ángulos de difracción corresponden a cerca de ±0,2°.
8. Procedimiento de obtención de los complejos de agomelatina y ácidos sulfónicos según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que:
- la agomelatina y los ácidos sulfónicos se mezclan en un disolvente orgánico o hidroorgánico acuoso en las proporciones deseadas;
- la solución obtenida se agita y opcionalmente se calienta a una temperatura como máximo igual a la temperatura de ebullición del disolvente seleccionado;
- el medio se enfría con agitación y el co-cristal se precipita naturalmente o se precipita después de su recogida en un segundo disolvente;
- el precipitado obtenido se filtra y se seca.
9. Procedimiento de preparación de los complejos de agomelatina y ácidos sulfónicos según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que los dos constituyentes se co-trituran.
10. Procedimiento de preparación de los complejos de agomelatina y ácidos sulfónicos según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que los dos constituyentes se mezclan en un disolvente orgánico o hidroorgánico, después se congelan y se secan a temperatura muy baja.
11. Procedimiento de preparación de los complejos de agomelatina y ácidos sulfónicos según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que los polvos de agomelatina y ácido considerado se mezclan en un mezclador, después la mezcla se extruye por extrusión de doble husillo sin boquilla para obtener un grano sólido directamente a la salida de la extrusora.
12. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo uno de los complejos de agomelatina y ácidos sulfónicos según una de las reivindicaciones 1 a 7, en combinación con uno o más vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
13. Utilización de composiciones farmacéuticas según la reivindicación 12 para la fabricación de medicamentos para tratar los trastornos del sistema melatoninérgico.
14. Utilización de composiciones farmacéuticas según la reivindicación 12 para la fabricación de medicamentos para el tratamiento del estrés, trastornos del sueño, trastornos de ansiedad y en concreto trastorno de ansiedad generalizada, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos del estado del ánimo y en concreto trastornos bipolares, depresión mayor, depresiones estacionales, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidos a desfases horarios, esquizofrenia, ataques de pánico, melancolía, trastornos del apetito, obesidad, insomnio, dolor, trastornos psicóticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil, diversos trastornos relacionados con el envejecimiento normal o patológico, migraña, pérdidas de memoria, enfermedad de Alzheimer, así como en los trastornos de la circulación cerebral, así como en las disfunciones sexuales, como inhibidores de la ovulación, inmunomoduladores y en el tratamiento de los cánceres.
15. Complejos de agomelatina y ácidos sulfónicos de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de los trastornos del sistema melatoninérgico.
16. Complejos de agomelatina y ácidos sulfónicos de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento del estrés, trastornos del sueño, trastornos de ansiedad y en concreto trastorno de ansiedad generalizada, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos del estado del ánimo y en concreto trastornos bipolares, depresión mayor, depresiones estacionales, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidos a desfases horarios, esquizofrenia, ataques de pánico, melancolía, trastornos del apetito, obesidad, insomnio, dolor, trastornos psicóticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil, diversos trastornos relacionados con el envejecimiento normal o patológico, migraña, pérdidas de memoria, enfermedad de Alzheimer, así como en los trastornos de la circulación cerebral, así como en las disfunciones sexuales, como inhibidores de la ovulación, inmunomoduladores y en el tratamiento de los cánceres.
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