ES2806073T3 - Nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden un anticuerpo que se une al receptor humano de la hormona antimulleriana de tipo II - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica para su uso como medicamento en la prevención o el tratamiento del cáncer ovárico que comprende, a título de sustancia activa, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, - un agente anticanceroso, el cual es una antraciclina seleccionada del grupo constituido por la doxorrubicina y la doxorrubicina liposomal pegilada; - un anticuerpo que se une al receptor de tipo II de la hormona antimulleriana humana (AMHR-II), que es un anticuerpo monoclonal humanizado 12G4 mutado que comprende o que está constituido: a) de una cadena ligera que comprende o que está constituida: - de una región variable cuya secuencia en aminoácidos se representa mediante la SEQ ID Nº 7 o la SEQ ID Nº 8, y - de una región constante cuya secuencia en aminoácidos se representa mediante la SEQ ID Nº 3; y b) de una cadena pesada que comprende o que está constituida: - de una región variable cuya secuencia en aminoácidos se representa mediante la SEQ ID Nº 9 o la SEQ ID Nº 10, y - de una región constante cuya secuencia en aminoácidos se representa mediante la SEQ ID Nº 6.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden un anticuerpo que se une al receptor humano de la hormona antimulleriana de tipo II
La presente invención tiene por objeto nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden, a título de sustancia activa, un anticuerpo que se une al receptor humano de la hormona antimulleriana de tipo II (AMHR-II), así como los usos terapéuticos de estas composiciones.
La hormona antimulleriana humana es una glicoproteína de 560 aminoácidos, miembro de la familia de las TGF-p. Es una hormona emitida por las células de Sertoli del testículo fetal, que provoca la degeneración del canal de Müller. Se expresa en el adulto en las células de Sertoli y de Leydig (testículo) y las células de la granulosa (ovario). Desempeña un papel en la actividad del ovario adulto de regulación de la foliculogénesis.
El receptor de la hormona antimulleriana de tipo II (AMHR-II) es un péptido de 573 aminoácidos y posee una actividad serina-treonina quinasa. Está implicado en la regresión del canal de Müller asociada al desarrollo del sistema de reproducción del ser humano. El canal de Müller se atrofia en el hombre, en el que forma sólo el utrículo prostático y la hidátide sésil, pero persiste en la mujer, en la que está en el origen de las trompas, del útero y de la mayor parte de la vagina. Este receptor se expresa frecuentemente en las células epiteliales tumorales de ovaros humanos.
La solicitud internacional WO 2008/053330 describe un anticuerpo monoclonal murino 12G4 dirigido contra AMHR-II para el tratamiento de los cánceres ováricos.
La solicitud internacional WO 2011/141653 describe unos anticuerpos humanizados 12G4 mutados, o unos fragmentos de estos, que poseen una afinidad al menos igual a la del anticuerpo quimérico correspondiente no mutado, una especificidad frente al receptor AMHR-II, y que no inicia ninguna reacción inmune.
La presente invención tiene como objetivo proponer una alternativa terapéutica ventajosa para los pacientes que padecen una patología relacionada con el receptor humano de la hormona antimulleriana de tipo II (AMHR-II).
Una patología asociada al receptor de tipo II de la hormona antimulleriana humana (AMHR-II) puede ser especialmente: el cáncer ovárico, en particular el cáncer de ovario metastásico, el cáncer seroso, la hipernefroma, la endometrioide, el epitelio coloidal, puede también ser: el cáncer de la próstata, el cáncer de las células germinales, el cáncer del endometrio, el tumor maligno mulleriano mixto del útero, el leiomiosarcoma, y el sarcoma estromal del endometrio.
El cáncer ovárico es la causa principal de los cánceres ginecológicos y es la quinta causa de mortalidad por cáncer en la mujer. Sus tres orígenes histológicos son los siguientes:
* el epitelio de superficie (tumor epitelial con diferentes subtipos) que representa el 85-90% de los cánceres ováricos, * los cordones sexuales/estroma (tumor de la granulosa (el 3% de los cánceres ováricos totales)), que representa aproximadamente el 10% de los tumores ováricos,
* las células germinales que representan el 5% de los cánceres ováricos.
Es generalmente asintomático durante las primeras fases, lo que le da el apodo de “slient killer” (La Marca A., Volpe A. The Antimullerian hormone and ovarian cancer. Human Reproduction Update, Vol.13, N°3 p. 265-273, 2007). Existen cuatro fases y pronóstico (clasificación FIGO): Federación internacional de ginecología y de obstétrica) para las cuales el porcentaje de supervivencia disminuye significativamente a partir de la fase 2:
Fase I: Tumor limitado a los ovarios (porcentaje de supervivencia a 5 años: un 90-70%),
Fase II: Tumor en uno o dos ovarios con extensión pélvica (porcentaje de supervivencia a 5 años: un 70-40%), Fase III: Tumor en uno o dos ovarios con extensión extra-pélvica (porcentaje de supervivencia a 5 años: un 20%); Fase IV: Metástasis a distancia con la exclusión de las metástasis peritoneales (porcentaje de supervivencia a 5 años: <10%),
(Fauci, Braunwald et al. Principles of internai medicine. Harrison's 17a edición/National Cancer Institute cancer.gov/CNGOF (Colegios Nacionales de Ginecologos y Obstetras Franceses).
En lo que se refiere al cáncer ovárico, las principales estrategias utilizadas para el tratamiento son la cirugía y la quimioterapia, en particular en primera línea, tal como una mezcla carboplatino y paclitaxel.
Recientemente, se han desarrollado también unos anticuerpos monoclonales tales como el cetuximab, que está dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, Ozols R. F. et al., Focus on epithelial ovarian cancer, Cancer Cell. 2004, Enero; 5(1):19-24). Otros anticuerpos monoclonales están actualmente en fase III, tales como el abagovomab dirigido contra CA-125, el avastin dirigido contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-A), o el farletuzumab, dirigido contra el receptor alfa fólico (FRA).
La presente invención tiene como objetivo proponer una terapia dirigida contra una diana diferente de las dianas de los anticuerpos actualmente desarrollados. La invención presenta la ventaja de proponer un tratamiento contra diferentes enfermedades asociadas a AMHR-II. Además, en el caso del cáncer ovárico, la invención ofrece la posibilidad de una terapia más eficaz que la terapia de referencia para reducir el volumen tumoral, permitiendo así una mejora más rápida del estado del paciente.
Este objetivo se realiza gracias a una composición según la invención.
La presente invención tiene como objetivo una composición farmacéutica que comprende, a título de sustancia activa, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable,
- un agente anticanceroso, y
- un anticuerpo que se une al receptor de tipo II de la hormona antimulleriana humana (AMHR-II).
En la invención, el término “anticuerpo” se refiere a una inmunoglobulina, proteína multimérica constituida de 4 cadenas, es decir 2 cadenas ligeras y 2 cadenas pesadas, que comprenden cada una región variable y una región constante. Más precisamente, cada cadena ligera está constituida de una región variable (Vl) y de una región constante (Cl). Cada cadena pesada está constituida de una región variable (Vh) y de una región constante constituida de tres dominios constantes Ch 1, Ch 2 y Ch 3. Los dominios Ch 2 y Ch 2 componen el dominio Fc. La región variable de la cadena ligera está constituida de tres regiones que determinan el reconocimiento del antígeno (CDR) rodeadas de cuatro dominios estructurales. El repliegue tridimensional de la región variable es tal que los 3 CDR se exponen del mismo lado de la proteína y permiten la formación de una estructura específica que reconoce un antígeno determinado.
Un “agente anticanceroso” se define como cualquier molécula que puede o interferir con la biosíntesis de macromoléculas (ADN, ARN, proteínas, etc.) o inhibir la proliferación celular, o provocar la muerte celular por apoptosis o citotoxicidad, por ejemplo. Entre los agentes anticancerosos, se pueden citar los agentes alquilantes, los inhibidores de topoisomerasas y agentes intercalantes, los antimetabolitos, los agentes de escisión, los agentes que interfieren con la tubulina, los anticuerpos monoclonales.
Un “vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a un material no tóxico que es compatible con un sistema biológico tal como una célula, un cultivo celular, un tejido o un organismo.
Según un aspecto particular, la invención tiene como objetivo una composición farmacéutica que comprende, a título de sustancia activa, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un agente anticanceroso y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que dicho anticuerpo que se une a AMHR-II es un anticuerpo policlonal.
El término “anticuerpo policlonal” designa una mezcla de anticuerpos, susceptibles de reconocer unos determinantes antigénicos diferentes de una proteína diana.
Según otro aspecto particular, la invención tiene por objeto una composición farmacéutica que comprende, a título de sustancia activa, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un agente anticanceroso, y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que dicho anticuerpo es un anticuerpo monoclonal, y preferentemente un anticuerpo monoclonal 12G4 quimérico o humanizado.
Un “anticuerpo monoclonal” se define como un anticuerpo que reconoce sólo un determinante antigénico de la proteína diana.
Por “anticuerpo monoclonal quimérico” se entiende un anticuerpo cuyas regiones variables de las cadenas ligeras y de las cadenas pesadas pertenecen a una especie diferente de la de las regiones constantes de las cadenas ligeras y de las cadenas pesadas. Por extensión o uso, un anticuerpo quimérico hace referencia a un anticuerpo con unas partes constantes de origen humano.
Los anticuerpos quiméricos según la invención pueden prepararse utilizando las técnicas de recombinación genética. Por ejemplo, un anticuerpo quimérico puede realizarse construyendo un gen quimérico que comprende una secuencia nucleotídica de ADN complementario (ADNc) o genómico con intrones que codifican la región variable de la cadena pesada de un anticuerpo monoclonal murino, relacionada con una secuencia nucleotídica que codifica para la región constante de la cadena pesada de un anticuerpo humano, y construyendo un gen quimérico que comprende una secuencia nucleotídica que codifica la región variable de la cadena ligera de un anticuerpo monoclonal murino, relacionada con una secuencia nucleotídica que codifica la región constante de la cadena ligera de un anticuerpo humano. Transfectando dichos genes quiméricos, por fusión de protoplastos o cualquier otra técnica, en una línea celular, de mieloma murino por ejemplo, se obtiene la producción de anticuerpos quiméricos ratón-humano por las células transformadas. Es el documento Morrison etal., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81, p. 6851 -55 (1984) el que ha descrito por primera vez la preparación de tales anticuerpos. Los documentos Boulianne, G. L. et al., Nature, 312:643-646 (1984), Sun, L.K., et a l, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1984), 214-218, US 4,816,567, US 6,331,415, US 6,808,901 y EP 125023 podrán también utilizarse como referencia por el experto en la materia, así como Bobrzecka, K., et al, Immunology Letters 2, p. 151-155 que describe un procedimiento de fraccionamiento de los puentes disulfuros intercatenarios de las inmunoglobulinas seguido de una reorganización ordenada de estos mismos puentes disulfuros a fin de obtener unos anticuerpos formados de fragmentos Fab de conejo y de fragmentos Fc humano.
Otro enfoque de preparación de anticuerpos quiméricos, tal como se describe en el documento FR 2641 468, puede ser injertar unos fragmentos Fab’ de un anticuerpo monoclonal murino sobre unas inmunoglobulinas policlonales humanas, especialmente IgG, o sobre unos fragmentos Fc, con la ayuda de un agente de acoplamiento, por ejemplo una diimida. Se pueden obtener así unos anticuerpos quiméricos de tipo Ig-Fab’ (también denominado Fab’-Ig), Fc-Fab’ o (Fab’)2. Tales anticuerpos quiméricos se caracterizan por el injerto del conjunto del fragmento Fab’, y no sólo de las partes variables.
Alternativamente, otros autores han descrito la obtención de anticuerpos quiméricos monovalentes por injerto de fragmentos Fab’ de anticuerpos policlonales sobre IgG o sobre unos fragmentos Fc (G.T. Stevenson et al., Med. Oncol. & Tumor, 1985, Pharmacother, vol. 1, n°4, 275-278, 1984).
La recombinación homóloga ln vivo entre las porciones de los genes que codifican las regiones constantes de las cadenas ligeras y de las cadenas pesadas de una inmunoglobulina murina por unas porciones de los genes que codifican para las regiones constantes de las cadenas ligeras y de las cadenas pesadas de una inmunoglobulina humana es también un medio que puede utilizarse a fin de obtener tales anticuerpos (US 5,204,244 o US 5,202,238). Esta lista no es exhaustiva.
Por “anticuerpo monoclonal humanizado” se entiende un anticuerpo, del cual todo o parte de las secuencias de las regiones implicadas en el reconocimiento del antígeno (las regiones hipervariables (CDR: Complementarity Determining Region), y a veces algunos aminoácidos de las regiones FR (regiones Framework)), son de origen no humano (preferentemente murino) mientras que las secuencias de las regiones variables no implicadas en el reconocimiento del antígeno son de origen humano.
Los anticuerpos humanizados según la invención pueden prepararse mediante técnicas bien conocidas, tales como las descritas por primera vez en el documento Jones et al., Nature, 1986, 321-522-525. Se trataba de la sustitución de las regiones hipervariables (CDRs) de un anticuerpo humano por regiones hipervariables de origen murino, tanto a nivel de las cadenas ligeras como también de las cadenas pesadas. Esta técnica, hoy bien conocida por el experto en la técnica bajo el nombre de “CDR grafting” (injerto de CDR), se ha descrito en numerosos documentos tales como Singer et al., J. Immun. 150:2844-2857 (1993), Riechman et al., Nature, vol. 332, 323:326 (1988), o también las patentes US 5,225,539; US 5,585,089; EP 0682040 que podrán también utilizarse como referencia.
La mayoría de los anticuerpos humanizados realizados por injerto de las regiones CDRs presentan no obstante una afinidad reducida con respecto a un anticuerpo murino, esto debido al papel principal de algunos aminoácidos de las regiones estructurales en el posicionamiento espacial de los aminoácidos no humanos que incluyen los CDRs así como en la unión al antígeno. Es por eso que hoy el experto en la materia sustituye en la Ig receptora humana, muchas veces, no sólo los CDRs, sino también los restos de las regiones estructurales susceptibles de contribuir al sitio de unión del antígeno.
Otra técnica que permite humanizar unos anticuerpos es la técnica de injerto de los restos determinantes específicos (Specificity Determining Région, SDR), que consiste en injertar ya no todas las regiones CDRs, sino únicamente las regiones SDRs del anticuerpo no humano en las regiones variables humanas (Tamura et al., J Immunol. 2000; 164: 1432-41). Las regiones SDRs se definen como las regiones de los CDRs en contacto directo con el antígeno (Padlan et al. (1995), FASEB J. 9: 133-139). Esta técnica necesita, por lo tanto, la identificación de las SDRs. Esto puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante una determinación de la estructura 3D del complejo antígeno-anticuerpo, utilizando la base de datos de SDRs ya identificadas (http://paradox.harvard.edu/sdr), o bien gracias a comparaciones de las secuencias variables humanas con las de la especie no humana, esto con la ayuda de programas informáticos tales como DomainGapAlign, CLUSTALW2, CLUSTALX, BLAST o FASTA.
Otra alternativa para obtener unos anticuerpos humanizados consiste en injertar unas regiones denominadas “CDRs abreviadas” (Grafting of abbreviated CDRs). Se trata del injerto de las regiones SDRs y de algunos restos adyacentes, aguas arriba y aguas abajo de la secuencia. Los documentos de Pascalis et al., The Journal of Immunology, 2002, 169: 3076-3084; Kashmiri Syed V.S et al., Methods, Volumen 36, Issue, mayo de 2005, páginas 25-34 podrán utilizarse como referencia.
La tecnología de humanización compuesta desarrollada por Antitope (WO 2006082406) es una técnica de injerto de CDR (CDR grafting) que considera las regiones estructurales de manera independiente y tiene como objetivo seleccionar los equivalentes humanos separadamente de tal manera que la presentación de los restos en interacción con el antígeno se conserva mejor en su orientación.
También se puede utilizar la técnica denominada de renovación de la superficie “variable domaine resurfacing”, también denominada “veneering” tal como se ha desarrollado por ImmunoGen (US 5,639,641) o Xoma (EP 0571613, US 5,766,886, US 5,770,196, US 5,821,123, US 5,869,619). Esta tecnología consiste en dar un “perfil” humano a un dominio variable de ratón sustituyendo los restos expuestos en la superficie de las regiones estructurales de los anticuerpos murinos por los restos habitualmente encontrados en la superficie de los anticuerpos humanos. Los documentos Roguska et al., Proc Natl Acad Sci USA 1994; Mark G. E. et al. (1994) en Handbook of Experimental Pharmacology vol. 113: The pharmacology of monoclonal Antibodies, Springer-Verlag, p. 105-134 podrán también servir de referencia.
También puede utilizarse la plataforma Germliner™ desarrollada por AvantGen (http://www.avantgen.com/AvantGensTechnologiesandServices.pdf). Esto permite obtener unos anticuerpos humanizados en los que sólo unos CDR3 son de origen no humano.
Esta lista no es exhaustiva. La obtención de dichos anticuerpos humanizados estará, además, preferiblemente, acoplada con un proceso de maduración de afinidad.
La obtención del anticuerpo monoclonal 12G4 humanizado se describe en detalle en la solicitud internacional WO 2011/141653. Los anticuerpos descritos en la invención se aíslan y se purifican. Estos anticuerpos son maduros, es decir que poseen una estructura tridimensional ad hoc que les permite reconocer el antígeno, y poseen todas las modificaciones post-traduccionales esenciales para su reconocimiento antigénico, especialmente la glicosilación y la formación de puentes disulfuros intra- e inter-moleculares.
Según otro aspecto, la invención se refiere a un fragmento de un anticuerpo monoclonal 12G4 humanizado mutado tal como se ha definido anteriormente, seleccionado del grupo de fragmentos constituido de: Fc, Fab'-SH, Fd, Fv, Fab, F(ab')2, Fab', dsFv, scFv, sc(Fv)2, diabody, triabody o tetrabody o también nanobody.
Según un aspecto aún más particular, la invención tiene por objeto una composición farmacéutica que comprende, a título de sustancia activa, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un agente anticanceroso, y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que el anticuerpo monoclonal 12G4 quimérico o humanizado está mutado, y comprende al menos una mutación en la cadena ligera y/o pesada.
Según un aspecto aún más particular, la invención tiene por objeto una composición farmacéutica que comprende, a título de sustancia activa, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un agente anticanceroso, y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que el anticuerpo monoclonal 12G4 quimérico o humanizado está mutado, comprende al menos una mutación en la cadena ligera y/o pesada, y posee una afinidad para AMHR-II caracterizada por un Kd preferiblemente inferior a 10-7 M, especialmente inferior a 10-8 M, en particular comprendida de 10-9 M a 10­ 11 M.
Más particularmente, la presente invención tiene por objeto una composición farmacéutica que comprende, a título de sustancia activa, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un agente anticanceroso, y un anticuerpo monoclonal que se une a AMHR-II, en la que dicho anticuerpo monoclonal es un anticuerpo humanizado 12G4, o un fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado 12G4, estando dicho anticuerpo monoclonal humanizado 12G4 mutado, y comprende al menos una mutación en la cadena ligera y/o pesada, poseyendo dicho anticuerpo mutado una afinidad para el receptor de tipo II de la hormona antimulleriana humana (AMHRII), caracterizada por un Kd preferiblemente inferior a 10-7 M, especialmente inferior a 10-8 M, en particular comprendida de 10-9 M a 10-11 M.
Por “anticuerpo monoclonal humanizado 12G4 mutado” se entiende un anticuerpo monoclonal humanizado 12G4 en el que se ha efectuado al menos una mutación en la región variable de la cadena ligera y/o de la región constante de la cadena ligera y/o de la región variable de la cadena pesada o la región constante de la cadena pesada. Un anticuerpo humanizado 12G4 mutado, en una composición según la invención, posee una afinidad al menos igual a la del anticuerpo quimérico correspondiente no mutado, una especificidad frente a AMHR-II y no inicia ninguna reacción inmune.
De manera aún más particular, la presente invención tiene por objeto una composición farmacéutica que comprende, a título de sustancia activa, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un agente anticanceroso, y un anticuerpo monoclonal que se une a AMHR-II, en la que dicho anticuerpo monoclonal humanizado mutado comprende, o está constituido de:
a) una cadena ligera que comprende o que está constituida:
- de una región variable cuya secuencia en aminoácidos está representada mediante la SEQ ID n° 1 o la SEQ ID n° 2, y
- de una región constante cuya secuencia en aminoácidos está representada mediante la SEQ ID n° 3 o por una secuencia que presenta al menos un 80% de homología con la SEQ ID n° 3.
b) una cadena pesada que comprende o que está constituida:
- de una región variable cuya secuencia en aminoácidos se representa mediante la SEQ ID n° 4 o la SEQ ID n° 5, y - de una región constante cuya secuencia en aminoácidos se representa mediante la SEQ ID n° 6 o por una secuencia que presenta al menos un 80% de homología con SEQ ID n° 6,
en la que el anticuerpo monoclonal humanizado 12G4 comprende al menos una mutación en la cadena ligera y/o pesada, y presenta un Kd para el receptor de tipo II de la hormona antimulleriana humana (AMHR-II) preferiblemente inferior a 10-7 M, especialmente inferior a 10-8 M, en particular comprendido de 10-9 M a 10-11 M. Según un aspecto aún más particular, la invención tiene por objeto una composición farmacéutica que comprende, a título de sustancia activa, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un agente anticanceroso, y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que el anticuerpo monoclonal 12G4 quimérico o humanizado está mutado, y comprende al menos una mutación en la cadena ligera y/o pesada.
Las referencias de las secuencias en aminoácidos de las diferentes partes de los anticuerpos se reúnen en la tabla siguiente:
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De manera aún más particular, la presente invención tiene por objeto una composición farmacéutica que comprende, a título de sustancia activa, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un agente anticanceroso, y un anticuerpo monoclonal que se une a AMHR-II, en la que dicho anticuerpo monoclonal humanizado mutado comprende o está constituido:
a) de una cadena ligera que comprende o constituida:
* de una región variable cuya secuencia en aminoácidos se representa mediante la SEQ ID N° 7 o la SEQ ID N° 8, * de una región constante cuya secuencia en aminoácidos se representa mediante la SEQ ID N° 3
b) de una cadena pesada que comprende o que está constituida:
* de una región variable cuya secuencia en aminoácidos se representa mediante la SEQ ID N° 9 o la SEQ ID N° 10
* de una región constante cuya secuencia en aminoácidos se representa mediante la SEQ ID N° 6
De manera aún más particular, la presente invención tiene por objeto una composición farmacéutica que comprende, a título de sustancia activa, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un agente anticanceroso, y un anticuerpo monoclonal que se une a AMHR-II, en la que dicho anticuerpo monoclonal humanizado mutado comprende o está constituido:
a) de una cadena ligera constituida de la secuencia en aminoácidos representada mediante la SEQ ID N° 11 (sin líder) o la SEQ ID N° 12 (con líder), y
b) de una cadena pesada que comprende o constituida por la secuencia en aminoácidos representada mediante la SEQ ID N° 13 (sin líder), o la SEQ ID N° 14 (con líder).
De manera aún más particular, la presente invención tiene por objeto una composición farmacéutica que comprende, a título de sustancia activa, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un agente anticanceroso, y un anticuerpo monoclonal que se une a AMHR-II, en la que dicho anticuerpo monoclonal humanizado mutado se produce por el clon 3C23K.
El anticuerpo monoclonal humanizado mutado producido por el clon 2C23K se describe en detalle en la solicitud internacional WO 2011/141653. Por referencia al anticuerpo monoclonal humanizado 12G4, el anticuerpo 3C23K posee las mutaciones del anticuerpo 3C_23, así como una mutación suplementaria, en el CDR de la región variable de la cadena ligera (E184K) en la que un ácido glutámico se sustituye por una lisina, es decir la sustitución de un aminoácido ácido por un aminoácido básico que tiene, como consecuencia, una carga totalmente diferente desde el signo opuesto, presenta sin embargo todavía una actividad pero, sobre todo, una afinidad sustancialmente mejor que la del anticuerpo humanizado 12G4 no mutado, y superior a la del anticuerpo quimérico 12G4 no mutado, y no provoca reacción inmune.
El anticuerpo monoclonal humanizado mutado producido por el clon 3C23K presenta una fucosilación de un contenido de aproximadamente un 50%.
Según otro aspecto, la presente invención tiene por objeto una composición farmacéutica que comprende, a título de sustancia activa, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un agente anticanceroso y un anticuerpo monoclonal que se une a AMHR-II, en la que dicho anticuerpo monoclonal humanizado mutado se produce por un clon descrito en la solicitud WO 2011/141653 y seleccionado del grupo constituido por: 3C_23, 6B_78, 4C_35 y 5B_42.
En un modo de realización particular, la invención tiene por objeto una composición farmacéutica que comprende, a título de sustancia activa, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un agente anticanceroso, y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que dicho anticuerpo es un anticuerpo recombinante producido por transgénesis animal.
Este anticuerpo recombinante puede así producirse mediante cualquier técnica conocida por el experto en la materia, por ejemplo por recombinación en una célula hospedante, transformada con uno o varios vectores que permiten la expresión y/o la secreción de las secuencias nucleotídicas que codifican la cadena pesada y/o la cadena ligera del anticuerpo. El vector comprende generalmente un promotor, unas señales de iniciación y de terminación de la traducción, así como unas regiones apropiadas de regulación de la transcripción. Se mantiene de manera estable en la célula hospedante y puede eventualmente poseer unas señales particulares que especifican la secreción de la proteína traducida. Estos diferentes elementos se seleccionan y optimizan por el experto en la materia en función del hospedante celular utilizado. Tales vectores se preparan mediante métodos habitualmente utilizados por el experto en la materia, y los clones resultantes pueden introducirse en un hospedante apropiado mediante métodos estándar. El hospedante celular se puede seleccionar entre unos sistemas procariotas o eucariotas, por ejemplo las células bacterianas, pero también las células de levadura o las células animales, en particular las células de mamíferos. Las células de mamífero preferidas para la producción del anticuerpo monoclonal son la línea de rata YB2/0, la línea de hámster CHO, PER.C6TM (Crucell), 293, K562, NS0, SP2/0, BHK o COS. Se pueden también utilizar células de insectos. Otro modo de producción es la expresión del anticuerpo recombinante en organismos transgénicos, por ejemplo en las plantas o, sobre todo, en la leche de animales transgénicos tales como la coneja, la cabra o el cerdo. Según un modo de realización preferido, el anticuerpo se produce en la leche de mamíferos transgénicos no humanos, modificados genéticamente para producir esta glicoproteína. Preferentemente, se trata de la leche de una coneja o de una cabra transgénica, preferentemente en la leche de una cabra transgénica. De manera ventajosa, el anticuerpo producido por transgénesis animal, en particular en las glándulas mamarias de una cabra transgénica, presenta una glicosilación con un porcentaje de galactosilación elevado, por ejemplo superior al 70%.
De manera particular, la invención tiene por objeto una composición farmacéutica que comprende, a título de sustancia activa, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un agente anticanceroso y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que el agente anticanceroso es el paclitaxel o una sal de platino seleccionada del grupo constituido por: oxoplatino, cisplatino y carboplatino.
El agente anticanceroso puede también seleccionarse entre unos agentes quimioterapéuticos diferentes de las sales de platino, de las pequeñas moléculas, de los anticuerpos monoclonales o también de los pepticuerpos (peptibody) anti-angiogénesis.
Entre los agentes quimioterapéuticos diferentes de las sales de platina, se encuentran los agentes intercalantes (que bloquean la replicación y transcripción del ADN), tales como las antraciclinas (doxorrubicina, doxorrubicina liposomal pegilada) los inhibidores de la topoisomerasa (camptotecina y derivados: Karenitecina, Topotecan, Irinotecán) o también SJG-136, los inhibidores de histona deacetilasa (vorinostat, belinostat, ácido valproico), los agentes alquilantes (bendamustina, glufosfamida, Temozolomida), los alcaloides vegetales anti-mitóticos, tales como los taxanos (Docetaxel, paclitaxel), los alcaloides de la vinca (vinorelbina), las epotilonas (ZK-Epotilona, Ixabepilona), los anti-metabolitos (Gemcitabina, Elacitarabina, Capecitabina), los inhibidores de la proteína del hjuso de quinesina (“kinesin spindle protein”) (KSP) (Ispinesib), la trabectedina o también la ombrabulina (derivado de la combretastatina A-4).
Entre las pequeñas moléculas, se encuentran las poli(ADP-ribosa)polimerasas (PARP) inhibidores: olaparib, iniparib, veliparib, rucaparib, CEP-9722, MK-4827, BMN-673, los inhibidores de quinasas, tales como los inhibidores de Tirosina quinasa (TKI) entre los cuales se pueden citar las moléculas anti-VEGFR (sorafenib, sunitinib, cediranib, vandetanib, pazopanib, BIBF 1120, semaxanib, Cabozantinib, motesanib), las moléculas anti-HER2/EGFR (erlotinib, gefitinib, lapatinib), las moléculas anti-PDGFR (imatinib, BIBF 1120), las moléculas anti-FGFR (BIBF 1120), los inhibidores de aurora quinasa/tirosina quinasa (ENMD-2076), los inhibidores de quinasa Src/Abl (Saracatinib), o también la Perifosina, el Temsirolimus (inhibidor de mTOR), alvocidib (inhibidor de quinasa dependiente de ciclina), el Volasertib (inhibidor de PLK1 (polo-like quinasa 1) proteína, LY2606368 (inhibidor de quinasa de punto de control 1 (chk 1), GDC-0449 (Inhibidor de la vía Hedgehog), Zibotentan (antagonista del receptor ETA), Bortezomib, Carfilzomib (inhibidor de proteasoma), unas citoquinas tales como IL-12, IL-18, IL-21, INF-alfa, INF-gamma.
Entre los anticuerpos, se pueden citar el anti-VEGF: bevacizumab, el anti-VEGFR: ramucirumab, los anti-HER2/EGFR: trastuzumab, pertuzumab, cetuximab, panitumumab, MGAH22, matuzumab, el anti-PDGFR alfa : IMC-3G3, el receptor anti-folato: farletuzumab, el anti-CD27: CDX-1127, el anti-CD56: BB-10901, el anti-CD105: TRC105, el anti-CD276: MGA271, el anti-AGS-8: AGS-8M4, el anti-DR5: TRA-8, el anti-HB-EGF: KHK2866, las anti-mesotelina: amatuximab, BAY 94-9343 (inmunotoxina), el catumaxomab (anticuerpo biespecífico EpCAM/CD3), el anti-IL2R: daclizumab, el anti-IGF-1R: ganitumab, el anti-CTLA-4: ipilimumab, el anti-Lewis Y: Hu3S193, SGN-15 (inmunotoxina), el anti-CA125: oregovomab, el anti-HGF: rilotumumab, el anti-IL6: siltuximab, el anti-TR2: tigatuzumab, el anti-alfa5 beta1 integrina: volociximab, el anti-HB-EGF: KHK2866.
Los pepticuerpos (peptibody) anti-angiogénesis se seleccionan entre AMG 386 y CVX-241.
De manera más particular, la invención tiene por objeto una composición farmacéutica que comprende, a título de sustancia activa, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un agente anticanceroso y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que el agente anticanceroso es el carboplatino.
De manera aún más particular, la invención tiene por objeto una composición farmacéutica que comprende, a título de sustancia activa, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un agente anticanceroso y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que el anticuerpo monoclonal humanizado mutado se produce por el clon 3C23K y el agente anticanceroso es el carboplatino.
En un aspecto particular, la invención tiene por objeto una composición farmacéutica que comprende, a título de sustancia activa, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un agente anticanceroso, y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que el agente anticanceroso es el paclitaxel.
En un aspecto más particular, la invención tiene por objeto una composición farmacéutica que comprende, a título de sustancia activa, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un agente anticanceroso, y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que el anticuerpo monoclonal humanizado mutado se produce por el clon 3C23K y el agente anticanceroso es el paclitaxel.
En un aspecto particular, la presente invención tiene por objeto una composición farmacéutica que comprende, a título de sustancia activa, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un agente anticanceroso, y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en una formulación destinada a una administración por vía intra-venosa o intraperitoneal.
La composición farmacéutica de la invención se puede administrar mediante cualquier vía de administración apropiada, por ejemplo por vía parenteral, oral, sublingual, vaginal, rectal, transdérmica, preferentemente por inyección intravenosa, sub-cutánea o intradérmica. Una inyección intramuscular, intraperitoneal, intrasinovial, intratecal o intratumoral es también posible. Las inyecciones se pueden realizar en forma de bolo, o por perfusión continua. Cuando la composición de anticuerpo y la composición de agente anticanceroso se administran por separado, estas composiciones pueden estar en forma de administración idéntica o diferente.
Las preparaciones para una administración parenteral pueden incluir unas soluciones acuosas o no acuosas estériles, unas suspensiones o emulsiones. Unos ejemplos de disolventes no acuosos son el propilenglicol, el polietilenglicol, unos aceites vegetales, tal como el aceite de oliva, o unos ésteres orgánicos inyectables tales como el oleato de etilo. Unos vehículos acuosos comprenden el agua, unas soluciones alcohol/agua, unas emulsiones o unas suspensiones.
Las composiciones farmacéuticas según la invención comprenden ventajosamente uno o varios excipientes o vehículos, aceptables farmacéuticamente. Se pueden citar, por ejemplo, unas soluciones salinas, fisiológicas, isotónicas, tamponadas, etc., compatibles con un uso farmacéutico y conocidas por el experto en la materia. Las composiciones pueden contener uno o varios agentes o vehículos seleccionados entre los dispersantes, solubilizantes, estabilizantes, conservantes, etc. Unos agentes o vehículos utilizables en unas formulaciones (líquidas y/o inyectables y/o sólidas) son especialmente la metilcelulosa, la hidroximetilcelulosa, la carboximetilcelulosa, el polisorbato 80, el manitol, la gelatina, la lactosa, unos aceites vegetales, la acacia, etc. Las composiciones pueden formularse en forma de suspensiones inyectables, geles, aceites, comprimidos, supositorios, polvos, cápsulas duras, cápsulas, etc.
Según un aspecto particular, la invención tiene por objeto una composición farmacéutica que comprende, a título de sustancia activa, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un agente anticanceroso y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de anticuerpos administrada a un paciente está comprendida en un intervalo de aproximadamente 0,07 mg a aproximadamente 35000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 7000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 1400 mg, preferentemente de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 700 mg, y más preferiblemente de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 70 mg.
La dosificación de la sustancia activa depende particularmente del modo de administración, y se determina fácilmente por el experto en la materia. Una cantidad terapéuticamente (dosis unitaria) eficaz de anticuerpos puede variar de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg, preferiblemente de 0,1 mg/kg a 500 mg/kg, preferiblemente de 0,1 mg/kg a 100 mg/kg, preferiblemente de 0,1 mg/kg a 20 mg/kg, preferiblemente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg, y más preferiblemente de 1 mg/kg a 10 mg/kg, en una o varias administraciones semanal, durante varias semanas o meses. La dosis unitaria eficaz puede, por lo tanto, deducirse fácilmente de una dosis calculada para un paciente “promedio” cuyo peso es de 70 kg.
Según otro aspecto particular, la invención tiene por objeto una composición farmacéutica que comprende, a título de sustancia activa, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un agente anticanceroso y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de agente anticanceroso administrada a un paciente está comprendida en un intervalo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 700 mg, preferentemente en un intervalo de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 350 mg, y preferentemente de aproximadamente 110 mg.
La dosificación del agente anticanceroso depende particularmente del modo de administración, y se determina fácilmente por el experto en la materia. Una cantidad terapéuticamente (dosis unitaria) eficaz puede variar de 0,2 mg/m2 a 10 g/m2, preferiblemente de 0,2 mg/m2 a 1 g/m2, preferiblemente de 2 mg/m2 a 1 g/m2, preferiblemente de 20 mg/m2 a 1 g/m2, y más preferiblemente de 20 mg/m2 a 0,5 g/m2, en una o varias administraciones semanales, durante varias semanas o meses. La dosis unitaria eficaz puede, por lo tanto, deducirse de una dosis calculada para un paciente “promedio” cuyo tamaño corporal es de aproximadamente 1,8 m2.
Según un aspecto aún más particular, la invención tiene por objeto una composición farmacéutica que comprende, a título de sustancia activa, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un agente anticanceroso y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de agente anticanceroso administrada a un paciente es de aproximadamente 110 mg, y la cantidad terapéuticamente eficaz de anticuerpo administrada al paciente es de aproximadamente 70 mg.
La invención tiene también por objeto una composición que comprende un agente anticanceroso y un anticuerpo que se une al receptor de tipo II de la hormona antimulleriana humana (AMHR-II), para su utilización como medicamento en la prevención o el tratamiento de una patología asociada al receptor de tipo II de la hormona antimulleriana humana (AMHR-II).
Por tratamiento, se entiende el medio para tratar una patología declarada, cuyos síntomas son visibles. Por prevención, se entiende el medio de impedir que dicha patología se declare.
Una patología asociada al receptor de tipo II de la hormona antimulleriana humana (AMHR-II) puede ser, en particular: - el cáncer ovárico, en particular el cáncer de ovario metastásico, y sus diferentes subtipos, especialmente: serosos, de células claras, endometroide, mucinosos,
- el cáncer de las células germinales,
- el cáncer de endometrio,
- el tumor maligno mulleriano mixto del útero,
- el leiomiosarcoma,
- el sarcoma estromal del endometrio,
- el cáncer de la próstata,
- el cáncer de testículo.
Los tumores que expresan el antígeno AMHR-II son preferiblemente dirigidos, es decir los tumores en los que se observa un nivel significativo de la expresión del antígeno AMHR-II en una célula, preferentemente sobre la superficie de las células.
Conforme a la invención, los dos agentes terapéuticos se utilizan en combinación a fin de potencializar los efectos antiproliferativos del uno y del otro.
En un aspecto particular, la invención tiene por objeto una composición para su uso como medicamento en la prevención o el tratamiento de una patología asociada a AMHR-II, que comprende un agente anticanceroso y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que dicho anticuerpo es un anticuerpo policlonal.
Según otro aspecto particular, la invención tiene por objeto una composición para su uso como medicamento en la prevención o el tratamiento de una patología asociada a AMHR-II, que comprende un agente anticanceroso y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que dicho anticuerpo es un anticuerpo monoclonal, y preferentemente un anticuerpo monoclonal 12G4 quimérico o humanizado.
Según otro aspecto particular, la invención tiene por objeto una composición para su uso como medicamento en la prevención o el tratamiento de una patología asociada a AMHR-II, que comprende un agente anticanceroso y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que dicho anticuerpo es un anticuerpo humanizado 12G4 mutado, o un fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado 12G4 mutado, en la que dicho anticuerpo monoclonal comprende al menos una mutación en la cadena ligera y/o pesada.
Según otro aspecto particular, la invención tiene por objeto una composición para su uso como medicamento en la prevención o el tratamiento de una patología asociada a AMHR-II, que comprende un agente anticanceroso y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que dicho anticuerpo es un anticuerpo humanizado 12G4 mutado, o un fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado 12G4 mutado, en la que dicho anticuerpo monoclonal comprende al menos una mutación en la cadena ligera y/o pesada y posee una afinidad AMHR-II caracterizada por un Kd preferiblemente inferior a 10-7 M, en particular inferior a 10-8 M, en particular comprendido de 10-9 M a 10-11 M. Según otro aspecto particular, la invención tiene por objeto una composición para su uso como medicamento en la prevención o el tratamiento de una patología asociada a AMHR-II, que comprende un agente anticanceroso y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que dicho anticuerpo es un anticuerpo humanizado 12G4 mutado, o un fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado 12G4 mutado, en la que dicho anticuerpo monoclonal comprende al menos una mutación en la cadena ligera y/o pesada.
Según otro aspecto particular, la invención tiene por objeto una composición para su uso como medicamento en la prevención o el tratamiento de una patología asociada a AMHR-II, que comprende un agente anticanceroso y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que dicho anticuerpo 12G4 comprende o está constituido:
a) de una cadena ligera que comprende o que está constituida:
* de una región variable cuya secuencia en aminoácidos se representa mediante la SEQ ID N° 1 o la SEQ ID N° 2, y * de una región constante cuya secuencia en aminoácidos se representa mediante la SEQ ID N° 3 o que presenta al menos un 80% de homología con la SEQ ID N° 3,
b) de una cadena pesada que comprende o constituida:
* de una región variable cuya secuencia en aminoácidos se representa mediante la SEQ ID N° 4, o la SEQ ID N° 5, y * de una región constante cuya secuencia en aminoácidos se representa mediante la SEQ ID N° 6 o mediante una secuencia que presenta al menos un 80% de homología con la SEQ ID N° 6,
en la que el anticuerpo monoclonal humanizado 12G4 está mutado, comprende al menos una mutación en la cadena ligera y/o pesada, y presenta un Kd para el receptor de tipo II de la hormona antimulleriana humana (AMHR-II) preferiblemente inferior a 10-7 M, especialmente inferior a 10-8 M, en particular comprendido de 10-9 M a 10-11 M. En un aspecto particular, la invención tiene por objeto una composición para su uso como medicamento en la prevención o el tratamiento de una patología asociada a AMHR-II, que comprende un agente anticanceroso y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que el anticuerpo monoclonal humanizado comprende o está constituido a) de una cadena ligera que comprende o que está constituida:
* de una región variable cuya secuencia en aminoácidos se representa mediante la SEQ ID N° 7 o la SEQ ID N° 8, * de una región constante cuya secuencia en aminoácidos se representa mediante la SEQ ID N° 3
b) de una cadena pesada que comprende o que está constituida:
* de una región variable cuya secuencia en aminoácidos se representa mediante la SEQ ID N° 9 o la SEQ ID N° 10, y * de una región constante cuya secuencia en aminoácidos se representa mediante la SEQ ID N° 6.
En un aspecto particular, la invención tiene por objeto una composición para su uso como medicamento en la prevención o el tratamiento de una patología asociada a AMHR-II, que comprende un agente anticanceroso y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que el anticuerpo monoclonal humanizado 12G4 se produce por el clon 3C-23K.
En un aspecto particular, la invención tiene por objeto una composición para su uso como medicamento en la prevención o el tratamiento de una patología asociada a AMHR-II, que comprende un agente anticanceroso y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que el anticuerpo monoclonal humanizado 12G4 es un fragmento del anticuerpo monoclonal humanizado 12G4 producido por el clon 3C-23K.
En un aspecto particular, la invención tiene por objeto una composición para su uso como medicamento en la prevención o el tratamiento de una patología asociada a AMHR-II, que comprende un agente anticanceroso y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que el anticuerpo es un anticuerpo recombinante producido por transgénesis animal.
En un aspecto particular, la invención tiene por objeto una composición para su uso como medicamento en la prevención o el tratamiento de una patología asociada a AMHR-II, que comprende un agente anticanceroso y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que la patología asociada al receptor de tipo II de la hormona antimulleriana humana (AMHR-II) es el cáncer, y particularmente el cáncer ovárico.
En un aspecto particular, la invención tiene por objeto una composición para su uso como medicamento en la prevención o el tratamiento de una patología asociada a AMHR-II, que comprende un agente anticanceroso y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que el agente anticanceroso es el paclitaxel o una sal de platino seleccionada del grupo constituido por: oxaloplatino, cisplatino, carboplatino.
En un aspecto particular, la invención tiene por objeto una composición para su uso como medicamento en la prevención o el tratamiento de una patología asociada a AMHR-II, que comprende un agente anticanceroso y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que el agente anticanceroso es el carboplatino.
En un aspecto particular, la invención tiene por objeto una composición para su uso como medicamento en la prevención o el tratamiento de una patología asociada a AMHR-II, que comprende un agente anticanceroso y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que el agente anticanceroso es el paclitaxel.
En un aspecto particular, la invención tiene por objeto una composición para su uso como medicamento en la prevención o el tratamiento de una patología asociada a AMHR-II, que comprende el anticuerpo monoclonal 12G4 producido por el clon 3C23K y carboplatino.
En otro aspecto particular, la invención tiene por objeto una composición para su uso como medicamento en la prevención o el tratamiento de una patología asociada a AMHR-II, que comprende el anticuerpo monoclonal 12G4 producido por el clon 3C23K y paclitaxel.
En otro aspecto particular, la invención tiene por objeto una composición para su uso como medicamento en la prevención o el tratamiento de una patología asociada a AMHR-II, que comprende un agente anticanceroso y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en una formulación destinada a una administración por vía intra-venosa o intraperitoneal.
En otro aspecto particular, la invención tiene por objeto una composición para su uso como medicamento en la prevención o el tratamiento de una patología asociada a AMHR-II, que comprende un agente anticanceroso y un anticuerpo que se une a AMHR-II, estando el anticuerpo monoclonal y el agente anticanceroso destinados a una administración separada, simultánea o secuencial.
El anticuerpo y el agente anticanceroso pueden combinarse dentro de una misma composición farmacéutica, o utilizarse en forma de composiciones farmacéuticas separadas, administrables de manera simultánea o secuencial. En particular, los productos pueden ser administrados separadamente, es decir, o de forma concomitante o de forma independiente, por ejemplo, con un desplazamiento en el tiempo.
Más particularmente, la invención tiene por objeto una composición para su uso como medicamento en la prevención o el tratamiento de una patología asociada a AMHR-II, que comprende un agente anticanceroso y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que el anticuerpo y el agente anticanceroso se combinan dentro de la misma composición farmacéutica.
Según otro aspecto particular, la invención tiene por objeto una composición para su uso como medicamento en la prevención o el tratamiento de una patología asociada a AMHR-II, que comprende un agente anticanceroso y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de anticuerpo administrada a un paciente está comprendida en un intervalo de aproximadamente 0,07 mg a aproximadamente 35.000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 7000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 1400 mg, preferentemente de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 700 mg, y más preferiblemente de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 70 mg.
Según otro aspecto particular, la invención tiene por objeto una composición para su uso como medicamento en la prevención o el tratamiento de una patología asociada a AMHR-II, que comprende un agente anticanceroso y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de agente anticanceroso administrada a un paciente está comprendida en un intervalo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 700 mg, preferentemente en un intervalo de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 350 mg, y preferentemente de aproximadamente 110 mg.
Según otro aspecto particular, la invención tiene por objeto una composición para su uso como medicamento en la prevención o el tratamiento de una patología asociada a AMHR-II, que comprende un agente anticanceroso y un anticuerpo que se une a AMHR-II, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de anticuerpo administrada a un paciente es de aproximadamente 70 mg y la dosis de agente anticanceroso administrada al paciente es de aproximadamente 110 mg.
En un modo de realización preferido, la dosificación de agente anticanceroso, especialmente el carboplatino o el paclitaxel, está comprendida en un intervalo que va de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, por ejemplo 0,1 mg/kg a 300 mg/ kg, o bien aproximadamente de 0,1 mg a 20 g por día.
En una variante, también puede administrarse una dosis de carga inicial más elevada, seguida por una o varias dosis inferiores. En otra variante, también se puede administrar una dosis de carga inicial menos elevada, seguida por una o varias dosis superiores.
En un modo de realización particular, se puede utilizar el anticuerpo anti-AMHR-II y el carboplatino en una relación anticuerpo/carboplatino comprendida en un intervalo de entre aproximadamente 10/1 a aproximadamente 0,1/1, especialmente entre aproximadamente 10/1 y aproximadamente 1/1, o entre aproximadamente 1/1 a aproximadamente 0,1/1.
En otro modo de realización particular, se puede utilizar el anticuerpo anti-AMHR-II y el paclitaxel en una relación anticuerpo/paclitaxel comprendida en un intervalo de entre aproximadamente 10/1 a aproximadamente 0,1/1, especialmente entre aproximadamente 10/1 y aproximadamente 1/1, o entre aproximadamente 1/1 a aproximadamente 0,1/1
La invención tiene por otro lado por objeto un producto que comprende un anticuerpo que se une al receptor de tipo II de la hormona antimulleriana humana (AMHR-II) y un agente anticanceroso, en forma de una preparación combinada, para un uso simultáneo, secuencial o separado como medicamento destinado a prevenir o tratar una patología asociada al receptor de tipo II de la hormona antimulleriana humana (AMHR-II), en particular el cáncer, y más particularmente el cáncer ovárico.
Según un aspecto particular, la invención tiene por objeto un producto que comprende un anticuerpo que se une al receptor de tipo II de la hormona antimulleriana humana (AMHR-II) y un agente anticanceroso, en forma de una preparación combinada, para una utilización simultánea, secuencial o separada como medicamento destinado a prevenir o tratar una patología asociada al receptor de tipo II de la hormona antimulleriana humana (AMHR-II), en particular el cáncer, y más particularmente el cáncer ovárico, para un uso simultáneo del anticuerpo y del agente anticanceroso.
Según otro aspecto particular, la invención tiene por objeto un producto que comprende un anticuerpo que se une al receptor de tipo II de la hormona antimulleriana humana (AMHR-II) y un agente anticanceroso, en forma de una preparación combinada, para un uso simultáneo, secuencial o separado como medicamento destinado a prevenir o tratar una patología asociada al receptor de tipo II de la hormona antimulleriana humana (AMHR-II), en particular el cáncer, y más particularmente el cáncer ovárico, para un uso secuencial del anticuerpo y del agente anticanceroso, en la que el anticuerpo se administra previamente al agente anticanceroso.
Según otro aspecto particular, la invención tiene por objeto un producto que comprende un anticuerpo que se une al receptor de tipo II de la hormona antimulleriana humana (AMHR-II) y un agente anticanceroso, en forma de una preparación combinada, para un uso simultáneo, secuencial o separado como medicamento destinado a prevenir o tratar una patología asociada al receptor de tipo II de la hormona antimulleriana humana (AMHR-II), en particular el cáncer, y más particularmente el cáncer ovárico, para un uso secuencial del anticuerpo y del agente anticanceroso, en la que el agente anticanceroso se administra previamente al anticuerpo.
Las figuras, tablas y ejemplos siguientes ilustran la invención, sin limitar el alcance.
La figura 1A representa la evolución de los medios de los volúmenes tumorales, expresados en mm3, según el eje de las ordenadas, en función del número de días contados a partir del día de la inyección de las células tumorales. La figura 1B representa la curva de las medianas de los volúmenes tumorales en mm3, según el eje de las ordenadas, en función del número de días contados a partir del día de la inyección de las células tumorales. En cada uno de los gráficos, la curva que une los cuadrados llenos representa la media de los ratones del grupo control, la curva continua que une los rombos representa el grupo de los ratones tratados por el anticuerpo irrelevante LFB-R565, la curva que une los triángulos llenos representa el grupo de los ratones tratados por el anticuerpo 3C23K, la curva continua que une los círculos llenos representa el grupo de los ratones tratados por el carboplatino, la curva en línea de puntos que une los círculos llenos representa el grupo de los ratones tratados por carboplatino y por el anticuerpo irrelevante l FB-R565, la curva de línea de puntos que une los triángulos llenos representa el grupo de los ratones tratados por carboplatino y por el anticuerpo 3C23K.
Las figuras 2A a 2F representan las curvas de los volúmenes tumorales individuales, por grupos. Para cada uno de los gráficos 2A a 2F, el eje de las abscisas representa el número de días contados a partir del día de la inyección de las células tumorales, y el eje de las ordenadas representa el volumen tumoral, cada una de las curvas representa la evolución del volumen tumoral para un animal. La figura 2A representa el grupo de los ratones control, la figura 2B representa el grupo de los ratones tratados por el anticuerpo irrelevante LFB-R565, la figura 2C representa el grupo de los ratones tratados por el anticuerpo 3C23K, la figura 2D representa el grupo de los ratones tratados por carboplatino, la figura 2E representa el grupo de los ratones tratados por carboplatino y por el anticuerpo irrelevante, la figura 2F representa el grupo de los ratones tratados por carboplatino y por el anticuerpo 3C23K.
Las figuras 3A, 3B y 3C representan la evolución de las medianas de los volúmenes tumorales (3A) o de las medianas de los volúmenes tumorales (3B) y el porcentaje de supervivencia, en 4 grupos de ratones tratados respectivamente por el anticuerpo 3C23K en monoterapia, del paclitaxel en monoterapia, o la combinación de anticuerpo 3C23K y del paclitaxel. Una solución de NaCl se utilizaba como control. La figura 3A representa la evolución de las medianas de los volúmenes tumorales, expresados en mm3, según el eje de las ordenadas, en función del número de días contados a partir del día de la inyección de las células tumorales. La figura 3B representa la curva de las medianas de los volúmenes tumorales en mm3, según el eje de las ordenadas, en función del número de días contados a partir del día de la inyección de las células tumorales. La figura 3C representa el porcentaje respectivo de supervivencia para los cuatro grupos, según el eje de las ordenadas, en función del número de días contados a partir del día de la inyección de las células tumorales. En las figuras 3A a 3C: las curvas que unen los rombos corresponden al grupo tratado por la solución control; las curvas que unen los cuadrados corresponden al grupo tratado por el anticuerpo 3C23K en monoterapia; las curvas que unen los puntos circulares corresponden al grupo tratado por paclitaxel; las curvas que unen los triángulos corresponden al grupo tratado por la combinación del anticuerpo 3C23K y paclitaxel.
Las figuras 4A, 4B, 4C y 4D representan respectivamente la curva de los volúmenes tumorales individuales en 4 grupos de ratones tratados respectivamente por la solución control (4A), el anticuerpo 3C23K en monoterapia (4B), paclitaxel en monoterapia (4C), o la combinación del anticuerpo 3C23K y del paclitaxel (4D).
La tabla 1 presenta un resumen del esquema de tratamiento.
La tabla 2 presenta un resumen de los datos brutos de volumen tumoral individual.
La tabla 3 presenta un resumen de los datos brutos de volumen tumoral medio y de la desviación estándar (SD).
La tabla 4 presenta los datos brutos de los volúmenes tumorales medianos y de las relaciones T/C.
La tabla 5 presenta un análisis estadístico de los volúmenes tumorales.
La tabla 6 presenta un resumen de los datos brutos de peso corporal individual.
La tabla 7 representa un resumen de los datos brutos de medias de peso corporal y de la desviación estándar (SD). La tabla 8 representa un resumen de los datos brutos de peso corporal individual.
La tabla 9 representa un resumen de los datos brutos de volumen tumoral individual.
La tabla 10 representa un resumen de los datos brutos de cambio de las medias de peso corporal.
La tabla 11 representa un resumen de los datos brutos de las medias de los volúmenes tumorales.
La tabla 12 representa un resumen de los datos brutos de los volúmenes tumorales medianos y de las relaciones T/C. La tabla 13 representa los resultados de análisis estadístico.
La tabla 14 representa un resumen de los datos brutos de parámetro de supervivencia.
La tabla 15 representa los parámetros de supervivencia.
Ejemplo
Evaluación de la actividad del anticuerpo producido por el clon 3C23K (anticuerpo 3C23K), en monoterapia o en asociación con el carboplatino, en un modelo de cáncer ovárico humano Cov434-AMHRII Asc1a5 en el ratón hembra Swiss desnudo.
1. Protocolo
Se inyectaron ratones hembra swiss desnudos (Harlan Laboratories) por vía subcutánea (s.c.) con 7.106 células de Cov434-AMHRII Asc1a5 (línea celular de cáncer ovárico humano transfectada con ADNc AMHRII) en matrigel (relación 1:1) bajo un volumen de 150 gl en el día 0 (D0).
Se evaluó el anticuerpo 3C23K según el esquema siguiente; 2 veces por semana durante 6 semanas, para un total de 12 inyecciones a aproximadamente 10mg/kg/inyección, designándose dicho régimen de administración a continuación por “Q3-4D12”. Se ha tratado otro grupo de ratones por un anticuerpo irrelevante LFB-R565, administrados a aproximadamente 10 mg/kg/inyección, según el régimen Q3-4D12.
Se evaluó el carboplatino, a una dosis sub-optimal, es decir aproximadamente 60 mg/kg/inyección, según le esquema siguiente: una vez por semana, durante 4 semanas, designándose dicho régimen de administración a continuación por “Q7D4”.
Se evaluó también el carboplatino en combinación con el anticuerpo 3C23K o con el anticuerpo irrelevante LFB-R565. Se administró el carboplatino a aproximadamente 60 mg/kg/inyección según el régimen Q7D4 y el anticuerpo 3C23K o el anticuerpo irrelevante LFB-R565 a aproximadamente 10 mg/kg/inyección según el régimen Q3-4D12.
Se aleatorizaron los ratones en D11, cuando el volumen de los tumores estaba comprendido entre 50 y 158 mm3, y los tratamientos empezaron en D13 (9 ratones por grupo). La descripción de las fechas de tratamiento se presenta en la tabla 1.
En el ámbito de la evaluación de la actividad de la combinación del anticuerpo 3C23K y del paclitaxel con respecto a la del anticuerpo 3C23K en monoterapia o del paclitaxel en monoterapia, se inyectó el anticuerpo 3C23K según el régimen siguiente: una vez por semana durante 4 semanas, para un total de 4 inyecciones, a una dosis de aproximadamente 10mg/kg/inyección según el régimen Q7D4; se inyectó el paclitaxel según el régimen siguiente: una vez por semana durante 4 semana, para un total de 4 inyecciones, a una dosis de aproximadamente 15mg/kg/inyección (el régimen Q7D4).
Se aleatorizaron los ratones en D13, cuando el volumen de los tumores estaba comprendido entre 58 y 150 mm3, y los tratamientos empezaron en D14 (8 ratones por grupo).
a. Seguimiento de los experimentos in vivo
Se ha realizado la medición de los tumores habitualmente dos veces por semana. Se ha calculado el volumen tumoral (TV) utilizando la fórmula siguiente, en la que la longitud corresponde al mayor de los diámetros tumorales, la anchura corresponde al menor de los diámetros tumorales y la altura tumoral: TV (mm3) = (longitud x anchura x altura)/2 Se han trazado las curvas de volumen individual de los tumores.
Por otro lado, para cada grupo, se han trazado unas curvas de crecimiento tumoral utilizando la media calculada de los volúmenes tumorales o la mediana de los volúmenes tumorales.
Se sacrificaron los animales cuando los volúmenes de tumores alcanzaron 200 mm3 o por razones éticas. Las curvas de promedios y medianas, así como los análisis estadísticos se detuvieron cuando el 20% de los ratones del grupo estaban muertos.
En un experimento con 9 ratones por grupo, las curvas y análisis se detuvieron, por lo tanto, cuando se obtuvieron menos de 8 valores por grupo se obtuvieron (8 ratones vivos).
En un experimento con 8 ratones por grupo, las curvas y análisis se detienen cuando se han obtenido menos de 7 valores por grupo (7 ratones vivos).
b. Evaluación de la eficacia del tratamiento
La inhibición del crecimiento tumoral, definida como la relación entre los volúmenes tumorales medianos de los ratones tratados frente a grupos control tratados (T/C) se ha calculado de la siguiente manera:
T/C = (promedio TV del grupo tratado/promedio TV del grupo control) x 100
El National Cancer Institute utilizaba los criterios siguientes para evaluar la actividad antitumoral de un producto (Bissery et al., 1991):
- T/C superior al 42%, el producto se considera como ineficaz
- T/C entre el 42% y el 10%, el producto presenta un efecto antitumoral
- T/C inferior al 10%, el producto es realmente eficaz.
Además, para identificar si el tratamiento tiene un efecto tóxico, se ha seguido el peso de los ratones individualmente una vez por semana. El promedio del peso corporal de los ratones se ha calculado para cada grupo, hasta que el 20% de los ratones del grupo estaban muertos.
c. Análisis estadísticos
Se han analizado las diferencias estadísticas entre los diferentes grupos por comparación ANOVA utilizando el programa Statgraphics centurion XV.
La tabla ANOVA descompone la variancia en dos componentes: un componente inter-grupo y un componente intragrupo. La relación F es la relación entre la estimación inter-grupo y la estimación intra-grupo. Cuando el valor P del ensayo F es superior o igual a 0,05, no hay diferencia estadísticamente significativa entre los promedios de los dos grupos, con un nivel de confianza del 95%. Unos valores P inferiores a 0,05 indican una diferencia significativa entre los promedios de los dos grupos con un nivel de confianza del 95%.
Los datos brutos de los análisis estadísticos durante los experimentos con la relación F y el valor P se presentan en apéndice para todos los experimentos.
Se realizó también una prueba de Kruskal-Wallis. Cuando el valor P es superior o igual a 0,05, no hay diferencia estadísticamente significativa entre la mediana de los dos grupos, con un nivel de confianza del 95%. Unos valores P inferiores a 0,05 indican una diferencia significativa entre los promedios de los dos grupos con un nivel de confianza del 95%.
2. Resultados
2.1 Evaluación de actividad antitumoral del anticuerpo 3C23K en combinaciones con el carboplatino.
Parece que el anticuerpo 3C23K o 3C23K presenta una actividad antitumoral significativa comparada con el control (una solución NaCl) y al anticuerpo LFB-R565 (o LFB-R565) (Figuras 1 y 2; tablas 2, 3, 4 y 5). Con respecto al control, las relaciones T/C 3C23K disminuían de D14 a D36, en D18 la relación T/C era del 33% y fue constantemente inferior al 23% hasta D36 (tabla 4). Con respecto al anticuerpo irrelevante LFB-R565, las relaciones T/C disminuían de D14 a D36, en D18 la relación T/C era del 41% y fue constantemente inferior a 26% hasta D36 (tabla 4).
Además, el tratamiento con el anticuerpo irrelevante LFB-R565 no presenta actividad anti-tumoral con respecto al control (Figura 1 y 2; tablas 2, 3, 4 y 5) ya que las relaciones T/C no eran nunca inferiores al 68% (tabla 4).
El carboplatino presenta también una actividad antitumoral significativa comparada con el control o al anticuerpo irrelevante LFB-R565 (Figura 1 y 2; tablas 2, 3, 4 y 5). De D18 a D36, las relaciones T/C frente al control disminuían progresivamente y el valor era del 40% en D36, lo que indicaba una actividad antitumoral (tabla 4). De manera similar, cuando se compara con un grupo tratado con el anticuerpo irrelevante LFB-R565, la relación T/C disminuía de D25 a D36 para alcanzar el 35% en D36 (tabla 4).
Se obtuvieron unos resultados similares a los del grupo tratado por el carboplatino con la combinación carboplatino LFB-R565, comparado con el grupo control. De D18 a D36, las relaciones T/C disminuyeron progresivamente y, en D36, la relación T/C era del 40%, lo que demuestra una actividad antitumoral (tabla 4).
Cuando el grupo tratado por carboplatino LFB-R565 se consideró como el grupo tratado y comparado con LFB-R565 solo, se observó una disminución de las relaciones T/C a partir de D22 y se encontraron dos relaciones T/C inferiores al 42%, en D25 y D36 (tabla 4).
Además, no había diferencia entre los grupos tratados por carboplatino LFB-R565 o por carboplatino solo (Figura 1; tablas 2, 3, 4 y 5).
El 3C23K (10 mg/kg, Q3-4D12) y el carboplatino (60 mg/kg, Q7D4) utilizados en monoterapia han mostrado un efecto antitumoral en este modelo de tumor Cov434-AMHRII Asc1a5 xenoinjertado y a las dosis probadas (Figura 1 y 2; tablas 2, 3, 4 y 5).
Además, en las condiciones oribadas, 3C23K mostró un efecto antitumoral superior al carboplatino. En efecto, la relación T/C del grupo tratado por 3C23K con respecto al grupo tratado por el carboplatino disminuyó de D14 a D39, y de D22 a D39, las relaciones T/C eran inferiores al 42%, lo que indica una actividad antitumoral de 3C23K superior a la del carboplatino (Tabla 4).
Cuando el grupo tratado por el carboplatino asociado a 3C23K se comparó con un grupo control, la combinación mostró un efecto antitumoral muy fuerte: en D18 la relación T/C era del 24% y de D22 a D36 las relaciones T/C eran inferiores al 10% (Figura 1 y 2; Tablas 2, 3, 4 y 5).
Además, la combinación del carboplatino (60 mg/kg, Q7D4) y de 3C23K (10 mg/kg, Q3-4D12) mostró un efecto antitumoral más fuerte que cada uno de los componentes, 3C23K (10 mg/kg, Q3-4D12) o carboplatino (60 mg/kg, Q7D4) utilizado en monoterapia (Figura 1 y 2; Tablas 2, 3, 4 y 5).
En efecto, cuando el grupo tratado por carboplatino 3C23K se comparó con el grupo tratado por el carboplatino, la asociación mostró una mayor actividad antitumoral: en D14 la relación T/C empezó a disminuir y de D25 a D43 la relación calculada fue inferior al 11 %.
Por otro lado, cuando el grupo tratado por 3C23K y carboplatino se comparó con el grupo tratado por 3C23K, la combinación mostró una actividad antitumoral superior a la de la monoterapia con 3C23K. En D18, la relación T/C empezó a disminuir, se ha encontrado inferior al 42% entre D22 y D29, lo que indica una ventaja antitumoral y se encontró inferior al 11% entre D32 y D49, lo que indica una gran ventaja antitumoral (Figura 1 y 2; Tablas 2, 3, 4 y 5).
Además, el grupo tratado por el carboplatino y 3C23K mostró también una ventaja antitumoral en comparación con el carboplatino asociado a un anticuerpo irrelevante LFB-R565 (Tabla 4).
Los tratamientos no tuvieron efecto hasta el día 32 (tablas 6 y 7). En D32, se observó una disminución transitoria del peso corporal para los grupos tratados con carboplatino, carboplatino LFB-R565 y carboplatino 3C23K. Esta disminución, después de la tercera inyección de carboplatino, en D28, no era superior al 15%, en comparación con las mediciones anteriores al D25. La disminución era similar para los grupos tratados con carboplatino o carboplatino LFB-R565 (aproximadamente un 15%) y era de aproximadamente un 1% para el grupo tratado por carboplatino 3C23K. En estos tres grupos, la disminución de peso, ligera y transitoria, no se consideró como un efecto tóxico, ya que no se confirmó después de la 4a inyección de carboplatino, en D34 (tablas 6 y 7).
3. Conclusiones
En el presente estudio, los inventores han evaluado la asociación de 3C23K a 10 mg/kg, Q3-4D12, y la dosis sub­ óptima de carboplatino 60 mg/kg, Q7D4, sobre modelos de ratones desnudos hembra xenoinjertadas por el tumor Cov434-AMHRII Asc1a5, comparado con un grupo control. Se ha ensayado también un anticuerpo irrelevante, LFB-R565 (10 mg/kg, Q3-4D12), solo o en asociación con el carboplatino.
Los resultados demuestran que el carboplatino (60 mg/kg Q7D4) ejerce una actividad antitumoral sobre Cov434-AMHRII Asc1a5. Los resultados demuestran también que el 3C23K (10 mg/kg Q3-4D12) ejerce una actividad antitumoral sobre Cov434-AMHRII Asc1a5.
Sin embargo, la actividad antitumoral observada con el carboplatino solo era más débil que la observada con 3C23K solo (10 mg/kg, Q3-4D12).
La combinación de 3C23K y carboplatino se ha demostrado como ventajosa cuando se compara con 3C23K o con carboplatino solos y proporciona como mínimo un efecto aditivo.
Finalmente, la actividad antitumoral de 3C23K solo o en asociación con el carboplatino es específica, ya que no se ha observado ninguna eficacia con un anticuerpo irrelevante, ya esté solo o en combinación.
Tabla 1: Resumen del esquema de tratamiento
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Tabla 2: Resumen de los datos brutos de volumen tumoral individual
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Tabla 3: Resumen de los datos brutos de volumen tumoral medio y de la desviación estándar (SD)
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Tabla 4: Datos brutos de los volúmenes tumorales medianos y de las relaciones T/C
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Tabla 5: Análisis estadístico de los volúmenes tumorales
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Tabla 6: Resumen de los datos brutos de peso corporal individual
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Tabla 7: Resumen de los datos brutos promedios de peso corporal y de la desviación estándar (SD).
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2.2 Evaluación de actividad antitumoral del anticuerpo 3C23K en combinación con el paclitaxel
El anticuerpo 3C23K y el paclitaxel se evaluaron in vivo en monoterapia o en asociación en los ratones que han recibido la inyección de las células tumorales Cov434-AMHRII Asc1a5 (línea celular de cáncer ovárico humano). El tratamiento se inicia el día 14 después de la inyección.
Se ha observado que el anticuerpo 3C23K administrado a 10 mg/kg según el régimen Q7D4 descrito anteriormente presenta una actividad antitumoral significativa comparada con una solución control (solución NaCl) (Figuras 3 y 4; tablas 9, 11, 12, 13 14 y 15).
Con respecto al grupo tratado por la solución control, las relaciones T/C del grupo tratado por el anticuerpo 3C23K disminuían a partir de D20. En D20 la relación T/C era del 57% y era constantemente inferior al 29% hasta D40 (tabla 12).
El paclitaxel solo muestra solamente una inhibición modesta del crecimiento del tumor comparada con la solución control. De D24 a D41, la relación T/C varía del 83% al 53%.
Comparada con el control, se obtuvo una actividad antitumoral más importante en el grupo tratado por combinación del anticuerpo 3C23K y del paclitaxel (Figuras 3 y 4; tablas 9, 11, 12, 1314 y 15). La relación T/C era inferior al 38% en D20 y era todavía inferior al 28% hasta el D41 (tabla 12). Además, la relación T/C en D31, D35 y D41 era respectivamente del 6%, el 11% y el 12%. Comparados con el resultado descrito por Bissery et al. en 1991, los resultados de la presente invención muestran que la relación T/C era de alrededor de, e inferior al 10% entre D31 y D41, indicando que el tratamiento por una combinación del anticuerpo 3C23K y del paclitaxel es una terapia eficaz.
Además, el anticuerpo 3C23K administrado a 10 mg/kg según el régimen Q7D4 ha mostrado un efecto antitumoral superior al del paclitaxel. En efecto, la relación T/C del grupo tratado por 3C23K con respecto al grupo tratado por el paclitaxel ha disminuido a partir de D20. La relación T/C en D20 era del 47% e inferior al 39% en D41 (tabla 12), lo que indica una actividad antitumoral de 3C23K superior a la del paclitaxel.
La combinación del anticuerpo 3C23K (10 mg/kg, Q7D4) y del paclitaxel (15 mg/kg, régimen Q7D4) mostró un efecto antitumoral más fuerte que cada uno de los componentes, 3C23K (10 mg/kg, Q7D4) o paclitaxel (15 mg/kg, régimen Q7D4) utilizado en monoterapia.
En efecto, cuando el grupo tratado por dicha combinación se comparó con el grupo tratado por paclitaxel, la combinación mostró una mayor actividad antitumoral: en D20 la relación T/C empezó a disminuir y la relación era del 31% en D20 e inferior al 35% hasta D41 (tabla 12).
Cuando el grupo tratado por dicha combinación se comparó con el grupo tratado por el anticuerpo 3C23K, la combinación mostró una actividad antitumoral superior a la de la monoterapia con 3C23K. En D31, la relación T/C empezó a disminuir, la relación T/C era del 27% en D31 e inferior al 42% hasta el D48 (tabla 12). En D51, la relación T/C era sólo del 51%, lo que indica no obstante una diferencia entre estos dos grupos, ya que se observaba una inhibición del 49% del crecimiento tumoral (tabla 12).
El análisis estadístico del volumen tumoral confirma los resultados de análisis de relación T/C.
El anticuerpo 3C23K en monoterapia y el anticuerpo 3C23K en asociación con el paclitaxel muestran una actividad antitumoral significativa comparada con la del control (solución NaCl) a partir de D20 a D41 (tabla 13).
El paclitaxel en monoterapia no tiene una actividad significativamente diferente de la del control (tabla 13).
El anticuerpo 3C23K en monoterapia presenta una actividad antitumoral significativamente diferente de la del paclitaxel en monoterapia a partir de D20 a D41 (tabla 13).
Comparado con el tratamiento del paclitaxel en monoterapia, el tratamiento por la combinación del anticuerpo 3C23K y del paclitaxel presenta una mejor actividad antitumoral a partir de D20 a D41 (tabla 13).
El análisis estadístico sobre el parámetro de supervivencia confirma también los resultados de relación T/C y de análisis sobre el volumen tumoral.
El anticuerpo 3C23K en monoterapia y la combinación del anticuerpo 3C23K y del paclitaxel muestran respectivamente una actividad antitumoral significativa comparada con la del control (tabla 15).
El paclitaxel en monoterapia no tiene una actividad significativamente diferente de la del control (tabla 15).
El anticuerpo 3C23K en monoterapia presenta una actividad antitumoral significativamente diferente de la del paclitaxel en monoterapia (tabla 15). Comparado con el tratamiento del paclitaxel en monoterapia, el tratamiento por la combinación del anticuerpo 3C23K y del paclitaxel presenta una mejor actividad antitumoral (tabla 15).
Los tratamientos no tienen impacto sobre el peso corporal (tabla 8 y 10).
En conclusión, la combinación del anticuerpo 3C23K y del paclitaxel presenta una ventaja con respecto al 3C23K o al paclitaxel solos y proporciona como mínimo un efecto aditivo.
Tabla 8: Resumen de los datos brutos de peso corporal individual
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Tabla 10: Resumen de los datos brutos de cambio promedio de peso corporal
Figure imgf000028_0001
Tabla 11: Resumen de los datos brutos promedios de los volúmenes tumorales
Figure imgf000028_0002
Tabla 12: Resumen de los datos brutos de los volúmenes tumorales medios y de las relaciones T/C
Figure imgf000028_0003
Tabla 13: Análisis estadístico
Figure imgf000028_0004
Figure imgf000029_0001
Tabla 14: Resumen de los datos brutos de parámetros de supervivencia
Figure imgf000029_0002

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Composición farmacéutica para su uso como medicamento en la prevención o el tratamiento del cáncer ovárico que comprende, a título de sustancia activa, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable,
- un agente anticanceroso, el cual es una antraciclina seleccionada del grupo constituido por la doxorrubicina y la doxorrubicina liposomal pegilada;
- un anticuerpo que se une al receptor de tipo II de la hormona antimulleriana humana (AMHR-II), que es un anticuerpo monoclonal humanizado 12G4 mutado que comprende o que está constituido:
a) de una cadena ligera que comprende o que está constituida:
- de una región variable cuya secuencia en aminoácidos se representa mediante la SEQ ID N° 7 o la SEQ ID N° 8, y - de una región constante cuya secuencia en aminoácidos se representa mediante la SEQ ID N° 3; y
b) de una cadena pesada que comprende o que está constituida:
- de una región variable cuya secuencia en aminoácidos se representa mediante la SEQ ID N° 9 o la SEQ ID N° 10, y - de una región constante cuya secuencia en aminoácidos se representa mediante la SEQ ID N° 6.
2. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que dicho anticuerpo monoclonal posee especialmente una afinidad para AMHR-II, caracterizada por un Kd preferiblemente inferior a 10-7 M, especialmente inferior a 10-8 M, en particular comprendido de 10-9 M a 10-11 M.
3. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1 o 2, en la que el anticuerpo es un anticuerpo recombinante producido por transgénesis animal.
4. Composición farmacéutica para su uso según una de las reivindicaciones 1 a 3, en una formulación destinada a una administración por vía intra-venosa o intra-peritoneal.
5. Composición farmacéutica para su uso según una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de anticuerpo administrada a un paciente está comprendida en un intervalo de aproximadamente 0,07 mg a aproximadamente 35000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 7000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 1400 mg, preferentemente de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 700 mg, y más preferiblemente de aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 70 mg.
6. Composición farmacéutica para su uso según una de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de agente anticanceroso administrada a un paciente está comprendida en un intervalo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 700 mg, preferentemente en un intervalo de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 350 mg, y preferentemente de aproximadamente 110 mg
7. Composición farmacéutica para su uso según una de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la dosis de anticuerpo administrada a un paciente es de aproximadamente 70 mg y la dosis de agente anticanceroso administrada al paciente es de aproximadamente 110 mg.
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