ES2813678T3 - Desaromatización oxidativa de berbinas - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula (Vllla) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** donde: R es hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido; R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, OR15, NO2, NR15R16, ciano, tiol, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o juntos R2 y R3 forman {-}O(CH2)nO{-}; R5, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, OR15, NO2, NR15R16, ciano, tiol, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido; R0, R9, R10, R11 y R12 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido; R15 y R16 son independientemente hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido; y n es un número entero de 1 a 3.

Description

DESCRIPCIÓN

Desaromatización oxidativa de berbinas

Campo

La presente divulgación se refiere de forma general a la desaromatización oxidativa de berbinas y a los derivados de berbina resultantes.

Antecedentes

La clase berbina de compuestos heterocíclicos está relacionada estructuralmente con berberina alcaloide vegetal. Se ha notificado que los compuestos de berbina tienen numerosos efectos terapéuticos. Por ejemplo, se ha observado que las berbinas tienen actividades antimicrobiana, antidiabética, analgésica y anticancerosa. Dado el posible valor terapéutico de los compuestos de berbina y sus derivados, existe la necesidad de nuevos derivados que puedan ser más potentes y/o eficaces.

Sumario

Entre los diversos aspectos de la presente divulgación se incluye la provisión de un compuesto de fórmula (VIIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se indica en el diagrama a continuación:

donde:

R es hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;

R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, OR15, NO2, NR15R16, ciano, tiol, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o juntos R2 y R3 forman {-}O(CH2)nO{-};

R5, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, OR15, NO2, NR15R16, ciano, tiol, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;

R0, R9, R10, R11 y R12 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;

R15 y R16 son independientemente hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido; y

n es un número entero de 1 a 3.

En algunas realizaciones, R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido. En otras realizaciones, R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido. En ciertas realizaciones, R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, OR15, NO2, NR15R16 o juntos R2 y R3 forman {-}O(CH2)nO{-}. En otras realizaciones, tanto R1 como R4 son hidrógeno y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C6, ariloxi, amina, amino, nitro o juntos R2 y R3 forman {-}O(CH2)nO{-}. En realizaciones específicas, tanto R1 como R4 son hidrógeno, R2 es hidroxi o alcoxi de C1-C6 y R3 es hidrógeno o juntos R2 y R3 forman {-}O(CH2)O{-}. En otras realizaciones más, R0, R9, R10, R11 y R12 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido. En ciertas realizaciones, cada uno de R0, R9, R10, R11 y R12 es hidrógeno. En otras realizaciones, R5, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, OR15, NO2, o NR15R16; y R15 y R16 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido. En otras realizaciones y R5, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C6, ariloxi, amina, amino o nitro. En realizaciones específicas, R5 es hidrógeno o halógeno; R7 es hidroxi o alcoxi de C1-C6; y R8 es hidrógeno.

Un aspecto más de la presente divulgación proporciona un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (VIIIa), comprendiendo el proceso el contacto de un compuesto de fórmula (VIIa) con un agente oxidante para formar el compuesto de Fórmula (Villa) de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

R es hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;

R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, OR15, NO2, NR15R16, ciano, tiol, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o juntos R2 y R3 forman {-}O(CH2)nO{-};

R5, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, OR15, NO2, NR15R16, ciano, tiol, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;

R0, R9, R10, R11 y R12 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;

R15 y R16 son independientemente hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;

n es un número entero de 1 a 3; y

donde cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R7 y R8 es distinto a hidroxi.

En ciertas realizaciones, el agente oxidante es un halógeno o una quinona; la relación mol a mol entre el compuesto de Fórmula (Vlla) y el agente oxidante es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, En otras realizaciones, se lleva a cabo el contacto en presencia de un disolvente no oxidable; y la relación de volumen a masa entre el disolvente y el compuesto de Fórmula (Vlla) es de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 300:1, En otras realizaciones más, el contacto se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -50 °C a aproximadamente 200 °C. En realizaciones alternativas, el contacto se lleva a cabo en presencia de un aceptor de protones; el aceptor de protones se selecciona entre una sal acetato, una sal bicarbonato; una sal borato, una sal carbonato, una sal hidróxido, una sal fosfato, un butóxido, una base orgánica o una combinación de los mismos; y la relación mol a mol entre el compuesto de Fórmula (Vlla) y el aceptor de protones es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, En otras realizaciones más, el agente oxidante es un halógeno o una quinona; la relación mol a mol entre el compuesto de Fórmula (Vlla) y el agente oxidante es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10; el contacto se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -50 °C a aproximadamente 200; el contacto se lleva a cabo en presencia de un disolvente seleccionado entre un alcohol o acetonitrilo; la relación volumen a masa entre el disolvente y el compuesto de Fórmula (Vlla) es de aproximadamente 50:1 a aproximadamente 250:1; y el contacto se lleva a cabo opcionalmente en presencia de una sal acetato; siendo la relación mol a mol entre el compuesto de Fórmula (Vlla) y la sal acetato de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:7.

En otro aspecto más, la presente divulgación abarca un método in vitro para inhibir el crecimiento de una célula cancerosa. El método in vitro comprende el contacto de la célula cancerosa con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (Vllla) o a sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se ha detallado, o una composición que comprende un compuesto de Fórmula (Vllla) o a sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente divulgación abarca también un compuesto de Fórmula (Vllla) o a sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición del mismo, para su uso en la inhibición del crecimiento de células cancerosas.

A continuación, se describen con más detalle otros aspectos e interacciones de la divulgación.

Descripción detallada

La presente invención proporciona derivados de berbina que comprenden fracciones de ciclohexadienona y a procesos para su preparación. Los compuestos divulgados en el presente documento pueden utilizarse para inhibir el crecimiento de células cancerosas.

Para facilitar la explicación, a continuación, se numeran y se representan en diagrama los átomos de anillo de los compuestos de berbina.

(I) Compuestos de berbina oxidados

Compuestos de Fórmula (VlIIa)

Un aspecto de la presente divulgación abarca compuestos que tienen la Fórmula (VlIIa):

donde:

R es hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;

R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, OR15, NO2, NR15R16, ciano, tiol, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o juntos R2 y R3 forman {-}O(CH2)nO{-};

R5, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, OR15, NO2, NR15R16, ciano, tiol, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;

R0, R9, R10, R11 y R12 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;

R15 y R16 son independientemente hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido; y

n es un número entero de 1 a 3.

En varias realizaciones, R puede ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido. En algunas iteraciones, R puede ser hidrógeno. En otras iteraciones, R puede ser alquilo inferior, que se define en el presente documento como C1-C6. El alquilo puede ser linear, ramificado o cíclico y, opcionalmente, sustituido. Por ejemplo, R puede ser metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolinilo, piperidinilo, piperacinilo o cualquiera de los anteriores sustituido con amino, alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, nitro u oxo. En otras iteraciones más, R puede ser arilo o arilo sustituido. Por ejemplo, R puede ser fenilo, bencilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxacinilo o cualquiera de los anteriores sustituido con amino, alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, nitro u oxo.

En algunas realizaciones, R15 y R16 puede ser independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido. En ciertas iteraciones, R15 y R16 pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C6, acilo (i.e., C(=O)R, donde R es alquilo o arilo), fenilo o versiones sustituidas de los mismos.

En ciertas realizaciones, R1, R2, R3 y R4 puede ser independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C6, ariloxi, amina, amino o nitro o juntos R2 y R3 pueden formar {-}O(CH2)nO{-}, donde n es 1 o 2, En ciertas iteraciones, cada uno de R1 y R4 puede ser hidrógeno y R2 y R3 pueden ser independientemente hidrógeno, hidroxi o alcoxi de C1-C6, o juntos R2 y R3 pueden formar {-}O(CH2)nO{-}, donde n es 1, En otro aspecto, cada uno de R1, R3 y R4 puede ser hidrógeno y R2 puede ser hidroxi o metoxi. En otro aspecto, cada uno de R1 y R4 puede ser hidrógeno y juntos R2 y R3 pueden formar {-}O(CH2)O{-}.

En varias realizaciones, R0, R9, R10, R11 y R12 pueden ser independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido. En realizaciones específicas, cada uno de R0, R9, R10, R11 y R12 puede ser hidrógeno.

En algunas realizaciones, R5, R7 y R8 puede ser independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C6, ariloxi, amina, amino o nitro. En algunas iteraciones, R5 y R8 pueden ser hidrógeno y R7 puede ser hidroxi o alcoxi de C1-C6. En otras iteraciones, R5 puede ser halógeno, R7 puede ser hidroxi o alcoxi de C1-C6 y R8 puede ser hidrógeno.

En realizaciones específicas, R puede ser hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido; cada uno de R0, R1, R4, R9, R10, R11 y R12 puede ser hidrógeno; R2 puede ser hidroxi o alcoxi de C1-C6 y R3 puede ser hidrógeno o juntos R2 y R3 pueden formar {-}O(CH2)O{-}; R5 puede ser hidrógeno o halógeno; R7 puede ser hidroxi o alcoxi de C1-C6; y R8 puede ser hidrógeno.

A continuación, se muestran ejemplos específicos de compuestos de Fórmula (Vllla):

donde R15 es hidrógeno o alquilo de C1-C6 e Y es hidrógeno, amino, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno, hidroxi o nitro.

(II) Procesos para preparar compuestos de Fórmula (Villa)

Otro aspecto de la presente divulgación proporciona procesos para preparar los compuestos divulgados en el presente documento. En general, el proceso entraña una reacción de desaromatización oxidativa en la que se convierte una fracción fenol en una fracción ciclohexadienona. En particular, el proceso comprende el contacto de un compuesto de Fórmula (VIIa) con un agente oxidante para formar un compuesto de Fórmula (VIIIa). El Esquema de reacción 1 representa la síntesis del compuesto de Fórmula (VIIIa), de acuerdo con este aspecto de la divulgación:

Esquema de reacción 1

donde R, R0-R5 y R7-R12 son como se ha definido anteriormente, siempre y dando, sin embargo, cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R7 y R8, sea distinto a hidroxi.

El proceso divulgado en el presente documento convierte un compuesto quiral en un compuesto aquiral. En particular, los compuestos de Fórmula (VIIa) contienen generalmente al menos un carbono quiral (p.ej., C-14).

(a) Mezcla de reacción

El proceso comienza con la formación de una mezcla de reacción que comprende un compuesto que tiene la Fórmula (VIIIa) y un agente oxidante. Generalmente, la mezcla de reacción comprende también un disolvente. En algunas realizaciones, la mezcla de reacción puede comprender además un aceptor de protones.

(i) Agente oxidante

Son adecuados diversos agentes oxidantes para su uso en el proceso divulgado en el presente documento. Entre los ejemplos no exhaustivos de agentes oxidantes adecuados se incluyen halógenos como yodo, bromo y cloro; quinonas como 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ), 1,4-benzoquinona y cloranilo; succinimidas como N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, N-yodosuccinimida; ácidos cloroisocianúricos como ácido dicloroisocinúrico o ácido tricloroisocianúrico; y agentes inorgánicos como plata, cerio (p.ej., amonio nitrato y cerio), cromo, cobre, molibdeno, selenio y cobalto. Sin vincularse a teoría específica alguna, parece ser que algunos agentes que contienen oxígeno, como peróxidos y peroxiácidos producen compuestos N-óxido en lugar de compuestos que tienen la Fórmula (VIIIa). En una realización específica, el agente oxidante puede ser un halógeno como yodo. En otra realización específica, el agente oxidante puede ser una quinona como DDQ.

La cantidad de agente oxidante añadida a la mezcla de reacción puede variar y variará dependiendo por ejemplo de la concentración del agente oxidante. En general, la relación mol a mol entre el compuesto de Fórmula (VIIIa) y el agente oxidante puede oscilar entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:10, En varias realizaciones, la relación mol a mol entre el compuesto de Fórmula (VIIa) y el agente oxidante puede oscilar entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:2, entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:4, entre aproximadamente 1:4 y aproximadamente 1:6, entre aproximadamente 1:6 y aproximadamente 1:8 o entre aproximadamente 1:8 y aproximadamente 1:10, En una realización, la relación mol a mol entre el compuesto de Fórmula (VIIa) y el agente oxidante puede ser aproximadamente 1:1,5, En otra realización, la relación mol a mol entre el compuesto de Fórmula (VIIa) y el agente oxidante puede ser aproximadamente 1:2, En otra realización más, la relación mol a mol entre el compuesto de Fórmula (VIIa) y el agente oxidante puede ser aproximadamente 1:4,

(ii) Disolvente

La mezcla de reacción generalmente comprende además un disolvente. En general, el disolvente es un disolvente no oxidable. Entre los ejemplos no exhaustivos de disolventes adecuados se incluyen alcoholes (p.ej., etanol, metanol, isopropanol, etc.), acetronitrilo, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, tetrahidrofurano, cloroformo, diclorometano, dicloroetano, clorometano, benceno, clorobenceno, fluorobenceno, heptano, hexano, ciclohexano, tolueno, hexametilfosforamida, acetamida, benzamida, 2-metil tetrahidrofurano, tetrahidropirano, propionitrilo, propilen glicol, etilen glicol, propanodiol y combinaciones de los mismos. En una realización específica, el disolvente puede ser etanol. En otra realización específica, el disolvente puede ser acetonitrilo.

En general, la relación entre volumen y masa (i.e., ml por g) entre el disolvente y el compuesto de Fórmula (Vlla) oscila entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 300:1, En diversas realizaciones, la relación entre volumen y masa entre el disolvente y el compuesto de Fórmula (VIIa) puede estar en el intervalo de 10:1 a aproximadamente 50:1, de aproximadamente 50:1 a aproximadamente 100:1, de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 200:1 o de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 300:1, En realizaciones específicas, la relación entre volumen y masa entre el disolvente y el compuesto de Fórmula (VIIa) puede estar en el intervalo de aproximadamente 50:1 a aproximadamente 250:1,

(iii) Aceptor de protones opcional

En algunas realizaciones, la mezcla de reacción puede comprender además un aceptor de protones. Entre los ejemplos no exhaustivos de aceptores de protones adecuados se incluyen sales acetato (tales como acetato de potasio, acetato de sodio, y similares), sales bicarbonato (tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, entre otras), sales borato (tales como borato de potasio, borato de sodio, etc.), sales carbonato (tales como carbonato de calcio, carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, y similares), sales hidróxido (tales como hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, entre otras), sales fosfato (tales como hidrógeno fosfato dipotásico, fosfato tripotásico, hidrógeno fosfato disódico, fosfato trisódico, entre otras), butóxidos (tales como terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, y similares), bases orgánicas (tales como piridina, trietilamina, diisopropiletilenamina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilaminopiridina, entre otras) y mezclas de cualquiera de las anteriores. En una realización específica, el aceptor de protones puede ser acetato de sodio.

La cantidad de aceptor de protones añadida a la mezcla de reacción puede variar y variará dependiendo por ejemplo de la identidad del aceptor de protones. En general, la relación mol a mol entre el compuesto de Fórmula (VIIa) y el aceptor de protones puede estar en el intervalo aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, En diversas realizaciones, la relación mol a mol entre el compuesto de Fórmula (VlIa) y el aceptor de protones puede estar en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:2, de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:4, de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:6, de aproximadamente 1:6 a aproximadamente 1:8 o de aproximadamente 1:8 a aproximadamente 1:10, En una realización específica, la relación mol a mol entre el compuesto de Fórmula (VIIa) y el aceptor de protones puede estar en el intervalo aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:7.

(b) Condiciones de reacción

En general, la reacción se lleva a cabo a una temperatura que está en el intervalo de aproximadamente -50 °C a aproximadamente 200 °C. En diversas realizaciones, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de aproximadamente -50 °C a aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 100 °C, de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 150 °C o de aproximadamente 150 °C a aproximadamente 200 °C. En realizaciones específicas, la reacción puede llevarse a cabo a reflujo. En otras realizaciones, la reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente. En otras realizaciones más, la reacción puede llevarse a cabo a una primera temperatura y después a una segunda temperatura. La reacción generalmente se realiza a presión ambiente.

Normalmente, se deja que prosiga la reacción durante un período de tiempo suficiente hasta completarse la reacción, según se determina por cromatografía (p.ej., HPLC) u otro método adecuado. En este contexto, una “reacción completada” significa generalmente que la mezcla de reacción contiene una cantidad significativamente menor del compuesto de Fórmula (VIIa) y una cantidad del compuesto significativamente mayor de Fórmula (VIIIa) en comparación con las cantidades de cada uno presentes al comienzo de la reacción. Normalmente, la cantidad del compuesto de Fórmula (VIIa) que queda en la mezcla de reacción una vez completada la reacción puede ser menos de aproximadamente 3 % o menos de aproximadamente 1 %. En general, la reacción puede proseguir durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 120 horas. En ciertas realizaciones, la reacción se puede dejar proseguir durante un período de tiempo dentro del intervalo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 20 horas, de aproximadamente 20 horas a aproximadamente 40 horas, de aproximadamente 40 horas a aproximadamente 90 horas, de aproximadamente 90 horas a aproximadamente 120 horas o más de aproximadamente 120 horas.

Se puede aislar el compuesto de Fórmula (VIIIa) desde la mezcla de reacción utilizando técnicas conocidas entre los expertos en la materia. Entre los ejemplos no exhaustivos de técnicas adecuadas se incluyen precipitación, filtración, extracción, evaporación, destilación, cromatografía y cristalización.

El rendimiento del compuesto de Fórmula (VIIIa) puede variar y variará. Normalmente, el rendimiento del compuesto de Fórmula (VIIIa) puede ser al menos aproximadamente 30 % en peso. En ciertas realizaciones, el rendimiento del compuesto de Fórmula (VIIIa) puede ser al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 90 % o al menos aproximadamente 95 % en peso.

El compuesto de Fórmula (VIIIa) puede experimentar otras reacciones para formar derivados de compuestos de berbina oxidados.

Los compuestos divulgados en el presente documento pueden convertirse también en sales farmacéuticamente aceptables. La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a las sales comúnmente usadas para formar sales de metal alcalino o sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal puede variar, siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos divulgados en el presente documento pueden prepararse a partir de ácidos inorgánicos u ácidos orgánicos. Entre los ejemplos no exhaustivos de ácidos inorgánicos adecuados se incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico, perclórico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar entre clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, cuyos ejemplos son ácido fórmico, acético, oxálico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluensulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algénico, hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Entre las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos divulgados en el presente documento se incluyen sale metálicas preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas preparadas a partir de N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente por reacción, por ejemplo, con el ácido o la base apropiados con cualquiera de los compuestos divulgados en el presente documento.

(III) Composiciones

Un aspecto más de la presente divulgación abarca composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de Fórmula (VIIIa) o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, que se han detallado anteriormente en la sección (I) y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

El excipiente farmacéuticamente aceptable puede ser un diluyente, un aglutinante, una carga, un agente de tampón, un agente de modificación de pH, un disgregante, un dispersante, un conservante, un lubricante, un agente enmascarador del sabor, un agente aromatizante o un agente colorante. La cantidad y los tipos de excipientes utilizados para formar composiciones farmacéuticas se puede seleccionar de acuerdo con los principios de la ciencia farmacéutica conocidos.

En una realización, el excipiente puede comprender al menos un diluyente. El diluyente puede ser compresible (es decir, plásticamente deformable) o abrasivamente frágil. Entre los ejemplos no exhaustivos de diluyentes compresibles útiles, se incluyen celulosa microcristalina (MCC), derivados de celulosa, polvo de celulosa, ésteres de celulosa (es decir, ésteres mixtos de acetato y butirato), etil celulosa, metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, almidón de maíz, almidón de maíz fosfatado, almidón de maíz pregelatinizado, almidón de arroz, almidón de patata, almidón de tapioca, lactosa de almidón, almidóncarbonato cálcico, glicolato de almidón sódico, glucosa, fructosa, lactosa, lactosa monohidratada, sacarosa, xilosa, lactitol, manitol, maltitol, sorbitol, xilitol, matodextrina y trehalosa. Entre los ejemplos no exhaustivos de diluyentes abrasivamente frágiles adecuados se incluyen fosfato cálcico dibásico (anhidro o dihidratado), fosfato cálcico tribásico, carbonato de calcio y carbonato de magnesio.

En otra realización, el excipiente puede ser un aglutinante. entre los aglutinantes adecuados se incluyen, pero no se limitan a ellos, almidones, almidones pregelatinizados, gelatina, polivinil pirrolidona, celulosa, metilcelulosa, carboximetil celulosa sódica, etil celulosa, poliacrilamidas, poliviniloxazolidona, poli(alcoholes vinílicos, alcohol de ácido graso de C12-C18, polietilen glicol, polioles, sacáridos, oligosacáridos, polipéptidos, oligopéptidos y combinaciones de los mismos.

En otra realización, el excipiente puede ser una carga. Entre las cargas adecuadas se incluyen, pero sin limitarse a ellas, carbohidratos, compuestos inorgánicos y polivinilpirrolidona. A modo de ejemplos no exhaustivos, la carga puede ser sulfato de calcio, tanto di- como tri- básico, almidón, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, silicato de calcio, talco, almidones modificados, lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol.

En otra realización más, el excipiente puede ser un agente de tampón. Entre los ejemplos representativos de agentes de tampón adecuados se incluyen, pero sin limitarse a ellos, fosfatos, carbonatos, citratos, tampones tris y sales de soluciones salinas tamponadas (p.ej., solución salina tris tamponada o solución salina tamponada con fosfato).

En diversas realizaciones, el excipiente puede ser un modificador de pH. A modo de ejemplo no exhaustivo, el agente modificador de pH puede ser carbonato sódico, bicarbonato sódico, citrato sódico, ácido cítrico o ácido fosfórico.

En otra realización más, el excipiente puede ser un disgregante. El disgregante puede ser no efervescente o efervescente. Entre los ejemplos adecuados de disgregantes no efervescentes se incluyen, pero sin limitarse a ellos, almidones como almidón de maíz, almidón de patata, almidones pregelatinizados y modificados de los mismos, edulcorantes, arcillas, tales como bentonita, celulosa microcristalina, alginatos, glicolato de almidón de sodio, gomas, tales como agar, guar, algarrobo, karaya, pectina y tragacanto. Entre los ejemplos no exhaustivos de disgregantes efervescentes adecuados se incluyen bicarbonato sódico en combinación con ácido cítrico y bicarbonato sódico en combinación con ácido tartárico.

En otra realización más aún, el excipiente puede ser un dispersante o un agente potenciador de la dispersión. Entre los dispersantes adecuados se pueden incluir, pero sin limitarse a ellos, almidón, ácido algínico, polivinil pirrolidonas, goma guar, caolín, bentonita, celulosa de madera purificada, glicolato de almidón sódico, silicato isoamorfo y celulosa microcristalina.

En otra realización alternativa, el excipiente puede ser un conservante. Entre los ejemplos no exhaustivos de conservantes adecuados se incluyen antioxidantes como BHA, BHT, vitamina A, vitamina C, vitamina E o palmitato de retinilo, ácido cítrico; citrato sódico; queladores como EDTA o EGTA; y antimicrobianos, tales como parabenos, clorobutanol o fenol.

En otra realización más, el excipiente puede ser un lubricante. Entre los ejemplos no exhaustivos de lubricantes adecuados se incluyen minerales, tales como talco o sílice; y grasas, tales como estearina vegetal, estearato de magnesio y ácido esteárico.

En otra realización más aún, el excipiente puede ser un agente enmascarador del sabor. Entre los materiales enmascaradores del sabor se incluyen éteres de celulosa; polietilen glicoles; polialcohol vinílico; copolímeros de polialcohol vinílico y polietien glicol; monoglicéridos o triglicéridos; polímeros acrílicos, mezclas de polímeros acrílicos con éteres de celulosa; acetato ftalato de celulosa; y combinaciones de los mismos.

En una realización alternativa, el excipiente puede ser un agente aromatizante. Los agentes aromatizantes se pueden seleccionar entre aceites aromatizantes sintéticos y aromáticos aromatizantes y/o aceites naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutos y combinaciones de los mismos.

En otra realización más, el excipiente puede ser un agente colorante. Entre los aditivos colorantes adecuados se incluyen, pero sin limitarse a ellos, colores alimentarios, para fármacos y cosméticos (FD&C), colores para fármacos y cosméticos (D&C) o colores para fármacos y cosméticos externos (Ext. D&C).

La fracción de peso del excipiente o la combinación de excipientes en la composición puede ser aproximadamente 99 % o menos, aproximadamente 97 % o menos, aproximadamente 95 % o menos, aproximadamente 90 % o menos, aproximadamente 85 % o menos, aproximadamente 80 % o menos, aproximadamente 75 % o menos, aproximadamente 70 % o menos, aproximadamente 65 % o menos, aproximadamente 60 % o menos, aproximadamente 55 % o menos, aproximadamente 50 % o menos, aproximadamente 45 % o menos, aproximadamente 40 % o menos, aproximadamente 35 % o menos, aproximadamente 30 % o menos, aproximadamente 25 % o menos, aproximadamente 20 % o menos, aproximadamente 15 % o menos, aproximadamente 10 % o menos, aproximadamente 5 % o menos, aproximadamente 2 % o aproximadamente 1 % o menos del total de la composición.

Las composiciones pueden formularse en varias formas farmacéuticas y administrarse a través de una serie de medios diferentes que entregarán la cantidad terapéuticamente eficaz del principio activo (es decir, el compuesto de Fórmula (VIIIa)). Dichas composiciones pueden administrarse por vía oral, parenteral o tópica en formulaciones de dosis unitaria que contienen vehículos, adyuvantes y vehículos, convencionales, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, según se desee. La administración tópica puede implicar también el uso de administración transdérmica, como puedan ser parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. El término parenteral, tal como se utiliza en el presente documento incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal. La formulación de los fármacos se explica por ejemplo en Gennaro, A. R., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (18a ed, 1995) y Liberman, H. A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker Inc., New York, N.Y. (1980).

Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, comprimidos recubiertos de gelatina, gotas, cápsulas de gelatina, píldoras, polvos, aglomerados y ganulados. En dichas formas farmacéuticas sólidas, normalmente, se combina el principio activo con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, cuyos ejemplos se han detallado anteriormente. Las preparaciones orales también pueden administrarse como suspensiones acuosas, elixires o jarabes. Para éstos, se puede combinar el principio activo con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, agentes colorantes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, así como diluyentes como agua, etanol, glicerina y combinaciones de los mismos.

Para administración parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intravenosa, intramuscular e intraperitoneal), la preparación puede ser una solución de base acuosa u oleosa. Las soluciones acuosas pueden incluir un diluyente estéril como agua, solución salina, un poliol farmacéuticamente aceptable, como glicerol, propilen glicol u otros disolventes sintéticos; un agente antibacteriano y/o antifúngico, como alcohol bencílico, metil parabeno, clorobutanol, fenol, trimerosal y similares; un antioxidante como ácido ascórbico o bisulfito sódico; un agente quelante como ácido etilen diaminotetraacético; un tampón como acetato, citrato o fosfato; y/o un agente para ajustar la tonicidad como cloruro sódico, dextrosa o un polialcohol como manitol o sorbitol. Se puede ajustar el pH de la solución acuosa con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido sódico. Las soluciones o suspensiones de base oleosa pueden comprender además aceite de sésamo, cacahuete, oliva o aceite mineral.

Para administración tópica (p.ej., transdérmica o mucosa), se incluyen generalmente en la preparación agentes de penetración apropiados para que puedan impregnar la barrera. La administración transmucosa puede llevarse a cabo a través del uso de pulverizadores nasales, pulverizadores de aerosol, comprimidos o supositorios y la administración transdérmica puede realizarse mediante pomadas, ungüentos, geles, parches o cremas, tal como se conoce generalmente en la técnica.

(IV) Métodos de uso

Un aspecto más de la presente divulgación proporciona métodos in vitro de uso del compuesto divulgado en el presente documento para inhibir el crecimiento de células cancerosas. El método comprende el contacto de una célula cancerosa con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (Vllla) o una sal farmacéuticamente aceptable in vitro.

Los compuestos de Fórmula (VIIIa) se han detallado anteriormente en la sección (I) y las composiciones que comprenden dichos compuestos se han descrito anteriormente en la sección (III).

El método comprende el contacto de una célula cancerosa con una cantidad eficaz de uno de los compuestos antes enumerados. El tipo de célula que entra en contacto con el compuesto puede variar y variará. La célula cancerosa es in vitro. La célula cancerosa puede ser una célula cancerosa primaria o una línea celular de células cancerosas cultivadas. Dicha línea de células cancerosas puede ser una línea de células cancerosas humanas o una línea de células cancerosas de mamífero. Las líneas de células cancerosas humanas o de otros mamíferos están disponibles en el mercado y/o son perfectamente conocidas entre los expertos en la materia. Se puede poner en contacto la célula cancerosa in vitro con el compuesto de Fórmula (VIIIa) de forma continua, durante un breve período de tiempo, de forma intermitente o cualquiera entre diversos regímenes.

En otro aspecto, la célula cancerosa puede ser in vivo, i.e., se puede disponer la célula cancerosa en un individuo y el compuesto reivindicado es para su uso en la inhibición del crecimiento de células cancerosas. En algunas realizaciones, el individuo puede ser un ser humano. En otras realizaciones, el individuo puede ser un animal no humano. Entre los ejemplos no exhaustivos de animales no humanos se incluyen mascotas (p.ej., gatos, perros, caballos, conejos, jerbos), animales de granja (p.ej., vacas, cerdos, ovejas, cabras, gallinas), animales de laboratorio (p.ej., ratas, ratones, conejos, primates) y animales de zoológico (p.ej., leones, tigres, elefantes y similares).

El cáncer del individuo puede ser primario o metastásico; el tumor puede ser maligno o benigno. El cáncer puede ser en estadio temprano o en estadio tardío. Entre los ejemplos no exhaustivos de cánceres que se pueden tratar se incluyen leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, cánceres relacionados con SIDA, linfoma relacionado con SIDA, cáncer de ano, cáncer de apéndice, astrocitomas (cerebeloso o cerebral infantil), carcinoma de células basales, cáncer de conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de huesos, glioma de tronco encefálico, tumores cerebrales (astrocitoma cerebeloso, astrocitoma cerebral/glioma maligno, ependimoma, blastoma medular, tumores primitivos neuroectodérmicos supratentoriales, gliomas de la ruta visual e hipotalámicos), cáncer de mama, adenomas bronquiales/carcinoides, linfoma de Burkitt, tumores carcinoides (infantil, gastrointestinal), carcinoma de origen desconocido primitivo, linfoma del sistema nervioso central (primario), astrocitoma cerebeloso, astrocitoma cerebral/glioma maligno, cáncer de útero, cánceres infantiles, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, trastornos mieloproliferativos crónicos, cáncer de colon, linfoma de linfocitos T cutáneo, tumor de célula redonda pequeña desmoplástica, cáncer de endometrio, ependimoma, cáncer de esófago, sarcoma de Ewing de la familia de tumores del sarcoma de Ewing, tumor extracraneal de células germinativas (infantil), tumor extragonadal de células germinativas, cáncer del conducto biliar extrahepático, cánceres de ojo (melanoma intraocular, retinoblastoma), cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal, tumores de células germinativas (extracraneal infantil, extragonadal, ovárico), tumor trofoblástico gestacional, gliomas (tronco encefálico en adultos e infantil astrocitoma cerebral infantil, ruta visual infantil e hipotalámico), carcinoide gástrico, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular (hígado), linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, glioma hipotalámico y de ruta visual (infantil), melanoma intraocular, carcinoma de células de los islotes, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón (cáncer de célula renal), cáncer de laringe, leucemias (linfoblástica aguda, mieloide aguda, linfocítica crónica, mielogenosa crónica, células pilosas), cáncer de labios y la cavidad bucal, cáncer de hígado (primario), cánceres de pulmón (célula no pequeña y célula pequeña), linfomas (relacionado con SIDA, Burkitt, cutáneo de linfocitos T, de Hodgkin, no hodgkiano, sistema nervioso central primario), macroglobulinemia (Waldenstrom), histiocitoma fibroso maligno de huesos/osteosarcoma, meduloblastoma (infantil), melanoma, melanoma intraocular, carcinoma de célula de Merkel, mesoteliomas (maligno en adultos; infantil) cáncer de cuello escamoso metastásico con primario oculto, cáncer de boca, síndrome neoplasia endocrina múltiple (infantil), mieloma múltiple/neoplasma de célula plasmática, micosis fungoides, síndromes mielodisplásicos, enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas, leucemia mielogénica (crónica), leucemias mieloides (aguda en adultos, aguda infantil), mieloma múltiple, trastornos mieloproliferativos (crónicos), cáncer de la cavidad nasal y senos paranasales, carcinoma nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma no de Hodgkin, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer oral, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno de hueso, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario (tumor de superficie epitelial-estromal), tumor de células germinales de ovario, tumor de potencial bajo maligno de ovario, cáncer de páncreas, cáncer pancreático (célula de islote), cáncer de seno paranasal y cavidad nasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer de faringe, feocromocitoma, astrocitoma pineal, germinoma pineal, pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales (infantil), adenoma de pituitaria, neoplasma de célula plasmática, blastoma pleuropulmonar, linfoma del sistema nervioso central primario, cáncer de próstata, cáncer de recto, carcinoma de célula renal (cáncer de riñón), cáncer de células de transición de pelvis y uréter renal, retinoblastoma, rabdomiosarcoma (infantil), cáncer de célula salivar, sarcoma (familia de tumores de sarcoma de Ewing, Kaposi, tejido blando, útero), síndrome de Sezary, cánceres de piel (no melanoma, melanoma), carcinoma de piel (célula de Merkel), cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejido blanco, carcinoma de célula escamosa, cáncer de cuello escamoso con cáncer primario oculto (metastásico), cáncer de estómago, tumor neuroectodérmico primitivo supratentorial (infantil), linfoma de linfocitos T (cutáneo), cáncer de testículos, cáncer de garganta, tiomoma (infantil), tiomoma y cáncer de timo, cáncer de tiroides, cáncer de tiroides (infantil), cáncer de células de transición de pelvis y uréter renal, tumor trofoblástico (gestacional), de sitio primario desconocido (adultos, infantil), cáncer de células de transición de uréter y pelvis renal, cáncer de uretra, cáncer de útero (de endometrio), sarcoma uterino, cáncer de vagina, glioma de la ruta visual e hipotalámico (infantil), cáncer de vulva, macroglobulinemia de Waldenstrom y tumor de Wilms (infantil).

Este uso se puede efectuar administrando una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula (VlIIa) al individuo. Se puede administrar el compuesto oralmente (como un sólido o un líquido), parenteralmente (lo cual incluye intramuscular, intravenoso, intradérmica, intraperitoneal y subcutánea) o tópicamente (lo cual incluye transmucosa y transdérmica). Una cantidad “eficaz” se refiere a la dosis del compuesto que inhibe el crecimiento de la célula cancerosa. El facultativo experto puede determinar la cantidad que se utilice teniendo en cuenta las dosis deseadas y los efectos secundarios del compuesto. El compuesto de Fórmula (VIIIa) puede administrarse una vez o de forma repetida al individuo. Las administraciones repetidas pueden ser intervalos regulares de 2 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 2 días, 5 días, 7 días, 30 días, entre otros.

Tras el contacto con el compuesto, generalmente, se inhibe el crecimiento de la célula cancerosa. En algunas realizaciones, se puede inhibir el crecimiento de células cancerosas puede aproximadamente 0,5-veces, aproximadamente 1-vez, aproximadamente 2-veces, aproximadamente 5-veceds, aproximadamente 10-veces o más de 10 veces. En otras realizaciones, se puede inhibir el crecimiento de células cancerosas hasta un grado tal que las células experimentan muerte celular (por apoptosis o necrosis).

En ciertas realizaciones, el método in vitro o uso puede comprender además la administración de al menos uno o más agentes quimioterapéuticos y/o agentes radioterapéuticos. El agente quimioterapéutico y/o el agente radioterapéutico pueden administrarse simultáneamente o secuencialmente.

El agente quimioterapéutico puede ser un agente alquilante, un antimetabolito, un antibiótico anti-tumor, un agente anti-citoesqueletal, un inhibidor de topoisomerasa, un agente anti-hormonal, un agente terapéutico dirigido o una combinación de los mismos. Entre los ejemplos no exhaustivos de agentes alquilantes adecuados se incluyen altretamina, benzodopa, busulfán, carboplatino, carbocuone, carmustina (BCNU), clorambucil, clornafazina, colofosfamida, clorozotocina, cisplatino, ciclosfosfamida, dacarbacina (DTIC), estramustina, fotemustina, ifosfamida, improsulfán, lomustina (CCNU), mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, meturedopa, nimustina, novembicina, fenesterina, piposulfán, prednimustina, ranimustina; temozolomida, tiotepa, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida, trimetilolmelamina, trofosfamida, mostaza de uracilo y uredopa. Entre los anti-metabolitos adecuados se incluyen, pero sin limitarse a ellos, aminopterina, ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, capecitabina, carmofur (1-hexilcarbomoíl-5-fluorouracilo), cladribina, citarabina o citosina arabinosida (Ara-C), didesoxiuridina, denopterina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, fludarabina, 5-fluorouracil, gemcetabina, hidroxiurea, leucovorina (ácido folínico), 6-mercaptopurina, metotrexato, pemetrexed, pteropterina, tiamiprina, trimetrexato y tioguanina. Entre los ejemplos no exhaustivos de antibióticos anti-tumor adecuados se incluyen aclacinomisina, actinomicinas, adriamicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, calicheamicina, carabicina, caminomicina, carcinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina, epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas, mitramicina, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, plicamicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, valrubicina, ubenimex, cinostatina y zorubicina. Entre los ejemplos no exhaustivos de agente anti-citoesqueletalas adecuados se incluyen colcinas, docetaxel, macromicina, paclitaxel, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina. Entre los inhibidores de topoisomerasa adecuados se incluyen, pero sin limitare a ellos, amsacrina, etoposida (VP-16), irinotecán, mitoxantrona, RFS 2000, teniposida y topotecán. Ejemplos no exhaustivos de agentes anti-hormonales adecuados como aminoglutetimida, 4(5)-imidazoles que inhiben aromatasa, bicalutamida, finasterida, flutamida, goserelina, 4-hidroxitamoxifeno, ceoxifeno, leuprolida, LY117018, mitotano, nilutamida, onapristona, raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno y trilostano. Entre los ejemplos de agentes terapéuticos dirigidos se incluyen, sin limitación, anticuerpos monoclonales, como alemtuzumab, epratuzumab, gemtuzumab, ibritumomab tiuxetano, rituximab, tositumomab y trastuzumab; inhibidores de proteína cinasa, tales como bevacizumab, cetuximab, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, mubritinib, nilotinib, panitumumab, pazopanib, sorafenib, sunitinib y vandetanib; inhibidores de angiogénesis, tales como angiostatina, endostatina, bevacizumab, genisteina, interferón alfa, interleucina-2, interleucina-12, pazopanib, pegaptanib, ranibizumab, rapamicina, talidomida; y polipéptidos inhibidores del crecimiento, tales como eritropoyetina, interleucinas (p.ej., IL-1, IL-2, IL-3, IL-6), factor inhibidor de la leucemia, interferones, trombopoyetina, TNF-a, ligando CD30, ligando 4-1BB y ligando Apo-1, Se incluyen también sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los agentes enumerados. El modo de administración del agente quimioterapéutico puede variar y variará dependiendo del agente y el tipo de cáncer. El facultativo experto podrá determinar la dosis apropiada del agente quimioterapéutico.

El agente radioterapéutico puede incluir un radioisótopo. Entre los radioisótopos adecuados se incluyen, sin limitación, yodo-131, yodo-125, yodo-124, Lutecio-177, fósforo-132, Renio-186, estroncio-89, itrio-90, Iridio-192 y samario-153. Alternativamente, el agente radioterapéutico puede incluir un elemento Z superior seleccionado entre oro, plata, platino, paladio, cobalto, hierro, cobre, estaño, tántalo, vanadio, molibdeno, tungsteno, osmio, iridio, renio, hafnio, talio, plomo, bismuto, gadolinio, disprosio, holmio y uranio. El facultativo experto puede determinar la dosis apropiada del agente radioterapéutico.

Definiciones

Los compuestos útiles en las composiciones y procesos incluyen los descritos en el presente documento en cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptables, incluyendo isómeros como diastereómeros y enantiómeros, sales, solvatos y polimorfos, así como mezclas racémicas e isómeros puros de los compuestos descritos en el presente documento, cuando sea aplicable.

Cuando introducen los elementos de la presente invención o las realización(es) preferentes de la misma, se pretende que los artículos “un/a”, “el/la” y “dicho/a” signifiquen que hay uno o más de los elementos. Se pretende que las expresiones “que comprende”, “que incluye” y “que tiene” sean inclusivas y significan que puede haber elementos adicionales distintos a los elementos enumerados.

El término "aproximadamente", particularmente cuando se hace referencia a una cantidad dada, pretende abarcar las desviaciones de más o menos cinco por ciento.

El término "acilo", tal como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, indica una fracción formada por eliminación del grupo hidroxi del grupo COOH de un ácido carboxílico orgánico, p.ej., RC(O)-, donde R es R1, R1O-, R1R2N- o R1S-, R1 es hidrocarbilo, hidrocarbilo heterosustituido o heterociclo y R2 es hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido.

El término "aciloxi", tal como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, indica un grupo acilo, tal como se ha descrito, unido a través de una unión de oxígeno (O), p.ej., RC(O)O- donde R es tal como se ha definido en relación con el término “acilo”.

El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, describe grupos que son preferentemente alquilo inferior que contienen de uno a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada o cíclicos e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo y similares.

El término "alquenilo", tal como se usa en el presente documento, describe grupos que son preferentemente alquenilo inferior que contienen de dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada o cíclicos e incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo y similares.

El término "alquinilo", tal como se usa en el presente documento, describe grupos que son preferentemente alquinilo inferior que contienen de dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo y similares.

El término "aromático", tal como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, indica grupos aromáticos homo- o heterocíclicos opcionalmente sustituidos. Dichos grupos aromáticos son preferentemente grupos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que contienen de 6 a 14 átomos de carbono en la porción del anillo. El término “aromático” abarca los grupos “arilo” y “heteroarilo”, tal como se define a continuación.

El término "arilo" o "Ar", tal como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, indica grupos aromáticos homocíclicos opcionalmente sustituidos, preferentemente grupos monocíclicos o bicíclicos que contienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenilo sustituido, naftilo sustituido. Fenilo y fenilo sustituido son los arilos más preferentes.

Los términos "halógeno" o "halo", tal como se usan en el presente documento, solos o como parte de otro grupo, se refieren a cloro, bromo, flúor y yodo.

El término "heteroátomo" se refiere a átomos distintos a carbono e hidrógeno.

Los términos "heterociclo" o "heterocíclico", tal como se usan en el presente documento, solos o como parte de otro grupo, indican grupos aromáticos o no aromáticos monocíclicos o bicíclicos, completamente saturados o insaturados, opcionalmente sustituidos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo, preferentemente 5 o 6 átomos en cada anillo. El grupo heterociclo tiene preferentemente 1 o 2 átomos de oxígeno y/o 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y está unido al resto de la molécula a través de un carbono o heteroátomo. Entre los ejemplos de grupos heterociclo se incluyen heteroaromáticos, tal como se describe a continuación. Entre los ejemplos de sustituyentes se incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alqueniloxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acetales, ésteres y éteres.

El término "heteroarilo", tal como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, indica grupos aromáticos opcionalmente sustituidos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo y preferentemente 5 o 6 átomos en cada anillo. El grupo heteroarilo tiene preferentemente 1 o 2 átomos de oxígeno y/o 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y está unido al resto de la molécula a través de un carbono. Entre los ejemplos de heteroarilos se incluyen furilo, benzofurilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolpiridazinilo, carbazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazopiridil y similares. Entre los ejemplos de sustituyentes, se incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acetales, ésteres y éteres.

Los términos "hidrocarburo" e "hidrocarbilo", tal como se usan en el presente documento, describen compuestos orgánicos o radicales que consisten exclusivamente en elementos carbono e hidrógeno. Estas fracciones incluyen fracciones alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo. Dichas fracciones incluyen también fracciones alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo sustituidos con otros grupos hidrocarburo alifáticos o cíclicos, tales como alcarilo, alquenarilo, alquilnarilo. A no ser que se indique lo contrario, estas fracciones comprenden preferentemente de 1 a 20 átomos de carbono.

Las fracciones "hidrocarbilo sustituido" descritas en el presente documento son fracciones hidrocarbilo que están sustituidas con al menos un átomo distinto a carbono, incluyen fracciones en las que un átomo de la cadena de carbonos está sustituido por un heteroátomo como pueda ser un átomo de nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre o halógeno. Estos sustituyentes incluyen halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, cetales, acetales, ésteres y éteres.

Una vez descrita la invención en detalle, será evidente que es posible introducir modificaciones y variaciones sin alejarse del alcance de la invención definida en las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplos

Ejemplo 1: Desaromatización por oxidación - Ensayo 1

Se cargó en un matraz de fondo redondo de 3 bocas la berbina (320 mg, 1,027 mmoles) y etanol (25 ml). Después de agitar durante 5 minutos, se introdujo yodo (4,0 eq., 1,04 g, 4,11 mmoles) en el reactor. Se sometió a reflujo ola mezcla durante 24 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente, se formó un precipitado amarillo. Se filtró el sólido, se lavó con etanol absoluto (10 ml) y se secó durante toda la noche al vacío dando el producto (420 mg, 94 % rendimiento) como un sólido amarillo.

Ejemplo 2: Desaromatización por oxidación - Ensayo 2

Fórmula química: c19h21no3 Fórmula química: c 19h16ino3 Fórmula química: c 19H17NO: Masa exacta: 311,15 Masa exacta: 433,02 Masa exacta:307,l2 Peso molecular: 311,38 Peso molecular: 433,25 Peso molecular: 307,35

Se cargó en un matraz de fondo redondo de 3 bocas la berbina (100 mg, 0,32 mmoles) y etanol absoluto (20 ml). Se añadió a la mezcla de reacción yodo (4,0 eq., 326 mg, 1,28 mmoles). Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 48 horas y después se enfrió a temperatura ambiente formándose un precipitado. Se separó por filtración el precipitado y después se lavó con etanol absoluto (5,0 ml). Se disolvió el sólido en CHCb (50 ml) y después se lavó con tiosulfato sódico acuoso al 10 % (20 ml). Después de secar el extracto de cloroformo con Na2SO4 anhidro, filtrar, concentrar y secar durante toda la noche al vacío a 40 °C, se aisló el producto como una mezcla de productos (100 mg, 10 % Pm: 433, 90 % Pm: 307).

Ejemplo 3: Desaromatización por oxidación - Ensayo 3

Se cargó en un matraz de fondo redondo de 3 bocas la berbina (200 mg, 0,64 mmoles), acetato potásico (6,0 eq., 980 mg, 3,85 mmoles) y etanol absoluto (50 ml). Se añadió a la mezcla de reacción yodo (10,0 eq., 630 mg, 6,40 mmoles). Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 24 horas y después se enfrió a temperatura ambiente durante 48 horas. Quedó presente un sólido oscuro en el fondo del matraz. Después de eliminar por decantación el disolvente de reacción, se disolvió el residuo oscuro del fondo del matraz en CHCb (100 ml). Se lavó la solución de cloroformo con agua destilada (50 ml), tiosulfato sódico acuoso al 10 % (2 x 25 ml) y salmuera saturada (10 ml). Después de secar el extracto de cloroformo con Na2SO4 anhidro, filtrar, concentrar y secar durante toda la noche al vacío a 40 °C, se aisló el producto (240 mg, 86 % rendimiento) como un sólido amarillo.

Ejemplo 4: Desaromatización por oxidación - Ensayo 4

Formula química: C25H25N03 Formula química: C25H2iN 03 Formula química: c25H;>oiN03 Masa exacta: 387,18 Masa exacta: 383,15 Masa exacta: 509,05

Peso molecular: 387.48 Peso molecular: 383,45 Peso molecular: 509,34

Se cargó en un matraz de fondo redondo de 3 bocas la berbina (340 mg, 0,88 mmoles), acetato potásico (4,0 eq., 345 mg, 3,51 mmoles) y etanol absoluto (25 ml). Se añadió a la mezcla de reacción yodo (2,0 eq., 440 mg, 6,40 mmoles). Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. A continuación, se eliminó el etanol a presión reducida para quedar un aceite oscuro. Se añadió al aceite oscuro agua destilada (50 ml) y tiosulfato sódico acuoso al 10 % (20 ml). Se agitó esta solución durante 30 minutos a temperatura ambiente formándose un sólido amarillo. Se filtró el sólido, se lavó con tiosulfato sódico al 10 % (10 ml) y agua destilada (2 x 20 ml). Se secó el sólido sobre un embudo y después a presión reducida durante 24 horas a 40 °C dando una mezcla de productos (320 mg, 96 % Pm: 383, 4 % Pm: 509).

Ejemplo 5: Desaromatización por oxidación - Ensayo 5

Se cargó en un matraz de fondo redondo de 3 bocas la berbina (170 mg, 0,44 mmoles) acetato potásico (4,0 eq., 170 mg, 1,75 mmoles) y etanol absoluto (20 ml). Se añadió a la mezcla de reacción yodo (4,0 eq., 445 mg, 1,70 mmoles). Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 18 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. En este momento, se consideró que se había completado la reacción por HPLC y estaba presente una pequeña cantidad de precipitado. Se filtró el precipitado y se transfirió el filtrado a un matraz de fondo redondo de una sola boca. Se evaporó el disolvente a presión reducida y después se disolvió el residuo en CHCb (50 ml). Se lavó la solución de cloroformo con tiosulfato sódico acuoso al 10 % (2 x 25 ml) y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Tras la filtración para separar el sulfato sódico y la evaporación del cloroformo, se aisló el producto bruto (250 mg) como un aceite. Se completó la purificación del producto utilizando HPLC preparativa utilizando elución en gradiente desde 0 % i-PrOH/CHCl3 a 5 % i-PrOH/CHCl3. Se combinaron fracciones similares y después se evaporaron dando el producto (190 mg, 85 % rendimiento) como un sólido cristalino amarillo después del secado al vacío durante toda la noche a temperatura ambiente.

Ejemplo 6: Desaromatización por oxidación - Ensayo 6

Formula química: C25H25NO3 ^{Fórmula química: C25H21NO3}

Masa exacta: 383,15 _{Masa exacta: 387,18} Masa exacta: 509,05

_{Peso molecular: 383,45}

_{Peso molecular: 48 Peso molecular: 509,34}

_387,

Se cargó en un matraz de fondo redondo de 3 bocas la berbina (270 mg, 0,70 mmoles) y etanol absoluto (10 ml). Se añadió a esta mezcla yodo (2,0 eq, 350 mg, 1,39 mmoles) y se agitó esta mezcla a temperatura ambiente durante 72 horas y después se sometió a reflujo durante 24 horas, momento en el cual se consideró que se había completado la reacción por HPLC. Se añadió a la mezcla de reacción etanol absoluto (20 ml) y se agitó durante 24 horas formándose un precipitado. Se aisló el precipitado amarillo por filtración. Se lavó el precipitado con agua destilada (10 ml), tiosulfato sódico acuoso al 10 % (20 ml) y agua destilada (10 ml). Después del secado sobre un embudo, se secó adicionalmente el sólido amarillo se secó en un horno de vacío al 40 °C dando una mezcla de productos (280 mg, 58 % Pm: 383, 42 % Pm: 509).

Ejemplo 7: Desaromatización por oxidación - Ensayo 7

Formula química: C25H24N2O5 Formula química: C^H N tO

Masa exacta: 432,17 Masa exacta: 554.03

Peso mo ecu ar: 432.48 Peso mo ecu ar: 554.34

Se cargó en un matraz de fondo redondo de 3 bocas la berbina (620 mg, 1,43 mmoles), acetato potásico (4,0 eq.; 560 mg, 5,72 mmoles) y etanol absoluto (50 ml). Se añadió a esta mezcla yodo (2,0 eq, 727 mg, 2,86 mmoles) y se agitó esta mezcla a temperatura ambiente durante 72 horas, a continuación, se sometió a reflujo durante 24 horas, momento en el cual se consideró que se había completado la reacción por HPLC. Se aisló el precipitado amarillo por filtración. Se lavó el precipitado con etanol absoluto (5,0 ml), tiosulfato sódico acuoso al 10 % (10 ml) y agua destilada (10 ml). Después del secado sobre un embudo, se secó adicionalmente el sólido en un horno de vacío temperatura ambiente dando el producto (310 mg, 39 % rendimiento).

Ejemplo comparativo 8: Desaromatización por oxidación - Ensayo 8

h 2 eq

Formula química: C NO Formula química: C19H17N 03 Masa exacta: 311,15 Masa exacta: 307,12 Peso mo ecu ar: 311.38 Peso molecular: 307.35

Se cargó en un matraz de fondo redondo de 3 bocas la berbina (110 mg, 0,35 mmoles), acetato de potasio (4,0 eq., 140 mg, 1,41 mmoles) y etanol absoluto (10 ml). Se añadió a la mezcla de reacción yodo (2,0 eq., 177 mg, 0,70 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 72 horas después se sometió a reflujo 24 horas más adicionales. En este momento, se consideró que se había completado la reacción por HPLC. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en CHCb (50 ml). Se lavó la solución de cloroformo con agua destilada (20 ml), tiosulfato sódico acuoso al 10 % (2 x 25 ml) y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Tras la filtración para eliminar el sulfato sódico y la evaporación del cloroformo, se aisló el producto (100 mg, 93 % rendimiento) como un aceite.

Ejemplo 9 comparativo: Desaromatización por oxidación - Ensayo 9

Fórmula química: C19H21NO3 Formula química: c 19h 16in o 3 Masa exacta: 311,15 Masa exacta: 433,02

Peso molecular: 311,38 Peso molecular: 433,25

Se cargó en un matraz de fondo redondo de 3 bocas la berbina (140 mg, 0,45 mmoles), acetato potásico (4,0 eq., 180 mg, 1,80 mmoles) y etanol absoluto (15 ml). Se añadió a la mezcla de reacción yodo (2,0 eq., 228 mg, 0,90 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. En este momento, se consideró que se había completado la reacción por HPLC. Después de filtrar la mezcla de reacción a través de un embudo de cristal sinterizado, se evaporó el filtrado a presión reducida. Se añadió al residuo agua destilada (20 ml). Se añadió CHCl3 (25 ml) y se transfirió la mezcla a un embudo de separación. Se extrajo la mezcla acuosa con CHCb (2 x 25 ml). Se combinaron los extractos de cloroformo, se lavaron con tiosulfato sódico acuoso al 10 % (2 x 25 ml) y a continuación, se secó sobre sulfato sódico anhidro. Tras la filtración para separar el sulfato sódico y la evaporación del cloroformo, se aisló el producto (150 mg, 77 % rendimiento) como un aceite.

Ejemplo 10: Desaromatización por oxidación - Ensayo 10

Formula química: Ci 9H2i NO Formula química: C NO Masa exacta: 311.15 Masa exacta: 307.12 Peso mo ecu ar: 311.38 Peso molecular: 307,35

Se cargó en un matraz de fondo redondo de 3 bocas la berbina (180 mg, 0,58 mmoles) y acetonitrilo anhidro (10 ml). Se introdujo en la mezcla de reacción DDQ: 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (1,5 eq., 197 mg, 0,87 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. En este momento, se añadió una cantidad adicional de DDQ (100 mg, 0,44 mmoles) y se añadió acetonitrilo anhidro (10 ml). Después de agitar durante 24 horas adicionales más, se consideró que se había completado la reacción por HPLC. En este momento, se añadió K2CO3 saturado (5,0 ml) y se agitó esta mezcla durante 1 hora. Se añadió agua destilada (10 ml) y se extrajo la mezcla con CHCl3 (3 x 20 ml). Se combinaron los extractos de cloroformo y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Tras la filtración para separar el sulfato sódico y la evaporación del cloroformo, se aisló el producto (170 mg, 95 % rendimiento) como un aceite después secado al vacío durante 24 horas a 40 °C.

Ejemplo comparativo 11: Desaromatización por oxidación - Ensayo 11

Formula química: C-^H^NOs

Formula química: C NO Masa exacta:307,12

Masa exacta: 311,15 Peso molecular: 307,35 Peso molecular: 311,38

Se cargó en un matraz de fondo redondo de 3 bocas la berbina (120 mg, 0,39 mmoles) y etanol absoluto (15 ml). Se introdujo en la mezcla de reacción yodo (2,0 eq., 195 mg, 0,77 mmoles). Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 24 horas. En este momento, se consideró que se había completado la reacción por HPLC. Se transfirió la mezcla de reacción a un matraz de una sola boca y después se evaporó a presión reducida. Se añadió al residuo CHCl3 (50 ml) y se transfirió la mezcla a un embudo de separación. Se lavó el extracto de cloroformo con tiosulfato sódico acuoso al 10 % (2 x 25 ml), agua destilada (20 ml) y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Tras la filtración para separar el sulfato sódico y la evaporación del cloroformo, se aisló el producto (100 mg, 84 % rendimiento) como un aceite.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (Villa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

2.

donde:

R es hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;

R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, OR15, NO2, NR15R16, ciano, tiol, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o juntos R2 y R3 forman {-}O(CH2)nO{-};

R5, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, OR15, NO2, NR15R16, ciano, tiol, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;

R0, R9, R10, R11 y R12 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;

R15 y R16 son independientemente hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido; y

n es un número entero de 1 a 3.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido; R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, OR15, NO2, NR15R16 o juntos R2 y R3 forman {-}O(CH2)nO{-}; R0, R9, R10, R11 y R12 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido; R5, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, OR15, NO2 o NR15R16; y R15 y R16 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido.

3. El compuesto de la reivindicación 2, donde cada uno de R0, R1, R4, R9, R10, R11 y R12 es hidrógeno; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C6, ariloxi, amina, amino, nitro o juntos R2 y R3 forman {-}O(CH2)nO{-}; y R5, R6, cuando están presentes, R7 y R8, cuando están presentes, son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C6, ariloxi, amina, amino o nitro.

4. El compuesto de la reivindicación 3, donde R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido; R2 es hidroxi o alcoxi de C1-C6 y R3 es hidrógeno o juntos R2 y R3 forman {-}O(CH2)O{-}; R5 es hidrógeno o halógeno; R7 es hidroxi o alcoxi de C1-C6; y R8 es hidrógeno.

5. Una composición que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (Vllla), comprendiendo el proceso:

contacto de un compuesto de Fórmula (Vlla) con un agente oxidante para formar el compuesto de Fórmula (Vllla) de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

donde:

R es hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;

R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, OR13 *5, NO2, NR15R16, ciano, tiol, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o juntos R2 y R3 forman {-}O(CH2)nO{-};

R5, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, OR15, NO2, NR15R16, ciano, tiol, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;

R0, R9, R10, R11 y R12 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;

R15 y R16 son independientemente hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido;

n es un número entero de 1 a 3; y

donde cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R7 y R8 es distinto a hidroxi.

7. El proceso de la reivindicación 6, donde R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido; R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halógeno, OR15, NO2, n R15R16 o juntos R2 y R3 forman {-}O(CH2)nO{-}; R0, R9, R10, R11 y R12 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido; R5, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, OR15, NO2, o NR15R16; y R15 y R16 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido.

8. El proceso de la reivindicación 7, donde cada uno de R0, R1, R4, R9, R10, R11 y R12 es hidrógeno; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C6, ariloxi, amina, amino, nitro o juntos R2 y R3 forman {-}O(CH2)nO{-}; y R5, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C6, ariloxi, amina, amino o nitro.

9. El proceso de la reivindicación 8, donde R es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido; R2 es hidroxi o alcoxi de C1-C6 y R3 es hidrógeno o juntos R2 y R3 forman {-}O(CH2)O{-}; R5 es hidrógeno o halógeno; R7 es hidroxi o alcoxi de C1-C6; y R8 es hidrógeno.

10. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, donde el agente oxidante es a halógeno o una quinona; la relación mol a mol entre el compuesto de Fórmula (Vlla) y el agente oxidante es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10; y el contacto se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -50 °C a aproximadamente 200 °C.

11. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde el contacto se lleva a cabo en presencia de un disolvente no oxidable; y la relación entre volumen y masa entre el disolvente y el compuesto de Fórmula (VIIa) es de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 300:1,

12. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, donde el contacto se lleva a cabo en presencia de aceptor de protones seleccionado entre una sal acetato, una sal bicarbonato, una sal borato, una sal carbonato, una sal hidróxido, una sal fosfato, un butóxido, una base orgánica o una combinación de las mismas, y la relación mol a mol entre el compuesto de Fórmula (VIIa) y el aceptor de protones es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10.

13. El proceso de la reivindicación 10, donde el contacto se lleva a cabo en presencia de un disolvente seleccionado entre un alcohol o acetonitrilo; la relación entre volumen y masa entre el disolvente y el compuesto de Fórmula (VIIa) es de aproximadamente 50:1 a aproximadamente 250:1; y donde el contacto se lleva a cabo opcionalmente en presencia de una sal acetato; y la relación mol a mol entre el compuesto de Fórmula (Vlla) y la sal acetato es de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:7.

14. Un método in vitro para inhibir el crecimiento de una célula cancerosa, comprendiendo el método el contacto de la célula cancerosa con una cantidad eficaz del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición de la reivindicación 5.

15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición de la reivindicación 5, para su uso en la inhibición del crecimiento de células cancerosas.