ES2926540T3 - Inmunomoduladores macrocíclicos - Google Patents

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Darren Mcmurtrie
Sreenivas Punna
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Abstract

Se proporcionan compuestos que son útiles como inmunomoduladores. Los compuestos tienen la siguiente fórmula (I) o (II) que incluyen estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R, R1, R2a, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6a, R6b, R6c, myn son como se definen Aquí en. También se describen métodos asociados con la preparación y el uso de dichos compuestos, así como composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inmunomoduladores macrocíclicos
Antecedentes de la divulgación
La proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) es un miembro de la superfamilia CD28 que emite señales negativas tras la interacción con sus dos ligandos, PD-L1 o PD-L2. PD-1 y sus ligandos se expresan ampliamente y ejercen una amplia gama de funciones inmunorreguladoras en la activación y tolerancia de los linfocitos T. PD-1 y sus ligandos están implicados en la atenuación de la inmunidad infecciosa y la inmunidad tumoral, y en la facilitación de la infección crónica y la progresión tumoral.
La modulación de la ruta PD-1 tiene potencial terapéutico en diversas enfermedades humanas (Hyun-Tak Jin et al., Curr Top Microbiol Immunol. (2011); 350: 17-37). El bloqueo de la ruta PD-1 se ha convertido en un objetivo atractivo en la terapia del cáncer. Los anticuerpos terapéuticos que bloquean la ruta del punto de control inmunitario de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) previenen la regulación negativa de los linfocitos T y promueven las respuestas inmunitarias contra el cáncer. Varios inhibidores de la ruta PD-1 han mostrado una actividad sólida en varias fases de ensayos clínicos (RD Harvey, Clinical Pharmacology and Therapeutics (2014); 96(2), 214-223). Por consiguiente, se desean agentes que bloquean la interacción de PD-L1 con PD-1 o CD80. Se han desarrollado y comercializado algunos anticuerpos. Sin embargo, todavía existe la necesidad de compuestos alternativos tales como moléculas pequeñas que puedan tener características ventajosas en términos de administración oral, estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y toxicidad. Se han publicado algunas solicitudes de patentes que divulgan moléculas pequeñas no peptídicas (documento WO 2015/160641, documento WO 2015/034820, documento WO 2017/066227, documento WO 2018/00905, documento WO 2018/044963 y documento WO 2018/118848 de BMS; documento WO 2015/033299, documento WO 2015/033301, documento WO 2016/142886, documento WO 2016/142894, documento WO 2018/051254 y documento WO 2018/051255 de Aurigene; documento WO 2017/070089, documento US 2017/0145025, documento WO 2017/106634, documento US2017/0174679, documento US 2017/0107216, documento WO 2017/112730, documento WO 2017/192961, documento WO 2017/205464, documento WO 2017/222976, documento WO 2018/013789, documento WO 2018/044783, documento WO 2018/119221, documento WO 2018/119224, documento WO 2018/119236, documento WO 2018/119263, documento WO 2018/119266 y documento WO 2018/119286 de Incyte) Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de moléculas pequeñas alternativas útiles como inhibidores de la ruta PD-1. Las referencias a los métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta memoria descriptiva deben interpretarse como referencias a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Breve sumario de la divulgación
En un aspecto, en el presente documento se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (I) o (II):
Figure imgf000002_0001
o una sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R, R1, R2a, R2b, R2c, R3, R4, R5, R6a, R6b, R6c, m y n son como se definen en el presente documento.
Además de los compuestos proporcionados en el presente documento, la presente divulgación proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de estos compuestos. En algunas realizaciones, los compuestos y/o composiciones son para su uso en métodos terapéuticos para tratar enfermedades asociadas con la ruta PD-1/PD-L1.
Descripción detallada de la divulgación
Abreviaturas y definiciones
Los términos "un", "una", o "el/la", como se usan en el presente documento, no solo incluye aspectos con un miembro, sino que también incluyen aspectos con más de un miembro. Por ejemplo, las formas en singular "un/uno", "una", y "el/la" incluyen los referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. De esta manera, por ejemplo, la referencia a "una célula" incluye una pluralidad de dichas células y la referencia a "el agente" incluye la referencia a uno o más agentes conocidos por los expertos en la materia y así sucesivamente.
Las expresiones "alrededor de" y "aproximadamente" significarán en general un grado aceptable de error para la cantidad medida, dada la naturaleza o precisión de las mediciones. Normalmente, los grados de error o variación a modo de ejemplo están dentro del 20 por ciento (%), preferentemente, dentro del 10 % y, más preferentemente, dentro del 5 % de un valor o intervalo de valores dado. Alternativamente, y en particular en los sistemas biológicos, los términos "sobre" y "aproximadamente" pueden significar valores que están dentro de un orden de magnitud, preferentemente dentro de 5 veces y, más preferentemente, dentro de 2 veces de un valor dado. Las cantidades numéricas proporcionadas en el presente documento son aproximadas a menos que se indique de otro modo, lo que significa que la expresión "alrededor de" o "aproximadamente" puede inferirse cuando no se indica de forma expresa.
El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique de otro modo, un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tiene el número de átomos de carbono indicado (es decir, C1-8 significa de uno a ocho carbonos). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. El término "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más dobles enlaces. De manera similar, el término "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más triples enlaces. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo y 3-(1,4-pentadienilo). Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y los homólogos e isómeros superiores. El término "cicloalquilo" se refiere a anillos hidrocarburo que tienen el número indicado de átomos en el anillo (por ejemplo, cicloalquilo C3-6) y que están totalmente saturados o que no tienen más de un doble enlace entre los vértices del anillo. "Cicloalquilo" también se refiere a anillos de hidrocarburos policíclicos y bicíclicos tales como, por ejemplo, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, etc. Los anillos bicíclicos o policíclicos pueden estar condensados, puenteados, espiro o una combinación de los mismos. El término "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el átomo o átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. El heterocicloalquilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o policíclico. Los anillos bicíclicos o policíclicos pueden estar condensados, puenteados, espiro o una combinación de los mismos. Se entiende que la enumeración para el heterociclilo C4-12, se refiere a un grupo que tiene de 4 a 12 miembros del anillo donde al menos uno de los miembros del anillo es un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolin-S-óxido, tiomorfolin-S,S-óxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, quinuclidina y similares. Un grupo heterocicloalquilo puede unirse al resto de la molécula a través de un anillo de carbono o un heteroátomo.
El término "alquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un grupo divalente procedente de un alcano, como se ejemplifica en -CH2CH2CH2CH2-. Normalmente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 12 átomos de carbono, prefiriéndose aquellos grupos que tienen 8 o menos átomos de carbono en la presente divulgación. De manera similar, "alquenileno" y "alquinileno" se refiere a las formas insaturadas del "alquileno" que tienen dobles o triples enlaces, respectivamente.
El término "heteroalquilo", por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se indique de otro modo, un grupo hidrocarburo estable de cadena lineal o ramificada, o cíclico, o sus combinaciones, que consta del número indicado de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si y S y en donde los átomos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden oxidarse y el heteroátomo de nitrógeno opcionalmente puede cuaternizarse. El heteroátomo o heteroátomos O, N y S pueden estar situados en cualquiera las posiciones interiores del grupo heteroalquilo. El heteroátomo Si se puede colocar en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluyendo la posición en la que el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-O-Si(CH3)3. De manera similar, los términos "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo", por sí mismos o en combinación con otro término, significan, a menos que se indique de otro modo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo, respectivamente, que contiene el número indicado de carbonos y que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si y S y en donde los átomos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden oxidarse y el heteroátomo de nitrógeno opcionalmente puede cuaternizarse. El heteroátomo o heteroátomos O, N y S pueden estar situados en cualquiera las posiciones interiores del grupo heteroalquilo.
El término "heteroalquileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa un grupo divalente, saturado o insaturado o poliinsaturado, derivado de heteroalquilo, como se ejemplifica en -CH2-CH2-S-CH2-CH2- y -CH2-S-CH2 CH2-NH-CH2-, -O-CH2-CECH, -CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2- y -S-CH2-C=C-. Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar cualquiera o ambos de los extremos de la cadena (por ejemplo, alquilenoxi, alquilendioxi, alquilenamino, alquilendiamino y similares).
Los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se usan en su sentido convencional y se refieren a aquellos grupos alquilo unidos al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente. De manera adicional, para los grupos dialquilamino, las porciones alquilo pueden ser iguales o diferentes y también se pueden combinar para formar un anillo de 3-7 miembros con el átomo de nitrógeno al que está unida cada una. Por consiguiente, un grupo representado como -NRaRb pretende incluir piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo y similares.
Los términos "halo" o "halógeno", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique de otro modo, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. De manera adicional, términos tales como "haloalquilo", pretenden incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, la expresión "haloalquilo C1-4" pretende incluir trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.
El término "hidroxialquilo" o "alquil-OH" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, donde al menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado con un grupo hidroxi. Como para el grupo alquilo, los grupos hidroxialquilo pueden tener cualquier número adecuado de átomos de carbono, tal como C1-6. Los grupos hidroxialquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, hidroxietilo (donde el hidroxi está en la posición 1 o 2), hidroxipropilo (donde el hidroxi está en la posición 1, 2 o 3), etc.
El término "alquil C1-3-guanidinilo" se refiere a un grupo alquilo C1-3, como se ha definido anteriormente, donde al menos uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza con un grupo guanidinilo (-NHC(NH)NH2).
El término "arilo" significa, a menos que se indique de otro modo, un grupo hidrocarburo poliinsaturado, habitualmente aromático, que puede ser un único anillo o múltiples anillos (hasta tres anillos) que están condensados entre sí o unidos covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el átomo o átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Un grupo heteroarilo se puede unir al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Se entiende que la enumeración para el heteroarilo C5-10, se refiere a un resto heteroarilo que tiene de 5 a 10 miembros en el anillo donde al menos uno de los miembros del anillo es un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo, mientras que los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimindinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalaziniílo, benzotriazinilo, purinilo, benzoimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas, benzotiaxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, pirazolilo, indazolilo, pteridinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo, tienilo y similares. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillo arilo y heteroarilo indicados anteriormente se seleccionan entre el grupo de sustituyentes aceptables descritos a continuación.
La expresión "anillo carbocíclico", "carbocíclico" o "carbociclilo" se refiere a restos cíclicos con solo átomos de carbono como vértices del anillo. Los restos de anillos carbocíclicos están saturados o insaturados y pueden ser aromáticos. En general, los restos carbocíclicos tienen de 3 a 10 miembros en el anillo. Los restos carbocíclicos con estructura de anillos múltiples (p. ej., bicíclicos) pueden incluir un anillo cicloalquilo fusionado con un anillo aromático (p. ej., 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno). De esta manera, los anillos carboclícicos incluyen ciclopentilo, ciclohexenilo, naftilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo. La expresión "anillo heterocíclico" se refiere tanto a restos "heterocicloalquilo" como "heteroarilo". De esta manera, los anillos heterocíclicos son saturados o insaturados y pueden ser aromáticos. En general, los anillos heterocíclicos tienen de 4 a 10 miembros e incluyen piperidinilo, tetrazinilo, pirazolilo e indolilo. Cuando cualquiera de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo", "arilo" y "heteroarilo") se denominan "sustituidos" sin más notación sobre los sustituyentes, las formas sustituidas del grupo indicado serán las que se indican a continuación.
Los sustituyentes para los grupos alquilo (que incluyen los grupos con frecuencia denominados alquileno, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo) pueden ser una diversidad de grupos seleccionados entre: -halógeno, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R", -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN y -NO2 en un número que varía entre cero y (2 m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono en dicho grupo. Cada uno de R', R" y R"' se refiere independientemente a hidrógeno, grupos alquilo C1-8 sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, arilo sin sustituir, arilo sustituido con 1-3 halógenos, alquilo C1-8 sin sustituir, alcoxi C1-8 o tioalcoxi C1-8, o grupos aril-alquilo C1-4 sin sustituir. Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" pretende incluir 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. El término "acilo", como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo en donde dos sustituyentes en el carbono que está más cerca del punto de unión del grupo se reemplazan con el sustituyente =O (p. ej., -C( O)CH3, -C(O)CH2CH2OR' y similares).
De manera similar, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo son variados y generalmente se seleccionan entre: -halógeno, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R", -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3, perfluoroalcoxi (C1-C4) y perfluoroalquilo (C1-C4), en un número que varía entre cero y el número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y donde R', R" y R'" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo y heteroarilo sin sustituir, (aril sin sustituir)-alquilo C1-4 y ariloxi-alquilo C1-4 sin sustituir. Otros sustituyentes adecuados incluyen cada uno de los sustituyentes arilo anteriores unidos a un átomo del anillo mediante un enlace alquileno de 1-4 átomos de carbono.
Dos de los sustituyentes de los átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-, en donde T y U son independientemente -NH-, -O-, -CH2- o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 2. Como alternativa, dos de los sustituyentes de los átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de fórmula -A-(CH2)r-B-, en donde A y B son independientemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 3. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado puede reemplazarse opcionalmente con un doble enlace. Como alternativa, dos de los sustituyentes de los átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t-, donde s y t son independientemente números enteros de 0 a 3 y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o -S(O)2NR'-. El sustituyente R' en -NR'- y -S(O)2NR'- se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-6 sin sustituir.
Tal como se usa en el presente documento, el término "heteroátomo" pretende incluir oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S) y silicio (Si).
Como se usa en el presente documento, el término "macrociclo" se refiere a una estructura química cíclica que tiene de 12 a 20 átomos como vértices del anillo. Los vértices de anillo adecuados incluyen carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos macrocíclicos pueden incluir una o más estructuras de anillo tales como un grupo fenilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo. Al asignar un tamaño del anillo macrocíclico, los átomos excocíclicos no están incluidos en la determinación. Por ejemplo, cuando una piridina con enlaces meta forma parte del anillo macrocíclico, solo se incluyen los tres átomos que actúan como vértices del anillo en el anillo macrocíclico.
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De manera similar, cuando un anillo de fenilo con enlaces orto forma parte del anillo macrocíclico, solo se incluyen los dos átomos que actúan como vértices del anillo en el anillo macrocíclico.
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La expresión "aminoácido natural" se refiere a los 20 aminoácidos de origen natural, así como a la selenocistina o la pirrolosina.
La expresión "aminoácido no natural" se refiere a un aminoácido que tiene un sustituyente de carbono alfa modificado de manera que no es uno de los aminoácidos de origen natural. En algunas realizaciones, los aminoácidos no naturales tienen un sustituyente de carbono alfa seleccionado del grupo que consiste en hidroxialquilo C2-4, alquil C1-3-guanidinilo y alquil C1-4-heteroarilo.
Los términos "paciente" y "sujeto" incluyen primates (en especial seres humanos), animales de compañía domesticados (tales como perros, gatos, caballos y similares) y ganado (tal como vacas, cerdos, ovejas y similares).
Tal como se usa en el presente documento, el término "tratar" o "tratamiento" abarca tanto el tratamiento modificador de la enfermedad como el tratamiento sintomático, cualquiera de los cuales puede ser profiláctico (es decir, antes del inicio de los síntomas, para evitar, retrasar o reducir la gravedad de los síntomas) o terapéutico (es decir, después del inicio de los síntomas, para reducir la gravedad y/o la duración de los síntomas).
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" pretende incluir las sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares que se encuentren en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos de la presente divulgación contienen funcionalidades relativamente ácidas, se pueden obtener sales de adición de base poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales procedentes de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, cinc y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, que incluyen las aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, W,W'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, W-etilmorfolina, W-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando los compuestos de la presente divulgación contienen funcionalidades relativamente básicas, pueden obtenerse sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las procedentes de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales procedentes de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente divulgación contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición tanto de base como de ácido.
Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar poniendo en contacto la sal con una base o un ácido y aislando el compuesto precursor de la forma convencional. La forma precursora del compuesto difiere de las diversas formas salinas en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás, las sales son equivalentes a la forma precursora del compuesto para los fines de la presente divulgación.
Ciertos compuestos de la presente divulgación pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, que incluyen las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y pretenden incluirse dentro del alcance de la presente divulgación. Determinados compuestos de la presente divulgación pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados en la presente divulgación y se pretende que estén dentro del alcance de la presente divulgación.
Determinados compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos, regioisómeros e isómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros separados) están todos destinados a estar incluidos dentro del alcance de la presente invención. Cuando se muestra una representación estereoquímica, se entiende que se refiere al compuesto en el que está presente uno de los isómeros y sustancialmente libre del otro isómero. 'Sustancialmente libre de' otro isómero indica al menos una proporción del 80/20 de los dos isómeros, más preferentemente 90/10 o 95/5 o más. En algunas realizaciones, uno de los isómeros estará presente en una cantidad de al menos el 99 %.
Los compuestos de la presente divulgación también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radioactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente divulgación, ya sean radioactivas o no, pretenden incluirse dentro del alcance de la presente divulgación. Por ejemplo, los compuestos se pueden preparar de manera que cualquier número de átomos de hidrógeno se reemplace con un isótopo de deuterio (2H). Los compuestos de la presente divulgación también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Las proporciones no naturales de un isótopo pueden definirse como que van desde la cantidad encontrada en la naturaleza hasta una cantidad que consiste en el 100 % del átomo en cuestión. Por ejemplo, los compuestos pueden incorporar isótopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo 125 (125I) o carbono 14 (14C) o isótopos no radioactivos, tales como deuterio (2H) o carbono 13 (13C). Dichas variaciones isotópicas pueden proporcionar utilidades adicionales a las descritas en cualquier otro sitio de esta solicitud. Por ejemplo, las variantes isotópicas de los compuestos de la divulgación pueden encontrar una utilidad adicional, que incluye pero no se limita a, en forma de reactivos de diagnóstico y/o de formación de imágenes o como agentes terapéuticos citotóxicos/radiotóxicos. De manera adicional, las variantes isotópicas de los compuestos de la divulgación pueden tener características farmacocinéticas y farmacodinámicas alteradas que pueden contribuir a potenciar la seguridad, la tolerabilidad o la eficacia durante el tratamiento. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente divulgación, ya sean radioactivas o no, pretenden incluirse dentro del alcance de la presente divulgación.
COMPUESTOS
En un aspecto, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen la fórmula (I) o (II):
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde:
R se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, CN, haloalquilo C1-3, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo C5-8, arilo C6-10 y tienilo, en donde el arilo C6-10 y el tienilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes R1a;
cada R1a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRa-C(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, -O-X1-ORa, -O-X1-CO2Ra, -O-X1-CONRaRb, -X1-ORa, -X1-NRaRb, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, -SF5 y -S(O)2NRaRb, en donde cada X1 es un alquileno C1-4; cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8 o, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S, en donde el anillo de cinco o seis miembros está opcionalmente sustituido con oxo; cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 y haloalquilo C1-8; y opcionalmente, cuando dos sustituyentes R1a están en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco, seis o siete miembros, condensado, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, oxo, haloalquilo C1-8 y alquilo C1-8; o
R1 es
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en donde
cada uno de R1b, R1c, R1d y R1e se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, halógeno, CF3, CN, alquilo C1-4 y -O-alquilo C1-4, en donde el alquilo C1-4 y el -O-alquilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con halógeno, hidroxilo, metoxi o etoxi;
L es un grupo de enlace seleccionado entre el grupo que consiste en:
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en donde cada uno de los subíndices q es independientemente 1, 2, 3 o 4 y L está opcionalmente sustituido además con uno o dos miembros seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, haloalquilo C1-3 y -CO2H;
Z se selecciona entre el grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piridilo, pirimidinilo, guanidinilo, quinuclidina y 8-azabiciclo[3.2.1]octano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo C1-3, -NH2, -NHalquilo C1-3, -N(alquilo C1-3)2, -O-alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, haloalquilo C1-3 y -CO2H;
o
Z se selecciona del grupo que consiste en -CO2Rz1 y -NRz1Rz2; en donde Rz1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 e hidroxialquilo C1-8; y Rz2 se selecciona entre -alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, alquil C1-8-COOH, alquil C1-8-OH, alquil C1-8-CONH2, alquil C1-8-SO2NH2, alquil C1-8-PO3H2, alquil C1-8-C(O)NHOH, -C(O)-alquil C1-8-OH, -C(O)-alquil C1-8-COOH, cicloalquilo C3-10, -cicloalquil C3-10-COOH, -cicloalquil C3-10-OH, heterociclilo C4-8, -heterociclil C4-8-COOH, -heterociclil C4-8-OH, -alquil C1-8-heterociclilo C4-8, -alquil C1-8-cicloalquilo C3-10, heteroarilo C5-10 y -alquil C1-8-heteroarilo C5-10;
cada R2a, R2b y R2c se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, halógeno, -CN, -Rd, -CO2Re, -CONReRf, -OC(O)NReRf, -NRfC(O)Re, -NRfC(O)2Rd, -NRe-C(O)NReRf, -NReRf, -ORe, -X2-ORe, -X2-NReRf, -X2-CO2Re, -SF5 y -S(O)2NReRf, en donde cada X2 es un alquileno C1-4; cada Re y Rf se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8 o, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada Rd se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y haloalquilo C1-8;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -NRgRh y heterociclilo C4-12, donde el heterociclilo C4-12 está opcionalmente sustituido con de 1 a 6 R3a;
cada R3a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -Ri, -CO2R -CONRjRk, -CONHalquil C1-6-OH, -C(O)Rj, -OC(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, -NRjC(O)2Rk, -CONHOH, -PO3H2, -NRj-X3-CO)2Rk, -NRJC(O)NRJRk, -NRjRk, -ORj, -S(O)2NRjRk, -O-X3-ORj, -O-X3-NRjRk, -O-X3-CO2Rj, -O-X3-CONRjRk, -X3-ORj, -X3-NRjRk, -X3-CO2Rj, -X3-CONRjRk, -X3-CONHSO2Rj y SF5; en donde X3 es alquileno C1-6 y está opcionalmente sustituido con OH, SO2NH2, CONH2, C(O)NhOh , PO3H2, COO-alquilo C1-8 o CO2H, en donde cada Rj y Rk se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre OH, SO2NH2, CONH2, C(O)NhOh , PO3H2, B(OH)2, COO-alquilo C1-8 o CO2H y haloalquilo C1-8 opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre OH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-alquilo C1-8 o CO2H o, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, Rj y Rk se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S, y opcionalmente sustituidos con oxo; cada Ri se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y haloalquilo C1-8, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con OH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2 , COO-alquilo C1-8 o CO2H;
Rg se selecciona entre el grupo que consiste en H, haloalquilo C1-8 y alquilo C1-8;
Rh se selecciona entre alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, alquil C1-8-CO2R alquil C1-8-CONRjRk, alquil C1-8-CONHSO2R alquil C1-8-SO2NRjRk, alquil C1-8-PO3H2, alquil C1-8-C(O)NHOH, alquil C1-8-NRjRk, -C(O)Rj, cicloalquilo C3-10, -cicloalquil C3-10-COOR -cicloalquil C3-10-OR heterociclilo C4-8, -heterociclil C4-8-COOR -heterociclil C4-8-OR -alquil C1-8-heterociclilo C4-8, -C(=O)Oalquil C1-8-heterociclilo C4-8, -alquil C1-8-cicloalquilo C3-10, heteroarilo C5-10, -alquil C1-8-heteroarilo C5-10, -alquil C1-8-arilo C6-10, -alquil C1-8-(C=O)-arilo C6-10, -CO2-alquil C1-8-O2Calquilo C1-8, -alquil C1-8-NH(C=O)-alquenilo C2-8, -alquil C1-8-NH(C=O)-alquilo C1-8, -alquil C1-8-NH(C=O)-alquinilo C2-8, -alquil C1-8-(C=O)-NH-alquil C1-8-COORj y -alquil C1-8-(C=O)-NH-alquil C1-8-OR opcionalmente sustituido con CO2H; o
Rh combinado con el N al que está unido es un mono, di o tripéptido que comprende 1-3 aminoácidos naturales y 0-2 aminoácidos no naturales, en donde
los aminoácidos no naturales tienen un sustituyente de carbono alfa seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxialquilo C2-4, alquil C1-3-guanidinilo y alquil C1-4-heteroarilo,
el carbono alfa de cada aminoácido natural o no natural está opcionalmente sustituido además con un grupo metilo y
el resto terminal del mono, di o tripéptido se selecciona entre el grupo que consiste en C(O)OH, C(O)O-alquilo C1-6 y PO3H2, en donde
las porciones alquilo C1-8 de Rh están opcionalmente sustituidos además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre oH, COOH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, COO-alquilo C1-4, PO3H2 y heteroarilo C5-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes alquilo C1-3,
el heteroarilo C5-10 y las porciones arilo C6-10 de Rh están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, B(OH)2, COOH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-alquilo C1-8, alquilo C1-4, alquil C1-4-OH, alquil C1-4-SO2NH2, alquil C1-4-CONH2, alquil C1-4-C(O)NHOH, alquil C1-4-PO3H2, alquil C1-4-COOH y fenilo;
el heterociclilo C4-8 y las porciones cicloalquilo C3-10 de Rh están opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes Rh1;
cada sustituyente Rh1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-4, alquil C1-4-OH, alquil C1-4-COOH, alquil C1-4-SO2NH2, alquil C1-4-CONH2, alquil C1-4-C(O)NHOH, alquil C1-4-PO3H, OH, COO-alquilo C1-8, COOH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, B(OH)2 y oxo;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en O-alquilo C1-8, O-haloalquilo C1-8, arilo C6-10, heteroarilo C5-10, -O­ alquil C1-4-heterocicloalquilo C4-7, -O-alquil C1-4-arilo C6-10 y -O-alquil C1-4-heteroarilo C5-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 R4a;
cada R4a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rm, -CO2Rn, -CONRnRp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, -NRnC(O)2Rm, -NRn-C(O)NRnRp, -NRnRp, -ORn, -O-X4-ORn, -O-X4-NRnRp, -O-X4-CO2Rn, -O-X4-CONRnRp, -X4-ORn, -X4-NRnRp, -X'-CO2Rn, -X4-CONRnRp, -SF5, -S(O)2RnRp, -S(O)2NRnRp, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo C4-7, en donde los anillos de cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 Rt, en donde cada Rt se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, -CO2Rn, -CONRnRp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, -NRnC(O)2Rm, -NRn-C(O)NRnRp, -NRnRp, -ORn, -O-X4-ORn, -O-X4-NRnRp, -O-X4-CO2Rn, -O-X4-CONRnRp, -X4-ORn, -X4-NRnRp, -X4-CO2Rn, -X4-CONRnRp, -SF5 y -S(O)2NRnRp;
en donde cada X4 es un alquileno C1-6; cada Rn y Rp se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8 o, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S, y opcionalmente sustituidos con oxo; cada Rm se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y haloalquilo C1-8; y opcionalmente, cuando dos sustituyentes R4a están en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido con oxo;
y en donde R3 y R4 se unen para formar un macrociclo de 12 a 20 miembros;
n es 0, 1, 2 o 3;
cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rq, -CO2Rr, -CONRrRs, -C(O)Rr, -OC(O)NRrRs, -NRrC(O)Rs, -NRrC(O)2Rq, -NRr-C(O)NRrRs, -NRrRs, -ORr, -O-X5-ORr, -O-X5-NRrRs, -O-X5-CO2Rr, -O-X5-CONRrRs, -X5-ORr, -X5-NRrRs, -X5-CO2Rr, -X5-CONRrRs, -SF5, -S(O)2NRrRs, en donde cada X5 es un alquileno C1-4; cada Rr y Rs se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8 o, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S, y opcionalmente sustituidos con oxo;
cada Rq se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8; cada uno de R6a y R6c se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4;
m es 0, 1, 2, 3 o 4;
cada R6b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en F, alquilo C1-4, O-Ru, haloalquilo C1-4, NRuRv, en donde cada Ru y Rv se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8 o, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S, y opcionalmente sustituido con oxo.
R3 y R4 se unen formando un enlace entre los átomos de cada sustituyente. En algunas realizaciones, R3 es NRgRh donde Rh es un aminoácido y Rh está unido a R4 por el sustituyente de carbono alfa del aminoácido. En algunas realizaciones, R3 es NRgRh donde Rh es un aminoácido y Rh está unido a R4 por el sustituyente ácido carboxílico. En algunas realizaciones, R4 es -O-alquil C1-4-heteroarilo C5-10 y R4 está opcionalmente sustituido con R4a, donde R4a es -CONRnRp, Rp es alquilo C1-8 y Rp está unido a R3 por el resto alquilo C1-8.
En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (I). En otras realizaciones, se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (II).
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos que tienen la fórmula (la) o (II a):
Figure imgf000010_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde:
W es N o C(R9);
cada uno de X, Y y V se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace, O, NH, N(CH3), C(O), metileno y etileno, en donde el metileno y el etileno están opcionalmente sustituidos con uno o dos R7a;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-10 y tienilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R1a;
cada R7a y R7b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6, CO2H, -CO2-(alquilo C1-6) y PO3H2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados entre halógeno, OH, NH2, CN y CO2H;
cada R8a y R8b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con halógeno, OH, NH2, CN y CO2H; y
R9 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -SO2(alquilo C1-6), -alquil C1-6-CO2H, -alquil C1-6-CO2-alquilo C1-6, -alquil C1-6-C(O)Nh2, -alquil C1-6-C(O)NHalquilo C1-6 y -alquil C1-6-C(O)N(alquilo C1-6)2,
y los grupos restantes tienen los significados proporcionados con referencia a las fórmulas (I) y (II) anteriores. En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (Ia). En otras realizaciones, se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (IIa).
En algunas realizaciones, el compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto de fórmula (I), (II), (Ia) o (IIa), en donde el macrociclo formado por la unión de R3 y R4 (o teniendo X, Y y V como miembros del anillo) es un macrociclo de 12 miembros, 13 miembros, 14 miembros, 15 miembros, 16 miembros, 17 miembros, 18 miembros, 19 miembros o 20 miembros.
En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos de fórmula (Ib) o Fórmula (IIb):
Figure imgf000011_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde:
W es N o C(R9);
cada uno de X, Y y V se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace, O, NH, N(CH3), C(O), metileno y etileno, en donde el metileno y el etileno están opcionalmente sustituidos con uno o dos R7a;
cada R7a y R7b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6, CO2H, CH2OH, -CO2-(Calquilo C1-6) y PO3H2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados entre halógeno, OH, NH2, CN y CO2H;
cada R8a y R8b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con halógeno, OH, NH2, CN y CO2H; y
R9 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -SO2(alquilo C1-6), -alquilo C1-6-CO2H, -alquil C1-6-CO2-alquilo C1-6, -alquil C1-6-C(O)NH2, -alquil C1-6-C(O)NHalquilo C1-6 y -alquil C1-6-C(O)N(alquilo C1-6)2,
y los grupos restantes tienen los significados proporcionados con referencia a las fórmulas (I) y (II) anteriores. En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (Ib). En otras realizaciones, se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (IIb).
En algunas realizaciones, se proporcionan que tienen la fórmula (Ic) o fórmula (IIc):
Figure imgf000011_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde:
X9 es alquileno C1-8;
cada uno de X, Y y V se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace, O, NH, N(CH3), C(O), metileno y etileno, en donde el metileno y el etileno están opcionalmente sustituidos con uno o dos R7a;
cada R7a y R7b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6, CO2H, CH2OH, -CO2-(alquilo C1-6) y PO3H2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados entre halógeno, OH, NH2, CN y CO2H; y
cada R8a y R8b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo Ci -6, opcionalmente sustituido con halógeno, OH, NH2, CN y CO2H
y los grupos restantes tienen los significados proporcionados con referencia a las fórmulas (I) y (II) anteriores. En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (Ic). En otras realizaciones, se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (IIc).
En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (Ia1) y fórmula (IIa1):
Figure imgf000012_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde:
W es N o C(R9);
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-10 y tienilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R1a;
cada R7a y R7b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6, CO2H, CH2OH, -CO2-(alquilo C1-6) y PO3H2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados entre halógeno, OH, NH2, CN y CO2H; y
R9 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -SO2(alquilo C1-6), -alquil C1-6-CO2H, -alquil C1-6-CO2-alquilo C1-6, -alquil C1-6-C(O)NH2, -alquil C1-6-C(O)NHalquilo C1-6 y -alquil C1-6-C(O)N(alquilo C1-6)2,
y los grupos restantes tienen los significados proporcionados con referencia a las fórmulas (I) y (II) anteriores. En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (Ia1). En otras realizaciones, se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (IIa1).
En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (Ib1) y fórmula (IIb1):
Figure imgf000012_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde:
W es N o C(R9);
cada R7a y R7b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6, CO2H, -CO2-(alquilo C1-6) y PO3H2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados entre halógeno, OH, NH2, CN y CO2H;
R9 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -SO2(alquilo C1-6), -alquil C1-6-CO2H, -alquil C1-6-CO2-alquilo C1-6, -alquil C1-6-C(O)NH2, -alquil C1-6-C(O)NHalquilo C1-6 y -alquil C1-6-C(O)N(alquilo C1-6)2,
y los grupos restantes tienen los significados proporcionados con referencia a las fórmulas (I) y (II) anteriores. En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (Ib1). En otras realizaciones, se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (IIb1).
En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (Ic1) y fórmula (IIc1):
Figure imgf000013_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde:
W es N o C(R9);
cada R7a y R7b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6, CO2H, CH2OH, -CO2-(alquilo C1-6) y PO3H2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados entre halógeno, OH, NH2, CN y CO2H;
R9 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -SO2(alquilo C1-6), -alquil C1-6-CO2H, -alquil C1-6-CO2-alquilo C1-6, -alquil C1-6-C(O)NH2, -alquil C1-6-C(O)NHalquilo C1-6 y -alquil C1-6-C(O)N(alquilo C1-6)2
y los grupos restantes tienen los significados proporcionados con referencia a las fórmulas (I) y (II) anteriores. En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (Ic1). En otras realizaciones, se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (IIc1).
En algunas realizaciones para cada fórmula (I), (II), (Ia), (IIa), (Ia1) y (IIa1), R1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y tienilo, en donde el fenilo y el tienilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes R1a y, en algunas realizaciones, con de 1 a 3 R1a. En algunas realizaciones, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R1a, en donde cada R1a se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-8, O­ alquilo C1-8, O-haloalquilo C1-8, -NRaRb y CN y opcionalmente, cuando dos sustituyentes R1a están en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo heterocíclico condensado de seis miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, haloalquilo C1-8 y alquilo C1-8. En algunas realizaciones, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con F. En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
En algunas realizaciones de fórmula (I), (II), (Ib), (IIb), (Ib1) (Ilbl), (Ic), (IIc), (Ic1) y (IIcl) el grupo Z-L- se selecciona de
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0001
En algunas realizaciones de fórmula (I), (II), (Ib), (IIb), (Ib1), (IIb1), (Ic), (Me), (Ic1) y (IIc1) el grupo Z-L- se selecciona de
Figure imgf000015_0002
En algunas realizaciones de fórmula (I), (II), (Ib), (IIb), (Ib1), (IIb1), (Ic), (IIc), (Ic1) y (IIc1) el grupo Z-L- se selecciona de
Figure imgf000015_0003
En algunas realizaciones para cada fórmula (I), (II), (Ia), (IIIa), (Ia1), (IIa1), (Ib), (IIb), (Ib1), (IIb1), (Ic), (IIc), (Ic1) y (IIc1), cada R2a, R2b y R2c se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, halógeno, -CN, -Rd, -NReRf, -ORe, -X2-oRe, -X2-NReRf, en donde X2 es alquileno C1-4; cada Re y Rf entre hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8 o, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S, y opcionalmente sustituidos con oxo; cada Rd se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y haloalquilo C1-8. En algunas realizaciones, R2b y R2c son ambos H y R2a se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, haloalquilo C1-3, -CN, -OMe y OEt. En algunas realizaciones, R2b y R2c son ambos H y R2a es halógeno. En algunas realizaciones, R2b y R2c son ambos H y R2a es Cl.
En algunas realizaciones el compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto de fórmula (I), (II), (Ia), (IIa), (Ia1), (IIa1), (Ib), (IIb), (Ib1), (IIb1) o (Ic), (IIc), (Ic1) y (IIc1), en donde n es 0, 1 o 2 y cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rm, -NRnRp y -ORn, en donde cada Rn y Rp se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8 y cada Rm se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8. En algunas realizaciones, n es 0.
En algunas realizaciones el compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto de fórmula (I), (II), (Ia), (IIa), (Ia1), (IIa1), (Ib), (IIb), (Ib1), (IIb1), (Ic), (IIc), (Ic1) o (IIc1) en donde R6a es H. En algunas realizaciones, m es 0. En algunas realizaciones, m es 1 y R6b se selecciona entre el grupo que consiste en F, alquilo C1-4, O-Rq, haloalquilo C1-4 y NRqRr, en donde cada Rq y Rr se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8. En algunas realizaciones, m es 1 y R6b es F.
En algunas realizaciones, R9 en los compuestos que tienen la fórmula (Ia), (IIa), (Ib), (IIb), (Ia1), (IIa1), (Ib1), (IIb1), (Ic1) y (IIc1) es CN. En algunas realizaciones, W en compuestos que tienen la fórmula (Ia1), (IIa1), (Ib1), (IIb1), (Ic1) o (IIc1) es N.
En algunas realizaciones, cada R7a y R7b en compuestos que tienen la fórmula (Ia), (IIa), (Ib), (IIb), (Ic), (IIc), (Ia1), (IIa1), (Ib1), (IIb1), (Ic1) y (IIc1) se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, -CO2H y CH2OH.
En algunas realizaciones el compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto de
fórmula (I), (Ia) o (Ia1), en donde la porción mostrada como
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
En algunas realizaciones el compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente ace tables, es un compuesto de
fórmula (I), (Ia) o (Ia1), en donde la porción mostrada como
Figure imgf000016_0003
En algunas realizaciones el compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto de
fórmula (I), (la), (Ia1), (Ib), (Ib1), (le) o (Ic1), en donde la porción mostrada como
Figure imgf000016_0004
es
Figure imgf000017_0001
Volviendo a cada una de las fórmulas (I), (II), (la), (IIa), (Ia1), (IIa1), (Ib), (Ilb), (Ib1) (IIb1), (Ic), (IIc), (Ic1) y (IIc1) en algunas realizaciones, R4 está opcionalmente sustituido con de 1 a 2 R4a, en donde cada R4a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CN, -Ri, -CO2R -CONRjRk, -C(O)Rj, -OC(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, -NRjCO)2Ri, -NOj-C(O)NOjRk, -NRjRk, -ORj y -S(O)2NRjRk En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en O-alquilo C1-4, -O-alquil C1-6-CN, fenilo, piridinilo, -O-alquil C1-2-piridinilo, -O-alquil C1-2-pirimidinilo, -O-alquil C1-2-piridazinilo y -O-alquil C1-2-fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 2 R4a, en donde cada R4a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CN, -CO2R -NRjRk y -ORj.
En algunas realizaciones, el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se selecciona de los compuestos de la tabla 1 que tienen una actividad de + o ++. En algunas realizaciones, el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se selecciona de los compuestos de la tabla 1 que tienen una actividad de ++. En algunas realizaciones, el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se selecciona de los compuestos de la tabla 1 que tienen una actividad de +. En algunas realizaciones, el compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se selecciona de los compuestos de la tabla 1 que tienen una actividad de .
Además de los compuestos proporcionados anteriormente, también se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de esos compuestos. En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables se seleccionan de amonio, calcio, magnesio, de potasio, sodio, cinc, arginina, betaína, cafeína, colina, W,W'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, W-etilmorfolina, W-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, clorhídrica, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, acética, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónica, arginato, ácido glucurónico y ácidos galactunóricos. En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables se seleccionan de amonio, calcio, magnesio, de potasio, sodio, clorhídrica, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, acética, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónica, arginato, ácido glucurónico y ácidos galactunóricos. En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables son sódicas o clorhídricas.
Además de las formas de sal, la presente divulgación proporciona compuestos que están en forma de profármaco.
Los profármacos (que no forman parte de la invención) de los compuestos descritos en el presente documento son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente divulgación. De manera adicional, los profármacos pueden convertirse en los compuestos de la presente divulgación mediante métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente en los compuestos de la presente divulgación cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o un reactivo químico adecuado.
Se puede usar un éster como profármaco para el ácido carboxílico correspondiente. Se puede usar un éster de alquilo C1-10 o un éster de haloalquilo C1-10 en forma de profármaco para el ácido carboxílico correspondiente. Se pueden usar los ésteres siguientes: éster terc-butílico, éster metílico, éster etílico, éster isopropílico. Más específicamente, los profármacos de éster se pueden usar como grupos R3 como ésteres de profármacos de treonina o serina que están unidos al resto de la molécula a través de su nitrógeno. Más específicamente, los siguientes profármacos pueden usarse para R3:
Figure imgf000018_0001
Más específicamente, los siguientes profármacos pueden usarse para R3:
Figure imgf000018_0002
COMPOSICIONES FARMACEUTICAS
Además de los compuestos proporcionados en el presente documento, las composiciones de esos compuestos habitualmente contendrán un vehículo o diluyente farmacéutico.
Se pretende que el término "composición", como se usa en el presente documento, abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el destinatario de la misma.
En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente divulgación que incluye un compuesto de fórmula (I), (la), (II) o (IIa) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre grupo que consiste en un agente antimicrobiano, un agente antivírico, un agente citotóxico, un agente modulador de la expresión génica, un agente quimioterápico, un agente contra el cáncer, un agente antiangiogénico, un agente inmunoterápico, un agente antihormonal, un agente antifibrótico, radioterapia, un agente radioterápico, un agente antineoplásico y un agente antiproliferación. En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en uno o más de CCX354, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX9664, CCX2553, CCX 2991, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX224, CCX662, CCX650, CCX832, CCX168 y CCX168-M1.
Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta divulgación se pueden presentar de manera conveniente en forma de dosis unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia y suministro de fármacos. Todos los métodos incluyen la etapa de poner en contacto el principio activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan poniendo en asociación de manera uniforme e íntima el principio activo con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o con ambos y después, en caso necesario, dando forma al producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto activo objeto se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en el proceso o el estado de las enfermedades.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el principio activo pueden estar en forma adecuada para su uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones y autoemulsiones, tal como se describe en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos n.° 2002-0012680, cápsulas duras o blandas, jarabes, elixires, soluciones, parches bucales, geles orales, goma de mascar, comprimidos masticables, polvos efervescentes y comprimidos efervescentes. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre el grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, antioxidantes y agentes conservantes a fin de proporcionar preparaciones sabrosas y farmacéuticamente elegantes. Los comprimidos contienen el principio activo en una mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como celulosa, dióxido de silicio, óxido de aluminio, carbonato de calcio, carbonato de sodio, glucosa, manitol, sorbitol, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, PVP, celulosa, PEG, almidón, gelatina o goma arábiga y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden estar recubiertos, entéricamente o de otro modo, mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de esta forma una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material con tiempo de retardo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También se pueden recubrir mediante técnicas descritas en las Patentes de los Estados Unidos n.° 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874 para formar comprimidos osmóticos terapéuticos para una liberación controlada.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar en forma de cápsulas de gelatina dura en donde el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, polietilenglicol (PEG) de varios tamaños promedio (por ejemplo, PEG400, PEG4000) y ciertos tensioactivos como cremophor o solutol, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. De manera adicional, se pueden preparar emulsiones con un ingrediente no miscible en agua, tal como aceites y estabilizarse con tensioactivos, tales como mono o diglicéridos, ésteres de PEG y similares.
Las suspensiones acuosas contienen los principios activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes suspensores, por ejemplo, carmelosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil pirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido de origen natural, por ejemplo lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de sorbitol polioxietilenado, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán polietilenado. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo etilo o n-propilo, phidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Pueden formularse suspensiones oleosas suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Para proporcionar una preparación oral de sabor agradable, se pueden añadir agentes edulcorantes tal como los expuestos anteriormente y agentes saborizantes. Estas composiciones pueden preservarse mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo en premezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes suspensores se ejemplifican mediante los ya mencionados anteriormente. Excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes y colorantes, también pueden estar presentes.
Las composiciones farmacéuticas de la divulgación también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo, goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural, por ejemplo soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de sorbitán polioxietilenado. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente, un agente conservante y agentes saborizantes y colorantes. Las soluciones orales pueden prepararse en combinación con, por ejemplo, ciclodextrina, PEG y tensioactivos.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión oleosa o acuosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butano diol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, habitualmente se usan aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Con este fin se puede emplear cualquier aceite suave no volátil, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico, encuentran uso en la preparación de los inyectables.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas convencionales pero líquido a la temperatura del recto y por lo tanto, se derretirán en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles. De manera adicional, los compuestos pueden administrarse por suministro ocular mediante soluciones o pomadas. Sin embargo, además, puede lograrse el suministro transdérmico de los compuestos objeto mediante parches iontoforéticos y similares. Para uso tópico, se emplean cremas, pomadas, gelatinas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la presente divulgación. Tal como se usa en el presente documento, se pretende que la aplicación tópica también incluya el uso de enjuagues bucales y gargarismos.
Los compuestos de esta divulgación también se pueden acoplar a un vehículo que es un polímero adecuado como vehículo de fármaco dirigido. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropil-metacrilamida-fenol, polihidroxietil-aspartamida-fenol u óxido de polietileno-polilisina sustituido con restos de palmitoílo. Adicionalmente, los compuestos de la divulgación se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de hidrogeles en bloque reticulados o anfipáticos. Pueden formarse polímeros y matrices poliméricas semipermeables en artículos conformados, tales como válvulas, endoprótesis endovasculares, tubos, prótesis y similares. En una realización de la divulgación, el compuesto de la divulgación se acopla a un polímero o matriz polimérica semipermeable a la que se da forma de endoprótesis o de dispositivo de injerto de endoprótesis.
COMPUESTOS Y COMPOSICIONES PARA SU USO EN MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES Y TRASTORNOS
Los compuestos de la divulgación pueden usarse como inmunomoduladores. Los compuestos de la divulgación pueden usarse como agonistas, antagonistas, agonistas parciales, agonistas inversos, inhibidores de PD-1 y/o PD-L1 en una variedad de contextos, tanto in vitro como in vivo. En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden usarse como inhibidores de la interacción proteína proteína PD-1/PD-L1. En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden usarse como inhibidores de PD-L1. En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden usarse como inhibidores de la interacción proteína proteína CD80/PD-L1. En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden usarse para inhibir la interacción entre PD-1 y PD-L1 y/o PD-1 y CD80 y/o PD-1 y PD-L2 in vivo. Los compuestos de la divulgación pueden usarse para inhibir la interacción entre PD-1 y PD-L1 y/o PD-1 y CD80 y/o PD-1 y PD-L2 in vitro. En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden usarse para inhibir VISTA y/o TIM-3. En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden ser inhibidores de la interacción proteína proteína PD-1/PD-L1 e inhibidores de VISTA y/o TIM-3. En algunas realizaciones, además de ser inhibidores de la interacción proteína proteína PD-1/PD-L1, los compuestos de la divulgación pueden ser inhibidores de CTLA-4 y/o BTLA y/o LAG-3 y/o KLRG-1 y/o 2B4 y/o CD160 y/o HVEM y/o CD48 y/o E-cadherina y/o MHC-II y/o galectina-9 y/o CD86 y/o PD-L2 y/o VISTA y/o TIM-3 y/o CD80.
Los compuestos de la divulgación pueden ponerse en contacto con el receptor con el que interactúan, en solución acuosa y en condiciones por lo demás adecuadas para la unión del ligando al receptor. El receptor puede estar presente en suspensión (p. ej., en una membrana aislada o en una preparación celular), en una célula cultivada o aislada, o en un tejido u órgano.
Preferentemente, la cantidad de los compuestos de la divulgación en contacto con el receptor debe ser suficiente para inhibir la unión de PD-1/PD-L1 in vitro como se mide, por ejemplo, utilizando un ELISA. El receptor puede estar presente en solución o suspensión, en una preparación de células cultivadas o aisladas o dentro de un paciente. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación son útiles para restaurar y aumentar la activación de los linfocitos T. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación son útiles para potenciar una respuesta inmunitaria en un paciente. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación son útiles para tratar, prevenir o retrasar la progresión de enfermedades o trastornos en una diversidad de áreas terapéuticas, tales como cáncer y enfermedades infecciosas.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden usarse para tratar pacientes que padecen afecciones que responden a la modulación de la interacción proteína proteína PD-1/PD-L1.
En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto de la presente descripción que incluye un compuesto de fórmula (I), (Ia), (II) o (IIa) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o una composición que comprende un compuesto de la presente divulgación que incluye un compuesto de fórmula (I), (Ia), (II) o (IIa) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en un método para modular una respuesta inmunitaria mediada por la ruta de señalización de PD-1 en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o composición.
En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto de la presente divulgación que incluye un compuesto de fórmula (I), (Ia), (II) o (IIa) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o una composición de un compuesto de la presente divulgación que incluye un compuesto de fórmula (I), (Ia), (II) o (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para potenciar, estimular, modular y/o aumentar la respuesta inmunitaria en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o composición.
En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto de la presente divulgación que incluye un compuesto de fórmula (I), (Ia), (II) o (IIa) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o una composición de un compuesto de la presente divulgación que incluye un compuesto de fórmula (I), (Ia), (II) o (IIa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de inhibición del crecimiento, proliferación o metástasis de células cancerosas en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o composición.
En algunas realizaciones, el sujeto padece una enfermedad o trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en una enfermedad infecciosa, una enfermedad infecciosa bacteriana, una enfermedad infecciosa vírica, una enfermedad infecciosa fúngica, un tumor sólido, una malignidad hematológica, un trastorno inmunitario, una enfermedad inflamatoria y cáncer. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en melanoma, glioblastoma, tumor de esófago, carcinoma nasofaríngeo, melanoma uveal, linfoma, linfoma linfocítico, linfoma primario del SNC, linfoma de linfocitos T, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma mediastínico primario de linfocitos B grandes, cáncer de próstata, cáncer de próstata resistente a la castración, leucemia mielocítica crónica, fibrosarcoma sarcoma de Kaposi, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, angiosarcoma, linfangiosarcoma, sinovioma, meningioma, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de tejido blando, sarcoma, septicemia, tumor biliar, carcinoma basocelular, neoplasia del timo, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer uterino, cáncer de glándula suprarrenal, infección hepática, carcinoma de células de Merkel, tumor nervioso, linfoma centrofolicular, cáncer de colon, enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, leucemia, leucemias crónicas o agudas, que incluyen leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, tumor de ovario, síndrome mielodisplásico, melanoma maligno cutáneo o intraocular, carcinoma de células renales, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón, mesotelioma, cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico escamoso (SCLC), SCLC no escamoso, cáncer colorrectal, cáncer ovárico, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, carcinoma pancreático, cáncer pancreático, adenocarcinoma ductal pancreático, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de cabeza o cuello, tracto gastrointestinal, cáncer de estómago, VIH, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, virus del herpes, virus del papiloma, gripe, cáncer de huesos, cáncer de piel, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de testículo, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de la vejiga, cáncer del riñón, cáncer del uréter, carcinoma de la pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma hipofisario, cáncer epidermoide, abestosis, carcinoma, adenocarcinoma, carcinoma papilar, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, carcinoma de células transicionales, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, adenoma pleomorfo, papiloma de células hepáticas, adenoma tubular renal, cistoadenoma, papiloma, adenoma, leiomioma, rabdomioma, hemangioma, linfangioma, osteoma, condroma, lipoma y fibroma.
En algunas realizaciones, el compuesto de la presente divulgación o la composición de la presente divulgación es para uso en un método en el que se administra además al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre el grupo que consiste en un agente antimicrobiano, un agente antivírico, un agente citotóxico, un agente modulador de la expresión génica, un agente quimioterápico, un agente contra el cáncer, un agente antiangiogénico, un agente inmunoterápico, un agente antihormonal, un agente antifibrótico, radioterapia, un agente radioterápico, un agente antineoplásico y un agente antiproliferación. En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en uno o más de CCX354, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX9664, CCX2553, CCX 2991, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX224, CCX662, CCX650, CCX832, CCX168 y CCX168-M1.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente descripción pueden usarse para inhibir una enfermedad infecciosa. La enfermedad infecciosa incluye pero no se limita al VIH, gripe, herpes, giardia, malaria, leishmania, la infección patógena por el virus Hepatitis (A, B y C), virus del herpes (p. ej., VZV, HSV-I, HAV-6, HSV-II y CMV, virus de Epstein Barr), adenovirus, virus de la gripe, flavivirus, ecovirus, rinovirus, virus coxsackie, cornovirus, virus sincitial respiratorio, virus de las paperas, rotavirus, virus del sarampión, virus de la rubeola, parvovirus, virus vaccinia, virus HTLV, virus del dengue, virus del papiloma, virus de molusco, poliovirus, virus de la rabia, virus JC y virus de la encefalitis arboviral, infección patógena por la bacteria clamidia, bacterias rickettsiales, micobacterias, estafilococos, estreptococos, neumonococos, meningococos y conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, E. coli, legionella, difteria, salmonela, bacilos, cólera, tétanos, botulismo, carbunco, peste, leptospirosis y bacterias de la enfermedad de Lyme, infección patógena por el hongo Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum y la infección patógena por los parásitos Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondii, Nippostrongylus brasiliensis.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación pueden usarse para inhibir la infección por VIH, retrasar la progresión del SIDA, agotar el reservorio viral del VIH o disminuir la gravedad de los síntomas o la infección por el VIH y el SIDA.
Los compuestos de la presente descripción pueden usarse en el tratamiento de cánceres y condiciones precancerosas en un sujeto.
Los métodos de tratamiento proporcionados en este documento incluyen, en general, administración a un paciente de una cantidad eficaz de uno o más compuestos proporcionados en el presente documento. Los pacientes adecuados incluyen aquellos pacientes que padecen o son susceptibles a (es decir, tratamiento profiláctico) un trastorno o enfermedad identificado en el presente documento. Los pacientes típicos para el tratamiento como se describe en este documento incluyen mamíferos, particularmente primates, especialmente, seres humanos. Otros pacientes adecuados incluyen animales de compañía domésticos como un perro, gato, caballo, y similares, o un animal de ganado como vacas, cerdo, ovejas y similares.
En general, los métodos de tratamiento proporcionados en el presente documento comprenden administrar a un paciente una cantidad eficaz de un compuesto de uno o más compuestos proporcionados en el presente documento. En una realización preferida, el o los compuestos de la divulgación se administran preferentemente a un paciente (p. ej., un ser humano) por vía intravenosa, por vía oral o tópica. La cantidad efectiva puede ser una cantidad suficiente para modular la interacción PD-1/PD-L1 y/o una cantidad suficiente para reducir o aliviar los síntomas presentados por el paciente. Preferentemente, la cantidad administrada es suficiente para producir una concentración plasmática del compuesto (o su metabolito activo, si el compuesto es un profármaco) suficientemente alta para modular la interacción PD-1/PD-L1. Los regímenes de tratamiento pueden variar dependiendo del compuesto usado y la afección particular que se va a tratar; para el tratamiento de la mayoría de los trastornos, se prefiere una frecuencia de administración de 4 veces al día o menos. En general, se prefiere un régimen de dosificación de 2 veces al día, siendo particularmente preferida la dosificación una vez al día. Se entenderá, sin embargo, que el nivel específico de dosis y el régimen de tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos (es decir, otros medicamentos que se están administrando al paciente) y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a terapia, así como el juicio del médico prescriptor. En general, se prefiere el uso de la dosis mínima suficiente para proporcionar la terapia eficaz. Los pacientes generalmente se controlan en cuanto a la eficacia terapéutica usando criterios médicos o veterinarios apropiados para la afección que se va a tratar o prevenir.
COMBINACIONES
Un medicamento concomitante que comprende los compuestos de la presente divulgación y otro fármaco puede administrarse como una preparación combinada en la que ambos componentes están contenidos en una sola formulación, o administrarse como formulaciones separadas. La administración por formulaciones separadas incluye la administración simultánea y la administración con algunos intervalos de tiempo. En el caso de la administración con algunos intervalos de tiempo, el compuesto de la presente divulgación puede ser para administrar primero, seguido de otro fármaco u otro fármaco puede ser para la administración en primer lugar, seguido por el compuesto de la presente descripción. El método de administración de los respectivos fármacos puede ser el mismo o diferente. La dosificación del otro fármaco se puede seleccionar correctamente, basado en una dosis que se ha utilizado clínicamente. La relación de composición del compuesto de la presente divulgación y el otro fármaco se puede seleccionar adecuadamente de acuerdo con la edad y el peso del sujeto al que se le va a administrar, el método de administración, momento de administración, trastorno a tratar, síntoma y una combinación de los mismos. Por ejemplo, el otro fármaco puede utilizarse en una cantidad de 0,01 a 100 partes en masa, basado en 1 parte en masa del compuesto de la presente descripción. El otro fármaco puede ser una combinación de dos o más tipos de fármacos arbitrarios en una proporción adecuada.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse con o combinarse con uno o más agentes terapéuticos, como un agente antimicrobiano, un agente antivírico, un agente citotóxico, un agente modulador de la expresión génica, un agente quimioterápico, un agente contra el cáncer, un agente antiangiogénico, un agente inmunoterápico, un agente antihormonal, un agente antifibrótico, radioterapia, un agente radioterápico, un agente antineoplásico y un agente antiproliferación. Estos agentes terapéuticos pueden estar en forma de compuestos, anticuerpos, polipéptidos o polinucleótidos.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser para su uso con o para combinarse con uno o más de un anticuerpo terapéutico, un anticuerpo biespecífico y una proteína terapéutica "tipo anticuerpo" (tal como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs ®, derivados de Fab), un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC), un virus, un virus oncolítico, modificadores o editores génicos tales como CRISPR (que incluye CRISPR Cas9), nucleasas con dedos de cinc o nucleasas sintéticas (TALEN), un agente inmunoterápico de linfocitos T CAR (receptor de antígeno quimérico) o cualquier combinación de los mismos.
Los ejemplos de quimioterápicos incluyen un agente de alquilación, agente de nitrosourea, antimetabolito, antibióticos antineoplásicos, alcaloide de origen vegetal, inhibidor de topoisomerasa, fármaco hormonal, antagonista de hormonas, inhibidor de la aromatasa, inhibidor de P-glucoproteínas, derivado de complejos de platino, otros fármacos inmunoterapéuticos y otros agentes antiangiogénicos.
Los compuestos descritos en este documento pueden usarse con o combinarse con un complemento del tratamiento del cáncer, como un fármaco para el tratamiento de la leucopenia (neutropenia), fármaco para el tratamiento de la trombocitopenia, antiemético y fármaco para la intervención del dolor del cáncer, concomitantemente o en forma de mezcla.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse con un inhibidor de cinasa o combinarse con él. En una realización, los compuestos de la presente divulgación pueden usarse con otros inmunomoduladores y/o un agente potenciador concomitantemente o en forma de mezcla. Los ejemplos del inmunomodulador incluyen varias citocinas, vacunas y adyuvantes. Ejemplos de estas citocinas, vacunas y adyuvantes que estimulan las respuestas inmunitarias incluyen, entre otros, GM-CSF, M-CSF, G-CSF, interferón-a, beta o gamma, IL-1, IL-2, IL-3, IL-12, Poli (I:C) y CPG. Los agentes potenciadores incluyen ciclofosfamida y análogos de ciclofosfamida, anti-TGF e imatinib (Gleevac), un inhibidor de la mitosis, tal como paclitaxel, Sunitinib (Sutent) u otros agentes antiangiogénicos, un inhibidor de aromatasa, tal como letrozol, un antagonista del receptor de adenosina A2a (A2AR), un inhibidor de la angiogénesis, antraciclinas, oxaliplatino, doxorrubicina, antagonistas de TLR4 y antagonistas de IL-18.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en este documento pueden usarse con o combinarse con uno o más moduladores de CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CCR11, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CXCR7, CX3CR1, ChemR23, C5aR, C5a y C5. En algunas realizaciones, el modulador es un antagonista.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en este documento pueden usarse con o combinarse con uno o más de CCX354, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX9664, CCX2553, CCX 2991, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX224, CCX662, CCX650, CCX832, CCX168 y CCX168-M1.
DOSIFICACIÓN
Los niveles de dosificación del orden de alrededor de 0,1 mg a alrededor de 140 mg por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento o prevención de afecciones que involucran la interacción PD-1/PD-L1 (alrededor de 0,5 mg a alrededor de 7 g por paciente humano por día). La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales vehículo para producir una forma farmacéutica única variará dependiendo del hospedador tratado y del modo particular de administración. Las formas de dosificación unitaria contendrán generalmente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un principio activo. Para los compuestos administrados por vía oral, transdérmica, por vía intravenosa o subcutánea, se prefiere que se administre una cantidad suficiente del compuesto para lograr una concentración en suero de 5 ng (nanogramos)/ml-10 |jg (microgramos)/ml de suero, más preferiblemente, se debe administrar un compuesto suficiente para lograr una concentración sérica de 20 ng-1 jg/ml de suero, lo más preferiblemente, se debe administrar un compuesto suficiente para lograr una concentración en suero de 50 ng/ml-200 ng/ml en suero. Para la inyección directa en el sinovio (para el tratamiento de la artritis), se deben administrar suficientes compuestos para lograr una concentración local de aproximadamente 1 micromolar. La frecuencia de dosificación también puede variar dependiendo del compuesto usado y de la enfermedad particular a tratar. No obstante, para el tratamiento de la mayoría de los trastornos, un régimen de dosificación de 4 veces al día, tres veces al día o menos se prefiere, siendo particularmente preferido un régimen de dosificación de una vez al día o 2 veces al día. Se entenderá, sin embargo, que el nivel específico de dosis para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración y la tasa de excreción, la combinación de fármacos (es decir, otros fármacos que se administran al paciente), la gravedad de la enfermedad particular que se somete a la terapia, y otros factores, incluyendo el juicio del médico que prescribe.
En otro aspecto de la divulgación, los compuestos de la divulgación se pueden usar en una variedad de aplicaciones no farmacéuticas en vivo y se pueden utilizar en una variedad de aplicaciones no farmacéuticas in vitro. Los compuestos de la divulgación también se pueden usar como controles positivos en ensayos para la actividad de interacción PD-1/PD-L1, es decir, como estándares para determinar la capacidad de un agente candidato para unirse a PD-1 y/o PD-L1, o como radiotrazadores para imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) o para tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT).
Un compuesto de la presente descripción o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden formar parte de un kit que comprende dicho compuesto o sus sales farmacéuticamente aceptables e instrucciones de uso. El kit puede contener además al menos un reactivo adicional. Los kits incluyen normalmente un texto informativo que indica el uso pretendido de los contenidos del kit. El término etiqueta incluye cualquier material escrito o grabado suministrado en o con el kit, o que de otro modo acompaña al kit.
PROCEDIMIENTOS DE SÍNTESIS GENERALES
Ahora se describirán las entidades químicas a modo de ejemplo útiles en los métodos de síntesis por referenciad a esquemas de síntesis ilustrativos para su preparación general en el presente documento y en los ejemplos específicos a continuación. Los expertos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos del presente documento, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente de manera que los sustituyentes finalmente deseados se llevarán a través del esquema de reacción con o sin protección, según sea apropiado, para producir el producto deseado. Como alternativa, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que pueda usarse a través del esquema de reacción y reemplazarse según sea apropiado con el sustituyente deseado. Adicionalmente, un experto en la materia reconocerá que las transformaciones mostradas en los esquemas siguientes se pueden realizar en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos pendientes particulares.
Las síntesis representativas de los compuestos de la presente divulgación se describen en el esquema siguiente y los ejemplos particulares que siguen. Los esquemas 1 y 2 se proporcionan como realización adicional de la divulgación e ilustran métodos generales que se usaron para preparar compuestos de la presente divulgación que incluyen compuestos de fórmula (I), (la), (II) o (IIa), y que pueden usarse para preparar compuestos adicionales que tienen la fórmula (I), (la), (II) o (IIa). La metodología es compatible con una amplia diversidad de funcionalidades.
Figure imgf000025_0001
El alcohol 3-bromobencílico se puede someter a condiciones de acoplamiento de Suzuki para introducir el grupo R1 apropiado. En la etapa posterior, el enlace éter se puede formar usando reactivos tales como trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo o dietilo. La alquilación del intermedio de fenol se puede lograr usando el reactivo de haluro o mesilato de alquilo apropiado. La hidrólisis del éster metílico del ácido carboxílico se puede lograr utilizando una base como el hidróxido de litio. La aminación reductora se puede lograr usando la amina apropiada y un agente reductor como triacetoxiborohidruro de sodio en presencia de un ácido suave como el ácido acético. La desprotección de Boc se puede lograr usando HCl. La formación de macrolactama se puede lograr utilizando EDAC y HOBt en condiciones de reacción diluidas. Y la hidrólisis del éster metílico del ácido carboxílico se puede lograr utilizando una base como el hidróxido de litio. Las transformaciones que se muestran en el esquema 1 se pueden realizar en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos colgantes particulares.
Esquema 2
Figure imgf000026_0001
El derivado de 4-bromoindanol se puede someter a condiciones de acoplamiento de Suzuki para introducir el grupo R1 apropiado. En la etapa posterior, el enlace éter se puede formar usando reactivos tales como trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo o dietilo. La alquilación del intermedio de fenol se puede lograr usando el reactivo de haluro o mesilato de alquilo apropiado. La hidrólisis del éster metílico del ácido carboxílico se puede lograr utilizando una base como el hidróxido de litio. La aminación reductora se puede lograr usando la amina apropiada y un agente reductor como triacetoxiborohidruro de sodio en presencia de un ácido suave como el ácido acético. La desprotección de Boc se puede lograr usando HCl. La formación de macrolactama se puede lograr utilizando EDAC y HOBt en condiciones de reacción diluidas. Y la hidrólisis del éster metílico del ácido carboxílico se puede lograr utilizando una base como el hidróxido de litio. Las transformaciones que se muestran en el esquema 2 se pueden realizar en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos colgantes particulares y usando (R)-4-bromoindanol o (S)-4-bromoindanol.
Esquema 3
Figure imgf000027_0001
Como ejemplo, el enriquecimiento de la pureza óptica de los intermedios quirales se puede lograr como se describe en el esquema 3.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran varios métodos para preparar compuestos de esta divulgación, incluidos compuestos de fórmula (I), (Ia), (II) o (IIa). Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no limitar, la divulgación reivindicada.
Los reactivos y disolventes usadosa continuación se pueden obtener de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos). Los espectros 1H RMN se registraron en un espectrómetro de RMN Varian Mercury de 400 MHz. Se proporcionan máximos significativos relativos a TMS y se tabulan en el orden: multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete) y el número de protones. Los resultados de la espectrometría de masas se presentan como la relación de masa por carga. En los ejemplos, se indica un único valor de m/z para el ion M+H (o, según se indica, M-H) que contiene los isótopos atómicos más comunes. Los patrones de isótopos corresponden a la fórmula esperada en todos los casos. El análisis por espectrometría de masas de ionización por electropulverización (ESI) se realizó en un espectrómetro de masas de electropulverización Hewlett-Packard m Sd usando UP1100 HPLC para la entrega de la muestra. Normalmente el analito se disolvió en metanol o CH3CN a 0,1 mg/ml y se infundió 1 microlitro con el disolvente de entrega en el espectrómetro de masas, que exploró entre 100 y 1000 dalton. Todos los compuestos pudieron analizarse en el modo ESI positivo o negativo, usando acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 1 % como disolvente de entrega.
Las siguientes abreviaturas se usan en los ejemplos y a lo largo de la descripción de la divulgación: TLC significa cromatografía en capa fina, DMF significa dimetilformamida, EDAC significa clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida, DIPEA significa W,W-diisopropiletilamina, HOBT significa 1-hidroxibenzotriazol hidrato, DCM significa diclorometano, THF significa tetrahidrofurano, PBS significa solución salina tamponada con fosfato, BSA significa albúmina de suero bovino, HRP significa peroxidasa de rábano picante y TMB significa 3,3',5,5' tetrametilbencidina.
Los compuestos dentro del alcance de esta divulgación se pueden sintetizar como se describe a continuación, usando una diversidad de reacciones conocidas por los expertos en la materia. Un experto en la materia también reconocerá que pueden emplearse métodos alternativos para sintetizar los compuestos diana de esta divulgación y que los enfoques descritos en el cuerpo del presente documento no son exhaustivos, pero sí proporcionan rutas prácticas y ampliamente aplicables de los compuestos de interés.
Determinadas moléculas reivindicadas en esta patente pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas y todas las variantes de estos compuestos se reivindican a menos que se especifique un enantiómero específico.
La descripción detallada de los procedimientos experimentales usados para sintetizar los compuestos clave en el presente texto conduce a moléculas que se describen mediante los datos físicos que las identifican así como mediante las representaciones estructurales asociadas a ellas.
Los expertos en la técnica también reconocerán que durante los procedimientos de tratamiento convencionales de la química orgánica, se usan con frecuencia ácidos y bases. A veces se producen las sales de los compuestos originales, si poseen la acidez o basicidad intrínseca necesaria, durante los procedimientos experimentales descritos en la presente patente.
Ejemplo 1: Síntesis de la sal de litio del ácido (S)-44-doro-54-((2-metN-[1,1'-bifeml]-3-N)metoxi)-13-oxo-3-oxa-6,12-diaza-1(3,5)-piridm-4(1,2)-bencenaddotridecafan-7-carboxíMco
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Etapa a: A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió 5-cloro-2 hidroxi-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxibenzaldehído (1,0 g, 2,8 mmol), sal clorhidrato de metil-5-(clorometil)nicotinato (0,82 g, 3,7 milimoles), carbonato de cesio (4,6 g, 14,5 milimoles), yoduro de sodio (42 mg, 0,28 milimoles) y DMF (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para producir 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinato de metilo.
Etapa b: A una solución bifásica de 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotinato de metilo (470 mg, 0,93 mmol) en dioxano (5,0 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidrato (40 mg, 0,93 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se concentró al vacío para producir ácido 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotínico.
Etapa c: A una solución de ácido 5-((4-cloro-2-formil-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotínico (230 mg, 0,47 milimoles) y metil éster clorhidrato de N'-Fmoc-L-lisina (0,97 g, 2,33 mmol) en DMF (6 ml) se le añadió ácido acético (133 pl, 2,33 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (283 pl, 1,63 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 min antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg, 1,40 mmol) en porciones durante 5 min. Después de agitar durante 1 hora, se añadió una cantidad adicional de triacetoxiborohidruro de sodio (230 mg, 1,08 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h más antes de que la mezcla se concentrara al vacío y se purificara mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH al 10 %/DCM) para producir ácido (S)-5-((2-(((6-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-1-metoxi-1-oxohexan-2-il)amino)metil)-4-cloro-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotmico.
Etapa d: A una solución de ácido (S)-5-((2-(((6-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-1-metoxi-1-oxohexan-2-il)amino)metil)-4-cloro-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotínico (46 mg, 0,054 mmol) en DMF (0,45 ml) se le añadió piperidina (50 pl). Después de agitar durante 15 min a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío para producir ácido (S)-5-((2-(((6-amino-1-metoxi-1-oxohexan-2-il)amino)metil)-4-cloro-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotínico.
Etapa e: A una solución de ácido (S)-5-((2-(((6-amino-1-metoxi-1-oxohexan-2-il)amino)metil)-4-cloro-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotínico (34 mg, 0,054 mmol) en DMF (5,4 ml) se le añadió clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (41 mg, 0,22 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (17 mg, 0,11 mmol) y W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (94 pl, 0,54 mmol). La mezcla se dejó en agitación durante 36 h y luego se concentró al vacío. El sólido en bruto se resuspendió en acetonitrilo, se filtró y se lavó con acetonitrilo para producir (S)-44-cloro-45-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-13-oxo-3-oxa-6,12-diaza-1(3,5)-piridin-4(1,2)-bencenaciclotridecafan-7-carboxilato de metilo.
Etapa f: A una solución bifásica de (S)-44-cloro-45-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-13-oxo-3-oxa-6,12-diaza-1(3,5)-piridin-4(1,2)-bencenaciclotridecafan-7-carboxilato de metilo (13 mg, 0,021 mmol) en dioxano (1 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidrato (4 mg, 0,064 mmol) a y agua (0,5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 h, la mezcla de reacción se congeló y liofilizó para producir la sal de litio del ácido (S)-44-cloro-54-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-13-oxo-3-oxa-6,12-diaza-1(3,5)-piridin-4(1,2)-bencenaciclotridecafan-7-carboxílico. MS: (ES) m/z calculada para C34H34ClNaO5 [M H]+ 600,2, encontrada 600,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,63 (s a, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41-7,35 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,26 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,43 (c, J = 13,7 Hz, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,63-3,56 (m, 1H), 3,51-3,44 (m, 1H), 2,71-2,61 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,00-1,89 (m, 1H), 1,60-1,49 (m, 3H), 1,49-1,35 (m, 4H).
Ejemplo 2: Síntesis de la sal del ácido trifluoroacético del ácido (S)-44-cloro-4'-((3'-(3-(4-hidroxipiperidm-1-N)propoxi)-2,2'-dimetM-[1,1'-bifeml]-3-M)metoxi)-13-oxo-3-oxa-6,12-diaza-1(3,5)-piridm-4(1,2)-bencenaciclotridecafan-7-carboxílico
Etapa a
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Etapa a: Una mezcla de 5-doro-4-((3'-(3-doropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-hidroxi-benzaldehído (100 mg, 0,218 mmol), sal clorhidrato de 5-(dorometil)nicotinato de metilo (48 g, 0,218 mmol) y carbonato de cesio (214 g, 0,655 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a 70 °C durante 2 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para producir 5-((4-doro-5-((3-(3-doropropoxi)-2,2-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinato de metilo.
Etapa b: A una solución bifásica de 5-((4-cloro-5-((3-(3-cloropropoxi)-2,2-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinato de metilo (110 mg, 0,181 mmol) en THF (2 ml) y agua (0,228 ml) se le añadió hidróxido de litio acuoso 1 M monohidrato (0,272 ml, 0,272 mmol). La mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío para producir sal de litio de 5-((4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinato de metilo.
Etapa c: A una solución de sal de litio de 5-((4-doro-5-((3-(3-doropropoxi)-2,2-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinato (110 mg, 0,185 mmol) y clorhidrato de N6-(ferc-butoxicarbonil)-L-lisinato de metilo (55 mg, 0,185 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió ácido acético (60 pl, 0,925 mmol), W,W-diisopropiletilamina (50 pl, 0,277 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (78 mg, 0,37 mmol). Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente, se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio adicional (100 mg, 0,47 mmol) y ácido acético (50 pl, 0,83 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CHCl3/isopropanol 2:1 (30 ml), se lavó con HCl acuoso 1 N (10 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (10 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para producir ácido (S)-5-((2-(((6-((ferc-butoxicarbonil)amino)-1-metoxi-1-oxohexan-2-il)amino)metil)-4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotínico.
Etapa d: A una solución de ácido (S)-5-((2-((6-((ferc-butoxicarbonil)amino)-1-metoxi-1-oxohexan-2-il)amino)metil)-4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotínico (162 mg, 0,193 mmol) en dioxano (3 ml) se le añadió HCl 1 N en dioxano (1 ml). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío para producir clorhidrato del ácido (S)-5-((2-(((6-amino-1-metoxi-1-oxohexan-2-il)amino)metil)-4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotínico.
Etapa e: A una solución de clorhidrato del ácido (S)-5-((2-(((6-amino-1-metoxi-1-oxohexan-2-il)amino)metil)-4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotínico (160 mg, 0,189 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió clorhidrato de Ñ-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (300 mg, 1,562 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (100 mg, 0,65 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (329 pl, 1,89 mmol). La mezcla se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. Se añadió EtOAc (20 ml) al residuo y se lavó con NH4Cl acuoso saturado (20 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4)y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida automatizada (SiO2, 10 % de MeOH en CH2Cb) para proporcionar (S)-44-cloro-45-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-13-oxo-3-oxa-6,12-diaza-1(3,5)-piridin-4(1,2)-bencenaciclotridecafan-7-carboxilato de metilo.
Etapa f: A una solución bifásica de (S)-44-cloro-45-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-13-oxo-3-oxa-6,12-diaza-1(3,5)-piridin-4(1,2)-bencenaciclotridecafan-7-carboxilato de metilo (150 mg, 0,209 mmol) en THF (4 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió hidróxido de litio acuoso 1 M ( 500 pl, 0,5 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío para producir (S)-44-cloro-45-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-13-oxo-3-oxa-6,12-diaza-1 (3,5)-piridin-4(1,2)-bencenaciclotridecafan-7-carboxilato de litio.
Etapa g: A una solución de sal de litio del ácido (S)-44-cloro-45-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-13-oxo-3-oxa-6,12-diaza-1(3,5)-piridin-4(1,2)-bencenaciclotridecafan-7-carboxílico (130 mg, 0,18 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió piperidin-4-ol (183 mg, 1,8 mmol), K2CO3 (124 mg, 0,9 mmol) y Nal (54 mg, 0,36 mmol). La mezcla suspensión se agitó a 80 °C durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (CH3CW-H2O con TFA al 0,1 %) para obtener la sal del ácido trifluoroacético del ácido (S)-44-cloro-45-((3'-(3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-13-oxo-3-oxa-6,12-diaza-1(3,5)-piridin-4(1,2)-bencenaciclotridecafan-7-carboxílico. MS: (EP) m/z calculada para C43H52ClN4Oy [M H]+ 771,3, encontrada 771,2. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 88,85 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,76-8,71 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,24 (dt, J = 20,8, 7,9 Hz, 2H), 7,16-7,04 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 13,2 Hz, 4H), 4,62-4,54 (m, 1H), 4,24 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,20-4,02 (m, 4H), 3,71-3,54 (m, 2H), 3,50-3,26 (m, 5H), 3,28-3,15 (m, 2H), 3,11-3,01 (m, 1H), 2,33­ 2,24 (m, 3H), 2,11 (s, 5H), 1,98-1,89 (m, 5H), 1,83-1,67 (m, 6H), 1,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H).
Ejemplo 3: Síntesis del ácido (S)-14-cloro-45-ciano-15-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidm-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-oxo-2-oxa-6,12-diaza- 1(1,2),4(1,3)-dibenc(S)-14-cloro-45-ciano-15-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-oxo-2-oxa-6,12-diaza-1(1,2),4(1,3)-dibencenaciclotridecafan-11-carboxílico
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Etapa a: Una mezcla de 5-doro-4-((3'-(3-doropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-hidroxi-benzaldehído (1,0 g, 2,18 mmol), 3-(bromometil)-5-cianobenzoato de metilo (0,63 g, 2,50 mmol) y carbonato de cesio (1,77 g, 2,50 mmol) en DMF (7 ml) se agitó a 100 °C durante 1,5 h. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, EtOAc al 20 % en hexano a EtOAc al 100 %) para producir 3-((4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)-5-cianobenzoato de metilo.
Etapa b: A una solución bifásica de 3-((4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)-5-cianobenzoato de metilo (250 mg, 0,40 mmol) en dioxano (6 ml) se le añadió agua (1 ml) e hidróxido de litio monohidrato (25 mg, 0,60 mmol). La mezcla se calentó a 45 °C y se dejó en agitación durante 2,5 h antes de congelarse y liofilizarse para producir 3-((4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)-5-cianobenzoato de litio. El material se usó en el paso siguiente sin purificación.
Etapa c: A una solución de 3-((4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)-5-cianobenzoato de litio (220 mg, 0,36 mmol) y metil éster de clorhidrato de W-Boc-L-lisina (116 mg, 0,39 mmol) en MeOH (4 ml) se le añadió WW-diisopropiletilamina (100 pl, 0,53 mmol) y Ti(Oi-Pr)4 (160 pl, 0,53 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h antes de añadir borohidruro de sodio (54 mg, 1,42 mmol) en porciones durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min y luego se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 100 % de DCM a 20 % de MeOH en DCM) para producir ácido (S)-3-((2-(((6-((terc-butoxicarbonil)amino)-1-metoxi-1-oxohexan-2-il)amino)metil)-4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-5-cianobenzoico.
Etapa d: A una solución de ácido (S)-3-((2-(((6-((ferc-butoxicarbonil)amino)-1-metoxi-1-oxohexan-2-il)amino)metil)-4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-5-cianobenzoico (146 mg, 0,17 mmol) en DCM (3 ml)se le añadió HCl 4 N en dioxano (0,17 ml, 0,68 mmol). La mezcla se dejó agitar a ta durante 4 h antes de concentrarla al vacío para producir sal de clorhidrato del ácido (S)-3-((2-(((6-amino-1-metoxi-1-oxohexan-2-il)amino)metil)-4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-5-cianobenzoico. El material se usó en el paso siguiente sin purificación.
Etapa e: A una solución de sal clorhidrato del ácido ((S)-3-((2-(((6-amino-1-metoxi-1-oxohexan-2-il)amino)metil)-4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)-5-cianobenzoico (142 mg, 0,17 mmol) en DMF (17 ml) se le añadió clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (130 mg, 0,68 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (52 mg, 0,34 mmol) y WW-diisopropiletilamina (300 pl, 1,7 mmol). La mezcla se dejó en agitación durante 18 h y luego se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 5 % de MeOH en DCM) para producir (S)-14-cloro-15-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-4'-ciano-5-oxo-2-oxa-6,12-diaza-1(1,2),4(1,3)-dibencenaciclotridecafan-11-carboxilato de metilo.
Etapa f: A una solución bifásica de (S)-14-cloro-15-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-45-ciano-5-oxo-2-oxa-6,12-diaza-1(1,2),4(1,3)-dibencenaciclotridecafan-11-carboxilato de metilo (116 mg, 0,156 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (1 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidrato (7 mg, 0,17 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla de reacción se congeló y liofilizó para producir (S)-14-cloro-15-((3'-(3-doropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-45-ciano-5-oxo-2-oxa-é,12-diaza-1(1,2),4(1,3)-dibencenaciclotridecafan-11-carboxilato de litio. El material se usó en el paso siguiente sin purificación.
Etapa g: A una solución de (S)-14-cloro-15-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-45-ciano-5-oxo-2-oxa-é,12-diaza-1(1,2),4(1,3)-dibencenaciclotridecafan-11-carboxilato de litio (35 mg, 0,048 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió sal clorhidrato de (R)-pirrolidin-3-ol (10 mg, 0,081 mmol), K2CO3 (38 mg, 0,27 mmol) y Nal (3 mg, 0,02 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (CH3CN-H2O con TFA al 0,1 %) para obtener ácido (S)-14-cloro-45-ciano-15-((3'-(3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-5-oxo-2-oxa-é,12-diaza-1(1,2),4(1,3)-dibencenaciclotridecafan-11-carboxílico en forma de sal de trifluoroacetato. MS: (EP) m/z calculada para C44H49ON4O7 [M H]+ 781,3, encontrada 781,5. RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) 88,28 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,29 (s, 4H), 4,55-4,40 (m, 2H), 4,18 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,15-4,05 (m, 2H), 3,90 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,84-3,62 (m, 1H), 3,59-3,43 (m, 2H), 3,43-3,27 (m, 2H), 3,14-2,99 (m, 2H), 2,90 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,37-2,10 (m, 4H), 2,10-2,01 (m, 4H), 2,00-1,89 (m, 2H), 1,85 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 1,67-1,54 (m, 4H).
Ejemplo 4: Síntesis de ácido (S)-24-doro-25-((2-metN-[1,1'-bifeml]-3-N)metoxi)-11-oxo-4,10-diaza-1(3,5)-piridm-2(1,2)-bencenacicloundecafan-5-carboxílico
Etapa b
Figure imgf000036_0001
Etapa a: A una solución enfriada (-78 °C) de 5-doro-2-hidroxi-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)benzaldehído (0,42 g, 1,2 mmol) en DCM (20 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió lentamente piridina (0,5 ml) y anhídrido trifluorometanosulfónico (0,4 ml, 2,4 mmol). La solución se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La reacción se inactivó cuidadosamente mediante la adición lenta de NaHCO3 acuoso saturado hasta que cesó el desprendimiento de gas. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla acuosa se extrajo con DCM (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, hexano al 100 % a EtOAc al 30 % en hexano) para producir trifluorometanosulfonato de 4-cloro-2-formil-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenilo.
Etapa b: Una solución de trifluorometanosulfonato de 4-cloro-2-formil-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenilo (180 mg, 0,37 mmol), ácido (5-(metoxicarbonil)piridin-3-il)borónico (81 mg, 0,44 mmol) y K2CO3 acuoso 2 M (0,4 ml, 0,20 mmol) en 1,2-dimetoxietano (1,5 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 10 min antes de añadir Pd (PPh3)4 (85 mg, 0,074 mmol). Después de desgasificar durante 5 minutos más, la solución se calentó a 80 °C y se dejó en agitación durante 1 h. Después de enfriar a ta, se añadió agua (5 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del material en bruto por cromatografía ultrarrápida (SÍO2, 100 % de hexano a 40 % de EtOAc en hexano) dio 5-(4-doro-2-formil-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)nicotinato de metilo.
Etapa c: A una solución bifásica de 5-(4-cloro-2-formil-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)nicotinato de metilo (121 mg, 0,26 mmol) en dioxano (4 ml) y agua (1 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidrato (16 mg, 0,39 mmol). La mezcla se calentó a 40 °C y se dejó en agitación durante 30 min., momento en el que la reacción se había completado. La mezcla de reacción en bruto se congeló y liofilizó para producir 5-(4-cloro-2-formil-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)nicotinato de litio en bruto, que se usó en la etapa siguiente sin purificación.
Etapa d: A una solución de 5-(4-cloro-2-formil-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)nicotinato de litio (117 mg, 0,26 mmol) y metil éster de la sal clorhidrato de N'-Fmoc-L-lisina (430 mg, 1,02 mmol) en DMF (6 ml) se le añadió ácido acético (50 pl, 0,88 mmol) y N,W-diisopropiletilamina (177 pl, 1,02 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 min antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (163 mg, 0,77 mmol) en porciones durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, antes de concentrar la mezcla al vacío. El material en bruto se volvió a diluir en MeOH, se pasó a través de un filtro de jeringa de 0,45 pM y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (CH3CW-H2O con TFA al 0,1 %) para obtener ácido (S)-5-(2-(((6-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-1-metoxi-1-oxohexan-2-il)amino)metil)-4-cloro-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)nicotmico como una sal de trifluoroacetato.
Etapa e: Ácido (S)-5-((2-(((6-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-1-metoxi-1-oxohexan-2-il)amino)metil)-4-cloro-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotmico (46 mg, 0,054 mmol) se disolvió en piperidina al 10 % en DMF (1,8 ml ) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Después la mezcla se concentró al vacío para producir ácido (S)-5-(2-(((6-amino-1-metoxi-1-oxohexan-2-il)amino)metil)-4-cloro-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)nicotínico, que se utilizó sin purificación adicional.
Etapa f: A una solución de ácido (S)-5-(2-(((6-amino-1-metoxi-1-oxohexan-2-il)amino)metil)-4-cloro-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenil)nicotínico en DMF (6,2 ml) se le añadió clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (50 mg, 0,25 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (20 mg, 0,125 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (110 pl, 0,62 mmol). La mezcla se dejó en agitación durante 18 h a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SO2, MeOH al 10 % en DCM) para producir (S)-24-cloro-25-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-11-oxo-4,10-diaza-1(3,5)-piridin-2(1,2)-bencenacicloundecafan-5-carboxilato de metilo.
Etapa g: A una solución bifásica de (S)-24-cloro-25-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-11-oxo-4,10-diaza-1(3,5)-piridin-2(1,2)-bencenacicloundecafan-5-carboxilato de metilo (20 mg, 0,034 mmol) en dioxano (1 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidrato (19 mg, 0,45 mmol) y la mezcla se calentó a 40 °C. Después de 1 h, la mezcla de reacción en bruto se pasó a través de un filtro de jeringa de 0,45 pM y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (CH3CW-H2O con TFA al 0,1 %) para obtener ácido (S)-24-cloro-25-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-11-oxo-4,10-diaza-1(3,5)-piridin-2(1,2)-bencenacicloundecafan-5-carboxílico. MS: (ES) m/z calculada para C33H32ClN3O4 [M+H]+ 570,2, encontrada 570,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,02 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,62 (s a, 1H), 7,59-7,40 (m, 2H), 7,40-7,24 (m, 2H), 7,19 (s, 2H), 7,06 (s, 2H), 6,93 (s, 2H), 5,48-5,25 (m, 2H), 3,76-3,48 (m, 2H), 3,12-2,92 (m, 2H), 2,85-2,69 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,98-1,79 (m, 1H), 1,73-1,31 (m, 5H).
Ejemplo 5: Síntesis de (S)-44-doro-7-(hidroximetN)-45-((3'-(3-(4-hidroxipiperidm-1-M)propoxi)-2,2'-dimetN-[1,1'-bifeml]-3-M)metoxi)-3-oxa-6,12-diaza-1(3,5)-piridm-4(1,2)-bencenacidotridecafan-13-ona
Figure imgf000038_0001
Etapa a: A una solución de 5-((4-doro-5-((3-(3-doropropoxi)-2,2-dimetil-[1,1-bifenil]-3-il)metoxi)-2-formilfenoxi)metil)nicotinato de litio (250 mg, 0,42 mmol) y (S)-(5-amino-6-hidroxihexil)carbamato de ferc-butilo (116 mg, 0,39 mmol) en MeOH (4 ml) se le añadió Ti(O/'-Pr)4 (185 pl, 0,63 mmol). La mezcla se dejó agitar a ta durante 7 h antes de agregar borohidruro de sodio (117 mg, 3,08 mmol) en porciones durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y luego se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 100 % de DCM a 20 % de MeOH en DCM) para producir ácido ((S)-5-((2-(((6-((ferc-butoxicarbonil)amino)-1-hidroxihexan-2-il)amino)metil)-4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1-bifenil] ácido -3­ il)metoxi)fenoxi)metil)nicotínico.
Etapa b: A una solución de ácido ((S)-5-((2-(((6-((ferc-butoxicarbonil)amino)-1-hidroxihexan-2-il)amino)metil)-4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotínico (286 mg, 0,35 mmol) en DCM (6 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (0,35 ml, 1,41 mmol). La mezcla se dejó agitar a ta durante 4 h antes de concentrarla al vacío para producir la sal clorhidrato del ácido (S)-5-((2-(((6-amino-1-hidroxihexan-2-il)amino)metil)-4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'- dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotínico. El material se usó en el paso siguiente sin purificación.
Etapa c: A una solución la sal clorhidrato del ácido (S)-5-((2-(((6-amino-1-hidroxihexan-2-il)amino)metil)-4-cloro-5-((3'-(3-cloropropoxi)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)metil)nicotínico (167 mg, 0,20 mmol) en d Mf (20 ml) se le añadió clorhidrato de W-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-W-et¡lcarbodi¡m¡da (153 mg, 0,81 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (61 mg, 0,40 mmol) y W,W-di¡soprop¡let¡lam¡na (420 pl, 2,40 mmol). La mezcla se dejó en ag¡tac¡ón durante 3 días a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío. El material en bruto se volvió a diluir en MeOH, se pasó a través de un filtro de jeringa de 0,45 pM y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (CH3CW-H2O con TFA al 0,1 %) para obtener (S)-44-cloro-45-((3'-(3-cloropropox¡)-2,2'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)metox¡)-7-(h¡droximet¡l)-3-oxa-6,12-d¡aza -1(3,5)-p¡rid¡n-4(1,2)-bencenac¡clotr¡decafan-13-ona como una sal de trifluoroacetato.
Etapa d: A una solución de sal trifluoro acetato de (S)-44-cloro-45-((3'-(3-cloropropox¡)-2,2'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)metox¡)-7-(h¡drox¡met¡l)-3-oxa-6,12-d¡aza-1(3,5)-p¡rid¡n-4(1,2)-bencenac¡clotr¡decafan-13-ona (39 mg, 0,044 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió 4-hidroxipiperidina (7 mg, 0,066 mmol), K2CO3 (24 mg, 0,18 mmol) y Nal (2 mg, 0,013 mmol). La suspensión resultante se agitó a 80 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (CH3CW-H2O con TFA al 0,1 %) para obtener (S)-44-cloro-7-(h¡drox¡met¡l)-45-((3'(3-(4-h¡drox¡p¡per¡din-1-¡l)propox¡)-2,2'-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)metox¡)-3-oxa-6,12-diaza-1(3,5)-p¡r¡d¡n-4(1,2)-bencenac¡clotr¡decafan-13-ona como una sal de trifluoroacetato. MS: (EP) m/z calculada para C43H53ClN4O6 [M H]+ 757,4, encontrada 757,7. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 8,81 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,48 (dt, J = 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,23 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21-7,13 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 37,7 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,19 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,08 (tc, J = 6,3, 3,5 Hz, 2H), 3,71 (dd, J = 11,2, 4,1 Hz, 1H), 3,69-3,61 (m, 2H), 3,62-3,43 (m, 2H), 2,96-2,84 (m, 2H), 2,84-2,73 (m, 1H), 2,69-2,59 (m, 2H), 2,33-2,17 (m, 2H), 2,10 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,09-1,98 (m, 3H), 1,93-1,81 (m, 4H), 1,80-1,66 (m, 5H), 1,66-1,48 (m, 5H).
Ejemplo 6: Síntesis de ácido (S)-16-doro-17-((2-metN-[1,1'-bifeml]-3-M)metoxi)-6-oxo-3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-dodecahidro-2H-benzo[b][1]oxa[5,11]diazaciclohexadecin-12-carboxílico
Figure imgf000040_0001
Etapa a: Se añadió gota a gota 5-bromovalerato de metilo (0,18 ml, 1,2 mmol) con agitación a una mezcla de 5-cloro-2 hidroxi-4-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxibenzaldehído (353 mg, 1,0 mmol) y carbonato de cesio (652 mg, 2,0 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (0-50 % de EtOAc/hexanos) dio 5-(4-cloro-2-formil-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi )fenoxi)pentanoato de metilo.
Etapa b: A una solución en agitación de 5-(4-cloro-2-formil-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)pentanoato de metilo (280 mg, 0,60 mmol) en THF (8 ml) se le añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (76 mg, 1,8 mmol) en agua (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 1 M (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar ácido 5-(4-cloro-2-formil-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)pentanoico, que se utilizó sin purificación adicional.
Etapa c: A una solución de ácido 5-(4-cloro-2-formil-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)pentanoico (254 mg, 0,56 mmol) y metil éster del clorhidrato de N'-Fmoc-L-lisina (1,7 g, 2,8 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió N, N-diisopropiletilamina (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se añadió lentamente en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (361 mg, 1,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La purificación por HPLC preparativa (H2O/MeCN, con TFA al 0,1 %) dio ácido (S)-5-(2-(((6-amino-1-metoxi-1-oxohexan-2-il)amino)metil)-4-cloro-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)pentanoico como la sal de bis TFA.
Etapa d: A una solución en agitación de ácido (S)-5-(2-(((6-amino-1-metoxi-1-oxohexan-2-il)amino)metil)-4-cloro-5-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)fenoxi)pentanoico (62 mg, 0,075 mmol) en DMF (7,5 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,75 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (23 mg, 0,15 mmol), y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (58 mg, 0,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se concentró. La purificación por HPLC preparativa (H2O/MeCN, con TFA al 0,1 %) dio (S)-16-cloro-17-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-6-oxo-3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-dodecahidro-2H-benzo[b][1]oxa[5,11]diazaciclohexadecin-12-carboxilato de metilo como la sal de TFA.
Etapa e: A una solución en agitación de (S)-16-cloro-17-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-6-oxo-3,4,5,6, 7.8.9.10.11.12.13.14- dodecahidro-2H-benzo[b][1]oxa[5,11]diazaciclohexadecin-12-carboxilato de metilo (10 mg, 0,015 mmol) en THF (0,8 ml) se le añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (3 mg, 0,060 mmol) en agua (0,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La purificación por HPLC preparativa (H2O/MeCN, con TFA al 0,1 %) dio ácido (S)-16-cloro-17-((2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metoxi)-6-oxo-3.4.5.6.7.8.9.10.11.12.13.14- dodecahidro-2H-benzo[d][1]oxa[5,11]diazaciclohexadecin-12-carboxílico como la sal de TFA. MS: (ES) m/z calculada para C32H38CIN2O5 [M+H]+ 565,2, encontrada 565,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (s a, 2H), 7,81 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 7,52 (dd, 1H, J= 1,2, 7,6 Hz), 7,48-7,41 (m, 3H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,32­ 7,26 (m, 3H), 7,21 (dd, 1H, J= 1,2, 8,0 Hz), 5,31 (s, 2H), 4,20-4,10 (m, 2H), 4,04-3,94 (m, 2H), 3,90-3,84 (m, 1H), 3,23-3,12 (m, 1H), 3,09-2,98 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,18-2,07 (m, 2H), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,79-1,66 (m, 4H), 1,53-1,40 (m, 3H), 1,34-1,20 (m, 1H).
Condiciones de HPLC de fase inversa utilizadas para la determinación de los tiempos de retención en la tabla 1: Columna: ZORBAX (SB-C182,1 x 50 mm, 5 ^m)
Fase móvil A: H2O al 95 %, MeCN al 5 % (con ácido fórmico al 0,1 %)
Fase móvil B: H2O al 5 %, MeCN al 95 % (con ácido fórmico al 0,1 %)
Caudal: 1,0 ml/min
Gradiente: del 20 al 100 % de B en 3,5 min
Ejemplo 7: Ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA)
Se recubrieron placas de 96 pocillos con 1 ^g/ml de PD-L1 humano (obtenido de R&D) en PBS durante la noche a 4 °C. A continuación, los pocillos se bloquearon con BSA al 2 % en PBS (p/v) con TWEEN-20 al 0,05 % durante 1 hora a 37 °C. Las placas se lavaron 3 veces con PBS/TWEEN-20 al 0,05 % y los compuestos se diluyeron en serie (1:5) en medio de dilución y se añadieron a las placas ELISA. Se añadieron PD-1 humano y biotina 0,3 ^g/ml (a CrO Biosystems) y se incubaron durante 1 hora a 37 °C, luego se lavaron 3 veces con PBS/TWEEN-20 al 0,05 %. Se realizó un segundo bloqueo con BSA al 2 % en PBS (P/V)/TWEEN-20 al 0,05 % durante 10 min a 37 °C y se lavó 3 veces con PBS/TWEEN-20 al 0,05 %. Se añadió estreptavidina-HRP durante 1 hora a 37 °C y luego se lavó 3 veces con PBS/TWEEN-20 al 0,05 %. Se añadió sustrato TMB y se hizo reaccionar durante 20 min a 37 °C. Se añadió una solución de parada (H2SO4 acuoso 2 N). La absorbancia se leyó a 450 nm utilizando un espectrofotómetro de microplaca. Los resultados se muestran en la tabla 1.
Los compuestos de la tabla 1 se prepararon por métodos como los descritos en los ejemplos y se evaluaron según el ensayo anterior. Los CI50 de los compuestos se presentan en la tabla 1 como sigue:
+, 20000 nM S CI50 S 500 nM;
++, 500 nM > CI50 S 100 nM;
+++, 100 nM > CI50.
Tabla 1
Figure imgf000041_0001
(continuación)
Figure imgf000042_0001
(continuación)
Figure imgf000043_0001
(continuación)
Figure imgf000044_0001
(continuación)
Figure imgf000045_0001

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II):
Figure imgf000046_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde:
R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, H, halógeno, CN, haloalquilo C1-3 y alcoxi C1-3;
R1 es A
Figure imgf000046_0002
en donde
cada uno de R1b, R1c, R1d y R1e se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, halógeno, CF3, CN, alquilo C1-4 y -O-alquilo C1-4, en donde el alquilo C1-4 y el -O-alquilo C1-4 están opcionalmente sustituidos con halógeno, hidroxilo, metoxi o etoxi; o
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, cicloalquilo C5-8, arilo C6-10 y tienilo, en donde el arilo C6-10 y el tienilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes R1a;
cada R1a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rc, -CO2Ra, -CONRaRb, -C(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, -NRa-C(O)NRaRb, -NRaRb, -ORa, -O-X1-ORa, -O-X1-CO2Ra, -O-X1-CONRaRb, -X1-ORa, -X1-NRaRb, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, -SF5 y -S(O)2NRaRb, en donde cada X1 es un alquileno C1-4; cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8 o, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S, en donde el anillo de cinco o seis miembros está opcionalmente sustituido con oxo; cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8 y haloalquilo C1-8; y opcionalmente, cuando dos sustituyentes R1a están en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco, seis o siete miembros, condensado, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, oxo, haloalquilo C1-8 y alquilo C1-8;
L es un grupo de enlace seleccionado entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000046_0003
en donde cada uno de los subíndices q es independientemente 3, 1, 2 o 4 y L está opcionalmente sustituido además con uno o dos miembros seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, haloalquilo C1-3 y -CO2H;
Z se selecciona entre el grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolinilo, piridilo, pirimidinilo, guanidinilo, quinuclidina y 8-azabiciclo[3.2.1]octano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de
1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, halógeno, alquilo C1-3, -NH2, -NHalquilo C1-3, -N(alquilo C1-3)2, -O-alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, haloalquilo C1-3 y -CO2H;
o
Z se selecciona del grupo que consiste en -CO2Rz1 y -NRz1Rz2; en donde Rz1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-8, haloalquilo C1-8 e hidroxialquilo C1-8; y Rz2 se selecciona entre -alquilo C1-8, haloalquilo
C1-8, alquil C1-8-COOH, alquil C1-8-OH, alquil C1-8-CONH2, alquil C1-8-SO2NH2, alquil C1-8-PO3H2, alquil C1-8-C(O)NHOH, -C(O)-alquil C1-8-OH, -C(O)-alquil C1-8-COOH, cicloalquilo C3-10, -cicloalquil C3-10-COOH, -cicloalquil
C3-10-OH, heterociclilo C4-8, -heterociclil C4-8-COOH, -heterociclil C4-8-OH, -alquil C1-8-heterociclilo C4-8, -alquil C1-8-cicloalquilo C3-10, heteroarilo C5-10 y -alquil C1-8-heteroarilo C5-10;
cada R2a, R2b y R2c se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, halógeno, -CN, -Rd, -CO2Re, -CONReRf, -OC(O)NReRf -NRfC(O)Re, -NRfC(O)2Rd, -NRe-C(O)NReRf, -NReRf, -ORe, -X2-ORe, -X2-NReRf,
-X2-CO2Re, -SF5 y -S(O)2NReRf, en donde cada X2 es un alquileno C1-4; cada Re y Rf se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8 o, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que
tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo; cada Rd se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en
alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y haloalquilo C1-8;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -NRgRh y heterociclilo C4-12, donde el heterociclilo C4-12 está opcionalmente sustituido con de 1 a 6 R3a;
cada R3a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -Ri, -CO2R -CONRjRk, -CONHalquil C1-6-OH, -C(O)Rj, -OC(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, -NRjC(O)2Rk, -CONHOH, -PO3H2, -NRj-X3-C(O)2Rk, -NRjC(O)NRjRk, -NRjRk, -ORj, -S(O)2NRjRk, -O-X3-ORj, -O-X3-NRjRk, -O-X3-CO2Rj, -O-X3-CONRjRk, -X3-ORj, -X3-NRjRk, -X3-CO2Rj, -X3-CONRjRk, -X3-CONHSO2Rj y SF5; en donde X3 es alquileno C1-6 y está opcionalmente sustituido con OH, SO2NH2, CONH2, C(O)NhOh , PO3H2, COO-alquilo C1-8 o CO2H, en donde
cada Rj y Rk se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con de 1 a
2 sustituyentes seleccionados entre OH, SO2NH2, CONH2, C(O)NhOh , PO3H2, B(OH)2, COO-alquilo C1-8 o CO2H
y haloalquilo C1-8 opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre OH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-alquilo C1-8 o CO2H o, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, Rj y Rk se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S, y opcionalmente sustituidos
con oxo; cada Ri se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y haloalquilo C1-8, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con OH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2 , COO-alquilo C1-8 o CO2H;
Rg se selecciona entre el grupo que consiste en H, haloalquilo C1-8 y alquilo C1-8;
Rh se selecciona entre alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, alquil C1-8-CO2R alquil C1-8-CONRjRk, alquil C1-8-CONHSO2R alquil C1-8-SO2NRjRk, alquil C1-8-PO3H2, alquil C1-8-C(O)NHOH, alquil C1-8-NRjRk, -C(O)Rj, cicloalquilo C3-10, -cicloalquil C3-10-COOR -cicloalquil C3-10-OR heterociclilo C4-8, -heterociclil C4-8-COOR -heterociclil C4-8-OR -alquil C1-8-heterociclilo C4-8, -C(=O)Oalquil C1-8-heterociclilo C4-8, -alquil C1-8-cicloalquilo C3-10, heteroarilo C5-10, -alquil C1-8-heteroarilo C5-10, -alquil C1-8-arilo C6-10, -alquil C1-8-(C=O)-arilo C6-10, -CO2-alquil
C1-8-O2C-alquilo C1-8, -alquil C1-8-NH(C=O)-alquenilo C2-8, -alquil C1-8-NH(C=O)-alquilo C1-8, -alquil C1-8-NH(C=O)-alquinilo C2-8, -alquil C1-8-(C=O)-NH-alquil C1-8-COORj y -alquil C1-8-(C=O)-NH-alquil C1-8-OR opcionalmente sustituido con CO2H; o
Rh combinado con el N al que está unido es un mono, di o tripéptido que comprende 1-3 aminoácidos naturales y 0-2 aminoácidos no naturales, en donde
los aminoácidos no naturales tienen un sustituyente de carbono alfa seleccionado entre el grupo que consiste
en hidroxialquilo C2-4, alquil C1-3-guanidinilo y alquil C1-4-heteroarilo,
el carbono alfa de cada aminoácido natural o no natural está opcionalmente sustituido además con un grupo
metilo y
el resto terminal del mono, di o tripéptido se selecciona entre el grupo que consiste en C(O)OH, C(O)O-alquilo
C1-6 y PO3H2, en donde
las porciones alquilo C1-8 de Rh están opcionalmente sustituidos además con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre o H, COOH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, COO-alquilo C1-4, PO3H2 y heteroarilo C5-6 opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes alquilo C1-3,
el heteroarilo C5-10 y las porciones arilo C6-10 de Rh están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, B(OH)2, c Oo H, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, COO-alquilo C1-8, alquilo C1-4, alquil C1-4-OH, alquil C1-4-SO2NH2, alquil C1-4-CONH2, alquil C1-4-C( C1-4-PO3H2, alquil C1-4-COOH y fenilo;
el heterociclilo C4-8 y las porciones cicloalquilo C3-10 de Rh están opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes Rh1;
cada sustituyente R h1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-4, alquil C1-4-OH, alquil C1-4-COOH, alquil C1-4-SO2NH2, alquil C1-4-CONH2, alquil Ci -4 -C(O)NHOH, alquil C1-4-PO3H, OH, COO-alquilo C1-8, COOH, SO2NH2, CONH2, C(O)NHOH, PO3H2, B(OH)2 y oxo;
R 4 se selecciona entre el grupo que consiste en -O-alquil C 1-4 -arilo C6-10, -O-alquil C 1-4 -heteroaril C5-10 O-alquilo C1-8, O-haloalquilo C1-8, arilo Ca-10, heteroarilo C5-10 y -O-alquil C 1-4 -heterocicloalquilo C4-7, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 R4a;
cada R4a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -CN, halógeno, -Rm, -CO2Rn, -CONRnRp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, -NRnC(O) 2 Rm, -NRn-C(O)NRnRp, -NRnRp, -ORn, -O-X 4 -ORn, -O-X 4 -NRnRp, -O-X 4 -CO2Rn, -O-X 4 -CONRnRp, -X 4 -ORn, -X 4 -NRnRp, -X 4 -CO2Rn, -X 4 -CONRnRp, -SF5, -S(O)2RnRp, -S(O)2NRnRp, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo C4-7, en donde los anillos de cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 Rt, en donde cada Rt se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, -CO2Rn, -CONRnRp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, -NRnC(O) 2 Rm, -NRn-C(O)NRnRp, -NRnRp, -ORn, -O-X 4 -ORn, -O-X 4 -NRnRp, -O-X 4 -CO 2 Rn, -O-X 4 -CONRnRp, -X 4 -ORn, -X 4 -NRnRp, -X 4 -CO2Rn, -X 4 -CONRnRp, -SF5 y -S(O)2NRnRp;
en donde cada X 4 es un alquileno C1-a; cada Rn y Rp se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8 o, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S, y opcionalmente sustituidos con oxo; cada Rm se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y haloalquilo C1-8; y opcionalmente, cuando dos sustituyentes R4a están en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido con oxo; y en donde R 3 y R 4 se unen para formar un macrociclo de 12 a 20 miembros;
n es 0, 1, 2 o 3;
cada R 5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -Rq, -CO2Rr, -CONRrRs, -C(O)Rr, -OC(O)NRrRs, -NRrC(O)Rs, -NRrC(O) 2 Rq, -NRr-C(O)NRrRs, -NRrRs, -ORr, -O-X 5 -ORr, -O-X 5 -NRrRs, -O-X 5 -CO2Rr, -O-X 5 -CONRrRs, -X 5 -ORr, -X 5 -NRrRs, -X 5 -CO2Rr, -X 5 -CONRrRs, -SF5, -S(O)2NRrRs, en donde cada X 5 es un alquileno C1-4; cada Rr y Rs se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8 o, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S, y opcionalmente sustituidos con oxo; cada Rq se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8;
cada uno de Raa y Rac se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-4 y haloalquilo C 1-4 ;
m es 0, 1, 2, 3 o 4;
cada Rab se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en F, alquilo C1-4, ORu, haloalquilo C1-4, NRuRv, en donde cada Ru y Rv se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8 o, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S, y opcionalmente sustituido con oxo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene
a) la fórmula (II); o
b) la fórmula (I); o
c) la fórmula (Ila) o la fórmula (la)
Figure imgf000048_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde:
W es N o C(R9);
cada uno de X, Y y V se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace, metileno, O, NH, N(CH3), C(O) y etileno, en donde el metileno y el etileno están opcionalmente sustituidos con uno o dos R7a;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-10 y tienilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R1a;
cada R7a y R7b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, CO2H, CH2OH, alquilo C1-6, -CO2-(alquilo C1-6) y PO3H2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados entre halógeno, OH, NH2, Cn y CO2H;
cada R8a y R8b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con halógeno, OH, NH2, CN y CO2H; y
R9 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en CN, H, halógeno, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -SO2(alquilo C1-6), -alquil C1-6-CO2H, -alquil C1-6-CO2-alquilo C1-6, -alquil C1-6-C(O)NH2, -alquil C1-6-C(O)NHalquilo C1-6 y -alquil C1-6-C(O)N(alquilo C1-6)2, que tiene opcionalmente la fórmula (IIa) o la fórmula (Ia); o
d) la fórmula (IIb) o la fórmula (Ib)
Figure imgf000049_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde:
W es N o C(R9);
cada uno de X, Y y V se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace, metileno, O, NH, N(CH3), C(O) y etileno, en donde el metileno y el etileno están opcionalmente sustituidos con uno o dos R7a;
cada R7a y R7b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, CO2H, CH2OH, alquilo C1-6, -CO2-(alquilo C1-6) y PO3H2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados entre halógeno, OH, NH2, Cn y CO2H;
cada R8a y R8b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con halógeno, OH, NH2, CN y CO2H; y
R9 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en CN, H, halógeno, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -SO2(alquilo C1-6), -alquil C1-6-CO2H, -alquil C1-6-CO2-alquilo C1-6, -alquil C1-6-C(O)NH2, -alquil C1-6-C(O)NHalquilo C1-6 y -alquil C1-6-C(O)N(alquilo C1-6)2, que tiene opcionalmente la fórmula (IIb) o la fórmula (Ib); o
e) la fórmula (IIc) o la fórmula (Ic)
Figure imgf000050_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde:
X9 es alquileno Ci -8;
cada uno de X, Y y V se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un enlace, metileno, O, NH, N(CH3), C(O) y etileno, en donde el metileno y el etileno están opcionalmente sustituidos con uno o dos R7a;
cada R7a y R7b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, CO2H, CH2OH, alquilo C1-6, -CO2-(alquilo C1-6) y PO3H2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados entre halógeno, OH, NH2, Cn y CO2H; y
cada R8a y R8b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con halógeno, OH, NH2, CN y CO2H, que tiene opcionalmente la fórmula (IIc) o la fórmula (Ic).
3. El compuesto de reivindicación 1 que tiene
a) un macrociclo formado por la unión de R3 y R4 es un macrociclo de 15 o 16 miembros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o
b) la fórmula (IIa1) o la fórmula (Ia1)
Figure imgf000050_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde:
W es N o C(R9);
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-10 y tienilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes R1a;
cada R7a y R7b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, CO2H, alquilo C1-6, -CO2-(alquilo C1-6) y PO3H2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados entre halógeno, OH, NH2, CN y CO2H; y
R9 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en CN, H, halógeno, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -SO2(alquilo C1-6), -alquil C1-6-CO2H, -alquil C1-6-CO2-alquilo C1-6, -alquil C1-6-C(O)NH2, -alquil C1-6-C(O)NHalquilo C1-6 y -alquil C1-6-C(O)N(alquilo C1-6)2, opcionalmente
i) que tiene la fórmula (IIa1); o
ii) que tiene la fórmula (Ia1); o
iii) donde R 9 es CN; o
iv) en donde cada R7a y R7b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -CO2H y CH2OH.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene
a) la fórmula (IIb1) o la fórmula (Ib1):
Figure imgf000051_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde:
W es N o C(R 9 );
cada R7a y R7b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, CO2H, alquilo C1-6, -CO2-(alquilo C1-6) y PO3H2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados entre halógeno, OH, NH2, CN y CO2H;
R 9 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en CN, H, halógeno, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -SO2(alquilo C1-6), -alquil C1-6-CO2H, -alquil C1-6-CO2-alquilo C1-6, -alquil C1-6-C(O)NH2, -alquil C1-6-C(O)NHalquilo C1-6 y -alquil C1-6-C(O)N(alquilo C1-6)2, opcionalmente
i) que tiene la fórmula (IIb1); o
ii) que tiene la fórmula (Ib1); o
iii) donde R 9 es CN; o
iv) en donde cada R7a y R7b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, CO2H y CH2OH; o
b) la fórmula (IIc1) o la fórmula (Ic1):
Figure imgf000051_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde:
W es N o C(R 9 );
cada R7a y R7b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, CO2H, CH2OH, alquilo Ci -6, -CO2-(alquilo Ci-a) y PO3H2, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o dos miembros seleccionados entre halógeno, OH, NH2, CN y CO2H;
R9 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en H, halógeno, CN, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -SO2(alquilo C1-6), -alquil C1-6-CO2H, -alquil C1-6-CO2-alquilo C1-6, -alquil C1-6-C(O)NH2, -alquil C1-6-C(O)NHalquilo C1-6 y -alquil C1-6-C(O)N(alquilo C1-6)2, opcionalmente
i) que tiene la fórmula (IIc1); o
ii) que tiene la fórmula (Ic1); o
iii) donde R9 es CN; o
iv) en donde cada R7a y R7b se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -CO2H y CH2OH.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2a, 2b, 2e o 4 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en donde
a) R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes R1a; o
b) R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes R1a en donde cada R1a se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-8, O-alquilo C1-8, O-haloalquilo C1-8, -NRaRb y CN y opcionalmente, cuando dos sustituyentes R1a están en átomos adyacentes, se combinan para formar un anillo heterocíclico condensado de seis miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, haloalquilo C1-8 y alquilo C1-8; o
c) R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000052_0001
o
d) R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con F.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2a, 2b, 2d, 2e, 3a, o 4 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde
a) Z-L- es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000053_0001
b) Z-L- es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000053_0002
o
c) Z-L- es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000054_0001
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde
a) R2b y R2c son H y R2a es halógeno; o
b) R2b y R2c son H y R2a es Cl; o
c) R2b y R2c son H y R2a se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno,
alquilo C1-4, alquenilo C2-4, haloalquilo C1-3, -CN, -OMe y OEt; o
d) cada R2a, R2b y R2c se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, halógeno, -CN, -Rd, -NReRf, -ORe, -X2-ORe, -X2-NReRf, en donde X2 es alquileno C1-4; cada Re y Rf se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8 o, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo seleccionados entre N, O o S, y opcionalmente sustituidos con oxo; cada Rd se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y haloalquilo C1-8.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde
a) n es
i) 0; o
ii) 0, 1 o 2 y cada R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno,
-CN, -Rm, -NRnRp y -ORn, en donde cada Rn y Rp se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8 y cada Rm se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8; y/o
b) R6a es H; y/o
c) m es
i) 0; o
¡i) 1 y R6b se selecciona entre el grupo que consiste en F, alquilo C1-4, O-Rq, haloalquilo C1-4 y NRqRr, en donde cada R Rr se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8 y haloalquilo C1-8; o
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8c (iv) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en donde
a) R4 se selecciona entre el grupo que consiste en O-alquilo C1-4, -O-alquil C1-6-CN, fenilo, piridinilo, -O-alquil C1-2-piridinilo, -O-alquil C1-2-pirimidinilo, -O-alquil C1-2-piridazinilo y -O-alquil C1-2-fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de 1 a 2 R4a, en donde cada R4a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -CN, halógeno, -CO2Rn, -NRnRp y -ORn; o
b) R4 está opcionalmente sustituido con de 1 a 2 R4a, en donde cada R4a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -CN, halógeno, -Rm, -CO2Rn, -CONRnRp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, -NRnC(O)2Rm, -NRn-C(O)NRnRp, -NRnRp, -ORn y -S(O)2NRnRp.
10. Un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado entre el grupo que consiste en
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000057_0001

Figure imgf000058_0001
11. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que tiene la fórmula
Figure imgf000059_0001
12. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que tiene la fórmula
Figure imgf000059_0002
13. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que tiene la fórmula
Figure imgf000059_0003
14. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que tiene la fórmula
Figure imgf000059_0004
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente farmacéuticamente aceptable, que comprende opcionalmente además uno o más agentes terapéuticos adicionales, opcionalmente
en donde dichos uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre el grupo que consiste en un agente antimicrobiano, un agente antivírico, un agente citotóxico, un agente modulador de la expresión génica, un agente quimioterápico, un agente contra el cáncer, un agente antiangiogénico, un agente inmunoterápico, un agente antihormonal, un agente antifibrótico, radioterapia, un agente radioterápico, un agente antineoplásico y un agente antiproliferación.
16. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o una composición de la reivindicación 15 para su uso en la modulación de una respuesta inmunitaria mediada por la ruta de señalización de PD-1 en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o composición.
17. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o una composición de la reivindicación 15 para su uso para potenciar, estimular, modular y/o aumentar la respuesta inmunitaria en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o composición.
18. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o una composición de la reivindicación 15 para su uso en la inhibición del crecimiento, proliferación o metástasis de células cancerosas en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o composición.
19. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o una composición de la reivindicación 15 para su uso en el tratamiento de un sujeto que sufre o es susceptible a una enfermedad o trastorno mediado por la ruta de señalización PD-1, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o composición, opcionalmente
en donde la enfermedad o trastorno se selecciona entre el grupo que consiste en melanoma, glioblastoma, tumor de esófago, carcinoma nasofaríngeo, melanoma uveal, linfoma, linfoma linfocítico, linfoma primario del SNC, linfoma de linfocitos T, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma mediastínico primario de linfocitos B grandes, cáncer de próstata, cáncer de próstata resistente a la castración, leucemia mielocítica crónica, fibrosarcoma sarcoma de Kaposi, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, angiosarcoma, linfangiosarcoma, sinovioma, meningioma, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de tejido blando, sarcoma, septicemia, tumor biliar, carcinoma basocelular, neoplasia del timo, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer uterino, cáncer de glándula suprarrenal, infección hepática, carcinoma de células de Merkel, tumor nervioso, linfoma centrofolicular, cáncer de colon, enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, leucemia, leucemias crónicas o agudas, que incluyen leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, tumor de ovario, síndrome mielodisplásico, melanoma maligno cutáneo o intraocular, carcinoma de células renales, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón, mesotelioma, cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico escamoso (SCLC), SCLC no escamoso, cáncer colorrectal, cáncer ovárico, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, carcinoma pancreático, cáncer pancreático, adenocarcinoma ductal pancreático, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de cabeza o cuello, tracto gastrointestinal, cáncer de estómago, VIH, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, virus del herpes, virus del papiloma, gripe, cáncer de huesos, cáncer de piel, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de testículo, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de la vejiga, cáncer del riñón, cáncer del uréter, carcinoma de la pelvis renal, neoplasia del sistema nervioso central (SNC), angiogénesis tumoral, tumor del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma hipofisario, cáncer epidermoide, abestosis, carcinoma, adenocarcinoma, carcinoma papilar, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, carcinoma de células transicionales, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, adenoma pleomorfo, papiloma de células hepáticas, adenoma tubular renal, cistoadenoma, papiloma, adenoma, leiomioma, rabdomioma, hemangioma, linfangioma, osteoma, condroma, lipoma y fibroma.
20. El compuesto o composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, en donde
a) el sujeto padece una enfermedad o trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en una enfermedad infecciosa, una enfermedad infecciosa bacteriana, una enfermedad infecciosa vírica, una enfermedad infecciosa fúngica, un tumor sólido, una malignidad hematológica, un trastorno inmunitario, una enfermedad inflamatoria y cáncer; y/o
b) el método de uso comprende además administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales, opcionalmente en donde dichos uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre el grupo que consiste en un agente antimicrobiano, un agente antivírico, un agente citotóxico, un agente modulador de la expresión génica, un agente quimioterápico, un agente contra el cáncer, un agente antiangiogénico, un agente inmunoterápico, un agente antihormonal, un agente antifibrótico, radioterapia, un agente radioterápico, un agente antineoplásico y un agente antiproliferación.
21. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto.
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