ES2814325T3 - Derivados de lactama, urea cíclica y carbamato y de triazolona como inhibidores potentes y selectivos de ROCK - Google Patents

Derivados de lactama, urea cíclica y carbamato y de triazolona como inhibidores potentes y selectivos de ROCK Download PDF

Info

Publication number
ES2814325T3
ES2814325T3 ES17740240T ES17740240T ES2814325T3 ES 2814325 T3 ES2814325 T3 ES 2814325T3 ES 17740240 T ES17740240 T ES 17740240T ES 17740240 T ES17740240 T ES 17740240T ES 2814325 T3 ES2814325 T3 ES 2814325T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
substituted
independently selected
phenyl
crdrd
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17740240T
Other languages
English (en)
Inventor
Zilun Hu
Cailan Wang
Mimi L Quan
Peter W Glunz
Vladimir Ladziata
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2814325T3 publication Critical patent/ES2814325T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo A se selecciona independientemente entre **(Ver fórmula)** el anillo B se selecciona independientemente entre **(Ver fórmula)** G se selecciona independientemente entre N y CR7; M se selecciona independientemente entre N y CR9; X se selecciona independientemente entre CR1, NR2 y O; Y se selecciona independientemente entre CR3 y N; L está ausente o se selecciona independientemente entre -NR4-, -C(O)NR4(CR4R4)n- y -O-; R1 es L-R5; R2 es -(CR4R4)n-R5; R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, - (CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, - (CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, - (CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re; R5 se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con 1-5 R6; como alternativa, cuando L es -NR4-, -C(O)NR4-, R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 1-5 R6; R6 se selecciona independientemente entre H, =O, F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, - (CRdRd)rS(O)pRc, -(CRdRd)rS(O)pNRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rCN, -(CRdRd)rNRaRa, - (CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, - (CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)NRaRa, -(CRdRd)r-cicloalquilo, - (CRdRd)r-heterociclilo, -(CRdRd)r-arilo y -(CRdRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-4 Re; R7 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, - (CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, - (CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y - (CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, - (CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)rcarbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re; Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re; Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo; Rd se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re; Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)rcicloalquilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo C4-6, -(CH2)r-arilo, -(CH2)r-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, - (CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf y - (CH2)rNRfRf; Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y fenilo; o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; n, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0, 1, 2 y 3; p, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2; y r se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de lactama, urea cíclica y carbamato y de triazolona como inhibidores potentes y selectivos de ROCK
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de lactama, urea y carbamato cíclicos y triazolona, composiciones que los contienen y usos de los mismos, por ejemplo, para el tratamiento o la profilaxis de trastornos asociados a actividad aberrante de la Rho cinasa.
Antecedentes de la invención
La Rho-cinasa (ROCK) es un miembro de la familia de proteínas cinasas de serina-treonina. ROCK existe en dos isoformas, ROCK1 y ROCK2 (Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15:1885-1893 (1996)). ROCK se ha identificado como una molécula efectora de RhoA, una pequeña proteína de unión a GTP (proteína G) que juega un papel clave en múltiples rutas de señalización celular. Ro Ck y RhoA se expresan de forma ubicua a través de los tejidos. La ruta de señalización RhoA/ROCK está implicada en un número de funciones celulares, tales como la organización de la actina, adhesión celular, la migración celular y la citocinesis (Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446-456 (2003)). También está directamente implicada en la regulación de la contracción del músculo liso (Somlyo, A.P., Nature, 389:908-911 (1997)). Tras la activación de su receptor, RhoA se activa y, a su vez, activa a ROCK. La ROCK activada fosforila la subunidad de unión a miosina de la fosfatasa de cadena ligera de miosina, que inhibe la actividad de la fosfatasa y da lugar a la contracción. La contracción del músculo liso en la vasculatura aumenta la presión sanguínea, dando lugar a hipertensión.
Hay evidencia considerable en la bibliografía de que la ruta de señalización Rho A/ROCK juega un papel importante en la transducción de señales iniciada por varios factores vasoactivos, por ejemplo, angiotensina II (Yamakawa, T. et al., Hypertension, 35:313-318 (2000)), urotensina II (Sauzeau, V. et al., Circ. Res., 88:1102-1104 (2001)), endotelina-1 (Tangkijvanich, P. et al., Hepatology, 33:74-80 (2001)), serotonina (Shimokawa, H., Jpn. Circ. J., 64:1-12 (2000)), norepinefrina (Martínez, M.C. et al., Am. J. Physiol., 279:H1228-H1238 (2 0 0 0 )) y factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) (Kishi, H. et al., J. Biochem., 128:719-722 (2000)). Muchos de estos factores están implicados en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular.
Estudios adicionales en la bibliografía, algunos usando los inhibidores conocidos de ROCK fasudilo (Asano, T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241:1033-1040 (1987)) o Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, 389:990-994 (1997)) ilustran además la conexión entre ROCK y la enfermedad cardiovascular. Por ejemplo, se ha mostrado que la expresión y la actividad de ROCK son elevadas en ratas espontáneamente hipertensas, sugiriendo una conexión para el desarrollo de hipertensión en estos animales (Mukai, Y. et al., FASEB J., 15:1062-1064 (2001)). El inhibidor de ROCK Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, ibid.) se mostró que reducía significativamente la presión sanguínea en tres modelos de hipertensión de ratas, incluyendo el de rata hipertensa de forma espontánea, los modelos de rata hipertensa renal y de rata hipertensa por sal de acetato de desoxicortisona, aunque teniendo solamente un efecto menor en la presión sanguínea en las ratas control. Esto refuerza la conexión entre ROCK e hipertensión.
Otros estudios sugieren una conexión entre ROCK y la ateroesclerosis. Por ejemplo, la transferencia de genes de una forma negativa dominante de ROCK suprimió la formación neoíntima después de una lesión por globo en arterias femorales porcinas (Eto, Y. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278:H1744-H1750 (2000)). En un modelo similar, el inhibidor de ROCK Y-27632 también inhibió la formación neoíntima en ratas (Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030-2033 (2000)). En un modelo porcino de estenosis coronaria inducida por IL-1 beta, se mostró que el tratamiento a largo plazo con el inhibidor de ROCK fasudilo redujo progresivamente la estenosis coronaria, así como promovió una regresión de la remodelización constrictiva coronaria (Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 51:169-177 (2001)).
Las investigaciones adicionales sugieren que un inhibidor de ROCK sería útil en el tratamiento de otras enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, en un modelo de ictus de rata, se mostró que el fasudilo redujo tanto el tamaño del infarto como el déficit neurológico (Toshima, Y., Stroke, 31:2245-2250 (2000)). El inhibidor de ROCK Y-27632 demostró mejorar la hipertrofia ventricular, la fibrosis y la función en un modelo de insuficiencia cardíaca congestiva de ratas sensibles a la sal Dahl (Kobayashi, N. et al., Cardiovasc. Res., 55:757-767 (2002)).
Otros estudios animales o clínicos han implicado a ROCK en enfermedades adicionales incluyendo vasoespasmo coronario (Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 43:1029-1039 (1999)), vasoespasmo cerebral (Sato, M. et al., Circ. Res., 87:195-200 (2000)), lesión por isquemia/reperfusión (Yada, T. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 45:599-607 (2005)), hipertensión pulmonar (Fukumoto, Y. et al., Heart, 91:391-392 (2005)), angina (Shimokawa, H. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 39:319-327 (2002)), enfermedad renal (Satoh, S. et al., Eur. J. Pharmacol., 455:169-174 (2002)) y disfunción eréctil (González-Cadavid, N. F. et al., Endocrine, 23:167-176 (2004)).
En otro estudio, se ha demostrado que la inhibición de la ruta de señalización de RhoA/ROCK permite la formación de múltiples lamelipodios competidores que interrumpen la migración productiva de los monocitos (Worthylake, R. A. et al., J. Biol. Chem., 278:13578-13584 (2003)). También se ha informado que los inhibidores de molécula pequeña de Rho cinasa son capaces de inhibir la quimiotaxis mediada por MCP-1 in vitro (Iijima, H., Bioorg. Med. Chem., 15:1022-1033 (2007)). Debido a la dependencia de la migración de células inmunes de la ruta de señalización de RhoA/ROCK uno podría anticipar que la inhibición de Rho cinasa debería proporcionar también beneficio para enfermedades tales como la artritis reumatoide, la psoriasis y la enfermedad intestinal inflamatoria.
Los estudios anteriores proporcionan evidencia para una conexión entre ROCK y enfermedades cardiovasculares incluyendo hipertensión, ateroesclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, una lesión por isquemia/reperfusión, hipertensión pulmonar y angina, así como enfermedad renal y disfunción eréctil. Dado el efecto demostrado de ROCK sobre el músculo liso, los inhibidores de ROCK también pueden ser útiles en otras enfermedades que implican hiperreactividad del músculo liso, incluyendo asma y glaucoma (Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25:1767-1775 (2005)). Asimismo, la Rho-cinasa se ha indicado como una diana farmacológica para el tratamiento de diversas otras enfermedades, incluyendo inflamación de las vías aéreas e hiperreactividad (Henry, P.J. et al., Pulm. Pharmacol. Ther., 18:67-74 (2005)), cáncer (Rattan, R. et al., J. Neurosci. Res., 83:243-255 (2006); Lepley, D. et al., Cancer Res., 65:3788-3795 (2005)), enfermedades fibróticas (Jiang, C. et al., Int. J. Mol. Sci., 13:8293-8307 (2012); Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol., 34:468-475 (2011)), así como trastornos neurológicos, tales como lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ictus y dolor neuropático (Mueller, B. K. et al., Nat. Rev. Drug Disc., 4:387-398 (2005); Sun, X. et al., J. Neuroimmunol., 180:126-134 (2006)).
Persiste una necesidad médica no cumplida de nuevos fármacos para tratar la enfermedad cardiovascular. En la actualización de 2012 de las Estadísticas sobre Cardiopatías e Ictus de la Asociación Americana del Corazón (Circulation, 125:e2-e220 (2012)), se informó que la enfermedad cardiovascular supuso el 32,8 % de todas las muertes en los Estados Unidos, suponiendo la enfermedad coronaria ~1 de 6 muertes globales en todos los Estados Unidos. Contribuyendo a estos números, se descubrió que aproximadamente el 33,5 % de la población adulta de los Estados Unidos era hipertensa y se estimó que en 2010 aproximadamente 6 , 6 millones de adultos en Estados Unidos tendrían insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, a pesar del número de medicaciones disponibles para tratar enfermedades cardiovasculares (CVD, por sus siglas en inglés), incluyendo diuréticos, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueantes de angiotensina y bloqueantes del canal de calcio, las CVD se mantienen poco controladas o resistentes a la medicación actual en muchos pacientes.
Aunque hay muchos informes de inhibidores de ROCK en investigación (véase, por ejemplo, el documento US 2008/0275062 A1), fasudilo es el único inhibidor de ROCK comercializado en este momento. En Japón se aprobó una formulación i.v. para el tratamiento de vasoespasmo cerebral. Se mantiene una necesidad de nuevos productos terapéuticos, incluyendo inhibidores de ROCK, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, cancerosas, enfermedades neurológicas, enfermedades renales, enfermedades fibróticas, asma bronquial, la disfunción eréctil y el glaucoma.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona nuevos derivados de lactama, urea y carbamato cíclicos y triazolona, que incluyen los estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, que son útiles como inhibidores selectivos de Rho cinasas.
La presente invención también proporciona procesos y productos intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas con actividad aberrante de ROCK.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en terapia.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una afección asociada a actividad aberrante de ROCK.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención tal como se ha descrito anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular o relacionada en un paciente que necesita dicho tratamiento. Los ejemplos de tales enfermedades que pueden tratarse incluyen, por ejemplo, hipertensión, ateroesclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, arteriopatía coronaria, arteriopatía periférica, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, una lesión por isquemia/reperfusión, hipertensión pulmonar, angina, disfunción eréctil y enfermedad renal.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención tal como se ha descrito anteriormente para su uso en el tratamiento de enfermedades que implican hiperreactividad del músculo liso que incluyen asma, disfunción eréctil y glaucoma en un paciente que necesita dicho tratamiento.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención tal como se ha descrito anteriormente para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas al menos parcialmente por Rho cinasa, que incluyen enfermedades fibróticas, oncología, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ictus, dolor neuropático, artritis reumatoide, psoriasis y enfermedad inflamatoria del intestino en un paciente que necesita dicho tratamiento.
En aún otros aspectos, la presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos anteriormente mencionados, los procesos para preparar los compuestos e intermedios anteriormente mencionados usados en estos procesos.
Los compuestos de la invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención, o en combinación con uno o más, preferentemente de uno a dos agentes adicionales.
Estas y otras características de la invención se explicarán de forma expandida conforme continúa la divulgación. Descripción detallada de la invención
I. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la presente invención proporciona, entre otros, compuestos de Fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, en donde
el anillo A se selecciona independientemente entre
Figure imgf000004_0002
y
Figure imgf000005_0001
el anillo B se selecciona independientemente entre
Figure imgf000005_0002
G se selecciona independientemente entre N y CR7;
M se selecciona independientemente entre N y CRg;
X se selecciona independientemente entre CR1, NR2 y O;
Y se selecciona independientemente entre CR3 y N;
L está ausente o se selecciona independientemente entre -NR4-, -C(O)NR4(CR4R4)n- y -O-R1 es L-R5;
R2 es -(CR4R4)n-R5;
R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc CH2 )rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, (CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)PNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)PNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2 )r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;
R5 se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con 1-5 R6; como alternativa, cuando L es -NR4-, -C(O)NR4-, R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 1-5 R6;
R6 se selecciona independientemente entre H, =O, F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, -(CRdRd)rS(O)pRc, -(CRdRd)rS(O)pNRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rCN, -(CRdRd)rNRaRa, (CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)NRaRa, -(CRdRd)r-CÍCloalqUilO, -(CRdRd)r-heterociclilo, -(CRdRd)r-arilo y -(CRdRd)r-heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0-4 Re;
R7 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)PRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)PNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3.6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)rcarbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Rg se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3.10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;
Rd se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)rcicloalquilo C3-6, -(cH 2)r-heterociclilo C4-6, -(CH2)r-arilo, -(CH2)r-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2 H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf y -(CH2)rNRfRf;
Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y fenilo; o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
n, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0, 1, 2 y 3;
p, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0 , 1 y 2 ; y
r se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (II):
Figure imgf000006_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, en donde
el anillo B se selecciona entre
Figure imgf000006_0002
G se selecciona entre N y CR7;
M se selecciona independientemente entre N y CRg;
X se selecciona independientemente entre CR1, NR2 y O;
L está ausente o se selecciona independientemente entre -NR4-, -C(O)NR4(CR4R4)n- y -O-; R1 es L-R5;
R2 es -(CR4R4)n-R5;
R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;
R5 se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con 1-5 R6; como alternativa, cuando L es -NR4-, -C(O)NR4-, R4 y Rsjunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 1-5 R6;
R6 se selecciona independientemente entre H, =O, F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, -(CRdRd)rS(O)pRc, -(CRdRd)rS(O)pNRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rCN, -(CRdRd)rNRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)NRaRa, -(CRdRd)r-cicloalquilo, -(CRdRd)r-heterociclilo, -(CRdRd)r-arilo y -(CRdRd)r-heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0-4 Re;
R7 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb;
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br y -(CH2)rORb;
R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)rcicloalquilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo C4-6, -(CH2)r-arilo, -(CH2)r-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf y -(CH2)rNRfRf;
Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y fenilo; o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
n, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0 , 1 y 2 ;
p, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0 , 1 y 2 ; y
r se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (III):
Figure imgf000007_0001
o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, en donde L está ausente o se selecciona independientemente entre -NR4-, -C(O)NR4(CR4R4)n- y -O-;
M se selecciona independientemente entre N y CH;
R4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;
R5 se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con 1-5 R6; como alternativa, cuando L es -NR4-, -C(O)NR4-, R4 y Rsjunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 1-5 R6;
R6 se selecciona independientemente entre H, =O, F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, -(CRdRd)rS(O)pRc, -(CRdRd)rS(O)pNRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rCN, -(CRdRd)rNRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)NRaRa, -(CRdRd)r-cicloalquilo, -(CRdRd)r-heterociclilo, -(CRdRd)r-arilo y -(CRdRd)r-heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0-4 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)rcicloalquilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo C4-6, -(CH2)r-arilo, -(CH2)r-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2 H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf y -(CH2)rNRfRf;
Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y fenilo; o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
p, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0 , 1 y 2 ; y
r se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (III) o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, en donde
L se selecciona independientemente entre -NR4-, -C(O)NR4(CH2)0-1- y -O-;
R4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;
R5 se selecciona independientemente entre
Figure imgf000009_0001
R6 se selecciona independientemente entre H, =O, F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)rOC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rOC(=O)Rb, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)rarilo y -(CHRd)r-heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0­ 4 Re;
R6a se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -C(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)r-cicloalquilo, -(CH2)r-heterociclilo, -(CH2)r-arilo y -(CH2)r-heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0-4 Re;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re;
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo C4-6, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, S(O)pNRfRf y -(CH2)rNRfRf;
Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5 , cicloalquilo C3-6 y fenilo; o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 ;
p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y
r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4; y
otras variables son como se definen en la Fórmula (III) anterior.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (III) o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, en donde
L se selecciona independientemente entre -NR4- y -C(O)NR4-;
R4 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo seleccionado entre
Figure imgf000010_0001
R6 se selecciona independientemente entre H, =O, F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)rOC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rOC(=O)Rb, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)rarilo y -(CHRd)r-heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0­ 4 Re;
R6a se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -C(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)r-cicloalquilo, -(CH2)r-heterociclilo, -(CH2)r-arilo y -(CH2)r-heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0-4 Re;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re;
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo C4-6, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, S(O)pNRfRf y -(CH2)rNRfRf;
Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1.5, cicloalquilo C3-6 y fenilo; o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2 ; y r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4; y otras variables son como se definen en la Fórmula (III) anterior.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (III) o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, en donde
L es -O-;
R5 se selecciona independientemente entre
Figure imgf000011_0001
R6 se selecciona independientemente entre H, =O, F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)rOC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rOC(=O)Rb, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)rarilo y -(CHRd)r-heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0­ 4 Re;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re;
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo C4-6, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, S(O)pNRfRf y -(CH2)rNRfRf;
Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y fenilo; o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2 ; y
r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4; y
otras variables son como se definen en la Fórmula (III) anterior.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IV):
Figure imgf000011_0002
o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, en donde R4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C 1-4 sustituido con 0-4 Re;
R5 se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con 1-5 R6; R6 se selecciona independientemente entre H, =O, F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, -(CRdRd)rS(O)pRc, -(CRdRd)rS(O)pNRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rCN, -(CRdRd)rNRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)NRaRa, -(CRdRd)r-cicloalquilo, -(CRdRd)r-heterociclilo, -(CRdRd)r-arilo y -(CRdRd)r-heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0-4 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)rcicloalquilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo C4-6, -(CH2)r-arilo, -(CH2)r-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf y -(CH2)rNRfRf;
Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y fenilo; o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
n, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0 y 1;
p, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2; y
r se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (V):
Figure imgf000012_0001
o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, en donde
R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)rcicloalquilo C3-6, -(CH2)r-heterocidilo C4-6, -(CH2)r-arilo, -(CH2)r-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2 H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf y -(CH2)rNRfRf;
Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y fenilo; o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
p, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2; y
r se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (VI):
Figure imgf000013_0001
o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, en donde
el anillo B se selecciona entre
Figure imgf000013_0002
G se selecciona entre N y CR7;
M se selecciona independientemente entre N y CRg;
R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)PRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2 )rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;
R5 se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con 1-5 R6;
R6 se selecciona independientemente entre H, =O, F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, -(CRdRd)rS(O)pRc, -(CRdRd)rS(O)pNRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rCN, -(CRdRd)rNRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)NRaRa, -(CRdRd)r-cicloalquilo, -(CRdRd)r-heterociclilo, -(CRdRd)r-arilo y -(CRdRd)r-heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0-4 Re;
R7 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2 )rORb; R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br y -(CH2)rORb;
Rg se selecciona independientemente entre H y alquilo C 1.4 sustituido con 0-4 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterocidilo sustituido con 0-5 Re;
Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)rcicloalquilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo C4-6, -(CH2)r-arilo, -(CH2)r-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf y -(CH2)rNRfRf;
Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y fenilo; o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; n, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0 y 1;
p, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2; y
r se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (VII):
Figure imgf000014_0001
o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, en donde
el anillo B se selecciona entre
Figure imgf000014_0002
G se selecciona entre N y CR7;
M se selecciona independientemente entre N y CRg;
R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)PRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)p NRaRa, -(CH2)rNRaS(O)p NRaRa, -(CH2)rNRaS(O)PRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;
R5 se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con 1-5 R6;
R6 se selecciona independientemente entre H, =O, F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, -(CRdRd)rS(O)p Rc, -(CRdRd)rS(O)p NRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rCN, -(CRdRd)rNRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)NRaRa, -(CRdRd)r-cicloalquilo, -(CRdRd)r-heterociclilo, -(CRdRd)r-arilo y -(CRdRd)r-heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0-4 Re;
R7 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb; R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br y -(CH2)rORb;
Rg se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)rcicloalquilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo C4-6, -(CH2)r-arilo, -(CH2)r-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)PRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)PNRfRf, NRfS(O)PRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf y -(CH2)rNRfRf;
Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y fenilo; o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
n, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0 y 1 ;
p, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0 , 1 y 2 ; y
r se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4.
La invención se puede realizar de otras formas específicas sin alejarse del espíritu o atributos esenciales de la misma. Esta invención también incluye todas las combinaciones de aspectos alternativos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención se pueden tomar en combinación con cualquier otra realización para describir realizaciones adicionales de la presente invención. Asimismo, se pretende que cualquier elemento (incluyendo definiciones individuales variables) de una realización se combine con cualquiera y todos los otros elementos de cualquiera de las realizaciones para describir realizaciones adicionales.
Por ejemplo, en una realización no limitante, el anillo A es
Figure imgf000015_0001
el anillo B es
Figure imgf000015_0002
G es CH; L es -O-; R5 es
Figure imgf000015_0003
R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y -Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 , F, Cl, Br y CN.
En otra realización no limitante, el anillo A es
el anillo B es
Figure imgf000016_0001
G es CH; L es -NH-; R5 se selecciona independientemente entre
Figure imgf000016_0002
R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y -Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 , F, Cl, Br y CN.
En otra realización no limitante, el anillo A es
Figure imgf000016_0003
el anillo B es
Figure imgf000016_0004
G es CH; L es -C(O)NR4-; R4 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar
Figure imgf000016_0005
y
Figure imgf000016_0006
R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y -Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, F, Cl, Br y CN.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre cualquier subconjunto de la lista de compuestos ejemplificados en la presente solicitud.
En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores CI50 de ROCK < 10 pM.
En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores CI50 de ROCK < 1 pM.
En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores CI50 de ROCK < 0,5 pM.
En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores CI50 de ROCK < 0,1 pM.
En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores CI50 de ROCK < 0,05 pM.
En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores CI50 de ROCK < 0,01 pM.
II. OTRAS REALIZACIONES DE LA INVENCIÓN
En otra realización, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para fabricar un compuesto de la presente invención.
En otra realización, la presente invención proporciona un producto intermedio para fabricar un compuesto de la presente invención.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de una afección asociada a actividad aberrante de ROCK en un paciente que necesita dicho tratamiento y/o profilaxis. Tal como se usa en el presente documento, el término "paciente" abarca todas las especies de mamíferos.
Tal como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado patológico en un mamífero, en particular en un ser humano, e incluye: (a) inhibir el estado patológico, es decir, detener su desarrollo; y/o (b) aliviar el estado patológico, es decir, provocar la regresión de la patología.
Tal como se usa en el presente documento, "profilaxis" es el tratamiento protector de un estado patológico para reducir y/o minimizar el riesgo y/o reducir el riesgo de recurrencia de un estado patológico mediante la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. Los pacientes pueden seleccionarse para terapia profiláctica basándose en factores que se sabe que aumentan el riesgo o que padecen una patología clínica en comparación con la población general. Para el tratamiento profiláctico, las afecciones de la patología pueden o no haberse manifestado aún. El tratamiento "profiláctico" puede dividirse en (a) profilaxis primaria y (b) profilaxis secundaria. La profilaxis primaria se define como el tratamiento para reducir o minimizar el riesgo de una patología en un paciente que aún no ha presentado una patología clínica, mientras que la profilaxis secundaria se define como minimizar o reducir el riesgo de recurrencia o de una segunda aparición de la misma patología clínica o una similar.
Tal como se usa en el presente documento, "prevención" abarca el tratamiento preventivo de una enfermedad subclínica en un mamífero, particularmente en un ser humano, dirigida a reducir la probabilidad de la aparición de una patología clínica. Los pacientes se seleccionan para la terapia preventiva basándose en factores que se sabe que aumentan el riesgo de padecer una patología clínica en comparación con la población general.
Esta invención abarca todas las combinaciones de los aspectos preferidos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También ha de entenderse que cada elemento individual de las realizaciones es su propia realización independiente. Asimismo, se pretende que cualquier elemento de una realización se combine con cualquiera y todos los otros elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.
III. QUÍMICA
A lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula química o un nombre dado deberá abarcar todos los estereoisómeros e isómeros ópticos y los racematos del mismo cuando dichos isómeros existan. A menos que se indique otra cosa, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas están incluidas dentro del alcance de la invención. Muchos isómeros geométricos de dobles enlaces C=C, dobles enlaces C=N, sistemas de anillos y similares también pueden estar presentes en los compuestos y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans (o E y Z) de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas pueden prepararse por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Se considera que todos los procesos usados para preparar los compuestos de la presente invención y los intermedios fabricados con los mismos forman parte de la presente invención. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, pueden separarse por métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Dependiendo de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invención se obtienen en forma libre (neutra) o de sal. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales están dentro del alcance de la invención. Si así se desea, puede convertirse una forma de un compuesto en otra forma. Puede convertirse una base o un ácido libres en una sal; puede convertirse una sal en el compuesto libre u otra sal; puede separarse una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención en los isómeros individuales. Los compuestos de la presente invención, la forma libre y las sales de los mismos, pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en las cuales los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se reordenan en consecuencia. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, están incluidas dentro de la invención.
El término "estereoisómero" se refiere a isómeros de constitución idéntica que difieren en la disposición espacial de sus átomos. Los enantiómeros y diastereómeros son ejemplos de estereoisómeros. El término "enantiómero" se refiere a uno de un par de especies moleculares que son imágenes especulares entre sí y no son superponibles. El término "diastereómero" se refiere a estereoisómeros que no son imágenes especulares. El término "racemato" o "mezcla racémica" se refiere a una composición compuesta por cantidades equimolares de dos especies enantioméricas, en donde la composición está desprovista de actividad óptica.
Los símbolos "R" y "S" representan la configuración de los sustituyentes alrededor de un átomo o átomos de carbono quirales. Los descriptores isoméricos "R" y "S" se usan como se describe en el presente documento para indicar una configuración o configuraciones de átomos con respecto a una molécula central y se pretende que se usen como se define en la bibliografía (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).
El término "quiral" se refiere a la característica estructural de una molécula que hace imposible que se superponga sobre su imagen especular. El término "homoquiral" se refiere a un estado de pureza enantiomérica. La expresión "actividad óptica" se refiere al grado en que una molécula homoquiral o una mezcla no racémica de moléculas quirales rota un plano de luz polarizada.
Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el término "alquilo" o "alquileno" incluya grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena tanto ramificada como lineal que tengan el número de átomos de carbono especificado. Por ejemplo, "alquilo C1 a C10" o "alquilo C1-10" (o alquileno), pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3 , C4 , C5, Ce, C7, Ce, Cg y C10. Además, por ejemplo, "alquilo C1 a C6" o "alquilo C1-C6" representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un hidrógeno que está reemplazado por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo).
"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo tanto de configuración lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono y uno o más, preferentemente de uno a dos, dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2 a C6" o "alquenilo C2-6" (o alquenileno), pretende incluir grupos alquenilo C2, C3 , C4, C5 y C6. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo.
"Alquinilo" o "alquinileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración tanto lineal como ramificada que tienen uno o más, preferentemente de uno a tres, triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2 a C6" o "alquinilo C2-6" (o alquinileno), pretende incluir grupos alquinilo C2, C3, C4, C5 y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
El término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. "Alcoxi C1 a C6" o "alcoxi C1-6" (o alquiloxi), pretende incluir grupos alcoxi C1, C2 , C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) y t-butoxi. Igualmente, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número de átomos de carbono indicado unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo, metil-S- y etil-S-.
"Halo" o "halógeno" incluye flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). "Haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo" que pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número de átomos de carbono especificado, sustituidos con 1 o más átomos de flúor.
"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi C1 a C6" o "haloalcoxi C1-6", pretende incluir grupos haloalcoxi C1, C2, C3 , C4 , Csy C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero sin limitación, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluoroetoxi. Igualmente, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de azufre; por ejemplo, trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, que incluyen sistemas de anillos mono, bi, o policíclicos.
"Cicloalquilo C3 a C7" o "cicloalquilo C3-7" pretende incluir grupos cicloalquilo C3, C4, C5 , C6 y grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Se incluyen en la definición de "cicloalquilo" los grupos cicloalquilo ramificados tales como 1 -metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo.
Tal como se usa en el presente documento, "carbociclo", "carbociclilo" o "resto carbocíclico" pretende indicar cualquier anillo hidrocarburo estable, monocíclico o bicíclico, de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10,
11, 12 o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o ser aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos puenteados también están incluidos en la definición de carbociclo (por ejemplo,
[2.2.2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique de otro modo, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo e indanilo. Cuando se usa el término "carbociclilo", se pretende incluir "arilo". Un anillo puenteado se produce cuando uno o más átomos de carbono conectan dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Nótese que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "carbociclilo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillos carbocíclico de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en átomos de carbono. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo benzo condensado a un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado.
El grupo carbocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico son, pero sin limitación, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.
Los grupos "arilo" se refieren a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos, que incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo y fenantranilo. Los restos arilo son bien conocidos y se describen, por ejemplo, en Lewis, R. J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13a Edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1997). "arilo C6 o C10" o "arilo C6-10" se refiere a fenilo y naftilo. A menos que se especifique de otro modo, "arilo", "arilo C6 o C10" o "arilo C6-10" o "resto aromático" puede estar sin sustituir o sustituido con de 1 a 5 grupos, preferentemente de 1 a 3 grupos, OH, OCH3 , Cl,
F, Br, I, CN, NO2, NH2 , N(CH3)H, N(CH3)2, CF3 , OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3 , CO2H y CO2CH3.
El término "bencilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el cual uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos, preferentemente de 1 a 3 grupos, OH, OCH3 , Cl, F, Br, I, CN, NO2 , NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3 , S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H y CO2CH3.
Tal como se usa en el presente documento, el término "heterociclo", "heterociclilo" o "anillo heterocíclico" pretende indicar un anillo heterocíclico estable, monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o policíclico de 7, 8, 9, 10, 11,
12, 13 o 14 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado y que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S; e incluye cualquier grupo policíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos mencionados anteriormente está condensado a un anillo de benceno. Opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados
(es decir, N ^ O y S(O)p , en el que p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir,
N o NR en el que R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno en caso de que el compuesto resultante sea estable. Un nitrógeno del heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no
sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Cuando se usa el término "heterociclo", se pretende incluir heteroarilo.
Los anillos con puentes también están incluidos en la definición de heterociclo. Un anillo puenteado aparece cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) enlazan dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos puenteados incluyen, pero sin limitación, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo de carbono-nitrógeno. Nótese que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitación, acridinilo, azetidinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Los ejemplos de heterociclos de 5 a 10 miembros incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzoimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinoílo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.
Los ejemplos de heterociclos de 5 a 6 miembros incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "heterociclo bicíclico" o "grupo heterocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillos heterocíclico, estable, de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y que consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno condensado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (con la condición de que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).
El grupo heterocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1.
Son ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico, pero sin limitación, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1H-indazolilo, benzoimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos de 5 o 6 miembros aromáticos sustituidos y sin sustituir, grupos bicíclicos de 9 o 10 miembros y grupos tricíclicos de 11 a 14 miembros que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos, teniendo dicho anillo que contiene heteroátomos preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o de azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno siempre que el número total de heteroátomos de cada anillo sea de cuatro o menos y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en el que R es H u otro sustituyente, si se define). Opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados (es decir, N ^ O y S(O)p ) y los átomos de nitrógeno opcionalmente pueden estar cuaternizados.
Los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo completamente aromático, pero el otro anillo o anillos condensados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo se puede unir a cualquier átomo de nitrógeno o de carbono disponible de cualquier anillo. El sistema de anillo heteroarilo puede contener cero, uno, dos o tres sustituyentes. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroílo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano.
El término " contraión" se usa para representar una especie con carga negativa tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato.
Cuando se usa un anillo punteado dentro de una estructura de anillo, esto indica que la estructura de anillo puede estar saturada, parcialmente saturada o insaturada.
Como se cita en el presente documento, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo distinto de hidrógeno, con la condición de que las valencias normales se mantengan y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos. Cuando se dice que un sistema de anillo (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) está sustituido con un grupo carbonilo o un doble enlace, se pretende que el grupo carbonilo o doble enlace sea parte (es decir, esté dentro) del anillo. Los dobles enlaces de anillo, tal como se usa en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
En los casos en donde hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invención, estos se pueden convertir en N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por lo tanto, se considera que los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido (N^O ).
Cuando aparece cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-3 grupos R, después, dicho grupo puede sustituirse opcionalmente con hasta tres grupos R y en cada caso, R se selecciona independientemente entre la definición de R. Además, solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en el que dicho sustituyente está enlazado al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede unirse a través de cualquier átomo en dicho sustituyente. Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y/u otro problema o complicación, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.
Tal como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto precursor se modifica preparando sales ácidas o básicas de los mismos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico e isetiónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácidos por métodos químicos convencionales. En general, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden encontrar listas de las sales adecuadas en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), cuya divulgación se incorpora al presente documento por referencia.
Además, los compuestos de fórmula I pueden tener formas de profármaco. Cualquiera de los compuestos que se convertirá in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, un compuesto de fórmula I) es un profármaco. Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármaco. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos, véanse:
a) Bundgaard, H., ed., "Design of Prodrugs", Elsevier (1985) y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology", 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, págs. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); y
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
Los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos al hidrolizarse en el cuerpo para producir los compuestos de fórmula I per se. Tales profármacos se administran preferentemente por vía oral, ya que la hidrólisis en muchos casos se produce principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. Puede usarse administración parenteral cuando el éster es activo por sí mismo o en aquellos casos en los que la hidrólisis se produce en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de fórmula I incluyen alquilo C1-6, alquilbencilo C1-6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6 (por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), alcoxicarboniloxi C1-6-alquilo C1-6 (por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo) y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de las penicilinas y cefalosporinas. Tales ésteres pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.
La preparación de profármacos se conoce bien en la técnica y se describe en, por ejemplo, King, F. D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, RU (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA y Wiley-VCH, Zúrich, Suiza (2003); Wermuth, C. G., ed., "The Practice of Medicinal Chemistry", Academic Press, San Diego, CA (1999).
Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. El deuterio tiene un protón y un neutrón en su núcleo y tiene dos veces la masa del hidrógeno habitual. El deuterio puede representarse por símbolos tales como "2H" o "D". El término "deuterado" en el presente documento, en sí mismo o usado para modificar un compuesto o un grupo, se refiere al reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno, que están unidos a átomos de carbono, por un átomo de deuterio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C.
Habitualmente, los compuestos de la invención marcados isotópicamente se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Tales compuestos tienen diversos usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la capacidad de un compuesto farmacéutico potencial para unirse a proteínas o receptores diana o para obtener imágenes de compuestos de esta invención unidos a receptores biológicos in vivo o in vitro.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden incluir un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(O)2H o S(O)H.
El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. Las moléculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes en una disposición regular y/o una disposición no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad tanto estequiométrica como no estequiométrica de las moléculas de disolvente. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.
Las abreviaturas, como se usan en el presente documento, se definen de la siguiente manera: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "equiv." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, " jl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retención, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "sat" o "saturado" para saturado, "PM" para peso molecular, "pf' para punto de fusión, "e.e." para exceso enantiomérico, "EM" o "Espec. Masas" para espectrometría de masas, "IEN" para espectroscopia de masas con ionización por electronebulización, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "CLEM" para cromatografía líquida - espectrometría de masas, "HpLC" para cromatografía líquida de alta presión, "HPLC FI" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía en capa fina, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopía nuclear de efecto Overhauser, "1H" para protón, "8" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuadruplete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hercio y "a", "p", "R", "S", "E" y "Z" son denominaciones estereoquímicas familiares para un experto en la materia.
Me Metilo
Et Etilo
Pr Propilo
i-Pr Isopropilo
Bu Butilo
/-Bu Isobutilo
t-Bu tere-butilo
Ph Fenilo
Bn Bencilo
Boc fere-butiloxicarbonilo
AcOH u HOAc ácido acético
AlCls cloruro de aluminio
AIBN Azobisisobutironitrilo
BBr3 tribromuro de boro
BCla tricloruro de boro
BEMP 2-fere-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina
reactivo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
reactivo de Burgess 1-metoxi-N-trietilammoniosulfonil-metanimidato
CBz Carbobenciloxi
CH2Cl2 Diclorometano
CH3CN o ACN Acetonitrilo
CDCl3 deutero-cloroformo
CHCl3 Cloroformo
mCPBA o m-CPBA ácido mefa-cloroperbenzoico
Cs2CO3 carbonato de cesio
Cu(OAc)2 acetato de cobre (II)
Cy2NMe N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE 1.2- dicloroetano
DCM diclorometano
DEA dietilamina
Dess-Martin 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-beniziodoxol-3-(1H)-ona
DIC o DIPCDI diisopropilcarbodiimida
DIEA, DIPEA o base de diisopropiletilamina
Hunig
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DME 1.2- dimetoxietano
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
ADNc ADN complementario
Dppp (R)-(+)-1,2-bis(difenilfosfino)propano
DuPhos (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno
EDC W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida
EDCI clorhidrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-W’-etilcarbodiimida
EDTA ácido etilendiaminotetraacético
(S,S)-EtDuPhosRh(I) trifluorometanosulfonato de (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno(1,5-ciclooctadieno)rodio (I)
Et3N o TEA trietilamina
EtOAc acetato de etilo
Et2O éter dietílico
EtOH Etanol
GMF filtro de microfibra de vidrio
Grubbs (II) (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(fenilmetileno)(triiciclohexilfosfina)rutenio
HCl ácido clorhídrico
HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-etanosulfónico
Hex Hexano
HOBt o HOBT 1-hidroxibenzotriazol
H2SO4 ácido sulfúrico
K2CO3 carbonato potásico
KOAc acetato potásico
K3PO4 fosfato potásico
LAH hidruro de litio y aluminio
LG grupo saliente
LiOH hidróxido de litio
MeOH Metanol
MgSO4 sulfato de magnesio
MsOH o MSA ácido metilsulfónico
NaCI cloruro sódico
NaH hidruro sódico
NaHCO3 bicarbonato sódico
Na2CO3 carbonato sódico
NaOH hidróxido sódico
Na2SO3 sulfito sódico
Na2SO4 sulfato sódico
NBS N-bromosuccinimida
NCS N-clorosuccinimida
NH3 Amoniaco
NH4Cl cloruro de amonio
NH4OH hidróxido de amonio
OTf triflato o trifluorometanosulfonato
Pd2(dba)3 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)
Pd(OAc)2 acetato de paladio (II)
Pd/C paladio o carbono
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II)
Ph3PCl2 dicloruro de trifenilfosfina
PG grupo protector
POCl3 oxicloruro de fósforo
i-PrOH o IPA isopropanol
PS poliestireno
PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio
SEM-Cl cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo
precatalizador de XPhos de Cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4'6'-triisopropiM,1'bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-2a generación bifenil)]paladio (II), Aducto de THF
SiO2 óxido de sílice
SnCl2 cloruro de estaño (II)
TBAl yoduro de tetra-n-butilamonio
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TMSCHN2 trimetilsilildiazometano
T3R® anhídrido de ácido propano fosfónico
TRIS tris (hidroximetil) aminometano
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica.
IV. BIOLOGÍA
Ensayos in vitro
La eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores de ROCK puede determinarse en un ensayo de 30 |jl que contiene HEPES 20 mM, a pH 7,5, MgCh 20 mM, Brij-35 al 0,015 %, DTT 4 mM, ATP 5 jM y sustrato peptídico 1,5 jM (FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH) (SEC ID NO.1). Los compuestos se disolvieron en d Ms O de forma que la concentración final de DMSO era < 2 % y la reacción se inició con variantes de Rho cinasa. Después de la incubación, la reacción se terminó mediante la adición de EDTA y se separaron los péptidos fosforilados y no fosforilados usando un Lector LABCHIP® 3000 (Caliper Life Sciences). Los controles consistieron en ensayos que no contenían compuesto y los fondos consistieron en ensayos que contenían enzima y sustrato pero tenían EDTA desde el inicio de la reacción para inhibir la actividad cinasa. Los compuestos se analizaron en un formato de respuesta a la dosis y la inhibición de la actividad cinasa se calculó en cada concentración del compuesto. Los datos de inhibición se ajustaron usando un programa de ajuste a curva para determinar la CI50; es decir, la concentración de compuesto requerida para inhibir el 50 % de la actividad cinasa.
Los ejemplos representativos se probaron en el ensayo de ROCK2 descrito anteriormente y se descubrió que tenían actividad inhibidora de ROCK2. Su actividad inhibidora de ROCK2 (valores de CI50) de < 2 jM (2000 nM) se observó y se muestra en la Tabla A a continuación. Los intervalos de valores de CI50 de ROCK2 son los siguientes: CI50 de ROCK2: +++ (<10 nM) ++ (10-100 nM) + (100-500 nM) (500-2000 nM)
Tabla A
Figure imgf000025_0001
continuación
Figure imgf000026_0001
V. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS, FORMULACIONES Y COMBINACIONES
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en formas farmacéuticas orales tales como comprimidos, cápsulas (casa una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación programada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También pueden administrarse en forma intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, usando todas las formas farmacéuticas bien conocidas por los expertos en la técnica farmacéutica. Se pueden administrar solos, pero por lo general se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica convencional.
La frase "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la invención junto con al menos un vehículo adicional farmacéuticamente aceptable. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos, que incluyen, es decir, adyuvante, excipiente o vehículo, tales como diluyentes, agentes conservantes, agentes de relleno, agentes reguladores de flujo, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispensadores, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con una serie de factores incluidos dentro del alcance de los expertos habituales en la técnica. Estos incluyen, sin limitación: el tipo y la naturaleza del principio activo que se va a formular; el paciente al que ha de administrarse la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y la indicación terapéutica a la que se dirigen. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como diversas formas de dosificación sólidas o semisólidas. Dichos excipientes pueden incluir diversos ingredientes y aditivos diferentes además del principio activo, incluyéndose dichos ingredientes adicionales en la formulación por diversos motivos, por ejemplo, estabilización del principio activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la técnica. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables y los factores implicados en su selección, se encuentran en diversas fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición (1990).
El régimen de dosificación de los compuestos de la presente invención, por supuesto, variará dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, la edad, el sexo, la salud, el estado médico y peso del receptor; la naturaleza y el alcance de los síntomas; la clase de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado. Un médico o un veterinario puede determinar y prescribir la cantidad eficaz del fármaco que es necesaria para prevenir, contrarrestar o detener la evolución del trastorno.
A modo de orientación general, la dosificación oral diaria de cada principio activo, cuando se usan para los efectos indicados, variará entre de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100mg/kg de peso corporal al día y lo más preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/kg/día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse mediante administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intramuscular o subcutánea. Cuando se administra por vía intravenosa o intraarterial, la dosis se puede proporcionar de manera continua o intermitente. Asimismo, la formulación puede desarrollarse para el suministro intramuscular y subcutáneo que garantice una liberación gradual del principio farmacéuticamente activo.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse de forma intranasal a través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados o a través de vías transdérmicas, usando parches cutáneos transdérmicos. Cuando se administra en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosis será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a largo del régimen de dosificación.
Los compuestos se administran normalmente mezclados con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente adecuados (denominados colectivamente en el presente documento como transportadores farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración prevista, por ejemplo, comprimidos orales, cápsulas, elixires y jarabes y conformes con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o una cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para la administración oral en forma líquida, los componentes del fármaco oral se pueden combinar con cualquier vehículo inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Por otro lado, cuando se desee o sea necesario, se pueden incorporar también aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato sódico, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de suministro en liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de diversos fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención pueden acoplarse también a polímeros solubles como vehículos farmacéuticos que pueden marcarse como diana. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol u óxido de polietileno-polilisina sustituido con restos palmitoílo. Asimismo, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacilatos y copolímeros de bloque de hidrogeles reticulados o anfipáticos.
Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 1000 miligramos de principio activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas el principio activo estará habitualmente presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1-95 % en peso basado en el peso total de la composición.
Las cápsulas de gelatina pueden contener el principio activo y transportadores en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Para elaborar comprimidos compactados pueden usarse diluyentes similares. Tanto los comprimidos como las cápsulas pueden fabricarse como productos de liberación sostenida para proporcionar la liberación continua de la medicación durante un periodo de horas. Los comprimidos compactados pueden recubrirse con azúcar o con una película para ocultar cualquier sabor desagradable y proteger al comprimido de la atmósfera, o pueden tener un recubrimiento entérico para la disgregación selectiva en el tubo digestivo.
Las formas farmacéuticas líquidas para la administración oral pueden contener colorantes y saborizantes para aumentar la aceptación del paciente.
En general, agua, un aceite adecuado, solución salina, solución acuosa de dextrosa (glucosa) y soluciones de azúcares relacionados y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles son vehículos adecuados para las soluciones parenterales. Las soluciones para administración parenteral contienen preferentemente una sal soluble en agua del principio activo, agentes estabilizantes adecuados y, si es necesario, sustancias tamponantes. Los agentes antioxidantes tales como, bisulfito de sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico, solos o combinados, son agentes estabilizantes adecuados. También se usan ácido cítrico y sus sales y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil o propilparabeno y clorobutanol.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por "administrado en combinación" o "terapia de combinación" se entiende que el compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran a la vez al mamífero a tratar. Cuando se administran en combinación, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o de manera secuencial en cualquier orden en distintos momentos en el tiempo. Por lo tanto, cada componente se puede administrar por separado pero lo suficientemente cerca en el tiempo como para proporcionar el efecto terapéutico deseado.
Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos patrón o de referencia, por ejemplo, como un patrón o control de calidad, en ensayos o pruebas que implican la inhibición de ROCK. Dichos compuestos pueden proporcionarse en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en investigación farmacéutica que implica ROCK. Por ejemplo, se puede usar un compuesto de la presente invención como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto garantizaría al investigador que el ensayo se estaba realizando apropiadamente y proporciona una base para la comparación, especialmente si el compuesto de ensayo era un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, podrían usarse compuestos según la presente invención para analizar su eficacia.
La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el artículo de fabricación incluya, pero sin limitación, kits y envases. El artículo de fabricación de la presente invención, comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en donde la composición comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y, (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento de un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio (como se define previamente). En otra realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica puede usarse en combinación (como se define previamente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio. El artículo de fabricación puede comprender además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) se localizan dentro del segundo contenedor y el componente (c) se localiza fuera del segundo contenedor. Localizado dentro del primer y el segundo recipientes significa que el recipiente respectivo mantiene el artículo dentro de sus límites.
El primer recipiente es un receptáculo usado para mantener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para fabricar, almacenamiento, el transporte y/o la venta individual/a granel. Se pretende que el primer recipiente guarde una botella, tarro, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo para una preparación en crema) o cualquier otro recipiente usado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo recipiente es uno que se usa para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo contenedor incluyen, pero sin limitación, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o de plástico), bolsitas y sacos. El prospecto puede estar físicamente unido al exterior del primer recipiente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión o puede estar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de unión al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto se localiza en el exterior del segundo recipiente. Cuando se localiza en el exterior del segundo recipiente, se prefiere que el prospecto esté unido físicamente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión. Como alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin estar unido físicamente.
El prospecto es un sello, una etiqueta, un marcador, etc. que enumera información relacionada con la composición farmacéutica localizada en el primer recipiente. La información citada normalmente será determinada por el organismo regulador gubernamental de la zona geográfica en que se va a comercializar el artículo de fabricación (por ejemplo, la Oficina federal estadounidense de alimentos y fármacos). Preferentemente, el prospecto recita específicamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede fabricarse con cualquier material sobre el que una persona pueda leer información contenida en el mismo o sobre el mismo. Preferentemente, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartulina, papel de aluminio, papel o plástico adhesivo posterior, etc.) en el cual se ha plasmado (por ejemplo, impreso o aplicado) la información deseada.
Otras características de la invención serán obvias en el transcurso de las siguientes descripciones de realizaciones a modo de ejemplo que se ofrecen para ilustrar la invención y que no pretenden limitarla. Los siguientes ejemplos se han preparado, aislado y caracterizado usando los métodos desvelados en el presente documento.
VI. SÍNTESIS GENERAL INCLUYENDO ESQUEMAS
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar por muchos métodos disponibles para los expertos en la técnica de la química orgánica (Maffrand, J.P. etal., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981)). A continuación se describen esquemas sintéticos generales para preparar compuestos de la presente invención. Estos esquemas son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles técnicas que un experto en la técnica puede usar para preparar los compuestos divulgados en el presente documento. Serán evidentes para los expertos en la materia diferentes métodos para preparar los compuestos de la presente invención. Además, las diversas etapas en las síntesis pueden realizarse en una secuencia alternativa para dar el compuesto o los compuestos deseados.
Se proporcionan ejemplos de los compuestos de la presente invención preparados por los métodos descritos en los esquemas generales en las secciones de intermedios y ejemplos expuestas más adelante en el presente documento. La preparación de ejemplos homoquirales puede realizarse por técnicas conocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos homoquirales mediante separación de productos racémicos por HPLC preparativa de fase quiral. Como alternativa, los compuestos de ejemplo pueden prepararse mediante métodos conocidos, dando productos enantioméricamente enriquecidos. Estos incluyen, pero sin limitación, la incorporación de funcionalidades auxiliares quirales a compuestos intermedios racémicos que sirven para controlar la diaestereoselectividad de las transformaciones, proporcionando productos enantioenriquecidos tras la escisión del auxiliar quiral.
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos más adelante, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de química orgánica sintética o por variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitación, los descritos a continuación. Las reacciones se realizan en un disolvente o una mezcla de disolventes adecuada para los reactivos y materiales empleados y adecuada para que las transformaciones se lleven a cabo. Los expertos en la técnica de síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto requerirá en ocasiones una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro para obtener un compuesto deseado de la presente invención.
También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Una fuente autorizada que describe las muchas alternativas al experto capacitado es Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, Wiley-Interscience (2006)).
Esquema 1.
Figure imgf000030_0001
El esquema 1 muestra la síntesis de los compuestos genéricos 1f. El acoplamiento tipo Ullmann entre el haluro de arilo 1a y la lactama o la urea o el carbamato cíclico 1b proporciona el intermedio 1c. El intermedio 1c se convierte en el ácido borónico o el boronato 1d, que experimenta acoplamiento de Suzuki-Miyaura con 1e en presencia de una base tal como K3PO4 y un catalizador tal como Pd(PPh3)4 para proporcionar If.
Esquema 2.
Figure imgf000030_0002
El derivado de oxazolidinona 2d en Esquema 2 es forma mediante una reacción de ciclación utilizando CDI a partir del intermedio de hidroxilamina 2c, que se obtiene haciendo reaccionar el derivado de anilina 2a con el epóxido 2b en una condición de reacción básica usando una base tal como TEA, K2CO3 o CS2CO3.
Esquema 3
Figure imgf000031_0001
La síntesis de la lactama unida a carbono diana 3f se indica en el esquema 3. La alquilación del 4-bromofenilacetato 3a con un alquilbromuro funcionalizado de manera apropiada 3b en presencia de una base, tal como KHMDS, proporciona el intermedio 3c después de tratamiento ácido. El intermedio 3c experimenta una aminación reductora con una amina primaria, seguida de cierre del anillo in situ para proporcionar la lactama 3d. El intermedio 3d se convierte en el ácido borónico o boronato 3e, que reacciona con 1e en condiciones de acoplamiento de Suzuki-Miyaura en presencia de una base tal como K3PO4 y un catalizador tal como Pd(PPh3)4 para proporcionar 3f.
Esquema 4
El esquema 4 muestra la síntesis de la imidazolona o la triazolona diana 4e. La alquilación de 4a proporciona 4b. La reacción tipo Ullmann de 4b con el yoduro de arilo 4c proporciona el boronato 4d, que experimenta acoplamiento de Suzuki-Miyaura con 1e en presencia de una base tal como K3PO4 y un catalizador tal como Pd(PPh3)4 para proporcionar el compuesto diana 4e.
Esquema 5.
Figure imgf000032_0001
El esquema 5 muestra la síntesis de la lactama diana 5c a partir de 2a. La anilina 2a reacciona con cloruro de 2,4-dibromobutanoílo en presencia de bases tales como K3PO4, NaOH para proporcionar la bromolactama 5b. El intermedio 5b reacciona con una amina para proporcionar 5c.
Esquema 6.
Figure imgf000032_0002
El esquema 6 muestra la síntesis de la diana 6e y la síntesis alternativa de la diana 5c a partir de la anilina 6a. En una condición básica, 6a reacciona con cloruro de 2,4-dibromobutanoílo para proporcionar el dibromuro 6b. El intermedio 6b reacciona con una amina o un alcohol, en presencia de una base tal como K2CO3 , para proporcionar el derivado de lactama 6c. El bromuro de arilo 6c se convierte en el ácido arilborónico o el éster de boronato 6d mediante acoplamiento con bis(pinacolato)diboro en presencia de una base tal como acetato potásico y un catalizador tal como PdCh(dppf). El acoplamiento Suzuki-Miyaura entre 6d y el haluro de arilo 1e en presencia de una base tal como K3PO4 y un catalizador tal como Pd(PPh3)4 proporciona el compuesto diana 6e.
La purificación de los productos intermedios y finales se llevó a cabo mediante cromatografía de fase normal o inversa. La cromatografía de fase normal se realizó usando cartuchos de SiO2 preenvasados eluyendo bien con gradientes de hexanos y EtOAc o bien con DCM y MeOH a menos que se indique otra cosa. Se realizó HPLC preparativa de fase inversa usando columnas C18 eluyendo con gradientes de disolvente A (H2O al 90 %, MeOH al 10 %, TFA al 0,1 %) y disolvente B (H2O al 10 %, MeOH al 90 %, TFA al 0,1 %, UV 220 nm) o con gradientes de disolvente A (H2O al 90 %, ACN al 10 %, TFA al 0,1 %) y disolvente B (H2O al 10 %, ACN al 90 %, TFA al 0,1 %, UV 220 nm) o con gradientes de disolvente A (H2O al 98 %, ACN al 2 %, TFA al 0,05 %) y disolvente B (ACN al 98 %, H2O al 2 %, TFA al 0,05 %, UV 220 nm) (o) Sunfire Prep C18 OBD 5u 30x100 mm, gradiente de 25 min de B al 0-100 %. A = 90:10:0,1 de H2O/ACN/TFA. B = ACN/H2O/TFA 90:10:0.1 (o) Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Precolumna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 pm; Disolvente A: agua con acetato de amonio 20 mM; Disolvente B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 20 mM; Gradiente: B al 25-65 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min.
A menos que se indique otra cosa, el análisis de los productos finales se realizó por HPLC analítica de fase inversa.
Método A: Columna Sunfire C18 (3,5 pm C18, 3,0 x 150 mm). Se usó un gradiente de elución (1,0 ml/min) del 10­ 100 % de disolvente B durante 10 min y después 100 % de disolvente B durante 5 min. El disolvente A es (95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA) y el Disolvente B es (5 % de agua, 95 % de acetonitrilo, TFA al 0,05%, UV 254 nm).
Método B: Columna XBridge Feniol (3,5 pm C18, 3,0 x 150 mm). Se usó un gradiente de elución (1,0 ml/min) del 10-100 % de disolvente B durante 10 min y después 100 % de disolvente B durante 5 min. El disolvente A es (95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA) y el Disolvente B es (5 % de agua, 95 % de acetonitrilo, TFA al 0,05%, UV 254 nm).
Método C: Waters BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con TFA al 0,05%; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con TFA al 0,05%; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100% de B durante 3 minutos; Flujo: 1,11 ml/min.
Método D: Waters b Eh C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos; Flujo: 1,11 ml/min.
Intermedio 1: sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-aminofenil)ftalazin-1(2H)-ona
Figure imgf000033_0001
Intermedio 1A: (4-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)fenil)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000033_0002
A 4-cloroftalazin-1(2H)-ona (118 mg, 0,653 mmol), ácido (4-((tere-butoxicarbonil)amino)fenil)borónico (170 mg, 0,72 mmol) y K3PO4 (347 mg, 1,63 mmol), se le añadió dioxano (9 ml) y agua (1 ml). La mezcla se desgasificó (se evacuó y se lavó abundantemente con argón (5x)). Se añadió Pd(PPh3)4 (37,8 mg, 0,033 mmol), después la mezcla se desgasificó (2x). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó en un reactor de microondas a 150 °C durante 35 min. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar 150 mg (68 %) del intermedio 1A. MS (ESI) m/z 338,1 (M+H)+.
Intermedio 1B:
Figure imgf000034_0001
El intermedio 1A (150 mg, 0,45 mmol) se mezclo con CH2W2 (3 ml), se anadio TFA (2 ml), se agito a ta durante 2 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida, después HPLC preparativa para proporcionar 62 mg (59 %) del intermedio 3. MS (ESI) m/z 238,1 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 88,44 (dt, J = 4,7, 2,3 Hz, 1H), 7,97 - 7,87 (m, 2H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,71 - 7,61 (m, 2H), 7,41 - 7,30 (m, 2H)
Intermedio 2: 3-bromo-1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000034_0002
A una solución de 4-bromoanilina (4,85 g, 28,2 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se le anadió K3PO4 (5,98 g, 28,2 mmol) y cloruro de 2,4-dibromobutanoílo (3,73 ml, 28,2 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó en atmósfera de N2 a ta durante 1 h. A la reacción se le anadió después solución al 50 % de NaOH (7,44 ml, 141 mmol) y la reacción se agitó a ta durante 1 h más. El sólido se eliminó por filtración y se lavó con acetonitrilo. El filtrado se secó sobre Na2SO4 , se filtró y el disolvente se eliminó. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal para proporcionar el intermedio 2 (7,66 g, 85 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z 317,9/319,9/321,9(M+H)+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,60 - 7,54 (m, 2H), 7,53 - 7,47 (m, 2H), 4,59 (dd, J = 7,0, 2,9 Hz, 1H), 4,03 (ddd, J = 9,8, 7,8, 6,6 Hz, 1H), 3,81 (ddd, J = 10,0, 7,6, 2,6 Hz, 1H), 2,75 (dc, J = 14,6, 7,5 Hz, 1H), 2,47 (ddt, J = 14,4, 6,7, 2,9 Hz, 1H).
Intermedio 3: 4-(4-(3-bromo-2-oxopirrolidin-1-il)fenil)ftalazin-1(2H)-ona
Figure imgf000034_0003
A una suspensión del intermedio 1 (300 mg, 1,26 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le anadió K3PO4 (268 mg, 1,26 mmol) y cloruro de 2,4-dibromobutanoílo (0,17 ml, 1,26 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó en atmósfera de N2 a ta durante 1 h. Después se anadió a la reacción NaOH (50 % ac. 0,33 ml, 6,32 mmol) y la reacción se agitó a ta durante 1 h más. El sólido se eliminó por filtración y se lavó con acetonitrilo. El filtrado se secó sobre Na2SO4 , se filtró y el disolvente se eliminó para proporcionar el intermedio 3 en forma de un sólido. MS (ESI) m/z 384,0/386,0 (M+H)+.
Intermedio 4: sal del ácido trifluoroacético de 3-amino-1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000035_0001
Intermedio 4A: 3-azido-1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000035_0002
A una solución del intermedio 2 (1,1 g, 3,45 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió NaN3 (0,673 g, 10,4 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de N2 a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal para proporcionar el intermedio 4A (0,92 g, 95 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z 281/283 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCh, ppm) 87,58 - 7,43 (m, 4H), 4,31 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,91 -3,66 (m, 2H), 2,49 (dddd, J = 13,1, 8,5, 7,0, 3,5 Hz, 1H), 2,00 (dc, J = 13,0, 8,4 Hz, 1H).
Intermedio 4B
Figure imgf000035_0003
A una solución del intermedio 4A (0,92 g, 3,27 mmol) en THF (20 ml) se le añadió H2O (5 ml, 278 mmol) y Ph3P (1,29 g, 4,91 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de N2 a 70 °C durante 5 h y después se enfrió a ta. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar el intermedio 4 (sal del ácido trifluoroacético, 0,85 g, 71 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z 255/257(M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,73 -7,62 (m, 2H), 7,59 -7,50 (m, 2H), 4,26 (dd, J = 10,9, 8,7 Hz, 1H), 4,02 -3,84 (m, 2H), 2,77 -2,62 (m, 1H), 2,25 -2,08(m , 1H).
Ejemplo 1: 4-[4-(2-oxo-3-fenilpirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000036_0001
Ejemplo 1A: 3-fenilpirrolidin-2-ona
Figure imgf000036_0002
Una solución de ácido 4-amino-2-fenilbutanoico (250 mg, 1,40 mmol) y TEA (0,58 ml, 4,18 mmol) en MeOH (2 ml) se calentó con microondas a 140 °C durante 3 h. La purificación por cromatografía de fase inversa proporcionó el ejemplo 1A en forma de un sólido de color blanco (143 mg, 64 %). MS (ESI) m/z 162 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 57,54 (s a, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 7,30 - 7,24 (m, 3H), 7,21 (s a, 1H), 3,68 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,52 - 3,35 (m, 2H), 2,59 (dddd, J = 13,0, 9,3, 7,5, 3,9 Hz, 1H), 2,35 - 2,14 (m, 1H).
Ejemplo 1B: 1-(4-bromofenil)-3-fenilpirrolidin-2-ona
Figure imgf000036_0003
Una mezcla de 1-bromo-4-yodobenceno (235 mg, 0,83 mmol), el ejemplo 1A (147 mg, 0,91 mmol), yoduro de cobre (I) (7,91 mg, 0,042 mmol), N1,N2-dimetiletan-1,2-diamina (7,32 mg, 0,083 mmol), fluoruro de cesio (315 mg, 2,08 mmol), en un tubo cerrado herméticamente, se llenó con argón y después se añadió EtOAc (2 ml). La reacción se agitó a 60 °C durante 16 h. La reacción se diluyó con EtOAc y se filtró. El disolvente se eliminó del filtrado. La purificación por cromatografía de fase normal proporcionó el ejemplo 1B (180 mg, 69% ) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z 316 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,65 - 7,59 (m, 2H), 7,54 - 7,47 (m, 2H), 7,43 -7,36 (m, 2H), 7,35 -7,30 (m, 3H), 4,01 -3,77 (m, 3H), 2,81 -2,56 (m, 1H), 2,41 -2,17 (m, 1H).
Ejemplo 1C: 3-fenil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000037_0001
Una mezcla del ejemplo 1B (105 mg, 0,33 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (93 mg, 0,37 mmol), KOAc (98 mg, 1,00 mmol) y aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (7,29 mg, 9,96 |jmol) en dioxano (2 ml), en un vial cerrado herméticamente, se desgasificó y se llenó con argón. Después, la mezcla se calentó a 110 °C durante 6 h. Se añadió H2O y la reacción se extrajo con EtOAc. El disolvente se eliminó de la fase orgánica. La purificación por cromatografía de fase normal proporción el ejemplo 1C (65 mg, 54 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z 364 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,88 - 7,82 (m, 2H), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,43 - 7,28 (m, 5H), 3,95 (dd, J = 8,4, 5,5 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,72 -2,59 (m, 1H), 2,40 -2,25 (m, 1H), 1,36 (s, 12H).
Ejemplo 1: 4-[4-(2-oxo-3-fenilpirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000037_0002
A un recipiente de microondas que contenía una solución de 4-cloroftalazin-1(2H)-ona (20 mg, 0,11 mmol), el ejemplo 1C (42 mg, 0,12 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió K3PO4 (59 mg, 0,28 mmol), H2O (0,2 ml) y PdCh(dppf)-CH2Cl2 (9,04 mg, 0,011 mmol) a ta. La reacción se purgó con N2 y después se calentó con microondas a 130 °C durante 15 min. El disolvente se eliminó. La purificación por cromatografía de fase inversa proporcionó el ejemplo 1 (8,6 mg, 21 %). MS (ESI) m/z 382,1 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 8 8,44 - 8,27 (m, 1H), 7,98 - 7,83 (m, 4H), 7,72 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 -7,22 (m, 5H), 4,12 -3,97 (m, 3H), 2,71 -2,58 (m, 1H), 2,23 (dd, J = 12,5, 9,4 Hz, 1H). HPLC analítica: TR = 1,56 min (Método D).
Ejemplo 2: sal de ácido trifluoroacético de 4-[4-(2-oxo-3-fenilimidazolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000038_0001
El ejemplo 2 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 reemplazando el ejemplo 1A con fenilimidazolidin-2-ona en el ejemplo 1B. MS (ESI) m/z 383,2 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, ppm) 812,81 (s, 1H), 8,41 - 8,30 (m, 1H), 7,99 - 7,87 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,11 -3,97 (m, 4H). HPLC analítica: TR = 1,73 min (Método C).
Ejemplo 3: 4-{4-[3-(2,3-dihidro-1H-indol-1-carbonil)-2-oxopirrolidin-1-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000038_0002
Ejemplo 3A: Ácido 2-oxo-1-(4-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)fenil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000038_0003
A una solución de 2-oxo-1-(4-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo (33 mg, 0,087 mmol), que se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 reemplazando el ejemplo 1A con 2-oxopirrolidin-3-carboxilato de etilo, en THF (2 ml) se le añadió LiOH 1,0 N (0,5 ml, 0,50 mmol). Después de agitar a ta durante 2 h, el disolvente se eliminó. La purificación por cromatografía de fase inversa proporcionó el ejemplo 3A (12 mg, 39 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z 350 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD, ppm) 8 8,46 - 8,41 (m, 1H), 7,89 - 7,84 (m, 2H), 7,83 - 7,78 (m, 3H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 4,07 (dc, J = 8,5, 4,8 Hz, 1H), 4,02 -3,92 (m, 1H), 3,70 - 3,62 (m, 1H), 2,59 - 2,44 (m, 2H).
Ejemplo 3B:
Figure imgf000039_0001
A una solución del ejemplo 3A (5 mg, 0,014 mmol), indolina (3,4 mg, 0,029 mmol), HATU (6,5 mg, 0,017 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió DIEA (0,012 ml, 0,072 mmol). La reacción se agitó a ta durante 16 h. La purificación por cromatografía de fase inversa proporcionó el ejemplo 3 (4,1 mg, 62 %). MS (ESI) m/z 451,2 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, ppm) 8 12,85 (s, 1H), 8,38 - 8,32 (m, 1H), 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,92 - 7,83 (m, 4H), 7,71 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 - 7,00 (m, 1H), 4,49 (c, J = 9,0 Hz, 1H), 4,33 - 4,24 (m, 2H), 4,09 - 3,94 (m, 2H), 3,39 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,20 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,64 -2,55 (m, 1H), 2,42 -2,32 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,5 min (Método D).
Ejemplo 4: 4-[4-(2-oxo-4-fenilpirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000039_0002
El ejemplo 4 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 reemplazando el ejemplo 1A con 4-fenilpirrolidin-2-ona. MS (ESI) m/z 382,1 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 812,84 (s, 1H), 8,39 -8,31 (m, 1H), 7,94 - 7,86 (m, 4H), 7,75 - 7,69 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 4,30 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,77 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 16,5, 8,4 Hz, 1H), 2,84 - 2,76 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,52 min (Método D)
Ejemplo 5: sal del ácido trifluoroacético de 4-{4-[3-(2,3-dihidro-1H-isomdol-2-carboml)-2-oxopirroMdm-1-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000040_0001
El ejemplo 5 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3. MS (ESI) m/z 451,2 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, ppm) 8 12,85 (s, 1H), 8,39 - 8,24 (m, 1H), 7,97 - 7,82 (m, 4H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 5,22 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,79 -4,65 (m, 2H), 4,20 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,10 -3,93 (m, 2H), 3,47 - 3,33 (m, 1H), 2,60 -2,52 (m, 1H), 2,36 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H). HPLC analítica: TR = 1,44 min (Método C).
Ejemplo 6: 2-oxo-1-[4-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)fenil]-N-fenilpirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000040_0002
El ejemplo 6 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3. MS (ESI) m/z 425,1 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 8 10,34 (s, 1H), 8,42 - 8,23 (m, 1H), 7,93 - 7,85 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 7,32 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,79 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,42 (d, J = 7,7 Hz, 2H). HPLC analítica: TR = 1,39 min (Método D).
Ejemplo 7: N-bencil-2-oxo-1-[4-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)fenil]pirrolidin-3-carboxamida
Figure imgf000040_0003
El ejemplo 7 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3. MS (ESI) m/z 439,2 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 88,79 - 8,72 (m, 1H), 8,33 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,90 (s a, 2H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 - 7,27 (m, 5H), 7,23 (s a, 2H), 4,40 (dd, J = 15,3, 6,2 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 15,3, 5,2 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,11 (s a, 1H), 3,97 (s a, 1H), 3,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 7,7 Hz, 2H). HPLC analítica: TR = 1,33 min (Método D).
Ejemplo 8: 4-[4-(1-bencil-2-oxopirrolidin-3-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000041_0001
Ejemplo 8A: 2-(4-bromofenil)-4-oxobutanoato de etilo
Figure imgf000041_0002
Una solución del 2-(4-bromofenil)acetato de etilo (0,50 g, 2,1 mmol) en DMF (2 ml) se añadió a una solución de KHMDS (2,3 ml, 2,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 10 min antes de la adición gota a gota de 2-bromo-1,1-dietoxietano (0,35 ml, 2,3 mmol). Después, la reacción se calentó a 45 °C durante 2 h. La reacción se enfrió a 0 °C y se añadió NH4Cl sat. (5 ml). La mezcla se extrajo con hexano. La fase orgánica se lavó con H2O y el disolvente se eliminó. El aceite resultante se suspendió en H2O (7 ml), se enfrió a 0 °C y se trató con CHCh:TFA (1:1,5 ml) durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en una suspensión de K2CO3 acuoso 1 M (5 ml) y CH2Ch (50 ml). Se añadió K2CO3 sólido a pH ~7,5. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo otra vez con CH2Ch (120 ml). La fase orgánica combinada se lavó con H2O y salmuera, después se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se evaporó para dar un aceite. La cromatografía de fase normal proporcionó el ejemplo 8 A (220 mg, 38 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI) m/z 285/287 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 9,74 (s, 1H), 7,50 - 7,38 (m, 2H), 7,21 - 7,05 (m, 2H), 4,26 -4,01 (m, 3H), 3,40 -3,26 (m, 1H), 2,90 -2,67 (m, 1H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 8B: 1-bencil-3-(4-bromofenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000041_0003
A una solución del ejemplo 8 A (115 mg, 0,40 mmol) en DCE se le añadió bencilamina (0,053 ml, 0,48 mmol), NaBH(OAc)3 (128 mg, 0,61 mmol) y 5 gotas de AcOH. La reacción se agitó a ta. durante 16 h. A la reacción se le añadió H2O, se extrajo con EtOAc y el disolvente se eliminó. La cromatografía de fase normal proporción el ejemplo 8 B (46 mg, 35 %). MS (ESI) m/z 330/332 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,39 - 7,23 (m, 5H), 7,19 - 7,11 (m, 2H), 4,58 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 8 , 8 Hz, 1H), 3,36 - 3,22 (m, 2H), 2,56 -2,40 (m, 1H), 2,09 -2,00 (m, 1H)
Ejemplo 8 C: El ejemplo 8 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 reemplazando el ejemplo 1B con el ejemplo 8 B. MS (ESI) m/z 396,3 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 8 12,86 (s, 1H), 8,40 -8,26 (m, 1H), 7,96 -7,86 (m, 2H), 7,78 -7,67 (m, 1H), 7,61 -7,51 (m, J = 8,1 Hz, 2H), 7,49 -7,41 (m, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,33 - 7,23 (m, 3H), 4,55 - 4,41 (m, 2H), 3,87 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,41 - 3,29 (m, 2H), 2,56 - 2,52 (m, 1H), 2,10 (dc, J = 12,6, 8 , 6 Hz, 1H). HPLC analítica: TR = 1,58 min (Método D).
Ejemplo 9: 4-[4-(2-oxo-1-fenilpirrolidin-3-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000042_0001
El ejemplo 9 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 8 reemplazando la bencilamina con anilina en la etapa 8B. MS (ESI) m/z 382,3 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, ppm) 5 12,87 (s, 1H), 8,39 -8,31 (m, 1H), 7,97 - 7,87 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 7,64 - 7,55 (m, J = 8,1 Hz, 2H), 7,54 - 7,47 (m, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 2H), 2,68 -2,58 (m, 1H), 2,36 - 2,17 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,61 min (Método D).
Ejemplo 10: 4-[4-(3-bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000042_0002
El ejemplo 10 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 reemplazando 1A con 1-bencilimidazolidin-2-ona en la etapa 1B. MS (ESI) m/z 397 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 12,81 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,97 - 7,87 (m, 2H), 7,82 - 7,70 (m, 3H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 7,35 - 7,27 (m, 3H), 4,43 (s, 2H), 3,90 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 3,40 (d, J = 9,8 Hz, 2H). HPLC analítica: TR = 1,66 min (Método C).
Ejemplo 11: 4-{4-[2-oxo-3-(piridin-3-il)im idazolidin-1-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000042_0003
El ejemplo 11 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 reemplazando 1A con 1-(piridin-3-il)imidazolidin-2-ona en la etapa 1B. MS (ESI) m/z 384 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 58,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 - 7,87 (m, 2H), 7,87 - 7,79 (m, J = 8,8 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,58 (m, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 8,2, 4,5 Hz, 1H), 4,19 - 4,02 (m, 4H). HPLC analítica: TR = 1,16 min (Método D).
Ejemplo 12: 4-{4-[2-oxo-3-(piridin-2-il)im idazolidin-1-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona sal del ácido trifluoroacético
Figure imgf000043_0001
El ejemplo 12 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 reemplazando 1A con 1-(piridin-2-il)imidazoMdin-2-ona en la etapa 1B. MS (ESI) m/z 384 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, ppm) 812,84 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 - 7,88 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,09 (s, 2H), 4,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H). HPLC analítica: TR = 1,43 min (Método D).
Ejemplo 13: sal del ácido trifluoroacético de 4-[4-(5-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000043_0002
Ejemplo 13A: 4-(4-((2-hidroxi-3-fenilpropil)amino)fenil)ftalazin-1(2H)-ona
Figure imgf000043_0003
Una mezcla del intermedio 1 (200 mg, 0,84 mmol), 2-benciloxirano (136 mg, 1,01 mmol), DIEA (0,29 ml, 1,69 mmol) en EtOH (3,5 ml) y H2O (3,5 ml) se calentó a reflujo durante ~16 h en atmósfera de argón. Durante el proceso de reacción, se añadieron otras dos porciones más de 2-benciloxirano (136 mg, 1,01 mmol). Después de enfriar a ta, la reacción se diluyó con EtOAc y H2O. La fase orgánica se separó y se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía de fase normal proporcionó el ejemplo 13A (190 mg, 43 %). MS (ESI) m/z 372 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 812,65 (s, 1H), 8,40 - 8,28 (m, 1H), 7,87 (quint., J = 7,5, 1,5 Hz, 2H), 7,80 - 7,71 (m, 1H), 7,38 - 7,23 (m, 6H), 7,22 - 7,11 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,01 - 3,84 (m, 1H), 3,22 - 3,09 (m, 1H), 3,07 -2,97 (m, 1H), 2,90 -2,80 (m, 1H), 2,77 -2,65 (m, 1H).
Ejemplo 13B: 5-bencil-3-(4-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)fenil)oxazolidin-2-ona
Figure imgf000044_0001
A una solución del ejemplo 13A (140 mg, 0,26 mmol) en THF (4 ml) se le añadió CDI (64 mg, 0,40 mmol) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 3,5 h. El disolvente se eliminó después. La purificación por cromatografía de fase inversa proporcionó el ejemplo 13 (38 mg, 25 %). MS (ESI) m/z 398 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 8 12,82 (s, 1H), 8,47 - 8,22 (m, 1H), 7,99 - 7,81 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 3H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 - 7,30 (m, 4H), 7,26 (dt, J = 5,6, 2,9 Hz, 1H), 5,13 - 4,89 (m, 1H), 4,21 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 8,9, 6,7 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 6,1 Hz, 2H). HPLC analítica: TR = 1,68 min (Método C).
Ejemplo 14: 4-[4-(2-oxo-4-fenil-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona y Ejemplo 15: 4-[4-(2-oxo-5-fenil-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000044_0002
Ejemplo 14A: 4-(4-((2-hidroxi-2-feniletil)amino)fenil)ftalazin-1(2H)-ona y Ejemplo 15A: 4-(4-((2-hidroxi-2-feniletil)amino)fenil)ftalazin-1(2H)-ona
Figure imgf000044_0003
Una mezcla del intermedio 1 (200 mg, 0,84 mmol), 2-feniloxirano (0,12 ml, 1,01 mmol), DIEA (0,29 ml, 1,69 mmol) en EtOH (7 ml) y H2O (1 ml) se calentó a reflujo durante 2 h en atmósfera de argón. Después de enfriar a ta, la reacción se diluyó con EtOAc y H2O. La fase orgánica se separó y se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. La cromatografía de fase normal proporcionó una mezcla del ejemplo 14A y el 15A (210 mg, 49 %). MS (ESI) m/z 358 (M+H)+.
Ejemplos 14B y 15B:
Figure imgf000045_0001
A una solución de una mezcla del ejemplo 14A y el 15A (180 mg, 0,35 mmol) en THF (4 ml) se le añadió CDI (131 mg, 0,81 mmol) y DMAP (8,6 mg, 0,071 mmol) a ta. La reacción se agitó a ta durante 2 h y después se calentó a 50 °C en atmósfera de argón durante 1 h. El disolvente se eliminó. La purificación por cromatografía de fase inversa proporcionó el ejemplo 14 (15,5 mg, 11 %) y el ejemplo 15 (8,5 mg, 6 %).
Ejemplo 14: MS (ESI) m/z 384 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,80 (s, 1H), 8,37 -8,28 (m, 1H), 7,91 - 7,83 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 3H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 - 7,35 (m, 4H), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 5,79 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 1H). HPLC analítica: TR = 1,52 min (Método D). Ejemplo 15: MS (ESI) m/z 384 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 812,83 (s, 1H), 8,40 -8,29 (m, 1H), 7,97 -7,86 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57 - 7,52 (m, 2H), 7,50 - 7,38 (m, 3H), 5,81 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 8,4 Hz, 1H). HPLC analítica: TR = 1,63 min (Método D). Ejemplo 16: N-({2-oxo-3-[4-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000045_0002
El ejemplo 16 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 13 reemplazando 2-benciloxirano con (oxiran-2-ilmetil)carbamato de ferc-butilo en 13A. MS (ESI) m/z 437 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 8 12,82 (s, 1H), 8,42 -8,28 (m, 1H), 7,98 - 7,86 (m, 2H), 7,77 -7,68 (m, 3H), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 7,33 -7,17 (m, 1H), 4,82 -4,68 (m, 1H), 4,21 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 3,33 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H). HPLC analítica: t R = 6,94 min (Método B).
Ejemplo 17: 4-[4-(2-oxo-5-propil-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000046_0001
El ejemplo 17 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 13 reemplazando 2-benciloxirano con 2-propiloxirano en 13A. MS (ESI) m/z 350 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, ppm) 88,43 -8,25 (m, 1H), 7,95 - 7,81 (m, 2H), 7,76 - 7,67 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,73 (quint., J = 6,9 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,77 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 1,83 - 1,61 (m, 2H), 1,43 (td, J = 14,6, 7,3 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H). HPLC analítica: TR = 1,59 min (Método C).
Ejemplo 18: N-({2-oxo-3-[4-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)benzamida
Figure imgf000046_0002
Ejemplo 18A: Sal del ácido trifluoroacético de 5-(aminometil)-3-(4-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)fenil)oxazolidin-2-ona
Figure imgf000046_0003
A una solución del ejemplo 16 (10 mg, 0,023 mmol) en DCM (1,6 ml) se le añadió TFA (0,40 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta en atmósfera de argón durante 25 min y el disolvente se eliminó para proporcionar el ejemplo 18A (7,0 mg, 68 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI) m/z 337 (M+H)+.
Ejemplo 18B:
Figure imgf000047_0001
A una solución del ejemplo 18A (7,0 mg, 0,016 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió ácido benzoico (3,80 mg, 0,031 mmol), HATU (8,86 mg, 0,023 mmol) y DIPEA (0,014 ml, 0,078 mmol). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de argón a ta durante 70 min. La purificación por cromatografía de fase inversa proporcionó el ejemplo 18 (4,4 mg, 64 %). MS (ESI) m/z 441 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, ppm) 5 12,83 (s, 1H), 8,86 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,51 -8,25 (m, 1H), 7,96 -7,86 (m, 2H), 7,83 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 - 7,50 (m, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 4,92 (dd, J = 8,5, 5,2 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 3,76 - 3,61 (m, 2H). HPLC analítica: TR = 1,32 min (Método D).
Ejemplo 19: 4-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000047_0002
El ejemplo 19 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 13 reemplazando 2-benciloxirano con 2-(4-fluorofenil)oxirano en 13A. MS (ESI) m/z 402,1 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, ppm) 58,40 - 8,30 (m, 1H), 7,97 - 7,85 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,64 - 7,52 (m, 4H), 7,28 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,80 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 8,4 Hz, 1H). HPLC analítica: TR = 1,51 min (Método D). Ejemplo 20: 4-(4-{5-[(4-metanosulfonilfenil)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona El ejemplo 20 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 13 reemplazando 2-benciloxirano con 2-(4-(metilsulfonil)bencil)oxirano en 13A. MS (ESI) m/z 476 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, ppm) 6 12,83 (s, 1H), 8,40 - 8,28 (m, 1H), 7,98 - 7,79 (m, 4H), 7,73 -7,53 (m, 7H), 5,11 -4,99 (m, 1H), 4,26 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,94 - 3,86 (m, 1H), 3,29 - 3,18 (m, 2H), 3,17 (s, 3H). HPLC analítica: TR = 1,32 min (Método C).
Ejemplo 21: 4-[4-(2-oxo-octahidro-l,3-benzoxazol-3-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000048_0001
El ejemplo 21 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 13 reemplazando 2-benciloxirano con 7-oxabiciclo[4.1.0]heptano en 13A. MS (ESI) m/z 362 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 612,87 (s, 1H), 8,46 - 8,29 (m, 1H), 7,99 - 7,85 (m, 2H), 7,80 - 7,70 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,13 (td, J = 11,3, 3,5 Hz, 1H), 3,95 (td, J = 10,9, 3,0 Hz, 1H), 2,19 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 1,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 1,83 - 1,64 (m, 2H), 1,57 - 1,32 (m, 3H). HPLC analítica: TR = 10,5 min (Método A).
Ejemplo 22: 4-{4-[2-oxo-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-feniletil)-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000048_0002
El ejemplo 20 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 13 reemplazando 2-benciloxirano con 2,2,2-trifluoro-1 -(oxiran-2-il)-1 -feniletanol en 13A. MS (ESI) m/z 482 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 6 12,80 (s, 1H), 8,34 -8,24 (m, 1H), 7,89 -7,79 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 5H), 7,57 -7,38 (m, 6H), 5,69 (dd, J = 8,9, 7,4 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H). HPLC analítica: TR = 1,74 min (Método C).
Ejemplo 23: 4-{4-[(4R,5S)-5-metil-2-oxo-4-fenil-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona
El ejemplo 20 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 13 reemplazando 2-benciloxirano con (2S,3S)-2-metil-3-feniloxirano en 13A. MS (ESI) m/z 398 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, ppm) 8 12,79 (s, 1H), 8,34 - 8,16 (m, 1H), 7,91 - 7,73 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 -7,34 (m, 2H), 7,33 -7,27 (m, 1H), 7,23 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 5,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,16 -5,06 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 3H). HPLC analítica: TR = 1,63 min (Método C).
Ejemplo 24: 4-{4-[3-(morfolin-4-il)-2-oxopirrolidin-1-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000049_0001
A una solución del intermedio 3 (20 mg, 0,052 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió K2CO3 (36 mg, 0,26 mmol) y morfolina (4,5 mg, 0,052 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de N2 a 95 °C durante 1 h. Después de enfriar a ta., la reacción se filtró. La purificación por cromatografía de fase inversa proporcionó el ejemplo 24 (2,9 mg, 13 %). MS (ESI) m/z 391 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 812,83 (s, 1H), 8,42 -8,24 (m, 1H), 7,95 -7,81 (m, 4H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,88 - 3,75 (m, 2H), 3,65 - 3,54 (m, 4H), 3,47 (s a, 1H), 2,94 -2,80 (m, 2H), 2,57 -2,51 (m, 2H), 2,31 -2,18 (m, 1H), 2,14 -2,00 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,15 min (Método D).
Ejemplo 25: 4-{4-[3-(bencilamino)-2-oxopirrolidin-1-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona sal del ácido trifluoroacético
Figure imgf000049_0002
El ejemplo 25 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 24 reemplazando morfolina con bencilamina. MS (ESI) m/z 411 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 8 12,86 (s, 1H), 8,37 -8,26 (m, 1H), 7,93 - 7,86 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (s a, 2H), 7,43 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 4,58 - 3,76 (m, 5H), 2,60 (s a, 1H), 2,25 - 2,09 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,53 min (Método D).
Ejemplo 26: 4-(4-{3-[(3-metoxifenil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000050_0001
El ejemplo 26 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 24 reemplazando morfolina con 3-metoxianilina. MS (ESI) m/z 427 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, ppm) 8 12,86 (s, 1H), 8,32 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,95 - 7,85 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,50 - 3,82 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,59 (s a, 1H), 1,99 - 1,84 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,61 min (Método D).
Ejemplo 27: sal del ácido trifluoroacético de 4-{4-[2-oxo-3-(fluorofemlammo)pirroMdm-1-M]feml}-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000050_0002
El ejemplo 27 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 24 reemplazando morfolina con anilina. MS (ESI) m/z 397 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 88,32 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,95 - 7,86 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,09 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,59 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,44 - 4,33 (m, 1H), 4,13 - 4,08 (m, 1H), 3,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,61 (s a, 1H), 2,02 -1,83 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,60 min (Método C).
Ejemplo 28: 4-{4-[3-(ciclopentilamino)-2-oxopirrolidin-1-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona sal del ácido trifluoroacético
Figure imgf000050_0003
El ejemplo 28 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 24 reemplazando morfolina con ciclopentilamina. MS (ESI) m/z 389 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 812,89 (s, 1H), 8,40 - 8,28 (m, 1H), 7,99 - 7,82 (m, 4H), 7,75 - 7,59 (m, 3H), 4,38 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 4,08 - 3,89 (m, 2H), 2,65 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 2,15 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 2,04 (s a, 2H), 1,84 - 1,35 (m, 7H). HPLC analítica: TR = 1,06 min (Método C).
Ejemplo 29: 4-(4-{3-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000051_0001
El ejemplo 29 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 24 reemplazando morfolina con 2-aminoindano. MS (ESI) m/z 437 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, ppm) 8 12,88 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 6,4, 2,7 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 2,9 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,72 - 7,68 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,27 - 7,21 (m, 2H), 7,19 -7,14 (m, 2H), 3,91 (s a, 4H), 3,31 -3,21 (m, 2H), 3,03 -2,88 (m, 2H), 2,63 (s a, 1H), 2,13 -1,98 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,29 min (Método C).
Ejemplo 30: 4-[4-(3-{[3-(difluorometoxi)fenil]amino}-2-oxopirrolidin-l-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000051_0002
Ejemplo 30A, 1-(4-bromofenil)-3-((3-(difluorometoxi)fenil)amino)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000051_0003
A una solución del intermedio 2 (100 mg, 0,31 mmol) en THF (2 ml) y H2O (0,3 ml) se le añadió 3-(difluorometoxi)anilina (50 mg, 0,31 mmol) y CS2CO3 (102 mg, 0,31 mmol) a ta. La reacción en un tubo cerrado herméticamente se agitó en atmósfera de N2 a 100 °C durante 24 h. Los disolventes se eliminaron. La purificación por cromatografía de fase normal proporcionó el ejemplo 30A (65 mg, 52 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z 397/399 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,60 - 7,46 (m, 4H), 7,18 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,55 (ddd, J = 10,3, 8,3, 1,9 Hz, 2H), 6,45 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 73,9 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 10,6, 7,9 Hz, 1H), 3,96 - 3,78 (m, 2H), 2,86 (dddd, J = 12,5, 7,9, 6,2, 1,5 Hz, 1H), 2,12 -2,00 (m, 1H).
Ejemplo 30B, 3-((3-(difluorometoxi)fenil)amino)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin2-ona
Figure imgf000052_0001
A una solución del ejemplo 30A (65 mg, 0,16 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se le añadió 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (46 mg, 0,18 mmol), KOAc (32 mg, 0,33 mmol) y PdCh(dppf) (12 mg, 0,016 mmol) a ta. La reacción se agitó en atmósfera de N2 a 90 °C durante 1 h. La reacción se enfrió a ta y el disolvente se eliminó para proporcionar un producto en bruto del ejemplo 30B. MS (ESI) m/z 445 (M+H)+.
Ejemplo 30C:
Figure imgf000052_0002
A una solución del ejemplo 30B (44 mg, 0,10 mmol) en dioxano (2 ml) y H2O (0,5 ml) se le añadió 4-cloroftalazin-1(2H)-ona (18 mg, 0,10 mmol), K3 PO4 (43 mg, 0,20 mmol) y precatalizador de Xphos de 2a generación (8 mg, 0,01 mmol) a ta. La reacción se calentó con un baño de aceite a 90 °C durante 1 h. El disolvente se eliminó. La purificación por cromatografía de fase inversa proporcionó el ejemplo 30 (38 mg, 82 %). MS (ESI) m/z 463 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 88,42 - 8,27 (m, 1H), 7,98 - 7,85 (m, 4H), 7,77 - 7,68 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 74,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,56 -4,42 (m, 1H), 4,00 - 3,82 (m, 2H), 2,70 - 2,59 (m, 1H), 2,01 - 1,89 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,76 min (Método D).
Ejemplo 31: 4-(4-{3-[(2-etilfenil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona 1
Figure imgf000052_0003
El ejemplo 31 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con 2-etilanilina en el ejemplo 30A. MS (ESI) m/z 425 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 8 12,85 (s, 1H), 8,42 - 8,28 (m, 1H), 8,01 -7,86 (m, 4H), 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,09 -6,98 (m, 2H), 6,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,54 - 4,36 (m, 1H), 4,04 - 3,85 (m, 2H), 3,47 -3,28 (m, 2H), 2,70 (dt, J = 11,7, 6,0 Hz, 1H), 2,11 -1,97 (m, 1H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H). HPLC analítica: TR = 1,94 min (Método C).
Ejemplo 32: 4-(4-{3-[(3-fluoro-5-metoxifenil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000053_0001
El ejemplo 32 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con 3-fluoro-5-metoxianilina en el ejemplo 30A. MS (ESI) m/z 445 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 8 12,83 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 4H), 7,72 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,20 - 6,09 (m, 2H), 6,00 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,46 (c, J = 8,3 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 17,5, 8,1 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,64 (s a, 1H), 1,99 - 1,84 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,73 min (Método C).
Ejemplo 33: 4-(4-{3-[(2H-1,3-benzodioxol-5-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona 1
Figure imgf000053_0002
El ejemplo 33 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con benzo[d][1,3]dioxol-5-amina en el ejemplo 30A. MS (ESI) m/z 441 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 812,83 (s, 1H), 8,34 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,98 - 7,84 (m, 4H), 7,71 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,17 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), 5,67 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,32 (c, J = 8,0 Hz, 1H), 3,99 - 3,76 (m, 2H), 2,70 - 2,59 (m, 1H), 1,98 - 1,84 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,40 min (Método C).
Ejemplo 34: 4-(4-{3-[(3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepm-7-M)ammo]-2-oxopirroMdm-1-N}fenM)-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000054_0001
El ejemplo 34 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-amina en el ejemplo 30A. MS (ESI) m/z 469 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, ppm) 8 12,83 (s, 1H), 8,41 - 8,27 (m, 1H), 7,98 - 7,83 (m, 4H), 7,76 - 7,68 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,38 - 4,27 (m, 1H), 4,03 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,92 - 3,82 (m, 2H), 2,67 - 2,56 (m, 1H), 2,07 -1,97 (m, 2H), 1,95 - 1,83 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,49 min (Método C).
Ejemplo 35: 4-(4-{3-[(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000054_0002
El ejemplo 35 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con 3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-amina en el ejemplo 30A. MS (ESI) m/z 441,2 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,84 (s, 1H), 8,41 - 8,27 (m, 1H), 7,96 - 7,87 (m, 4H), 7,76 - 7,69 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,22 (s, 1H), 4,29 - 4,13 (m, 1H), 3,98 - 3,79 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,63 - 2,53 (m, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 1H), 1,76 - 1,62 (m, 1H), 0,84 -0,69 (m, 2H), 0,63 -0,46 (m, 2H). HPLC analítica: TR = 1,18 min (Método C).
Ejemplo 36: 4-(4-{3-[(3-ciclopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000055_0001
El ejemplo 36 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con 3-cidopropil-5-metil-1H-pirazol-4-amina en el ejemplo 30A. MS (ESI) m /z441 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, ppm) 8 RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) d 12,84 (s, 1H), 8,42 - 8,30 (m, 1H), 7,98 - 7,84 (m, 4H), 7,78 - 7,69 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,05 - 3,88 (m, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,45 (dt, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 2,27 - 2,14 (m, 1H), 1,71 - 1,55 (m, 1H), 0,87 - 0,70 (m, 3H), 0,70 - 0,56 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,13 min (Método C).
Ejemplo 37: 4-(4-{3-[(2-fluoro-5-metoxifenil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000055_0002
El ejemplo 37 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3­ (difluorometoxi)anilina con 2-fluoro-5-metoxianilina en el ejemplo 30A. MS (ESI) m/z 445 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 812,84 (s, 1H), 8,41 - 8,27 (m, 1H), 7,99 - 7,86 (m, 4H), 7,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 11,4, 9,0 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 7,3, 2,7 Hz, 1H), 6,20 - 6,09 (m, 1H), 5,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,67 -4,48 (m, 1H), 4,04 -3,84 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,67 -2,57 (m, 1H), 2,16 -2,05 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,73 min (Método C).
Ejemplo 38: sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-{3-[(3-metoxi-5-metilfenil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000056_0001
El ejemplo 38 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con 3-metoxi-5-metilanilina en el ejemplo 30A. MS (ESI) m/z 441 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, ppm) 8 12,83 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,98 - 7,83 (m, 4H), 7,72 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,47 -4,34 (m, 1H), 3,97 - 3,83 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,69 -2,59 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,99 - 1,86 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,69 min (Método C).
Ejemplo 39: 4-(4-{2-oxo-3-[(1-fenil-1H-pirazol-4-il)amino]pirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000056_0002
El ejemplo 39 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con 1-fenil-1H-pirazol-4-amina en el ejemplo 30A. MS (ESI) m/z 463 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 8 12,83 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,98 - 7,85 (m, 5H), 7,77 -7,68 (m, 3H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 -7,40 (m, 3H), 7,21 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,19 -4,08 (m, 1H), 3,99 -3,92 (m, 1H), 3,91 - 3,83 (m, 1H), 2,80 - 2,67 (m, 1H), 2,03 - 1,88 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,51 min (Método C).
Ejemplo 40: 4-(4-{3-[(2,4-difluoro-3-metoxifenil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000056_0003
El ejemplo 40 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con 2,4-difluoro-3-metoxianilina en el ejemplo 30A. MS (ESI) m/z 463 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, ppm) 8 12,83 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,3 Hz, 4H), 7,71 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,99 - 3,82 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,64 (s a, 1H), 1,91 (quint., J = 9,9 Hz, 1H). HPLC analítica: TR = 1,71 min (Método D).
Ejemplo 41: sal del ácido trifluoroacético de 4-[4-(4-bencN-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazoM-N)feml]-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000057_0001
Ejemplo 41A, 4-bencil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona
Figure imgf000057_0002
A una solución de 1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (70 mg, 0,82 mmol) en DMF (7 ml) se le añadió K2CO3 (227 mg, 1,65 mmol) y después se añadió bromuro de bencilo (0,10 ml, 0,82 mmol) gota a gota durante 10 min a ta. La reacción se agitó a ta durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se filtró. El disolvente se eliminó del filtrado. La purificación por cromatografía de fase inversa proporcionó el ejemplo 41A (130 mg, 90%). MS (ESI) m/z 176 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,72 (s a, 1H), 7,96 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,33 - 7,23 (m, 3H), 4,75 (s, 2H).
Ejemplo 41B, 4-bencil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona
Figure imgf000057_0003
Se cargó un recipiente con dioxano (2 ml), Cul (5,4 mg, 0,029 mmol), (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclohexan-1,2-diamina (16 mg, 0,11 mmol), K3PO4 (133 mg, 0,63 mmol), 2-(4-yodofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (141 mg, 0,43 mmol) y el ejemplo 41A (50 mg, 0,29 mmol). La reacción se calentó con microondas a 150 °C durante 70 min. La reacción se filtró a través de un lecho de celite, el cual se aclaró otra vez con MeOH. La solución combinada se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase normal para proporcionar el ejemplo 41B (81 mg, 73 %) en forma de unos sólidos de color blanco. MS (ESI) m/z 378 (M+H)+.
Ejemplo 41C:
Figure imgf000058_0001
El ejemplo 41 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando el ejemplo 30C con el ejemplo 41B. MS (ESI) m/z 396 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, ppm) 812,86 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,96 - 7,83 (m, 2H), 7,78 - 7,62 (m, 3H), 7,46 - 7,26 (m, 5H), 4,91 (s, 2H). HPLC analítica: TR = 1,59 min (Método D).
Ejemplo 42: 4-(4-{3-[(4-fluoro-3-metoxifenil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000058_0002
El ejemplo 42 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con 4-fluoro-3-metoxianilina en el ejemplo 30A. MS (ESI) m/z 445 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 8 12,85 (s, 1H), 8,35 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 4H), 7,71 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,92 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,96 -3,85 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,65 (s a, 1H), 1,93 (quint., J = 10,0 Hz, 1H). HPLC analítica: TR = 1,64 min (Método D).
Ejemplo 43: 4-(4-{3-[(3-etoxifenil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000058_0003
El ejemplo 43 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con 3-etoxianilina en el ejemplo 30A. MS (ESI) m/z 441 (M+H)+. Rm N 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 812,85 (s a, 1H), 8,35 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,9 Hz, 4H), 7,71 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,36 -6,23 (m, 2H), 6,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,01 -3,92 (m, 2H), 3,90 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,63 (s a, 1H), 1,94 (quint., J = 9,8 Hz, 1H), 1,29 (t, J = 6,4 Hz, 3H). HPLC analítica: TR = 1,75 min (Método D).
Ejemplo 44: 4-[4-(3-{[(1R)-1-(3-metoxifenil)etil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000059_0001
El ejemplo 44 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con (R)-1-(3-metoxifenil)etanamina en el ejemplo 30A. MS (ESI) m/z 455 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, ppm) 812,84 (s, 1H), 8,34 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,91 (s a, 2H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,27 (c, J = 8,6 Hz, 1H), 7,07 - 6,92 (m, 2H), 6,83 (s a, 1H), 4,26 (s a, 1H), 3,94 - 3,82 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,60 - 3,53 (m, 2H), 2,42 - 2,01 (m, 1H), 1,96 - 1,64 (m, 1H), 1,35 (dd, J = 16,0, 4,7 Hz, 3H). HPLC analítica: TR = 1,68 min (Método D).
Ejemplo 45: 4-(4-{2-oxo-3-[(2-feniletil)amino]pirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000059_0002
El ejemplo 45 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con fenetilamina en el ejemplo 30A. MS (ESI) m/z 425 (M+H)+. Rm N 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 8 12,87 (s, 1H), 8,35 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,00 - 7,79 (m, 4H), 7,75 - 7,58 (m, 3H), 7,42 - 7,17 (m, 5H), 4,18 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,02 - 3,83 (m, 2H), 3,33 - 3,21 (m, 1H), 3,21 - 3,09 (m, 1H), 3,02 - 2,84 (m, 2H), 2,58 (s a, 1H), 2,17 -1,99 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,26 min (Método C).
Ejemplo 46: 4-(4-{4-[(3-metoxifenil)metil]-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000060_0001
El ejemplo 46 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 41 reemplazando bromuro de bencilo con bromuro de 3-metoxibencilo en el ejemplo 41A. MS (ESI) m/z 426 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 8 12,85 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,98 - 7,83 (m, 2H), 7,78 - 7,60 (m, 3H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,03 - 6,85 (m, 3H), 4,89 (s, 2H), 3,76 (s, 3H). HPLC analítica: TR = 1,61 min (Método D).
Ejemplo 47: 4-bencil-1-(4-{4-oxo-3H,4H-pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-1-il}fenil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-ona
Figure imgf000060_0002
Ejemplo 47A: 1H-pirrol-2-carbohidrazida
Figure imgf000060_0003
Se colocó 1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (1,00 g, 8,0 mmol) en un recipiente a presión y se añadió hidrato de hidrazina (7,8 ml, 160 mmol). Después de ~1 h a ta, la mezcla de reacción se volvió heterogénea y se formó un precipitado de color blanco. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 6 h. La reacción se dejó enfriar a ta. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (20 ml), se filtró y la torta de filtro se lavó con agua (2x5 ml). El residuo obtenido se secó en un horno de vacío durante 24 h para proporcionar el ejemplo 47A (0,87 g, 87 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z 148 (M+Na)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 8 11,41 (s a, 1H), 9,21 (s a, 1H), 6,83 (td, J = 2,7, 1,4 Hz, 1H), 6,76 - 6,66 (m, 1H), 6,05 (dt, J = 3,7, 2,4 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H).
Ejemplo 47B: 2,3-dihidropirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-1,4-diona
Figure imgf000060_0004
A una suspensión del ejemplo 47A (0,55 g, 4,4 mmol) en DCM (29 ml) se le añadió DIEA (2,30 ml, 13,2 mmol) seguido de la adición de cloroformiato de metilo (0,51 ml, 6,6 mmol) a ta, después la mezcla de reacción se agitó a ta durante 14 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOH anhidro (80 ml) y se añadió KOH (0,86 g, 15,4 mmol). La reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h. y se enfrió a ta. El precipitado formado se eliminó por filtración y se recogió en H2O (20 ml). La solución obtenida se acidificó con HCl 1,0 N (ac.) a pH ~ 4 y se agitó a ta durante 30 min. El precipitado obtenido se recogió y se secó a presión reducida en un horno de vacío (~50 °C, 4 h) para proporcionar el ejemplo 47B (0,50 g, 76 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z 152 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, ppm) 8 11,43 (s a, 2H), 7,66 (dd, J = 2,9, 1,5 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 3,5, 1,3 Hz, 1H), 6,71 (t, J = 3,3 Hz, 1H).
Ejemplo 47C: 1-cloropirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
Figure imgf000061_0001
Al ejemplo 47B (0,900 g, 5,96 mmol) en un matraz a presión con DIEA (2,1 ml, 11,9 mmol) y H2O (0,14 ml, 7,74 mmol) en tolueno (20,0 ml) se le añadió POCh (2,78 ml, 29,8 mmol) gota a gota durante 5 min. El matraz se tapó y la reacción se agitó a 135 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se añadió gota a gota en EtOH (50 ml) a ta durante 10 min y después se agitó a ta durante 15 min. La mayoría del EtOH se eliminó a presión reducida. La purificación por cromatografía de fase normal proporción el ejemplo 47C (0,554 g, 3,27 mmol, 55 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z 170 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 8 12,52 (s a, 1H), 7,86 (dd, J = 2,8, 1,4 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 3,9, 1,9 Hz, 1H), 6,90 - 6,86 (m, 1H).
Ejemplo 47D:
Figure imgf000061_0002
El ejemplo 47 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 41 reemplazando 4-cloroftalazin-1(2H)-ona con el ejemplo 47C. MS (ESI) m/z 385 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 8 12,52 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,96 - 7,80 (m, 3H), 7,43 - 7,30 (m, 5H), 6,98 (s a, 1H), 6,90 (s a, 1H), 4,92 (s, 2H). HPLC analítica: TR = 1,63 min (Método D).
Ejemplo 48: 4-[4-(3-{[3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona
El ejemplo 48 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con 3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en el ejemplo 30A. MS (ESI) m/z 525 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, ppm) 8 12,85 (s, 1H), 8,36 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 6,7 Hz, 4H), 7,72 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,46 (s a, 1H), 6,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,99 - 3,86 (m, 2H), 3,80 - 3,10 (m, 8H), 2,85 (s a, 4H), 2,64 (s a, 1H), 2,01 - 1,85 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,13 min (Método C).
Ejemplo 49: 4-[4-(3-{[3-metoxi-4-(morfolin-4-il)fenil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000062_0001
El ejemplo 49 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con 3-metoxi-4-morfolinoanilina en el ejemplo 30A. MS (ESI) m/z 512 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 8 12,84 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,0 Hz, 4H), 7,72 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,85 (s a, 1H), 6,48 (s a, 1H), 6,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,42 (s a, 1H), 4,00 -3,85 (m, 2H), 3,78 (s a, 3H), 3,76 - 3,64 (m, 2H), 3,59 - 2,78 (m, 6H), 2,65 (s a, 1H), 1,95 (quint., J = 9,7 Hz, 1H). HPLC analítica: TR = 1,18 min (Método C).
Ejemplo 50: 4-(4-{3-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000062_0002
El ejemplo 50 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-amina en el ejemplo 30A. m S (ESI) m/z 455 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 8 12,84 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 6,7 Hz, 4H), 7,73 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,27 (s a, 1H), 5,55 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,35 -4,25 (m, 1H), 4,18 (s a, 2H), 4,13 (s a, 2H), 3,97 -3,83 (m, 2H), 2,64 (s a, 1H), 1,97 - 1,84 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,40 min (Método C).
Ejemplo 51: 4-(4-{3-[(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona 1
Figure imgf000063_0001
El ejemplo 51 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-amina en el ejemplo 30A. MS (ESI) m/z 477 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, ppm) 8 12,83 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,3 Hz, 4H), 7,71 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,43 (c, J = 8,2 Hz, 1H), 3,96 - 3,84 (m, 2H), 2,72 - 2,62 (m, 1H), 1,93 (quint., J = 10,0 Hz, 1H). HPLC analítica: TR = 1,90 min (Método C).
Ejemplo 52: 4-[4-(2-oxo-3-{[3-(trifluorometoxi)fenil]amino}pirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000063_0002
El ejemplo 52 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3­ (difluorometoxi)anilina con 3-(trifluorometoxi)anilina en el ejemplo 30A. MS (ESI) m/z 481 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 8 12,83 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,0 Hz, 4H), 7,72 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,68 (s a, 1H), 6,49 (dd, J = 13,4, 7,6 Hz, 2H), 4,51 (c, J = 8,3 Hz, 1H), 4,01 - 3,83 (m, 2H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 1,96 (quint., J = 10,0 Hz, 1H). HPLC analítica: TR = 1,95 min (Método D).
Ejemplo 53: 4-(4-{4-[(3-fluorofenil)metil]-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000064_0001
El ejemplo 53 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 41 reemplazando bromuro de bencilo con bromuro de 3-fluorobencilo en el ejemplo 41A. MS (ESI) m/z 414 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 812,85 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,35 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,91 (s a, 2H), 7,78 - 7,61 (m, 3H), 7,52 -7,39 (m, 1H), 7,34 -7,11 (m, 3H), 4,95 (s a, 2H). HPLC analítica: TR = 1,63 min (Método C).
Ejemplo 54: 4-{4-[5-oxo-4-(1-feniletil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000064_0002
El ejemplo 54 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 41 reemplazando bromuro de bencilo con (1-bromoetil)benceno en el ejemplo 41A. MS (ESI) m/z 410 (M+H)+. r Mn 1H (500 Mh z , DMSO-d6, ppm) 8 12,85 (s., 1H), 8,60 (s a, 1H), 8,34 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,90 (s a, 2H), 7,79 - 7,64 (m, 3H), 7,45 - 7,27 (m, 5H), 5,32 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 1,80 (d, J = 6,4 Hz, 3H). HPLC analítica: TR = 1,68 min (Método D). Ejemplo 55: 4-[4-(3-{[3-(difluorometoxi)fenil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona (enantiómero 1) y Ejemplo 56: 4-[4-(3-{[3-(difluorometoxi)fenN]ammo}-2-oxopirroNdm-1-N)fenM]-1,2-dihidroftalazin-1-ona (enantiómero 2)
El ejemplo 30 (racémico) se sometió a separación por SFC quiral (columna: (R,R) Whelk-O1, 21 x 250 mm, 5 micrómetros; fase móvil: 50 % de MeOH/50 % de CO2 ; condiciones de caudal: 45 ml/min; presión: 15 mPa (150 Bar); temperatura: 40 °C; longitud de onda del detector: 220 nm). Se obtuvieron dos enantiómeros en forma de sólidos de color blanco.
Ejemplo 55, pico 1, enantiómero 1, ee > 99 %. MS (ESI) m/z 463 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 810,34 (s a, 1H), 8,63 -8,47 (m, 1H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,84 - 7,74 (m, 3H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,51 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 4,74 (s a, 1H), 4,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,07 - 3,85 (m, 2H), 2,93 (dt, J = 12,3, 6,2 Hz, 1H), 2,19 - 2,03 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 12,10 min (Método A).
Ejemplo 56, pico 2, enantiómero 2, ee 98,4 %. MS (ESI) m/z 463 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 810,21 (s a, 1H), 8,61 -8,48 (m, 1H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,84 - 7,76 (m, 3H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,1,2,0 Hz, 1H), 6,56 - 6,52 (m, 1H), 6,50 - 6,45 (m, 1H), 6,51 (t, J = 74,6 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,20 (ddd, J = 10,6, 7,8, 3,0 Hz, 1H), 4,05 - 3,89 (m, 2H), 3,01 -2,87 (m, 1H), 2,18 -2,01 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 12,04 min (Método A).
Ejemplo 57: 4-[4-(2-oxo-3-{[3-(propan-2-iloxi)fenil]amino}pirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000065_0001
El ejemplo 57 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con 3-isopropoxianilina en el ejemplo 30A. MS (ESI) m/z 455 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 8 12,84 (s a, 1H), 8,36 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 5,5 Hz, 4H), 7,73 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,30 (s a, 2H), 6,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,52 (s a, 1H), 4,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,64 (s a, 1H), 1,95 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 1,25 (s a, 6H). HPLC analítica: TR = 1,84 min (Método d ).
Ejemplo 58: 4-[4-(3-{[3-(difluorometoxi)fenil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroisoquinolin-1-ona
Figure imgf000065_0002
El ejemplo 58 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 4-cloroftalazin-1(2H)-ona con 4-bromoisoquinolin-1(2H)-ona en el ejemplo 30C. MS (ESI) m/z 462 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 8 11,45 (s a, 1H), 8,30 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,75 - 7,64 (m, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 2H), 7,47 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,33 -6,93 (m, 3H), 6,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,52 (s a, 1H), 6,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,63 (s a, 1H), 1,94 (t, J = 9,9 Hz, 1H). HPLC analítica: TR = 1,83 min (Método C).
Ejemplo 59: 2-({2-oxo-1-[4-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)fenil|pirrolidin-3-il}amino)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
Figure imgf000066_0001
El ejemplo 59 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con 2-aminotiazol-5-carbonitrilo en el ejemplo 30A. MS (ESI) m/z 429 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, ppm) 8 12,84 (s a, 1H), 8,35 (s a, 1H), 7,99 - 7,85 (m, 5H), 7,73 (s a, 1H), 7,65 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,82 (s a, 1H), 3,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,64 (s a, 1H), 2,15 (t, J = 10,2 Hz, 1H). HPLC analítica: TR = 1,34 min (Método D).
Ejemplo 60: sal del ácido trifluoroacético de 4-[4-(3-[[4-(difluorometoxi)feml]ammo}-2-oxopirrolidm-1-N)feml]-1,2-dihidroftalazin-l-ona
Figure imgf000066_0002
El ejemplo 60 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con 4-(difluorometoxi)anilina en el ejemplo 30A. MS (ESI) m/z 463 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 8 12,85 (s, 1H), 8,41 - 8,30 (m, 1H), 7,96 - 7,85 (m, 4H), 7,75 - 7,69 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 - 6,78 (m, 3H), 6,75 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,41 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 4,00 - 3,81 (m, 2H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 2,01 -1,86 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,73 min (Método D).
Ejemplo 61: sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-{3-[(2-metoxifenil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000067_0001
El ejemplo 61 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con 2-metoxianilina en el ejemplo 30A. MS (ESI) m/z 427 (M+H)+. RMN 1H (500 Mh z , DMSO-da, ppm) 812,85 (s, 1H), 8,42 -8,30 (m, 1H), 7,97 -7,85 (m, 4H), 7,77 -7,70 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,84 - 6,78 (m, 1H), 6,73 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,68 - 6,61 (m, 1H), 5,15 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,36 (ddd, J = 10,4, 8,1, 5,6 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 9,6, 3,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,75 (ddt, J = 11,8, 7,9, 3,9 Hz, 1H), 2,05 -1,94 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,65 min (Método C).
Ejemplo 62: 7-({2-oxo-1-[4-(4-oxo-3,4-dihidroftalazm-1-M)feml]pirroNdm-3-N}ammo)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona
Figure imgf000067_0002
El ejemplo 62 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con 7-amino-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona en el ejemplo 30A. Ms (ESI) m/z 468 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 8 12,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 10,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,92 (s a, 4H), 7,79 - 7,69 (m, 1H), 7,69 - 7,57 (m, 2H), 6,76 - 6,62 (m, 1H), 6,46 - 6,30 (m, 2H), 5,84 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,51 -4,42 (m, 2H), 4,39 - 4,28 (m, 1H), 3,90 (dd, J = 14,5, 7,8 Hz, 2H), 2,63 (s a, 1H), 1,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H). HPLC analítica: Tr = 1,29 min (Método D).
Ejemplo 63: 4-[4-(4-{[3-(difluorometoxi)fenil]metil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1 -il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000067_0003
El ejemplo 63 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 41 reemplazando bromuro de bencilo con 1-(bromometil)-3-(difluorometoxi)benceno en el ejemplo 41A. MS (ESI) m/z 462 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, ppm) 812,86 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 6,6, 2,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,98 -7,86 (m, 2H), 7,77 - 7,63 (m, 3H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 - 7,21 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H). HPLC analítica: TR = 1,7 min (Método D).
Ejemplo 64: 4-[4-(2-oxo-3-{[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-3-il]amino}pirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000068_0001
El ejemplo 64 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con 1-isopropil-1H-pirazol-3-amina en el ejemplo 30A. MS (ESI) m/z 429 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 812,76 (s, 1H), 8,34 - 8,20 (m, 1H), 7,90 - 7,78 (m, 4H), 7,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,51 - 5,39 (m, 2H), 4,28 -4,10 (m, 2H), 3,90 - 3,74 (m, 2H), 2,55 -2,50 (m, 1H), 2,00 - 1,88 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 6H). HPLC analítica: TR = 1,45 min (Método D).
Ejemplo 65: 4-(4-{3-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000068_0002
El ejemplo 65 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con 1-metil-1H-pirazol-3-amina en el ejemplo 30A. MS (ESI) m/z 401 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 8 12,82 (s, 1H), 8,41 - 8,27 (m, 1H), 7,98 - 7,84 (m, 4H), 7,77 - 7,69 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,57 - 5,44 (m, 2H), 4,38 - 4,25 (m, 1H), 3,96 - 3,79 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,66 -2,57 (m, 1H), 2,06 -1,91 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,11 min (Método C).
Ejemplo 66: 4-(4-{3-[(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000069_0001
El ejemplo 66 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con 2-metilbenzo[d]tiazol-6-amina en el ejemplo 30A. MS (ESI) m/z 468,1 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, ppm) 812,85 (s, 1H), 8,40 - 8,28 (m, 1H), 8,01 - 7,85 (m, 4H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 12,1, 8,7 Hz, 3H), 7,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,56 -4,45 (m, 1H), 4,01 - 3,85 (m, 2H), 2,70 - 2,67 (m, 3H), 2,78 - 2,65 (m, 1H), 2,03 - 1,90 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 140 min (Método C).
Ejemplo 67: sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-{3-[(3-metanosulfomlfeml)ammo]-2-oxopirroMdm-1-M}feml)-1,2-dihidroftalazin-1 -ona
Figure imgf000069_0002
El ejemplo 67 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con 3-(metilsulfonil)anilina en el ejemplo 30A. MS (ESI) m/z 475 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 8 12,83 (s, 1H), 8,40 -8,26 (m, 1H), 7,97 -7,84 (m, 4H), 7,75 -7,69 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,14 - 7,00 (m, 2H), 6,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,67 -4,52 (m, 1H), 4,01 -3,84 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,65 (dt, J = 12,1, 6,2 Hz, 1H), 2,06 - 1,90 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,38 min (Método D).
Ejemplo 68: 4-[4-(3-{[3-(metilsulfanil)fenil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000069_0003
El ejemplo 68 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con 3-(metiltio)anilina en el ejemplo 30A. MS (ESI) m /z443 (M+H)+. RMN 1H (500 Mh z , DMSOda, ppm) 812,83 (s a, 1H), 8,43 - 8,29 (m, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 4H), 7,76 - 7,69 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,56 -4,40 (m, 1H), 3,99 -3,82 (m, 2H), 2,69 -2,58 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,02 - 1,88 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,8 min (Método D).
Ejemplo 69: 4-(4-{3-[(6-fluoropiridin-2-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000070_0001
Ejemplo 69A: 1-(4-bromofenil)-3-((6-fluoropiridin-2-il)amino)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000070_0002
A una solución del intermedio 4 (30 mg, 0,081 mmol) en NMP (2 ml) se le añadió 2,6-difluoropiridina (18,7 mg, 0,16 mmol) y DIEA (0,07 ml, 0,41 mmol) a ta. La reacción se calentó con microondas a 200 °C durante 1,5 h. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar el ejemplo (17 mg, 60 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z 350,0/352,0(M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,76 (s, 1H), 7,63 -7,57 (m, 2H), 7,55 - 7,45 (m, 3H), 6,44 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 4,75 (dd, J = 10,3, 8,6 Hz, 1H), 3,96 -3,81 (m, 2H), 2,71 (dddd, J = 12,3, 8,7, 5,9, 2,8 Hz, 1H), 2,19 -2,02 (m, 1H).
Ejemplo 69B:
Figure imgf000070_0003
El ejemplo 69 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando el ejemplo 30A con el ejemplo 69A. MS (ESI) m/z 416 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 88,46 - 8,22 (m, 1H), 7,99 -7,84 (m, 4H), 7,77 - 7,69 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (c, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 4,90 - 4,72 (m, 1H), 4,02 - 3,83 (m, 2H), 2,57 (dt, J = 7,9, 4,0 Hz, 1H), 2,13 -1,96 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,53 min (Método D).
Ejemplo 70: 4-(4-{2-oxo-3-[(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]pirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1ona
Figure imgf000071_0001
Se preparó 6-((2-oxo-1-(4-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)fenil)pirrolidin-3-il)amino)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (70A) siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con 6-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo en el ejemplo 30a .
A 70A se le añadió DCM (2 ml) y TFA (0,5 ml). Después de agitar a ta durante 30 min, el disolvente se eliminó. La cromatografía de fase inversa proporcionó el ejemplo 70 (21 mg, 39 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD, ppm) 88,49 - 8,41 (m, 1H), 7,95 - 7,87 (m, 4H), 7,85 - 7,79 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 10,1, 8,1 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,05 - 3,94 (m, 2H), 3,46 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,84 - 2,72 (m, 1H), 2,06 (dc, J = 12,3, 9,6 Hz, 1H). HPLC analítica: TR = 5,55 min (Método B).
Ejemplo 71: sal del ácido trifluoroacético de 4-[4-(3-{[1-metil-3-(propan-2-N)-1H-pirazol-5-il]ammo}-2-oxopirrolidin-1 -il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000071_0002
El ejemplo 71 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando 3-(difluorometoxi)anilina con 3-isopropil-1-metil-1H-pirazol-5-amina en el ejemplo 30A. m S (ESI) m/z 443 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 812,85 (s, 1H), 8,42 - 8,29 (m, 1H), 7,97 - 7,83 (m, 4H), 7,75 - 7,67 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,75 (s, 1H), 4,46 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 4,01 - 3,81 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,85 (quint., J = 6,9 Hz, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,07 (quint., J = 10,4 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 6,7 Hz, 6H). HPLC analítica: TR = 1,46 min (Método D). Ejemplo 72: sal del ácido trifluoroacético de 4-[(3-metoxifeml)metil]-3-metiM-(4-{4-oxo-3aH,4H,5H,7aH-tieno[3,2-c]piridin-7-il}fenil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-ona
Figure imgf000072_0001
Ejemplo 72A: 7-bromotieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona
Figure imgf000072_0002
A una solución de tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (650 mg, 4,30 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió NBS (765 mg, 4,30 mmol) en porciones durante 10 min a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua fría (100 ml) para formar un sólido, que se recogió por filtración y se secó al vacío para proporcionar el ejemplo 72A (600 mg, 58 %). MS (ESI) m/z 230/232 (M+H)+.
Ejemplo 72B:
Figure imgf000072_0003
El ejemplo 72 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30. MS (ESI) m/z 445 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 8 11,73 (s, 1H) 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,67-7,73 (m, 3H), 7,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,36 (m, 2 H) 6,85-6,91 (m, 3H), 4,91 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). HPLC analítica: TR = 1,60 min (Método C).
Ejemplo 73: 4-(4-{2-oxo-3-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]pirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000073_0001
Ejemplo 73A: 1-(4-bromofenil)-3-(3-(trifluorometoxi)fenoxi)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000073_0002
A una solución del intermedio 2 (50 mg, 0,16 mmol) en THF (4 ml) y H2O (0,3 ml) se le añadió 3-(trifluorometoxi)fenol (42 mg, 0,24 mmol) y K2CO3 (65 mg, 0,470 mmol) a ta. La reacción se calentó en un recipiente cerrado herméticamente a 80 °C durante 16 h. El disolvente se eliminó. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal para proporcionar el ejemplo 73A (56 mg, 8 6 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z 416/418(M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,64 - 7,56 (m, 2H), 7,54 - 7,47 (m, 2H), 7,31 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6 , 8 8 (dt, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 5,03 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,99 - 3,80 (m, 2H), 2,71 (dtd, J = 13,4, 7,5, 3,7 Hz, 1H), 2,33 (ddt, J = 13,3, 8 ,6 , 7,3 Hz, 1H).
Ejemplo 73B:
Figure imgf000073_0003
El ejemplo 73 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 30 reemplazando el ejemplo 30A con el ejemplo 73A. MS (ESI) m/z 482,3 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 8 12,87 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,97 -7,83 (m, 4H), 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12 (s a, 1H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,40 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,07 - 3,82 (m, 2H), 2,76 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 2,25 - 2,03 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,88 min (Método D).
Ejemplo 74: sal del ácido trifluoroacético de 2-({2-oxo-1-[4-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)fenil]pirrolidin-3-il}am ino)piridin-4-carbonitrilo
Figure imgf000074_0001
El ejemplo 74 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 69 reemplazando 2,6-difluoropiridina con 2-fluoroisonicotinonitrilo en el ejemplo 69A. MS (ESI) m/z 423 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, ppm) 812,84 (s, 1H), 8,41 -8,29 (m, 1H), 8,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,95 -7,82 (m, 4H), 7,75 -7,68 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,86 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,97 - 4,81 (m, 1H), 4,07 - 3,77 (m, 2H), 2,56 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 2,14 -1,99 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,48 min (Método D).
Ejemplo 75: 4-(4-{3-[(2-metiM,2,3,4-tetrahidroisoqumoMn-6-M)ammo]-2-oxopirroNdm-1-N}fenM)-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000074_0002
A una solución del ejemplo 70 (18 mg, 0,040 mmol) en DCE (2 ml) se le añadió paraformaldehído (3,6 mg, 0,12 mmol), NaBH(OAc)3 (25 mg, 0,12 mmol) y dos gotas de ácido acético a ta. La reacción se agitó en atmósfera de N2 a ta durante 16 h. La purificación por cromatografía de fase inversa proporcionó el ejemplo 75 (6,5 mg, 35 %). MS (ESI) m/z 466 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 8 12,85 (s, 1H), 8,41 -8,29 (m, 1H), 7,97 -7,84 (m, 4H), 7,70 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,88 (s a, 1H), 4,47 - 4,35 (m, 1H), 3,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,06 (s a, 2H), 2,86 (s a, 2H), 2,64 (s a, 4H), 1,97 - 1,85 (m, 1H). HPLC analítica: t R = 1,13 min (Método C).
Ejemplo 76: 4-(4-{3-[(3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepm-7-M)ammo]-2-oxopirroMdm-1-N}fenM)-1,2-dihidroftalazin-1-ona (enantiómero 1), y Ejemplo 77: 4-(4-{3-[(3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona (enantiómero 2)
Figure imgf000075_0001
El ejemplo 34 se sometió a separación por SFC quiral (columna: (R,R) Whelk-O1, 21 x 250 mm, 5 micrómetros; fase móvil: 55 % de MeOH/45 % de CO2; condiciones de caudal: 45 ml/min; presión: 14 mPa (140 Bar); temperatura: 40 °C; longitud de onda del detector: 220 nm). Se obtuvieron dos enantiómeros en forma de sólidos de color blanco.
Ejemplo 76, pico 1, enantiómero 1, ee > 99 %. MS (ESI) m/z 469 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 12,86 (s, 1H), 8,41 - 8,29 (m, 1H), 7,97 - 7,86 (m, 4H), 7,74 - 7,69 (m, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 5,79 (s a, 1H), 4,34 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 4,07 - 4,01 (m, 2H), 3,95 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3,92 - 3,82 (m, 2H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,06 - 1,98 (m, 2H), 1,96 - 1,83 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 10,51 min (Método A).
Ejemplo 77, pico 2, enantiómero 2, ee > 99 %. MS (ESI) m/z 469 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,86 (s, 1H), 8,41 - 8,29 (m, 1H), 7,97 - 7,86 (m, 4H), 7,74 - 7,69 (m, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 5,79 (s a, 1H), 4,34 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 4,07 - 4,01 (m, 2H), 3,95 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3,92 - 3,82 (m, 2H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,06 - 1,98 (m, 2H), 1,96 - 1,83 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 10,42 min (Método A).
Ejemplo 78: 4-[4-(3-{[3-(difluorometoxi)fenil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroisoquinolin-1-ona (enantiómero 1) y Ejemplo 79: 4-[4-(3-{[3-(difluorometoxi)fenM]ammo}-2-oxopirroNdm-1-N)fenM]-1,2-dihidroisoquinolin-1-ona (enantiómero 2)
Figure imgf000075_0002
El ejemplo 58 (racémico) se sometió a separación por SFC quiral (columna: (R,R) Whelk-O1, 21 x 250 mm, 5 micrómetros; fase móvil: 50 % de MeOH/50 % de CO2 ; condiciones de caudal: 45 ml/min; presión: 15 mPa (150 Bar); temperatura: 40 °C; longitud de onda del detector: 220 nm). Se obtuvieron dos enantiómeros en forma de sólidos de color blanco.
Ejemplo 78, pico 1, enantiómero 1, ee > 99 %. MS (ESI) m/z 462 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 811,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,75 - 7,67 (m, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 - 6,96 (m, 3H), 6,60 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,54 - 6,48 (m, 1H), 6,36 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,50 - 4,40 (m, 1H), 3,96 - 3,82 (m, 2H), 2,67 - 2,61 (m, 1H), 1,98 - 1,87 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 11,23 min (Método A).
Ejemplo 79, pico 2, enantiómero 2, ee > 99 %. MS (ESI) m/z 462 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 511,46 (d, J
= 4,7 Hz, 1H), 8,39 -8,25 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,76 -7,67 (m, 1H), 7,59 -7,50 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz,
2H), 7,31 -6,96 (m, 3H), 6,60 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H), 6,31 (d,
J = 7,4 Hz, 1H), 4,51 - 4,40 (m, 1H), 3,97 - 3,83 (m, 2H), 2,70 - 2,59 (m, 1H), 1,99 - 1,86 (m, 1H). HPLC analítica: TR
= 11,22 min (Método A).
Ejemplo 80: 4-(4-{3-[(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000076_0001
El ejemplo 66 (racémico) se sometió a separación por SFC quiral (columna: Chiralcel OJ, 21 x 250 mm, 5 micrómetros;
fase móvil: 45 % de MeOH/55 % de CO2; condiciones de caudal: 45 ml/min; presión: 15 mPa (150 Bar); temperatura:
40 °C; longitud de onda del detector: 220 nm). Se obtuvieron dos enantiómeros en forma de sólidos de color blanco.
Ejemplo 80, pico 1, enantiómero 1, ee > 97 %. MS (ESI) m/z 468 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,83 (s,
1H), 8,38 - 8,31 (m, 1H), 7,97 - 7,85 (m, 4H), 7,75 - 7,69 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 11,2, 8,8 Hz, 3H), 7,24 (d, J = 2,0 Hz,
1H), 6,92 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,58 - 4,44 (m, 1H), 4,02 - 3,84 (m, 2H), 2,77 1H), 2,68 (s, 3H), 2,06 -1,91 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 6,03 min (Método A).
Ejemplo 81, pico 2, enantiómero 2, ee > 96 %. MS (ESI) m/z 468 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,83 (s,
1H), 8,35 (dd, J = 6,4, 2,6 Hz, 1H), 7,97 - 7,86 (m, 4H), 7,77 - 7,69 (m, 1H), 7,68 - 7,58 (m, 3H), 7,24 (d, 1H), 6,92 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,56 - 4,44 (m, 1H), 4,02 - 3,83 (m, 2H), 2,77 1H), 2,69 (s, 3H), 2,05 - 1,87 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 6,04 min (Método A).
Ejemplo 82: 7-({2-oxo-1-[4-(4-oxo-3,4-dihidroftalazm-1-N)fenN]pirroNdm-3-N}ammo)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona (enantiómero 1) y Ejemplo 83: 7-({2-oxo-1-[4-(4-oxo-3,4-dihidroftalazm-1-N)fenM]pirroNdm-3-il}amino)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona (enantiómero 2)
Figure imgf000076_0002
El ejemplo 62 (racémico) se sometió a separación por SFC quiral (columna: (R,R) Whelk-O1, 21 x 250 mm, 5 micrómetros; fase móvil: 60 % de MeOH/40 % de CO2; condiciones de caudal: 45 ml/min; presión: 12,5 mPa (125 Bar); temperatura: 40 °C; longitud de onda del detector: 220 nm). Se obtuvieron dos enantiómeros en forma de sólidos de color blanco.
Ejemplo 82, pico 1, enantiómero 1, ee > 97 %. MS (ESI) m/z 468 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 512,83 (s a,
1H), 10,32 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,92 - 7,89 (m, 4H), 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,66
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,35 (c, J = 8,6 Hz, 1H),
3,89 (s a, 2H), 2,61 (s a, 1H), 1,97 - 1,87 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 6,56 min (Método B).
Ejemplo 83, pico 2, enantiómero 2, ee > 96 %. MS (ESI) m/z 468 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 12,87 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,42 -8,29 (m, 1H), 7,99 -7,86 (m, 4H), 7,78 -7,70 (m, 1H), 7,68 -7,59 (m, 2H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,38 (dd, J = 9,9, 8,4 Hz, 1H), 3,98 -3,84 (m, 2H), 2,61 (dd, J = 12,0, 6,1 Hz, 1H), 1,99 - 1,85 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 6,56 min (Método B).
Ejemplo 84: 4-(4-{2-oxo-3-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]pirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona (enantiómero 1) y
Ejemplo 85: 4-(4-{2-oxo-3-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]pirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona (enantiómero 2)
Figure imgf000077_0001
El ejemplo 73 (racémico) se sometió a separación por SFC quiral (columna: Chiralcel OJ, 21 x 250 mm, 5 micrómetros; fase móvil: 45 % de MeOH/55 % de CO2 ; condiciones de caudal: 45 ml/min; presión: 12,5 mPa (125 Bar); temperatura: 40 °C; longitud de onda del detector: 220 nm). Se obtuvieron dos enantiómeros en forma de sólidos de color blanco.
Ejemplo 84, pico 1, enantiómero 1, ee > 99%. MS (ESI) m/z 482 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,84 (s, 1H), 8,39 - 8,31 (m, 1H), 7,97 - 7,87 (m, 4H), 7,75 - 7,69 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 - 7,41 (m, 1H), 7,18 -7.10 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,05 - 3,85 (m, 2H), 2,84 -2,71 (m, 1H), 2,24 -2,11 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 9,48 min (Método A).
Ejemplo 85, pico 2, enantiómero 2, ee > 99 %. MS (ESI) m/z 482 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,84 (s, 1H), 8,38 - 8,32 (m, 1H), 7,98 - 7,86 (m, 4H), 7,76 - 7,69 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,51 - 7,41 (m, 1H), 7,19 -7.10 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,04 - 3,88 (m, 2H), 2,84 -2,72 (m, 1H), 2,21 -2,14 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 9,37 min (Método A).
Ejemplo 86: sal del ácido trifluoroacético de 4-{4-[3-(3-metoxifenoxi)-2-oxopirrolidin-1-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000077_0002
Se preparó el ejemplo 86 siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 73 reemplazando 3-trifluorometoxifenol con 3-metoxifenol en el ejemplo 73A. MS (ESI) m/z 428,1 (M+H)+. Rm N 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 12,85 (s, 1H), 8,39 - 8,27 (m, 1H), 7,98 - 7,83 (m, 4H), 7,71 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,70 -6,61 (m, 2H), 6,60 - 6,54 (m, 1H), 5,28 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,04 - 3,85 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,82 - 2,67 (m, 1H), 2,19 - 2,05 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,68 min (Método C).
Ejemplo 87: 4-{4-[3-(2-fluoro-5-metoxifenoxi)-2-oxopirrolidin-1-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000078_0001
Se preparó el ejemplo 87 siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 73 reemplazando 3-trifluorometoxifenol con 2-fluoro-5-metoxifenol en el ejemplo 73A. MS (ESI) m/z 446,2 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da, ppm) 6 12,87 (s, 1H), 8,34 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 4H), 7,71 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,03 -3,94 (m, 1H), 3,94 - 3,85 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,75 (s a, 1H), 2,24 - 2,07 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,61 min (Método C).
Ejemplo 88: 4-{4-[3-(4-fluoro-3-metoxifenoxi)-2-oxopirrolidin-1-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona
Figure imgf000078_0002
Se preparó el ejemplo 88 siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 73 reemplazando 3-trifluorometoxifenol con 4-fluoro-5-metoxifenol en el ejemplo 73A. MS (ESI) m/z 446 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) 6 12,87 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 7,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,28 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,03 -3,94 (m, 1H), 3,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,75 (s a, 1H), 2,18 -2,06 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,59 min (Método C).
Ejemplo 89: 4-{4-[3-(3-fluoro-5-metoxifenoxi)-2-oxopirrolidin-1-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000080_0001
o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo A se selecciona independientemente entre
Figure imgf000080_0002
el anillo B se selecciona independientemente entre
Figure imgf000080_0003
Figure imgf000081_0001
G se selecciona independientemente entre N y CR7;
M se selecciona independientemente entre N y CRg;
X se selecciona independientemente entre CR1, NR2 y O;
Y se selecciona independientemente entre CR3 y N;
L está ausente o se selecciona independientemente entre -NR4-, -C(O)NR4(CR4R4)n- y -O-;
Ri es L-R5;
R2 es -(CR4R4)n-R5;
R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2 )r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;
R5 se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con 1-5 R6; como alternativa, cuando L es -NR4-, -C(O)NR4-, R4 y Rsjunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 1-5 R6;
R6 se selecciona independientemente entre H, =O, F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, -(CRdRd)rS(O)pRc, -(CRdRd)rS(O)pNRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rCN, -(CRdRd)rNRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)NRaRa, -(CRdRd)r-cicloalquilo, -(CRdRd)r-heterociclilo, -(CRdRd)r-arilo y -(CRdRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-4 Re;
R7 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)rcarbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
Rg se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;
Rd se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)rcicloalquilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo C4-6, -(CH2)r-arilo, -(CH2)r-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf y -(CH2)rNRfRf; Rfse selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5, cicloalquilo C3 -6 y fenilo; o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 ;
n, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0, 1, 2 y 3;
p, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0 , 1 y 2 ; y
r se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4.
2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (II):
Figure imgf000082_0001
o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo B se selecciona entre
Figure imgf000082_0002
G se selecciona entre N y CR7;
M se selecciona independientemente entre N y CRg;
X se selecciona independientemente entre CR1, NR2 y O;
L está ausente o se selecciona independientemente entre -NR4-, -C(O)NR4(CR4R4)n- y -O-;
R1 es L-R5 ;
R2 es -(CR4R4)n-R5;
R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;
R4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;
R5 se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con 1-5 R6; como alternativa, cuando L es -NR4-, -C(O)NR4-, R4 y Rsjunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 1-5 R6;
R6 se selecciona independientemente entre H, =O, F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, -(CRdRd)rS(O)pRc, -(CRdRd)rS(O)pNRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rCN, -(CRdRd)rNRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)NRaRa, -(CRdRd)r-cicloalquilo, -(CRdRd)r-heterociclilo, -(CRdRd)r-arilo y -(CRdRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-4 Re;
R7 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb;
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br y -(CH2)rORb;
Rg se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)rcicloalquilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo C4-6, -(CH2)r-arilo, -(CH2)r-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2 H, -(CH2)rORf, S(O)PRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf y -(CH2)rNRfRf; Rfse selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5, cicloalquilo C3 -6 y fenilo; o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
n, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2;
p, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2; y
r se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4.
3. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (III):
Figure imgf000083_0001
o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L está ausente o se selecciona independientemente entre -NR4-, -C(O)NR4(CR4R4)n- y -O-;
M se selecciona independientemente entre N y CH;
R4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;
R5 se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con 1-5 R6;
como alternativa, cuando L es -NR4-, -C(O)NR4-, R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 1-5 R6;
R6 se selecciona independientemente entre H, =O, F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, -(CRdRd)rS(O)pRc, -(CRdRd)rS(O)pNRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rCN, -(CRdRd)rNRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)NRaRa, -(CRdRd)r-cicloalquilo, -(CRdRd)r-heterociclilo, -(CRdRd)r-arilo y -(CRdRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-4 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)rcicloalquilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo C4-6, -(CH2)r-arilo, -(CH2)r-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2 H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf y -(CH2)rNRfRf;
Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y fenilo; o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
p, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2; y
r se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4.
4. El compuesto de la reivindicación 3 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L se selecciona independientemente entre -NR4-, -C(O)NR4(CH2)0-1- y -O-;
R4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;
R5 se selecciona independientemente entre
Figure imgf000084_0001
y
Figure imgf000085_0001
R6 se selecciona independientemente entre H, =O, F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)rOC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rOC(=O)Rb, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r-arilo y -(CHRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-4 Re;
R6a se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -C(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)r-cicloalquilo, -(CH2 )r-heterociclilo, -(CH2)r-arilo y -(CH2 )r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-4 Re;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2V-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2V-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re;
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r heterociclilo C4-6, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, S(O)pNRfRf y -(CH2)rNRfRf;
Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y fenilo; o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y
r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.
5. El compuesto de la reivindicación 3 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L se selecciona independientemente entre -NR4- y -C(O)NR4-;
R4 y R5 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo seleccionado entre
Figure imgf000085_0002
y
Figure imgf000086_0001
R6 se selecciona independientemente entre H, =O, F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)rOC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rOC(=O)Rb, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r-arilo y -(CHRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-4 Re;
R6a se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -C(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)r-cicloalquilo, -(CH2)r-heterociclilo, -(CH2)r-arilo y -(CH2)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-4 Re;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re;
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo C4-6, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, S(O)pNRfRf y -(CH2)rNRfRf;
Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y fenilo; o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y
r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.
6. El compuesto de la reivindicación 3 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es -O-;
R5 se selecciona independientemente entre
Figure imgf000086_0002
R6 se selecciona independientemente entre H, =O, F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)rOC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rOC(=O)Rb, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r-arilo y -(CHRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-4 Re;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re;
Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cidoalquilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo C4-6, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, S(O)PNRfRf y -(CH2)rNRfRf;
Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y fenilo; o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y
r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.
7. El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la Fórmula (IV):
Figure imgf000087_0001
o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;
R5 se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con 1-5 R6; R6 se selecciona independientemente entre H, =O, F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, -(CRdRd)rS(O)pRc, -(CRdRd)rS(O)pNRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rCN, -(CRdRd)rNRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)NRaRa, -(CRdRd)r-cicloalquilo, -(CRdRd)r-heterociclilo, -(CRdRd)r-arilo y -(CRdRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-4 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)rcicloalquilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo C4-6, -(CH2)r-arilo, -(CH2)r-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf y -(CH2)rNRfRf; Rfse selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5, cicloalquilo C3 -6 y fenilo; o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
n, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0 y 1;
p, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2; y
r se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4.
8. El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la Fórmula (V):
Figure imgf000088_0001
o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2 )rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)rcicloalquilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo C4-6, -(CH2)r-arilo, -(CH2)r-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2 H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf y -(CH2)rNRfRf; Rfse selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5, cicloalquilo C3 -6 y fenilo; o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
p, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2; y
r se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4.
9. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (VI):
Figure imgf000088_0002
o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo B se selecciona entre
Figure imgf000089_0001
G se selecciona entre N y CR7;
M se selecciona independientemente entre N y CRg;
R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;
R5 se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con 1-5 R6;
R6 se selecciona independientemente entre H, =O, F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, -(CRdRd)rS(O)pRc, -(CRdRd)rS(O)pNRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rCN, -(CRdRd)rNRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)NRaRa, -(CRdRd)r-cicloalquilo, -(CRdRd)r-heterociclilo, -(CRdRd)r-arilo y -(CRdRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-4 Re;
R7 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb;
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br y -(CH2)rORb;
Rg se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)rcicloalquilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo C4-6, -(CH2)r-arilo, -(CH2)r-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf y -(CH2)rNRfRf;
Rf se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y fenilo; o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
n, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0 y 1;
p, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2; y
r se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4.
10. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (VII):
Figure imgf000090_0001
o un estereoisomero, un tautomero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
el anillo B se selecciona entre
Figure imgf000090_0002
G se selecciona entre N y CR7;
M se selecciona independientemente entre N y CRg;
R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2 )r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;
R5 se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con 1-5 R6;
R6 se selecciona independientemente entre H, =O, F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, -(CRdRd)rS(O)pRc, -(CRdRd)rS(O)pNRaRa, -(CRdRd)rNRaS(O)pRc, -(CRdRd)rORb, -(CRdRd)rCN, -(CRdRd)rNRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)Rb, -(CRdRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rNRaC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)ORb, -(CRdRd)rC(=O)NRaRa, -(CRdRd)rC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)Rb, -(CRdRd)rOC(=O)NRaRa, -(CRdRd)r-cicloalquilo, -(CRdRd)r-heterociclilo, -(CRdRd)r-arilo y -(CRdRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-4 Re;
R7 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb;
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br y -(CH2)rORb;
Rg se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;
Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;
Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;
Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;
Re se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)rcicloalquilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo C4-6, -(CH2)r-arilo, -(CH2)r-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf y -(CH2)rNRfRf; Rfse selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5, cicloalquilo C3 -6 y fenilo; o Rf y Rf junto con el átomo de nitrogeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
n, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0 y 1 ;
p, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2; y
r se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4.
11. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona de entre:
4-[4-(2-oxo-3-fenilpirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
sal del ácido trifluoroacético de 4-[4-(2-oxo-3-fenilimidazolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-{4-[3-(2,3-dihidro-1H-indol-1 -carbonil)-2-oxopirroMdin-1-il]fenil}-1,2-dihidro1talazin-1-ona;
4-[4-(2-oxo-4-fenilpirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
sal del ácido trifluoroacético de 4-{4-[3-(2,3-dihidro-1H-isoindol-2-carbonil)-2-oxopirrolidin-1-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
2-oxo-1-[4-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)fenil]-N-fenilpirrolidin-3-carboxamida;
N-bencil-2-oxo-1-[4-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)fenil]pirrolidin-3-carboxamida;
4-[4-(1-bencil-2-oxopirrolidin-3-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-[4-(2-oxo-1-fenilpirrolidin-3-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-[4-(3-bencil-2-oxoimidazolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-{4-[2-oxo-3-(piridin-3-il)imidazolidin-1-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-{4-[2-oxo-3-(piridin-2-il)imidazolidin-1-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
sal del ácido trifluoroacético;
4-[4-(5-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
sal del ácido trifluoroacético;
4-[4-(2-oxo-4-fenil-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-[4-(2-oxo-5-fenil-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
N-({2-oxo-3-[4-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)carbamato de ferc-butilo;
4-[4-(2-oxo-5-propil-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
N-({2-oxo-3-[4-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)benzamida;
4-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-(4-{5-[(4-metanosulfonilfenil)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-[4-(2-oxo-octahidro-1,3-benzoxazol-3-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-{4-[2-oxo-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-feniletil)-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-{4-[(4R,5S)-5-metil-2-oxo-4-fenil-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-{4-[3-(morfolin-4-il)-2-oxopirrolidin-1-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-{4-[3-(bencilamino)-2-oxopirrolidin-1-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
sal del ácido trifluoroacético;
4-(4-{3-[(3-metoxifenil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
sal del ácido trifluoroacético de 4-{4-[2-oxo-3-(fenilamino)pirrolidin-1-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
sal del ácido trifluoroacético de 4-{4-[3-(ciclopentilamino)-2-oxopirrolidin-1-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-(4-{3-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-[4-(3-{[3-(difluorometoxi)fenil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-(4-{3-[(2-etilfenil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-(4-{3-[(3-fluoro-5-metoxifenil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-(4-{3-[(2H-1,3-benzodioxol-5-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-(4-{3-[(3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-(4-{3-[(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-(4-{3-[(3-ciclopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-(4-{3-[(2-fluoro-5-metoxifenil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-{3-[(3-metoxi-5-metilfenil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-(4-{2-oxo-3-[(1-fenil-1H-pirazol-4-il)amino]pirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-(4-{3-[(2,4-difluoro-3-metoxifenil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
sal del ácido trifluoroacético de 4-[4-(4-bencil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona; 4-(4-{3-[(4-fluoro-3-metoxifenil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-(4-{3-[(3-etoxifenil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-[4-(3-{[(1R)-1-(3-metoxifenil)etil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-(4-{2-oxo-3-[(2-feniletil)amino]pirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-(4-{4-[(3-metoxifenil)metil]-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-bencil-1-(4-{4-oxo-3H,4H-pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-1-il}fenil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-ona;
4-[4-(3-{[3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-[4-(3-{[3-metoxi-4-(morfolin-4-il)fenil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-(4-{3-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-(4-{3-[(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-[4-(2-oxo-3-{[3-(trifluorometoxi)fenil]amino}pirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-(4-{4-[(3-fluorofenil)metil]-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-{4-[5-oxo-4-(1-feniletil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-[4-(3-{[3-(difluorometoxi)fenil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-[4-(2-oxo-3-{[3-(propan-2-iloxi)fenil]amino}pirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-[4-(3-{[3-(difluorometoxi)fenil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroisoquinolin-1-ona;
2-({2-oxo-1-[4-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)fenil]pirrolidin-3-il}amino)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo;
sal del ácido trifluoroacético de 4-[4-(3-{[4-(difluorometoxi)fenil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-{3-[(2-metoxifenil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona; 7-({2-oxo-1-[4-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)fenil]pirrolidin-3-il}amino)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona; 4-[4-(4-{[3-(difluorometoxi)fenil]metil}-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-[4-(2-oxo-3-{[1-(propan-2-il)-lH-pirazol-3-il]amino}pirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-(4-{3-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-(4-{3-[(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-{3-[(3-metanosulfonilfenil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-[4-(3-{[3-(metilsulfanil)fenil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-(4-{3-[(6-fluoropiridin-2-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-(4-{2-oxo-3-[(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]pirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
sal del ácido trifluoroacético de 4-[4-(3-{[1-metil-3-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
sal del ácido trifluoroacético de 4-[(3-metoxifenil)metil]-3-metiM-(4-(4-oxo-3aH,4H,5H,7aH-tieno[3,2-c]piridin-7-il}fenil)-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-5-ona;
4-(4-{2-oxo-3-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]pirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
sal del ácido trifluoroacético de 2-({2-oxo-1-[4-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)fenil]pirrolidin-3-il}amino)piridin-4-carbonitrilo;
4-(4-{3-[(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-(4-{3-[(3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-[4-(3-{[3-(difluorometoxi)fenil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-1,2-dihidroisoquinolin-1-ona;
4-(4-{3-[(2-metiM,3-benzotiazol-6-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
7-({2-oxo-1-[4-(4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)fenil]pirrolidin-3-il}amino)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona; 4-(4-{2-oxo-3-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]pirrolidin-1-il}fenil)-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
sal del ácido trifluoroacético de 4-{4-[3-(3-metoxifenoxi)-2-oxopirrolidin-1-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-{4-[3-(2-fluoro-5-metoxifenoxi)-2-oxopirrolidin-1-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona;
4-{4-[3-(4-fluoro-3-metoxifenoxi)-2-oxopirrolidin-1-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona; y
4-{4-[3-(3-fluoro-5-metoxifenoxi)-2-oxopirrolidin-1-il]fenil}-1,2-dihidroftalazin-1-ona.
12. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en terapia.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos asociados a actividad aberrante de Rho cinasa.
15. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dicho trastorno se selecciona entre el grupo que consiste en un trastorno cardiovascular, un trastorno relacionado con la musculatura lisa, una enfermedad fibrótica, una enfermedad inflamatoria, trastornos neuropáticos, trastornos oncológicos y un trastorno autoinmune.
16. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde dicho trastorno cardiovascular se selecciona entre el grupo que consiste en angina, ateroesclerosis, ictus, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, arteriopatía coronaria, infarto de miocardio, vasculopatía periférica, estenosis, vasoespasmo, hipertensión e hipertensión pulmonar.
ES17740240T 2016-07-07 2017-07-06 Derivados de lactama, urea cíclica y carbamato y de triazolona como inhibidores potentes y selectivos de ROCK Active ES2814325T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662359341P 2016-07-07 2016-07-07
PCT/US2017/040846 WO2018009622A1 (en) 2016-07-07 2017-07-06 Lactam, cyclic urea and carbamate, and triazolone derivatives as potent and selective rock inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2814325T3 true ES2814325T3 (es) 2021-03-26

Family

ID=59351142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17740240T Active ES2814325T3 (es) 2016-07-07 2017-07-06 Derivados de lactama, urea cíclica y carbamato y de triazolona como inhibidores potentes y selectivos de ROCK

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10730858B2 (es)
EP (1) EP3481816B1 (es)
JP (2) JP6903731B2 (es)
KR (1) KR102473481B1 (es)
CN (1) CN110049977B (es)
ES (1) ES2814325T3 (es)
WO (1) WO2018009622A1 (es)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR107354A1 (es) 2016-01-13 2018-04-18 Bristol Myers Squibb Co Salicilamidas espiroheptanos y compuestos relacionados como inhibidores de rock
ES2781309T3 (es) 2016-05-27 2020-09-01 Bristol Myers Squibb Co Triazolonas y tetrazolonas como inhibidores de ROCK
JP7155102B2 (ja) 2016-07-07 2022-10-18 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｒｏｃｋ阻害剤としてのスピロ縮合環尿素
ES2821877T3 (es) 2016-07-07 2021-04-28 Bristol Myers Squibb Co Espirolactamas como inhibidores de ROCK
WO2018102325A1 (en) 2016-11-30 2018-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic rho kinase inhibitors
CN110869360B (zh) 2017-07-12 2023-12-15 百时美施贵宝公司 作为rock抑制剂的苯乙酰胺类
TW201908293A (zh) 2017-07-12 2019-03-01 美商必治妥美雅史谷比公司 作為rock抑制劑之5員及雙環雜環醯胺
US12060341B2 (en) 2017-07-12 2024-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Spiroheptanyl hydantoins as ROCK inhibitors
EP3652165B1 (en) 2017-07-12 2021-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Five membered-aminoheterocyclic and 5,6-or 6,6-membered bicyclic aminoheterocyclic inhibitors of rock for the treatment of heart failure
EP3652167B1 (en) 2017-07-12 2021-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Spiroheptanyl hydantoins as rock inhibitors
WO2019089868A1 (en) 2017-11-03 2019-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Diazaspiro rock inhibitors
US11248004B2 (en) 2018-11-06 2022-02-15 Cervello Therapeutics, Llc. Substituted isoquinolines as rock kinase inhibitors
JP7664834B2 (ja) 2018-11-06 2025-04-18 サーベロ・セラピューティクス・エル・エル・シー Ｒｏｃｋキナーゼ阻害剤
JP2022547777A (ja) * 2019-09-06 2022-11-16 小野薬品工業株式会社 ヒダントイン誘導体
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
CR20230057A (es) 2020-07-02 2023-08-15 Incyte Corp Compuestos tríciclicos de urea como inhibidores de jak2 v617f
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
AR125273A1 (es) 2021-02-25 2023-07-05 Incyte Corp Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f
PT4426434T (pt) 2021-11-02 2025-11-24 Flare Therapeutics Inc Agonistas inversos de pparg e suas utilizações
JPWO2023085369A1 (es) 2021-11-11 2023-05-19
AU2023235313A1 (en) 2022-03-17 2024-10-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080275062A1 (en) 2004-01-30 2008-11-06 David Harold Drewry Chemical Compounds
AU2005289560A1 (en) 2004-09-28 2006-04-06 Angion Biomedica Corp. Small molecule modulators of cytokine activity
ES2548353T3 (es) * 2006-12-28 2015-10-15 Abbvie Inc. Inhibidores de poli(ADP-ribosa)polimerasa
CA2898440A1 (en) * 2013-01-18 2014-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Phthalazinones and isoquinolinones as rock inhibitors
CN105102448B (zh) 2013-02-28 2018-03-06 百时美施贵宝公司 作为rock1和rock2抑制剂的苯基吡唑衍生物
DK2986611T3 (da) 2013-04-18 2019-05-06 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Bestemte proteinkinaseinhibitorer
WO2015002926A1 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
AR096788A1 (es) 2013-07-02 2016-02-03 Bristol Myers Squibb Co Compuestos tricíclicos de carboxamida como inhibidores potentes de rock
US9902702B2 (en) * 2014-07-15 2018-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Spirocycloheptanes as inhibitors of rock
JP6633618B2 (ja) 2014-08-21 2020-01-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 強力なｒｏｃｋ阻害剤としてのタイドバックのベンズアミド誘導体
AR103990A1 (es) 2015-01-09 2017-06-21 Bristol Myers Squibb Co Ureas cíclicas como inhibidoras de rock
TW201706265A (zh) 2015-03-09 2017-02-16 必治妥美雅史谷比公司 做為Ｒｈｏ激酶（ＲＯＣＫ）抑制劑之內醯胺
AR107354A1 (es) 2016-01-13 2018-04-18 Bristol Myers Squibb Co Salicilamidas espiroheptanos y compuestos relacionados como inhibidores de rock
ES2781309T3 (es) 2016-05-27 2020-09-01 Bristol Myers Squibb Co Triazolonas y tetrazolonas como inhibidores de ROCK
JP7155102B2 (ja) 2016-07-07 2022-10-18 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｒｏｃｋ阻害剤としてのスピロ縮合環尿素
ES2821877T3 (es) 2016-07-07 2021-04-28 Bristol Myers Squibb Co Espirolactamas como inhibidores de ROCK
WO2018102325A1 (en) 2016-11-30 2018-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic rho kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN110049977A (zh) 2019-07-23
US10730858B2 (en) 2020-08-04
JP2021152061A (ja) 2021-09-30
EP3481816B1 (en) 2020-06-24
KR102473481B1 (ko) 2022-12-01
JP7225317B2 (ja) 2023-02-20
KR20190025960A (ko) 2019-03-12
JP6903731B2 (ja) 2021-07-14
CN110049977B (zh) 2022-01-18
WO2018009622A1 (en) 2018-01-11
JP2019520402A (ja) 2019-07-18
EP3481816A1 (en) 2019-05-15
US20190300510A1 (en) 2019-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2814325T3 (es) Derivados de lactama, urea cíclica y carbamato y de triazolona como inhibidores potentes y selectivos de ROCK
ES2821877T3 (es) Espirolactamas como inhibidores de ROCK
ES2937039T3 (es) Inhibidores diazaespiro de ROCK
ES2829550T3 (es) Ureas cíclicas espiro-condensadas como inhibidores de ROCK
ES2815681T3 (es) Ureas cíclicas como inhibidores de ROCK
ES2730112T3 (es) Lactamas como inhibidores de ROCK
ES2838573T3 (es) Derivados de benzamida ligados como inhibidores potentes de ROCK
ES2951212T3 (es) Fenilacetamidas como inhibidores de ROCK
ES2781309T3 (es) Triazolonas y tetrazolonas como inhibidores de ROCK
ES2684776T3 (es) Ftalazinonas e isoquinolinonas como inhibidores de ROCK
ES2829400T3 (es) Inhibidores tricíclicos de Rho cinasa
ES2894128T3 (es) Inhibidores aminoheterocíclicos de cinco miembros y aminoheterocíclicos bicíclicos de 5,6 o 6,6 miembros de ROCK para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
EP2961745A1 (en) Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
EP2961746A1 (en) Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
EP3016950A1 (en) Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
US20160090364A1 (en) Phthalazinones and isoquinolinones as rock inhibitors