ES2817785T3 - Nuevos compuestos bicíclicos y su uso como agentes antibacterianos e inhibidores de la -lactamasa - Google Patents

Nuevos compuestos bicíclicos y su uso como agentes antibacterianos e inhibidores de la -lactamasa Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: M es hidrógeno o un catión formador de sal farmacéuticamente aceptable; Y es OR1 o NR2R3; R1 es un radical seleccionado del grupo que consiste en: (1) cicloalquilo C3-7 que está fusionado con un heterociclo saturado de C5-7 miembros que contiene al menos un heteroátomo que es N, el dicho anillo bicíclico opcionalmente sustituido; (2) Sistema de anillo bicíclico con puente que tiene opcionalmente un heteroátomo que es N, el sistema de anillo bicíclico opcionalmente sustituido en el átomo de N libre presente en el anillo; y (3) heterociclos saturados de C5-7 miembros fusionados a un sistema de anillo de C3-6 miembros a través de un átomo de carbono común para formar un sistema espiro que contiene un heteroátomo seleccionado de O y N que está presente en el anillo espiro y el átomo de N libre presente en cualquiera de los anillos puede tomar opcionalmente un sustituyente; R2 es hidrógeno; y R3 es un radical seleccionado de cualquiera de los siguientes grupos: (1) CH3SO2- y NH2SO2-; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de tales compuestos, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de tales compuestos.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos compuestos bicíclicos y su uso como agentes antibacterianos e inhibidores de la -lactamasa
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos bicíclicos, su preparación y su uso como agentes antibacterianos ya sea solos o en combinación con un antibiótico (o varios antibióticos) para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias patógenas productoras de p-lactamasa. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de p-lactamasa o no inhibidores de p-lactamasa (es decir, algunos de los compuestos de la presente invención por sí mismos inhibirían directamente la función enzimática de p-lactamasa, y otros de los compuestos de la presente invención por sí mismos no inhibirían la función enzimática de alguna p-lactamasa, aunque proporcionan sinergia y una mayor potencia de actividad en combinación con antibióticos, por ejemplo, antibióticos de p-lactama o antibióticos no p-lactama). Más particularmente, la invención se refiere a métodos para superar la resistencia a los antibióticos provocada por bacterias productoras de p-lactamasa, el método de preparación de los nuevos compuestos, las composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos compuestos y los usos de los compuestos.
Antecedentes de la invención
La resistencia a los fármacos microbianos es una consecuencia inevitable que resulta del abuso y el uso excesivo de agentes antimicrobianos. La tasa a la que surge la resistencia entre la población microbiana suele depender del grado de uso de agentes particulares en un entorno determinado. Dado el grado de popularidad de los antibióticos de plactamas (también conocidos como p-lactama), no es sorprendente que la prevalencia de cepas productoras de plactamasa (también conocida como p-lactamasa) esté aumentando en todo el mundo. El mecanismo conocido más importante relacionado con el desarrollo de resistencia bacteriana a los antibióticos de p-lactama es la producción de p-lactamasas de clase A, clase B, clase C y clase D que son capaces de hidrolizar los antibióticos de p-lactama. Dando como resultado la pérdida de actividad antibacteriana. Las enzimas de clase A hidrolizan preferentemente las penicilinas, las enzimas de clase B hidrolizan todas las p-lactama, incluidos los carbapenémicos, las p-lactamasas de clase C tienen un perfil de sustrato que favorece la hidrólisis de cefalosporinas, mientras que la preferencia de sustrato para las p-lactamasas de clase D incluye oxacilina y cloxacilina.
La posibilidad de rescatar antibióticos de p-lactama individuales mediante la combinación con un inhibidor de plactamasa que inactiva la p-lactamasa antes de que pueda hidrolizar el antibiótico de p-lactama se ha demostrado con una combinación clínicamente útil entre penicilinas tales como amoxicilina, ampicilina, piperacilina y ticarcilina, e inhibidores de la p-lactamasa tales como ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam. Se han descrito combinaciones potenciales adicionales que involucran diversos antibióticos de p-lactama e inhibidores de p-lactamasa recientemente informados, incluidos monobactamas bicíclicos, exometilen penems y derivados de 7-oxo-6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida.
Como resultado de mutaciones puntuales y transferencia de plásmidos, la diversidad de p-lactamasas aumenta constantemente. Los inhibidores de p-lactamasas que se comercializan actualmente son insuficientes para contrarrestar estas nuevas p-lactamasas - particularmente ineficaces contra organismos productores de clase C, plactamasas de espectro extendido (BLEE) y carbapenemasas como IMP, VIM, OXA, KPC y NDM de reciente aparición. Por lo tanto, existe una necesidad de un inhibidor de p-lactamasa de amplio espectro para combatir más de 900 plactamasas, incluidas las p-lactamasas de reciente aparición.
Recientemente, se han divulgado ciertos compuestos diazabicíclicos en el documento WO 2009/091856. Además, se han divulgado un número de heterociclos diazabicíclicos en las siguientes patentes como inhibidores de la plactamasa: US 2003/0199541 A1, US 2004/0157826 A1, US 2004/0097490 A1, US 2005/0020572 A1, US 2006/7112592 B2, US 2006/0189652 A1, US 2008/7439253 B2, US 2009/0018329 A1, EP 1307457 B1, EP 1537117 B1, WO 2002/100860 A2, WO 2002/10172 A1, WO 2003/063864 A2, WO 2004/052891 A1, WO 2004/022563 A1, WO 2008/142285 A1, WO 2009/090320 A1, US 2010/0092443 A1, WO 2010/126820 A2, US 2012/0165533 A1. Otros compuestos propuestos para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas se divulgan en los documentos WO 2013/180197, WO 2014/033560, WO 2009/091856 y WO 2013/030733.
Los compuestos de la presente invención son nuevos y las características estructurales son significativamente distintas de los compuestos descritos en las referencias de patentes citadas anteriormente.
Descripción detallada de la invención
En un aspecto, la presente invención se refiere a nuevos compuestos diazabicíclicos de bajo peso molecular según se reivindica en la reivindicación 1 (algunos de los cuales tienen una potente actividad inhibidora de p-lactamasa de amplio espectro y otros no tienen tal actividad) que cuando se usan en combinación con un antibiótico de p-lactama o con otros antibióticos no p-lactama potencian la actividad del antibiótico contra organismos productores de enzimas de clase A, clase B, clase C y clase D y, por lo tanto, potencian las propiedades antibacterianas. Por lo tanto, los compuestos son útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas en humanos o animales, bien sea solos o en combinación con antibióticos de p-lactama y/o con otros antibióticos no p-lactama.
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan (A) nuevos compuestos de fórmula general (I), (B) sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) y (C) solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) y de sus sales:
Figure imgf000003_0001
en la que;
M es hidrógeno o un catión formador de sal farmacéuticamente aceptable,
una "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto, cuya sal posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original,
Y = OR1 o NR2R3,
En la fórmula (I), cuando Y = OR1, R1 es un radical seleccionado de cualquiera de los siguientes grupos:
(1) cicloalquilo C3-7 que está fusionado con un heterociclo saturado de C5-7 miembros que contiene al menos un heteroátomo que es N. Adicionalmente, el dicho anillo bicíclico está opcionalmente sustituido. Ejemplos no limitantes de tales compuestos son:
Figure imgf000003_0002
(2) Sistema de anillo bicíclico con puente que tiene opcionalmente un heteroátomo que es N. Adicionalmente, el sistema de anillo bicíclico está opcionalmente sustituido en el átomo de N libre presente en el anillo. Ejemplos no limitantes de tales compuestos son:
Figure imgf000003_0003
(3) heterociclos saturados de C5-7 miembros fusionados a un sistema de anillo de C3-6 miembros a través de un átomo de carbono común para formar un sistema espiro que contiene un heteroátomo seleccionado de O y N que está presente en el anillo espiro y el átomo de N libre presente en cualquiera de los anillos puede tomar opcionalmente un sustituyente. Ejemplos no limitantes de tales compuestos son:
Figure imgf000004_0001
En la fórmula (I) anterior, cuando Y = OR1, se mencionan a continuación varios ejemplos no limitantes de los compuestos de la presente invención:
Figure imgf000004_0002
En otra realización, en la fórmula (I), Y es NR2R3.
En la que, R2 es hidrógeno.
En la fórmula (I), cuando Y = NR2R3; R3 se selecciona de los siguientes grupos CH3SO2- y NH2SO2-. Ejemplos no limitantes de tales compuestos son:
Figure imgf000005_0001
Ejemplos de los grupos para formar una sal farmacéuticamente aceptable representada por M en la fórmula (I) incluyen: sales de bases inorgánicas, sales de amonio, sales de bases orgánicas, sales de aminoácidos básicos, sales de adición de ácidos inorgánicos y sales de adición de ácidos orgánicos. Las bases inorgánicas que pueden formar las sales de bases inorgánicas incluyen metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio y litio) y metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio). Las bases orgánicas que pueden formar las sales de bases orgánicas incluyen npropilamina, n-butilamina, ciclohexilamina, bencilamina, octilamina, etanolamina, dietanolamina, dietilamina, trietilamina, diciclohexilamina, procaína, colina, N-metilglucamina, morfolina, piridrolidina, etilpiperidina y N-metilmorfolina. Los aminoácidos básicos que pueden formar las sales de aminoácidos básicos incluyen lisina, arginina, ornitina e histidina. Como apreciará un experto en la técnica, los compuestos de fórmula (I) que contienen un átomo de nitrógeno básico son capaces de formar sales de adición de ácido. Tales sales con ácidos farmacéuticamente aceptables están incluidas en la invención. Ejemplos de tales ácidos son clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, cítrico, oxálico, maleico, fumárico, glicólico, mandélico, tartárico, aspártico, succínico, málico, fórmico, acético, trifluoroacético, metanosulfónico, etanosulfónico, trifluorometanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico. Además, algunos compuestos de fórmula (I) cuando contienen un grupo básico tal como NH, NH2 pueden formar una sal interna zwitteriónica con OSO3H; tales sales internas también se incluyen en esta invención.
Para un compuesto dado de la presente invención, se entiende que un sustituyente puede estar unido a un centro quiral de un átomo de carbono. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereoisómeros o racematos del compuesto. Por definición, los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí, y una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla racémica. Por definición, los “diastereoisómeros” son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos de carbono asimétricos pero que no son imágenes especulares entre sí. Cuando un compuesto de fórmula (I) es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse bein sea mediante R o S.
Se puede usar una variedad de grupos protectores usados convencionalmente en el campo de la p-lactama para proteger un grupo funcional reactivo presente en la molécula de fórmula (I). El Grupo protector se refiere a un grupo de átomos que cuando se une a un grupo funcional reactivo en una molécula enmascara, reduce o previene la reactividad del grupo funcional. Se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores en Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2nd, 1991) y Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods," Vols.
1 a 8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero no se limitan a grupos formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ), tert-butoxicarbonilo (Boc), trimetilsililo (TMS), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo (SES), tritilo y tritilo sustituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC). Ejemplos de grupos protectores hidroxi incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los que el grupo hidroxilo es bien sea acilado o alquilado, tales como éteres de bencilo y tritilo, así como alquiléteres, éteres de tetrahidropiranilo, éteres de trialquilsililo y éteres de alilo.
El término “opcionalmente sustituido”' se refiere a no sustituido o sustituido con uno o dos de los siguientes sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de:
- Alquilo inferior que incluye de uno a seis átomos de carbono en cualquier disposición, por ejemplo, metilo, etilo, ipropilo o t-butilo
- Amino
- Amino sustituido tal como -NHCH3, -N(CH3)2 , -NHCH2CH3, -NHPr', -NHBu‘,
Figure imgf000005_0002
- Alcoxi tal como -OCH3, -OC2H5 , -OPri (es decir, isopropiloxi), -OBu* (es decir, isobutiloxi)
- Hidroxialquilo tal como -CH2OH, -CH2CH2OH
- Haógeno tal como F, Cl, Br
- Hidroxi
- Carboxi
- Alcoxicarbonilo tal como -COOCH3, -COOC2H5, -COOPri, and -COOBu4
- Haloalquilo tal como -CH2Cl, -CH2F
- Trifluorometilo
- Trifluorometiloxi
- Alquilamina tal como -CH2NH2, -CH2CH2NH2
- Alquilamina sustituida tal como -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2,
Figure imgf000006_0001
- Carboxamida
- Tiocarboxamida
- Ácido sulfónico
- sulfato
- Acilamino
- Sulfonilamino
- sulfonamida
- Sulfonamida susituida tal como -SO2NHCH3, -SO2NHCH2CH3, -SO2NHPri, -SO2NHBu‘,
Figure imgf000006_0002
- Urea (-NHCONH2) que puede estar opcionalmente sustituida
- Tiourea (-NHCSNH2) que puede estar opcionalmente sustituida
- Sulfonilurea (-NHSO2NH2) que puede estar opcionalmente sustituida
- Oxo (=O) cuando el oxígeno está unido mediante un doble enlace a un átomo de carbono
- Oxiimino (=N-O-A) donde el nitrógeno está unido mediante un doble enlace a un átomo de carbono que está unido al resto de la molécula y A puede ser hidrógeno, o alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo lineales o ramificados opcionalmente sustituidos
- Ácido hidroxámico (-CONHOH)
- Acilo (-COCH3)
- Trifluorometilcarbonilo (-COCF3)
- Ciano (-CN)
- Amidino -C(=NH)NH2 que puede estar opcionalmente sustituida
- Guanidino -NHC(=NH)NH2 que puede estar opcionalmente sustituida
- Ariloxi
- Heterociclilo
- Heteroarilo
- Heterocicliloxi
- Heteroariloxi
- Heterociclilalkiloxi
- Trialquilamonio
El sustituyente mencionado anteriormente podría estar sustituido en el átomo de carbono o en el átomo de N libre de la molécula según sea apropiado.
Un grupo de ejemplos preferidos de compuestos de fórmula (I), cuando Y = OR1, son de la siguiente Tabla 1.
Figure imgf000007_0001
* = punto de unión con O
Tabla 1: Lista de compuestos
Figure imgf000007_0002
continuación
Figure imgf000008_0002
Un grupo de ejemplos preferidos de compuestos de fórmula (I), cuando Y = NR2R3, son de la siguiente Tabla 2.
Figure imgf000008_0001
* = punto de unión con N
Tabla 2: Lista de compuestos
Figure imgf000008_0003
También es un objeto de esta invención proporcionar una combinación de un compuesto de fórmula general (I) que tiene actividad antibacteriana con otro agente antibacteriano existente, provocando así un efecto sinérgico y el uso del mismo como fármacos para el tratamiento de infecciones bacterianas.
Otro objeto de la invención es proporcionar métodos para preparar los compuestos de la invención de fórmula (I).
Es un objeto adicional de la invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) de esta invención (algunas de las cuales inhiben directamente la función enzimática de la p-lactamasa y otras de las cuales no inhiben directamente la función enzimática de la p-lactamasa (en concentraciones farmacéuticamente accesibles) como un ingrediente activo en combinación con un antibiótico (por ejemplo, un antibiótico de p-lactama o algún otro antibiótico no p-lactama) y una cantidad adecuada de vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, con el fin de proporcionar una forma de administración adecuada para un paciente. Estas composiciones pueden administrarse por vía parenteral, en particular intramuscular, oral, sublingual, rectal, en aerosol o por vía local en una aplicación tópica sobre la piel y las membranas mucosas. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen excipientes tales como almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, goma arábiga, malta, arroz, harina, tiza, sílica gel, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada seca, glicerol, propilenglicol, agua y etanol. En la técnica se han descrito otros ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados (Remington's Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, 2006). Las composiciones de la presente divulgación, si se desea, también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes, dispersantes o emulsionantes, o agentes reguladores del pH y conservantes. Además, se pueden incluir agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de manera convencional. La formulación adecuada depende de la ruta de administración seleccionada. Las presentes composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de preparaciones inyectables, suspensiones, emulsiones, tabletas recubiertas de azúcar, pellas, cápsulas de gelatina, cápsulas que contienen líquidos, polvos, gránulos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, aerosoles, aspersiones, ungüentos, cremas o cualquier otra forma adecuada para su uso.
La administración parenteral que incluye el uso intramuscular, intraperitonial, subcutáneo e intravenoso, usualmente se preparan soluciones estériles del ingrediente activo y el pH de las soluciones se ajusta y regula adecuadamente. Para uso intravenoso, debe controlarse la concentración total de solutos para hacer que la preparación sea isotónica. Los solventes adecuados incluyen solución salina (por ejemplo, solución de NaCl al 0.9 %) y agua estéril apirógena. Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden estar, por ejemplo, en forma de tabletas, comprimidos para deshacer en la boca, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elixires. Las composiciones administradas por vía oral pueden contener uno o más agentes opcionales, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartamo o sacarina, agentes saborizantes tales como menta, aceite de gaulteria, cereza, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar una preparación farmacéuticamente paladeable. Además, cuando están en forma de tableta, las composiciones se pueden recubrir para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal, proporcionando así una acción sostenida durante un período de tiempo prolongado. Las composiciones orales pueden incluir vehículos estándar tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, magnesio y carbonato. Para preparaciones líquidas orales, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos, excipientes o diluyentes adecuados incluyen agua, solución salina, alquilenglicoles (por ejemplo, propilenglicol), polialquilenglicoles (por ejemplo, polietilenglicol), aceites, alcoholes, reguladores ligeramente ácidos. en el rango de aproximadamente pH 4 a aproximadamente pH 6 (por ejemplo, acetato, citrato, ascorbato en el rango de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM). Además, se pueden añadir agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes, sales biliares y acilcarnitinas.
Para las formulaciones tópicas de los compuestos de la presente invención, se pueden utilizar cremas, geles, ungüentos o lociones viscosas como formas de administración apropiadas. Los sistemas de administración tópica también incluyen parches transdérmicos que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) que se va a administrar. El suministro a través de la piel se puede lograr mediante difusión o mediante fuentes de energía más activas tales como la iontoforesis o el electrotransporte. Las formulaciones de un compuesto de la presente invención, para uso tópico, tales como en cremas, ungüentos y geles, pueden incluir una base de ungüento oleaginoso o soluble en agua, por ejemplo, las composiciones tópicas pueden incluir aceites vegetales, grasas animales y, en ciertas realizaciones, hidrocarburos semisólidos obtenidos del petróleo. Las composiciones tópicas pueden incluir además ungüento blanco, ungüento amarillo, cera de ésteres cetílicos, ácido oleico, aceite de oliva, parafina, petrolato, petrolato blanco, espermaceti, glicerita de almidón, cera blanca, cera amarilla, lanolina y monoestearato de glicerilo. También se pueden usar diversas bases de ungüentos solubles en agua, que incluyen éteres y derivados de glicol, polietilenglicoles, estearato de polioxilo 40 y polisorbatos.
En una composición farmacéutica que contiene un compuesto de esta invención, la relación en peso de ingrediente activo a portador estará normalmente en el rango de 1:20 a 20:1. La dosis administrada diariamente varía de acuerdo con el padecimiento tratado y la ruta de administración. Sin embargo, en la mayoría de los casos, una dosis efectiva (por ejemplo, en algunos casos, una dosis inhibidora de la p-lactamasa) de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo será una dosis diaria en el rango de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg por kilogramo de peso corporal por vía oral, y de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg por kilogramo de peso corporal por vía parenteral. La relación en peso del compuesto de la presente invención y un antibiótico (si se administra con un antibiótico, por ejemplo, un antibiótico de p-lactama o algún otro antibiótico no plactama) normalmente estará en el rango de 1:20 a 20:1.
En algunos aspectos de la presente invención, un objeto adicional es proporcionar al menos un compuesto seleccionado de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un antibiótico de p-lactama conocido para uso en un método para el tratamiento de infecciones bacterianas causadas por bacterias productoras de p-lactamasa en un paciente que necesita tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho al menos un compuesto seleccionado de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un antibiótico de p-lactama conocido. En tal aspecto de la presente invención, los compuestos incrementan la efectividad antibacteriana de los antibióticos de p-lactama susceptibles a la p-lactamasa, es decir, incrementan la efectividad del antibiótico contra infecciones causadas por microorganismos productores de p-lactamasa en sujetos mamíferos, particularmente en humano. En estos aspectos de la presente invención, esto hace que los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables sean valiosos para la coadministración con antibióticos de p-lactama. En el tratamiento de una infección bacteriana en tales aspectos de la presente invención, dichos compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéutica de los mismos pueden mezclarse con el antibiótico de p-lactama y, de ese modo, los dos agentes pueden administrarse simultáneamente. Cuando se coadministra con un antibiótico de p-lactama en tales aspectos de la presente invención, la combinación del compuesto de la invención y el antibiótico puede proporcionar un efecto sinérgico. El término "efecto sinérgico" se refiere al efecto producido cuando se coadministran dos o más agentes es mayor que el efecto producido cuando los agentes se administran individualmente. Alternativamente, el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo se puede administrar como un agente separado durante un curso de tratamiento con el antibiótico.
Cantidad terapéuticamente efectiva se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, o al menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad, es suficiente para afectar tal tratamiento de la enfermedad, trastorno o síntoma. La cantidad terapéuticamente efectiva puede variar dependiendo, por ejemplo, del compuesto, la enfermedad, el trastorno y/o los síntomas de la enfermedad, la gravedad de la enfermedad, el trastorno y/o los síntomas de la enfermedad, la edad, el peso y/o o salud del paciente que va a ser tratado, y el juicio del médico que prescribe.
El término “antibiótico de p-lactama” se refiere a un compuesto con propiedades antibióticas que contiene una funcionalidad p-lactama. Ejemplos de antibióticos de p-lactama que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) son penicilinas, cefalosporinas, penems, carbapenems y monobactamas comercializados comúnmente.
Ejemplos de antibióticos de p-lactama que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) son penicilinas comúnmente usadas, tales como amoxicilina, ampicilina, azlocilina, mezlocilina, apalcilina, hetacilina, bacampicilina, carbenicilina, sulbenicilina, ticarcilina, piperacilina, meticilina, ciclacilina, talampicilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina y cefalosporinas de uso común tales como cefalotina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefazolina, cefalexina, cefradina, cefapirina, cefuroxima, cefoxitina, cefacetrilo, cefotiam, cefotaxima, cefatriazina, cefsulodina, cefoperazona, ceftizoxima, cefmenoxima, cefmetazol, cefaloglicina, cefonicid, cefodizima, cefpirome, cefepime, ceftazidime, cefpiramide, ceftriaxone, cefbuperazona, cefprozil, cefixima, ceftobiprol, ceftarolina, cefalonio, cefminox, ceforanide, cefuzonam, cefoxitin, cefotetan, loracarbef, cefdinir, cefditoren, cefetamet, cefcapeno, cefdaloxima, ceftibuten, cefroxadina, latamoxef (moxalactam) y CXA-101. De la clase de carbapenem de antibióticos de p-lactama tales como imipenem, meropenem, panipenem, biapenem, doripenem, ertapenem, podrían usarse. A partir de la clase monobactam de antibióticos de plactama tales como aztreonam, carumonam y tigemonam, podrían usarse como el asociado de combinación de antibióticos. Ejemplos de antibióticos (que no son antibióticos de p-lactama) que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención (es decir, compuestos de fórmula (I) anterior, sales de los mismos y solvatos de tales compuestos y sales) incluyen aminoglucósidos, quinolonas, tetraciclinas, glicilciclinas, glicopéptidos, lipopéptidos, macrólidos, cetólidos, lincosamidas, estreptogramina, oxazolidinonas, polimixinas y otros compuestos que se sabe que tienen propiedades antibacterianas.
"Solvato farmacéuticamente aceptable" se refiere a un complejo molecular de un compuesto con una o más moléculas de solvente en una cantidad estequiométrica o no estequiométrica. Tales moléculas de solvente son las que se utilizan comunmente en la técnica farmacéutica, que se sabe que son inocuas para el receptor, por ejemplo, agua y etanol. Un complejo molecular de un compuesto o unidad estructural de un compuesto y un solvente puede estabilizarse mediante fuerzas intramoleculares no covalentes tales como, por ejemplo, fuerzas electrostáticas, fuerzas de Van der Waals o enlaces de hidrógeno. El término hidrato se refiere a un complejo en el que una o más moléculas de solvente son agua.
Entre los compuestos de fórmula (I), un objeto particular de la invención son los compuestos con los siguientes nombres. Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no pretenden limitar su alcance.
Ejemplos no limitantes de los compuestos de la presente invención son:
(2S,5R)-A/-(3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-iloxi)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
(2S,5R)-A/-(decahidroquinolin-5-iloxi)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (2S,5R)-A/-(octah¡droc¡clopenta[c]p¡rrol-5-¡lox¡)-7-oxo-6-(sulfoox¡)-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-2-carboxam¡da (2S,5R)-A/-(b¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡lox¡)-7-oxo-6-(sulfoox¡)-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-2-carboxam¡da
(2S,5R)-A/-[(7,7-d¡met¡lb¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡l)ox¡]-7-oxo-6-(sulfoox¡)-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-2-carboxam¡da (2S,5R)-A/-(1-azab¡c¡clo[2.2.2]oct-3-¡lox¡)-7-oxo-6-(sulfoox¡)-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-2-carboxam¡da (2S,5R)-A/-(8-azab¡c¡clo[3.2.1]oct-3-¡lox¡)-7-oxo-6-(sulfoox¡)-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-2-carboxam¡da (2S,5R)-A/-[(8-met¡l-8-azab¡c¡clo[3.2.1]oct-3-¡l)ox¡]-7-oxo-6-(sulfoox¡)-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-2-carboxam¡da (2S,5R)-A/-(7-azaesp¡ro[4.5]dec-10-¡lox¡)-7-oxo-6-(sulfoox¡)-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-2-carboxam¡da (2S,5R)-A/-(7-oxaesp¡ro[4.5]dec-10-¡lox¡)-7-oxo-6-(sulfoox¡)-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-2-carboxam¡da (2S,5R)-W-(met¡lsulfon¡l)-7-oxo-6-(sulfoox¡)-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-2-carboh¡draz¡da
2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfoox¡)-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]oct-2-¡l]carbon¡l}h¡drac¡nasulfonam¡da
Los compuestos de la presente ¡nvenc¡ón de fórmula (I, cuando Y = OR1) pueden prepararse fác¡lmente med¡ante el s¡gu¡ente Esquema de reacc¡ón 2 y ejemplos usando mater¡ales de part¡da, react¡vos y proced¡m¡entos de síntes¡s convenc¡onales fác¡lmente d¡spon¡bles conoc¡dos por los expertos en esta técn¡ca. Los métodos d¡f¡eren de acuerdo con el t¡po de h¡drox¡lam¡nas sust¡tu¡das de fórmula general (V) ut¡l¡zadas para preparar los der¡vados de d¡azaoctano b¡cícl¡cos. El ác¡do ¡ntermed¡o b¡cícl¡co (VI) se puede preparar s¡gu¡endo la l¡taratura de patente WO 2009/091856. Los compuestos de fórmula general (I, Y = OR1, M = H) se pueden preparar acoplando una h¡drox¡lam¡na (V) aprop¡adamente sust¡tu¡da con el ác¡do b¡cícl¡co (VI) en presenc¡a de un react¡vo de acoplam¡ento adecuado para dar el ¡ntermed¡o deseado (VII). Los react¡vos de acoplam¡ento út¡les para llevar a cabo esta etapa ¡ncluyen, pero no se l¡m¡tan a, EDCI, HOBT-DCC, HATU, HOBT y PyBop. Los solventes orgán¡cos út¡les en la reacc¡ón no están part¡cularmente l¡m¡tados e ¡ncluyen cualqu¡era de los que no afecten adversamente a la reacc¡ón de acoplam¡ento. Los solventes típ¡cos ¡ncluyen DCM, cloroformo, d¡met¡lformam¡da, d¡met¡lacetam¡da, tetrah¡drofurano, aceton¡tr¡lo, d¡met¡lsulfóx¡do y aceton¡tr¡lo. La reacc¡ón se lleva a cabo normalmente a una temperatura de aprox¡madamente 0 °C a aprox¡madamente 30 °C y prefer¡blemente a temperatura amb¡ente bajo n¡trógeno. Una vez completada la reacc¡ón, el producto deseado puede separarse fác¡lmente med¡ante métodos convenc¡onales tales como cromatografía en columna, cr¡stal¡zac¡ón o métodos s¡m¡lares.
En la s¡gu¡ente etapa, el ¡ntermed¡o (VII) se podría convert¡r en el compuesto (VIII) bajo una atmósfera de h¡drógeno o h¡drógeno mezclado con un d¡luyente ¡nerte tal como n¡trógeno o argón en presenc¡a de un catal¡zador de h¡drogenac¡ón. Los catal¡zadores usados en esta reacc¡ón de h¡drogenac¡ón son el t¡po de agentes conoc¡dos en la técn¡ca para este t¡po de desprotecc¡ón y ejemplos típ¡cos son los metales nobles, tales como níquel, palad¡o, plat¡no y rod¡o. Ejemplos de catal¡zadores son plat¡no, óx¡do de plat¡no, palad¡o, óx¡do de palad¡o. El catal¡zador está usualmente presente en una cant¡dad de aprox¡madamente 1 a aprox¡madamente 50 por c¡ento en peso y prefer¡blemente de aprox¡madamente 5 a aprox¡madamente 10 por c¡ento en peso con base en el compuesto de fórmula (I). A menudo es conven¡ente suspender el catal¡zador sobre un soporte ¡nerte. Un catal¡zador part¡cularmente conven¡ente es el palad¡o suspend¡do sobre un soporte ¡nerte tal como carbono, por ejemplo, palad¡o al 10 % en peso sobre carbono. Esta reacc¡ón se puede efectuar conven¡entemente a temperatura amb¡ente a 40 ps¡ hasta que se complete la reacc¡ón (2 a 12 horas). Los solventes adecuados para esta reacc¡ón son aquellos que d¡suelven sustanc¡almente el mater¡al de part¡da de fórmula (VII), son suf¡c¡entemente volát¡les para ser el¡m¡nados por evaporac¡ón y no sufren por sí m¡smos h¡drogenac¡ón. Ejemplos de tales solventes ¡ncluyen metanol, etanol, d¡oxano, acetato de et¡lo, tetrah¡drofurano o una mezcla de estos solventes. Una vez completado, el ¡ntermed¡o h¡drox¡ (VIII) se puede pur¡f¡car med¡ante cromatografía en columna de síl¡ca gel o, en muchos casos, se puede llevar d¡rectamente a la etapa s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
La sulfatac¡ón del ¡ntermed¡o (VIII) se puede lograr usando un react¡vo sulfatante (por ejemplo, complejo p¡r¡d¡na-SO3, ClSOaH y complejo DMF-SO3) en un solvente aprop¡ado (por ejemplo, p¡r¡d¡na o 2-p¡col¡na), por ejemplo, como se descr¡be en la l¡teratura. (US 4337197 A1, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 6053-6060). Por lo tanto, el complejo SO3-Py se puede añad¡r a una soluc¡ón del ¡ntermed¡o (VIII) en un solvente en una cant¡dad en exceso, s¡ se desea, para forzar la reacc¡ón hasta que se complete. Los solventes orgán¡cos út¡les para esta transformac¡ón no están part¡cularmente l¡m¡tados e ¡ncluyen aquellos que no afectan negat¡vamente a la reacc¡ón. Los solventes típ¡cos ¡ncluyen, pero no se l¡m¡tan a, p¡r¡d¡na, d¡met¡lformam¡da, d¡met¡lacetam¡da, aceton¡tr¡lo y DCM. La transformac¡ón se puede llevar a cabo entre 10 °C y 40 °C, y más prefer¡blemente a temperatura amb¡ente. El producto (IX) se puede a¡slar med¡ante un proced¡m¡ento estándar que cons¡ste en f¡ltrar la mezcla de reacc¡ón, concentrar el f¡ltrado, suspender el concentrado en una soluc¡ón acuosa saturada de d¡h¡drogenofosfato de potas¡o, lavar la capa acuosa con acetato de et¡lo y añad¡r una cant¡dad en exceso de h¡drogenosulfato de tetrabut¡lamon¡o a la capa acuosa, extrayendo la mezcla con solvente orgán¡co, tal como acetato de et¡lo, comb¡nando las capas orgán¡cas, secando y concentrando para proporcionar el intermedio de sal de tetrabutilamonio. Tratar el intermedio (IX) con un ácido para obtener un compuesto de fórmula (Ia, M = H), en donde R1 tiene la misma definición que en la fórmula (I). Los ácidos orgánicos adecuados incluyen ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico y ácido fórmico. El tratamiento se realiza de forma adecuada a una temperatura en un rango de aproximadamente -1o °C a aproximadamente 30 °C y típicamente se realiza a una temperatura en un rango de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C.
Las hidroxilaminas sustituidas (V) utilizadas en la invención se pueden preparar mediante un procedimiento de dos etapas utilizando métodos bien conocidos en la técnica. Por lo tanto, el alcohol (II) se hace reaccionar con N-hidroxiftalimida (III) en presencia de PPh3 bajo condiciones de Mitsunobu para proporcionar el intermedio (IV). El tratamiento (IV) con hidrato de hidrazina en presencia de un solvente proporciona la hidroxilamina sustituida (V) deseada que puede usarse sin purificación adicional (Esquema 1).
De manera similar, los compuestos de fórmula general (I, Y = NR2R3, M = H) se pueden preparar acoplando una hidrazina (Va) apropiadamente sustituida con el ácido bicíclico (VI) en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado para dar el intermedio deseado (VIIa). Utilizando el intermedio (VIIa) y llevando a cabo conjuntos de experimentos similares a los descritos para (Ia), los compuestos deseados (Ib, M = H) de la presente invención se pueden obtener como se muestra en el Esquema 3. Las hidrazinas sustituidas (Va) utilizadas en la presente invención puede obtenerse de una fuente comercial o puede prepararse mediante el procedimiento conocido de la literatura.
Figure imgf000013_0001
Ejemplos
Los compuestos de los Ejemplos 1-3, 5 y 7-9 no forman parte de la invención.
En los ejemplos, se han utilizado las siguientes abreviaturas:
Bn: bencilo
Boc: W-ferf-butoxicarbonilo
br s: singlete ancho
CDCh: cloroformo deuterado
CD3OD: metanol deuterado
d: doblete
D2O: óxido de deuterio
DCC: W,W-diciclohexilcarbodiimida
DCM: diclorometao
DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo
DMAP: 4- dimetilaminopiridina
EDCI: clorhidrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida
EI: impacto de electrones
ES: aspersión de electrones
FAB: bombardeo atómico rápido
g: gramo(s)
h: hora(s)
HOBT: W-hidroxibenzotriazol
HATU: hexafluorofosfao de 2-(7-aza-1H-benzotriazoM-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento
Hz: Hercio
J: constante de acoplamiento
m: multiplete
mL: mililitro(s)
mmol: milimol(s)
MHz: megahecio
MS: espectrometría de masas
m/z: relación de masa a carga
RMN: resonancia magnética nuclear
Pd/C: paladio sobre carbono
PyBop: hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio
s: singlete
t: triplete
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tertrahidrofurano
8: desplazamiento químico en partes por millón (ppm) por frecuencia
Ejemplo 1
(2S,5R)-7-Oxo-W-[(3S)-pirrolidin-3-iloxi]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
Figure imgf000014_0001
Etapa 1. (3S)-3-[({[(2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)oxi]pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (8)
A una mezcla de ácido (2S,5R)-6-(bencNoxi)-7-oxo-1,6-diazabicido[3.2.1]octano-2-carboxíNco 1 (0.150 g, 0.543 mmol, US 2005/20572 A1) en DCM (4.0 mL) se agregaron (3S)-3-(aminooxi) pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo 7 (0.164 g, 0.814 mmol, WO 2008/67481 A1), 1-hidroxibenzotriazol (0.110 g, 0.814 mmol) e clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0.156 g, 0.814 mmol) secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con DCM y se concentró para proporcionar un residuo que se sometió a cromatografía para dar 8 (0.22 g, 88 %) como una espuma blanca.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 81.46 (9H, s), 1.61 (1H, m), 1.93 (3H, m), 2.17 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.72 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.99 (1H, m), 3.45 (5H, m), 3.99 (1H, m), 4.60 (1H, m), 4.92 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.04 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.42 (5H, m), 9.00 (1H, br s).
MS (ES-) m/z: [M-H]-calculado para C23H31N4O6: 459.22. Encontrado: 459.08.
Etapa 2. (3S)-3-[({[(2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)oxi]pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (9)
Figure imgf000015_0001
Una mezcla de (3S)-3-[({[(2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)oxi]pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo 8 (0.22 g, 0.48 mmol) y Pd/C (0.070 g) en metanol (10 ml) a 1 atm a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró para proporcionar 9 (0.19 g, rendimiento cuantitativo) como una espuma de color amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8 1.46 (9H, m), 1.75-2.20 (6 H, m), 3.03 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.17 (1H, m), 3.44 (3H, m), 3.63 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.69 (1H, m), 3.86 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.58 (1H, t, J = 3.6 Hz). 2 protones no se observaron en CD3OD.
MS (ES'): m/z [M-H]-calculado para C16H25N4O6: 369.18. Encontrado: 369.06.
Etapa 3. (3S)-3-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)oxi]pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (10 )
Figure imgf000015_0002
A una mezcla de (3S)-3-[({[(2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)oxi]pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo 9 (0.19 g, 0.51 mmol) en piridina (7.0 ml) se añadió complejo trióxido de azufre-piridina (0.326 g, 2.05 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas y se concentró para proporcionar un residuo que se sometió a cromatografía para dar 10 (0.11 g, 48 %) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8 1.47 (9H, s), 1.80-2.20 (6 H, m), 3.07 (1H, d, J = 12 Hz), 3.27 (1H, m), 3.44 (3H, m), 3.60 (1H, m), 3.92 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.14 (1H, m), 4.59 (1H, m). 2 protones no se observaron en CD3OD.
MS (ES-): m/z [M-H]-calculado para C16H25N4O9S: 449.13. Encontrado: 448.99.
Etapa 4. (2S,5R)-7-Oxo-W-[(3S)-pirrolidin-3-iloxi]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
Figure imgf000016_0001
A una mezcla de (3S)-3-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabicido[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)oxi]pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo 10 (o . l l g, 0.24 mmol) en DCM (4.0 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0.20 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, se concentró y se lavó con éter. El sólido blanco se recolectó mediante centrifugación. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (30.4 mg, 36 %) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, D2O): 81.74-1.83 (2H, m), 1.91-2.11 (3H, m), 2.18-2.22 (1H, m), 2.98 (1H, d, J = 12 Hz), 3.17 (1H, m), 3.27-3.34 (3H, m), 3.45 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 13.6 Hz), 3.94 (1H, m), 4.06 (1H, m), 4.71 (1H, m). 3 protones no se observaron en D2O.
HPLC: 96.77 %
MS (ES'): m/z [M-H]-calculado para C11H17N4O7S: 349.08. Encontrado: 348.95.
Ejemplo 2
(2S,5R)-7-Oxo-W-[(3S)-piperidin-3-iloxi]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
Figure imgf000016_0002
Etapa 1. (3S)-3-[({[(2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)oxi]piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (17)
Figure imgf000016_0003
A una solución de ácido (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico 1 (0.20 g, 0.72 mmol) en DCM seco (20 ml) se añadieron (3S)-3-(aminooxi) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo 16 (0.19 g, 0.86 mmol, J. Med. Chem. 2008, 51, 4601-4608), 1-hidroxibenzotriazol (0.14 g, 1.03 mmol) e clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0.20 g, 1.03 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar (3S)-3-[({[(2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct- 2-il]carbonil}amino)oxi] piperidin-1-carboxilato de tert-butilo 17 (0.28 g, 82 %) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 81.46 (9H, s), 1.61 (1H, m), 1.83 (2H, m), 2.01 (4H, m), 2.31 (1H, m), 2.79 (1H, d, J = 11.2 Hz), 2.99 (3H, m), 3.30 (1H, s), 3.60-4.11 (4H, m), 4.88 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.05 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.39 (5H, m), 9.96 (1H, br s).
Etapa 2. (3S)-3-[({[(2S,5R)-6-h¡drox¡-7-oxo-1,6-d¡azab¡dclo[3.2.1]oct-2-¡l]carbon¡l}am¡no)ox¡]p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tert-butilo (18)
Figure imgf000017_0001
A una soluc¡ón de (3S)-3-[({[(2S,5R)-6-(benc¡lox¡)-7-oxo-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]oct-2-¡l]carbon¡l}am¡no)ox¡] p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tert-but¡lo l7 (0.28 g, 0.59 mml) en metanol (20 ml) se añad¡ó 5 % Pd/C (0.25 g). La mezcla se h¡drogenó a una atmósfera de h¡drógeno de 35 ps¡ a temperatura amb¡ente durante 1 h. El catal¡zador se f¡ltró a través de Cel¡te y el f¡ltrado se evaporó para dar (3S)-3-[({[(2S,5R)-6-h¡drox¡-7-oxo-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]oct-2-¡l]carbon¡l}am¡no)ox¡] p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tert-but¡lo 18 (0.22 g, 97 %) como un sól¡do blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 1.45 (9H, s), 1.68-1.98 (6H, m), 2.05 (1H, m), 2.22 (1H, m), 3.03 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.13 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.28-3.59 (4H, m), 3.71 (1H, s), 3.87 (2H, m), 2 protones no se observaron en CD3OD. Etapa 3. sal de p¡r¡d¡na de (3S)-3-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfoox¡)-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]oct-2-¡l]carbon¡l}am¡no)ox¡]p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tert-but¡lo (19)
Figure imgf000017_0002
A una soluc¡ón de (3S)-3-[({[(2S,5R)-6-h¡drox¡-7-oxo-1,6-d¡azab¡ddo[3.2.1]oct-2-¡l]carbon¡l}am¡no)ox¡] p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de tert-but¡lo 18 (0.22 g, 0.57 mmol) en p¡r¡d¡na seca (8 ml) bajo atmósfera de n¡trógeno se le añad¡ó complejo tr¡óx¡do de azufre-p¡r¡d¡na (0.40 g, 2.51 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 h, se f¡ltró y se evaporó para dar sal de p¡r¡d¡na de (3S)-3-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfoox¡)-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]oct-2-¡l]carbon¡l}am¡no)ox¡] p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tert-but¡lo 19 (0.23 g crudo) que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón.
Etapa 4. W,A/,W-Tnbut¡llbutan-1-am¡n¡o ({[(2S,5R)-2-({[(3S)-1-(ferf-butox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l]ox¡}carbamo¡l)-7-oxo-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]oct-6-¡l]ox¡}sulfon¡l)ox¡dan¡da (20)
Figure imgf000017_0003
Se ¡ntrodujo sal de p¡r¡d¡na de (3S)-3-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfoox¡)-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]oct-2-¡l]carbon¡l}am¡no)ox¡]p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tert-but¡lo 19 (0.23 g, 0.42 mmol) en una soluc¡ón acuosa concentrada de soluc¡ón de d¡h¡drogenofosfato monosód¡co (8 ml) para obtener un pH de 4. La mezcla se lavó con acetato de et¡lo, luego se añadió hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0.088 g, 0.26 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar N,N,N-tributilbutan-1-aminio ({[(2S,5R)-2-({[(3S)-1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-3-il]oxi}carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-6-il]oxi}sulfonil)oxidanida 20 (0.23 g, 52.5 %) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 80.98 (12H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 (17H, m), 1.65 (8H, m), 1.77 (4H, m), 2.05 (3H, m), 2.33 (1H, m), 2.85 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.96 (2H, m), 3.24 (9H, m), 3.65 (1H, m), 3.95 (2H, m), 4.10 (1H, m), 4.13 (1H, s), 10.00 (1H, br s).
Etapa 5. (2S,5R)-7-Oxo-W-[(3S)-piperidin-3-iloxi]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carboxamida
Figure imgf000018_0001
A una solución de N,N,N-tributilbutan-1-aminio ({[(2S,5R)-2 -({[(3S)-1-(tert-butoxicarbonil) piperidin-3-il]oxi}carbamoil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-6-il]oxi}sulfonil)oxidanida 20 (0.23 g, 0.32 mmol) en d CM (15 mL) se añadió ácido trifluoroacético (0.64 mL, 8.32 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y luego se evaporó. Se añadió éter al residuo y el precipitado blanco resultante se recolectó por centrifugación. El sólido se trituró con acetonitrilo (2 x) y el sólido blanco se recolectó por centrifugación. El sólido blanco se purificó por HPLC y se secó por congelación para dar (2S,5R)-7-oxo-N-[(3S)-piperidin-3-iloxi]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (0.008 g, 6.8 %) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 81.60-1.78 (3H, m), 1.80-2.08 (5H, m), 2.92-3.04 (2H, m), 3.14-3.26 (2H, m), 3.30 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.94-4.02 (2H, m), 4.08 (1H, d, s), 4.18 (1H, s), 3 protones no se observaron en CD3OD.
HPLC: 97.05 %
MS (ES-): m/z [M]-= 363.02
Ejemplo 3
(2S,5R)-A/-(2-Aminoetoxi)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
Figure imgf000018_0002
Etapa 1. {2-[({[(2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)oxi]etil}carbamato de tertbutilo (42)
Figure imgf000018_0003
A una mezcla de ácido (2S,5R)-6-(bencNoxi)-7-oxo-1,6-diazabicido[3.2.1]octano-2-carboxíNco 1 (0.150 g, 0.543 mmol, US 2005/20572 A1) en DCM (4.0 ml) se añadió [2-(aminooxi) etil] carbamato de tert-butilo 41 (0.143 g, 0.814 mmol, US 2005/54701 A1), 1-hidroxibenzotriazol (0.110 g, 0.814 mmol), clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0.156 g, 0.814 mmol) y DMAP (0.100 g, 0.814 mmol) secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con DCM y se concentró para proporcionar un residuo que se sometió a cromatografía para dar 42 (0.21 g, 89 %) como una espuma blanca. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 1.44 (9H, s), 1.65 (1H, m), 1.93 (2H, m), 2.31 (1H, m), 2.76 (1H, d, J = 12 Hz), 3.04 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.26 (2H, m), 3.38 (1H, m), 3.91 (2H, m), 3.98 (1H, d, J = 12 Hz), 4.89 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.07 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.41 (1H, br s), 7.41 (5H, m), 9.30 (1H, br s).
MS (ES+): m/z [M+H]+ calculado para C21H31N4O6: 435.22. Encontrado: 435.02.
Etapa 2. {2-[({[(2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)oxi]etil}carbamato de tert-butilo (43)
Figure imgf000019_0001
Una mezcla de {2-[({[(2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)oxi]etil}carbamato de tert-butilo 42 (0.21 g, 0.48 mmol) y Pd/C (0.063 g) en metanol (10 ml) se hidrogenó a 1 atm a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y se concentró para proporcionar 43 (0.17 g, rendimiento cuantitativo) en forma de una espuma de color amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8 1.44 (9H, s), 1.75 (1H, m), 1.92 (1H, m), 2.05 (1H, m), 2.23 (1H, m), 3.04 (1H, d, J = 12 Hz), 3.12 (2H, m), 3.69 (1H, s), 3.89 (3H, m), 6.74 (1H, br s). 3 protones no se observaron en CD3OD.
MS (ES'): m/z [M-H]-calculado para C14H23N4O6: 343.16. Encontrado: 343.00.
Etapa 3. {2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)oxi]etil}carbamato de tert-butilo (44)
Figure imgf000019_0002
A una mezcla de {2-[({[(2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)oxi]etil}carbamato de tertbutilo 43 (0.17 g, 0.49 mmol) en piridina (7.0 ml) se añadió complejo trióxido de azufre-piridina (0.314 g, 1.98 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 h y se concentró para proporcionar un residuo que se sometió a cromatografía para dar 44 (0.19 g, 92 %) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8 1.44 (9H, s), 1.80 (1H, m), 1.92 (1H, m), 2.07 (1H, m), 2.20 (1H, m), 3.06 (1H, d, J = 12 Hz), 3.28 (2H, m), 3.88 (4H, m), 4.15 (1H, m). 3 protones no se observaron en CD3OD.
MS (ES-): m/z [M-H]-calculado para C14H23N4O9S: 423.12. Encontrado: 422.93.
Etapa 4. (2S,5R)-A/-(2-aminoetoxi)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
Figure imgf000020_0001
A una mezcla de {2-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabicido[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)oxi]etil}carbamato de tert-butilo 44 (0.19 g, 0.45 mmol) en DCM (6.0 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0.30 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, se concentró y se lavó con éter. El sólido blanco se recolectó mediante centrifugación. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (44 mg) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, D2O): 81.75 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.95 (1H, m), 2.04 (1H, m), 3.03 (1H, d, J = 12 Hz), 3.19 (3H, m), 3.98 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.08 (3H, m). 4 protones no se observaron en D2O.
HPLC: 90.18 %.
MS (ES-): m/z [M-H]-calculado para C9H15N4O7S: 323.07. Encontrado: 322.95.
Ejemplo 4
(2S,5R)-A/-(8-Azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (Compuesto 27, Tabla 1)
Figure imgf000020_0002
Etapa 1. 3-[({[(2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)oxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tert-butilo (46)
Figure imgf000020_0003
A una solución de ácido (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico 1 (0.15 g, 0.54 mmol) en DCM seco (20 ml) se añadieron 3-(aminooxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tert-butilo 45 (0.15 g, 0.62 mmol, J. Med. Chem. 2008, 51, 4601-4608), 1- hidroxibenzotriazol (0.11 g, 0.81 mmol) y clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0.16 g, 0.81 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar 3-[({[(2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-ilo]carbonil}amino)oxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tert-butilo 46 (0.26 g, 96 %) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 51.46 (9H, s), 1.50-1.80 (7H, m), 1.83-2.04 (5H, m), 2.32 (1H, m), 2.72 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.99 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.29 (1H, m), 3.95 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.20-4.38 (2H, m), 4.89 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.05 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.39 (5H, m), 8.90 (1H, br s).
Etapa 2. 3-[({[(2S,5R)-6-h¡drox¡-7-oxo-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]oct-2-¡l]carbon¡l}am¡no)ox¡]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tert-but¡lo (47)
Figure imgf000021_0001
A una soluc¡ón de 3-[({[(2S,5R)-6-(benc¡lox¡)-7-oxo-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]oct-2-¡l]carbon¡l}am¡no)ox¡]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carbox¡lato de tert-but¡lo 46 (0.26 g, 0.52 mml) en metanol (20 ml) se añad¡ó 5 % Pd/c (0.3 g). La mezcla se h¡drogenó bajo atmósfera de h¡drógeno de 35 ps¡ a temperatura amb¡ente durante 1 h. El catal¡zador se f¡ltró a través de Cel¡te y el f¡ltrado se evaporó para dar 3-[({[(2S,5R)-6-h¡drox¡-7-oxo-1,6-d¡azab¡ddo[3.2.1]oct- 2-¡l]carbon¡l}am¡no)ox¡]-8-azab¡c¡do[3.2.1]octano-8-carbox¡lato de tert-but¡lo 47 (0.14 g, 66 %) como un sól¡do blanco.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 51.48 (9H, s), 1.62-1.76 (4H, m), 1.79-1.85 (1H, m), 1.89-2.00 (3H, m), 2.02-2.11 (3H, m), 2.15-2.20 (1H, m), 3.04-3.17 (2H, m), 3.69 (1H, s), 3.83 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.24 (2H, m), 4.35 (1H, m), 2 protones no se observaron en CD3OD.
Etapa 3. 3-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfoox¡)-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]oct-2-¡l]carbon¡l}am¡no)ox¡]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carbox¡lato de tert-but¡lo (48)
Figure imgf000021_0002
A una soluc¡ón de 3-[({[(2S,5R)-6-h¡drox¡-7-oxo-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]oct-2-¡l]carbon¡l}am¡no)ox¡]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carbox¡lato de tert-but¡lo 47 (0.14 g, 0.34 mmol) en p¡r¡d¡na seca (6 ml) bajo atmósfera de n¡trógeno se añad¡ó complejo tr¡óx¡do de azufre-p¡r¡d¡na (0.22 g, 1.36 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 h, se f¡ltró y se evaporó. El compuesto crudo se suspend¡ó en ác¡do acuoso (una mezcla de NaH2PO4 y H3PO4 a pH 3) y se extrajo con acetato de et¡lo (30 ml x 2). Los extractos orgán¡cos se comb¡naron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sod¡o y se evaporaron para dar 3-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfoox¡)-1, 6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]oct-2-¡l]carbon¡l}am¡no)ox¡]-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carbox¡lato de tert-but¡lo 48 (0.077 g) que se ut¡l¡zó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón.
Etapa 4. (2S,5R)-A/-(8-Azab¡c¡clo[3.2.1 ]oct-3-¡lox¡)-7-oxo-6-(sulfoox¡)-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-2-carboxam¡da (Compuesto 27, Tabla 1)
Figure imgf000022_0001
A una solución de 3-[({[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}amino)oxi]-8-azabicido[3.2.1]octano-8-carboxilato de tert-butilo 48 (0.077 g, 0.17 mmol) en DCM (7 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0.34 ml, 4.42 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y luego se evaporó. Se añadió éter al residuo y el precipitado blanco resultante se recolectó por centrifugación. El sólido se trituró con acetonitrilo (2 x) y el sólido blanco se recolectó por centrifugación. El sólido blanco se purificó por HPLC y se secó por congelación para dar (2S,5R)-N-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida Compuesto 27 (Tabla 1) (0.003 g, 7 %) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8 1.70-2.14 (9H, m), 2.16 - 2.58 (3H, m), 3.07 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.25 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.91 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.00 (2H, m), 4.16 (1H, m), 4.26 (1H, m), 3 protones no se observaron en CD3OD. HPLC: 81.82 %
MS (ES-): m/z [M-H]-= 388.96
Ejemplo 5
(2S,5R)-W-acetil-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbohidrazida
Figure imgf000022_0002
Etapa 1. (2S,5R)-W-Acetil-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbohidrazida (174)
Figure imgf000022_0003
A una mezcla de ácido (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico 1 (0.200 g, 0.720 mmol, US2005/20572 A1) en Dc M (6.0 ml) se añadió acetohidrazida 173 (0.090 g, 1.085 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0.147 g, 1.085 mmol), clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0.208 g, 1.085 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con DCM y se concentró para proporcionar un residuo, que se sometió a cromatografía para dar 174 (0.14 g, 60 %) como una espuma blanca.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 1.60 (1H, m), 1.96 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.34 (1H, m), 3.09 (1H, m), 3.15 (1H, d, J = 12 Hz), 3.32 (1H, m), 4.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.90 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.07 (1H, d, J = 11.2 Hz), 7.26-7.44 (5H, m), 7.74 (1H, br s), 8.54 (1H, br s).
MS (ES+): m/z [M+H]+ calculado para C16H21N4O4: 333.16. Encontrado: 333.21.
Etapa 2. (2S,5R)-W-Acet¡l-6-h¡drox¡-7-oxo-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-2-carboh¡draz¡da (175)
Figure imgf000023_0001
Una mezcla de (2S,5R)-N'-acet¡l-6-(bendlox¡)-7-oxo-1,6-d¡azab¡ddo[3.2.1]odano-2-carboh¡draz¡da 174 (0.14 g, 0.43 mmol) y Pd/C (0.070 g) en metanol (10 ml) se h¡drogenó a 1 atm a temperatura amb¡ente durante 3 h. La mezcla se f¡ltró a través de un lecho de Cel¡te y se concentró para propordonar 175 (0.10 g, 95 %) como una espuma blanca.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8 1.71-1.78 (1H, m), 1.88-1.93 (1H, m), 2.04 (3H, s), 2.06-2.09 (1H, m), 2.24-2.29 (1H, m), 3.13 (1H, m), 3.22 (1H, d, J = 12 Hz), 3.69 (1H, m), 3.93 (1H, d, J = 8.4 Hz). 3 protones no se observaron en CD3OD.
MS (ES+): m/z [M+H]+ calculado para C9H15N4O4: 243.11. Encontrado: 243.18.
Etapa 3. (2S,5R)-W-Acet¡l)-7-oxo-6-(sulfoox¡)-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-2-carboh¡draz¡da
Figure imgf000023_0002
A una mezcla de (2S,5R)-N'-acet¡l-6-h¡drox¡-7-oxo-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-2-carboh¡draz¡da 175 (0.10 g, 0.41 mmol) en p¡r¡d¡na (5.0 mL) se añad¡ó complejo tr¡óx¡do de azufre-p¡r¡d¡na (0.19 g, 1.24 mmol). La mezcla se agitó a temperatura amb¡ente durante 23 horas y se concentró para proporc¡onar un res¡duo que se somet¡ó a cromatografía para dar el compuesto del título (0.040 g, 30 %) como un sól¡do de color amar¡llo claro.
1H RMN (400 MHz, D2O): 8 1.64-1.69 (1H, m), 1.76-1.81 (1H, m), 1.88-1.98 (4H, m), 2.03-2.09 (1H, m), 3.03 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.20 (1H, m), 4.00 (1H, m), 4.05 (1H, m). 3 protones no se observaron en D2O.
HPLC: 89.2 %
MS (ES'): m/z [M-H]-calculado para C9H13N4O7S: 321.05. Encontrado: 321.05.
La sal de sod¡o correspond¡ente del compuesto del título se preparó de la s¡gu¡ente manera:
A una mezcla de (2S,5R)-N'-acet¡l-6-h¡drox¡-7-oxo-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-2-carboh¡draz¡da 175 (0.20 g, 0.78 mmol) en p¡r¡d¡na (10.0 mL) se añad¡ó complejo tr¡óx¡do de azufre-p¡r¡d¡na (0.37 g, 2.35 mmol). La mezcla se agitó a temperatura amb¡ente durante 24 hy se concentró para proporc¡onar un res¡duo que se somet¡ó a pur¡f¡cac¡ón med¡ante res¡na de ¡ntercamb¡o ¡ón¡co (forma Dowex50 Na+, agua) y columna en fase reversa para dar la sal de sod¡o del compuesto del título (42 mg) como un sól¡do blanco.
1H RMN (400 MHz, D2O): 8 1.64-1.69 (1H, m), 1.76-1.81 (1H, m), 1.88-1.98 (4H, m), 2.03-2.09 (1H, m), 3.03 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.20 (1H, m), 4.00 (1H, m), 4.05 (1H, m). 3 protones no se observaron en D2O.
HPLC: 96.5 %
MS (ES-) m/z: [M-Na]-calculado para C9H-i3N4OySNa: 321.05. Encontrado: 321.05.
Ejemplo 6
(2R,5S)-W-(met¡lsulfon¡l)-7-oxo-6-(sulfoox¡)-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-2-carboh¡draz¡da (Compuesto 90, Tabla 2)
Figure imgf000024_0001
Etapa 1. (2R,5R)-6-(benc¡lox¡)-W-(met¡lsulfony)-7-oxo-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-2-carboh¡draz¡da (188)
Figure imgf000024_0002
A una soluc¡ón de ác¡do (2S,5R)-6-(bendlox¡)-7-oxo-1,6-d¡azab¡ddo[3.2.1]odano-2-carboxíl¡co 1 (0.67 g, 2.42 mmol) en DCM seco (60 ml) se añad¡eron metanosulfonoh¡draz¡da 187 (0.40 g, 3.63 mmol), 1-h¡drox¡benzotr¡azol (0.44 g, 3.63 mmol), clorh¡drato de 1-et¡l-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)carbod¡¡m¡da (0.72 g, 3.63 mmol) y 4-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡na (0.44 g, 3.63 mmol) a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche y se concentró bajo vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna para dar (2R,5R)-6-(benc¡lox¡)-N'-(met¡lsulfon¡l)-7-oxo-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-2-carboh¡draz¡da 188 (0.37 g, 42 %) como un sól¡do blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 1.67(1H, m), 2.02 (2H, m), 2.26 (1H, m), 2.79 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.02 (3H, s), 3.09 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.32 (1H, s), 4.12 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.89 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.03 (1H, d, J = 11.2 Hz), 7.16 (1H, br s), 7.39 (5H, m), 9.08 (1H, br s).
Etapa 2. (2R,5R)-6-h¡drox¡-W-(met¡lsulfon¡l)-7-oxo-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-2-carboh¡draz¡da (189)
Figure imgf000024_0003
A una soluc¡ón de (2R,5R)-6-(benc¡lox¡)-N'-(met¡lsulfon¡l)-7-oxo-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-2-carboh¡draz¡da 188 (0.37 g, 1.044 mml) en metanol (35 ml) se añad¡ó 5 % Pd/C (0.40 g). La mezcla se h¡drogenó bajo una atmósfera de h¡drógeno de 10 ps¡ a temperatura amb¡ente durante 1 h. El catal¡zador se f¡ltró a través de Cel¡te y el f¡ltrado se evaporó para dar (2R,5R)-6-h¡drox¡-N'-(met¡lsulfon¡l)-7-oxo-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-2-carboh¡draz¡da 189 (0.276 g, 99 %) como una espuma ¡ncolora.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8 1.78 (1H, m), 1.95 (1H, m), 2.06 (1H, m), 2.24 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.03 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.14 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.69 (1H, s), 3.91 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3 protones no se observaron en CD3OD.
Etapa 3. (2R,5S)-W-(met¡lsulfon¡l)-7-oxo-6-(sulfoox¡)-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-2-carboh¡draz¡da (Compuesto 90, Tabla 2)
Figure imgf000025_0001
A una solución de (2R,5R)-6-hidroxi-N'-(metilsulfonil)-7-oxo-1,6-diazabicido[3.2.1]octano-2-carbohidrazida 189 (0.276 g, 0.99 mmol) en piridina seca (18 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió complejo trióxido de azufre-piridina (0.70 g, 4.37 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna seguida por trituración con una mezcla de MeOH:DCM: éter (1:1:1) (4 X) para dar (2R,5S)-N'-(metilsulfonil)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbohidrazida Compuesto 90 (Tabla 2) (0.12 g, 34 %) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 81.81 (1H, m), 1.96 (1H, m), 2.06 (1H, m), 2.32 (1H, m), 3.05 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.31 (1H, m), 4.01 (1H, d, J = 8.0Hz), 4.16 (1H, s), 3 protones no se observaron en CD3OD.
HPLC: 91.8 %
MS (ES-) m/z: [M]-= 357
Ejemplo 7
(2R,5S)-W-(ciclopropilcarbonil)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbohidrazida
Figure imgf000025_0002
Etapa 1. (2R,5S)-6-(benciloxi)-N'-(ciclopropilcarbonil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbohidrazida (197)
Figure imgf000025_0003
A una solución de ácido (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico 1 (0.25 g, 0.90 mmol) en DCM seco (30 ml) se añadieron ciclopropanocarbohidrazida 196 (0.135 g, 1.35 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0.19 g, 1.35 mmol), clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0.26 g, 1.35 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (0.16 g, 1.35 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar (2R,5S)-6-(benciloxi)-N'-(ciclopropilcarbonil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbohidrazida 197 (0.27 g, 84 %) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 80.83 (2H, m),1.04 (2H, m), 1.62 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.34 (1H, m), 3.04 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.15 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.29 (1H, s), 4.00 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.89 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.03 (1H, d, J = 11.2 Hz), 7.38 (5H, m), 8.29 (1H, br s), 8.57 (1H, br s).
Etapa 2. (2R,5S)-W-(ciclopropilcarbonil)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbohidrazida (198)
Figure imgf000026_0001
A una solución de (2R,5S)-6-(benciloxi)-N-(ciclopropilcarbonil)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbohidrazida 197 (0.27 g, 0.75 mml) en metanol (20 ml) se añadió 5 % Pd/C (0.30 g). La mezcla se hidrogenó bajo una atmósfera de hidrógeno de 10 psi a temperatura ambiente durante 1 h. El catalizador se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó para dar (2R,5S)-N'-(ciclopropilcarbonil)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carbohidrazida 198 (0.20 g, 98 %) como una espuma incolora.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 80.86 (2H, m), 0.91 (2H, m), 1.65 (1H,m), 1.76 (1H, m), 1.94 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.26 (1H, m), 3.13 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.23 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.70 (1H, s), 3.94 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3 protones no se observaron en CD3OD.
Etapa 3. (2R,5S)-A/-(ciclopropilcarbonil)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octano-2-carbohidrazida
Figure imgf000026_0002
A una solución de (2R,5S)-N'-(cidopropilcarbonil)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabicido[3.2.1]octano-2-carbohidrazida 198 (0.20 g, 0.75 mmol) en piridina seca (7 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió complejo trióxido de azufre-piridina (0.70 g, 4.40 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó primero mediante cromatografía en columna seguida de HPLC en una columna prep-X Bridge-30x100 mm y se secó por congelación para dar (2R,5S)-N'-(ciclopropilcarbonil)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbohidrazida (0.035 g) como un sólido de color gris.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 80.83 (2H, m), 0.90 (2H, m), 1.66 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.94 (1H, m), 2.06 (1H, m), 2.28 (1H, m), 3.30 (2H, m), 4.01 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.14 (1H, s), 3 protones no se observaron en CD3OD.
HPLC: 98.4 %
MS (ES-) m/z: [M]-= 347
Ejemplo 8
(2S,5R)-7-oxo-W-propanoil-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbohidrazida
Figure imgf000026_0003
Etapa 1. (2S,5R)-6-(benci)oxi)-7-oxo-W-propanoil-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbohidrazida (203)
Figure imgf000027_0001
A una mezcla de ácido (2S,5R)-6-(bencNoxi)-7-oxo-1,6-diazabicido[3.2.1]octano-2-carboxíNco 1 (0.250 g, 0.905 mmol) en DCM (15.0 mL) se añadieron propanohidrazida 202 (0.120 g, 1.358 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0.186 g, 1.358 mmol) y clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0.260 g, 1.358 mmol) secuencialmente a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con DCM y se concentró para proporcionar un residuo que se sometió a cromatografía para dar 203 (0.31 g, 99 %) como una espuma blanca. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 1.20 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.62 (1H, m), 1.98 (2H, m), 2.12 (1H, m), 2.38 (2H, m), 3.10 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.19 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.30 (1H, s), 3.90 (2H, br s), 4.02 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.90 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.05 (1H, d, J = 11.3 Hz), 7.42 (5H, m).
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C11H23N4O4: 347.2. Encontrado: 347.2.
Etapa 2. (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-W-propanoil-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbohidrazida (204)
Figure imgf000027_0002
Una mezcla de (2S,5R)-6-(benciloxi)-7-oxo-N'-propanoil-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbohidrazida 203 (0.31 g, 0.89 mmol) y Pd/C (0.12 g) en metanol (20 ml) se hidrogenó a 1 atm a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró para proporcionar 204 (0.24 g, rendimiento cuantitativo) como una espuma blanca.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8 1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.75 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.96 (1H, m), 2.08 (1H, m), 2.30 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.70 (1H, br s), 3.95 (1H, d, J = 7.4 Hz). 3 protones no se observaron en CD3OD. MS (ES') m/z: [M-H]-calculado para C10H14N4O4: 255.1. Encontrado: 255.0.
Etapa 3. (2S,5R)-7-oxo-W-propanoil-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbohidrazida (Compuesto 17, Tabla 2 )
Figure imgf000027_0003
A una mezcla de (2S,5R)-6-hidroxi-7-oxo-N'-propanoil-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbohidrazida 204 (0.24 g, 0.93 mmol) en piridina (5.0 mL) se añadió complejo trióxido de azufre-piridina (0.44 g, 2.81 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas y se concentró para proporcionar un residuo que se sometió a cromatografía y purificación por HPLC para dar el compuesto del título (0.053 g, 17 %) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, D2O): 50.98 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.65 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.95 (1H, m), 2.05 (1H, m), 2.18 (2H, q, J = 7.8 Hz), 3.05 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.18 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.05 (1H, m). 3 protones no se observaron en D2O.
HPLC: 97.12 %
MS (ES-) m/z: [M-H]-calculado para C10H15N4O7S: 335.1. Encontrado: 335.0.
Ejemplo 9
(2R,5S)-W-(azet¡d¡n-3-¡carbon¡l)-7-oxo-6-(sulfoox¡)-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano-2-carboh¡draz¡da
Figure imgf000028_0001
Etapa 1. 3-[(2-{[(2R,5S)-6-(benc¡lox¡)-7-oxo-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]oct-2-¡l]carbon¡l}h¡draz¡n¡l)carbon¡l]azet¡d¡n-1-carbox¡lato de tert-but¡lo (260)
Figure imgf000028_0002
A una soluc¡ón de ác¡do (2S,5R)-6-(bendlox¡)-7-oxo-1,6-d¡azab¡ddo[3.2.1]octano-2-carboxíl¡co 1 (0.25 g, 0.90 mmol) en DCM seco (30 ml) se añad¡eron 3-(h¡draz¡n¡lcarbon¡l)azet¡d¡n-1-carbox¡lato de tert-but¡lo 259 (0.29 g, 1.35 mmol), 1-h¡drox¡benzotr¡azol (0.19 g, 1.35 mmol), clorh¡drato de 1-et¡l-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)carbod¡¡m¡da (0.26 g) , 1.35 mmol) y 4-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡na (0.16 g, 1.35 mmol) a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche y se concentró bajo vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna para dar 3-[(2-{[(2R,5S)-6-(benc¡lox¡)-7-oxo-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]oct-2-¡l]carbon¡l}h¡draz¡n¡l)carbon¡l]azet¡d¡n-1-carbox¡lato de tert-but¡lo 260 (0.35 g, 81 %) como un sól¡do blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 51.38 (9H, s), 1.63 (1H, m), 1.99 (2H, m), 2.31 (1H, m), 3.15 (2H, m), 3.28 (2H, s), 4.00 (1H, d, J= 7.6 Hz), 4.10 (4H, m), 4.90 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.04 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.39 (5H, m), 7.86 (1H, br s), 8.54 (1H, br s).
Etapa 2. 3-[(2-{[(2R,5S)-6-h¡drox¡-7-oxo-1,6-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]oct-2-¡l]carbon¡l}h¡draz¡n¡l)carbon¡l]azet¡d¡n-1-carbox¡lato de ferf-but¡llo (261 )
A una solución de 3-[(2-{[(2R,5S)-6-(benciloxi)-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}hidrazinil)carbonil]azetidin-1-carboxilato de tert-butilo 260 (0.35 g, 0.74 mml) en metanol (25 ml) se añadió 5 % Pd/C (0.40 g). La mezcla se hidrogenó bajo una atmósfera de hidrógeno de 10 psi a temperatura ambiente durante 1 h. El catalizador se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó para dar 3-[(2-{[(2R,5S)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}hidrazinil)carbonil]azetidin-1-carboxilato de tert-butilo 261 (0.25 g, 88 %) como una espuma blanca.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8 1.44 (9H, s), 1.76 (1H, m), 1.91 (1H, m), 2.05 (1H, m), 2.26 (1H, m), 3.15 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.40 (1H, m), 3.71 (1H, s), 3.95 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.08 (4H, m), 3 protones no se observaron en CD3OD. Etapa 3. 3-[(2-{[(2R,5S)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}hidrazinil)carbonil]azetidin-1-carboxilato de fert-butillo (262)
Figure imgf000029_0001
A una solución de 3-[(2-{[(2R,5S)-6-hidroxi-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}hidrazinil)carbonil]azetidin-1-carboxilato de tert-butilo 261 (0.25 g, 0.65 mmol) en piridina seca (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió complejo trióxido de azufre-piridina (0.60 g, 3.80 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó primero por cromatografía en columna para dar 3-[(2-{[(2R,5S)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}hidrazinil)carbonil]azetidin-1-carboxilato de tert-butilo 262 (0.18 g, 60 %) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8 1.30 (9H, s), 1.81 (1H, m), 1.94 (1H, m), 2.05 (1H, m), 2.26 (1H, m), 3.30 (2H, m), 3.41 (1H, m), 4.04 (5H, m), 4.16 (1H, s), 3 protones no se observaron en CD3OD.
Etapa 4. (2R,5S)-W-(azetidin-3-ilcarbonil)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbohidrazida
Figure imgf000029_0002
A una solución de 3-[(2-{[(2R,5S)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}hidrazinil)carbonil]azetidin-1-carboxilato de tert-butilo 262 (0.18 g, 0.39 mmol) en DCM (18 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1.45 ml, 18.79 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y luego se evaporó. Se añadió éter al residuo y el precipitado blanco resultante se recolectó por centrifugación. El sólido se trituró con una mezcla de MeOH:éter (1: 5, 6X) y el sólido blanco se recolectó por centrifugación para dar (2R,5S)-N'-(azetidin-3-ilcarbonil)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbohidrazida (0.04 g, 28 %) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, D2O): 8 1.66 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.90 (1H, m), 2.04 (1H, m), 3.03 (1H, d, J= 12.4 Hz), 3.17 (1H, m), 3.65 (1H, m), 4.02 (2H, m), 4.12 (4H, m), 4 protones no se observaron en D2O.
HPLC 92.40 %
MS (ES-) m/z: [M]-= 362
Actividad antibacteriana y actividad sinérgica:
Los compuestos divulgados solos en el presente documento, ceftazidima sola, meropenem solo, aztreonam solo y en combinación con estos antibióticos se analizaron para determinar la concentración inhibitoria mínima (MIC, pg/mL) contra bacterias listas en las Tablas 3-9. En las Tablas 10-12, compuestos aquí divulgados se probaron en combinación con diversos antibióticos contra bacterias productoras de metalo-p-lactamasa.
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
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Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Tabla 10: Sinergia del inhibidor Ej. 1 (4 pg/mL) en combinación con antibióticos contra bacterias productoras de metalo-p-lactamasa
Figure imgf000045_0001
continuación
Figure imgf000046_0001
Tabla 11: Sinergia del inhibidor Ej. 2 (4 pg/mL) en combinación con antibióticos contra bacterias productoras de metalo-p-lactamasa
Figure imgf000046_0002
continuación
Figure imgf000047_0002
Tabla 12: Sinergia del inhibidor Ej. 5 (4 pg/mL) en combinación con antibióticos contra bacterias productoras de metalo-p-lactamasa
Figure imgf000047_0001
continuación
Figure imgf000048_0001
Prueba de actividad inhibidora de la p-lactamasa:
Las actividades inhibidoras de los compuestos divulgados en este documento contra diversas enzimas se midieron mediante ensayo espectrofotométrico usando 490 nM y usando nitrocefina como sustrato [J. Antimicrob. Chemother., 28, págs. 775 - 776 (1991)]. Se determina la concentración de inhibidor (IC50) que inhibe en un 50 % la reacción de hidrólisis de nitrocefina por la enzima. La Tabla 13 muestra los resultados.
Tabla 13 Prueba de actividad inhibidora de la p-lactamasa
Figure imgf000048_0002
A la luz de los datos descritos en el presente documento, los expertos en la técnica esperarían que todos los compuestos dentro del alcance de la fórmula (I), las sales de tales compuestos, los solvatos de tales compuestos y las sales de los mismos fueran eficaces por sí mismos como compuestos antibacterianos, y en combinación con antibióticos de p-lactama.
La eficacia de los inhibidores de la p-lactamasa se puede evaluar en combinación con ceftazidima (CAZ) aztreonam (AZT), meropenem (MER) y otra clase de cefalosporinas y carbapenems en modelos de infección murina tales como septicemia, neumonía y modelos de infección del muslo (Ref: Andrea Endimiani et. Al. Antimicrob. Agents and Chemother Jan 2011, pp-82-85). Para el modelo de septicemia letal aguda murina, los ratones se infectaron mediante la inyección intraperitoneal de las cepas clínicas dando como resultado la muerte de los controles no tratados dentro de las 24-48 horas. En particular, un inóculo bacteriano predeterminado fresco de aproximadamente 3.3 x 105 a 3.6 x 105 CFU (unidades formadoras de colonias) en mucina gástrica de cerdo al 5 % cultovada durante la noche. Treinta minutos después de la infección, se inició una única dosis subcutánea de CAZ con y sin inhibidor de la p-lactamasa y se monitorizó la relación de supervivencia durante 5 días dos veces al día. Para cada cepa probada, el régimen de dosificación utilizado es CAZ solo (dosis de 512, 1024 y 2048 mg/kg de peso corporal) y Ca Z más inhibidor de la plactamasa en una relación de 2:1,4:1, 8:1 y 16:1 (las dosis de CAZ fueron 4, 8, 16, 32 y 64 mg/kg para cada relación). La dosis media efectiva para el 50 % (ED50) de los animales se determinó mediante un programa informático de análisis Probit. También se obtuvieron las tasas de supervivencia estratificadas para diferentes regímenes de dosificación. Para el modelo experimental de pneumoniae, se utilizaron ratones inmunocomprometidos e infectados por vía intratraqueal con cepas de Klebsiella pneumoniae. Los ratones de este modelo desarrollan bacteriemia pneumoniae y enfermedad mortal en 2 a 4 días con una carga bacteriana pulmonar a las 16-18 horas después de la infección de 1011 a 1013 cfu/g de pulmón. El tratamiento con CAZ e inhibidor en una relación de 2/1 y 4/1 demuestra eficacia con una reducción significativa de 3 a 6 log en los recuentos pulmonares en comparación con CAZ solo y es relevante para la situación clínica. La prueba en humanos del inhibidor de la p-lactamasa se puede realizar en combinación con un antibiótico asociado en una relación establecida utilizando la práctica de desarrollo clínico estándar.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000049_0001
en la que:
M es hidrógeno o un catión formador de sal farmacéuticamente aceptable;
Y es OR1 o NR2R3;
R1 es un radical seleccionado del grupo que consiste en:
(1 ) cicloalquilo C3-7 que está fusionado con un heterociclo saturado de C5-7 miembros que contiene al menos un heteroátomo que es N, el dicho anillo bicíclico opcionalmente sustituido;
(2) Sistema de anillo bicíclico con puente que tiene opcionalmente un heteroátomo que es N, el sistema de anillo bicíclico opcionalmente sustituido en el átomo de N libre presente en el anillo; y
(3) heterociclos saturados de C5-7 miembros fusionados a un sistema de anillo de C3-6 miembros a través de un átomo de carbono común para formar un sistema espiro que contiene un heteroátomo seleccionado de O y N que está presente en el anillo espiro y el átomo de N libre presente en cualquiera de los anillos puede tomar opcionalmente un sustituyente;
R2 es hidrógeno; y
R3 es un radical seleccionado de cualquiera de los siguientes grupos:
(1) CH3SO2- y NH2SO2-;
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de tales compuestos, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de tales compuestos.
2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en el que Y es OR1.
3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en el que Y es NR2R3
4. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que cuando R1 está sustituido, dicho sustituyente se selecciona de los siguientes: amino, amino sustituido, ciano, amidino, guanidino y heterociclilalquiloxi.
5. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que se selecciona del siguiente grupo de compuestos:
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000050_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
6. Un compuesto de fórmula (I) como se reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
(2S,5R)-A/-(3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-iloxi)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (2S,5R)-A/-(decahidroquinolin-5-iloxi)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
(2S,5R)-A/-(octahidrociclopenta[c]pirrol-5-iloxi)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (2S,5R)-A/-(biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
(2S,5R)-A/-[(7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)oxi]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (2S,5R)-A/-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (2S,5R)-A/-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (2S,5R)-A/-[(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)oxi]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (2S,5R)-A/-(7-azaespiro[4.5]dec-10-iloxi)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida (2S,5R)-A/-(7-oxaespiro[4.5]dec-10-iloxi)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida.
7. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 3, que se selecciona del siguiente grupo de compuestos:
Figure imgf000050_0002
y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
8. Un compuesto de fórmula (I) como se reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
(2S,5R)-W-(metilsulfonil)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbohidrazida
2-{[(2S,5R)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il]carbonil}hidracinasulfonamida.
9. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en terapia.
10. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un mamífero.
11. Una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo al menos un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
12. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en un método de tratamiento de infección bacteriana, comprendiendo dicho método administrar a un mamífero que lo necesite una combinación de (i) una cantidad efectiva de dicho compuesto y (ii) una cantidad efectiva de al menos un antibiótico, al menos una sal de un antibiótico, al menos un hidrato de un antibiótico o al menos un profármaco de un antibiótico.
13. Un compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 12, en el que dicho antibiótico es un antibiótico de p-lactama.
14. Un proceso para preparar un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en el que M = H y Y = OR1, y en el que el proceso comprende:
[A] Hacer reaccionar hidroxilamina sustituida (V) con un ácido (VI) en presencia de un agente de acoplamiento seleccionado del grupo que consiste en EDCI, HOBT-DCC y PyBop para proporcionar un intermedio de fórmula (VII);
Figure imgf000051_0001
[B] Eliminar el grupo protector bencilo del intermedio (VII) con una fuente de hidrógeno en presencia de catalizador de Pd para proporcionar el producto desbencilado (VIII);
Figure imgf000051_0002
[C] Poner en contacto el compuesto (VIII) con un agente sulfatante en presencia de solvente para obtener el compuesto de fórmula (Ia)
Figure imgf000051_0003
15. Un proceso para preparar un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en el que M = H y Y = NR2R3, y en el que el proceso comprende:
[A] Hacer reaccionar hidrazina sustituida (Va) con un ácido (VI) en presencia de un agente de acoplamiento seleccionado del grupo que consiste en EDCI o HOBT-DCC y PyBop para proporcionar un intermedio de fórmula (VIIa),
Figure imgf000052_0001
[B] Eliminar el grupo protector bencilo del intermedio (VIIa) con una fuente de hidrógeno en presencia de catalizador de Pd para proporcionar el producto desbencilado (Villa),
Figure imgf000052_0002
[C] Poner en contacto el compuesto (VIIIa) con un agente sulfatante en presencia de solvente para obtener el compuesto de fórmula (Ib)
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2693898C2 (ru) * 2012-05-30 2019-07-05 Мейдзи Сейка Фарма Ко., Лтд. НОВЫЙ ИНГИБИТОР бета-ЛАКТАМАЗЫ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
IN2014MU00194A (es) * 2014-01-21 2015-08-28 Wockhardt Ltd
CN105801579A (zh) * 2014-12-31 2016-07-27 卢来春 一种β-内酰胺酶抑制剂
WO2016120752A1 (en) * 2015-01-28 2016-08-04 Wockhardt Limited A process for preparation of (2s, 5r)-n-(2-amino ethoxy)-6-(sulfooxy)-7-oxo-1,6- diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide
WO2017002087A1 (en) * 2015-07-02 2017-01-05 Wockhardtlimited Nitrogen containing bicyclic compounds and their use in treatment of bacterial infections
EP3281942A4 (en) 2015-09-16 2018-08-15 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. B-lactamase inhibitor and application thereof
CA3000087A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Legochem Biosciences, Inc. Compositions and methods for inhibiting beta-lactamase
WO2017081615A1 (en) * 2015-11-09 2017-05-18 Wockhardt Limited 7-oxo -6-(sulfooxy)- 1,6-diazabicyclo [3.2.1] octane containing compounds and their use in treatment of bacterial infections
US10501464B2 (en) 2015-12-11 2019-12-10 Wockhardt Limited 7-oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxamide containing compounds and their use in treating bacterial infections
US11021514B2 (en) 2016-06-01 2021-06-01 Athira Pharma, Inc. Compounds
WO2017206948A1 (zh) * 2016-06-03 2017-12-07 南京明德新药研发股份有限公司 新型二氮杂二环β-内酰胺酶抑制剂
AU2017274131B2 (en) * 2016-06-03 2020-10-08 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel β-lactamase inhibitors
WO2017216763A1 (en) * 2016-06-17 2017-12-21 Wockhardt Limited N-phenylalkoxy-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxamide derivatives and their use as antibacterial agents
WO2017216764A1 (en) * 2016-06-17 2017-12-21 Wockhardt Limited N-(alkanoyl)-7-oxo-6-sulfooxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carbonylhydrazide derivatives and their use as antibacterial agents
RU2019130048A (ru) * 2017-03-02 2021-04-02 Вокхардт Лимитед Антибактериальные соединения
CN106831772B (zh) * 2017-03-04 2019-12-17 丽珠医药集团股份有限公司 一种阿维巴坦中间体的合成方法
WO2018203197A1 (en) * 2017-05-02 2018-11-08 Wockhardt Limited Diazabicyclooctane derivatives comprising an oxyimino group for use as antibacterial agents
WO2018203194A1 (en) * 2017-05-02 2018-11-08 Wockhardt Limited Diazabicyclooctane derivatives comprising a quaternery ammonium group for use as antibacterial agents
CN107383034A (zh) * 2017-06-29 2017-11-24 上海药明康德新药开发有限公司 外消旋‑5‑(叔丁氧羰基)‑八氢呋喃并[3,2‑c]吡啶‑3a‑羧酸的合成方法
ES2946917T3 (es) 2017-07-21 2023-07-27 Antabio Sas Compuestos químicos
KR20200091395A (ko) * 2017-09-27 2020-07-30 페도라 파마슈티칼스 인코포레이티드 디아자비시클로옥탄 유도체의 결정형 및 그의 제조 방법
JP6974614B2 (ja) * 2017-12-01 2021-12-01 チールー ファーマシューティカル カンパニー、リミテッド β−ラクタマーゼ阻害剤の結晶形およびその製造方法
EP3572411A1 (en) 2018-05-21 2019-11-27 Antabio SAS Thiazole derivatives as metallo-beta-lactamase inhibitors
SG11202101255UA (en) * 2018-08-09 2021-03-30 Antabio Sas Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases
US11905286B2 (en) 2018-08-09 2024-02-20 Antabio Sas Diazabicyclooctanones as inhibitors of serine beta-lactamases
EP3608318A1 (en) * 2018-08-09 2020-02-12 Antabio SAS Diaazabicyclooctanone derivatives as antibacterials
CN113292499B (zh) * 2020-02-24 2024-05-28 齐鲁制药有限公司 一种β-内酰胺酶抑制剂的新制备方法及其中间体
CN117384169B (zh) * 2022-07-05 2025-10-17 福安药业集团重庆三禾兴医药科技有限公司 一类噻唑胺-二氮杂双环辛酮缀合衍生物及其用途

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4337197A (en) 1980-10-31 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates
FR2812635B1 (fr) 2000-08-01 2002-10-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
FR2825705B1 (fr) 2001-06-08 2005-05-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens
FR2835186B1 (fr) * 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
FR2844273B1 (fr) 2002-09-05 2008-04-04 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens.
US7439253B2 (en) 2002-12-06 2008-10-21 Novexel Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors
FR2848210B1 (fr) 2002-12-06 2007-10-19 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
PE20081354A1 (es) 2006-11-30 2008-11-14 Genentech Inc Compuestos de azaindolilo como inhibidores de mek
FR2914923B1 (fr) 2007-04-12 2013-06-14 Novexel Nouveaux composes heterocycliques azotes,leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens.
FR2921060B1 (fr) 2007-09-14 2012-06-15 Novexel Nouveau procede de preparation d'une piperidine disubsituee et nouveaux intermediaires
ES2533826T3 (es) * 2008-01-18 2015-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibidores de beta-lactamasa
FR2936951B1 (fr) 2008-10-10 2010-12-03 Novexel Nouvelles combinaisons de composes heterocycliques azotes antibacteriens avec d'autres composes antibacteriens et leur utilisation comme medicaments
US20120053350A1 (en) 2009-04-30 2012-03-01 Ian Mangion Preparation of alkyl esters of n-protected oxo-azacycloalkylcarboxylic acids
US8772490B2 (en) 2010-12-22 2014-07-08 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Optically active diazabicyclooctane derivatives and process for preparing the same
KR102143660B1 (ko) * 2011-06-17 2020-08-11 화이자 안티-인펙티브스 에이비 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3,2,1]옥탄-2-카르복스아미드 및 그의 염을 포함하는 헤테로시클릭 화합물의 제조 방법
RU2578370C2 (ru) 2011-08-27 2016-03-27 Вокхардт Лимитед Производные 1,6- диазабицикло [3,2,1] октан-7-она и их применение при лечении бактериальных инфекционных болезней
RU2693898C2 (ru) * 2012-05-30 2019-07-05 Мейдзи Сейка Фарма Ко., Лтд. НОВЫЙ ИНГИБИТОР бета-ЛАКТАМАЗЫ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
BR112015003592B1 (pt) 2012-08-25 2020-04-14 Wockhardt Ltd derivados de 1,6-diazabiciclo[3,2,1]octan-7-ona e seu uso no tratamento de infecções bacterianas

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