JP2000513375A - フィブリノーゲンレセプター拮抗薬プロドラッグ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 例えばＸ−Ｗ−Ｙ−Ｚ−Ａ−Ｂ、さらに詳細には式（Ａ）の構造式を有するフィブリノーゲンレセプター拮抗薬アルコールプロドラッグ。

Description

【発明の詳細な説明】 フィブリノーゲンレセプター拮抗薬プロドラッグ 発明の背景 本発明は、一般に細胞接着を調節することに、そして血小板に対するフィブリ ノーゲンおよび他のタンパク質の結合を阻害することに、そして特にｇｐ ＩＩ ｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲンレセプター部位への血小板の凝集を阻害すること に関する。フィブリノーゲンは、血小板凝集に、そしてフィブリン形成に関与す る血漿中に存在する糖タンパク質である。血小板は、血液凝固にも関与する、全 ての哺乳類の血液に見られる細胞様無核フラグメントである。ＩＩｂ／ＩＩＩａ レセプター部位に対するフィブリノーゲンの相互作用は、正常な血小板機能に必 須であることが知られている。 血管が怪我または他の原因となる因子によって損傷を受けた場合、血小板は、 引裂かれた内皮下表面に付着する。付着血小板は、連続的に、生物学的に活性な 構成成分および凝集物を放出する。凝集は、トロンビン、エピネフリンまたは特 定の血小板膜レセプターに対するＡＤＰのような作動薬によって開始さ れる。作動薬による刺激は、血小板表面上の潜在フィブリノーゲンレセプターを 露出させ、そして糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプター複合体にフィブリノ ーゲンを結合させる。 天然産物および合成ペプチドを使用して、接着と血小板凝集の機構を決定する ことが試みられてきた。例えば、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３８、４９１−４９７（１ ９８７年）で、ＲｏｕｓｌａｈｔｉおよびＰｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒは、フィ ブロネクチン、ビトロネクチン、オステオポンチン、コラーゲン類、トロンボス ポンジン、フィブリノーゲンおよび細胞外マトリックスおよび血液中に存在する ファン・ウィルブランド（ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ）因子のような接着タ ンパク質を記載している。そのタンパク質は、それらの糖タンパク質ＩＩｂ／Ｉ ＩＩａ認識部位としてトリペプチドアルギニン−グリシン−アスパラギン酸（Ｒ ＧＤ）を含有する。これらのアルギニン−グリシン−アスパラギン酸含有トリペ プチドは、構造的に関連したレセプター、２つの膜−架橋（ｓｐａｎｎｉｎｇ） サブユニットを有するヘテロ二量体性タンパク質であるインテグリンの１つのフ ァミリーの少なくとも１つの構成要素によって認識される。著者らは、個々のタ ンパク質でのトリペプチド配列の 配座は、認識特異性に重要である可能性があると主張する。 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、８４、６４７１− ６４７５、（１９８７年）でＣｈｅｒｅｓｈは、構造的には血小板でのＩＩｂ／ ＩＩＩａ複合体に類似するが、抗原的にそして機能的には異なるヒトの内皮細胞 によって発現されるＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ指向性接着レセプターを記述してい る。このレセプターは、フィブリノーゲン、ファン・ウィルブランド因子および ビトロネクチンに付着した外皮細胞に直接含まれる。 Ｊ．ｏｆ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６２、（３６）、１７２９４−１７２９ ８（１９８７年）で、ＰｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒおよびＲｏｕｓｌａｈｔｉは 、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列単独で、レセプター認識および結合のための十分 なシグナルとなり、したがってトリペプチド配列の配座が決定できると仮定した 。種々の合成ペプチドが生産され、そして著者らは、この配列への鏡掌異性置換 または付加によって影響を受けたＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐの立体化学的配座が、 レセプター−リガンド相互作用に非常に影響を及ぼすと結論づけた。著者らは、 さらに、非末端残基ＰｅｎおよびＣｙｓの間のジスルフィ ド架橋を形成することによるデカペプチドの環化が、そのペプチドに、フィブロ ネクチンへの付着を阻害する上でほとんど効果的にさせないことを示した。 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、８１、５９８５− ５９８８（１９８４年）では、同著者らは、付着促進活性を保持するフィブロネ クチンの細胞認識部位のテトラペプチド変異体について記述している。テトラペ プチド認識部位を有するペプチドは、米国特許第４，５８９，８８１号および第 ４，６１４，５１７号で記載されている。フィブロネクチンの細胞結合ドメイン 中の多くの大型ポリペプチドフラグメントは、細胞付着活性を有する。例えば、 米国特許第４，５１７，６８６号および第４，６６１，１１１号および米国特許 第４，５７８，０７９号参照。 Ｒｕｇｇｅｒｉらは、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ ．、８３、５７０８−５７１２（１９８６年）で、血小板へのフィブリノーゲン 結合を阻害するＲＧＤおよびＲＧＤのアスパルギン酸残渣に付着したバリンを含 む１６残渣までの長さに設計された一連の合成ペプチドを探査している。Ｋｏｃ ｚｅｗｉａｋら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．２３、１７６７−１７７４ （１９８４年）；Ｇｉｎｓｂｅｒｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０（７） 、３９３１−３９３６（１９８５年）；およびＨａｖｅｒｓｔｉｃｋら、Ｂｌｏ ｏｄ ６６（４）、９４６−９５２（１９８５年）も参照。他の阻害剤が、欧州 特許出願番号第２７５，７４８号および第２９８，８２０号に開示されている。 多くの低分子量ポリペプチド因子が、ヘビ毒から単離されてきた。これらの因 子は、明らかに、ｇｐ ＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体に対して高い親和性を有する。 例えば、Ｈｕａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．、２６２、１６１５７−１６ １６３（１９８７年）；Ｈｕａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８、６６ １−６６６（１９８９年）で、ＲＧＤサブユニットを含む７２アミノ酸ポリペプ チドである毒トリガミンの一次構造を記述している。エチスタチンは、ｇｐ Ｉ Ｉｂ／ＩＩＩａ複合体に対する高い親和性を有する別の化合物である。このポリ ペプチドは、４９アミノ酸を含み、そしてＲＧＤサブユニットおよび種々のジス ルフィド架橋を有する。Ｇａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６３、１９８ ２７−１９８３２（１９８８年）。Ｄｅｎｎｉｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａ ｃａｄ． Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８７、２４７１−２４７５（１９８９年）も参照。しかし、こ れらのヘビ毒因子は、ビトロネクチンおよびフィブロネクチンレセプターを含め た接着タンパク質レセプターのファミリーの他の構成物に対しても高い親和性を 有し、そのため、ｇｐ ＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体に選択性がない。 トリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐが、フィブロネクチンおよびビトロ ネクチンの細胞付看促進効果を増幅または阻害できる特定のポリペプチドに存在 することが知られている一方で、トリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐは、低い 活性を有する。現時点で、この配列に結合した他のアミノ酸がどのように結合特 異性に影響を及ぼすかについては、ほとんど分かっていない。米国特許番号第５ ，０２３，２３３号では、配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを含み、そして有用な血 小板凝集阻害剤である小さな環状ヘキサペプチドが開示されている。米国特許番 号第５，０３７，８０８号では、フィブリノーゲン及び／又は細胞外マトリック スタンパク質および血小板ｇｐ ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプターの間の相互作用を 拮抗させることによって作用すると考えられるインドリル血小板凝集阻害剤の使 用が開示されている。米国特許番号第５，０３７，８０８号では、血 小板凝集を阻害するＡｓｐ残基を保持するグアニジノペプチド模擬化合物が開示 されている。国際公開ＷＯ９０１４１０３号では、このポリペプチドがＡｒｇ− Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）配列を含む抗体ポリペプチド接合体の使用が記述され ている。 国際公開ＷＯ９１１１４５８号では、血小板凝集阻害剤であるプロリン残基に 両端を隣接されたＲＧＤを含む大型の環状ペプチドの使用が開示されている。国 際公開ＷＯ９１０１３３１号では、その環にトリペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ− Ａｓｐおよびチオエーテル連鎖を含む合成環状ペンタペプチドである小型の血小 板凝集阻害剤が開示されている。米国特許番号第５，０５１，４０５号でも、哺 乳類の血液中での血小板凝集および血栓形成を阻害するＮ−アミジノ−ピペリジ ン−３−カルボキシルグリシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリンのようなペプチ ドおよび擬似ペプチドの使用が開示されている。欧州特許第４４５７９６号には 、内部のピペラジニルまたはピペリジニル誘導体を含む可能性がある線状化合物 が開示されている。欧州特許第４３７３６７号には、線状ポリペプチドフィブリ ノーゲンレセプター拮抗薬が開示されている。米国特許番号第５，２５６，８１ ２号では、Ｒ¹−Ａ−（Ｗ）_a−Ｘ−（ＣＨ₂）_b −（Ｙ）_c−Ｂ−Ｚ−ＣＯＯＲ（式中、Ｒ¹は、グアニジノ（ｇｕａｎｄｉｄｉｎ ｏ）またはアミジノ部位であり、そしてＡおよびＢは、特定のモノ置換アリール または複素環部位から選択される）を示す化合物が開示されている。 フィブリノーゲンによって血小板への結合を阻害することによって血小板凝集 を阻害すると考えられる多数の化合物またはペプチド類似体が知られている一方 で、本発明は、際立った結合活性を有し、したがって、ここに記載された理由で 有用である拮抗薬の新規フィブリノーケンレセプター拮抗薬プロドラッグを提供 する。発明の要旨 本発明は、式 Ｘ−Ｗ−Ｙ−Ｚ−（Ａ）_r−Ｂ （式中、Ｗは、−（ＣＨ₂）_q−（式中、ｑは０または２である）である； Ｘは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の異種原子を有し、そし て非置換または炭素および窒素原子上でＲ¹によりモノ置換されるか、または炭 素および窒素原子上でＲ¹およびＲ²によりジ置換されるかのいずれかである５、 ６また は７員芳香族または非芳香族環であり、ここでＲ¹およびＲ²が 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から独立に選択されるか；または Ｘは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の異種原子を有し、そし て非置換または炭素および窒素原子上でＲ¹によりモノ置換されるか、炭素およ び窒素原子上でＲ¹およびＲ²によりジ置換されるかのいずれかである９または１ ０員縮合芳香族または非芳香族環であり、ここでＲ¹およびＲ²が 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から独立に選択され、 Ｙは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の異種原子を有し、 そして非置換または炭素および窒素原子上で、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から独立に選択されるＲ³により置換されるかのいずれかであ る５または６員芳香族または非芳香族環であるか、または Ｙは、δ−ラクタムであるか、 または Ｙは、 であるか、 または ＸおよびＹは、ｑ＝０である場合、一緒になってまたは を形成し、 Ｚは、 である； Ｒ⁴は、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシ、 Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から選択される； Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の 異種原子を有し、そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ⁵によりモノ置 換されるか、または炭素および窒素原子上でＲ⁵およびＲ⁶によりジ置換されるか 、または炭素および窒素原子上でＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ¹⁰によりトリ置換されるかの いずれかである５または６員芳香族環であり、ここでＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ¹⁰が 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から独立に選択されるか；または Ａは、Ｎ、ＯおよＳから選択される０、１、２または３個の異種原子を有し、そ して非置換または炭素および窒素原子上でＲ⁵によりモノ置換されるか、炭素お よび窒素原子上でＲ⁵およびＲ⁶によりジ置換されるか、または炭素および窒素原 子上でＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ¹⁰によりトリ置換されるかのいずれかである９または１ ０員縮合芳香族環であり、ここでＲ⁵、Ｒ⁶お よびＲ¹⁰が 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、 ヒドロキシＣ_1-6アルキル、または −ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_s− から構成される群から独立に選択される； ｒは、０または１である； Ｂは、である； Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹が 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から独立に選択される； ｍは、０、１、２、３または４である； ｎは、０から６の整数である； ｐは、１、２、３または４である； ｓは、０から６の整数である； ｔは、０、１、２、３または４である。） を有する化合物および医薬上許容しうる塩に関する。 化合物類は、フィブリノーゲンレセプター拮抗薬のプロドラッグとして有用で ある。 本発明は、哺乳類で、血小板の凝集を阻害するか、血小板血栓症を防止するか 、血栓塞栓症を防止するか、または再閉塞を 防止する医薬品を製造するとき、本発明の化合物またはそれらの医薬上許容しう る塩の使用をも含む。発明の詳細な説明 本発明は、式 Ｘ−Ｗ−Ｙ−Ｚ−（Ａ）_r−Ｂ （式中、Ｗは、−（ＣＨ₂）_q−（式中、ｑは０または２である）である； Ｘは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の異種原子を有し、そし て非置換または炭素および窒素原子上でＲ¹によりモノ置換されるか、または炭 素および窒素原子上でＲ¹およびＲ²によりジ置換されるかのいずれかである５、 ６または７員芳香族または非芳香族環であり、ここでＲ¹およびＲ²が 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から独立に選択されるか；または Ｘは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の異種原子を有し、そし て非置換または炭素および窒素原子上でＲ¹によりモノ置換されるか、炭素およ び窒素原子上でＲ¹およびＲ²によりジ置換されるかのいずれかである９または１ ０員縮合芳香族または非芳香族環であり、ここでＲ¹およびＲ²が 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から独立に選択され、 Ｙは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の異種原子を有し、 そして非置換または炭素および窒素原子上で、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、 ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から独立に選択されるＲ³により置換されるかのいずれかであ る５または６員芳香族または非芳香族環であるか、 または Ｙは、δ−ラクタムであるか、 または Ｙは、 であるか、 または ＸおよびＹは、ｑ＝０である場合、一緒になって を形成し、 Ｚは、である； Ｒ⁴は、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から選択される； Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の異種原子を有し、 そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ⁵によりモノ置換されるか、また は炭素および窒素原子上でＲ⁵およびＲ⁶によりジ置換されるか、または炭素およ び窒素原子上でＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ¹⁰によりトリ置換されるかのいずれかである５ または６員芳香族環であり、ここでＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ¹⁰が 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から独立に選択されるか；または Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の異種原子を有し、 そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ⁵によりモノ置換されるか、炭素 および窒素原子上でＲ⁵およびＲ⁶によりジ置換されるか、または炭素および窒素 原子上でＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ¹⁰によりトリ置換されるかのいずれかである９または １０員縮合芳香族環であり、ここでＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ¹⁰が 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、 ヒドロキシＣ_1-6アルキル、または −ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_s− から構成される群から独立に選択される； ｒは、０または１である； Ｂは、 である； Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹が 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から独立に選択される； ｍは、０、１、２、３または４である； ｎは、０から６の整数である； ｐは、１、２、３または４である； ｓは、０から６の整数である；および ｔは、０、１、２、３または４である。） を有する化合物および医薬上許容しうる塩に関する。 １つのクラスの化合物は、式 を有する化合物および医薬上許容しうる塩であって、式中ｕは、０、１または２ である； Ｗは、−（ＣＨ₂）_q−（式中、ｑは０または２である）である； Ｘは、１、２または３個の窒素原子を有し、非置換または炭素もしくは窒素原子 上でＮＨ₂により置換される６員芳香族または非芳香族環であり、 Ｙは、０、１、２または３個の窒素原子を有する６員芳香族または非芳香族環で あるか、 または、 Ｙは、δ−ラクタムであるか、 または Ｙは、 であるか、 またはＸおよびＹは、ｑ＝０である場合、一緒に を形成する； Ａは、非置換の、または、ハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、またはＣ_1-3アルキルスル ホニルアミノから構成される群から選択される置換基によりモノ置換されるか、 ハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、またはＣ_1-3アルキルスルホニルアミノから構成され る群から選択される同しかまたは異なる１つまたはそれ以上の置換基によりジ置 換されるか、またはハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、またはＣ_1-3アルキルスルホニル アミノから構成される群から選択される同じかまたは異なる１つまたはそれ以上 の置換基によりトリ置換されるかのいずれかである６員芳香族環である；ｒは０ または１である； Ｂは、−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂、 −ＣＨ₂Ｃ（ＯＰｈ）ＨＣＨ₂ＮＨ₂、 −ＣＨ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂ であり、そして全ての他の置換基は、先に定義されたとおりである。 そのクラスの下位区分の化合物は、式 を有する化合物および医薬上許容しうる塩であって、式中ｕは、０、１または２ である； Ｗは、−（ＣＨ₂）_q−（式中、ｑは０または２である）である； Ｘは、１または２個の窒素原子を有し、非置換または炭素もしくは窒素原子上で ＮＨ₂により置換される６員芳香族または非芳香族環であり、 Ｙは、０または１個の窒素原子を有する６員芳香族または非芳香族環であるか、 または、 δ−ラクタムであるか、 またはＸおよびＹは、ｑ＝０である場合、一緒に を形成する； Ａは、非置換の、または、Ｂｒ、ＣＨ₃、またはＮＨＳＯ₂ＣＨ₃によりモノ置換 されるか、Ｂｒ、ＣＨ₃、またはＮＨＳＯ₂ＣＨ₃から構成される群から選択され る同じかまたは異なる１つまたはそれ以上の置換基によりジ置換されるか、また はＢｒ、ＣＨ₃、またはＮＨＳＯ₂ＣＨ₃から構成される群から選択される同じか または異なる１つまたはそれ以上の置換基によりトリ置換されるかのいずれかで ある６員芳香族環である；および ｒは０または１である； Ｂは、−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂、 −ＣＨ₂Ｃ（ＯＰｈ）ＨＣＨ₂ＮＨ₂、 −ＣＨ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂ であり、 そして全ての他の置換基は、先に定義されたとおりである。 この下位区分の１つのグループの化合物は、式 を有する化合物および医薬上許容しうる塩であって、式中ｕは、０または１であ る； Ｘは、 である； Ｗは、−（ＣＨ₂）_q−（式中、ｑは０または２である）である； Ｙは、 であるか、 またはＸおよびＹは、ｑ＝０である場合、一緒に を形成する； Ａは、 である； ｒは０または１である； Ｂは、−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂、 −ＣＨ₂Ｃ（ＯＰｈ）ＨＣＨ₂ＮＨ₂、 −ＣＨ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂ であり、 そして全ての他の置換基は、先に定義されたとおりである。 このグループの特定の例示としては、以下に示される： の化合物および医薬上許容しうる塩がある。 これらの化合物の活性酸は、生体外で評価され、そして約８ｎＭと１０μＭの 間の血小板凝集の阻害についてのＩＣ₅₀を示すことが分かった。 プロドラッグは、通常に投与される拮抗薬の量に比較して少 量で投与できる。プロドラッグは、経口的に投与することができる。プロドラッ グは、胃腸系を通過する間、構造的完全な状態を保持し、そして細胞に効果的に 送達される。それらを、代謝反応にかけ、その後血小板レセプター部位と相互作 用する活性酸を形成させる。 多くの非常に重篤な疾患および疾病は、脈管内血栓および塞栓に至る高トロン ビン合併症を冒す。心筋梗塞、発作（拍動）、静脈炎および多くの他の重篤な症 状により、新規で効果的なフィブリノーゲンレセプター拮抗薬の必要性が生じる 。 フィブリノーゲンレセプター拮抗薬活性を評価するのに使用される１つの試験 は、ＡＤＰ刺激血小板の阻害の評価に基づいている。凝集は、フィブリノーゲン が、血小板フィブリノーゲンレセプター部位に結合し、そして占有することを必 要とする。フィブリノーゲン結合の阻害は、凝集を阻害する。本発明で特許請求 される化合物の酸と関連した阻害を測定するのに使用されるＡＤＰ−刺激血小板 凝集アッセイでは、ヒトの血小板は、新鮮な血液から単離され、分画遠心法、続 いて２％ウシ血清アルブミンを含有する二価イオン不含のタイロード（Ｔｙｒｏ ｄｅ’ｓ）緩衝液（ｐＨ７．４）中のセァアロース（Ｓｅｐｈａ ｒｏｓｅ）２Ｂ上でのゲル濾過によってクエン酸／デキストロースに収集される 。 血小板凝集は、クロノログ（Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ）の血小板凝集計で、３７℃ で測定される。反応混合物は、ゲル濾過ヒト血小板（１ｍｌ当たり２×１０⁸） 、フィブリノーケン（１ｍｌ当たり１００マイクログラム（μｇ／ｍｌ））、Ｃ ａ²⁺（１ｍＭ）、および試験されるべき化合物を含有する。凝集は、他の成分を 加えた後、１０ｍＭ ＡＤＰを１分間添加することによって開始される。その後 、反応は、少なくとも２分間行わせた。凝集を阻害する範囲は、阻害剤の不在下 で観察される凝集の速度の百分率として表される。ＩＣ₅₀は、化合物を欠く対照 に比較して５０％まで凝集を阻害する特定の化合物の用量である。 さらに、これらの化合物は、骨再吸収が増加することにより引起こされるかま たは媒介される骨の症状に罹り、このような治療を必要とする哺乳類を治療する のに有用である。それらの医薬上許容しうる塩を含めた、薬理学上有効量の化合 物を、その哺乳類に投与して、哺乳類の破骨細胞の活性を阻害する。 さらに、これらの化合物は、新脈管形成（新たな血管の形成） を治療するのに有用である。腫瘍の成長が、適切な血液供給に依存すること、そ れは同様に新たな血管から腫瘍への成長に依存すると仮定されてきた。新脈管形 成の阻害は、動物モデルでの腫瘍退縮を引起こしうる。（ハリソンの内部医薬品 の原理（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａ ｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ） 、１２版、１９９１年参照）。したがって、これらの化 合物は、癌を治療する上で腫瘍成長を阻害するのに有用である。（Ｂｒｏｏｋｓ ら、Ｃｅｌｌ、７９：１１５７−１１６４（１９９４年）参照）。 用語「医薬上許容しうる塩」は、一般に、遊離塩基を適切な有機または無機酸 と反応させることによって製造される本発明の化合物の無毒性の塩を意味する。 代表的な塩としては、以下の塩が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、硼酸塩、シュウ酸塩、エデト 酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、 ジヒドロクロライド、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート（ エタンスルホン酸塩）、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミ ン酸塩、グルコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシネート、ヒドラ バミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオ ン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩 、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ム ケート、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パーメート（パモ エートｐａｍａｏｔｅ）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩（ｐａｎｔｈｏｔｈ ｅｎａｔｅ）、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、 ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオク レート、トシレート、トリエチオジド、吉草酸塩。 本発明の化合物は、不斉である可能性があり、本発明の範囲内に含まれるのは 、一般式のラセミ混合物および個別の鏡掌異性体である。さらに、一般式を有す る、Ｅ、Ｚ異性体を含めた全ての立体異性体は、本発明の範囲に含まれる。さら に、水和物並びに無水組成物および一般式で表される多形は、本発明の範囲内で ある。 本発明の化合物は、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板レセプター部位に結合するフ ィブリノーゲンを阻害する活性酸のプロドラッグである。これらの酸は、患者に 投与された後例えば以下に 示す一連の代謝反応にしたがって、ｉｎ ｖｉｖｏで形成する。 一般式Ｒ’−ＣＨ₂ＮＨ₂で表される本発明の化合物は、活性酸に代謝するアル デヒドを形成し得る。 用語「医薬上有効な量」は、研究者または臨床医によって求められている組織 、系または動物の生物学上のまたは医薬上の反応を引出す薬または医薬上の剤の 量を意味する。用語「抗凝固剤」は、ヘパリンおよびワルファリンを包含する。 用語「血栓崩壊剤」は、ストレプトキナーゼおよび組織プラスミノーゲン活性化 剤のような剤を包含する。用語「血栓抗凝集剤」は、アスピリンおよびジピリダ モールのような剤を包含する。 用語「アルキル」は、１個から約１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖ア ルカン、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、 ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル残基等、２個か ら約１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルケン、例えばプロピレニル、 ブテニ−１−イル、イソブテニル、ペンテニレニ−１−イル、２，２−メチルブ テニ−１−イル、３−メチルブテニ−１−イル、ヘキセニ−１−イル、ヘプテニ −１−イル、およびオクテニ−１−イル残基等、または２個から約１０個の炭素 原子を含む直鎖または分岐鎖アルキン、例えばエチニル、プロピニル、ブチニ− １−イル、ブチニ−２−イル、ペンチニ−１−イル、ペンチニ−２−イル、３− メチルブチニ−１−イル、ヘキシニ−１−イル、ヘキシニ−２−イル、ヘキシニ −３−イル、３，３−ジメチルブチニ−１−イル残基等を意味する。 用語「アリール」は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０、１または２個の異種 原子を含む５または６員芳香族環、例えばフェニル、ピリジン、ピリミジン、イ ミダゾール、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾールおよびそ れらのアミノ−およびハロゲン−置換誘導体を意味する。 用語「アルキルオキシ」または「アルコキシ」は、アルキルが上で定義される とおりであるアルキル部位、例えばメチルオ キシ、プロピルオキシ、およびブチルオキシを包含する。 用語「アリールアルキル」および「アルキルアリール」は、アルキルが上で定 義されたとおりであるアルキル部位を包含し、そしてアリールが上で定義された とおりであるアリール部位を包含する。ｎが１−１０または２−１０の整数であ りうるＣ_0-nまたはＣ_1-n例示は、それぞれアリールアルキルまたはアルキルアリ ール単位のアルキル成分に該当する。アリールアルキルの例としては、ベンジル 、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フ ルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチ ル、およびチエニルプロピルが挙げられる。アルキルアリールの例としては、ト ルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン 、プロピルピリジン、ブチルピリジン、ブテニルピリジン、およびペンテニルピ リジンが挙げられる。 用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、ヨウ素および臭素を包含する。 用語「オキシ」は、酸素（Ｏ）原子を意味する。用語「チオ」は、硫黄（Ｓ） 原子を意味する。この開示を通して使用される 標準用語（ｎｏｎｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）下では、示された側鎖の末端部位が最 初に記述され、続いて、結合の点に対して隣接の官能性が記述される。例えば、 Ｃ_1-5アルキル−カルボニルアミノで置換されたＣ_1-6アルキルは、 に等しい。 以下の反応図式および実施例で、種々の試薬の記号は、以下の意味を示す。 ＢＯＣ（またはＢｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニル Ｐｄ−Ｃ：パラジウム活性炭触媒 ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＣＢＺ：カルボベンジルオキシ ＣＨ₂Ｃｌ₂：塩化メチレン ＣＨＣｌ₃：クロロホルム ＥｔＯＨ：エタノール ＭｅＯＨ：メタノール ＥｔＯＡＣ：酢酸エチル ＨＯＡｃ：酢酸 ＢＯＰ：ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニ ウム、ヘキサフルオロホスフェート ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒド ロクロライド Ｏｘｏｎｅ（オキソン）：ペルオキシモノ硫酸カリウム ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド ＰＹＣＬＵ：クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペンタメチレン）ホルムアミ ジニウム、ヘキサフルオロホスフェート 本発明の化合物は、錠剤、カプセル（その各々は、持続性放出または経時的放 出形態を包含する）、丸剤、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シ ロップおよびエマルジョンのような経口形態で投与できる。同様に、それらは、 静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下または筋肉内形態で投与でき、全 ては、医薬分野の当業者に良く知られた形態を用いる。有効であるが、しかし毒 性のない量の所望の化合物は、抗凝集剤として使用することができる。 本発明の化合物またはそれらの医薬上許容しうる塩は、血小板の膜糖タンパク 複合体ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプターに対する フィブリノーゲンの結合を阻害するため、血栓崩壊治療の間じゅうおよび後、血 管形成または冠状動脈バイパス術後血小板血栓症、血栓塞栓症および再閉塞を防 止するため、そして哺乳類での心筋梗塞を防止するための医薬品の製造に有用で ある。 本発明の化合物は、血小板の膜糖タンパク複合体ＩＩｂ／ＩＩＩａレセプター に対するフィブリノーゲンの結合を阻害することによって血栓症の防止が望まれ るとき、患者に投与しうる。それらは、末梢の動脈（動脈移殖片、頚動脈血管内 幕切除）での手術で、そして動脈および臓器の操作、及び／又は人工的表面との 血小板の相互作用が、血小板凝集および消耗になる場合の心臓血管手術で有用で ある。凝集血小板は、血栓および血栓塞栓を形成する可能性がある。この発明の 化合物は、これらの手術患者に投与して、血栓および血栓塞栓の形成を防止しう る。 血液に酸素を取り込むために、体外循環は、心臓血管手術に常套的に使用され る。血小板は、体外系の表面に付着する。付着は、血小板膜でのｇｐ ＩＩｂ／ ＩＩＩａと系の表面に吸収されたフィブリノーゲンとの間の相互作用に依存する 。（Ｇｌｕｓｚｋｏら、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２５２（Ｈ）、 ６１５−６２１（１９８７年））。人工的表面から放出される血小板は、止血機 能が損なわれたことを示す。本発明の化合物は、接着を防止するために投与しう る。 これらの化合物の他の用途としては、血栓崩壊療法の間じゅうおよび後の血小 板血栓症、血栓塞栓症および再閉塞の防止、および血管形成術または冠状動脈バ イパス手術後の血小板血栓症、血栓塞栓症および再閉塞の防止を含む。それらは 、心筋梗塞を防止するのにも使用されうる。 本発明の化合物を利用する用量計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別 および医療上の症状；治療されるべき症状の重篤度；投与の経路；患者の腎臓お よび肝臓機能；および使用される特定の化合物またはそれらの塩を含めた多様な 因子によって選択される。通常の習熟した医師または獣医師は、症状の進行を防 止、対抗または抑えるために必要とされる薬の有効量を容易に決定そして予測で きる。 示された効果のために使用する場合、本発明の経口用量は、１日当たり体重当 たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）と約１００ｍｇ／ｋｇ／日の間、好まし くは０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ／日、そして最も好ましくは０．０１−２０ｍ ｇ／ｋｇ ／日の範囲である。例えば、一般的な９０ｋｇの患者は、約０．９ｍｇ／日と約 ９ｇ／日の間、最も好ましくは約０．９ｍｇ／日と１．８ｇ／日の間の範囲の経 口用量を受ける。錠剤またはカプセルのような適切な医薬上の経口組成物は、例 えば１０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇおよび５００ｍｇを含有しうる。静脈で は、最も好ましい用量は、一定速度の注入の間じゅう約１から約１０ｍｇ／ｋｇ ／分の範囲である。 好都合には、本発明の化合物は、毎日２回、３回または４回の分割用量で投与 しうる。さらに、本発明のための好ましい化合物は、適切な鼻腔内賦形剤の局所 使用を介して、またはその分野の当業者に良く知られている経皮性皮膚パッチの 形態のものを使用して、経皮経路を介して、鼻腔内形態で投与できる。経皮送達 系の形態で投与するために、用量投与は、もちろん、用量計画を通して間欠であ るより連続である。 本発明の方法では、ここに詳細に記述した化合物は、一般的に、投与の目的形 態、すなわち、経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップ等に関して適切に 選択された適切な医薬上の希釈剤、賦形剤または担体（集約的にここでは「担体 」材料として示される）との混合物で投与され、そして従来の医薬の実 状と一致する。 例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与では、化合物は、ラクトー ス、澱粉、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム 、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等のよう な経口の、毒性のない医薬上許容しうる不活性担体と組合せることができ、液体 形態での経口投与については、経ロプロドラッグ成分は、エタノール、グリセロ ール、水などのような全ての経口の、毒性のない医薬上許容しうる不活性担体と 組合せることができる。さらに、所望されるか必要とされる場合、適切なバイン ダー、潤滑剤、崩壊剤（ｄｉｓｔｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）および 着色剤も、混合物に組込むことができる。適切なバインダーとしては、澱粉、ゼ ラチン；グルコースまたはベーターラクトースのような天然の糖；コーン−甘味 剤；アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムのような天然および合 成ガム、カルボシキメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が 挙げられる。この用量形態で使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム 、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、 酢酸ナトリウ ム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定なしに、澱粉メチ ルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。 有効な薬は、ヘパリンまたはワルファリンのような適切な抗凝固剤（一般的に は、有効な薬の投与の間に毎日１と２０ｍｇの間の錠剤用量で示される）、また は組織プラスミノーゲン活性化剤のような血栓崩壊剤（一般には、有効な薬の投 与前または間に２時間かけて２０と１５０ｍｇの間の静脈用量で示される）の通 常の用量で共投与して、種々の血管病理の治療で有益な効果を達成することもで きる。このような共投与は、抗凝固剤または血栓崩壊剤の用量を示す有効な薬が それらの剤の通常の用量より少ない場合の投与をも包含する。 本発明の化合物は、当業者に馴染みの多くの方法で製造できる。例えば、１つ の方法では、ブロミン置換を有する、融合され、保護された三環系、例えば２− （１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−７−ブロモ−１，２，３，４−テト ラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールは、対応のカルボン酸、例え ばカルボン酸２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１，２，３，４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３， ４−ｂ］インドル−７−イルに変換され、その後、それは、４−アミノフェノキ シ化合物、例えば１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−２−（ ４−アミノ−３−メチルフェノキシ）エタンと組み合わせて、本発明のアミンプ ロドラッグを生成する。 別の一般的な手順では、イソインドールカルボン酸は、１，３−ジアミノプロ パンと反応させて、本発明のアミンプロドラッグを生成する。 別の一般的な手順では、保護４−アミノフェノール、例えば４−アミノ−３− メチルフェノールを、ブロモアセテートを有するフェノキシアセテートに変換さ れる。対応のフゥノキシアセトアミドは、ジメチルアミンを用いて形成される。 フェノキシアセトアミドは、ピペラジニル安息香酸と反応させて、本発明のアミ ンプロドラッグを形成させる。 以下のそれらの実施例を含めたこれらのおよび他の方法は、本発明のプロドラ ッグを製造するのに使用できる。実施例１ ２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−７−ブロモ−１，２，３，４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール １−２ ＣＨ₂Ｃｌ₂（８ｍＬ）中のＲｉｎｅｈａｒｔら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ ．、１９８７年、１０９、３３７８−３３８７頁）の方法によって製造された１ −１（０．３６６ｇ、１．４６ミリモル）の懸濁液を、トリエチルアミン（０． ６１ｍＬ、４．４ミリモル）で処理し、続いて１時間、室温でジ−ｔｅｒｔ−ブ チルジカルボネート（０．３８ｇ、１．７ミリモル）で処理した。溶液を濃縮し 、そして残渣を、クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）をかけ て、１−２を白色固形物として得た。 Ｒ_f（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．２８ ２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ −９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イルカルボン酸 １−３ ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に１−２（０．２６ｇ、０．７３４ミリモル）を含む溶 液を、０℃に冷却し、そして塩化メチルマグゲシウム（ＴＨＦ中の３．０Ｍ、０ ．２９ｍＬ、０．８７ミリモル）で処理して、光沢のある黄色溶液を得た。１５ 分後、溶液を−７８℃に冷却し、そしてｔ−ＢＵＬｉ（ペンタン中で１．７Ｍ、 ４．３５ｍＬ、７．３９ミリモル）で処理して、明るい黄色溶液を得た。１０分 後、ＣＯ₂ガスを、その溶液を通して１０分間激しく通気した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ、 水およびｐＨ１２に達するのに十分な６Ｎ ＮａＯＨを添加し、そして溶液をＥ ｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を、０．５ ＮａＯＨで逆抽出し、そして水 層を合せて、ｐＨ７に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ層を、 乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄） させ、濾過し、そして濃縮して、１−３をオフホワイトの固形物として得た。 Ｒ_f（７５：２５：１ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）＝０．４８ Ｎ−（３−メチル−４−（２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ） エトキシ）フェニル）−７−(２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）− １，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ビリド[３，４−ｂ］インドル)カルボキ サミド １−４ ＣＨ₂Ｃｌ₂中に１−３（０．２４０ｇ、０．７５９ミリモル）および４−６（ ０．２０２ｇ、０．７５８ミリモル）を含む溶液を、ジイソプロピルエチルアミ ン（０．４ｍＬ、２．３ ミリモル）およびＰＹＣＬＵ（０．３０４ｇ、０．８４３ミリモル）で処理し、 そして室温で３日間攪拌した。溶液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルに吸着さ せ、そして４０から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類の勾配でクロマトグラフィー にかけて、１−４を白色固形物として得た。 Ｒ_f（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．３０ Ｎ−（３−メチル−４−（２−アミノエトキシ）フェニル）−７−（１，２，３ ，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドル）カルボキサミド １−５ ジオキサン中に１−４を含む溶液を、０℃に冷却し、そして１．５分かけてＨ Ｃｌ（ｇ）で処理した。混合物を１時間、０℃で攪拌し、そして真空下で濃縮し た。残渣を、クロマトグラフ ィー（１８：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）にかけて、白色固形物を得 た。その後、それをＥｔＯＡｃに懸濁させ、そしてＨＣｌ（ｇ）で処理して、１ −５ を白色固形物として得た。 Ｒ_f（１８：１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₄ＯＨ）＝０．２６ Ｎ−（３−メチル−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシフェニル）−７−（ ２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ −９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドル）カルボキサミド １−６ １−３（２００ｍｇ、０．６３ミリモル）および５−４（０．６３ミリモル、 １２２ｍｇ）を、塩化メチレンに溶解させた。ＰＹＣＬＵ（０．６９ミリモル、 ２５０ｍｇ）を、加え、 続いてＤＩＰＥＡ（２．５２ミリモル、０．４４ｍＬ）を加えた。反応液を、室 温で一晩攪拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡＣで希釈し、そしてＨ₂Ｏ、飽和Ｎ ａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄した。有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過 し、そして濃縮して、淡褐色固形物として得た。フラッシュクロマトグラフィー （７％ＭｅＯＨ／ＮＨ₃で飽和したＣＨＣｌ₃）をして、１−６を黄色油状物とし て得た。 Ｒ_f（１０％ＭｅＯＨ／Ｃｌ₃飽和したＣＨＮＨ₃）＝０．５０ Ｎ−（３−メチル−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−７− （１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドル）カル ボキサミド １−７ １−６をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして−７８℃に冷却した。 溶液を飽和させるまで、ＨＣｌ（ｇ）を通気した。反応混合液を、０℃に加温し 、そして１５分間攪拌した。反応混合液を、濃縮して、褐色固形物を得、これを フラッシュクロマトグラフィー（勾配１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ₃で飽和したＣＨＣ ｌ₃から６０％ＭｅＯＨ／ＮＨ₃で飽和したＣＨＣｌ₃）にかけて、１−７を白色 固形物として得た。 Ｒ_f（１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ₃で飽和したＣＨＣｌ₃）＝０．１９ 実施例２ 反応図式２（続き） ２−（４−ブロモ−１−ヒドラジンイミン）プロパン酸エチル ２−１ ピリジン（０．６ｍＬ）中の４−ブロモフェニルヒドラジン（アルドリッチ、 ０．５ｇ、２．２ミリモル）およびアセト酢酸エチル（アルドリッチ、０．２４ ｍＬ、２．２ミリモル）の混合物を、一晩還流するまで加熱した。反応液を冷却 し、水で希釈し、そして生じた沈殿を収集し、そして水で洗浄し、真空 下で乾燥させて、２−１を得た。 Ｒ_f（１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ₃で飽和したＣＨＣｌ₃）＝０．８６ ５−ブロモ−２−エトキシカルボニルインドール ２−２ ２−１（０．５４ｇ、１．９ミリモル）およびボリリン酸（１．６ｍＬ）の混 合液を１０分間、１１５℃に加熱し、その後、冷水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ で抽出した。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合せて 、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−２を褐色 固形物として得た。 Ｒ_f（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．４５ １−（シアノメチル）−２−エトキシカルボニル−５−ブロモ−インドール ２ −３ ＤＭＦ（４００ｍＬ）中に２−２（１１．２ｇ、４４．４ミリモル）を含む溶 液を、０．５時間、ＮａＨ（３．２ｇの６０％油中分散物、６６．６ミリモル） で処理し、そしてその後クロロアセトニトリル（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ ）、５．６ｍＬ、８８．８ミリモル）を添加し、そして反応液を一晩攪拌した。 溶媒を真空下で除去し、そして残渣を、水とＥｔＯＡｃの間に分配した。水層を ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合せて、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾 燥させ、濾過し、そして濃縮して、２−３を褐色固形物として得た。 Ｒ_f（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．４６ ８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロピラジノ−［１，２−ａ］インドー ル ２−４ ジエチルエーテル（４００ｍＬ）中の２−３（１２．２ｇ、３９．７ミリモル ）のスラリーを、エーテル（７９．４ｍＬ、エーテル中１Ｍ、７９．４ミリモル ）中のＬＡＨの溶液に滴下漏斗を介して添加し、そして室温で一晩攪拌した。ス ラリーを飽和酒石酸ナトリウムカリウム（ロシェル塩）で希釈し、そして１５分 間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃを含む分離漏斗に移し、そして層を分離した。水 層を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合せて、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥させ、濾過し、そして蒸散させて、２−４を褐色固形物として得た。 Ｒ_f（１０％ＭｅＯＨ／ＮＨ₃で飽和したＣＨＣｌ₃）＝０．４２ ８−ブロモ−３−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２，３，４，５− テトラヒドロ−ピラジノ−［１，２−ａ］インドール ２−５ ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）中の２−４（１０ｇ、４０ミリ モル）の溶液を、０℃に冷却し、そしてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（ ８．７ｇ、４０ミリモル）およびトリエチルアミン（５．６ｍＬ、４０ミリモル ）で処理した。溶液をゆっくと加温し、そして４８時間後、濃縮し、そして残渣 を、ＥｔＯＡｃに溶解させ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥さ せ、濾過し、そして蒸散させた。残渣を、クロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン類）にかけて、２−５を固形物として得た。 Ｒ_f（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．２２ ８−メトキシカルボニル−３−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２， ３，４，５−テトラヒドロピラジノ−［１，２−ａ］インドール ２−６ ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２−５（３．０ｇ、８ ．５ミリモル）の溶液を、トリエチルアミノ （３．５５ｍＬ、２５．５ミリモル）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ） プロパン（１．７５ｇ、４．２５ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０ ．９５２ｇ、４．２５ミリモル）で処理した。２時間、還流まで加熱しながら、 一酸化炭素を溶液に通気した。反応液を、一酸化炭素のバルーン雰囲気下で一晩 還流で加熱した。追加の１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０． ８ｇ、２．１２ミリモル）および酢酸パラジウム（０．４７６ｇ、２．１２ミリ モル）を添加し、反応液を、一酸化炭素のバルーン雰囲気下で、還流で４８時間 加熱した。反応液を室温に冷却し、残渣を、水およびＥｔＯＡｃに分配した。水 層を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を、組合せ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳ Ｏ₄上で乾燥させ、濾過し、そして蒸散させた。残渣を、クロマトグラフィー（ ２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）にかけて、２−６を黄色固形物として得た。 Ｒ_f（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．２１ （＋／−）８−メトキシカルボニル−３−（１，１−ジメチルエトキシカルボニ ル）−１，１ａ，２，３，４，５−ヘキサヒドロピラジノ−［１，２−ａ］イン ドール ２−７ ２−６（０．０９１ミリモル、３０ｍｇ）を、ＥｔＯＡｃに溶解させ、そして ０℃に冷却した。ＮａＢＨ₃ＣＮ（０．４５ミリモル、２８ｍｇ）を、分割して 添加し、そして反応液を１５分間室温に加温した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃ で塩基化し、抽出してＥｔＯＡｃにさせた。有機層を、ブラインで洗浄し、乾 燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、そして濃縮して、２−７を無色油状物として得 た。 Ｒ_f（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）＝０．４ （＋／−）３−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−１，１ａ，２，３， ４，５−ヘキサヒドロピラジノ−［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸 ２−８ ２−７（０．９０ミリモル、３００ｍｇ）を、ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ（２ ｍＬ／２／２）にスラリー化した。ＬｉＯＨ（１．８ミリモル、７６ｍｇ）を添 加し、そして反応混合液を、５０℃に加熱した。０．５時間後、反応混合液は均 質になり、そしてその後、さらに２時間室温で攪拌した。反応混合液を、１０％ クエン酸およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、そして有機層を、Ｈ₂Ｏお よびブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、そして濃縮して、２−８ を黄色固形物として得た。 Ｒ_f（９７／３／１ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ＨＯＡＣ）＝０．７０ （＋／−）Ｎ−（３−メチル−４−（２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニ ルアミノ）エトキシ）フェニル）−３−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル ）−１，１ａ，２，３，４，５−ヘキサヒドロピラジノ−［１，２−ａ］インド ール−８−カルボキサミド ２−９ ２−８（０．６３ミリモル、２００ｍｇ）および４−６（０．６３ミリモル、 １６７ｍｇ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂にスラリー化した。ＰＹＣＬＵ（０．７０ミリモル 、２５２ｍｇ）を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（２．５ミリモル 、０．４４ｍＬ）を添加した。そのスラリーを、室温で一晩攪拌した。反応混合 液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）させ、濾過し、そして濃縮して、淡褐色固形物を得た。フラッシュクロマト グラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により、エーテルで粉砕すること により除去されるビスピペリジン尿素副生物の混入した２−９を得た。 Ｒ_f（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）＝０．５０ （＋／−）Ｎ−（３−メチル−４−（２−アミノエトキシ）フェニル）−１，１ ａ，２，３，４，５−ヘキサヒドロピラジノ−［１，２−ａ］インドール−８− カルボキサミド ２−１０ ２−９（１８０ｍｇ）を、ＥｔｏＡｃに溶解させ、そして−７８℃に冷却した 。溶液が飽和するまで、ＨＣｌ（ｇ）を通気した。反応混合液を、０℃で１時間 、そしてその後室温でさらに１時間攪拌した。反応混合液を濃縮して、黄色固形 物を得た。それを、フラッシュクロマトグラフィー（１０／０．５／０．５ Ｅ ｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）により精製して、２−１０をオフホワイト固形物と して得た。 Ｒ_f（１０／１／１ ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）＝０．３３ 実施例３ ３−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピルアミン ３−１ １，３−ジアミノプロパン［アルドリツチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）］（４０．５ミ リモル、３．４ｍＬ）をＣＨＣｌ₃に溶解させ、そして０℃に冷却した。ジ−ｔ ｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１３．５ミリモル、２．９ｇ）を添加し、そし て反応混合液を、２時間、０℃で攪拌した。反応混合液を、１０％ＫＨＳＯ₄で 洗浄した。水層を合せて、飽和ＮａＨＣＯ₃でｐＨ１０に塩基化し、そしてＥｔ ＯＡｃおよびＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層を合せて、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ 、濾過し、そして濃縮して、純粋な３−１を淡褐色油状物として得た。 Ｒ_f（２０％ＭｅＯＨ／ＮＨ₃で飽和されたＣＨＣｌ₃）＝０．３ Ｎ−３−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピル）−２−（（ １−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エチル） −１，３−ジヒドロイソインドル−１−オン−６−カルボキサミド ３−３ ３−２（欧州特許第ＥＰ ０５４０３３４号に記述されるとおり製造した）（ ０．６５ミリモル、２５０ｍｇ）および３−１（０．９７ミリモル、１６７ｍｇ ）をＣＨ₃ＣＮでスラリー化した。ＮＭＭ（０．６５ミリモル、０．０７９ｍＬ ）を添加し、続いてＢＯＰ試薬（０．８４ミリモル、３７０ｍｇ）を添加した。 均質反応混合物を、４８時間、室温で攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希 釈し、そして水、１０％ＫＨＳＯ₄飽和ＮａＨＣＯ₃、およびブラインで洗浄した 。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、そして濃縮して、油状物を得た。 フラッシュクロマトグラフィー（勾配５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン類から１００ ％ＥｔＯＡｃ）により、３−３を黄色固形物として得た。 Ｒ_f（ＥｔＯＡｃ）＝０．４５ Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−（４−ピペリジニル）エチル−１，３−ジヒ ドロイソインドル−１−オン−６−カルボキサミド ３−４ ３−３を、ＥｔＯＡｃに溶解させ、そして−７８℃に冷却した。溶液が飽和す るまでＨＣｌ（ｇ）を通気した。反応液を、１時間、０℃で攪拌させた。その後 、反応混合液を濃縮して、純粋な３−４を白色固形物として得た。 Ｒ_f（１０／１／１ ＥｔＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／Ｈ₂Ｏ）＝０．９３ 実施例４ ４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−メチルフェノール（ ４−２） 攪拌棒、還流コンデンサーおよびアルゴン入口を有する１Ｌ丸底フラスコに、 ４−アミノ−３−メチルフェノール（１５．００ｇ、１２１．７９ミリモル）、 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２７．２５ｇ、１２４．８４ミリモル） およびＣＨＣｌ₃（３００ｍＬ）を添加した。この不均質混合物を、還流で２４ 時間加熱し、その時間に固形物の全てが溶解した。混合液を室温に冷却し、そし て固形生成物を濾過により収集した。その材料を、Ｅｔ₂ｏ−ヘキサン類（１： １）の混合物で破砕し、フリットに収集し、そして真空下で乾燥させて、２１． ２５ｇ（９２％）の４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３− メチルフェノール（１０−２）を得た。 融点：１４３−１４４℃。 ４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−メチルフェノキシア セトアミド（４−３ ） 攪拌棒およびアルゴン入口を有する２００ｍＬ丸底フラスコに、４−（１，１ −ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−メチルフェノール（５．００ｇ） ２２．３９ミリモル）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１４．５９ｇ、４４．７８ミリモル）、 ＤＭＦ（５０ｍＬ）およびブロモアセトアミド（３．２４ｇ、２３．５１ミリモ ル）を添加した。この混合液を、周囲温度で２４時間激しく攪拌した。混合液を 、フリットを通して濾過し、そしてＤＭＦを高真空下で除去した。残渣をＥｔＯ Ａｃ（３００ｍ Ｌ）に溶解させ、そしてＨ₂Ｏ（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。乾 燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、そして真空下で溶媒を除去して、固形物を得た 。この材料をＥｔＯＡｃで破砕させ、固形物を濾過によって収集し、そして真空 下で乾燥させて、４．９１ｇ（７８％）の４−（１，１−ジメチル−エトキシカ ルボニル）アミノ−３−メチルフェノキシアセトアミドを白色の結晶性固形物と して得た。 ４−アミノ−３−メチルフェノキシアセトアミド（４−４） 攪拌棒およびアルゴン入口を有する２００ｍＬ丸底フラスコに、４−（１，１ −ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−メチルフェノキシアセトアミド（ ４．９１ｇ、１７．５２ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を添加 した。こ の溶液を、０℃で５時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を、真空下で除去し、そし て残渣を、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ₃水溶液の間に分配した。層を分離し、 そして有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、そして真 空下で濃縮して、１．６０ｇの４−アミノ−３−メチルフェノキシアセトアミド を白色固形物として得た。 ２−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）エチルアミン（４−５） 攪拌棒、還流コンデンサーおよびアルゴン入口を有する２００ｍＬ丸底フラス コに、４−アミノ−３−メチルフェノキシアセトアミド（１．６０ｇ、８．８８ ミリモル）および乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。この溶液に、水素化ビ ス（２−メ トキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（トルエン中の３．４Ｍ溶液１０．０ ｍＬ、６．８７ミリモル）の溶液を添加した。この溶液を、還流で４時間加熱し た。冷却した反応混合液を、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液で処理し、そ して、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ 、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗２−（４−アミノ−３−メチルフェノキ シ）エチルアミンをさらに精製することなく次の段階で使用した。 １−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−２−（４−アミノ−３− メチルフェノキシ）エタン（４−６） 攪拌棒およびアルゴン入口を有する１００ｍＬ丸底フラスコに、２−（４−ア ミノ−３−メチルフェノキシ）エチルアミン（０．９９７ｇ、６．００ミリモル ）、クロロホルムおよびジ −ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．３１ｇ、６．００ミリモル）を添加し た。この溶液を、周囲温度で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残 渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２：３）を溶出剤として用いて、７５ｇのシリカ ゲルでのクロマトグラフィーにかけた。１．５６ｇ（９８％）の１−（１，１− ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−２−（４−アミノ−３−メチルフェノキ シ）エタンを白色の結晶性固形物として得た。 ４−９の製造 ４−（Ｎ−ピペラジン）安息香酸メチルエステル（４−９ｃ） アミン４−９ａ（２０．０ｇ、１３２ミリモル）、アミン４−９ｂ（２３．６ ｇ、１３２ミリモル）およびｎ−ブタノール（５００ｍＬ）の溶液を、１６８時 間還流させた。その溶液を、 周囲温度に冷却させた。結晶を収集し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄し、そして真空中で乾燥 させて、エステル４−９ｃを白色固形物として得た。 ４−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン）安息香酸メチルエステル（４−９ｄ） アミン４−９ｃ（１５．０ｇ、６１．１ミリモル）、ＮＥｔ₃（７．４２ｇ、 ７３．４ミリモル）およびＤＭＦ（１５０ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｂｏｃ₂Ｏ（１ ４．７ｇ、６７．２ミリモル）を添加した。１．０時間後、その溶液を、ＥｔＯ Ａｃで希釈し、そしてその後Ｈ₂Ｏ、１０％ＫＨＳＯ₄、ブラインで洗浄し、乾燥 （ＭｇＳＯ₄）させ、そして濃縮してエステル４−９ｄを黄色固形物として得た 。 ＴＬＣ Ｒ_f＝０．６３（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類） ４−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン）安息香酸（４−９） エステル１−４（２１．１ｇ、６１．１ミリモル）、１ＮＮａＯＨ（１００ｍ ｌ、１００ミリモル）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）の溶液を、６０℃まで２． ０時間加熱した。その溶液を１０％ＫＨＳＯ₄で酸性化し、そしてその後、Ｅｔ ＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）さ せ、そして濃縮して酸４−９を白色固形物として得た。 Ｎ−（２−メチル−４−（２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ） エトキシ）フェニル）−４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピ ペラジン−１−イル）ベンズアミド（４−７） 攪拌棒およびアルゴン入口を有する１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（４−（ １，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジニ−１−イル）安息香酸（０． ８６３ｇ、２．８２ミリモル）、１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルア ミノ）−２−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）エタン（０．７５ｇ、２． ８２ミリモル）、ヘキサフルオロリン酸タロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペ ンタメチレン）ホルムアミジニウム（１．０６８ｇ、２．９６ミリモル）および ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）を添加した。固形物全てが溶解したときに、ジイソプロ ピルエチルアミン（１．５７ｍＬ、９．００ミリモル）を添加した。生じた混合 液を、周囲温度で４８時間攪拌した。混合液をＣＨＣｌ₃で希釈し、そして１０ ％クエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ₃溶液およびブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）させ、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得た。この材 料を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を溶出剤として 用いて、７５ｇのシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。白色固形物を得 た。この材料を、熱ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶化して、０．９１４ｇ（５ ８％）のＮ−（２−メチル−４−（２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル アミノ）エトキシ）フェニル）−４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボ ニル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミドを白色結晶として得た。融点：１４ ５−１４６℃ Ｎ−（２−メチル−４−（２−アミノエトキシ）フェニル）−４−（１−ピペラ ジニル）ベンズアミド、ジヒドロクロライド（４−８） 攪拌棒および気体分散管を有する２００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（２−メチ ル−４−（２−（１，１−ジメチルエトキシカ ルボニルアミノ）エトキシ）フェニル）−４−（４−（１，１−ジメチルエトキ シカルボニル）ピペラジニ−１−イル）ベンズアミド（０．９１２ｇ、１．６４ ミリモル）および１００ｍＬの乾燥ＥｔＯＡｃを添加した。この十分に攪拌した 溶液を、氷浴中で冷却し、そしてＨＣｌガスで１５分かけて飽和させた。混合物 を、１時間０℃で養生し、そしてその後過剰のＨＣｌをアルゴンを流して除去し た。ＥｔＯＡｃを真空下で除去し、そして粗生成物を、ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃか ら再結晶化して、０．７０ｇのＮ−（２−メチル−４−（２−アミノエトキシ） フェニル）−４−（１−ピペラジニル）ベンズアミドジヒドロクロライドを白色 結晶として得た。融点：＞２５０℃ 実施例５ ４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−メチルフェノキシ酢 酸エチル（５−１） 攪拌棒およびアルゴン入口を有する２００ｍＬ丸底フラスコに、４−（１，１ −ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−メチルフェノール（５．００ｇ、 ２２．３９ミリモル）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１４．５９ｇ、４４．７８ミリモル）、Ｄ ＭＦ（５０ｍＬ）、およびブロモ酢酸エチル（２．６１ｍＬ、２３．５１ミリモ ル）を添加した。この混合液を、周囲温度で２４時間激しく攪拌した。混合液を 、フリットで濾過し、そしてＤＭＦを高真空下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ （３００ｍＬ）に溶解させ、そしてＨ₂Ｏ（２×）およびブライン（１×）で洗 浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して、固 形物を得た。この材料を、５％Ｅｔ₂Ｏ−ヘキサンで粉砕し、固形物を濾過によ って収集し、そして真 空下で乾燥させて、５．４０ｇ（７８％）の４−（１，１−ジメチル−エトキシ カルボニル）アミノ−３−メチルフェノキシ酢酸エチルを白色の結晶性固形物と して得た。 Ｎ，Ｎ−ジメチル ４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３− メチルフェノキシアセトアミド（５−２） 攪拌棒を有する１００ｍＬ加圧容器に、４−（１，１−ジメチルエトキシカル ボニル）アミノ−３−メチルフェノキシ酢酸エチル（１．００ｇ、３．２４ミリ モル）を添加した。その容 パノール浴で−７８℃に冷却し、そしてジメチルアミンを最終 容量〜３０ｍＬまでの固形物に圧縮した。反応容器を密封し、周囲温度に加温さ せ、そして１３日間攪拌した。過剰のジメチルアミンを排気し、そして残渣をＣ ＨＣｌ₃に溶解させ、そして二回濃縮して、ジメチルアミンの少量の痕跡を除去 した。粗生成物を、７５／２５ＥｔＯＡＣ−ヘキサンを溶出剤として用いた７５ ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、１ｇ（収率１００％）のＮ， Ｎ−ジメチル−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−メチ ルフェノキシアセトアミドを白色の結晶性固形物として得た。 Ｎ，Ｎ−ジメチル ４−アミノ−３−メチルフェノキシアセトアミド（５−３） 攪拌棒および乾燥管を有する１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチル４ −（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−メチルフェノキシアセ トアミド（１．００ｇ、３．２４ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ ）を添加した。この溶液を、周囲温度で４８時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を 、真空下で除去し、そして残渣を、２００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させた。この 溶液を、ＮａＨＣＯ₃溶液およびブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、 濾過し、そして溶媒を真空下で除去して、０．４９３ｇ（７３％収率）のＮ，Ｎ −ジメチル４−アミノ−３−メチルフェノキシアセトアミドを白色の結晶として 得た。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）エチルアミン（ ５−４） 攪拌棒、還流コンデンサーおよびアルゴン入口を有する２００ｍＬ丸底フラス コに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノ−３−メチルフェノキシアセトアミド（０ ．４９３ｇ、２．３７ミリモル）および乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。こ の溶液に、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（トル エン中の３．４Ｍ溶液２．７８ｍＬ、９．４７ミリモル）の溶液を添加した。こ の溶液を、還流で３時間加熱した。冷却反応混合液を、酒石酸カリウムナトリウ ム飽和水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、 乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗Ｎ，Ｎ−ジメチ ル−２−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）エチルアミンを、さらなる精製 なしに次の段階に使用した。 Ｎ−（２−メチル−４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル ）−４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル ）ベンズアミド（５−５） 攪拌棒およびアルゴン入口を有する１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（４−（ １，１−ジメチルエトキシカルホニル）ピペラジニ−１−イル）安息香酸（０． ７２６ｇ、２．３７ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−アミノ−３−メ チルフェノキシ）エチルアミン（０．４６ｇ、２．３７ミリモル）、ヘキサフル オロリン酸クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペンタメチレン）ホルムアミジ ニウム（０．９３７ｇ、２．６０ミリモル）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）を添 加した。この固形物の全てが溶解したとき、ジイソプロピルエチルアミン（１． ５７ｍＬ、９．００ミリモル）を添加した。生じた混合液を、周囲温度で４８時 間攪拌した。混合液を、ＣＨＣｌ₃で希釈し、そして１０％クエン酸水溶液、Ｎ ａＨＣＯ₃溶液およびブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、そ して真空下で溶媒を除去して、粗生成物を得た。この材料を、ＣＨＣｌ₃飽和し たアンモニア中の２．５％２−プロパノールを溶出剤として用いた７５ｇのシリ カゲル上でクロマトグラフ ィーにかけた。０．４５ｇの白色固形物を得た。この材料を、Ｅｔ₂Ｏで破砕し 、そしてフリットで収集して、０．３００ｇのＮ−（２−メチル−４−（２−（ Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−４−（４−（１，１−ジメチ ルエトキシカルボニル）ピペラジニ−１−イル）ベンズアミドを白色結晶として 得た。 Ｎ−（２−メチル−４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノエトキシ）フェニル ）−４−（１−ピペラジニル）ベンズアミド（５−６） 攪拌棒およびガス分散管を有する２００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（２−メチ ル−４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エ トキシ）フェニル）−４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペ ラジニ−１−イル）ベンズアミド（０．２９５ｇ、０．６１ミリモル）および５ ０ｍＬの乾燥ＥｔＯＡｃを添加した。この十分に攪拌した溶液を、氷浴中で冷却 し、そしてＨＣｌガスで１５分かけて飽和させた。混合液を、１時間０℃で養生 させ、そしてその後、過剰のＨＣｌをアルゴンを流して除去した。ＥｔＯＡｃを 真空下で除去し、そして粗生成物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ₃溶液の間に分 配した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ₄）さ せた。濾過し、そして真空下で溶媒を除去し、そしてＥｔＯＡｃから再結晶化し て、０．１４５ｇのＮ−（２−メチル−４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ エトキシ）フェニル）−４−（１−ピペラジニル）ベンズアミドを白色結晶とし て得た。融点：１３９−１４１℃。 実施例６ Ｎ−メチル−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−メチル フェノキシアセトアミド（６−１） 攪拌棒を有する５０ｍＬガラス製加圧容器に、４−（１，１−ジメチルエトキ シカルボニル）アミノ−３−メチルフェノキシエチルエトキシカルボニル（３． ００ｇ、９．７ミリモル）を入れた。容器を、乾燥氷／アセトン浴中で−７８℃ に冷却した。２５ｍＬのメチルアミンをその容器に圧縮し、そしてスクリューキ ャップで密閉した。氷浴を取除き、そして混合液を周囲温度で４８時間攪拌した 。過剰のメチルアミンを蒸散させ、そして残渣をＣＨＣｌ₃に溶解させ、その後 真空下で濃縮して、痕跡のメチルアミンを除去した。Ｅｔ₂Ｏで固形物を破砕し た。濾過によって収集して、２．６５ｇ（９４％）の上記の標記化合物を白色の 結晶性固形物として得た。 Ｎ−メチル−２−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）アセトアミド（６−２ ） 攪拌棒およびアルゴン入口を有する１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−メチル− ４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−３−メチルフェノキシア セトアミド（２．５ｇ、８．４９ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ ）を添加した。この溶液を０℃で最初３０分間攪拌し、その後、室温に加温し、 そして１８時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、そして残渣を、 ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ₃水溶液の間に分配した。層を分離し、そして有機 相を、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、そして真 空 下で濃縮して、１．４３ｇの上記の標記化合物を褐色油状物として得た。 ２−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）Ｎ−メチルエチルアミン（６−３） 攪拌棒、還流コンデンサーおよびアルゴン入口を有する１００ｍＬ丸底フラス コに、Ｎ−メチル−２−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）アセトアミド（ １．４３ｇ、７．３６ミリモル）および乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加した。こ の溶液に、水素化ビス（２−メトキシ）アルミニウムナトリウム（トルエン中の ３．４Ｍ溶液７．５７ｍＬ、２５．７６ミリモル）の溶液を添加した。この懸濁 液を、３時間、還流するまで加熱した。冷却溶液を、酒石酸カリウムナトリウム 飽和水溶液で急冷し、 そしてＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。混合ＥｔＯＡｃ層を水およびブラインで 洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濾過し、そして真空にして粗褐色油状物を 得た。それを、溶出剤としてＣＨＣｌ₃を飽和した５％ＩＰＡ／ＮＨ₃を使用して 、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。０．６１ｇの褐色油状物を上記 の標記化合物として収集した。 Ｎ−メチル−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２−（４−アミノ −３−メチルフェノキシ）エチルアミン（６−４） 攪拌棒およびアルゴン入口を有する１００ｍＬ丸底フラスコに、２−（４−ア ミノ−３−メチルフェノキシ）Ｎ−メチルエ チルアミン（．６００ｇ、３．３３ミリモル）、ＣＨＣｌ₃（３５ｍＬ）および ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（．７２６ｇ、３．３３ミリモル）を添加 した。この溶液を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を、真空下で除去した。粗Ｎ− メチル−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２−（４−アミノ−３ −メチルフェノキシ）エチルアミンを、さらなる精製なしに使用した。 Ｎ−（２−メチル−４−（２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル（メチル ）アミノ）エトキシ）フェニル）−４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカル ボニル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（６−５） 攪拌棒およびアルゴン入口を有する１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（４−（ １，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジニ−１−イル）安息香酸（０． ５ｇ、１．６３ミリモル）、Ｎ−メチル−Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカル ボニル）− ２−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）エチルアミン（０．３７ｇ、１．３ ２ミリモル）、ヘキサフルオロリン酸クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペン タメチレン）ホルムアミジニウム（０．６２５ｇ、１．７３ミリモル）およびＣ Ｈ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）を添加した。その後、この溶液に、ジイソプロピルエチル アミン（１．０ｍＬ、５．８ミリモル）を添加した。生じた溶液を、室温で２４ 時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃおよび１０％クエン 酸水溶液、ＮａＨＣＯ₃溶液およびブラインの間に分配した。乾燥（ＭｇＳＯ₄） させ、濾過し、そして真空下で溶媒を除去して、粗褐色油状物を得た。この材料 を、溶出剤としてＣＨＣｌ₃で飽和したＮＨ₃を使用して、シリカゲル上でフラッ シュクロマトグラフィーにかけて、０．６２ｇの上記の標記化合物として得た。 Ｎ−（２−メチル−４−（２−メチルアミノエトキシ）フェニル）−４−（１− ピペラジニル）ベンズアミド（６−６） 攪拌棒およびガス分散管を有する１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（２−メチ ル−４−（２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル（メチル）アミノ）エト キシ）フェニル）−４−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラ ジニ−１−イル）ベンズアミド（０．６２０ｇ、１．０９ミリモル）および４０ ｍＬの乾燥ＥｔＯＡｃを添加した。この十分に攪拌した溶液を、氷浴中で０℃に 冷却し、そして１５分間かけてＨＣｌガスで飽和させた。反応液を、１時間養生 させ、そして過剰のＨＣｌをアルゴンの流れで除去した。ＥｔＯＡｃを真空下で 除去し、そして、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液に溶解させることによって、粗ＨＣｌ塩 を遊離塩基に変換した。ＥｔＯＡｃで抽出し、そして層を分離した。白色固形物 を、水層から沈殿させ、そして吸引濾過を介して収集した。この粗生成物を、熱 ＭｅＯＨ−Ｅｔ₂Ｏから再結晶化して、０．１７５ｇのＮ−（２−メチル−４− （２−メチルアミノエトキシ）フェニル）−４−（１−ピペラジニル）ベンズア ミドを白色固形物として得た。融点：１３６−１３７℃。 実施例７ 錠剤調製 それぞれ２５．０、５０．０および１００．０ｍｇの有効化合物Ｎ−（２−メ チル−４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノエトキシ）−フェニル）−４−（ １−ピペラジニル）ベンズアミドを含有する錠剤を、以下に例示されるとおりに 製造した。 ２５〜１００ｍｇの活性化合物を含有する用量の表 量（ｍｇ） 活性化合物 25.0 50.0 100.0 微晶質セルロース 37.25 100.0 200.0 改質食用コーンスターチ 37.25 4.25 8.5 ステアリン酸マグネシウム 0.50 0.75 1.5 有効な化合物の全て、セルロース、およびコーンスターチの一部を混合し、そ して１０％コーンスターチペーストに顆粒化した。生じた顆粒を篩にかけ、乾燥 させ、そして残りのコーンスターチとステアリン酸マグネシウムと混練した。そ の後、生じた顆粒を、圧縮して、それぞれ１錠剤当たり２５．０、 ５０．０および１００．０ｍｇの有効成分を含有する錠剤にした。 実施例８ 静注用処方 上で示された有効化合物の静脈投与形態を以下のとおり製造した。 活性化合物 ０．５−１０．０ｍｇ クエン酸ナトリウム ５−５０ｍｇ クエン酸 １−１５ｍｇ 塩化ナトリウム １−８ｍｇ 注射用水（米国薬局方（ＵＳＰ）） 適量加えて１Ｌ 上の量を用いて、有効な化合物を、室温で、先に製造された、注射用の水（米 国薬局方（ＵＳＰ）米国薬局方会議社（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒ ｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．）（メリーランド州、ロ ックビル（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）により出版された、１９９ ５年の米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ） ／国民医薬品集（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｒｏｍｕｌａｒｙ）の１６３６頁、著作 権１９９４年参照） 中の塩化ナトリウム、クエン酸、およびクエン酸ナトリウムの溶液に溶解させた 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/445 ６０４ Ａ６１Ｋ 31/445 ６０４ ６１４ ６１４ ６１５ ６１５ 31/495 31/495 31/505 ６０６ 31/505 ６０６ Ｃ０７Ｄ 213/73 Ｃ０７Ｄ 213/73 295/14 295/14 Ａ 401/06 401/06 471/04 １０３ 471/04 １０３Ａ 487/04 １４０ 487/04 １４０ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｇ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ハートマン，ジヨージ・デイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 リビー，ローラ・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 エグバートソン，メリツサ・エス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 スローター，ドナルド・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 Ｘ−Ｗ−Ｙ−Ｚ−（Ａ）_r−Ｂ （式中、Ｗは、−（ＣＨ₂）_q−（式中、ｑは０または２である）である； Ｘは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の異種原子を有し、 そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ¹によりモノ置換されるか、また は炭素および窒素原子上でＲ¹およびＲ²によりジ置換されるかのいずれかである ５、６または７員芳香族または非芳香族環であり、ここでＲ¹およびＲ²が 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から独立に選択されるか；または Ｘは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の異種原子を有し、そし て非置換または炭素および窒素原子上でＲ¹によりモノ置換されるか、または炭 素および窒素原子上でＲ¹およびＲ²によりジ置換されるかのいずれかである９ま たは１０員縮合芳香族または非芳香族環であり、ここでＲ¹およびＲ²が 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から独立に選択され、 Ｙは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の異種原子を有し、 そして非置換または炭素および窒素原子上で、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、 ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から選択されるＲ³により置換されるかのいずれかである５ま たは６員芳香族または非芳香族環であるか、 または Ｙは、δ−ラクタムであるか、 または Ｙは、 であるか、 または ＸおよびＹは、ｑ＝０である場合、一緒になって を形成し、 Ｚは、である； Ｒ⁴は、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシ、 Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルホキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から選択される； Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の異種原子を有し、 そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ⁵によりモノ置換されるか、また は炭素および窒素原子上でＲ⁵およびＲ⁶によりジ置換されるか、または炭素およ び窒素原子上でＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ¹⁰によりトリ置換されるかのいずれかである５ または６員芳香族環であり、ここでＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ¹⁰が 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から独立に選択されるか；または Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の異種原子を有し、 そして非置換または炭素および窒素原子上でＲ⁵によりモノ置換されるか、炭素 および窒素原子上でＲ⁵およびＲ⁶によりジ置換されるか、または炭素および窒素 原子上でＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ¹⁰によりトリ置換されるかのいずれかである９または １０員縮合芳香族環であり、ここでＲ⁵、Ｒ⁶およびＲ¹⁰が 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、 ヒドロキシＣ_1-6アルキル、または −ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_s− から構成される群から独立に選択される； ｒは、０または１である； Ｂは、 である； Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹が 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、 アリール、 アリールＣ_1-8アルキル、 アミノ、 アミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-3アシルアミノ、 Ｃ_1-3アシルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルキルアミノ、 Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-8アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、 Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、 アリールＣ_1-6アルキルオキシ、 アリールＣ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニル、 Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル、 カルボキシ、 カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、 ヒドロキシ、および ヒドロキシＣ_1-6アルキル から構成される群から独立に選択される； ｍは、０、１、２、３または４である； ｎは、０から６の整数である； ｐは、１、２、３または４である； ｓは、０から６の整数である； ｔは、０、１、２、３または４である。） を有する化合物および医薬上許容しうる塩。 ２．式 （式中、ｕは、０、１または２である； Ｗは、−（ＣＨ₂）_q−（式中、ｑは０または２である）である； Ｘは、１、２または３個の窒素原子を有し、非置換または炭素もしくは窒素原子 上でＮＨ₂により置換される６員芳香族または非芳香族環であり、 Ｙは、０、１、２または３個の窒素原子を有する６員芳香族または非芳香族環で あるか、 または、 Ｙは、δ−ラクタムであるか、 または Ｙは、 であるか、 またはＸおよびＹは、ｑ＝０である場合、一緒に を形成する； Ａは、非置換の、または、ハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、またはＣ_1-3アルキルスル ホニルアミノから構成される群から選択される置換基によりモノ置換されるか、 ハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、またはＣ_1-3アルキルスルホニルアミノから構成され る群から選択される同じかまたは異なる１つまたはそれ以上の置換基によりジ置 換されるか、またはハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、またはＣ_1-3アルキルスルホニル アミノから構成される群から選択される同じかまたは異なる１つまたはそれ以上 の置換基によりトリ置換されるかのいずれかである６員芳香族環である； ｒは０または１である； Ｂは、−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂、 −ＣＨ₂Ｃ（ＯＰｈ）ＨＣＨ₂ＮＨ₂、 −ＣＨ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂、または −（ＣＨ₂）₃ＮＨ₂ である） を有する請求項１に記載の化合物および医薬上許容しうる塩。 ３．式 （式中、ｕは、０、１または２である； Ｗは、−（ＣＨ₂）_q−（式中、ｑは０または２である）である； Ｘは、１または２個の窒素原子を有し、非置換または炭素もしくは窒素原子上で ＮＨ₂により置換される６員芳香族または非芳香族環であり、 Ｙは、０または１個の窒素原子を有する６員芳香族または非芳香族環であるか、 または、 δ−ラクタムであるか、 またはＸおよびＹは、ｑ＝０である場合、一緒に を形成する； Ａは、非置換の、または、Ｂｒ、ＣＨ₃、またはＮＨＳＯ₂ＣＨ₃によりモノ置換 されるか、Ｂｒ、ＣＨ₃、またはＮＨＳＯ₂ＣＨ₃から構成される群から選択され る同じかまたは異なる１つまたはそれ以上の置換基によりジ置換されるか、また はＢｒ、ＣＨ₃、またはＮＨＳＯ₂ＣＨ₃から構成される群から選択される同じか または異なる１つまたはそれ以上の置換基によりトリ置換されるかのいずれかで ある６員芳香族環である；および ｒは０または１である； Ｂは、−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂、 −ＣＨ₂Ｃ（ＯＰｈ）ＨＣＨ₂ＮＨ₂、または −ＣＨ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂ である） を有する請求項２に記載の化合物および医薬上許容しうる塩。 ４．式 （式中、ｕは、０または１である； Ｘは、 である； Ｗは、−（ＣＨ₂）_q−（式中、ｑは０または２である）である； Ｙは、 であるか、 またはＸおよびＹは、ｑ＝０である場合、一緒に を形成する； Ａは、 である； ｒは０または１である； Ｂは、−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂、 −ＣＨ₂Ｃ（ＯＰｈ）ＨＣＨ₂ＮＨ₂、または −ＣＨ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂ である） を有する請求項３に記載の化合物および医薬上許容しうる塩。 ５． から構成される群から選択される請求項４に記載の化合物およびそれらの医薬上 許容しうる塩。 ６．哺乳類で、血小板へのフィブリノーゲンの結合を阻害するか、血小板の凝集 を阻害するか、血栓形成または塞栓形成を治療するか、または血栓または塞栓形 成を予防するのに使用するための請求項１に記載の化合物。 ７．請求項１に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含有する組成物。 ８．哺乳類を請求項７に記載の組成物で処置することを特徴とする哺乳類での血 小板へのフィブリノーゲンの結合を阻害する方法。 ９．哺乳類を請求項７に記載の組成物で処置することを特徴とする、フィブリノ ーゲンがそのレセプター部位で作用するのを遮断することによって哺乳類での血 小板の凝集を阻害する方法。 １０．有効量の請求項１に記載の化合物を、血栓崩壊剤、抗凝固剤、および抗血 小板剤から選択される１つまたはそれ以上の剤および医薬上許容しうる担体と組 合せて含有することを特徴とする、哺乳類での血小板の凝集を阻害するための組 成物。 １１．哺乳類を請求項１０に記載の組成物で処置することを特 徴とする、フィブリノーゲンがそのレセプター部位で作用するのを遮断すること によって哺乳類での血小板の凝集を阻害する方法。 １２．哺乳類を請求項１０に記載の組成物で処置することを特徴とする、フィブ リノーゲンがそのレセプター部位で作用するのを遮断することによって哺乳類で の血小板に対するフィブリノーゲンの結合を阻害する方法。 １３．哺乳類を請求項７に記載の組成物で処置することを特徴とする、破骨細胞 媒介性骨吸収を阻害する方法。 １４．哺乳類を請求項７に記載の組成物で処理することを特徴とする、哺乳類で の新脈管形成を阻害する方法。 １５．哺乳類を請求項７に記載の組成物で処理することを特徴とする、哺乳類で の腫瘍成長を阻害する方法。 １６．哺乳類で、血小板の凝集を阻害するか、血小板血栓症を予防するか、血栓 塞栓症を予防するか、または再閉塞を予防する医薬品の製造における、請求項１ に記載の化合物またはそれらの医薬上許容しうる塩の使用。