ES2822943T3

ES2822943T3 - Composiciones

Info

Publication number: ES2822943T3
Application number: ES15775173T
Authority: ES
Inventors: Nenad Bencic
Original assignee: Xellia Pharmaceuticals ApS
Current assignee: Xellia Pharmaceuticals ApS
Priority date: 2014-10-03
Filing date: 2015-10-01
Publication date: 2021-05-05
Anticipated expiration: 2035-10-01
Also published as: AU2015326842A1; CN106794221B; HUE052028T2; EP3200827A1; MX373015B; BR112017006848B1; ZA201702047B; IL251479A0; PH12017500516A1; HRP20201598T1; CN106794221A; CA2961700C; JP2017534597A; CA2961700A1; BR112017006848A2; EP3718571A1; MX2017004176A; DK3200827T3; IL251479B; WO2016050928A1

Abstract

Una solución acuosa que comprende de 80 mg A/ml a 400 mg A/ml de una polimixina sulfometilada.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones

Campo de la invención

Aquí se divulga una solución acuosa que comprende de 80 mg A/ml a 400 mg A/ml de una polimixina sulfometilada y un cartucho que contiene la misma, así como soluciones acuosas para uso en terapia.

Antecedentes

La infección pulmonar bacteriana es un problema importante y puede convertirse en una amenaza para la vida de los pacientes que padecen trastornos pulmonares crónicos, como asma, fibrosis quística (CF), bronquiectasias sin CF y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

La colistina es un antibiótico polimixina multicomponente producido por Bacillus polymyxa var. colistinus que es útil para el tratamiento de infecciones pulmonares bacterianas graves causadas por bacterias gramnegativas, como, por ejemplo, Pseudomonas Aeruginosa o Klebsiella pneumoniae. La polimixina E1 y la polimixina E2 son los componentes principales de la colistina.

Cuando se sulfometila la colistina, se puede obtener colistimetato de sodio (CMS). Para convertirse en un agente antimicrobiano eficaz, los grupos sulfometilo de CMS deben hidrolizarse, liberando de ese modo grupos amino libres. Por lo tanto, CMS se considera un profármaco de colistina. El consenso aceptado es que en soluciones acuosas, CMS se hidroliza espontáneamente y forma una mezcla compleja de derivados de colistina sulfometilados y posiblemente colistina. Está ampliamente aceptado que un fármaco CMS no debe contener una cantidad de colistina considerada eficaz in vivo porque la administración de colistina da como resultado toxicidades notorias.

Coly-Mycin® M Parenteral es un fármaco que contiene CMS aprobado para inyección. La etiqueta indica que "los productos farmacéuticos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el recipiente lo permitan. Si se observan estas condiciones, el producto no debe usarse. [...] Cualquier solución de infusión intravenosa final que contienen colistimetato de sodio debe ser recién preparada y usarse durante no más de 24 horas".

Promixin es un fármaco que contiene CMS aprobado para inhalación. La etiqueta indica que "las soluciones deben usarse inmediatamente después de reconstitución (ver sección 4.2). Cualquier solución no utilizada que quede en el nebulizador debe desecharse después del tratamiento".

Una alerta de la FDA publicada en 2007 tras la muerte de un paciente con CF relacionada con la inhalación de una solución de CMS envejecida afirma que "premezclar el colistimetato en una solución acuosa y almacenarlo durante más de 24 horas da como resultado un aumento de las concentraciones de colistina en la solución, aumentando el potencial de toxicidad pulmonar. [...] En solución acuosa, el colistimetato sufre una hidrólisis espontánea para formar colistina".

Varios documentos de la técnica anterior intentan evaluar la estabilidad de CMS (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 56, no. 12, diciembre de 2012 por Healan et al; J Phys Chem B, vol. 114, no. 14, abril de 2010 por Wallace et al y Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 52, no. 9, septiembre de 2008 por Wallace et al). Las conclusiones extraídas de estos estudios, sin embargo, se basan en la detección de los productos finales de hidrólisis solamente, específicamente, colistina A y colistina B. Dichos métodos no son necesariamente descriptivos de las composiciones complejas de CMS.

De hecho, no había un método cromatográfico útil disponible para analizar CMS cuando Wallace et al y Healan et al realizaron sus estudios. Sin embargo, el método proporcionado por el documento WO 2014/195405 ha hecho posible determinar directamente la calidad y estabilidad de CMS.

Se ha descubierto que una solución acuosa que comprende de 80 mg A/ml a 400 mg A/ml de una polimixina sulfometilada exhibe propiedades fisicoquímicas susceptibles de estabilidad a largo plazo, y puede utilizarse en las aplicaciones terapéuticas antes mencionadas en humanos.

Resumen

Aquí se divulga una solución acuosa que comprende de 80 mg A/ml a 400 mg A/ml de una polimixina sulfometilada, por ejemplo, colistimetato de sodio (CMS) y un cartucho que contiene la misma. También se divulgan soluciones acuosas para uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico de infecciones bacterianas en el sistema pulmonar. Descripción detallada

Definiciones

La frase "un" o "una" entidad como se usa aquí se refiere a una o más de esa entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos o al menos a un compuesto. Como tal, los términos "un" (o "una"), "uno o más" y "al menos uno" se pueden usar indistintamente aquí.

Se entiende que los números utilizados aquí que se refieren a una propiedad fisicoquímica, tiempo, temperatura, concentración y similares representan valores medidos y, como tales, no deben interpretarse estrictamente como absolutos, sino más bien para tener en cuenta el error experimental y el redondeo. Por ejemplo, se entenderá que un valor de temperatura de 2 ° C tiene un cierto grado de variación en función del instrumento utilizado para medir la temperatura, por ejemplo, termómetro de vidrio, termómetro digital, etc. Además, una temperatura medida de 1.6 ° C, cuando se redondea, equivaldría a un valor de temperatura de 2 ° C.

El término "perfil cromatográfico", como se usa aquí, significa un cromatograma de HPLC obtenido mediante un método capaz de separar o mostrar al menos 50 picos presentes en CMS. Dicho método se puede encontrar en el documento WO 2014/195405.

El término "ningún cambio significativo en el perfil cromatográfico" pretende incluir cromatogramas en los que la intensidad relativa del pico es relativamente estable, por ejemplo, varía menos del 5 %, o más preferiblemente, menos del 2 %.

El término "propiedad fisicoquímica", como se usa aquí, significa un parámetro que es una medida de una propiedad fisicoquímica, tal como, por ejemplo, partículas subvisibles, número de partículas visibles, color, claridad, pH, osmolalidad, turbidez o viscosidad.

La relación aproximada entre la actividad de la base de colistina por volumen y la actividad antibacteriana resultante de la solución medida en Unidades Internacionales por ml (IU/ml) se muestra en la Tabla 1 a continuación. La actividad de CMS depende de la potencia medida y del contenido de agua.

Tabla 1.

El término "actividad de la base de colistina" se denomina alternativamente aquí como "A". De acuerdo con la etiqueta Coly-Mycin M aprobada por la FDA de enero de 2013, el colistimetato de sodio se suministra en viales que contienen 150 mg de actividad de la base de colistina. Los viales deben reconstituirse con 2 ml de agua estéril para inyección para proporcionar colistimetato de sodio a una concentración equivalente a 75 mg/ml de actividad de la base de colistina. En la presente divulgación, consideramos que tales soluciones contienen 75 mg A/ml de CMS. La disolución de 3.0 MIU de CMS en 1.0 ml de agua proporcionará 100 mg A/ml de CMS. La disolución de 2.8 MIU de CMS en 1.0 ml de agua proporcionará 94 mg A/ml de CMS.

El término "solución acuosa" como se usa aquí, significa una solución en la que el agua es el disolvente principal (o mayoritario). Las soluciones acuosas adecuadas para polimixinas sulfometiladas incluyen, pero no se limitan a, agua para inyección (WFI), agua ultrapura, solución salina al 0.9 % y solución salina al 0.45 %.

El término "CMS" como se describe aquí se refiere a una composición que comprende polimixina E1 sulfometilada y polimixina E2 sulfometilada. El Chemical Abstracts Registry (CAS) ha asignado a dicha composición el número 8068-28-8 para CMS. En general, se considera que CMS es la mezcla de colistina sulfometilada.

El término "colistina" como se describe aquí se refiere a una composición que comprende polimixina E1 y polimixina E2. Los resúmenes químicos han asignado el número 1066-17-7 para colistina. De acuerdo con la Farmacopea Europea, la colistina debe comprender más del 77 % de Polimixina E1, E2, E3, E1i y E1-7MOA, pero menos del 10 % de cada uno de los componentes menores Polimixina E3, E1-i y E1-MOA.

El término "polimixina E" como se describe aquí se usa indistintamente con "colistina".

El término "polimixina E1" como se describe aquí se refiere al compuesto que tiene el número CAS 7722-44-3. La polimixina E1 se usa indistintamente con colistina A.

El término "polimixina E2" como se describe aquí se refiere al compuesto que tiene el número CAS 7239-48-7. La polimixina E2 se usa indistintamente con colistina B.

El término "polimixina B", como se usa aquí, se refiere al compuesto que tiene el número CAS 1405-20-5.

El término "polimixina sulfometilada", como se usa aquí, se refiere a una polimixina que comprende al menos un grupo sulfometil (-CH²S(O)²OR3) unido a un grupo amino-Y en un residuo L-DAB (o L-DBU), donde el radical R3 puede ser H o M, donde M es un catión monovalente, que se refiere a una especie catiónica que contiene una sola carga positiva, ejemplos de los cuales incluyen, pero no limitándose a, Li+, Na+, K+, HmN(alqu¡loCi_⁴)n+, donde m es 0 4 y n es 0-4 con la condición de que m+n = 4.

El término "DAB" como se describe aquí, se refiere al radical derivado del ácido 2,4-diaminobutanóico, en el que el átomo de carbono adyacente al carbono del carbonilo (es decir, el carbono-a) tiene una estereoquímica designada como la configuración L. L-DAB se denomina alternativamente en la bibliografía como L-DBU.

La polimixina sulfometilada más común se llama CMS, pero existen otras polimixinas sulfometiladas, por ejemplo, polimixina B sulfometilada, polimixina E1 sulfometilada, polimixina e2 sulfometilada, etc. Las polimixinas sulfometiladas también se divulgan en la solicitud publicada ^pC^tWO 2014/108469 (Xellia), cuyo tema se incorpora por referencia en su totalidad. Se describen polimixinas adicionales en la solicitud PCT publicada WO 2012/168820, que corresponde al documento US 2012/0316105, cuyo tema se incorpora como referencia en su totalidad.

El término "cartucho", como se usa aquí, significa un recipiente adecuado para el almacenamiento de soluciones acuosas que comprenden polimixinas sulfometiladas.

El término "mOsm/kg", relacionado con la osmolalidad, como se usa aquí, significa miliosmoles por kg.

El término "NTU", relacionado con la turbidez, como se usa aquí, significa Unidades de Turbidez Nefelométrica. El término "USP <No.>", como se usa aquí, se refiere a una monografía numerada específicamente,

como se describe en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP 35, 1 de mayo de 2012).

El término "Ph. Eur.", seguido de un código numérico designado, como se usa aquí, se refiere a la European Pharmacopoeia, Octava Edición, Volumen 1, 2013.

"pH" es la unidad de medida convencional para la actividad de iones de hidrógeno en una solución a 25 ° C, a menos que se especifique otra temperatura. El intervalo de pH adecuado para las soluciones acuosas de CMS en los cartuchos de acuerdo con la presente invención es 6-9, tal como 6.5-8.5. El intervalo de pH más preferido para las soluciones acuosas de CMS en los cartuchos de acuerdo con la presente invención es 6.0-7.0.

Una primera realización se dirige a una solución acuosa que comprende desde 80 mg A/ml hasta 400 mg A/ml de una polimixina sulfometilada, y todas las concentraciones incluidas en dicho intervalo, tales como 80 mg A/ml, 90 mg A/ml, 100 mg A/ml, 110 mg A/ml, 120 mg A/ml, 130 mg A/ml, 140 mg A/ml, 150 mg A/ml, 160 mg A/ml, 170 mg A/ml, 180 mg A/ml, 190 mg A/ml, 200 mg A/ml, 210 mg A/ml, 220 mg A/ml, 230 mg A/ml, 240 mg A/ml, 250 mg A/ml, 260 mg A/ml, 270 mg A/ml, 280 mg A/ml, 290 mg A/ml, 300 mg A/ml, 310 mg A/ml, 320 mg A/ml, 330 mg A/ml, 340 mg A/ml, 350 mg A/ml, 360 mg A/ml, 370 mg A/ml, 380 mg A/ml, 390 mg A/ml, y 400 mg A/ml.

En un primer aspecto de la primera realización, la solución acuosa comprende de 90 a 200 mg A/ml, y todas las concentraciones incluidas en dicho intervalo, tales como, 90 mg A/ml, 100 mg A/ml, 110 mg A/ml, 120 mg A/ml, 130 mg A/ml, 140 mg A/ml, 150 mg A/ml, 160 mg A/ml, 170 mg A/ml, 180 mg A/ml, 190 mg A/ml, y 200 mg A/ml.

En un segundo aspecto de la primera realización, la solución acuosa comprende de 90 a 120 mg A/ml de colistimetato de sodio, y todas las concentraciones incluidas en dicho intervalo, tales como 90 mg A/ml, 94 mg A/ml, 95 mg A/ml, 100 mg A/ml, 110 mg A/ml, 112.5 mg A/ml, 115 mg A/ml y 120 mg A/ml.

En un tercer aspecto de la primera realización, la solución acuosa contiene una cantidad aceptable de materia extraña como se determina por USP <1>.

En un cuarto aspecto de la primera realización, la solución acuosa está libre de partículas visibles, como se determina por USP <1>.

En un quinto aspecto de la primera realización, la solución acuosa tiene una claridad aceptable, como se determina por USP <1>.

En un sexto aspecto de la primera realización, la solución acuosa tiene una turbidez de no más de 3 NTU, como se determina por Ph. Eur. 2.2.1.

En un séptimo aspecto de la primera realización, la solución acuosa tiene una cantidad aceptable de materia extraña, como se determina por USP <1>; tiene una claridad aceptable, como se determina por USP <1>; y tiene una turbidez de no más de 3 NTU, como se determina por Ph. Eur. 2.2.1.

En un octavo aspecto de la primera realización, la solución acuosa está libre de partículas visibles, como se determina por USP <1>, tiene una claridad aceptable, como se determina por USP <1>; y tiene una turbidez de no más de 3 NTU, como se determina por Ph. Eur. 2.2.1.

En un noveno aspecto de la primera realización, la solución acuosa comprende además de 0 a 0.9 % p/v de NaCl, y todas las concentraciones incluidas en dicho intervalo, tales como 0 % p/v de NaCl, 0.10 % p/v de NaCl, 0.15 % p/v de NaCl, 0.20 % p/v de NaCl, 0.25 % p/v de NaCl, 0.30 % p/v de NaCl, 0.35 % p/v de NaCl, 0.40 % p/v de NaCl, 0.45 % p/v de NaCl, 0.50 % p/v de NaCl, 0.55 % p/v de NaCl, 0.60 % p/v de NaCl, 0.65 % p/v de NaCl, 0.70 % p/v de NaCl, 0.75 % p/v de NaCl, 0.80 % p/v de NaCl, 0.85 % p/v de NaCl, y 0.90 % p/v de NaCl.

En un décimo aspecto de la primera realización, la solución acuosa tiene una osmolalidad de 500 a 1300 mOsm/kg, y todos los valores incluidos en dicho intervalo, tales como, 500 mOsm/kg, 550 mOsm/kg, 600 mOsm/kg, 650 mOsm/kg, 700 mOsm/kg, 750 mOsm/kg, 800 mOsm/kg, 850 mOsm/kg, 900 mOsm/kg, 950 mOsm/kg, 1000 mOsm/kg, 1050 mOsm/kg, 1100 mOsm/kg, 1150 mOsm/kg, 1200 mOsm/kg, 1250 mOsm/kg, y 1300 mOsm/kg. En un undécimo aspecto de la primera realización, la solución acuosa tiene una osmolalidad de 700 a 1200 mOsm/kg, y todos los valores incluidos en dicho intervalo, tales como, 700 mOsm/kg, 750 mOsm/kg, 800 mOsm/kg, 850 mOsm/kg, 900 mOsm/kg, 950 mOsm/kg, 1000 mOsm/kg, 1050 mOsm/kg, 1100 mOsm/kg, 1150 mOsm/kg, y 1200 mOsm/kg.

En un duodécimo aspecto de la primera realización, la solución acuosa tiene una osmolalidad de 900 a 1200 mOsm/kg, y todos los valores incluidos en dicho intervalo, tales como 900 mOsm/kg, 950 mOsm/kg, 1000 mOsm/kg, 1050 mOsm/kg, 1100 mOsm/kg, 1150 mOsm/kg, y 1200 mOsm/kg.

En un decimotercer aspecto de la primera realización, la solución acuosa tiene un pH de 6 a 8, y todos los valores incluidos en dicho intervalo, tales como, 6, 6.5, 7, 7.5 y 8.

Una segunda realización está dirigida a un cartucho que comprende una solución acuosa que comprende de 80 mg A/ml a 400 mg A/ml de una polimixina sulfometilada, y todas las concentraciones mencionadas anteriormente. En un primer aspecto de la segunda realización, la solución acuosa comprende de 90 a 200 mg A/ml, y todas las concentraciones incluidas en dicho intervalo, tales como, 90 mg A/ml, 100 mg A/ml, 110 mg A/ml, 120 mg A/ml, 130 mg A/ml, 140 mg A/ml, 150 mg A/ml, 160 mg A/ml, 170 mg A/ml, 180 mg A/ml, 190 mg A/ml, y 200 mg A/ml.

En un segundo aspecto de la segunda realización, la solución acuosa comprende de 90 a 120 mg A/ml, y todas las concentraciones incluidas en dicho intervalo, tales como, 90 mg A/ml, 94 mg A/ml, 95 mg A/ml, 100 mg A/ml, 110 mg A/ml, 112.5 mg A/ml, 115 mg A/ml y 120 mg A/ml.

En un tercer aspecto de la segunda realización, la solución acuosa contiene una cantidad aceptable de materia extraña según lo determinado por USP <1>.

En un cuarto aspecto de la segunda realización, la solución acuosa está libre de partículas visibles, según lo determinado por USP <1>.

En un quinto aspecto de la segunda realización, la solución acuosa tiene una claridad aceptable, según lo determinado por USP <1>.

En un sexto aspecto de la segunda realización, la solución acuosa tiene una turbidez de no más de 3 NTU, según lo determinado por Ph. Eur. 2.2.1.

En un séptimo aspecto de la segunda realización, la solución acuosa tiene una cantidad aceptable de materia extraña, según lo determinado por USP <1>; tiene una claridad aceptable, según lo determinado por USP <1>; y tiene una turbidez de no más de 3 NTU, según lo determinado por Ph. Eur. 2.2.1.

En un octavo aspecto de la segunda realización, la solución acuosa está libre de partículas visibles, según lo determinado por USP <1>, tiene una claridad aceptable, según lo determinado por USP <1>; y tiene una turbidez de no más de 3 NTU, según lo determinado por Ph. Eur. 2.2.1.

En un noveno aspecto de la segunda realización, el cartucho es una ampolla de vidrio, una jeringa lista para usar o un recipiente llenado por soplado y sellado.

En un décimo aspecto de la segunda realización, la solución acuosa comprende además de 0 a 0.9 % p/v de NaCl, y todas las concentraciones incluidas en dicho intervalo, tales como, 0 % p/v de NaCl, 0.10 % p/v de NaCl, 0.15 % p/v de NaCl, 0.20 % p/v de NaCl, 0.25 % p/v de NaCl, 0.30 % p/v de NaCl, 0.35 % p/v de NaCl, 0.40 % p/v de NaCl, 0.45 % p/v de NaCl, 0.50 % p/v de NaCl, 0.55 % p/v de NaCl, 0.60 % p/v de NaCl, 0.65 % p/v de NaCl, 0.70 % p/v de NaCl, 0.75 % p/v de NaCl, 0.80 % p/v de NaCl, 0.85 % p/v de NaCl, y 0.90 % p/v de NaCl.

En un undécimo aspecto de la segunda realización, la solución acuosa tiene una osmolalidad de 500 a 1300 mOsm/kg, y todos los valores incluidos en dicho intervalo, tales como, 500 mOsm/kg, 550 mOsm/kg, 600 mOsm/kg, 650 mOsm/kg, 700 mOsm/kg, 750 mOsm/kg, 800 mOsm/kg, 850 mOsm/kg, 900 mOsm/kg, 950 mOsm/kg, 1000 mOsm/kg, 1050 mOsm/kg, 1100 mOsm/kg, 1150 mOsm/kg, 1200 mOsm/kg, 1250 mOsm/kg, y 1300 mOsm/kg. En un duodécimo aspecto de la segunda realización, la solución acuosa tiene una osmolalidad de 700 a 1200 mOsm/kg, y todos los valores incluidos en dicho intervalo, tales como, 700 mOsm/kg, 750 mOsm/kg, 800 mOsm/kg, 850 mOsm/kg, 900 mOsm/kg, 950 mOsm/kg, 1000 mOsm/kg, 1050 mOsm/kg, 1100 mOsm/kg, 1150 mOsm/kg, y 1200 mOsm/kg.

En un decimotercer aspecto de la segunda realización, la solución acuosa tiene una osmolalidad de 900 a 1200 mOsm/kg, y todos los valores incluidos en dicho intervalo, tales como, 900 mOsm/kg, 950 mOsm/kg, 1000 mOsm/kg, 1050 mOsm/kg, 1100 mOsm/kg, 1150 mOsm/kg, y 1200 mOsm/kg.

En un decimocuarto aspecto de la segunda realización, la solución acuosa tiene un pH de 6 a 8, y todos los valores incluidos en dicho intervalo, tales como, 6, 6.5, 7, 7.5 y 8.

Una tercera realización se dirige a una solución acuosa que comprende de 80 mg A/ml a 300 mg A/ml de CMS. En un segundo aspecto de la primera realización, la solución acuosa tiene un pH de 6-8.

En un tercer aspecto de la tercera realización, la solución acuosa contiene una cantidad aceptable de materia extraña según lo determinado por USP <1>.

En un cuarto aspecto de la tercera realización, la solución acuosa está libre de partículas visibles, según lo determinado por USP <1>.

En un quinto aspecto de la tercera realización, la solución acuosa tiene una claridad aceptable, según lo determinado por USP <1>.

En un sexto aspecto de la tercera realización, la solución acuosa tiene una turbidez de no más de 3 NTU, según lo determinado por Ph. Eur. 2.2.1.

En un séptimo aspecto de la tercera realización, la solución acuosa tiene un pH de 6-8, la solución contiene una cantidad aceptable de materia extraña según lo determinado por USP <1>; la solución está libre de partículas visibles, según lo determinado por USP <1>, la solución tiene una claridad aceptable, según lo determinado por USP <1> y la solución tiene una turbidez de no más de 3 NTU, según lo determinado por Ph. Eur. 2.2.1.

En un octavo aspecto de la tercera realización, la solución acuosa comprende 85 mg A/ml-150 mg A/ml de CMS; tiene un pH de 6-8; la solución contiene una cantidad aceptable de materia extraña según lo determinado por USP <1>; la solución está libre de partículas visibles, según lo determinado por USP <1>; la solución tiene una claridad aceptable, según lo determinado por USP <1> y la solución tiene una turbidez de no más de 3 NTU, según lo determinado por Ph. Eur. 2.2.1.

En un noveno aspecto de la tercera realización, la solución acuosa comprende 90 mg A/ml-120 mg A/ml de CMS; tiene un pH de 6-8; la solución contiene una cantidad aceptable de materia extraña según lo determinado por USP <1>; la solución está libre de partículas visibles, según lo determinado por USP <1>; la solución tiene una claridad aceptable, según lo determinado por USP <1> y la solución tiene una turbidez de no más de 3 NTU, según lo determinado por Ph. Eur. 2.2.1.

En un décimo aspecto de la tercera realización, la solución acuosa comprende 90 mg A/ml-110 mg A/ml de CMS; tiene un pH de 6-8; la solución contiene una cantidad aceptable de materia extraña según lo determinado por USP <1>; la solución está libre de partículas visibles, según lo determinado por USP <1>; la solución tiene una claridad aceptable, según lo determinado por USP <1> y la solución tiene una turbidez de no más de 3 NTU, según lo determinado por Ph. Eur. 2.2.1.

En un undécimo aspecto de la tercera realización, la solución acuosa comprende aproximadamente 95 mg A/ml de CMS; tiene un pH de 6-8; la solución contiene una cantidad aceptable de materia extraña según lo determinado por USP <1>; la solución está libre de partículas visibles, según lo determinado por USP <1>; la solución tiene una claridad aceptable, según lo determinado por USP <1> y la solución tiene una turbidez de no más de 3 NTU, según lo determinado por Ph. Eur. 2.2.1.

Una cuarta realización está dirigida a un cartucho que contiene una solución acuosa que comprende de 80 mg A/ml a 300 mg A/ml de CMS.

En un segundo aspecto de la cuarta realización, la solución acuosa tiene una cantidad aceptable de materia extraña, según lo determinado por USP <1>; tiene una claridad aceptable, según lo determinado por USP <1>; y tiene una turbidez de no más de 3 NTU, según lo determinado por Ph. Eur. 2.2.1.

En un tercer aspecto de la cuarta realización, la solución acuosa está libre de partículas visibles, según lo determinado por USP <1>, tiene una claridad aceptable, según lo determinado por USP <1>; y tiene una turbidez de no más de 3 NTU, según lo determinado por Ph. Eur. 2.2.1.

En un cuarto aspecto de la cuarta realización, el cartucho es una ampolla de vidrio, una jeringa lista para usar o un recipiente llenado por soplado y sellado.

En un quinto aspecto de la cuarta realización, la solución acuosa tiene un pH de 6-8, la solución contiene una cantidad aceptable de materia extraña según lo determinado por USP <1>; la solución está libre de partículas visibles, según lo determinado por USP <1>, la solución tiene una claridad aceptable, según lo determinado por USP <1> y la solución tiene una turbidez de no más de 3 NTU, según lo determinado por Ph. Eur. 2.2.1.

En un sexto aspecto de la cuarta realización, la solución acuosa comprende 85 mg A/ml-150 mg A/ml de CMS; tiene un pH de 6-8; la solución contiene una cantidad aceptable de materia extraña según lo determinado por USP <1>; la solución está libre de partículas visibles, según lo determinado por USP <1>; la solución tiene una claridad aceptable, según lo determinado por USP <1> y la solución tiene una turbidez de no más de 3 NTU, según lo determinado por Ph. Eur. 2.2.1.

En un séptimo aspecto de la cuarta realización, la solución acuosa comprende 90 mg A/ml-120 mg A/ml de CMS; tiene un pH de 6-8; la solución contiene una cantidad aceptable de materia extraña según lo determinado por USP <1>; la solución está libre de partículas visibles, según lo determinado por USP <1>; la solución tiene una claridad aceptable, según lo determinado por USP <1> y la solución tiene una turbidez de no más de 3 NTU, según lo determinado por Ph. Eur. 2.2.1.

En un octavo aspecto de la cuarta realización, la solución acuosa comprende 90 mg A/ml-110 mg A/ml de CMS; tiene un pH de 6-8; la solución contiene una cantidad aceptable de materia extraña según lo determinado por USP <1>; la solución está libre de partículas visibles, según lo determinado por USP <1>; la solución tiene una claridad aceptable, según lo determinado por USP <1> y la solución tiene una turbidez de no más de 3 NTU, según lo determinado por Ph. Eur. 2.2.1.

En un noveno aspecto de la cuarta realización, la solución acuosa comprende aproximadamente 95 mg A/ml de CMS; tiene un pH de 6-8; la solución contiene una cantidad aceptable de materia extraña según lo determinado por USP <1>; la solución está libre de partículas visibles, según lo determinado por USP <1>; la solución tiene una claridad aceptable, según lo determinado por USP <1> y la solución tiene una turbidez de no más de 3 NTU, según lo determinado por Ph. Eur. 2.2.1.

Una realización adicional se dirige a una solución acuosa que comprende de 80 a 300 mg A/ml de una polimixina sulfometilada para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en el sistema pulmonar por administración pulmonar.

Todas las realizaciones y aspectos relacionados con la solución acuosa como se describe aquí son aplicables para uso médico de acuerdo con esta realización.

En un aspecto de esta realización, la solución acuosa descrita en los aspectos y realizaciones antes mencionados es para uso en el tratamiento de infecciones pulmonares bacterianas graves causadas por bacterias gram negativas, tales como, por ejemplo, Pseudomonas Aeruginosa o Klebsiella pneumoniae.

En otro aspecto de esta realización, la solución acuosa es una composición lista para usar, adecuada para almacenamiento a largo plazo, para uso en tratamiento de infecciones en el sistema pulmonar y/o adecuada, por ejemplo, en una aplicación por vía parenteral, nasal y/o por inhalación.

Ejemplos

Sin limitarse a modo de ejemplo, los siguientes ejemplos sirven para facilitar una mejor comprensión del tema divulgado aquí.

Ejemplo 1

Se almacenaron tres soluciones acuosas que comprenden colistimetato de sodio (CMS) a tres concentraciones diferentes (37.5 mg A/ml, 75 mg A/ml y 112.5 mg A/ml) en recipientes herméticos durante un período de tiempo de 1 semana.

El perfil cromatográfico de HPLC (datos no mostrados) mostró degradación en una solución acuosa que comprendía 37.5 mg A/ml de CMS, pero ninguna degradación significativa en una solución acuosa que comprendía 75 mg A/ml de CMS o 112.5 mg A/mL de CMS.

Se observaron varios parámetros de las composiciones mencionadas anteriormente durante el período de tiempo indicado a temperaturas (5 ° C (datos no mostrados), 25 ° C, 30 ° C y 40 ° C), que incluyen, pero no limitándose a: apariencia, materia extraña (USP <1>, la presencia de partículas visibles ("VP") es inconformidad), claridad de solución (USP <1>, la falta de claridad da como resultado inconformidad), número de partículas subvisibles (tanto < 10 |jm como < 25 jm, USP <788>), pH (USP <791>), osmolalidad (USP <785>) y turbidez (Ph. Eur. 2.2.1). Los resultados de estas observaciones se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2.

A partir de estos datos, se puede ver que una solución acuosa con una concentración de 75 mg A/ml de CMS exhibió una cantidad inaceptable de materia extraña, claridad y/o turbidez y, por lo tanto, puede no ser adecuada para el almacenamiento a largo plazo como una composición lista para usar, en relación con, por ejemplo, una solución parenteral, nasal y de inhalación. Esto debe contrastarse con una solución acuosa que tiene una concentración más alta, por ejemplo, 112.5 mg A/ml de CMS que exhibió una cantidad aceptable de materia extraña, claridad y turbidez. Los estudios de estabilidad se extendieron durante un período de 3 meses. Los resultados de estos estudios (25 ° C) se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3.

Los resultados de esta tabla confirman que una solución acuosa que tiene una concentración inferior a 75 mg A/ml de CMS puede no ser adecuada para el almacenamiento a largo plazo como una composición lista para usar, pero que las soluciones acuosas que tienen concentraciones más altas pueden ser adecuadas para almacenamiento a largo plazo como composiciones listas para usar y, por lo tanto, puede usarse en un cartucho adecuado para aplicación parenteral, nasal, por inhalación.

Como se indicó anteriormente, el prospecto del producto farmacéutico Coly-Mycin® M Parenteral establece que "los productos farmacéuticos [p]arenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el recipiente lo permitan" y que "[s]i se observan estas condiciones, el producto no debe utilizarse".

Por consiguiente, un resultado inesperado y sorprendente de las realizaciones descritas aquí es que la solución acuosa está libre de partículas visibles, según lo determinado por USP <1>, tiene una claridad aceptable, según lo determinado por USP <1>; y tiene una turbidez de no más de 3 NTU, según lo determinado por Ph. Eur. 2.2.1. Ejemplo 2

Las soluciones acuosas que comprenden 94 mg A/ml de colistimetato de sodio (CMS) se almacenaron en recipientes herméticos durante 1 mes a diferentes temperaturas (5 ° C, 25 ° C, 30 ° C y 40 ° C). El perfil cromatográfico de HPLC (datos no mostrados) no mostró cambios significativos.

Se observaron varios parámetros de la composición mencionada anteriormente durante el período de tiempo de 1 mes, los resultados se resumen en la Tabla 4.

Tabla 4.

Los resultados en esta tabla confirman que una composición que tiene una concentración de 94 mg A/ml de CMS puede ser adecuada para el almacenamiento a largo plazo como composición lista para usar. Las observaciones para soluciones acuosas que comprenden 94 mg A/ml o 112 mg A/ml de colistimetato de sodio (CMS) (datos no mostrados) confirman que una composición que tiene una concentración superior a 75 mg A/ml CMS puede ser adecuada para almacenamiento a largo plazo como composición lista para usar.

Ejemplo 3

Los valores de viscosidad para las composiciones que comprenden CMS en diversas composiciones se midieron a 25 ° C y los resultados se resumen en la Tabla 5.

Tabla 5.

Los valores trazados de viscosidad (n) frente a concentración (c) mostraron una relación cuadrática (n = Ac2 Bc C) con una buena concordancia (R2 = 0.9901), en la que A = 0.0002, B = 0.0003 y C = 0.9642.

En vista de la relación funcional presentada anteriormente, un aspecto adicional de la primera y segunda realizaciones es una composición que comprende una polimixina sulfometilada que tiene valores de viscosidad determinados por la expresión cuadrática mencionada anteriormente.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una solución acuosa que comprende de 80 mg A/ml a 400 mg A/ml de una polimixina sulfometilada.

2. Una solución de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende de 80 mg A/ml a 300 mg A/ml de colistimetato de sodio.

3. Una solución de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende de 85 mg A/ml a 150 mg A/ml de colistimetato de sodio.

4. Una solución de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende de 90 mg A/ml a 120 mg A/ml de colistimetato de sodio.

5. Un cartucho que comprende la solución de cualquiera de las reivindicaciones 1-4.

6. Un cartucho de acuerdo con la reivindicación 5, que es una ampolla de vidrio, una jeringa lista para usar o un recipiente llenado por soplado y sellado.

7. El cartucho de la reivindicación 5, en donde la solución acuosa comprende de 0 % p/v de NaCl a 0.9 % p/v de NaCl.

8. El cartucho de la reivindicación 5, en donde la solución acuosa tiene una osmolalidad de 500 mOsm/kg a 1300 mOsm/kg.

9. El cartucho de la reivindicación 5, en donde la solución acuosa tiene un pH de 6 a 9.

10. El cartucho de la reivindicación 5, en donde la solución acuosa tiene un pH de 6 a 7.

11. Una solución acuosa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico de una infección bacteriana en el sistema pulmonar.