ES2825173T3 - Composiciones y métodos de tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias - Google Patents
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Abstract
Una variante de IL-2 para su uso en un método de tratamiento de un trastorno inflamatorio seleccionado del grupo que consiste en asma, diabetes, artritis, alergia, rechazo de injerto de órgano, enfermedad injerto contra huésped, inflamación, enfermedad autoinmunitaria, enfermedades autoinmunitarias paraneoplásicas, inflamación del cartílago, enfermedad fibrótica, degradación ósea, artritis reumatoide, artritis juvenil, artritis reumatoide juvenil, artritis reumatoide juvenil pauciarticular, artritis reumatoide juvenil poliarticular, artritis reumatoide juvenil de aparición sistémica, espondilitis anquilosante juvenil, artritis enteropática juvenil, artritis reactiva juvenil, síndrome de Reiter juvenil, síndrome de SEA juvenil (síndrome de seronegatividad, entesopatía, artropatía), dermatomiositis juvenil, artritis psoriásica juvenil, esclerodermia juvenil, lupus eritematoso sistémico juvenil, vasculitis juvenil, artritis reumatoide pauciarticular, artritis reumatoide poliarticular, artritis reumatoide de aparición sistémica, espondilitis anquilosante, artritis enteropática, artritis reactiva, síndrome de Reiter, síndrome de SEA (síndrome de seronegatividad, entesopatía, artropatía), dermatomiositis, artritis psoriásica, esclerodermia, vasculitis, miositis, polimiositis, osteoartritis, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, arteritis, polimialgia reumática, sarcoidosis, esclerodermia, esclerosis, esclerosis biliar primaria, colangitis esclerosante, síndrome de Sjogren, psoriasis, psoriasis en placas, psoriasis en gotas, psoriasis inversa, psoriasis pustular, psoriasis eritrodérmica, dermatitis, dermatitis atópica, aterosclerosis, lupus, enfermedad de Still, lupus eritematoso sistémico (LES), miastenia grave, enfermedad inflamatoria del intestino (EII), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, celiaquía, esclerosis múltiple (EM), EPOC, enfermedad de Guillain-Barré, diabetes mellitus de tipo I, tiroiditis (por ejemplo, enfermedad de Graves), enfermedad de Addison, fenómeno de Raynaud, hepatitis autoinmune y rechazo de trasplante en un sujeto, en donde dicha variante de IL-2 (a) comprende una secuencia de aminoácidos al menos 80 % idéntica a SEQ ID NO: 1; (b) estimula la fosforilación de STAT5 en linfocitos T reguladores FOXP3-positivos; y (c) tiene una capacidad reducida en comparación con el polipéptido expuesto como SEQ ID NO: 1 para inducir la fosforilación de STAT5 en linfocitos T FOXP3-negativos, y en donde la variante de IL-2 comprende una mutación en la secuencia de polipéptidos expuesta en SEQ ID NO: 1 en una posición seleccionada del grupo que consiste en el aminoácido 30, el aminoácido 31, el aminoácido 35, el aminoácido 69, el aminoácido 74 y el aminoácido 88 y en donde la mutación en la posición 30 es N30S, la mutación en la posición 31 es Y31H, la mutación en la posición 35 es K35R, la mutación en la posición 69 es V69A, la mutación en la posición 74 es Q74P y la mutación en la posición 88 es N88D.
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones y métodos de tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias
Antecedentes
La IL-2 se une a tres subunidades del receptor transmembranario: IL-2Rp e IL-2Ry que juntos activan los acontecimientos de señalización intracelular tras la unión a IL-2, y CD25 (IL-2Ra) que sirve para presentar la IL-2 a las otras 2 subunidades de receptor. Las señales suministradas por IL-2RpY incluyen las de las vías de PI3-cinasa, Ras-MAP-cinasa y STAT5.
Los linfocitos T requieren la expresión de CD25 para responder a las bajas concentraciones de IL-2 que normalmente existen en los tejidos. Los linfocitos T que expresan CD25 incluyen tantos linfocitos T reguladores CD4+ FOXP3+ (linfocitos T reg) - que son esenciales para suprimir la inflamación autoinmunitaria - y linfocitos T FOXP3- que han sido activados para expresar CD25. Los linfocitos efectores T FOXP3- CD25+ (T-ef) pueden ser o linfocitos CD4+ o CD8+, ambos de los cuales pueden ser pro-inflamatorios y pueden contribuir a la autoinmunidad, rechazo del injerto de órgano o enfermedad injerto contra huésped. La señalización de IL-2 estimulada por STAT5 es crucial para el crecimiento y la supervivencia de linfocitos T-reg normales y para la alta expresión de FOXP3.
Debido a la baja afinidad que IL-2 posee para cada una de las tres cadenas de IL-2R, una reducción adicional en la afinidad por IL-2Rp y/o IL-2Ry podría ser compensada por un aumento de la afinidad por CD25. Se han generado variantes mutacionales de IL-2 que presentan una afinidad hasta 170 veces más alta por CD25 (publicación de solicitud de patente de EE. UU. N° 2005/0142106; Rao et al., Biochemistry 44, 10696-701 (2005)). Se informó que estas variantes se asociaban durante varios días con CD25 de la superficie celular y que promovían crónicamente el crecimiento de una línea celular dependiente de IL-2. Los autores informan que los mutantes estimulan el crecimiento persistente de linfocitos T y así pueden ser útiles en métodos de inmunoterapia viral y en el tratamiento del cáncer u otros trastornos hiperproliferativos. Se administran dosis altas de IL-2 (proleucina) a pacientes con cáncer para inducir la inmunidad antitumoral, un tratamiento que se asocia frecuentemente a toxicidad no deseable. La patente de EE. UU. N° 6.955.807 describe variantes de IL-2 que se dice que tienen toxicidad reducida. La patente atribuye la toxicidad a la estimulación inducida por IL-2 de linfocitos citolíticos espontáneos (NK), que solo expresan IL-2Rp e IL-2Ry . Se dijo que las variantes de IL-2 descritas en el presente documento tenían toxicidad reducida debido a que activaban selectivamente los linfocitos T CD25+ con respecto a los linfocitos NK. Nuevamente, se dijo que las variantes de IL-2 eran útiles en los métodos terapéuticos en donde es beneficioso estimular, en general, el sistema inmunitario, por ejemplo, el tratamiento del cáncer o enfermedades infecciosas.
Lan, et al., (2008), Journal of Autoimmunity, vol. 31(1), páginas 7-12, y Hoyer et al., (2008), Immunological Reviews, Vol. 226, páginas 19-28, desvelan la función de IL-2 en trastornos inflamatorios. Liston et al., (2007), Immunology and Cell Biology, vol. 85(4), páginas 338-342, desvelan la función de IL-2 en la tolerancia de antígenos específicos de islotes en la diabetes. Wang et al., (2005), SCIENCE, vol. 310(5751), páginas 1159-1163, desvelan la estructura tridimensional y el complejo de IL-2 con sus proteínas de receptor. Fujii et al., (1995), PNAS USA, vol. 92, páginas 5482-5486, desvelan que la activación de Stat5 por interleucina 2 requiere una región del extremo carboxilo de la cadena beta del receptor de interleucina 2. Passerini et al., (2008), International Immunology, vol. 20(3), páginas 421 -431, desvelan que las citocinas de señalización de STAT5 regulan la expresión de FOXP3 en linfocitos T reguladores CD4+CD25+ y linfocitos T efectores CD4+CD25-.
Sumario
En el presente documento se proporcionan variantes mutacionales inmunosupresoras de IL-2 que promueven preferentemente el crecimiento/la supervivencia de linfocitos T reguladores (linfocitos T reg) FOXP3+ con respecto al crecimiento/la supervivencia de linfocitos T FOXP3- CD25+ posiblemente proinflamatorios. Aumentando la relación entre linfocitos T-reg y otros T y/o aumentando la expresión de FOXP3 en T-reg sin activar los linfocitos T FOXP3-CD25+, estas variantes deben suprimir la inflamación no deseable.
Las propiedades únicas de estas variantes de IL-2 proceden de dos conjuntos de mutaciones. Un conjunto de mutaciones da como resultado una afinidad reducida por las cadenas de señalización del receptor de IL-2 (IL-2Rp/CD122 y/o IL-2Ry/CD132) y/o una capacidad reducida para inducir un acontecimiento de señalización de una o ambas subunidades del receptor de IL-2. El segundo conjunto de mutaciones confiere mayor afinidad por CD25 (IL-2Ra) y puede incluir las mutaciones descritas por Rao et al. (publicación de solicitud de patente de EE. UU. N° 2005/0142106).
Como se describe en el presente documento, ciertas variantes de IL-2 inducen los acontecimientos de señalización que inducen preferentemente la supervivencia, la proliferación, la activación y/o la función de los linfocitos T-reg. En ciertas realizaciones, la variante de IL-2 retiene la capacidad para estimular, en linfocitos T-reg, la fosforilación de STAT5 y/o la fosforilación de una o más de las moléculas de señalización en la dirección 3' del IL-2R, por ejemplo, p38, ERK, SYK y LCK. En otras realizaciones, la variante de IL-2 retiene la capacidad para estimular, en linfocitos T-reg, la transcripción o expresión de proteínas de genes o proteínas, tales como FOXP3 o IL-10, que son importantes para la supervivencia, la proliferación, la activación y/o la función de linfocitos T-reg. En otras partes de la divulgación, la variante de IL-2 presenta una capacidad reducida para estimular la endocitosis de complejos IL-2/IL-2R en la
superficie de linfocitos T CD25+. En otras partes de la divulgación, la variante de IL-2 demuestra estimulación ineficiente, reducida o la ausencia de estimulación de la señalización de PI3-cinasa, tal como la fosforilación ineficiente, reducida o la ausencia de fosforilación de AKT y/o mTOR (diana de rapamicina en mamíferos). En aún otras realizaciones, la variante de IL-2 retiene la capacidad de IL-2 wt para estimular la fosforilación de STAT5 y/o la fosforilación de una o más de las moléculas de señalización en la dirección 3' del IL-2R en linfocitos T-reg, aún demuestra fosforilación ineficiente, reducida o la ausencia de STAT5, AKT y/o mTOR u otras moléculas de señalización en la dirección 3' del IL-2R en linfocitos T FOXP3- CD4+ o CD8+ o linfocitos NK. En otras partes de la divulgación, la variante de IL-2 es ineficiente o incapaz de estimular la supervivencia, el crecimiento, la activación y/o la función de linfocitos T FOXP3- CD4+ o CD8+ o linfocitos NK.
Se proporcionan variantes de IL-2 para su uso en los métodos de tratamiento de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario. Los métodos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una o más variantes de IL-2 inmunosupresoras a un sujeto.
Se proporcionan además variantes de IL-2 para su uso en métodos de promoción de la proliferación, la supervivencia, el crecimiento o la activación de linfocitos T reguladores. Los métodos comprenden poner en contacto un linfocito T FOXP3-positivo (FOXP3+) con una variante de IL-2 inmunosupresora.
También se proporciona el uso de una variante de IL-2 inmunosupresora en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario.
También se proporcionan composiciones de variantes de IL-2 conjugadas con secuencias de proteínas adicionales u otros productos químicos que prolongan la estabilidad y/o la semivida del terapéutico in vivo.
Breve explicación de los dibujos
FIG. 1. Secuencias de variantes de IL-2. Las secuencias que varían de la IL-2 de la línea germinal humana no están sombreadas en gris.
FIG. 2A-2F. FIG. 2A Un ejemplo de datos de citometría de flujo y estrategia de apertura. Se muestran datos representativos en la FIG. 1A donde 9,5 % de los linfocitos c D4+ son CD25 FOXP3+, 9,9 % de los linfocitos CD4+ son CD25+FOXP3- y 6,7 % de los linfocitos CD8+ son CD25+FOXP3-. Los linfocitos T FOXP3+CD8+ son normalmente muy poco frecuentes. FIG. 2B. Número relativo de linfocitos T CD8+CD25+FOXP3-. FIG. 2C. Número relativo de linfocitos T CD4+CD25+FOXP3-. FIG. 2D. Número relativo de linfocitos T CD4+CD25+FOXP3+. FIG. 2E. Relación de linfocitos FOXP3+/FOXP3- entre linfocitos T CD25+CD4+. FIG. 2F. Regulación por incremento de FOXP3 mediada por IL-2 en linfocitos T FOXP3+CD4+.
FIG 3. Las muteínas de IL-2 estimulan fosfo-STAT5 en T-reg pero son ineficientes en estimular las señales en otros linfocitos T. Los linfocitos T se estimularon con IL-2 como se describe en el Ejemplo 3. Se midió fosfo-STAT5 por citometría de flujo y se midió fosfo-AKT por ELISA (MesoScale Discovery). Las abreviaturas son las siguientes: T-reg, linfocitos T FOXP3+CD4+; T-ef CD4, linfocitos T "efectores" CD4+CD25+FOXP3-; T-ef CD8, linfocitos T "efectores" CD8+CD25+FOXP3-.
Descripción detallada de realizaciones preferidas
Los linfocitos T reguladores FOXP3+ (linfocitos T-reg) son esenciales para mantener la homeostasis inmunitaria normal y la tolerancia inmunitaria a los tejidos propios, así como para suprimir inflamación no deseable. Los linfocitos T-reg ejercen sus funciones supresoras y reguladoras mediante múltiples mecanismos que es probable que se regulen por factores temporales y ambientales. Los actuales terapéuticos inmunosupresores se dirigen, en general, a las vías proinflamatorias individuales y como tales presentan frecuentemente eficacia parcial o son aplicables a enfermedades específicas. Una modalidad inmunosupresora alternativa podría implicar la elevación de los números y el estado de activación de células supresoras naturales para permitirles mejor administrar moléculas supresoras / actividades apropiadas en los sitios de inflamación.
En el presente documento se describen agentes terapéuticos que promueven selectivamente la proliferación, la supervivencia, la activación y/o la función de linfocitos T -reg. "Promover selectivamente" significa que el agente terapéutico promueve la actividad en linfocitos T-reg, pero ha limitado o carece de la capacidad para promover la actividad de linfocitos T no reguladores. En el presente documento se describen además ensayos para cribar agentes que promueven selectivamente la proliferación, la supervivencia, la activación y/o la función de linfocitos T-reg. Los agentes que se pueden cribar incluyen, pero no se limitan a, moléculas pequeñas, péptidos, polipéptidos, proteínas que incluyen anticuerpos, por ejemplo, anticuerpos monoclonales, humanizados, humanos, monovalentes, bivalentes y multivalentes.
El agente de la invención es una variante de IL-2 para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio. En particular, la variante de IL-2 promueve estas actividades de crecimiento/supervivencia de linfocitos T-reg, pero tiene una capacidad reducida, en comparación con IL-2 no mutante, para promover la proliferación, la supervivencia, la activación y/o la función de linfocitos T no reguladores (FOXP3-CD25+) y de linfocitos NK. En ciertas realizaciones, dichas variantes de IL-2 funcionan mediante una combinación de elevada afinidad por la subunidad de IL-2R IL-2Ra
(CD25) y una reducida afinidad por las subunidades de señalización IL-2Rp y/o IL-2Ry . Aunque se ha usado IL-2 y variantes de la misma en la técnica como agentes inmunoestimulantes, por ejemplo, en métodos de tratamiento de cáncer o enfermedades infecciosas, las variantes de IL-2 descritas en el presente documento son particularmente útiles como agentes inmunosupresores, por ejemplo, en métodos de tratamiento de trastornos inflamatorios.
Las variantes de IL-2 comprenden una secuencia de aminoácidos al menos 80 % idéntica a IL-2 no mutante. Como se usa en el presente documento, "IL-2 no mutante" debe significar el polipéptido que tiene la siguiente secuencia de aminoácidos:
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATEL
KHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNrNVIVLELKGSETTFMCEY
ADET ATTVEFLNRWTTFXQSTTSTLT
en donde X es C, S, A o V (SEQ ID NO: 1).
Las variantes pueden contener una o más sustituciones, deleciones o inserciones dentro de la secuencia de aminoácidos de IL-2 no mutante y en donde la variante de IL-2 comprende una mutación en la secuencia de polipéptidos expuesta en SEQ ID NO: 1 en una posición seleccionada del grupo que consiste en el aminoácido 30, el aminoácido 31, el aminoácido 35, el aminoácido 69, el aminoácido 74 y el aminoácido 88 y en donde la mutación en la posición 30 es N30S, la mutación en la posición 31 es Y31H, la mutación en la posición 35 es K35R, la mutación en la posición 69 es V69A, la mutación en la posición 74 es Q74P y la mutación en la posición 88 es N88D. Los restos se designan en el presente documento por el código unilítero de aminoácidos seguido por la posición de aminoácido de IL-2, por ejemplo, K35 es el resto de lisina en la posición 35 de SEQ ID NO: 1. Las sustituciones se designan en el presente documento por el código unilítero de aminoácidos seguido por la posición de aminoácido de IL-2 seguida por el código unilítero de aminoácidos sustituyente, por ejemplo, K35A es una sustitución del resto de lisina en la posición 35 de SEQ ID NO: 1 con un resto de alanina.
En un aspecto, la invención proporciona variantes de IL-2 inmunosupresoras que tienen una afinidad más alta por IL-2Ra que IL-2 no mutante. La solicitud de patente publicada de EE. UU. N° 2005/0142106 describe variantes de IL-2 que tienen afinidad más alta por IL-2Ra que la IL-2 no mutante y métodos de preparación y cribado de dichas variantes. Las variantes de IL-2 preferidas contienen una o más mutaciones en las posiciones de la secuencia de IL-2 que o se ponen en contacto con IL-2Ra o alteran la orientación de otras posiciones puestas en contacto con IL-2Ra, dando como resultado mayor afinidad por IL-2Ra. Las mutaciones pueden estar en o cerca de áreas que se sabe que están en estrecha proximidad con IL-2Ra basándose en las estructuras cristalinas publicadas (Xinquan Wang, Matias Rickert, K. Christopher Garcia. Science 310:1159 2005). Los residuos de IL-2 que se cree que se ponen en contacto con IL-2Ra incluyen K35, R38, F42, K43, F44, Y45, E61, E62, K64, P65, E68, V69, L72 y Y107.
Las variantes de IL-2 que tienen mayor afinidad por IL-2Ra pueden incluir un cambio en N29, N30, Y31, K35, T37, K48, E68, V69, N71, Q74, S75 o K76. Las variantes preferidas incluyen las que tienen una o más de las siguientes mutaciones: N29S, N30S, N30D, Y31H, Y31S, K35R, T37A, K48E, V69A, N71 R y Q74P.
Las variantes de IL-2 inmunosupresoras también incluyen variantes que demuestran señalización alterada mediante ciertas vías activadas por IL-2 no mutante por el IL-2R y dan como resultado la proliferación/supervivencia/activación preferencial de T-reg. Las moléculas que se sabe que se fosforilan tras la activación del IL-2R incluyen STAT5, p38, ERK, SYK, LCK, AKT y mTOR. En comparación con IL-2 no mutante, la variante de IL-2 inmunosupresora puede poseer una capacidad de señalización de PI3K reducida en linfocitos T FOXP3-, que se puede medir por una reducción en la fosforilación de AKT y/o mTOR en comparación con IL-2 no mutante. Dichas variantes pueden incluir mutaciones en posiciones que o se ponen en contacto con IL-2Rp o IL-2Ry o alteran la orientación de otras posiciones puestas en contacto IL-2Rp o IL-2Ry . Los restos de IL-2 que se cree que se ponen en contacto con IL-2Rp incluyen L12, Q13, H16, L19, D20, M23, R81, D84, S87, N88, V91, I92 y E95. Los restos de IL-2 que se cree que se ponen en contacto con IL-2Ry incluyen Q11, L18, Q22, E110, N119, T123, Q126, SI27, 1129, S130 y T133. En ciertas partes de la divulgación, la variante de IL-2 comprende una mutación en E15, H16, Q22, D84, N88 o E95. Los ejemplos de dichas mutaciones incluyen E15Q, H16N, Q22E, D84N, N88D y E95Q.
En ciertas realizaciones, la variante de IL-2 comprende una combinación de mutaciones. Los ejemplos de variantes de IL-2 que tienen una combinación de mutaciones se proporcionan en FIG. 1 e incluyen haWT (SEQ ID NO: 2), haD, (SEQ ID NO: 3), haD.1 (SEQ ID NO: 4), haD.2 (SEQ ID NO: 5), haD.4 (SEQ ID NO: 6), haD.5 (SEQ ID NO: 7), haD.6 (SEQ ID NO: 8), haD.8 (SEQ ID NO: 9) y haD.11 (SEQ ID n O: 10). En realizaciones preferidas, la variante de IL-2 estimula la fosforilación de STAT5 en linfocitos T reguladores FOXP3-positivos, pero tiene capacidad reducida para inducir la fosforilación de STAT5 y de AKT en linfocitos T FOXP3-negativos en comparación con IL-2 no mutante. Las variantes preferidas que tienen dichas propiedades incluyen haD, haD.1, haD.2, haD.4, haD.5, haD.6 y haD.8.
Las variantes de IL-2 pueden comprender además una o más mutaciones en comparación con la secuencia de IL-2 no mutante que no tienen un efecto sobre la afinidad por IL-2Rp o IL-2Ry , siempre que la variante de IL-2 promueva la proliferación, la supervivencia, la activación o la función preferencial de T-reg FOXP3+ con respecto a la de otros linfocitos T que no expresan FOXP3. En realizaciones preferidas, dichas mutaciones son mutaciones conservativas.
La variante de IL-2 puede comprender uno o más compuestos para aumentar la semivida en suero de la variante de IL-2 cuando se administra a un paciente. Dichas moléculas que prolongan la semivida incluyen polímeros solubles en agua (por ejemplo, polietilenglicol (PEG)), lipoproteínas de baja y alta densidad, anticuerpo Fc (monómero o dímero), transtiretina (TTR) y péptido asociado a la latencia de TGF-p (LAP). También se contemplan variantes de IL-2 que comprenden una combinación de moléculas que prolongan la semivida en suero, tales como TTR PEGilada (publicación de la solicitud de patente de EE. UU. N° 2003/0195154).
Métodos de preparación de una variante de IL-2 inmunosupresora
Se pueden producir variantes de IL-2 inmunosupresoras usando cualquier método adecuado conocido en la técnica, que incluye los descritos en la patente de EE. UU. N° 6.955.807 para producir variantes de IL-2 inmunoestimulantes. Dichos métodos incluyen construir una secuencia de ADN que codifica la variante de IL-2 y que expresa las secuencias en un hospedador adecuadamente transformado. Este método producirá la variante recombinante de la presente invención. Sin embargo, las variantes también se pueden producir por síntesis química o una combinación de síntesis química y tecnología de ADN recombinante. Se conocen en la técnica métodos de producción por lotes o de producción por perfusión. Véase Freshey, R. I. (ed), "Animal Cell Culture: A Practical Approach", 2a ed., 1992, IRL Press. Oxford, England; Mather, J. P. "Laboratory Scaleup of Cell Cultures (0.5-50 liters)", Methods Cell Biolog 57: 219-527 (1998); Hu, W. S., and Aunins, J. G., "Large-scale Mammalian Cell Culture", Curr Opin Biotechnol 8: 148-153 (1997); Konstantinov, K. B., Tsai, Y., Moles, D., Matanguihan, R., "Control of long-term perfusion Chinese hamster ovary cell culture by glucose auxostat", Biotechnol Prog 12:100-109 (1996).
En una realización de un método recombinante de producción de una variante, se construye una secuencia de ADN aislando o sintetizando una secuencia de ADN que codifica la IL-2 no mutante y luego cambiando uno o más codones por mutagénesis específica de sitio. Esta técnica se conoce bien. Véase, por ejemplo, Mark et al., "Site-specific Mutagenesis Of The Human Fibroblast Interferon Gene", Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, pp. 5662-66 (1984); y la patente de EE. UU. N° 4.588.585.
Otro método de construcción de una secuencia de ADN que codifica la variante de IL-2 sería la síntesis química. Esto incluye, por ejemplo, la síntesis directa de un péptido por medios químicos de la secuencia de proteínas que codifica una variante de IL-2 que presenta las propiedades descritas en el presente documento. Este método puede incorporar tanto aminoácidos naturales como no naturales en las posiciones que afectan las interacciones de IL-2 con IL2Ra, IL-2Rp o IL-2Ry. Alternativamente, se puede sintetizar un gen que codifica la variante de IL-2 deseada por medios químicos usando un sintetizador de oligonucleótidos. Dichos oligonucleótidos se diseñan basándose en la secuencia de aminoácidos de la variante de IL-2 deseada, y preferentemente seleccionando los codones que son favorecidos en la célula hospedadora en la que se producirá la variante recombinante. A este respecto, es bien sabido que el código genético está degenerado -- que un aminoácido puede ser codificado por más de un codón. Por ejemplo, Phe (F) se codifica por dos codones, TTC o TTT, Tyr (Y) se codifica por TAC o TAT e His (H) se codifica por c Ac o CAT. Trp (W) se codifica por un único codón, TGG. Por consiguiente, se apreciará que para una secuencia de ADN dada que codifica una variante de IL-2 particular, habrá muchas secuencias degeneradas de ADN que codificarán esa variante de IL-2.
La secuencia de ADN que codifica la variante de IL-2, si se prepara por mutagénesis dirigida al sitio, síntesis química u otros métodos, puede o puede no incluir también secuencias de ADN que codifican una secuencia señal. Dicha secuencia señal, si está presente, debe ser una reconocida por la célula elegida para la expresión de la variante de IL-2. Puede ser procariota, eucariota o una combinación de las dos. También puede ser la secuencia señal de IL-2 nativa. La inclusión de una secuencia señal depende de si se desea secretar la variante de IL-2 de las células recombinantes en las que se prepara. Si las células elegidas son procariotas se prefiere, en general, que la secuencia de ADN no codifique una secuencia señal. Si las células elegidas son eucariotas se prefiere, en general, que una secuencia señal se codifique y lo más preferentemente que se use la secuencia señal de IL-2 no mutante.
Se pueden aplicar métodos convencionales para sintetizar un gen que codifica una variante de IL-2. Por ejemplo, se puede usar la secuencia de aminoácidos completa para construir un gen retrotraducido. Se puede sintetizar un oligómero de ADN que contiene una secuencia de nucleótidos que codifica una variante de IL-2. Por ejemplo, se pueden sintetizar varios oligonucleótidos pequeños que codifican porciones del polipéptido deseado y luego se ligan. Los oligonucleótidos individuales normalmente contienen nucleótidos protuberantes en 5' o 3' para el ensamblaje complementario.
Una vez ensambladas (por síntesis, mutagénesis dirigida al sitio u otro método), las secuencias de ADN que codifican una variante de IL-2 se insertarán en un vector de expresión y se unirán operativamente a una secuencia de control de la expresión apropiada para la expresión de la variante de IL-2 en el hospedador transformado deseado. Se puede confirmar el ensamblaje apropiado por secuenciación de nucleótidos, mapeo por restricción y expresión de un polipéptido biológicamente activo en un hospedador adecuado. Como se conoce bien en la técnica, para obtener altos niveles de expresión de un gen transfectado en un hospedador, el gen se debe unir operativamente a secuencias de control de la expresión transcripcional y traduccional que son funcionales en el hospedador de expresión elegido. La elección de la secuencia de control de la expresión y el vector de expresión dependerá de la elección del hospedador. Se puede emplear una amplia variedad de combinaciones de hospedador/vector de la expresión.
Se puede usar cualquier hospedador adecuado para producir la variante de IL-2, que incluye células de bacteria, hongo (incluyendo levaduras), planta, insecto, mamífero, u otras células de animal apropiadas o líneas celulares, así como animales transgénicos o plantas. Más particularmente, estos hospedadores pueden incluir hospedadores eucariotas y procariotas bien conocidos, tales como cepas de E. coli, Pseudomonas, Bacillus, Streptomyces, hongos, levadura, células de insecto tales como Spodoptera frugiperda (Sf9), células de animales tales como ovario de hámster chino (CHO) y células de ratón tales como NS/O, células de mono verde africano tales como COS 1, COS 7, BSC 1, BSC 40 y BNT 10, y células humanas, así como células vegetales en cultivo de tejido. Para la expresión de células de animal, se prefieren células CHO y células COS 7 en cultivos y particularmente la línea celular de CHO CHO (DHFR-) o la línea HKB.
Se debe entender, por supuesto, que no todos los vectores y las secuencias de control de la expresión funcionarán igualmente de bien para expresar las secuencias de ADN descritas en el presente documento. Ni todos los hospedadores funcionarán igualmente de bien con el mismo sistema de expresión. Sin embargo, un experto en la técnica puede hacer una selección entre estos vectores, secuencias de control de la expresión y hospedadores sin excesiva experimentación. Por ejemplo, en la selección de un vector, el hospedador se debe considerar debido a que el vector debe replicarse en él. También se debe considerar el número de copias de vectores, la capacidad para controlar ese número de copias y la expresión de cualquier otra proteína codificada por el vector, tal como marcadores de antibiótico. Por ejemplo, vectores preferidos para su uso en la presente invención incluyen los que permiten que el ADN que codifica las variantes de IL-2 se amplifiquen en el número de copias. Dichos vectores amplificables se conocen bien en la técnica. Incluyen, por ejemplo, vectores capaces de amplificarse por amplificación de DHFR (véase, por ejemplo, Kaufman, patente de EE. UU. N° 4.470.461, Kaufman and Sharp, "Construction Of A Modular Dihydrofolate Reductase cDNA Gene: Analysis Of Signals Utilized For Efficient Expression", Mol. Cell. Biol., 2, pp.
1304-19 (1982)) o amplificación de glutamina sintetasa ("GS") (véase, por ejemplo, patente de EE. UU. N° 5.122.464 y solicitud europea publicada 338.841).
Las variantes de IL-2 pueden estar glucosiladas o sin glucosilar dependiendo del organismo hospedador usado para producir la variante. Si se eligen bacterias como hospedador, entonces la variante de IL-2 producida estará no glucosilada. Las células eucariotas, por otra parte, glucosilarán la variante de IL-2, aunque quizás no de la misma forma que se glucosila la IL-2 nativa. La variante de IL-2 producida por el hospedador transformado se puede purificar según cualquier método adecuado. Se conocen diversos métodos para purificar IL-2. Véase, por ejemplo, Current Protocols in Protein Science, Vol 2. Eds: John E. Coligan, Ben M. Dunn, Hidde L. Ploehg, David W. Speicher, Paul T. Wingfield, Unidad 6.5 (Copyright 1997, John Wiley and Sons, Inc).
Se puede ensayar la actividad biológica de las variantes de IL-2 por cualquier método adecuado conocido en la técnica. Dichos ensayos incluyen los descritos en los ejemplos a continuación.
Indicaciones
Enfermedades, trastornos o afecciones pueden ser susceptibles al tratamiento con o se pueden prevenir por la administración de una variante de IL-2 selectiva por T-reg a un sujeto. Dichas enfermedades, trastornos y afecciones incluyen, pero no se limitan a, inflamación, enfermedad autoinmunitaria, enfermedades autoinmunitarias paraneoplásicas, inflamación de cartílago, enfermedad fibrótica y/o degradación ósea, artritis, artritis reumatoide, artritis juvenil, artritis reumatoide juvenil, artritis reumatoide juvenil pauciarticular, artritis reumatoide juvenil poliarticular, artritis reumatoide juvenil de aparición sistémica, espondilitis anquilosante juvenil, artritis enteropática juvenil, artritis reactiva juvenil, síndrome de Reiter juvenil, síndrome de SEA juvenil (síndrome de seronegatividad, entesopatía, artropatía), dermatomiositis juvenil, artritis psoriásica juvenil, esclerodermia juvenil, lupus eritematoso sistémico juvenil, vasculitis juvenil, artritis reumatoide pauciarticular, artritis reumatoide poliarticular, artritis reumatoide de aparición sistémica, espondilitis anquilosante, artritis enteropática, artritis reactiva, síndrome de Reiter, síndrome de SEA (síndrome de seronegatividad, entesopatía, artropatía), dermatomiositis, artritis psoriásica, esclerodermia, vasculitis, miositis, polimiositis, osteoartritis, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, arteritis, polimialgia reumática, sarcoidosis, esclerodermia, esclerosis, esclerosis biliar primaria, colangitis esclerosante, síndrome de Sjogren, psoriasis, psoriasis en placas, psoriasis en gotas, psoriasis inversa, psoriasis pustular, psoriasis eritrodérmica, dermatitis, dermatitis atópica, aterosclerosis, lupus, enfermedad de Still, lupus eritematoso sistémico (LES), miastenia grave, enfermedad inflamatoria del intestino (EII), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, celiaquía, esclerosis múltiple (EM), asma, EPOC, enfermedad de Guillain-Barré, diabetes mellitus de tipo I, tiroiditis (por ejemplo, enfermedad de Graves), enfermedad de Addison, fenómeno de Raynaud, hepatitis autoinmune, rechazo de trasplante y similares. En realizaciones específicas, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de una variante de IL-2 selectiva por T-reg.
El término "tratamiento" engloba el alivio o la prevención de al menos un síntoma u otro aspecto de un trastorno, o reducción de la intensidad de la enfermedad, y similares. Una variante de IL-2 selectiva por T-reg no necesita efectuar una cura completa, o erradicar cada síntoma o manifestación de una enfermedad, para constituir un agente terapéutico viable. Como se reconoce en el campo pertinente, los fármacos empleados como agentes terapéuticos pueden reducir la intensidad de un estado de enfermedad dado, pero no necesitan suprimir cada manifestación de la enfermedad a considerar como agentes terapéuticos útiles. Similarmente, un tratamiento profilácticamente administrado no necesita ser completamente eficaz en la prevención de la aparición de una afección para constituir un agente profiláctico viable. Simplemente es suficiente reducir el impacto de una enfermedad (por ejemplo, reduciendo el número o la intensidad
de sus síntomas, o aumentando la eficacia de otro tratamiento, o produciendo otro efecto beneficioso), o reduciendo la probabilidad de que la enfermedad ocurrirá o empeorará en un sujeto. Una realización de la invención se refiere a un método que comprende administrar a un paciente una variante de IL-2 selectiva por T-reg en una cantidad y durante un tiempo suficiente para inducir una mejora sostenida con respecto al nivel basal de un indicador que refleja la intensidad del trastorno particular.
Composiciones farmacéuticas
En algunas realizaciones, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de una o una pluralidad de variantes de IL-2 selectivas por T-reg de la invención junto con un diluyente, vehículo, solubilizante, emulsionante, conservante y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Además, la invención proporciona métodos de tratamiento de un paciente administrando dicha composición farmacéutica. El término "paciente" incluye sujetos humanos y animales.
En ciertas realizaciones, los materiales de formulación aceptables son preferentemente no tóxicos para los receptores en las dosis y las concentraciones empleadas. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica puede contener materiales de formulación para modificar, mantener o preservar, por ejemplo, el pH, la osmolalidad, la viscosidad, la claridad, el color, la isotonicidad, el olor, la esterilidad, la estabilidad, la velocidad de disolución o liberación, la adsorción o la penetración de la composición. En dichas realizaciones, los materiales de formulación adecuados incluyen, pero no se limitan a, aminoácidos (tales como glicina, glutamina, asparagina, arginina o lisina); antimicrobianos; antioxidantes (tales como ácido ascórbico, sulfito de sodio o hidrogenosulfito de sodio); tampones (tales como borato, bicarbonato, Tris-HCl, citratos, fosfatos u otros ácidos orgánicos); agentes de carga (tales como manitol o glicina); quelantes (tales como ácido etilendiaminatetraacético (EDTA)); agentes complejantes (tales como cafeína, polivinilpirrolidona, beta-ciclodextrina o hidroxipropil-beta-ciclodextrina); cargas; monosacáridos; disacáridos; y otros hidratos de carbono (tales como glucosa, sacarosa, manosa o dextrinas); proteínas (tales como albúmina de suero, gelatina o inmunoglobulinas); colorantes, aromatizantes y agentes de dilución; emulsionantes; polímeros hidrófilos (tales como polivinilpirrolidona); polipéptidos de bajo peso molecular; contraiones formadores de sal (tales como sodio); conservantes (tales como cloruro de benzalconio, ácido benzoico, ácido salicílico, timerosal, alcohol fenetílico, metilparabeno, propilparabeno, clorhexidina, ácido sórbico o peróxido de hidrógeno); disolventes (tales como glicerina, propilenglicol o polietilenglicol); alcoholes de azúcar (tales como manitol o sorbitol); agentes de suspensión; tensioactivos o humectantes (tales como pluronics, PEG, ésteres de sorbitano, polisorbatos tales como polisorbato 20, polisorbato, triton, trometamina, lecitina, colesterol, tiloxapal); agentes que mejoran la estabilidad (tales como sacarosa o sorbitol); potenciadores de la tonicidad (tales como haluros de metal alcalino, preferentemente cloruro de sodio o de potasio, manitol sorbitol); vehículos de administración; diluyentes; excipientes y/o adyuvantes farmacéuticos. Véase REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18a edición, (A.R. Genaro, ed.), 1990, Mack Publishing Company.
La cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica que contiene la variante de IL-2 selectiva para T-reg a emplear dependerá, por ejemplo, del contexto terapéutico y los objetivos. Un experto en la técnica apreciará que los niveles de dosis apropiada para el tratamiento variarán dependiendo, en parte, de la molécula administrada, la indicación para la que se usa la variante de IL-2 selectiva para T-reg, la vía de administración y el tamaño (peso corporal, superficie corporal o tamaño del órgano) y/o la afección (la edad y salud general) del paciente. El profesional clínico puede ajustar la dosis y modificar la vía de administración para obtener el efecto terapéutico óptimo. Una dosis típica puede variar desde aproximadamente 0,1 pg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg o más, dependiendo de los factores mencionados anteriormente. La dosis puede variar desde 0,1 pg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg, opcionalmente desde 1 pg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg o desde 10 pg/kg hasta aproximadamente 5 mg/kg.
La frecuencia de dosis dependerá de los parámetros farmacocinéticos de la variante de IL-2 selectiva por T-reg particular en la formulación usada. Normalmente, un profesional clínico administra la composición hasta que se alcanza una dosis que logra el efecto deseado. La composición se puede administrar, por tanto, como una dosis única, o como dos o más dosis (que pueden o pueden no contener la misma cantidad de la molécula deseada) con el tiempo, o como una infusión continua por un dispositivo o catéter de implantación. Los expertos habituales en la técnica hacen rutinariamente el refinamiento adicional de la dosis y está dentro del ámbito de las tareas rutinariamente realizadas por ellos.
La vía de administración de la composición farmacéutica está de acuerdo con los métodos conocidos, por ejemplo, por vía oral, mediante inyección por vías intravenosa, intraperitoneal, intracerebral (intraparenquimal), intracerebroventricular, intramuscular, intraocular, intrarterial, intraportal o intralesional; por sistemas de liberación sostenida o por dispositivos de implantación. En ciertas realizaciones, las composiciones se pueden administrar por inyección en bolo o continuamente por infusión, o por dispositivo de implantación.
Terapias de combinación
En partes adicionales de la divulgación, la variante de IL-2 selectiva por T-reg se administra en combinación con otros agentes útiles para tratar la afección que padece el paciente. Los ejemplos de dichos agentes incluyen tanto fármacos proteináceos como no proteináceos. Cuando se coadministran múltiples terapéuticos, la dosis se puede ajustar en consecuencia, como se reconoce en la ciencia pertinente. La "coadministración" y la terapia de combinación no se limitan a la administración simultánea, sino que también incluyen pautas de tratamiento en las que una variante de IL-2 selectiva por T-reg se administra al menos una vez durante un ciclo de tratamiento que implica administrar al menos otro agente terapéutico al paciente.
En ciertas partes de la divulgación, una variante de IL-2 selectiva por T-reg se administra en combinación con un inhibidor de la vía de PI3-K/AKT/mTOR, por ejemplo, rapamicina (rapamune, sirolimus). Los inhibidores de esta vía en combinación con IL-2 favorecen el enriquecimiento de T-reg.
Habiéndose descrito la invención, los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustración, y no de limitación.
Ejemplos
Ejemplo 1: Panel de mutantes de IL-2.
Para examinar el potencial para generar variantes de IL-2 con capacidad reducida para estimular linfocitos T "efectores" (T-ef) FOXP3- CD25+ pero no T-reg, se generó una serie de mutantes de IL-2 en los que se alteraron los aminoácidos que se predijo que interaccionaban con las cadenas de IL-2Rp y/o IL-2Ry . Estas variantes también contuvieron un conjunto de mutaciones previamente descritas que confirieron alta afinidad por CD25 (variante "2-4" en Rao et al., Biochemistry 44, 10696-701 (2005)). Esta serie de variantes se muestra en la Figura 1. La variante haWT solo contuvo las mutaciones que contribuyeron a la alta afinidad por CD25. Las variantes haD, haD.1, haD.2, etc., también contuvieron mutaciones que se predijo que alteraron las interacciones con IL-2Rp y/o IL-2Ry . En todos los ensayos, la variante haD.1 1 no fue capaz de inducir ninguna señal o alterar ningún fenotipo celular y, como tal, sirvió como control para la unión de CD25 sin señalización de IL-2R. Todas las variantes de IL-2 contuvieron la mutación C125S para la capacidad de fabricación mejorada y terminaron con secuencias de FLAG y HIS-tag (DYKDDDDKGSSHHHHHH) (SEQ ID NO: 11)
Se usaron varios ensayos para evaluar la capacidad de las variantes de IL-2 para inducir los acontecimientos de señalización y el crecimiento de linfocitos T. Estos ensayos incluyeron detectar:
1. Crecimiento y supervivencia de subconjuntos de linfocitos T y medición de la expresión de FOXP3.
2. Señalización de células (por ejemplo, detección de STAT5 y AKT fosforilados usando métodos de citometría de flujo y basados en ELISA).
Ejemplo 2: Enriquecimiento de células FOXP3+ y retención de la regulación por incremento de FOXP3 durante el cultivo de linfocitos T a largo plazo.
Se activaron CMSP totales en placas de 24 pocillos a 4x106 células por pocillo con 100 ng/mL de anti-CD3 (OKT3). En el día 3 de cultivo, las células se lavaron 3 veces y reposaron en medio fresco durante 3 días. Entonces se lavaron las células y se sembraron en placas de fondo plano de 96 pocillos con variantes de IL-2 a o 10 nM o 100 pM. Tres días después se contaron las células y se analizaron por citometría de flujo. (FIG. 2A)
Como era de esperar, los linfocitos T CD8+CD25+ fueron especialmente sensibles a IL-2 WT y haWT de variante, sin embargo, todas las variantes que contuvieron IL-2Rp mutado y/o restos de contacto y fueron muy ineficientes en promover la acumulación de linfocitos T CD8+CD25+ activados (FIG. 2B). Se observó una tendencia similar para linfocitos T CD4+CD25+FOXPT (FIG. 2C). A diferencia, se estimuló el crecimiento/la supervivencia de linfocitos T FOXP3+ CD4+ por varias variantes de IL-2 hasta un grado similar al de IL-2 WT (FIG. 2D). Como resultado, la relación entre linfocitos T FOXP3+ y FOXP3- entre linfocitos T CD4+ CD25+ aumentó en varias variantes de IL-2 con mutaciones de restos de contacto de IL-2RpY (FIG. 2E). Además, las mutaciones no alteraron la regulación por incremento de FOXP3 estimulada por IL-2 en T-reg (FIG. 2F).
Ejemplo 3: Mutaciones que reducen la señalización en linfocitos T FOXP3- pero estimulan la señalización de STAT5 en T-reg.
Se cribaron las variantes de IL-2 para su capacidad para estimular la fosforilación de AKT y de STAT5 en subconjuntos de linfocitos T. Varias variantes de IL-2 fueron tan potentes, o casi tan potentes, como IL-2 wt en estimular STAT5 en linfocitos T FOXP3+ 10 min después de la estimulación. Tres horas después de lavar IL-2 de los medios, algunas variantes de IL-2 (haD, haD.1, haD.2, haD.4, haD.6 y haD.8) continuaron estimulando la señalización sostenida de STAT5 a niveles superiores a los observados con wt IL-2. A diferencia, para linfocitos T FOXP3-, las respuestas de STAT5 y de AKT a las variantes de haD después de 10 min de estimulación no fueron casi de hasta las estimuladas por IL-2 wt o haWT. Después de 3 horas, se observaron en T-ef señales débiles de STAT5 y de AKT similares a las observadas con IL-2 wt, sin embargo, en este momento de tiempo tardío la señalización de IL-2 wt había disminuido
Claims (6)
1. Una variante de IL-2 para su uso en un método de tratamiento de un trastorno inflamatorio seleccionado del grupo que consiste en asma, diabetes, artritis, alergia, rechazo de injerto de órgano, enfermedad injerto contra huésped, inflamación, enfermedad autoinmunitaria, enfermedades autoinmunitarias paraneoplásicas, inflamación del cartílago, enfermedad fibrótica, degradación ósea, artritis reumatoide, artritis juvenil, artritis reumatoide juvenil, artritis reumatoide juvenil pauciarticular, artritis reumatoide juvenil poliarticular, artritis reumatoide juvenil de aparición sistémica, espondilitis anquilosante juvenil, artritis enteropática juvenil, artritis reactiva juvenil, síndrome de Reiter juvenil, síndrome de SEA juvenil (síndrome de seronegatividad, entesopatía, artropatía), dermatomiositis juvenil, artritis psoriásica juvenil, esclerodermia juvenil, lupus eritematoso sistémico juvenil, vasculitis juvenil, artritis reumatoide pauciarticular, artritis reumatoide poliarticular, artritis reumatoide de aparición sistémica, espondilitis anquilosante, artritis enteropática, artritis reactiva, síndrome de Reiter, síndrome de SEA (síndrome de seronegatividad, entesopatía, artropatía), dermatomiositis, artritis psoriásica, esclerodermia, vasculitis, miositis, polimiositis, osteoartritis, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, arteritis, polimialgia reumática, sarcoidosis, esclerodermia, esclerosis, esclerosis biliar primaria, colangitis esclerosante, síndrome de Sjogren, psoriasis, psoriasis en placas, psoriasis en gotas, psoriasis inversa, psoriasis pustular, psoriasis eritrodérmica, dermatitis, dermatitis atópica, aterosclerosis, lupus, enfermedad de Still, lupus eritematoso sistémico (LES), miastenia grave, enfermedad inflamatoria del intestino (EII), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, celiaquía, esclerosis múltiple (EM), EPOC, enfermedad de Guillain-Barré, diabetes mellitus de tipo I, tiroiditis (por ejemplo, enfermedad de Graves), enfermedad de Addison, fenómeno de Raynaud, hepatitis autoinmune y rechazo de trasplante en un sujeto, en donde dicha variante de IL-2
(a) comprende una secuencia de aminoácidos al menos 80 % idéntica a SEQ ID NO: 1;
(b) estimula la fosforilación de STAT5 en linfocitos T reguladores FOXP3-positivos; y
(c) tiene una capacidad reducida en comparación con el polipéptido expuesto como SEQ ID NO: 1 para inducir la fosforilación de STAT5 en linfocitos T FOXP3-negativos, y
en donde la variante de IL-2 comprende una mutación en la secuencia de polipéptidos expuesta en SEQ ID NO: 1 en una posición seleccionada del grupo que consiste en el aminoácido 30, el aminoácido 31, el aminoácido 35, el aminoácido 69, el aminoácido 74 y el aminoácido 88 y en donde la mutación en la posición 30 es N30S, la mutación en la posición 31 es Y31H, la mutación en la posición 35 es K35R, la mutación en la posición 69 es V69A, la mutación en la posición 74 es Q74P y la mutación en la posición 88 es N88D.
2. La variante de IL-2 para su uso según la reivindicación 1, en donde dicha variante de IL-2 comprende una secuencia de aminoácidos al menos 95 % idéntica a SEQ ID NO: 1.
3. La variante de IL-2 para su uso según la reivindicación 1, en donde la variante de IL-2 tiene una afinidad más alta por IL-2Ra que el polipéptido expuesto como SEQ ID NO: 1.
4. La variante de IL-2 para su uso según la reivindicación 1, en donde la variante de IL-2 promueve el crecimiento de linfocitos T reguladores FOXP3-positivos o la supervivencia in vitro.
5. La variante de IL-2 para su uso según la reivindicación 1, en donde la variante de IL-2 induce la fosforilación de STAT5 en linfocitos T FOXP3-positivos ex vivo que comprende un complejo de receptor de IL-2 funcional pero tiene una capacidad reducida para inducir la fosforilación de STAT5.
6. La variante de IL-2 para su uso según la reivindicación 1, en donde la variante de IL-2 está conjugada con un producto químico o polipéptido que prolonga la semivida en suero de dicha variante de IL-2 in vivo.
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