ES2833454T3 - Inhibidor de la ácido graso sintasa para su uso en el tratamiento de un cáncer farmacorresistente - Google Patents

Inhibidor de la ácido graso sintasa para su uso en el tratamiento de un cáncer farmacorresistente Download PDF

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Abstract

Un inhibidor de la ácido graso sintasa para su uso en un método de tratamiento de un tumor o un cáncer resistentes al paclitaxel en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ácido graso sintasa y una cantidad terapéuticamente eficaz de paclitaxel o Nab-paclitaxel; en donde el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que: R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde: cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno; y cuando R1 no es H, CN o halógeno, está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado; R3 es H, -OH o halógeno; R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C5, en donde el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno; R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2; R24 es H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -(alquil C1-C4)t-OH, -(alquil C1-C4)t-Ot-(cicloalquilo C3-C5) o -(alquil C1-C4)t-O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado) en donde: t es 0 o 1; el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno; L1 es CR23 o N; L2 es CR23 o N; al menos uno de L1 o L2 es N; y R23 es H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidor de la ácido graso sintasa para su uso en el tratamiento de un cáncer farmacorresistente
Solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio y la prioridad de la solicitud provisional de EE. UU. N.° 62/038.113, presentada el viernes, 15 de agosto de 2014.
Campo
La presente divulgación se refiere, en general, a moduladores de la síntesis de lípidos, por ejemplo, inhibidores de la ácido graso sintasa, y al uso de los mismos. Los presentes moduladores de la síntesis de lípidos se pueden usar para el tratamiento de cánceres resistentes al paclitaxel. Los presentes moduladores de la síntesis de lípidos también se pueden usar para aumentar la sensibilidad de un cáncer al tratamiento con paclitaxel o Nab-paclitaxel.
Antecedentes
Los enfoques terapéuticos dominantes que se usan actualmente para tratar el cáncer incluyen la extirpación quirúrgica de tumores primarios, la irradiación tumoral y la aplicación parenteral de agentes citotóxicos antimitóticos. La continuidad del dominio de las terapias establecidas desde hace mucho tiempo se refleja en la falta de mejora en las tasas de supervivencia para la mayoría de los cánceres. La intervención quirúrgica suele producir la liberación de células tumorales en la circulación o los sistemas linfáticos a partir de los que se pueden establecer posteriormente tumores metastásicos.
La resistencia de las células tumorales a los fármacos quimioterapéuticos es un problema importante en el tratamiento clínico del cáncer. El paclitaxel es un agente citotóxico antimitótico que ha mejorado los resultados de los pacientes. Desafortunadamente, a pesar de este éxito, muchos pacientes terminan progresando a una fase de la enfermedad que se vuelve resistente o no responde al tratamiento con paclitaxel y otros fármacos quimioterapéuticos tradicionales.
Los compuestos útiles en la presente invención se han desvelado como inhibidores de la síntesis de ácidos grasos en la publicación de EE. UU. N.° 2012/0264737, publicación PCT internacional N.° WO 2015/105860 y publicación PCT internacional N.° WO 2014/008197. El documento Future Oncol. 2010: 6 (4): 551-562 desvela la ácido graso sintasa como una posible diana terapéutica en el cáncer. Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos de la presente divulgación son útiles para volver a sensibilizar los cánceres resistentes al paclitaxel al tratamiento con paclitaxel o Nab-paclitaxel.
Breve sumario
En resumen, la presente invención se dirige a inhibidores de la ácido graso sintasa y al uso de los mismos. Los inhibidores de la ácido graso sintasa se pueden usar para el tratamiento de cánceres resistentes al paclitaxel. Los inhibidores de la ácido graso sintasa también se pueden usar para aumentar la sensibilidad de un cáncer a taxanos tales como el paclitaxel, Nab-paclitaxel, docetaxel y cabazitaxel.
En una realización, las composiciones descritas en el presente documento son útiles en un método para tratar un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, comprendiendo el método administrar, al sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ácido graso sintasa y una cantidad terapéuticamente eficaz de paclitaxel o Nab-paclitaxel.
En realizaciones particulares, las composiciones son útiles en un método para tratar un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, comprendiendo el método:
(a) determinar que el sujeto es resistente al paclitaxel, o que tiene un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel; y (b) administrar, al sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ácido graso sintasa y una cantidad terapéuticamente eficaz de paclitaxel o Nab-paclitaxel.
En una realización, las composiciones descritas en el presente documento son útiles en un método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar, al sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ácido graso sintasa y una cantidad terapéuticamente eficaz de paclitaxel o Nab-paclitaxel.
En realizaciones particulares, las composiciones descritas en el presente documento son útiles en un método para potenciar la actividad del paclitaxel o Nab-paclitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, comprendiendo el método administrar, a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ácido graso sintasa y una cantidad terapéuticamente eficaz de paclitaxel o Nab-paclitaxel.
En diversas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento son útiles en un método para aumentar la sensibilidad de un tumor o una célula cancerosa al paclitaxel o Nab-paclitaxel, comprendiendo el método administrar, a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ácido graso sintasa y una cantidad terapéuticamente eficaz de paclitaxel o Nab-paclitaxel.
De acuerdo con la invención, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de: (a) Fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o
(b) Fórmula (II):
Figure imgf000003_0002
o
(c) Fórmula (III):
Figure imgf000003_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde: 25
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde: cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno; y cuando R 1 no es H, CN o halógeno, está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R 2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
R 3 es H, -OH o halógeno;
R 21 es H, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C5, en donde el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
R 22 es H, halógeno o alquilo C1-C2;
R 24 es H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -(alquil C 1 -C 4 )t-OH, -(alquil C 1 -C 4 )t-Ot-(cicloalquilo C3-C5) o -(alquil C 1 -C 4 )t-O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde:
t es 0 o 1;
el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
L 1 es CR 23 o N;
L 2 es CR 23 o N;
al menos uno de L 1 o L 2 es N; y
R 23 es H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado.
En diversos aspectos, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden:
(i) un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde: cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno; y cuando R 1 no es H, CN o halógeno, está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R 2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
R 3 es H, -OH o halógeno;
R 21 es H, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C5, en donde el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
R 22 es H, halógeno o alquilo C1-C2;
R 24 es H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -(alquil C 1 -C 4 )t-OH, -(alquil C 1 -C 4 )t-Ot-(cicloalquilo C3-C5) o -(alquil C 1 -C 4 )t-O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde: t es 0 o 1;
el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
L 1 es CR 23 o N;
L 2 es CH o N;
al menos uno de L 1 o L 2 es N; y
R 23 es H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado; y
(ii) Nab-paclitaxel.
En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa es uno o más compuestos, formas y/o agentes que actúan como un inhibidor de la expresión del gen FASN o de la actividad de la proteína FASN. En un aspecto no reivindicado, el inhibidor de la ácido graso sintasa se puede seleccionar entre cerulenina, ácido 4-metilen-2-octil-5-oxotetra hidrofu ran-3-carboxílico (C75), orlistat, C93 (FAS93), FAS31, C247, GSK837149A ((4,4'-(carbonilbis(azanodiil))bis(N-(4-metilpirimidin-2-il)bencenosulfonamida)), platensimicina, (-)-epigalocatequin-3-galato (EGCG), luteolina, taxifolina, kaempferol, quercetina, apigenina, catequina, proteína de soja y ácido oleico, o similares. Estos y otros aspectos de la invención serán evidentes tras la referencia a la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada
En la siguiente descripción, se establecen ciertos detalles específicos para proporcionar una comprensión completa de diversas realizaciones de la invención. Sin embargo, un experto en la materia comprenderá que la invención se puede poner en práctica sin estos detalles.
A menos que el contexto requiera lo contrario, a lo largo de la presente memoria descriptiva y reivindicaciones, la palabra "comprenden" y variaciones de la misma, tales como, "comprende" y "que comprende" deben interpretarse en un sentido inclusivo, abierto, que es como "que incluye, pero sin limitación".
La referencia a lo largo de la presente memoria descriptiva a "una realización" o "realización" significa que un rasgo, estructura o característica particular que se describe junto con la realización se incluye en al menos una realización de la presente invención. Por lo tanto, las apariciones de las frases "en una realización" o "en cualquier realización" en diversos lugares a lo largo de la presente memoria descriptiva no se refieren todas necesariamente a la misma realización. Adicionalmente, los rasgos, las estructuras o las características particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones.
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al radical -OH.
"Imino" se refiere al sustituyente =NH.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Oxo" se refiere al sustituyente =O.
"Tioxo" se refiere al sustituyente =S.
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que está saturada o insaturada (es decir, contiene uno o más dobles y/o triples enlaces),que tiene de uno a doce átomos de carbono (alquilo C1-C12), preferentemente, de uno a ocho átomos de carbono (alquilo C1-C8) o de uno a seis átomos de carbono (alquilo C1-C6), y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1 -metiletilo (iso-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1, 1 -dimetiletil(t-butilo), 3-metilhexilo, 2-metilhexilo, etenilo, prop-1-enilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente, lineal o ramificada, que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que está saturada o insaturada (es decir, contiene uno o más dobles y/o triples enlaces), y que tiene de uno a doce átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, etenileno, propenileno, n-butenileno, propinileno, n-butinileno y similares. La cadena de alquileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace simple o doble y al grupo radical a través de un enlace simple o doble. Los puntos de unión de la cadena de alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un átomo de carbono o dos átomos de carbono cualquiera dentro de la cadena. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, una cadena de alquileno puede estar opcionalmente sustituida.
"Alcoxi" se refiere a un radical de fórmula -ORa en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente que contiene de uno a doce átomos de carbono. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alcoxi puede estar opcionalmente sustituido.
"Alquilamino" se refiere a un radical de la fórmula -NHRa o -NRaRa en la que cada Ra es, independientemente, un radical alquilo como se ha definido anteriormente que contiene de uno a doce átomos de carbono. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alquilamino puede estar opcionalmente sustituido.
"Tioalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -SRa en la que Ra es un radical alquilo como se ha definido anteriormente que contiene de uno a doce átomos de carbono. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo tioalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Arilo" se refiere a un radical de sistema anular de hidrocarburo que comprende hidrógeno, de 6 a 18 átomos de carbono y al menos un anillo aromático. Para los fines de esta invención, el radical arilo puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas anulares condensados o puenteados. Los radicales arilo incluyen, pero sin limitación, radicales arilo derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleyadeno, pireno y trifenileno. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") pretende incluir radicales arilo que están opcionalmente sustituidos.
"Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rb-Rc donde Rb es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente y Rc es uno o más radicales arilo como se han definido anteriormente, por ejemplo, bencilo, difenilmetilo y similares. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo aralquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Cidoalquilo" o "anillo carbocíclico" se refiere a un radical hidrocarburo estable no aromático monocíclico o policíclico que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que puede incluir sistemas anulares condensados o puenteados, que tiene de tres a quince átomos de carbono, preferentemente, que tiene de tres a diez átomos de carbono, y que está saturado o insaturado y se une al resto de la molécula por un enlace sencillo. Los radicales monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los radicales policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo, decalinilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo y similares. A menos que se indique otra cosa específicamente en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RbRd en la que Rd es una cadena alquileno como se ha definido anteriormente y Rg es un radical cicloalquilo como se ha definido anteriormente. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquilalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Condensado" se refiere a cualquier estructura anular descrita en el presente documento que está condensada con una estructura anular existente en los compuestos de la invención. Cuando el anillo condensado es un anillo heterociclilo o un anillo heteroarilo, cualquier átomo de carbono de la estructura anular existente que se vuelve parte del anillo heterociclilo condensado o el anillo heteroarilo condensado puede reemplazarse por un átomo de nitrógeno.
"Halo" o "halógeno" se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo.
"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, tal como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, tal como se ha definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1,2-dibromoetilo y similares. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo haloalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Heterociclilo" o "anillo heterocíclico" se refiere a un radical de anillo no aromático estable de 3 a 18 miembros que consiste en dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo condensados o puenteados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o totalmente saturado. Los ejemplos de tales radicales heterociclilo incluyen, pero sin limitación, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido.
"N-heterociclilo" se refiere a un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y en el que el punto de unión del radical heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heterociclilo. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo N-heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RbRe en la que Rb es una cadena alquileno como se ha definido anteriormente y Re es un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente, y si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo puede estar unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Heteroarilo" se refiere a un radical de sistema anular de 5 a 14 miembros que comprende átomos de hidrógeno, de uno a trece átomos de carbono, de uno a seis heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y al menos un anillo aromático. Para los fines de esta invención, el radical heteroarilo puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo condensados o puenteados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, azepinilo, acridinilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzindolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1,4]dioxepinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 1-oxidopiridinilo, 1 -oxidopirimidinilo, 1-oxidopirazinilo, 1 -oxidopiridazinilo, 1 -fenil-1 H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido.
"N-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo N-heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -RbRf en la que Rb es una cadena alquileno como se ha definido anteriormente y Rf es un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituido.
El término "sustituido" usado en el presente documento significa cualquiera de los grupos anteriores (es decir, alquilo, alquileno, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, W-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, N-heteroarilo y/o heteroarilalquilo) en donde al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado por un enlace a átomos distintos de hidrógeno, tal como, pero sin limitación: un átomo de halógeno, tal como F, Cl, Br e I; un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi y grupos éster; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos tioalquilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo y grupos sulfóxido; un átomo de nitrógeno en grupos tales como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas y enaminas; un átomo de silicio en grupos tales como grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo y grupos triarilsililo; y otros heteroátomos en otros grupos diversos. "Sustituido" también se refiere a cualquiera de los grupos anteriores en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un enlace de un orden superior (por ejemplo, un doble o triple enlace) a un heteroátomo, tal como oxígeno en grupos oxo, carbonilo, carboxilo y éster; y nitrógeno en grupos tales como iminas, oximas, hidrazonas y nitrilos. Por ejemplo, "sustituido" incluye cualquiera de los grupos anteriores en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg y -SO2NRgRh. "Sustituido" también se refiere a cualquiera de los grupos anteriores en los uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh, -(CH2CH2O)2-ioRg. En lo anterior, Rg y Rh son iguales o diferentes, y son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, N-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, N-heteroarilo y/o heteroarilalquilo. "Sustituido" se refiere adicionalmente a cualquiera de los grupos anteriores en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un enlace a un grupo amino, ciano, hidroxilo, imino, nitro, oxo, tioxo, halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, N-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, N-heteroarilo y/o heteroarilalquilo. Los grupos distintos de hidrógeno anteriores se denominan, en general, en el presente documento "sustituyentes". Además, cada uno de los sustituyentes anteriores también puede estar sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes anteriores.
"Profármaco" pretende indicar un compuesto que puede convertirse en condiciones fisiológicas o mediante solvólisis en un compuesto biológicamente activo de la invención. Por lo tanto, el término "profármaco" se refiere a un precursor metabólico de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede estar inactivo cuando se administra a un sujeto que lo necesita, pero convertirse in vivo en un compuesto activo de la invención. Los profármacos normalmente se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto precursor de la invención, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. El compuesto de profármaco, frecuentemente, ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con tejidos o liberación retardada en el organismo de un mamífero (véase, Bundgard, H., "Design of Prodrugs" (1985), pág. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). Se proporciona un análisis de los profármacos en Higuchi, T., et al., A.C.S. Serie Symposium, Vol. 14, y en "Bioreversible Carriers in Drug Design", Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
El término "profármaco" también pretende incluir cualquier vehículo enlazado covalentemente, que libera al compuesto activo de la invención in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la invención pueden prepararse modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de la invención de tal manera que se escindan las modificaciones, tanto por manipulación rutinaria o in vivo, al compuesto precursor de la invención. Los profármacos incluyen compuestos de la invención en donde un grupo hidroxi, amino o mercapto se une a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto de la invención se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero sin limitación, derivados de acetato, formiato y benzoato de alcohol o derivados de amida de grupos funcionales amina en los compuestos de la invención y similares.
La presente divulgación también pretende abarcar los productos metabólicos in vivo de los compuestos desvelados. Tales productos pueden resultar de, por ejemplo, la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente, debido a procedimientos enzimáticos. Por consiguiente, la presente divulgación incluye compuestos producidos por un proceso que comprende administrar un compuesto de esta invención a un sujeto durante un período de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Tales productos normalmente se identifican administrando un compuesto radiomarcado de la invención en una dosis detectable a un animal, tal como una rata, ratón, cobaya, mono o a un ser humano, dejando tiempo suficiente para que produzca el metabolismo y aislando sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden incluir un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz.
"Sujeto" o "paciente" incluye mamíferos, lo que incluye seres humanos y animales domésticos tales como animales de laboratorio y mascotas domésticas (por ejemplo, gatos, perros, cerdos, ganado bovino, ovejas, cabras, caballos, conejos) y animales no domésticos tales como animales salvajes y similares. Por consiguiente, el término "sujeto" o "paciente", como se usa en el presente documento, significa cualquier paciente o sujeto mamífero al que se pueden administrar los compuestos de la invención. En un aspecto ilustrativo de la presente invención, para identificar pacientes sujetos a tratamiento de acuerdo con los métodos de la invención, Los métodos de cribado aceptados se emplean para determinar los factores de riesgo asociados con una enfermedad o afección diana o sospechosa, o para determinar el estado de una enfermedad o afección existente en un sujeto. Estos métodos de detección incluyen, por ejemplo, exámenes médicos convencionales para determinar los factores de riesgo asociados con la enfermedad o afección diana o sospechosa. Estos y otros métodos rutinarios permiten al médico seleccionar pacientes que necesiten terapia usando los métodos y las formulaciones de la presente invención.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o las circunstancias que se describen posteriormente pueden suceder o no, y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o dicha circunstancia sucede y casos en los que no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido " significa que el radical arilo puede estar sustituido o no y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos y radicales arilo que no tienen sustitución.
Un "vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable"incluye, sin limitación, cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, agente de deslizamiento, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizante, agente isotónico, disolvente, o emulgente que se haya aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos como aceptable para su uso en seres humanos o animales domésticos.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición de ácidos y de bases.
"Sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y propiedades de las bases libres, que no son indeseables ni biológicamente ni de ninguna otra manera, y que se forman con ácidos inorgánicos, tales como, pero sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, tales como, pero sin limitación, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido alcanfórico, ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxoglutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido undecilénico y similares.
"Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y propiedades de los ácidos libres, que no son indeseables ni biológicamente ni de ninguna otra manera. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o de una base orgánica al ácido libre. Las sales obtenidas a partir de bases inorgánicas incluyen, pero sin limitación, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio, y similares. Son sales inorgánicas preferidas, las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales obtenidas a partir de bases orgánicas incluyen, pero sin limitación, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como amoniaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina, y similares. Son bases orgánicas particularmente preferidas isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
Habitualmente, las cristalizaciones producen un solvato del compuesto de la invención. Como se usa en el presente documento, el término "solvato" se refiere a un agregado que comprende una o más moléculas de un compuesto de la invención con una o más moléculas de disolvente. El disolvente puede ser agua, en cuyo caso, el solvato puede ser un hidrato. Como alternativa, el disolvente puede ser un disolvente orgánico. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de un hidrato, incluyendo un monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares, así como las formas solvatadas correspondientes. El compuesto de la invención puede ser un solvato verdadero, aunque en otros casos, el compuesto de la invención puede meramente retener agua adventicia o ser una mezcla de agua más un poco de disolvente adventicio.
"Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un sujeto, preferentemente, un ser humano, es suficiente para tratar un cáncer resistente al paclitaxel o para volver a sensibilizar un cáncer resistente al paclitaxel al tratamiento con paclitaxel o Nab-paclitaxel. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la afección y su gravedad, la forma de administración y la edad o el peso del sujeto que se va a tratar, pero puede ser determinada rutinariamente por el experto habitual en la materia teniendo en consideración su propio conocimiento y la presente divulgación.
"Tratar" o "tratamiento" como se usa en el presente documento incluye el tratamiento de la enfermedad o afección de interés en un sujeto, preferentemente, un ser humano, que tenga la enfermedad o afección de interés, e incluye:
(i) prevenir que se produzca la enfermedad o afección en un sujeto, en particular, cuando dicho sujeto está predispuesto a la afección, pero aún no se ha diagnosticado que la padezca, o cuando un sujeto ha tenido la enfermedad y es posible o probable que vuelva a padecerla;
(ii) inhibir la enfermedad o afección, es decir, detener su desarrollo;
(iii) aliviar la enfermedad o afección, es decir, causar la regresión de la enfermedad o afección;
(iv) aliviar los síntomas debidos a la enfermedad o afección, es decir, aliviar el dolor o los efectos secundarios sin tratar la enfermedad o afección subyacente. Como se usa en el presente documento, los términos "enfermedad" y "afección" se pueden usar indistintamente o pueden ser diferentes en que la enfermedad o afección particular puede no tener un agente causal conocido (de modo que la etiología aún no se haya resuelto) y por lo tanto aún no se reconoce como enfermedad sino solo como una afección o síndrome indeseable, en donde los clínicos han identificado un conjunto de síntomas más o menos específico; o
(v) volver a sensibilizar las células enfermas al tratamiento con un compuesto al que la enfermedad es resistente o refractaria.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, tales como (R)- o (S)-, o, como (D)- o (L)- para aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos estos isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-), isómeros (R) y (S) o (D) y (L) pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral a alta presión (HPLC, High Pressure Liquid Chromatography). Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique otra cosa, se pretende que los compuestos incluyan los isómeros geométricos E y Z. Asimismo, también se tiene por objeto que se incluyan todas las formas tautoméricas.
Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto constituido por los mismos átomos unidos mediante los mismos enlaces pero que tiene estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables. La presente invención contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye "enantiómeros", que se refieren a dos estereoisómeros cuyas moléculas no son imágenes especulares superponibles entre sí.
Un "tautómero" se refiere a un desplazamiento de un protón desde un átomo de una molécula hasta otro átomo de la misma molécula. La presente invención incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos.
"Paclitaxel" se refiere a paclitaxel y todas sus diversas formas o derivados, por ejemplo, paclitaxel unido a albúmina en nanopartículas ("Nab-paclitaxel").
"Resistente al paclitaxel" se refiere a un tumor, una célula cancerosa o un paciente diagnosticado con cáncer que tiene resistencia intrínseca o adquirida al efecto quimioterapéutico del paclitaxel. Esto incluye, sin limitación, tumores o cánceres que alguna vez respondieron al paclitaxel, pero que se han vuelto refractarios o no responden al tratamiento con paclitaxel.
"Resistente al docetaxel" se refiere a un tumor, una célula cancerosa o un paciente diagnosticado con cáncer que tiene resistencia intrínseca o adquirida al efecto quimioterapéutico del docetaxel. Esto incluye, sin limitación, tumores o cánceres que alguna vez respondieron al docetaxel, pero que se han vuelto refractarios o no responden al tratamiento con paclitaxel.
"Resistente al cabazitaxel" se refiere a un tumor, una célula cancerosa o un paciente diagnosticado con cáncer que tiene resistencia intrínseca o adquirida al efecto quimioterapéutico del cabazitaxel. Esto incluye, sin limitación, tumores o cánceres que alguna vez respondieron al cabazitaxel, pero que se han vuelto refractarios o no responden al tratamiento con cabazitaxel.
"Resistente a taxanos" se refiere a un tumor, una célula cancerosa o un paciente diagnosticado con cáncer que tiene resistencia intrínseca o adquirida al efecto quimioterapéutico de un taxano. Esto incluye, sin limitación, tumores o cánceres que alguna vez respondieron a un taxano, pero que se han vuelto refractarios o no responden al tratamiento con taxano.
Combinación farmacéutica y regímenes de tratamiento
En el caso de un régimen de tratamiento, un compuesto de la invención, o derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, puede administrarse simultáneamente con, antes o después de la administración de cualquier otro compuesto de la invención. Los compuestos de la invención, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, también pueden administrarse simultáneamente con, antes de, o después de la administración de uno o más de otros agentes terapéuticos. Tales terapias de combinación incluyen la administración de una sola formulación de dosificación farmacéutica que contiene uno o más compuestos de la invención, así como la administración de un compuesto de la invención y otro compuesto de la invención en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden administrar al paciente juntos en una formulación de monodosis tal como un comprimido, una cápsula o una inyección, o administrarse cada agente en formulaciones de dosificación separadas. Además, los compuestos de la invención pueden administrarse al paciente a través de cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes para brindar utilidades similares. Cuando se usan formulaciones de dosificación separadas, los compuestos de la invención (y, según corresponda, cualquier agente activo adicional) se pueden administrar esencialmente al mismo tiempo, es decir, de manera simultánea o en momentos escalonados por separado, es decir, secuencialmente. Se entiende que la terapia combinada incluye todos estos regímenes de tratamiento.
En determinadas realizaciones, el agente terapéuticamente activo adicional incluido en una combinación farmacéutica o régimen de tratamiento de la invención se selecciona entre paclitaxel y Nab-paclitaxel.
En diversos aspectos, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden:
(i) un compuesto de Fórmula (I):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde: cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno; y cuando R 1 no es H, CN o halógeno, está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R 2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
R 3 es H, -OH o halógeno;
R 21 es H, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C5, en donde el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
R 22 es H, halógeno o alquilo C1-C2;
R 24 es H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -(alquil C 1 -C 4 )t-OH, -(alquil C 1 -C 4 )t-Ot-(cicloalquilo C3-C5) o -(alquil C 1 -C 4 )t-O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde: t es 0 o 1;
el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
L 1 es CR 23 o N;
L 2 es CH o N;
al menos uno de L 1 o L 2 es N; y
R 23 es H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado; y
(ii) Nab-paclitaxel.
En algunos aspectos de la Fórmula (I), R 24 es alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -(alquil Ci-C 4 )t-O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde t es 0 o 1.
En algunos aspectos de la Fórmula (I), R 21 es halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C5, en donde el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno, -S(O)u-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde u es 0 o 2, o -S(O)u-(cicloalquilo C3-C5), en donde u es 0 o 2;
En algunos aspectos de la Fórmula (I), R 3 es H o halógeno.
En algunos aspectos de la Fórmula (I), R 1 es halógeno, -CN o haloalquilo C1-C2.
En algunos aspectos de la Fórmula (I), tanto L 1 como L 2 son N.
En algunos aspectos de la Fórmula (I), R 21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5, y R 22 es alquilo C1-C2.
En algunos aspectos de la Fórmula (I), R 21 es cicloalquilo C3-C5 y R 22 es alquilo C1-C2.
En algunos aspectos de la Fórmula (I), R 24 es -(alquil C1-C2)t-O-(alquilo C1-C2), en donde t es 0 o 1.
En algunos aspectos de la Fórmula (I), R 21 es cicloalquilo C3-C5
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lquilo C1-C2. En algunos aspectos de la Fórmula (I), R 21 es ciclobutilo, R 22 es alquilo C1-C2 y R 24 es alquilo C1-C2.
En algunos aspectos de la Fórmula (I), R 21 es ciclobutilo.
En algunos aspectos de la Fórmula (I), R 3 es H o F.
En algunos aspectos de la Fórmula (I), R 1 es -CN.
En algunos aspectos de la Fórmula (I), R 1 es -CF3.
En algunos aspectos de la Fórmula (I), R 22 es H, metilo o etilo.
En algunos aspectos de la Fórmula (I), R 22 es H.
En algunos aspectos de la Fórmula (I), R 22 es metilo.
En algunos aspectos de la Fórmula (I), R 1 es -CN, cada R 2 es hidrógeno, R 3 es H o F, R 21 es cicloalquilo C3-C4, R 22 es metilo, L 1 y L 2 son N, y R 24 es metilo, etilo, hidroximetilo, metoximetilo, 2-metoxietilo.
En algunos aspectos de la Fórmula (I), R 1 es -CN, cada R 2 es H, R 3 es H o F, R 21 es cicloalquilo C3-C4, R 22 es metilo, L 1 y L 2 son N, y R 24 es metoxi o etoxi.
En algunos aspectos de la Fórmula (I), R 1 es -CN, cada R 2 es H, R 3 es H o F, R 21 es cicloalquilo C3-C4, R 22 es metilo, L 1 es CH, L 2 es N y R 24 es metilo, etilo, hidroximetilo, metoximetilo o 2-metoxietilo.
En algunos aspectos de la Fórmula (I), R 1 es -CN, cada R 2 es H, R 3 es H o F, R 21 es cicloalquilo C3-C4, R 22 es metilo, L 1 es N, L 2 es CH y R 24 es metilo, etilo, hidroximetilo, metoximetilo o 2-metoxietilo.
En realizaciones particulares, el compuesto de Fórmula (I) es:
Figure imgf000011_0002
En realizaciones particulares, el
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000012_0001
En realizaciones particulares, el compuesto de Fórmula (I) es:
Figure imgf000012_0002
En otros aspectos, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden: (i) un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (x Xv I), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) un taxano.
En otros aspectos, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden: (i) un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (Xx V i), (x Xv II), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) paclitaxel.
En otros aspectos, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden: (i) un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXIl), (XXIII), (Xx iV), (x Xv ), (XXVI), (XXVIl), (XxVlll) o (XXlX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) Nabpaclitaxel.
En otros aspectos, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden: (i) un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXIl), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XxVl), (x Xv II), (XXv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) docetaxel.
En otros aspectos, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden: (i) un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXIl), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XxVl), (x Xv II), (XXv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) cabazitaxel.
Se entiende que, en la presente descripción, son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables de las fórmulas representadas, solo si tales contribuciones dan como resultado compuestos estables.
Adicionalmente, todos los compuestos de la invención que existen en forma de base o ácido libre pueden convertirse en sus sales farmacéuticamente aceptables mediante el tratamiento con el ácido o la base orgánico o inorgánico apropiado mediante métodos conocidos para el experto en la materia. Las sales de los compuestos de la invención pueden convertirse en su forma de base o ácido libre mediante técnicas convencionales.
Cabe señalar que los compuestos (IV) a (XXIX) no forman parte de la presente invención.
Método de tratamiento (el alcance de la invención está definido por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia).
Como se ha descrito anteriormente, los inhibidores de la ácido graso sintasa también se pueden usar para aumentar la sensibilidad de un cáncer a taxanos tales como el paclitaxel, Nab-paclitaxel, docetaxel y cabazitaxel. En algunas realizaciones, los métodos y las composiciones descritos en el presente documento son útiles para tratar un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto, comprendiendo el método administrar, al sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ácido graso sintasa y una cantidad terapéuticamente eficaz de un taxano.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa que tiene la estructura de:
(a) Fórmula (I):
Figure imgf000013_0001
o
(b) Fórmula (II):
Figure imgf000013_0002
o
(c) Fórmula (III):
Figure imgf000013_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(alquilo C1-C4 lineal o
ramificado), en donde: el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno; y
cuando R 1 no es H, CN o halógeno, está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R 2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
R 3 es H, -OH o halógeno;
R 21 es H, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C5, en donde el cicloalquilo C3-C5 incluye
opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
R 22 es H, halógeno o alquilo C1-C2;
R 24 es H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -(alquil C 1 -C 4 )t-OH, -(alquil C 1 -C 4 )t-Ot-(cicloalquilo C3-C5) o -(alquil
C 1 -C 4 )t-O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde:
t e s 0 o 1 ;
el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
L 1 es CR 23 o N;
L 2 es C R 23 o N;
al menos uno de L 1 o L 2 es N; y
R 23 es H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
Otros inhibidores de la ácido graso sintasa (que no forman parte de la presente invención) tienen la estructura
de:
(d) Fórmula (IV):
Figure imgf000014_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
X, Y y Z son cada uno independientemente CR o NR', en donde R es hidrógeno o alquilo C1-6 y R' es hidrógeno,
alquilo C1-6 o está ausente;
A es CH o N;
R1 es hidrógeno, ciano, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -C(=O)N(R 13 )(R 14 ), -(CH 2 )qC(=O)N(R 13 )(R 14 ), CF3, -OCF3
o -S(=O)2R2o;
q es 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ;
R20 es hidrógeno o alquilo C1--6, alcoxi C1-6 o -N(R 13 )(R 14 );
R2 es hidrógeno, halo, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, o R2 y R3 tomados junto con los átomos a los que están unidos
forman un heterociclilo de 5 miembros;
R3 es hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o R2 y R3 tomados junto con los átomos a los que están
unidos forman un heterociclilo de 5 miembros;
R4 es hidrógeno, heteroarilo, heterociclilo, -C(=O)N(R 5 R 6 ), -N(Rz)C(=O)R 8 , -N(R 9 R 1 o), alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S(=O)2R20, o R4 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo;
R11 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(R 13 R 14 ), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, R4 junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo, o R11 y R12 tomados junto con
los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo;
R12 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(R 13 R 14 ), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, o R11 y R12 tomados
junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo;
R5, R 6 , R7, R 8 , R9, R10, R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo,
heterociclilo, heteroarilo, hidroxialquilo, alquilamino, -N(R 15 R 16 ) o -S(=O)2R2o;
cada uno de R15 y R16 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo
o alquilamino; R17 y R18 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, o pueden unirse opcionalmente
para formar un enlace;
n es 1 o 2 ; y
m e s 0 o 1 ;
o
(e) Fórmula (V):
Figure imgf000015_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
X, Y y Z son cada uno independientemente CR o NR', en donde R es hidrógeno o alquilo C i -6 y R' es hidrógeno, alquilo C i -6 o está ausente;
L y D son cada uno independientemente C o N;
Ri es hidrógeno, ciano, halo, alquilo C i -6 , alcoxi C i -6 , -C(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ), -(CH 2 )qC(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ), CF3, -OCF3 o -S(=O)2R2o;
q es 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ;
R20 es hidrógeno o alquilo C1--6, alcoxi C1-6 o -N(Ri 3 )(Ri 4 );
R2 es hidrógeno, halo, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, o R2 y R3 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 5 miembros;
R3 es hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o R2 y R3 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 5 miembros;
R4 es hidrógeno, heteroarilo, heterociclilo, -C(=O)N(R5R6), -N(Rz)C(=O)R 8 , \-N(RgRio), alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S(=O)2R20, o R4 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo; R11 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(Ri 3 R i 4 ), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, R4 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo, o R11 y R12 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo;
R12 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(Ri 3 R i 4 ), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, o R11 y R12 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo;
R5, R 6 , R7, R 8 , R9, R10, R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxialquilo, alquilamino, -N(Ri 5 R i 6 ) o -S(=O)2R2o;
cada uno de R15 y R i 6 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo o alquilamino; R17 y R i 8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, o pueden unirse opcionalmente para formar un enlace;
n es 1 o 2 ; y
m es 0 o 1 ;
o
(f) Fórmula (VI):
Figure imgf000015_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
X, Y y Z son cada uno independientemente CR o NR', en donde R es hidrógeno o alquilo C1-6 y R' es hidrógeno, alquilo C1-6 o está ausente;
Q e s C o N;
R3 es hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o si Q es N, entonces R3 está ausente;
R4 es hidrógeno, heteroarilo, heterociclilo, -C(=O)N(R 5 R 6 ), -N(R 7 )C(=O)R 8 , -N(R 9 Rio), alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S(=O)2R20, o R4 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos s e unen para formar un heteroarilo; R11 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(Ri 3 R i 4 ), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, R4 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo, o R11 y R12 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo;
R i2 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C i -6 , alcoxi C i -6 , -N(Ri 3 Ri 4 ), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, o R11 y R12 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo;
R20 e s hidrógeno o alquilo C1--6, alcoxi C1-6 o -N(Ri 3 )(Ri 4 );
R5, R 6 , R7, R 8 , R9, R10, R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxialquilo, alquilamino, -N(Ri 5 Ri 6 ) o -S(=O)2R2o;
cada uno de R15 y Ri 6 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo o alquilamino;
R17 y Ri 8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, o pueden unirse opcionalmente para formar un enlace;
R i9 e s arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo;
n es 0 , 1 o 2 ; y
m es 0 o 1 ;
o
(g) Fórmula (VII):
Figure imgf000016_0001
o
(h) Fórmula (VIII):
Figure imgf000016_0002
o
(i) Fórmula (IX):
Figure imgf000016_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
Li, L2, L3, L4 y A son cada uno independientemente CH o N;
Ri es hidrógeno, ciano, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -C(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ), -(CH 2 )qC(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ), CF3, -OCF3; o -S(=O)2R2o;
q es 0, 1,2, 3 o 4;
R20 es hidrógeno o alquilo C1--6, alcoxi C1-6 o -N(Ri 3 )(Ri 4 );
R2 es hidrógeno, halo, alcoxi C1--6 o alquilo C1- 6;
R3 es hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1- 6 o alcoxi C1- 6;
cada uno de R21 y R22 es independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, CF3, -OCF3 o -S(=O)2R2o; R23 es hidrógeno, -N(Ri 3 )(Ri 4 ), alquilo C1-6, alcoxi C1-6, está ausente si Li es N, o R23 y R24 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo; R24 es hidrógeno, -N(Ri 3 )(Ri 4 ), alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(alcoxi Ci -6 )(heterociclilo), heterociclilo, o R23 y R24 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo;
R26 es hidrógeno, heteroarilo, heterociclilo, -N(Ri 3 )(Ri 4 ) o -S(=O)2R2o;
cada uno de R13 y R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxialquilo, alquilamino, -N(Ri 5 Ri 6 ) o -S(=O)2R2o;
R25 es hidrógeno, alquilo C1- 6 o alcoxi C1--6; y
cada uno de R15 y Ri 6 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxialquilo o alquilamino;
o
(j) Fórmula (X):
Figure imgf000017_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
L7 es N u O, en donde R30 está ausente si L7 es O;
A es CH o N;
Ri es hidrógeno, ciano, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -C(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ), -(CH 2 )qC(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ), CF3, -OCF3 o -S(=O)2R20;
q es 0, 1, 2, 3 o 4;
R20 es hidrógeno o alquilo C1--6, alcoxi C1-6 o -N(Ri 3 )(Ri 4 );
R2 es hidrógeno, halo, alcoxi C1--6 o alquilo C1- 6;
R3 es halo, alquilo C1- 6 o alcoxi C1- 6;
cada uno de R21 y R22 es independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, CF3, -OCF3 o -S(=O)2R2o; cada uno de R29 y R30 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo, heteroarilo, heterociclilo, -N(Ri 5 Ri 6 ), -C(=O)R 46 , -R 48 C(=O)R 47 , o R29 y R30 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo o heterociclilo, en donde R30 está ausente si L7 es O; cada uno de R46 y R47 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxialquilo, -N(Ri 5 Ri 6 ) o -S(=O)2R2o;
R48 es alquilo o está ausente;
R31 es hidrógeno, alquilo C1- 6 o alcoxi C1--6;
cada uno de R13 y R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxialquilo, alquilamino, -N(Ri 5 Ri 6 ) o -S(=O)2R2o;
cada uno de R15 y Ri 6 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxialquilo o alquilamino; y
v es 0 o 1;
o
(k) Fórmula (XI):
Figure imgf000018_0001
o
(l) Fórmula (XII):
Figure imgf000018_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
L13, L14, L15 y A son cada uno independientemente CH o N;
Ri es hidrógeno, ciano, halo, alquilo Ci -6 , alcoxi Ci -6 , -C(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ), -(CH 2 )qC(=O)N(Ri 3 )(R i 4 ), CF3, -OCF3 o -S(=O)2R2o;
q es 0, 1,2, 3 o 4;
R20 es hidrógeno o alquilo C1--6, alcoxi C1-6 o -N(Ri 3 )(R i 4 );
R2 es hidrógeno, halo, alcoxi C1--6 o alquilo C1--6;
R3 es halo, alquilo C1--6 o alcoxi Ci -e;
cada uno de R21 y R22 es independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, CF3, -OCF3 o -S(=O) 2 R 2 o;
R34 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilamino, CF3, -OCF3, -S(=O)2R20 o -N(Ri 5 Ri 6 );
R35 es hidrógeno, alquilo C1--6 o alcoxi C1--6;
R36 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(Ri 5 Ri 6 ), heterociclilo o heteroarilo;
cada uno de R13 y R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxialquilo, alquilamino, -N(Ri 5 Ri 6 ) o -S(=O)2R2o; y
cada uno de R15 y Ri 6 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxialquilo o alquilamino;
o
(m) Fórmula (XIII):
Figure imgf000018_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde: el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno; y cuando R 1 no es H, CN o halógeno, está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R 2 es independientemente H, halógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
R 3 es H, -OH o halógeno;
R 21 es ciclobutilo, azetidin-1-ilo o ciclopropilo;
R 22 es H, halógeno o alquilo C1-C2;
R 35 es -C(O)-R 351 , -C(O)-NHR 351 , -C(O)-O-R 351 o S(O)2R 351 ; y
R 351 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; o
(n) Fórmula (XIV):
Figure imgf000019_0001
o
(o) Fórmula (XV):
Figure imgf000019_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
L16 es C o N, en donde R41 está ausente si L16 es N;
L17, L18 y A son cada uno independientemente CH o N;
R1 es hidrógeno, ciano, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -C(=O)N(R 13 )(R 14 ), -(CH 2 )qC(=O)N(R 13 )(R 14 ), CF3, -OCF3 o -S(=O)2R2o;
q es 0, 1,2, 3 o 4;
R20 es hidrógeno o alquilo C1--6, alcoxi C1-6 o -N(R 13 )(R 14 );
R2 es hidrógeno, halo, alcoxi C1--6 o alquilo C1--6;
R3 es hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1--6 o alcoxi C1--6;
cada uno de R21 y R22 es independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, CF3, -OCF3 o -S(=O) 2 R 2 o;
R40, R42 y R43 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S(=O)2R20, -C(=O)R, hidroxialquilo, hidroxilo, -N(R 13 R 14 ), o R41 y R42 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo o heterociclilo;
R41 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S(=O)2R20, -C(=O)R, hidroxialquilo, hidroxilo, -N(R 13 R 14 ), R41 está ausente si L16 es N, o R41 y R42 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo o heterociclilo;
R es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxialquilo, -N(R 15 R 16 ) o -S(=O)2R2o; R39 es hidrógeno, alquilo C1--6 o alcoxi C1--6;
cada uno de R13 y R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxialquilo, alquilamino, -N(Ri 5 R i 6 ) o -S(=O)2R2o; y
cada uno de R15 y R16 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxialquilo o alquilamino;
o
(p) Fórmula (XVI):
Figure imgf000020_0001
o
(q) Fórmula (XVII):
Figure imgf000020_0002
o
(r) Fórmula (XVIII):
Figure imgf000020_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
L19 y A son cada uno independientemente CH o N;
Ri es hidrógeno, ciano, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -C(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ), -(CH 2 )qC(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ), CF3, -OCF3 o -S(=O)2R20;
q es 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ;
R20 es hidrógeno o alquilo C1--6, alcoxi C1-6 o -N(Ri 3 )(Ri 4 );
R2 es hidrógeno, halo, alcoxi C1--6 o alquilo C1--6;
R3 es hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1--6 o alcoxi C1--6;
cada uno de R21 y R22 es independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, CF3, -OCF3 o -S(=O)2R2o; R39 es hidrógeno, alquilo C1--6 o alcoxi C1--6;
cada uno de R44 y R45 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo, hidroxialquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilamino, -S(=O)2R20, -C(=O)R o -N(Ri 3 R i 4 ); y
cada uno de R13 y R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxialquilo, alquilamino, -N(Ri 5 R i 6 ) o -S(=O)2R2o; y
cada uno de R15 y R16 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxialquilo o alquilamino;
o
(s) Fórmula (XIX):
Figure imgf000021_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde: el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno; y cuando R 1 no es H, CN o halógeno, está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R 2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
R 3 es H, -OH o halógeno;
L 3 es C(R 60 )2, O o NR 50 ;
cada R 60 es independientemente H, -OH, -CN, -Ot-(cicloalquilo C3-C5), -O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado) o -C(O)-N(R 601 )2, en donde:
t es 0 o 1 y
el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
cada R 50 es independientemente H, -C(O)-Ot(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), -C(O)-Ot-(alquilo C3-C5 cíclico), -alquilo C3-C5 cíclico que contiene opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno, -C(O)-N(R 501 )2, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, en donde:
t es 0 o 1 y
el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
n es 1, 2 o 3;
m es 1 o 2;
R 21 es H, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C5, en donde el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno, R 22 es H, halógeno, alquilo C1-C2;
cada R 26 es independientemente -OH, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -(alquil Ci-C 4 )t-Ot-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil Ci-C 4 )t-O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificada), -C(O)-Ot-(alquilo C1-C4) o -C(O)-N(R 501 )2, en donde:
t es 0 o 1 y
el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
s es 0, 1 o 2;
cada R 601 y R 501 es independientemente H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado; y
en donde dos de R 26 , R 60 , R 50 , R 501 y R 601 se unen opcionalmente para formar un anillo, en donde los dos de R 26 , R 60 , R 50 , R 501 y R 601 pueden ser dos R 26 , dos R 60 , dos R 50 , dos R 501 o dos R 601 ; o
(t) Fórmula (XX):
Figure imgf000022_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde:
el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno; y
cuando R 1 no es H, CN o halógeno, está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R 2 es independientemente H, halógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
R 3 es H, -OH o halógeno;
R 21 es ciclobutilo, azetidin-1-ilo o ciclopropilo;
R 22 es H, halógeno, alquilo C1-C2; y
R 351 es alquilo C1-C2 o C2-O-(alquilo C1 o C2);
o
(u) Fórmula (XXI):
Figure imgf000022_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
L-Ar es
Figure imgf000022_0003
Ar es
Figure imgf000022_0004
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1-C4), en donde, cuando R 1 no es H, CN o halógeno, R 1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R 2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R 3 es H o F;
R 21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R 22 es H, halógeno o alquilo C1-C2;
R 24 es -O-(alquilo C1-C4), -O-(alquil Ci -C 4 )-O-(alquilo C1-C4), -O-(cicloalquilo C3-C5) u -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros), en donde R 24 está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilos o halógenos; y
R 25 es H, halógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5, en donde R 25 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o
(v) Fórmula (XXII):
Figure imgf000023_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
L 3 es -CH2-, -CHR 50 -, -O-, -NR 50 -, -NC(O)R 50 - o -NC(O)OR 50 -, en donde R 50 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
n es 1, 2 o 3;
m es 1 o 2, en donde n+m > 3;
L-Ar es
Figure imgf000023_0002
Ar es
Figure imgf000023_0003
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1-C4), en donde, cuando R 1 no es H, Cn o halógeno, R 1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R 2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R 3 es H o F;
R 11 es H o -CH3;
R 21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o un heterociclo de 4 a 6 miembros; y
R 22 es H, halógeno o alquilo C1-C2;
o
(w) Fórmula (XXIII):
Figure imgf000024_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
L-Ar es
Figure imgf000024_0002
Ar es
Figure imgf000024_0003
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1-C4), en donde, cuando R 1 no es H, Cn o halógeno, R 1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R 2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R 3 es H o F;
R 11 es H o -CH3;
R 21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R 22 es H, halógeno o alquilo C1-C2; y
R 24 es H, alquilo C1-C4, -(alquil C 1 -C 4 )-OH -(alquilo C 1 -C 4 )t-N(R 241 ) 2 , -(alquil C 1 -C 4 )t-Ot-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C 1 -C 4 )t-Ot-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C 1 -C 4 )alquilo), en donde:
cada t es independientemente 0 o 1; y
cada R 241 es independientemente H o alquilo C1-C2;
o
(x) Fórmula (XXIV):
Figure imgf000025_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
L-Ar es
Figure imgf000025_0002
Ar es
Figure imgf000025_0003
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1-C4), en donde, cuando R 1 no es H, Cn o halógeno, R 1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R 2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R 3 es H o F;
R 11 es H o -CH3;
R 21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R 22 es H, halógeno o alquilo C1-C2;
R 24 es H, -CN, -(alquil C 1 -C 4 )-CN, alquilo C1-C4, -(alquil C 1 -C 4 )-OH, -(alquil C 1 -C 4 )-N(R 241 ) 2 , -(alquil C 1 -C 4 )t-Ou-(cicloalquilo C3-C6), -(alquil C 1 -C 4 )t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C 1 -C 4 )-O-(alquilo C1-C4), en donde:
t es 0 o 1;
u es 0 o 1;
con la condición de que cuando u sea 1, t sea 1; y
cada R 241 es independientemente H o alquilo C1-C2; y
R 25 es halógeno, -CN, -(alquil C 1 -C 4 )-CN, alquilo C1-C2 o ciclopropilo;
o
(y) Fórmula (XXV):
Figure imgf000026_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
L-Ar es
Figure imgf000026_0002
Ar es
Figure imgf000026_0004
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1-C4), en donde, cuando R 1 no es H, Cn o halógeno, R 1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R 2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R 3 es H o F;
R 11 es H o -CH3;
R 21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R 22 es H, halógeno o alquilo C1-C2; y
cada R 24 y R 25 es independientemente H, halógeno, -CN, -(alquil C 1 -C 4 )-CN, alquilo C1-C4, -(alquil C 1 -C 4 )-OH, -(alquil C 1 -C 4 )-N(R 241 ) 2 , -(alquil C 1 -C 4 )t-Ou-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C 1 -C 4 )t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C 1 -C 4 )t-O-(alquilo C 1 -C 4 ), en donde:
cada t es independientemente 0 o 1;
cada u es independientemente 0 o 1; y
cada R 241 es independientemente H o alquilo C1-C2,
en donde el compuesto no es:
Figure imgf000026_0003
o
(z) Fórmula (XXVI):
Figure imgf000027_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
L-Ar es
Figure imgf000027_0002
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros; R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1-C4), en donde, cuando R 1 no es H, Cn o halógeno, R 1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R 2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4; R 3 es H o F; R 11 es H o -CH3; R 21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros; R 22 es H, halógeno o alquilo C1-C2; y cada uno de R 24 y R 25 es independientemente H, -alquilo C 1 -C 4 o halógeno;
o
(aa) Fórmula (XXVII):
Figure imgf000027_0003
o una sal farmacéuticamente
Figure imgf000027_0004
en donde:
L-Ar es
Figure imgf000027_0005
Ar es
o
Figure imgf000028_0001
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(ddoalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1-C4), en donde, cuando R 1 no es H, CN o halógeno, R 1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R 2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R 3 es H o F;
R 11 es H o -CH3;
R 21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R 22 es H, halógeno o alquilo C1-C2; y
R 24 es H, alquilo C1-C4, -(alquil C1-C4)-OH, -(alquil C1-C4)-N(R 241 )2, -(alquil C1-C4)t-Ou-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C1-C4) t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), en donde:
t es 0 o 1;
u es 0 o 1;
con la condición de que cuando u sea 1, t sea 1; y
R 241 es H o alquilo C1-C2.
o
(bb) Fórmula (XXVIII):
Figure imgf000028_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L-Ar es
Figure imgf000028_0003
L 2 es -NHR 35 o -C(O)NHR 351 , en donde R 351 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5, heterociclo de 4 a 6 miembros, arilo o heteroarilo;
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros), -O-(alquilo C1-C4) en donde, cuando R 1 no es H, CN o halógeno, R 1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R 2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R 3 es H o F;
R 11 es H o -CH3;
R 21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R 22 es H, halógeno o alquilo C1-C2; y
R 35 es -C(O)R 351 , -C(O)NHR 351 , C(O)OR 351 o S(O)2R 351 , en donde R 351 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C5, heterociclo de 4 a 6 miembros, arilo o heteroarilo.
o
(cc) Fórmula (XXIX):
Figure imgf000029_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
cada W, X, Y y Z es independientemente -N- o -CR 26 - con la condición de que no más de 2 de W, X, Y y Z son -N-;
cada R 26 es independientemente H, alquilo C1-C4, -O-(alquilo C1-C4), -N(R 27 )2, -S(O)2-(alquilo C1-C4) o -C(O)-(alquilo C 1 -C 4 );
cada R 27 es independientemente H o alquilo C1-C4, o ambos R 27 son alquilo C1-C4 y se unen para formar un anillo de 3 a 6 miembros junto con el N al que están unidos y en el que el anillo incluye opcionalmente un átomo de oxígeno como uno de los miembros del anillo;
Ar es
Figure imgf000029_0002
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros;
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros), -O-(alquilo C1-C4) en donde, cuando R 1 no es H, CN o halógeno, R 1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R 2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R 3 es H o F;
R 11 es H o -CH3;
R 21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o un heterociclo de 4 a 6 miembros; y
R 22 es H, halógeno o alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (IV), R3 es F.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (IV), A es CH.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (IV), A es N.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (IV), X, Y y Z son NR'.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (IV), R4 es heteroarilo, heterociclilo, -C(=O)N(R 5 R 6 ), -N(Rz)C(=O)R 8 , -N(R 9 Rio), alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o
R4 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (IV), R5 es hidrógeno y R 6 es arilo o heteroarilo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (IV), el compuesto es de Fórmula (IV-A) o (IV-B):
Figure imgf000030_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
X, Y y Z son cada uno independientemente CR o NR', en donde R es hidrógeno o alquilo C1-6 y R' es hidrógeno, alquilo C1-6 o está ausente;
Ri es hidrógeno, ciano, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -C(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ), -(CH 2 )qC(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ), CF3, -OCF3 o -S(=O) 2 R 20 ;
q es 0, 1, 2, 3 o 4;
R20 es hidrógeno o alquilo C1--6, alcoxi C1-6 o -N(Ri 3 )(Ri 4 );
R 2 es hidrógeno, halo, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, o R2 y R3 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 5 miembros;
R3 es hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o R2 y R3 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 5 miembros;
R4 es hidrógeno, heteroarilo, heterociclilo, -C(=O)N(R 5 R 6 ), -N(Rz)C(=O)R) 8 , -N(R 9 Rio), alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S(=O)2R20, o R4 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo;
R11 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(Ri 3 Ri 4 ), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, R4 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo, o R11 y R12 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo;
R12 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(Ri 3 Ri 4 ), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, o junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo;
R5, R 6 , R7, R 8 , R9, R10, R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, c heterociclilo, heteroarilo, hidroxialquilo, alquilamino, -N(Ri 5 Ri 6 ) o -S(=O)2R2o;
cada uno de R15 y Ri 6 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo o alquilamino; y
R17 y Ri 8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, o pueden unirse opcionalmente para formar un enlace.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (IV), el compuesto es de Fórmula (IV-C) o (IV-D):
Figure imgf000031_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
X, Y y Z son cada uno independientemente CR o NR', en donde R es hidrógeno o alquilo Ci -6 y R' es hidrógeno, alquilo Ci -6 o está ausente;
R 2 es hidrógeno, halo, alcoxi Ci -6 , alquilo Ci -6 , o R2 y R3 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 5 miembros;
R3 es hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o R2 y R3 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 5 miembros;
R4 es hidrógeno, heteroarilo, heterociclilo, -C(=O)N(R 5 R 6 ), -N(Rz)C(=O)R) 8 , -N(R 9 Rio), alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S(=O)2R20, o R4 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo; R20 es hidrógeno o alquilo C1--6, alcoxi C1-6 o -N(Ri 3 )(Ri 4 );
R11 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(Ri 3 Ri 4 ), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, o R4 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo;
R5, R 6 , R7, R 8 , cada uno de R9 y R10 es independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilamino o -N(Ri 5 Ri 6 ); y
R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo o alquilamino.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (IV), el compuesto es de Fórmula (IV-E), (IV-F), (IV-G), (IV-H):
Figure imgf000031_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
R2 es hidrógeno, halo, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, o R2 y R3 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 5 miembros;
R3 es hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o R2 y R3 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 5 miembros;
R4 es hidrógeno, heteroarilo, heterociclilo, -C(=O)N(R 5 R 6 ), -N(Rz)C(=O)R) 8 , -N(R 9 Rio), alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S(=O)2R20, o R4 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo; R20 es hidrógeno o alquilo C1--6, alcoxi C1-6 o -N(Ri 3 )(Ri 4 );
R11 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(Ri 3 Ri 4 ), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, R4 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo, o R11 y R12 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo;
R12 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(Ri 3 Ri 4 ), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, o R11 y R12 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo;
R5, R 6 , R7, R 8 , R9, R10, cada uno de R13 y R14 es independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilamino o -N(Ri 5 R i 6 ); y
R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo o alquilamino.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (IV), el compuesto e s de Fórmula (IV-I), (IV-J) o (IV-K):
Figure imgf000032_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
X e Y son cada uno independientemente CR o NR', en donde R es H o alquilo C1-6 y R' es H, alquilo C1-6 o está ausente;
Ri es hidrógeno, ciano, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -C(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ), -(CH 2 )qC(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ), CF3, -OCF3 o -S(=O) 2 R 2 o;
q es 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ;
R20 es hidrógeno o alquilo C1--6, alcoxi C1-6 o -N(Ri 3 )(Ri 4 );
R2 es hidrógeno, halo, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, o R2 y R3 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 5 miembros;
R3 es hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o R2 y R3 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 5 miembros;
R11 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3 o -S(=O)2R2o;
R5, R 6 , R7, F 8 , cada uno de R9 y R10 es independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilamino o -N(Ri 5 R i 6 ); y
R15 y Ri 6 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo o alquilamino.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (IV), el compuesto es de Fórmula (IV-L) o (IV-M):
Figure imgf000033_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
X e Y son cada uno independientemente CR o NR', en donde R es H o alquilo C i -6 y R' es H, alquilo C i -6 o está ausente;
R4 es hidrógeno, heteroarilo, heterociclilo, -C(=O)N(R 5 R 6 ), -N(Rz)C(=O)R) 8 , -N(R 9 Rio), alquilo C i -6 , alcoxi C i -6 , -S(=O)2R20, o R4 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo; R20 es hidrógeno o alquilo C1--6, alcoxi C1-6 o -N(Ri 3 )(Ri 4 );
R11 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(Ri 3 R i 4 ), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, o R4 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo;
R5, R 6 , R7, R 8 , cada uno de R9 y R10 e s independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilamino o -N(Ri 5 R i 6 ); y
R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo o alquilamino.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (IV), el compuesto es de Fórmula (IV-N) o (IV-O):
Figure imgf000033_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (IV), que tiene la siguiente Fórmula (IV-P):
Figure imgf000034_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R2 es hidrógeno, halo, alcoxi C i -6 , alquilo C i -6 , o R2 y R3 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 5 miembros;
R3 es hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o R2 y R3 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 5 miembros;
R4 es hidrógeno, heteroarilo, heterociclilo, -C(=O)N(R 5 R 6 ), -N(Rz)C(=O)R) 8 , -N(R 9 R io), alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S(=O)2R20, o R4 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo; R20 e s hidrógeno o alquilo C1--6, alcoxi C1-6 o -N(Ri 3 )(Ri 4 );
R11 e s hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(Ri 3 Ri 4 ), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, R4 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo, o R11 y R12 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo;
R12 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(Ri 3 Ri 4 ), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, o R11 y R12 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo;
R5, R 6 , R7, R 8 , R9, R10, cada uno de R13 y R14 e s independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilamino o -N(Ri 5 R i 6 ); y
R i5 y R i 6 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo o alquilamino.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con com puestos de Fórmula (IV), el compuesto es de Fórmula (IV-Q), (IV-R) o (IV-S): 30
Figure imgf000034_0002
o
Figure imgf000035_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (IV), que tiene la siguiente Fórmula (IV-T):
Figure imgf000035_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
X, Y y Z son cada uno independientemente CR o NR', en donde R es H o alquilo C i -6 y R' es H, alquilo C i -6 o está ausente;
Ri es hidrógeno, ciano, halo, alquilo C i -6 , alcoxi C i -6 , -C(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ), -(CH 2 )qC(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ), CF3, -OCF3 o -S(=O) 2 R 2 o;
q e s 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ;
R20 es hidrógeno o alquilo C1--6, alcoxi C1-6 o -N(Ri 3 )(Ri 4 );
R2 es hidrógeno, halo, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, o R2 y R3 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 5 miembros;
R3 es hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o R2 y R3 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 5 miembros;
R4 es hidrógeno, heteroarilo, heterociclilo, -C(=O)N(R 5 R 6 ), -N(Rz)C(=O)R) 8 , -N(R 9 Rio), alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S(=O)2R20, o R4 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo; R11 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(Ri 3 Ri 4 ), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, R4 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo, o R11 y R12 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo;
R12 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(Ri 3 R i 4 ), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, o R11 y R12 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo;
R5, R 6 , R7, R 8 , R9, R10, cada uno de R13 y R14 es independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilamino o -N(Ri 5 R i 6 ); y
R15 y Ri 6 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo o alquilamino.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (IV), que tiene la siguiente Fórmula (IV-U):
Figure imgf000035_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (IV), el compuesto es de Fórmula (IV-V):
Figure imgf000036_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
X, Y y Z son cada uno independientemente CR o NR', en donde R es H o alquilo C i -6 y R' es H, alquilo C i -6 o está ausente;
Ri es hidrógeno, ciano, halo, alquilo C i -6 , alcoxi C i -6 , -C(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ), -(CH 2 )qC(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ), CF3, -OCF3 o -S(=O) 2 R 2 o;
q es 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ;
R20 es hidrógeno o alquilo C1--6, alcoxi C1-6 o -N(Ri 3 )(Ri 4 );
R2 es hidrógeno, halo, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, o R2 y R3 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 5 miembros;
R3 es hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o R2 y R3 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 5 miembros;
R4 es hidrógeno, heteroarilo, heterociclilo, -C(=O)N(R 5 R 6 ), -N(Rz)C(=O)R) 8 , -N(R 9 Rio), alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S(=O)2R20, o R4 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo; R11 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(Ri 3 Ri 4 ), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, R4 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo, o R11 y R12 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo;
R12 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(Ri 3 R i 4 ), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, o R11 y R12 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo;
R5, R 6 , R7, R 8 , R9, R10, cada uno de R13 y R14 es independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilamino o -N(Ri 5 R i 6 ); y
R15 y Ri 6 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo o alquilamino.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (IV), que tiene la siguiente Fórmula (IV-W):
Figure imgf000036_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (IV), el compuesto es de una de las siguientes Fórmulas (IV-X), (IV-Y), (IV-Z), (IV-AA), (IV-AB), (IV-AC), (IV-AD), (IV-AF), (IV-AG) o (IV-AH):
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (V), que tiene la siguiente Fórmula (V-A):
Figure imgf000039_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
X, Y y Z son cada uno independientemente CR o NR', en donde R es H o alquilo C i -6 y R' es H, alquilo C i -6 o está ausente;
R2 es hidrógeno, halo, alcoxi C i -6 , alquilo C i -6 , o R2 y R3 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 5 miembros;
R3 es hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o R2 y R3 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 5 miembros;
R4 es hidrógeno, heteroarilo, heterociclilo, -C(=O)N(R 5 R 6 ), -N(Rz)C(=O)R) 8 , -N(R 9 Rio), alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S(=O)2R20, o R4 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo; R20 es hidrógeno o alquilo C1--6, alcoxi C1-6 o -N(Ri 3 )(Ri 4 );
R11 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(Ri 3 Ri 4 ), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, R4 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo, o R11 y R12 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo;
R12 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(Ri 3 R i 4 ), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, o R11 y R12 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo;
R5, R 6 , R7, R 8 , R9, R10, cada uno de R13 y R14 es independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilamino o -N(Ri 5 R i 6 ); y
R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo o alquilamino.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (V), que tiene la siguiente Fórmula (V-B):
Figure imgf000039_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
X e Y son cada uno independientemente CR o NR', en donde R es H o alquilo C1-6 y R' es H, alquilo C1-6 o está ausente;
R2 es hidrógeno, halo, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, o R2 y R3 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 5 miembros;
R3 es hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o R2 y R3 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 5 miembros;
R4 es hidrógeno, heteroarilo, heterociclilo, -C(=O)N(R 5 R 6 ), -N(R 7 )C(=O)R) 8 , -N(R 9 Rio), alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S(=O)2R20, o R4 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo; R20 es hidrógeno o alquilo C1--6, alcoxi C1-6 o -N(Ri 3 )(Ri 4 );
R11 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(Ri 3 R i 4 ), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, o R4 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo;
R5, R 6 , R7, F 8 , cada uno de R9 y R10 e s independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilamino o -N(Ri 5 R i 6 ); y
R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo o alquilamino.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (V), el compuesto es de Fórmula (V-C), (V-D) o (V-E):
Figure imgf000040_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
X e Y son cada uno independientemente CR o NR', en donde R es H o alquilo C i -6 y R' es H, alquilo C i -6 o está ausente;
R2 es hidrógeno, halo, alcoxi C i -6 , alquilo C i -6 , o R2 y R3 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 5 miembros;
R3 es hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, o R2 y R3 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 5 miembros;
R11 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(Ri 3 R i 4 ), CF3, -OCF3 o -S(=O)2R2o;
R20 es hidrógeno o alquilo C1--6, alcoxi C1-6 o -N(Ri 3 )(Ri 4 );
R5, R 6 , R7, F 8 , cada uno de R9 y R10 es independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilamino o -N(Ri 5 R i 6 ); y
R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo o alquilamino.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (V), que tiene la siguiente Fórmula (V-F):
Figure imgf000040_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (VI), el compuesto es de Fórmula (VI-A), (VI-B) o (VI-C):
Figure imgf000041_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
X e Y son cada uno independientemente CR o NR', en donde R e s H o alquilo C i -6 y R' es H, alquilo C i -6 o está ausente;
R3 es hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1--6 o alcoxi C i- 6 ;
R 4 e s hidrógeno, heteroarilo, heterociclilo, -C(=O)N(R 5 R 6 ), -N(Rz)C(=O)R 8 , -N(R 9 R io), alquilo C i -6 , alcoxi C i -6 , -S(=O)2R20, o R4 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo; R14 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C i -6 , alcoxi C i -6 , -N(Ri 3 R i 4 ), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, o R4 y R11 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo;
R5, R 6 , R7, R 8 , cada uno de R9 y R10 es independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilamino o -N(Ri 5 R i 6 ); y
R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo o alquilamino.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (VI), el compuesto es de Fórmula (VI-D), (VI-E) o (VI-F):
Figure imgf000041_0001
o
Figure imgf000042_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (VII), (VIII) o (IX), el compuesto es de Fórmula (VII-A) o (VII-B):
Figure imgf000042_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
en donde:
Ri es hidrógeno, ciano, halo, alquilo C i -6 , alcoxi C i -6 , -C(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ), -(CH 2 )qC(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ), CF3, -OCF3 o -S(=O) 2 R 2 o;
q es 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ;
R20 es hidrógeno o alquilo C1--6, alcoxi C1-6 o -N(Ri 3 )(Ri 4 );
R2 es hidrógeno, halo, alcoxi C1-6 o alquilo C1-6;
R3 es hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;
cada uno de R21 y R22 es independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, CF3, -OCF3 o -S(=O)2R2o; R26 es hidrógeno, heteroarilo, heterociclilo, -N(Ri 3 )(Ri 4 ) o -S(=O)2R2o;
cada uno de R13 y R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxialquilo, alquilamino, -N(Ri 5 Ri 6 ) o -S(=O)2R2o;
R25 es hidrógeno, alquilo C1--6 o alcoxi C1--6; y
cada uno de R15 y Ri 6 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxialquilo o alquilamino.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (VII), (VIII) o (IX), el compuesto es de Fórmula (VII-C) o (VII-D):
Figure imgf000043_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
Ri es hidrógeno, ciano, halo, alquilo C i -6 , alcoxi C i -6 , -C(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ), -(CH 2 )qC(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ), CF3, -OCF3 o -S(=O) 2 R 20 ;
q es 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ;
R20 es hidrógeno o alquilo C1--6, alcoxi C1-6 o -N(Ri 3 )(Ri 4 );
R2 es hidrógeno, halo, alcoxi C1--6 o alquilo C1--6;
R3 es hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo C1--6 o alcoxi C1--6;
cada uno de R21 y R22 es independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, CF3, -OCF3 o -S(=O)2R2o; cada uno de R13 y R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxialquilo, alquilamino, -N(Ri 5 R i 6 ) o -S(=O)2R2o;
R25 es hidrógeno, alquilo C1--6 o alcoxi C1--6;
cada uno de R15 y R i 6 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxialquilo o alquilamino;
s es 0 , 1 o 2 ;
L5 es CH2, NH, S u O;
L 6 es CH o N;
R27 es hidrógeno, -C(=O)R", -S(=O)2R2o;
R28 es hidrógeno, -C(=O)R", -S(=O)2R20, o está ausente si L 6 e s O; y
R" es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -C(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ) o -N(Ri 3 )(Ri 4 ).
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (VII), (VIII) o (IX), Ri e s hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -C(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ).
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (VII), (VIII) o (IX), Ri e s ciano.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (VII), (VIII) o (IX), R2 e s hidrógeno o halo; R2 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (VII), (VIII) o (IX), R3 e s hidrógeno.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (VII), (VIII) o (IX), R21 y R22 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1--6.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (VII), (VIII) o (IX), R21 y R22 son cada uno independientemente alquilo C1--6.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (VII), (VIII) o (IX), R25 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (VII), (VIII) o (IX), L2 e s N.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (VII), (VIII) o (IX), Li e s CH.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (VII), (VIII) o (IX), L3 e s CH.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (VII), (VIII) o (IX), L4 e s CH.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (VII), (VIII) o (IX), A es N.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (VII), (VIII) o (IX), A es CH.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (VII), (VIII) o (IX), R26 e s heterociclilo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (VII), (VIII) o (IX), R24 e s -N(Ri 3 )(Ri 4 ).
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (VII), (VIII) o (IX), L5 y L 6 son cada uno independientemente N.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (VII), (VIII) o (IX), s es 1 .
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (VII), (VIII) o (IX), s es 0 .
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (VII), (VIII) o (IX), una de las siguientes Fórmulas (VII-E), (VII-F), (VII-G), (VII-H), (VII-I), (VII-J), (VII-K) o (VII-L):
Figure imgf000045_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (X), el compuesto es de Fórmula (X-A), (X-B), (X-C) o (X-D):
Figure imgf000046_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
Ri es hidrógeno, ciano, halo, alquilo C i -6 , alcoxi C i -6 , -C(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ), -(CH 2 )qC(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ), CF3, -OCF3 o -S(=O) 2 R 2 o;
q es 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ;
R20 es hidrógeno o alquilo C1--6, alcoxi C1-6 o -N(Ri 3 )(Ri 4 );
R2 es hidrógeno, halo, alcoxi C1-6 o alquilo C1-6;
R3 es halo, alquilo C1--6 o alcoxi C1-6;
cada uno de R21 y R22 es independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, CF3, -OCF3 o -S(=O)2R2o; R30 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo, heteroarilo, heterociclilo, -N(Ri 5 Ri 6 ), -C(=O)R 46 o -R 48 C(=O)R 47 , en donde R30 está ausente si L7 es O;
cada uno de R46 y R47 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxialquilo,-N(Ri 5 Ri 6 ) o -S(=O)2R2o;
R48 es alquilo o está ausente;
R31 es hidrógeno, alquilo C1--6 o alcoxi C1--6;
cada uno de R13 y R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxialquilo, alquilamino, -N(Ri 5 Ri 6 ) o -S(=O)2R2o;
cada uno de R15 y Ri 6 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxialquilo o alquilamino;
L 8 , L9 y Lio son cada uno independientemente CH2, NH u O;
L11 y Li 2 son cada uno independientemente CH o N;
cada uno de R32 y R33 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -S(=O)2R2o, -C(=O)R 46 , hidroxialquilo, hidroxilo o están ausentes;
u es 0 , 1 o 2 ; y
t es 0 , 1 o 2 .
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (X), L7 es N.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (X), L 7 es O.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (X), A es N.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (X), A es CH.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (X), Ri e s hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -C(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ).
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (X), Ri e s ciano.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (X), R2 e s hidrógeno o halo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (X), R2 e s hidrógeno.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (X), R3 e s flúor.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (X), R21 y R22 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1--6.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (X), R21 y R22 son cada uno independientemente alquilo C1--6.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (X), R 3 i e s hidrógeno.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (X), R 30 e s hidrógeno.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (X), L 8 es O.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (X), L 9 es O.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (X), Lio es O y L11 es N.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (X), L12 es N.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (X), R32 y R33 son cada uno independientemente hidrógeno.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (X), el compuesto es de Fórmula (X-I), (X-J), (X-K), (X-L), (X-M), (X-N) o (X-O):
Figure imgf000048_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XI) o (XII), el compuesto es de Fórmula (XI-C) o (XI-D):
Figure imgf000049_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
Ri es hidrógeno, ciano, halo, alquilo C i -6 , alcoxi C i -6 , -C(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ), -(CH 2 )qC(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ), CF3, -OCF3 o -S(=O) 2 R 2 o;
q e s 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ;
R20 es hidrógeno o alquilo C1--6, alcoxi C1-6 o -N(Ri 3 )(Ri 4 );
R2 es hidrógeno, halo, alcoxi C1--6 o alquilo Ci-e;
R3 es halo, alquilo C1--6 o alcoxi C1--6;
cada uno de R21 y R22 es independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, CF3, -OCF3 o -S(=O) 2 R 2 o;
R35 es hidrógeno, alquilo C1--6 o alcoxi C1--6;
R36 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(Ri 5 Ri 6 ), heterociclilo o heteroarilo;
cada uno de R13 y R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxialquilo, alquilamino, -N(Ri 5 Ri 6 ) o -S(=O)2R2o;
cada uno de R15 y Ri 6 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, hidroxialquilo o alquilamino; y
cada uno de R37 y R38 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialquilo, heteroarilo, heterociclilo, o R37 y R38 tomados junto con los átomos a los que están unidos se unen para formar un heteroarilo o heterociclilo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XI) o (XII), Ri es hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -C(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ).
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XI) o (XII), Ri es ciano.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XI) o (XII), R2 es hidrógeno o halo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XI) o (XII), R2 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XI) o (XII), R3 es flúor.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XI) o (XII), R21 y R22 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1 - 6.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XI) o (XII), R21 y R22 son cada uno independientemente alquilo C1--6.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XI) o (XII), R35 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XI) o (XII), R34 es heteroarilo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XI) o (XII), R34 es tienilo, pirrol, furilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, piranilo, tetrazolilo, pirrolilo, pirrolinilo, piridazinilo, triazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzoimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo o benzotiadiazolilo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XI) o (XII), L13 es N.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XI) o (XII), L14 y L15 son cada uno independientemente CH.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XI) o (XII), A es N.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XI) o (XII), A es CH.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XI) o (XII), el compuesto es de Fórmula (XI-E), (XI-F), (XI-G), (XI-H) o (XI-I):
Figure imgf000051_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIII), R 3 es H o halógeno.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIII), R 1 es halógeno, -CN o haloalquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIII), R 22 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIII), R 21 es ciclobutilo y R 22 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIII), R 21 es ciclobutilo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIII), R 3 es H o F.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIII), R 1 es -CN.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIII), R 1 es -CF 3 .
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIII), R22 es H, metilo o etilo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIII), R 22 es H.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIII), R 22 es metilo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIII), R 35 es -C(O)-NHR 351 .
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIII), R 351 es isopropilo, isobutilo, (R)-3-tetrahidrofuranilo, (S)-3-tetrahidrofuranilo, (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo, (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo, (R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilo o (S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilo, R 351 es (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo o (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo.
R 1 es -CN, cada R 2 es hidrógeno, R 3 es H o F, R 21 es cicloalquilo C3-C4, R 22 es H, R 35 es -C(O)-NHR 351 , donde R 351 es isopropilo, isobutilo, (R)-3-tetrahidrofuranilo, (S)-3-tetrahidrofuranilo, (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo, (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo, (R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilo o (S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIII), R 35 es -C(O)-O-R 351 .
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIII), R 351 es isopropilo, isobutilo, (R)-3-tetrahidrofuranilo, (S)-3-tetrahidrofuranilo, (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo, (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo, (R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilo o (S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIII), R 1 es -CN, cada R 2 es H, R 3 es H o F, R 21 es cicloalquilo C3-C4, R 22 es H, R 35 es -C(O)-O-R 351 , donde R 351 es isopropilo, isobutilo, (R)-3-tetrahidrofuranilo, (S)-3-tetrahidrofuranilo, (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo, (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo, (R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilo o (S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIII), R 351 es (R)-3-tetrahidrofuranilo o (S)-3-tetrahidrofuranilo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIII), los compuestos tienen una estructura seleccionada del grupo que consiste en:
Figure imgf000053_0001
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIV) o (XV), Ri es hidrógeno, ciano, alquilo C i -6 , alcoxi C i -6 o -C(=O)N(Ri 3 )(Ri 4 ).
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIV) o (XV), Ri es ciano.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIV) o (XV), R2 es hidrógeno o halo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIV) o (XV), R2 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIV) o (XV), R3 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIV) o (XV), R21 y R22 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1--6.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIV) o (XV), R21 y R22 son cada uno independientemente alquilo C1--6.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIV) o (XV), R39 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIV) o (XV), R40 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIV) o (XV), Li 6 es N.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIV) o (XV), L17 es N.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIV) o (XV), Li 8 es CH.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIV) o (XV), Li 8 es N.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIV) o (XV), A es N.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIV) o (XV), A es CH.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIV) o (XV), R42 es alquilo C1-6.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIV) o (XV), R41 es alquilo C1-6.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIV) o (XV), el compuesto es de Fórmula (XIV-C) o (XIV-D):
Figure imgf000054_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XVI), (XVII) o (XVIII), Ri es hidrógeno, ciano, alquilo C i -6 , alcoxi C i -6 o -C(=O)NN(Ri 3 )(Ri 4 ).
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XVI), (XVII) o (XVIII), Ri es ciano.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XVI), (XVII) o (XVIII), R2 es hidrógeno o halo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XVI), (XVII) o (XVIII), R2 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XVI), (XVII) o (XVIII), R3 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XVI), (XVII) o (XVIII), R21 y R22 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1--6.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XVI), (XVII) o (XVIII), R21 y R22 son cada uno independientemente alquilo C1--6.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XVI), (XVII) o (XVIII), R39 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XVI), (XVII) o (XVIII), L19 es N.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XVI), (XVII) o (XVIII), A es N.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XVI), (XVII) o (XVIII), A es CH.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XVI), (XVII) o (XVIII), que tiene la siguiente Estructura (XVII-D):
Figure imgf000055_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIX), R 21 es halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIX), R 3 es H o halógeno.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIX), R 1 es -CN o haloalquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIX), R 3 es H o F.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIX), R 1 es -CN.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIX), R 1 es -CF3.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIX), n es 1 .
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIX), n es 2 .
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIX), m es 1 .
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIX), m es 2 .
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIX), R 21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5, y R 22 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIX), R 21 es cicloalquilo C3-C5 y R 22 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIX), n es 2 , m es 1 , y L 3 es -N-C(O)-O-(alquilo C1-C2).
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIX), L 3 es NR 50 ; R 50 es alquilo C1-C2; R 21 es ciclobutilo; R 22 es H o metilo; R 3 es H; R 1 es -CN; m es 2 , y n es 1 o 2 .
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIX), n es 2 , m es 1 , L 3 es O y s es 0 .
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIX), R22 es H, metilo o etilo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIX), R22 es metilo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIX), R 22 es H.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIX), R 1 es -CN, cada R 2 es H, R 3 es H o F, R 21 es cicloalquilo C3-C4, R 22 es metilo, n es 2 y L 3 e s NR 50 , donde R 50 es metilo o etilo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIX), R 1 es -CN, cada R 2 es H, R 3 es H o F, R 21 es cicloalquilo C3-C4, R 22 es metilo, n e s 2 y L 3 e s O. En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XIX), el compuesto tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en:
Figure imgf000056_0001
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XX), R 3 es H o halógeno.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XX), R 1 es halógeno, -CN o haloalquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XX), R 21 es cicloalquilo C 3 -C 4 y R 22 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XX), R 21 es ciclobutilo y R 22 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XX), R 21 es ciclobutilo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XX), R 3 es H o F.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XX), R 1 es -CN.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XX), R 1 es -CF 3 .
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XX), R 22 es H, metilo o etilo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XX), R 22 e s H.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XX), R22 es metilo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XX), R 1 e s -CN, cada R 2 es H, R 3 e s H o F, R 21 es ciclobutilo, R 22 es metilo y R 351 es metilo o etilo. En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XX), el compuesto tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en:
Figure imgf000057_0001
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXI), L-Ar es
Figure imgf000057_0002
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXI), L-Ar es
Figure imgf000057_0003
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXI), L-Ar es
Figure imgf000057_0004
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXI), R 3 es H.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXI), R 1 es -CN u -O-(alquilo C1-C4), en donde cuando R 1 no es -CN, R 1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXI), R 1 es -CN.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXI), R 1 es -O-(alquilo C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXI), R 2 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXI), R 21 es alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXI), R 22 es H o alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXI), R 24 e s -O-(alquilo C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilos o halógenos.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXI), R 24 e s -O-(alquilo C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilos.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXI), R 25 e s -CH3.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXI), el compuesto tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en:
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0002
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXII), L 3 es -CH2-, CHR 50 , -O-, -NR 50 -, -NC(O)R 50 - o -NC(O)OR 50 -, en donde R 50 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido o heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
n es 1 , 2 o 3 ;
m es 1 o 2 con la condición de que n+m > 3 ;
L-Ar es
Figure imgf000060_0001
Ar es
Figure imgf000061_0001
con la condición de que cuando L-Ar sea
Figure imgf000061_0002
Ar no sea
Figure imgf000061_0003
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R 1 e s H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -O-(cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) u -O-(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido), en donde, cuando R 1 no es H, CN o halógeno, R 1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R 2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;
R 3 e s H o F;
R 11 e s H o -CH3;
R 21 es H, halógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido o un heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido; y
R 22 e s H, halógeno o alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXII), L-Ar es
Figure imgf000061_0004
o
y Ar es
Figure imgf000062_0001
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXII), L-Ar es
Figure imgf000062_0002
y Ar es
Figure imgf000062_0003
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXII), R 1 es H, -CN, -alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1-C4), en donde, cuando R 1 no es H o -CN, R 1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXII), R 1 es halógeno, -CN o haloalquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXII), R 1 es -CN o haloalquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXII), R 1 es -CN.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXII), R 1 es -Cl.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXII), R 2 es H.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXII), R 21 es halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXII), R 21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXII), R 21 es cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXII), R 22 es H o alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXII), R 22 es H.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXII), R 22 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXII), R 22 es -CH3.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXII), L 3 es -N(CH 3 )-.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un
Figure imgf000063_0001
cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXII), n es 2 y m es 2 .
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un
Figure imgf000063_0002
cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXII), n es 1 o 2 .
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un
Figure imgf000063_0003
cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXII), n es 1 y m es 2 .
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXII), R 21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5, y R 22 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un
Figure imgf000063_0004
cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXII), R 21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5, y R 22 es H o
Figure imgf000063_0005
alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un
Figure imgf000063_0006
cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXII), R 21 es cicloalquilo C3-C5 y R 22 es H o alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXII), R 21 es cicloalquilo C3-C5 y R 22 es H o -CH3.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII),
L-Ar es
Figure imgf000063_0007
Ar es
Figure imgf000063_0009
con la condición de que cuando L-Ar sea
Figure imgf000063_0008
Ar no sea
Figure imgf000064_0001
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -O-(cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) u -O-(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido), en donde, cuando R 1 no es H, CN o halógeno, R 1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R 2 e s independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;
R 3 es H o F;
R 11 es H o -CH3;
R 21 es H, halógeno, alquilo C 1 -C 4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3 -C 5 opcionalmente sustituido o heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R 22 es H, halógeno o alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido; y
R 24 es H, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido)-OH, -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)t-N(R 241 )2, -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)t-Ot-(cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido), -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)t-Ot-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) o -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)t-O-(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido), en donde:
t es 0 o 1; y
R 241 e s H o alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), L-Ar es
Figure imgf000064_0002
y Ar es
Figure imgf000064_0003
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), L-Ar es 35*
Figure imgf000064_0004
y Ar es
Figure imgf000065_0002
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), Ar es
Figure imgf000065_0001
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), R 1 es halógeno, -CN o haloalquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), R 1 es -CN.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), R 2 es H.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), R 21 es halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), R 21 es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), R 21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), R 21 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), R 21 es cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), R 22 es H o alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), R 22 es H.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), R 22 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), R 22 es -CH3.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), R 24 es alquilo C1-C4 o -(alquil C 1 -C 4 )t-O-(alquilo C1-C4).
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), R 24 es -(alquil Ci-C2)t-O-(alquilo C1-C2).
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), R 24 es alquilo C1-C4 o -(alquil C i-C 4 )t-O-(alquilo C1-C4), en donde t es 0 o 1 .
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), R 21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5, y R 22 es H o alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), R 21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5, y R 22 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), R 21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5 y R 22 es -CH3.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), R 21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5 y R 22 es H.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), R 21 es cicloalquilo C3-C5 y R 22 es H o alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), R 21 es cicloalquilo C3-C5 y R 22 es H o -CH3.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), R 21 es cicloalquilo C3-C5 y R 22 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), R 21 es cicloalquilo C3-C5 y R 22 es -CH3.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), R 21 es cicloalquilo C3-C5 y R 22 es H.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), R 24 es -(alquil C1-C2)t-O-(alquilo C1-C2) y en donde t es 0 o 1 .
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIII), R 1 es -CN y R 2 es H.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV),
L-Ar es
Figure imgf000066_0001
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -O-(cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) u -O-(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido), en donde, cuando R 1 no es H, CN o halógeno, R 1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R 2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;
R 3 es H o F;
R 11 es H o -CH3;
R 21 es H, halógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido o heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R 22 es H, halógeno o alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido;
R 24 es H, -CN, -(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido)-CN, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -(alquilo Ci-C4 opcionalmente sustituido)-OH,
-(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)-N(R 241 )2,
-(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)t-Ou-(cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido),
-(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) o -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)-O-(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido), en donde:
t es 0 o 1 ;
u es 0 o 1 ;
con la condición de que cuando u sea 1 , t sea 1 ; y
R 241 es H o alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido; y
R 25 es halógeno, -CN, -(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido)-CN, metilo opcionalmente sustituido, etilo opcionalmente sustituido o ciclopropilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), L-Ar es
Figure imgf000067_0001
y Ar es
Figure imgf000067_0002
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), L-Ar es
Figure imgf000067_0003
y Ar es
Figure imgf000067_0004
o
Figure imgf000068_0001
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), Ar es
Figure imgf000068_0002
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 1 es halógeno, -CN o haloalquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 1 es -CN.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 2 es H.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 21 es halógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 21 es alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 21 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 21 es -CH3.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 22 es H o alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 22 es H o -CH3.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 22 es -CH3.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 24 es H, -CN, -(alquil C 1 -C 4 )-CN, alquilo C1-C4, -(alquil C 1 -C 4 )-OH, -(alquil C 1 -C 4 )-N(R 241 )2, -(alquil C 1 -C 4 )t-Ou-(cicloalquilo C3-C6), -(alquil C 1 -C 4 )t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C 1 -C 4 )-O-(alquilo C1-C4). En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 24 es H, alquilo C1-C4, -(alquil C 1 -C 4 )-OH, -(alquil C 1 -C 4 )-N(R 241 ) 2 , -(alquil C 1 -C 4 )t-Ou-(cicloalquilo C3-C6), -(alquil C 1 -C 4 )t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C 1 -C 4 )-O-(alquilo C1-C4).
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 24 es alquilo C1-C4 o -(alquil C 1 -C 4 )-O-(alquilo C1-C4).
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 24 es -(alquil C1-C2)-O-(alquilo C1-C2).
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R24 es -CH2-O-CH3.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R24 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 24 es -CH3.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 24 es cicloalquilo C3-C6.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 24 es cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 24 es -CN o -(alquil C i-C2)-CN.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 24 es -CN.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 24 es -(alquil C i-C2)-CN.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 24 es H, -CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH o -(CH 2 ) 2 N(CH 3 ) 2 .
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 24 es metilo, isopropilo, ciclopropilo, -CN o -(alquil C i-C2)-CN.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 24 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C2, oxo, -CN, halógeno, alcanoílo, alcoxicarbonilo, -OH y alcoxi C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 24 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre metilo, -F, metoxi, -C(=O)CH 3 y -C(=O)-OCH 3 .
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 24 está sustituido con dos sustituyentes que son iguales o diferentes.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 24 está sustituido con tres sustituyentes que son iguales o diferentes.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 25 es halógeno, -CN, alquilo C1-C2 o ciclopropilo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 25 es halógeno, alquilo C1-C2 o ciclopropilo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 25 es -CN, -Cl o -CH3.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 25 es -Cl.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 25 es -CH3.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 25 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OH, halógeno, alquilo C1-C2 y alquilcarboniloxi.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 25 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, metilo y -O-C(=O)-CH 3 . En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R25 está sustituido con dos sustituyentes que son iguales o diferentes.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R25 está sustituido con tres sustituyentes que son iguales o diferentes.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 24 es alquilo C1-C4, -(alquil C i-C 4 )-CN o -(cicloalquilo C3-C6).
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 24 es -CN, -(alquil C i-C2)-CN, -(cicloalquilo C3-C6) o metilo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 25 es halógeno, metilo, etilo o ciclopropilo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 25 es halógeno, -CN, metilo, etilo o ciclopropilo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C6 y R 22 es H o -CH3.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C6, R 22 e s H o -CH3, R 24 es -CH2-O-CH3 y R 25 es -CH3.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 21 es -CH3 y R 22 e s H.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 1 es -CN y R 2 es H
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C6, y R 22 es H o alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C6, R 22 es H o alquilo C1-C2, R 24 es -CH2-O-CH3 y R 25 es -CH 3 .
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIV), R 21 es alquilo C1-C2 y R 22 es H.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV),
L-Ar es
Figure imgf000070_0001
Ar es
Figure imgf000070_0002
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -O-(cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) u -O-(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido), en donde, cuando R 1 no es H, CN o halógeno, R 1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R 2 e s independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;
R 3 es H o F;
R 11 es H o -CH3;
R 21 es H, halógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido o heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R 22 es H, halógeno o alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido; y
cada R 24 y R 25 es independientemente H, halógeno, -CN, -(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido)-CN, alquilo Ci-C4 opcionalmente sustituido, -(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido)-OH, -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)-N(R 241 )2, -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)t-Ou-(cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido), -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) o -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)t-O-(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido), en donde:
t es 0 o 1 ;
u es 0 o 1 ; y
R 241 es H o alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido,
en donde el compuesto no es:
Figure imgf000071_0001
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), L-Ar es
Figure imgf000071_0002
y Ar es
Figure imgf000071_0003
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), L-Ar es
Figure imgf000071_0004
y Ar es
Figure imgf000071_0005
o
Figure imgf000072_0001
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), Ar es
Figure imgf000072_0002
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 1 e s halógeno, -CN o haloalquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 1 e s -CN.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 2 e s H.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 21 e s halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 21 e s alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 21 e s alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 21 e s alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 21 e s -CH3.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 22 e s H o alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 22 e s H o -CH3.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 22 e s -CH3.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), cada R 24 y R 25 es independientemente H, -CN, alquilo C1-C4, -(alquil C 1 -C 4 )-OH, -(alquil C1-C4)-N(R 241 )2, -(alquil C 1 -C 4 )t-Ou-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C 1 -C 4 )t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C 1 -C 4 )-O-(alquilo C 1 -C 4 ).
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), cada R 24 y R 25 es independientemente H, alquilo C1-C4, -(alquil C 1 -C 4 )t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4).
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 24 es H, alquilo C1-C4, -(alquil C 1 -C 4 )-OH, -(alquil C 1 -C 4 )-N(R 241 ) 2 , -(alquil C 1 -C 4 )t-Ou-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C 1 -C 4 )t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros) o -(alquil C 1 -C 4 )-O-(alquilo C1-C4).
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 24 e s -CN, -Cl, alquilo C1-C4 o -(alquil C i-C 4 )-O-(alquilo C1-C4).
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 24 e s alquilo C1-C4 o -(alquil Ci-C4)-O-(alquilo C1-C4).
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 24 e s -(alquil Ci-C2)-O-(alquilo C1-C2).
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 24 e s alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 24 e s -CH3.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 24 e s hidrógeno.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 24 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, cicloalquilo C3-C5 y alcoxi C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 24 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, ciclopropilo y -OCH3. En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 24 está sustituido con dos sustituyentes que son iguales o diferentes.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 24 está sustituido con tres sustituyentes que son iguales o diferentes.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 25 e s halógeno, metilo, etilo o ciclopropilo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 25 es -CN, -Cl, alquilo C1-C4, -(alquil C i-C 4 )t-O-(cicloalquilo C3-C5) o -(alquil C i-C 4 )t-O-(alquilo Ci-C 4 ).
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 25 e s -CN, -Cl, -CH3, -O-(cicloalquil C3-C5) o -O-(alquilo C1-C2).
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 25 e s -CN, -Cl o alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 25 e s -CH3.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 25 e s -Cl
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 25 está sustituido con uno o más halógenos.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 25 está sustituido con uno o más -F.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 25 está sustituido con dos sustituyentes.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 25 está sustituido con tres sustituyentes.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 21 e s -CH3 y R 22 es H o metilo.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5 y R22 es H o -CH3.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R21 es -CH3 y R22 es H.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 24 es H o -CH3 y R 25 es -Cl
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 1 es -CN y R 2 es H.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5, y R 22 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5, y R 22 es H o alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 21 es alquilo C1-C2 y R 22 es H o -CH3.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXV), R 21 es alquilo C1-C2 y R 22 es H.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVI),
L-Ar es
Figure imgf000074_0001
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -O-(cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) u -O-(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido), en donde, cuando R 1 no es H, CN o halógeno, R 1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R 2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;
R 3 es H o F;
R 11 es H o -CH3;
R 21 es H, halógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido o heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R 22 es H, halógeno o alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido; y
cada uno de R 24 y R 25 es independientemente H, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido o halógeno.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVI), L-Ar es
Figure imgf000074_0002
y Ar es
Figure imgf000075_0001
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVI), L-Ar es
Figure imgf000075_0002
y Ar es
Figure imgf000075_0003
o
R 2
En algunas realizaciones de tratamiento o prevenc-ión de un tum*or. o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVI), R 1 es halógeno, -CN o haloalquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVI), R 21 es halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVI), R 21 es -CH3.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVI), R 22 es H.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVI), R 21 es metilo, R 22 es H y L-Ar es
. R3
j—N ^ ^ - A r
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVII),
L-Ar es
Figure imgf000076_0001
Ar es
Figure imgf000076_0002
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -O-(cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) u -O-(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido), en donde, cuando R 1 no es H, CN o halógeno, entonces, R 1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R 2 e s independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;
R 3 es H o F;
R 11 es H o -CH3;
R 21 es H, halógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido o heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R 22 es H, halógeno o alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido;
R 24 es H, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido)-OH, -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)-N(R 241 )2, -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido)t-Ou-(cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido), -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido) t-Ou-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) o -(alquil C1-C4 opcionalmente sustituido) -O-(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido), en donde:
t es 0 o 1 ;
u es 0 o 1 ;
con la condición de que cuando u sea 1 , t sea 1 ; y
R 241 es H o alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVII), L-Ar es
Figure imgf000076_0003
y Ar es
Figure imgf000076_0004
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVII), R 1 es halógeno, -CN o haloalquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVII), R 1 es -CN.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVII), R2 es H.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVII), R 21 es halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVII), R 21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVII), R 21 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVII), R 21 es cicloalquilo C3-C5.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVII), R 22 es H o alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVII), R 22 es H.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVII), R 22 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVII), R 22 es -CH3.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVII), R 24 es alquilo C1-C4 o -(alquil C 1 -C 4 )-O-(alquilo C1-C4).
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVII), R 24 es -(alquil C1-C2)-O-(alquilo C1-C2).
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVII), R 21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5, y R 22 es alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVII), R 21 es cicloalquilo C3-C5 y R 22 es H o alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVII), R 21 es cicloalquilo C3-C5 y R 22 es H o -CH3.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVII), R 21 es cicloalquilo C3-C5 y R 22 es H o -CH3.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVII), R 1 es -CN y R 2 es H.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVIII), L-Ar es
Figure imgf000077_0001
Ar es
Figure imgf000078_0003
con la condición de que cuando L-Ar sea
Figure imgf000078_0001
Ar no sea
Figure imgf000078_0002
L 2 es -NHR 3 5 o -C(O)NHR 351 , en donde R 351 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido, heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -O-(cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) u -O-(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido), en donde, cuando R 1 no es H, CN o halógeno, R 1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R 2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;
R 3 es H o F;
R 11 es H o -CH3;
R 21 e s H, halógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido o heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R 22 es H, halógeno o alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido; y
R 35 es -C(O)R 3 51 , -C(O)NHR 3 51 , -C(O)OR 3 51 o -S(O)2R 351 , en donde R 351 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C 3 -C 5 opcionalmente sustituido, heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVIII), L 2 es -NHR 35
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXVIII), L 2 es -C(O)NHR 351 .
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIX),
cada W, X, Y y Z es independientemente -N- o -CR 26 - con la condición de que no más de 2 de W, X, Y y Z son -N-; R 26 es H, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -O-(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido), -N(R 27 )2, -S(O)2-(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido) o -C(O)-(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido);
cada R 27 es independientemente H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, o am bos R 27 son alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, y se unen para formar un anillo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido junto con el N al que están unidos y en el que el anillo incluye opcionalmente un átomo de oxígeno como uno de los miembros del anillo;
Ar es
Figure imgf000079_0002
Het es un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -O-(cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido) u -O-(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido), en donde, cuando R 1 no es H, CN o halógeno, R 1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R 2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;
R 3 es H o F;
R 11 es H o -CH3;
R 21 e s H, halógeno, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C5 opcionalmente sustituido o un heterociclo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido; y
R 22 es H, halógeno o alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIX), Ar es
Figure imgf000079_0001
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIX), Y es -CR 26 -, en donde R 26 es -N(R 27 )2.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos con compuestos de Fórmula (XXIX), X es -N-.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita, el tumor resistente a taxanos se selecciona entre un tumor resistente al paclitaxel, tumor resistente al Nabpaclitaxel, tumor resistente al docetaxel y tumor resistente al cabazitaxel.
En otras realizaciones del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para tratar un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). En realizaciones particulares del método para tratar un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II) o (III).
En otras realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de tratamiento o prevención de un tumor resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En algunas realizaciones del método para tratar o prevenir un tumor resistente a taxanos en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II) , (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para tratar o prevenir un tumor resistente a taxanos en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). De acuerdo con la presente invención, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II) o (III).
En otras realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de tratamiento o prevención de un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En otras realizaciones del método para tratar o prevenir un cáncer resistente a taxanos en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III) , (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para tratar o prevenir un cáncer resistente a taxanos en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). De acuerdo con la presente invención, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II) o (III).
En otras realizaciones del método para tratar o prevenir un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de tratamiento de un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En algunas realizaciones del método para tratar un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para tratar un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). De acuerdo con la presente invención, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II) o (III).
En otras realizaciones del método para tratar un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de tratamiento de un tumor resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En algunas realizaciones del método para tratar un tumor resistente a taxanos en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV) , (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para tratar un tumor resistente a taxanos en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). De acuerdo con la presente invención, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II) o (III). En otras realizaciones del método para tratar un tumor resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de tratamiento de un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX) , (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En algunas realizaciones del método para tratar un cáncer resistente a taxanos en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para tratar un cáncer resistente a taxanos en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). De acuerdo con la presente invención, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II) o (III).
En otras realizaciones del método para tratar un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI) , (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En algunas realizaciones del método para prevenir un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para prevenir un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). De acuerdo con la presente invención, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II) o (III).
En otras realizaciones del método para prevenir un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de prevención de un tumor resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX) , (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En algunas realizaciones del método para prevenir un tumor resistente a taxanos en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para prevenir un tumor resistente a taxanos en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). De acuerdo con la presente invención, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II) o (III).
En otras realizaciones del método para prevenir un tumor resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI) , (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de prevención de un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En algunas realizaciones del método para prevenir un cáncer resistente a taxanos en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para prevenir un cáncer resistente a taxanos en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). De acuerdo con la presente invención, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II) o (III).
En otras realizaciones del método para prevenir un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir el cáncer resistente a taxanos en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es uno o más compuestos, formas y/o agentes que actúan como un inhibidor de la expresión del gen FASN o de la actividad de la proteína FASN. La elección de los agentes inhibidores de FASN que pueden administrarse junto con Nab-paclitaxel, paclitaxel, docetaxel o cabazitaxel puede depender, al menos en parte, del cáncer que se esté tratando. En determinadas realizaciones, Nab-paclitaxel, paclitaxel, docetaxel y cabazitaxel se pueden administrar, por ejemplo, con cerulenina, C 7 5 , orlistat, C 9 3 (FAS 9 3 ), FAS 3 1 , C 2 4 7 , G SK 8 3 7 1 4 9 A, platensimicina, EGCG, luteolina, taxifolina, kaempferol, quercetina, apigenina, catequina, proteína de soja y ácido oleico, o similares.
En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir el cáncer resistente a taxanos, el cáncer se selecciona de entre el grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de colon y cáncer pancreático. En aspectos adicionales, el tumor puede derivar de la tiroides, ganglio linfático, riñón, uréter, vejiga, ovario, testículo, útero, cuello del útero, próstata, hueso, músculo esquelético, médula ósea, sangre, piel, estóm ago, cabeza, cuello, esófago, intestino delgado, colon, recto, páncreas, hígado, conducto biliar, de vesícula biliar, músculo liso, cerebro, médula espinal, nervios, oídos, ojo, nasofaringe, orofaringe, glándula salival o tejido cardíaco, o el cáncer puede ser metastásico. En una realización particular, el cáncer resistente a taxanos es cáncer de pulmón. En una realización particular, el cáncer resistente a taxanos es cáncer de mama. En una realización particular, el cáncer resistente a taxanos es cáncer de ovario. En una realización particular, el cáncer resistente a taxanos es cáncer de próstata. En una realización particular, el cáncer resistente a taxanos es cáncer de colon. En una realización particular, el cáncer resistente a taxanos es cáncer de páncreas.
Com o se ha descrito anteriormente, en algunas realizaciones, los métodos y las composiciones descritos en el presente documento son útiles para tratar o prevenir un tumor o un cáncer en un sujeto que es resistente a taxanos (o que tiene un tumor o un cáncer resistente a taxanos), un sujeto a quien se administró o se trató previamente con un taxano (pero no en combinación con un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III) como se describe en el presente documento), un sujeto que no responde o no ha respondido favorable o adecuadam ente a la terapia con taxanos y/o un sujeto que fracasó en la terapia con un taxano. S e ha de entender que la terapia con taxanos incluye el tratamiento con cualquier taxano, es decir, Nab-paclitaxel, paclitaxel, docetaxel y cabazitaxel. En determinadas realizaciones, el sujeto se trató previamente con monoterapia de taxanos o se trató previamente con una terapia de combinación de taxanos que no incluía el tratamiento con un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III) como se describe en el presente documento. En determinadas realizaciones, el sujeto resistente a taxanos respondió inicialmente a la terapia con taxanos, pero el sujeto finalmente mostró una respuesta disminuida o nula a la terapia con taxanos. En determinadas realizaciones, el tumor o cáncer resistente a taxanos en el sujeto respondió inicialmente a la terapia con taxanos, pero el tumor o cáncer finalmente mostró una respuesta disminuida o nula a la terapia con taxanos. La expresión "sujeto resistente a taxanos" se usa, en general, en el presente documento para indicar un sujeto que es resistente a taxanos, o que tiene un tumor o un cáncer resistente a taxanos. Como se usa en el presente documento, la expresión "resistente a taxanos" significa que el tumor o cáncer no responde o puede que no responda o no ha respondido favorable o adecuadam ente a la terapia con taxanos. En determinadas realizaciones, un sujeto resistente a taxanos puede ser un sujeto sin tratamiento previo con taxanos, o el sujeto resistente a taxanos puede haber sido tratado previamente con terapia de taxanos y que no respondiera favorable o adecuadam ente, ya sea inicialmente o después de algún período de tiempo. En determinadas realizaciones, se puede usar un diagnóstico antes de la terapia con taxanos para determinar si el sujeto es resistente a taxanos, o tiene un tumor o un cáncer resistente a taxanos, o si la presente invención potenciaría la actividad de Nab-paclitaxel, paclitaxel, docetaxel o cabazitaxel solo.
En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra simultáneamente con Nab-paclitaxel, paclitaxel, docetaxel o cabazitaxel. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y Nab-paclitaxel, paclitaxel, docetaxel o cabazitaxel se administran simultáneamente como una sola composición farmacéutica. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y Nab-paclitaxel, paclitaxel, docetaxel o cabazitaxel se administran simultáneamente como formas farmacéuticas separadas. En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra antes de administrarse el Nab-paclitaxel, paclitaxel, docetaxel o cabazitaxel. En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra tras administrarse el Nab-paclitaxel, paclitaxel, docetaxel o cabazitaxel.
En realizaciones particulares, se proporciona un método para tratar un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto, comprendiendo el método:
(a) determinar que el sujeto es resistente a taxanos, o tiene un tumor o un cáncer resistente a taxanos, y
(b) administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ácido graso sintasa.
En realizaciones particulares, Las etapas (a) y (b) se pueden realizar en cualquier orden. Es decir, la etapa (a) se puede realizar antes de la etapa (b), o la etapa (b) se puede realizar antes de la etapa (a).
En realizaciones particulares del método para tratar un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto, el método comprende además administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de Nab-paclitaxel, paclitaxel, docetaxel o cabazitaxel.
En algunas realizaciones del método para tratar un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I) , (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXiV), (Xx V), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En realizaciones particulares del método para tratar un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVl), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para tratar un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVl), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para tratar un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). De acuerdo con la presente invención, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II) o (III).
En realizaciones particulares del método para tratar un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es uno o más compuestos, formas y/o agentes que actúan como un inhibidor de la expresión del gen FASN o de la actividad de la proteína FASN. La elección de los agentes inhibidores de FASN que pueden administrarse junto con un taxano puede depender, al menos en parte, del cáncer que se esté tratando. En determinadas realizaciones, un taxano se puede administrar, por ejemplo, con cerulenina, C75, orlistat, C93 (FAS93), FAS31, C247, GSK837149A, platensimicina, EGCG, luteolina, taxifolina, kaempferol, quercetina, apigenina, catequina, proteína de soja y ácido oleico, o similares.
En realizaciones particulares de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento para tratar un tumor o un cáncer resistente a taxanos, el tumor o el cáncer resistente a taxanos se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de colon y cáncer pancreático. En una realización particular, el tumor o el cáncer resistente a taxanos es cáncer de pulmón. En una realización particular, el tumor o el cáncer resistente a taxanos es cáncer de mama. En una realización particular, el tumor o el cáncer resistente a taxanos es cáncer de ovario. En una realización particular, el tumor o el cáncer resistente a taxanos es cáncer de próstata. En una realización particular, el tumor o el cáncer resistente a taxanos es cáncer de colon. En una realización particular, el tumor o el cáncer resistente a taxanos es cáncer pancreático.
En realizaciones particulares, un tumor o un cáncer resistente a taxanos se determina analizando las células del tumor o cáncer para determinar su capacidad de respuesta a un taxano, por ejemplo, el efecto de un taxano sobre la tasa de crecimiento o la cantidad de crecimiento de las células tumorales o cancerosas. En una realización, probar las células cancerosas del sujeto comprende poner en contacto una muestra de las células cancerosas del sujeto con un taxano y poner en contacto una muestra diferente de las células cancerosas del sujeto con un control negativo, por ejemplo, un compuesto o vehículo no relacionado solamente. En una realización, probar las células cancerosas del sujeto comprende poner en contacto una muestra de las células cancerosas del sujeto con un taxano, y poner en contacto una muestra diferente de las células cancerosas del sujeto con una combinación de un taxano y un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVl), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y comparar la respuesta entre los dos grupos de células cancerosas. En determinadas realizaciones, las células se prueban como se describe en el ejemplo adjunto. En realizaciones particulares, las células se prueban in vitro. En determinadas realizaciones, la respuesta de las células bien a un taxano, a un control negativo o a la combinación de un taxano y los compuestos de Fórmula (I), (II) , (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXIl), (XXIII) , (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) que se mide y se compara es la tasa de crecimiento de las células, la cantidad de crecimiento de las células o la viabilidad de las células. En determinadas realizaciones, una muestra de tumor es resistente a taxanos si la tasa de crecimiento de las células tumorales, la cantidad de crecimiento de las células tumorales o la viabilidad de las células tumorales no disminuye significativamente tras el tratamiento con un taxano en comparación con el tratamiento con el control negativo. En determinadas realizaciones, una muestra de tumor es resistente a taxanos si la tasa de crecimiento o la viabilidad de las células tumorales disminuye significativamente tras el tratamiento con la combinación de un taxano y un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV) , (XXV), (XXVI), (x XV iI), (XXVIII) o (XXIX), en comparación con el tratamiento con un taxano solo. En realizaciones particulares, una disminución significativa es una disminución superior o igual al 2 5 %, superior o igual al 5 0 %, superior o igual al 6 0 %, superior o igual al 7 0 %, superior o igual al 8 0 %, superior o igual al 90 %, superior o igual al 1 00 %, superior o igual al 15 0 %, superior o igual al 2 0 0 % o superior o igual al 5 0 0 % en comparación con el control pertinente.
En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita, en donde se ha determinado que el sujeto es resistente a taxanos, o tiene un tumor o un cáncer resistente a taxanos, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra simultáneamente con un taxano. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y un taxano se administran simultáneamente como una sola composición farmacéutica. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y un taxano se administran simultáneamente como formas farmacéuticas separadas. En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita, en donde se ha determinado que el sujeto es resistente a taxanos, o tiene un tumor o un cáncer resistente a taxanos, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra antes de administrar un taxano. En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita, en donde se ha determinado que el sujeto es resistente a taxanos, o tiene un tumor o un cáncer resistente a taxanos, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra tras administrarse un taxano.
En realizaciones particulares, los métodos y las composiciones descritos en el presente documento son útiles para tratar o prevenir un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ácido graso sintasa. En realizaciones particulares, el método comprende adem ás administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un taxano (es decir, Nab-paclitaxel, paclitaxel, docetaxel y cabazitaxel). En realizaciones particulares de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX).
En realizaciones particulares del método para tratar el cáncer en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es uno o más compuestos, formas y/o agentes que actúan como un inhibidor de la expresión del gen FASN o de la actividad de la proteína FASN. La elección de los agentes inhibidores de FASN que pueden administrarse junto con un taxano puede depender, al menos en parte, del cáncer que se esté tratando. En determinadas realizaciones, un taxano se puede administrar, por ejemplo, con cerulenina, C 7 5 , orlistat, C 9 3 (FAS 93 ), FAS 3 1 , C 2 4 7 , G SK 8 3 7 1 4 9 A, platensimicina, EGCG, luteolina, taxifolina, kaempferol, quercetina, apigenina, catequina, proteína de soja y ácido oleico, o similares.
En realizaciones particulares del método para tratar el cáncer, el cáncer se selecciona de entre el grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de colon y cáncer pancreático. En aspectos adicionales, el tumor puede derivar de la tiroides, ganglio linfático, riñón, uréter, vejiga, ovario, testículo, útero, cuello del útero, próstata, hueso, músculo esquelético, médula ósea, sangre, piel, estóm ago, cabeza, cuello, esófago, intestino delgado, colon, recto, páncreas, hígado, conducto biliar, de vesícula biliar, músculo liso, cerebro, médula espinal, nervios, oídos, ojo, nasofaringe, orofaringe, glándula salival o tejido cardíaco, o el cáncer puede ser metastásico. En una realización particular, el cáncer resistente a taxanos es cáncer de pulmón. En una realización particular, el cáncer resistente a taxanos es cáncer de mama. En una realización particular, el cáncer resistente a taxanos es cáncer de ovario. En una realización particular, el cáncer resistente a taxanos es cáncer de próstata. En una realización particular, el cáncer resistente a taxanos es cáncer de colon. En una realización particular, el cáncer resistente a taxanos es cáncer de páncreas.
En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra simultáneamente con un taxano. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y un taxano se administran simultáneamente como una sola composición farmacéutica. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y un taxano se administran simultáneamente como formas farmacéuticas separadas. En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra antes de administrar un taxano. En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra tras administrarse un taxano.
Com o se ha descrito anteriormente, en realizaciones particulares, los métodos y las composiciones descritos en el presente documento son útiles para potenciar la actividad de un taxano en el tratamiento de un tumor o un cáncer, comprendiendo el método administrar, a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un taxano y un inhibidor de la ácido graso sintasa.
En algunas realizaciones del método para potenciar la actividad de un taxano en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para potenciar la actividad de un taxano en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). De acuerdo con la presente invención, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III).
En realizaciones particulares del método para potenciar la actividad de un taxano en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el inhibidor de la ácido graso sintasa es uno o más compuestos, formas y/o agentes que actúan como un inhibidor de la expresión del gen FASN o de la actividad de la proteína FASN. La elección de los agentes inhibidores de FASN que pueden administrarse junto con un taxano puede depender, al menos en parte, del cáncer que se esté tratando. En determinadas realizaciones, un taxano se puede administrar, por ejemplo, con cerulenina, C 7 5 , orlistat, C 9 3 (FAS 93 ), FA S 3 1 , C 2 4 7 , G SK 8 3 7 1 4 9 A, platensimicina, EGCG, luteolina, taxifolina, kaempferol, quercetina, apigenina, catequina, proteína de soja y ácido oleico, o similares.
En realizaciones particulares del método para potenciar la actividad de un taxano en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el cáncer se selecciona de entre el grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de colon y cáncer pancreático. En una realización particular, el cáncer es cáncer de pulmón. En una realización particular, el cáncer es cáncer de mama. En una realización particular, el cáncer es cáncer de ovarios. En una realización particular, el cáncer es cáncer de próstata. En una realización particular, el cáncer es cáncer de colon. En una realización particular, el cáncer es cáncer pancreático.
En realizaciones particulares del método para potenciar la actividad de un taxano en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el tumor o el cáncer es resistente a taxanos. En determinadas realizaciones, el cáncer resistente a taxanos se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de colon y cáncer pancreático. En una realización particular, el cáncer resistente a taxanos es cáncer de pulmón. En una realización particular, el cáncer resistente a taxanos es cáncer de mama. En una realización particular, el cáncer resistente a taxanos es cáncer de ovario. En una realización particular, el cáncer resistente a taxanos es cáncer de próstata. En una realización particular, el cáncer resistente a taxanos es cáncer de colon. En una realización particular, el cáncer resistente a taxanos es cáncer de páncreas.
En realizaciones particulares del método para potenciar la actividad de un taxano en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra simultáneamente con un taxano. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y un taxano se administran simultáneamente como una sola composición farmacéutica. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y un taxano se administran simultáneamente como formas farmacéuticas separadas. En realizaciones particulares para potenciar la actividad de un taxano en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra antes de administrar un taxano. En realizaciones particulares para potenciar la actividad de un taxano en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra tras administrarse un taxano.
Como se ha descrito anteriormente, en realizaciones particulares, los métodos y las composiciones descritos en el presente documento son útiles para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa a un taxano, comprendiendo el método administrar, a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un taxano y un inhibidor de la ácido graso sintasa.
En algunas realizaciones del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa a un taxano, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX). En realizaciones particulares del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa a un taxano, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX).
En realizaciones particulares del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa a un taxano, el inhibidor de la ácido graso sintasa es uno o más compuestos, formas y/o agentes que actúan como un inhibidor de la expresión del gen FASN o de la actividad de la proteína FASN. La elección de los agentes inhibidores de FASN que pueden administrarse junto con un taxano puede depender, al menos en parte, del cáncer que se esté tratando. En determinadas realizaciones, un taxano se puede administrar, por ejemplo, con cerulenina, C 7 5 , orlistat, C 9 3 (FAS 9 3 ), FAS 3 1 , C 2 4 7 , G SK 8 3 7 1 4 9 A, platensimicina, EGCG, luteolina, taxifolina, kaempferol, quercetina, apigenina, catequina, proteína de soja y ácido oleico, o similares.
En realizaciones particulares del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa a un taxano, la célula cancerosa se selecciona de entre el grupo que consiste en una célula de cáncer de pulmón, una célula de cáncer de mama, una célula de cáncer de ovario, una célula de cáncer de próstata, una célula de cáncer de colon y una célula de cáncer pancreático. En una realización particular, la célula cancerosa es una célula de cáncer de pulmón. En una realización particular, la célula cancerosa es una célula de cáncer de mama. En una realización particular, la célula cancerosa es una célula de cáncer de ovario. En una realización particular, la célula cancerosa es una célula de cáncer de próstata. En una realización particular, la célula cancerosa es una célula de cáncer de colon. En una realización particular, la célula cancerosa es una célula de cáncer pancreático.
En realizaciones particulares, la administración de un inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta la sensibilidad del cáncer a un taxano en de aproximadamente 2 a 6 veces. En realizaciones particulares, la administración de un inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta la sensibilidad del cáncer a un taxano en aproximadamente 2 veces. En realizaciones particulares, la administración de un inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta la sensibilidad del cáncer a un taxano en aproximadamente 3 veces. En realizaciones particulares, la administración de un inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta la sensibilidad del cáncer a un taxano en aproximadamente 4 veces. En realizaciones particulares, la administración de un inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta la sensibilidad del cáncer a un taxano en aproximadamente 5 veces. En realizaciones particulares, la administración de un inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta la sensibilidad del cáncer a un taxano en aproximadamente 6 veces.
En algunas realizaciones, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) aumenta la sensibilidad del cáncer a un taxano en de aproximadamente 2 a 6 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) aumenta la sensibilidad del cáncer a un taxano en aproximadamente 2 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) , (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) aumenta la sensibilidad del cáncer a un taxano en aproximadamente 3 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) aumenta la sensibilidad del cáncer a un taxano en aproximadamente 4 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) aumenta la sensibilidad del cáncer a un taxano en aproximadamente 5 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (x X iV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXiX) aumenta la sensibilidad del cáncer a un taxano en aproximadamente 6 veces.
En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III) aumenta la sensibilidad del cáncer a un taxano en de aproximadamente 2 a 6 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), aumenta la sensibilidad del cáncer a un taxano en aproximadamente 2 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III) aumenta la sensibilidad del cáncer a un taxano en aproximadamente 3 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III) aumenta la sensibilidad del cáncer a un taxano en aproximadamente 4 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (IIl) aumenta la sensibilidad del cáncer a un taxano en aproximadamente 5 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III) aumenta la sensibilidad del cáncer a un taxano en aproximadamente 6 veces.
En realizaciones particulares del método del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa a un taxano, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra simultáneamente con un taxano. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y un taxano se administran simultáneamente como una sola composición farmacéutica. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y un taxano se administran simultáneamente como formas farmacéuticas separadas del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa a un taxano, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra antes de administrar un taxano. En realizaciones particulares del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa a un taxano, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra tras administrarse un taxano.
Los métodos y las composiciones descritos en el presente documento son útiles para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ácido graso sintasa. En realizaciones particulares, el método comprende adem ás administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de docetaxel.
Otro aspecto se refiere a un método de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) , (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVIl), (XXVIll) o (XXIX).
En otras realizaciones del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (MI), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II) o (III).
En otras realizaciones del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de tratamiento o prevención de un tumor resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En otras realizaciones del método para tratar o prevenir un tumor resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para tratar o prevenir un tumor resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I) , (II) o (III).
En otras realizaciones del método para tratar o prevenir un tumor resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de tratamiento o prevención de un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En otras realizaciones del método para tratar o prevenir un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II) , (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para tratar o prevenir un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I) , (II) o (III).
En otras realizaciones del método para tratar o prevenir un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de tratamiento de un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En otras realizaciones del método para tratar un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II) , (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para tratar un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). En realizaciones particulares del método para tratar un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II) o ( 111 ).
En otras realizaciones del método para tratar un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (MI), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de tratamiento de un tumor resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX) , (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En otras realizaciones del método para tratar un tumor resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para tratar un tumor resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). En realizaciones particulares del método para tratar un tumor resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II) o (III).
En otras realizaciones del método para tratar un tumor resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI) , (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de tratamiento de un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX) , (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En otras realizaciones del método para tratar un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para tratar un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). En realizaciones particulares del método para tratar un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II) o (III).
En otras realizaciones del método para tratar un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI) , (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de prevención de un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En otras realizaciones del método para prevenir un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para prevenir un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). En realizaciones particulares del método para prevenir un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II) o (III).
En otras realizaciones del método para prevenir un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de prevención de un tumor resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En otras realizaciones del método para prevenir un tumor resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para prevenir un tumor resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). En realizaciones particulares del método para prevenir un tumor resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II) o (III).
En otras realizaciones del método para prevenir un tumor resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de prevención de un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En otras realizaciones del método para prevenir un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para prevenir un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). En realizaciones particulares del método para prevenir un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II) o (III). En otras realizaciones del método para prevenir un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otras realizaciones, los métodos y las composiciones descritos en el presente documento son útiles para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ácido graso sintasa. En realizaciones particulares, el método comprende adem ás administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de docetaxel.
En realizaciones particulares del método para tratar el cáncer resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es uno o más compuestos, formas y/o agentes que actúan como un inhibidor de la expresión del gen FASN o de la actividad de la proteína FASN. La elección de los agentes inhibidores de FASN que pueden administrarse junto con docetaxel puede depender, al menos en parte, del cáncer que se esté tratando. En determinadas realizaciones, el docetaxel, puede administrarse, por ejemplo, con cerulenina, C 7 5 , orlistat, C 93 (FAS 9 3 ), FAS 3 1 , C 2 4 7 , G SK 8 3 7 1 4 9 A, platensimicina, EGCG, luteolina, taxifolina, kaempferol, quercetina, apigenina, catequina, proteína de soja y ácido oleico, o similares.
En realizaciones particulares del método para tratar el cáncer resistente al docetaxel, el cáncer se selecciona de entre el grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de colon y cáncer pancreático. En aspectos adicionales, el tumor puede derivar de la tiroides, ganglio linfático, riñón, uréter, vejiga, ovario, testículo, útero, cuello del útero, próstata, hueso, músculo esquelético, médula ósea, sangre, piel, estóm ago, cabeza, cuello, esófago, intestino delgado, colon, recto, páncreas, hígado, conducto biliar, de vesícula biliar, músculo liso, cerebro, médula espinal, nervios, oídos, ojo, nasofaringe, orofaringe, glándula salival o tejido cardíaco, o el cáncer puede ser metastásico. En una realización particular, el cáncer resistente al docetaxel es cáncer de pulmón. En una realización particular, el cáncer resistente al docetaxel es cáncer de mama. En una realización particular, el cáncer resistente al docetaxel es cáncer de ovario. En una realización particular, el cáncer resistente al docetaxel es cáncer de próstata. En una realización particular, el cáncer resistente al docetaxel es cáncer de colon. En una realización particular, el cáncer resistente al docetaxel es cáncer pancreático.
Com o se ha descrito anteriormente, en algunas realizaciones, los métodos y las composiciones descritos en el presente documento son útiles para tratar o prevenir un tumor o un cáncer en un sujeto que es resistente al docetaxel (o que tiene un tumor o un cáncer resistente al docetaxel), un sujeto a quien se administró o se trató previamente con docetaxel (pero no en combinación con un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III) como se describe en el presente documento), un sujeto que no responde o no ha respondido favorable o adecuadam ente a la terapia con docetaxel y/o un sujeto que fracasó en la terapia con docetaxel. S e ha de entender que la terapia con docetaxel incluye el tratamiento con docetaxel. En determinadas realizaciones, el sujeto se trató previamente con monoterapia de docetaxel o se trató previamente con una terapia de combinación de docetaxel que no incluía el tratamiento con un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III) como s e describe en el presente documento. En determinadas realizaciones, el sujeto resistente al docetaxel respondió inicialmente a la terapia con docetaxel, pero el sujeto finalmente mostró una respuesta disminuida o nula a la terapia con docetaxel. En determinadas realizaciones, el tumor o cáncer resistente al docetaxel en el sujeto respondió inicialmente a la terapia con docetaxel, pero el tumor o cáncer finalmente mostró una respuesta disminuida o nula a la terapia con docetaxel. La expresión "sujeto resistente al docetaxel" se usa, en general, en el presente documento para indicar un sujeto que es resistente al docetaxel, o que tiene un tumor o un cáncer resistente al docetaxel. Como se usa en el presente documento, la expresión "resistente al docetaxel" significa que el tumor o cáncer no responde o puede que no responda o no ha respondido favorable o adecuadam ente a la terapia con docetaxel. En determinadas realizaciones, un sujeto resistente al docetaxel puede ser un sujeto sin tratamiento previo con docetaxel, o el sujeto resistente al docetaxel puede haber sido tratado previamente con terapia de docetaxel y que no respondiera favorable o adecuadam ente, ya sea inicialmente o después de algún período de tiempo. En determinadas realizaciones, se puede usar un diagnóstico antes de la terapia con docetaxel para determinar si el sujeto es resistente al docetaxel, o tiene un tumor o un cáncer resistente al docetaxel, o si la presente invención potenciaría la actividad de docetaxel solo.
En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra simultáneamente con docetaxel. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y el docetaxel se administran simultáneamente como una sola composición farmacéutica. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y el docetaxel se administran simultáneamente como formas farmacéuticas separadas. En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra antes de administrar docetaxel. En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra tras administrarse docetaxel.
En realizaciones particulares, se proporciona un método para tratar un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto, comprendiendo el método:
(a) determinar que el sujeto es resistente al docetaxel, o que tiene un tumor o un cáncer resistente al docetaxel; y (b) administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ácido graso sintasa.
En realizaciones particulares, Las etapas (a) y (b) se pueden realizar en cualquier orden. Es decir, la etapa (a) se puede realizar antes de la etapa (b), o la etapa (b) se puede realizar antes de la etapa (a).
En realizaciones particulares del método para tratar un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto, el método comprende adem ás administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de docetaxel.
En realizaciones particulares del método para tratar un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es uno o más compuestos, formas y/o agentes que actúan como un inhibidor de la expresión del gen FASN o de la actividad de la proteína FASN. La elección de los agentes inhibidores de FASN que pueden administrarse junto con docetaxel puede depender, al menos en parte, del cáncer que se esté tratando. En determinadas realizaciones, el docetaxel puede administrarse, por ejemplo, con cerulenina, C 7 5 , orlistat, C 9 3 (FAS 93 ), FAS 3 1 , C 2 4 7 , G SK 8 3 7 1 4 9 A, platensimicina, EGCG, luteolina, taxifolina, kaempferol, quercetina, apigenina, catequina, proteína de soja y ácido oleico, o similares.
En realizaciones particulares de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento para tratar un tumor o un cáncer resistente al docetaxel, el tumor o el cáncer resistente al docetaxel se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de colon y cáncer pancreático. En una realización particular, el tumor o el cáncer resistente al docetaxel es cáncer de pulmón. En una realización particular, el tumor o el cáncer resistente al docetaxel es cáncer de mama. En una realización particular, el tumor o el cáncer resistente al docetaxel es cáncer de ovario. En una realización particular, el tumor o el cáncer resistente al docetaxel es cáncer de próstata. En una realización particular, el tumor o el cáncer resistente al docetaxel es cáncer de colon. En una realización particular, el tumor o el cáncer resistente al docetaxel es cáncer pancreático.
En realizaciones particulares, un tumor o un cáncer resistente al docetaxel se determina analizando las células del tumor o cáncer para determinar su capacidad de respuesta al docetaxel, por ejemplo, el efecto del docetaxel sobre la tasa de crecimiento o la cantidad de crecimiento de las células tumorales o cancerosas. En una realización, probar las células cancerosas del sujeto comprende poner en contacto una muestra de las células cancerosas del sujeto con docetaxel y poner en contacto una muestra diferente de las células cancerosas del sujeto con un control negativo, por ejemplo, un compuesto o vehículo no relacionado solamente. En una realización, probar las células cancerosas del sujeto comprende poner en contacto una muestra de las células cancerosas del sujeto con docetaxel, y poner en contacto una muestra diferente de las células cancerosas del sujeto con una combinación de docetaxel y un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y comparar la respuesta entre los dos grupos de células cancerosas. En determinadas realizaciones, las células se prueban como se describe en el ejemplo adjunto. En realizaciones particulares, las células se prueban in vitro. En determinadas realizaciones, la respuesta de las células bien al docetaxel, a un control negativo o a la combinación de docetaxel y los compuestos de Fórmula (I), (II) , (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (Xx iV), (Xx V), (x Xv I), (Xx v II), (Xx v III) o (XXIX) que se mide y se compara es la tasa de crecimiento de las células, la cantidad de crecimiento de las células o la viabilidad de las células. En determinadas realizaciones, una muestra de tumor es resistente al docetaxel si la tasa de crecimiento de las células tumorales, la cantidad de crecimiento de las células tumorales o la viabilidad de las células tumorales no disminuye significativamente tras el tratamiento con docetaxel en comparación con el tratamiento con el control negativo. En determinadas realizaciones, una muestra de tumor es resistente al docetaxel si la tasa de crecimiento o la viabilidad de las células tumorales disminuye significativamente tras el tratamiento con la combinación de docetaxel y un compuesto de Fórmula (I), (II), (III) , (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVIl), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXIl), (xXlII), (XXIV), (Xx V), (XXVl), (x Xv II), (Xx v III) o (Xx iX), en comparación con el tratamiento con docetaxel solo. En realizaciones particulares, una disminución significativa es una disminución superior o igual al 25%, superior o igual al 50 %, superior o igual al 60 %, superior o igual al 70 %, superior o igual al 80 %, superior o igual al 90 %, superior o igual al 100 %, superior o igual al 150 %, superior o igual al 200% o superior o igual al 500% en comparación con el control pertinente.
En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita, en donde se ha determinado que el sujeto es resistente al docetaxel, o tiene un tumor o un cáncer resistente al docetaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra simultáneamente con docetaxel. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y el docetaxel se administran simultáneamente como una sola composición farmacéutica. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y el docetaxel se administran simultáneamente como formas farmacéuticas separadas. En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita, en donde se ha determinado que el sujeto es resistente al docetaxel, o tiene un tumor o un cáncer resistente al docetaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra antes de administrar docetaxel. En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita, en donde se ha determinado que el sujeto es resistente al docetaxel, o tiene un tumor o un cáncer resistente al docetaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra tras administrarse docetaxel.
Como se ha descrito anteriormente, en realizaciones particulares, los métodos y las composiciones descritos en el presente documento son útiles para tratar o prevenir un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ácido graso sintasa. En realizaciones particulares, el método comprende además administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de docetaxel. En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (Vll), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVIl), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXIl), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVl), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX). En realizaciones particulares de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV) , (Vll), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVl), (XXVII) o (XXIX).
En realizaciones particulares del método para tratar el cáncer en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es uno o más compuestos, formas y/o agentes que actúan como un inhibidor de la expresión del gen FASN o de la actividad de la proteína FASN. La elección de los agentes inhibidores de FASN que pueden administrarse junto con docetaxel puede depender, al menos en parte, del cáncer que se esté tratando. En determinadas realizaciones, el docetaxel puede administrarse, por ejemplo, con cerulenina, C75, orlistat, C93 (FAS93), FAS31, C247, GSK837149A, platensimicina, EGCG, luteolina, taxifolina, kaempferol, quercetina, apigenina, catequina, proteína de soja y ácido oleico, o similares.
En realizaciones particulares del método para tratar el cáncer, el cáncer se selecciona de entre el grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de colon y cáncer pancreático. En aspectos adicionales, el tumor puede derivar de la tiroides, ganglio linfático, riñón, uréter, vejiga, ovario, testículo, útero, cuello del útero, próstata, hueso, músculo esquelético, médula ósea, sangre, piel, estómago, cabeza, cuello, esófago, intestino delgado, colon, recto, páncreas, hígado, conducto biliar, de vesícula biliar, músculo liso, cerebro, médula espinal, nervios, oídos, ojo, nasofaringe, orofaringe, glándula salival o tejido cardíaco, o el cáncer puede ser metastásico. En una realización particular, el cáncer resistente al docetaxel es cáncer de pulmón. En una realización particular, el cáncer resistente al docetaxel es cáncer de mama. En una realización particular, el cáncer resistente al docetaxel es cáncer de ovario. En una realización particular, el cáncer resistente al docetaxel es cáncer de próstata. En una realización particular, el cáncer resistente al docetaxel es cáncer de colon. En una realización particular, el cáncer resistente al docetaxel es cáncer pancreático.
En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra simultáneamente con docetaxel. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y el docetaxel se administran simultáneamente como una sola composición farmacéutica. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y el docetaxel se administran simultáneamente como formas farmacéuticas separadas. En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra antes de administrar docetaxel. En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra tras administrarse docetaxel.
Como se ha descrito anteriormente, en realizaciones particulares, los métodos y las composiciones descritos en el presente documento son útiles para potenciar la actividad del docetaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, comprendiendo el método administrar, a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de docetaxel y un inhibidor de la ácido graso sintasa.
En algunas realizaciones del método para potenciar la actividad de docetaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX). En realizaciones particulares del método para potenciar la actividad de docetaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX).
En realizaciones particulares del método para potenciar la actividad de docetaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el inhibidor de la ácido graso sintasa es uno o más compuestos, formas y/o agentes que actúan como un inhibidor de la expresión del gen FASN o de la actividad de la proteína FASN. La elección de los agentes inhibidores de FASN que pueden administrarse junto con docetaxel puede depender, al menos en parte, del cáncer que se esté tratando. En determinadas realizaciones, el docetaxel puede administrarse, por ejemplo, con cerulenina, C 7 5 , orlistat, C 9 3 (FAS 93 ), FA S 3 1 , C 2 4 7 , G SK 8 3 7 1 4 9 A, platensimicina, EGCG, luteolina, taxifolina, kaempferol, quercetina, apigenina, catequina, proteína de soja y ácido oleico, o similares.
En realizaciones particulares del método para potenciar la actividad de docetaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el cáncer se selecciona de entre el grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de colon y cáncer pancreático. En una realización particular, el cáncer es cáncer de pulmón. En una realización particular, el cáncer es cáncer de mama. En una realización particular, el cáncer es cáncer de ovarios. En una realización particular, el cáncer es cáncer de próstata. En una realización particular, el cáncer es cáncer de colon. En una realización particular, el cáncer es cáncer pancreático.
En realizaciones particulares del método para potenciar la actividad de docetaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el tumor o el cáncer es resistente al docetaxel. En determinadas realizaciones, el cáncer resistente al docetaxel se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de colon y cáncer pancreático. En una realización particular, el cáncer resistente al docetaxel es cáncer de pulmón. En una realización particular, el cáncer resistente al docetaxel es cáncer de mama. En una realización particular, el cáncer resistente al docetaxel es cáncer de ovario. En una realización particular, el cáncer resistente al docetaxel es cáncer de próstata. En una realización particular, el cáncer resistente al docetaxel es cáncer de colon. En una realización particular, el cáncer resistente al docetaxel es cáncer pancreático.
En realizaciones particulares del método para potenciar la actividad de docetaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra simultáneamente con docetaxel. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y el docetaxel se administran simultáneamente como una sola composición farmacéutica. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y el docetaxel se administran simultáneamente como formas farmacéuticas separadas. En realizaciones particulares para potenciar la actividad del docetaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra antes de administrar docetaxel. En realizaciones particulares para potenciar la actividad del docetaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra tras administrarse docetaxel.
Com o se ha descrito anteriormente, en realizaciones particulares, los métodos y las composiciones descritos en el presente documento son útiles para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al docetaxel, comprendiendo el método administrar, a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de docetaxel y un inhibidor de la ácido graso sintasa.
En algunas realizaciones del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al docetaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX). En realizaciones particulares del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al docetaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX).
En realizaciones particulares del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al docetaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa es uno o más compuestos, formas y/o agentes que actúan como un inhibidor de la expresión del gen FASN o de la actividad de la proteína FASN. La elección de los agentes inhibidores de FASN que pueden administrarse junto con docetaxel puede depender, al menos en parte, del cáncer que se esté tratando. En determinadas realizaciones, el docetaxel puede administrarse, por ejemplo, con cerulenina, C 7 5 , orlistat, C 9 3 (FAS 93 ), FAS 3 1 , C 2 4 7 , G SK 8 3 7 1 4 9 A, platensimicina, EGCG, luteolina, taxifolina, kaempferol, quercetina, apigenina, catequina, proteína de soja y ácido oleico, o similares.
En realizaciones particulares del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al docetaxel, la célula cancerosa se selecciona de entre el grupo que consiste en una célula de cáncer de pulmón, una célula de cáncer de mama, una célula de cáncer de ovario, una célula de cáncer de próstata, una célula de cáncer de colon y una célula de cáncer pancreático. En una realización particular, la célula cancerosa es una célula de cáncer de pulmón. En una realización particular, la célula cancerosa es una célula de cáncer de mama. En una realización particular, la célula cancerosa es una célula de cáncer de ovario. En una realización particular, la célula cancerosa es una célula de cáncer de próstata. En una realización particular, la célula cancerosa es una célula de cáncer de colon. En una realización particular, la célula cancerosa es una célula de cáncer pancreático.
En realizaciones particulares, la administración de un inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta la sensibilidad del cáncer al docetaxel en de aproximadamente 2 a 6 veces. En realizaciones particulares, la administración de un inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta la sensibilidad del cáncer al docetaxel en aproximadamente 2 veces. En realizaciones particulares, la administración de un inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta la sensibilidad del cáncer al docetaxel en aproximadamente 3 veces. En realizaciones particulares, la administración de un inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta la sensibilidad del cáncer al docetaxel en aproximadamente 4 veces. En realizaciones particulares, la administración de un inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta la sensibilidad del cáncer al docetaxel en aproximadamente 5 veces. En realizaciones particulares, la administración de un inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta la sensibilidad del cáncer al docetaxel en aproximadamente 6 veces.
En algunas realizaciones, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) aumenta la sensibilidad del cáncer al docetaxel en de aproximadamente 2 a 6 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) aumenta la sensibilidad del cáncer al docetaxel en aproximadamente 2 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) aumenta la sensibilidad del cáncer al docetaxel en aproximadamente 3 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) aumenta la sensibilidad del cáncer al docetaxel en aproximadamente 4 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) aumenta la sensibilidad del cáncer al docetaxel en aproximadamente 5 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (x X iV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXiX) aumenta la sensibilidad del cáncer al docetaxel en aproximadamente 6 veces.
En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III) aumenta la sensibilidad del cáncer al docetaxel en de aproximadamente 2 a 6 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (Il) o (III), aumenta la sensibilidad del cáncer al docetaxel en aproximadamente 2 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III) aumenta la sensibilidad del cáncer al docetaxel en aproximadamente 3 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III) aumenta la sensibilidad del cáncer al docetaxel en aproximadamente 4 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III) aumenta la sensibilidad del cáncer al docetaxel en aproximadamente 5 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III) aumenta la sensibilidad del cáncer al docetaxel en aproximadamente 6 veces.
En realizaciones particulares del método del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al docetaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra simultáneamente con docetaxel. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y el docetaxel se administran simultáneamente como una sola composición farmacéutica. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y el docetaxel se administran simultáneamente como formas farmacéuticas separadas del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al docetaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra antes de administrar docetaxel. En realizaciones particulares del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al docetaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra tras administrarse docetaxel.
Los métodos y las composiciones descritos en el presente documento son útiles para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ácido graso sintasa. En realizaciones particulares, el método comprende adem ás administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de cabazitaxel.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (ViI), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En otras realizaciones del método para tratar o prevenir un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para tratar o prevenir un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II) o (III).
En otras realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de tratamiento o prevención de un tumor resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII) , (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En algunas realizaciones del método para tratar o prevenir un tumor resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para tratar o prevenir un tumor resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II) o (III).
En otras realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII) , (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de tratamiento o prevención de un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII) , (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En otras realizaciones del método para tratar o prevenir un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para tratar o prevenir un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II) o (III).
En otras realizaciones del método para tratar o prevenir un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII) , (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de tratamiento de un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (MI), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En algunas realizaciones del método para tratar un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para tratar un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). En realizaciones particulares del método para tratar un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II) o (III).
En otras realizaciones del método para tratar un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de tratamiento de un tumor resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En algunas realizaciones del método para tratar un tumor resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para tratar un tumor resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). En realizaciones particulares del método para tratar un tumor resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II) o (III). En otras realizaciones del método para tratar un tumor resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto se refiere a un método de tratamiento de un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En algunas realizaciones del método para tratar un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para tratar un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). En realizaciones particulares del método para tratar un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II) o (III). En otras realizaciones del método para tratar un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de prevención de un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En algunas realizaciones del método para prevenir un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para prevenir un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). En realizaciones particulares del método para prevenir un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II) o (III).
En otras realizaciones del método para prevenir un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de prevención de un tumor resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En algunas realizaciones del método para prevenir un tumor resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para prevenir un tumor resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). En realizaciones particulares del método para prevenir un tumor resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II) o (III). En otras realizaciones del método para prevenir un tumor resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de prevención de un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En algunas realizaciones del método para prevenir un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para prevenir un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). En realizaciones particulares del método para prevenir un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II) o (III). En otras realizaciones del método para prevenir un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En realizaciones particulares del método para tratar el cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es uno o más compuestos, formas y/o agentes que actúan como un inhibidor de la expresión del gen FASN o de la actividad de la proteína FASN. La elección de los agentes inhibidores de FASN que pueden administrarse junto con cabazitaxel puede depender, al menos en parte, del cáncer que se esté tratando. En determinadas realizaciones, el cabazitaxel, puede administrarse, por ejemplo, con cerulenina, C 75 , orlistat, C 93 (FAS 9 3 ), FAS 3 1 , C 2 4 7 , G SK 8 3 7 1 4 9 A, platensimicina, EGCG, luteolina, taxifolina, kaempferol, quercetina, apigenina, catequina, proteína de soja y ácido oleico, o similares.
En realizaciones particulares del método para tratar el cáncer resistente al cabazitaxel, el cáncer se selecciona de entre el grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de colon y cáncer pancreático. En aspectos adicionales, el tumor puede derivar de la tiroides, ganglio linfático, riñón, uréter, vejiga, ovario, testículo, útero, cuello del útero, próstata, hueso, músculo esquelético, médula ósea, sangre, piel, estóm ago, cabeza, cuello, esófago, intestino delgado, colon, recto, páncreas, hígado, conducto biliar, de vesícula biliar, músculo liso, cerebro, médula espinal, nervios, oídos, ojo, nasofaringe, orofaringe, glándula salival o tejido cardíaco, o el cáncer puede ser metastásico. En una realización particular, el cáncer resistente al cabazitaxel es cáncer de pulmón. En una realización particular, el cáncer resistente al cabazitaxel es cáncer de mama. En una realización particular, el cáncer resistente al cabazitaxel es cáncer de ovario. En una realización particular, el cáncer resistente al cabazitaxel es cáncer de próstata. En una realización particular, el cáncer resistente al cabazitaxel es cáncer de colon. En una realización particular, el cáncer resistente al cabazitaxel es cáncer pancreático.
Como se ha descrito anteriormente, en algunas realizaciones, los métodos y las composiciones descritos en el presente documento son útiles para tratar o prevenir un tumor o un cáncer en un sujeto que es resistente al cabazitaxel (o que tiene un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel), un sujeto a quien se administró o se trató previamente con cabazitaxel (pero no en combinación con un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III), etc., como se describe en el presente documento), un sujeto que no responde o no ha respondido favorable o adecuadam ente a la terapia con cabazitaxel y/o un sujeto que fracasó en la terapia con cabazitaxel. S e ha de entender que la terapia con cabazitaxel incluye el tratamiento con cabazitaxel. En determinadas realizaciones, el sujeto se trató previamente con monoterapia de cabazitaxel o se trató previamente con una terapia de combinación de cabazitaxel que no incluía el tratamiento con un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) como se describe en el presente documento. En determinadas realizaciones, el sujeto resistente al cabazitaxel respondió inicialmente a la terapia con cabazitaxel, pero el sujeto finalmente mostró una respuesta disminuida o nula a la terapia con cabazitaxel. En determinadas realizaciones, el tumor o cáncer resistente al cabazitaxel en el sujeto respondió inicialmente a la terapia con cabazitaxel, pero el tumor o cáncer finalmente mostró una respuesta disminuida o nula a la terapia con cabazitaxel. La expresión "sujeto resistente al cabazitaxel" se usa, en general, en el presente documento para indicar un sujeto que es resistente al cabazitaxel, o que tiene un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel. Com o se usa en el presente documento, la expresión "resistente al cabazitaxel" significa que el tumor o cáncer no responde o puede que no responda o no ha respondido favorable o adecuadam ente a la terapia con cabazitaxel. En determinadas realizaciones, un sujeto resistente al cabazitaxel puede ser un sujeto sin tratamiento previo con cabazitaxel, o el sujeto resistente al cabazitaxel puede haber sido tratado previamente con terapia de cabazitaxel y que no respondiera favorable o adecuadam ente, ya sea inicialmente o después de algún período de tiempo. En determinadas realizaciones, se puede usar un diagnóstico antes de la terapia con cabazitaxel para determinar si el sujeto es resistente al cabazitaxel, o tiene un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel, o si la presente invención potenciaría la actividad de cabazitaxel solo.
En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra simultáneamente con cabazitaxel. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y el cabazitaxel se administran simultáneamente como una sola composición farmacéutica. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y el cabazitaxel se administran simultáneamente como formas farmacéuticas separadas. En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra antes de administrar cabazitaxel. En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra tras administrarse cabazitaxel.
En realizaciones particulares, se proporciona un método para tratar un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto, comprendiendo el método:
(a) determinar que el sujeto es resistente al cabazitaxel, o que tiene un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel; y
(b) administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ácido graso sintasa.
En realizaciones particulares, Las etapas (a) y (b) se pueden realizar en cualquier orden. Es decir, la etapa (a) se puede realizar antes de la etapa (b), o la etapa (b) se puede realizar antes de la etapa (a).
En realizaciones particulares del método para tratar un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es uno o más compuestos, formas y/o agentes que actúan como un inhibidor de la expresión del gen FASN o de la actividad de la proteína FASN. La elección de los agentes inhibidores de FASN que pueden administrarse junto con cabazitaxel puede depender, al menos en parte, del cáncer que se esté tratando. En determinadas realizaciones, el cabazitaxel puede administrarse, por ejemplo, con cerulenina, C 7 5 , orlistat, C 93 (FAS 9 3 ), FAS 3 1 , C 2 4 7 , G SK 8 3 7 1 4 9 A, platensimicina, EGCG, luteolina, taxifolina, kaempferol, quercetina, apigenina, catequina, proteína de soja y ácido oleico, o similares.
En realizaciones particulares de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento para tratar un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel, el tumor o el cáncer resistente al cabazitaxel se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de colon y cáncer pancreático. En una realización particular, el tumor o el cáncer resistente al cabazitaxel es cáncer de pulmón. En una realización particular, el tumor o el cáncer resistente al cabazitaxel es cáncer de mama. En una realización particular, el tumor o el cáncer resistente al cabazitaxel es cáncer de ovario. En una realización particular, el tumor o el cáncer resistente al cabazitaxel es cáncer de próstata. En una realización particular, el tumor o el cáncer resistente al cabazitaxel es cáncer de colon. En una realización particular, el tumor o el cáncer resistente al cabazitaxel es cáncer pancreático.
En realizaciones particulares, un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel se determina analizando las células del tumor o cáncer para determinar su capacidad de respuesta al cabazitaxel, por ejemplo, el efecto del cabazitaxel sobre la tasa de crecimiento o la cantidad de crecimiento de las células tumorales o cancerosas. En una realización, probar las células cancerosas del sujeto comprende poner en contacto una muestra de las células cancerosas del sujeto con cabazitaxel y poner en contacto una muestra diferente de las células cancerosas del sujeto con un control negativo, por ejemplo, un compuesto o vehículo no relacionado solamente. En una realización, probar las células cancerosas del sujeto comprende poner en contacto una muestra de las células cancerosas del sujeto con cabazitaxel, y poner en contacto una muestra diferente de las células cancerosas del sujeto con una combinación de cabazitaxel y un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) , (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y comparar la respuesta entre los dos grupos de células cancerosas. En determinadas realizaciones, las células se prueban como se describe en el ejemplo adjunto. En realizaciones particulares, las células se prueban in vitro. En determinadas realizaciones, la respuesta de las células bien al cabazitaxel, a un control negativo o a la combinación de cabazitaxel y los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX) , (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) que se mide y se compara es la tasa de crecimiento de las células, la cantidad de crecimiento de las células o la viabilidad de las células. En determinadas realizaciones, una muestra de tumor es resistente al cabazitaxel si la tasa de crecimiento de las células tumorales, la cantidad de crecimiento de las células tumorales o la viabilidad de las células tumorales no disminuye significativamente tras el tratamiento con cabazitaxel en comparación con el tratamiento con el control negativo. En determinadas realizaciones, una muestra de tumor es resistente al cabazitaxel si la tasa de crecimiento o la viabilidad de las células tumorales disminuye significativamente tras el tratamiento con la combinación de cabazitaxel y un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), en comparación con el tratamiento con cabazitaxel solo. En realizaciones particulares, una disminución significativa es una disminución superior o igual al 25%, superior o igual al 50 %, superior o igual al 60 %, superior o igual al 70 %, superior o igual al 80 %, superior o igual al 90 %, superior o igual al 100 %, superior o igual al 150 %, superior o igual al 200% o superior o igual al 500% en comparación con el control pertinente.
En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita, en donde se ha determinado que el sujeto es resistente al cabazitaxel, o tiene un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra simultáneamente con cabazitaxel. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y el cabazitaxel se administran simultáneamente como una sola composición farmacéutica. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y el cabazitaxel se administran simultáneamente como formas farmacéuticas separadas. En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita, en donde se ha determinado que el sujeto es resistente al cabazitaxel, o tiene un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra antes de administrar cabazitaxel. En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita, en donde se ha determinado que el sujeto es resistente al cabazitaxel, o tiene un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra tras administrarse cabazitaxel.
En realizaciones particulares, los métodos y las composiciones descritos en el presente documento son útiles para tratar o prevenir un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ácido graso sintasa. En realizaciones particulares, el método comprende además administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de cabazitaxel. En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX). En realizaciones particulares de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX).
En realizaciones particulares, los métodos y las composiciones descritos en el presente documento son útiles para potenciar la actividad del cabazitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, comprendiendo el método administrar, a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de cabazitaxel y un inhibidor de la ácido graso sintasa.
En algunas realizaciones del método para potenciar la actividad de cabazitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX). En realizaciones particulares del método para potenciar la actividad de cabazitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX).
En realizaciones particulares del método para potenciar la actividad de cabazitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el inhibidor de la ácido graso sintasa es uno o más compuestos, formas y/o agentes que actúan como un inhibidor de la expresión del gen FASN o de la actividad de la proteína FASN. La elección de los agentes inhibidores de FASN que pueden administrarse junto con cabazitaxel puede depender, al menos en parte, del cáncer que se esté tratando. En determinadas realizaciones, el cabazitaxel puede administrarse, por ejemplo, con cerulenina, C 7 5 , orlistat, C 9 3 (FAS 9 3 ), FA S 3 1 , C 2 4 7 , G SK 8 3 7 1 4 9 A, platensimicina, EGCG, luteolina, taxifolina, kaempferol, quercetina, apigenina, catequina, proteína de soja y ácido oleico, o similares.
En realizaciones particulares del método para potenciar la actividad de cabazitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el cáncer se selecciona de entre el grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de colon y cáncer pancreático. En una realización particular, el cáncer es cáncer de pulmón. En una realización particular, el cáncer es cáncer de mama. En una realización particular, el cáncer es cáncer de ovarios. En una realización particular, el cáncer es cáncer de próstata. En una realización particular, el cáncer es cáncer de colon. En una realización particular, el cáncer es cáncer pancreático.
En realizaciones particulares del método para potenciar la actividad de cabazitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el tumor o el cáncer es resistente al cabazitaxel. En determinadas realizaciones, el cáncer resistente al cabazitaxel se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de colon y cáncer pancreático. En una realización particular, el cáncer resistente al cabazitaxel es cáncer de pulmón. En una realización particular, el cáncer resistente al cabazitaxel es cáncer de mama. En una realización particular, el cáncer resistente al cabazitaxel es cáncer de ovario. En una realización particular, el cáncer resistente al cabazitaxel es cáncer de próstata. En una realización particular, el cáncer resistente al cabazitaxel es cáncer de colon. En una realización particular, el cáncer resistente al cabazitaxel es cáncer pancreático.
En realizaciones particulares del método para potenciar la actividad de cabazitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra simultáneamente con cabazitaxel. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y el cabazitaxel se administran simultáneamente como una sola composición farmacéutica. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y el cabazitaxel se administran simultáneamente como formas farmacéuticas separadas. En realizaciones particulares para potenciar la actividad del cabazitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra antes de administrar cabazitaxel. En realizaciones particulares para potenciar la actividad del cabazitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra tras administrarse cabazitaxel. Como se ha descrito anteriormente, en realizaciones particulares, los métodos y las composiciones descritos en el presente documento son útiles para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al cabazitaxel, comprendiendo el método administrar, a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de cabazitaxel y un inhibidor de la ácido graso sintasa.
En algunas realizaciones del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al cabazitaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX). En realizaciones particulares del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al cabazitaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX).
En realizaciones particulares del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al cabazitaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa es uno o más compuestos, formas y/o agentes que actúan como un inhibidor de la expresión del gen FASN o de la actividad de la proteína FASN. La elección de los agentes inhibidores de FASN que pueden administrarse junto con cabazitaxel puede depender, al menos en parte, del cáncer que se esté tratando. En determinadas realizaciones, el cabazitaxel puede administrarse, por ejemplo, con cerulenina, C 7 5 , orlistat, C 93 (FAS 9 3 ), FAS 3 1 , C 2 4 7 , G SK 8 3 7 1 4 9 A, platensimicina, EGCG, luteolina, taxifolina, kaempferol, quercetina, apigenina, catequina, proteína de soja y ácido oleico, o similares.
En realizaciones particulares del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al cabazitaxel, la célula cancerosa se selecciona de entre el grupo que consiste en una célula de cáncer de pulmón, una célula de cáncer de mama, una célula de cáncer de ovario, una célula de cáncer de próstata, una célula de cáncer de colon y una célula de cáncer pancreático. En una realización particular, la célula cancerosa es una célula de cáncer de pulmón. En una realización particular, la célula cancerosa es una célula de cáncer de mama. En una realización particular, la célula cancerosa es una célula de cáncer de ovario. En una realización particular, la célula cancerosa es una célula de cáncer de próstata. En una realización particular, la célula cancerosa es una célula de cáncer de colon. En una realización particular, la célula cancerosa es una célula de cáncer pancreático.
En realizaciones particulares, la administración de un inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta la sensibilidad del cáncer al cabazitaxel en de aproximadamente 2 a 6 veces. En realizaciones particulares, la administración de un inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta la sensibilidad del cáncer al cabazitaxel en aproximadamente 2 veces. En realizaciones particulares, la administración de un inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta la sensibilidad del cáncer al cabazitaxel en aproximadamente 3 veces. En realizaciones particulares, la administración de un inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta la sensibilidad del cáncer al cabazitaxel en aproximadamente 4 veces. En realizaciones particulares, la administración de un inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta la sensibilidad del cáncer al cabazitaxel en aproximadamente 5 veces. En realizaciones particulares, la administración de un inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta la sensibilidad del cáncer al cabazitaxel en aproximadamente 6 veces.
En algunas realizaciones, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) aumenta la sensibilidad del cáncer al cabazitaxel en de aproximadamente 2 a 6 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) , (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) aumenta la sensibilidad del cáncer al cabazitaxel en aproximadamente 2 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) aumenta la sensibilidad del cáncer al cabazitaxel en aproximadamente 3 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) aumenta la sensibilidad del cáncer al cabazitaxel en aproximadamente 4 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (iV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIll) o (XXIX) aumenta la sensibilidad del cáncer al cabazitaxel en aproximadamente 5 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXIl), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIll) o (XXIX) aumenta la sensibilidad del cáncer al cabazitaxel en aproximadamente 6 veces.
En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III) aumenta la sensibilidad del cáncer al cabazitaxel en de aproximadamente 2 a 6 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), aumenta la sensibilidad del cáncer al cabazitaxel en aproximadamente 2 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III) aumenta la sensibilidad del cáncer al cabazitaxel en aproximadamente 3 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III) aumenta la sensibilidad del cáncer al cabazitaxel en aproximadamente 4 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III) aumenta la sensibilidad del cáncer al cabazitaxel en aproximadamente 5 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III) aumenta la sensibilidad del cáncer al cabazitaxel en aproximadamente 6 veces.
En realizaciones particulares del método del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al cabazitaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra simultáneamente con cabazitaxel. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y el cabazitaxel se administran simultáneamente como una sola composición farmacéutica. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y el cabazitaxel se administran simultáneamente como formas farmacéuticas separadas del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al cabazitaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra antes de administrar cabazitaxel. En realizaciones particulares del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al cabazitaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra tras administrarse cabazitaxel.
Los métodos y las composiciones descritos en el presente documento son útiles para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ácido graso sintasa. En realizaciones particulares, el método comprende adem ás administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de paclitaxel.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (Vll), (VIII), (iX), (X), (XI) , (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXIl), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En otras realizaciones del método para tratar o prevenir un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (Vll), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX).
De acuerdo con la presente invención, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de:
(a) Fórmula (I):
Figure imgf000101_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde: cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno; y cuando R 1 no es H, CN o halógeno, está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R 2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
R 3 es H, -OH o halógeno;
R 21 es H, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C5, en donde el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
R 22 es H, halógeno o alquilo C1-C2;
R 24 es H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -(alquil C 1 -C 4 )t-OH, -(alquil C 1 -C 4 )t-Ot-(cicloalquilo C3-C5) o -(alquil C 1 -C 4 )t-O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde:
t e s 0 o 1 ;
el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
L 1 es CR 23 o N;
L 2 es CR 23 o N;
al menos uno de L 1 o L 2 e s N; y
R 23 es H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado. Otros inhibidores de la ácido graso sintasa (que no forman parte de la presente invención) tienen la estructura de:
(d) Fórmula (XXI):
Figure imgf000102_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
L-Ar es
Figure imgf000102_0002
Ar es
Figure imgf000102_0003
R 1 e s H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1-C4), en donde, cuando R 1 no es H, C n o halógeno, R 1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R 2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R 3 e s H o F;
R 21 e s H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R 22 e s H, halógeno o alquilo C1-C2;
R 24 e s -O-(alquilo C1-C4), -O-(alquil C 1 -C 4 )-O-(alquilo C1-C4), -O-(cicloalquilo C3-C5) u -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros), en donde R 24 está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilos o halógenos; y
R 25 es H, halógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5, en donde R 25 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
o
(e) Fórmula (XIX):
Figure imgf000103_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde: el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno; y cuando R 1 no es H, CN o halógeno, está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R 2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
R 3 es H, -OH o halógeno;
L 3 es C(R 60 )2, O o NR 50 ;
cada R 60 es independientemente H, -OH, -CN, -Ot-(cicloalquilo C3-C5), -O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado) o -C(O)-N(R 601 )2, en donde:
t e s 0 o 1 y
el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
cada R 50 es independientemente H, -C(O)-Ot-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), -C(O)-Ot-(alquilo C3-C5 cíclico), -alquilo C3-C5 cíclico que contiene opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno, -C(O)-N(R 501 )2, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, en donde: t es 0 o 1 y
el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
n es 1 , 2 o 3 ;
m es 1 o 2 ;
R 21 es H, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C5, en donde el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno
R 22 es H, halógeno, alquilo C1-C2;
cada R 26 es independientemente -OH, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -(alquil C 1 -C 4 )t-Ot-(cicloalquilo C3-C5), -(alquil C 1 -C 4 )t-O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificada), -C(O)-Ot-(alquilo C1-C4) o -C(O)-N(R 501 )2, en donde:
t e s 0 o 1 y
el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
s es 0 , 1 o 2 ;
cada R 601 y R 501 es independientemente H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado; y
en donde dos de R 26 , R 60 , R 50 , R 501 y R 601 se unen opcionalmente para formar un anillo, en donde los dos de R 26 , R 60 , R 50 , R 501 y R 601 pueden ser dos R 26 , dos R 60 , dos R 50 , dos R 501 o dos R 601 .
En realizaciones particulares de la invención
de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de:
(a) Fórmula (I):
Figure imgf000104_0001
o
(b) Fórmula (II):
Figure imgf000104_0002
o
(c) Fórmula (III):
Figure imgf000104_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde: cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno; y cuando R 1 no es H, CN o halógeno, está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R 2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
R 3 es H, -OH o halógeno;
R 21 e s H, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C5, en donde el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
R 22 e s H, halógeno o alquilo C1-C2;
R 24 e s H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -(alquil C i-C 4 )t-OH, -(alquil C i-C 4 )t-Ot-(cicloalquilo C3-C5) o -(alquil C i-C 4 )t-O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde:
t e s 0 o 1 ;
el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
L 1 es CR 23 o N;
L 2 es C R 23 o N;
al menos uno de L 1 o L 2 e s N; y
R 23 es H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado.
En realizaciones particulares de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto que lo necesita, R 1 es -CN, cada R 2 es H, R 3 e s H o F, R 21 es cicloalquilo C3-C4, R 22 es metilo, L 1 y L 2 son N, y R 24 es metilo, etilo, hidroximetilo, metoximetilo o 2 -metoxietilo.
En realizaciones particulares del método para tratar el cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) es:
Figure imgf000105_0001
En realizaciones particulares del método para tratar el cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) es:
Figure imgf000105_0002
En realizaciones particulares del método para tratar el cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) es:
Figure imgf000105_0003
En realizaciones particulares del método para tratar el cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) es:
Figure imgf000105_0004
En realizaciones particulares del método para tratar el cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (III) es:
Figure imgf000105_0005
En otras realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de tratamiento o prevención de un tumor resistente al paclitaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En algunas realizaciones del método para tratar o prevenir un tumor resistente al paclitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I) , (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para tratar o prevenir un tumor resistente al paclitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). De acuerdo con la invención, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II) o (III).
En otras realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor resistente al paclitaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de tratamiento o prevención de un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En otras realizaciones del método para tratar o prevenir un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II) , (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para tratar o prevenir un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). De acuerdo con la invención, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II) o (III).
En otras realizaciones del método para tratar o prevenir un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de tratamiento de un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En algunas realizaciones del método para tratar un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para tratar un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). De acuerdo con la invención, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II) o (III).
En otras realizaciones del método para tratar un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de tratamiento de un tumor resistente al paclitaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En algunas realizaciones del método para tratar un tumor resistente al paclitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para tratar un tumor resistente al paclitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). De acuerdo con la invención, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II) o (III).
En otras realizaciones del método para tratar un tumor resistente al paclitaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento de un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX). En algunas realizaciones del método para tratar un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para tratar un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). De acuerdo con la invención, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II) o (III).
En otras realizaciones del método para tratar un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de prevención de un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En algunas realizaciones del método para prevenir un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para prevenir un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). De acuerdo con la invención, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II) o (III).
En otras realizaciones del método para prevenir un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de prevención de un tumor resistente al paclitaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En algunas realizaciones del método para prevenir un tumor resistente al paclitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para prevenir un tumor resistente al paclitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). De acuerdo con la invención, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II) o (III).
En otras realizaciones del método para prevenir un tumor resistente al paclitaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto se refiere a un método de prevención de un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX).
En algunas realizaciones del método para prevenir un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para prevenir un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI). De acuerdo con la invención, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II) o (III).
En otras realizaciones del método para prevenir un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En realizaciones particulares del método para tratar el cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es uno o más compuestos, formas y/o agentes que actúan como un inhibidor de la expresión del gen FASN o de la actividad de la proteína FASN. La elección de los agentes inhibidores de FASN que pueden administrarse junto con Nab-paclitaxel o paclitaxel puede depender, al menos en parte, del cáncer que se esté tratando. En determinadas realizaciones, Nab-paclitaxel o paclitaxel se pueden administrar, por ejemplo, con cerulenina, C 7 5 , orlistat, C 9 3 (FAS 9 3 ), FAS 3 1 , C 2 4 7 , G SK 8 3 7 1 4 9 A, platensimicina, EGCG, luteolina, taxifolina, kaempferol, quercetina, apigenina, catequina, proteína de soja y ácido oleico, o similares.
En realizaciones particulares del método para tratar el cáncer resistente al paclitaxel, el cáncer se selecciona de entre el grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de colon y cáncer pancreático. En aspectos adicionales, el tumor puede derivar de la tiroides, ganglio linfático, riñón, uréter, vejiga, ovario, testículo, útero, cuello del útero, próstata, hueso, músculo esquelético, médula ósea, sangre, piel, estóm ago, cabeza, cuello, esófago, intestino delgado, colon, recto, páncreas, hígado, conducto biliar, de vesícula biliar, músculo liso, cerebro, médula espinal, nervios, oídos, ojo, nasofaringe, orofaringe, glándula salival o tejido cardíaco, o el cáncer puede ser metastásico. En una realización particular, el cáncer resistente al paclitaxel es cáncer de pulmón. En una realización particular, el cáncer resistente al paclitaxel es cáncer de mama. En una realización particular, el cáncer resistente al paclitaxel es cáncer de ovario. En una realización particular, el cáncer resistente al paclitaxel es cáncer de próstata. En una realización particular, el cáncer resistente al paclitaxel es cáncer de colon. En una realización particular, el cáncer resistente al paclitaxel es cáncer pancreático.
Como se ha descrito anteriormente, en realizaciones particulares, los métodos y las composiciones descritos en el presente documento son útiles para tratar o prevenir un tumor o un cáncer en un sujeto que es resistente al paclitaxel (o que tiene un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel), un sujeto a quien se administró o se trató previamente con paclitaxel (pero no en combinación con un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III) como se describe en el presente documento), un sujeto que no responde o no ha respondido favorable o adecuadam ente a la terapia con paclitaxel y/o un sujeto que fracasó en la terapia con paclitaxel. S e ha de entender que la terapia con paclitaxel incluye el tratamiento con cualquier paclitaxel, por ejemplo, Nab-paclitaxel. En determinadas realizaciones, el sujeto se trató previamente con monoterapia de paclitaxel o se trató previamente con una terapia de combinación de paclitaxel que no incluía el tratamiento con un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III) como se describe en el presente documento. En determinadas realizaciones, el sujeto resistente al paclitaxel respondió inicialmente a la terapia con paclitaxel, pero el sujeto finalmente mostró una respuesta disminuida o nula a la terapia con paclitaxel. En determinadas realizaciones, el tumor o cáncer resistente al paclitaxel en el sujeto respondió inicialmente a la terapia con paclitaxel, pero el tumor o cáncer finalmente mostró una respuesta disminuida o nula a la terapia con paclitaxel. La expresión "sujeto resistente al paclitaxel" se usa, en general, en el presente documento para indicar un sujeto que es resistente al paclitaxel, o que tiene un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel. Como se usa en el presente documento, la expresión "resistente al paclitaxel" significa que el tumor o cáncer no responde o puede que no responda o no ha respondido favorable o adecuadam ente a la terapia con paclitaxel. En determinadas realizaciones, un sujeto resistente al paclitaxel puede ser un sujeto sin tratamiento previo con paclitaxel, o el sujeto resistente al paclitaxel puede haber sido tratado previamente con terapia de paclitaxel y que no respondiera favorable o adecuadam ente, ya sea inicialmente o después de algún período de tiempo. En determinadas realizaciones, se puede usar un diagnóstico antes de la terapia con paclitaxel para determinar si el sujeto es resistente al paclitaxel, o tiene un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel, o si la presente invención potenciaría la actividad de paclitaxel solo.
En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra simultáneamente con Nab-paclitaxel o paclitaxel. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y el Nab-paclitaxel o paclitaxel se administran simultáneamente como una sola composición farmacéutica. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y el Nab-paclitaxel o paclitaxel se administran simultáneamente como formas farmacéuticas separadas. En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra antes de administrar Nab-paclitaxel o paclitaxel. En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra tras administrarse Nab-paclitaxel o paclitaxel.
En realizaciones particulares, se proporciona un método para tratar un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, comprendiendo el método:
(a) determinar que el sujeto es resistente al paclitaxel, o que tiene un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel; y (b) administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ácido graso sintasa.
En realizaciones particulares, Las etapas (a) y (b) se pueden realizar en cualquier orden. Es decir, la etapa (a) se puede realizar antes de la etapa (b), o la etapa (b) se puede realizar antes de la etapa (a).
En realizaciones particulares del método para tratar un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, el método comprende adem ás administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de paclitaxel o Nab-paclitaxel.
En algunas realizaciones del método para tratar un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (Xx iIi), (XXIV), (XXV), (XXVI), (Xx V iI), (x Xv III) o (XXIX). En otras realizaciones del método para tratar un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para tratar un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI).
En realizaciones particulares de la invención del método para tratar un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de:
(a) Fórmula (I):
Figure imgf000109_0001
o
(b) Fórmula (II):
Figure imgf000110_0001
o
(c) Fórmula (III):
Figure imgf000110_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde: cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno; y cuando R 1 no es H, CN o halógeno, está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R 2 e s independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
R 3 es H, -OH o halógeno;
R 21 es H, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C5, en donde el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
R 22 es H, halógeno o alquilo C1-C2;
R 24 es H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -(alquil C 1 -C 4 )t-OH, -(alquil C 1 -C 4 )t-Ot-(cicloalquilo C3-C5) o -(alquil C 1 -C 4 )t-O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde:
t es 0 o 1 ;
el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
L 1 es C R 23 o N;
L 2 es C R 23 o N;
al menos uno de L 1 o L 2 es N; y
R 23 es H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado.
En realizaciones particulares del método para tratar un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, R 1 es -CN, cada R 2 es H, R 3 es H o F, R 21 es cicloalquilo C3-C4, R 22 es metilo, L 1 y L 2 son N, y R 24 es metilo, etilo, hidroximetilo, metoximetilo o 2 -metoxietilo.
En realizaciones particulares del método para tratar un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) es:
Figure imgf000111_0001
En realizaciones particulares del método para tratar un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) es:
Figure imgf000111_0002
En realizaciones particulares del método para tratar un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) es:
Figure imgf000111_0003
En realizaciones particulares del método para tratar un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) es:
Figure imgf000111_0004
En realizaciones particulares del método para tratar un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (III) es:
Figure imgf000111_0005
En realizaciones particulares del método para tratar un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es uno o más compuestos, formas y/o agentes que actúan como un inhibidor de la expresión del gen FASN o de la actividad de la proteína FASN. La elección de los agentes inhibidores de FASN que pueden administrarse junto con Nab-paclitaxel o paclitaxel puede depender, al menos en parte, del cáncer que se esté tratando. En determinadas realizaciones, Nab-paclitaxel o paclitaxel se pueden administrar, por ejemplo, con cerulenina, C 7 5 , orlistat, C 9 3 (FAS 9 3 ), FAS 3 1 , C 2 4 7 , G SK 8 3 7 1 4 9 A, platensimicina, EGCG, luteolina, taxifolina, kaempferol, quercetina, apigenina, catequina, proteína de soja y ácido oleico, o similares.
En realizaciones particulares de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento para tratar un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel, el tumor o el cáncer resistente al paclitaxel se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de colon y cáncer pancreático. En una realización particular, el tumor o el cáncer resistente al paclitaxel es cáncer de pulmón. En una realización particular, el tumor o el cáncer resistente al paclitaxel es cáncer de mama. En una realización particular, el tumor o el cáncer resistente al paclitaxel es cáncer de ovario. En una realización particular, el tumor o el cáncer resistente al paclitaxel es cáncer de próstata. En una realización particular, el tumor o el cáncer resistente al paclitaxel es cáncer de colon. En una realización particular, el tumor o el cáncer resistente al paclitaxel es cáncer pancreático.
En realizaciones particulares, un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel se determina analizando las células del tumor o cáncer para determinar su capacidad de respuesta al paclitaxel, por ejemplo, el efecto del paclitaxel sobre la tasa de crecimiento o la cantidad de crecimiento de las células tumorales o cancerosas. En una realización, probar las células cancerosas del sujeto comprende poner en contacto una muestra de las células cancerosas del sujeto con paclitaxel y poner en contacto una muestra diferente de las células cancerosas del sujeto con un control negativo, por ejemplo, un compuesto o vehículo no relacionado solamente. En una realización, probar las células cancerosas del sujeto comprende poner en contacto una muestra de las células cancerosas del sujeto con paclitaxel, y poner en contacto una muestra diferente de las células cancerosas del sujeto con una combinación de paclitaxel y un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III), y comparar la respuesta entre los dos grupos de células cancerosas. En determinadas realizaciones, las células se prueban como se describe en el ejemplo adjunto. En realizaciones particulares, las células se prueban in vitro. En determinadas realizaciones, la respuesta de las células bien al paclitaxel, a un control negativo o a la combinación de paclitaxel y los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III) que se mide y se compara es la tasa de crecimiento de las células, la cantidad de crecimiento de las células o la viabilidad de las células. En determinadas realizaciones, una muestra de tumor es resistente al paclitaxel si la tasa de crecimiento de las células tumorales, la cantidad de crecimiento de las células tumorales o la viabilidad de las células tumorales no disminuye significativamente tras el tratamiento con paclitaxel en comparación con el tratamiento con el control negativo. En determinadas realizaciones, una muestra de tumor es resistente al paclitaxel si la tasa de crecimiento o la viabilidad de las células tumorales disminuye significativamente tras el tratamiento con la combinación de paclitaxel y el compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III), en comparación con el tratamiento con paclitaxel solo. En realizaciones particulares, una disminución significativa es una disminución superior o igual al 25%, superior o igual al 50 %, superior o igual al 60 %, superior o igual al 70 %, superior o igual al 80 %, superior o igual al 90 %, superior o igual al 100 %, superior o igual al 150 %, superior o igual al 200% o superior o igual al 500% en comparación con el control pertinente.
En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto que lo necesita, en donde se ha determinado que el sujeto es resistente al paclitaxel, o tiene un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra simultáneamente con Nab-paclitaxel o paclitaxel. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y el Nab-paclitaxel o paclitaxel se administran simultáneamente como una sola composición farmacéutica. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y el Nab-paclitaxel o paclitaxel se administran simultáneamente como formas farmacéuticas separadas. En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto que lo necesita, en donde se ha determinado que el sujeto es resistente al paclitaxel, o tiene un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra antes de administrar Nabpaclitaxel o paclitaxel. En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel en un sujeto que lo necesita, en donde se ha determinado que el sujeto es resistente al paclitaxel, o tiene un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra tras administrarse Nab-paclitaxel o paclitaxel.
Como se ha descrito anteriormente, en realizaciones particulares, los métodos y las composiciones descritos en el presente documento son útiles para tratar o prevenir un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ácido graso sintasa. En realizaciones particulares, el método comprende además administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de paclitaxel o Nab-paclitaxel.
En algunas realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (Xx V iII) o (XXIX). En otras realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI).
En realizaciones particulares de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de:
(a) Fórmula (I):
Figure imgf000113_0001
o
(b) Fórmula (II):
Figure imgf000113_0002
o
(c) Fórmula (III):
Figure imgf000113_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde: cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno; y cuando R 1 no es H, CN o halógeno, está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R 2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
R 3 es H, -OH o halógeno;
R 21 es H, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C5, en donde el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
R 22 e s H, halógeno o alquilo C1-C2;
R 24 e s H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -(alquil C i-C 4 )t-OH, (alquil C i-C 4 )t-Ot-(cicloalquilo C3-C5) o -(alquil C i-C 4 )t-O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado) en donde:
t e s 0 o 1 ;
el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
L 1 es C R 23 o N;
L 2 es C R 23 o N;
al menos uno de L 1 o L 2 e s N; y
R 23 e s H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado.
En realizaciones particulares de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita, R 1 es -CN, cada R 2 es H, R 3 es H o F, R 21 es cicloalquilo C3-C4, R 22 es metilo, L 1 y L 2 son N, y R 24 es metilo, etilo, hidroximetilo, metoximetilo o 2 -metoxietilo.
En algunas realizaciones de tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX). En otras realizaciones de tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones de tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI).
En realizaciones particulares del método para tratar el cáncer en un sujeto, el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) es:
Figure imgf000114_0001
En realizaciones particulares del método para tratar el cáncer en un sujeto, el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) es:
Figure imgf000114_0002
En realizaciones particulares del método para tratar el cáncer en un sujeto, el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) es:
Figure imgf000114_0003
En realizaciones particulares del método para tratar el cáncer en un sujeto, el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) es:
Figure imgf000115_0001
En realizaciones particulares del método para tratar el cáncer en un sujeto, el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (III) es:
Figure imgf000115_0002
En realizaciones particulares del método para tratar el cáncer en un sujeto, el inhibidor de la ácido graso sintasa es uno o más compuestos, formas y/o agentes que actúan como un inhibidor de la expresión del gen FASN o de la actividad de la proteína FASN. La elección de los agentes inhibidores de FASN que pueden administrarse junto con Nab-paclitaxel o paclitaxel puede depender, al menos en parte, del cáncer que se esté tratando. En determinadas realizaciones, Nab-paclitaxel o paclitaxel se pueden administrar, por ejemplo, con cerulenina, C 7 5 , orlistat, C 93 (FAS 9 3 ), FAS 3 1 , c 2 4 7 , G SK 8 3 7 1 4 9 A, platensimicina, EGCG, luteolina, taxifolina, kaempferol, quercetina, apigenina, catequina, proteína de soja y ácido oleico, o similares.
En realizaciones particulares del método para tratar el cáncer, el cáncer se selecciona de entre el grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de colon y cáncer pancreático. En aspectos adicionales, el tumor puede derivar de la tiroides, ganglio linfático, riñón, uréter, vejiga, ovario, testículo, útero, cuello del útero, próstata, hueso, músculo esquelético, médula ósea, sangre, piel, estómago, cabeza, cuello, esófago, intestino delgado, colon, recto, páncreas, hígado, conducto biliar, de vesícula biliar, músculo liso, cerebro, médula espinal, nervios, oídos, ojo, nasofaringe, orofaringe, glándula salival o tejido cardíaco, o el cáncer puede ser metastásico. En una realización particular, el cáncer resistente al paclitaxel es cáncer de pulmón. En una realización particular, el cáncer resistente al paclitaxel es cáncer de mama. En una realización particular, el cáncer resistente al paclitaxel es cáncer de ovario. En una realización particular, el cáncer resistente al paclitaxel es cáncer de próstata. En una realización particular, el cáncer resistente al paclitaxel es cáncer de colon. En una realización particular, el cáncer resistente al paclitaxel e s cáncer pancreático.
En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra simultáneamente con Nab-paclitaxel o paclitaxel. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y el Nab-paclitaxel o paclitaxel se administran simultáneamente como una sola composición farmacéutica. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y el Nabpaclitaxel o paclitaxel se administran simultáneamente como formas farmacéuticas separadas. En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra antes de administrar Nab-paclitaxel o paclitaxel. En realizaciones particulares del método para tratar o prevenir un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra tras administrarse Nab-paclitaxel o paclitaxel.
Como se ha descrito anteriormente, en realizaciones particulares, los métodos y las composiciones descritos en el presente documento son útiles para potenciar la actividad del paclitaxel o Nab-paclitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, comprendiendo el método administrar, a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de paclitaxel o Nab-paclitaxel y un inhibidor de la ácido graso sintasa.
En algunas realizaciones del método para potenciar la actividad de paclitaxel o Nab-paclitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para potenciar la actividad de paclitaxel o Nab-paclitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para potenciar la actividad de paclitaxel o Nab-paclitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el inhibidor de la ácido graso sintasa e s un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI).
En realizaciones particulares de la invención del método para potenciar la actividad de paclitaxel o Nab-paclitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de:
(a) Fórmula (I):
Figure imgf000116_0001
O
(b) Fórmula (II):
Figure imgf000116_0002
o
(c) Fórmula (III):
Figure imgf000116_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde: cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno; y cuando R 1 no es H, CN o halógeno, está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R 2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
R 3 es H, -OH o halógeno;
R 21 e s H, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C5, en donde el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
R 22 es H, halógeno o alquilo C1-C2;
R 24 es H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -(alquil C i-C 4 )t-OH, -(alquil C i-C 4 )t-Ot-(cicloalquilo C3-C5) o -(alquil C i-C 4 )t-O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde:
t es 0 o 1 ;
el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
L 1 es CR 23 o N;
L 2 es CR 23 o N;
al menos uno de L 1 o L 2 es N; y
R 23 es H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado.
En realizaciones particulares del método para potenciar la actividad de paclitaxel o Nab-paclitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, R 1 es -CN, cada R 2 es H, R 3 es H o F, R 21 es cicloalquilo C3-C4, R 22 es metilo, L 1 y L 2 son N, y R 24 es metilo, etilo, hidroximetilo, metoximetilo o 2 -metoxietilo.
En realizaciones particulares del método para potenciar la actividad de paclitaxel o Nab-paclitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el compuesto que tiene la estructura (I) es:
Figure imgf000117_0001
En realizaciones particulares del método para potenciar la actividad de paclitaxel o Nab-paclitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el compuesto que tiene la estructura (I) es:
Figure imgf000117_0002
En realizaciones particulares del método para potenciar la actividad de paclitaxel o Nab-paclitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el compuesto que tiene la estructura (I) es:
Figure imgf000117_0003
En realizaciones particulares del método para potenciar la actividad de paclitaxel o Nab-paclitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el compuesto que tiene la estructura (I) es:
Figure imgf000117_0004
En realizaciones particulares del método para potenciar la actividad de paclitaxel o Nab-paclitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el compuesto que tiene la estructura (III) es:
Figure imgf000118_0001
En realizaciones particulares del método para potenciar la actividad de paclitaxel o Nab-paclitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el inhibidor de la ácido graso sintasa es uno o más compuestos, formas y/o agentes que actúan como un inhibidor de la expresión del gen FASN o de la actividad de la proteína FASN. La elección de los agentes inhibidores de FASN que pueden administrarse junto con Nab-paclitaxel o paclitaxel puede depender, al menos en parte, del cáncer que se esté tratando. En determinadas realizaciones, Nab-paclitaxel o paclitaxel se pueden administrar, por ejemplo, con cerulenina, C 7 5 , orlistat, C 9 3 (FAS 9 3 ), FAS 3 1 , c 2 4 7 , G SK 8 3 7 1 4 9 A, platensimicina, EGCG, luteolina, taxifolina, kaempferol, quercetina, apigenina, catequina, proteína de soja y ácido oleico, o similares.
En realizaciones particulares del método para potenciar la actividad de paclitaxel o Nab-paclitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el cáncer se selecciona de entre el grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de colon y cáncer pancreático. En una realización particular, el cáncer e s cáncer de pulmón. En una realización particular, el cáncer es cáncer de mama. En una realización particular, el cáncer e s cáncer de ovarios. En una realización particular, el cáncer e s cáncer de próstata. En una realización particular, el cáncer e s cáncer de colon. En una realización particular, el cáncer e s cáncer pancreático.
En realizaciones particulares del método para potenciar la actividad de paclitaxel o Nab-paclitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el tumor o el cáncer es resistente al paclitaxel. En determinadas realizaciones, el cáncer resistente al paclitaxel se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de colon y cáncer pancreático. En una realización particular, el cáncer resistente al paclitaxel e s cáncer de pulmón. En una realización particular, el cáncer resistente al paclitaxel e s cáncer de mama. En una realización particular, el cáncer resistente al paclitaxel es cáncer de ovario. En una realización particular, el cáncer resistente al paclitaxel es cáncer de próstata. En una realización particular, el cáncer resistente al paclitaxel es cáncer de colon. En una realización particular, el cáncer resistente al paclitaxel es cáncer pancreático.
En realizaciones particulares del método para potenciar la actividad de paclitaxel o Nab-paclitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra simultáneamente con Nab-paclitaxel o paclitaxel. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y el Nab-paclitaxel o paclitaxel se administran simultáneamente como una sola composición farmacéutica. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y el Nab-paclitaxel o paclitaxel se administran simultáneamente como formas farmacéuticas separadas. En realizaciones particulares para potenciar la actividad del paclitaxel o Nab-paclitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra antes de administrar Nab-paclitaxel o paclitaxel. En realizaciones particulares para potenciar la actividad del paclitaxel o Nab-paclitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra tras administrarse Nab-paclitaxel o paclitaxel.
Como se ha descrito anteriormente, en realizaciones particulares, los métodos y las composiciones descritos en el presente documento son útiles para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al paclitaxel o Nab-paclitaxel, comprendiendo el método administrar, a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de paclitaxel o Nab-paclitaxel y un inhibidor de la ácido graso sintasa.
En algunas realizaciones del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al paclitaxel o Nabpaclitaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (MI), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al paclitaxel o Nab-paclitaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa e s un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (VII), (IX), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII) o (XXIX). En otras realizaciones del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al paclitaxel o Nab-paclitaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa e s un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de los com puestos de Fórmula (I), (II), (III), (XIX) o (XXI).
En realizaciones particulares de la invención del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al paclitaxel o Nab-paclitaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa e s un compuesto que tiene la estructura de:
(a) Fórmula (I):
Figure imgf000119_0001
o
(b) Fórmula (II):
Figure imgf000119_0002
o
(c) Fórmula (III):
Figure imgf000119_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
R 1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde: cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno; y cuando R 1 no es H, CN o halógeno, está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R 2 e s independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
R 3 es H, -OH o halógeno;
R 21 es H, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C5, en donde el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
R 22 es H, halógeno o alquilo C1-C2;
R 24 es H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -(alquil C 1 -C 4 )t-OH, -(alquil C 1 -C 4 )t-Ot-(cicloalquilo C3-C5) o -(alquil Ci-C4)t-O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde:
t es 0 o 1 ;
el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
L 1 es CR 23 o N;
L 2 es CR 23 o N;
al menos uno de L 1 o L 2 es N; y
R 23 es H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado.
En realizaciones particulares del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al paclitaxel o Nabpaclitaxel, R 1 e s -CN, cada R 2 es H, R 3 es H o F, R 21 es cicloalquilo C3-C4, R 22 es metilo, L 1 y L 2 son N, y R 24 e s metilo, etilo, hidroximetilo, metoximetilo o 2 -metoxietilo.
En realizaciones particulares del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al paclitaxel o Nabpaclitaxel, el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) es:
Figure imgf000120_0001
En realizaciones particulares del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al paclitaxel o Nabpaclitaxel, el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) es:
Figure imgf000120_0002
En realizaciones particulares del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al paclitaxel o Nabpaclitaxel, el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) es:
Figure imgf000120_0003
En realizaciones particulares del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al paclitaxel o Nabpaclitaxel, el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) es:
Figure imgf000120_0004
En realizaciones particulares del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al paclitaxel o Nabpaclitaxel, el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (III) es:
Figure imgf000121_0001
En realizaciones particulares del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al paclitaxel o Nabpaclitaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa e s uno o más compuestos, formas y/o agentes que actúan como un inhibidor de la expresión del gen FASN o de la actividad de la proteína FASN. La elección de los agentes inhibidores de FASN que pueden administrarse junto con Nab-paclitaxel o paclitaxel puede depender, al menos en parte, del cáncer que se esté tratando. En determinadas realizaciones, Nab-paclitaxel o paclitaxel se pueden administrar, por ejemplo, con cerulenina, C 7 5 , orlistat, C 9 3 (FAS 9 3 ), FAS 3 1 , C 2 4 7 , G SK 8 3 7 1 4 9 A, platensimicina, EGCG, luteolina, taxifolina, kaempferol, quercetina, apigenina, catequina, proteína de soja y ácido oleico, o similares.
En realizaciones particulares del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al paclitaxel o Nabpaclitaxel, la célula cancerosa se selecciona de entre el grupo que consiste en una célula de cáncer de pulmón, una célula de cáncer de mama, una célula de cáncer de ovario, una célula de cáncer de próstata, una célula de cáncer de colon y una célula de cáncer pancreático. En una realización particular, la célula cancerosa es una célula de cáncer de pulmón. En una realización particular, la célula cancerosa e s una célula de cáncer de mama. En una realización particular, la célula cancerosa e s una célula de cáncer de ovario. En una realización particular, la célula cancerosa es una célula de cáncer de próstata. En una realización particular, la célula cancerosa es una célula de cáncer de colon. En una realización particular, la célula cancerosa es una célula de cáncer pancreático.
En realizaciones particulares, la administración de un inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta la sensibilidad del cáncer al paclitaxel o Nab-paclitaxel en de aproximadamente 2 a 6 veces. En realizaciones particulares, la administración de un inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta la sensibilidad del cáncer al paclitaxel o Nabpaclitaxel en aproximadamente 2 veces. En realizaciones particulares, la administración de un inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta la sensibilidad del cáncer al paclitaxel o Nab-paclitaxel en aproximadamente 3 veces. En realizaciones particulares, la administración de un inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta la sensibilidad del cáncer al paclitaxel o Nab-paclitaxel en aproximadamente 4 veces. En realizaciones particulares, la administración de un inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta la sensibilidad del cáncer al paclitaxel o Nab-paclitaxel en aproximadamente 5 veces. En realizaciones particulares, la administración de un inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta la sensibilidad del cáncer al paclitaxel o Nab-paclitaxel en aproximadamente 6 veces.
En algunas realizaciones, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) aumenta la sensibilidad del cáncer al paclitaxel o Nab-paclitaxel en de aproximadamente 2 a 6 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX) aumenta la sensibilidad del cáncer al paclitaxel o Nab-paclitaxel en aproximadamente 2 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (x x V i), (x Xv II), (XXVIII) o (XXIX) aumenta la sensibilidad del cáncer al paclitaxel o Nab-paclitaxel en aproximadamente 3 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (x X iV), (Xx V), (x x V i), (x Xv II), (Xx VIII) o (XXIX) aumenta la sensibilidad del cáncer al paclitaxel o Nab-paclitaxel en aproximadamente 4 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (x X iV), (Xx V), (x x V i), (x Xv II), (Xx VIII) o (XXIX) aumenta la sensibilidad del cáncer al paclitaxel o Nab-paclitaxel en aproximadamente 5 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (x X iV), (Xx V), (x x V i), (x Xv II), (Xx VIII) o (XXIX) aumenta la sensibilidad del cáncer al paclitaxel o Nab-paclitaxel en aproximadamente 6 veces.
En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III) aumenta la sensibilidad del cáncer al paclitaxel o Nab-paclitaxel en de aproximadamente 2 a 6 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III) aumenta la sensibilidad del cáncer al paclitaxel o Nab-paclitaxel en aproximadamente 2 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III) aumenta la sensibilidad del cáncer al paclitaxel o Nabpaclitaxel en aproximadamente 3 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III) aumenta la sensibilidad del cáncer al paclitaxel o Nab-paclitaxel en aproximadamente 4 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III) aumenta la sensibilidad del cáncer al paclitaxel o Nab-paclitaxel en aproximadamente 5 veces. En realizaciones particulares, la administración de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III) aumenta la sensibilidad del cáncer al paclitaxel o Nab-paclitaxel en aproximadamente 6 veces.
En realizaciones particulares del método del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al paclitaxel o Nab-paclitaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra simultáneamente con Nab-paclitaxel o paclitaxel. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y el Nab-paclitaxel o paclitaxel se administran simultáneamente como una sola composición farmacéutica. En realizaciones particulares, el inhibidor de la ácido graso sintasa y el paclitaxel o Nab-paclitaxel se administran simultáneamente como formas farmacéuticas separadas del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al paclitaxel o Nab-paclitaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra antes de administrar Nab-paclitaxel o paclitaxel. En realizaciones particulares del método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al paclitaxel o Nab-paclitaxel, el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra tras administrarse Nab-paclitaxel o paclitaxel.
Otro aspecto se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (Xx V iII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVIl), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un tumor resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVIl), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVIl), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVIl), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar un tumor resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVIl), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVIl), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para prevenir un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVIl), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para prevenir un tumor resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVIl), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para prevenir un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (MI), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para potenciar la actividad de un taxano en el tratamiento de un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa a un taxano en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un tumor resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar un tumor resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para prevenir un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para prevenir un tumor resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para prevenir un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para potenciar la actividad de docetaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al docetaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un tumor resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar un tumor resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para prevenir un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para prevenir un tumor resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para prevenir un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (MI), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para potenciar la actividad de cabazitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel o Nab-paclitaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un tumor resistente al paclitaxel o Nab-paclitaxel en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un cáncer resistente al paclitaxel o Nab-paclitaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel o Nab-paclitaxel en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar un tumor resistente al paclitaxel o Nab-paclitaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar un cáncer resistente al paclitaxel o Nabpaclitaxel en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para prevenir un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel o Nab-paclitaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para prevenir un tumor resistente al paclitaxel o Nabpaclitaxel en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para prevenir un cáncer resistente al paclitaxel o Nabpaclitaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para potenciar la actividad de paclitaxel o Nab-paclitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto inhibidor de la ácido graso sintasa de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa a paclitaxel o Nab-paclitaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (Xx V i), (Xx V iI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (xXlV), (XXV), (XxVl), (XxVlI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso un método de tratamiento o prevención de un tumor resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (Vl), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (XXlV), (XXV), (XxVl), (XxVlI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención de un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (XXlV), (XXV), (XxVl), (XxVlI), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (Vl), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (XXlV), (XXV), (XxVl), (XxVlI), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso un método de tratamiento de un tumor resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (XXlV), (XXV), (XxVl), (XxVlI), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (Vl), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (XXlV), (XXV), (XxVl), (XxVlI), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de prevención de un tumor o un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (XXlV), (XXV), (XxVl), (XxVlI), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso un método de prevención de un tumor resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (Vl), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (XXlV), (XXV), (XxVl), (XxVlI), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de prevención de un cáncer resistente a taxanos en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (XXlV), (XXV), (XxVl), (XxVlI), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para potenciar la actividad de un taxano en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (Vl), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (XXlV), (XXV), (XxVl), (XxVlI), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa a un taxano en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (Xx V i), (Xx V iI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (Xx V i), (Xx V iI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso un método de tratamiento o prevención de un tumor resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (Xx V i), (Xx V iI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención de un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (Xx V i), (Xx V iI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (Xx V i), (Xx V iI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso un método de tratamiento de un tumor resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (Xx V i), (Xx V iI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (Xx V i), (Xx V iI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de prevención de un tumor o un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (Xx V i), (Xx V iI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso un método de prevención de un tumor resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (Xx V i), (Xx V iI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de prevención de un cáncer resistente al docetaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (xXlV), (XXV), (Xx V i), (Xx V iI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para potenciar la actividad de docetaxel en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXlV), (XXV), (Xx V i), (Xx V iI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al docetaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXlV), (XXV), (Xx V i), (Xx V iI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (Xx V i), (Xx V iI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso un método de tratamiento o prevención de un tumor resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV),
(V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (Xx V i), (Xx V iI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención de un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV),
(V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (XXIV), (XXV), (XxVl), (XxVlI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV),
(V), (Vl), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (XXIV), (XXV), (XxVl), (XxVlI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso un método de tratamiento de un tumor resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV),
(V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (XXIV), (XXV), (XxVl), (XxVlI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV),
(V), (Vl), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (XXIV), (XXV), (XxVl), (XxVlI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de prevención de un tumor o un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV),
(V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (xXlV), (XXV), (XxVl), (XxVlI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso un método de prevención de un tumor resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV),
(V), (Vl), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (XXlV), (XXV), (XxVl), (XxVlI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de prevención de un cáncer resistente al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV),
(V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (XXlV), (XXV), (XxVl), (XxVlI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para potenciar la actividad de cabazitaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (Vl), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (XXlV), (XXV), (XxVl), (XxVlI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al cabazitaxel en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (XXlV), (XXV), (XxVl), (XxVlI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención de un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel o Nab-paclitaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV),
(V), (Vl), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (XXlV), (XXV), (XxVl), (XxVlI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso un método de tratamiento o prevención de un tumor resistente al paclitaxel o Nab-paclitaxel en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV),
(V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (XXlV), (XXV), (XxVl), (XxVlI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención de un cáncer resistente al paclitaxel o Nab-paclitaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV),
(V), (Vl), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (XXlV), (XXV), (XxVl), (XxVlI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel o Nab-paclitaxel en un sujeto que lo necesita. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (Xx V i), (Xx V iI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso un método de tratamiento de un tumor resistente al paclitaxel o Nab-paclitaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (Xx V i), (Xx V iI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de un cáncer resistente al paclitaxel o Nab-paclitaxel en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (Xx V i), (Xx V iI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de prevención de un tumor o un cáncer resistente al paclitaxel o Nab-paclitaxel en un sujeto que lo necesita. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (Xx V i), (Xx V iI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso un método de prevención de un tumor resistente al paclitaxel o Nab-paclitaxel en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (Xx V i), (Xx V iI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de prevención de un cáncer resistente al paclitaxel o Nab-paclitaxel en un sujeto que lo necesita.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (Xx V i), (Xx V iI), (x Xv III) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para potenciar la actividad de paclitaxel o Nab-paclitaxel en un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto de la presente invención, se refiere a un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIIl), (x X iV), (Xx V), (Xx V i), (x Xv II), (XXVIII) o (XXIX), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa al paclitaxel o Nab-paclitaxel en un sujeto que lo necesita.
C ab e señalar que la invención se define en las reivindicaciones. Cualquier materia objeto que se encuentre fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines de información.
Formulaciones, vías de administración y dosis eficaces
A los efectos de la administración, los com puestos de la presente invención se pueden administrar a un paciente o sujeto como una sustancia química bruta o se pueden formular como composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, en general, comprenden un compuesto de la invención y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. El compuesto está presente en la composición en una cantidad que es eficaz para tratar una determinada enfermedad o afección de interés, como se describe en el presente documento, y preferentemente con una toxicidad aceptable para el paciente. La actividad de los com puestos puede ser determinada por un experto en la materia, por ejemplo, como se describe en los ejemplos más adelante. Un experto en la materia puede determinar fácilmente las concentraciones y dosis apropiadas.
La administración de los com puestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica adecuada, puede realizarse mediante cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes que sirven para utilidades similares. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar combinando un compuesto de la invención con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable apropiado, y se pueden formular en preparaciones en estado sólido, semisólido, líquido o gaseoso, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pomadas, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes, geles, microesferas y aerosoles. Las vías habituales de administración de tales composiciones farmacéuticas incluyen, sin limitación, oral, tópica, transdérmica, inhalación, parenteral, sublingual, bucal, rectales, vaginal e intranasal. El término parenteral, como se usa en el presente documento, incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión. Las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan de modo que permitan que los principios activos contenidos en las mismas estén biodisponibles tras la administración de la composición a un paciente. Las composiciones que se administrarán a un sujeto o paciente tendrán la forma de una o más unidades de dosificación, donde, por ejemplo, un comprimido puede ser una unidad de dosificación individual, y un recipiente de un compuesto de la invención en forma de aerosol puede contener una pluralidad de unidades de dosificación. Los procedimientos reales de preparación de dichas formas farmacéuticas son conocidos o serán evidentes, para los expertos en la materia; por ejemplo, v é a se "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 2 0 a edición (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2 0 0 0 ). La composición que se va a administrar, en cualquier caso, contendrá una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad o afección de interés de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención.
Una composición farmacéutica de la invención puede estar en forma sólida o líquida. En un aspecto, El/los vehículos está/n en partículas, de modo que las composiciones están, por ejemplo, en forma de comprimidos o polvo. El/los vehículos puede/n ser líquidos, siendo las composiciones, por ejemplo, un jarabe oral, un líquido inyectable o un aerosol, que es útil en, por ejemplo, la administración por inhalación.
Cuando está destinada a la administración oral, la composición farmacéutica, preferentemente, está en forma sólida o líquida, donde las formas semisólidas, semilíquidas, en suspensión y en gel se incluyen en las formas consideradas en el presente documento ya sea como sólido o como líquido.
Com o una composición sólida para la administración oral, la composición farmacéutica puede formularse en un polvo, gránulo, comprimido formado por compresión, píldora, cápsula, goma de mascar, oblea o las formas similares. Dicha composición sólida contendrá normalmente uno o más diluyentes inertes o vehículos comestibles. Adem ás, pueden estar presentes uno o más de los siguientes: aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón, lactosa o dextrinas, agentes disgregantes tales como ácido algínico, alginato sódico, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio o Sterotex; emolientes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aromatizante de naranja; y un agente colorante.
Cuando la composición farmacéutica está en forma de una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina, puede contener, adem ás de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como polietilenglicol o aceite.
La composición farmacéutica puede estar en forma de un líquido, por ejemplo, un elixir, jarabe, solución, emulsión o suspensión. El líquido puede ser para la administración oral o para suministro por inyección, a modo de dos ejemplos. Cuando está destinada a la administración oral, la composición preferida contiene, adem ás de los presentes compuestos, uno o más de un agente edulcorante, conservantes, tinte/colorante y un potenciador del aroma. En una composición destinada a administrarse mediante inyección, se puede incluir uno o más de un tensioactivo, conservante, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, tampón, estabilizante y agente isotónico. Las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención, ya sean soluciones, suspensiones u otra forma similar, pueden incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, preferentemente suero salino fisiológico, solución de Ringer, cloruro de sodio isotónico, aceites no volátiles tales como mono o diglicéridos sintéticos que pueden actuar como disolvente o medio de suspensión, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parabeno; antioxidantes, tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminatetraacético; tampones, tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede estar contenida en ampollas, jeringas desechables o viales multidosis hechos de vidrio o plástico. La solución salina fisiológica es un adyuvante preferido. Una composición farmacéutica inyectable es preferentemente estéril.
Una composición farmacéutica líquida de la invención pretendida para la administración parenteral u oral contendría una cantidad de un compuesto de la invención de modo que se obtenga una dosificación adecuada.
La composición farmacéutica de la invención puede pretenderse por administración tópica, en cuyo caso el vehículo puede comprender convenientemente una solución, emulsión, pomada o base de gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de los siguientes: vaselina, lanolina, polietilenglicoles, cera de abeja, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol, y emulsionantes y estabilizantes. Pueden estar presentes agentes espesantes en una composición farmacéutica para la administración tópica. Si está destinada a administración transdérmica, la composición puede incluir un parche transdérmico o dispositivo de iontoforesis.
La composición farmacéutica de la invención puede pretenderse para la administración rectal, en forma, por ejemplo, de un supositorio, que se fundirá en el recto y liberará el fármaco. La composición para la administración rectal puede contener una base oleaginosa como excipiente no irritante adecuado. Dichas bases incluyen, sin limitación, lanolina, manteca de cacao y polietilenglicol.
La composición farmacéutica de la invención puede incluir diversos materiales, que modifican la forma física de una unidad de dosificación sólida o líquida. Por ejemplo, la composición puede incluir materiales que forman una capa de recubrimiento alrededor de los principios activos. Los materiales que forman la capa de recubrimiento son normalmente inertes y se pueden seleccionar entre, por ejemplo, azúcar, goma laca y otros agentes de recubrimiento entérico.
Como alternativa, los principios activos se pueden encerrar en una cápsula de gelatina.
La composición farmacéutica de la invención en forma sólida o líquida puede incluir un agente que se une al compuesto de la invención y ayuda de e se modo al suministro del compuesto. Los agentes adecuados que pueden actuar con esta capacidad que incluyen un anticuerpo monoclonal o policlonal, una proteína o un liposoma.
La composición farmacéutica de la invención puede consistir en unidades de dosificación que pueden administrarse como un aerosol. El término aerosol se usa para indicar diversos sistem as que varían desde los de naturaleza coloidal a sistem as que consisten en en vases presurizados. El suministro puede ser mediante un gas licuado o comprimido o mediante un sistema de bomba adecuado que distribuye los principios activos. Los aerosoles de com puestos de la invención pueden suministrase en sistem as monofásicos, bifásicos o trifásicos para suministrar el/los principio/s activo/s. El suministro del aerosol incluye el recipiente necesario, activadores, válvulas, recipientes secundarios y similares, que juntos pueden formar un kit. Un experto en la materia, puede determinar sin experimentación indebida los aerosoles preferidos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse mediante metodología bien conocida en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, una composición farmacéutica pretendida para administrarse mediante inyección se puede preparar combinando un compuesto de la invención con agua destilada estéril de modo que forme una solución. Se puede añadir un tensioactivo para facilitar la formación de una solución o suspensión homogénea. Los tensioactivos son com puestos que interaccionan no covalentemente con el compuesto de la invención de modo que faciliten la disolución o suspensión hom ogénea del compuesto en el sistema de suministro acuoso.
Los com puestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz, que variará dependiendo de diversos factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado; la estabilidad metabólica y duración de acción del compuesto; la edad, de peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente; el modo y el momento de administración; la tasa de excreción; la combinación de fármacos; la gravedad del trastorno o la afección particular; y el sujeto que se som ete a terapia. La frecuencia de administración de los com puestos y las com posiciones descritos en el presente documento puede variar desde una vez al día (QD) a dos v e ce s al día (BID) o tres ve ce s al día (TID), etc., variando la frecuencia precisa de administración con, por ejemplo, la afección del paciente, la posología, etc.
E jem plos
Los siguientes ejemplos ilustran distintos métodos representativos de preparación de com puestos de esta invención, e s decir, los com puestos de Fórmula (I), Fórmula (II) o Fórmula (III), o un estereoisóm ero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. S e entiende que un experto en la materia puede ser capaz de preparar estos com puestos mediante métodos similares o combinando otros métodos conocidos por un experto en la materia. También se entiende que un experto en la materia podría preparar, de manera similar a como se describe a continuación, otros com puestos de estructura (I) no ilustrados específicam ente a continuación, usando los componentes de partida apropiados y modificando los parámetros de la síntesis según sea necesario. En general, los componentes de partida pueden obtenerse de fuentes tales como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, y Fluorochem USA, etc. o sintetizarse de acuerdo con fuentes conocidas por los expertos en la materia (véase, por ejemplo, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 5 a edición (Wiley, diciembre de 2 0 0 0 )) o prepararse como se describe en esta invención.
Los siguientes ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos.
E jem plos 1 - 4
Figure imgf000132_0001
Los compuestos de Fórmula (I), en general, y los compuestos 1-4, específicamente, según lo desvelado en el documento US 2012/0264737.
Ejemplo 5
Figure imgf000132_0002
Los compuestos de Fórmula (II) y Fórmula (III), en general, y el compuesto 5, específicamente, según lo desvelado en el documento WO 2014/008197.
Los compuestos de Fórmula (IV)-(XXIX), en general, y el compuesto se desvelan en el documento WO 2015/105860.
Ejemplo 6
La inhibición de FASN en combinación con Nab-paclitaxel induce sensibilidad al paclitaxel en estirpes de células tumorales resistentes al paclitaxel
Para el tratamiento con fármacos, se sembraron células MIA PaCa-2 o BxPC-3 en placas de 96 pocillos en medio RPMI más FBS al 10 %. Se usaron variantes parentales (sensibles al paclitaxel) o AbR (resistentes al paclitaxel) de las estirpes celulares MIA PaCa-2 o BxPC-3. El Compuesto 5 se preparó en DMSO y se diluyó adicionalmente a 1:10 en medio RPMI para su adición a la solución de ensayo a una concentración final de 0,2 o 2,0 pM. Se prepararon diluciones en serie de Nab-paclitaxel en DMSO y se diluyeron adicionalmente a 1:10 en medio RPMI para su adición a la solución de ensayo. Se añadieron compuestos diluidos con RPMI a cada pocillo 24 horas después de la siembra en placas de las células. Los ensayos se realizaron por triplicado para cada concentración de fármaco, midiéndose la viabilidad celular a los 3 o 7 días de la adición del compuesto. El número de células viables se midió usando el ensayo CellTiter-Glo (Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se determinó la luminosidad por pocillo y se analizó la intensidad de la señal frente a la concentración de fármaco. Para cada inhibidor de FASN, se determinó la concentración de fármaco que produjo una inhibición del 50 % de la señal máxima, y este valor se informó como la CI50.
Se probó el Compuesto 2 en un modelo in vitro de cáncer de páncreas resistente al paclitaxel para evaluar si la inhibición de FASN puede revertir la resistencia en células tumorales con resistencia adquirida a fármacos. Se añadió el Compuesto 2 o DMSO a las células de cáncer de páncreas MIA PaCa-2 o BxPC-3 a 0,2 o 2,0 pM. Se añadió a las células una respuesta a la dosis de dilución en serie con factor de dilución de 3 de Nab-paclitaxel 1 hora después de la adición del Compuesto 2. En las células resistentes al paclitaxel (AbR), el Compuesto 2 cambió el valor de CI50 de Nab-paclitaxel entre 2,2 y 3,1 veces. El valor de CI50 de Nab-paclitaxel no se vio afectado significativamente en las estirpes celulares parentales (sensibles al paclitaxel). El Compuesto 2 desplazó el valor de CI50 de Nab-paclitaxel de BxPC-32,2 veces. Igualmente, el valor de CI50 de Nab-paclitaxel de MIA PaCa-2 se desplazó 3,1 veces (Tabla 1).
Tabla 1
El Compuesto 2 induce la sensibilidad al paclitaxel en estirpes celulares de tumores pancreáticos con _______________________________resistencia adquirida al paclitaxel._______________________________ Nombre de la estirpe Concentración del Compuesto CI50 del Día 3 Proporción de la CI50 del Día 3 celular 2 (JM) (JM) Compuesto 2 BxPC3 parental 0 2,0E-09 1,00
BxPC3 parental 0,2 2,1E-09 0,93
BxPC3 parental 2,0 3,0E-09 0,65
BxPC3 AbR 0 9,0E-08 1,00
BxPC3 AbR 0,2 8,8E-08 1,02
BxPC3 AbR 2,0 4,2E-08 2,16
MIA PaCa-2 parental 0 1,4E-09 1,00
MIA PaCa-2 parental 0,2 1,3E-09 1,04
MIA PaCa-2 parental 2,0 1,3E-09 1,08
MIA PaCa-2 AbR 0 5,2E-07 1,00
MIA PaCa-2 AbR 0,2 3,2E-07 1,62
MIA PaCa-2 AbR 2,0 1,7E-07 3,12
Se probó el Compuesto 5 en un modelo in vitro de cáncer de páncreas resistente al paclitaxel para evaluar si la inhibición de FASN puede revertir la resistencia en células tumorales con resistencia adquirida a fármacos. Se añadió el Compuesto 5 o DMSO a las células de cáncer de páncreas MIA PaCa-2 o BxPC-3 a 0,2 o 2,0 |j M. Se añadió a las células una respuesta a la dosis de dilución en serie con factor de dilución de 3 de Nab-paclitaxel 1 hora después de la adición del Compuesto 5. En las células resistentes al paclitaxel (AbR), el Compuesto 5 cambió el valor de CI50 de Nab-paclitaxel entre 2,7 y 5,6 veces. El valor de CI50 de Nab-paclitaxel no se vio afectado significativamente en las estirpes celulares parentales (sensibles al paclitaxel). El Compuesto 5 desplazó el valor de CI50 de Nab-paclitaxel de BxPC-34,0 y 5,6 veces. Igualmente, el valor de CI50 de Nab-paclitaxel de MIA PaCa-2 se desplazó 2,7 y 3,4 veces (Tabla 2). Cuando las células BxPC-3 se tratan con Nab-paclitaxel y el Compuesto 5 en presencia de palmitato exógeno 50 j M (el producto de FASN), el valor de CI50 no cambia (Tabla 3), lo que demuestra que el Compuesto 5 actúa a través de la inhibición de FASN para sensibilizar las células al Nab-paclitaxel.
T l 2
Figure imgf000133_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un inhibidor de la ácido graso sintasa para su uso en un método de tratamiento de un tumor o un cáncer resistentes al paclitaxel en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ácido graso sintasa y una cantidad terapéuticamente eficaz de paclitaxel o Nab-paclitaxel; en donde el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de:
    (a) Fórmula (I):
    Figure imgf000134_0001
    o
    (b) Fórmula (II):
    Figure imgf000134_0002
    o
    (c) Fórmula (III):
    Figure imgf000134_0003
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en las que:
    R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde: cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno; y cuando R1 no es H, CN o halógeno, está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
    cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
    R3 es H, -OH o halógeno;
    R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C5, en donde el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
    R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2;
    R24 es H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -(alquil Ci -C4)t-OH, -(alquil Ci -C4)t-Ot-(cicloalquilo C3-C5) o -(alquil Ci -C4)t-O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado) en donde:
    t es 0 o 1;
    el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
    L1 es CR23 o N;
    L2 es CR23 o N;
    al menos uno de L1 o L2 es N; y
    R23 es H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado.
    2. Un inhibidor de la ácido graso sintasa para su uso en un método de tratamiento de un tumor o un cáncer resistentes al paclitaxel en un sujeto, comprendiendo el método:
    (a) determinar que el sujeto es resistente al paclitaxel, o que tiene un tumor o un cáncer resistentes al paclitaxel; y (b) administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ácido graso sintasa y una cantidad terapéuticamente eficaz de paclitaxel o Nab-paclitaxel; en donde el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de:
    (a) Fórmula (I):
    Figure imgf000135_0001
    o
    (b) Fórmula (II):
    Figure imgf000135_0002
    o
    (c) Fórmula (III):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en las que:
    R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde: cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno; y cuando R1 no es H, CN o halógeno, está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
    cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
    R3 es H, -OH o halógeno;
    R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C5, en donde el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
    R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2;
    R24 es H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -(alquil C1-C4)tOH, -(alquil C1-C4)t-Ot-(cicloalquilo C3-C5) o -(alquil C1-C4)t-O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde:
    t es 0 o 1;
    el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
    L1 es CR23 o N;
    L2 es CR23 o N;
    al menos uno de L1 o L2 es N; y
    R23 es H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado.
    3. El compuesto para el uso de la reivindicación 2, en donde el sujeto que necesita tratamiento fue tratado previamente con paclitaxel o Nab-paclitaxel.
    4. El compuesto para el uso de la reivindicación 3, en donde el sujeto que necesita tratamiento no responde al tratamiento con paclitaxel o Nab-paclitaxel.
    5. El compuesto para el uso de la reivindicación 2, en donde la etapa de determinar que el sujeto es resistente al paclitaxel se selecciona del grupo que consiste en revisar el historial médico del sujeto; probar las células cancerosas del sujeto; probar los genes, la sangre, la orina o el tejido del sujeto; preguntar al proveedor de atención sanitaria del sujeto; y preguntar al sujeto.
    6. Un inhibidor de la ácido graso sintasa para su uso en un método para potenciarla actividad del paclitaxel o Nabpaclitaxel en el tratamiento de un tumor o un cáncer, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ácido graso sintasa y una cantidad terapéuticamente eficaz de paclitaxel o Nab-paclitaxel, en donde el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de:
    (a) Fórmula (I):
    Figure imgf000136_0001
    o
    (b) Fórmula (II):
    Figure imgf000137_0001
    o
    (c) Fórmula (III):
    Figure imgf000137_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en las que:
    R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde: cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno; y cuando R1 no es H, CN o halógeno, está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
    cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
    R3 es H, -OH o halógeno;
    R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C5, en donde el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
    R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2;
    R24 es H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -(alquil C1-C4)t-OH, -(alquil C1-C4)t-Ot-(cicloalquilo C3-C5) o -(alquil C1-C4)t-O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde: t es 0 o 1;
    el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
    L1 es CR23 o N;
    L2 es CR23 o N;
    al menos uno de L1 o L2 es N; y
    R23 es H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado.
    7. Un inhibidor de la ácido graso sintasa para su uso en un método para aumentar la sensibilidad de una célula cancerosa o un tumor canceroso al paclitaxel o Nab-paclitaxel, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ácido graso sintasa y una cantidad terapéuticamente eficaz de paclitaxel o Nab-paclitaxel, en donde el inhibidor de la ácido graso sintasa es un compuesto que tiene la estructura de:
    (a) Fórmula (I):
    Figure imgf000138_0001
    o
    (b) Fórmula (II):
    Figure imgf000138_0002
    o
    (c) Fórmula (III):
    Figure imgf000138_0003
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en las que:
    R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde: cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno; y cuando R1 no es H, CN o halógeno, está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
    cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
    R3 es H, -OH o halógeno;
    R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C5, en donde el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
    R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2;
    R24 es H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -(alquil C1-C4)t-OH, -(alquil C1-C4)t-Ot-(cicloalquilo C3-C5) o -(alquil C1-C4)t-O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde:
    t es 0 o 1;
    el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
    L1 es CR23 o N;
    L2 es CR23 o N;
    al menos uno de L1 o L2 es N; y
    R23 es H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado.
    8. El compuesto para el uso de la reivindicación 7, en donde la administración del inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta en 2 veces la sensibilidad del cáncer al paclitaxel o al Nab-paclitaxel.
    9. El compuesto para el uso de la reivindicación 7, en donde la administración del inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta en 3 veces la sensibilidad del cáncer al paclitaxel o al Nab-paclitaxel.
    10. El compuesto para el uso de la reivindicación 7, en donde la administración del inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta en 4 veces la sensibilidad del cáncer al paclitaxel o al Nab-paclitaxel.
    11. El compuesto para el uso de la reivindicación 7, en donde la administración del inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta en 5 veces la sensibilidad del cáncer al paclitaxel o al Nab-paclitaxel.
    12. El compuesto para el uso de la reivindicación 7, en donde la administración del inhibidor de la ácido graso sintasa aumenta en 6 veces la sensibilidad del cáncer al paclitaxel o al Nab-paclitaxel.
    13. Una composición farmacéutica que comprende:
    (i) un compuesto de Fórmula (I):
    Figure imgf000139_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en la que:
    R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde: cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno; y cuando R1 no es H, CN o halógeno, está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
    cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
    R3 es H, -OH o halógeno;
    R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C5, en donde el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
    R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2;
    R24 es H, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, -(alquil C1-C4)t-OH, -(alquil C1-C4)t-Ot-(cicloalquilo C3-C5) o -(alquil C1-C4)t-O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde:
    t es 0 o 1;
    el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno;
    L1 es CR23 o N;
    L2 es CH o N;
    al menos uno de L1 o L2 es N; y
    R23 es H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado; y
    (ii) Nab-paclitaxel.
    14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, en donde R24 es alquilo C1-C4 lineal o ramificado o -(alquil C1-C4)t-O-(alquilo C1-C4 lineal o ramificado), en donde t es 0 o 1; o en donde R24 es alquilo C1-C4 lineal o ramificado; o en donde R24 es metilo.
    15. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, en donde tanto L1 como L2 son N.
    16. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, en donde R21 es halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado o cicloalquilo C3-C5 , en donde el cicloalquilo C3-C5 incluye opcionalmente un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno; o en donde R21 es cicloalquilo C3-C5 ; o en donde R21 is ciclobutilo.
    1 7 . La composición farmacéutica de la reivindicación 1 3 , en donde R 22 es H, metilo o etilo; o en donde R 22 es metilo.
    1 8 . La composición farmacéutica de la reivindicación 1 3 , en donde R 3 es H o halógeno; o en donde R 3 e s H.
    1 9 . La composición farmacéutica de la reivindicación 1 3 , en donde cada R 2 es H.
    2 0 . La composición farmacéutica de la reivindicación 1 3 , en donde R 1 es halógeno, -CN o haloalquilo C1-C2; o en donde R 1 es -CN.
    2 1 . La composición farmacéutica de la reivindicación 2 0 , en donde R 21 es alquilo C1-C2 o cicloalquilo C3-C5, y R 22 es alquilo C1-C2; o en donde R 21 e s cicloalquilo C3-C5 y R 22 es alquilo C1-C2.
    2 2 . La composición farmacéutica de la reivindicación 2 1 , en donde R 24 es alquilo C1-C2.
    2 3 . La composición farmacéutica de la reivindicación 1 3 , en donde R 1 es -CN, cada R 2 es H, R 3 es H o F, R 21 es cicloalquilo C3-C4, R 22 es metilo, L 1 y L 2 son N, y R 24 es metilo, etilo, hidroximetilo, metoximetilo o 2 -metoxietilo.
    2 4 . La composición farmacéutica de la reivindicación 1 3 , en donde el compuesto de Fórmula (I) es
    Figure imgf000140_0001
    2 5 . El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 , 6 o 7 , en donde R 1 es -CN, cada R 2 es H, R 3 es H o F, R 21 e s cicloalquilo C3-C4, R 22 es metilo, L 1 y L 2 son N, y R 24 es metilo, etilo, hidroximetilo, metoximetilo o 2 -metoxietilo.
    2 6 . El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 , 6 o 7 , en donde el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) es:
    Figure imgf000140_0002
    27. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 6 o 7, en donde el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (III) es:
    Figure imgf000141_0001
    28. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1,2, 6 o 7, en donde el cáncer es cáncer de pulmón, o cáncer de mama, o cáncer de ovario, o cáncer de próstata, o cáncer de colon o cáncer pancreático. 29. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 6 o 7, en donde el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra simultáneamente con Nab-paclitaxel o paclitaxel.
    30. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 6 o 7, en donde el inhibidor de la ácido graso sintasa y el Nab-paclitaxel o el paclitaxel se administran simultáneamente como una sola composición farmacéutica.
    31. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 6 o 7, en donde el inhibidor de la ácido graso sintasa y el Nab-paclitaxel o el paclitaxel se administran simultáneamente como formas farmacéuticas separadas.
    32. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 6 o 7, en donde el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra antes de administrar Nab-paclitaxel o paclitaxel.
    33. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 6 o 7, en donde el inhibidor de la ácido graso sintasa se administra tras administrarse Nab-paclitaxel o paclitaxel.
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