ES2833459T3 - Compuestos que inhiben la ARN polimerasa, composiciones que incluyen dichos compuestos y su uso - Google Patents

Compuestos que inhiben la ARN polimerasa, composiciones que incluyen dichos compuestos y su uso Download PDF

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Marikki Laiho
Laureen Colis
James C Barrow
Glen Ernst
Sarah Sanders
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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos que inhiben la ARN polimerasa, composiciones que incluyen dichos compuestos y su uso
Antecedentes de la invención
El ADN ribosómico (ADNr) es la región genómica más transcrita del genoma humano y se encuentra en un compartimento subcelular especializado, el nucleolo. La transcripción del ARNr está mediada por la ARN polimerasa I (Pol I) que transcribe las numerosas copias del gen del ADNr como un precursor de ARNr 47S largo. El precursor 47S del ARNr se procesa a través de varios pasos para obtener los ARNr maduros 18S, 5.8S y 28S necesarios para el ensamblaje de los ribosomas. La transcripción de la Pol I se inicia mediante la fijación de un complejo de preiniciación con numerosas subunidades al promotor del ADNr, que recluta estocásticamente el holocomplejo de Pol I. El holocomplejo de Pol I está compuesto por 14 subunidades en los eucariotas, de las cuales las subunidades RPA194, RPA135 y RPA12 forman el centro activo desde el punto de vista catalítico. La desestabilización de la hélice del ADNr, o la pérdida del armazón proteico, detendrá con eficacia la transcripción. La tasa de transcripción del ARNr está estrechamente controlada por vías de señalización externas que provocan el ensamblaje y la fijación del complejo de preiniciación. La desregulación de la síntesis del ARNr es muy frecuente en los cánceres humanos. Esto se debe a la activación de vías de señalización extracelulares e intracelulares y a oncogenes tales como Myc. Por el contrario, la pérdida de función de los supresores tumorales p53, pRB, ARF y PTEN conduce a la activación de la transcripción de Pol I. Por tanto, los inhibidores de la transcripción de Pol I pueden proporcionar estrategias novedosas para los tratamientos contra el cáncer.
A pesar del impacto clave que tiene la Pol I a la hora de definir las características de las células cancerosas, su explotación terapéutica ha sido mínima. Los presentes inventores han presentado recientemente el descubrimiento de una molécula pequeña contra el cáncer, la 12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida, N-[2 (dimetilamino)etil]-12-oxo (BMH-21) con un modo nítido de inhibición de la Pol I en comparación con el CX-5461 (solicitud de patente de los EE. UU. n.° 12/665,473, registrada el 1 de marzo de 2010 (figura 1)). Estos estudios demostraron que la BMH-21 se intercala en el ADNr rico en GC, inhibe la Pol I y provoca la degradación de RPA194 mediada por el proteasoma. La BMH-21 también mostró una actividad anticancerígena amplia y potente en las líneas celulares de cáncer NCI60 y redujo la carga tumoral en los ensayos de xenoinjerto en los ratones. Estos estudios han proporcionado una confirmación en los estudios preliminares de que la acción selectiva sobre la Pol I es una estrategia viable para el control del cáncer. Peltonen et al., en Cáncer Cell, 2014, 25, 77-90, describen la actividad y los mecanismos de acción de la BMH-21 para atacar selectivamente el cáncer. Colis et al., en J. Med. Chem., 2014, 57 (11), 4950-61, que es un estado de la técnica solo en la medida en que la reivindicación de prioridad de 20 de marzo de 2014 no sea válida, describen el diseño, la síntesis y las relaciones entre la estructura y la actividad de las piridoquinazolincarboxamidas como inhibidores de la ARN polimerasa I sobre la base del descubrimiento del prototipo molecular BMH- 21.
En el documento US 2010/179155 A1, y WO 2008/155468 A1 y WO 2008/155441 A1 se describen métodos para identificar compuestos de tipo molécula pequeña que son activadores de la vía de la proteína p53 supresora de tumores, y métodos para destruir las células tumorales y tratar los cánceres u otras afecciones que requieren la activación de las vías de los miembros de la familia de p53 y las vías de respuesta al daño del ADN con las moléculas pequeñas. El documento US 5,908,840 A se describe un compuesto de tipo molécula pequeña y su uso como agente antineoplásico. En el documento US 2009/163545 A1 se describe un compuesto que altera la longevidad para administrarlo a un organismo eucariota.
Compendio de la invención
La presente invención da a conocer un compuesto según la reivindicación 1. También se da a conocer una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para ser usados como medicamento, por ejemplo, para ser usados en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa en un sujeto.
Se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, un compuesto de fórmula I:
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donde X es NR2 ;
en donde L es R3 o una cicloamina opcionalmente sustituida
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en donde R1 es un grupo de hidrocarburo C1-C6 de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo alquilol, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcoxialquilo, grupos cíclicos, sustituidos o sin sustitución, tales como ciclopentilo, ciclohexilo, piramido, fenilo o bencilo, cicloalquilo, heterociclilo, indol, en el que cada uno de los restos alquilo, arilo o heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, carboxi, fosforilo, fosfonilo, fosfonoalquilo(C1-C6), carboxialquilo(C1-C6), dicarboxialquilo(C1-C6), dicarboxihaloalquilo(C1-C6), sulfonilo, ciano, nitro, alcoxi, alquiltio, acilo, aciloxi, tioacilo, aciltío, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, trialquilamino, arilalquilamino, guanidino, aldehído, ureido y aminocarbonilo, un alquilamino de cadena lineal o ramificada, dialquilanino, o alquilo o dialquilaminoalquilo, o tioalquilo, tioalquenilo, tioalquinilo, ariloxi, aciloxi, tioacilo, amido, sulfonamido, etc.), o similares; cuando X es NR2, R2 es H o un grupo alquilo (C1-C6) de cadena lineal;
cuando L es R3 , R3 es un grupo alquilo (C2-C6) de cadena lineal o ramificada;
cuando L es
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m = 1-8 y cada Y se selecciona independientemente de (CH2)nY1p , en donde n = 1-8, p = 0-4 y la suma de n y p es al menos 2, y cada Y1 se selecciona independientemente de NR4 , O, S o P, en donde R4 es tal y como se define anteriormente en la presente memoria para R3, y X + O; o una sal, solvato, estereoisómero o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable.
En la presente memoria se describe, pero no se reivindica, un estereoisómero quiralmente puro del compuesto de fórmula I, en el que L es R3 y R3 es un grupo alquilo C2-C6 de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un carbono quiral. Se describen en la presente memoria, pero no se reivindican, los compuestos de fórmula II,
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en donde R1 = H y R2 = alquilo(C1-C6), sustituido con uno o más alquilo(C1-C4), OH, NH2, NR3R4 , ciano, SO2R3, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir (que incluye, entre otros, imidazolilo, imidazolidinonilo, piridilo, indolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo), cicloalquilo sustituido o sin sustituir, o heterociclos que contienen nitrógeno sustituidos o sin sustituir, entre ellos pero sin limitarse a ellos, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, azapina, morfolino; en donde R3 y R4 , se seleccionan independientemente del grupo que incluye H, alquilo(C1-C6) y alcoxil(C1-C4)alquilo, que tiene al menos un carbono quiral, cuando R2 está sustituido con al menos un grupo NR3R4. En la presente memoria se describe, pero no se reivindica, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y/o fórmula II, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En la presente memoria se describe, pero no se reivindica, un método para activar las vías por delante de p53 en una célula de mamífero que comprende poner en contacto una célula o población de células con un compuesto de fórmula I y/o fórmula II.
Se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, un método para modular la actividad de la ARN Pol I en una célula de mamífero que comprende poner en contacto una célula o población de células con un compuesto de fórmula I y/o fórmula II.
Se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, un método para tratar el cáncer en un sujeto que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y/o fórmula II.
Se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, un método para tratar el cáncer en un sujeto que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y/o fórmula II, y al menos otro agente biológicamente activo.
Breve descripción de los dibujos
En la figura 1 se representa CX-5461, el inhibidor de la ARN Pol I, la molécula original BMH-21 y su análogo inactivo BMH-21a.
En la figura 2 se muestra el efecto de los compuestos sobre la expresión y localización de RPA194 y NCL. Tinción por inmunofluorescencia de las células U2OS tratadas con los compuestos indicados (0,5 pM) durante 3 horas. En las células se tiñeron (A) RPA194 (rojo) y (B) NCL (verde) y se contratiñó el ADN (azul). Barras de escala: 10 pm.
En la figura 3 se representa el análisis de imagen cuantitativo de la expresión y localización de RPA194 y NCL mediante derivados. Las células U2OS se trataron con los compuestos a 0, 0,1,0,5, 1 y 5 pM, y se incubaron durante 3 horas. Las células se fijaron y se les tiñó (A) RPA194 y (B) NCL, y se contratiñó el ADN, y se obtuvieron imágenes por epifluorescencia. El análisis de imagen cuantitativo para la degradación de RPA194 (A) y la pérdida de la intensidad nucleolar de NCL se realizó sobre la base de dos réplicas biológicas y se muestra las veces que cambia con respecto al control. Las barras de error son el EEM.
En la figura 4 se muestran los análisis de expresión de proteínas para RPA194 y NCL. Las células U2OS se trataron con los compuestos a 0, 0,1, 1 y 10 pM, y se incubaron durante 3 h. Las proteínas se extrajeron con el tampón de lisis RIPA y se realizó la transferencia de tipo Western para RPA194, NCL y GAPDH como control.
En la figura 5 se representan los ensayos de viabilidad celular. Las células U2OS se trataron con los compuestos a 0, 0,5 y 5 pM, y se incubaron durante 48 horas. La viabilidad celular se determinó con el ensayo WST-1. N = 2 repeticiones biológicas, las barras de error son el EEM.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con la presente invención, se prepararon y evaluaron una serie de variantes de la BMH-21 como posibles agentes anticancerígenos nuevos que actúan mediante la represión de la actividad de la Pol I. La actividad de la BMH-21 se debe a su capacidad para intercalarse en las secuencias de ADNr ricas en GC, lo que la hace muy diferente de otras antraciclinas de 4 anillos, que provocan daños en el ADN. Sus modalidades de intercalación también se diferencian bastante de las antraciclinas que se intercalan en dirección perpendicular a la hélice del ADN, mientras que la BMH-21 se intercala de forma casi paralela. Si bien los modelados anteriores han sugerido algunos determinantes moleculares para esta actividad, la alta sensibilidad a la cadena colgante de la BMH-21, como se ejemplifica en los compuestos identificados en la presente memoria, sugiere que puede haber otros componentes del complejo entre la BMH-21 y el ADN que conducen a su actividad biológica. En concreto, todos los derivados casi equipotentes retuvieron la protonación predicha de la amina terminal y tenían un pKa básico cercano al de 8,6 de la molécula original. Estos hallazgos indicaron que la carga total de las moléculas de la invención era crítica, además del mantenimiento de la longitud y la carga básica cerca del extremo del brazo de la carboxamida. Sin quererse ver limitados por ninguna teoría o mecanismo de acción en concreto, estos hallazgos sugieren que la BMH-21 se intercala con el ADN ácido a través de interacciones electrostáticas. También plantea la posibilidad de que los derivados con restos con mucha más carga puedan cambiar la naturaleza de la intercalación o que aquellos con tamaños moleculares más grandes alteren la cavidad de intercalación en el ADN. Esto implica además que tales moléculas pueden perturbar otros procesos metabólicos del ADN.
En la presente memoria se describe, pero no se reivindica, un compuesto de fórmula I:
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en donde X es NR2 ;
en donde L es R3 o una cicloamina opcionalmente sustituida
Figure imgf000005_0001
en donde R1 es un grupo de hidrocarburo (C1-C6) de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo alquilol, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcoxialquilo, grupos cíclicos, sustituidos o son sustituir, tales como ciclopentilo, ciclohexilo, piramido, fenilo o bencilo, cicloalquilo, heterociclilo, indol, en el que cada uno de los restos alquilo, arilo o heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, carboxi, fosforilo, fosfonilo, fosfonoalquilo(C1-C6), carboxialquilo(C1-C6), dicarboxialquilo(C1-C6), dicarboxihaloalquilo(C1-C6), sulfonilo, ciano, nitro, alcoxi, alquiltio, acilo, aciloxi, tioacilo, aciltío, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, trialquilamino, arilalquilamino, guanidino, aldehído, ureido y aminocarbonilo, un alquilamino de cadena lineal o ramificada, dialquilamino, o alquilo o dialquilaminoalquilo, o tioalquilo, tioalquenilo, tioalquinilo, ariloxi, aciloxi, tioacilo, amido, sulfonamido, etc.), o similares; cuando X es NR2, R2 es H o un grupo alquilo (C1 -C6) de cadena lineal;
cuando L es R3 , R3 es un grupo alquilo (C2-C6) de cadena lineal o ramificada;
cuando L es
Figure imgf000005_0002
m = 1-8 y cada Y se selecciona independientemente de (CH2)nY1p en donde n = 1-8, p = 0-4 y la suma de n y p es al menos 2, y cada Y1 se selecciona independientemente de NR4 , O, S o P, en donde R4 es tal y como se define más arriba en la presente memoria para R3 , y X + O; o una sal, solvato, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, un estereoisómero quiralmente puro del compuesto de fórmula I, en el que L es R3 y R3 es un grupo alquilo (C2-C6) de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un carbono quiral.
También se describen en la presente memoria, pero no se reivindican, los compuestos de fórmula II,
Figure imgf000005_0003
en donde R1 = H y R2 = alquilo (C1-C6), sustituido con uno o más alquilo(C1-C4), OH, NH2, NR3R4 , ciano, SO2R3, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir (que incluye, entre otros, imidazolilo, imidazolidinonilo, piridilo, indolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo), cicloalquilo sustituido o sin sustituir, o heterociclos que contienen nitrógeno sustituidos o sin sustituir, entre ellos, pero sin limitarse a ellos, azetidina. pirrolidina, piperidina, piperazina, azapina, morfolino; en donde R3 y R4 , se seleccionan independientemente del grupo que incluye H, alquilo(C1-C6) y alcoxilalquilo(C1-C4), que tiene al menos un carbono quiral, cuando R2 está sustituido con al menos un grupo NR3R4. También se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, un estereoisómero quiralmente puro del compuesto de fórmula II cuando R2 está sustituido con al menos un grupo NR3R4.
Tal y como se usa en la presente memoria, los ejemplos del término "alquilo" incluyen preferiblemente un alquilo (C1-6) (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, te/t-butilo, pentilo, hexilo, etc.) y similares.
Tal y como se usa en la presente memoria, los ejemplos del término "alquenilo" incluyen preferiblemente alquenilo (C2-6) (por ejemplo, vinilo, alilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 1 -metil-2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, etc.) y similares.
Tal y como se usa en la presente memoria, los ejemplos del término "alquinilo" incluyen preferiblemente alquinilo (C2-6) (por ejemplo, etinilo, propargilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-hexinilo, etc.) y similares.
Los ejemplos del término "arilo" incluyen preferiblemente un arilo(C6-14) (por ejemplo, un grupo fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, 2-antracenilo, etc.) y similares.
Los ejemplos del término "arilalquilo" incluyen preferiblemente un arilalquilo (C6-14) (por ejemplo, bencilo, feniletilo, difenilmetilo, 1 -naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 2,2-difeniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, etc.) y similares.
El término "hidroxialquilo" abarca los grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, alguno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos hidroxilo.
El término "alquilamino" incluye monoalquilamino. El término "monoalquilamino" significa un amino que está sustituido con un alquilo, tal y como se define en la presente memoria. Los ejemplos de sustituyentes monoalquilamino incluyen, pero no se limitan a ellos, metilamino, etilamino, isopropilamino, f-butilamino y similares. El término "dialquilamino" significa un amino, que está sustituido con dos alquilos tal y como se define en la presente memoria, en donde dichos alquilos pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de sustituyentes dialquilamino incluyen dimetilamino, dietilamino, etilisopropilamino, diisopropilamino, dibutilamino y similares.
Los términos de grupo "alquiltío", "alqueniltío" y "alquiniltío" significan un grupo que consiste en un átomo de azufre enlazado a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, que está enlazado a través del átomo de azufre a la entidad a la que está enlazado el grupo.
Quedan incluidas dentro de los compuestos descritos en la presente memoria las formas tautoméricas de los compuestos descritos, las formas isoméricas que incluyen diastereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Ciertos compuestos descritos en la presente memoria poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos o quirales) o dobles enlaces; los enantiómeros, racematos, diastereómeros, tautómeros, isómeros geométricos, formas estereoisoméricas, que pueden definirse en términos de estereoquímica absoluta como (R)- o (S)-, y los isómeros individuales, están englobados dentro del alcance de la descripción. Los compuestos de la presente invención no incluyen los que se sabe en la técnica que son demasiado inestables para ser sintetizados y/o aislados. La descripción pretende incluir compuestos en las formas racémicas y ópticamente puras, en concreto unidos al sustituyente R3 del compuesto de fórmula I. Los isómeros (R)- y (S)- ópticamente activos se pueden preparar con el uso de sintones quirales o reactantes quirales tal y como se describe en la presente memoria, o se pueden resolver mediante las técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en la presente memoria contienen enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan los isómeros geométricos E y Z
El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales utilizadas habitualmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales por adición de ácidos libres o bases libres. Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos, tales como ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, o con bases orgánicas, tal como diciclohexilamina. Las sales farmacéuticamente aceptables idóneas de los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, sales por adición de ácido que pueden, por ejemplo, formarse por la mezcla de una solución del compuesto de acuerdo con la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Todas estas sales se pueden preparar por los medios convencionales al hacer reaccionar, por ejemplo, el ácido o la base apropiados con los compuestos correspondientes de la presente invención.
Las sales formadas a partir de grupos carboxilo libres también se pueden derivar de bases inorgánicas, tales como, por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio o férrico, y bases orgánicas tales como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilaminoetanol, histidina, procaína y similares.
Para su uso en medicamentos, las sales de los compuestos de la presente invención deben ser sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, pueden resultar útiles otras sales para la preparación de los compuestos según la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Además, las realizaciones de la invención incluyen hidratos de los compuestos de la presente invención. El término "hidrato" incluye, pero no se limita a ellos, hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato y similares. Los hidratos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar al poner en contacto los compuestos con agua en las condiciones idóneas para producir el hidrato de elección.
La presente invención da a conocer un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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Se describen en la presente memoria, pero no se reivindican, las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de fórmula I, o sus sales, solvatos o estereoisómeros, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En la presente memoria se describe un procedimiento para preparar productos farmacéuticos que comprenden los compuestos. El término "producto farmacéutico" significa una composición idónea para uso farmacéutico (composición farmacéutica), según se define en la presente memoria. Las composiciones farmacéuticas formuladas para aplicaciones concretas que comprenden los compuestos de la presente invención también forman parte de esta invención y deben considerarse una realización de la misma.
En la presente memoria se describe, pero no reivindicada, una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I:
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en donde L es R3 o una cicloamina opcionalmente sustituida
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en donde R1 es un grupo hidrocarburo (C1-C6) de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo alquilol, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcoxialquilo, grupos cíclicos, sustituidos o sin sustituir, tales como ciclopentilo, ciclohexilo, piramido, fenilo o bencilo, cicloalquilo, heterociclilo, indol, en el que cada uno de los restos alquilo, arilo o heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, carboxi, fosforilo, fosfonilo, fosfonoalquilo(C1-C6), carboxialquilo(C1-C6), dicarboxialquilo(C1-C6), dicarboxihaloalquilo(C1-C6), sulfonilo, ciano, nitro, alcoxi, alquiltío, acilo, aciloxi, tioacilo, aciltío, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, trialquilamino, arilalquilamino, guanidino, aldehido, ureido y aminocarbonilo, un alquilamino de cadena lineal o ramificada , dialquilamino, o alquilo o dialquilaminoalquilo, o tioalquilo, tioalquenilo, tioalquinilo, ariloxi, aciloxi, tioacilo, amido, sulfonamido, etc.), o similares; cuando X es NR2, R2 es H o un grupo alquilo (C1-C6) de cadena lineal;
cuando L es R3, R3 es un grupo alquilo (C2-C6) de cadena lineal o ramificada;
cuando L es
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m = 1-8 y cada Y se selecciona independientemente de (CH2)nY1p en donde n = 1-8, p = 0-4 y la suma de n y p es al menos 2, y cada Y1 se selecciona independientemente de NR4 , O, S o P, en donde R4 es tal y como se define anteriormente en la presente memoria para R3, y X + O;
o una sal, solvato, estereoisómero o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en una cantidad eficaz, para ser usado como medicamento, preferiblemente para ser usado en la inhibición de la ARN Pol I en una célula, o población de células, de mamífero, o para ser usado en el tratamiento del cáncer en un sujeto.
También se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, una composición farmacéutica que comprende un estereoisómero quiralmente puro del compuesto de fórmula I, en el que L es R3 y R3 es un grupo alquilo (C2-C6) de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un carbono quiral, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender además al menos un agente biológicamente activo adicional.
También se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula II,
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en donde R1 = H y R2 = alquilo (C1-C6), sustituido con uno o más alquilo(C1-C4), OH, NH2, NR3R4 , ciano, SO2R3, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir (que incluye, entre otros, imidazolilo, imidazolidinonilo, piridilo, indolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo), cicloalquilo sustituido o sin sustituir, o heterociclos que contienen nitrógeno sustituidos o sin sustituir, que incluyen, pero sin limitarse a ellos, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, azapina, morfolino; en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que incluye H, alquilo(C1-C6) y alcoxil(C1-C4)alquilo, que tiene al menos un carbono quiral, cuando R2 está sustituido con al menos un grupo NR3R4 . También se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, una composición farmacéutica que comprende un estereoisómero quiralmente puro del compuesto de fórmula II cuando R2 está sustituido con al menos un grupo NR3R4 , y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender además al menos un agente biológicamente activo adicional.
La presente invención da a conocer una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos seleccionados del grupo que consiste en:
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compuesto 1 (LI-361);
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- );
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compueso - 0);
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compueso - ;
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compueso - ;
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y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en una cantidad eficaz, para ser usado como medicamento, preferiblemente para ser usado para la inhibición de la ARN Pol I en una célula, o población de células, de mamífero, o para ser usado en el tratamiento del cáncer en un sujeto.
Se describe en la presente memoria, pero no se reivindica, un compuesto seleccionado del grupo que consiste en lo siguiente, y una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los siguientes compuestos y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en una cantidad eficaz, para ser usado como medicamento, preferiblemente para ser usado para inhibir la ARN Pol I en una célula, o población de células, de mamífero, o para ser usado para el tratamiento del cáncer en un sujeto:
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- 5);
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Con respecto a las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria, el vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser cualquiera de los usados convencionalmente, y está limitado únicamente por cuestiones físicoquímicas, tales como la solubilidad y la falta de reactividad con el compuesto o compuestos activos, y por la vía de administración. Los vehículos farmacéuticamente aceptables descritos en la presente memoria, por ejemplo, vehículos, adyuvantes, excipientes y diluyentes, los conocen de sobra los expertos en la técnica y están fácilmente disponibles para el público. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen los vehículos solubles, tales como tampones conocidos que pueden ser fisiológicamente aceptables (por ejemplo, tampón fosfato), así como composiciones sólidas, tales como vehículos en estado sólido o perlas de látex. Se prefiere que el vehículo farmacéuticamente aceptable sea uno que sea químicamente inerte para el agente o agentes activos, y uno que tenga pocos o ningún efecto secundario perjudicial ni toxicidad en las condiciones de uso.
Los vehículos o diluyentes usados en la presente memoria pueden ser vehículos sólidos o diluyentes para formulaciones sólidas, vehículos líquidos o diluyentes para formulaciones líquidas, o mezclas de los mismos.
Los vehículos o diluyentes sólidos incluyen, pero no se limitan a ellos, gomas, almidones (por ejemplo, almidón de maíz, almidón pregelatinizado), azúcares (por ejemplo, lactosa, manitol, sacarosa, dextrosa), materiales celulósicos (por ejemplo, celulosa microcristalina), acrilatos (por ejemplo, polimetilacrilato), carbonato de calcio, óxido de magnesio, talco, o mezclas de los mismos.
Para las formulaciones líquidas, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser, por ejemplo, soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones o aceites. Ejemplos de solventes no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Los vehículos acuosos incluyen, por ejemplo, agua, soluciones alcohólicas/acuosas, ciclodextrinas, emulsiones o suspensiones, que incluyen medios salinos y tamponados.
Ejemplos de aceites son los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de hígado de pescado, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, vaselina y minerales. Los ácidos grasos idóneos para ser usados en las formulaciones parenterales incluyen, por ejemplo, ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoesteárico. El oleato de etilo y el miristato de isopropilo son ejemplos de ésteres de ácidos grasos idóneos.
Los vehículos parenterales (para inyección subcutánea, intravenosa, intraarterial o intramuscular) incluyen, por ejemplo, la solución de cloruro de sodio, dextrosa de Ringer, dextrosa y cloruro de sodio, lactada de Ringer y aceites no volátiles. Las formulaciones idóneas para la administración parenteral incluyen, por ejemplo, soluciones inyectables estériles isotónicas acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor deseado, y suspensiones estériles no acuosas y acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, espesantes, estabilizadores y conservantes.
Los vehículos intravenosos incluyen, por ejemplo, reponedores de fluidos y nutrientes, reponedores de electrolitos tales como los basados en la dextrosa de Ringer y similares. Los ejemplos son líquidos estériles, tales como agua y aceites, con o sin la adición de un tensioactivo y otros adyuvantes farmacéuticamente aceptables. En general, el agua, la solución salina, la dextrosa acuosa y las soluciones de azúcares afines, y los glicoles, tales como propilenglicoles o polietilenglicol, son los vehículos líquidos preferidos, particularmente para las soluciones inyectables.
Además, en una realización, los compuestos de la presente invención pueden comprender además, por ejemplo, aglutinantes (por ejemplo, goma arábiga, almidón de maíz, gelatina, carbómero, etilcelulosa, goma guar, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona), disgregantes (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, dióxido de silicio, croscarmelosa sódica, crospovidona, goma guar, glicolato de almidón y de sodio), tampones (por ejemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato) de distintos pH y fuerzas iónicas, aditivos tales como albúmina o gelatina para impedir que se absorban a las superficies, detergentes (p. ej., Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sales de ácidos biliares), inhibidores de proteasas, tensioactivos (p. ej., laurilsulfato de sodio), potenciadores de la permeabilidad, solubilizantes (p. ej., cremofor, glicerol, polietilenglicerol, cloruro de benzalconio, benzoato de bencilo, ciclodextrinas, ésteres de sorbitano, ácidos esteáricos), antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, hidroxianisol butilado), estabilizantes (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa), agentes que aumentan la viscosidad (por ejemplo, carbómero, dióxido de silicio coloidal, etilcelulosa, goma guar), edulcorantes (por ejemplo, aspartamo, ácido cítrico), conservantes (por ejemplo, timerosal, alcohol bencílico, parabenos), lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico, estearato de magnesio, polietilenglicol, laurilsulfato de sodio), auxiliares de flujo (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal), plastificantes (por ejemplo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo), emulsionantes (por ejemplo, carbómero, hidroxipropilcelulosa, laurilsulfato de sodio), revestimientos poliméricos (por ejemplo, poloxámeros o poloxaminas), agentes de revestimiento y formadores de películas (por ejemplo, etilcelulosa, acrilatos, polimetacrilatos) y/o adyuvantes.
La elección del vehículo vendrá determinada, en parte, por el compuesto en concreto, así como por el método concreto usado para administrar el compuesto. Por consiguiente, existe una variedad de formulaciones idóneas de la composición farmacéutica de la invención. Las siguientes formulaciones para la administración parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal e interperitoneal son de ejemplo y no limitan en modo alguno. Puede usarse más de una vía para administrar los compuestos y, en ciertos casos, una vía en concreto puede proporcionar una respuesta más inmediata y más eficaz que otra vía.
Los jabones idónenos para ser usados en las formulaciones parenterales incluyen, por ejemplo, sales grasas de metales alcalinos, amonio y trietanolamina, y los detergentes idóneos incluyen, por ejemplo, (a) detergentes catiónicos, tales como, por ejemplo, haluros de dimetildialquilamonio y haluros de alquilpiridinio, (b) detergentes aniónicos tales como, por ejemplo, sulfonatos de alquilo, arilo y olefina, sulfatos de monoglicéridos de alquilo, olefina, éter, y sulfosuccinatos, (c) detergentes no iónicos, tales como, por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos y copolímeros de polioxietilenpolipropileno, (d) detergentes anfóteros, tales como, por ejemplo, alquilp-aminopropionatos y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina, y (e) mezclas de los mismos.
Las formulaciones parenterales contendrán típicamente de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 25% en peso de los compuestos en solución. Se pueden usar conservantes y tampones. Con el fin de disminuir al mínimo o eliminar la irritación en el lugar de la inyección, dichas composiciones pueden contener uno o más tensioactivos no iónicos, por ejemplo, que tengan un equilibrio entre hidrófilo e lipófilo (HLB) de aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en tales formulaciones variará típicamente de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 15% en peso. Los tensioactivos idóneos incluyen, por ejemplo, ésteres de ácidos grasos con sorbitano y polietilenglicol, tales como monooleato de sorbitano y los aductos de óxido de etileno de alta masa molecular con una base hidrófoba, formados por la condensación de óxido de propileno con propilenglicol.
Las formulaciones parenterales se pueden presentar en envases sellados de dosis unitaria o multidosis, tales como ampollas y viales, y se pueden almacenar en un estado liofilizado que requiere solo la adición del excipiente líquido estéril, por ejemplo, agua, para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Las formulaciones inyectables están de acuerdo con la invención. Los requisitos de vehículos farmacéuticos eficaces para las composiciones inyectables son de sobra conocidos por los expertos en la técnica (véanse, por ejemplo, Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Company, Filadelfia, PA, Banker y Chalmers, eds., páginas 238-250 (1982), y ASHP Handbook on Injectable Drugs, Trissel, 15.a ed., páginas 622-630 (2009)).
La cantidad o la dosis de los compuestos, sales, solvatos o estereoisómeros de cualquiera de los compuestos de la fórmula I, tal y como se establece más arriba, que se administra debe ser suficiente para producir, por ejemplo, una respuesta terapéutica o profiláctica en el sujeto durante un marco de tiempo razonable. La dosis estará determinada por la eficacia del compuesto concreto y la dolencia de un humano, así como la masa corporal de un humano a tratar.
Los expertos en la materia entenderán que los compuestos de la presente invención son inhibidores de la ARN polimerasa I a través de uno o más mecanismos de acción. Sin verse limitados por ninguna teoría en particular, los compuestos de la presente invención pueden inhibir la ARN Pol I por intercalación en los ácidos nucleicos en las regiones ricas en G-C, lo que bloquea la actividad de la polimerasa.
Un experto en la materia sabe que la p53 es una molécula altamente sensible al estrés celular y al daño del ADN, y que está implicada en diversas enfermedades como cáncer, isquemia, trastornos neuronales, inflamación, y también durante procesos fisiológicos como en el metabolismo celular normal, el desarrollo y el envejecimiento. Por tanto, los compuestos de la presente invención son útiles para prevenir o tratar las enfermedades en las que intervienen las vías de la p53.
Por tanto, de acuerdo con una realización, la presente invención da a conocer los compuestos o las composiciones farmacéuticas de la invención en una cantidad eficaz para ser usada en la activación de de las vías anteriores a la p53 en una célula de mamífero que comprende poner en contacto una célula o población de células con el compuesto.
De acuerdo con una realización, la presente invención da a conocer los compuestos o las composiciones farmacéuticas de la invención en una cantidad eficaz para su uso en la modulación de la actividad de la ARN Pol I en una célula de mamífero que comprende poner en contacto una célula o población de células con el compuesto.
De acuerdo con una realización, la presente invención da a conocer los compuestos o las composiciones farmacéuticas de la invención en una cantidad eficaz para ser usados en el tratamiento del cáncer o de una enfermedad hiperproliferativa en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende el compuesto. En una realización alternativa, el uso incluye al menos un agente biológicamente activo adicional.
La dosis de los compuestos, sales, solvatos o estereoisómeros de cualquiera de los compuestos de la fórmula I, tal y como se establece más arriba, también estará determinada por la existencia, naturaleza y extensión de cualquier efecto secundario adverso que pueda acompañar a la administración de un compuesto en concreto. Típicamente, el médico tratante decidirá la dosis del compuesto con la que tratar a cada uno de los pacientes, teniendo en cuenta una serie de factores, tal como la edad, el peso corporal, la salud general, la dieta, el sexo, el compuesto que se administrará, la vía de administración y la intensidad de la afección que se está tratando. A modo de ejemplo, y sin pretender limitar la invención, la dosis del compuesto puede ser de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg de masa corporal del sujeto a tratar por día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg de masa corporal por día, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg/kg de masa corporal por día. En algunas realizaciones, la dosificación del compuesto puede estar en el margen de aproximadamente 0,1 pM a aproximadamente 100 pM, preferiblemente de aproximadamente 1 pM a aproximadamente 50 pM.
Como alternativa, los compuestos de la presente invención se pueden modificar para que sean una forma de liberación prolongada, de modo que la forma en que se libera el compuesto en el cuerpo al que se administra está controlada con respecto al tiempo y la ubicación dentro del cuerpo (véase, por ejemplo, la patente de los EE. UU. n.° 4,450,150). Las formas de liberación prolongada de los compuestos pueden ser, por ejemplo, una composición implantable que comprende el compuesto y un material poroso o no poroso, tal como un polímero, en donde el compuesto está encapsulado por este material, o se difunde por todo él, y/o por la degradación del material no poroso. A continuación, el medicamento de liberación prolongada se implanta en la ubicación deseada dentro del cuerpo y los compuestos se liberan desde el implante a una velocidad predeterminada.
En una realización, los compuestos de la presente invención dados a conocer en la presente memoria pueden ser composiciones de liberación controlada, es decir, composiciones en las que uno o más compuestos se liberan durante un período de tiempo después de la administración. Las composiciones de liberación controlada o prolongada incluyen formulaciones en depósitos lipófilos (por ejemplo, ácidos grasos, ceras, aceites). En otra realización, la composición es una composición de liberación inmediata, es decir, una composición en la que todo el compuesto, o sustancialmente todo él, se libera inmediatamente después de la administración.
En otra realización más, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en un sistema de liberación controlada. Por ejemplo, el agente puede administrarse mediante la infusión intravenosa, una bomba osmótica implantable, un parche transdérmico u otros modos de administración. En una realización, se puede utilizar una bomba. En una realización, se pueden usar materiales poliméricos. En otra realización más, se puede colocar un sistema de liberación controlada cerca de la diana terapéutica, es decir, el cerebro, lo que requiere así solo una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Design of Controlled Release Drug Delivery Systems , Xiaoling Li y Bhaskara R. Jasti eds. (McGraw-Hill, 2006)).
Los compuestos incluidos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden incluir la incorporación de los ingredientes activos en o sobre preparaciones en partículas de compuestos poliméricos, tales como ácido poliláctico, ácido poliglicólico, hidrogeles, etc., o sobre liposomas, microemulsiones, micelas, vesículas unilaminares o multilaminares, eritrocitos fantasma o esferoplastos. Tales composiciones influirán en el estado físico, solubilidad, estabilidad, velocidad de liberación in vivo y tasa de eliminación in vivo.
De acuerdo con la presente invención, los compuestos de la presente invención pueden modificarse mediante, por ejemplo, la unión covalente de polímeros hidrosolubles, tales como polietilenglicol, copolímeros de polietilenglicol y polipropilenglicol, carboximetilcelulosa, dextrano, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona o poliprolina. Se sabe que los compuestos modificados exhiben semividas en sangre sustancialmente más prolongadas después de la inyección intravenosa que los correspondientes compuestos sin modificación. Tales modificaciones también pueden incrementar la solubilidad de los compuestos en solución acuosa, eliminar la agregación, mejorar la estabilidad física y química del compuesto, y reducir en gran medida la inmunogenia y la reactividad del compuesto. Como resultado, la actividad biológica deseada in vivo se puede lograr mediante la administración de tales aductos entre el polímero y el compuesto con menos frecuencia, o en dosis más bajas que con el compuesto sin modificación.
Un agente activo y un agente biológicamente activo se usan indistintamente en la presente memoria para hacer referencia a un compuesto químico o biológico que induce un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado, en el que el efecto puede ser profiláctico o terapéutico. Los términos también abarcan los derivados farmacológicamente activos farmacéuticamente aceptables de los agentes activos mencionados específicamente en la presente memoria, que incluyen, pero no se limitan a ellos, sales, ésteres, amidas, profármacos, metabolitos activos, análogos y similares. Cuando se usan los términos "agente activo", "agente farmacológicamente activo" y "fármaco", entonces, debe entenderse que la invención incluye el propio agente activo, así como sales, ésteres, amidas, profármacos, metabolitos, análogos, etc., farmacológicamente activos y farmacéuticamente aceptables. El agente activo puede ser una entidad biológica, tal como un virus o una célula, ya sea de origen natural o artificial, tal como transformado.
Otros ejemplos de agentes biológicamente activos incluyen, sin limitación, enzimas, antagonistas o agonistas de receptores, hormonas, factores de crecimiento, médula ósea autógena, antibióticos, agentes antimicrobianos, moléculas de ARN y ADN y ácidos nucleicos, y anticuerpos. Los ejemplos específicos de agentes biológicamente activos útiles de las categorías anteriores incluyen: antineoplásicos, tales como inhibidores de andrógenos, antimetabolitos, agentes citotóxicos e inmunomoduladores.
Los agentes biológicamente activos también incluyen agentes contra el cáncer, tales como agentes alquilantes, agentes alquilantes de tipo clormetina, agentes alquilantes de tipo nitrosourea, antimetabolitos, antimetabolitos análogos de la purina, antimetabolitos análogos de la pirimidina, antineoplásicos hormonales, antineoplásicos naturales, antineoplásicos naturales antibióticos y antineoplásicos naturales de tipo alcaloides de vinca.
Otros ejemplos de antineoplásicos alquilantes incluyen carboplatino y cisplatino; agentes antineoplásicos alquilantes de tipo nitrosourea, tales como carmustina (BCNU); agentes antineoplásicos antimetabolitos, tales como metotrexato; agentes antineoplásicos análogos de la pirimidina, tales como fluorouracilo (5-FU) y gemcitabina; antineoplásicos hormonales, tales como goserelina, leuprorelina y tamoxifeno; antineoplásicos naturales, tales como aldesleucina, interleucina-2, docetaxel, etopósido, interferón; paclitaxel, otros derivados del taxano, y tretinoína (ATRA); antineoplásicos naturales de naturaleza antibiótica, tales como bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina y mitomicina; antineoplásicos naturales de tipo alcaloides de vinca, tales como vinblastina y vincristina, e inhibidores de PD1, tal como lambrolizumab.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "sujeto" se refiere a cualquier mamífero, incluidos, entre otros, los mamíferos del orden Rodentia, tales como ratones y hámsteres, y los mamíferos del orden Logomorpha, tal como conejos. Se prefiere que los mamíferos sean del orden Carnívora, que incluye los felinos (gatos) y los cánidos (perros). Se prefiere más que los mamíferos sean del orden Artiodactyla, que incluye los bovinos (vacas) y los porcinos (cerdos) o del orden Perssodactyla, que incluye los equinos (caballos). Lo más preferido es que los mamíferos sean del orden Primates, Ceboides o Simoides (monos) o del orden Antropoides (humanos y simios). Un mamífero especialmente preferido es el ser humano.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "modular" significa que los compuestos de fórmula I, descritos en la presente memoria, incrementan o disminuyen la actividad de la ARN Pol I.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "enfermedad hiperproliferativa" incluye el cáncer y otras enfermedades, tales como las neoplasias y las hiperplasias. Las enfermedades proliferativas celulares incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, enteropatía inflamatoria, osteoartritis, leiomiomas, adenomas, lipomas, hemangiomas, fibromas, oclusión vascular, reestenosis, arterosclerosis, una lesión preneoplásica, carcinoma in situ, leucoplaquia pilosa oral o psoriasis. De acuerdo con una o más realizaciones, el término cáncer puede incluir cualquiera de cáncer linfocítico agudo, leucemia mieloide aguda, rabdomiosarcoma alveolar, cáncer de hueso, cáncer de cerebro, cáncer del sistema nervioso central, tumores de la lámina nerviosa periférica, cáncer de mama, cáncer de ano, canal anal o anorrectal, cáncer de ojo, cáncer del conducto biliar intrahepático, cáncer de articulaciones, cáncer de cuello, de la vesícula biliar o de la pleura, cáncer de nariz, de la cavidad nasal o del oído medio, cáncer de cavidad oral, cáncer de vulva, leucemia linfocítica crónica, cáncer mieloide crónico, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer de cuello uterino, tumor carcinoide gastrointestinal. Linfoma de Hodgkin, cáncer de hipofaringe, cáncer de riñón, cáncer de laringe, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, mesotelioma maligno, melanoma, mieloma múltiple, cáncer de nasofaringe, linfoma no de Hodgkin, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de peritoneo, de epiplón y mesenterio, cáncer de faringe, cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer de riñón (p. ej., carcinoma de células renales (CCR)), cáncer de intestino delgado, cáncer de partes blandas, cáncer de estómago, cáncer de testículo, cáncer de tiroides, cáncer de uréter y cáncer de vejiga urinaria.
Ejemplos
Células y ensayo de viabilidad. Las células se mantuvieron a 37 °C en una atmósfera humidificada que contenía el 5 % de CO2. Se cultivaron las células de osteosarcoma U2OS en DMEM complementado con suero bovino fetal al 15 %. Las células se sembraron en placas de 96 pocillos a una densidad de 10000 células/pocillo por triplicado y se incubaron durante 48 horas con los compuestos. La viabilidad se determinó con el reactivo de proliferación celular WST-1 (Roche Diagnostics).
Inmunofluorescencia, microscopía de epifluorescencia y análisis de imágenes. Las células U2OS cultivadas en cubreobjetos se fijaron en paraformaldehído al 3,5 %, se permeabilizaron con NP-40 al 0,5 % y se bloquearon con SAB al 3 %, tal y como se describe en Peltonen et al. (Mol. Cancer Ther. 2014). En las células se tiñeron RPA194 (C-1, Santa Cruz Biotechnology) y NCL (4E2, Abcam). Los anticuerpos antirratón o anticonejo conjugados con Alexa 488 y Alexa 594 eran de Invitrogen. El ADN se contratiñó con DAPI (Invitrogen). Las imágenes se capturaron con un microscopio de fluorescencia Axioplan2 (Zeiss) equipado con una cámara CCD AxioCam HRc y el programa informático AxioVision 4.5 con un objetivo EC Plan-Neofluar 20x/0,75 (Zeiss). Las imágenes se cuantificaron con el programa informático de análisis de imágenes FrIDA, tal y como se describe en Peltonen et al. (2014). La saturación de tono y el margen de brillo se definieron por separado para RPA194 y NCL. Todos los valores se normalizaron por el contenido de ADN. Se registraron dos o cuatro campos de cada tratamiento y la cuantificación se basó en un promedio de 200 células.
Inmunotransferencia. La lisis de las células se realizó en el tampón con NP-40 al 0,5 % (Tris-HCl a 25 mM, pH 8,0, NaCl a 120 mM, NP-40 al 0,5 %, NaF a 4 mM, Na3VÜ4 a 100 pM, 100 KlU/ml de aprotinina, 10 pg/ml de leupeptina). Las proteínas se separaron en gel de poliacrilamida con SDS y se transfirieron como en (Peltonen et al. 2010). Se utilizaron los siguientes anticuerpos: n Cl (4E2, Abcam), RPA194 (C-1, Santa Cruz Biotechnology), GAPDH (Europa Bioproducts). Los anticuerpos secundarios conjugados con HRP eran de DAKO.
Determinación de la CI50 de RPA194 y NCL. Las células U2OS cultivadas en cubreobjetos se trataron con los compuestos a 0,1,0,5, 1, 5 y 10 pM, o se trataron con vehículo (DMSO) durante 3 h, y se fijaron y tiñeron como más arriba. Todos los compuestos, excepto cuando se indica, se comprobaron en experimentos biológicos independientes por duplicado. La inmunotinción de NCL y RPA194 se realizó por separado y a las células se contratiñó el ADN. Se capturaron de dos a cuatro campos de cada tratamiento con la microscopía de epifluorescencia como más arriba, y contenían una media de 200 células/análisis. Las imágenes se cuantificaron con el programa informático de análisis de imágenes FrIDA, tal y como se describe en la referencia 14. La saturación del tono y el margen de brillo se definieron por separado para RPA194 y NCL, y todos los valores se normalizaron por el contenido de ADN. Se determinó las veces que cambiaba con respecto al control. Se determinó la CI50 con GraphPad Prism para Windows (versión 6.01) usando un ajuste de tres parámetros.
Síntesis. Métodos generales. Todos los reactivos y solventes disponibles en el mercado se usaron sin purificación adicional a menos que se indique lo contrario. La cromatografía ultrarrápida automatizada se realizó en un ISCO CombiFlash Rf o un Biotage Isolera con cartuchos Biotage Flash con detección de picos a 254 nm. La purificación en fase inversa se logró con un manipulador de líquidos Gilson 215 equipado con una columna Phenomenex C18 (D. I. de 150 x 20 mm, S-5 pm). La recolección de picos se desencadenó mediante la detección UV a 214 o 254 nm. Los espectros de la RMN de 1H se registraron en un instrumento Bruker 400 que funcionaba a 400 MHz con tetrametilsilano o el solvente protonado residual usado como referencia. La CL/EM analítica se realizó con un Agilent 1260 equipado con un muestreador automático (columna Agilent Poroshell 120 C18 (D. I. de 50 x 4,6 mm, 3,5 pm); TFA al 0,1 % en gradiente de agua/acetonitrilo; detección UV a 215 y 254 nm) e ionización por electropulverización.
El esquema general de la síntesis es:
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Ácido 12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxílico (3a). Una mezcla de ácido 3-amino-2-naftoico (2) (2,00 g, 10,68 mmol), ácido 2-cloronicotínico (1) (1,68 g, 10,68 mmol) y ácido clorhídrico (0,9 ml, 29,13 mmol) en etanol (70 ml) se agitó a 80 °C durante 66 h (por comodidad). Después de enfriarla, se filtró la suspensión de color naranja rojizo, se lavó con etanol y se secó al aire para dar el ácido 12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxílico (1,56 g, 5,37 mmol, rendimiento del 50,3 %) como un sólido amarillo anaranjado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 5 ppm 9,16 (s, 1 H), 9,03 (dd, J = 7,20, 1,64 Hz, 1 H), 8,63 (dd, J = 6,95, 1,64 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 7,76 (t, J = 7,07 Hz, 1 H), 7,64 (t, J = 6,95 Hz, 1 H), 7,18 (t, J = 7,07 Hz, 1 H). EM [M 1] = 291.
Ácido 11-oxopirido[2,1-b]quinazolín-6-carboxílico (3b). Se agitó una mezcla de ácido 2-aminobenzoico (250 mg, 1,82 mmol), ácido 2-cloronicotínico (287,2 mg, 1,82 mmol) y ácido clorhídrico (0,3 ml, 9,85 mmol) en etanol (20 ml) a 80 °C durante 48 h (por comodidad). Después de enfriarla, se filtró la suspensión de color naranja rojizo, se lavó con etanol y se secó al aire para dar el ácido 11-oxopirido[2,1-b]quinazolín-6-carboxílico (107 mg, 0,45 mmol, rendimiento del 24,5 %) como un sólido amarillo pálido. r Mn de 1H (400 MHz, CDCh): 5 ppm 9,50 (dd, J = 7,07, 1,52 Hz, 3 H), 9,18 (dd, J = 7,45, 1,64 Hz, 3 H), 8,56 (dd, J = 8,21, 1,39 Hz, 3 H), 8,17 (ddd, J = 8,46, 7,20, 1,52 Hz, 3 H), 8,03 (s, 2 H), 8,01 (s, 1 H), 7,80 (ddd, J = 8,15, 7,26, 1,01 Hz, 4 H), 7,72 (t, J = 7,20 Hz, 3 H). EM [M 1] = 241.
Método A: Síntesis de análogos de amida (4). W-[2-(dimetilamino)etil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida. A una solución de ácido 12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxílico (50 mg, 0,17 mmol) y TBTU (82,9 mg, 0,26 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió DiPeA (90 pl, 0,52 mmol). Después de agitar el contenido a temperatura ambiente durante 15 minutos, se le añadió W,W-dimetiletilendiamina (28,4 pl, 0,26 mmol) y se continuó agitando durante 16 horas (por comodidad). Se añadió la mezcla de reacción a 100 ml de agua fría con agitación. Se recogió el sólido por filtración y se secó al vacío para dar la W-[2-(dimetilamino)etil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (36 mg, 0,10 mmol, rendimiento del 58,0 %) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 5 ppm 11,50 (s ancho, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 8,91 (d, J = 5,81 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 5,56 Hz, 1 H), 8,28 - 8,34 (m, 2 H), 8,12 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,73 (t, J = 7,45 Hz, 1 H), 7,61 (t, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,05 (t, J = 7,07 Hz, 1 H), 3,56 (d, J = 5,05 Hz, 2 H), 2,59 (t, J = 5,94 Hz, 2 H), 2,40 (s, 6 H). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): 5 ppm 11,70 (s ancho, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 8,94 (dd, J = 7,33, 1,77 Hz, 1 H), 8,73 (dd, J = 6,82, 1,77 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,66 (t, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,52 - 7,60 (m, 1 H), 6,89 (t, J = 7,07 Hz, 1 H), 3,66 - 3,77 (m, 2 H), 2,71 (t, J = 6,06 Hz, 2 H), 2,49 (s, 6 H). EM [M 1] = 361.
Ejemplo 1
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 1). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y de la N,N,N'-trimetiIetiIendiamina (21,3 gl, 0,17 mmol) de acuerdo con el método A para dar el trifluoroacetato de N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (18,8 mg, 0,050 mmol, rendimiento del 29,1 %) como un sólido naranja. RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 5 ppm 9,14 (s, 1 H), 8,93 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 6,82 Hz, 1 H), 7,67 - 7,74 (m, 1 H), 7,58 - 7,64 (m, 1 H), 6,97 (t, J = 7,07 Hz, 1 H), 4,12 (t, J = 5,94 Hz, 2 H), 3,57 (t, J = 6,19 Hz, 2 H), 3,12 (s, 6 H), 3,10 (s, 3 H). EM [M 1] = 375.
Ejemplo 2
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 2). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y de la N,N-dimetil-W-etiletilendiamina (27,1 gl, 0,17 mmol) de acuerdo con el método A para dar el trifluoroacetato de N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etil-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (36,1 mg, 0,093 mmol, rendimiento del 54 %) como un sólido amarillo anaranjado. RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 5 ppm 9,13 (s, 1 H), 8,87 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,65 - 7,71 (m, 1 H), 7,56 - 7,62 (m, 2 H), 6,84 (t, J = 7,07 Hz, 1 H), 4,06 (m, 2 H), 3,62 (t, J = 6,69 Hz, 2 H), 3,39 (q, J = 7,24 Hz, 2 H), 3,12 (s, 6 H), 1,20 (t, J = 7,07 Hz, 3 H). EM [M 1] = 389.
Ejemplo 3
N-(2-imidazol-1-iletil)-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 3). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y de la 2-imidazol-1-iletanamina (16,6 gl, 0,17 mmol) de acuerdo con el método A para dar la N-(2-imidazol-1-iletil)-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (28,5 mg, 0,074 mmol, 43 % de rendimiento) como un sólido amarillo anaranjado. RMn de 1H (400 MHz, CDCh): 5 ppm 11,57 (s ancho, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 8,98 (dd, J = 7,07, 1,77 Hz, 1 H), 8,73 (dd, J = 7,07, 1,77 Hz, 1 H), 8,10 (t, J = 8,34 Hz, 3 H), 7,94 (s, 1 H), 7,66 - 7,72 (m, 3 H), 7,55 - 7,60 (m, 2 H), 7,22 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 6,91 (t, J = 7,07 Hz, 2 H), 4,32 - 4,37 (m, 2 H), 4,01 - 4,07 (m, 2 H). EM [M 1] = 384.
Ejemplo 4
12-oxo-N-[2-(2-piridil)etil]-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 4). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y de la 2-(2-aminoetil)piridina (20,6 gl, 0,17 mmol) de acuerdo con el método A para dar la 12-oxo-N-[2-(2-piridil)etil]-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (40,7 mg, 0,103 mmol, rendimiento del 60 %) como un sólido naranja. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 11,39 (s ancho, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 8,96 (dd, J = 7,33, 1,77 Hz, 1 H), 8,75 (dd, J = 7,07, 1,77 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,64 - 7,72 (m, 1 H), 7,53 - 7,61 (m, 1 H), 6,91 (t, J = 7,07 Hz, 1 H), 3,64 - 3,74 (m, 2 H), 2,50 -2.58 (m, 2 H). EM [M 1] = 395.
Ejemplo 5
12-oxo-N-[2-(3-piridil)etil]-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolina-4-carboxamida (compuesto 5). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y de la 3-(2-aminoetil)piridina (20,5 gl, 0,17 mmol) de acuerdo con el método A para dar la 12-oxo-N-[2-(3-piridil)etil]-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (55 mg, 0,14 mmol, rendimiento del 81 %) como un sólido naranja. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 11,39 (s ancho, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 8,96 (dd, J = 7,33, 1,77 Hz, 1 H), 8,75 (dd, J = 7,07, 1,77 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,64 - 7,72 (m, 1 H), 7,53 - 7,61 (m, 1 H), 6,91 (t, J = 7,07 Hz, 1 H), 3,64 - 3,74 (m, 2 H), 2,50 -2.58 (m, 2 H). EM [M 1] = 395.
Ejemplo 6
12-oxo-N-[2-(2-oxoimidazolidín-1 -il)etil]- 12H-benzo[g]pirido[2,1 -b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 6). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y de la 1-(2-aminoetil)imidazolidín-2-ona (19,6 gl, 0,17 mmol) de acuerdo con el método A para dar la 12-oxo-N-[2-(2-oxoimidazolidín-1-il)etil]-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (6,5 mg, 0,016 mmol, rendimiento del 9,4 %) como un sólido amarillo anaranjado. RMN de 1H (400 MHz, CDCta): 5 ppm 11,54 (s ancho, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 8,98 (dd, J = 7,20, 1,64 Hz, 1 H), 8,74 (d, J = 7,07 Hz, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,12 (dd, J = 12,63, 8,08 Hz, 2 H), 7,66 - 7,71 (m, 1 H), 7,57 (dd, J = 15,79, 8,72 Hz, 2 H), 7,02 (s, 1 H), 6,91 (t , J = 7,33 Hz, 1 H), 3,80 - 3,88 (m, 2 H), 3,61 - 3,69 (m, 4 H), 3,47 (m, 2 H). EM [M 1] = 402.
Ejemplo 7
N-[2-(1H-indol-3-il)etil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 7). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y de la triptamina (27,6 mg, 0,17 mmol) de acuerdo con el método A para
dar la N-[2-(1H-indol-3-il)etil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (22,9 mg, 0,053 mmol, rendimiento del 30,7 %) como un sólido amarillo anaranjado. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 5 ppm 11,43 - 11,50 (m,
1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,91 - 8,95 (m, 1 H), 8,77 (dd, J = 6,82, 1,77 Hz, 1 H), 8,06 (s, 2 H), 7,83 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,74
(d, J = 8,08 Hz, 1 H), 7,60 - 7,67 (m, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,34 (s, 2 H), 7,19 - 7,26 (m, 3 H), 7,16 (d, J =
2,02 Hz, 2 H), 6,90 (t, J = 7,20 Hz, 1 H), 4,08 (d, J = 6,06 Hz, 2 H), 3,27 (m, 2 H). EM [M 1] = 433.
Ejemplo 8
N-(2-metilsulfoniletil)-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 8). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y de la 2-metilsulfoniletanamina (21,2 mg, 0,17 mmol) de acuerdo con el método A para dar la N-(2-metilsulfoniletil)-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (2,1 mg, 0,0053 mmol, rendimiento del 3,1 %) en forma de un sólido de color amarillo anaranjado. RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 5 ppm 11,93 (s ancho, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 9,00 (dd, J = 7,45, 1,64 Hz, 1 H), 8,73 (dd, J = 6,95, 1,64 Hz, 1 H),
8,49 (s, 1 H), 8,12 (t, J = 8,84 Hz, 2 H), 7,67 - 7,72 (m, 1 H), 7,56 - 7,62 (m, 1 H), 6,92 (t, J = 7,07 Hz, 1 H), 4,16 - 4,22
(m, 2 H), 3,49 - 3,54 (m, 2 H), 3,07 (s, 3 H). EM [M 1] = 396.
Ejemplo 9
N-[3-(dimetilamino)propil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 9). Este compuesto
se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y de la N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (21,7 pl, 0,17 mmol) de acuerdo
con el método A para dar la N-[3-(dimetilamino)propil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida
(18,1 mg, 0,048 mmol, rendimiento del 28,1 %) como un sólido naranja. r MN de 1H (400 MHz, DMSO-ds): 5 ppm
11,39 (s ancho, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 8,96 (dd, J = 7,33, 1,77 Hz, 1 H), 8,75 (dd, J = 7,07, 1,77 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,64 - 7,72 (m, 1 H), 7,53 - 7,61 (m, 1 H), 6,91 (t , J = 7,07 Hz, 1
H), 3,64 - 3,74 (m, 2 H), 2,50 - 2,58 (m, 2 H), 2,33 (s, 6 H), 1,98 (quin, J = 7,14 Hz, 2 H). EM [M 1] = 375.
Ejemplo 10
N-[4-(dimetilamino)butil]- 12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 10). Este compuesto
se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y de la N',N'-dimetilbutano-1,4-diamina (24,5 pl, 0,17 mmol) de acuerdo
con el método A para dar la N-[4-(dimetilamino)butil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (22,1
mg, 0,057 mmol, 33 % de rendimiento) como un sólido amarillo anaranjado. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 ppm
11,35 - 11,41 (m, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 8,98 (dd, J = 7,20, 1,64 Hz, 1 H), 8,76 (dd, J = 6,95, 1,64 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,66 - 7,72 (m, 1 H), 7,54 - 7,63 (m, 1 H), 6,92 (t, J = 7,07 Hz, H), 3,62 - 3,73 (m, 2 H), 2,46 - 2,52 (m, 2 H), 2,32 (s, 6 H), 1,59 - 1,91 (m, 4 H). EM [M 1] = 389.
Ejemplo 11
N-[2-(1-metilpirrolidín-2-il)etil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 11). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y de la 2-(2-aminoetil)-1 -metilpirrolidina (22 mg, 25 pl, 0,17
mmol) de acuerdo con el método A para dar la N-[2-(1-metilpirrolidín-2-il)etil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (18 mg, 0,045 mmol, rendimiento del 26 %) como un sólido amarillo anaranjado. RMN
de 1H (400 MHz, CDCla): 5 ppm 11,59 (s ancho, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 8,98 (dd, J = 7,33, 1,77 Hz, 1 H), 8,70 (dd, J =
6,82, 1,77 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,11 (t, J = 7,71 Hz, 2 H), 7,70 (dd, J = 8,59, 7,33 Hz, 1 H), 7,56 - 7,62 (m, 1 H), 6,92
(t, J = 7,20 Hz, 1 H), 3,66 - 3,88 (m, 1 H), 3,26 (m, 2 H), 3,16 (m, 1 H), 2,94 (s ancho, 3 H), 2,86 - 2,92 (m, 1 H), 2,83
(d, J = 4,04 Hz, 1 H), 2,46 - 2,60 (m, 2 H), 2,20 - 2,36 (m, 2 H), 2,05 - 2,20 (m, 2 H). EM [M 1] = 401.
Ejemplo 12
N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metil-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 12). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y de la N,N,W-trimetil-1,3-propandiamina (25,3 pl, 0,17 mmol) de acuerdo con el método A para dar el hidrocloruro de N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metil-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (27,7 mg, 0,071 mmol, rendimiento del 41,4 %) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 9,12 (s, 1 H), 8,77 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 6,32 Hz, 2 H),
8,10 - 8,21 (m, 1 H), 7,54 - 7,75 (m, 3 H), 6,90 - 7,01 (m, 1 H), 3,41 (m, 2 H), 3,10 (m, 3 H), 2,87 - 2,93 (m, 8 H), 2,13
(m, 2 H). EM [M 1] = 389.
Ejemplo 13
N-(1-metil-4-piperidil)-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 13). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y de la 4-amino-1-metilpiperidina (21,6 pl, 0,17 mmol) de acuerdo con el método A para dar la N-(1-metil-4-piperidil)-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (32,4 mg,
0,084 mmol, rendimiento del 48,7 %) como un sólido naranja. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 5 ppm 11,55 (d, J = 8,34
Hz, 2 H), 9,12 (s, 1 H), 8,97 (dd, J = 7,33, 1,77 Hz, 1 H), 8,75 (dd, J = 6,82, 1,77 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,13 (d, J =
8,84 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,68 - 7,72 (m, 1 H), 7,56 - 7,61 (m, 1 H), 6,92 (t, J = 7,07 Hz, 1 H), 4,19 (s ancho, 1 H), 2,96 (s ancho, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 2,33 (s ancho, 2 H), 2,21 (d, J = 9,60 Hz, 2 H), 1,85 - 1,95 (m, 2 H). EM
[M 1] = 387.
Ejemplo 14
N-(azetidín-3-il)-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 14). Se trató una solución del compuesto 15 (76 mg, 0,17 mmol) en cloroformo (1 ml) con el ácido trifluoroacético (1,5 ml, 19,6 mmol) a temperatura ambiente durante 24 h (por comodidad). Los solventes se eliminaron al vacío para dar el trifluoroacetato de N-(azetidín-3-il)-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (76,1 mg, 0,17 mmol, 99 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 5 ppm 9,14 - 9,20 (m, 1 H), 9,10 (d, J = 5,81 Hz, 1 H), 8,67 - 8,74 (m, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,20 - 8,27 (m, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 6,82 Hz, 1 H), 7,11 (t, J = 7,20 Hz, 1 H), 4,67 (dd, J = 7,07, 4,55 Hz, 1 H), 4,53 (d, J = 7,33 Hz, 2 H), 2,83 (s ancho, 3 H). EM [M 1] = 345.
Ejemplo 15
3- [(12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carbonil)amino]azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (compuesto 15). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y de la 1-Boc-3-(amino)azetidina (29,7 mg, 0,17 mmol) de acuerdo con el método A para dar el 3-[(12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolm-4-carbonil)amino]azetidina-1-carboxilato de terf-butilo (76 mg, 0,17 mmol, rendimiento del 99 %) como un sólido amarillo anaranjado. RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 5 ppm 11,98 (s ancho, 1 H), 9,15 (s, 1 H), 9,00 (dd, J = 7,33, 1,77 Hz, 1 H), 8,73 (dd, J = 7,07, 1,77 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,13 (dd, J = 17,56, 7,71 Hz, 2 H), 7,70 - 7,76 (m, 1 H), 7,58 - 7,64 (m, 1 H), 6,91 - 6,95 (m, 1 H), 4,90 (d, J = 6,32 Hz, 1 H), 4,46 - 4,53 (m, 2 H), 4,11 (s ancho, 2 H), 1,52 (s, 9 H). EM [M 1] = 445.
Ejemplo 16
4- (4-isopropilpiperazín-1-carbonil)-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-12-ona (compuesto 16). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y de la 1 -isopropilpiperazina (26,4 pl, 0,17 mmol) de acuerdo con el método A para dar la 4-(4-isopropilpiperazín-1-carbonil)-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-12-ona (40,9 mg, 0,102 mmol, rendimiento del 59,4 %) como un sólido amarillo anaranjado. Rm N de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 ppm 9,11 - 9,14 (m, 1 H), 8,79 - 8,82 (m, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,10 - 8,15 (m, 1 H), 7,99 - 8,03 (m, 1 H), 7,62 - 7,68 (m, 1 H), 7,53 - 7,59 (m, 1 H), 7,45 (dd, J = 6,57, 1,52 Hz, 1 H), 6,73 - 6,79 (m, 1 H), 4,10 (m, 2 H), 3,87 (m, 2 H), 3,48 (m, 1 H), 3,36 (m, 1 H), 2.74 - 2,92 (m, 1 H), 2,68 (m, 1 H), 2,40 (m, 1 H), 1,10 (d, J = 6,57 Hz, 6 H). EM [M 1] = 401.
Ejemplo 17
N-metil-N-( 1 -metilpirrolidín-3-il)-12-oxo- 12H-benzo[g]pirido[2,1 -b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 17). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y de la N,W-dimetil-3-aminopirrolidina (19,7 mg, 0,17 mmol) de acuerdo con el método A para dar el trifluoroacetato de N-metil-N-(1-metilpirrolidín-3-il)-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (6 mg, 0,016 mmol, rendimiento del 9,0 %) como un sólido amarillo anaranjado. RMN de 1H (400 MHz, MeOD): 5 ppm 9,11 (s, 1 H), 8,83 - 8,92 (m, 1 H), 8,24 - 8,33 (m, 1 H), 8,19 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,55 - 7,74 (m, 3 H), 6,95 (q, J = 7,33 Hz, 1 H), 4,60 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), 4,25 (d, J = 11,87 Hz, 1 H), 4,02 - 4,14 (m, 1 H), 3,47 - 3,62 (m, 1 H), 3,17 - 3,28 (m, 4 H), 3,07 (m, 3 H), 2,67 - 2,85 (m, 2 H). EM [M 1] = 387.
Ejemplo 18
4-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidín-1-carbonil]-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-12-ona (compuesto 18). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y de la (3S)-(-)-3-(dimetilamino)pirrolidina (19,7 mg, 0,17 mmol) de acuerdo con el método A para dar el hidrocloruro de 4-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidín-1-carbonil]-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-12-ona (34,1 mg, 0,088 mmol, rendimiento del 51,2 %) como un sólido amarillo anaranjado. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 ppm 1,96 (s ancho, 2 H), 9,12 (s, 1 H), 8,82 (td, J = 6,63, 1,64 Hz, 1 H), 8,31 - 8,35 (m, 1 H), 8,12 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 7,62 - 7,68 (m, 1 H), 7,53 - 7,58 (m, 1 H), 6.74 - 6,80 (m, 1 H), 3,47 (m, 2 H), 2,91 (m, 2 H), 2,43 - 2,49 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,24 - 2,33 (m, 1 H), 2,20 (s, 3 H), 2.11 (m, 1 H). EM [M 1] = 387.
Ejemplo 19
4-[3-(dietilamino)pirrolidín-1-carbonil]-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-12-ona (compuesto 19). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y de la 3-(dietilamino)pirrolidina (24,5 mg, 0,17 mmol) de acuerdo con el método A para dar la 4-[3-(dietilamino)pirrolidín-1 -carbonil]-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-12-ona (54,7 mg, 0,13 mmol, rendimiento del 76,6 %) como un sólido de color amarillo anaranjado. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 ppm 9.12 (s, 1 H), 8,82 (dd, J = 7,58, 1,52 Hz, 1 H), 8,28 - 8,37 (m, 2 H), 8,12 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,65 - 7,74 (m, 2 H), 7,57 - 7,63 (m, 1 H), 6,97 - 7,02 (m, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 3,97 (m, 1 H), 3,81 - 3,93 (m, 1 H), 3,63 (m 1 H), 3,38 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 3,14 (m, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 2,33 (s ancho, 1 H), 2,26 (s ancho, 1 H), 1,33 - 1,38 (m, 1 H), 1,26 - 1,33 (m, 1 H), 1,14 (t, J = 7,07 Hz, 3 H), 1,01 (t, J = 7,07 Hz, 3 H). EM [M 1] = 415.
Ejemplo 20
N-[2-(dietilamino)etil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 20). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y de la N',W-dietiletano-1,2-diamina (24,3 pl, 0,17 mmol) de acuerdo con el método A para dar la N-[2-(dietilamino)etil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (18,2 mg, 0,047 mmol, rendimiento del 27 %) como un sólido amarillo anaranjado. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): 5 ppm 11,56 -11,65 (m, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 8,94 - 8,99 (m, 1 H), 8,75 (d, J = 7,07 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,68 (t, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,51 - 7,62 (m, 1 H), 6,91 (t, J = 7,07 Hz, 1 H), 3,77 (s ancho, 2 H), 2,83 (m, 6 H), 1,21 (t, J = 7,20 Hz, 6 H). EM [M 1] = 389.
Ejemplo 21
N-[2-(diisopropilamino)etil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 21). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y de la N,N-diisopropiletilendiamina (29,9 gl, 0,17 mmol) de acuerdo con el método A para dar la N-[2-(diisopropilamino)etil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (33 mg, 0,079 mmol, 46 % de rendimiento) como un sólido naranja. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5 ppm 11,07 (s ancho, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 8,92 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 6,32 Hz, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,73 (t, J = 7,07 Hz, 1 H), 7,57 - 7,66 (m, 1 H), 7,05 (t, J = 7,33 Hz, 1 H), 3,50 (d, J = 5,56 Hz, 2 H), 3,13 - 3,23 (m, 2 H), 2,66 - 2,75 (m, 2 H), 1,07 (d, J = 6,57 Hz, 12 H). RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 5 ppm 11,33 (s ancho, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 8,96 (d, J = 6,06 Hz, 1 H), 8,76 (d, J = 6,57 Hz, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), 7,63 - 7,72 (m, 1 H), 7,52 - 7,61 (m, 1 H), 6,90 (t, J = 7,07 Hz, 1 H), 3,66 (d, J = 5,56 Hz, 2 H), 3,22 (d, J = 6,57 Hz, 2 H), 2,81 (s ancho, 2 H), 1,14 (d, J = 6,32 Hz, 12 H). EM [M 1] = 417.
Ejemplo 22
12-oxo-N-(2-pirrolidín-1-iletil)-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 22). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y de la 2-pirrolidín-1-iletanamina (21,8 gl, 0,17 mmol) de acuerdo con el método A para dar la 12-oxo-N-(2-pirrolidín-1-iletil)-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (32,4 mg, 0,084 mmol, 48,7 % de rendimiento) como un sólido amarillo anaranjado. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 ppm 11,65 (s ancho, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 8,96 (dd, J = 7,20, 1,64 Hz, 1 H), 8,71 - 8,77 (m, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,64 - 7,72 (m, 1 H), 7,54 - 7,63 (m, 1 H), 6,87 - 6,94 (m, 1 H), 3,79 - 3,88 (m, 2 H), 2,96 - 3,03 (m, 2 H), 2,89 (m, 2 H), 2,78 (m, 2 H), 2,00 (m, 4 H). EM [M 1] = 387.
Ejemplo 23
12-oxo-N-[2-(1-piperidil)etil]-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 23). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y de la 1-(2-aminoetil)piperidina (24,6 gl, 0,17 mmol) de acuerdo con el método A para dar la 12-oxo-N-[2-(1-piperidil)etil]-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (25 mg, 0,062 mmol, rendimiento del 36,2 %) como un sólido naranja. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 ppm 11,48 (s ancho, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 8,96 (dd, J = 7,33, 1,77 Hz, 1 H), 8,74 (dd, J = 6,95, 1,64 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,08, 7,07 Hz, 1 H), 7,53 - 7,61 (m, 1 H), 6,90 (t, J = 7,07 Hz, 1 H), 3,75 (q, J = 5,81 Hz, 2 H), 2,73 (t, J = 6,19 Hz, 2 H), 2,61 (s ancho, 4 H), 1,78 (dt, J = 11,24, 5,75 Hz, 4 H), 1,54 - 1,59 (m, 2 H). EM [M 1] = 401.
Ejemplo 24
N-(2-morfolinoetil)-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 24). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y de la N-(2-aminoetil)morfolina (22,6 gl, 0,17 mmol) de acuerdo con el método A para dar la N-(2-morfolinoetil)-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (28,7 mg, 0,071 mmol, rendimiento del 41,4 %) como un sólido naranja. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 11,50 (s ancho, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 8,96 (dd, J = 7,33, 1,77 Hz, 1 H), 8,75 (dd, J = 6,82, 1,77 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,64 - 7,73 (m, 1 H), 7,54 - 7,62 (m, 1 H), 6,90 (t, J = 7,07 Hz, 1 H), 3,88 - 3,97 (m, 4 H), 3,77 (q, J = 5,89 Hz, 2 H), 2,78 (t, J = 6,19 Hz, 2 H), 2,68 (s ancho, 4 H). EM [M 1] = 403.
Ejemplo 25
N-[2-(4-metilpiperazín-1-il)etil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 25). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y de la 2-(4-metilpiperazín-1-il)etanamina (27,6 gl, 0,17 mmol) de acuerdo con el método A para dar la N-[2-(4-metilpiperazín-1-il)etil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (11,7 mg, 0,028 mmol, rendimiento del 16,3 %) en forma de un sólido amarillo anaranjado. RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 5 ppm 11,46 (s ancho, 1 H), 9,14 (s, 1 H), 8,98 (dd, J = 7,33, 1,77 Hz, 1 H), 8,76 (dd, J = 6,82, 1,77 Hz, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,65 - 7,73 (m, 1 H), 7,60 (dd, J = 6,82, 1,26 Hz, 1 H), 6,92 (t, J = 7,07 Hz, 1 H), 3,74 - 3,83 (m, 2 H), 2,60 - 2,88 (m, 10 H), 2,38 (s, 3 H). EM [M 1] = 416.
Ejemplo 26
N-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 26). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y de la W-(2-metoxietil)-W-metiletano-1,2-diamina (27,3 mg, 0,21 mmol) de acuerdo con el método A para dar el trifluoroacetato de N-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (15 mg, 0,037 mmol, rendimiento del 21,5 %) como una goma de naranja. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 5 ppm 11,79 (s ancho, 1 H), 9,10 (s, 2 H), 9,00 (dd, J = 7,33, 1,52 Hz, 1 H), 8,68 - 8,73 (m, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,10 (dd, J = 13,64, 8,34 Hz, 3 H), 7,70 (t, J = 7,58 Hz, 2 H), 7,56 - 7,62 (m, 2 H), 6,94 (t, J = 7,20 Hz, 1 H), 4,07 (s ancho, 2 H), 3,80 (t, J = 4,55 Hz, 2 H), 3,68 (s ancho, 1 H), 3,55 (s ancho, 2 H), 3,36 - 3,41 (m, 4 H), 3,07 (s, 3 H). RMN de 19F (376 MHz, CDCI3): 5 ppm -170,87 (s ancho, 3 F). EM [M 1] = 405.
Ejemplo 27
N-[2-(dimetilamino)-1 -metiletil]- 12-oxo- 12H-benzo[g]pirido[2,1 -b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 27). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y de la N1,N1-dimetiIpropano-1,2-diamina (22,2 gl, 0,17 mmol) de acuerdo con el método A para dar el hidrocloruro de N-[2-(dimetilamino)-1 -metiletil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (38,7 mg, 0,103 mmol, rendimiento del 60 %) como un sólido amarillo anaranjado. RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 5 ppm 9,12 (s, 1 H), 8,82 (td, J = 6,63, 1,64 Hz, 1 H), 8,31 - 8,35 (m, 1 H), 8,12 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 7,62 - 7,68 (m, 1 H), 7,53 - 7,58 (m, 1 H), 6,74 - 6,80 (m, 1 H), 3,47 (s ancho, 1 H), 2,91 (s ancho, 1 H), 2,43 - 2,49 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 1,96 (s ancho, 3 H). EM [M 1] = 375.
Ejemplo 28
N-[2-(dimetilamino)propil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 28). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y de la 2-(dimetilamino)propán-1-amina (21,1 mg, 0,21 mmol) de acuerdo con el método A para dar la N-[2-(dimetilamino)propil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (52 mg, 0,139 mmol, 80,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 ppm 11,70 (s ancho, 1 H), 9,09 (s, 1 H), 8,94 (dd, J = 7,33, 1,77 Hz, 1 H), 8,73 (dd, J = 6,82, 1,77 Hz, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 7,96, 6,95 Hz, 1 H), 7,53 - 7,58 (m, 1 H), 6,89 (t, J = 7,07 Hz, 1 H), 3,77 (dt, J = 14,02, 5,62 Hz, 1 H), 3,40 - 3,48 (m, 1 H), 2,95 - 3,05 (m, 1 H), 2,51 (s, 6 H), 1,15 (d, J = 6,32 Hz, 3 H). EM [M 1] = 375.
Ejemplo 29
N-(1-metilazetidín-3-il)-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 29). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y del dihidrocloruro de 1-metilazetidín-3-amina (28,4 gl, 0,26 mmol) de acuerdo con el método A para dar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía de fase normal automatizada (MeOH del 0 al 20 %/DCM, cartucho de gel de sílice de 4 g) para dar la N-(1-metilazetidín-3-il)-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (32,8 mg, 0,092 mmol, rendimiento del 53,1 %) como un cristal rojo anaranjado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds ): 5 ppm 11,45 (d, J = 6,57 Hz, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 8,93 (dd, J = 7,33, 1.77 Hz, 1 H), 8,50 (dd, J = 6,82, 1,77 Hz, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,71 - 7,76 (m, 1 H), 7,59 - 7,64 (m, 1 H), 7,05 (t, J = 7,07 Hz, 1 H), 4,54 - 4,63 (m, 1 H), 3,84 (t, J = 7,83 Hz, 2 H), 3,35 - 3,38 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H). EM [M 1] = 359.
Ejemplo 30
N-(2-amino-2-metilpropil)-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 30). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (100 mg, 0,34 mmol) y de la 2-metilpropano-1,2-diamina (106 gl, 1,03 mmol) de acuerdo con el método A para dar la N-(2-amino-2-metilpropil)-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (110 mg, 0,31 mmol, rendimiento del 88,6 %) como un sólido naranja. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 11,38 (t, J = 5,31 Hz, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 8,92 (dd, J = 7,33, 1,77 Hz, 1 H), 8,54 (dd, J = 6,95, 1,64 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,34, 6,82 Hz, 1 H), 7,58 - 7,63 (m, 1 H), 7,06 (t, J = 7,07 Hz, 1 H), 3,34 - 3,40 (m, 2 H), 2,69 (s, 2 H), 1,21 (s, 6 H). MS [M 1] = 361.
Ejemplo 31
Método B: Bismetilación de amina primaria. N-[2-(dimetilamino)-2-metilpropil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 31). A una solución del compuesto 30 (77 mg, 0,21 mmol) en MeCN (1,5 ml) y ortoformiato de trimetilo (0,50 ml) se le añadió formaldehído (128 gl, 2,14 mmol), cianoborohidruro de sodio (85 mg, 2,14 mmol) y una gota de ácido acético glacial. El contenido se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, luego se trató con NaOH a 1 M, se recogió en EtOAc, se lavó con Na2CO3 al 10 % (3x), salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se eliminó el solvente al vacío para dar un residuo naranja. Este material se purificó mediante cromatografía de fase normal automatizada (MeOH del 0 al 20 %/DCM, cartucho de gel de sílice de 4 g) para dar la N-[2-(dimetilamino)-2-metilpropil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (45 mg, 0,12 mmol, 54 % de rendimiento) como un sólido naranja. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 ppm 11,87 (s ancho, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 8,95 (dd, J = 7,33, 1.77 Hz, 1 H), 8,73 (dd, J = 7,07, 1,77 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,67 (ddd, J = 8,27, 6,88, 1,26 Hz, 1 H), 7,56 (ddd, J = 8,21,6,82, 1,14 Hz, 1 H), 6,90 (t, J = 7,07 Hz, 1 H), 3,63 (d, J = 4,80 Hz, 2 H), 2,56 (s, 6 H), 1,28 (s, 6 H). EM [M 1] = 389.
Ejemplo 32
N-(2-aminopropil)-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 32). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (100 mg, 0,17 mmol) y del 1,2-diaminopropano (88 gl, 1,03 mmol) de acuerdo con el método A para dar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía de fase normal automatizada (MeOH del 0 al 20 %/DCM, cartucho de gel de sílice de 4 g) para dar la N-(2-aminopropil)-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (23,9 mg, 0,069 mmol, 20 % de rendimiento) como un sólido naranja. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds ): 5 ppm 11,27 (s ancho, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 8,92 (dd, J = 7,20, 1,64 Hz, 1 H), 8,52 (dd, J = 6,82, 1,77 Hz, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,73 (t, J = 7,71 Hz, 1 H), 7,58 - 7,63 (m, 1 H), 7,06 (t, J = 7,07 Hz, 1 H), 3,42 - 3,51 (m, 1 H), 3,35 - 3,39 (m, 1 H), 3,20 (dd, J = 12,51, 5,94 Hz, 1 H), 1,19 (d, J = 6,57 Hz, 3 H). EM [M 1] = 347.
Ejemplo 33
N-[(2R)-2-aminopropil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 33). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (100 mg, 0,17 mmol) y del dihidrocloruro de (2R)-propán-1,2-diamina (152 mg, 1,03 mmol) de acuerdo con el método A para dar el producto bruto, que se purificó mediante una cromatografía de fase normal automática (MeOH del 0 al 30 %/DCM, cartucho de gel de sílice de 4 g) para dar la N-[(2R)-2-aminopropil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (42,2 mg, 0,122 mmol, 35 % de rendimiento) como un sólido amarillo anaranjado. Rm N de 1H (400 MHz, CDCto): 5 ppm 11,57 (s ancho, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 8,97 (dd, J = 7,20, 1,64 Hz, 1 H), 8,75 (dd, J = 6,82, 1,52 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,21, 6,95 Hz, 1 H), 7,54 - 7,60 (m, 1 H), 6,91 (t, J = 7,07 Hz, 1 H), 3,71 (dt, J = 13,14, 5,31 Hz, 1 H), 3,33 - 3,48 (m, 2 H) 1,31 (d, J = 6,32 Hz, 3 H). EM [M 1] = 347.
Ejemplo 34
N-[(2R)-2-(dimetilamino)propil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 34). Este compuesto se sintetizó a partir del compuesto 33 (35 mg, 0,10 mmol) de acuerdo con el método B para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía automatizada de fase normal (MeOH del 0 al 20 %/DCM, cartucho de gel de sílice de 4 g) para dar la N-[(2R)-2-aminopropil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (22,3 mg, 0,060 mmol, 59 % de rendimiento) como un sólido amarillo anaranjado. Rm N de 1H (400 MHz, CDCh): 5 ppm 11,73 (s ancho, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 8,95 (dd, J = 7,33, 1,77 Hz, 1 H), 8,73 (dd, J = 7,07, 1,77 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 7,67 (ddd, J = 8,34, 6,82, 1,26 Hz, 1 H), 7,56 (ddd, J = 8,27, 6,88, 1,26 Hz, 1 H), 6,89 (t, J = 7,07 Hz, 1 H), 3,74 - 3,81 (m, 1 H), 3,47 (ddd, J = 14,08, 8,78, 3,41 Hz, 1 H), 3,00 - 3,08 (m, 1 H), 2,53 (s, 6 H), 1,17 (d, J = 6,57 Hz, 3 H). EM [M 1] = 375.
Ejemplo 35
N-[(2S)-2-aminopropil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 35). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (100 mg, 0,17 mmol) y el dihidrocloruro de (2R)-propano-1,2-diamina (152 mg, 1,03 mmol) de acuerdo con el método A para dar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía automática de fase normal (MeOH del 0 al 30 %/DCM, cartucho de gel de sílice de 4 g) para dar la N-[(2S)-2-aminopropil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (33,1 mg, 0,096 mmol, rendimiento del 28 %) como un sólido de color amarillo anaranjado. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 ppm 11,57 (s ancho, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 8,97 (dd, J = 7,33, 1,77 Hz, 1 H), 8,75 (dd, J = 6,82, 1,77 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,67 (ddd, J = 8,27, 6,88, 1,26 Hz, 1 H), 7,54 - 7,59 (m, 1 H), 6,91 (t, J = 7,20 Hz, 1 H), 3,71 (ddd, J = 13,07, 5,87, 4,55 Hz, 1 H), 3,33 - 3,51 (m, 2 H), 1,31 (d, J = 6,32 Hz, 3 H). EM [M 1] = 347.
Ejemplo 36
N-[(2S)-2-(dimetilamino)propil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 36). Este compuesto se sintetizó a partir del compuesto 35 (26,5 mg, 0,080 mmol) de acuerdo con el método B para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía de fase normal automatizada (MeOH del 0 al 20 %/DCM, cartucho de gel de sílice de 4 g) para dar la N-[(2S)-2-aminopropil]-12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (19 mg, 0,051 mmol, rendimiento del 66 %) como un sólido amarillo anaranjado. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 5 ppm 11,71 (s ancho, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 8,94 (dd, J = 7,33, 1,77 Hz, 1 H), 8,73 (dd, J = 7,07, 1,77 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 7,67 (ddd, J = 8,27, 6,88, 1,26 Hz, 1 H), 7,56 (ddd, J = 8,21,6,82, 1,14 Hz, 1 H), 6,89 (t, J = 7,07 Hz, 1 H), 3,77 (ddd, J = 14,02, 6,06, 5,18 Hz, 1 H), 3,45 (ddd, J = 13,96, 8,91,3,41 Hz, 1 H), 2,97 - 3,06 (m, 1 H), 2,52 (s, 6 H), 1,16 (d, J = 6,57 Hz, 3 H). EM [M 1] = 375.
Ejemplo 37
12-oxo-N-[2-(4-piridil)etil]-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (compuesto 37). Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y la 4-(2-aminoetil)piridina (20,8 pl, 0,17 mmol) de acuerdo con el método A para dar la 12-oxo-N-[2-(4-piridil)etil]-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxamida (43,5 mg, 0,11 mmol, rendimiento del 64 %) como un sólido naranja. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 5 ppm 11,42 (s ancho, 1 H), 9,09 (s, 1 H), 8,97 (dd, J = 7,33, 1,77 Hz, 1 H), 8,76 (dd, J = 7,07, 1,77 Hz, 1 H), 8,62 - 8,67 (m, 2 H), 8,09 (dd, J = 17,81, 8,46 Hz, 2 H), 7,66 - 7,74 (m, 1 H), 7,54 - 7,62 (m, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 6,06 Hz, 2 H), 6,92 (t, J = 7,07 Hz, 1 H), 3,97 - 4,08 (m, 2 H), 3,05 - 3,15 (m, 2 H). EM [M 1] = 395.
Ejemplo 38
12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo. Este compuesto se sintetizó a partir de 3a (50 mg, 0,17 mmol) y del 2-dimetilaminoetanol (41,6 pl, 0,41 mmol) de acuerdo con el método A para dar el 12-oxo-12H-benzo[g]pirido[2,1-b]quinazolín-4-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo (47 mg, 0,13 mmol, rendimiento del 47,2 %) como un sólido naranja. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 5 ppm 9,10 (s, 1 H), 8,87 (dd, J = 7,45, 1,64 Hz, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 6,69, 1,64 Hz, 1 H), 7,64 (ddd, J = 8,27, 6,76, 1,14 Hz, 1 H), 7,52 - 7,57 (m, 1 H), 6,72 (dd, J = 7,33, 6,57 Hz, 1 H), 4,58 (t, J = 5,81 Hz, 2 H), 2,80 (t, J = 5,68 Hz, 2 H), 2,38 (s, 6 H). EM [M 1] = 362.
Como indican los datos en la presente memoria, se encontró que una amplia variedad de compuestos de fórmula I eran eficaces a baja concentración. El valor de la CI50 para los compuestos de ejemplo de fórmula I (véase más arriba para el nombre y la estructura de los compuestos) se da a conocer en la tabla 1 que viene a continuación.
TABLA 1: Compuestos y su eficacia
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
El uso de los términos "un" y "una", "la" y "el", y referencias similares en el contexto de la descripción de la invención (sobre todo en el contexto de las reivindicaciones que vienen a continuación) debe interpretarse que cubre tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en la presente memoria o se contradiga con claridad con el contexto. Los términos "que comprende", "que tiene", "que incluye" y "que contiene" se deben interpretar como términos abiertos (es decir, que significan "que incluye, pero no se limita a") a menos que se indique lo contrario. La mención explícita de márgenes de valores en la presente memoria está destinada simplemente a servir de método abreviado para referirse por separado a cada valor independiente que se encuentre dentro del margen, a menos que se indique lo contrario en la presente memoria, y cada uno de los valores se incorpora en la especificación como si se hiciera mención explicita a cada uno de ellos en la presente memoria. Todos los métodos descritos en la presente memoria se pueden realizar en cualquier orden adecuado, a menos que se indique lo contrario en la presente memoria o que el contexto lo contradiga con claridad. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tal como") que se da a conocer en la presente memoria, está destinado simplemente a iluminar mejor la invención y no supone una limitación en el alcance de la invención a menos que se reivindique lo contrario. Ningún lenguaje en la especificación debe interpretarse en el sentido de que indica algún elemento no reivindicado como esencial para la puesta en práctica de la invención.
Las realizaciones preferidas de esta invención se describen en la presente memoria, incluido el mejor modo conocido por los inventores para llevar a cabo la invención. Las variaciones de esas realizaciones preferidas pueden resultar evidentes para los expertos en la técnica tras la lectura de la descripción anterior. Los inventores esperan que los expertos en la técnica empleen tales variaciones según sea apropiado, y los inventores pretenden que la invención se lleve a la práctica de una manera diferente a la descrita específicamente en la presente memoria. Además, la invención abarca cualquier combinación de los elementos descritos más arriba en todas las posibles variaciones de los mismos, a menos que se indique lo contrario en la presente memoria o que el contexto lo contradiga con claridad.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000031_0002
7;
Figure imgf000031_0001
compuesto 8;
Figure imgf000032_0001
;
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
compueso ;
Figure imgf000035_0001
.
2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para ser usada en el tratamiento de una enfermedad hipe rprolife rativa en un sujeto.
4. La composición farmacéutica para ser usada según la reivindicación 3, en la que la enfermedad hiperproliferativa es cáncer.
5. La composición farmacéutica para ser usada de acuerdo con la reivindicación 4, que además comprende al menos otro agente biológicamente activo.
6. La composición farmacéutica para ser usada de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en la que la composición farmacéutica modula la actividad de la ARN Pol I en una célula, o población de células, de mamífero.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para ser usada como medicamento.
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