ES2834060T3 - Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2 - Google Patents

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Matthew S Dowling
Kentaro Futatsugi
Kim Huard
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Allyn T Londregan
Jana Polivkova
David A Price
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que D1 y D2 son cada uno independientemente N o CH; R1 es H, o alquilo (C1-C2) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de fluoro y cicloalquilo (C3-C6); R2 es H o fluoro; R3 es **(Ver fórmula)** R4 es H, ciano, o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de -OH y -S(O)2R6; R5 es H u -OH; y R6 es alquilo (C1-C4); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos farmacéuticos, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y su uso para inhibir la actividad de la diacilglicerol aciltransferasa 2 (DGAT2).
Antecedentes de la invención
Los triglicéridos o triacilgliceroles (TAG) representan una forma mayor de almacenamiento de energía en mamíferos. Los TAG's son formados por la esterificación secuencial de glicerol con tres ácidos grasos de longitudes de cadena y grados de saturación variables (1). Los TAG sintetizados en el intestino o en el hígado son empacados dentro de quilomicrones o lipoproteína (VLDL) de muy baja densidad, respectivamente, y son exportados a tejidos periféricos donde son hidrolizados por la lipoproteína lipasa (LPL) hasta sus constituyentes ácidos grasos y glicerol. Los ácidos grasos (NEFA) no esterificados resultantes pueden ser metabolizados adicionalmente para producir energía o ser reesterificados y almacenados.
Bajo condiciones fisiológicas normales, el TAG denso en energía permanece secuestrado en diferentes depósitos adiposos, hasta que hay una demanda por su liberación, con lo cual es hidrolizado hasta glicerol y ácidos grasos libres que luego son liberados dentro del torrente sanguíneo. Este proceso es estrechamente regulado por acciones opuestas de insulina y hormonas, tales como las catecolaminas, que promueven la deposición y movilización de almacenes de TAG bajo diferentes condiciones fisiológicas. En el ajuste posprandial, la insulina actúa para inhibir la lipólisis, restringiendo de ese modo la liberación de energía en la forma de NEFA y asegurando el almacenamiento apropiado de lípidos dietarios en depósitos adiposos. Sin embargo, en pacientes con diabetes tipo 2, la habilidad de la insulina para suprimir la lipólisis es mejorada y el flujo de NEFA de los adipocitos es inapropiadamente elevado. A su vez, esto da como resultado un incremento en el suministro de lípido a tejidos tales como músculo e hígado. En la ausencia de demanda energética, el TAG y otros metabolitos lípidos, tales como diacilglicerol (DAG), pueden acumularse y causar una pérdida de sensibilidad a la insulina (2). La resistencia a la insulina en el músculo se caracteriza por disminución en la absorción de glucosa y almacenamiento de glicógeno, mientras en el hígado la pérdida de señalización de insulina da lugar a salida desregulada de glucosa y sobreproducción de VLDL rico en TAG, un rasgo distintivo de diabetes tipo 2 (3). Se piensa que la elevada secreción de VLDL enriquecido en TAG, denominadas partículas de VLDL1, estimula la producción de lipoproteína (sdLDL) de baja densidad, densa, pequeña, una subfracción proaterogénica de LDL, que está asociada con elevado riesgo de enfermedad coronaria el corazón (4).
Las diacilglicerol aciltransferasas (DGAT) catalizan el paso terminal en la síntesis de TAG, específicamente la esterificación de un ácido graso con diacilglicerol, que da como resultado la formación de TAG. En mamíferos, se han caracterizado dos enzimas DGAT (DGAT1 y DGAT2). Aunque estas enzimas catalizan la misma reacción enzimática, sus respectivas secuencias de aminoácidos no están relacionadas y ocupan distintas familias de gen. Los ratones que albergan una interrupción en el gen que codifica DGAT1 son resistentes a la obesidad inducida por la dieta, y tienen elevado gasto de energía y actividad (5). Los ratones Dgat1-/- exhiben liberación postabsorcion desregulada de quilomicrones y acumulan lípidos en los enterocitos (6). Se sugiere que el fenotipo metabólicamente favorable observado en estos ratones es conducido por pérdida de expresión de DGAT1 en el intestino (7). De manera importante, a pesar de un defecto en la lactancia de ratones Dgat1-/- hembra, estos animales retienen la capacidad para sintetizar TAG, sugiriendo la existencia de enzimas DGAT adicionales. Esta observación y el aislamiento de una segunda DGAT del hongo Mortierella rammaniana condujo a la identificación y caracterización de DGAT2 (8).
La DGAT2 es altamente expresada en el hígado y tejido adiposo, y a diferencia de DGAT1, exhibe una exquisita especifidad de sustrato por DAG (8). La eliminación de los genes DGAT2 en roedores da como resultado crecimiento intraunterino defectuoso, lipemia severa, deterioro en la función de barrera de la piel, y muerte posnatal prematura (9). Debido a la letalidad causada por la pérdida de DGAT2, mucho de nuestro entendimiento sobre el papel fisiológico de DGAT2 se deriva de estudios ejecutados con oligonucleótidos antisentido (ASO) en modelos de roedor de enfermedad metabólica. En este ajuste, la inhibición de DGAT2 hepática dio como resultado mejoras en el perfil de lipoproteína en el plasma (disminución del colesterol total y TAG) y una reducción de la carga lípida hepática, que estuvo acompañada por mejores sensibilidad a la insulina y control de glucosa en la totalidad del cuerpo (10-12). Aunque los mecanismos moleculares subyacentes a estas observaciones no están claramente dilucidados, es claro que la supresión de DGAT2 da como resultado un descenso en la regulación de la expresión de múltiples genes que codifican proteínas involucradas en lipogénesis, incluyendo proteínas 1c que enlazan elemento regulador del esterol (SREBP1c) y estearoil CoA-desaturasa 1 (SCD1) (11, 12). En paralelo, se inducen rutas oxidativas como se evidencia por el incremento en la expresión de genes tales como carnitina palmitoil transferasa 1 (CPT1) (11). El resultado neto de estos cambios es disminuir los niveles de lípidos DAG y TAG hepáticos lo cual, a su vez, conduce a mejora en capacidad de respuesta de la insulina en el hígado. Además, la inhibición de DGAT2 suprime la secreción hepática de VLDL TAG y reducción en los niveles de colesterol circulante. Finalmente, los niveles de apolipoproteína B (APOB) del plasma fueron suprimidos, posiblemente debido a la disminución en el suministro de TAG para formación de lípidos de la proteína APOB recientemente sintetizada (10, 12). Los efectos benéficos de la inhibición de DGAT2 en el control glicémico y perfil de colesterol en el plasma sugieren que este objetivo podría ser valioso en el tratamiento de enfermedad metabólica (11). Adicionalmente, la observación de que la supresión de la actividad de DGAT2 da como resultado reducción en la acumulación hepática de lípidos, sugiere que los inhibidores de esta enzima podrían tener utilidad en el tratamiento de esteatohepatitis (NASH) no alcohólica, una enfermedad del hígado altamente prevalente, caracterizada por la deposición del exceso de grasa en el hígado.
En los últimos años, en la literatura (13-19) y documentos (WO2013150416, WO2013137628, US20150259323, WO2015077299, WO2016036633, WO2016036638, WO2016036636) se han reportado varios inhibidores de molécula pequeña de DGAT2.
1. Coleman, R. A., y D. G. Mashek. 2011. Chem Rev 111: 6359-6386.
2. Erion, D. M., y G. I. Shulman. 2010. Nat Med 16: 400-402.
3. Choi, S. H., y H. N. Ginsberg. 2011. Trends Endocrinol Metab 22: 353-363.
4. St-Pierre, A. C.et.al. 2005. Arterioscler Thromb Vasc Biol 25: 553-559.
5. Smith, S. J. et. al.. 2000. NatGenet 25: 87-90.
6. Buhman, K. K. et.al. 2002. J Biol Chem 277: 25474-25479.
7. Lee, B., A. M. et.al. 2010. J Lipid Res 51: 1770-1780.
8. Yen, C. L. et.al. 2008. J Lipid Res 49: 2283-2301.
9. Stone, S. J. et.al. 2004. J Biol Chem 279: 11767-11776.
10. Liu, Y. et.al. 2008. Biochim Biophys Acta 1781: 97-104.
11. Choi, C. S. et.al. 2007. J Biol Chem 282: 22678-22688.
12. Yu, X. X.et.al. 2005. Hepatology 42: 362-371.
13. Qi, J. et.al. J. Lipid. Res. 2012, 53 (6), 1106-16.
14. Wurie, H. R. et.al. FEBS. J. 2012, 279 (17), 3033-47;
15. Kim, M. O. et.al. Biol. Farm. Bull. 2013, 36 (7), 1167-73
16. Lee, K. et.al. Org. Biomol. Chem. 2013, 11 (5), 849-58
17. Kim, M. O. et.al. Biol. Farm. Bull. 2014, 37 (10), 1655-1660.
18. Futatsugi, K. et.al. J Med Chem 2015, 58 (18), 7173-85.
19. Imbriglio, J. E. et.al. J. Med. Chem. 2015, 58 (23), 9345-9353.
Sumario de la invención
La presente memoria está dirigida a compuestos de las fórmulas (I) y (Ia)
en las que
D1 y D2 son cada uno independientemente N o CH;
R1 es H, o alquilo (C1-C2) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de fluoro y cicloalquilo (C3-C6);
R2 es H o fluoro;
R3 es
Figure imgf000004_0001
R4 es H, ciano, o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de -OH y -S(O)2 R6 ;
R5 es H u -OH; y
R6 es alquilo (C1-C4);
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención está dirigida también a un cristal que comprende un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000004_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención está dirigida también a composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de las fórmulas (I) o (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, presentes en una cantidad terapéuticamente efectiva, en mezcla con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Además, la presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de las fórmulas (I) o (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, presente en una cantidad terapéuticamente efectiva, en mezcla con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y que además incluye al menos un agente farmacéutico adicional seleccionado de entre el grupo que consiste en un agente antiinflamatorio, un agente antidiabético y un agente modulador del colesterol/lípidos.
En otra realización, el procedimiento de la presente invención es para el tratamiento de hiperlipidemia, diabetes tipo I, diabetes mellitus tipo II, diabetes idiopática tipo I (tipo Ib), diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), inicio prematuro de diabetes tipo 2 (EOD), inicio juvenil de diabetes atípica (YOAD), inicio en madurez de diabetes del joven (MODY), diabetes relacionada con la desnutrición, diabetes gestacional, enfermedad coronaria del corazón, infarto isquémico, restenosis después de la angioplastia, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto del miocardio, dislipidemia, lipemia posprandial, condiciones de deterioro de la tolerancia a la glucosa (IGT), condiciones de alteración de glucosa en plasma por ayuno, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad, osteoporosis, hipertensión, falla congestiva cardiaca, hipertrofia del ventrículo izquierdo, enfermedad arterial periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, catarata, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, falla renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, angina pectoris, trombosis, aterosclerosis, ataques isquémicos transitorios, infarto, restenosis vascular, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, deterioro en el metabolismo de glucosa, disfunción eréctil, desórdenes del tejido conectivo y de la piel, úlceras del pie y colitis ulcerativa, disfunción endotelial y deterioro del cumplimiento vascular, hiper apo B lipoproteinemia, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, deterioro cognitivo, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y síndrome de colon irritable, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), o enfermedad no alcohólica de hígado graso (NAFLD) en humanos.
En otra realización, el procedimiento reduce hipertensión portal, capacidad hepática de síntesis de proteína, hiperbilirrubinemia, o encefalopatía.
La presente invención está dirigida también a un procedimiento para el tratamiento de reducción de al menos un punto en sistemas de puntuación de calificación de severidad de la enfermedad de hígado graso no alcohólica o esteatohepatitis no alcohólica, reducción del nivel de marcadores de suero de actividad de esteatohepatitis no alcohólica, reducción de actividad de enfermedad de esteatohepatitis no alcohólica o reducción de las consecuencias médicas esteatohepatitis no alcohólica en humanos, que comprende el paso de administración a un humano que necesita de tal reducción de diabetes, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas (I) o (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto a un paciente que lo necesita.
La presente invención es dirigida también a un procedimiento para el tratamiento de hígado graso, enfermedad no alcohólica de hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica con fibrosis del hígado, esteatohepatitis no alcohólica con cirrosis, o esteatohepatitis no alcohólica con cirrosis y enfermedad metabólica de carcinoma hepatocelular o enfermedad relacionada con el metabolismo, condición o desorden en humanos que comprende el paso de administración a un humano que necesita el tratamiento, que comprende el paso de administración a un paciente, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas (I) o (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
La presente invención está dirigida también a un procedimiento para el tratamiento de hígado graso, enfermedad no alcohólica de hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica con fibrosis del hígado, esteatohepatitis no alcohólica con cirrosis, o esteatohepatitis no alcohólica con cirrosis y enfermedad metabólica de carcinoma hepatocelular o enfermedad relacionada con el metabolismo, condición o desorden en humanos, que comprende el paso de administración a un humano que necesita el tratamiento, que comprende el paso de administración a un paciente que necesita tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de dos composiciones farmacéuticas separadas que comprenden
(i) una primera composición que incluye un compuesto de las fórmulas (I) o (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, presente en una cantidad terapéuticamente efectiva, en mezcla con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y
(ii) una segunda composición que comprende al menos un agente farmacéutico adicional seleccionado de entre el grupo que consiste en un agente antiinflamatorio, un agente antidiabético, y un agente modulador de colesterol/lípidos y un agente antidiabético, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Debe entenderse que la descripción general precedente y la descripción detallada que sigue, son ejemplares y explicativas únicamente y no restringen la invención, como se reivindica.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un patrón característico de difracción de polvo por rayo x, que muestra la Forma 1 cristalina del Ejemplo 1 (Eje Vertical: intensidad (CPS); Eje Horizontal: dos theta (grados)).
La Figura 2 es un patrón característico de difracción de polvo por rayo x, que muestra la Forma 2 cristalina del Ejemplo 1 (Eje Vertical: intensidad (CPS); Eje Horizontal: dos theta (grados)).
Las Figuras 3 y 4 resumen los efectos de administración oral con el Ejemplo 1, sobre niveles de triglicéridos en plasma y hepáticos en ratas Sprague Dawley alimentadas con dieta occidental, respectivamente.
Descripción detallada de la invención
La presente invención puede ser entendida más fácilmente haciendo referencia a la siguiente descripción detallada de realizaciones ejemplares de la invención y a los ejemplos incluidos en la misma.
Debe entenderse que esta invención no está limitada a procedimientos específicos de síntesis de producción, que desde luego pueden variar. también debe entenderse que la terminología usada en esta memoria tiene solamente el propósito de describir las realizaciones particulares y no pretende ser limitante. En esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a varios términos que serán definidos, teniendo los siguientes significados:
Como se usa en la memoria descriptiva, "un" o "uno" puede indicar uno o más. Como se usa en esta memoria en la(s) reivindicación(es), cuando se usa conjuntamente con la palabra "comprende", las palabras "un" o "uno" pueden indicar uno o más de uno. Como se usa en esta memoria "otro" puede indicar al menos un segundo o más.
El término "aproximadamente" se refiere a un término relativo que denota una aproximación de más o menos de 10% del valor nominal a que se refiere, en una realización, a más o menos 5%, en otra realización, a más o menos 2%. Para el campo de esta divulgación, este nivel de aproximación es apropiado, a menos que esté establecido específicamente que el valor requiere un rango más ajustado.
Cuando es usado en esta memoria, "compuestos" incluye cualquier derivado farmacéuticamente aceptable o variación, seleccionados de entre isómeros conformacionales (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos (por ejemplo, enantiómeros y diastereoisómeros), mezclas racémicas, diastereoisoméricas y otras mezclas de tales isómeros, así como formas de solvatos, hidratos, isomorfos, polimorfos, tautómeros y sal.
Los compuestos pueden ser administrados en la forma de un "profármaco", es decir un compuesto que es un precursor de fármaco que, a continuación de la administración, libera el fármaco in vivo vía algún proceso químico o fisiológico (por ejemplo, un profármaco que al ser llevado al pH fisiológico o a través de acción de enzimas, es convertido en la forma deseada de fármaco). Por escisión, los profármacos ejemplares liberan el correspondiente ácido libre, y tales residuos hidrolizables que forman éster de los compuestos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, aquellos que tienen un resto carboxilo, en el que el hidrógeno libre es reemplazado por alquilo (C1-C4), alcanoiloximetilo (C2-C7), 1 -(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolactona-4-ilo, di-N,N-alquilo (C1-C2) amino alquilo (C2-C3) (tal como p-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (C1-C2), N, N-dialquilo (C1-C2)carbamoil-alquilo (C1-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino alquilo (C2-C3).
Como se usa en esta memoria, una punta de flecha, "
/
" o línea ondulada",
Figure imgf000006_0001
“ denota un punto de unión de un grupo sustituyente a otro grupo.
Se entiende por "alquilo", hidrocarburo saturado de cadena recta o hidrocarburo saturado de cadena ramificada. Son ejemplares de tales grupos alquilo (asumiendo que la longitud designada abarca el ejemplo particular), metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, butilo terciario, isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, hexilo, isohexilo, heptilo y octilo.
El término "arilo" indica un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos en los que tales anillos pueden estar fusionados. Si los anillos están fusionados, uno de los anillos tiene que sertotalmente insaturado y el(los) anillo(s) fusionado(s) puede(n) ser completamente saturado(s), parcialmente insaturados o completamente insaturados. El término "fusionado" indica que está presente un segundo anillo (es decir, unido o formado), que tiene dos átomos adyacentes en común (es decir compartidos) con el primer anillo. El término "fusionado" es equivalente al término "condensado". El término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo, benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-onil, 2,3-dihidro-1H indenilo, y 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un anillo no aromático que está completamente hidrogenado, que tiene uno, dos o tres anillos en los que tales anillos pueden estar fusionados, en los que fusionado está definido anteriormente. Cicloalquilo incluye también estructuras bicíclicas que pueden tener naturaleza de puente o espirocíclicas, en las que cada anillo individual dentro del biciclo varía de 3-8 átomos. Los ejemplos de tales anillos carbocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
El término "heteroarilo" indica un sistema carbocíclico aromático que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre y que tiene uno, dos o tres anillos, en el que tales anillos pueden estar fusionados, en el que fusionado está definido arriba. El término "heteroarilo" incluye pero no está limitado a furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridiazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridin-2(1H)-onilo, piridazin-2(1H)-onilo, pirimidin-2(1H)-onilo, pirazin-2(1H)-onilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridinilo, 1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazolilo, 2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazolilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazolilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazolilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazolil y 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazolilo.
Debe entenderse que si un resto carbocíclico o heterocíclico puede estar enlazado o de otra forma unido a un sustrato designado, a través de diferentes átomos de anillo sin denotar un punto específico de unión, entonces se pretenden todos los puntos posibles, sea a través de un átomo de carbono o, por ejemplo, un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el término "piridilo" indica 2-, 3- o 4-piridilo, el término "tienilo" indica 2- o 3-tienilo, y así sucesivamente.
"Paciente" se refiere a animales de sangre caliente tales como, por ejemplo, conejillos de indias, ratones, ratas, jerbos, gatos, conejos, perros, bovinos, caprinos, ovinos, caballos, monos, chimpancés y humanos.
Se entiende por "farmacéuticamente aceptable" que la sustancia o composición tiene que ser químicamente y/o toxicológicamente compatible, con los otros ingredientes que comprenden una formulación y/o con el mamífero que es tratado con ella.
Como se usa en esta memoria, las expresiones "solvente inerte en la reacción" y "solvente inerte" se refiere a un solvente o una mezcla de ellos, que no interactúa con los materiales de partida, reactivos, productos intermedios o productos, de una manera que afecte adversamente el rendimiento del producto deseado.
Como se usa en esta memoria, el término "selectividad" o "selectivo" se refiere a un efecto más grande de un compuesto en un primer ensayo, comparado con el efecto del mismo compuesto en un segundo ensayo. Por ejemplo, en compuestos "bien selectivos", el primer ensayo es para la semivida del compuesto en el intestino y el segundo ensayo es para la semivida del compuesto en el hígado.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" indica una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, condición o desorden particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, condición o desorden particular, o (iii) previene o retarda el inicio de uno o más síntomas de la enfermedad, condición o desorden particular descritos en esta memoria.
El término "que trata", "trata" o "tratamiento" como se usa en esta memoria, abarca tratamiento preventivo, es decir, profiláctico, y paliativo, es decir, alivia, o ralentiza el progreso de la enfermedad (o condición) del paciente o cualquier daño de tejido asociado con la enfermedad.
Los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos o quirales, y, por ello, existen en diferentes formas estereoisoméricas. A menos que se especifique de otra forma, se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la presente invención así como mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Adicionalmente la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y de posición. Por ejemplo, si un compuesto de la presente invención incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, las formas cis y trans, así como mezclas, están incluidas dentro del alcance de la invención.
Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) pueden ser obtenidos en forma enriquecida en enantiómeros usando cromatografía, típicamente cromatografía líquida de alta presión (HPLC) o cromatografía de fluido supercrítico (SFC), sobre una resina con una fase estacionaria asimétrica y con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de 0 a 50% isopropanol, típicamente de 2 a 20%, y de 0 a 5% de una alquilamina, típicamente 0,1% de dietilamina (DEA) o isopropilamina. La concentración del eluyente suministran la mezcla enriquecida.
Las mezclas de diastereoisómeros pueden ser separadas en sus diastereoisómeros individuales, sobre la base de sus diferencias fisicoquímicas, mediante procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, tales como por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden ser separados convirtiendo la mezcla de enantiómeros en una mezcla de diastereoisómeros, mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo auxiliares quirales tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo hidrolizando) los diastereoisómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Los enantiómeros pueden ser separados también mediante uso de una columna HPLC quiral. De modo alternativo, los estereoisómeros específicos pueden ser sintetizados usando un material de partida ópticamente activo, mediante síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o solventes ópticamente activos, o convirtiendo un estereoisómero en otro, mediante transformación asimétrica.
Donde los compuestos de la presente invención poseen dos o más centros estereogénicos y la estereoquímica absoluta o relativa es dada en el nombre, las designaciones R y S se refieren respectivamente a cada centro estereogénico en orden numérico ascendente (1, 2, 3, etc.) de acuerdo con los esquemas numéricos convencionales de IUPAC para cada molécula. donde los compuestos de la presente invención poseen uno o más centros estereogénicos y en el nombre o estructura no se da la estereoquímica, se entiende que se pretende que el nombre o estructura abarquen todas las formas del compuesto, incluyendo la forma racémica.
Los compuestos de esta invención pueden contener enlaces dobles de tipo olefina. Cuando tales enlaces están presentes, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de ellas. El término "cis" se refiere a la orientación de dos sustituyentes, respecto uno de otro y del plano del anillo (sea "arriba" o "abajo"). De manera análoga, el término "trans" se refiere a la orientación de dos sustituyentes, respecto uno de otro y del plano del anillo (en el que los sustituyentes están en lados opuestos del anillo).
También es posible que los productos intermedios y compuestos de la presente invención puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas esas formas están abarcadas dentro del alcance de la invención. El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías, que son interconvertibles vía una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones vía migración de un protón, tales como isomerizaciones ceto-enol e imina-enamina.
Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones por reorganización de algunos de los electrones de enlace.
Dentro del alcance de los compuestos reivindicados de la presente invención, están incluidos todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I), incluyendo compuestos que exhiben más de un tipo de isomerismo, y mezclas de uno o más de ellos. También se incluyen las sales de adición ácida o de base, en las que el ion contrario es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.
La presente invención incluye todos los compuestos de la fórmula (I) farmacéuticamente aceptables etiquetados con isótopos, en los que uno o más átomos son reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o un número atómico diferente de la masa atómica o número atómico encontrados usualmente en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono tales como 11C, 13C y 14C, cloro tal como 36Cl, flúor tal como 18F, yodo tales como 1231,124I e 125I, nitrógeno tales como 13N y 15N, oxígeno tales como 15O, 17O y 18O, fósforo tal como 32P, y azufre tal como 35S.
Ciertos compuestos de la fórmula (I) etiquetados con isótopos, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en estudios de distribución de fármaco y/o sustrato en tejido. Los isótopos radioactivos tritio, es decir 3H, y carbono 14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito, en vista de su facilidad de incorporación medios simples de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede suministrar ciertas ventajas terapéuticas, resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o requerimientos reducidos de dosificación, y por ello pueden ser preferidos en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos que emiten con positrón, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de Tomografía de Emisión de Positrón (PET) para examinar la ocupación de receptor de sustrato.
Los compuestos de la fórmula (I) con etiquetado isotópico pueden ser preparados generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por aquellos expertos en la técnica, o mediante procesos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos y Preparaciones acompañantes, usando un reactivo apropiado con etiquetado isotópico, en lugar del reactivo no etiquetado empleado previamente.
Los compuestos de la presente invención pueden ser aislados y usados per se, o cuando sea posible, en la forma de su sal farmacéuticamente aceptable. El término "sales" se refiere a sales orgánicas e inorgánicas de un compuesto de la presente invención. Estas sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación finales de un compuesto, o mediante tratamiento separado del compuesto con un ácido o base orgánico o inorgánico adecuado, y aislamiento de la sal así formada. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos base de esta invención mencionados anteriormente, son aquellos que forman sales de adición ácida no tóxicas, (es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, laurilsulfonato, hexafluorofosfato, benceno sulfonato, tosilato, formato, trifluoroacetato, oxalato, besilato, palmitiato, pamoato, malonato, estearato, laurato, malato, borato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3- naftoato)).
La invención también se refiere a sales de adición básica de los compuestos de la presente invención. Las bases químicas que pueden ser usadas como reactivos para preparar sales de base farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos de la presente invención que son ácidos por naturaleza, son aquellos que forman sales no tóxicas de base con tales compuestos. Tales sales no tóxicas de base incluyen, pero no están limitadas a, aquellas derivadas de tales cationes farmacológicamente aceptables, tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, litio, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición de amina solubles en agua, tales como N-metilglucamina-(meglumina), tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y los alcanolamonio inferiores y otras sales de base de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptable. Véase por ejemplo Berge, et al. J. Farm. Sci. 66, 1-19 (1977).
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en más de una forma de cristal (denominados generalmente como "polimorfos"). Los polimorfos pueden ser preparados mediante cristalización bajo diferentes condiciones, por ejemplo, usando diferentes solventes o diferentes mezclas de solvente para recristalización; cristalización a diferentes temperaturas; y/o diferentes modos de enfriamiento, que varían desde enfriamiento muy rápido hasta muy lento durante la cristalización. Los polimorfos pueden ser obtenidos también mediante calentamiento o fusión del compuesto de la presente invención, seguida por enfriamiento gradual o rápido. La presencia de polimorfos puede ser determinada mediante espectroscopía RMN de muestra sólida, espectroscopía IR, calorimetría de barrido diferencial, difracción de rayo X en polvo u otras técnicas.
En una realización, R3 es
Figure imgf000009_0001
En otra realización, R3 es
Figure imgf000009_0002
En una realización adicional, R1 es metilo.
En todavía otra realización, R4 es H, -CH2OH, o ciano.
En otra realización, el compuesto es
(S)-2-(5-((3-etoxi-5-fluoropiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida;
N-(2-cianopropano-2-il)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxamida;
2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(3-metil-1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)pirimidin-5-carboxamida;
2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(1-hidroxi-2-metilpropano-2-il)pirimidin-5-carboxamida;
(S)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida;
(S)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(3-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida;
(R) -2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(3-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida; 2- (5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(2-metil-1-(metilsulfonil)propano-2-il)pirimidin-5-carboxamida;
(S) -2-(5-((3-(2-fluoroetoxi)piridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida;
3- (5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(1-hidroxi-2-metilpropano-2-il)-1,2,4-triazine-6-carboxamida;
N-(1,3-dihidroxi-2-metilpropano-2-il)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxamida;
(S)-3-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofurano-3-il)-1,2,4-triazine-6-carboxamida;
N-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxamida;
(R) -2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida; o
(S) 2-(5-((3-etoxipirazin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(1-hidroxi-2-metilpropano-2-il)pirimidin-5-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización, el compuesto es:
(R) -2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(3-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida; (S) -2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida; o
(S)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(3-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos.
En una realización adicional, el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000009_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización adicional, el compuesto de la fórmula (I) o (la) o una sal del compuesto está presente en una composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente efectiva, en mezcla con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización adicional, la composición incluye además al menos un agente farmacéutico adicional, seleccionado de entre el grupo consistente en un agente antiinflamatorio, un agente antidiabético, y un agente que modula el colesterol/lípido.
En una realización, el procedimiento para el tratamiento de diabetes incluye la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, a un paciente que lo necesita.
En otra realización, el procedimiento para el tratamiento de una enfermedad, condición o desorden metabólico o relacionado con el metabolismo incluye el paso de administración a un paciente, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
En otra realización, el procedimiento para el tratamiento de una condición seleccionada de entre el grupo consistente en hiperlipidemia, diabetes tipo I, diabetes mellitus tipo II, diabetes idiopática tipo I (tipo Ib), diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), inicio prematuro de diabetes tipo 2 (EOD), inicio juvenil de diabetes atípica (YOAD), inicio en madurez de diabetes del joven (MODY), diabetes relacionada con la desnutrición, diabetes gestacional, enfermedad coronaria del corazón, infarto isquémico, restenosis después de la angioplastia, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto del miocardio (por ejemplo necrosis y apoptosis), dislipidemia, lipemia posprandial, condiciones de deterioro de la tolerancia a la glucosa (IGT), condiciones de alteración de glucosa en plasma por ayuno, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad, osteoporosis, hipertensión, falla congestiva cardiaca, hipertrofia del ventrículo izquierdo, enfermedad arterial periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, catarata, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, falla renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, enfermedad coronaria del corazón, angina pectoris, trombosis, aterosclerosis, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, infarto, restenosis vascular, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, deterioro en el metabolismo de glucosa, condiciones de deterioro de la tolerancia a la glucosa, condiciones de alteración de glucosa en plasma por ayuno, obesidad, disfunción eréctil, desórdenes del tejido conectivo y de la piel, úlceras del pie y colitis ulcerativa, disfunción endotelial y deterioro del cumplimiento vascular, hiper apo B lipoproteinemia, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, deterioro cognitivo, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y síndrome de colon irritable, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad del hígado graso no alcohólica (NAFLD), incluye la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
En una realización adicional, el procedimiento para el tratamiento de una enfermedad, condición o desorden metabólico o relacionado con el metabolismo incluye el paso de administración a un paciente que necesita tal tratamiento, de dos composiciones farmacéuticas separadas, que comprenden
(i) una primera composición de acuerdo con la presente invención; y
(ii) una segunda composición que comprende al menos un agente farmacéutico adicional seleccionado de entre el grupo que consiste en un agente antiobesidad y un agente antidiabético, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En todavía una realización adicional, el procedimiento de la presente invención es ejecutado cuando dicha primera composición y dicha segunda composición son administradas simultáneamente.
En todavía otra realización, el procedimiento de la presente invención es ejecutado cuando la primera composición y dicha segunda composición son administradas secuencialmente y cualquier orden.
En una realización, cuando se administran dos composiciones, la primera composición y la segunda composición son administradas simultáneamente. En otra realización, la primera composición y la segunda composición son administradas secuencialmente y cualquier orden.
Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados mediante rutas de síntesis que incluyen procesos análogos a aquellos bien conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en esta memoria. Los materiales de partida son disponibles generalmente de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) o son preparados fácilmente usando procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica (por ejemplo, preparados mediante procedimientos descritos en general en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, Nueva York (1967-1999 ed.), o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4a edición, ed. Springer-Verlag, Berlín, incluyendo suplementos (también disponibles vía la base de datos en línea de Beilstein)). Muchos de los compuestos usados en esta memoria están relacionados con, o son derivados de compuestos en los cuales existe un gran interés científico y necesidad comercial, y de acuerdo con ello muchos de tales compuestos están comercialmente disponibles o están reportados en la literatura o son preparados fácilmente a partir de otras sustancias disponibles comúnmente, mediante procedimientos que son reportados en la literatura.
Para propósitos ilustrativos, los esquemas de reacción ilustrados abajo suministran rutas potenciales para la síntesis de los compuestos de la presente invención, así como productos intermedios clave. Para una descripción más detallada de los pasos individuales de reacción, véase la sección de Ejemplos abajo. Aquellos expertos en la técnica notarán que pueden usarse otras rutas de síntesis, para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque abajo se discuten materiales de partida y reactivos específicos, otros materiales de partida y reactivos pueden ser sustituidos fácilmente para suministrar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Adicionalmente, muchos de los compuestos preparados por los procedimientos descritos abajo pueden ser modificados adicionalmente a la luz de esta divulgación, usando química convencional, bien conocida por aquellos expertos en la técnica.
En la preparación de los compuestos de la fórmula I se nota que algunos de los procedimientos de preparación útiles para la preparación de los compuestos descritos en esta memoria, pueden requerir protección de funcionalidad remota (por ejemplo, precursores de amina primaria, amina secundaria, carboxilo en la fórmula I). La necesidad de tal protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los procedimientos de preparación. La necesidad de tal protección es determinada fácilmente por alguien experto en la técnica. El uso de tales procedimientos de protección/desprotección está también dentro de la destreza de la técnica. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
Por ejemplo, ciertos compuestos contienen funcionalidades de amina primaria o ácido carboxílico, que pueden interferir con reacciones en otros sitios de la molécula, si se dejan desprotegidos. De acuerdo con ello, tales funcionalidades pueden ser protegidas mediante un grupo protector apropiado, que puede ser retirado en un paso subsiguiente. Los grupos protectores adecuados para la protección de amina y ácido carboxílico incluyen aquellos grupos protectores usados comúnmente en la síntesis de péptidos (tales como N-t-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc) para aminas, y ésteres de alquilo o bencilo pequeños para ácidos carboxílicos), los cuales generalmente no son químicamente reactivos bajo las condiciones de reacción descritas y típicamente pueden ser retirados sin alterar químicamente otra funcionalidad de los compuestos las fórmulas I y Ia.
Se pretende que los Esquemas de Reacción descritos abajo suministren una descripción general de la metodología empleada en la preparación de los compuestos de la presente invención. Algunos de los compuestos de la presente invención contienen un centro quiral individual. En los siguientes Esquemas, se muestran los procedimientos generales para la preparación de los compuestos, sea en forma racémica o enriquecida en un enantiómero. Para alguien experto en la técnica será evidente que todas las transformaciones de síntesis pueden ser conducidas de una manera precisamente similar, si los materiales son enriquecidos en un enantiómero o racémicos. Además, la resolución hasta el material ópticamente activo deseado puede tener lugar en cualquier punto deseado de la secuencia, usando procedimientos bien conocidos tales como los descritos en esta memoria y en la literatura química.
En los Esquemas I y II de Reacción, las variables D1, D2, R1, R2, y R3 son como se describe en el sumario, excepto donde se anota de otra forma. La variable R es metilo o etilo. El Esquema I de Reacción delinea los procedimientos generales que pueden ser usados para suministrar compuestos de la presente invención, que tienen la fórmula (I).
Esquema I de Reacción
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Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser sintetizados partiendo de productos intermedios apropiados, a través de procedimientos descritos en la literatura tales como: J. Med. Chem., 2007, 50, 2990-3003; Monatsh Chem, 2012, 143, 1575-1592; J. Med. Chem., 2011, 54, 6342-6363; Org. Proc. Res. Dev. 2014, 18, 1145-1152; Angew. Chem. Int. Ed.
2011, 50, 9943; J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8146; J. Org. Chem. 2008, 73, 284; Org. Lett. 2002, 4, 973; Org. Lett., 2011, 13, 1840-1843; Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions and More, Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2014, 3, 995; Applications of Transition Metal Catalysis in Drug Discovery and Development, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, Nueva Jersey, EEUU, 2012, 3, 97. Los productos (1a) y (1b) intermedios están disponibles comercialmente y/o pueden ser preparados vía procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, los productos (1a) y (1b) intermedios pueden ser sintetizados a través de procedimientos descritos en la literatura, tales como: J. Med. Chem. 2000, 43, 3995; Org. Proc. Res. Dev. 2010, 14, 936. Los productos (2a) y (2b) intermedios están disponibles comercialmente o son descritos en la literatura y pueden ser preparados vía procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica, incluyendo aquellos descritos abajo (Esquema II de Reacción).
El producto (3a) intermedio puede ser preparado a partir de los productos (1a) y (2a) intermedios en una reacción de acoplamiento mediada por metal de transición. Uno de los haluros (1a) o (2a) puede ser convertido en un reactivo organometálico, tal como un ácido borónico, zincato, estannano, o derivado de Grignard usando procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. El reactivo organometálico resultante puede reaccionar luego con el otro intermedio de haluro en una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal de transición. Preferiblemente, el producto (2a) intermedio es convertido en un zincato y es acoplado al producto (1a) intermedio usando un catalizador de paladio o níquel, en un solvente inerte de reacción, tal como tolueno, 1,2-dimetoxietano, dioxano, DMSO, DMF, o THF, en presencia de un ligando adecuado, y una base tal como tertbutóxido de sodio, -potasio o -litio, o carbonato de cesio, a una temperatura entre 10 °C y 130 °C mediante los procedimientos descritos en la literatura, tales como: J. Med. Chem., 2007, 50, 2990-3003; Monatsh Chem, 2012, 143, 1575-1592; J. Med. Chem., 2011,54, 6342-6363; Org. Proc. Res. Dev. 2014, 18, 1145-1152 u otros procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica.
El producto (4) intermedio puede ser preparado a partir de éster (3a) vía una reacción de hidrólisis bajo condiciones bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Preferiblemente el producto intermedio (3a, R = metilo o etilo) es tratado con una base acuosa tal como hidróxido de sodio, hidróxido de litio o hidróxido de potasio, en un solvente o mezcla de solventes adecuado compuesto por agua, metanol, y/o THF, a una temperatura entre 20 °C y 60 °C.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados a partir de ácido (4) y amina (5) bajo condiciones de formación de amida, bien conocidas por aquellos expertos en la técnica, usando reactivos de acoplamiento tales como anhídrido de ácido propano fosfónico (T3P), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), benzotriazo-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato (BOP), 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronio hexafluorofosfato metanaminio (HATU), cloruro de oxalilo, O-benzotriazol-1-il-W,W,W,W-tetrametiluronio hexafluoro fosfato (HBTU), cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (DMC), N-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (EDCI) o 1-hidroxibenzotriazole (HOBT) en un solvente inerte de reacción tal como acetonitrilo, diclorometano (DCM), DMF, DMSO, o THF en presencia de una base tal como trietilamina, A/-metil-morfolina, o N,N-diisopropiletilamina a una temperatura entre 10 °C y 90 °C, preferiblemente entre 20 °C y 65 °C.
De modo alternativo, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados mediante una secuencia de dos pasos a partir del producto (1b) intermedio y amina (5) vía una reacción de acoplamiento de amida, para suministrar producto (1c) intermedio, seguida por una reacción de acoplamiento mediada por metal con haluro de arilo (2a). Preferiblemente, el producto (1c) intermedio es preparado a partir de cloruro de ácido (1b, Y = Cl) y amina (5) en presencia de una base tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, en un solvente inerte de reacción, tal como, diclorometano, a una temperatura entre -20 °C a 30 °C, preferiblemente entre -20 °C y 0 °C. De modo alternativo, el producto (1c) puede ser preparado a partir de ácido (1b, Y = OH) y amina (5) en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida, tal como anhídrido de ácido propano fosfónico (T3P), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), benzotriazo-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato (BOP), 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronio hexafluorofosfato metanaminio (HATU), O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N,-tetrametiluronio hexafluoro fosfato (HBTU), cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (DMC), N-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (EDCI) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) en un solvente inerte de reacción tal como acetonitrilo, diclorometano, DMF, DMSO, o THF en presencia de a base tal como trietilamina, N-metil-morfolina, o N,N-diisopropiletilamina a una temperatura entre 10 °C y 90 °C. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados luego a partir de haluros (1c) y (2a) en una reacción de acoplamiento mediada por metal de transición. Uno de los haluros (1c) o (2a) puede ser convertido en un reactivo organometálico, tal como un ácido borónico, zincato, estannano, o derivado de Grignard usando procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. El reactivo organometálico resultante puede reaccionar luego con el otro intermedio de haluro en una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal de transición. Preferiblemente, el producto (2a) intermedio es convertido en un zincato y es acoplado al producto (1c) intermedio usando un catalizador de paladio o níquel en un solvente inerte de reacción tal como tolueno, 1,2-dimetoxietano, dioxano, DMSO, DMF, o THF, en presencia de un ligando adecuado, y una base tal como tertbutóxido de sodio, -potasio o -litio, o carbonato de cesio, a una temperatura entre 10 °C y 130 °C mediante los procedimientos descritos en la literatura, tales como: J. Med. Chem., 2007, 50, 2990-3003; Monatsh Chem, 2012, 143, 1575-1592; J. Med. Chem., 2011, 54, 6342-6363; Org. Proc. Res. Dev. 2014, 18, 1145-1152 u otros procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica.
De modo alternativo, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados a partir de producto (1c) intermedio mediante una secuencia de tres pasos que involucra la adición de heteroaril haluro (2b) seguida por desmetilación y adición de haluro (de arilo 6a). El producto (3b) intermedio puede ser preparado vía una reacción de acoplamiento mediada por metal de transición, a partir de haluros (1c) y (2b). Uno de los haluros (1c) o (2b) puede ser convertido en un reactivo organometálico, tal como ácido borónico, zincato, estannano, o derivados de Grignard usando procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. El reactivo organometálico resultante puede reaccionar luego con el otro intermedio de haluro en una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal de transición. Preferiblemente, el compuesto (2b) intermedio es convertido en un zincato y es acoplado al compuesto (1c) intermedio usando un catalizador de paladio o níquel en un solvente inerte de reacción, tal como tolueno, 1,2-dimetoxietano, dioxano, DMSO, DMF, o THF, en presencia de un ligando adecuado, y una base tal como tertbutóxido de sodio, -potasio o -litio, o carbonato de cesio, a una temperatura entre 10 °C y 130 °C mediante los procedimientos descritos en la literatura tales como: J. Med. Chem., 2007, 50, 2990-3003; Monatsh Chem, 2012, 143, 1575-1592; J. Med. Chem., 2011, 54, 6342-6363; Org. Proc. Res. Dev. 2014, 18, 1145-1152 u otros procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica. El producto (3c) intermedio puede ser preparado a partir de producto (3b) intermedio vía desmetilación usando ácidos hidrohálicos tales como bromuro de hidrógeno, bases tales como hidróxido de sodio o alcóxido de sodio, tribromuro de boro, tiol u otros procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, la desmetilación puede ser lograda mediante procedimientos descritos en la literatura tales como: Arch Farm Res 2008, 31, 305-309; Tetrahedron, 2005, 61, 7833-7863; Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, Nueva Jersey, USA, 2007, 370-382. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados luego a partir de heteroaril haluro (6a) en una reacción de sustitución nucleofílica aromática mediante alcohol (3c) en un solvente inerte de reacción tal como dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), acetonitrilo, o tetrahidrofurano (THF), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de cesio, trietilamina (TEA) o N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) a una temperatura entre 20 °C y 160 °C. Preferiblemente, los productos (6a) y (3c) intermedios reaccionan en DMSO, THF, o acetonitrilo en presencia de trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, a una temperatura entre 100°C y 160°C, para suministrar los compuestos de la fórmula (I) mediante procedimientos descritos en la literatura tales como: Tetrahedron 2005, 626000-6005, Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58(7), 3036-3059.
El Esquema II de Reacción delinea la síntesis de productos (2a) intermedios.
Esquema II de reacción
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Los productos (6a), (6b), y (2c) intermedios están disponibles comercialmente o son descritos en la literatura y pueden ser preparados vía procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica. El producto (2a) intermedio puede ser sintetizado vía reacción de sustitución nucleofílica aromática de heteroaril haluro (6a) con hidroxipiridina (2c) en un solvente inerte de reacción tal como dimetilsulfóxido (DMSO), W,W-dimetilformamida (DMF), acetonitrilo, A/-metil-2-pirrolidinona (NMP), o tetrahidrofurano (THF), en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de cesio, carbonato de potasio, trietilamina (TEA) o N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) a una temperatura entre 20 °C y 160 °C. Preferiblemente, los productos (6a) y (2c) intermedios reaccionan en DMSO, NMP, o acetonitrilo en presencia de trietilamina o W,A/-diisopropiletilamina, a una temperatura entre 100 °C y 160 °C para suministrar el producto (2a) intermedio usando procedimientos descritos en la literatura, tales como: Tetrahedron 2005, 626000-6005, Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58(7), 3036-3059. De modo alternativo, el producto (2a) intermedio puede ser sintetizado mediante formación de éter promovida con metal de transición, entre un asociado (2c) de acoplamiento hidroxiaromático y un haluro (6a) aromático usando procedimientos tales como aquellos descritos en: Advanced Synthesis & Catalysis, 2011, 353, 3403-3414; Chemistry - A European Journal, 2015, 21, 8727-8732; Synlett2012, 23, 101; J. Org. Chem. 2009, 74, 7187; Org. Lett. 2007, 9, 643; Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9943; J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8146; J. Org. Chem. 2008, 73, 284; Org. Lett. 2002, 4, 973. Los materiales de partida (6a) y (2c) apropiados pueden ser tratados con una sal de metal, tal como cloruro de cobre (I), bromuro de cobre (I) o yoduro de cobre (I), y un ligando tal como 2,2,6,6-tetrametilheptano-3,5-diona,1,10-fenantrolina, u otro ligando adecuado, en un solvente inerte de reacción tal como tolueno, DMSO, o DMF, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, o fosfato de potasio, a una temperatura de 80 °C a 120 °C. Preferiblemente, los materiales de partida (6a) y (2c) apropiados son tratados con fluoruro de cobre (I) y 2,2,6,6-tetrametilheptano-3,5-diona, en tolueno, en presencia carbonato de cesio, a una temperatura de 100 °C a 120 °C.
Alternativamente, el producto (2a) intermedio puede ser preparado a partir de una secuencia de los pasos que involucra la formación de N-óxido (6c) seguida por la adición de hidroxil piridina (2c). El N-óxido (6c) puede ser preparado a partir de agentes oxidantes tales como ácido m-cloroperoxibenzoico, peróxido de hidrógeno, permanganato de potasio u otros agentes oxidantes conocidos por aquellos expertos en la técnica, en un solvente inerte de reacción tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, o acetonitrilo a una temperatura entre 0 °C y 25 °C. Preferiblemente, el producto (6b) intermedio reacciona en diclorometano con ácido m-cloroperoxibenzoico a una temperatura entre 10 °C y 25 °C para suministrar producto (6c) intermedio. El producto (2a) intermedio puede ser preparado a partir de producto (6c) intermedio y producto (2c) intermedio en presencia de bromotripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (PyBroP) en un solvente inerte de reacción, tal como tetrahidrofurano, diclorometano, o dioxano a una temperatura entre 10 °C y 25 °C. Preferiblemente, el producto (6c) intermedio reacciona con producto (2c) intermedio en presencia de bromotripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato en tetrahidrofurano a una temperatura entre 10 °C y 25 °C como se describe en Org. Lett., 2011, 13, 1840-1843.
Agentes de combinación
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Se entiende por "administrado en combinación" o "terapia de combinación", que al mamífero que está en tratamiento se administran de manera concurrente un compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales. Cuando son administrados en combinación, cada componente puede ser administrado al mismo tiempo o secuencialmente, en cualquier orden en diferentes puntos en el tiempo. Así, cada componente puede ser administrado separadamente, pero de manera suficientemente cercana en el tiempo de modo que se suministre el efecto terapéutico deseado. Así los procedimientos de prevención y tratamiento descritos en esta memoria incluyen el uso de agentes de combinación.
Los agentes de combinación son administrados a un mamífero en una cantidad terapéuticamente efectiva. Se entiende por "cantidad terapéuticamente efectiva" una cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando es administrado a un mamífero sólo en combinación con un agente terapéutico adicional, es efectivo para tratar la enfermedad/condición deseada por ejemplo, obesidad, diabetes, y condiciones cardiovasculares tales como agentes antihipertensivos y enfermedad coronaria el corazón.
Ejemplos de agentes antidiabéticos adecuados incluyen (por ejemplo insulina, metfomina, inhibidores de DPPIV, agonistas, análogos y miméticos de GLP-1, inhibidores de SGLT1 y SGLT2). Los agentes antidiabéticos adecuados incluyen un inhibidor de acetil-CoAcarboxilasa (ACC) tal como aquellos descritos en los documentos WO2009144554, WO2003072197, WO2009144555 y WO2008065508, un inhibidor de diacilglicerol O-aciltransferasa 1 (DGAT-1), tal como aquellos descritos en los documentos WO09016462 o WO2010086820, AZD7687 o LCQ908, inhibidores de monoacilglicerol O-aciltransferasa, un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE)-10, un activador de AMPK, una sulfonilurea (por ejemplo, acetohexamida, clorpropamida, diabinese, glibenclamide, glipizide, gliburide, glimepiride, gliclazide, glipentide, gliquidone, glisolamida, tolazamida, y tolbutamida), una meglitinida, un inhibidor de a-amilasa (por ejemplo, tendamistat, trestatin y AL-3688), un inhibidor de a-glucósido hidrolasa (por ejemplo, acarbosa), un inhibidor de aglucosidasa (por ejemplo, adiposina, camiglibosa, emiglitato, miglitol, voglibosa, pradimicina-Q, y salbostatina), un agonista de PpARy (por ejemplo, balaglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, isaglitazona, pioglitazona y rosiglitazona), un agonista de PPAR g/y (por ejemplo, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 y SB-219994), una biguanida (por ejemplo, metformina), un modulador de péptido similar a glucagon 1 (GLP-1) tal como un agonista (por ejemplo, exendina-3 y exendina-4), liraglutida, albiglutida, exenatida (Byetta®), albiglutida, lixisenatida, dulaglutida, semaglutida, NN-9924, TTP-054, un inhibidor de proteína tirosina fosfatasa-IB (PTP-1B) (por ejemplo, trodusquemina, extracto de hirtiosal, y compuestos divulgados por Zhang, S., et al., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)), activador de SIRT-1 (por ejemplo, resveratrol, GSK2245840 o GSK184072), un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) (por ejemplo, aquellos en el documento WO2005116014, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, dutogliptina, linagliptina y saxagliptina), un secretagogo de insulina, un inhibidor de oxidación de ácido graso, un antagonista de A2, un inhibidor de quinasa c-jun amino-terminal (JNK), activadores de glucoquinasa (GKa) tal como aquellos descritos en los documentos WO2010103437, WO2010103438, WO2010013161, WO2007122482, TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 o GKM-001, insulina, un mimético de insulina, un inhibidor de glicógeno fosforilasa (por ejemplo GSK1362885), un agonista de receptor VPAC2, inhibidores de SGLT2, tales como aquellos descritos en E.C. Chao et al. Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (julio de 2010) incluyendo dapagliflozina, canagliflozina, empagliflozina, tofogliflozina (CSG452), Ertugliflozina, ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 y LX4211 así como aquellos en el documento WO2010023594, un modulador de receptor de tal como aquellos descritos en Demong, D.E. et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137, moduladores de GPR119, particularmente agonistas, tales como aquellos descritos en los documentos WO2010140092, WO2010128425, WO2010128414, WO2010106457, Jones, R.M. et al. en Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170 (por ejemplo MBX-2982, GSK1292263, APD597 y PSN821), derivados de FGF21 o análogos tales como aquellos descritos en Kharitonenkov, A. et al. et al., Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364, moduladores de receptor TGR5 (también llamado GPBAR1), particularmente agonistas, tales como aquellos descritos en Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396 y INT777, agonistas de GPR40, tales como aquellos descritos en Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85, incluyendo pero no limitado a TAK-875, moduladores de GPR120, particularmente agonistas, activadores de receptor (HM74A) de ácido nicotínico de alta afinidad, e inhibidores de SGLT1, tales como GSK1614235. Una lista más representativa de agentes antidiabéticos que pueden combinarse con los compuestos de la presente invención puede ser hallada, por ejemplo, en la página 28, línea 35 hasta la página 30, línea 19 del documento WO2011005611. Los agentes antidiabéticos preferidos son metformina e inhibidores de DPP-IV (por ejemplo, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, dutogliptina, linagliptina y saxagliptina). Otros agentes antidiabéticos podrían incluir inhibidores o moduladores de enzimas de carnitin palmitoil transferasa, inhibidores de fructosa 1,6-difosfatasa, inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores de receptor de mineralocorticoide, inhibidores de TORC2, inhibidores de CCR2 y/o CCR5, inhibidores de isoformas de PKC (por ejemplo PKCa, PKCp, PKCy), inhibidores de sintasa de ácido graso, inhibidores de serin palmitoil transferasa, moduladores de GPR81, Gp R39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1,3, proteína 4 que enlaza retinol, receptor de glucocorticoide, receptores de somatostaina (por ejemplo SSTR1, SSTR2, SSTR3 y SSTR5), inhibidores o moduladores de PDHK2 o PDHK4, inhibidores de MAP4K4, moduladores de la familia Il 1 incluyendo IL1beta, moduladores de RXRalfa. Adicionalmente, los agentes antidiabéticos adecuados incluyen mecanismos listados porCarpino, P.A., Goodwin, B. ExpertOpin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51.
Los agentes antiobesidad adecuados incluyen inhibidores de 11p-hidroxi esteroide deshidrogenasa-1 (11p-HSDtipo 1), inhibidor de estearoil-CoA desaturasa-1 (SCD-1), agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina-A (CCK-A), inhibidores de reabsorción de monoamina (tales como sibutramina), agentes simpatomiméticos, agonistas adrenérgicos p3, agonistas de dopamina (tales como bromocriptina), análogos de hormona estimulante de melanocito, agonistas de 5HT2c, antagonistas de hormona concentradora de melanina, leptina (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (tales como tetrahidrolipstatina, es decir orlistat), agentes anoréxicos (tales como un agonista de bombesina), antagonistas de neuropéptido-Y (por ejemplo, antagonistas de NPY Y5), PYY3-36 (incluyendo análogos de los mismos), agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, agonistas o antagonistas de glucocorticoides, antagonistas de orexina, agonistas de péptido-1 similar a glucagon, factores neurotróficos ciliares (tales como AxokineMR disponibles de Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY y Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), inhibidores de proteína humana relacionada con agouti (AGRP), antagonistas de grelina, antagonistas o agonistas inversos de histamina 3, agonistas de neuromedina U, inhibidores de MTP/ApoB (por ejemplo, inhibidores de MTP selectivos de intestinos, tales como dirlotapide), antagonista opioide, antagonista de orexina, la combinación de naltrexona con bupropriona y similares.
Los agentes antiobesidad preferidos para uso en los aspectos de combinación de la presente invención incluyen inhibidores de MTP selectivos de intestinos (por ejemplo, dirlotapide, mitratapide y implitapide, R56918 (No. CAS 403987) y No. CAS 913541-47-6), agonistas de CCKa (por ejemplo, N-bencil-2-[4-(1H-indol-3-ilmetil)-5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-2,3,6,10b-tetraazabenzo[e]azulen-6-il]-N-isopropil-acetamida descrita en el documento PCT No. WO 2005/116034 o documento No. 2005-0267100 A1), agonistas de 5HT2c (por ejemplo, lorcaserina), agonista de MCR4 (por ejemplo, compuestos descritos en el documento US 6,818,658), inhibidor de lipasa (por ejemplo, Cetilistat), PYY3-36 (como se usa en esta memoria "PYY3-36", incluye análogos, tal como PYY3-36 plegado por ejemplo, aquellos descritos en el documento 2006/0178501), antagonistas opioides (por ejemplo, naltrexona), la combinación de naltrexona con bupropriona, oleoil-estrona (No. CAS 180003-17-2), obinepitida (TM30338), pramlintida (Symlin®), tesofensina (NS2330), leptina, liraglutida, bromocriptina, orlistat, exenatida (Byetta®), AOD-9604 (No. CAS 221231­ 10-3), fentermina y topiramato (nombre comercial: Qsymia), y sibutramina. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención y terapias de combinación son administrados en conjunto con ejercicio y una dieta sensible.
Los compuestos de la presente invención pueden ser usados en combinación con agentes moduladores de colesterol (incluyendo agentes que reducen colesterol) tal como un inhibidor de lipasa, un inhibidor de reductasa HMG-CoA, un inhibidor de sintasa HMG-CoA, un inhibidor de expresión de genes de reductasa HMG-CoA, un inhibidor de expresión de gen de sintasa HMG-CoA, un inhibidor de secreción MTP/Apo B, un inhibidor CETP, un inhibidor de absorción ácida de bilis, un inhibidor de absorción de colesterol, un inhibidor de síntesis de colesterol, un inhibidor de escualeno sintetasa, un inhibidor de escualeno epoxidasa, un inhibidor de escualeno ciclasa, un inhibidor combinado de escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor, ACAT o un secuestrante ácido de bilis o un agente tal como mipomerseno.
Ejemplos de agentes adecuados de disminución de colesterol/lípidos y terapias de perfil de lípidos incluyen: inhibidores de reductasa HMG-CoA (por ejemplo, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, fluvastatina, NK-104 (también conocido como itavastatina, o nisvastatina o nisbastatina) y ZD-4522 (también conocido como rosuvastatina, o atavastatina o visastatina); inhibidores de escualeno sintetasa; fibratos; secuestrantes de bilis ácida (tales como questran); inhibidores de ACAT; inhibidores de MTP; inhibidores de lipooxigenasa; inhibidores de absorción de colesterol; e inhibidores de proteína de transferencia de colesteril éster. Otros agentes ateroscleróticos incluyen moduladores de PCSK9.
En otra realización, un compuesto de la fórmula I puede ser coadministrado con agentes para el tratamiento de esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y/o enfermedad del hígado graso no alcohólica (NAFLD), tal como Orlistat, TZDs y otros agentes sensibilizantes a la insulina, análogos de FGF21, Metformina, etil ésteres de ácido Omega-3 (por ejemplo Lovaza), fibratos, inhibidores de reductasa HMG CoA, Ezitimbe, Probucol, ácido ursodesoxicólico, agonistas de TGR5, agonistas de FXR, vitamina E, Betaine, Pentoxifilline, antagonistas de CB1, carnitina, N-acetilcisteína, glutatión reducido, lorcaserina, la combinación de naltrexone con bupropriona, inhibidores de SGLT2, Fentermina, Topiramate, análogos de Incretina (GLP y GIP) y bloqueadores del receptor de angiotensina.
En otra realización, el agente farmacéutico adicional es seleccionado de entre el grupo consistente en cisteamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, cistamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un compuesto antioxidante, lecitina, complejo de vitamina B, una preparación de sal biliar, un antagonista de receptor de canabinoide-1 (CB1), un agonista inverso de receptor de canabinoide-1 (CB1), un regulador de actividad de receptor activado por proliferador de peroxisoma, un compuesto de benzotiazepina o benzotiepina, un fragmento antisentido de ARN para inhibir la proteína tirosina fosfatasa PTPRU, una piperidina sustituida enlazada con heteroátomo y derivados de ella, un derivado de azaciclopentano capaz de inhibir estearoil-coenzima alfa delta-9 desaturasa, compuesto de acilamida que tiene secretagogo o inductor de actividad de adiponectina, un compuesto de amonio cuaternario, Glatiramer acetato, proteínas de pentraxina, un inhibidor de reductasa HMG-CoA, n-acetil cisteína, compuesto de isoflavona, un antibiótico macrólido, un inhibidor de galectina, un anticuerpo o cualquier combinación de ellos.
Los agentes terapéuticos adicionales incluyen agentes anticoagulantes o inhibidores de la coagulación, agentes antiplaquetas o inhibidores de plaquetas, inhibidores de trombina, agentes trombolíticos o fibrinolíticos, agentes antiarrítmicos, agentes antihipertensivos, bloqueadores de canal de calcio (tipo L y tipo T), glicósidos cardíacos, diuréticos, antagonistas de receptor mineralocorticoide, agentes donadores de NO tales como organonitratos, agentes promotores de NO tales como inhibidores de fosfodiesterasa, agentes para reducir colesterol/lípido y terapias de perfil de lípido, agentes antidiabéticos, antidepresivos, agentes antiinflamatorios (esteroides y no esteroides), agentes antiosteoporosis, terapias de reemplazo de hormonas, anticonceptivos orales, agentes antiobesidad, agentes antiansiedad, agentes antiproliferativos, agentes antitumor, agentes antiúlcera y contra la enfermedad de reflujo gastroesofágico, hormona de crecimiento y/o secretagogos de hormona de crecimiento, miméticos de tiroides (incluyendo antagonista de receptor de hormona tiroidea), agentes antiinfecciosos, agentes antivirales, agentes antibacterianos y agentes antifúngicos.
En los agentes usados en un ajuste de ICU están incluidos, por ejemplo, dobutamina, dopamina, epinefrina, nitroglicerina, nitroprusiato, etc.
En los agentes de combinación útiles para el tratamiento de vasculitis están incluidos, por ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato, mofetilo, rituximab etc.
En otra realización, la presente invención suministra una combinación en la que el segundo agente es al menos un agente seleccionado de entre un inhibidor de factor Xa, un agente anticoagulante, un agente antiplaquetas, un agente inhibidor de trombina, un agente trombolítico, y un agente fibrinolítico. Los inhibidores de factor Xa ejemplares incluyen apixaban y rivaroxaban. Los ejemplos de anticoagulantes adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen heparinas (por ejemplo, heparinas no fraccionadas y de bajo peso molecular tales como enoxaparina y dalteparina).
En otra realización preferida, el segundo agente es al menos un agente seleccionado de warfarina, dabigatran, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, pentasacáridos sintéticos, hirudina, argatrobanas, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidine, clopidogrel, tirofiban, eptifibatide, abciximab, melagatran, disulfatohirudina, activador de plasminógeno de tejido, activador de plasminógeno de tejido modificado, anistreplasa, uroquinasa, y estreptoquinasa.
Un segundo agente preferido es al menos un agente antiplaquetas. Los agentes antiplaquetas especialmente preferidos son aspirina y clopidogrel.
El término agentes antiplaquetas (o agentes inhibidores de plaquetas), como se usa en esta memoria, denota agentes que inhiben la función de plaquetas, por ejemplo inhibiendo la agregación, adhesión o secreción granular de plaquetas. Los agentes incluyen, pero no están limitados a, los diferentes fármacos antiinflamatorios no esteroides conocidos (NSAIDS) tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, y sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de ellos. De los NSAIDS, se prefieren aspirina (ácido acetilsalicílico o ASA) e inhibidores de COX-2 tales como CELEBREX o piroxicam. Otros agentes inhibidores de plaqueta adecuados incluyen antagonistas IIb/IIIa (por ejemplo, tirofiban, eptifibatide, y abciximab), antagonistas de receptor de tromboxano-A2 (por ejemplo, ifetroban), inhibidores de sintetasa de tromboxane-A2, inhibidores de PDE-III (por ejemplo, Pletal, dipiridamole), y sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de ellos.
También se pretende que el término agentes antiplaquetas (o agentes inhibidores de plaquetas), como se usa en esta memoria, incluya antagonistas de receptor de ADP (adenosin difosfato), preferiblemente antagonistas de los receptores P2Y1 y P2Y12 purinérgicos, en los que son incluso más preferidos los P2Y12, Los antagonistas de receptor de P2Y12 preferidos incluyen ticagrelor, prasugrel, ticlopidine y clopidogrel, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de ellos. Incluso es un agente más preferido clopidogrel. Ticlopidine y clopidogrel son también compuestos preferidos, dado que son conocidos por ser suaves con el tracto gastrointestinal, en el uso.
El término inhibidores de trombina (o agentes antitrombina), como se usa en esta memoria, denota inhibidores de la serin proteasa trombina. Inhibiendo la trombina, se interrumpen diferentes procesos mediados por trombina, tales como activación de plaquetas mediada por trombina (esto es, por ejemplo, la agregación de plaquetas, y/o la secreción granular de inhibidor-1 de activador de plasminógeno y/o serotonina) y/o formación de fibrina. alguien experto en la técnica conocen varios inhibidores de trombina y se contempla que estos inhibidores sean usados en combinación con los compuestos presentes. Tales inhibidores incluyen, pero no están limitados a, derivados de boroarginina, boropéptidos, dabigatran, heparinas, hirudina, argatroban, y melagatran, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de ellos. Los derivados de boroarginina y boropéptidos incluyen derivados de N-acetil y de péptido de ácido borónico, tales como derivados de lisina, ornitina, arginina, homoarginina terminales en C de ácido alfa-aminoborónico y los correspondientes análogos de isotiouronio de ellos. El término hirudina, como se usa en esta memoria, incluye derivados u homólogos adecuados de hirudina, denominados aquí como hirulogos, tales como disulfatohirudina. El término agentes trombolíticos o fibrinolíticos (o trombolíticos o fibrinolíticos), como se usa en esta memoria, denota agentes que lisan los coágulos de sangre (trombos). Tales agentes incluyen activador (natural o recombinante) de plasminógeno de tejido y las formas modificadas del mismo, anistreplasa, uroquinasa, estreptoquinasa, tenecteplasa (TNK), lanoteplasa (nPA), inhibidores de factor Vila, inhibidores de PAI-1 (es decir, inactivadores de inhibidores de activador de plasminógeno de tejido), inhibidores de alfa2-antiplasmina, y complejo activador de estreptoquinasa de plasminógeno anisoilado, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de ellos. El término anistreplasa, como se usa en esta memoria, se refiere a complejo activador de estreptoquinasa de plasminógeno anisoilado, como se describe, por ejemplo, en el documento EP 028,489, cuya divulgación es incorporada en esta memoria mediante referencia en esta memoria. Se pretende que el término uroquinasa, como se usa en esta memoria, denote uroquinasa de cadena doble e individual, en la que esta última es denominado también como prouroquinasa.
Los ejemplos de agentes antiarrítmicos adecuados incluyen: agentes Clase I (tales como propafenona); agentes Clase II (tales como metoprolol, atenolol, carvadiol y propranolol); agentes Clase III (tales como sotalol, dofetilide, amiodarone, azimilide y ibutilide); agentes Clase IV (tales como ditiazem y verapamil); agentes de apertura de canal K+ tales como inhibidores Uch e inhibidores kur (por ejemplo, compuestos tales como aquellos divulgados en el documento WO01/40231).
Los compuestos de la presente invención pueden ser usados en combinación con agentes antihipertensivos y tal actividad antihipertensiva es determinada fácilmente por aquellos expertos en la técnica, de acuerdo con ensayos estándar (por ejemplo, mediciones de presión sanguínea). Los ejemplos de agentes antihipertensivos adecuados incluyen: bloqueadores alfa adrenérgicos; bloqueadores beta adrenérgicos; bloqueadores de canal de calcio (por ejemplo, diltiazem, verapamil, nifedipine y amlodipine); vasodilatores (por ejemplo, hidralazina), diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico, tricrinafen, clortalidona, torsemide, furosemide, musolimine, bumetanide, triamtrenene, amiloride, espironolactona); inhibidores de renina; inhibidores de ACE (por ejemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril); antagonistas de receptor AT-1 (por ejemplo, losartan, irbesartan, valsartan); antagonistas de receptor eT (por ejemplo, sitaxsentan, atrsentan y compuestos divulgados en los documentos Nos. 5.612.359 y 6.043.265); antagonista dual de ET/AII (por ejemplo, compuestos divulgados en el documento WO 00/01389); inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP); inhibidores de vasopepsidasa (inhibidores duales de NEP-ACE) (por ejemplo, gemopatrilat y nitratos). un agente antiangina ejemplar es ivabradine.
Ejemplos de bloqueadores de canal de calcio adecuados (tipo L o tipo T) incluyen diltiazem, verapamil, nifedipine y amlodipine y mibefradil.
Ejemplos de glicósidos cardiacos adecuados incluyen digitalis y ouabain.
En una realización, un compuesto de la fórmula I puede ser coadministrado con uno o más diuréticos. Los ejemplos de diuréticos adecuados incluyen (a) diuréticos de bucle tales como furosemide (tales como LASIXMR), torsemide (tales como DEMADEXMR), bemetanide (tales como BUMEXMR), y ácido etacrínico (tales como EDECRIr Mn ); (b) diuréticos tipo tiazida tales como clorotiazida (tales como DIURILMR, ESIDRIXMR o HIDRODIURILmr), hidroclorotiazida (tales como mlCROZlDEMR o ORETICMR), benzotiazida, hidroflumetiazida (tales como SALURORMN), bendroflumetiazida, meticlorotiazida, politiazida, triclorometiazida, e indapamida (tales como LOZOLMR); (c) diuréticos tipo ftalimidina tales como clorotalidona (tales como HYGROTORMN), y metolazona (tales como ZAROXOLYRMN); (d) diuréticos tipo quinazolina tales como quinetazona; y (e) diuréticos que economizan potasio tal como triamterene (tales como DYRENIOMR), y amiloride (tales como MIDAMORmr o MODURETICmr).
En otra realización, un compuesto de la fórmula I puede ser coadministrado con un diurético de bucle. En todavía otra realización, el diurético de bucle es seleccionado de entre furosemide y torsemide. En todavía otra realización, uno o más compuestos de las fórmulas I o Ia puede ser coadministrado con furosemide. En todavía otra realización, uno o más compuestos de las fórmulas I o Ia puede ser coadministrado con torsemide, el cual opcionalmente puede ser una forma controlada o modificada de liberación de torsemide.
En otra realización, un compuesto de la fórmula I puede ser coadministrado con un diurético tipo tiazida. En todavía otra realización, el diurético de tipo tiazida es seleccionado de entre el grupo que consiste en clorotiazida e hidroclorotiazida. En todavía otra realización, uno o más compuestos de las fórmulas I o Ia puede ser coadministrado con clorotiazida. En todavía otra realización, uno o más compuestos de las fórmulas I o Ia puede ser coadministrado con hidroclorotiazida.
En otra realización, uno o más compuestos de las fórmulas I o Ia puede ser coadministrado con un diurético tipo ftalimidina. En todavía otra realización, el diurético tipo ftalimidina es clortalidona. Ejemplos de antagonistas adecuados de receptor de mineralocorticoide incluyen esprionolactona y eplerenona. Ejemplos de inhibidores adecuados de fosfodiesterasa incluyen: inhibidores de PDE III (tales como cilostazol); e inhibidores de PDE V (tales como sildenafil).
Aquellos expertos en la técnica reconocerán que los compuestos de esta invención pueden ser usados conjuntamente con otros tratamientos cardiovasculares o cerebrovasculares incluyendo PCI, colocación de cánula endoluminal, cánulas endoluminales para elución de fármaco, terapia de célula de tallo y dispositivos médicos tales como marcapasos implantados, desfibriladores, o terapia de resincronización cardíaca.
La dosificación del agente farmacéutico adicional depende generalmente de varios factores, incluyendo la salud del sujeto que está en tratamiento, la extensión del tratamiento deseado, la naturaleza y clase de terapia concurrente, si acaso, y la frecuencia de tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. En general, el intervalo de dosificación del agente farmacéutico adicional está en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal del individuo, por día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal del individuo por día. Sin embargo, puede requerirse también alguna variabilidad en el intervalo general de dosificación, dependiendo de la edad y peso del sujeto que está en tratamiento, la ruta pretendida de administración, el agente antiobesidad particular que se está administrando, y similares. La determinación de los intervalos de dosificación y dosificaciones óptimas para un paciente particular está también bien dentro de la habilidad de alguien de destreza ordinaria en la técnica, que tiene el beneficio de la divulgación instantánea.
De acuerdo con los procedimientos de tratamiento de la invención, un compuesto de la presente invención o una combinación de un compuesto de la presente invención y al menos un agente farmacéutico adicional (denominada en esta memoria como una "combinación") es administrada a un sujeto que requiere tal tratamiento, preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica. En el aspecto de combinación de la invención, el compuesto de la presente invención y al menos un otro agente farmacéutico (por ejemplo, otro agente antiobesidad) puede ser administrado separadamente o en una composición farmacéutica que comprende ambos. Generalmente se prefiere que tal administración sea oral.
Cuando una combinación de un compuesto de la presente invención y al menos un otro agente farmacéutico son administrados conjuntamente, tal administración puede ser secuencial en tiempo o simultánea. Generalmente se prefiere la administración simultánea de combinaciones de fármacos. Para la administración secuencial, un compuesto de la presente invención y el agente farmacéutico adicional pueden ser administrados en cualquier orden. Generalmente se prefiere que tal administración sea oral. Se prefiere especialmente que tal administración sea oral y simultánea. Cuando un compuesto de la presente invención y el agente farmacéutico adicional son administrados secuencialmente, la administración de cada uno puede ser por el mismo o por diferentes procedimientos.
De acuerdo con los procedimientos de la invención, un compuesto de la presente invención o una combinación es administrada preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica. De acuerdo con ello, un compuesto de la presente invención o una combinación puede ser administrado a un paciente separadamente o conjuntamente en cualquier forma de dosificación convencional oral, rectal, transdérmica, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (por ejemplo, polvo, ungüento, crema, atomizado o loción), bucal o nasal (por ejemplo, atomización, gotas o inhalación).
Los compuestos de la invención o combinaciones, pueden ser administrados solos, pero generalmente serán administrados en una mezcla con uno o más excipientes, adyuvantes, diluyentes o vehículos farmacéuticos adecuados conocidos en la técnica, y seleccionados respecto a la ruta pretendida de administración y práctica farmacéutica estándar. El compuesto de la invención o combinación puede ser formulado para suministrar formas de dosificación de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, en pulsos o controlada, dependiendo de la ruta deseada de administración y la especificidad del perfil de liberación, proporcional a las necesidades terapéuticas.
La composición farmacéutica comprende un compuesto de la invención o una combinación, en una cantidad generalmente en el intervalo de aproximadamente 1% a aproximadamente 75%, 80%, 85%, 90% o incluso 95% (en peso) de la composición, usualmente en el intervalo de aproximadamente 1 %, 2% o 3% a aproximadamente 50%, 60% o 70%, más frecuentemente en el intervalo de aproximadamente 1%, 2% o 3% a menos que 50% tal como aproximadamente 25%, 30% o 35%.
Los procedimientos para la preparación de varias composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo, son conocidos para aquellos expertos en esta técnica. Por ejemplo, véase Remington: The Practice of Pharmacy, Lippincott Williams y Wilkins, Baltimore Md. 20a ed. sup. 2000.
Las composiciones adecuadas para inyección parenteral incluyen generalmente soluciones acuosas o no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones y polvos estériles para reconstitución hasta soluciones o dispersiones inyectables estériles, farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de vehículos o diluyentes acuosos y no acuosos adecuados (incluyendo solventes y vehículos) incluyen agua, etanol, polioles (propilen glicol, polietilen glicol, glicerol, y similares), mezclas adecuadas de ellos, triglicéridos incluyendo aceites vegetales tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables tales como etil oleato. Un vehículo preferido es el éster de ácido caprílico/cáprico con glicerina o propilen glicol de la marca Miglyol.RTM. (por ejemplo, Miglyol.RTM. 812, Miglyol.RTM. 829, Miglyol.RTM.
840) disponible de Condea Vista Co., Cranford, N.J. Puede mantenerse la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño requerido de partícula en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones para inyección parenteral pueden contener también excipientes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsificantes y de dispersión. La prevención de contaminación de las composiciones con microorganismos puede ser lograda con diferentes agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de composiciones farmacéuticas inyectables puede ser causada mediante el uso de agentes capaces de retardar la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las formas sólidas de dosificación para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, masticables, pastillas, píldoras, polvos y preparaciones de múltiples partículas (gránulos). En tales formas sólidas de dosificación, un compuesto de la presente invención o una combinación, es mezclado con al menos un excipiente, diluyente o vehículo inerte. Los excipientes, diluyentes o vehículos adecuados incluyen materiales tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o (a) uno o más agentes de relleno o de extensión (por ejemplo, celulosa microcristalina (disponible como Avicel.TM. de FMC Corp.) almidones, lactosa, sacarosa, manitol, ácido silícico, xilitol, sorbitol, dextrosa, hidrogenofosfato de calcio, dextrina, alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, polietilen glicol, ácidos grasos de cadena media, óxido de titanio, óxido de magnesio, óxido de aluminio y similares); (b) uno o más aglutinantes (por ejemplo, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, gelatina, goma arábiga, etil celulosa, polivinil alcohol, pululano, almidón pregelatinizado, agar, tragacanto, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, acacia y similares); (c) uno o más humectantes (por ejemplo, glicerol y similares); (d) uno o más agentes de desintegración (por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, carbonato de sodio, lauril sulfato de sodio, glicolato de almidón de sodio (disponible como Explotab.TM. de Edward Mendell Co.), polivinil pirrolidona entrecruzada, croscarmelosa de sodio tipo A (disponible como Ac-di-sol.TM.), Polyacrilin potasio (una resina de intercambio iónico) y similares); (e) uno o más agentes de retardo de solución (por ejemplo, parafina y similares); (f) uno o más aceleradores de absorción (por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario y similares); (g) uno o más agentes humectantes (por ejemplo, cetil alcohol, glicerol monostearato y similares); (h) uno o más adsorbentes (por ejemplo, caolín, bentonita y similares); y/o (i) uno o más lubricantes (por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, ácido esteárico, polioxil estearato, cetanol, talco, aceite hidrogenado de ricino, ésteres de sacarosa con ácido graso, dimetilpolisiloxano, cera microcristalina, cera amarilla de abejas, cera blanca de abejas, polietilen glicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y similares). En el caso de cápsulas y comprimidos, las formas de dosificación pueden comprender también agentes de amortiguación.
También pueden usarse composiciones sólidas de un tipo similar como agentes de relleno en cápsulas de gelatina blandas o duras, usando tales excipientes como lactosa o azúcar de leche, así como polietilen glicoles de alto peso molecular, y similares.
Las formas sólidas de dosificación tales como comprimidos, grageas, cápsulas y gránulos pueden ser preparadas con recubrimientos y conchas, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener también agentes de opacidad, y pueden ser también de tal composición que liberen el compuesto de la presente invención y/o el agente farmacéutico adicional de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de incorporación que pueden ser usadas son sustancias poliméricas y ceras. El fármaco puede estar también en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.
Para comprimidos, el agente activo comprenderá típicamente menos que 50% (en peso) de la formulación, por ejemplo menos que aproximadamente 10% tal como 5% o 2,5% en peso. La porción predominante de la formulación comprende agentes de relleno, diluyentes, agentes de desintegración, lubricantes y opcionalmente, sabores. La composición de estos excipientes es bien conocida en la técnica. Frecuentemente, los agentes de relleno/diluyentes comprenderán mezclas de dos o más de los siguientes componentes: celulosa microcristalina, manitol, lactosa (todos los tipos), almidón, y fosfato de dicalcio. Las mezclas de agentes de relleno/diluyente comprenden típicamente menos que 98% de la formulación y preferiblemente menos que 95%, por ejemplo 93,5%. Los agentes de desintegración preferidos incluyen Ac-di-sol.TM., Explotab.TM., almidón y lauril sulfato de sodio. Cuando está presente, un agente de desintegración comprenderá usualmente menos que 10% de la formulación o menos que 5%, por ejemplo aproximadamente 3%. Un lubricante preferido es estearato de magnesio. Cuando está presente, un lubricante comprenderá usualmente menos que 5% de la formulación o menos que 3%, por ejemplo aproximadamente 1%.
Los comprimidos pueden ser manufacturados mediante procesos estándar de formación de comprimidos, por ejemplo, compresión directa o una granulación húmeda, seca o en fundido, proceso de congelación de producto fundido y extrusión. Los núcleos de comprimidos pueden tener una o varias capas y pueden ser recubiertos con recubrimientos apropiados conocidos en la técnica.
Las formas líquidas de dosificación para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Adicionalmente al compuesto de la presente invención o la combinación, la forma líquida de dosificación puede contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como agua u otros solventes, agentes de solubilidad y emulsificantes, como por ejemplo, etil alcohol, isopropil alcohol, etil carbonato, etil acetato, bencil alcohol, bencil benzoato, propilen glicol, 1,3-butilen glicol, dimetilformamida, aceites (por ejemplo, aceite de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de semilla de sésamo y similares), Miglyole.RTM. (disponible de CONDEA Vista Co., Cranford, N.J.), glicerol, tetrahidrofurfuril alcohol, polietilen glicoles y ésteres de ácido graso de sorbitano, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Aparte de tales diluyentes inertes, la composición puede incluir también excipientes, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes, y agentes perfumantes.
Las formas líquidas orales de los compuestos de la invención o combinaciones incluyen soluciones, en las que el compuesto activo está completamente disuelto. Ejemplos de solventes incluyen todos los solventes precedentes farmacéuticamente adecuados para administración oral, particularmente aquellos en los cuales los compuestos de la invención muestran buena solubilidad, por ejemplo, polietilen glicol, polipropilen glicol, aceites comestibles y sistemas en base a glicerilo y glicérido. Los sistemas en base a glicerilo y glicérido pueden incluir, por ejemplo, los siguientes productos de marca (y los correspondientes productos genéricos): Captex.TM. 355 EP (gliceril tricaprilato/caprato, de Abitec, Columbus Ohio), Crodamol.TM. GTC/C (triglicérido, de cadena media, de Croda, Cowick Hall, Reino Unido) o Labrafac.TM. CC (triglicéridos de cadena media, de Gattefosse), Captex.TM. 500P (gliceril triacetato es decir triacetina, de Abitec), Capmul.TM. MCM (mono- y diglicéridos de cadena media, de Abitec), Migyol.TM. 812 (triglicérido caprílico/cáprico de Condea, Cranford N.J.), Migyol.TM. 829 (triglicérido caprílico/cáprico/succínico, de Condea), Migyol.TM. 840 (propilen glicol dicaprilato/dicaprato, de Condea), Labrafil.TM. M1944CS (oleoil macrogol-6 glicéridos, de Gattefosse), Peceol.TM. (gliceril monooleato, de Gattefosse) y Maisine.TM. 35-1 (gliceril monooleato, de Gattefosse). Son de particular interés los aceites de triglicéridos de cadena media (aproximadamente C.sub.8 a C.sub.
10). Estos solventes totalizan frecuentemente la porción predominante de la composición, es decir, mayor que aproximadamente 50%, usualmente mayor que aproximadamente 80%, por ejemplo aproximadamente 95% o 99%. Con los solventes pueden incluirse también adyuvantes y aditivos, principalmente como agentes para enmascarar sabor, palatabilidad y agentes saborizantes, antioxidantes, estabilizantes, modificadores de textura y viscosidad y agentes de solubilidad.
Las suspensiones, en adición al compuesto de la presente invención o la combinación, pueden comprender además vehículos tales como agentes de suspensión, por ejemplo, isoestearil alcoholes etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Las composiciones para administración rectal o vaginal comprenden preferiblemente supositorios, que pueden ser preparados mezclando un compuesto de la presente invención o una combinación con excipientes o vehículos adecuados no irritantes, tales como manteca de cacao, polietilen glicol o una cera para supositorio, que son sólidos a temperatura ambiente ordinaria, pero líquidos a temperatura corporal, y por ello funden en la cavidad rectal o vaginal, liberando de ese modo el/los componente(s) activo(s).
Las formas de dosificación para administración tópica de los compuestos de la presente invención o combinaciones incluyen ungüentos, cremas, lociones, polvos y atomizados. Los fármacos son mezclados con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, cualquier conservante, amortiguador o agente propelente que pueda requerirse.
Muchos de los compuestos presentes tienen pobre solubilidad en agua, por ejemplo, menor que aproximadamente 1 .mu.g/ml. Por ello, las composiciones líquidas en solventes no acuosos que disuelven, tales como los aceites de triglicéridos de cadena media discutidos anteriormente, son formas de dosificación preferida para estos compuestos.
Las dispersiones sólidas amorfas, incluyendo dispersiones formadas por un proceso de secado por atomización, son también una forma preferida de dosificación para los compuestos de la invención que tienen pobre solubilidad. Se entiende por "dispersión sólida amorfa", un material sólido en el cual al menos una porción del compuesto que tiene pobre solubilidad está en la forma amorfa y disperso en un polímero soluble en agua. Se entiende por "amorfo" que el compuesto que tiene pobre solubilidad no es cristalino. Se entiende por "cristalino" que el compuesto exhibe orden de intervalo largo en las tres dimensiones de al menos 100 unidades repetidas en cada dimensión. Así, se pretende que el término amorfo incluya no sólo material que esencialmente no tiene orden, sino también material que puede tener algún pequeño grado de orden, pero el orden está en menos de tres dimensiones y/o está sólo sobre distancias cortas. El material amorfo puede ser caracterizado mediante técnicas conocidas en la técnica, tales como cristalografía de difracción de rayos x en polvo (PXRD), RMN en estado sólido, o técnicas térmicas tales como calorimetría de barrido diferencial (DSC).
Preferiblemente, al menos una porción principal (es decir, al menos aproximadamente 60 % en peso) del compuesto que tiene pobre solubilidad, es amorfo en la dispersión sólida amorfa. El compuesto puede existir dentro de la dispersión sólida amorfa en dominios o regiones amorfos relativamente puros, como una solución sólida del compuesto, distribuido homogéneamente a través del polímero, o cualquier combinación de estos estados o aquellos estados que están intermedios entre ellos. Preferiblemente, la dispersión sólida amorfa es sustancialmente homogénea, de modo que el compuesto amorfo está disperso tan homogéneamente como es posible a través del polímero. Como se usa en esta memoria, "sustancialmente homogéneo" indica que la fracción del compuesto que está presente en dominios o regiones amorfos relativamente puros dentro de la dispersión amorfa sólida, es relativamente pequeña, en el orden menor que 20 % en peso, y preferiblemente menor que 10 % en peso de la cantidad total del fármaco.
Los polímeros solubles en agua adecuados para uso en las dispersiones amorfas sólidas deberían ser inertes, en el sentido de que no reaccionan químicamente de manera adversa con el compuesto que tiene pobre solubilidad, ser farmacéuticamente aceptables, y tener al menos alguna solubilidad en solución acuosa a los pHs fisiológicamente relevantes (por ejemplo 1-8). El polímero puede ser neutro o ionizable, y debería tener una solubilidad en agua de al menos 0,1 mg/ml sobre al menos una porción del intervalo de pH de 1-8.
Los polímeros solubles en agua adecuados para uso con la presente invención pueden ser celulósicos o no celulósicos. Los polímeros pueden ser neutros o ionizables en solución acuosa. De estos, se prefieren los polímeros ionizables y celulósicos, siendo más preferidos los polímeros celulósicos ionizables.
Los polímeros solubles en agua ejemplares incluyen hidroxipropil metil celulosa acetato succinato (HPMCAS), hidroxipropil metil celulosa (HPMC), hidroxipropil metil celulosa ftalato (HPMCP), carboxi metil etil celulosa (CMEC), celulosa acetato ftalato (CAP), celulosa acetato trimelitato (CAT), polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropil celulosa (HPC), metil celulosa (MC), copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno (PEO/PPO, también conocidos como poloxámeros), y mezclas de ellos. Los polímeros especialmente preferidos incluyen HPMCAS, HPMC, HPMCP, CMEC, CAP, CAT, Pv P, poloxámeros, y mezclas de ellos. El más preferido es HPMCAS. Véase el documento No. 0901 786 A2, cuya divulgación es incorporado en esta memoria por referencia.
Las dispersiones amorfas sólidas pueden ser preparadas de acuerdo con cualquier proceso para formar dispersiones amorfas sólidas, el cual la como resultado que al menos una porción principal (al menos 60%) del compuesto que tiene pobre solubilidad, está en el estado amorfo. Tales procesos incluyen procesos mecánicos, térmicos y de solvente. Los procesos mecánicos ejemplares incluyen molienda y extrusión; los procesos de fusión incluyen fusión a alta temperatura, fusión modificada por solvente y procesos de solidificación de producto fundido; y los procesos de solvente incluyen precipitación de no solvente, recubrimiento por atomización y secado por atomización. Véanse, por ejemplo, los siguientes documentos, cuyas divulgaciones pertinentes son incorporadas en esta memoria por referencia: Nos. 5.456.923 y 5.939.099, los cuales describen la formación de dispersiones mediante procesos de extrusión; Nos. 5.340.591 y 4.673.564, los cuales describen la formación de dispersiones mediante procesos de molienda; y Nos. 5.707.646 y 4.894.235, que describen la formación de dispersiones mediante procesos de solidificación del producto fundido. En un proceso preferido, la dispersión sólida amorfa es formada mediante secado por atomización, como se divulga en el documento europeo No. 0901 786 A2, En este proceso, el compuesto y el polímero son disueltos en un solvente, tal como acetona o metanol, y luego el solvente es retirado rápidamente de la solución, mediante secado por atomización para formar la dispersión amorfa sólida. Las dispersiones sólidas amorfas pueden ser preparadas para que contengan hasta aproximadamente 99 % en peso del compuesto, por ejemplo, 1 % en peso, 5 % en peso, 10 % en peso, 25 % en peso, 50 % en peso, 75 % en peso, 95 % en peso, o 98 % en peso, según se desee.
La dispersión sólida amorfa puede ser usada como la forma de dosificación en sí misma, o puede servir como un producto para uso en manufactura (MUP) en la preparación de otras formas de dosificación, tales como cápsulas, comprimidos, soluciones o suspensiones. Un ejemplo de una suspensión acuosa es una suspensión acuosa de una dispersión 1:1 (p/p) de compuesto/HPMCAS-HF secada por atomización, que contiene 2,5 mg/ml de compuesto en Polysorbate-80 al 2%. Las dispersiones sólidas para uso en un comprimido o cápsula serán mezcladas generalmente con otros excipientes o adyuvantes, encontrados típicamente en tales formas de dosificación. Por ejemplo, un agente de relleno ejemplar para cápsulas contiene una dispersión (60%) secada por atomización de compuesto/HPMCAS-MF 2:1 (p/p), lactosa (15%) (flujo rápido), celulosa microcristalina (15,8%) (por ejemplo, Avicel.sup.(R0-102), almidón de sodio (7%), lauril sulfato de sodio (2%) y estearato de magnesio (1%).
Los polímeros HPMCAS están disponibles en grados bajo, medio y alto como Aqoa.sup.(R)-LF, Aqoat.sup.(R)-MF y Aqoat.sup.(R)-HF, respectivamente de Shin-Etsu Chemical Co., LTD, Tokio, Japón. Generalmente se prefieren los grados mayores MF y HF.
Los siguientes párrafos describen formulaciones, dosificaciones, etc. ejemplares útiles para animales no humanos. La administración de los compuestos de la presente invención y combinaciones de los compuestos de la presente invención con agentes antiobesidad puede ser efectuada de manera oral o no oral.
Una cantidad de un compuesto de la presente invención o combinación de un compuesto de la presente invención con otro agente antiobesidad es administrada de modo que se recibe una dosificación efectiva. Generalmente, una dosificación diaria que es administrada oralmente a un animal está entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 1.000 mg/kg de peso corporal, por ejemplo, entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 300 mg/kg o entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg o entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, o entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 25 mg/kg, o aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10 mg/kg o aproximadamente 0,01 y aproximadamente 5 mg/kg.
Convenientemente, un compuesto de la presente invención (o combinación) puede ser portada en el agua de bebida, de modo que una dosificación terapéutica del compuesto es ingerida con el suministro diario de agua. El compuesto puede ser dosificado directamente dentro del agua de bebida, preferiblemente en la forma de un concentrado líquido soluble en agua (tal como una solución acuosa de una sal soluble en agua).
Convenientemente, un compuesto de la presente invención (o combinación) puede ser añadido también directamente al alimento, como tal, o en la forma de un suplemento de alimentación animal, denominado también como premezcla o concentrado. Una premezcla o concentrado del compuesto en un excipiente, diluyente o vehículo es empleado más comúnmente para la inclusión del agente en la alimentación. Los excipientes, diluyentes o vehículos adecuados son líquidos o sólidos, según se desee, tales como agua, diferentes harinas tales como harina de alfalfa, harina de soja, harina de aceite de algodón, harina de aceite de linaza, harina de aceite de maíz y harina de maíz, melazas, urea, harina de huesos y mezclas minerales tales como se emplean comúnmente en alimentación para aves de corral. Un excipiente, diluyente o vehículo particularmente efectivo es en sí misma la alimentación del respectivo animal; esto es, una pequeña porción de tal alimentación. El vehículo facilita la distribución uniforme del compuesto en el alimento terminado, con el cual se mezcla la premezcla. Preferiblemente, el compuesto es mezclado completamente dentro de la premezcla y, a continuación, del alimento. A este respecto, puede dispersarse o disolverse el compuesto en un vehículo aceitoso adecuado, tal como aceite de soja, aceite de maíz, aceite de algodón y similares, o en un solvente orgánico volátil y luego mezclarse con el vehículo. Se notará que las proporciones de compuesto en el concentrado pueden variar ampliamente, dado que puede ajustarse la cantidad del compuesto en el alimento terminado, mediante mezcla de la proporción adecuada de premezcla con el alimento, para obtener un nivel deseado de compuesto.
Los concentrados de elevada potencia puede ser mezclados por el fabricante el alimento con un vehículo proteico, tal como harina de aceite de soja y otras harinas, como se describió anteriormente, para producir suplementos concentrados, que son adecuados para alimentar directamente los animales. En tales casos, se permite que los animales consuman la dieta usual. Alternativamente, tales suplementos concentrados pueden ser añadidos directamente al alimento, para producir un alimento terminado, nutricionalmente balanceado, que contiene un nivel terapéuticamente efectivo de un compuesto de la presente invención. Las mezclas son mezcladas completamente mediante procedimientos estándar tales como un mezclador de concha doble, para asegurar la homogeneidad.
Si el suplemento es usado como un aderezo de cobertura para el alimento, probablemente ayuda a asegurar uniformidad en la distribución del compuesto a través de la cobertura del alimento aderezado.
El agua de bebida y alimento efectivos para aumentar la deposición de carne magra y para mejorar la relación de carne magra a grasa, son preparados generalmente mediante mezcla de un compuesto de la presente invención con una cantidad suficiente de alimento animal, para suministrar de aproximadamente 10-3 a aproximadamente 500 ppm del compuesto en el alimento o agua.
El alimento medicado preferido para porcinos, bovinos, ovinos y caprinos contiene generalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 gramos de un compuesto de la presente invención (o combinación) por tonelada de alimento, en el que la cantidad óptima para estos animales es usualmente de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 gramos por tonelada de alimento.
Los alimentos preferidos para aves de corral y mascotas domésticas contienen usualmente aproximadamente 1 a aproximadamente 400 gramos y preferiblemente aproximadamente 10 a aproximadamente 400 gramos de un compuesto de la presente invención (o combinación) por tonelada de alimento.
Para administración parenteral en animales, los compuestos de la presente invención (o combinación) pueden ser preparados en la forma de una pasta o una pella, y administrados como un implante, usualmente bajo la piel de la cabeza o la oreja del animal en el que se busca el incremento en la deposición de carne magra y mejora en la relación de carne magra a grasa.
Las formulaciones en pasta pueden ser preparadas mediante dispersión del fármaco en un aceite farmacéuticamente aceptable tal como aceite de maní, aceite de sésamo, aceite de maíz o similar.
Las pellas que contienen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, composición farmacéutica, o combinación, pueden ser preparadas mediante mezcla de un compuesto de la presente invención o combinación, con un diluyente tal como carbowax, cera carnuba, y similares, y puede añadirse un lubricante, tal estearato de magnesio o de calcio, para mejorar el proceso de formación de las pellas.
Desde luego, se reconoce que puede administrarse a un animal más de una pella, para alcanzar el nivel deseado de dosificación, que suministrará el incremento en deposición de carne magra y mejora en la relación deseada de carne magra a grasa. Además, también pueden hacerse periódicamente implantes durante el periodo de tratamiento del animal, con objeto de mantener el nivel apropiado de fármaco en el cuerpo del animal.
La presente invención tiene varios rasgos veterinarios ventajosos. Para el propietario de la mascota o veterinario, que desea incrementar la delgadez y/o disminuir la grasa no deseada de las mascotas, la presente invención suministra los medios por los cuales puede lograrse ello. Para los criadores de aves de corral, reses y cerdos, el uso del procedimiento de la presente invención rinde animales más delgados que atraen precios de venta más altos de la industria cárnica.
Ejemplos
A menos que se especifique de otra forma, los materiales de partida están disponibles generalmente de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH), Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, Inglaterra) y Tyger Scientific (Princeton, NJ). Se han empleado ciertas abreviaturas y acrónimos comunes, los cuales pueden incluir: AcOH (ácido acético), DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), CDI (1,1'-carbonildiimidazol), DCM (diclorometano), DEA (dietilamina), DIPEA (N,N-diisopropiletilamina), DMAP (4-dimetilaminopiridina), DMF (N,N'-dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), EDCI (N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida), Et2O (dietil éter), EtOAc (acetato de etilo), EtOH (etanol), HAt U (2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronio hexafluorofosfato metanaminio), HBTU (O-benzotriazol-1-il-NNNN'-tetrametiluronio hexafluoro fosfato), HOBT (1-hidroxibenzotriazol), IPA (isopropil alcohol), KHMDS (hexametildisilazano de potasio), MeOH (metanol), MTBE (tert-butil metil éter), NaBH(OAc)3 (triacetoxiborohidruro de sodio), NaHMDS (hexametildisilazano de sodio), NMP (N-metilpirrolidona), SEM ([2-(trimetilsilil)etoxi]metilo), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), y T3P (anhídrido de ácido propano fosfónico).
Las reacciones fueron ejecutadas en el aire o, cuando se emplearon reactivos o productos intermedios sensibles al oxígeno o humedad, bajo una atmósfera inerte (nitrógeno o argón). Cuando fuese apropiado, los aparatos de reacción fueron secados bajo vacío dinámico, usando una pistola de calor, y se emplearon solventes anhidros (productos Sure-SealMR de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin o productos DriSolvMR de EMD Chemicals, Gibbstown, NJ). Los solventes y reactivos comerciales fueron usados sin purificación adicional. Cuando se indica, las reacciones fueron calentadas mediante irradiación de microondas usando microondas Biotage Initiator o Personal Chemistry Emrys Optimizer. Se vigiló el progreso de la reacción usando análisis por cromatografía en capa delgada (TLC), cromatografía líquida-espectrometría de masas (LCMS), cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC), y/o cromatografía de gases-espectrometría de masas (GCMS). La TLC fue ejecutada sobre placas recubiertas previamente con gel de sílice con un indicador de fluorescencia (longitud de onda de excitación 254 nm) y visualizadas bajo luz UV y/o con tinción por I2, KMnO4, CoCh, ácido fosfomolíbdico, y/o molibdato cérico de amonio. Los datos de LCMS fueron adquiridos con un instrumento Agilent de la serie 1100 con un automuestreador Leap Technologies, columnas Gemini C18, gradientes de MeCN/agua, y modificadores de TFA, ácido fórmico o hidróxido de amonio. El eluyente de la columna fue analizado usando barrido por espectrómetro de masas aguas ZQ, en modos de ion positivo y negativo de 100 a 1200 Da. También se usaron otros instrumentos similares. Los datos de HPLC fueron adquiridos sobre un instrumento Agilent serie 1100 usando columnas Gemini o XBridge C18, gradientes de MeCN/agua, y modificadores de TFA o hidróxido de amonio. Los datos de GCMS fueron adquiridos usando un horno Hewlett Packard 6890 con un inyector HP 6890, columna HP-1 (12 m*0,2 mm*0,33 |-im), y helio como gas de transporte. La muestra fue analizada sobre un barrido de detector selectivo de masa HP 5973 de 50 a 550 Da usando ionización de electrones. Las publicaciones fueron ejecutadas mediante cromatografía líquida de medio desempeño (MPLC) usando instrumentos Isco CombiFlash Companion, AnaLogix IntelliFlash 280, Biotage SP1, o Biotage Isolera One y cartuchos de sílice preempacados Isco RediSep o Biotage Snap. Las purificaciones quirales fueron ejecutadas mediante cromatografía de fluido supercrítico quiral (SFC) usando instrumentos Berger o Thar; columnas ChiraIPAK-AD, -AS, -IC, Chiralcel-OD, u -OJ; y mezclas de CO2 con MeOH, EtOH, iPrOH, o MeCN, solos o modificados usando TFA o iPrNH2, Se usó detección por UV para desencadenar la recolección de fracción.
Los datos de espectrometría de masas fueron reportados a partir de análisis por LCMS. La espectrometría de masas (MS) fue ejecutada vía ionización química a presión atmosférica (APCI), ionización por electroatomización (ESI), ionización por impacto de electrón (EI) o fuentes de ionización de dispersión de electrones (ES). Los desplazamientos químicos de espectroscopía magnética nuclear de protón (1H RMN) son dados en partes por millón, campo abajo de tetrametilsilano y fueron registrados en espectrómetros Varian a 300, 400, 500, o 600 MHz. Los desplazamientos químicos son expresados en partes por millón (ppm, 8) con referencia a los picos residuales de solvente deuterado. La forma de los picos es descrita como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; quin, quinteto; m, multiplete; br s, singlete amplio; app, aparente. Los datos analíticos de SFC fueron adquiridos en un instrumento analítico Berger como se describió anteriormente. Los datos de rotación óptica fueron adquiridos sobre un polarímetro PerkinElmer modelo 343 usando una celda de 1 dm. Se ejecutó cromatografía de gel de sílice primariamente usando un sistema de presión media Biotage o ISCO, usando columnas preempacadas por diferentes vendedores comerciales, incluyendo Biotage e ISCO. Los microanálisis fueron ejecutados mediante Quantitative Technologies Inc. y estuvieron dentro de 0,4% de los valores calculados.
A menos que se anote de otro modo, las reacciones químicas fueron ejecutadas a temperatura ambiente (aproximadamente 23 grados Celsius).
Los compuestos y productos intermedios descritos abajo fueron nombrados usando la convención de denominación suministrada con ChemBioDraw Ultra, versión 12,0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, Massachusetts). La convención de denominación suministrada con ChemBioDraw Ultra, versión 12,0 es bien conocida por aquellos expertos en la técnica y se cree que la convención de denominación suministrada con ChemBioDraw Ultra, versión 12,0 corresponde en general con las recomendaciones de IUPAC (International Union for Pure and Applied Chemistry) sobre Nomenclatura de Química Orgánica y las reglas del CAS Index. A menos que se anote de otra forma, todos los reactivos fueron obtenidos comercialmente sin purificaciones adicionales o fueron preparados usando procedimientos conocidos en la literatura.
Los términos "concentrado", "evaporado", y "concentrado al vacío" se refieren al retiro de un solvente a presión reducida, en un evaporador rotativo con una temperatura de baño menor que 60 °C. Las abreviaturas "min" y "h" representan "minutos" y "horas" respectivamente. El término "TLC" se refiere a cromatografía en capa delgada, "temperatura ambiente o temperatura de bienestar" indica una temperatura entre 18 y 25 °C, "GCMS" se refiere a espectrometría de masas-cromatografía de gases, "LCMS" se refiere a espectrometría de masas-cromatografía líquida, "UPLC" se refiere a cromatografía líquida de ultra desempeño y "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alta presión, "SFC" se refiere a cromatografía de fluido supercrítico.
La hidrogenación puede ser ejecutada en un Parr Shaker bajo gas hidrógeno a presión, o en aparato de hidrogenación de flujo Thales-nano H-Cube a hidrógeno total y una tasa de flujo entre 1-2 ml/min a temperatura especificada.
Se midieron los tiempos de retención de HPLC, UPLC, LCMS, GCMS, y SFC usando los métodos anotados en los procedimientos.
Preparación de productos intermedios y ejemplos
Procedimiento general A : añada diisopropiletilamina (3,0 equiv) a una solución de producto 1 intermedio o producto 2 intermedio (1 equiv) en dimetilformamida o tetrahidrofurano (0,15 M). Se añadieron secuencialmente hAt U (1,0 equiv) y amina apropiada (2,0 equiv) a un vial. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 16 h. Se concentró y purificó la reacción mediante HPLC preparativa para suministrar el producto especificado, a menos que se anote de otra forma.
Procedimiento general B: Añada cloruro de oxalilo (2,0 eq, 2M en diclorometano) a una suspensión de producto 1 intermedio o producto 2 intermedio (1,0 equiv) en diclorometano (0,1M). Se añadió dimetilformamida (10 ul) a la suspensión y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 30 minutos. Durante este tiempo la suspensión se convirtió en una solución. Se añadieron la amina apropiada (1,0 equiv) y diisopropiletilamina (2,3 equiv) en diclorometano (0,5 ml) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Se diluyó la reacción con diclorometano (2 ml) y se lavó secuencialmente con hidróxido de sodio 1N (100 ul) y salmuera (100 ul). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante HPLC preparativa, para suministrar el producto especificado, a menos que se anote de otra forma.
Producto 1 intermedio: ácido 2-(5-((3-etoxipiridm-2-M)oxi)piridm-3-M)pirimidm-5-carboxíMco
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Paso 1: 3-etoxipiridina
Se añadieron carbonato de cesio (12 mol, 1,5 equiv) y yoduro de etilo (9.7 mol, 1,2 equiv) a una solución de 3-hidroxipiridina (8,10 mol, 1,0 equiv) en acetona (12 l) a 15 °C. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 24 horas. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró la capa orgánica para dar producto crudo. Se añadió etil acetato (20 l) y se lavó con agua (3x5 l). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 3-etoxipiridina (620 g, 62%) como un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 1,44 (t, 3H), 4,07 (q, 2H), 7,15-7,23 (m, 2H), 8,20 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H).
Paso 2: 1-óxido de 3-etoxipiridina
Se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (6,5 mol, 1,3 equiv) a una solución de 3-etoxipiridina (5,0 mol, 1,0 equiv) en diclorometano (12 l) a 10°C. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 24 horas. Se añadió tiosulfato de sodio (4 kg, en 5 l de agua). Se agitó la mezcla de reacción a 15 °C por 2 horas. Se añadió otra porción de tiosulfato de sodio (1,5 kg, en 5 l de agua). Se agitó la mezcla de reacción a 15 °C por 1 hora. Se realizó extracción a la mezcla con diclorometano (16x10 l). se concentraron las capas orgánicas combinadas para dar producto crudo. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol; 100:1-10:1) para dar el compuesto del título (680 g, 97%) como aceite marrón. Este fue purificado adicionalmente mediante trituración con éter de petróleo (4 l) a temperatura ambiente por 24 horas para dar 1-óxido de 3-etoxipiridina (580 g, 83%) como sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 1,41 (t, 3H), 4,02 (q, 2H), 6,84 (dd, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,91-7,95 (m, 1H).
Paso 3: 2-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-3-etoxipiridina
Esta reacción fue llevada a cabo en cinco lotes paralelos.
Se añadieron diisopropiletilamina (2,69 mol, 3,7 equiv) y bromotripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (0,93 mol, 1,3 equiv) a una solución agitada de 1-óxido de 3-etoxipiridina (0,72 mol, 1,0 equiv) y 3-bromo-5-hidroxipiridina (0,72 mol, 1,0 equiv) en tetrahidrofurano (2.500 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 2 días, luego los lotes separados fueron combinados en un lote individual. Se concentró la suspensión resultante hasta sequedad y se disolvió en diclorometano (25 l). Se lavó la capa orgánica con hidróxido de sodio 1N (15 l), agua (3x20 l), y salmuera (20 l). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar un aceite. Se purificó el aceite crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo; 10:1-1:1) para dar producto crudo como sólido marrón. Se trituró este sólido con metil tert-butil éter: éter de petróleo (1:10; 11 l) para suministrar 2-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-3-etoxipiridina (730 g, 69%) como sólido amarillo descolorido. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 1,49 (t, 3H), 4,16 (q, 2H), 7,04 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,68-7,73 (m, 2H), 8,44 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), MS (ES+) 297,1 (M+H).
Paso 4: Etil 2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxilato
Se retiraron los gases de una solución de 2-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-3-etoxipiridina (300 mmol, 1,0 equiv) en tetrahidrofurano (1,3 l), con nitrógeno por 30 minutos. Se añadió Turbo Grignard (390 mmol, 1,3 equiv, 1,3 M en tetrahidrofurano) a temperatura ambiente a una tasa para mantener la temperatura interna por debajo de 30 °C. Se permitió que la mezcla de reacción enfriara hasta temperatura ambiente y se agitó por 3 horas. Se enfrió la reacción a 10 °C y se añadió cloruro de zinc (390 mmol, 1,3 equiv, 1,9 M en 2-metiltetrahidrofurano) a una tasa para mantener la temperatura por debajo de 15 °C. Se calentó la suspensión resultante hasta temperatura ambiente hasta que se disolvió el precipitado y luego se enfrió de vuelta a 10 °C. Como sólidos se añadieron etil 2-cloropirimidin-5-carboxilato (360 mmol, 1,2 equiv) y dicloro[bis(2-(difenilfosfino)fenil)eter]paladio(II) (6,00 mmol, 0,02 equiv). Se eliminaron los gases de la suspensión resultante, con nitrógeno por 30 minutos, luego se calentó a 50 °C por 16 horas. Se desarrolló la reacción bajo condiciones acuosas, luego se trató secuencialmente con sal de disodio de ácido etilenediaminotetraacético, tiosiílice, y carbón vegetal, para retirar las impurezas metálicas. Se recristalizó el compuesto crudo desde metanol (450 ml) para dar etil 2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxilato (77 g, 70%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 1,44 (t, 3H), 1,50 (t, 3H), 4,19 (q, 2H), 4,46 (q, 2H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 9,32 (s, 2H), 9,55 (s, 1H).
Paso 5: ácido 2-(5-((3-etoxipiridm-2-N)oxi)piridm-3-N)pirimidm-5-carboxíNco
Se añadieron hidróxido de sodio (307 mmol, 1,5 equiv, 4M acuoso) y metanol (50 ml) a una suspensión de 2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxilato (205 mmol, 1,0 equiv) en tetrahidrofurano (300 ml). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente por 3 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (400 ml) y se realizó extracción con 2:1 dietil éter:heptanos (2x 300 ml). Se acidificó la capa acuosa a pH de 4 con ácido clorhídrico 4M. Se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente por 1 hora. Se filtró el sólido, se lavó con agua, y se secó para dar ácido 2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxílico (69 g, 100%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 51,37 (t, 3H), 4,18 (q, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,35-8,40 (m, 1H), 8,66 (d, 1H), 9,33 (s, 2H), 9,41 (d, 1H), 13,9 (br, s, 1H).
Producto 2 intermedio: ácido 3-{5-[(3-etoxipiridin-2-il)oxi]piridin-3-il}-1,2,4-triazina-6-carboxílico
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Paso 1. 6-bromo-1,2,4-triazin-3-amina
Se añadió agua (120 ml) a una mezcla de 3-amino-1,2,4-triazina (104 mmol, 1,0 equiv) en acetonitrilo (120 ml) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se formó una solución marrón. se enfrió la mezcla a 0 °C, se trató con N-bromosuccinimida (109 mmol, 1,05 equiv) en porciones y se agitó a 0 °C por 20 min. después de calentar a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con etil acetato (350 ml) y se enfrió a 0 °C. se añadió carbonato de sodio (12 g) a la mezcla y se agitó por 10 min. se separaron las dos capas y se realizó extracción a la fase acuosa con etil acetato (200 ml). se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso las capas orgánicas combinadas, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el 6-bromo-1,2,4-triazin-3-amina (10,5 g, 58%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8.32 (s, 1H).
Paso 2. Etil 3-amino-1,2,4-triazina-6-carboxilato
En dos lotes separados, se añadió paladio acetato (0,87 mmol, 0,05 equiv) a una solución de 6-bromo-1,2,4-triazin-3-amina (17 mmol, 1,0 equiv), trietilamina (35 mmol, 2,0 equiv) y xantphos (1,40 mmol, 0,08 equiv) en etanol (60 ml). Con monóxido de carbono se eliminaron los gases de la mezcla y se agitó a 85 °C bajo una atmósfera de monóxido de carbono (16 Psi) por 16 h. La mezcla de reacción enfriada fue diluida con etil acetato (60 ml), filtrada a través de una paleta de celite y concentrada. Se combinaron los productos crudos de ambos lotes y se purificaron usando cromatografía en columna (acetato de etilo/éter de petróleo = 3:7) para dar etil 3-amino-1,2,4-triazina-6-carboxilato (2,5 g, 88%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 1,49 (t, 3H), 4,50 (q, 2H), 8,79 (s, 1H).
Paso 3. Etil 3-cloro-1,2,4-triazina-6-carboxilato
Se añadió tert-butil nitrito (4.5 mmol, 1,5 equiv) a una solución de etil 3-amino-1,2,4-triazina-6-carboxilato (3,0 mmol, 1,0 equiv) y cloruro de cobre (II) (3,6 mmol, 1,2 equiv) en acetonitrilo (15 ml) gota a gota. Se calentó la mezcla resultante a 60 °C por 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se trató con ácido clorhídrico frío (10 ml, 1N). Se realizó extracción a la mezcla con etil acetato (3 x 30 ml) y sobre sulfato de sodio se secaron las capas orgánicas combinadas, se las filtró y se las evaporó. Se purificó el producto crudo usando cromatografía en columna haciendo elución con acetato de etilo/éter de petróleo (5:95 a 1:1) para dar etil 3-cloro-1,2,4-triazina-6-carboxilato (300 mg, 54%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 51,50 (t, 3H), 4.58 (q, 2H), 9.11 (s, 1H).
Paso 4. 3-etoxi-2-{[5-(tributilestananil)piridin-3-il]oxi}piridina
Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,68 mmol, 0,10 equiv) a una solución de 2-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-3-etoxipiridina (6,8 mmol, 1,0 equiv) y hexabutildiestannano (7,5 mmol, 1,1 equiv) en dioxano (40 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se calentó la reacción a 110 °C y se agitó a esta temperatura por 16 h. Se detuvo la mezcla con fluoruro de potasio acuoso y se agitó por 1 h. La suspensión resultante fue filtrada a través de una paleta de celite y se sometió al filtrado a extracción con etil acetato (3 x 60 ml). Se lavaron con salmuera las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. Se purificó el producto crudo usando cromatografía en columna (acetato de etilo/éter de petróleo = 0:100 a 1:4) para dar 3-etoxi-2-{[5-(tributilestannanil)piridin-3-il]oxi}piridina (1,6 g, 47%) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 50,88 (t, 9H), 1,06-1,11 (m, 6H), 1,32 (s, 6H), 1,47­ 1,58 (m, 9H), 4,17 (q, 2H), 6,99 (dd, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,37-8,40 (m, 2H).
Paso 5. Etil 3-{5-[(3-etoxipiridin-2-il)oxi]piridin-3-il}-1,2,4-triazina-6-carboxilato
Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,05 mmol, 0,05 equiv) a una mezcla de 3-etoxi-2-{[5-(tributilestannanil)piridin-3-il]oxi}piridina (0,99 mmol, 1,0 equiv) y etil 3-doro-1,2,4-triazina-6-carboxilato (0,99 mmol, 1,0 equiv) en dioxano (8 ml). Se eliminaron los gases del vial para retirar oxígeno, haciéndole burbujear suavemente nitrógeno gaseoso por 2 min. Luego se agitó el vial a 115 °C por 30 min bajo irradiación de microondas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se trató con fluoruro de potasio acuoso, y se agitó por 1h. Se filtró la suspensión a través de una paleta de celite y se sometió al filtrado a extracción con etil acetato (3 x 30 ml). Se lavaron con salmuera las capas orgánicas combinadas, se las secó sobre sodio sulfato y se las concentró. Se purificó el material crudo usando cromatografía en columna (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:4 a 1:1) para dar etil 3-{5-[(3-etoxipiridin-2-il)oxi]piridin-3-il}-1,2,4-triazina-6-carboxilato (150 mg, 41%) como un aceite amarillo. MS (ES+) 368,0 (M+H).
Paso 6. Acido 3-{5-[(3-etoxipiridm-2-M)oxi]piridm-3-M}-1,2,4-triazma-6-carboxíNco
Se añadió hidróxido de sodio (1,0 mmol, 20 equiv, 2M) a una solución de etil 3-{5-[(3-etoxipiridin-2-il)oxi]piridin-3-il}-1,2,4-triazina-6-carboxilato (0,053 mmol, 1,0 equiv) en metanol (1 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la solución por 1 h. Se concentró la mezcla para retirar metanol, se diluyó con agua, y se sometió a extracción con diclorometano (2 x 15 ml). Se acidificó la capa acuosa a pH = 5 con ácido clorhídrico 2 N y se sometió a extracción con etil acetato (3 x10 ml). Se lavaron con salmuera las capas orgánicas combinadas (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron hasta sequedad para dar el producto (15 mg, 83%) como un sólido amarillo pálido. MS (ES+) 339.9 (M+H).
Producto 3 intermedio: ácido 2-{5-[(3-etoxipirazin-2-il)oxi]piridin-3-il}pirimidin-5-carboxílico
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Paso 1. 2-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-3-etoxipirazina
Se añadieron 5-bromopiridin-3-ol (32 mmol, 1,0 equiv) y carbonato de cesio (39 mmol, 1,3 equiv) a una solución de 2-cloro-3-etoxipirazina (32 mmol, 1,0 equiv) en N-metil-2-pirrolidona (250 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 150 °C por 1h. Se colocó la mezcla de reacción enfriada en agua (300 ml) y se realizó extracción con etil acetato (3 x 250 ml). Se secaron sobre sulfato de sodio las capas orgánicas combinadas, se las filtró y concentró. Se purificó el producto crudo usando cromatografía en columna haciendo elución con éter de petróleo/etil acetato (0% a 100%) para dar el compuesto del título (5,0 g, 54%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 51,50 (t, 3H), 4,54 (q, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
Paso 2. Etil 2-{5-[(3-etoxipirazin-2-il)oxi]piridin-3-il}pirimidin-5-carboxilato
Se añadió complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (124 mg, 0,05 eq) a una suspensión de 2-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-3-etoxipirazina (3,4 mmol, 1,0 equiv), bis(pinacolato)diboro (4.1 mmol, 1,2 eq), y acetato de potasio (13 mmol, 4.0 eq) en dioxano (5 ml). Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno y se agitó a 100 °C por 2 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se la detuvo con agua (50 ml). Se realizó extracción a la mezcla con etil acetato (25 ml) y se lavó con salmuera (3x 50 ml). Se concentró la capa orgánica para suministrar 2-etoxi-3-((5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)oxi)pirazina (1,4 g, 110%) como un aceite negro que fue usado directamente en el siguiente paso.
Se añadieron etil-2-cloropirimidin-5-carboxilato (930 mg, 1,2 eq), carbonato de potasio (1,1 g, 2,0 equiv), y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (150 mg, 0,05 eq) a una solución de 2-etoxi-3-((5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)oxi)pirazina (1,4 g, 4,1 mmol) en dioxano (5 ml). Se purgó la suspensión negra con nitrógeno y se agitó a 80 °C por 16 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se la detuvo con agua (50 ml). Se realizó extracción a la mezcla con etil acetato (25 ml), se lavó con salmuera (3x 50 ml) y se secó hasta dar residuo negro. Se purificó el crudo mediante cromatografía instantánea (etil acetato en éter de petróleo) para suministrar etil 2-{5-[(3-etoxipirazin-2-il)oxi]piridin-3-il}pirimidin-5-carboxilato (700 mg, 46%) como un sólido amarillo. MS (ES+) 367.9 (M+H).
Paso 4. Acido 2-{5-[(3-etoxipirazin-2-il)oxi]piridin-3-il}pirimidin-5-carboxílico
Se añadió hidróxido de sodio (6,8 mmol, 5,0 equiv, 2M) a etil 2-{5-[(3-etoxipirazin-2-il)oxi]piridin-3-il}pirimidin-5-carboxilato (1,4 mmol, 1,0 equiv) en etanol (5 ml). Se agitó la reacción a 30 °C por 16 horas. Se añadió metil-tert-butil éter (30 ml) a la mezcla de reacción y se filtró el sólido resultante y se le secó para suministrar ácido 2-{5-[(3-etoxipirazin-2-il)oxi]piridin-3-il}pirimidin-5-carboxílico (500 mg, 101%) como la sal de sodio. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 51,42 (t, 3H), 4,48 (q, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,33 (s, 2H), 9,45 (s, 1H).
Producto 4 intermedio: Acido 2-(5-((3-(2-Fluoroetoxi)piridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxílico
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Paso 1: 3-(2-fluoroetoxi)piridina
Se añadió carbonato de potasio (1,5 g, 2,0 equiv) a una solución de 3-hidroxipiridina (500 mg, 1 equiv) y 1-fluoro-2-yodoetano (920 mg, 1,0 equiv) en dimetilformamida (10 ml). Se agitó la suspensión a 30 °C por 16 horas. Se diluyó la reacción con 10% metanol en diclorometano (90 ml) y se la lavó con agua (20 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera, se le secó sobre sulfato de sodio y se le concentró. Se purificó el material crudo mediante cromatografía instantánea (gradiente: 0-4,5% metanol en diclorometano) para suministrar 3-(2-fluoroetoxi)piridina (500 mg, 67%) como un aceite marrón. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 54,19-4,33 (m, 2H), 4,67-4,74 (m, 1H), 4,79-4,86 (m, 1H), 7,22 (dd, 2H), 8,24 (t, 1H), 8,34 (t, 1H).
Paso 2: 1-óxido de 3-(2-fluoroetoxi)piridina
Se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (2,49 g, 1,2 equiv) a una solución de 3-(2-fluoroetoxi)piridina (1,7 g, 1,0 equiv) en diclorometano (30 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente por 16 horas. Se purificó directamente la reacción mediante cromatografía instantánea (gradiente: 0-5% metanol en diclorometano) para dar 1-óxido de 3-(2-fluoroetoxi)piridina (1,2 g, 63%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 54,16-4,22 (m, 1H), 4,23-4,29 (m, 1H), 4,66-4,73 (m, 1H), 4,77-4,84 (m, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,87-7,94 (m, 1H), 7,99 (t, 1H).
Paso 3: 2-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-3-(2-fluoroetoxi)piridina
Se añadió diisopropiletilamina (5,2 ml, 3,8 equiv) a una solución de 1- óxido de 3-(2-fluoroetoxi)piridina (1,2 g, 1,0 equiv), 3-bromo-5-hidroxipiridina (1,3 g, 1,0 equiv) y bromotripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (4.6 g, 1,3 equiv) en tetrahidrofurano (25 ml) a 13 °C. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 16 horas. Se detuvo la reacción con agua (20 ml) y se realizó extracción con etil acetato (50 ml). Se lavaron (3x 20 ml) con cloruro de amonio saturado las fases orgánicas combinadas y salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el material crudo mediante cromatografía instantánea (gradiente: 0-70% etil acetato en éter de petróleo) para suministrar 2-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-3-(2-fluoroetoxi)piridina (1,9 g, 81%) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 4,28 - 4,33 (m, 1H), 4,34 - 4,41 (m, 2H), 4,70 - 4,78 (m, 1H), 4,82- 4,82 (m, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,31 (dt, 1H), 7,69 -7,73 (m, 1H), 7,74 - 7,80 (m, 2H), 8,44 (dd, 1H), 8,48- 8,52 (m, 2H).
Paso 4: Acido 2-(5-((3-(2-fluoroetoxi)piridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxílico
Se añadieron bis(pinacolato)diboro (580 mg, 1,2 equiv), acetato de potasio (560 mg, 3,0 equiv), y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (70 mg, 0,05 equiv) a una solución de 2-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-3-(2-fluoroetoxi)piridina (600 mg, 1,0 equiv) en dioxano (10 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la reacción a 100 °C por 16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con etil acetato (60 ml), se lavó con agua (20 ml) y salmuera, luego se concentró hasta dar un residuo. Se diluyó el residuo con dioxano (15 ml) y agua (5 ml). se añadieron a la mezcla de reacción etil 2-cloropirimidin-5-carboxilato (310 mg, 1,0 equiv), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (61 mg, 0,05 equiv), y carbonato de potasio (460 mg, 2,0 equiv) a la mezcla de reacción y se agitó a 80 °C la suspensión resultante por 16 horas. Se filtró la suspensión y luego se repartió entre etil acetato (30 ml) y agua (50 ml). Se realizó extracción a la capa acuosa con etil acetato (2x30 ml). Se lavaron con salmuera (50 ml) las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para suministrar material crudo que fue purificado mediante TLC preparativa (5% metanol en diclorometano), para suministrar ácido 2-(5-((3-(2-fluoroetoxi)piridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxílico (80 mg, 13%). MS (ES+) 357,0 (M+H).
Ejemplo 1: (S)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000028_0002
Se añadieron cloruro deoxalilo (13,8 ml, 160 mmol, 1,2 equiv) y dimetilformamida (0,510 ml, 6,65 mmol, 0,05 equiv) a una suspensión de ácido 2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxílico (45,0 g, 133 mmol, 1,0 equiv) en diclorometano (500 ml). Se agitó la suspensión por 2 horas cuando se alcanzó una solución. Se concentró la mezcla de reacción para dar cloruro de ácido crudo, como un sólido rojo. Se añadió gota a gota una solución de (S)-tetrahidrofurano-3-amina (12,2 g, 140 mmol, 1,05 equiv) y diisopropiletilamina (51,0 ml, 293 mmol, 2,2 equiv) en tetrahidrofurano (100 ml) a una solución del cloruro de ácido crudo en diclorometano (200 ml) a 0 °C. Se permitió que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó por 16 horas. Se añadieron agua (1,0 l) y etil acetato (600 ml) y se separó la capa orgánica, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. Se trató el filtrado con carbón vegetal activado (20 g) y se agitó a 65 °C por 20 minutos. Se filtró la suspensión caliente y se concentró el filtrado hasta un sólido amarillo pálido, que fue recristalizado desde metanol en etil acetato (1:4, 1 l) para dar (S)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida (43,5 g, 81%) como un sólido incoloro. Se combinó el compuesto del título con lotes previos (108.7 g, 266.8 mmol) preparados de la misma manera, y se preparó una pasta líquida con etil acetato (1,0 l) a 80 °C por 4 horas. Se permitió que la suspensión enfriara hasta temperatura ambiente y se agitó por 4 días. Se filtró el sólido, se lavó con etil acetato (3x200 ml) y se secó bajo elevado vacío a 50 °C por 24 horas para dar (S)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida (100,5 g, 92%) como un sólido incoloro .1H RMN (300 m Hz , DMSO-d6) 8 1,38 (t, 3H), 1,89-1,98 (m, 1H), 2,15-2,26 (m, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,70-3,78 (m, 1H), 3,85-3,92 (m, 2H), 4,18 (q, 2H), 4,46-4,55 (m, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 9,28 (s, 2H), 9,39 (d, 1H), MS (ES+) 408,4 (M+H). Punto de fusión 177,5 °C. análisis elemental para C21H21N5O4: calculado C, 61,91; H, 5,20; N, 17,19; hallado C, 61,86; H, 5,18; N, 17,30.
La forma sólida de este procedimiento fue caracterizada mediante análisis de difracción de rayos X en polvo (PXRD) y asignada como Forma 1.
Preparación alternativa para (S)-2-(5-((3-etoxipiN din-2-il)oxi)piNdin-3-M)-N-(tetrahidrofurano-3-il)pmmidin-5-carboxamida (Ejemplo 1)
Se cargó un reactor de 100 ml con acetonitrilo (35 ml), ácido 2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxílico (5,0 g, 15 mmol) y clorhidrato de (S)-tetrahidrofurano-3-amina (2,2 g, 18 mmol, 1,2 equiv). Se cargó diisopropiletilamina (18 ml, 103 mmol, 7,0 equiv) mientras se mantenía la temperatura a 20 °C a 30 °C. Se cargó una solución de anhídrido de ácido propano fosfónico (T3P) en acetonitrilo (21 ml, 30 mmol, 2,0 equiv) a una tasa que mantuvo a temperatura por debajo de 45 °C. Se calentó el reactor a 40±5 °C por 1 hora luego se tomaron muestras para la terminación de la reacción. Se enfrió la reacción a 20 °C a 25 °C y se añadió tetrahidrofurano (25 ml). Se cargó una solución de bicarbonato de sodio (0,5 M, 40 ml) y se agitó la mezcla por 1 hora. Se revisó el pH y se encontró que era 8,5. Se añadió etil acetato (40 ml) y se agitó la mezcla por 15 minutos. La mezcla decantó y se separaron las fases. La capa acuosa fue transferida a un embudo de separación y se realizó nuevamente extracción con etil acetato (100 ml). Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con agua (40 ml). Se transfirió la capa orgánica al reactor de 100 ml en porciones y se concentró bajo vacío a un bajo volumen. Se añadió metil etil cetona (100 ml), se concentró la mezcla hasta un volumen final de aproximadamente 60 ml. Se retiró al vacío y se calentó a reflujo la pasta líquida y se mantuvo hasta que los sólidos fuesen lavados hacia abajo de las paredes del reactor. Se enfrió la pasta líquida a 15 °C en 2 horas y se dejó formar gránulos durante la noche. Se aislaron los sólidos por filtración, lavando el reactor y la torta dos veces con metil etil cetona (cada una de 10 ml). Se secaron los sólidos en un horno al vacío a 50 °C para dar 4,86 g (81 %) del producto deseado. La forma sólida de este procedimiento fue caracterizada mediante análisis por PXRD y se asignó como Forma 2.
Conversión de la forma 2 a la forma 1
A un reactor de 100 ml se cargaron la Forma 2 de (S)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida (Ejemplo 1) (10,0 g, 24,6 mmol, 1,00 equiv.), metil etil cetona (8,8 ml/g), 88,0 ml) y agua (1,2 ml/g, 12,0 ml). Se calentó el reactor a 50 °C en un periodo de 30 minutos. A aproximadamente 44 °C apareció una solución completa. Se enfrió el reactor a 40 °C en un periodo de 30 minutos, luego se cargó semilla de la Forma 1 de (S)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida (Ejemplo 1) (0,050 g, 0,123 mmol, 0,0050 equiv.). Después de inocular la semilla, se agitó la pasta líquida nubosa por 1 hora antes de enfriar a 5 °C en un periodo de 2 horas y luego se agitó a 5 °C por 12 horas. Se extrajo una muestra de control de proceso, y se caracterizó mediante análisis por PXRD, para confirmar que los sólidos fuesen la Forma 1. Se filtró la pasta líquida y se lavaron el reactor y la torta con metil etil cetona a 0 °C (2,5 ml/g, 25 ml). se secaron los sólidos en un horno al vacío a 50 °C para dar 8,15 g (81,5%) del producto deseado. Los patrones de PXRD del producto deseado fueron consistentes con la Forma 1.
Difracción de rayos X en polvo:
El análisis de difracción de rayos X en polvo fue conducido usando un difractómetro BrukerAXS D8 Advance equipado con una fuente de radiación de Cu (promedio de longitud de onda de Ka de 1, 54.056 A), equipado con un primario gemelo que usa un espejo Gobel. La radiación difractada fue detectada con un detector PSD-Lynx Eye. El primario y secundario equipados con rendijas Soller de 2,5. El voltaje y amperaje del tubo de rayos X fueron ajustados a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Los datos fueron recolectados en el goniómetro Theta-Theta en un barrido de pareja cerrado de 3,0 a 40,0 grados 2-Theta con 1.000 pasos, usando una velocidad de barrido de 6 segundos por paso. Las muestras fueron preparadas mediante colocación en un porta muestras de bajo fondo ambiental de silicio (C79298A3244B261). Los datos fueron recolectados usando el software Bruker DIFFRAC Plus. El análisis fue ejecutado por el software EVA diffract plus.
El archivo de datos de PXRD no fue procesado antes de la búsqueda de picos. Usando el algoritmo de búsqueda de pico en el software EVA, se seleccionaron los picos con un valor umbral de 5 y un valor de ancho de 0,2. La salida de asignación automatizada fue revisada visualmente para asegurar la validez y se hicieron ajustes manuales, si fuese necesario. Generalmente se escogieron picos con una intensidad relativa > 3%. También se descartaron los picos que no fueron resueltos o fueron consistentes con el ruido. Un error típico asociado con la posición del pico de PXRD declarada en USP, está dentro de /- 0,2 ° (USP-941).
Tabla 1: Picos clave de PXRD para caracterizar el material cristalino del Ejemplo 1
Figure imgf000030_0003
La Figura 1 es un patrón característico de difracción de rayos x en polvo, que muestra la forma 1 cristalina del Ejemplo 1 (Eje Vertical: Intensidad (CPS); Eje Horizontal: dostheta (grados)).
La Figura 2 es un patrón característico de difracción de rayos x en polvo, que muestra la forma 2 cristalina del Ejemplo 1 (Eje Vertical: Intensidad (CPS); Eje Horizontal: dostheta (grados)).
Ejemplo 2: (fi>2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)pindin-3-il)-N-(tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000030_0001
Se preparó el compuesto del título usando el procedimiento general A con producto 1 intermedio (0,31 mmol, 1,0 equiv) y sal de (R)-(+)-tetrahidro-3-furilamina toluenosulfonato (124 mg, 1,5 eq). Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea usando etil acetato en heptanos para dar (R)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida (91 mg, 70%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,38 (t, 3H), 1,89-1,98 (m, 1H), 2,15-2,28 (m, 1H), 3,5 (dd, 1H), 3,70-3,78 (m, 1H), 3,85-3,92 (m, 2H), 4,19 (q, 2H), 4,46-4,55 (m, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,96 (d, 1H), 9,28 (s, 2H), 9,39 (d, 1H), MS (ES+) 408,3 (M+H).
Ejemplos 3.1 - 3.7: Se prepararon los ejemplos de la Tabla 2, mediante el procedimiento general A usando los materiales de partida apropiados y se analizaron por los procedimientos descritos abajo. La variable R3, productos intermedios (que varían R1, D1, y/o D2) usados, y procedimientos de análisis son anotados en la Tabla 2.
Figure imgf000030_0002
Procedimientos analíticos:
Procedimiento A: Xbridge C18, 2,1*50 mm, 5 ^m, 40 °C, fase móvil A 0,0375% TFA en agua, fase móvil B 0,01875% TFA en acetonitrilo, Gradiente: 0,00 min 1% B, 0,60 min 5% B, 4,00 min 100% B, 0,8 ml/min, API-ES+. Procedimiento B: Xbridge C18, 2,1*50 mm, 5 ^m, 40 °C, fase móvil A 0,05% NH4OH en agua, fase móvil B 100% acetonitrilo, Gradiente 0,00 min 5% B, 3,40 min 100% B, 0,8 ml/min, API-ES+.
Procedimiento C: Waters Atlantis dC184,6x50, 5 um, fase móvil A: 0,05% TFA en agua (v/v); fase móvil B: 0,05% TFA en acetonitrilo (v/v), Gradiente: 95,0% H2O/5,0% acetonitrilo lineal hasta 5% H2O/95% acetonitrilo en 4,0 min, HOLD a 5% H2O/95% acetonitrilo a 5,0 min. Flujo: 2 ml/min
Procedimiento D: Waters XBridge C18 4,6x50, 5 um, fase móvil A: 0,03% NH4OH en agua (v/v); fase móvil B: 0,03% NH4OH en acetonitrilo (v/v), Gradiente: 95,0% H2O/5,0% acetonitrilo lineal hasta 5% H2O/95% acetonitrilo en 4,0 min, HOLD a 5% H2O/95% acetonitrilo hasta 5,0 min. Flujo: 2 ml/min.
Procedimiento E: Xtimato C18 5x30 mm, 3 um
Fase móvil A: 0,1% TFA en agua, fase móvil B: acetonitrilo, Gradiente: 0,00 min 1% B, 1 min 5% B, 5 min 100% B, 8 min 1% B. Tasa de flujo: 1,2 ml/min
Procedimiento F: LCMS E(4-302) XBridge C182,1*50 mm, 5 um
Mobile fase: 1,0% acetonitrilo en agua (ácido fórmico 0,1%) hasta 5% acetonitrilo en agua (ácido fórmico 0,1%) en 0,6 min; luego desde 5,0% acetonitrilo en agua (ácido fórmico 0,1%) hasta 100% acetonitrilo (ácido fórmico 0,1%) en 3,4 minutos; luego de vuelta a 1,0% acetonitrilo en agua (ácido fórmico 0,1%) hasta 4,3 min, y retención 0,7 minutos.
Tasa de flujo: 0,8 ml/min
Procedimiento G: Xbridge C18, 2,0*50 mm, 5 ^m, 40 °C, fase móvil A NH4 HCO3 10mM en agua, fase móvil B 100% acetonitrilo, Gradiente 1,0% B hasta 5% B en 0,6 min, 100% B en 3,4 minutos; luego de vuelta a 1,0% B en un periodo de 0,3 min. Tasa de flujo: 0,8 ml/min
Tabla 2
Figure imgf000031_0002
Ejemplo 4: N-(2-ciaiiopropaiio-2-M)-2-(5-((3-etoxipiNdm-2-M)oxi)piN dm-3-M)pirimidm-5-carboxamida
Figure imgf000031_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento general B con producto 1 intermedio (1,0 g, 1,0 equiv) y 2-amino-2-metilpropionitrilo (436 mg, 1,1 eq). Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (50-100% etil acetato en heptanos) y se trató con carbón vegetal. Se recristalizó el residuo resultante desde etil acetato (8 ml) para dar N-(2-cianopropano-2-il)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxamida (1,1g, 92%) como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,38 (t, 3H), 1,74 (s, 6H), 4,18 (q, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,66 (d, 1H), 9,18 (br, s, 1H), 9,30 (s, 2H), 9,40 (d, 1H), MS (ES+) 405,3 (M+H).
Ejemplo 5: 2-(5-((3-etoxipmdm-2-N)oxi)pmdm-3-N)-N-(1-hidroxi-2-metNpropano-2-N)pirimidm-5-carboxamida
Figure imgf000032_0001
Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento general A con producto 1 intermedio (260 mg, 1,0 equiv) y 2-amino-2-metilpropano-1-ol (103 mg, 1,5 eq). Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (50-100% etil acetato en heptanos) y se recristalizó desde acetato de etilo:metanol para dar 2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(1-hidroxi-2-metilpropano-2-il)pirimidin-5-carboxamida (236 mg, 75%) como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,33 (s, 6H), 1,38 (t, 3H), 3,55 (d, 2H), 4,18 (q, 2H), 4,83 (t, 1H), 7,18 (dd, Hz, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,04 (br, s, 1H), 8,34-8,37 (m, 1H), 8,64 (d, 1H), 9,22 (s, 2H), 9,39 (d, 1H), MS (ES+) 410,3 (M+H). La tabla 3 incluye el perfil de aclaramiento hepático (Clint, ap. en HLM) del Ejemplo 5, que mostró mejora significativa cuando se comparó con el ejemplo 19.21 del documento WO2015140658. Este aclaramiento reducido significativamente es mucho mayor que el que se habría predicho, dada la diferencia en las estructuras y valores DGAT2 IC50 del Ejemplo 5 y Ejemplo 19.21 del documento WO2015140658.
Tabla 3. Potencia y aclaramiento metabólico de DGAT2 en HLM
Figure imgf000032_0003
Ejemplos 6a y 6b: (R)-2-(5-((3-etoxipiridm-2-N)oxi)pmdm-3-N)-N-(3-(hidroximetN)tetrahidrofurano-3-N)pmmidm-5-carboxamida y (S)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(3-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000032_0002
Se prepararon los compuestos del título usando el procedimiento general A con producto 1 intermedio (840 mg, 1 equiv) y (3-aminotetrahidrofurano-3-il)metanol (320 mg, 1,1 eq). Se pasó el producto crudo a través de un tapón de sílice, para dar el racemato como un sólido amarillo, que fue separado mediante purificación SFC quiral: Chiral Tech AD-H 250 mm x 4.6 mm 5 u; isocrático 70% A: dióxido de carbono; fase móvil en 30% B: 0,2% isopropilamina en isopropanol (v/v). Flujo: 60 ml/min; contrapresión = 12 MPa. El primer pico que eluye de la columna es Ejemplo 6a, y el segundo pico es Ejemplo 6b.
Enantiómero 1: tiempo de retención SFC = 9,31 minutos. (330 mg) Este compuesto fue purificado adicionalmente mediante cromatografía en columna (metanol en diclorometano), luego recristalizado desde metanol en etil acetato para suministrar el enantiómero 6a (218 mg, 20%) como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) ó 1,40 (t, 3H), 2.23 (dt, 1H), 2,29-2,37 (m, 1H), 3,82-3,91 (m, 2H), 3,92 -3,95 (m, 2H), 3 ,96-4,04 (m, 2H), 4,17 (q, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,22 (s, 2H), 9,41 (d, 1H), MS (ES+) 438,3 (M+H). Enantiómero 2: tiempo de retención SFC = 9,59 minutos (300 mg). Este compuesto fue purificado adicionalmente mediante cromatografía en columna (metanol en diclorometano), luego recristalizado desde metanol en etil acetato para suministrar el enantiómero 6b (205 mg, 19%) como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) ó 1,40 (t, 3H), 2.23 (dt, 1H), 2,29-2,37 (m, 1H), 3,82-3,91 (m, 2H), 3,92 -3,95 (m, 2H), 3 ,96-4,04 (m, 2H), 4,17 (q, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,22 (s, 2H), 9,41 (d, 1H),MS (ES+) 438,3 (M+H). Ejemplo 7: 3-{5-[(3-etoxipiridm-2-M)oxi]piridm-3-M}-N-(1-hidroxi-2-metMpropano-2-M)-1,2,4-triazma-6-carboxamida
Figure imgf000033_0001
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento general A usando producto 2 intermedio (15 mg, 0,04 mmol) y 2-amino-2-metil-1-propanol (4,73 mg, 0,053 mmol). Se purificó el producto crudo mediante HPLC preparatoria en fase inversa, para dar el compuesto del título (2,8 mg, 16%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) ó 1,40 (t, 3H), 1,47 (s, 6H), 3,70 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,56-8,58 (m, 1H), 8,61 (d, 1H), 9,32 (s, 1H), 9,48 (d, 1H), MS (ES+) 411,0 (M+H).
Ejemplo 8: (S)-2-(5-((3-etoxi-5-fluoropindm-2-N)oxi)piridm-3-N)-N-(tetrahidrofurano-3-N)pirimidm-5-carboxamida
Figure imgf000033_0002
Paso 1: 1-óxido de 3-etoxi-5-fluoropiridina
Se añadió carbonato de cesio (21,6 g, 3,0 equiv) a una solución de 5-fluoro-3-piridinol (25 g, 1,0 equiv) y yoduro de etilo (3,8 g, 1,1 equiv). Se agitó la reacción a temperatura ambiente por 16 horas. Se filtró la mezcla y se la concentró para suministrar 3-etoxi-5-fluoropiridina (3,1 g, 100%) como un aceite amarillo que fue usado sin purificación adicional. Se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (5,7g, 1,5 equiv) a una solución de 3-etoxi-5-fluoropiridina (3,1g, 1,0 equiv) en diclorometano (50 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente por 16 horas. La reacción fue purificada directamente mediante cromatografía instantánea (gradiente: 0-5% metanol en diclorometano) para dar óxido de 1-3-etoxi-5-fluoropiridina (3,30 g, 95%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) ó 1,40 (t, 3H), 4,14 (q, 2H), 7,20 (dt, 1H), 7,96-7,98 (m, 1H), 8,04-8,08 (m, 1H).
Paso 2: 2-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-3-etoxi-5-fluoropiridina
Se añadió diisopropiletilamina (3,08 g, 3,8 equiv) a una solución de 1-óxido de 3-etoxi-5-fluoropiridina (1,0 g, 1,0 equiv) y bromotripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (3,86 g, 1,3 equiv) en tetrahidrofurano (60 ml) a 0 °C. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 16 horas. Se detuvo la reacción con agua (150 ml) y se realizó extracción con etil acetato (3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el material crudo mediante cromatografía instantánea (gradiente: 4-24% etil acetato en éter de petróleo) para suministrar 2-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-3-etoxi-5-fluoropiridina (200 mg, 10%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) ó 1,48 (t, 3H), 4,12 (q, 2H), 7,04 (dd, 1H), 7,56-7,59 (m, 1H), 7,66-7,67 (m, 1H), 8,41-8,42 (m, 1H), 8,48-8,50 (m, 1H).
Paso 3: Etil 2-(5-((3-etoxi-5-fluoropiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxilato
Se añadieron bis(pinacolato)diboro (243 mg, 1,2 equiv), acetato de potasio (235 mg, 3,0 equiv), y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (29 mg, 0,05 equiv) a una solución de 2-((5-bromopiridin-3-il)oxi)-3-etoxi-5-fluoropiridina (250 mg, 1,0 equiv) en dioxano (5 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la reacción a 100°C por 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con etil acetato (60 ml) y se filtró a través de celite. Se concentró el filtrado hasta un residuo, luego se diluyó con dioxano (5 ml) y agua (1 ml). Se añadieron a la mezcla de reacción etil 2-cloropirimidin-5-carboxilato (164 mg, 1,1 equiv), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (18 mg, 0,03 equiv), y carbonato de potasio (166 mg, 1,5 equiv) y se agitó la suspensión resultante a 80°C por 2 horas, luego se permitió reposar temperatura ambiente por 4 días. Se repartió la reacción entre etil acetato (30 ml) y agua (50 ml) y se realizó extracción con etil acetato (2x30 ml). Se separó la capa orgánica, se la lavó con salmuera (50 ml), se la secó sobre sulfato de sodio y se filtró, y se concentró para suministrar material crudo que fue purificado mediante TLC preparativa (5:1 éter de petróleo: acetato de etilo) para suministrar etil 2-(5-((3-etoxi-5-fluoropiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxilato (50 mg, 16%). MS (ES+) 385,0 (M+H).
Paso 4: Acido 2-(5-((3-etoxi-5-fluoropiridm-2-N)oxi)piridm-3-N)pirimidm-5-carboxnico
Se añadió hidróxido de sodio (0,20 ml, 3,0 equiv, 2M) a etil 2-(5-((3-etoxi-5-fluoropiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxilato (50 mg, 1,0 equiv) en etanol (10 ml). Se agitó la reacción a 25°C por 16 horas. Se diluyó la solución con agua (50 ml) y se realizó extracción con etil acetato (3x30 ml). Se acidificó la capa acuosa con ácido clorhídrico (2N) hasta un pH de 3. Se realizó extracción a la solución con etil acetato (15 ml), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar ácido 2-(5-((3-etoxi-5-fluoropiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxílico (25 mg, 54%) como un sólido amarillo. MS (ES+) 357,0 (M+H).
Paso 5: (S)-2-(5-((3-etoxi-5-fluoropiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento general A usando ácido 2-(5-((3-etoxi-5-fluoropiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxílico (25 mg, 1,0 equiv) y (S)-tetrahidrofurano-3-amina (18,3 mg, 3,0 equiv). Se purificó el material crudo mediante HPLC preparativa para suministrar (S)-2-(5-((3-etoxi-5-fluoropiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida (20 mg, 67%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 81,38 (t, 3H), 1,87-2,00 (m, 1H), 2 ,14-2,28 (m, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,70- 3,79 (m, 1H), 3,83-3,94 (m, 2H), 4,21 (q, 2H), 4,46 - 4,56 (m, 1H), 7,65 - 7,74 (m, 2H), 8,37 (dd, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,98 (d, 1H), 9,29 (s, 2H), 9,40 (d, 1H), MS (ES+) 425,9 (M+H).
Datos farmacológicos
Desde luego, los siguientes protocolos pueden ser modificados por aquellos expertos en la técnica.
Generación de fragmento DGAT2 humano (hDGAT2)
Se generó un fragmento para hDGAT2 con una baliza FLAG terminal en N (sobre octapéptido con la secuencia de aminoácidos de AspTirLysAspAspAspAspLys). Para el fragmento hDGAT2 marcado con FLAG, el cADN para hDGAT2 fue sintetizado a la medida en Genscript y clonado en el vector pFastBac1 (Invitrogen) usando enzimas de restricción BamHI/Xhol para generar un fragmento pFastBac1-FLAG-hDGAT2 marcado con FLAG de modo terminal en N (aminoácidos 1-388). Se confirmó que el fragmento tenía la secuencia en ambas direcciones.
Expresión de DGAT2 y preparación de la fracción de membrana DGAT2
Se generó baculovirus recombinante para el hDGAT2 marcado con FLAG, en células de insecto SF9 usando el sistema de expresión de baculovirus Bac-to-Bac (Invitrogen) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Para la expresión de hDGAT2, se infectaron con baculovirus hDGAT2 células SF9 (20 l) que crecieron en medio Sf900II, a una multiplicidad de infección de 1 en una bolsa de onda Wave Bioreactor System 20/50P (GE Healthcare). Después de 40 horas de infección, se cosecharon las células mediante centrifugación a 5.000 x g. Las pellas de células fueron lavadas mediante resuspensión en solución salina amortiguada con fosfato (PBS) y recolectadas mediante centrifugación a 5.000 x g. Se congeló instantáneamente en N2 líquido la pasta de células y se almacenó a -80 °C hasta que fuese necesario. Todas las operaciones siguientes fueron a 4 °C, a menos que se anote de otra forma. Se resuspendieron las células en amortiguador de lisis (Tris-HCI 50 mM, pH 8,0, sacarosa 250 mM) incluyendo ácido etilenediaminatetraacético (EDTA) 1 mM y el cóctel completo de inhibidor de proteasa (Roche Diagnostics), a una relación de 3 ml de amortiguador por 1 g de pasta celular. Se lisaron las células mediante homogeneizador Douncer. Los residuos de células fueron retirados mediante centrifugación a 1.000 x g por 20 min, y el sobrenadante fue sometido a centrifugación a 100.000 x g por 1 hora. Se enjuagó tres veces la pella resultante, llenando los tubos de ultracentrífuga hasta la parte superior, con PBS enfriado con hielo, antes de realizar la decantación. Se resuspendió la pella lavada con agitación suave por 1 hora en amortiguador de lisis que contenía 3-[(3-cholamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulfonato (CHAPS) 8 mM a una relación de 1 ml de amortiguador por 1 g de pasta de células originales y se sometió nuevamente a centrifugación 100.000 x g por 1 hora. Se tomaron alícuotas del sobrenadante resultante, se congelaron instantáneamente en N2 líquido, y se almacenó a -80 °C hasta el uso.
Ensayo in vitro de DGAT2 y determinación de valores IC^n para inhibidores de DGAT2
Para la determinación de valores IC50, las reacciones son llevadas a cabo en Polyplates blancas de 384 pozos (Perkin Elmer) en un volumen total de 20 pl. A 1 pl de compuestos disueltos en DMSO 100% y ubicados en el fondo de cada pozo, se añadieron 5 pl de albúmina de suero bovino (BSA) 0,04% (libre de ácidos grasos, Sigma Aldrich) y se incubó la mezcla a temperatura ambiente por 15 minutos. Las fracciones de membrana de hDGAT2 fueron diluidas en Hepes-NaOH 100 mM, pH 7,4, MgCh 20 mM que contenía metil araquidonil fluorofosfonato 200 nM (Cayman Chemical; secado a partir de solución madre de etil acetato bajo gas argón y disuelto en DMSO como solución madre 5 mM). Se añadieron a las placas 10 pl de esta solución de trabajo de enzima y la incubación continuó por horas a temperatura ambiente. Las reacciones de DGAT2 fueron iniciadas mediante adición de 4 |jl de sustratos que contenían [1-14C]decanoil-CoA (sintetizado a la medida por Perkin Elmer, 50 mCi/mmol) 30 jM y 1,2-didecanoil-sn-glicerol 125 jM (Avanti Polar Lipids) disueltos en acetona 12,5%. Se incubaron a temperatura ambiente por 40 min las mezclas de reacción y las reacciones fueron detenidas mediante adición de 5 j l de H3PO4 1%. Después de la adición de 45 j l de MicroScint-E (Perkin-Elmer), se sellaron las placas con coberturas Top Seal-A (Perkin-Elmer) y se logró la partición de fases de sustratos y productos, usando un agitador orbital de microplacas HT-91100 (Big Bear Automation, Santa Clara, CA). Se sometieron las placas a centrifugación a 2.000 x g por 1 minuto en una centrífuga Allegra 6R (Beckman Coulter) y luego se sellaron nuevamente con coberturas frescas, antes de leer en un 1450 Microbeta Wallac Trilux Scintillation Counter (Perkin Elmer). La actividad de DGAT2 fue medida mediante cuantificación del producto [14C]tridecanoilglicerol generado, en la fase orgánica superior.
De todas las reacciones, se sustrajo la actividad de fondo obtenida usando 50 jM de (R)-1-(2-((S)-1-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)piperidin-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona (documento Wo 2013150416, ejemplo 196-A) para la completa inhibición de DGAT2. Los inhibidores fueron probados en 11 concentraciones diferentes para generar valores IC50 para cada compuesto. Las 11 concentraciones de inhibidor empleadas incluyeron típicamente 50, 15,8, 5, 1,58, 0,50, 0,16, 0,05, 0,016, 0,005, 0,0016, y 0,0005 jM . Los datos fueron graficados como porcentaje de inhibición versus concentración de inhibidor, y ajustados a la ecuación, y = 100/[1 (x/IC50)z], en la que IC50 es la concentración de inhibidor a 50% de inhibición y z es la pendiente de Hill (la pendiente de la curva en su punto de inflexión).
La Tabla 4 abajo suministra los valores IC50 de los Ejemplos para la inhibición de DGAT2 de acuerdo con el ensayo escrito anteriormente. Los resultados son reportados como promedio geométrico de valores IC50.
Tabla 4. valores IC50 de los Ejemplos para la inhibición de DGAT2
Figure imgf000035_0001
Determinación de valores IC^n para inhibidores de DGAT2 en hepatocitos humanos
Para la evaluación de los efectos de inhibidores de DGAT2 en un ajuste en base a célula, se descongelaron hepatocitos humanos criopreservados (Lot NON y EBS, Celsis, Chicago, IL) y se aplicaron sobre placas recubiertas con colágeno tipo I, de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Después de un período de recuperación de 24 horas durante la noche, se recubrieron las células con medio que contenía Matrigel 250 pg/ml (BD Biosciences, San Jose, CA). Al día siguiente, se retiró el medio por aspiración y se reemplazó por Medio E de Williams libre de suero (Life Technologies, Grand Island, NY) que contenía dodecanoato de sodio 400 pM (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Cuarenta y cinco minutos después, se añadió a todos los pozos un inhibidor DGAT1 selectivo (Ejemplo 3, documento WO2009016462, preparado como una solución madre 100X en 25% de DMSO, 75% de Medio E de Williams), a una concentración final (3 pM) que suprimió completamente la actividad endógena de DGAT1. Luego se añadieron inhibidores DGAT2 a la concentración final deseada. Después de una preincubación de 15 minutos, se añadió 0,2 pCi de [1,3-14C]-glicerol (American Radio Chemicals, St. Louis, MO) a cada pozo, seguido por una incubación por 3 horas. En este punto se retiró el medio, se lavaron las células una vez con PBS y luego se lisaron en isopropil alcohol: tetrahidrofurano (9:1) antes de la centrifugación a 3.000 rpm por 5 minutos. Se resolvieron los lípidos radioetiquetados, usando un sistema de 2 solventes, mediante cromatografía en capa delgada, en la que el solvente 1 consistía en acetato de etilo:isopropil alcohol:cloroformo:metanol:cloruro de potasio 0,25% en agua (100:100:100:40,2:36,1, v/v/v/v) y solvente 2 que consistía en hexano:dietil éter:ácido acético (70:27:3, v/v/v)). Las placas de TLC fueron desarrolladas en solvente 1 a un tercio de la altura de la placa, se secó la placa bajo nitrógeno y luego se desarrolló y hasta la parte superior de la placa. después de la separación, los lípidos radioetiquetados fueron visualizados usando un sistema Molecular Dynamics' FosforImager. se determinaron las concentraciones inhibidoras máximas medias (valores IC50), usando GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA) usando la función Hill con línea base fija = 0 (control de vehículo) y pendiente de Hill = 1.
En este ajuste, el Ejemplo 1 mostró la media geométrica del valor IC50 de 2,8 nM (N=10).
Efectos in vivo de inhibidores DGAT2 sobre los niveles de triglicéridos en plasma y hepatico
Se utilizó el modelo de dieta occidental para rata, para evaluar los efectos de largo plazo del tratamiento con inhibidores DGAT2 sobre producción de triglicéridos de plasma y contenido hepático de triglicéridos. Se albergaron ratas macho Sprague-Dawley bajo condiciones estándar de laboratorio sobre un ciclo de 12 horas de luz, 12 horas de oscuridad (la luz se enciende a las 06:00). Dos semanas antes del inicio del estudio, los animales fueron colocados en una dieta alta en grasa, alta en colesterol (D12079b, Research Diets, New Brunswick, NJ). Esta dieta suministra ~43% de kilocalorías de carbohidratos y ~41% de kilocalorías de grasa. Los inhibidores DGAT2 fueron administrados oralmente como una solución (volumen de dosificación 10 ml/kg) en 0,5% HPMCAS-HF y 0,015% SLS en agua DI, pH 8,5 (metilcelulosa e hidroxitolueno butilado fueron obtenidos de Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Los animales tratados con vehículo recibieron una solución acuosa de 0,5% HPMCAS-HF y 0,015% SLS en agua DI, pH 8,5, sola. Los inhibidores de DGAT2 fueron administrados dos veces por día diariamente por 7 días a 08:00 y 16:00 a 1, 3, 10, 30 y 90 mg/kg. El día 8, todos los animales ayunaron a las 06:00, se les dosificó vehículo o inhibidores DGAT2 a las 10:00 y se sacrificaron 2 horas después de la dosificación. Las ratas fueron sacrificadas mediante asfixia con dióxido de carbono, y la sangre fue recolectada vía vena lateral de cola. se determinaron los niveles de TG de plasma, usando un equipo de análisis Roche Hitachi Chemistry, de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Roche Diagnostics Corporation, Indianápolis, IN) y los datos fueron analizados usando GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA). La colección de muestra de hígados para la determinación de contenido hepático de triglicéridos fue extirpada en el momento del sacrificio, congelada de inmediato en nitrógeno líquido y mantenida a -80 °C hasta el análisis. Para la evaluación de los niveles de triglicéridos en el tejido, con un martillo se pulverizó una sección de hígado envuelta en lámina de aluminio, sobre un bloque de calor de aluminio en un baño de nitrógeno líquido. La pulverización del tejido de hígado produjo un polvo homogéneo. Se mezcló amortiguador de homogenización, Tris pH 7,4, 98,9 mililitros de NaCl 0,9% y 100 microlitros de Triton X 100, sobre una placa con agitación por 10 minutos antes del uso. se pesaron pesos de muestra de aproximadamente cien miligramos de tejido homogéneo de hígado y se colocaron en tubo de Lysing Matrix D (MP Biomedicals, Cat #6913-100) con 1 ml de amortiguador de homogenización. Se colocaron luego todas las muestras en el FastPrep FP120 (MP Biomedicals, Cat #6001-120) por 2 minutos o hasta que el tejido estuvo apropiadamente homogeneizado. Luego todas las muestras giraron por 30 segundos a 10.000 g, para retirar la espuma de la homogenización. Se transfirieron 50 microlitros de muestra a una placa estéril de mezcla con 450 microlitros de solución salina de fosfato amortiguada de Dulbeccos (DPBS), para crear una dilución 1:10. Luego de resuspensión de la nueva muestra, se transfirieron todas las muestras a tubos de muestreo para el equipo Siemens Advia XPT Clinical Analyzer. El ensayo de triglicéridos fue ejecutado a través de absorbancia y reportado como miligramos por decilitro. Los triglicéridos fueron luego normalizados por gramo de tejidos en Microsoft Excel.
Las Figuras 3 y 4 resumen el efecto de administración oral con el Ejemplo 1 sobre niveles de triglicéridos en plasma y hepático, en ratas Sprague Dawley alimentadas con dieta occidental, de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente. Los datos son promedio ± desviación estándar de 8 animales. La diferencia entre promedios de grupo respecto al vehículo fue ejecutada mediante ANOVA de 1 vía seguido por prueba de comparación múltiple de **p<0,01, ****p<0,0001.

Claims (28)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000037_0001
en la que
D1 y D2 son cada uno independientemente N o CH;
R1 es H, o alquilo (C1-C2) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de fluoro y cicloalquilo (C3-C6);
R2 es H o fluoro;
R3 es
Figure imgf000037_0002
R4 es H, ciano, o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de -OH y -S(O)2R6 ;
R5 es H u -OH; y
R6 es alquilo (C1-C4); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula (Ia)
Figure imgf000037_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es
Figure imgf000037_0004
4. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es
Figure imgf000037_0005
5. El compuesto de la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es metilo.
6. El compuesto de la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R1 es metilo.
7. El compuesto de la reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es K-CH2OH, o ciano.
8. El compuesto de la reivindicación 1, que es:
(S)-2-(5-((3-etoxi-5-fluoropiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida;
N-(2-cianopropano-2-il)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxamida;
2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(3-metil-1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)pirimidin-5-carboxamida;
2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(1-hidroxi-2-metilpropano-2-il)pirimidin-5-carboxamida;
(S)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida;
(S)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(3-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida;
(R) -2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(3-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida; 2- (5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(2-metil-1-(metilsulfonil)propano-2-il)pirimidin-5-carboxamida;
(S) -2-(5-((3-(2-fluoroetoxi)piridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida;
3- (5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(1-hidroxi-2-metilpropano-2-il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida;
N-(1,3-dihidroxi-2-metilpropano-2-il)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxamida;
(S)-3-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofurano-3-il)-1,2,4-triazina-6-carboxamida;
N-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)pirimidin-5-carboxamida;
(R)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida; o
2-(5-((3-etoxipirazin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(1-hidroxi-2-metilpropano-2-il)pirimidin-5-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. El compuesto de la reivindicación 1 que es:
(R) -2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(3-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida; (S) -2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida; o
(S)-2-(5-((3-etoxipiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-N-(3-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3-il)pirimidin-5-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:
Figure imgf000038_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:
Figure imgf000038_0002
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, presente en una cantidad terapéuticamente efectiva, en mezcla con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. La composición de la reivindicación 12 que comprende además al menos un agente farmacéutico adicional seleccionado de entre el grupo que consiste en un agente antiinflamatorio, un agente antidiabético, y un agente modulador del colesterol/lípidos.
14. La composición de la reivindicación 13 en la que dicho agente farmacéutico adicional es seleccionado de entre el grupo que consiste en un inhibidor de acetil-CoA carboxilasa (ACC), un inhibidor de diacilglicerol O-aciltransferasa 1 (DGAT-1), inhibidores de monoacilglicerol O-aciltransferasa, un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE)-10, un activador de AMPK, una sulfonilurea, una meglitinida, un inhibidor de a-amilasa, un inhibidor de a-glucósido hidrolasa, un inhibidor de a-glucosidasa, un agonista de PPARy, un agonista de PPAR a/Y, una biguanida, un modulador de péptido 1 (GLP-1) similar a glucagon, liraglutide, albiglutide, exenatide, albiglutide, lixisenatide, dulaglutide, semaglutide, un inhibidor de proteína tirosina fosfatasa-IB (PTP-1B), activador de SIRT-1, un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV), secretagogo de insulina, un inhibidor de oxidación de ácido graso, un antagonista de A2, un inhibidor de quinasa c-jun amino-terminal (JNK), activadores de glucoquinasa (GKa), insulina, un mimético de insulina, un inhibidor de glicógeno fosforilasa, un agonista de receptor de VPAC2, inhibidores de SGLT2, un modulador de receptor de glucagon, moduladores de GPR119, derivados o análogos de FGF21, moduladores de receptor de TGR5, moduladores de receptor de GPBAR1, agonistas de GPR40, moduladores de GPR120, activadores de receptor (HM74A) de ácido nicotínico de alta afinidad, inhibidores de SGLT1, inhibidores o moduladores de enzimas carnitina palmitoil transferasa, inhibidores de fructosa 1,6-difosfatasa, inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores de receptor de mineralocorticoide, inhibidores de TORC2, inhibidores de CCR2 y/o CCR5, inhibidores de isoformas de PKC (por ejemplo PKCa, PKCp, PKCy), inhibidores de sintetasa de ácido graso, inhibidores de serina palmitoil transferasa, moduladores de GPR81, GpR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1,3, proteína 4 de enlace de retinol, receptor de glucocorticoide, receptores de somatostaina, inhibidores o moduladores de PDHK2 o PDHK4, inhibidores de MAP4K4, moduladores de la familia de IL1 incluyendo ILIbeta, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de sintetasa escualeno, fibratos, secuestrantes de ácido de bilis, inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP, inhibidores de lipooxigenasa, inhibidores de absorción de colesterol, moduladores de PCSK9, inhibidores de proteína de transferencia de colesteril éstery moduladores de RXRalfa.
15. La composición de la reivindicación 13 en la que dicho agente farmacéutico adicional es un inhibidor de acetil-CoA carboxilasa (ACC).
16. La composición de la reivindicación 12 que comprende además al menos un agente farmacéutico adicional, seleccionado de entre el grupo que consiste en cisteamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, cistamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un compuesto antioxidante, lecitina, complejo de vitamina B, una preparación de sal biliar, un antagonista de receptor de canabinoide-1 (CB1), un receptor de agonistas inversos de canabinoide-1 (CB1), un regulador de actividad de receptor activado de proliferador de peroxisoma), un compuesto de benzotiazepina o benzotiepina, un fragmento antisentido de ARN para inhibir la proteína tirosina fosfatasa PTPRU, una piperidina sustituida enlazada con un heteroátomo y derivados de ella, un derivado de azaciclopentano capaz de inhibir la estearoil-coenzima alfa delta-9 desaturasa, compuesto de acilamida que tiene la actividad de secretagogo o inductor de adiponectina, un compuesto de amonio cuaternario, acetato de Glatiramer, proteínas de pentraxina, un inhibidor de reductasa de HMG-CoA, n-acetil cisteína, compuesto de isoflavona, un antibiótico macrólido, un inhibidor de galectina, un anticuerpo, o cualquier combinación de ellos.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para su uso como un medicamento.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para su uso en un procedimiento de reducción de al menos un punto en sistemas de puntuación de calificación de severidad de la enfermedad de hígado graso no alcohólica o esteatohepatitis no alcohólica, reducción del nivel de marcadores de suero de actividad de esteatohepatitis no alcohólica, reducción de actividad de enfermedad de esteatohepatitis no alcohólica o reducción en las consecuencias médicas de esteatohepatitis no alcohólica en humanos.
19. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento de hígado graso, enfermedad no alcohólica de hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica con fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica con cirrosis, esteatohepatitis no alcohólica con cirrosis y carcinoma hepatocellular en humanos.
20. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento de esteatohepatitis no alcohólica con fibrosis hepática en humanos.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento de hiperlipidemia, diabetes tipo I, diabetes mellitustipo II, diabetes idiopática tipo I (tipo Ib), diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), inicio prematuro de diabetes tipo 2 (EOD), inicio juvenil de diabetes atípica (YOAD), inicio en madurez de diabetes del joven (MODY), diabetes relacionada con la desnutrición, diabetes gestacional, enfermedad coronaria del corazón, infarto isquémico, restenosis después de la angioplastia, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto del miocardio, dislipidemia, lipemia posprandial, condiciones de deterioro de la tolerancia a la glucosa (IGT), condiciones de alteración de glucosa en plasma por ayuno, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad, osteoporosis, hipertensión, falla congestiva cardiaca, hipertrofia del ventrículo izquierdo, enfermedad arterial periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, catarata, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, falla renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, angina pectoris, trombosis, aterosclerosis, ataques isquémicos transitorios, infarto, restenosis vascular, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, deterioro en el metabolismo de glucosa, disfunción eréctil, desórdenes del tejido conectivo y de la piel, úlceras del pie y colitis ulcerativa, disfunción endotelial y deterioro del cumplimiento vascular, hiper apo B lipoproteinemia, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, deterioro cognitivo, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y síndrome de colon irritable, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), o enfermedad no alcohólica de hígado graso (NAFLD) en humanos.
22. Dos composiciones farmacéuticas separadas que comprenden
(i) una primera composición de acuerdo con la reivindicación 12; y
(ii) una segunda composición que comprende al menos un agente farmacéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en un agente antiinflamatorio, un agente antidiabético y un agente modulador del colesterol/lípidos y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
para su uso en un procedimiento de tratamiento de hígado graso, enfermedad no alcohólica de hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica con fibrosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica con cirrosis, o esteatohepatitis no alcohólica con cirrosis y carcinoma hepatocellular en humanos.
23. Dos composiciones farmacéuticas separadas para su uso en un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 22, en el que dicha primera composición y dicha segunda composición son administradas simultáneamente.
24. Dos composiciones farmacéuticas separadas para su uso en un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 22, en el que dicha primera composición y dicha segunda composición son administradas secuencialmente y en cualquier orden.
25. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 18 en el que el procedimiento reduce la hipertensión portal, capacidad hepática de síntesis de proteínas, hiperbilirrubinemia, o encefalopatía.
26. Un cristal que comprende el compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:
Figure imgf000040_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. El cristal de la reivindicación 26 que tiene un patrón de difracción de rayos x en polvo, que comprende valores 2­ theta de (radiación CuKa, longitud de onda de 1, 54.056 A) 5,3 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, y 15,4 ± 0,2.
28. El cristal de la reivindicación 26 que tiene un patrón de difracción de rayos x en polvo, que comprende valores 2-theta de (radiación CuKa, longitud de onda de 1, 54.056A) 6,5 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, y 13,6 ± 0,2.
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