ES2835301T3

ES2835301T3 - Compuesto de piridona como inhibidor de C-MET

Info

Publication number: ES2835301T3
Application number: ES17864813T
Authority: ES
Inventors: Xiongbin Xu; Gang Li; Charles Z Ding; Lihong Hu; Guoping Hu; Jian Li; Shuhui Chen; Zhigang Chi; Kun Wang
Original assignee: Fujian Cosunter Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujian Cosunter Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-10-27
Filing date: 2017-10-27
Publication date: 2021-06-22
Anticipated expiration: 2037-10-27
Also published as: HUE051734T2; EP3533787A4; UA122737C2; SI3533787T1; CA3041164A1; CO2019005165A2; JP6719679B2; SG11201903801YA; PH12019500875B1; EP3533787A1; JP2019535806A; MX2019004626A; CN109311812B; EA201990952A1; HRP20201985T1; IL266126B; ZA201903074B; AU2017348810B2; PH12019500875A1; US10501443B2

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, **(Ver fórmula)** R1 se selecciona de H o F; R2 se selecciona de H o CH3; cuando R2 no es H, la configuración del átomo de carbono unido a R2 es R o S; A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo y tiazolilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 R3; R3 se selecciona de CN, halógeno, C(=O)NH2, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, y cicloalquilo C3-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 R0; R0 se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, C(=O)NH2, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3 y heteroalquilo C1-3, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 R'; R' se selecciona de F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CF3, CHF2 o CH2F; el "hetero" del heteroalquilo C1-3 o heteroalquilo C1-6 se selecciona del grupo que consiste en -O-, - C(=O)NR'-, - C(=O)NH-, -NR'-, y -NH-; en cualquiera de los casos anteriores, el número de heteroátomos o grupos heteroatómicos se selecciona independientemente de 1, 2 o 3.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuesto de piridona como inhibidor de C-MET

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una clase de compuestos de piridona como inhibidores de c-Met, y se describe específicamente un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Técnicas anteriores

La c-Met codificada por el proto-oncogén Met es una tirosina quinasa receptora de unión elevada que pertenece al subgrupo RON. Es el único receptor conocido del factor de dispersión o factor de crecimiento de hepatocitos (HGF). La proteína c-Met es un heterodímero unido por disulfuros compuesto de una subunidad a de 50 kD y una subunidad p de 145 kD, que se puede dividir en un dominio extracelular y un dominio intracelular. El dominio extracelular contiene tres dominios estructurales con funcionalidades diferentes: El dominio de unión al ligando N-terminal (región SEMA) que cubre la totalidad de la cadena a y parcialmente la cadena p, el dominio de enriquecimiento de cistina con cuatro enlaces disulfuro conservados, y el dominio similar a inmunoglobulina. El dominio intracelular también consiste en tres dominios reguladores: el dominio yuxtamembrana con el sitio de fosforilación Tyr1003, el dominio catalítico de tirosina quinasa con los sitios de fosforilación Tyr1234 y Tyr1235, y el dominio de unión multifuncional C-terminal con las tirosinas de unión Tyr1349 y Tyr1356.

HGF induce la fosforilación de c-Met uniéndose a su dominio extracelular, e incorpora una diversidad de factores intersticiales tales como GAB1 (proteína 1 de unión al receptor de factor de crecimiento) y GAB2 (proteína 2 de unión al receptor de factor de crecimiento) en el dominio multifuncional C-terminal, que además atrae moléculas tales como SHP2, PI3K y otras para que se unan allí, y por lo tanto se activan las rutas rAs /MAPK, PI3K/AKT, JAK/STAT, etc., y de ese modo se regula el crecimiento, la migración, la proliferación y la supervivencia de las células. La acción anormal de la ruta de c-Met conduciría a tumorigénesis y metástasis, ya que se halló una expresión elevada anormal de c-Met en diversas neoplasias malignas humanas, tales como cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer de pulmón y cáncer de mama. Además, c-Met también está asociada a la resistencia tumoral a fármacos hacia múltiples inhibidores de quinasas.

La interacción entre c-Met y diversos receptores de membrana (interferencia) constituye un sistema complejo en red. La interferencia entre c-Met y el receptor de adhesión CD44 amplifica la respuesta del péptido señal; la interferencia entre c-Met y el receptor de proteína cerebral activa el nivel de c-Met del ligando independiente HGF, y después incrementa el efecto de invasión; la interferencia entre c-Met y el receptor pro-apoptótico FAS acelera la apoptosis; las interferencias entre c-Met y diversas tirosina quinasas receptoras tales como EGFR, VEGFR regulan la activación entre ellas, y por tanto se ve afectado el proceso de la angiogénesis. La interferencia entre c-Met y estos receptores de membrana estimula la tumorigénesis, la metástasis e induce la resistencia a fármacos.

El factor de transcripción HIF-1a es un regulador importante de las células tumorales que se adaptan al estrés ambiental hipóxico. Los inhibidores de VEGFR provocan hipoxia tumoral en la etapa temprana del tratamiento. En un medio hipóxico, HIF-1a estimula el nivel de c-Met, el incremento de la concentración de c-Met estimula a su vez la metástasis de las células tumorales, genera una expansión regional o metástasis de los tumores, conduce a que los tumores escapen del medio deficiente en oxígeno y después construyan un sistema de clonación más invasivo y con una capacidad de crecimiento más fuerte. La resistencia a fármacos de los tumores hacia los inhibidores de EGFR podría estar relacionada con la estimulación de los niveles del ligando HGF. Se detectó un aumento de c-Met en un 4% - 20% de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico resistente a Gefitinib y Erlotinib, HGF desarrolla resistencia a los inhibidores de quinasa de EGFR mediante el uso de GAB1 para regular la ruta PI3K/AKT y ERK. En líneas celulares de melanoma BRAF mutadas, los investigadores descubrieron que el aumento de HGF resistiría el efecto del inhibidor de BRAF Ramurafenib. Por tanto, la interferencia entre c-Met y los receptores de membrana induce resistencia a la terapia selectiva de quinasas.

En la actualidad, hay una gran cantidad de fármacos anti-tumorales en el mercado, tales como los fármacos de agentes alquilantes, fármacos anti-metabolitos, antibióticos anti-tumorales e inmunomoduladores, etc., pero la mayoría de ellos no son tolerables debido a su elevada toxicidad. Con el estudio en profundidad de la biología molecular tumoral se ha revelado cada vez más claramente el mecanismo molecular de la tumorigénesis y el desarrollo, y la terapia selectiva molecular para una diversidad de tumores malignos ha atraído una gran atención. Los fármacos selectivos moleculares son muy selectivos y eficaces en un amplio espectro, son más seguros en comparación con los fármacos quimioterápicos citotóxicos, y por tanto indican una nueva dirección para el desarrollo en el campo del tratamiento del cáncer.

Actualmente hay dos tipos de fármacos anti-tumorales que seleccionan como objetivo la ruta de c-Met: uno es un anticuerpo monoclonal contra HGF o c-Met; el otro es un inhibidor de molécula pequeña contra c-Met. Los inhibidores de molécula pequeña que ya han entrado en la investigación clínica o que están en investigación incluyen PF-2341066, EMD-1214063, XL-184 y ARQ-197, etc.

Entre ellos, Tepotinib (EMD1214063) (documento WO2009006959, fecha de publicación 15.1.2009) tiene la mejor actividad antineoplásica, tiene un gran efecto inhibitorio en una diversidad de células tumorales que sobreexpresan c-Met (CI⁵⁰de la actividad enzimática de c-Met=3,67 nM, CI⁵⁰de células MHCC97H=6,2 nM), que ha entrado en la etapa de fase II de investigación clínica.

Sin embargo, aunque Tepotinib (EMD1214063) tiene una selectividad elevada, tiene la desventaja de una baja estabilidad metabólica y una alta tasa de aclaramiento in vivo. Por lo tanto, se necesitan urgentemente inhibidores de c-Met metabólicamente estables para compensar estas deficiencias.

Contenido de la presente invención

La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

R¹se selecciona de H o F;

R²se selecciona de H o CH³;

cuando R²no es H, la configuración del átomo de carbono unido a R²es R o S;

A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo y tiazolilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1,2 o 3 R³;

R³se selecciona de CN, halógeno, C(=O)NH², o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C^1-6, heteroalquilo C^1-6, y cicloalquilo C^3-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1,2 o 3 R⁰;

R⁰se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH², C(=O)NH², o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C^1-3y heteroalquilo C^1-3, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1,2 o 3 R';

R' se selecciona de F, Cl, Br, I, CN, OH, NH², CH³, CH³CH², CF³, CHF²o CH²F.

El "hetero" del heteroalquilo C^1-3o heteroalquilo C^1-6se selecciona del grupo que consiste en -O-, - C(=O)NR'-, -C(=O)NH-, -NR'-, y -NH-;

en cualquiera de los casos anteriores, el número de heteroátomos o grupos heteroatómicos se selecciona independientemente de 1, 2 o 3.

En ciertas realizaciones de la presente invención, R⁰se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH², C(=O)NH², CH³, CH³CH², CF³, CHF², CH²F, NH²CH², (NH²)²CH, CH³O, CH³CH²O, CH³OCH², CH³NH o (CH³)²N.

En ciertas realizaciones de la presente invención, R¹es H.

En ciertas realizaciones de la presente invención, R¹es F.

En ciertas realizaciones de la presente invención, R²es H.

En ciertas realizaciones de la presente invención, R²es CH³.

En ciertas realizaciones de la presente invención, la configuración del átomo de carbono unido a R²es R.

En ciertas realizaciones de la presente invención, la configuración del átomo de carbono unido a R²es S.

En ciertas realizaciones de la presente invención, R³se selecciona de CN, halógeno, C(=O)NH², o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C^1-3y heteroalquilo C^1-3, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1,2 o 3 R⁰.

En ciertas realizaciones de la presente invención, R³se selecciona de CN, F, Cl, Br, CH³, CH³CH², CF³, CHF², CH²F, CH³O o C(=O)NH².

En ciertas realizaciones de la presente invención, A se selecciona del grupo que consiste en

cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1,2 o 3 R³.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrito anteriormente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, así como un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también proporciona el uso del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica descrita anteriormente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un tumor.

Efecto técnico

La presente invención se centró en la modificación estructural precisa del sitio metabólico, de forma que la estabilidad metabólica del compuesto selectivo mejoró enormemente. Además, se diseñó una estructura central de piridona completamente nueva, y se sintetizó para mejorar significativamente la fuerza de unión entre los compuestos selectivos y la enzima c-Met, y así se obtuvo una actividad excelente para la inhibición del crecimiento tumoral. Mientras tanto, los resultados de la farmacodinámica in vivo mostraron que la velocidad de crecimiento tumoral de los ratones a los que se había administrado el compuesto de la presente invención fue significativamente inferior que la de Tepotinib (EMD1214063) a la misma dosis, lo que demostró adicionalmente que el compuesto de la presente invención tiene una mejor actividad de inhibición tumoral. El compuesto de la presente invención tiene una semivida más larga, un tiempo de acción prolongado en el objetivo, una estabilidad metabólica más estable y una actividad inhibitoria excelente.

Definición y descripción.

A menos que se indique de otra manera, los siguientes términos y frases usados en la presente memoria pretenden tener los siguientes significados. Un término o frase específica no se debería considerar indefinido o confuso en ausencia de una definición particular, sino que se debería entender en el sentido convencional. Cuando aparece un nombre comercial en la presente memoria, pretende referirse a su producto correspondiente o al ingrediente activo del mismo.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se usa en la presente memoria desde el punto de vista de los compuestos, materiales, composiciones, y/o formas farmacéuticas, que son adecuadas para el uso en contacto con los tejidos humanos y animales dentro del alcance del juicio médico fiable, sin una toxicidad excesiva, irritación, reacción alérgica u otros problemas o complicaciones, que corresponde a una proporción razonable beneficio/riesgo.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal del compuesto de la presente invención que se prepara haciendo reaccionar el compuesto que tiene un sustituyente específico de la presente invención con un ácido o base relativamente atóxica. Cuando el compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional relativamente ácido, se puede obtener una sal de adición de base poniendo en contacto la forma neutra del compuesto con una cantidad suficiente de base en una disolución pura o en un disolvente inerte adecuado. La sal de adición de base farmacéuticamente aceptable incluye una sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amina orgánica o magnesio, o sales similares. Cuando el compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional relativamente básico, se puede obtener una sal de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra del compuesto con una cantidad suficiente de ácido en una disolución pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable incluyen una sal de ácido inorgánico, en donde el ácido inorgánico incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, bicarbonato, ácido fosfórico, fosfato dibásico, fosfato monobásico, ácido sulfúrico, bisulfato, ácido yodhídrico, ácido fosforoso, y similares; y una sal de ácido orgánico, en donde el ácido orgánico incluye, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico, y ácido metanosulfónico, y similares; y una sal de aminoácido (tal como arginina y similares), y una sal de un ácido orgánico tal como ácido glucurónico y similares (véase Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen grupos funcionales tanto básicos como ácidos, y se pueden convertir en cualquier sal de adición de base o ácido.

Preferiblemente, poniendo en contacto la sal con una base o un ácido de una manera convencional, y después separando el compuesto original, se regenera la forma neutra del compuesto. La diferencia entre la forma original del compuesto y sus diversas formas de sal reside en propiedades físicas específicas, tales como la solubilidad diferente en un disolvente polar.

La "sal farmacéuticamente aceptable" usada en la presente memoria pertenece a un derivado del compuesto de la presente invención, en donde se modifica el compuesto original formando una sal con un ácido o una base. Los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable incluyen, pero sin limitación, una sal de ácido inorgánico o ácido orgánico de un resto básico tal como amina, una sal de metal alcalino o una sal orgánica de un resto ácido tal como ácido carboxílico, y similares. La sal farmacéuticamente aceptable incluye una sal atóxica convencional o una sal de amonio cuaternario del compuesto original, tal como una sal formada por un ácido inorgánico atóxico o un ácido orgánico. La sal atóxica convencional incluye, pero sin limitación, la sal derivada de un ácido inorgánico y un ácido orgánico, en donde el ácido inorgánico o el ácido orgánico se seleccionan del grupo que consiste en ácido 2-acetoxibenzoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, bicarbonato, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido edético, ácido etanodisulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, glucoheptosa, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, hidroyoduro, hidroxilo, hidroxinaftaleno, ácido isetiónico, ácido láctico, lactosa, ácido dodecil sulfónico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fenilacético, ácido fosfórico, poli(ácido galactónico), ácido propiónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido subacético, ácido succínico, ácido sulfámico, ácido sulfanílico, ácido sulfúrico, tanino, ácido tartárico y ácido p-toluenosulfónico.

La sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención se puede preparar a partir del compuesto original que contiene un resto ácido o básico mediante métodos químicos convencionales. En general, dicha sal se puede preparar haciendo reaccionar la forma de ácido o base libre del compuesto con una cantidad estequiométrica de una base o ácido adecuado en agua o un disolvente orgánico, o una mezcla de los mismos. En general, se prefieren los medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.

Además de la forma de sal, el compuesto proporcionado por la presente invención también existe en forma de un profármaco. El profármaco del compuesto descrito en la presente memoria es un compuesto que experimenta fácilmente un cambio químico en condiciones fisiológicas para convertirse en el compuesto de la presente invención. Además, el profármaco se puede convertir en el compuesto de la presente invención mediante un método químico o bioquímico en un medio in vivo.

Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en una forma sin solvatar o en una forma solvatada, que incluye una forma hidratada. En general, la forma solvatada es equivalente a la forma sin solvatar, y ambas están incluidas en el alcance de la presente invención.

Algunos compuestos de la presente invención pueden tener un átomo de carbono asimétrico (centro óptico) o un enlace doble. El racemato, diastereómero, isómero geométrico e isómero individual están incluidos en el alcance de la presente invención.

A menos que se especifique de otra manera, se usa un enlace en cuña y un enlace discontinuo ( ) para indicar la configuración absoluta de un centro estereogénico, y se usa ^ y para indicar la configuración relativa de un centro estereogénico. Cuando el compuesto descrito en la presente memoria contiene un enlace doble olefínico u otros centros asimétricos geométricos, se incluyen los isómeros geométricos E y Z, a menos que se especifique de otra manera. De forma similar, todas las formas tautoméricas están incluidas en el alcance de la presente invención.

El compuesto de la presente invención se puede presentar en una forma geométrica o estereoisomérica específica. La presente invención contempla todos esos compuestos, que incluyen los isómeros cis y trans, los enantiómeros (-) y (+), los enantiómeros (R) y (S), los diastereoisómeros, el isómero (D), el isómero (L), y las mezclas racémicas y otras mezclas, por ejemplo, una mezcla enriquecida en un enantiómero o diastereoisómero, todos los cuales están incluidos en el alcance de la presente invención. El sustituyente, tal como alquilo, puede tener un átomo de carbono asimétrico adicional. Todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de la presente invención.

Se pueden preparar los isómeros (R) y (S), o los isómeros D y L, ópticamente activos mediante el uso de una síntesis quiral o reactivos quirales, u otras técnicas convencionales. Si se debe obtener un tipo de enantiómero de algún compuesto de la presente invención, el enantiómero deseado puro se puede obtener mediante una síntesis asimétrica o la acción de derivación de un grupo auxiliar quiral, seguido de la separación de la mezcla diastereomérica resultante y la escisión del grupo auxiliar. De manera alternativa, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico (tal como amino) o un grupo funcional ácido (tal como carboxilo), el compuesto reacciona con un ácido o base ópticamente activa adecuada para formar una sal del isómero diastereomérico, que se somete después a una resolución diastereomérica por medio del método convencional en la técnica para proporcionar el enantiómero puro. Además, el enantiómero y el diastereoisómero se aíslan en general por medio de una cromatografía que usa una fase estacionaria quiral, y opcionalmente se combina con un método de derivación química (por ejemplo, carbamato generado a partir de amina).

El compuesto de la presente invención puede contener una proporción artificial de un isótopo atómico en uno o más átomo(s) que constituye(n) el compuesto. Por ejemplo, el compuesto se puede radiomarcar con un isótopo radiactivo, tal como tritio (3H), yodo-125 (125I) o C-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas del compuesto de la presente invención, ya sean radiactivas o no, están incluidas en el alcance de la presente invención.

La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier agente o vehículo que es capaz de administrar una cantidad eficaz de la sustancia activa de la presente invención, no interfiere con la actividad biológica de la sustancia activa, y no tiene ningún efecto secundario tóxico en el hospedador o paciente. El vehículo representativo incluye agua, aceite, vegetal y mineral, base de crema, base de loción, base de pomada y similares. La base incluye un agente de suspensión, un espesante, un potenciador de la penetración y similares. Sus formulaciones son muy conocidas para el experto en el campo cosmético o el campo farmacéutico tópico. La información adicional sobre el vehículo se puede consultar en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed, Lippincott, Williams & Wilkins (2005).

Para un medicamento o un agente farmacológicamente activo, la expresión "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad atóxica pero suficiente para conseguir un efecto deseado del medicamento o del agente. Para la forma farmacéutica oral de la presente invención, una "cantidad eficaz" de la sustancia activa de la composición se refiere a una cantidad necesaria para conseguir un efecto deseado cuando se combina con otra sustancia activa de la composición. La cantidad eficaz varía de persona a persona, y se determina dependiendo de la edad y del estado general del receptor, así como de la sustancia activa específica. La cantidad eficaz adecuada en un caso individual la puede determinar el experto en la técnica basándose en la experimentación rutinaria.

La expresión "ingrediente activo", "agente terapéutico", "sustancia activa" o "agente activo" se refiere a una entidad química que puede tratar de manera eficaz el trastorno, enfermedad o afección de interés.

"Opcional" u ''opcionalmente'' significa que el evento o condición posterior se puede cumplir pero no es imprescindible, y que el término incluye el caso en el que el evento o condición se cumple y el caso en el que el evento o condición no se cumple.

El término "sustituido" significa que uno o más átomo(s) de hidrógeno en un átomo específico se sustituyen por un sustituyente, lo que incluye el deuterio y las variantes de hidrógeno, con tal de que la valencia del átomo específico sea normal y el compuesto sustituido sea estable. Cuando el sustituyente es un grupo cetona (es decir, =O), significa que están sustituidos dos átomos de hidrógeno. Las posiciones en un anillo aromático no se pueden sustituir por un grupo cetona. La expresión "sustituido opcionalmente" significa que un átomo puede estar sustituido con un sustituyente o no, y, a menos que se especifique de otra manera, la especie y el número de sustituyentes puede ser arbitrario con tal de que sea químicamente viable.

Cuando aparece cualquier variable (tal como R) en la constitución o estructura del compuesto más de una vez, la definición de la variable en cada aparición es independiente. Así, por ejemplo, si un grupo está sustituido con 0-2 R, el grupo puede estar sustituido opcionalmente con hasta dos R, en donde la definición de R en cada aparición es independiente. Además, se permite una combinación del sustituyente y/o la variante del mismo solamente cuando la combinación da como resultado un compuesto estable.

Cuando un enlace de un sustituyente puede estar entrecruzado a dos átomos de un anillo, tal sustituyente puede estar unido a cualquier átomo del anillo. Cuando un sustituyente enumerativo no indica mediante qué átomo está unido a un compuesto incluido en la fórmula química general pero no específicamente mencionado, tal sustituyente puede estar unido mediante cualquiera de sus átomos. Una combinación de sustituyentes y/o las variantes de los mismos se permite solamente cuando tal combinación puede dar como resultado un compuesto estable. Por ejemplo, la unidad estructural

significa que puede estar sustituido en cualquier posición en ciclohexilo o ciclohexadieno.

A menos que se especifique de otra manera, el término "hetero" representa un heteroátomo o un grupo de heteroátomos (por ejemplo, un grupo de átomos que contiene un heteroátomo), que incluyen átomos excepto carbono (C) e hidrógeno (H), y el grupo de átomos contiene el heteroátomo anterior, por ejemplo, incluye oxígeno (O), nitrógeno (n ), azufre (S), silicio (Si), germanio (Ge), aluminio (Al), boro (B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -s (=O)²-, y el grupo que consiste en -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)²N(H)- y -S(=O)N(H)-, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente.

A menos que se especifique de otra manera, el término "heterohidrocarbilo" o sus hipónimos (tales como heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, y heteroarilo, etc.), por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico estable o cualquier combinación de los mismos, que tiene un número especificado de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En ciertas realizaciones, el término "heteroalquilo", por sí mismo o en combinación con otro término, se refiere a un radical hidrocarburo estable de cadena lineal, ramificada o una combinación de los mismos, que tiene un número especificado de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En una realización específica, un heteroátomo se selecciona de B, O, N y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están oxidados opcionalmente y el átomo de nitrógeno es opcionalmente cuaternario. El heteroátomo o grupo de heteroátomos puede estar localizado en cualquier posición interior de un heterohidrocarbilo, que incluye la posición donde el hidrocarbilo está unido a la parte restante de la molécula. Pero los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalquilo) se usan con el significado convencional, y se refieren a un grupo alquilo conectado a la parte restante de la molécula por medio de un átomo de oxígeno, un amino o un átomo de azufre, respectivamente. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, -CH²-CH²-O-CH³, -CH²-CH²-NH-CH³, -CH²-CH²-N(CH³)-CH³, -CH²-S-CH²-CH³, -CH²-CH², -S(O)-CH³, -CH²-CH²-S(O)²-CH³, -CH=CH-O-CH³, -CH²-CH=N-OCH³y -CH=CH-N(CH³)-CH³. Puede haber presentes hasta dos heteroátomos consecutivos, tales como -CH²-NH-OCH³.

A menos que se especifique de otra manera, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, que puede estar mono-sustituido (por ejemplo -CH²F) o poli-sustituido (por ejemplo -CF³), puede ser monovalente (por ejemplo metilo), divalente (por ejemplo metileno) o multivalente (por ejemplo metenilo). Los ejemplos de alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (tal como n-propilo e isopropilo), butilo (tal como n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo), pentilo (tal como n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y similares.

A menos que se especifique de otra manera, cicloalquilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable, y cualquier átomo de carbono está saturado, puede estar mono-sustituido o poli-sustituido, y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, norbornanilo, [2.2.2]biciclooctano, [4.4.0]biciclodecanilo y similares.

A menos que se especifique de otra manera, el término "halo" o "halógeno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, el término "haloalquilo" pretende incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, la expresión "haloalquilo (C¹-C⁴)" pretende incluir, pero sin limitación, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo.

El compuesto de la presente invención se puede preparar mediante una diversidad de métodos sintéticos muy conocidos para el experto en la técnica, que incluyen la siguiente realización enumerativa, la realización formada por la siguiente realización enumerativa en combinación con otros métodos de síntesis química y la sustitución equivalente muy conocida para el experto en la técnica. La realización preferida incluye, pero sin limitación, la realización de la presente invención.

Todos los disolventes usados en la presente invención están disponibles comercialmente. La presente invención emplea las siguientes abreviaturas: ac. representa agua; HATU representa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; EDC representa hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; m-CPBA representa ácido 3-cloroperoxibenzoico; eq. representa equivalente o equivalencia; CDI representa carbonil diimidazol; DCM representa diclorometano; PE representa éter de petróleo; DIAD representa azodicarboxilato de diisopropilo; DMF representa N,N-dimetilformamida; DMSO representa sulfóxido de dimetilo; EtOAc representa acetato de etilo; EtOH representa etanol; MeOH representa metanol; CBz representa benciloxicarbonilo, que es un grupo protector de amino; BOC representa terc-butilcarbonilo, que es un grupo protector de amino; HOAc representa ácido acético; NaCNBH³representa cianoborohidruro sódico; t.a. representa temperatura ambiente; D/N representa durante la noche; THF representa tetrahidrofurano; B0C²O representa dicarbonato de di-terc-butilo; TFA representa ácido trifluoroacético; DIPEA representa diisopropiletilamina; SOCl²representa cloruro de tionilo; CS²representa disulfuro de carbono; TsOH representa ácido p-toluenosulfónico; NFSI representa N-fluoro-N-(bencenosulfonil) bencenosulfonamida; NCS representa N-clorosuccinimida; n-Bu4NF representa fluoruro de tetrabutilamonio; iPrOH representa 2-propanol; p.f. representa punto de fusión; LDA representa diisopropilamida de litio.

Los compuestos se nombran manualmente o mediante el programa informático ChemDraw®, los compuestos disponibles comercialmente usan sus nombres del directorio comercial.

Descripción detallada de la realización preferida

Las siguientes realizaciones ilustran adicionalmente la presente invención, pero la invención no se limita de ninguna manera a ellas. Aunque la presente invención se ha descrito con detalle y con referencia a realizaciones específicas de la misma, será evidente para los expertos en la técnica que se pueden hacer diversos cambios y modificaciones en ella sin apartarse del espíritu y alcance de la misma.

Realización 1 (1-1 y 1-2)

Etapa A:

Se agitó la disolución del intermedio 7C (véase el método sintético de la realización 7) (20,4 g, 50,88 mmol) y dióxido de manganeso (44,23 g, 508,7 mmol) en DCM (300 mL) a temperatura ambiente durante 16 horas. Tras completarse la reacción, la mezcla se filtró y se concentró para proporcionar el intermedio 1A (18,4 g), que se usó directamente para la siguiente etapa. LCMS (ESI) m/z: 398 (M+1).

Etapa B:

Se añadió bromuro de metilmagnesio (3 M, 38,58 mL) a una disolución del intermedio 1A (23,0 g, 57,87 mmol) en THF (200 mL) a 0 °C. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras completarse la reacción, la mezcla se apagó mediante una disolución saturada de cloruro sódico (300 mL), se extrajo con acetato de etilo (200 mL*2), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el intermedio 1B (22,76 g, rendimiento del 95,11%). LCMS (ESI) m/z: 414 (M+1). H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) ⁵=8,46 (s, H), 8,38-8,33 (m, 1H), 8,26 (td, J=1,9, 6,9 Hz, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 2H), 5,02 (q, J=6,4 Hz, 1H), 4,31 - 4,12 (m, 2H), 3,95 (d, J=6,4 Hz, 2H), 2,78 (t ancho, J=12,1 Hz, 2H), 2,13 (s ancho, 1H), 2,08 - 1,96 (m, 1H), 1,86 (d ancho, J=12,9 Hz, 2H), 1,58 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,39 - 1,29 (m, 2H).

Etapa C:

Se añadió diisopropiletilamina (21,34 g, 165,12 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (9,12 g, 79,62 mmol) a una disolución del intermedio 1B (22,7 g, 55,04 mmol) en DCM (300 mL) a 0 °C. La disolución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Tras completarse la reacción tal como se monitoriza mediante CCF, la mezcla se lavó con una disolución saturada de cloruro amónico (200 mL) dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el intermedio 1C (30 g, producto bruto) que se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa D:

Se añadió carbonato potásico (10,68 g, 77,30 mmol), yoduro potásico (641,58 mg, 3,86 mmol) y 5-bromo-3-fluoro-1 H-piridin-2-ona (11,13 g, 57,97 mmol) a una disolución del intermedio 1C (19 g, 3,86 mmol) en DMF (100 mL) a temperatura ambiente. La disolución de reacción se agitó a 90 °C durante 3 horas. Tras completarse la reacción, se añadió acetato de etilo (300 mL) a la disolución, y la disolución se lavó tres veces con salmuera (300 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el intermedio 1D (5,8 g, rendimiento del 25,54%). H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) ⁵= 8,47 (s, 2H), 8,41 - 8,32 (m, 2H), 7,55 - 7,47 (m, 1H), 7,39 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,11 - 7,07 (m, 1H), 6,52 (q, J=7,0 Hz, 1H), 4,31 - 4,12 (m, 2H), 4,01 - 3,93 (m, 2H), 2,87 - 2,72 (m, 2H), 2,09 - 1,98 (m, 1H), 1,89 - 1,80 (m, 5H), 1,49 (s, 9H), 1,39 - 1,30 (m, 2H).

Etapa E:

Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disolvió el intermedio 1D (2,0 g, 3,4 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,04 g, 4,09 mmol), acetato potásico (668,21 mg, 6,81 mmol) y Pd(dppf)Cl²(498,20 mg, 680,87 ^gmol) en dioxano (30 mL) a temperatura ambiente. La disolución de reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas. Tras completarse la reacción, se obtuvo una disolución (30 mL) del intermedio 1E en dioxano y se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa F (1F-1, 1F-2):

Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disolvió una disolución (30 mL) del intermedio 1E (1,92 g, 3,03 mmol) en dioxano, carbonato sódico (642,30 mg, 6,06 mmol), 2-bromo-5-cianopiridina (665,42 mg, 3,64 mmol) y Pd(dppf)Cl²(443,43 mg, 606,0 ^gmol) en dioxano (40 mL) y agua (6 mL) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 90 °C durante 3 horas. Tras completarse la reacción, la mezcla se filtró y se añadió agua (100 mL) al filtrado, y se extrajo con acetato de etilo (60 mL*3). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante una placa preparativa, y se aisló el intermedio 1 F-1 (t=2,819, 490 mg, rendimiento del 26,04%) y el intermedio 1 F-2 (t=3,933, 480 mg, rendimiento del 25,95%) mediante CFS (tipo de columna: AS (250 mm*30 mm, 10 ^gm); fase móvil: [B: 0,1% NH³-H²O EtOH]; B%: 55%-55%, 10 min; 200 min).

LCMS (ESI) m/z: 611 (M+1).

H-RMN (intermedio 1F-1) (400 MHz, METANOL-d4) ⁵= 8,73 (dd, J=0,9, 5,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,34 -8.26 (m, 2H), 8,17 - 8,08 (m, 2H), 7,58 - 7,49 (m, 3H), 6,50 (q, J=7,2 Hz, 1H), 4,15 (d ancho, J=13,3 Hz, 2H), 4,06 (d, J=6,3 Hz, 2H), 2,84 (s ancho, 2H), 2,14 - 2,01 (m, 1H), 1,97 (d, J=7,3 Hz, 3H), 1,87 (d ancho, J=11,9 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,35 - 1,28 (m, 2H).

H-RMN (intermedio 1 F-2) (400 MHz, METANOL-d4) ⁵= 8,73 (dd, J=0,8, 5,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,34 -8.26 (m, 2H), 8,16 - 8,09 (m, 2H), 7,61 - 7,49 (m, 3H), 6,50 (q, J=7,2 Hz, 1H), 4,15 (d ancho, J=13,2 Hz, 2H), 4,06 (d, J=6,3 Hz, 2H), 2,84 (s ancho, 2H), 2,12 - 2,01 (m, 1H), 1,99 - 1,95 (m, 3H), 1,87 (d ancho, J=10,9 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,35 - 1,29 (m, 2H).

Etapa G (1G-1, 1G-2)

Se añadió ácido trifluoroacético (3 mL) a una disolución del intermedio 1 F-1 (490 mg, 786,01 ^gmol) en DCM (10 mL) a 0 °C. La disolución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras completarse la reacción, la mezcla se evaporó hasta sequedad para proporcionar el intermedio 1G-1 (502 mg, producto bruto), que se usó directamente en la siguiente etapa. Se obtuvo el intermedio 1G-2 (491 mg, producto bruto) con el mismo método que el intermedio 1G-1.

Etapa H:

Se añadió formalina (326,27 mg, 4,02 mmol, pureza del 37%) y triacetoxiborohidruro sódico (511,03 mg, 2,41 mmol) a una disolución del intermedio 1G-1 (502,00 mg, 803,74 mmol) en DCM (10 mL) a 0 °C. La disolución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras completarse la reacción, la mezcla se apagó con agua (50 mL) y DCM (30 mL*2). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar la realización 1-1 (150 mg, rendimiento del 35,41%). Se obtuvo la realización 1-2 (100,6 mg, rendimiento del 23,91%) con el mismo método que la realización 1-1, partiendo del intermedio 1G-2.

Realización 1-1

LCMS (ESI) m/z: 525 (M+1).

H-RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 8,73 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,56 (s, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,34 - 8,26 (m, 2H), 8,18 - 8,09 (m, 2H), 7,61 - 7,49 (m, 3H), 6,50 (q, J=7,2 Hz, 1H), 4,13 (d, J=5,8 Hz, 2H), 3,53 (d ancho, J=12,4 Hz, 2H), 3,03 (t ancho, J=12,4 Hz, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,27 - 2,08 (m, 3H), 1,97 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,81 - 1,63 (m, 2H). Realización 1-2

LCMS (ESI) m/z: 525 (M+1).

H-RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 8,72 (dd, J=0,8, 5,0 Hz, 1H), 8,61 - 8,46 (m, 3H), 8,38 (s, 1H), 8,33 - 8,25 (m, 2H), 8,16 - 8,08 (m, 2H), 7,58 - 7,47 (m, 3H), 6,49 (q, J=7,1 Hz, 1H), 4,12 (d, J=5,9 Hz, 2H), 3,50 (d ancho, J=12,2 Hz, 2H), 3,05 - 2,93 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,22 - 2,06 (m, 3H), 1,96 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,80 - 1,62 (m, 2H).

Realización 2 (2-1 y 2-2)

Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disolvió el intermedio 1D (1,0 g*2, 1,70 mmol), 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isotiazol (1,15 g, 5,10 mmol), fosfato potásico (1 M, 3,4 mL) y dicloruro de 1,1-(tercbutilfosfino)ferroceno paladio (110,80 mg, 170,00 gmol) en THF (10 mL) a temperatura ambiente. La disolución de reacción se agitó a 70 °C durante 16 horas. Después se filtró la disolución de reacción y se le añadió agua (50 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mL*3). La fase orgánica se secó después sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó después mediante HPLC preparativa. Se aisló el intermedio 2A-1 (t=2,529, 560 mg, rendimiento del 24,28%) y el intermedio 2A-2 (t=3,494, 500 mg, rendimiento del 27,19%) mediante c Fs (tipo de columna: AS (250 mm*30 mm, 10 gm); fase móvil: [B: 0,1% NH³H²O EtOH]; B%: 35%-35%, 7,2 min; 200 min).

LCMS (ESI) m/z: 605 (M+1)

H-RMN (intermedio 2A-1) (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 8,61 - 8,50 (m, 2H), 8,41 - 8,26 (m, 2H), 7,76 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=2,1, 10,0 Hz, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,45 (q, J=7,1 Hz, 1H), 4,16 (d ancho, J=13,3 Hz, 2H), 4,07 (d, J=6,1 Hz, 2H), 2,85 (s ancho, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,08 (s ancho, 1H), 1,96 - 1,84 (m, 5H), 1,48 (s, 9H), 1,37 - 1,29 (m, 2H).

H-RMN (intermedio 2A-2) (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 8,59 - 8,53 (m, 2H), 8,41 - 8,27 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,73 -7,66 (m, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 2H), 7,28 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,45 (q, J=6,9 Hz, 1H), 4,16 (d ancho, J=13,6 Hz, 2H), 4,06 (dd, J=3,9, 6,1 Hz, 2H), 2,94 - 2,78 (m, 2H), 2,44 (d, J=2,1 Hz, 3H), 2,07 (td, J=3,7, 9,6 Hz, 1H), 1,96 - 1,84 (m, 5H), 1,48 (s, 9H), 1,36 - 1,27 (m, 2H).

Etapa B: se preparó el intermedio 2B-1 y el intermedio 2B-2 según el método de preparación del intermedio 1G-1. Etapa C: se preparó la realización 2-1 y 2-2 según el método de preparación de la realización 1.

Realización 2-1

LCMS (ESI) m/z: 520 (M+1).

H-RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 8,73 (s, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,29 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,86 - 7,81 (m, 1H), 7,72 (dd, J=2,3, 10,0 Hz, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,45 (q, J=7,1 Hz, 1H), 4,21 (d, J=5,9 Hz, 2H), 3,63 (d ancho, J=12,4 Hz, 2H), 3,15 (t ancho, J=11,9 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,33 - 2,06 (m, 3H), 1,99 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1.86 - 1,73 (m, 2H).

Realización 2-2

LCMS (ESI) m/z: 520 (M+1).

H-RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 8,75 (s, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,28 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,88 - 7,81 (m, 1H), 7,70 (dd, J=2,3, 10,0 Hz, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,42 (q, J=7,1 Hz, 1H), 4,20 (d, J=5,9 Hz, 2H), 3,62 (d ancho, J=12,4 Hz, 2H), 3,12 (t ancho, J=11,9 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,33 - 2,08 (m, 3H), 1,96 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1.87 - 1,70 (m, 2H).

Realización 3

Etapa A:

Se preparó el intermedio 3D según el método de preparación del intermedio 1D.

Etapa B:

Se preparó el intermedio 3E según el método de preparación del intermedio 1F. Se aisló el intermedio 3E-1 (t=2,805, 33 mg, rendimiento del 33,0%) y el intermedio 3E-2 (t=3,255, 33 mg, rendimiento del 33%) mediante CFS (tipo de columna: AS (250 mm*30 mm, 10 pm); fase móvil: [B: 0,1% NH³H²O EtOH]; B%: 40%-40%, 5 min; 80 min). Lc MS (ESI) m/z: 588 (M+1).

Etapa C:

Se preparó el Intermedio 3F-1 (580 mg, producto bruto) y 3F-2 (520 mg, producto bruto) según el método de preparación del intermedio 1G.

Etapa D:

Se preparó la realización 3-1 y 3-2 según el método de preparación de la realización 1.

Realización 3-1

LCMS (ESI) m/z: 502 (M+1).

H-RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 8,62 - 8,49 (m, 3H), 8,36 (s, 1H), 8,31 (d ancho, J=6,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,77 (d ancho, J=9,4 Hz, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 6,71 (d, J=9,4 Hz, 1H), 6,42 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,13 (d ancho, J=5,1 Hz, 2H), 3,50 (d ancho, J=11,9 Hz, 2H), 2,97 (t ancho, J= 12,2 Hz, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,24 -2,06 (m, 3H), 1,91 (d ancho, J=7,1 Hz, 3H), 1,80 - 1,61 (m, 2H).

Realización 3-2

LCMS (ESI) m/z: 502 (M+1).

H-RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 8,56 (s, 2H), 8,49 (s ancho, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,30 (d ancho, J=6,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=2,4, 9,4 Hz, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 6,70 (d, J=9,4 Hz, 1H), 6,41 (q, J=7,1 Hz, 1H), 4,13 (d, J=5,7 Hz, 2H), 3,54 (d ancho, J=12,3 Hz, 2H), 3,05 (t ancho, J=11,9 Hz, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,21 - 2,08 (m, 3H), 1,91 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,79 - 1,67 (m, 2H).

Realización 4

Etapa A:

Se preparó el intermedio 4A según el método de preparación del intermedio 1D.

Etapa B:

Se preparó el intermedio 4B según el método de preparación del intermedio 1E.

Etapa C:

Se preparó el intermedio 4C según el método de preparación del intermedio 1F.

Etapa D:

Se preparó el intermedio 4D según el método de preparación del intermedio 1G.

Etapa E:

Se preparó la realización 4 según el método de preparación de la realización 1. LCMS (ESI) m/z: 510 (M+1). H-RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 8,59 - 8,47 (m, 3H), 8,37 (s, 1H), 8,32 - 8,24 (m, 1H), 8,17 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J=2,0, 7,3 Hz, 1H), 7,85 - 7,73 (m, 2H), 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,41 (dd, J=8,6, 10,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J=9,5 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,12 (d, J=5,8 Hz, 2H), 3,52 (d ancho, J=12,8 Hz, 2H), 3,08 - 2,96 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,26 - 2,09 (m, 3H), 1,79 - 1,63 (m, 2H).

Realización 5

Etapa A:

Se preparó el intermedio 5A según el método de preparación del intermedio 1D.

Etapa B:

Se preparó el intermedio 5B según el método de preparación del intermedio 1F.

Etapa C:

Se preparó el intermedio 5C según el método de preparación del intermedio 1G.

Etapa D:

Se preparó la realización 5 según el método de preparación de la realización 1. LCMS (ESI) m/z: 506 (M+1). H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 8,58 - 8,49 (m, 3H), 8,37 - 8,26 (m, 2H), 8,16 (dd, J=1,3, 2,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=2,2, 10,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J=5,3 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,12 (d, J=5,8 Hz, 2H), 3,51 (d ancho, J=12,4 Hz, 2H), 3,06 - 2,94 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,23 - 2,07 (m, 3H), 1,80 - 1,62 (m, 2H).

Realización 6

Etapa A:

Se preparó el intermedio 6A según el método de preparación del intermedio 1E.

Etapa B:

Se preparó el intermedio 6B según el método de preparación del intermedio 1F.

Etapa C:

Se preparó el intermedio 6C según el método de preparación del intermedio 1G.

Etapa D:

Se preparó la realización 6 según el método de preparación de la realización 1. LCMS (ESI) m/z: 493 (M+1). H-RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 8,75 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,69 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,58 - 8,43 (m, 3H), 8,34 (s, 1H), 8,30 -8,22 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,55 (dd, J=1,1,5,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 2H), 6,71 (d, J=9,5 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,10 (d, J=5,9 Hz, 2H), 3,54 (d ancho, J=12,0 Hz, 2H), 3,04 (t ancho, J=12,0 Hz, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,23 - 2,07 (m, 3H), 1,79 - 1,65 (m, 2H).

Realización 7

Etapa A:

Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota cloruro de metano disulfonilo (45,15 g, 394,15 mmol) a una disolución de terc-butil-4-(hidroximetil)piperidin-1-carbomato (68,00 g, 315,85 mmol) y diisopropiletilamina (81,64 g, 631,71 mmol) en diclorometano (800 mL) mientras se agitaba. Tras completarse la adición gota a gota, la disolución de reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas. Se usó la cromatografía en capa fina para asegurar que la reacción se completó. La disolución de reacción se lavó con una disolución saturada de cloruro amónico (500 mL*2) y salmuera (300 mL *2) y se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el intermedio 7A (líquido oleoso rojo, 95,00 g, rendimiento del 100%), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa B

Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió carbonato potásico (74,12 g, 536,28 mmol) a una disolución del intermedio 7A (94,40 g, 321,77 mmol) y 2-cloropirimidin-5-ol (35,00 g, 268,14 mmol) en DMF (1,00 L). La disolución de reacción se dejó a 80 °C durante 16 horas, y se usó la cromatografía en capa fina para detectar la finalización de la reacción. Después se enfrió la disolución de reacción a temperatura ambiente y se concentró, después se añadió agua (500 mL) al residuo y se extrajo con acetato de etilo (300 mL*3). La fase orgánica se lavó con salmuera (400 mL*2) y se secó sobre sulfato sódico anhidro, después se filtró y se concentró. Después se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para proporcionar el intermedio 7B (sólido amarillo pálido, 84,00 g, rendimiento del 95,05%). LCMS (ESI) m/z: 327,7 (M+1). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,08 - 1,25 (m, 2 H) 1,40 (s, 9 H) 1,69 - 1,78 (m, 2 H) 1,88 - 2,03 (m, 1 H) 2,58 - 2,88 (m, 2 H) 3,89 - 4,05 (m, 4 H) 8,50 - 8,57 (m, 2 H)

Etapa C:

Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitó una disolución mixta del intermedio 7B (84,00 g, 254,85 mmol), ácido [3-(hidroximetil)fenil]borónico (42,60 g, 280,34 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (17,89 g, 25,49 mmol) y carbonato potásico (70,45 g, 509,71 mmol) en 1,4-dioxano (1,00 L) y agua (200,00 mL) a 80 °C durante 16 horas. Después se enfrió la disolución de reacción a temperatura ambiente, después se filtró, seguido de extracción con diclorometano (500 mL*3), después se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera (500 mL*2) y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y después se filtró y se concentró. El residuo se recristalizó con metanol para proporcionar el intermedio 7C (sólido blanco, 77,60 g, rendimiento del 76,22%). LCMS (ESI) m/z: 400,1 (M+1). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,14 -1,31 (m, 2 H) 1,45 (s, 9 H) 1,75 - 1,87 (m, 2 H) 1,95 - 2,10 (m, 1 H) 2,66 - 2,93 (m, 2 H) 3,94 - 4,22 (m, 4 H) 4,63 (d, J=5,62 Hz, 2 H) 5,34 (t, J=5,81 Hz, 1 H) 7,41 - 7,54 (m, 2 H) 8,21 (d, J=7,46 Hz, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 8,68 (s, 2 H)

Etapa D:

Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota cloruro de metano disulfonilo (3,44 g, 30,04 mmol) a una disolución del intermedio 7C (10,00 g, 25,03 mmol) y diisopropiletilamina (6,47 g, 50,06 mmol) en diclorometano (100,00 mL) mientras se agitaba. Tras completarse la adición, la disolución de reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas. Se usó una cromatografía en capa fina para detectar la finalización de la reacción. La disolución de reacción se lavó con una disolución saturada de cloruro amónico (500 mL*2) y salmuera (300 mL*2), se secó sobre cloruro sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el intermedio 7D (sólido gris, 14,00 g, rendimiento del 100%) que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ESI) m/z: 478,1 (M+1).

Etapa E:

Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió carbonato potásico (6,95 g, 50,26 mmol) a una disolución del intermedio 7D (12,00 g, 25,13 mmol) y 5-bromo-3-fluoro-1-H-piridin-2-ona (5,79 g, 30,16 mmol) en DMF (100,00 mL) a 25 °C. La disolución de reacción se dejó a 90 °C durante 3 horas, y después se completó la reacción tal como se monitoriza mediante cromatografía en capa fina. Después la disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se lavó con agua (100 mL), se extrajo con acetato de etilo (100 mL *3) y después se lavó la fase orgánica con salmuera (200 mL*2) y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el intermedio 7E (sólido amarillo, 9,60 g rendimiento del 66,62%). LCMS (ESI) m/z: 574,9 (M+1). 1 HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,09 - 1,27 (m, 2 H) 1,41 (s, 9H) 1,77 (d ancho, J=11,13 Hz, 2 H) 1,90-2,10 (m, 1 H) 2,62-2,91 (m, 2 H) 3,87 - 4,14 (m, 4 H) 5,16 - 5,30 (m, 2 H) 7,39 -7,52 (m, 2 H) 7,76 (dd, J=9,66, 2,45 Hz, 1 H) 8,14 - 8,19 (m, 1 H) 8,24 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 8,65 (s, 2 H)

Etapa F:

Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitó una disolución mixta de intermedio 7F (200,00 mg, 348,77 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (92,99 mg, 366,21 mmol), Pd(dppf)Cl2 (25,52 mg, 34,88 gmol) y acetato potásico (102,68 mg, 1,05 mmol) en 1,4-dioxano (10,00 mL) a 70 °C durante 2 horas para proporcionar una disolución del intermedio 7F en dioxano, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa G:

Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitó una disolución mixta de intermedio 7F en disolución en dioxano (210,00 mg, 338,43 gmol), 2-bromopiridin-4-carbonitrilo (185,81 mg, 1,02 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (55,28 mg, 67,69 gmol) y carbonato potásico (93,55 mg, 676,86 gmol) en 1,4-dioxano (10,00 mL) y agua (2,00 mL) a 80 °C durante 3 horas. La disolución de reacción se enfrió después a temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió añadiendo agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (30 mL *3). Después se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (30 ml *2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, seguido de filtración y concentración. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina para proporcionar el intermedio 7G (sólido amarillo, 50,00 mg, rendimiento del 24,76%). Lc Ms (ESI) m/z: 619,2 (M+23).

Etapa H:

Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió ácido trifluoroacético (4,62 g, 40,52 mmol, 3,00 mL) a una disolución del intermedio 7G (50,00 mg, 83,80 gmol) en diclorometano (10,00 mL) a 0 °C. La disolución de reacción se agitó a 25 °C durante 1 hora, y después se concentró para obtener el intermedio 7H (líquido oleoso negro parduzco, 60,00 mg, rendimiento del 100%, trifluoroacetato), que se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. LCMS (ESI) m/z: 497,2 (M+1).

Etapa I:

Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió formaldehído (40,87 mg, 503,50 pmol, 37,50 pL, disolución acuosa del 37%) y triacetoxiborohidruro sódico (64,03 mg, 302,10 pmol) a una disolución del intermedio 7H (50,00 mg, 100,70 pmol) en diclorometano (5,00 mL) a 0 °C. La disolución de reacción se dejó a 25 °C durante 16 horas, y después se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener la realización 7 (21,70 mg, rendimiento del 38,48%, formiato). LCMS (ESI) m/z: 511,1 (M+1). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,27 - 1,43 (m, 2 H) 1,77 (d ancho, J=9,78 Hz, 3 H) 1,99 (t ancho, J=11,43 Hz, 2 H) 2,22 (s, 3 H) 2,85 (d ancho, J=11,37 Hz, 2 H) 4,05 (d, J=5,99 Hz, 2 H) 5,39 (s, 2 H) 7,50 (d, J=5,01 Hz, 2 H) 7,75 (dd, J=5,01, 1,22 Hz, 1 H) 8,18 - 8,26 (m, 2 H) 8,28 (s, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,64 (s, 2 H) 8,78 (d, J=1,34 Hz, 1 H) 8,82 (d, J=5,01 Hz, 1 H)

Realización 8 (8-1 y 8-2)

Etapa A:

Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitó una disolución de intermedio 1D (1,50 g, 2,55 pmol), tributil(1 -etoxietilen)estaño (1,14 g, 3,16 mmol, 1,07 mL) y Pd(dppf)Cl2 (358,43 mg, 510,66 pmol) en tolueno (10,00 mL) a 100 °C durante 3 horas. Se añadió ácido clorhídrico (10,21 mL, disolución acuosa 1 N) a la disolución de reacción después de enfriar la disolución a temperatura ambiente, y después se agitó la disolución a 25 °C durante 1 hora, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el intermedio 8A (líquido oleoso amarillo, 1,13 g, rendimiento del 80,48%). LCMS (ESI) m/z: 573,1 (M+23). 1HRMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,50 (s, 9 H) 1,89 (d, J=7,03 Hz, 6 H) 1,98 - 2,10 (m, 2 H) 2,31 (s, 3 H) 2,72 - 2,86 (m, 2 H) 3,98 (d, J=6,27 Hz, 2 H) 4,12 - 4,31 (m, 2 H) 6,54 (q, J=7,28 Hz, 1 H) 7,42 (d ancho, J=7,65 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J=9,66, 2,26 Hz, 1 H) 7,65 - 7,74 (m, 1 H) 7,84 (d, J=1,38 Hz, 1 H) 8,38 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 8,47 (s, 2 H) Etapa B:

Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitó una disolución de intermedio 8A (1,13 g, 2,05 mmol) en 1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-etano (5,00 mL) a 120 °C durante 3 horas. Después la disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad para obtener el intermedio 8B (líquido oleoso negro parduzco, 1,27 g, rendimiento del 100%), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ESI) m/z: 620,1 (M+1). Etapa C:

Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió hidroxilamina (213,61 mg, 3,08 mmol, sal de hidrocloruro) a una disolución del intermedio 8B (1,27 g, 2,05 mmol) en etanol (20,00 mL). La mezcla se dejó a 80 °C durante 16 horas, y después se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, y se separaron los racematos mediante CFS preparativa (columna: AS (250 mm*30 mm, 10 gm); fase móvil: [0,1% de NH³-H²O EtOH]; B%: 0%-55%, 5,2 min; 150 min) hasta el intermedio 8C-1 (sólido blanco, 380,00 mg, rendimiento del 31,44%, valor de e.e. del 100%, Rt=2,431 min) y el intermedio 8C-2 (sólido blanco, 350,00 mg, rendimiento del 38,95%, valor de e.e. del 100%, Rt=3,299 min). LCMS (ESI) m/z: 590,4 (M+1). 1HRMN (intermedio 8C-1) (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,31 - 1,38 (m, 2 H) 1,50 (s, 9 H) 1,82 - 1,94 (m, 5 H) 1,97 - 2,12 (m, 1 H) 2,29 (s, 3 H) 2,79 (t ancho, J=12,23 Hz, 2 H) 3,98 (d, J=6,36 Hz, 2 H) 4,21 (s ancho, 2 H) 6,06 (s, 1 H) 6,59 (d, J=6,97 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J=9,41,2,20 Hz, 1 H) 7,40 - 7,46 (m, 1 H) 7,48 - 7,55 (m, 1 H) 7,56 - 7,62 (m, 1 H) 8,36 (d, J=7,70 Hz, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 8,47 (s, 2 H).

1HRMN (intermedio 8C-2) (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,30 - 1,37 (m, 2 H) 1,49 (s, 9 H) 1,81 - 1,94 (m, 5 H) 1,96 - 2,10 (m, 1 H) 2,29 (s, 3 H) 2,79 (t ancho, J=12,10 Hz, 2 H) 3,98 (d, J=6,24 Hz, 2 H) 4,20 (s ancho, 2 H) 6,06 (s, 1 H) 6,59 (q, J=7,05 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J=9,29, 2,20 Hz, 1 H) 7,41 - 7,46 (m, 1 H) 7,48 - 7,54 (m, 1 H) 7,59 (d, J=1,59 Hz, 1 H) 8,36 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 8,47 (s, 2 H)

Etapa D:

Se prepararon los intermedios 8D-1,8D-2 según el método de preparación del intermedio 1G.

Etapa E:

Se prepararon las realizaciones 8-1,8-2 según el método de preparación de la realización 1.

Realización 8-1

LCMS (ESI) m/z: 504,1 (M+1).

1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,54 - 1,72 (m, 2 H) 1,85 - 2,13 (m, 6 H) 2,24 (s, 3 H) 2,69 - 2,80 (m, 3 H) 2,86 -3,16 (m, 2 H) 3,19 - 3,52 (m, 2 H) 4,09 (d, J=6,27 Hz, 2 H) 6,29 (q, J=7,07 Hz, 1 H) 6,78 (s, 1 H) 7,47 - 7,60 (m, 2 H) 7,92 (dd, J=10,42, 2,13 Hz, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,21 - 8,35 (m, 2 H) 8,62 - 8,75 (m, 2 H) 10,37 - 10,80 (m, 1 H) Realización 8-2

LCMS (ESI) m/z: 504,1 (M+1).

1 HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,57 - 1,74 (m, 2 H) 1,81 - 2,12 (m, 6 H) 2,23 (s, 3 H) 2,62 - 2,79 (m, 3 H) 2,86 -3,05 (m, 2 H) 3,41 (d ancho, J=11,92 Hz, 2 H) 4,09 (d, J=6,27 Hz, 2 H) 6,29 (q, J=6,99 Hz, 1 H) 6,79 (s, 1 H) 7,53 (d, J=5,02 Hz, 2 H) 7,92 (dd, J=10,48, 2,07 Hz, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,20 - 8,34 (m, 2 H) 8,61 - 8,73 (m, 2 H) 10,75 (s ancho, 1 H)

Realización 9

Etapa A:

Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitó una mezcla del intermedio 3D (1,00 g, 1,76 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (469,28 mg, 1,85 mmol), Pd(dppf)Cl²(128,78 mg, 176,00 pmol) y acetato potásico (518,17 mg, 5,28 mmol) en 1,4-dioxano (15,00 mL) a 80 °C durante 2 horas, y después se obtuvo el intermedio 9A en dioxano y se usó directamente en la siguiente etapa sin tratamiento adicional.

Etapa B:

Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitó una mezcla del intermedio 9A (1,09 g, 1,77 mmol) en dioxano, 2-bromopiridin-4-carbonitrilo (485,89 mg, 2,66 mmol), Pd(dppf)Cl²-CH²Cl²(289,09 mg, 354,00 pmol) y carbonato potásico (489,26 mg, 3,54 mmol) en 1,4-dioxano (20,00 mL) y agua (4,00 mL) en disolución a 80 °C durante 3 horas. Después la disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina, y los racematos se separaron mediante CFS preparativa (columna: AS (250 mm*30 mm, 10 pm); fase móvil: [0,1% de NH³-H²O EtOH]; B%: 55%-55%, 8,2 min; 100 min) hasta el intermedio 9B-1 (líquido oleoso amarillo, 200,00 mg, valor de e.e. del 100%, rendimiento del 19,06%, Rt=2,973 min) y el intermedio 9B-2 (líquido oleoso amarillo, 200,00 mg, valor de e.e. del 100%, rendimiento del 19,06%, Rt=3,605 min). LCMS (ESI) m/z: 593,1 (M+1).

Etapa C

Se preparó el intermedio 9C-1, 9C-2 según el método de preparación de 1G.

Etapa D:

Se preparó la realización 9-1,9-2 según el método de preparación de la realización 1.

Realización 9-1

LCMS (ESI) m/z: 507,1 (M+1). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,29 - 1,45 (m, 2 H) 1,80 (d ancho, J=10,54 Hz, 3 H) 1,88 (d, J=7,28 Hz, 3 H) 2,14 (t ancho, J=11,17 Hz, 2 H) 2,30 (s, 3 H) 2,94 (d ancho, J=11,29 Hz, 2 H) 4,05 (d, J=6,02 Hz, 2 H) 6,32 (d, J=7,15 Hz, 1 H) 6,62 (d, J=9,66 Hz, 1 H) 7,46 - 7,55 (m, 2 H) 7,69 (dd, J=5,02, 1,25 Hz, 1 H) 8,19 - 8,26 (m, 3 H) 8,27 (s, 1 H) 8,43 (t, J=1,07 Hz, 1 H) 8,49 (d, J=2,38 Hz, 1 H) 8,64 (s, 2 H) 8,77 (dd, J=5,02, 0,88 Hz, 1 H)

Realización 9-2

LCMS (ESI) m/z: 507,1 (M+1). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,27 - 1,46 (m, 2 H) 1,81 (d ancho, J=10,54 Hz, 3 H) 1,89 (d, J=7,28 Hz, 3 H) 2,17 (t ancho, J=11,17 Hz, 2 H) 2,31 (s, 3 H) 2,96 (d ancho, J=11,29 Hz, 2 H) 4,09 (d, J=6,02 Hz, 2 H) 6,35 (d, J=7,15 Hz, 1 H) 6,65 (d, J=9,66 Hz, 1 H) 7,42 - 7,57 (m, 2 H) 7,66 (dd, J=5,02, 1,25 Hz, 1 H) 8,21 - 8,27 (m, 3 H) 8,29 (s, 1 H) 8,45 (t, J=1,07 Hz, 1 H) 8,51 (d, J=2,38 Hz, 1 H) 8,67 (s, 2 H) 8,79 (dd, J=5,02, 0,88 Hz, 1 H)

Realización 10

Etapa A:

Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitó una mezcla del intermedio 4A (200,00 mg, 346,53 pmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (108,15 mg, 519,80 pmol), Pd(dppf)Cl2 (25,36 mg, 34,65 pmol) y carbonato sódico (110,19 mg, 1,04 mmol) en 1,4-dioxano (10,00 mL) a 80 °C durante 2 horas, y después se enfrió la disolución de reacción a temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió añadiendo agua (60 mL) y después se extrajo con acetato de etilo (50 mL*3). Después se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con salmuera (80 mL *2), y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina para proporcionar el intermedio 10B (líquido oleoso amarillo, 200,00 mg, rendimiento del 95,45%). LCMS (ESI) m/z: 557,3 (M+1).

Etapa B:

Se preparó el intermedio 10C según el método de preparación del intermedio 1G.

Etapa C:

Se preparó la realización 10 según el método de preparación de la realización 1. LCMS (ESI) m/z: 471,2 (M+1). 1HRMN (400 MHz, METANOL-d4): 1,63 - 1,80 (m, 2 H) 2,09 - 2,25 (m, 3 H) 2,88 (s, 3 H) 3,05 (t, J=12,17 Hz, 2 H) 3,55 (d, J=12,67 Hz, 2 H) 3,91 (s, 3 H) 4,12 (d, J=5,90 Hz, 2 H) 5,34 (s, 2 H) 6,67 (d, J=9,41 Hz, 1 H) 7,42 - 7,51 (m, 2 H) 7,75 (s, 1 H) 7,81 (dd, J=9,35, 2,57 Hz, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 8,05 (d, J=2,38 Hz, 1 H) 8,25 - 8,29 (m, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 8,47 (s, 1 H) 8,55 (s, 2 H).

Realización 11

Etapa A:

Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota una disolución de nitrito sódico (2,52 g, 36,54 mmol) en agua (50 mL) a una disolución mixta de 3-metilisotiazol-5-amina (5,00 g, 33,19 mmol, sal de hidrocloruro) en agua (14,00 mL) y ácido sulfúrico (10,00 mL, pureza del 98%) a 0 °C. La disolución de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora, después se añadió una disolución de yoduro potásico (6,06 g, 36,51 mmol) en agua (35 mL) y la disolución se dejó a 80 °C durante 1 hora de reacción. La disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con diclorometano (50 mL*2). Después las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (25 mL*2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el intermedio 11A (sólido amarillo, 4,00 g rendimiento del 53,55%). LCMS (ESI) m/z: 225,9 (M+1). 1HRMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,39 - 2,48 (m, 3 H) 7,04 - 7,13 (m, 1 H).

Etapa B:

Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota un complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio (3,66 mL, disolución en tetrahidrofurano 1,3 M) a una disolución del intermedio 11A (1,00 g, 4,44 mmol) y 2-isopropoxi-4,4,5,5-1,3,2-dioxaborolano (850 mg, 4,57 mmol) en tetrahidrofurano (5,00 mL) a -25 °C. La disolución de reacción se agitó a -25 °C durante 0,5 horas. Tras la reacción, la disolución se apagó vertiéndola gota a gota en una disolución de ácido acético (0,24 mL) en tetrahidrofurano (0,67 mL), y después se añadió éter de petróleo (48 mL) y terc-butil metil éter (24 mL) a la disolución de reacción. Tras la filtración, se añadió terc-butil metil éter (32 mL) al filtrado, después el filtrado se filtró de nuevo y se concentró para proporcionar el intermedio 11B (líquido oleoso amarillo, 512 mg, rendimiento del 51,22%), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1 HRMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,28 (s, 12 H) 2,46 - 2,48 (m, 3 H) 7,31 (s, 1 H).

Etapa C:

Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitó una mezcla de intermedio 11B (283,69 mg, 1,26 mmol), intermedio 4A (500,00 mg, 900,15 gmol), cloruro de 1,1-di(terc-butilfosfino)ferroceno paladio (58,67 mg, 90,02 gmol) y fosfato potásico trihidrato (479,44 mg, 1,80 mmol) en tetrahidrofurano (5,00 mL) y agua (1,00 mL) a 65 °C durante 12 horas.

Después la disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró. Después de disolver el residuo en agua (50 mL) y extraerlo con acetato de etilo (100 mL*2), las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (50 mL*2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina para proporcionar el intermedio 11C (sólido amarillo, 266,00 mg, rendimiento del 51,51 %). LCMS (ESI) m/z: 574,2 (M+1). 1HRMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 1,27 - 1,34 (m, 6 H) 1,60 - 1,64 (m, 10 H) 1,60 - 1,65 (m, 10 H) 1,83 - 1,91 (m, 2 H) 1,95 (s, 1 H) 2,46 - 2,52 (m, 3 H) 3,95 - 4,01 (m, 2 H) 5,28 - 5,31 (m, 2 H) 6,71 - 6,77 (m, 1 H) 6,94 - 6,97 (m, 1 H) 7,39 - 7,56 (m, 3 H) 7,63 - 7,68 (m, 1 H) 8,37 (s, 2 H) 8,47 (s, 2 H).

Etapa D:

Se preparó el intermedio 11D según el método de preparación del intermedio 1F. LCMS (ESI) m/z: 474,2 (M+1).

Etapa E:

Se preparó la realización 11 según el método de preparación de la realización 1. LCMS (ESI) m/z: 488,2 (M+1). 1 HRMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 1,37 (d ancho, J=10,54 Hz, 2 H) 1,79 (d ancho, J=10,04 Hz, 3 H) 2,11 (s ancho, 2 H) 2,26 - 2,31 (m, 3 H) 2,40 - 2,44 (m, 3 H) 2,89 - 2,97 (m, 2 H) 4,01 - 4,09 (m, 2 H) 5,25 (s, 2 H) 6,57 (d, J=9,41 Hz, 1 h ) 7,45 (d, J=11,80 Hz, 3 H) 7,79 (dd, J=9,41,2,64 Hz, 1 H) 8,20 - 8,26 (m, 2 H) 8,29 (s, 1 H) 8,53 - 8,56 (m, 1 H) 8,62 - 8,66 (m, 2 H).

Realización 12

Etapa A:

Se añadió trietilamina (32,08 mg, 317,00 pmol, 43,94 pL) a una disolución de isocianato de fenilo (830,74 mg, 6,97 mmol) en nitroetano (261,77 mg, 3,49 mmol, 249,30 pL) y la disolución de reacción se agitó a 50 °C durante 30 minutos, y después se añadió una disolución de tributil(etinil)estannano (1,00 g, 3,17 mmol) en tolueno (8,00 mL) a la disolución de reacción, seguido de agitación a 50 °C durante 5 horas. Se usó una cromatografía en capa fina para detectar la finalización de la reacción. Después se añadió agua (100 mL) a la disolución, que después se extrajo con acetato de etilo (100 mL). La fase orgánica se lavó después con salmuera (50 mL) y se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró con un rotavapor. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el intermedio 12A (líquido oleoso amarillo, 700,00 mg, rendimiento del 42,13%). LCMS (ESI) m/z: 373,14 (M+1). 1HRMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,82 - 0,85 (m, 9 H) 0,97 - 1,11 (m, 6 H) 1,20 - 1,34 (m, 12 H) 1,49 - 1,52 (m, 3 H) 7,18 - 7,20 (m, 1 H).

Etapa B:

Se añadió el intermedio 12A (200 mg, 348,77 pmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (25,27 mg, 36,01 pmol) a una disolución del intermedio 4A (200,00 mg, 360,06 pmol) en dioxano (4,00 mL) a 20 °C, y después se calentó a 100 °C y se agitó durante 12 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se usó una cromatografía en capa fina para detectar la finalización de la reacción. Después se añadió agua (50 mL) a la disolución de reacción, y la disolución se extrajo con acetato de etilo (50 mL *2). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró con un rotavapor. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el intermedio 12B (sólido amarillo, 110,00 mg, rendimiento del 42,18%). LCMS (ESI) m/z: 557,26 (M+1). 1HRMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,21 - 1,31 (m, 4 H) 1,40 (s, 9 H) 1,72 - 1,81 (m, 2 H) 1,89 - 1,98 (m, 1 H) 2,22 (s, 3 H) 2,70 (s ancho, 2 H) 3,88 (d, J=6,36 Hz, 2 H) 5,21 (s, 2 H) 6,02 (s, 1 H) 6,63 (d, J=9,54 Hz, 1 H) 7,33 - 7,37 (m, 1 H) 7,50 (dd, J=9,54, 2,57 Hz, 1 H) 7,57 - 7,64 (m, 1 H) 7,83 (d, J=2,32 Hz, 1 H) 8,23 - 8,31 (m, 2 H) 8,38 (s, 2 H).

Etapa C:

Se preparó el intermedio 12C según el método de preparación del intermedio 1G. LCMS (ESI) m/z: 457,21 (M+1). Etapa D:

Se preparó la realización 12 según el método de preparación de la realización 1. LCMS (ESI) m/z: 471,23 (M+1).

1 HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,14 - 1,21 (m, 2 H) 1,49 (s ancho, 2 H) 1,79 - 1,95 (m, 3 H) 1,99 (s, 2 H) 2,24 (s, 3 H) 2,38 - 2,38 (m, 1 H) 2,46 (s, 3 H) 3,12 (d ancho, J=10,92 Hz, 2 H) 5,29 (s, 2 H) 6,65 (s, 1 H) 7,47 (s ancho, 1 H) 7,82 - 7,90 (m, 1 H) 8,29 (s ancho, 2 H) 8,63 (s, 2 H)

Ensayo 1: actividad de unión del ensayo enzimático de c-MET

Reactivos y consumibles:

cMET (Invitrogen PV3143)

Trazador 236 (Número de Lote: 10815978)

AB Eu-Anti-His (MAb Anti 6HIS-K)

PerkinElmer Corporation Envison, detección a 665 nm y 615 nm

Placa de 384 pocillos, distribución de tipo tablero de damas (PerkinElmer n° 6007299)

Principio experimental:

El presente experimento utilizó el ensayo de unión a quinasas LanthaScreen™ Eu, como se muestra en la Figura 1, y la detección de conjugados de Alexa Fluor o quinasa combinada con agente trazador se realizó añadiendo anticuerpo marcado con Eu. La unión del agente trazador y el anticuerpo y la quinasa condujo a un estándar alto de FRET, mientras el uso del inhibidor de la quinasa en vez del agente trazador conduciría a la pérdida de FRET.

Método experimental:

I) Se diluyó el anticuerpo AB Eu-Anti-His, la enzima cMET, y el agente trazador Tracer236.

2) Preparación del compuesto: Se diluyó el compuesto de ensayo 10 mM y el compuesto de referencia con DMSO del 100% a 0,667 mM, después se usó el sistema de pretratamiento de microplacas completamente automatizado ECHO para una dilución de 3 veces con 8 gradientes de concentración. Se establecieron pocillos duplicados dobles y cada uno de ellos contuvo 75 nL.

3) La mezcla de 7,5 pL de anticuerpo (1/375 nM) y quinasa (10 nM) se añadió a la placa de compuesto, seguido de la adición de 7,5 pL de trazador (60 nM). Concentración final: cMET: 5 nM, trazador 236: 30 nM, AB Eu-Anti-His (MAb Anti 6HIS-K): 1/750 nM.

4) Después de 60 min de incubación a 4 °C, se llevaron a cabo lecturas con el lector de microplacas multi-marcaje Envision (análisis de datos de los valores de señal a 665 nm/615 mm con Prism 5; Luz de excitación Ex: espejo de láser 446, luz de excitación Em; 615 y 665 nM.

Resultado experimental: Véase la Tabla 1.

Conclusión: los compuestos de la presente invención tienen un efecto inhibitorio relativamente fuerte sobre la enzima c-MET.

Tabla 1

Ensayo 2: Ensayo del efecto inhibitorio sobre la proliferación

Reactivos y consumibles:

1) Cultivo celular: Medio celular DMEM, suero bovino fetal, DPBS

2) Línea celular: MHCC97-H

3) Reactivo de detección: kit de detección de células vivas CellTiter-Glo

4) Otros consumibles y reactivos importantes: placa de dilución de compuestos, placa intermedia, placa de ensayo, DMSO

Principio experimental:

La cantidad de ATP refleja directamente el número de células y el estado de las células, por tanto se podría detectar directamente el número de células vivas midiendo cuantitativamente el ATP. El kit de ensayo de células vivas contiene luciferasa y su sustrato. En presencia de ATP, el sustrato catalizado por la luciferasa emitiría una señal óptica estable. Por tanto, se podría determinar la cantidad de ATP en la célula detectando la intensidad de la señal. La señal luminosa fue proporcional a la cantidad de ATP en la célula, mientras el ATP se correlacionó positivamente con el número de células vivas, de forma que se pudo detectar la proliferación celular. La placa de ensayo usada se analizó mediante Envision de PE Corporation.

Método experimental:

1. Preparación de las placas celulares

Se sembraron células MHCC97-H por separado en placas de 384 pocillos, y cada uno de los pocillos contuvo 500 células. Las placas celulares se colocaron y se incubaron en un incubador con dióxido de carbono durante la noche.

2. Preparación del compuesto.

Se usó Echo para una dilución de 4 veces y se prepararon 9 concentraciones, listas para el ensayo de los pocillos duplicados dobles.

3. Tratamiento de las células con los compuestos

Los compuestos se transfirieron a las placas celulares a una concentración inicial de 10 pM. Las placas celulares se incubaron en un incubador con dióxido de carbono durante 3 días.

4. Detección

Se añadió el reactivo Promega-Glo a las placas celulares, y la placa se incubó a temperatura ambiente durante 10 min para estabilizar la señal de luminiscencia. Se usó el analizador multi-marcador Envision de PerkinElmer para las lecturas.

Resultados experimentales: Véase la Tabla 2.

Conclusión: los compuestos de la presente invención exhiben una buena actividad inhibitoria hacia las células MHCC97H.

Tabla 2

Ensayo 3: ensayo farmacodinámico del modelo de tumor por xenoinjerto subcutáneo de células de cáncer de hígado MHCC97H

Cultivo celular:

Se cultivaron células MHCC97H en una única capa in vitro. La condición de cultivo fue el medio RPMI1640 complementado con un 10% de suero bovino fetal inactivado térmicamente, 1% de anticuerpo doble penicilinaestreptomicina a 37 °C, 5% de dióxido de carbono. La digestión y el tratamiento de pases con tripsina-EDTA se realizaron dos veces por semana. Cuando las células estuvieron en la fase de crecimiento exponencial, las células se recogieron, se contaron y se inocularon.

Animal:

Ratones atímicos BALB/c, macho. 6-8 semanas de edad, peso 18-22 g.

Inoculación del tumor:

Se inocularon de manera subcutánea 0,2 mL de una suspensión celular que contenía 5x106 MHCC97H en el lomo derecho de cada ratón. Se administraron los fármacos por grupo después de que el volumen tumoral medio alcanzase aproximadamente 172 mm3. El agrupamiento experimental y el calendario de administración se muestran en la tabla a continuación.

Objetivo del ensayo: investigación de si el crecimiento tumoral se inhibió, se retrasó o se curó. Los diámetros del tumor se midieron dos veces por semana mediante el uso de calibres Vernier. La fórmula para calcular el volumen tumoral es V = 0,5axb2, y a y b representan los diámetros largo y corto del tumor, respectivamente. El efecto antitumoral (TGI) de los compuestos se determinó mediante T-C (días) y T/C (%).

Resultados experimentales: véase en la Tabla 3.

Conclusión: los compuestos de la presente invención exhiben una mejor actividad inhibitoria del tumor que Tepotinib en los ensayos farmacodinámicos del modelo de tumor por xenoinjerto subcutáneo de células de hepatoma MHCC97H.

Tabla 3: Evaluación de la eficacia anti-tumoral de los fármacos ensayados sobre el modelo de xenoinjerto de células MHCC97H de cáncer de hígado humano (cálculos basados en el volumen tumoral en el día 24° tras la administración del fármaco)

grupo Volumen tumoral (mm3)a (24° T/C (%) TGI (%) Valor pb día)

blanco 2059±305 - - -(Tepotinib) 255±5 12,4 95,6 <0,001 Realización 1-2 153±12 7,4 101,0 <0,001 Realización 8-2 161±6 7,8 100,6 <0,001 observaciones:

a. media ± EEM.

b. el valor p se calculó basándose en el volumen del tumor.

Los compuestos de la presente invención tienen una mejor estabilidad metabólica que Tepotinib. Por ejemplo, el ti/2 del metabolismo de las partículas hepáticas en las tres especies de humanos, ratas y ratones de la realización 1 -2 son 62,1 min, 36,5 min y 49,1 min, respectivamente. Mientras en las mismas condiciones para Tepotinib en las tres especies de humanos, ratas y ratones, el t1/2 del metabolismo de las partículas hepáticas son 48,3 min, 10,5 min y 12,4 min, respectivamente. Los compuestos de la presente invención tienen una semivida y tiempo de acción prolongados sobre el objetivo, una estabilidad metabólica incrementada y una actividad inhibitoria excelente. La prolongación de la semivida mantendría la concentración en la sangre durante un tiempo más largo. Por tanto, comparándolos con otro medicamento en el tratamiento de tumores, los compuestos reducirían la dosis y el intervalo entre dosis, de forma que el cumplimiento por parte del paciente mejoraría significativamente.

Debido a que cuando c-MET se combina con HGF activa las rutas MAPK, PI3K/AKT, CDc42/Rac1 y otras rutas conduce a la supervivencia y proliferación de las células tumorales, acelera la velocidad de crecimiento del tumor. Por tanto, el compuesto de piridona como inhibidor de c-Met tiene grandes perspectivas de aplicación en los fármacos terapéuticos selectivos para el cáncer de hígado, cáncer pulmonar no microcítico y cáncer gástrico. Especialmente en el tratamiento del cáncer de hígado, este compuesto tiene un efecto terapéutico preciso sobre el cáncer de hígado con una expresión elevada de c-Met. Por lo tanto, se espera que el compuesto de piridona como inhibidor de c-Met de la presente invención sea un nuevo fármaco terapéuticamente más eficaz que otros productos similares en vista de su notable actividad inhibitoria in vivo e in vitro, así como su buena estabilidad metabólica.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable,

Ri se selecciona de H o F;

R2 se selecciona de H o CH3;

cuando R2 no es H, la configuración del átomo de carbono unido a R2 es R o S;

A se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo y tiazolilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1,2 o 3 R3;

R3 se selecciona de CN, halógeno, C(=O)NH2, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, y cicloalquilo C3-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1,2 o 3 R0;

R0 se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, C(=O)NH2, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3 y heteroalquilo C1-3, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1,2 o 3 R';

R' se selecciona de F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CF3, CHF2 o CH2F;

el "hetero" del heteroalquilo C1-3 o heteroalquilo C1-6 se selecciona del grupo que consiste en -O-, - C(=O)NR'-, -C(=O)NH-, -NR'-, y -NH-;

2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable como se definió en la reivindicación 1, en donde R0 se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, C(=O)NH2, CH3, CH3CH2, CF3, CHF2, CH2F, NH2CH2, (NH2)2CH, CH3O, CH3CH2O, CH3OCH2, CH3NH o (CH3)2N.

3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable como se definió en la reivindicación 1 o 2, en donde R1 es H.

4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable como se definió en la reivindicación 1 o 2, en donde R1 es F.

5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable como se definió en la reivindicación 1 o 2, en donde R2 es H.

6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable como se definió en la reivindicación 1 o 2, en donde R2 es CH3.

7. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable como se definió en la reivindicación 6, en donde la configuración del átomo de carbono unido a R2 es R.

8. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable como se definió en la reivindicación 6, en donde la configuración del átomo de carbono unido a R2 es S.

9. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable como se definió en la reivindicación 1 o 2, en donde R3 se selecciona de CN, halógeno, C(=O)NH2, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3 y heteroalquilo C1-3, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1,2 o 3 R0.

10. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable como se definió en la reivindicación 9, en donde R3 se selecciona de CN, F, Cl, Br, CH3, CH3CH2, CF3, CHF2, CH2F, CH3O o C(=O)NH2.

11. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable como se definió en la reivindicación 1 o 2, en donde A se selecciona del grupo que consiste en

12. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable como se definió en la reivindicación 11, en donde A se selecciona del grupo que consiste en

13. El compue

selecciona del grupo que consiste en

14. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable como se definió en la reivindicación 10 o 13, en donde A se selecciona del grupo que consiste en

15. El compuesto como se definió en la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste en

16. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1-15, así como un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. El uso del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o la composición farmacéutica como se definió en la reivindicación 16, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un tumor.