RS61126B1 - Jedinjenje piridona kao inhibitor c-met - Google Patents

Jedinjenje piridona kao inhibitor c-met

Info

Publication number
RS61126B1
RS61126B1 RS20201448A RSP20201448A RS61126B1 RS 61126 B1 RS61126 B1 RS 61126B1 RS 20201448 A RS20201448 A RS 20201448A RS P20201448 A RSP20201448 A RS P20201448A RS 61126 B1 RS61126 B1 RS 61126B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
acid
group
Prior art date
Application number
RS20201448A
Other languages
English (en)
Inventor
Xiongbin Xu
Gang Li
Charles Z Ding
Lihong Hu
Guoping Hu
Jian Li
Shuhui Chen
Zhigang Chi
Kun Wang
Original Assignee
Fujian Cosunter Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=62024383&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS61126(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Fujian Cosunter Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujian Cosunter Pharmaceutical Co Ltd
Publication of RS61126B1 publication Critical patent/RS61126B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na klasu jedinjenja piridona kao inhibitora c-Met, specifično je prikazano jedinjenje koje je predstavljeno sa formulom (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Prethodna stanja tehnike
[0002] c-Met kodiran sa proto-onkogenom Met je receptor tirozinske kinaze sa visokim vezivanjem koja pripada podgrupi RON. To je jedini poznati receptor za faktor rasipanja (engl.scattering factor ili faktor rasta hepatocita (HGF). c-Met protein je disulfidom-vezani heterodimer koji se sastoji iz subjedinice 50kD α i podjedinice 145kD β, koja može da bude podeljena u vanćelijski domen i unutarćelijski domen. Vanćelijski domen se sastoji iz tri strukturalna domena sa različitom funkcionalnosti:
domen koji vezuje N-terminalni ligand (SEMA region) pokriva celi α lanac i parcijalno β lanac, domen obogaćen sa cistinom sa četiri konzervisane disulfidne veze, i domen sličan imunoglobulinu. Unutarćelijski domen se takođe sastoji iz tri regulatorna domena: jukstamembranskim domenom sa Tyr1003 mestom za fosforilaciju, katalitičkim domenom tirozin kinaze sa Tyr1234 i Tyr1235 mestima za fosforilaciju, i C-terminalnim multifunkcionalnim domenom za vezivanje sa Tyr1349 i Tyr1356 vezujućim tirozinom.
[0003] HGF indukuje fosforilaciju c-Met vezivanjem za njegov vanćelijski domen, i regrutuje razne intersticijalne faktore kao što su GAB 1 ( protein-1 koji se vezuje za receptor faktora rasta) i GAB2 ( protein2 koji se vezuje za receptor faktora rasta) u C-terminalnom multifunkcionalnom domenu, koji dalje privlači molekule kao što su SHP2, PI3K i drugi da bi se ovde vezali, time aktivirajući RAS/MAPK, PI3K/AKT, JAK/STAT puteve itd., čime se reguliše rast, migracija, proliferacija i preživljavanje ćelija. Abnormalno delovanje c-Met puta bi dovelo do tumorigeneze i metastaze, kao što je abnormalna visoka ekspresija c-Met koja je pronađena u raznim humanim malignitetima kao što je kancer bešike, kancer želuca, kancer pluća i kancer grudi. Osim toga, c-Met je takođe povezan sa rezistencijom tumorskih lekova na više inhibitora kinaze.
[0004] Interakcija između c-Met i raznih membranskih receptora (unakrsna komunikacija) čini kompleksni sistem mreže. Unakrsna komunikacija između c-Met i adhezionog receptora CD44 amplifikuje odgovor signalnog peptida; unakrsna komunikacija između c-Met i receptora proteina mozga aktivira nivo c-Met nezavisnog liganda HGF, i nakon toga pojačava efekat invazije; unakrsna komunikacija između c-Met i pro-apoptotskog receptora FAS ubrzava apoptozu; unakrsne komunikacije između c-Met i raznih receptora tirozin kinaza kao što su EGFR, VEGFR regulišu međusobu aktivaciju, prema tome, pogođen je postupak angiogeneze. Unakrsna komunikacija između c-Met i ovih membranskih receptora promoviše tumorigenezu, metastazu i indukuje rezistenciju na lek.
[0005] Transkripcioni faktor HIF-1α je glavni regulator tumorskih ćelija koje se prilagođavaju na hipoksičan stres iz okruženja. VEGFR inhibitori uzrokuju hipoksiju tumora u ranom stadijumu lečenja.
Pod hipoksičnim uslovima u okruženju, HIF-1α pojačano reguliše nivo c-Met, prema tome, povećanje koncentracije c-Met promoviše metastazu tumorske ćelije, generiše regionalno širenje ili metastazu tumora, dovodeći do toga da tumor pobegne iz okruženja kome nedostaje kiseonik i nakon toga izgradi sistem kloniranja koji je invazivniji i sa jačom sposobnošću rasta. Rezistencija tumora na lekove prema inhibitorima EGFR može da bude povezana sa pojačanom regulacijom nivoa liganda HGF. Povećanje c-Met je otkriveno kod 4% - 20% pacijenata sa ne-sitnoćelijskim kancerom pluća koji je rezistentan prema Gefitinibu i Erlotinibu, HGF razvija rezistentnost prema inhibitorima EGFR kinaze upotrebom GAB1 da bi se regulisao PI3K/AKT i ERK put. U mutiranim BRAF melanoma ćelijskim linijama, istraživači su pronašli da bi povećanje HGF moglo da se odupre efektu BRAF inhibitora Ramurafeniba. Prema tome, unakrsna komunikacija između c-Met i membranskih receptora indukuje rezistenciju na ciljanu terapiju kinazom.
[0006] Sada, na tržištu postoji velika količina anti-tumorskih lekova, kao što su lekovi koji su alkilirajuća sredstva, antimetabolički lekovi, anti-tumorski antibiotici i imunomodulatori itd., ali većina njih je netolerantna zbog njihove visoke toksičnosti. Dubinskim proučavanjem molekularne biologije tumora, molekularni mehanizam tumorigeneze i razvoja se otkriva sve više i jasnije, i molekularna ciljana terapija za razne maligne tumore je privukla značajnu pažnju. Molekularni ciljani lekovi su visoko selektivni i efikasni su u širokom spektru, bezbedniji su u poređenju sa citotoksičnim hemoterapeutskim lekovima, čime se ukazuje na novi pravac za razvoj u oblasti lečenja kancera.
[0007] Trenutno postoje dve vrste anti-tumorskih lekova koji ciljaju ka c-Met putu: jedan je monoklonsko antitelo koje je specifično za HGF ili c-Met; drugi je mali molekul inhibitor protiv c-Met. Mali molekuli inhibitori koji su već ušli u kliničko ispitivanje ili su pod ispitivanjem uključuju PF-2341066, EMD-1214063, XL-184 i ARQ-197 itd.
[0008] Među njima, Tepotinib (EMD1214063) (WO2009006959, datum objave 2009.1.15) ima najbolju antineoplastičnu aktivnost, ima veći inhibitorni efekat na razne tumorske ćelije koje prekomerno eksprimiraju c-Met (c-Met enzimska aktivnsot IC50=3.67nM, MHCC97H ćelije IC50=6.2nM), koji je ušao u fazu II kliničkog ispitivanja.
[0009] Međutim, iako Tepotinib (EMD1214063) ima visoku selektivnost, ima nedostatak niske metaboličke stabilnosti i visoku stopu klirensa in vivo. Prema tome, metabolički stabilni inhibitori c-Met hitno su potrebni kako bi se nedostaci nadoknadili.
Sadržaj predmetnog pronalaska
[0010] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je predstavljeno sa formulom (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
R1je izabran od H ili F;
R2je izabran od H ili CH3;
dok R2nije H, konfiguracija ugljenikovog atoma vezanog za R2je R ili S;
A je izabran iz grupe koja se sastoji od fenil, piridil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil i tiazolil, od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa 1, 2 ili 3 R3;
R3je izabran od CN, halogena, C(=O)NH2, ili je izabran od grupe koja se sastoji iz C1-6alkil, C1-6heteroalkil, i C3-6cikloalkil, od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa 1, 2 ili 3 R0;
R0je izabran od F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, C(=O)NH2, ili je izabran od grupe koja se sastoji iz C1-3alkil i C1-3heteroalkil, od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa 1, 2 ili 3 R’;
R’ je izabran od F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CF3, CHF2ili CH2F.
[0011] Izraz "hetero" u C1-3heteroalkilu ili C1-6heteroalkilu je izabran od grupe koja se sastoji iz -O-, -C(=O)NR’-, -C(=O)NH-, -NR’-, i -NH-; u bilo kom od gore navedenih slučajeva, broj heteroatoma ili heteroatomski grupa je nezavisno izabran između 1, 2 ili 3.
[0012] U nekim izvođenjima iz predmetnog pronalaska, R0je izabran od F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, C(=O)NH2, CH3, CH3CH2, CF3, CHF2, CH2F, NH2CH2, (NH2)2CH, CH3O, CH3CH2O, CH3OCH2, CH3NH ili (CH3)2N.
[0013] U nekim izvođenjima iz predmetnog pronalaska, R1je H.
[0014] U nekim izvođenjima iz predmetnog pronalaska, R1je F.
[0015] U nekim izvođenjima iz predmetnog pronalaska, R2je H.
[0016] U nekim izvođenjima iz predmetnog pronalaska, R2je CH3.
[0017] U nekim izvođenjima iz predmetnog pronalaska, konfiguracija ugljenikovog atoma vezanog za R2je R.
[0018] U nekim izvođenjima iz predmetnog pronalaska, konfiguracija ugljenikovog atoma vezanog za R2je S.
[0019] U nekim izvođenjima iz predmetnog pronalaska, R3je izabran od CN, halogena, C(=O)NH2, ili je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-3alkil i C1-3heteroalkil, od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa 1, 2 ili 3 R0.
[0020] U nekim izvođenjima iz predmetnog pronalaska, R3je izabran od CN, F, Cl, Br, CH3, CH3CH2, CF3, CHF2, CH2F, CH3O ili C(=O)NH2.
[0021] U nekim izvođenjima iz predmetnog pronalaska, A je izabran iz grupe koja se sastoji iz
od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa 1, 2 ili 3 R3.
[0022] U nekim izvođenjima iz predmetnog pronalaska, A je izabran iz grupe koja se sastoji iz
[0023] U nekim izvođenjima iz predmetnog pronalaska, A je izabran iz grupe koja se sastoji iz
[0024] U nekim izvođenjima iz predmetnog pronalaska, A je izabran iz grupe koja se sastoji iz
[0025] U nekim izvođenjima iz predmetnog pronalaska, gore navedeno jedinjenje je izabrano iz grupe koja se sastoji iz
zvo ene
[0026] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja se sastoji iz terapeutski efikasne količine gore opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao i farmaceutski prihvatljivog nosača.
[0027] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili gore opisane farmaceutske kompozicije u dobijanju leka za lečenje tumora.
Tehnički efekat
[0028] Predmetni pronalazak je fokusiran na preciznu strukturalnu modifikaciju na metaboličkom mestu, tako da je metabolička stabilnost ciljnog jedinjenja bila značajno unapređena. Osim toga, potpuno nova struktura jezgra piridona je dizajnirana i sintetizovana da bi se sila vezivanja između ciljanih jedinjenja i C-Met enzima učinila značajno pojačanom, prema tome bi se dobila mnogo jača aktivnost za inhibiciju tumora od rasta. U međuvremenu, in vivo farmakodinamički rezultati su pokazali da je stopa rasta tumora kod miševa kojima je davano jedinjenje iz predmetnog pronalaska bila značajno niža u odnosu na davani Tepotinib (EMD1214063) u istoj dozi, što dalje pokazuje da jedinjenje iz predmetnog pronalaska ima bolju aktivnost inhibicije tumora. Jedinjenje iz predmetnog pronalaska ima duže vreme polu-života, produženo vreme delovanja na metu, stabilniju metaboličku stabilnost i izvrsniju inhibitornu aktivnost.
Definicija i opis.
[0029] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, sledeći izrazi i fraze koji se ovde koriste su namenjeni da imaju sledeća značenja. Specifičan izraz ili frazu ne bi trebalo smatrati neodređenim ili nejasnim u odsustvu određene definicije, ali treba shvatiti u konvencionalnom smislu. Kada se ovde pojavi trgovačko ime, namenjen je da se odnosi na njegov odgovarajući proizvod ili aktivni sastojak.
Izraz "farmaceutski prihvatljiv" je ovde korišćen u smislu onih jedinjenja, materijala, kompozicija, i/ili doznih oblika, koji su pogodni za upotrebu u kontaktu sa humanim i animalnim tkivima u okviru pouzdane medicinske procene, bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije ili drugi problemi ili komplikacije, u srazmeri sa razumnim odnosom benefita/rizika.
Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na so jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja je dobijena reakcijom jedinjenja sa specifičnim supstituentom iz predmetnog pronalaska sa relativno ne-toksičnom kiselinom ili bazom. Kada jedinjenje iz predmetnog pronalaska sadrži relativno kiselu funkcionalnu grupu, bazna adiciona so može da dobije dovođenjem neutralnog oblika jedinjenja u kontakt sa dovoljnom količinom baze u čistom rastvoru ili pogodnom inertnom rastvaraču. Farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so uključuje so natrijuma, kalijuma, kalcijuma, amonijuma, organskog amina ili magnezijumove ili slične soli. Gde jedinjenje iz predmetnog pronalaska sadrži relativno baznu funkcionalnu grupu, kisela adiciona so može da se dobije dovođenjem neutralnog oblika jedinjenja u kontakt sa dovoljnom količinom kiseline u čistom rastvoru ili pogodnom inertnom rastvaraču. Primeri farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli uključuju neorgansku kiselu so, gde neorganska kiselina uključuje, na primer, hlorovodničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, azotnu kiselinu, ugljenu kiselinu, bikarbonat, fosfornu kiselinu, monohidrogen fosfat, dihidrogen fosfat, sumpornu kiselinu, hidrogen sulfat, jodovodoničnu kiselinu, fosforastu kiselinu, i slično; i so organske kiseline, gde organska kiselina uključuje, na primer, sirćetnu kiselinu, propansku kiselinu, izobuternu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, benzojevu kiselinu, sukcinsku kiselinu, suberinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, mlečnu kiselinu, bademovu kiselinu, ftalnu kiselinu, benzensulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu, i metansulfonsku kiselinu, i slično; i so aminokiseline (kao što je arginin i slično), i so organske kiseline kao što je glukuronska kiselina i slično (pozivanje na Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Određena specifična jedinjenja iz predmetnog pronalaska sadrže obe, baze i kisele funkcionalne grupe i mogu da budu konvertovane u bilo koju baznu ili kiselu adicionu so.
Poželjno, kroz dovođenje soli u kontakt sa bazom ili kiselinom na pogodan način, zatim razdvajanjem matičnog jedinjenja, neutralni oblik jedinjenja je time regenerisan. Razlika između matičnog oblika jedinjenja i njegovih raznih oblika soli se nalazi u njegovim specifičnim fizičkim svojstvima, kao što je različita rastvorljivost u polarnom rastvaraču.
"Farmaceutski prihvatljiva so" koja je ovde korišćena pripada derivatu jedinjenja iz predmetnog pronalaska, pri čemu je matično jedinjenje modifikovano obrazovanjem soli sa kiselinom ili bazom. Primeri farmaceutski prihvatljive soli uključuju ali nisu ograničeni na so neorganske ili organske kiseline baznog ostatka kao što je amin, so alkalnog metala ili organska so kiselog ostatka kao što je karboksilna kiselina, i slično. Farmaceutski prihvatljiva so uključuje konvencionalne netoksične soli ili kvaternarne amonijumove soli matičnog jedinjenja, kao što je so koja je obrazovana sa ne-toksičnom neorganskom kiselinom ili organskom kiselinom. Konvencionalna netoksična so uključuje ali nije ograničena na so koja je dobijena od neorganske kiseline i organske kiseline, pri čemu je neorganska kiselina ili organska kiselina je izabrana iz grupe koja se sastoji iz 2-acetoksibenzojeve kiseline, 2-hidroksietansulfonske kiseline, sirćetne kiseline, askorbinske kiseline, benzensulfonske kiseline, benzojeve kiseline, bikarbonata, ugljene kiseline, limunske kiseline, etilendiamintetrasirćetne kiseline, etandisulfonske kiseline, etansulfonske kiseline, fumarne kiseline, glukoheptoze, glukonske kiseline, glutaminske kiseline, glikolne kiseline, bromovodonične kiseline, hlorovodonične kiseline, jodovodonika, hidroksil, hidroksinaftalena, isetionske kiseline, mlečne kiseline, laktoze, dodecil sulfonske kiseline, maleinske kiseline, jabučne kiseline, mandelinske kiseline, metansulfonske kiseline, azotne kiseline, oksalne kiseline, pamoinske kiseline, pantotenske kiseline, fenilacetatne kiseline, fosforne kiseline, poligalaktanske kiseline, propanske kiseline, salicilne kiseline, stearinske kiseline, subacetatne kiseline, sukcinske kiseline, sulfaminske kiseline, sulfanilinske kiseline, sumporne kiseline, tanina, vinske kiseline i ptoluensulfonske kiseline.
[0030] Farmaceutski prihvatljiva so i predmetog pronalaska može da se dobije i matičnog jedinjenja koje sadrži kiseli ili bazni ostatak konvencionalnim hemijskim postupcima. Generalno, takva so može da se dobije reakcijom slobodnog oblika baze ili kiseline jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili organskom rastvaraču ili njihovoj smeši. Generalno, poželjni su ne-vodeni mediji kao što je etar, etil acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril.
[0031] Pored oblika soli, jedinjenje obezbeđeno predmetnim pronalaskom se takođe nalazi u obliku proleka. Prolek ovde opisanog jedinjenja je jedinjenje koje brzo prolazi kroz hemijsku promenu pod fiziološkim uslovima da bi se konvertovalo u jedinjenje iz predmentog pronalaska. Dodatno, prolek može da se konvertuje u jedinjenje iz predmetnog pronalaska pomoću hemijskog ili biohemijskog postupka u in vivo okruženju.
[0032] Određena jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu da se nalaze u nesolvatisanom obliku ili solvatisanom obliku, uključujući oblik hidrata. Generalno, solvatisani oblik je jednak sa nesolvatisanim oblikom, i oba su obuhvaćena obimom predmetnog pronalaska.
[0033] Određena jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu da imaju asimetričan ugljenikov atom (optički centar) ili dvostruku vezu. Racemat, diastereoizomer, geometrijski izomer i individualni izomer su svi obuhvaćeni obimom predmetnog pronalaska.
[0034] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, klinasta veza i isprekidana veza ( ) su korišćene da označe apsolutnu konfiguraciju stereogenog centra, i korišćene su da označe relativnu konfiguraciju stereogenog centra. Kada ovde opisano jedinjenje sadrži olefinsku dvostruku vezu ili druge geometrijske asimetrične centre, E i Z geometrijski izomeri su uključeni osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Slično tome, svi tautomerni oblici su obuhvaćeni obimom predmetnog pronalaska.
[0035] Jedinjenje iz predmetnog pronalaska može da se nalazi u specifičnom geomerijskom ili stereoizomernom obliku. Predmetni pronalazak razmatra sva takva jedinjenja, uključujući cis i trans izomer, (-)- i (+)-enantiomer, (R)- i (S)-enantiomer, diastereoizomer, (D)-izomer, (L)-izomer, i racemsku smešu i druge smeše, na primer, smešu obogaćenu enantiomerom ili diastereoizomerom, od kojih su sve obuhvaćene obimom predmetnog pronalaska. Supstituent kao što je alkil može da ima dodatni asimetrični ugljenikov atom. Svi ovi izomeri i njihove smeše su obuhvaćeni obimom predmetnog pronalaska.
[0036] Optički aktivan (R)- i (S)-izomer, ili D i L izomer može da bude pripremljn korišćenjem hiralne sinteze ili hiralnih reagenasa ili drugih konvencionalnih postupaka. Ukoliko treba dobiti jednu vrstu enantiomera određenog jedinjenja iz predmetnog pronalaska, čisti željeni enantiomer može da se dobije asimetričnom sintezom ili delovanjem derivata pomoćnog hiralnog nakon čega sledi razdvajanje dobijene diastereoizomerne smeše i cepanja pomoćne grupe. Alternativno, kada molekul sadrži baznu funkcionalnu grupu (kao što je amino) ili kiselu funkcionalnu grupu (kao što je karboksil), jedinjenje reaguje sa odgovarajućom optički aktivnom kiselinom ili bazom da bi se obrazovala so diastereoizomernog izomera koja je nakon toga izložena diastereoizomernom razdvajanju preko uobičajenog postupka iz oblasti tehnike da bi se dobio čist enantiomer. Dodatno, enantiomer i diastereoizomer u generalno izolovani upotrebom hromatografije koja koristi hiralnu stacionarnu fazu i po potrebi se kombinuje sa postupkom hemijskog derivata (na primer, karbamat dobijen iz amina).
[0037] Jedinjenje iz predmetnog pronalaska može da sadrži neprirodnu proporciju atomskog izotopa na jednom ili više od jednog atom(a) koje čine jedinjenje. Na primer, jedinjenje može da bude radioobleženo sa radioaktivnim izotopom, kao što je tricijum (<3>H), jod-125 (<125>J) ili C-14 (<14>C). Ve izotopske varijacije jedinjenja iz predmetnog pronalaska, bilo da jesu ili nisu radioaktivne, su obuhvaćene obimom predmetnog pronalaska.
[0038] Izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na bilo koje sredstvo ili medij nosača koji je sposoban za isporuku efikasne količine aktivne supstance iz predmetnog pronalaska, ne interferira sa biološkom aktivnosti aktivne supstance i ne ispoljava toksične sporedne efekte na domaćina ili pacijenta. Primer nosača uključuje vodu, ulje, biljno i mineralno, kremastu bazu (osnovu), bazu losiona, uljanu bazu i slično. Baza uključuje sredstvo za suspenziju, zgušnjivač, pojačivač ulaska i slično. Njihove formulacije su dobro poznate u stručnjaku iz kozmetičke oblasti tehnike ili farmaceutske oblasti koja obuhvata lokalno davanje. Dodatna informacija u vezi sa nosačem može da bude naznačena u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed, Lippincott, Williams & Wilkins (2005).
[0039] Za lek ili farmakološki aktivno sredstvo, izraz "efikasna količina" ili "terapeutski efikasna količina" se odnosi na netoksičnu ali dovoljnu količinu da bi se posigao željeni efekat leka ili sredstva. Za oralni dozni oblik i predmetnog pronalaska, "efikasna količina" aktivne supstance u kompoziciji se odnosi na količinu koja je zahtevana za postizanje željenog efekta kada se kombinuje sa drugom aktivnom supstancom u kompoziciji. Efikasna količina se razlikuje od osobe do osobe i određuje se u zavisnosti od starosti i opšteg stanja recipijenta kao i specifične aktivne supstance. Odgovarajuća efikasna količina u individualnom slučaju može da bude određena od strane stručnjaka iz oblasti tehnike na osnovu rutinskog eksperimenta.
[0040] Izraz "aktivni sastojak", "terapeutsko sredstvo", "aktivna supstanca" ili "aktivno sredstvo" se odnosi na hemijski entitet koji efikasno može da leči ciljni poremećaj, bolest ili stanje.
[0041] "Opcino" ili "po potrebi" znači da događaj koji sledi ili stanje može da se dogodi ali nije neophodno, da izraz uključuje slučaj u kom se događaj ili stanje pojavljuje i slučaj u kom se događaj ili stanje ne dešava.
[0042] Izraz "supstituisan" označava da su jedan ili više od jednog atom(a) vodonika na specifičnom atomu supstituisani sa supstituentom, uključujući varijante deuterijuma i vodonika, sve dok je valenca specifičnog atoma normalna i supstituisano jedinjenje je stabilno. Kada je supstituent keto grupa (tj. =O), što znači da su supstituisana dva vodonikova atoma. Pozicije na aromatičnom prstenu ne mogu da budu supstituisane sa keto grupom. Izraz "opciono supstituisan" označava atom koji može ili ne mora da bude supstituisan sa supstituentom, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, vrste i broj supstiuenata mogu da budu proizvoljni sve dok se hemijski mogu postići.
[0043] Kada se bilo koja promenljiva (kao što je R) pojavi u sastavu ili strukturi jedinjenja više od jednom, definicija promenljive na svakom pojavljivanju je nezavisno. Prema tome, na primer, ukoliko je grupa supstituisana sa 0-2 R, grupa može po potrebi da bude supstituisana sa do dva R, gde definicija R na svakom pojavljivanju je nezavisno. Osim toga, kombinacija supstituenta i/ili njegove varijante je dozvoljena samo kada kombinacija dovodi do stabilnog jedinjenja.
[0044] Kada veza supstituenta može da bude unakrsno vezana sa dva atoma na jednom prstenu, takav supstituent može da bude vezan za bilo koji atom na prstenu. Kada nabrojeni supstituent ne ukazuje kojim je atomom vezan sa jedinjenjem koje je uključeno u opštu hemijsku formulu ali nije specifično pomenuto, takav supstituent može da bude vezan sa bilo kojim njegovim atomima. Kombinacija supstutuenata i/ili njihovih varijanti je dozvoljena samo kada takva kombinacija može da dovede do stabilnog jedinjenja. Na primer,
strukturna jedinica označava da može da bude supstituisana na bilo kom položaju u cikloheksil ili cikloheksadienu.
[0045] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "hetero" predstavlja heteroatom ili heteroatomsku grupu (npr., grupu atoma koja sadrži heteroatom), uključujući atom izuzev ugljenika (C) i vodonika (H) i grupu atoma koja sadrži gore navedni heteroatom, na primer, uključujući kiseonik (O), azot (N), sumpor (S), silicijum (Si), germanijum (Ge), aluminijum (Al), bor (B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, i grupu koja se sastoji iz -C(=O)N(H)-, - N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- i -S(=O)N(H)-, od kojih je svaka po potrebi supstituisana.
[0046] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "heterohidrokarbil" ili njegovi hiponimi (kao što su heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, i heteroaril, itd.), sami ili kao deo drugog supstituenta, se odnosi na stabilnu linearnu, razgranatu ili cikličnu ugljovodoničnu grupu ili njenu bilo koju kombinaciju, koja ima specifičan broj ugljenikovih atoma i najmanje jedan heteroatom. Nekim izvođenjima, izraz "heteroalkil" sam ili u kombinaciji sa drugim izrazom se odnosi na stabilni linearni lanac, razgranati radikal ugljovodonika ili njihovu kombinaciju koja ima specifičan broj ugljenikovih atoma i najmanje jedan heteroatom. U specifičnom izvođenju, heteroatom je izabran između B, O, N i S, pri čemu su atomi azota i sumpora po potrebi oksidovani i azotov atom je po potrebi kvaternizovan. Heteroatom ili grupa heteroatoma može da bude locirana na bilo kojoj unutrašnjoj poziciji heterohidrokarbila, uključujući poziciju gde se hidrokarbil vezuje sa preostalim delom molekula. Ali izrazi "alkoksi", "alkilamino" i "alkiltio" (ili tioalkil) su korišćeni sa uobičajenim značenjem i odnose se na alkil grupu koja je povezana sa preostalim delom molekula preko atoma kiseonika, redom amino ili atoma sumpora. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=NOCH3i -CH=CH-N(CH3)-CH3. Mogu uzastopno biti prisutna do dva heteroatoma, kao što su, -CH2-NH-OCH3.
[0047] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "alkil" se odnosi na linearni lanac ili razgranatu zasićenu ugljovodoničnu grupu, koja može da bude mono-supstituisana (npr. -CH2F) ili polisupstituisana (npr. -CF3), može da bude monovalenta (npr. metil), divalentna (npr. metilen) ili multivalentna (npr. metenil). Primeri alkila uključuju metil (Me), etil (Et), propil (kao što je n-propil i izopropil), butil (kao što je n-butil, izobutil, s-butil, t-butil), pentil (kao što je n-pentil, izopentil, neopentil) i slično.
[0048] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, cikloalkil uključuje bilo koji stabilan ciklični ili policiklični hidrokarbil, i bilo koji atom ugljenika je zasićen, može da bude mono-supstituisan ili poli-supstituisan, i može da bude monovalentan, divalentan ili multivalentan. Primeri cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, norbornanil, [2.2.2]biciklooktan, [4.4.0]biciklodekanil i slično.
1
[0049] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "halo" ili "halogen" sam ili kao deo drugog supstituenta se odnosi na fluor, hlor, brom ili na atom joda. Osim toga, izraz "haloalkil" je namenjen da uključi monohaloalkil i polihaloalkil. Na primer, izraz "halo(C1-C4)alkil" je namenjen da uključi, ali nije ograničen na, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 4-hlorobutil, 3-bromopropil i slično. Primeri haloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na trifluorometil, trihlorometil, pentafluoroetil i pentahloroetil.
[0050] Jedinjenje iz predmetnog pronalaska može da se dobije različitim postupcima sinteze koji su dobro poznati stručnjaku iz oblasti tehnike, uključujući sledeće numerisano izvođenje, izvođenje koje je obrazovano sa sledećim numerisanim izvođenjem u kombinaciji sa drugim postupcima za hemijsku sintezu i ekvivalentna zamena dobro poznata stručnjaku iz oblasti tehnike. Poželjno izvođenje uključuje, ali nije ograničeno na izvođenje iz predmentnog pronalaska.
[0051] Svi rastvarači koji su korišćeni u predmetnom pronalasku su komercijalno dostupni. Predmetni pronalazak koristi sledeće skraćenice: aq predstavlja vodu; HATU predstavlja O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat; EDC predstavlja N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid; m-CPBA predstavlja 3-hloroperoksibenzojevu kiselinu; eq predstavlja ekvivalent ili ekvivalenciju; CDI predstavlja karbonil diimidazol; DCM predstavlja dihlorometan; PE predstavlja petroleum etar; DIAD predstavlja diizoproil azodikarboksilat; DMF predstavlja N,N-dimetilformamid; DMSO predstavlja dimetil sulfoksid; EtOAc predstavlja etil acetat; EtOH predstavlja etanol; MeOH predstavlja metanol; CBz predstavlja benziloksikarbonil, koji je aminozaštitna grupa; BOC predstavlja terc-butilkarbonil, koji je aminozaštitna grupa; HOAc predstavlja sirćetnu kiselinu; NaCNBH3predstavlja natrijum cijanoborhidrid; rt predstavlja sobnu temperaturu; O/N predstavlja prekonoćno; THF predstavlja tetrahidrofuran; BoC2O predstavlja di-terc-butildikarbonat; TFA predstavlja trifluorosirćetnu kiselinu; DIPEA predstavlja diizopropiletilamin; SOCl2predstavlja tionil hlorid; CS2predstavlja ugljenik disulfid; TsOH predstavlja p-toluensulfonsku kiselinu; NFSI predstavlja N-fluoro-N-(benzensulfonil)benzensulfonamid; NCS predstavlja N-hlorosukcinimid; n-Bu4NF predstavlja tetrabutilamonijum fluorid; iPrOH predstavlja 2-propanol; mp predstavlja tačku topljenja; LDA predstavlja litijum diizopropilamid.
[0052] Jedinjenja su imenovana ručno ili pomoću ChemDraw® softvera, komercijalno dostupna jedinjenja koriste njihova imena iz imenika dobavljača.
Detaljan opis poželjnog izvođenja
[0053] Sledeća izvođenja dalje ilustruju predmetni pronalazak, ali na sve načine pronalazak nije ograničen na njih. Dok je predmetni pronalazak bio detaljno opisan i poziva se na njegova specifična izvođenja, stručnjaku iz oblasti tehnike će biti očigledno da različite promene i modifikacije mogu da se ovde naprave bez odstupanja od njegove suštine i obima.
Izvođenje 1 (1-1 i 1-2)
[0054]
Korak A:
[0055] Rastvor intermedijera 7C (sintetički postupak videti izvođenje 7) (20.4 g, 50.88 mmol) i mangan dioksida (44.23 g, 508.7 mmol) u DCM (300 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Nakon što je reakcija završena, smeša je proceđena i koncentrovana da se dobije intermedijer 1A (18.4 g) koji je korišćen direktno za sledeći korak. LCMS (ESI) m/z: 398(M+1).
Korak B:
[0056] Metilmagnezijum bromid (3 M, 38.58 mL) je dodat u rastvor intermedijera 1A (23.0 g, 57.87 mmol) u THF (200 mL) na 0°C. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Nakon što je reakcija završena, smeša je zaustavljena sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida (300 mL), ekstrahovana je sa etil acetatom (200 mL*2), osušena je preko anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena i koncentrovana da se dobije intermedijer 1B (22.76 g, prinos 95.11%). LCMS (ESI) m/z: 414(M+1). HNMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ =8.46 (s, H), 8.38-8.33 (m,1H), 8.26 (td, J=1.9,6.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 5.02 (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.12 (m, 2H), 3.95 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.78 (br t, J=12.1 Hz, 2H), 2.13 (br s, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.86 (br d, J=12.9 Hz, 2H), 1.58 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.39 - 1.29 (m, 2H).
Korak C:
[0057] Diizopropiletilamin (21.34 g, 165.12 mmol) i metansulfonil hlorid (9.12 g, 79.62 mmol) su dodati u rastvor intermedijera 1B (22.7 g, 55.04 mmol) u DCM (300 mL) na 0°C. Rastvor reakcije je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1h. Nakon što je reakcija završena kao što je praćeno sa TLC, smeša je isprana sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (200 mL) dva puta, osušena je preko anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena i koncentrovana da se dobije intermedijer 1C (30 g, sirovi proizvod) koji je korišćen direktno za sledeći korak.
Korak D:
[0058] Kalijum karbonat (10.68 g, 77.30 mmol), kalijum jodid (641.58 mg, 3.86 mmol) i 5-bromo-3-fluoro-1H-piridin-2-on (11.13 g, 57.97 mmol) su dodati u rastvor intermedijera 1C (19 g, 3.86 mmol) u DMF (100 mL) na sobnoj temperaturi. Rastvor reakcije je mešan na 90°C tokom 3 h. Nakon što je reakcija završena, etil acetat (300 mL) je dodat u rastvor i rastvor je tri puta ispran sa rastvorom soli (300mL). Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena i koncentrovana da se dobije intermedijer 1D (5.8 g, prinos 25.54%). HNMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ = 8.47 (s, 2H), 8.41 - 8.32 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 6.52 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.12 (m, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 2.87 - 2.72 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 5H), 1.49 (s, 9H), 1.39 - 1.30 (m, 2H).
Korak E:
[0059] U atmosferi azota, intermedijer 1D (2.0 g, 3.4 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (1.04 g, 4.09 mmol), kalijum acetat (668.21 mg, 6.81 mmol) i Pd(dppf)Cl2(498.20 mg, 680.87 µmol) su rastvoreni u dioksanu (30 mL) na sobnoj temperaturi. Rastvor reakcije je mešan na 90°C tokom 2 h. Nakon što je reakcija završena, rastvor (30 mL) intermedijera 1E u dioksanu je dobijen i korišćen je direktno za sledeći korak.
Korak F (1F-1, 1F-2):
[0060] U atmosferi azota, rastvor (30 mL) intermedijera 1E (1.92 g, 3.03 mmol) u dioksanu, natrijum karbonata (642.30 mg, 6.06 mmol), 2-bromo-5-cijanopiridina (665.42 mg, 3.64 mmol) i Pd(dppf)Cl2(443.43 mg, 606.0 µmol) su rastvoreni u dioksanu (40 mL) i vodi (6 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na 90°C tokom 3 h. Nakon što je reakcija završena, smeša je proceđena i dodata je voda (100 mL) u filtrat i ekstrahovana je sa etil acetatom (60 mL*3). Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i nakon toga je proceđena i koncentrovana. Sirovi prozvod je prečišćen na preparativnoj pločom, i intermedijer 1F-1 (t=2.819, 490 mg, 26.04% prinos) i intermedijer 1F-2 (t=3.933, 480 mg, 25.95% prinos) su izolovani sa SFC (tip kolone: AS (250 mm*30 mm,10 um); mobilna faza: [B: 0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 55%-55%, 10 min; 200 minmin).
LCMS (ESI) m/z: 611 (M+1).
[0061] HNMR (intermedijer 1F-1) (400MHz, METANOL-d4) δ = 8.73 (dd, J=0.9, 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.39 (s,1H), 8.34 - 8.26 (m, 2H), 8.17 - 8.08 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 3H), 6.50 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.15 (br d, J=13.3 Hz, 2H), 4.06 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.84 (br s, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.97 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.87 (br d, J=11.9 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.35 - 1.28 (m, 2H).
[0062] HNMR (intermedijer 1F-2) (400MHz, METANOL-d4) δ = 8.73 (dd, J=0.8, 5.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 2H), 8.16 - 8.09 (m, 2H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 6.50 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.15 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 4.06 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.84 (br s, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.95 (m, 3H), 1.87 (br d, J=10.9 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.35 - 1.29 (m, 2H).
Korak G (1G-1, 1G-2)
[0063] Trifluorosirćetna kiselina (3 mL) je dodata u rastvor intermedijera 1F-1 (490 mg, 786.01 µmol) u DCM (10 mL) na 0°C. Rastvor reakcije je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Nakon što je reakcija završena, smeša je uparena do isušivanja da se dobije intermedijer 1G-1 (502 mg, sirovi
1
proizvod) koji je direktno korišćen za sledeći korak. Intermedijer 1G-2 (491 mg, sirovi proizvod) je dobijen sa istim postupkom kao intermedijer 1G-1.
Korak H:
[0064] Formalin (326.27 mg, 4.02 mmol, 37% čistoće) i natrijum triacetoksiborhidrid (511.03 mg, 2.41 mmol) su dodati u rastvor intermedijera 1G-1 (502.00 mg, 803.74 mmol) u DCM (10 mL) na 0°C. Rastvor reakcije je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Nakon što je reakcija završena, smeša je zaustavljena sa vodom (50 mL) i DCM (30 mL*2). Organska faza je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena i koncentrovana. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen sa preparativnom HPLC da se dobije izvođenje 1-1 (150 mg, 35.41% prinos).
[0065] Izvođenje 1-2 (100.6 mg, 23.91% prinos) je dobijeno sa istim postupkom kao Izvođenje 1-1, počev od intermedijera 1G-2.
Izvođenje 1-1:
LCMS (ESI) m/z: 525 (M+1).
[0066] HNMR (400MHz, METANOL-d4) δ = 8.73 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 2H), 8.18 - 8.09 (m, 2H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 6.50 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.53 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 3.03 (br t, J=12.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.27 - 2.08 (m, 3H), 1.97 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.81 - 1.63 (m, 2H).
Izvođenje 1-2:
LCMS (ESI) m/z: 525 (M+1).
[0067] HNMR (400MHz, METANOL-d4) δ = 8.72 (dd, J=0.8, 5.0 Hz, 1H), 8.61 - 8.46 (m, 3H), 8.38 (s, 1H), 8.33 - 8.25 (m, 2H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 6.49 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.12 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.50 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.22 - 2.06 (m, 3H), 1.96 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.80 - 1.62 (m, 2H).
Izvođenje 2 (2-1 i 2-2)
[0068]
Korak A:
[0069] U atmosferi azota, intermedijer 1D (1.0 g*2, 1.70 mmol), 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izotiazol (1.15 g, 5.10 mmol), kalijum fosfat (1 M, 3.4 mL) i 1,1-(tercbutilfosfino)ferocen paladijum dihlorid (110.80 mg, 170.00 µmol) su rastvoreni u THF (10 mL) na sobnoj temperaturi. Rastvor reakcije je mešan na 70°C tokom 16 h. Nakon toga rastvor reakcije je proceđen i u njega je dodata (50 mL) voda. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (30 mL*3). Organska faza je nakon toga osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena je i koncentrovana. Sirovi proizvod je zatim prečišćen sa preparativnom HPLC. Intermedijer 2A-1 (t=2.529, 560 mg, 24.28% prinos) i intermedijer 2A-2 (t=3.494, 500 mg, 27.19% prinos) su izolovani sa SFC (tip kolone: AS (250 mm*30 mm,10 um); mobilna faza: [B: 0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 35%-35%, 7.2 min; 200 minmin). LCMS (ESI) m/z: 605 (M+1)
[0070] HNMR (intermedijer 2A-1) (400MHz, METANOL-d4) δ = 8.61 - 8.50 (m, 2H), 8.41 - 8.26 (m, 2H), 7.76 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=2.1, 10.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.45 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.16 (br d, J=13.3 Hz, 2H), 4.07 (d, J=6.1 Hz, 2H), 2.85 (br s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.08 (br s, 1H), 1.96 -1.84 (m, 5H), 1.48 (s, 9H), 1.37 - 1.29 (m, 2H).
[0071] HNMR (intermedijer 2A-2) (400MHz, METANOL-d4) δ = 8.59 - 8.53 (m, 2H), 8.41 - 8.27 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.28 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.45 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.16 (br d, J=13.6 Hz, 2H), 4.06 (dd, J=3.9, 6.1 Hz, 2H), 2.94 - 2.78 (m, 2H), 2.44 (d, J=2.1 Hz, 3H), 2.07 (td, J=3.7, 9.6 Hz, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 5H), 1.48 (s, 9H), 1.36 - 1.27 (m, 2H).
Korak B: intermedijer 2B-1 i intermedijer 2B-2 su dobijeni prema postupku za dobijanje intermedijera 1G-1.
Korak C: Izvođenje 2-1 i 2-2 su dobijeni prema postupku za dobijanje izvođenja 1.
Izvođenje 2-1:
LCMS (ESI) m/z: 520 (M+1).
1
[0072] HNMR (400MHz, METANOL-d4) δ = 8.73 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.72 (dd, J=2.3, 10.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.45 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.63 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 3.15 (brt, J=11.9 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.33 - 2.06 (m, 3H), 1.99 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 2H).
Izvođenje 2-2:
LCMS (ESI) m/z: 520 (M+1).
[0073] HNMR (400MHz, METANOL-d4) δ = 8.75 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.28 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.70 (dd, J=2.3, 10.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.42 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.20 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.62 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 3.12 (brt, J=11.9 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.33 - 2.08 (m, 3H), 1.96 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.87 - 1.70 (m, 2H).
Izvođenje 3
[0074]
Korak A:
[0075] Intermedijer 3D je dobijen prema postupku za dobijanje intermedijera 1D.
Korak B:
[0076] Intermedijer 3E je dobijen prema postupku za dobijanje intermedijera 1F. Intermedijer 3E-1(t=2.805, 33 mg, 33.0% prinos) i intermedijer 3E-2 (t=3.255, 33 mg, 33% prinos) su izolovani sa SFC (tip kolone: AS (250 mm*30 mm, 10 um); mobilna faza: [B: 0.1% NH3H2O EtOH]; B%: 40%-40%, 5 min; 80 minmin). LCMS (ESI) m/z: 588 (M+1).
Korak C:
1
[0077] Intermedijer 3F-1 (580 mg, sirovi proizvod) i 3F-2 (520 mg, sirovi proizvod) su dobijeni prema postupku za dobijanje intermedijera 1G.
Korak D:
[0078] Izvođenje 3-1 i 3-2 su dobijeni prema postupku za dobijanje izvođenja 1.
Izvođenje 3-1:
LCMS (ESI) m/z: 502 (M+1).
[0079] HNMR (400MHz, METANOL-d4) δ = 8.62 - 8.49 (m, 3H), 8.36 (s, 1H), 8.31 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.71 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.42 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.13 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 3.50 (br d, J=11.9 Hz, 2H), 2.97 (br t, J= 12.2 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.24 - 2.06 (m, 3H), 1.91 (br d, J=7.1 Hz, 3H), 1.80 - 1.61 (m, 2H).
Izvođenje 3-2:
LCMS (ESI) m/z: 502 (M+1).
[0080] HNMR (400MHz, METANOL-d4) δ = 8.56 (s, 2H), 8.49 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=2.4, 9.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.70 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.41 (q, J=7.1 Hz, 1H), 4.13 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.54 (br d, J=12.3 Hz, 2H), 3.05 (br t, J=11.9 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.21 - 2.08 (m, 3H), 1.91 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 2H).
Izvođenje 4
[0081]
1
Korak A:
[0082] Intermedijer 4A je dobijen prema postupku za dobijanje intermedijera 1D.
Korak B:
[0083] Intermedijer 4B je dobijen prema postupku za dobijanje intermedijera 1E.
Korak C:
[0084] Intermedijer 4C je dobijen prema postupku za dobijanje intermedijera 1F.
Korak D:
[0085] Intermedijer 4D je dobijen prema postupku za dobijanje intermedijera 1G.
Korak E:
[0086] Izvođenje 4 je dobijeno prema postupku za dobijanje Izvođenja 1. LCMS (ESI) m/z: 510 (M+1). HNMR (400MHz, METANOL-d4) δ = 8.59 - 8.47 (m, 3H), 8.37 (s, 1H), 8.32 - 8.24 (m, 1H), 8.17 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=2.0, 7.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.41 (dd, J=8.6, 10.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.12 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.52 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 3.08 - 2.96 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.26 - 2.09
(m, 3H), 1.79 - 1.63 (m, 2H).
Izvođenje 5
[0087]
1
Izvođenje 5
Korak A:
[0088] Intermedijer 5A je dobijen prema postupku za dobijanje intermedijera 1D.
Korak B:
[0089] Intermedijer 5B je dobijen prema postupku za dobijanje intermedijera 1F.
Korak C:
[0090] Intermedijer 5C je dobijen prema postupku za dobijanje intermedijera 1G.
Korak D:
[0091] Izvođenje 5 je dobijeno prema postupku za dobijanje Izvođenja 1. LCMS (ESI) m/z: 506 (M+1). HNMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.58 - 8.49 (m, 3H), 8.37 - 8.26 (m, 2H), 8.16 (dd, J=1.3, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=2.2, 10.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=5.3 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.12 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.51 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.23 - 2.07 (m, 3H), 1.80 - 1.62 (m, 2H).
Izvođenje 6
[0092]
1
zvo ene
Korak A:
[0093] Intermedijer 6A je dobijen prema postupku za dobijanje intermedijera 1E.
Korak B:
[0094] Intermedijer 6B je dobijen prema postupku za dobijanje intermedijera 1F.
Korak C:
[0095] Intermedijer 6C je dobijen prema postupku za dobijanje intermedijera 1G.
Korak D:
[0096] Izvođenje 6 je dobijeno prema postupku za dobijanje Izvođenja 1. LCMS (ESI) m/z: 493 (M+1). HNMR (400MHz, METANOL-d4) δ = 8.75 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.58 - 8.43 (m, 3H), 8.34 (s, 1H), 8.30 - 8.22 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.55 (dd, J=1.1, 5.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 6.71 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.10 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.54 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 3.04 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.23 - 2.07 (m, 3H), 1.79 - 1.65 (m, 2H).
Izvođenje 7
[0097]
2
Korak A:
[0098] U atmosferi azota, u kapima je dodat metan disulfonil hlorid (45.15 g, 394.15 mmol) u rastvor terc-butil-4-(hidroksimetil)piperidin-1-karbomata (68.00 g, 315.85 mmol) i diizopropiletilamina (81.64 g, 631.71 mmol) u dihlorometanu (800 mL) uz mešanje. Nakon što je završeno dodavanje u kapima, rastvor reakcije je mešan na 25°C tokom 2 h. Tankoslojna hromatografija je korišćena da bi se osiguralno da je reakcija završena. Rastvor reakcije je ispran sa zasićenim rastvorom aminijum hlorida (500 mL*2) i rastvorom soli (300 mL *2) i osušen je preko anhidrovanog natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan da se dobije intermedijer 7A (crvena uljana tečnost, 95.00 g, 100% prinos) koji je korišćen direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Korak B
[0099] U atmosferi azota, kalijum karbonat (74.12 g, 536.28 mmol) je dodat u rastvor intermedijera 7A (94.40 g, 321.77 mmol) i 2-hloropirimidin-5-ola (35.00 g, 268.14 mmol) u DMF (1.00 L). Rastvor reakcije je ostavljen na 80°C tokom 16 h, i tankoslojna hromatografija je korišćena za detekciju završetka reakcije. Nakon toga je rastvor reakcije ohlađen do sobne temperature i koncentrovan, zatim je voda (500 mL) dodata u ostatak i ekstrahovan je sa etil acetatom (300 mL*3). Organska faza je isprana sa rastvorom soli (400 mL*2) i osušena je preko anhidrovanog natrijum sulfata, zatim je proceđena i koncentrovana. Zatim je ostatak prešišćen hromatografijom na koloni da se dobije intermedijer 7B (bleda žuta čvrsta supstanca, 84.00 g, 95.05% prinos). LCMS (ESI) m/z: 327.7 (M+1).1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.25 (m, 2 H) 1.40 (s, 9 H) 1.69 - 1.78 (m, 2 H) 1.88 - 2.03 (m, 1 H) 2.58 - 2.88 (m, 2 H) 3.89 - 4.05 (m, 4 H) 8.50 - 8.57 (m, 2 H)
Korak C:
[0100] U atmosferi azota, mešani rastvor intermedijera 7B (84.00 g, 254.85 mmol), [3-(hidroksimetil)fenil]borne kiseline (42.60 g, 280.34 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(17.89 g, 25.49 mmol) i kalijum karbonata (70.45 g, 509.71 mmol) u 1.4-dioksanu (1.00 L) i voda (200.00 mL) je mešan na 80°C tokom 16 h. Zatim je rastvor reakcije ohlađen do sobne temperature nakon čega je proceđen, zatim sledi ekstrakcija sa dihlormetanom (500 mL∗3), nakon čega su organski slojevi kombinovani zajedno, isprani sa rastvorom soli (500 mL∗2) i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, zatim su proceđeni i koncentrovani. Ostatak je rekristalizovan sa metanolom da se dobije intermedijer 7C (bela čvrsta supstanca, 77.60 g, 76.22% prinos). LCMS (ESI) m/z: 400.1 (M+1).1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.31 (m, 2 H) 1.45 (s, 9 H) 1.75 - 1.87 (m, 2 H) 1.95 - 2.10 (m, 1 H) 2.66 - 2.93 (m, 2 H) 3.94 - 4.22 (m, 4 H) 4.63 (d, J=5.62 Hz, 2 H) 5.34 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 7.41 - 7.54 (m, 2 H) 8.21 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.68 (s, 2 H)
Korak D:
[0101] U atmosferi azota, metan disulfonil hlorid (3.44 g, 30.04 mmol) je dodat u kapima u rastvor intermedijera 7C (10.00 g, 25.03 mmol) i diizopropiletilamina (6.47 g, 50.06 mmol) u dihlorometanu (100.00 mL) uz mešanje. Nakon što je dodavanje završeno, rastvor reakcije je mešan na 25°C u trajanju od 2 h. Tankoslojna hromatografija je korišćena da bi se detektovao završetak reakcije. Rastvor reakcije je ispran sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (500 mL*2) i rastvorom soli (300 mL*2), osušen preko anhidrovanog natrijum hlorida, proceđen i koncentrovan da se dobije intermedijer 7D (siva čvrsta supstanca, 14.00 g, 100% prinos) koja je korišćena direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI) m/z: 478.1 (M+1).
Korak E:
[0102] U atmosferi azota, kalijum karbonat (6.95 g, 50.26 mmol) je dodat u rastvor intermedijera 7D (12.00 g, 25.13 mmol) i 5-bromo-3-fluoro-1-H-piridin-2-ona (5.79 g, 30.16 mmol) u DMF (100.00 mL) na 25°C. Rastvor reakcije je ostavljen na 90°C tokom 3 h, nakon čega je reakcija završena kao što je praćeno sa tankoslojnom hromatografijom. Zatim je rastvor reakcije ohlađen do sobne temperature i koncentrovan je. Ostatak je ispran sa vodom (100 mL), ekstrahovan sa etil acetatom (100 mL ∗3) i nakon toga je organska faza isprana sa rastvorom soli (200 mL*2) i osušena je preko anhidrovanog natrijum sulfata, zatim je proceđena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da se dobije intermedijer 7E (žuta čvrsta supstanca, 9.60 g 66.62% prinos). LCMS (ESI) m/z: 574.9 (M+1).1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.27 (m, 2 H) 1.41 (s, 9H) 1.77 (br d, J=11.13 Hz, 2 H) 1.90-2.10 (m, 1 H) 2.62-2.91 (m, 2 H) 3.87 - 4.14 (m, 4 H) 5.16 - 5.30 (m, 2 H) 7.39 - 7.52 (m, 2 H) 7.76 (dd, J=9.66, 2.45 Hz, 1 H) 8.14 - 8.19 (m, 1 H) 8.24 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.65 (s, 2 H) Korak F:
[0103] U atmosferi azota, mešani rastvor intermedijera 7F (200.00 mg, 348.77 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (92.99 mg, 366.21 µmol), Pd(dppf)Cl2(25.52 mg, 34.88 µmol) i kalijum acetata (102.68 mg ,1.05 mmol) u 1,4-dioksanu (10.00 mL) je mešan na 70°C tokom 2 h da se dobije rastvor intermedijera 7F u dioksanu, koji je korišćen direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Korak G:
[0104] U atmosferi azota, mešani rastvor intermedijera 7F u rastvoru dioksana (210.00 mg, 338.43 mmol), 2-bromopiridin-4-karbonitrila (185.81 mg, 1.02 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(55.28 mg, 67.69 µmol) i kalijum karbonata (93.55 mg, 676.86 µmol) u 1,4-dioksanu (10.00 mL) i vodi (2.00 mL) je mešan na 80°C tokom 3 h. Rastvor reakcije je nakon toga ohlađen do sobne temperature, proceđen i koncentrovan. Ostatak je razblažen dodavanjem vode (50 mL) i ekstrahovan je sa etil acetatom (30 mL ∗3). Zatim su organske faze kombinovane, isprane sa rastvorom soli (30 ml ∗2), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, nakon čega sledi ceđenje i koncentrovanje. Ostatak je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom da se dobije intermedijer 7G (žuta čvrsta supstanca, 50.00 mg, 24.76% prinos). LCMS (ESI) m/z: 619.2 (M+23).
Korak H:
[0105] U atmosferi azota, trifluorosirćetna kiselina (4.62 g, 40.52 mmol, 3.00 mL) je dodata u rastvor intermedijera 7G (50.00 mg, 83.80 µmol) u dihlorometanu (10.00 mL) na 0°C. Rastvor reakcije je mešan na 25°C tokom 1 h, zatim je koncentrovan da se dobije intermedijer 7H (braonkasto crna uljana tečnost, 60.00 mg, 100% prinos, trifluoroacetat), koja je korišćena za sledeći korak direktno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI) m/z: 497.2 (M+1).
Korak I:
[0106] U atmosferi azota, formaldehid (40.87 mg, 503.50 µmol, 37.50 µL, 37% vodeni rastvor) i natrijum triacetoksiborohidrid (64.03 mg, 302.10 µmol) su dodati u rastvor intermedijera 7H (50.00 mg, 100.70 µmol) u dihlorometanu (5.00 mL) na 0°C. Rastvor reakcije je ostavljen na 25°C tokom 16 h, zatim je koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa preparativnom HPLC da se dobije izvođenje 7 (21.70 mg, 38.48% prinos, formijat). LCMS (ESI) m/z: 511.1 (M+1).1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 -1.43 (m, 2 H) 1.77 (br d, J=9.78 Hz, 3 H) 1.99 (br t, J=11.43 Hz, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.85 (br d, J=11.37 Hz, 2 H) 4.05 (d, J=5.99 Hz, 2 H) 5.39 (s, 2 H) 7.50 (d, J=5.01 Hz, 2 H) 7.75 (dd, J=5.01, 1.22 Hz, 1 H) 8.18 -8.26 (m, 2 H) 8.28 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.64 (s, 2 H) 8.78 (d, J=1.34 Hz, 1 H) 8.82 (d, J=5.01 Hz, 1 H)
Izvođenje 8 (8-1 i 8-2)
[0107]
2
Korak A:
[0108] U atmosferi azota, rastvor intermedijera 1D (1.50 g, 2.55 µmol), tributil(1-etoksietilen)kalaj (1.14 g, 3.16 mmol, 1.07 mL) i Pd(dppf)Cl2(358.43 mg, 510.66 µmol) u toluenu (10.00 mL) je mešan na 100°C tokom 3 h. Hlorovodonična kiselina (10.21 mL, 1 N vodeni rastvor) je dodata u rastvor reakcije nakon čega je rastvor ohlađen do sobne temperature i zatim je rastvor mešan na 25°C tokom 1 h, proceđen i koncentrovan.Ostatak je pročišćen hromatografijom na koloni da se dobije intermedijer 8A (žuta uljana tečnost, 1.13 g, 80.48% prinos). LCMS (ESI) m/z: 573.1 (M+23). 1HNMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.50 (s, 9 H) 1.89 (d, J=7.03 Hz, 6 H) 1.98 - 2.10 (m, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.72 - 2.86 (m, 2 H) 3.98 (d, J=6.27 Hz, 2 H) 4.12 - 4.31 (m, 2 H) 6.54 (q, J=7.28 Hz, 1 H) 7.42 (br d, J=7.65 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=9.66, 2.26 Hz, 1 H) 7.65 - 7.74 (m, 1 H) 7.84 (d, J=1.38 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.47 (s, 2 H)
Korak B:
[0109] U atmosferi azota, rastvor intermedijera 8A (1.13 g, 2.05 mmol) u 1,1-dimetoksi-N,N-dimetiletanu (5.00 mL) je mešan na 120°C tokom 3 h. Nakon toga je rastvor reakcije ohlađen do sobne temperature i koncentrovan je do isušivanja da se dobije intermedijer 8B (braonkasto crna uljana tečnost, 1.27 g, 100% prinos), koja je korišćena direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI) m/z: 620.1 (M+1).
Korak C:
[0110] U atmosferi azota, hidroksilamin (213.61 mg, 3.08 mmol, hidrohloridna so) je dodat u rastvor intermedijera 8B (1.27 g, 2.05 mmol) u etanolu (20.00 mL). Smeša je ostavljena na 80°C tokom 16 h, nakon čega je koncentrovana. Ostatak je prečišćen sa preparativnom HPLC, racemati su razdvojeni sa preparativnim SFC (kolona: AS (250 mm*30 mm,10 um) ; mobilna faza: [0.1%NH3-H2OEtOH]; B%: 0%-55%, 5.2min; 150minmin) do intermedijera 8C-1 (bela čvrsta supstanca, 380.00 mg, 31.44%prinos, 100% ee vrednost, Rt=2.431 min) i intermedijer 8C-2 (bela čvrsta supstanca, 350.00mg, 38.95%prinos, 100% ee vrednost, Rt=3.299 min). LCMS (ESI) m/z: 590.4 (M+1).1HNMR (intermedijer 8C-1) (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.31 - 1.38 (m, 2 H) 1.50 (s, 9 H) 1.82 - 1.94 (m, 5 H) 1.97 - 2.12 (m, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 2.79 (br t, J=12.23 Hz, 2 H) 3.98 (d, J=6.36 Hz, 2 H) 4.21 (br s, 2 H) 6.06 (s, 1 H) 6.59 (d, J=6.97 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=9.41, 2.20 Hz, 1 H) 7.40 - 7.46 (m, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 1 H) 8.36 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.47 (s, 2 H).
[0111] 1HNMR (intermedijer 8C-2) (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.30 - 1.37 (m, 2 H) 1.49 (s, 9 H) 1.81 - 1.94 (m, 5 H) 1.96 - 2.10 (m, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 2.79 (br t, J=12.10 Hz, 2 H) 3.98 (d, J=6.24 Hz, 2 H) 4.20 (br s, 2 H) 6.06 (s, 1 H) 6.59 (q, J=7.05 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=9.29, 2.20 Hz, 1 H) 7.41 - 7.46 (m, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 7.59 (d, J=1.59 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.47 (s, 2 H) Korak D:
[0112] Intermedijeri 8D-1, 8D-2 su dobijeni prema postupku za dobijanje intermedijera 1G.
Korak E:
[0113] Izvođenja 8-1, 8-2 su dobijena prema postupku za dobijanje izvođenja 1.
Izvođenje 8-1:
LCMS (ESI) m/z: 504.1 (M+1).
[0114] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 - 1.72 (m, 2 H) 1.85 - 2.13 (m, 6 H) 2.24 (s, 3 H) 2.69 -2.80 (m, 3 H) 2.86 - 3.16 (m, 2 H) 3.19 - 3.52 (m, 2 H) 4.09 (d, J=6.27 Hz, 2 H) 6.29 (q, J=7.07 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 7.47 - 7.60 (m, 2 H) 7.92 (dd, J=10.42, 2.13 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.21 - 8.35 (m, 2 H) 8.62 -8.75 (m, 2 H) 10.37 - 10.80 (m, 1 H)
Izvođenje 8-2
[0115] LCMS (ESI) m/z: 504.1 (M+1).
[0116] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.74 (m, 2 H) 1.81 - 2.12 (m, 6 H) 2.23 (s, 3 H) 2.62 -2.79 (m, 3 H) 2.86 - 3.05 (m, 2 H) 3.41 (br d, J=11.92 Hz, 2 H) 4.09 (d, J=6.27 Hz, 2 H) 6.29 (q, J=6.99 Hz, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.53 (d, J=5.02 Hz, 2 H) 7.92 (dd, J=10.48, 2.07 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.20 - 8.34 (m, 2 H) 8.61 - 8.73 (m, 2 H) 10.75 (br s, 1 H)
Izvođenje 9
[0117]
2
Korak A:
[0118] U atmosferi azota, smeša intermedijera 3D (1.00 g, 1.76 µmol), 4,4,5,5-tetrametil-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (469.28 mg, 1.85 mmol), Pd(dppf)Cl2(128.78 mg, 176.00 mmol) i kalijum acetata (518.17 mg, 5.28 mmol) u 1,4-dioksanu (15.00 mL) je mešana na 80°C tokom 2 h, nakon čega je dobijen intermedijer 9A u dioksanu i korišćen je direktno za sledeći korak bez daljeg tretmana.
Korak B:
[0119] U atmosferi azota, smeša intermedijera 9A (1.09 g, 1.77 mmol) u dioksanu, 2-bromopiridin-4-karbonitrila (485.89 mg, 2.66 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(289.09 mg, 354.00 µmol) i kalijum karbonata (489.26 mg, 3.54 mmol) u 1,4-dioksanu (20.00 mL) i vodi (4.00 mL) u rastvoru je mešana na 80°C tokom 3 h. Nakon toga je rastvor reakcije ohlađen do sobne temperature, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa preparativnom tankoslojnom hromatografijom, racemati su razdvojeni sa preparativnim SFC (kolona: AS (250 mm*30 mm, 10 um) ; mobilna faza: [0.1% NH3-H2O EtOH]; B%: 55%-55%, 8.2 min; 100 minmin) do intermedijera 9B-1 (žuta uljana tečnost, 200.00 mg, 100% ee vrednost, 19.06% prinos, Rt=2.973 min) i intermedijer 9B-2 (žuta uljana tečnost, 200.00 mg, 100% ee vrednost, 19.06% prinos, Rt=3.605min). LCMS (ESI) m/z: 593.1 (M+1).
Korak C
[0120] Intermedijer 9C-1, 9C-2 je dobijen prema postupku za dobijanje 1G.
Korak D:
[0121] Izvođenje 9-1, 9-2 je dobijeno prema postupku za dobijanje izvođenja 1.
Izvođenje 9-1:
[0122] LCMS (ESI) m/z: 507.1 (M+1).1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 - 1.45 (m, 2 H) 1.80 (br d, J=10.54 Hz, 3 H) 1.88 (d, J=7.28 Hz, 3 H) 2.14 (brt, J=11.17 Hz, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.94 (br d, J=11.29 Hz, 2 H) 4.05 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 6.32 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=9.66 Hz, 1 H) 7.46 - 7.55 (m, 2 H) 7.69
2
(dd, J=5.02, 1.25 Hz, 1 H) 8.19 - 8.26 (m, 3 H) 8.27 (s, 1 H) 8.43 (t, J=1.07 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 8.64 (s, 2 H) 8.77 (dd, J=5.02, 0.88 Hz, 1 H)
Izvođenje 9-2
[0123] LCMS (ESI) m/z: 507.1 (M+1).1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 - 1.46 (m, 2 H) 1.81 (br d, J=10.54 Hz, 3 H) 1.89 (d, J=7.28 Hz, 3 H) 2.17 (br t, J=11.17 Hz, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.96 (br d, J=11.29 Hz, 2 H) 4.09 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 6.35 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=9.66 Hz, 1 H) 7.42 - 7.57 (m, 2 H) 7.66 (dd, J=5.02, 1.25 Hz, 1 H) 8.21 - 8.27 (m, 3 H) 8.29 (s, 1 H) 8.45 (t, J=1.07 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 8.67 (s, 2 H) 8.79 (dd, J=5.02, 0.88 Hz, 1 H)
Izvođenje 10
[0124]
Korak A:
[0125] U atmosferi azota, smeša intermedijera 4A (200.00 mg, 346.53 µmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazola (108.15 mg, 519.80 µmol), Pd(dppf)Cl2(25.36 mg, 34.65 µmol) i natrijum karbonata (110.19 mg, 1.04 mmol) u 1,4-dioksanu (10.00 mL) je mešana na 80°C tokom 2 h, zatim je rastvor reakcije ohlađen do sobne temperature, proceđen i koncentrovan. Ostatak je razblažen dodavanjem vode (60 mL) i zatim je ekstrahovan sa etil acetatom (50 mL*3). Nakon toga su organske faze kombinovane i isprane sa rastvorom soli (80 mL ∗2), i osušene su preko anhidrovanog natrijum sulfata, proceđene i koncentrovane. Ostatak je prečišćen sa preparativnom tankoslojnom hromatografijom da se dobije intermedijer 10B (žuta uljana tečnost, 200.00 mg, 95.45% prinos). LCMS (ESI) m/z: 557.3 (M+1).
Korak B:
[0126] Intermedijer 10C je pripremljen prema postupku za dobijanje intermedijera 1G.
Korak C:
2
[0127] Izvođenje 10 je dobijeno prema postupku za dobijanje izvođenja 1. LCMS (ESI) m/z: 471.2 (M+1).
1HNMR (400 MHz, METANOL-d4): 1.63 - 1.80 (m, 2 H) 2.09 - 2.25 (m, 3 H) 2.88 (s, 3 H) 3.05 (t, J=12.17 Hz, 2 H) 3.55 (d, J=12.67 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.12 (d, J=5.90 Hz, 2 H) 5.34 (s, 2 H) 6.67 (d, J=9.41 Hz, 1 H) 7.42 - 7.51 (m, 2 H) 7.75 (s, 1 H) 7.81 (dd, J=9.35, 2.57 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 8.05 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 8.25 - 8.29 (m, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.55 (s, 2 H).
Izvođenje 11
[0128]
Izvođenje 11
Korak A:
[0129] U atmosferi azota, rastvor natrijum nitrita (2.52 g, 36.54 mmol) u vodi (50 mL) je dodat u kapima u mešani rastvor 3-metiizotiazol-5-amina (5.00 g, 33.19 mmol, hidrohloridna so) u vodi (14.00 mL) i sumporne kiseline (10.00 mL, 98% čistoće) na 0°C. Rastvor reakcije je mešan na 0°C tokom 1 h, nakon čega je dodat rastvor kalijum jodida (6.06 g, 36.51 mmol) u vodi (35 mL) i rastvor je ostavljen na 80°C tokom 1 h za reakciju. Rastvor reakcije je ohlađen do sobne temperature, razblažen sa vodom (100 mL) i ekstrahovan sa dihlorometanom (50 mL∗2). Zatim su organske faze kombinovane i isprane sa rastvorom soli (25 mL*2), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, proceđene i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da se dobije intermedijer 11A (žuta čvrsta supstanca, 4.00 g, 53.55% prinos). LCMS (ESI) m/z: 225.9 (M+1).1HNMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2.39 -2.48 (m, 3 H) 7.04 - 7.13 (m, 1 H).
Korak B:
2
[0130] U atmosferi azota, kompleks izopropilamagnezijum hlorid-litijum hlorid (3.66 mL, 1.3 M tetrahydrofuran solution) je dodat u kapima u rastvor intermedijera 11A (1.00 g, 4.44 mmol) i 2-izopropoksi-4,4,5,5-1,3,2-dioksaborolana (850 mg, 4.57 mmol) u tetrahidrofuranu (5.00 mL) na -25°C. Rastvor reakcije je mešan na -25°C tokom 0.5 h. Nakon reakcije, rastvor je zaustavljen ukapavanjem u rastvor sirćetne kiseline (0.24 mL) u tetrahidrofuranu (0.67 mL), zatim su u rastvor reakcije dodati petroleum etar (48 mL) i terc-butil metil etar (24 mL). Nakon ceđenja, terc-butil metil etar (32 mL) je dodat u filtrat, zatim je filtrat ponovo proceđen i koncentrovan da se dobije intermedijer 11B (žuta uljana tečnost, 512 mg, 51.22% prinos)koji je korišćen za sledeći korak direktno bez daljeg prečišćavanja.1HNMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.28 (s, 12 H) 2.46 - 2.48 (m, 3 H) 7.31 (s, 1 H).
Korak C:
[0131] U atmosferi azota, smeša intermedijera 11B (283.69 mg, 1.26 mmol), intermedijera 4A (500.00 mg, 900.15 µmol), 1,1-di(terc-butilfosfino)ferocen paladijum hlorida (58.67 mg, 90.02 µmol) i kalijum fosfat trihidrata (479.44 mg, 1.80 mmol) u tetrahidrofuranu (5.00 mL) i vodi (1.00 mL) je mešana na 65°C tokom 12 h. Zatim je rastvor reakcije ohlađen do sobne temperature, proceđen i koncentrovan. Ostatak je zatim razblažen u vodi (50 mL) i ekstrahovan je sa etil acetatom (100 mL*2), organske faze su kombinovane i isprane sa rastvorom soli (50 mL*2), osušene preko anhidrovanog natrijum sulfata, proceđene i koncentrovane. Ostatak je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom da se dobije intermedijer 11C (žuta čvrsta supstanca, 266.00 mg, 51.51% prinos). LCMS (ESI) m/z: 574.2 (M+1).1HNMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.27 - 1.34 (m, 6 H) 1.60 - 1.64 (m, 10 H) 1.60 - 1.65 (m, 10 H) 1.83 - 1.91 (m, 2 H) 1.95 (s, 1 H) 2.46 - 2.52 (m, 3 H) 3.95 - 4.01 (m, 2 H) 5.28 - 5.31 (m, 2 H) 6.71 - 6.77 (m, 1 H) 6.94 - 6.97 (m, 1 H) 7.39 - 7.56 (m, 3 H) 7.63 - 7.68 (m, 1 H) 8.37 (s, 2 H) 8.47 (s, 2 H).
Korak D:
[0132] Intermedijer 11D je dobijen prema postupku za dobijanje intermedijera 1F. LCMS (ESI) m/z: 474.2 (M+1).
Korak E:
[0133] Izvođenje 11 je dobijeno prema postupku za dobijanje Izvođenja 1. LCMS (ESI) m/z: 488.2 (M+1).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (br d, J=10.54 Hz, 2 H) 1.79 (br d, J=10.04 Hz, 3 H) 2.11 (br s, 2 H) 2.26 - 2.31 (m, 3 H) 2.40 - 2.44 (m, 3 H) 2.89 - 2.97 (m, 2 H) 4.01 - 4.09 (m, 2 H) 5.25 (s, 2 H) 6.57 (d, J=9.41 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=11.80 Hz, 3 H) 7.79 (dd, J=9.41, 2.64 Hz, 1 H) 8.20 - 8.26 (m, 2 H) 8.29 (s, 1 H) 8.53 - 8.56 (m, 1 H) 8.62 - 8.66 (m, 2 H).
Izvođenje 12
[0134]
2
Izvođenje 12
Korak A:
[0135] Trietilamin (32.08 mg, 317.00 µmol, 43.94 µL) je dodat u rastvor fenil izocijanata (830.74 mg, 6.97 mmol) u nitroetanu (261.77 mg, 3.49 mmol, 249.30 µL) i reakcioni rastvor je mešan na 50°C u trajanju od 30 minuta, nakon čega je u rastvor reakcije dodat rastvor tributil(etinil)stanana (1.00 g, 3.17 mmol) u toluenu (8.00 mL), zatim je rastvor mešan na 50°C tokom 5 h. Tankoslojna hromatografija je korišćena za detekciju završetka reakcije. Zatim je voda (100 mL) dodata u rastvor, koji je nakon toga ekstrahovan sa etil acetatom (100 mL). Organska faza je nakon toga isprana sa rastvorom soli (50 mL) i osušena je preko anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena je i koncentrovana sa rotacionim isparivačem. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da se dobije intermedijer 12A (žuta uljana tečnost, 700.00 mg, 42.13% prinos). LCMS (ESI) m/z: 373.14 (M+1).1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.82 - 0.85 (m, 9 H) 0.97 - 1.11 (m, 6 H) 1.20 - 1.34 (m, 12 H) 1.49 - 1.52 (m, 3 H) 7.18 - 7.20 (m, 1 H).
Korak B:
[0136] Intermedijer 12A (200 mg, 348.77 µmol) i Pd(PPh3)2Cl2(25.27 mg, 36.01 µmοl) su dodati u rastvor intermedijera 4A (200.00 mg, 360.06 µmol) u dioksanu (4.00 mL) at 20°C, zatim su zagrejani do 100°C i mešani u trajanju od 12 h U atmosferi azota. Tankoslojna hromatografija je korišćena za detekciju završetka reakcije. Zatim je voda (50 mL) dodata u reakcioni rastvor i rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (50 mL ∗2). Organska faza je isprana sa rastvorom soli (50 mL), osušena je preko anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena i koncentrovana je sa rotacionim isparivačem. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da se dobije intermedijer 12B (žuta čvrsta supstanca, 110.00 mg, 42.18%prinos). LCMS (ESI) m/z: 557.26 (M+1).1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.21 - 1.31 (m, 4 H) 1.40 (s, 9 H) 1.72 - 1.81 (m, 2 H) 1.89 - 1.98 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.70 (br s, 2 H) 3.88 (d, J=6.36 Hz, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 6.02 (s, 1 H) 6.63 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 7.33 - 7.37 (m, 1 H) 7.50 (dd, J=9.54, 2.57 Hz, 1 H) 7.57 - 7.64 (m, 1 H) 7.83 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 8.23 - 8.31 (m, 2 H) 8.38 (s, 2 H).
Korak C:
[0137] Intermedijer 12C je dobijen prema postupku za dobijanje intermedijera 1G. LCMS (ESI) m/z: 457.21 (M+1).
Korak D:
[0138] Izvođenje 12 je dobijeno prema postupku za dobijanje Izvođenja 1. LCMS (ESI) m/z: 471.23 (M+1).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.21 (m, 2 H) 1.49 (br s, 2 H) 1.79 - 1.95 (m, 3 H) 1.99 (s, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.38 - 2.38 (m, 1 H) 2.46 (s, 3 H) 3.12 (br d, J=10.92 Hz, 2 H) 5.29 (s, 2 H) 6.65 (s, 1 H) 7.47 (br s, 1 H) 7.82 - 7.90 (m, 1 H) 8.29 (br s, 2 H) 8.63 (s, 2 H)
Test 1: aktivnost vezivanja c-MET enzimski test
Reagensi i potrošni materijali:
[0139] cMET (invitrogen PV3143)
Tracer 236 (Serijski Broj: 10815978)
Eu-Anti-His AB (MAb Anti 6HIS-K)
PerkinElmer korporacije Envison detekcija 665 nm i 615 nm
Ploča sa 384-bunarića_checkerboard (PerkinElmer#6007299)
Eksperimentalni princip:
[0140] Predmetni eksperiment je koristio LanthaScreenTM Eu Kinazni test vezivanja, kao što je prikazano na Slici 1, detekcija Alexa Fluor konjugata ili kinaze kombinuje sredstvo za praćenje je sprovedena dodavanjem Eu obeleženog antitela. Vezivanje sredstva za praćenje i antitela i kinaze je dovelo do visokog FRET standarda, dok korišćenje kinaznog inhibitora umesto sredstva za praćenje bi dovelo do gubitka FRET.
Eksperimentalni postupak:
[0141]
1) Antitelo Eu-Anti-His AB, enzim cMET, sredstvo za praćenje Tracer236 su razblaženi.
2) Dobijanje jedinjenja: 10 mM jedinjenja koje se ispituje i referentno jedinjenje su razblaženi sa 100% DMSO do 0.667mM, zatim je korišćen potpuno automatizovani sistem pretretmana na mikroploči ECHO za 3-strukim razblaženjem sa 8 koncentracionih gradijenata. Bunarići sa duplim duplikatima su postavljeni i svaki od njih sa 75 nL.
3) Smeša 7.5µL antitela (1/375 nM) i kinaze (10 nM) je dodata u ploču sa jedinjenjem, nakon čega je dodato 7.5 mL sredstva za praćenje (60 nM). Finalna koncentracija: cMET: 5 nM, Sredstvo za praćenje 236: 30 nM, Eu-Anti-His AB (MAb Anti 6HIS-K): 1/750 nM.
1
4) Nakon 60 minuta inkubacije na 4°C, Envision očitavanja su izvedena sa čitačem multi-obeleženih mikroploča (analiza podataka 665 nm/615 mm vrednosti signala sa Prism 5; Ex ekscitaciona svetlost: Lasersko ogledalo 446, Em ekscitaciona svetlost; 615 i 665 nM.
[0142] Eksperimentalni rezultat: Videti Tabelu 1.
[0143] Zaključak: jedinjenja iz predmetnog pronalaska imaju relativno jak inhibitorni efekat na c-MET enzim.
Tabela 1
Test 2: Test za ispitivanje efekta inhibicije na proliferaciju
Reagensi i potrošni materijali:
[0144]
1) Ćelijska kultura: DMEM ćelijski medijum, serum fetusa govečeta, DPBS
2) Ćelijska linija: MHCC97-H
3) Reagens za detekciju: kit CellTiter-Glo za detekciju živih ćelija
4) Drugi glavni potrošni materijali i reagensi: ploča za razblaženje jedinjenja, ploča za intermedijer, ploča za ispitivanje, DMSO
Eksperimentalni princip:
[0145] Količina ATP direktno održava broj ćelija i stanje ćelija, prema tome broj živih ćelija može da bude direktno detektovan kvantitativnim merenjem ATP. Kit za ispitivanje živih ćelija sadrži luciferazu i njen supstrat. Sa prisustvom ATP-a, stabilan optički signal emitirao bi supstrat katalizovan luciferazom. Prema tome količina ATP-a u ćeliji bi mogla da bude određena detektovanjem intenziteta signala. Svetlosni signal je bio proporcionalan količini ATP-a u ćeliji, dok je ATP bio u korelaciji sa brojem živih ćelija, tako da bi mogla da se detektuje proliferacija ćelija. Korišćena ploča za ispitivanje je analizirana sa Envision od PE Korporacije.
Eksperimentalni postupak:
2
1. Priprema ćelijskih ploča
[0146] MHCC97-H ćelije su zasejane odvojeno u ploče sa 384-bunarića, gde svaki bunarić sadrži 500 ćelija. Ćelijske ploče su postavljene i inkubirane u prisustvu ugljen dioksida u inkubatoru preko noći.
2. Dobijanje jedinjenja.
[0147] Echo je korišćen za 4-struko razblaživanje i 9 koncentracija je pripremljeno, spremno za test bunarića duplih duplikata.
3. Tretman ćelija jedinjenjem
[0148] Jedinjenja su preneta na ćelijske ploče u početnoj koncentraciji od 10mM. Ćelijske ploče su inkubirane u u prisustvu ugljen dioksida u inkubatoru tokom 3 dana.
4. Detekcija
[0149] Promegaer-Glo reagens je dodat u ćelijske ploče i ploča je inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta da bi se stabilizovao luminescentni signal. PerkinElmer Envision analizator multiobeleživača je korišćen za očitavanja.
[0150] Eksperimentalni rezultati: Videti Tabelu 2:
[0151] Zaključak: jedinjenja iz predmetnog pronalaska ispoljavaju dobru inhibitornu aktivnost protiv MHCC97H ćelija.
Test 3: farmakodinamički testovi MHCC97H ćelija kancera jetre modela subkutanoznog ksenografta tumora
Ćelijska kultura:
[0152] MHCC97H ćelije su kultivisane u jednom sloju in-vitro. Uslov za kultivaciju je predstavljen RPMI1640 medijumom dopunjenom sa 10% serumom iz fetusa govečeta koji je inaktiviran toplotom, 1% penicilin-streptomicin duplim antitelom pod 37°C, 5% ugljen dioksid. Digestija i tretman pasaža sa tripsin-EDTA je sproveden dva puta nedeljno. Kada se ćelije nalaze u eksponencijalnoj fazi rasta, ćelije su sakupljene, izbrojane i inokulisane.
Životinje:
[0153] BALB/c „nude“ miševi mužjaci.6-8 nedelja stari, težine 18-22 g.
Inokulacija tumora:
[0154] 0.2 mL ćelijske suspenzije koja sadrži 5x 10^6 MHCC97H je subkutanozno inokulisano u desni bok svakog miša. Lekovi su davani po grupi nakon što je srednja vrednost zapremine tumora dostigla približno 172 mm<3>. Eksperimentalno grupisanje i raspored davanja su prikazani u tabeli ispod.
[0155] Cilj testa: ispitivanje da li je tumorski rast bio inhibiran, odložen ili izlečen. Prečnici tumora su mereni dva puta nedeljno upotrebom vernijevih šublera. Formula za izračunavanje zapremine tumora je V = 0.5aXb2, i a i b predstavljaju redom duže i kraće prečnike tumora. Antitumorski efekat (TGI) jedinjenja je procenjen sa T-C (dani) i T/C (%).
[0156] Eksperimentalni rezultati: videti u Tabeli 3.
[0157] Zaključak: jedinjenja iz predmetnog pronalaska ispoljavaju bolju inhibitornu aktivnost prema tumoru u odnosu na Tepotinib u farmakodinamičkim testovima subkutanoznog modela ksenografta tumora MHCC97H ćelija hepatoma.
Tabela 3: Ispitivanje anti-tumorske efikasnosti lekova koji se ispituju na modelu ksenografta MHCC97H ćelija kancera jetre (izračunavanja su zasnovana na 24 dnevnoj-zapremini tumora posle davanja leka)
Zapremina
grupa tumora (mm<3>)<a>T/C (%) TGI (%) p vrednost<b>(24-ti dan)
blank 2059±305 - - -(Tepotinib) 255±5 12.4 95.6 <0.001 Izvođenje 1-2 153±12 7.4 101.0 <0.001 Izvođenje 8-2 161±6 7.8 100.6 <0.001 oznake:
[0158]
a. srednja vrednost ± SEM.
b. p vrednost je izračunata na osnovu zapremine tumora.
[0159] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska imaju bolju metaboličku stabilnost u odnosu na tepotinib. Na primer, t1/2metabolizma delića jetre kod tri vrste čoveka, pacova i miševa prema izvođenju 1-2 su bili redom 62.1 min, 36.5 min i 49.1 min. Dok pod istim uslovima za Tepotinib kod tri vrste čoveka, pacova i miševa, t1/2metabolizma dalića jetre su bili redom 48.3 min, 10.5 min i 12.4 min. Jedinjenja iz predmetnog pronalaska imaju produženo polu-vreme i vreme dejstva na metu, pojačanu metaboličku stabilnost i mnogo bolju inhibitornu aktivnost. Produženje polu-vremena bi održavalo koncentraciju u krvi u dužem vremenu. Prema tome poređenje sa drugim lekom u lečenju tumora, jedinjenja bi smanjila dozu i interval između doza tako da bi se usaglašenost sa pacijentom značajno poboljšala.
4
[0160] S obzirom na to da kada je c-MET kombinovan sa HGF, aktivira MAPK, PI3K/AKT, CDc42/Rac 1 i druge puteve, dovodeći do preživljavanja i proliferacije tumorskih ćelija, čime je ubrzana stopa rasta tumora. Prema tome jedinjenje piridona kao inhibitor c-Met ima velike perspektive u primeni kod ciljanih terapeutskih lekova kao što je kancer jetre, ne-sitnoćelijski kancer pluća i kancer želuca. Posebno u lečenju kancera jetre, ovo jedinjenje ima precizan terapeutski efekat na kancer jetre sa visoko eksprimiranim c-Met. Prema tome, očekuje se da jedinjenje piridona kao c-Met inhibitor u predmetnom pronalasku bude terapeutski efikasniji novi lek u odnosu na druge slične proizvode u pogledu njegove izuzetne inhibitorne aktivnosti in vivo i in vitro, kao i njegove dobre metaboličke stabilnosti.

Claims (17)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno sa formulom (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
    R1je izabran od H ili F; R2je izabran od H ili CH3; dok R2nije H, konfiguracija ugljenikovog atoma vezanog sa R2je R ili S; A je izabran iz grupe koja se sastoji iz fenil, piridil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil i tiazolil, od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa 1, 2 ili 3 R3; R3je izabran od CN, halogena, C(=O)NH2, ili je izabran iz grupe koja se sastoji iz C1-6alkil, C1-6heteroalkil, i C3-6cikloalkil, od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa 1, 2 ili 3 R0; R0je izabran između F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, C(=O)NH2, ili je izabran od grupe koja se sastoji iz C1-3alkil i C1-3heteroalkil, od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa 1, 2 ili 3 R’; R’ je izabran od F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CF3, CHF2ili CH2F; "hetero" u C1-3heteroalkil ili C1-6heteroalkil je izabran iz grupe koja se sastoji iz -O-, - C(=O)NR’-, -C(=O)NH-, -NR’-, i -NH-; u bilo kom od gore navedenih slučajeva, broj heteroatoma ili heteroatomske grupe je nezavisno izabran između 1, 2 ili 3.
  2. 2. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, pri čemu, R0je izabran između F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, C(=O)NH2, CH3, CH3CH2, CF3, CHF2, CH2F, NH2CH2, (NH2)2CH, CH3O, CH3CH2O, CH3OCH2, CH3NH ili (CH3)2N.
  3. 3. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu, R1je H.
  4. 4. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu, R1je F.
  5. 5. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu, R2je H.
  6. 6. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu, R2je CH3.
  7. 7. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u patentnom zahtevu 6, pri čemu, konfiguracija ugljenikovog atoma vezanog sa R2je R.
  8. 8. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u patentnom zahtevu 6, pri čemu, konfiguracija ugljenikovog atoma vezanog sa R2je S.
  9. 9. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu, R3je izabran od CN, halogena, C(=O)NH2, ili je izabran od grupe koja se sastoji od C1-3alkil i C1-3heteroalkil, od kojih je svaka po potrebi supstituisana sa 1, 2 ili 3 R0.
  10. 10. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u patentnom zahtevu 9, pri čemu, R3je izabran od CN, F, Cl, Br, CH3, CH3CH2, CF3, CHF2, CH2F, CH3O ili C(=O)NH2.
  11. 11. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu, A je izabran iz grupe koja se sastoji iz
    od kojih je svaki po potrebi supstituisan sa 1, 2 ili 3 R3.
  12. 12. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u patentnom zahtevu 11, pri čemu, A je izabran iz grupe koja se sastoji iz
  13. 13. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u patentnom zahtevu 12, pri čemu, A je izabran iz grupe koja se sastoji iz
  14. 14. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u patentnom zahtevu 10 ili 13, pri čemu, A je izabran iz grupe koja se sastoji iz
  15. 15. Jedinjenje kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 je izabrano iz grupe koja se sastoji iz
  16. 16. Farmaceutska kompozicija koja se sastoji iz terapeutski efikasne količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1-15, kao i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  17. 17. Upotreba jedinjenja ili njegove farmaceuski prihvatljive soli kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1-15, ili farmaceutske kompozicije kao što je definisano u zahtevu 16 u dobijanju leka za lečenje tumora. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20201448A 2016-10-27 2017-10-27 Jedinjenje piridona kao inhibitor c-met RS61126B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610954377 2016-10-27
EP17864813.5A EP3533787B1 (en) 2016-10-27 2017-10-27 Pyridone compound as c-met inhibitor
PCT/CN2017/107964 WO2018077227A1 (zh) 2016-10-27 2017-10-27 作为c-MET抑制剂的吡啶酮类化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61126B1 true RS61126B1 (sr) 2020-12-31

Family

ID=62024383

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201448A RS61126B1 (sr) 2016-10-27 2017-10-27 Jedinjenje piridona kao inhibitor c-met

Country Status (28)

Country Link
US (1) US10501443B2 (sr)
EP (1) EP3533787B1 (sr)
JP (1) JP6719679B2 (sr)
KR (1) KR102070748B1 (sr)
CN (1) CN109311812B (sr)
AU (1) AU2017348810B2 (sr)
BR (1) BR112019008415B1 (sr)
CA (1) CA3041164C (sr)
CO (1) CO2019005165A2 (sr)
DK (1) DK3533787T3 (sr)
EA (1) EA038108B1 (sr)
ES (1) ES2835301T3 (sr)
HR (1) HRP20201985T1 (sr)
HU (1) HUE051734T2 (sr)
IL (1) IL266126B (sr)
LT (1) LT3533787T (sr)
MX (1) MX374439B (sr)
MY (1) MY189557A (sr)
PE (1) PE20190912A1 (sr)
PH (1) PH12019500875B1 (sr)
PL (1) PL3533787T3 (sr)
PT (1) PT3533787T (sr)
RS (1) RS61126B1 (sr)
SG (1) SG11201903801YA (sr)
SI (1) SI3533787T1 (sr)
UA (1) UA122737C2 (sr)
WO (1) WO2018077227A1 (sr)
ZA (1) ZA201903074B (sr)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL278281B2 (en) * 2018-04-26 2025-01-01 Fujian Cosunter Pharmaceutical Co Ltd Crystalline form of C–MET inhibitor and its salt form and method for preparing them
EP3803401A4 (en) * 2018-05-30 2022-02-23 Promega Corporation BROAD SPECTRUM KINASE BINDERS
US12122780B2 (en) 2019-02-01 2024-10-22 Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidinyl group-containing tricyclic compound serving as c-Met inhibitor
CN116171156B (zh) * 2020-07-31 2025-07-04 江苏奥赛康药业有限公司 含嘧啶基团的三并环类化合物的盐型、晶型及其制备方法
WO2022063869A2 (en) 2020-09-24 2022-03-31 Merck Patent Gmbh Compounds for the treatment of viral infections
EP4599885A3 (en) 2021-06-04 2025-10-15 Merck Patent GmbH Compounds for the treatment of glioblastoma
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001275857A1 (en) * 2000-06-29 2002-01-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Thrombin or factor xa inhibitors
CN1930126A (zh) 2004-03-05 2007-03-14 万有制药株式会社 吡啶酮衍生物
MX2009008531A (es) 2007-02-16 2009-08-26 Amgen Inc Cetonas de heterociclilo que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de c-met.
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008062826A1 (de) * 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2013057101A1 (de) 2011-10-17 2013-04-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte oxadiazolylpyridinone und - pyridazinone als hif - hemmer
WO2013139423A1 (en) * 2012-03-19 2013-09-26 Merck Patent Gmbh Combination of a 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative having anti-cancer activity with other anti-tumor compounds
WO2014056566A1 (en) * 2012-10-11 2014-04-17 Merck Patent Gmbh Combination of a 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative having anti-cancer activity with a mek inhibitor
RU2704120C2 (ru) * 2014-12-11 2019-10-24 Мерк Патент Гмбх Комбинация производного 6-оксо-1,6-дигидро-пиридазина, обладающего противораковой активностью, с производным хиназолина

Also Published As

Publication number Publication date
HUE051734T2 (hu) 2021-03-29
EP3533787A4 (en) 2019-11-13
UA122737C2 (uk) 2020-12-28
SI3533787T1 (sl) 2021-01-29
CA3041164A1 (en) 2018-05-03
CO2019005165A2 (es) 2019-05-31
JP6719679B2 (ja) 2020-07-08
SG11201903801YA (en) 2019-05-30
ES2835301T3 (es) 2021-06-22
PH12019500875B1 (en) 2024-03-01
EP3533787A1 (en) 2019-09-04
JP2019535806A (ja) 2019-12-12
MX2019004626A (es) 2019-11-08
CN109311812B (zh) 2020-03-17
EA201990952A1 (ru) 2019-11-29
HRP20201985T1 (hr) 2021-02-05
IL266126B (en) 2020-07-30
ZA201903074B (en) 2020-01-29
AU2017348810B2 (en) 2020-05-07
PH12019500875A1 (en) 2019-06-17
US10501443B2 (en) 2019-12-10
KR102070748B1 (ko) 2020-01-29
BR112019008415B1 (pt) 2020-09-29
EA038108B1 (ru) 2021-07-07
KR20190058678A (ko) 2019-05-29
CN109311812A (zh) 2019-02-05
IL266126A (en) 2019-06-30
WO2018077227A1 (zh) 2018-05-03
PE20190912A1 (es) 2019-06-26
BR112019008415A2 (pt) 2019-07-09
MX374439B (es) 2025-03-06
CA3041164C (en) 2019-12-17
EP3533787B1 (en) 2020-09-30
PL3533787T3 (pl) 2021-03-08
NZ753020A (en) 2021-08-27
US20190248763A1 (en) 2019-08-15
LT3533787T (lt) 2020-11-25
PT3533787T (pt) 2020-11-20
MY189557A (en) 2022-02-16
AU2017348810A1 (en) 2019-05-23
DK3533787T3 (da) 2020-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017348810B2 (en) Pyridone compound as c-met inhibitor
WO2022061251A1 (en) Compounds and methods for kras modulation and indications therefor
WO2019201283A1 (en) Dual atm and dna-pk inhibitors for use in anti-tumor therapy
US9181264B2 (en) Fused heteroaryls and their uses
TWI828712B (zh) 作為ｔｒｋ抑制劑的雜環化合物
KR102412035B1 (ko) TGF-βRI 억제제인 벤조트리아졸에서 유도된 α,β-불포화 아미드계 화합물
AU2015276699B2 (en) Pyridino[1,2-a]pyrimidone analogue used as PI3K inhibitor
JP2018511634A (ja) Ｂ−ｒａｆキナーゼのマレイン酸塩、結晶形、調整方法、及びその使用
EP3784671A1 (en) Dual atm and dna-pk inhibitors for use in anti-tumor therapy
WO2022268180A1 (zh) 嘧啶并含氮六元芳香杂环类化合物及其用途
WO2021202900A1 (en) 1,6-naphthyridine compounds and methods for csk modulation and indications therefor
TWI793877B (zh) 作為甘油二酯激酶抑制劑的雜環化合物及其用途
CN111655689A (zh) 吡唑并吡啶酮化合物
WO2023077259A1 (en) Fused tetracyclic quinazoline derivatives as inhibitors of erbb2
RS64040B1 (sr) Derivat pirimidin sulfamida i njegov postupak dobijanja i primena u medicini
BR112020008991A2 (pt) compostos de piridopirimidina que atuam como inibidores duais de mtorc 1/2
NZ753020B2 (en) Pyridone compound as c-met inhibitor
CN110256408A (zh) 一种二芳基吡唑化合物及包含该化合物的组合物及其用途
HK40002592A (en) Pyridone compound as c-met inhibitor
HK40002592B (en) Pyridone compound as c-met inhibitor
EP4577546A1 (en) Naphthyridine compounds for inhibition of raf kinases