ES2836736T3 - Proceso para obtener composiciones en polvo de Orlistat para ser llenadas en una cápsula - Google Patents

Proceso para obtener composiciones en polvo de Orlistat para ser llenadas en una cápsula Download PDF

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Abstract

Un proceso para la fabricación de composiciones farmacéuticas en forma de polvo encapsulado que comprende Orlistat y aditivos farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que comprende un agente deslizante y uno o ambos de una carga y un disgregante, caracterizado por queel proceso comprende dos etapas: una primera etapa de obtener un polvo farmacéutico combinando Orlistat y aditivos farmacéuticamente aceptables y a continuación, una segunda etapa de encapsular el polvo así obtenido.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para obtener composiciones en polvo de Orlistat para ser llenadas en una cápsula
La invención se refiere a un novedoso proceso para la fabricación de composiciones farmacéuticas estables que cumplan requisitos de calidad relevantes en forma de polvo encapsulado que comprende Orlistat y aditivos farmacéuticamente aceptables. La divulgación se refiere además a composiciones farmacéuticas de Orlistat en forma de polvo encapsulado obtenido de acuerdo con el proceso de la presente invención.
Orlistat, conocido como tetrahidrolipstatina o THL, es un inhibidor de la lipasa pancreática. Orlistat actúa en el tracto GI para inhibir las enzimas que hidrolizan la grasa de la dieta a glicerol y ácidos grasos y por tanto evita la absorción de lípidos en el torrente sanguíneo. Por este motivo, Orlistat está indicado para el tratamiento de la obesidad en pacientes con índice de masa corporal (IMC) mayor o igual a 30 kg/m2.
Debido a propiedades fisicoquímicas distintivas, concretamente al carácter cerúleo, punto de fusión a 44 °C y baja estabilidad química, Orlistat se considera en el estado de la técnica como un principio activo tecnológicamente exigente y difícil de manipular. Los métodos para obtener composiciones farmacéuticas que comprenden Orlistat conocidos en el estado de la técnica emplean tecnologías complicadas y caras, por ejemplo, la extrusión y esferonización divulgadas en la solicitud de patente internacional WO 98/34607 o la expansión de una solución o la dispersión homogénea que comprende Orlistat a presión reducida sin ebullición divulgadas en la solicitud de patente internacional WO 02/00201. De manera similar, las composiciones farmacéuticas que comprenden Orlistat conocidas en el estado de la técnica enseñan a utilizar en las formulaciones del principio activo unos aditivos farmacéuticos poco usado en la práctica, atípicos, caros y a menudo con inestables para obtener un producto que cumpla los requisitos de calidad relevantes. Dichos aditivos farmacéuticos atípicos son, por ejemplo, ésteres de ácidos grasos de polioles divulgados en la solicitud de patente internacional WO 01/19378, ésteres de ácidos grasos de sacarosa divulgados en la solicitud de patente internacional WO 02/098412, ácidos grasos o sales de ácidos grasos o mezclas de ácidos grasos y sales de ácidos grasos divulgados en la solicitud de patente internacional WO 02/098413, los secuestrantes de ácidos biliares divulgados en la solicitud de patente internacional WO 02/09815, espesantes de calidad alimentaria poco digeribles, poco fermentables, hidrófilos y/o hidrocoloidales divulgados en la solicitud de patente internacional WO 00/09122 y los tensioactivos complejos divulgados en la solicitud de patente internacional WO 01/19340.
La solicitud de patente chilena CL200702287 divulga un proceso para fabricar composiciones farmacéuticas de Orlistat que comprende las siguientes etapas:
a) mezclar Orlistat con una primera cantidad de excipientes; b) moler la mezcla obtenida en la etapa a);
c) mezclar una segunda cantidad de excipientes con la mezcla obtenida en la etapa b); y
d) encapsular la mezcla obtenida en la etapa c) en cápsulas de gelatina dura.
Las publicaciones anteriormente mencionadas indican claramente la necesidad de emplear en la fabricación de las composiciones farmacéuticas de Orlistat tecnologías complicadas y/o atípicas, presentando a menudo dificultades tecnológicas y aditivos farmacéuticos caros. También, el producto de referencia de Roche, Xenical®, fabricado usando el método de extrusión y esferonización, que se considera relativamente complicado, laborioso de preparar, exigente de supervisión por tecnólogos experimentados y tecnología cara, es una firme confirmación del supuesto descrito.
La tecnología de extrusión y esferonización empleada por Roche en la fabricación de Xenical® comprende numerosas etapas críticas que tienen influencia directa sobre la pureza química y la calidad final de la forma farmacéutica. Estas etapas críticas son, por ejemplo, etapa de granulación en húmedo (debida al hecho de que Orlistat experimenta fácilmente la hidrólisis) y etapa de extrusión, que está acompañada por un aumento de la temperatura (debido a que Orlistat se oxida fácilmente y tiene un punto de fusión a una temperatura tan baja como 44 °C). En la Fig. 1 se presenta un esquema del proceso de fabricación del Xenical® de Roche mediante extrusión y esferonización.
Asimismo, la formulación del Xenical® de Roche comprende Orlistat micronizado, es decir, que tiene mayor superficie total cuando se compara con un principio activo sin micronizar. Como resultado de esta característica, el principio activo presente en la formulación del Xenical® es mucho más propenso a los anteriores fenómenos indeseados indicados. Por lo tanto, para reducir su influencia sobre el proceso de fabricación de Xenical®, el proceso requiere llevarse a cabo en condiciones no convencionales, por ejemplo, algunas etapas del proceso se llevan a cabo en atmósfera inerte o al vacío. Por este motivo, el proceso de fabricación descrito se considera muy complicado y caro.
Sorprendentemente, se ha encontrado que las composiciones de cápsulas farmacéuticas de Orlistat se pueden fabricar usando un proceso barato y rápido relativamente sencillo de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende combinar Orlistat y aditivos farmacéuticamente aceptables y encapsular la composición farmacéutica en polvo así obtenida sin necesidad de emplear en la composición sustancias atípicas, que a menudo presentan dificultades tecnológicas y aditivos farmacéuticos caros. También se ha descubierto que el proceso de acuerdo con la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas en polvo que comprenden Orlistat de estabilidad química superior que Xenical®. La anterior característica tiene un efecto de mejor protección de principio activo Orlistat frente a la degradación química en la composición obtenida mediante el proceso de acuerdo con la invención.
La invención se refiere a un proceso para la fabricación de composiciones farmacéuticas en forma de polvo encapsulado que comprende Orlistat y aditivos farmacéuticamente aceptables que comprende dos etapas, una primera etapa de obtener un polvo farmacéutico combinando Orlistat y aditivos farmacéuticamente aceptables y a continuación, una segunda etapa de encapsular el polvo así obtenido. En la primera etapa del proceso de acuerdo con la invención, Orlistat se combina con aditivos farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que comprende un agente deslizante y un disgregante o una carga o, preferentemente, una mezcla de un disgregante y una carga y, opcionalmente, uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables adicionales para obtener un polvo homogéneo. En la segunda etapa del proceso, el polvo homogéneo obtenido en la primera etapa se encapsula. En la Fig. 2 se presenta un esquema del proceso de fabricación de las composiciones farmacéuticas que comprenden Orlistat de acuerdo con la invención.
El proceso para la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprenden Orlistat de acuerdo con la invención no requiere emplear sustancias atípicas, que a menudo presentan dificultades tecnológicas y aditivos farmacéuticos caros, cuyo uso está implicado en la técnica anterior. El proceso de acuerdo con la invención permite emplear en la fabricación de la composición farmacéutica que comprende Orlistat aditivos farmacéuticamente aceptables típicos, ampliamente utilizados en la práctica, lo que simplifica mucho el proceso de fabricación y reduce los costes.
En una realización preferida de la invención, la composición farmacéutica en polvo fabricada de acuerdo con el proceso de la invención comprende Orlistat en una cantidad de 30 a 70 % en peso de la composición en polvo. En otra realización preferida de la invención, la composición farmacéutica en polvo fabricada de acuerdo con el proceso de la invención comprende Orlistat en una cantidad de 120 mg por dosis. En otra realización preferida más de la invención, la composición farmacéutica en polvo fabricada de acuerdo con el proceso de la invención comprende Orlistat en una cantidad de 60 mg por dosis.
El proceso para la fabricación de las composiciones farmacéuticas en polvo que comprenden Orlistat de acuerdo con la invención no abarca el uso en el proceso de principio activo micronizado. Lo anterior es claramente una ventaja del proceso de acuerdo con la invención debido a las dificultades tecnológicas significativas de la micronización del Orlistat resultantes de su carácter cerúleo. Asimismo, el proceso de la invención no requiere emplear en las composiciones de principio activo Orlistat en polvo que tengan un intervalo específico y estrecho de tamaño de partículas, en particular, el proceso no requiere eliminar de las composiciones las partículas más grandes presentes en el Orlistat comercialmente disponible, es decir, partículas de un tamaño en el intervalo de 200 a 300 pm. De acuerdo con lo anterior, el proceso de la invención implica emplear en la composición el principio activo Orlistat que tiene un tamaño de partícula D90 de más de 30 |jm.
En una realización preferida de la invención, la composición farmacéutica en polvo fabricada de acuerdo con el proceso de la invención comprende un agente deslizante en una cantidad de 1 a 10 % en peso de la composición en polvo. En otra realización preferida de la invención, la composición farmacéutica en polvo comprende un agente deslizante seleccionado del grupo que consiste en dióxido de sílice anhidra, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos.
El proceso para la fabricación de composiciones farmacéuticas en polvo que comprenden Orlistat de acuerdo con la invención implica emplear en la composición un disgregante o una carga o una mezcla de un disgregante y una carga. En una realización preferida de la invención, la composición en polvo comprende una mezcla de disgregante y una carga.
En una realización preferida de la invención, la composición farmacéutica fabricada de acuerdo con el proceso de la invención comprende un disgregante en una cantidad de 3 a 30 % en peso de la composición en polvo. En otra realización preferida de la invención, la composición farmacéutica en polvo comprende un disgregante seleccionado entre el grupo que consiste en almidón glicolato de sodio, croscarmelosa, crospovidona y mezclas de los mismos.
En una realización preferida de la invención, la composición farmacéutica en polvo fabricada de acuerdo con el proceso de la invención comprende una carga en una cantidad de 10 a 80 % en peso de la composición en polvo. En otra realización preferida de la invención, la composición farmacéutica en polvo comprende una carga seleccionada entre el grupo que consiste en celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, celulosa en polvo, almidón de maíz, almidón de maíz modificado, almidón de patata, lactosa monohidratada, lactosa anhidra, manitol, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio dibásico anhidro, carbonato de magnesio, eritritol, trehalosa y las mezclas de los mismos. En otra realización preferida más de la invención, la composición farmacéutica en polvo comprende una carga seleccionada entre el grupo que consiste en celulosa microcristalina con un contenido bajo de humedad, almidón de maíz con un contenido bajo de humedad, almidón de patata con un contenido bajo de humedad y las mezclas de los mismos.
Las cargas con un contenido bajo de humedad mencionadas anteriormente se caracterizan por un contenido de agua libre reducido cuando se las compara con cargas convencionales del mismo tipo. Por ejemplo, la celulosa microcristalina con un contenido bajo de humedad que tiene un contenido de agua libre de menos de 1,5 % está disponible de JRS Pharma con el nombre comercial de Vivapur PH 112, el almidón de maíz con un contenido bajo de humedad que tiene un contenido de agua libre de 7,5 % está disponible de Roquette con el nombre comercial Corn starch 400L NF, el almidón de patata con un contenido bajo de humedad de 8,0 % está disponible de Roquette con el nombre comercial Potato starch 8,0 %.
En una realización preferida de la invención, La composición farmacéutica en polvo de acuerdo con el proceso de la invención comprende uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables adicionales. En otra realización preferida de la invención, la composición farmacéutica en polvo comprende un tensioactivo como el aditivo farmacéuticamente aceptable adicional presente en la composición en polvo en una cantidad de 0,1 a 5 % en peso. En otra realización preferida más de la invención, el tensioactivo empleado como el aditivo farmacéuticamente aceptable adicional es laurilsulfato de sodio.
Los siguientes ejemplos ilustran diversos aspectos de la presente invención. En ningún caso debe interpretarse que limitan las reivindicaciones de ninguna manera.
Ejemplo 1
Proceso de fabricación de una composición en polvo encapsulada que comprende Orlistat para un tamaño de lote de 3,45 kg (15000 cápsulas, 230 mg cada una) que comprende los siguientes ingredientes.
Figure imgf000004_0001
Los anteriores ingredientes en las cantidades dadas se pasaron a través de un tamiz de tamaño de malla 1,0 mm y se mezclaron en un mezclador de recipientes de 20 litros durante 30 minutos a una velocidad de 12 rpm hasta que se obtuvo una mezcla en polvo homogénea. A continuación se encapsuló la composición en polvo en cápsulas de tamaño 1 usando una máquina encapsuladora rotatoria. Se obtuvo la composición de la cápsula de gelatina dura que comprendía 120 mg de Orlistat en 230 mg de polvo.
Ejemplo 2
Proceso de fabricación de una composición en polvo encapsulada que comprende Orlistat para un tamaño de lote de 3,45 kg (30000 cápsulas, 115 mg cada una) que comprende los siguientes ingredientes.
Figure imgf000004_0002
Los anteriores ingredientes en las cantidades dadas se pasaron a través de un tamiz de tamaño de malla 1,0 mm y se mezclaron en un mezclador de recipientes de 20 litros durante 30 minutos a una velocidad de 12 rpm hasta que se obtuvo una mezcla en polvo homogénea. A continuación se encapsuló la composición en polvo en cápsulas de tamaño 3 usando una máquina encapsuladora rotatoria. Se obtuvo la composición de la cápsula de gelatina dura que comprendía 60 mg de Orlistat en 115 mg de polvo.
Ejemplo 3
Proceso de fabricación de una composición en polvo encapsulada que comprende Orlistat para un tamaño de lote de 3,45 kg (15000 cápsulas, 230 mg cada una) que comprende los siguientes ingredientes.
Figure imgf000005_0001
Los anteriores ingredientes en las cantidades dadas se pasaron a través de un tamiz de tamaño de malla 1,0 mm y se mezclaron en un mezclador de recipientes de 20 litros durante 30 minutos a una velocidad de 12 rpm hasta que se obtuvo una mezcla en polvo homogénea. A continuación se encapsuló la composición en polvo en cápsulas de tamaño 1 usando una máquina encapsuladora rotatoria. Se obtuvo la composición de la cápsula de gelatina dura que comprendía 120 mg de Orlistat en 230 mg de polvo.
Ejemplo 4
Proceso de fabricación de una composición en polvo encapsulada que comprende Orlistat para un tamaño de lote de 3,2 kg (20000 cápsulas, 160 mg cada una) que comprende los siguientes ingredientes.
Figure imgf000005_0002
Los anteriores ingredientes en las cantidades dadas se pasaron a través de un tamiz de tamaño de malla 1,0 mm y se mezclaron en un mezclador de recipientes de 20 litros durante 30 minutos a una velocidad de 12 rpm hasta que se obtuvo una mezcla en polvo homogénea. A continuación se encapsuló la composición en polvo en cápsulas de tamaño 2 usando una máquina encapsuladora rotatoria. Se obtuvo la composición de la cápsula de gelatina dura que comprendía 120 mg de Orlistat en 160 mg de polvo.
Ejemplo 5
Proceso de fabricación de una composición en polvo encapsulada que comprende Orlistat para un tamaño de lote de 3,45 kg (15000 cápsulas, 230 mg cada una) que comprende los siguientes ingredientes.
Figure imgf000005_0003
Los anteriores ingredientes en las cantidades dadas se pasaron a través de un tamiz de tamaño de malla 1,0 mm y se mezclaron en un mezclador de recipientes de 20 litros durante 30 minutos a una velocidad de 12 rpm hasta que se obtuvo una mezcla en polvo homogénea. A continuación se encapsuló la composición en polvo en cápsulas de tamaño 1 usando una máquina encapsuladora rotatoria. Se obtuvo la composición de la cápsula de gelatina dura que comprendía 120 mg de Orlistat en 230 mg de polvo.
Ejemplo 6
Proceso de fabricación de una composición en polvo encapsulada que comprende Orlistat para un tamaño de lote de 3,45 kg (30000 cápsulas, 115 mg cada una) que comprende los siguientes ingredientes.
Figure imgf000006_0003
Los anteriores ingredientes en las cantidades dadas se pasaron a través de un tamiz de tamaño de malla 1,0 mm y se mezclaron en un mezclador de recipientes de 20 litros durante 30 minutos a una velocidad de 12 rpm hasta que se obtuvo una mezcla en polvo homogénea. A continuación se encapsuló la composición en polvo en cápsulas de tamaño 3 usando una máquina encapsuladora rotatoria. Se obtuvo la composición de la cápsula de gelatina dura que comprendía 60 mg de Orlistat en 115 mg de polvo.
La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas en forma de polvo encapsulado que comprenden Orlistat obtenidas de acuerdo con el proceso de la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas en forma de polvo encapsulado que comprenden Orlistat obtenidas de acuerdo con el proceso de la presente invención protegen eficazmente el Orlistat, que se considera como un principio activo químicamente muy inestable, frente a la degradación química. Lo anterior se demuestra bien comparando los resultados de los ensayos de estabilidad de la composición preparada de acuerdo con el proceso de la presente invención presentados en el ejemplo 1 y el producto de referencia, Xenical® de Roche.
Se llevó a cabo el ensayo de estabilidad química de las composiciones farmacéuticas que comprenden Orlistat midiendo el aumento del contenido del principal producto de degradación de Orlistat, es decir, el ácido 5-[(N-formileucil)-oxi]-2-hexil-3-hidroxi-hexadecánico, conocido también como delactona, a la vez. Se proporcionan a continuación los resultados de los ensayos de estabilidad llevados a cabo tras el almacenamiento de los productos ensayados en las condiciones de, respectivamente, temperatura a 40 °C y humedad relativa al 75 % y temperatura a 30 °C y humedad relativa al 65 %.
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Los datos de estabilidad presentados anteriormente demuestran claramente que las composiciones farmacéuticas en forma de polvo encapsulado que comprende Orlistat y aditivos típicos farmacéuticamente aceptables usados ampliamente fabricadas de acuerdo con el proceso relativamente simple y barato de la presente invención tienen una estabilidad química significativamente superior que el producto de referencia Xenical®, que se fabrica usando un método de extrusión y esferonización complicado y caro.
La invención se refiere también al uso de Orlistat que tiene un tamaño de partícula D90 de más de 30 pm en la fabricación de composiciones farmacéuticas en polvo por combinación de Orlistat y aditivos farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que comprende un agente deslizante y un disgregante o una carga o, preferentemente, una mezcla de un disgregante y una carga como se ha definido anteriormente.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para la fabricación de composiciones farmacéuticas en forma de polvo encapsulado que comprende Orlistat y aditivos farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que comprende un agente deslizante y uno o ambos de una carga y un disgregante, caracterizado por queel proceso comprende dos etapas: una primera etapa de obtener un polvo farmacéutico combinando Orlistat y aditivos farmacéuticamente aceptables y a continuación, una segunda etapa de encapsular el polvo así obtenido.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Orlistat está presente en la composición en polvo en una cantidad del 30 al 70 % en peso.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente de deslizamiento está presente en la composición en polvo en una cantidad del 1 al 10 % en peso.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el disgregante está presente en la composición en polvo en una cantidad del 3 al 30 % en peso.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el disgregante se selecciona del grupo que consiste en almidón glicolato de sodio, croscarmelosa, crospovidona y mezclas de los mismos.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la carga está presente en la composición en polvo en una cantidad del 10 al 80 % en peso.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición en polvo comprende uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables adicionales.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el aditivo farmacéuticamente aceptable adicional es un tensioactivo presente en la composición en polvo en una cantidad del 0,1 al 5 % en peso.
9. Una composición farmacéutica en forma de polvo encapsulado que comprende Orlistat fabricado de acuerdo con un proceso que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
10. El uso de Orlistat en un proceso para la fabricación de composiciones farmacéuticas en forma de polvo encapsulado en donde el proceso de fabricación comprende una primera etapa de combinar Orlistat y aditivos farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que comprende un agente deslizante y uno o ambos de una carga y un disgregante y, a continuación, una segunda etapa de encapsular la mezcla.
11. El uso de Orlistat de acuerdo con la reivindicación 10, en donde Orlistat está presente en la composición en polvo en una cantidad del 30 al 70 % en peso.
12. El uso de Orlistat de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el agente deslizante está presente en la composición en polvo en una cantidad del 1 al 10 % en peso y se selecciona del grupo que consiste en dióxido de sílice anhidra, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, y las mezclas de los mismos.
13. El uso de Orlistat de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el disgregante está presente en la composición en polvo en una cantidad del 3 al 30 % en peso y se selecciona del grupo que consiste en almidón glicolato de sodio, croscarmelosa, crospovidona y mezclas de los mismos.
14. El uso de Orlistat de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la carga está presente en la composición en polvo en una cantidad del 10 al 80 % en peso y se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, celulosa en polvo, almidón de maíz, almidón de maíz modificado, almidón de patata, lactosa monohidratada, lactosa anhidra, manitol, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio dibásico anhidro, carbonato de magnesio, eritritol, trehalosa y las mezclas de los mismos, preferentemente celulosa microcristalina de bajo contenido de humedad, almidón de maíz con un contenido bajo de humedad, almidón de patata con un contenido bajo de humedad o una mezcla de los mismos.
15. El uso de Orlistat de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la composición en polvo comprende uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables adicionales, preferentemente, un tensioactivo presente en la composición en una cantidad del 0,1 al 5 % en peso, preferentemente laurilsulfato de sodio.
ES09721857T 2008-03-20 2009-03-19 Proceso para obtener composiciones en polvo de Orlistat para ser llenadas en una cápsula Active ES2836736T3 (es)

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