ES2837675T3 - Un proceso para fabricar partículas de sílice porosa cargadas con al menos un compuesto bioactivo adaptadas para el suministro pulmonar, nasal, sublingual y/o faríngeo - Google Patents

Abstract

Un proceso para fabricar partículas de sílice porosa cargadas que comprenden al menos un compuesto bioactivo, que comprende las etapas de a) proporcionar las partículas de sílice, donde las partículas de sílice tienen un tamaño de poro entre 1 y 100 nm, un volumen de poro entre 0,1 y 3 cm3/g y un área de superficie entre 40 y 1200 m2/g medidos mediante isoterma de adsorción de nitrógeno y calculados usando el modelo BET (Brunauer-Emmett-Teller) para calcular el volumen de poro y el tamaño de poro, b) separar las partículas para obtener partículas que tengan una mass median aerodynamic diameter (mediana del diámetro aerodinámico de la masa - MMAD) entre 0,5 y 15 μm con una geometric standard deviation (D84,1/D15,9)1/2 (desviación típica geométrica (D84,1/D15,9)1/2 - GSD) inferior a 2,5, c) cargar las partículas obtenidas con al menos un compuesto bioactivo, en donde el compuesto bioactivo es un compuesto cristalino, o un compuesto amorfo o un compuesto oleoso, y - opcionalmente cargar las partículas con un compuesto bioactivo adicional.

Description

DESCRIPCIÓN

Un proceso para fabricar partículas de sílice porosa cargadas con al menos un compuesto bioactivo adaptadas para el suministro pulmonar, nasal, sublingual y/o faríngeo

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un proceso para fabricar partículas de sílice porosa que comprenden al menos un compuesto bioactivo, donde las partículas están adaptadas para el suministro pulmonar, nasal, sublingual y/o faríngeo de dicho al menos un compuesto bioactivo. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende dichas partículas de sílice y una composición para el uso de las partículas de sílice en el diagnóstico, la prevención y/o el tratamiento de trastornos locales y/o sistémicos, tales como trastornos pulmonares, nasales, sublinguales y/o faríngeos.

Antecedentes de la invención

La administración de compuestos bioactivos o fármacos a los pulmones es difícil y complicada. Los compuestos deben formularse en una composición adecuada para su uso en un dispositivo para inhalación y adecuado para la inhalación.

La composición farmacéutica es preferentemente biocompatible, biodegradable y soluble. El tamaño o el diámetro de las partículas en la composición deben ser inferiores a 6 pm con el fin de alcanzar el pulmón inferior. La desagregación y dispersión del fármaco después de salir de un dispositivo para inhalación, es importante para el suministro del fármaco en el pulmón. Las partículas superiores a 6 pm no entran en el pulmón inferior, es decir, en los bronquios y los alveolos. Las partículas de más de 6 pm son adecuadas para el suministro de fármacos en el pulmón superior, la garganta o la nariz.

En comparación con los sistemas tradicionales de suministro de fármacos, el sistema de suministro de fármacos por inhalación presenta muchas más dificultades para comprender diversos aspectos del patrón de deposición del fármaco y la absorción del fármaco a través de los pulmones debido a la complejidad del sistema respiratorio. Para que sean farmacéuticamente eficaces, las composiciones de fármaco inhaladas deben depositarse eficientemente en las vías respiratorias y estar disponibles para producir una acción terapéutica localmente o atravesar eficientemente la barrera alveolocapilar para producir efectos sistémicos. En el pulmón superior, los epitelios del pulmón comprenden una capa periciliar de células con una capa de moco luminal encima de la capa de células. Cualquier compuesto bioactivo necesitará atravesar la capa de moco para entrar en la capa de células. En los alveolos del pulmón inferior, la capa de células está en una fase acuosa y cubierta por tensioactivo pulmonar. Un compuesto bioactivo necesita atravesar la capa de tensioactivo para llegar a la capa de células que está debajo. La capa de moco y la capa de tensioactivo están compuestas de diferentes materiales y, por tanto, la infiltración a través de estas capas requiere diferentes propiedades. Por tanto, se espera que el sitio de deposición influya en la tasa y el grado de absorción de un compuesto bioactivo en el pulmón. Los compuestos que tienen una solubilidad de 10 pM o más en agua se absorben más fácilmente en el pulmón superior, mientras que la solubilidad de un compuesto bioactivo es menos importante en el pulmón inferior. Sin embargo, el pico de exposición sistémica se reduce en el pulmón inferior, cuando la solubilidad de un compuesto es inferior a 10 pM.

La deposición de las partículas inhaladas está fuertemente influida por una serie de parámetros que incluyen la mass median aerodynamic diameter (mediana del diámetro aerodinámico de la masa - MMAD), la densidad y la forma de las partículas y la higroscopia de las partículas. Una noción ampliamente aceptada es que para una deposición eficiente, la MMAD debería estar en el intervalo de 1 y 5 pm. Es probable que las partículas de menor tamaño sean exhaladas y que las partículas de mayor tamaño se depositen en las vías respiratorias superiores. Preferentemente, se usan partículas monodispersas que tienen una distribución de tamaño de partícula estrecha.

La disolución de compuestos bioactivos en la capa de moco o de tensioactivo es importante para el efecto terapéutico. Los compuestos que tienen una solubilidad baja y/o una constante de disociación baja son menos eficaces en el pulmón debido a la exposición baja del fármaco. En algunos casos, la solubilidad baja de los compuestos puede usarse con la ventaja de prolongar la acción del fármaco porque el tiempo de retención en el pulmón es más largo. En el caso de los trastornos pulmonares, los epitelios del pulmón pueden ser diferentes y una etapa limitante de la tasa para el efecto terapéutico de un compuesto bioactivo puede cambiar de la velocidad de disolución de un compuesto a la velocidad de filtración del compuesto a través de la barrera alveolocapilar. La deposición de un compuesto en las diferentes regiones de los pulmones también se ve afectada por trastornos. En caso del asma, se deposita más fármaco en el pulmón superior en comparación con voluntarios sanos. Cuando se deposita menos fármaco en el pulmón inferior, se infiltra menos fármaco a través de la barrera alveolocapilar en los alveolos y esto a su vez reduce el efecto sistémico del fármaco.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro pulmonar tienen preferentemente un tamaño de partícula controlado y una particle size distribution (distribución de tamaño de partícula - PSD) aguda y controlable, lo que es beneficioso para una deposición pulmonar precisa. El tamaño de partícula influye en la deposición de las partículas en las diferentes áreas del pulmón. En las composiciones actuales, las partículas se preparan a partir de la propia composición farmacéutica, que normalmente incluye el compuesto bioactivo en forma cristalina junto con otros aditivos o excipientes. El tamaño de partícula influye en la velocidad de disolución del compuesto desde la partícula o cristal. Por ejemplo, los compuestos farmacéuticamente bioactivos tardan más tiempo en disolverse desde partículas más grandes que desde las más pequeñas.

Preferentemente, la composición no es sensible a la humedad porque eso puede provocar que la composición se agregue y afecte al patrón de deposición de las partículas.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro pulmonar de fármacos o compuestos bioactivos son las composiciones de polvo seco. Dichas composiciones con frecuencia están limitadas al uso de fármacos cristalinos, porque es sumamente difícil formular compuestos oleosos o amorfos en un polvo seco que pueda usarse para una dosificación uniforme e invariable.

Se han desarrollado partículas porosas para mejorar el suministro de compuestos bioactivos a los pulmones, tal como una mejor liberación controlada del compuesto bioactivo, un mejor control del tamaño de partícula, una mejor carga del fármaco en la composición de partículas, etc. El suministro de compuestos bioactivos puede ser por vía local, sistémica y en una forma de liberación inmediata o prolongada.

El documento US-6.740.310 describe una composición de polvo seco para el suministro en el pulmón profundo de un compuesto bioactivo, que comprende partículas porosas o no porosas secadas por pulverización, donde el 55 % de las partículas tienen un diámetro aerodinámico (MMAD) inferior a 4,7 pm y una densidad de masa inferior a 0,1 g/cm3.

El documento US-6.254.854 describe una composición seca que comprende partículas biodegradables para el suministro de un compuesto bioactivo en el pulmón profundo, donde las partículas están hechas de un copolímero de poliéster y tienen una mass median diameter (mediana del diámetro de la masa - MDM) entre 5 y 30 pm y una mass median aerodynamic diameter (mediana del diámetro aerodinámico de la masa - MMAD) entre 1 y 5 pm con una densidad de masa inferior a 0,4 g/cm3.

Los parámetros de las partículas se controlan mediante los procesos de fabricación y separación. Son parámetros importantes la mass median diameter (mediana del diámetro de la masa - MDM) y la mass median aerodynamic diameter (mediana del diámetro aerodinámico de la masa - MMAD). Las partículas producidas en un proceso de fabricación suelen tener un amplio intervalo de diámetros, donde la distribución del intervalo sigue una curva de Gauss (véase la Figura 6). El parámetro utilizado para definir la distribución de la MMAD es la geometric standard deviation (D84,1/D15,g)1/2 (desviación típica geométrica (D84,1/D15,g)1/2 - GSD). La Figura 5 muestra la relación entre el diámetro aerodinámico (MMAD) y la deposición pulmonar. Se ha demostrado que las partículas con un tamaño de 4­ 5 pm se depositan principalmente en los bronquios, mientras que las partículas más pequeñas (aproximadamente < 4 pm) permanecen en la corriente de aire y son llevadas a las vías respiratorias periféricas y a la región alveolar del pulmón inferior. Otro parámetro utilizado para definir las partículas es la densidad de masa y la fine particle fraction (fracción de partículas finas - FPF). La FPF es la proporción de partículas que tienen un diámetro inferior a 5 pm. Otros parámetros de la partícula que son importantes son el área superficial, la forma de la partícula y el volumen de poro de la partícula.

La selección de las partículas dentro de un intervalo deseado se hace habitualmente separando las partículas que están cargadas con un compuesto bioactivo, usando, p. ej., filtros para obtener partículas dentro de un intervalo deseado, tal como, que 55 % tengan un diámetro inferior a 4,7 pm.

Tartula O, y col., J. Drug Targeting, 2017, 19(10, p 900-914, describe una estrategia para tratar el cáncer de pulmón usando nanotecnología, donde las partículas de sílice se preparan usando un método de tensioactivo-molde. Las partículas se fabrican en un tamaño uniforme de 160 nm /- 75. Después de la carga, el tamaño promedio es de 200 nm /- 100. La superficie de las partículas se conjuga en primer lugar con piridiltiol, donde después las partículas se cargan con DOX o CIS. Posteriormente, el conjugado de piridiltiol se reemplaza por un conjugado de ARNi y LHRH. Este proceso de fabricación es específico para los compuestos bioactivos utilizados y es largo y costoso.

El documento WO2003/011251 describe partículas cargadas preparadas mediante ataque químico, filtración o trituración para obtener micropartículas de partículas silicio poroso de tamaño y forma monodispersos. Se menciona que las partículas pueden cargarse con material biológicamente activo antes o después del proceso de trituración. No se describe ningún ejemplo de partículas cargadas que tengan una distribución de tamaño estrecha. Lamentablemente, desde la publicación de esta solicitud, se ha sabido que el silicio puede provocar efectos adversos graves en el pulmón.

El documento US2015224077 describe un método para la preparación de partículas usando nebulización. Se menciona que pueden usarse partículas porosas, pero no se describen ejemplos de la preparación de partículas porosas cargadas.

El documento GB2355711 describe un método para la preparación de partículas, donde las partículas se dimensionan durante la fabricación de las partículas. El dimensionamiento se hace preferentemente mediante tamización porque el uso de un clasificador neumático es costoso. Sin embargo, se menciona que no pueden usarse ambos métodos de dimensionamiento para obtener partículas de sílice porosa altamente purificadas.

El documento WO2008150537 describe un método de preparación de partículas de sílice porosa para su uso en cromatografía. Las partículas pueden dimensionarse antes de su uso. No se menciona la carga de partículas ni se menciona ninguna separación de tamaño de las partículas antes de la carga con un compuesto bioactivo.

El documento WO2017/023407 describe partículas fabricadas mediante el recubrimiento de una célula o perla con una capa de sílice y lípidos. Las partículas se fabrican con un diámetro determinado.

Gradon L., y col., Advanced power technology, vol 25, n.° 1, 11 de octubre de 2013, páginas 43-55, describe la formación de partículas para la inhalación en seco. Los polvos son principalmente polvos hechos de compuestos bioactivos. Las partículas porosas mencionadas son partículas que se fabrican en forma de una partícula o partículas cargadas que son diferentes de las partículas de sílice y están adaptadas para cargarlas con insulina.

Schüepp K., y col., J o f Aerosol Medicine, vol 17, n.° 2, 1 de junio de 2004, páginas 153-156, describe deposiciones de aerosoles en bebés y niños, y el documento WO2009/010770 describe medicamentos en polvo seco para el suministro pulmonar. Estos documentos no dicen nada acerca de partículas de sílice porosa y, por tanto, no dicen nada sobre ningún proceso para fabricar partículas de sílice porosa cargadas. No se menciona la carga de compuestos cristalinos, oleosos o amorfos en partículas de sílice porosa o el control del sitio de deposición de las partículas en el pulmón, porque Schüepp considera que los aerosoles en bebés y niños tienen una MMAD preferida inferior a 3 pm, y el documento WO2009/010770 considera que las partículas tienen una MMAD inferior a 5 pm.

Shapiro y col., Chemical Engineering and Processing, Elsevier Sequoia Lausanne, Suiza, vol 44, n.° 2, 1 de febrero de 2005, páginas 279-285, describe una revisión de la clasificación por aire de las partículas.

Clemens D., y col., Antim icrobial agents and chemotherapy, vol 56, n.° 5, 1 de mayo de 2012, páginas 2535-2545, describe el uso de nanopartículas cargadas con un fármaco antituberculoso. Las partículas tienen un diámetro de 100 nm, tamaño que es importante para la captación de las partículas cargadas en los macrófagos.

Xueting L., y col., Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine, vol 11, n.° 6, 1 de agosto de 2015, páginas 1377-1385, describe un uso de partículas mesoporosas cargadas que tienen un diámetro de 50 nm, o 70 nm después del recubrimiento con PEI_PEG. El recubrimiento es necesario para garantizar la estabilidad acuosa y la dispersabilidad de las partículas. Las partículas tienen una MMAD de 1800 nm para garantizar cantidades detectables en diversos niveles del aparato respiratorio.

Los dispositivos para inhalación pueden ser metered dose inhalers (inhaladores de dosis medida - MDI), dry powder inhalers (inhaladores de polvo seco - DPI) e soft mist inhalers (inhaladores de vapor suave - SMI). Los DPI son los más ampliamente utilizados y pueden dividirse en DPI de resistencia baja, media y alta. Las composiciones farmacéuticas utilizadas en estos dispositivos con frecuencia comprenden aditivos tales como propulsores, tensioactivos, antioxidantes, reguladores de la humedad y similares.

La eficiencia de estos dispositivos se ve afectada por dos fuerzas principales: 1) un inspiration air flow (flujo de aire de inspiración - IAF), que depende de un flujo generado por el paciente, y 2) una turbulencia producida por el dispositivo. El equilibrio entre estas dos fuerzas es importante para el rendimiento óptimo de un dispositivo. Si el IAF es demasiado alto, la mayor parte del fármaco se pierde en el pulmón superior, es decir, en la garganta y la tráquea.

Si el IAF es demasiado bajo, se suministra más fármaco en el pulmón inferior, esto es, los bronquios y los alveolos, pero con baja desagregación y dispersión del fármaco. Se usan principalmente los DPI de resistencia media porque estos dispositivos son menos dependientes del IAF para la desagregación y la dispersión de la composición en el pulmón.

Se han desarrollado otras tecnologías para las composiciones de la inhalación. Las composiciones de combinaciones de fármacos de dosis fija, deben garantizar la homogeneidad del polvo y el suministro de una dosis uniforme a los pacientes, en particular, cuando la relación de cada fármaco presente en la formulación difiera significativamente. En un intento por alcanzar estos requisitos y conseguir la deposición conjunta de los fármacos en los pulmones, se ha utilizado la ingeniería de partículas en lugar de una mezcla simple de fármacos micronizados con partículas portadoras gruesas. Pearl Therapeutics (California, EE. UU.) ha utilizado un proceso para preparar una formulación de combinación de dosis fija triple. En primer lugar, una emulsión de DSPC (1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina) y cloruro de calcio anhidro, se seca por pulverización para formar micropartículas porosas. Posteriormente, las partículas porosas y el glicopirrolato, fumarato de formoterol y furoato de mometasona micronizados se suspendieron conjuntamente en 1,1,1,2-tetrafluorotano (HFA) propulsor. Las micropartículas de fármaco se adhieren irreversiblemente a las superficies de las partículas porosas, formando una suspensión estable con equivalencia en la dosis suministrada para cada fármaco.

Otro intento de preparar una composición homogénea de una combinación de dosis fija triple fue publicado por Parikh D, Burns J, Hipkiss D, Usmani O, y col. Improved localized lung delivery using smart combination respiratory medicines. European Respiratory Disease. 2012;8(1): 40-5. El solution atomization and crystallization method (método de atomización y cristalización en solución - SAXTM) es un método que implica la formación de gotitas concentradas de fármaco, seguido de un tratamiento de sonocristalización con ondas de ultrasonido para crear burbujas de cavitación para una nucleación y una cristalización rápidas. Este proceso produce una formulación en polvo con propiedades aerodinámicas y de homogeneidad de suministro de dosis adecuadas.

Se han utilizado otros métodos de micronización. La desventaja de estos polvos micronizados es que la velocidad de disolución del fármaco es dependiente del tamaño de partícula del polvo y de las características del fármaco, tales como la solubilidad. Por tanto, el suministro de compuestos bioactivos todavía depende del IAF y de la turbulencia producida por el dispositivo de suministro.

La forma de las partículas es importante para la cinética de flujo de las partículas y para la deposición y la disolución del compuesto bioactivo comprendido en las partículas. Es difícil fabricar partículas cilíndricas, esféricas o pseudoesféricas de tamaño micromilimétrico, es decir, partículas que tengan un diámetro de más de 2 pm, o entre 1 y 50 pm.

Objeto y sumario de la invención

Un objeto de la presente invención es superar al menos parcialmente los problemas anteriores, y proporcionar un proceso mejorado para fabricar partículas de sílice porosa cargadas con, o que comprenden, al menos un compuesto bioactivo, donde las partículas están adaptadas para el suministro sublingual, pulmonar, nasal y/o faríngeo de dicho al menos un compuesto bioactivo.

Este objeto se consigue mediante un proceso según la reivindicación 1 para fabricar partículas de sílice porosa cargadas que comprenden al menos un compuesto bioactivo, que comprende o que consiste en las etapas de

- proporcionar las partículas de sílice,

- separar las partículas para obtener partículas que tengan una MMAD entre 0,5 y 15 pm con una GSD inferior a 2,5,

- cargar las partículas obtenidas con al menos un compuesto bioactivo, y

- opcionalmente cargar las partículas con un compuesto bioactivo adicional.

En un aspecto, las partículas tienen una MMAD entre 0,5 y 5 pm con una GSD inferior a 2,5, o una MMAD entre 5 y 15 pm con una GSD inferior a 2,5.

En un aspecto, las partículas tienen una MMAD entre 0,5 y 3,5 pm con una GSD inferior a 1,5.

En otro aspecto, las partículas tienen una MMAD entre 6 y 12 pm, o entre 8 y 12 pm, con una GSD inferior a 2.

El proceso permite la separación de las partículas antes de fijar o cargar un compuesto bioactivo. Como alternativa, el compuesto bioactivo puede fabricarse en forma de nanocristales y adsorberse en una partícula de sílice. El proceso mejora el rendimiento y la eficiencia del proceso de fabricación. Esto reduce los costes de fabricación en comparación con los procesos donde la separación se hace después de fijar las partículas a un compuesto bioactivo. En la composición final puede haber mayores cantidades del compuesto bioactivo.

Otra ventaja es que el proceso puede usarse independientemente de la morfología del compuesto. Pueden fijarse o cargarse compuestos cristalinos, oleosos y amorfos en las partículas y usarse en el proceso de la invención. Esto también permite la preparación de partículas que pueden suministrase por vía local o sistémica y mejora la flexibilidad del tratamiento de cualquier enfermedad. Mejora la flexibilidad del tratamiento de trastornos de las vías respiratorias, tales como trastornos del pulmón, la nariz y la faringe. La disolución del compuesto desde las partículas es independiente de la morfología del compuesto e independiente del sitio de suministro del compuesto. La disolución mejora en el pulmón inferior así como en el pulmón superior, porque el compuesto se disuelve desde las partículas tanto en la capa de moco luminal como en la capa de tensioactivo.

El proceso permite el control de parámetros de las partículas que son importantes para el suministro de compuestos bioactivos, tales como la MMAD y la GSD. Como se ha explicado anteriormente, estos parámetros son diferentes para el suministro de las partículas (y el compuesto bioactivo) al pulmón inferior, en comparación con el suministro al pulmón superior o a la garganta (incluyendo la cavidad sublingual debajo de la lengua) o a la cavidad nasal. El proceso permite seleccionar una distribución de tamaño estrecha de las partículas con una GSD inferior a 2,5, o 1,5, antes de cargar las partículas o de fijar un compuesto bioactivo a las mismas. Esto mejora la monodispersión del tamaño de las partículas y permite de este modo controlar el sitio de deposición de las partículas en el pulmón. Además, la homogeneidad de la composición que comprende las partículas puede mejorarse.

Adicionalmente, más de un compuesto bioactivo puede cargarse y/o fijarse en las partículas sin ninguna pérdida sustancial de material. Esto reduce aún más los costes de fabricación de las partículas. El proceso es relativamente sencillo en comparación con los procesos conocidos en la técnica.

En un aspecto, la invención se refiere a un proceso según la reivindicación 1 para fabricar partículas de sílice porosa que comprenden al menos un compuesto bioactivo, que comprende o que consiste en las etapas de

- proporcionar las partículas de sílice,

- separar las partículas para obtener partículas que tengan una MMAD entre 0,5 y 15 pm con una GSD inferior a 2,5.

Por tanto, el proceso puede usarse para el suministro de partículas porosas vacías. Estas partículas pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades, tales como la diabetes y la obesidad, y pueden reducir el colesterol, especialmente LDL, en la sangre.

La superficie externa de la sílice amorfa puede ser tal que se minimice la agregación de las partículas. La agregación reducida de las partículas reduce la dependencia del inspiration air flow (flujo de aire de inspiración - IAF) y la turbulencia producida por el dispositivo de inhalación. Esto mejora el equilibrio entre las dos fuerzas según se describe anteriormente y, por tanto, mejora la eficiencia del suministro de compuestos bioactivos en el pulmón inferior sin pérdida de compuesto bioactivo en el pulmón superior. La agregación puede depender del compuesto bioactivo cargado o fijado a la partícula. La agregación puede impedirse mediante el uso de un compuesto bioactivo específico.

En otro aspecto, el proceso comprende o consiste en una etapa adicional de modificar la superficie de las partículas antes de la separación o antes de la carga. En un aspecto, la modificación de la superficie se realiza antes de la separación. En un aspecto adicional, la modificación de la superficie se realiza antes de la carga. La modificación de la superficie, tal como la modificación química de la superficie, p. ej., el ataque químico, da como resultado una superficie alterada de las partículas de sílice. Esto puede ser útil para impedir que las partículas se agreguen. Esto es especialmente útil cuando las partículas tienen un tamaño de 10 o 6 pm o menor. La modificación de la superficie de las partículas antes de la carga no parece influir sobre la velocidad de disolución del compuesto bioactivo de las partículas.

En un aspecto adicional, el proceso comprende o consiste en una etapa adicional de modificación de la superficie de las partículas mediante recubrimiento después de la fabricación o después de la carga. En un aspecto, el recubrimiento se realiza después de la fabricación. En un aspecto adicional, el recubrimiento se realiza después de la carga. El recubrimiento puede usarse para adherir un compuesto bioactivo a la superficie de las partículas. El recubrimiento puede usarse para proporcionar una carga eléctrica sobre la superficie de la partícula y, de este modo, impedir la agregación de las partículas. Esto es especialmente útil cuando las partículas tienen un tamaño de 10 o 6 pm o menor. En un aspecto, las partículas se recubren con un agente funcionalizador. En un aspecto, las partículas se recubren con un tensioactivo. En otro aspecto, las partículas se recubren con un aminoácido seleccionado del grupo que comprende o que consiste en L-lisina, L-alanina, glicina, leucina y L-tirosina. El recubrimiento puede realizarse para bloquear los poros en la partícula o puede realizarse sin bloquear los poros de la partícula.

En otro aspecto, el proceso comprende o consiste en una etapa adicional de modificación de la superficie de las partículas antes de la separación o antes de la carga, donde la modificación de la superficie es una modificación química de la superficie, tal como el ataque químico, y el recubrimiento, tal como el no bloqueo del recubrimiento de los poros.

Las partículas pueden fabricarse mediante cualquier proceso conocido en la técnica. En un aspecto, las partículas se fabrican haciendo reaccionar ortosilicato de tetraetilo con un molde hecho de estructuras micelares. El ortosilicato de tetraetilo también puede usarse con un polímero adicional como molde. En otro aspecto, las partículas se fabrican mediante un método de sol-gel, tal como el proceso de Stober, o mediante un método de secado por pulverización. En un aspecto adicional, las partículas de sílice se fabrican mediante un método de sol-gel que comprende una reacción de condensación de una solución precursora de sílice con una solución orgánica no miscible, aceite o polímero líquido en las que se forman gotitas al agitar o pulverizar la solución seguido de la gelificación de la sílice mediante el cambio en el pH y/o la evaporación de la fase acuosa. El método de sol-gel tiene una ventaja sobre otros métodos en el sentido de que es menos engorroso, menos costoso y está adaptado para la producción a gran escala de partículas de sílice en el marco de las Good Manufacturing Practice (Prácticas correctas de fabricación - GMP).

En un aspecto, las partículas de sílice son partículas de sílice nanoporosa y/o mesoporosa. En otro aspecto, las partículas son partículas de sílice nanoporosa. En un aspecto, las partículas son partículas de sílice mesoporosa. En un aspecto adicional, las partículas de sílice son esferas, pseudoesferas, cilindros, giroides, varillas, fibras y partículas con forma de núcleo. En un aspecto adicional, las partículas de sílice son esféricas o cilíndricas. Esto puede mejorar la cinética de flujo de las partículas. La forma de las partículas puede controlarse mediante el proceso de fabricación. Esto puede ser importante para la deposición y la disolución del compuesto bioactivo.

En un aspecto, las partículas de sílice son biodegradables. En un aspecto, las partículas de sílice son disolubles. En un aspecto, las partículas son biodegradables y disolubles. En un aspecto adicional, la sílice es sílice amorfa sintética. Para algunas aplicaciones, es una ventaja si la sílice es biocompatible, disoluble y biodegradable. Esto puede reducir los posibles efectos tóxicos de las partículas en el pulmón, la nariz y la garganta, especialmente en el pulmón más profundo.

En otro aspecto, las partículas de sílice tienen un tamaño de poro entre 1 y 100 nm. En otro aspecto más, las partículas de sílice tienen un volumen de poro entre 0,1 y 3 cm3/g. En un aspecto adicional, las partículas de sílice tienen un área de superficie entre 40 y 1200 m2/g. Las mediciones se realizaron mediante la isoterma de adsorción de nitrógeno y se calcularon usando el modelo BET (Brunauer-Emmett-Teller) para calcular el volumen de poro y el tamaño de poro. En otro aspecto, las partículas de sílice pueden tener un tamaño de poro entre 1 y 100 nm, un volumen de poro entre 0,1 y 3 cm3/g y un área de superficie entre 40 y 500 m2/g.

Las partículas pueden separarse mediante cualquier proceso conocido en la técnica. En un aspecto, las partículas se separan usando un clasificador neumático, o mediante separación ciclónica, o elutriación, o sedimentación y/o tamización usando uno o más tamices. En un aspecto adicional, las partículas se separan usando un clasificador neumático.

Las partículas pueden cargarse mediante cualquier proceso conocido en la técnica. En un aspecto, las partículas se cargan usando evaporación de disolvente, impregnación, secado por pulverización, fusión, carga de CO2 supercrítico o liofilización. En un aspecto adicional, las partículas se cargan usando evaporación de disolvente. El término “carga” significa que el compuesto bioactivo puede cargarse en y/o sobre la partícula, o fijarse de otro modo a la partícula. Una ventaja de cargar compuestos en partículas de sílice porosa es que la velocidad de disolución del compuesto está influida por la estructura de los poros, tal como el volumen de poro, en lugar de por el tamaño de la partícula de sílice. Esto da como resultado una cinética de disolución del compuesto que es independiente del tamaño de partícula. El tamaño de partícula es el parámetro clave que determina la deposición de las partículas en el pulmón. Por tanto, la cinética de disolución del compuesto puede adaptarse y ser independiente de la posición de las partículas en el pulmón. Mediante el uso de partículas porosas de sílice, la disolución del compuesto desde las partículas es independiente de la morfología del compuesto e independiente del sitio de suministro. Con el método de la invención puede obtenerse una composición, donde el suministro de un compuesto bioactivo es menos o nada dependiente de la morfología del compuesto, o menos o nada dependiente de las turbulencias provocadas por el dispositivo de suministro, o menos o nada dependiente del flujo de aire de inspiración generado por el paciente, en comparación con las composiciones conocidas.

En un aspecto, las partículas de sílice se fabrican usando un método de sol-gel, las partículas de sílice se separan usando un clasificador neumático y las partículas se cargan usando evaporación de disolvente.

En un aspecto adicional, las partículas tienen una fracción de partículas finas de al menos 90 %, o 99 %, o 99,8 %.

Para el suministro de un compuesto bioactivo en el pulmón más profundo, las partículas tienen una MMAD de 6 pm, o 3 pm, o entre 0,5 y 5 pm, o entre 1 y 3,5 pm, con una GSD inferior a 2,5, o 2,2, o 2,0, o 1,8, o 1,5.

Para el suministro de un compuesto bioactivo en la cavidad sublingual, nasal y/o faríngea, las partículas tienen una MMAD de al menos 5, o 10 pm, o entre 5 y 15 pm, o entre o entre 6 y 12 pm, o entre 8 y 12 pm, o entre 7,5 y 11,5 pm con una GSD inferior a 4, o 2,5, o 2, o 1,5. En otro aspecto, la GSD es entre 1 y 2. Una ventaja del proceso de la invención es que pueden obtenerse partículas “ monodispersas” con una distribución de intervalo estrecha (es decir, una MMAD baja y una GSD estrecha). Esto significa que el sitio de deposición de las partículas en el pulmón puede adaptarse con mayor precisión en comparación con las partículas de la técnica anterior. Por ejemplo, pueden suministrarse más partículas y, por tanto, más compuesto bioactivo, en el pulmón profundo. Esto también mejora la homogeneidad de la composición que comprende las partículas.

En otro aspecto, las partículas tienen una densidad de masa inferior a 0,4 g/cm3, o entre 0,15 y 0,35 g/cm3. En un aspecto adicional más, las partículas tienen una fine particle fraction (fracción de partículas finas - FPF) de al menos 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99 % o 99,9 %, o 100 %. En un aspecto, la FPF es entre 98 y 100 %, o entre 99 y 100 %, o entre 99,5 y 100 %. La MMD o MMAD puede variar dependiendo del sitio de suministro del compuesto bioactivo. Por tanto, para el suministro en el pulmón inferior, la MMAD puede ser inferior a 3 o 6 pm, mientras que para el suministro nasal la MMAD puede ser de 10 pm o más. La GSD puede ser igual tanto para el suministro en el pulmón inferior como para el suministro nasal. Como alternativa, puede usarse una dosificación que tenga más de una MMAD seleccionada, tal como una dosificación que tenga 50 % de las partículas con una MMAD de 1 a 3 pm con una GSD entre 1 y 1,5, y 50 % de las partículas con una MMAD de 10 pm o más con una GSD entre 1 y 2.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica según las reivindicaciones adaptada para el suministro pulmonar de compuestos bioactivos, que comprende o que consiste en una pluralidad de partículas de sílice porosa cargadas de 0,1 a 80 %, o de 5 a 50 % del peso total de las partículas cargadas, con al menos un compuesto bioactivo, y opcionalmente otros excipientes, diluyentes o aditivos farmacéuticos, y opcionalmente recubiertas con un agente funcionalizador, caracterizadas por que las partículas tienen una MMAD entre 0,5 y 5 pm con una GSD inferior a 2,5. En un aspecto, las partículas tienen una MMAD entre 0,5 y 3,5 pm con una GSD inferior a 1,5. En otro aspecto, las partículas se han preparado según el proceso de fabricación definido anteriormente.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica según las reivindicaciones adaptada para el suministro sublingual, nasal y/o faríngeo de compuestos bioactivos, que comprende o que consiste en una pluralidad de partículas de sílice porosa cargadas de 0,1 a 80 %, o de 5 a 50 % del peso total de las partículas cargadas, con al menos un compuesto bioactivo, y opcionalmente otros excipientes, diluyentes o aditivos farmacéuticos, caracterizadas por que las partículas tienen una MMAD entre 5 y 15 pm con una GSD inferior a 2,5. En un aspecto, las partículas tienen una MMAD entre 8 y 12 pm con una GSD inferior a 2. En otro aspecto, las partículas se han preparado según el proceso de fabricación definido anteriormente.

La composición farmacéutica puede usarse para el suministro local y/o sistémico de uno o más compuestos bioactivos.

La composición farmacéutica puede usarse para la liberación inmediata y/o la liberación prolongada de uno o más compuestos bioactivos. Cuando más de un compuesto bioactivo está presente en, o sobre, las partículas de la composición, puede suministrarse un bioactivo por vía local, mientras que un segundo bioactivo puede tener un efecto sistémico. Además, los diferentes compuestos bioactivos pueden liberarse de las partículas a diferentes velocidades.

En otro aspecto más, el compuesto bioactivo es un compuesto cristalino, o amorfo u oleoso. En un aspecto, el compuesto bioactivo es un compuesto amorfo. La composición de la invención puede suministrar una dosis de fármaco constante/uniforme, que sea independiente de la solubilidad del compuesto bioactivo. En otras palabras, la velocidad de disolución no está influida por la morfología del compuesto bioactivo. Cuando un uso terapéutico de un compuesto ya no depende de la forma morfológica o de la solubilidad del compuesto, pueden desarrollarse muchos más compuestos bioactivos, lo que mejora el desarrollo de nuevos fármacos y la flexibilidad en el diagnóstico y el tratamiento de un paciente. Incluso en la terapia de combinación, la homogeneidad de la dosis se garantiza y puede administrarse a un paciente una dosis uniforme de más de un compuestos bioactivos.

En otro aspecto, el compuesto bioactivo tiene una solubilidad en agua a 25 0C de 10 mg/ml o más según la Ph. Eur.

9a edición. Un ejemplo del compuesto bioactivo puede ser la metoclopramida, que tiene una solubilidad de 10 mg/ml en tampón a pH 6,8 y > 6 mg/ml en agua.

En otro aspecto más, el compuesto bioactivo tiene una solubilidad en agua a 25 0C de 1 a 10 mg/ml según la Ph. Eur. 9a edición. En un aspecto, el compuesto bioactivo tiene una solubilidad en agua a 25 0C inferior a 1 mg/ml según la Ph. Eur. 9a edición. Las partículas porosas pueden potenciar la cinética de disolución de compuestos bioactivos poco hidrosolubles, es decir, compuestos bioactivos que tienen una solubilidad en agua a 25 0C inferior a 10 mg/ml. Un ejemplo del compuesto bioactivo puede ser Clofazimina, que tiene una solubilidad de 0,225 mg/l, u OSU-03012 (insoluble en agua), o ácido fólico, que tiene una solubilidad de 1,6 mg/l.

Mediante el uso de las partículas, puede suministrase una mayor cantidad de compuesto bioactivo en el sitio de suministro en comparación con las composiciones conocidas. Esto significa que puede reducirse la frecuencia de las dosis y, por tanto, se reduce la eficacia y la eficiencia del tratamiento, así como los costes de la atención sanitaria. Las partículas de sílice son compatibles con la mayoría de los aditivos y pueden mezclarse con otros aditivos sin mucho problema. Pero se necesitan menos aditivos en la composición de la presente invención, lo que reduce los costes de fabricación de la composición. Además, la sílice, especialmente la sílice amorfa, es menos sensible a la humedad en comparación con la composición en polvo cristalino seco que se usa actualmente en los inhaladores. Esto reduce el riesgo de agregación de las partículas, lo que a su vez reduce la dependencia del IAF y la turbulencia en el dispositivo mediante el uso de las partículas fabricadas según el proceso de la invención. La capacidad de carga de las partículas es mayor en comparación con las partículas de la técnica anterior. Además, la carga del compuesto bioactivo en la sílice (nano)porosa proporciona el compuesto en un estado amorfo estable, lo que potencia la cinética de disolución y la liberación controlada. Las partículas tienen una homogeneidad mejorada incluso cuando las partículas comprenden más de un compuesto bioactivo.

Una eficiencia mejorada de la deposición del compuesto bioactivo en el pulmón permite un suministro pulmonar más preciso y, por tanto, un efecto terapéutico mejorado del compuesto tanto local como sistémicamente. La exposición del compuesto bioactivo al pulmón, la faringe o la nariz aumenta. Además, las partículas de sílice permiten suministrar una dosis mayor a un sitio específico.

En otro aspecto, el compuesto bioactivo se selecciona del grupo que comprende o que consiste en antialérgicos, broncodilatadores, tensioactivos pulmonares, analgésicos, antibióticos, antiinfecciosos, inhibidores o antagonistas de leucotrienos, antihistamínicos, antiinflamatorios, antineoplásicos, fármacos contra el cáncer, anticolinérgicos, anestésicos, antituberculosos, agentes cardiovasculares, enzimas, esteroides, material genético, vectores víricos, agentes antisentido, proteínas, péptidos y combinaciones de los mismos. En un aspecto, el compuesto bioactivo es una proteína o péptido, tal como un tripéptido, factores de crecimiento u oligonucleótidos.

En un aspecto adicional, el compuesto bioactivo se selecciona del grupo que comprende o que consiste en Gefitinib, Dasatinib, Imatinib, Bosutinib, Diclofenaco (Sodio), Felodipino, Indapamida, Itraconazol y Quetiapina.

En un aspecto, el compuesto bioactivo se selecciona del grupo que comprende o que consiste en Clofazimina (NC009), OSU-03021 (N023) y ácido fólico (NC026).

La invención se refiere además a un dispositivo de suministro según las reivindicaciones, adaptado para el suministro pulmonar, nasal, sublingual y/o faríngeo de al menos un compuesto farmacéutico bioactivo que comprende o que consiste en la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente, opcionalmente mezclada con un propulsor. En un aspecto, el propulsor se selecciona del grupo que comprende o que consiste en hidrocarburos, fluorocarbonos, fluorocarbonos que contienen hidrógeno o mezclas de los mismos que tengan una presión de vapor suficiente para formar eficientemente aerosoles tras la activación de un inhalador de dosis medida. En un aspecto, la composición farmacéutica no comprende ni consiste en un propulsor. La composición de la invención reduce la necesidad de desarrollar conjuntamente dispositivos de inhalación. El dispositivo de suministro puede ser un metered dose inhalers (inhaladores de dosis medida - MDI), un dry powder inhaler (inhalador de polvo seco - DPI) o un soft mist inhalers (inhaladores de vapor suave - SMI). El dispositivo de suministro puede ser un dry powder inhaler (inhalador de polvo seco - DPI), especialmente un DPI de resistencia media. Este dispositivo de suministro reduce adicionalmente la dependencia del suministro del compuesto en el IAF y la turbulencia del dispositivo para la desagregación y la dispersión del compuesto en el pulmón.

En un inhalador de dosis medida, la composición farmacéutica está presente en forma líquida, tal como solución o suspensión. Puede ser un reto impedir la disolución de un compuesto bioactivo desde la partícula o impedir la filtración del compuesto desde la partícula. Normalmente, los disolventes o tensioactivos se eligen para mantener estable una suspensión de partículas de fármaco. Normalmente, el compuesto tiene una solubilidad baja en los disolventes utilizados. Pueden prepararse suspensiones de compuestos estables cargando compuestos en partículas de sílice. Las partículas de sílice se dispersan bien en diferentes disolventes y pueden modificarse adicionalmente para impedir la disolución o la filtración del fármaco en el disolvente antes del suministro en el sitio diana o en el pulmón, p. ej., recubriendo las partículas. Una ventaja de la carga en sílice es que puede formularse una amplia gama de compuestos en forma de una suspensión de fármaco. Además, las partículas de sílice tienen una gran capacidad de carga de fármaco, mientras que la mayoría de las formulaciones tienen concentraciones limitadas de compuesto/fármaco por partícula. Además, pueden cargarse compuestos de cualquier morfología en las partículas y usarse en el dispositivo.

La invención se refiere además a composiciones diagnósticas, preventivas y/o terapéuticas para el uso como se ha definido anteriormente. En un aspecto, la composición farmacéutica, como se ha definido anteriormente, puede usarse para el diagnóstico, la prevención y/o el tratamiento de un trastorno local y/o sistémico del pulmón, la nariz, la cavidad sublingual o la faringe, seleccionado del grupo que comprende o que consiste en infección, inflamación, EPOC, asma, cáncer, tuberculosis, síndrome respiratorio agudo grave, virus sincitial respiratorio, gripe, viruela e infección respiratoria resistente a fármacos. Un aspecto se refiere a una composición para su uso en el diagnóstico, la prevención y/o el tratamiento de un trastorno local y/o sistémico del pulmón, seleccionado del grupo que comprende o que consiste en infección, inflamación, EPOC, asma, cáncer, tuberculosis, síndrome respiratorio agudo grave, virus sincitial respiratorio, gripe, viruela e infección respiratoria resistente a fármacos. Un aspecto se refiere a una composición para su uso en el diagnóstico, la prevención y/o el tratamiento de un trastorno local y/o sistémico del pulmón en donde el trastorno es cáncer y el compuesto se selecciona de Gefitinib, Dasatinib, Imatinib, Bosutinib.

La invención se refiere a un dispositivo de polvo seco según las reivindicaciones, adaptado para la administración pulmonar, nasal, sublingual y/o faríngea de una composición farmacéutica que comprende o que consiste en una pluralidad de partículas porosas cargadas con al menos un compuesto bioactivo, opcionalmente mezclada con un propulsor, y opcionalmente otros excipientes, diluyentes o aditivos farmacéuticos, en donde las partículas se han fabricado

- proporcionando las partículas porosas, preferentemente mediante la fabricación mediante un método de sol-gel o mediante un método de secado por pulverización,

donde las partículas tienen un tamaño de poro entre 1 y 100 nm, un volumen de poro entre 0,1 y 3 cm3/g y un área de superficie entre 40 y 1200 m2/g,

y las partículas son pseudoesféricas o cilíndricas,

- separando las partículas antes de la carga, preferentemente mediante el uso de un clasificador neumático, o mediante separación ciclónica, o elutriación, o sedimentación y/o tamización, más preferentemente mediante el uso de un clasificador neumático,

para obtener partículas que tienen una MMAD entre 0,5 y 15 pm con una GSD inferior a 2,5 y una FPF de al menos 99,0 %,

- cargando las partículas con al menos un compuesto bioactivo, preferentemente mediante evaporación de disolvente, impregnación, secado por pulverización, fusión, carga de CO2 supercrítico o liofilización, más preferentemente evaporación de disolvente,

donde las partículas de sílice porosa se cargan con 5 % p/p o más con al menos un compuesto bioactivo, - modificando opcionalmente la superficie de las partículas, preferentemente mediante ataque químico y/o recubrimiento, preferentemente sin bloquear los poros,

- opcionalmente cargar las partículas con un compuesto bioactivo adicional,

donde una concentración de las partículas de sílice porosa en la composición farmacéutica es de 5 % p/p o más basada en el peso total de la composición farmacéutica.

El compuesto bioactivo puede seleccionarse del grupo que comprende o que consiste en Gefitinib, Dasatinib, Imatinib, Bosutinib, Diclofenaco (Sódico), Felodipino, Indapamida, Itraconazol, Quetiapina, Clofazimina (NC009), OSU-03021 (N023) y ácido fólico (NC026).

Cualquier intervalo de una característica puede reemplazarse por otro intervalo de la misma característica mencionada en la descripción.

Breve descripción de los dibujos

La invención se explicará ahora más detalladamente mediante la descripción de diferentes aspectos de la invención y con referencia a las figuras adjuntas.

Fig. 1 muestra un diagrama de flujo de un proceso para fabricar, separar y cargar partículas de sílice porosa.

Fig. 2 muestra la determinación de la distribución de tamaño de partícula con el impactador en cascada Marple de NLAB-Silica antes y después de la clasificación neumática.

Fig. 3 muestra los resultados del TGA de NLAB-Silica encapsulada con NC009 y NC023 como compuestos bioactivos.

Fig. 4 muestra la determinación de la distribución de tamaño de partícula con el impactador en cascada Marple de NLAB-Silica desnuda y del compuesto bioactivo encapsulado NLAB-Silica.

Fig. 5 muestra el modelo de la Comisión Internacional de Protección Radiológica que muestra la relación entre el diámetro aerodinámico y la deposición pulmonar. (Kobrich R, Ann Occup Hyg, 1994, 38, 588-599)

Fig. 6 Ilustra los parámetros utilizados para la distribución del diámetro de partícula.

Fig. 7 muestra la cinética de disolución de partículas de NLAB-Silica en SLF a 37 0C.

Fig. 8 muestra la cinética de disolución de partículas de NLAB-Silica que tienen una estructura de los poros diferente en SLF a 37 0C.

Descripción detallada de aspectos preferidos de la invención

Definiciones y métodos de medición

Como se usa en la presente descripción, un “compuesto bioactivo” significa un compuesto farmacéutico (bio)activo que tiene un efecto preventivo, profiláctico o terapéutico en un cuerpo de mamífero, tal como un ser humano. Un compuesto bioactivo puede ser un compuesto activo biológico tal como una proteína, un péptido, un anticuerpo y similares.

Como se usa en la presente descripción, el término “enfermedad” tiene por objeto incluir un trastorno, una afección o cualquier equivalente de los mismos.

El término “carga” significa que el compuesto bioactivo puede cargarse en y/o sobre la partícula, o fijarse de otro modo a la partícula.

La expresión “ liberación prolongada” se refiere a cualquier liberación de un compuesto bioactivo que no sea inmediata, es decir, que no sea una liberación de al menos 80 % del compuesto en 30 minutos.

Como se usa en la presente descripción, el término “ paciente” se refiere a un mamífero, por ejemplo, un ser humano.

Como se usa en la presente descripción, el término “sustancialmente” o “aproximadamente” se refiere a una desviación de un valor en torno al número mencionado, p. ej., sustancialmente o aproximadamente 5 significa que el valor puede ser entre 4 y 6.

Como se usa en la presente descripción, el término “ recubrimiento” se refiere a la cobertura de una superficie, que puede incluir o no el bloqueo de los poros.

Como se usa en la presente descripción, la expresión “ modificación de la superficie” se refiere a una modificación, a un cambio en las propiedades físicas y/o químicas de la superficie.

En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término “terapia” también incluye “ profilaxis” , a menos que haya indicaciones específicas de lo contrario. Los términos “terapéutico” y “terapéuticamente” deben interpretarse en consecuencia. El término “terapia” dentro del contexto de la presente invención, abarca además administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención para mitigar una patología preexistente, aguda o crónica, o una afección recurrente. Esta definición también abarca terapias profilácticas para la prevención de afecciones recurrentes y la terapia continuada para trastornos crónicos.

Como se usa en la presente descripción, el término “opcional” u “opcionalmente” significa que el acontecimiento o la circunstancia que se describe posteriormente puede ocurrir, pero no necesariamente, y que la descripción incluye los casos en los que el acontecimiento o la circunstancia ocurre y los casos en los que no ocurre.

Como se usa en la presente descripción, el término “compuesto” se refiere a un compuesto natural o sintético así como cualquier compuesto biológico natural o sintético, tal como péptidos, factores de crecimiento, oligonucleótidos y similares.

NC009 significa Clofazimina, N,5-bis(4-clorofenil)-3-propan-2-iliminofenazin-2-amina, CAS 2030-63-9, N023 significa OSU-03021 2-amino-N-(4-(5-(fenantreno-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida, CAS 742112-33-0, y NC026 significa ácido fólico, ácido N-(4-{[(2-amino-4-oxo-1,4-dihidropteridin-6-il)metil]amino}benzoil)-L-glutámico, CAS 59-30-3.

La intrusión de mercurio (Hg) es un método convencional para medir la porosidad. En este método, el mercurio es empujado dentro de los poros a presión. Sin embargo, existe un límite de tamaño de poro inferior de aproximadamente 3,2 nm, por debajo del cual, el mercurio no puede penetrar. Para los materiales porosos con tamaños de poro en el intervalo de mesoescala de 1 a 50 nm, se usa habitualmente sorción de nitrógeno (N2) para estimar el tamaño de poro y los volúmenes de poro. La técnica de sorción de nitrógeno mide el área de superficie disponible de los materiales porosos. Para calcular el volumen de poro y el tamaño de poro, se usa un modelo empírico. Los modelos BET (Brunauer-Emmett-Teller) y BJH (Barrett, Joyner y Halenda) se usan para calcular la porosidad para los poros de las partículas de sílice.

El scanning electron microscope (Microscopio electrónico de barrido - SEM) puede usarse para proporcionar imágenes de las partículas porosas. El diámetro de las partículas puede determinarse usando un SEM.

Pueden fabricarse partículas porosas mediante el autoensamblaje cooperativo de especies de sílice y moldes orgánicos, tales como tensioactivos catiónicos, tales como moldes de alquiltrimetilamonio con longitudes variables de la cadena de carbono, y contraiones, tales como cloruro de cetiltrimetilamonio (CTA+Cl- o CTAC) o bromuro de cetiltrimetilamonio (CTA+Br- o CTAB) o especies no iónicas, tales como especies de polímero de dibloque y tribloque, tales como copolímeros de óxido de polietileno y óxido de polipropileno, por ejemplo, el tensioactivo Pluronic 123. La formación de partículas de sílice mesoporosa se produce tras la hidrólisis y condensación del precursor de sílice, que puede incluir alquilsilicatos tales como tetraetilortosilicato TEOS o tetrametilortosilicato TMOS en solución o solución de silicato de sodio. El tamaño de las partículas de sílice mesoporosa puede controlarse añadiendo agentes aditivos adecuados, p. ej., bases inorgánicas, alcoholes incluyendo metanol, etanol, propanol y disolventes orgánicos, tales como la acetona, que afectan a la hidrólisis y la condensación de las especies de sílice. El tamaño de los poros puede verse influido por el tratamiento hidrotérmico de la mezcla de reacción, tal como el calentamiento hasta 100 0C o incluso más, y también con la adición de agentes de hinchamiento en forma de aceites y líquidos orgánicos que expanden el molde de micelas de tensioactivo. Después de la condensación de la matriz de sílice, el tensioactivo moldeador puede retirarse por calcinación, normalmente a temperaturas de 500 °C a 650 °C durante varias horas, lo que quema el molde orgánico dando como resultado una matriz porosa de sílice. El molde puede retirarse, como alternativa, mediante extracción y lavado con disolventes adecuados, tales como disolventes orgánicos o ácidos de soluciones básicas.

Las partículas de sílice porosa pueden fabricarse mediante un método de sol-gel que comprende una reacción de condensación de una solución precursora de sílice, tal como silicato de sodio o una suspensión acuosa de nanopartículas de sílice en forma de emulsión, con una solución orgánica no miscible, aceite o polímero líquido en los que se forman gotitas, por ejemplo, mediante agitación o pulverización de la solución seguido de la gelificación de la sílice mediante el cambio en el pH y/o la evaporación de la fase acuosa. La porosidad de las partículas en el presente documento se forma ya sea por exclusión debido a la presencia de la fase secundaria no miscible o por el apretamiento de las nanopartículas de sílice durante la evaporación. Las partículas pueden tratarse adicionalmente mediante calentamiento para inducir la condensación de la matriz de sílice y lavado para retirar la fase secundaria no miscible. Además, las partículas pueden tratarse mediante calcinación para fortalecer la matriz de sílice.

Las partículas porosas pueden fabricarse como vidrio poroso a través de un proceso de separación de fases en vidrios de borosilicato (tales como SiO2-B2O3-Na2O), seguido de la extracción líquida de una de las fases formadas mediante el proceso de sol-gel; o simplemente mediante sinterización de polvo de vidrio. Durante un tratamiento térmico, normalmente entre 500 0C y 760 0C, se genera una estructura de interpenetración, que es resultado de una descomposición espinodal de la fase de borato rico en sodio y la fase de sílice.

Las partículas porosas pueden fabricarse mediante un proceso de desprendimiento de gases. En este método, la sílice pirógena se produce quemando tetracloruro de silicio en una llama de oxígeno-hidrógeno que produce gotitas microscópicas de sílice fundida, que se fusionan en partículas de sílice amorfa en partículas secundarias tridimensionales, que después se aglomeran en partículas terciarias. El polvo resultante tiene una densidad aparente extremadamente baja y un área de superficie grande.

La Figura 1 muestra un diagrama de flujo de un proceso de la invención para fabricar partículas de sílice porosa cargadas con o que comprenden al menos un compuesto bioactivo. El término “carga” significa que el compuesto bioactivo puede cargarse en y/o sobre la partícula, o puede fijarse de otro modo a la partícula. Las partículas obtenidas están adaptadas para el suministro pulmonar, nasal, sublingual y/o faríngeo de dicho al menos un compuesto bioactivo. El proceso comprende o consiste en la etapa que se esboza a continuación.

En una primera etapa, se proporcionan las partículas de sílice. La invención no se limita a un método de fabricación específico. En el documento WO2009/101110 se describen ejemplos de métodos de fabricación. Otros métodos se han mencionado anteriormente.

En una segunda etapa, las partículas se separan para obtener partículas que tienen una MMAD entre 0,5 y 15 pm con una GSD inferior a 2,5.

La separación puede hacerse usando un clasificador neumático. Un clasificador neumático es una máquina industrial que separa partículas mediante una combinación de tamaño, forma y densidad. Funciona alimentando las partículas en bruto que han de clasificarse en una cámara, que contiene una columna de aire ascendente. Dentro de la cámara de separación, el arrastre del aire sobre las partículas suministra una fuerza ascendente, que contrarresta la fuerza de la gravedad y eleva las partículas que han de clasificarse en el aire. Debido a que el arrastre del aire depende del tamaño y la forma de las partículas, las partículas en la columna de aire en movimiento se clasifican verticalmente y pueden separarse de esta manera. Los ejemplos de clasificadores neumáticos adecuados pueden ser un impactador en cascada no viable por etapas, un impactador Marple Miller o un impactador en líquido multietapa.

La separación también puede realizarse mediante un clasificador neumático, o separación ciclónica, o elutriación, o sedimentación y/o tamización usando uno o más tamices.

En una tercera etapa, las partículas obtenidas en la segunda etapa se cargan con, o se fijan a, al menos un compuesto bioactivo. También puede cargarse más de un compuesto bioactivo. Las partículas también pueden funcionalizarse mediante el uso de biomarcadores como agentes fluoróforos, de contraste o radiactivos que pueden fijarse a, o cargarse en, las partículas.

Las partículas pueden cargarse usando diferentes técnicas, tales como la evaporación de disolvente, la impregnación, el secado por pulverización, la fusión, la carga de CO2 supercrítico o la liofilización, y similares. La evaporación de disolvente implica combinar una solución concentrada del compuesto bioactivo con las partículas de sílice, retirando después el disolvente y/o secando la muestra antes de su procesamiento adicional.

La carga de las partículas de sílice porosa puede ser de aproximadamente 5 % p/p o mayor, o de aproximadamente 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %.

Opcionalmente, se realiza una segunda o posterior etapa de carga. Esto puede hacerse para aumentar la carga de uno o más compuesto bioactivo en la etapa 3, o puede hacerse para cargar las partículas obtenidas en la etapa 3 con un segundo o posterior compuesto bioactivo. El compuesto bioactivo diferente puede estar mezclado con las partículas porosas y/o el compuesto bioactivo diferente puede estar cargado en y/o cargado sobre las partículas porosas. La invención no se limita a ninguna combinación del presente documento.

El proceso puede comprender o consistir en una etapa adicional de modificación de la superficie de las partículas antes de la separación de antes de la carga. La modificación de la superficie se hace preferentemente antes de la carga. La modificación de la superficie puede ser una modificación química, tal como el ataque químico. El ataque químico puede hacerse hirviendo las partículas de sílice en una base, y después en un ácido para formar enlaces -S-OH sobre la superficie externa de la partícula. Los ejemplos de bases adecuadas pueden ser una solución de KOH, n-propanol en agua, una solución de NaOH o N2CO3 y amoníaco, o NaBH4, o HF. Los ejemplos de ácidos adecuados pueden ser HCI y H2S04.

El proceso puede comprender o consistir en una etapa adicional de recubrimiento de las partículas después de la fabricación o después de la carga. El recubrimiento se hace preferentemente antes de la carga. Preferentemente, los poros no quedan bloqueados por el recubrimiento. Puede recubrirse al menos una porción del total de las partículas. El recubrimiento puede ser un recubrimiento enmascarador del sabor o un recubrimiento mucoadhesivo. El recubrimiento también puede usarse para mejorar la hidrofilia o la lipofilia. El recubrimiento puede incluso usarse para cargar las partículas sobre la superficie.

Los agentes de recubrimiento adecuados pueden ser un agente funcionalizador seleccionado del grupo que comprende o que consiste en aminoácidos, tensioactivo, polímero, lípidos, celulosa o derivados de la misma, sacáridos, estearatos como el estearato de magnesio, péptidos, proteínas y nanopartículas, que pueden ser porosos. Los ejemplos de aminoácidos pueden ser L-lisina, L-alanina, glicina, leucina y L-tirosina.

Las partículas de sílice pueden ser nanoporosas o mesoporosas, o una mezcla de las mismas. Las partículas de sílice pueden tener un tamaño de poro entre 1 y 100 nm, o entre 1 y 80 nm, o entre 2 y 50 nm, o entre 2 y 25 nm, o entre 5 y 15 nm, o sustancialmente de 12 nm.

Las partículas de sílice pueden tener un volumen de poro entre 0,1 y 3 cm3/g, o entre 0,2 y 2 cm3/g, o entre 0,5 y 1,5 cm3/g, o entre 0,7 y 1,2 cm3/g, o entre 0,5 y 1,0 cm3/g, sustancialmente de 8,5 cm3/g.

Las partículas de sílice pueden tener un área de superficie entre 40 y 1200 m2/g, o entre 60 y 1100 m2/g, o entre 100 y 1000 m2/g, o entre 50 y 800 m2/g, o entre 50 y 600 m2/g. Las partículas, como se usan en la descripción, pueden tener cualquier combinación de los intervalos mencionados anteriormente. Por ejemplo, las partículas de sílice pueden tener un tamaño de poro entre 2 y 100 nm, un volumen de poro entre 0,1 y 3 cm3/g y un área de superficie entre 100 y 1000 m2/g. Las partículas de sílice pueden tener un tamaño de poro entre 2 y 50 nm, un volumen de poro entre 0,5 y 1,5 cm3/g y un área de superficie entre 50 y 800 m2/g.

Las partículas de sílice pueden tener diferentes formas. Las formas de las partículas pueden controlarse mediante el proceso y pueden ser esferas, pseudoesferas, cilindros, giroides, varillas, fibras, partículas con forma de núcleo o mezclas de las mismas. Las partículas de sílice pueden ser sustancialmente esféricas o pseudoesferas.

La sílice puede ser cualquier sílice. La sílice puede ser biodegradable y/o disoluble. Son ejemplos de sílice la sílice amorfa o la sílice amorfa sintética.

Las partículas proporcionadas pueden tener una MMAD entre 0,5 y 15 pm. Para el suministro de un compuesto bioactivo en el pulmón profundo, las partículas pueden tener una MMAD entre 0,5 y 5 pm, o entre 0,5 y 3,5, o 0,6 y 4, o 0,75 y 3,5, o 1 y 3 pm con una GSD inferior a 2,5, o 2,2, o 2,0, o 1,8, o 1,5, o 1,2, y una FPF de al menos 99,5 %. Para el suministro de un compuesto bioactivo en el pulmón superior, nariz, cavidad sublingual o garganta, las partículas pueden tener una MMAD de al menos 5 pm, o entre 0,1 y 15 pm, o entre 5 y 12 pm, 6,5 y 8,5, o 7,5 y 9,5, o 8,5 y 10,5, o 9,5 y 11,5 pm, con una GSD inferior a 2,5, o 2,2, o 2,0, o 1,8, o 1,5, o 1,2, y una FPF de al menos 99,0 %.

La GSD de las partículas, independientemente del sitio de suministro, puede ser entre 0,75 y 4, o entre 1 y 2, o entre 1 y 2, o entre 1 y 1,5.

La densidad de masa puede ser inferior a 0,4, o entre 0,15 y 0,35 g/cm3.

La fine particle fraction (fracción de partículas finas - FPF) puede ser de al menos 60 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 99 %. La FPF puede ser entre 95 y 99 %, o entre 98 y 100 %, o entre 99,5 y 100 %, o entre 99,8 y 100 %.

Las partículas obtenidas en el proceso según las reivindicaciones pueden usarse en una composición farmacéutica adaptada para el suministro pulmonar, nasal, sublingual y/o faríngeo de compuestos bioactivos. La composición farmacéutica según las reivindicaciones puede comprender o consistir en una pluralidad de partículas de sílice porosa cargadas entre 0,01 y 85 %, o de 0,05 a 80 %, o de 0,1 a 70 %, o de 10 a 60 %, o de 25 a 58 %, donde el porcentaje es un porcentaje del peso total de las partículas cargadas, con al menos un compuesto bioactivo. Como se ha mencionado anteriormente, puede cargarse más de un compuesto bioactivo en las partículas. Como alternativa, puede cargarse uno o más compuesto bioactivo dentro de la partícula o dentro y sobre la superficie de la partícula.

La concentración de las partículas de sílice porosa en la composición farmacéutica puede ser de 5 % en peso o más, o de 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 75 %, 85 %, 90 % en peso basada en el peso total de la composición farmacéutica. Para fines de diagnóstico, puede ser ventajoso usar una partícula, donde el compuesto de señalización o de formación de imágenes esté presente o fijado a una superficie exterior de las partículas. El compuesto de formación de imágenes puede ser un agente marcador o un indicador adecuado para la formación de imágenes por gammagrafía o por tomografía computarizada de emisión de un solo protón o positron emission tomography (tomografía por emisión de positrones - PET), magnetic resonance imaging (imagen por resonancia magnética -MRI) o formación de imágenes por fluorescencia y similares.

La composición farmacéutica según las reivindicaciones puede usarse en un dispositivo de inhalación. La invención no se restringe a ningún dispositivo de inhalación específico, que puede ser un metered dose inhalers (inhalador de dosis medida - MDI), un dry powder inhaler (inhalador de polvo seco - DPI) o un soft mist inhaler (inhalador de vapor suave -SMI). La composición farmacéutica puede mezclarse con un propulsor dentro del dispositivo de inhalación. El propulsor puede seleccionarse del grupo que comprende hidrocarburos, fluorocarbonos, fluorocarbonos que contienen hidrógeno o mezclas de los mismos que tengan una presión de vapor suficiente para formar eficientemente aerosoles tras la activación de un inhalador de dosis medida. La composición farmacéutica puede estar exenta o sustancialmente exenta de propulsor.

La composición puede incluir o consistir además en otros excipientes, diluyentes o aditivos farmacéuticos. Por ejemplo, pueden usarse tensioactivos, agentes humectantes, agentes formadores de volumen, modificadores de la adhesión, tales como azúcar, lípidos, aminoácidos, tensioactivos, polímeros y potenciadores de la absorción. Pueden encontrarse excipientes farmacéuticos adecuados (también denominados vehículos, diluyentes y aditivos) en “ Pharmaceuticals - The Science o f Dosage Form Designs” , M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. Los ejemplos de excipientes pueden ser celulosa microcristalina, tal como PH-101, hidroxipropil celulosa, tal como la de baja sustitución, sacáridos, tales como el manitol, estearatos, tales como el estearato de magnesio y ciclodextrinas. La composición farmacéutica puede estar exenta o sustancialmente exenta de aditivos.

La composición farmacéutica según las reivindicaciones para el suministro pulmonar de compuestos bioactivos, puede comprender una pluralidad de partículas de sílice porosa cargadas de 0,1 a 80 %, o de 5 a 50 % del peso total de las partículas cargadas, con al menos un compuesto bioactivo, y opcionalmente otros excipientes, diluyentes o aditivos farmacéuticos, y opcionalmente con su superficie modificada con un agente funcionalizador, donde las partículas tienen una MMAD entre 0,5 y 5 pm con una GSD inferior a 2,5 y una FPF de al menos 99,5 %. Las partículas pueden tener una MMAD entre 0,5 y 3,5 pm con una GSD inferior a 1,5 y una FPF de al menos 99,8 %.

La composición farmacéutica según las reivindicaciones para el suministro sublingual, nasal y/o faríngeo de compuestos bioactivos, puede comprender una pluralidad de partículas de sílice porosa cargadas de 0,1 a 80 %, o de 5 a 50 % del peso total de las partículas cargadas, con al menos un compuesto bioactivo, y opcionalmente otros excipientes, diluyentes o aditivos farmacéuticos, y opcionalmente con su superficie modificada con un agente funcionalizador, donde las partículas tienen una MMAD entre 5 y 15 pm con una GSD inferior a 2,5 y una FPF de al menos 99,5 %. Las partículas tienen una MMAD entre 8 y 12 pm con una GSD inferior a 2 y una FPF de al menos 99,8 %.

La composición farmacéutica según las reivindicaciones para el suministro sublingual de un compuesto bioactivo puede comprender o consistir en una pluralidad de partículas de sílice porosa cargadas entre 0,1 y 85 %, o de 5 a 50 % del peso total de las partículas cargadas con al menos un compuesto bioactivo, donde las partículas de sílice tienen una MMAD de al menos 5 pm, una GSD inferior a 2,5 y una FPF de al menos 99,5 % y aditivos seleccionados de sacáridos de baja sustitución, tales como el manitol, estearatos, tales como el estearato de magnesio y ciclodextrinas.

La cantidad total de compuesto bioactivo en la forma farmacéutica puede ser entre 1 y 100 mg, o entre 1 y 50 mg, o entre 5 y 50 mg, o entre 5 y 25 mg.

La forma farmacéutica puede administrarse cuando sea necesario, o una o dos veces al día.

El compuesto bioactivo puede ser un compuesto cristalino, amorfo u oleoso. Un compuesto bioactivo puede existir tanto en forma cristalina como amorfa, dependiendo del disolvente, la sal, etc. El al menos un compuesto bioactivo puede tener una solubilidad en agua a 25 0C de 10 mg/ml o mayor según la Ph. Eur. 9a Ed., o una solubilidad en agua a 25 0C de 1 a 10 mg/ml según la Ph. Eur. 9a Ed., o una solubilidad en agua a 25 0C inferior a 1 mg/ml según la Ph. Eur. 9a Ed. Si se usa más de un compuesto bioactivo, la solubilidad en el agua puede ser diferente o igual.

La composición farmacéutica según las reivindicaciones puede usarse para el diagnóstico de enfermedades pulmonares. La composición también puede usarse para el diagnóstico, la prevención y/o el tratamiento locales y/o sistémicos de un trastorno. El trastorno puede ser un trastorno del pulmón, la nariz o la faringe. En la solicitud se incluye cualquier trastorno pulmonar. El trastorno (o enfermedad o afección) puede seleccionarse del grupo que comprende o que consiste en infección, inflamación, EPOC, asma, cáncer, tuberculosis, síndrome respiratorio agudo grave, virus respiratorio sincitial, gripe, viruela e infección respiratoria y sistémica resistente a fármacos.

El compuesto bioactivo puede seleccionarse del grupo que comprende o que consiste en antialérgicos, broncodilatadores, tensioactivos pulmonares, analgésicos, antibióticos, antiinfecciosos, inhibidores o antagonistas de leucotrienos, antihistamínicos, antiinflamatorios, antineoplásicos, anticolinérgicos, anestésicos, antituberculosos, agentes cardiovasculares, enzimas, esteroides, material genético, vectores víricos, agentes antisentido, proteínas, péptidos y cualquier combinación de los mismos. Los compuestos bioactivos pueden seleccionarse del grupo que comprende o que consiste en agonistas p2-adrenérgicos, corticoesteroides, antiinflamatorios no esteroideos, antibióticos, anticolinérgicos, antivíricos, mucolíticos, prostaciclina, betabloqueantes, antiinfecciosos, fármacos para dejar de fumar, antagonistas de los receptores de la angiotensina II, péptidos anestésicos y cualquier combinación de los mismos.

Los ejemplos de compuestos bioactivos pueden ser formoterol, solución para inhalación de fumarato de formoterol, solución para inhalación de r-formoterol, salbutamol, solución para inhalación de salbutamol, solución para inhalación de (r-salbutamol), pirbuterol, sulfato de metaproterenol, clenbuterol, metaproterenol, terbutalina, salmeterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, bitolterol, fenoterol, tulobuterol, atenolol,

salmeterol (r-salbutamol) beclometasona, ciclesonida, budesonida, suspensión para inhalación de budesonida, fluticasona, suspensión para inhalación de fluticasona, flunisolida, fluocotin butilo, dipropionato de beclometasona, acetónido de triamcinolona, beclometasona/formoterol, fluticasona/salmeterol, bromuro de ipratropio/salbutamol, fenoterol/bromuro de ipratropio,

cromolyn sódico, solución para inhalación de tobramicina, solución para inhalación de colistina, solución para inhalación de aztreonam, mometasona, tobramicina, pranlukast, nedocromilo, amlexanox,

bromuro de tiotropio, bromuro de ipratropio, enalaprilat, enalapril,

zanamivir, ribavirina, bromuro de ipratropio, terbutalina

DNasa humana recombinante, solución salina para inhalación hipertónica, cromoglicato de sodio o N-acetil cisteína o cualquiera de sus mezclas.

Lloprost, metoprolol, propranolol, pentamidina, nicotina, losartán, sevoflurano, desflurano, enflurano, halotano, isoflurano o cualquiera de sus mezclas.

En la Tabla 1 a continuación se enumeran ejemplos de compuestos bioactivos.

El compuesto bioactivo se selecciona del grupo que comprende o que consiste en Gefitinib, Dasatinib, Imatinib, Bosutinib, Diclofenaco (Sodio), Felodipino, Indapamida, Itraconazol y Quetiapina. El compuesto bioactivo puede ser Clofazimina (NC009), OSU-03021 (NC023) y ácido fólico (NC026).

Experimental

Fabricación de partículas

Una síntesis habitual de sílice nanoporosa puede ser como se indica a continuación: Se disolvieron Pluronic 123 (copolímero de tribloque, EO20PO70EO20, Sigma-Aldrich) (4 g) como agente moldeador y 1,3,5-trimetilbenceno (TMB) (Mesitileno, Sigma-Aldrich) (3,3 g) como agente de hinchamiento, en 127 ml de H2O destilada y 20 ml de ácido clorhídrico (HCI, 37 %, Sigma-Aldrich) mientras se agitaba a room temperature (temperatura ambiente - RT) durante 3 días. La solución se precalentó a 40 0C antes de añadir 9,14 ml de TEOS (ortosilicato de tetraetilo, Sigma-Aldrich). La mezcla se agitó durante otros 10 minutos a la velocidad de 500 rpm y después se mantuvo a 40 0C durante 24 horas, después se trató hidrotérmicamente en el horno a 100 0C durante otras 24 horas. Finalmente, la mezcla se filtró, se lavó y se secó a temperatura ambiente. El producto se calcinó para retirar el molde de tensioactivo y el agente de hinchamiento. La calcinación se realizó calentando a 600 0C con una velocidad de calentamiento de 1,5 0C/min y se mantuvo a 600 0C durante 6 horas, seguido de enfriamiento en condiciones ambientales. El producto resultante es un polvo de color blanco compuesto de partículas de sílice porosa.

Ejemplo de separación de partículas

Se alimentaron 100 g de sílice nanoporosa en bruto en el clasificador neumático, se ajustó el flujo de aire de 53 a 42 m3/h y la velocidad de 2475 a 13500 rpm, se recogieron 11 g de los finos (partículas con un tamaño inferior a aproximadamente 10 % de la GSD) y 8 g de los gruesos (partículas con un tamaño superior a aproximadamente 90 % de la GSD). La distribución de tamaño de partículas D90/D10 se estrechó de 4,5 a 1,8.

Como se muestra en la Figura 2, la GSD se estrechó de 2,28 a 1,8 después de la clasificación neumática, lo que significa que la geometric standard deviation (desviación típica geométrica - GSD) puede adaptarse usando el clasificador neumático. La Figura 4 muestra que la GSD de las partículas de sílice cargadas con compuesto bioactivo se hace más estrecha que la GSD de las partículas de sílice sin cargar o desnudas.

Ejemplo de carga de fármaco

Se añadieron 2 g de sílice nanoporosa en 100 ml de solución concentrada de metanol con 2 g de compuesto de NLAB NC026. La mezcla se calentó a 40 0C y se agitó durante 30 minutos. El metanol se evaporó al vacío. La concentración de carga en masa fue de 50 %.

También se cargaron dos compuestos bioactivos en las mismas partículas en secuencia. Los compuestos bioactivos NC009 y NC023 se cargaron satisfactoriamente en las partículas de sílice. La Figura 3 muestra los resultados del thermal gravimetric analysis (análisis termogravimétrico - TGA), que indican que ambos compuestos bioactivos se cargan en las partículas de sílice porosa.

Ejemplos 1:

Se añadieron 100 mg de partículas de NLAB-Silica a 500 ml de simulated lung fluid (fluido pulmonar simulado -SLF), agitando a menos de 37 0C con la velocidad de agitación de 100 rpm. Las muestras se tomaron en determinado punto temporal y se filtraron. La concentración de Si se midió mediante Inductively Coupled Plasma -Atomic Emission Spectrometry (Plasma Acoplado Inductivamente - Espectrometría de Emisión Atómica - ICP-AES).

Las muestras de la Figura 7 con diferentes tamaños de partícula, pero con una estructura de los poros similar se compararon para comprobar cómo el tamaño de partícula afecta a la disolución de la sílice. Demostró que las partículas con 12 pm y 3 pm tienen la misma cinética de disolución con la misma porosidad.

Ejemplo 2:

Se añadieron 50 mg de partículas de NLAB-Silica a 500 ml de simulated lung fluid (fluido pulmonar simulado -SLF), agitando a menos de 37 °C con la velocidad de agitación de 100 rpm. Las muestras se tomaron en determinado punto temporal y se filtraron. La concentración de Si se midió mediante Inductively Coupled Plasma -Atomic Emission Spectrometry (Plasma Acoplado Inductivamente - Espectrometría de Emisión Atómica - ICP-AES).

La Figura 2 mostró que la estructura de los poros diferente era el parámetro clave para la velocidad de disolución de la sílice en SLF. Los grupos hidroxilo de silicio proporcionaron un cambio minoritario en la velocidad de disolución de la sílice en SLF. 95 % de la sílice puede disolverse totalmente en 24 horas.

Ejemplo 3:

Se cargaron partículas de 5-20 mg cargadas o sin cagar en un inhalador monodosis y después se realizó succión en un dispositivo de inhalación simulado. La masa de la cápsula se pesó antes y después de la succión para someter a ensayo la cantidad restante de partículas que se pegaba en las cápsulas. Como se muestra en la Tabla 2, las partículas recubiertas con aminoácido disminuyeron drásticamente la cantidad de partículas que permanecía en la cápsula.

Tabla 2.

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES

   i. Un proceso para fabricar partículas de sílice porosa cargadas que comprenden al menos un compuesto bioactivo, que comprende las etapas de

   a) proporcionar las partículas de sílice, donde las partículas de sílice tienen un tamaño de poro entre 1 y 100 nm, un volumen de poro entre 0,1 y 3 cm3/g y un área de superficie entre 40 y 1200 m2/g medidos mediante isoterma de adsorción de nitrógeno y calculados usando el modelo BET (Brunauer-Emmett-Teller) para calcular el volumen de poro y el tamaño de poro,

   b) separar las partículas para obtener partículas que tengan una mass median aerodynamic diameter (mediana del diámetro aerodinámico de la masa - MMAD) entre 0,5 y 15 pm con una geometric standard deviation (D84,1/D15,9)1/2 (desviación típica geométrica (D84,1/D15,9)1/2 - GSD) inferior a 2,5,

   c) cargar las partículas obtenidas con al menos un compuesto bioactivo, en donde el compuesto bioactivo es un compuesto cristalino, o un compuesto amorfo o un compuesto oleoso, y

   - opcionalmente cargar las partículas con un compuesto bioactivo adicional.
2. 2. El proceso según la reivindicación 1, donde las partículas tienen una MMAD entre 0,5 y 3,5 pm con una GSD inferior a 1,5.
3. 3. El proceso según la reivindicación 1, donde las partículas tienen una MMAD entre 8 y 12 pm con una GSD inferior a 2.
4. 4. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde las partículas tienen una fine particle fraction (fracción de partículas finas - FPF) al menos 60 %.
5. 5. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el proceso comprende una etapa adicional de modificación de la superficie de las partículas antes de la separación o antes de la carga.
6. 6. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde se fabrican partículas de sílice mediante un método de sol-gel que comprende una reacción de condensación de una solución precursora de sílice con una solución orgánica no miscible, aceite, o polímero líquido en los que se forman gotitas mediante agitación o pulverización de la solución seguido de la gelificación de la sílice mediante el cambio en el pH y/o la evaporación de la fase acuosa.
7. 7. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde las partículas de sílice son pseudoesféricas o cilíndricas.
8. 8. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde las partículas de sílice tienen un tamaño de poro entre 2 y 50 nm, un volumen de poro entre 0,5 y 1,5 cm3/g y un área de superficie entre 50 y 800 m2/g medidos mediante isoterma de adsorción de nitrógeno y calculados usando el modelo b Et (Brunauer-Emmett-Teller) para calcular el volumen de poro y el tamaño de poro.
9. 9. Una composición farmacéutica adaptada para el suministro pulmonar de compuestos bioactivos, que comprende una pluralidad de partículas de sílice porosa cargadas a 0,1 a 80 % del peso total de las partículas cargadas, con al menos un compuesto bioactivo, y opcionalmente otros excipientes, diluyentes o aditivos farmacéuticos, y opcionalmente modificadas en su superficie, en donde las partículas se han fabricado mediante el proceso según la reivindicación 1, caracterizada por que las partículas tienen una mass median aerodynamic diameter (mediana del diámetro aerodinámico de la masa - MMAD) entre 0,5 y 5 pm con una geometric standard deviation (D84,1/D15,9)1/2 (desviación típica geométrica (D84,1/D15,9)1/2 - GSD) inferior a 2,5, donde las partículas de sílice tienen un tamaño de poro entre 1 y 100 nm, un volumen de poro entre 0,1 y 3 cm3/g y un área de superficie entre 40 y 1200 m2/g medidos mediante isoterma de adsorción de nitrógeno y calculados usando el modelo BET (Brunauer-Emmett-Teller) para calcular el volumen de poro y el tamaño de poro y en donde el compuesto bioactivo es un compuesto cristalino, o un compuesto amorfo o un compuesto oleoso.
10. 10. La composición farmacéutica según la reivindicación 9, donde las partículas tienen una MMAD entre 0,5 y 3,5 pm con una GSD inferior a 1,5.
11. 11. Una composición farmacéutica adaptada para el suministro sublingual, nasal y/o faríngeo de compuestos bioactivos, que comprende una pluralidad de partículas de sílice porosa cargadas a 0,1 a 80 % del peso total de las partículas cargadas, con al menos un compuesto bioactivo, y opcionalmente otros excipientes, diluyentes o aditivos farmacéuticos, en donde las partículas se han fabricado mediante el proceso según la reivindicación 1, caracterizada por que las partículas tienen una mass median aerodynamic diameter (mediana del diámetro aerodinámico de la masa - MMAD) entre 5 y 15 pm con una geometric standard deviation (Ds4,i/Di5,9)1/2 (desviación típica geométrica (Ds4,i/Di5,9)1/2 - GDS) inferior a 2,5, donde las partículas de sílice tienen un tamaño de poro entre 1 y 100 nm, un volumen de poro entre 0,1 y 3 cm3/g y un área de superficie entre 40 y 1200 m2/g medidos mediante isoterma de adsorción de nitrógeno y calculados usando el modelo BET (Brunauer-Emmett-Teller) para calcular el volumen de poro y el tamaño de poro y en donde el compuesto bioactivo es un compuesto cristalino, o un compuesto amorfo o un compuesto oleoso.

    La composición farmacéutica según la reivindicación 11, donde las partículas tienen una MMAD entre 8 y 12 pm con una GSD inferior a 2.

    La composición farmacéutica según una cualquiera de la reivindicación 9 a 12, donde las partículas tienen una fine particle fraction (fracción de partículas finas - FPF) al menos 60 %.

    La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 para el uso diagnóstico, preventivo y/o terapéutico de un trastorno del pulmón, la nariz, la cavidad sublingual o la faringe seleccionado del grupo que comprende infección, inflamación, EPOC, asma, cáncer, tuberculosis, síndrome respiratorio agudo grave, virus respiratorio sincitial, gripe, viruela e infección respiratoria resistente a fármacos.

    Un dispositivo de polvo seco adaptado para la administración pulmonar, nasal, sublingual y/o faríngea de una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de partículas porosas cargadas con al menos un compuesto bioactivo, opcionalmente mezclada con un propulsor y opcionalmente otros excipientes, diluyentes o aditivos farmacéuticos,

    en donde las partículas se han fabricado mediante el proceso según la reivindicación 1;

    a) proporcionar las partículas porosas, preferentemente mediante la fabricación mediante un método de sol-gel o mediante un método de secado por pulverización,

    donde las partículas tienen un tamaño de poro entre 1 y 100 nm, un volumen de poro entre 0,1 y 3 cm3/g y un área de superficie entre 40 y 1200 m2/g,

    y las partículas son pseudoesféricas o cilíndricas,

    b) separar las partículas antes de la carga, preferentemente mediante el uso de un clasificador neumático, o separación ciclónica, o elutriación, o sedimentación y/o tamización, más preferentemente mediante el uso de un clasificador neumático,

    para obtener partículas que tengan una mass median aerodynamic diameter (mediana del diámetro aerodinámico de la masa - MMAD) entre 0,5 y 15 pm con una geometric standard deviation (D84,1/D15,9)1/2 (desviación típica geométrica (D84,1/D15,9)1/2 - GSD) inferior a 2,5 y una fine particle fraction (fracción de partículas finas - FPF) de al menos 99,0 %,

    c) cargar las partículas con al menos un compuesto bioactivo, preferentemente mediante evaporación de disolvente, impregnación, secado por pulverización, fusión, carga de CO2 supercrítico o liofilización, más preferentemente evaporación de disolvente, en donde el compuesto bioactivo es un compuesto cristalino, o un compuesto amorfo o un compuesto oleoso,

    donde las partículas de sílice porosa se cargan con 5 % p/p o más con al menos un compuesto bioactivo,

    d) modificar opcionalmente la superficie de las partículas, preferentemente mediante ataque químico y/o recubrimiento, preferentemente sin bloquear los poros,

    e) cargar opcionalmente las partículas con un compuesto bioactivo adicional,

    donde una concentración de las partículas de sílice porosa en la composición farmacéutica es de 5 % p/p o más basada en el peso total de la composición farmacéutica.