ES2839513T3 - Compuestos reguladores del crecimiento vegetal - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** donde: R1 se selecciona del grupo constituido por alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, (cicloalquil C3-C5)-(alquilo C1-C7), alquenilo C3-C7, alquinilo C3-C7, aril-(alquilo C1-C7), (heterociclil de 3-6 miembros)-(alquilo C1-C7), fenilo, cicloalquilo C3-C5 y un heterociclilo de 4-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres Rx; R2a y R2b se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4; o R2a y R2b, junto con el átomo al cual están enlazados, se unen para formar un cicloalquilo C3-C6; R3, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4 y cicloalquilo C3-C4; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C4; o R4 y R5, junto con el átomo al cual están enlazados, se unen para formar un cicloalquilo C3-C4 o heterociclilo C4; R6 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C3-C4, alquinilo C3-C4 y (alcoxi C1-C3)- (alquilo C1-C4); L se selecciona del grupo constituido por un enlace, una cadena de -(alquilo C1-C4) lineal, una cadena de -(alquenilo C2-C4) lineal, una cadena de -(alquinilo C2-C4) lineal, una cadena de -(alcoxi C1-C4) lineal donde el átomo de oxígeno está unido a A, una cadena de -amino-(alquil C1-C4)- lineal donde el átomo de nitrógeno está unido a A y una cadena de (alquil C1-C2)-oxi-(alquilo C1-C2) lineal, cada una opcionalmente sustituida con de uno a tres halógenos, cianos, alquilos C1-C4, haloalquilos C1-C4 o alcoxis C1-C4; A se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C5, arilo y heterociclilo de 3-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres Ry; Y es O; Rw se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, (alcoxi C1-C4) carbonilo, haloalquilo C1-C4, alquenilo C3-C4 y alquinilo C3-C4; cada Rx se selecciona, independientemente el uno del otro, del grupo constituido por halógeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, (alquil C1-C4)carbonilo, (alcoxi C1-C4)carbonilo, ácido carboxílico, aminocarbonilo, aminocarbonilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C4; cada Ry se selecciona, independientemente el uno del otro, del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalquiloxi C1-C4, alquilsulfanilo C1-C4, haloalquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, haloalquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, haloalquilsulfonilo C1-C4, (alquil C1-C4)carbonilo, (alcoxi C1- C4)carbonilo, ácido carboxílico, aminocarbonilo, aminocarbonilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C4 donde el cicloalquilo no está sustituido o está sustituido con uno o más Rz; cada Rz se selecciona, independientemente de los demás, del grupo constituido por halógeno, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4; donde A no es butilo cuando o R4 o R5 es metilo; y donde R1 no es metilo cuando R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno hidrógeno; o sus sales o N-óxidos.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos reguladores del crecimiento vegetal

La presente invención se refiere a derivados de sulfonamida novedosos, a procesos e intermedios para prepararlos, a composiciones reguladoras del crecimiento vegetal que los comprenden y a métodos para utilizarlos con el fin de controlar el crecimiento de las plantas, mejorar la tolerancia de las plantas al estrés abiótico (incluido el estrés medioambiental y químico), inhibir la germinación de las semillas y/o proteger a una planta contra los efectos fitotóxicos de los productos químicos.

El ácido abscísico (ABA) es una hormona vegetal que desempeña un papel importante en el crecimiento, el desarrollo y la respuesta al estrés abiótico de una planta. El ABA provoca muchas de sus respuestas celulares uniéndose a una familia soluble de receptores que se denominan proteínas PYR/PYL, los cuales contienen una cavidad de unión al ligando para ABA y otros agonistas. Se ha demostrado que la aplicación directa de ABA a las plantas mejora su eficacia a la hora de utilizar el agua. Sin embargo, el ABA requiere una preparación difícil y costosa desde el punto de vista económico y es inestable en condiciones medioambientales y, por lo tanto, inadecuado para aplicaciones agrícolas a gran escala. Por consiguiente, resulta deseable buscar agonistas de ABA que puedan ser útiles para mejorar la tolerancia de las plantas al estrés medioambiental tal como la sequía, para inhibir la germinación de las semillas, regular el crecimiento vegetal y mejorar el rendimiento del cultivo.

El documento WO2013/148339 describió un nuevo agonista de ABA, la quinabactina, que se une a las proteínas receptoras PYR/PRL y provoca una respuesta al ácido abscísico in vivo. Se ha demostrado que la quinabactina induce el cierre de los estomas, suprime la pérdida de agua y fomenta la tolerancia a la sequía.

El documento WO2016/022910 divulga derivados de sulfonamida de la dihidroquinolin-2-ona como compuestos reguladores del crecimiento vegetal.

Resulta necesario identificar agonistas mejorados del ácido abscísico con el fin de mejorar el desarrollo y el crecimiento vegetal, así como también la tolerancia de las plantas a distintos tipos de estrés medioambiental. La presente invención se refiere a análogos novedosos de la quinabactina que tienen unas propiedades mejoradas. Los beneficios de los compuestos de la presente invención incluyen una tolerancia mejorada al estrés abiótico, una inhibición mejorada de la germinación de las semillas, una mejor regulación del crecimiento de los cultivos, un rendimiento de los cultivos mejorado y/o unas propiedades físicas mejoradas que dan como resultado una mejor captación, solubilidad acuosa, estabilidad química o estabilidad física de la planta.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I)

(I),

donde:

R1 se selecciona del grupo constituido por alquilo C ¹ -C⁷ , haloalquilo C ¹ -C⁷ , (cicloalquil C3-C5)-(alquilo C¹ -C⁷), alquenilo C³ -C⁷ , alquinilo C³ -C⁷ , aril-(alquilo C ¹ -C⁷), (heterociclil de 3-6 miembros)-(alquilo C ¹ -C⁷), fenilo, cicloalquilo C³ -C⁵ y un heterociclilo de 4-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres Rx;

R2a y R2b se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C ¹ -C⁴ y haloalquilo C ¹ -C⁴ ; o R2a y R2b, junto con el átomo al cual están enlazados, se unen para formar un cicloalquilo C³ -C⁶ ;

R3, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C ¹ -C⁴, alquenilo C²-C⁴, alquinilo C²-C⁴, alcoxi C ¹ -C⁴, haloalquilo C ¹ -C⁴, haloalcoxi C¹ -C⁴ y cicloalquilo C³ -C⁴ ;

R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C¹ -C⁴, haloalquilo C ¹ -C⁴ y cicloalquilo C³ -C⁴ ; o R4 y R5, junto con el átomo al cual están enlazados, se unen para formar un cicloalquilo C³ -C⁴ o heterociclilo C⁴ ;

R6 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C ¹ -C⁴, alquenilo C³ -C⁴, alquinilo C³ -C⁴ y (alcoxi C¹ -C³ )-(alquilo C ¹ -C⁴);

L se selecciona del grupo constituido por un enlace, una cadena de -(alquilo C ¹ -C⁴) lineal, una cadena de -(alquenilo C²-C⁴) lineal, una cadena de -(alquinilo C²-C⁴) lineal, una cadena de -(alcoxi C ¹ -C⁴) lineal donde el átomo de oxígeno está unido a A, una cadena de -amino-(alquil C ¹ -C⁴)- lineal donde el átomo de nitrógeno está unido a A y una cadena de (alquil C ¹ -C²)-oxi-(alquilo C ¹ -C²) lineal, cada una opcionalmente sustituida con de uno a tres halógenos, cianos, alquilos C ¹ -C⁴, haloalquilos C ¹ -C⁴ o alcoxis C ¹ -C⁴ ;

A se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C ¹ -C⁷, cicloalquilo C³ -C⁵ , arilo y heterociclilo de 3-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres Ry;

Y es O; también se divulgan compuestos donde Y es NRw;

Rw se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C ¹ -C⁴, alcoxi C ¹ -C⁴, (alcoxi C¹ -C⁴) carbonilo, haloalquilo C¹ -C⁴, alquenilo C³ -C⁴ y alquinilo C³ -C⁴ ;

cada Rx se selecciona, independientemente el uno del otro, del grupo constituido por halógeno, ciano, alquilo C ¹ -C⁴, haloalquilo C ¹ -C⁴, alcoxi C¹ -C⁴, haloalcoxi C ¹ -C⁴, (alquil C¹ -C⁴)carbonilo, (alcoxi C¹ -C⁴)carbonilo, ácido carboxílico, aminocarbonilo, aminocarbonilo C ¹ -C⁴ y cicloalquilo C³ -C⁴ ;

cada Ry se selecciona, independientemente el uno del otro, del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, alquilo C¹ -C⁴, alcoxi C¹ -C⁴, haloalquilo C ¹ -C⁴, haloalquiloxi C¹ -C⁴, alquilsulfanilo C ¹ -C⁴, haloalquilsulfanilo C ¹ -C⁴, alquilsulfinilo C¹ -C⁴, haloalquilsulfinilo C ¹ -C⁴, alquilsulfonilo C ¹ -C⁴, haloalquilsulfonilo C ¹ -C⁴, (alquil C1-C4)carbonilo, (alcoxi C ¹ -C4)carbonilo, ácido carboxílico, aminocarbonilo, aminocarbonilo C ¹ -C⁴ y cicloalquilo C³ -C⁴ donde el cicloalquilo no está sustituido o está sustituido con uno o más Rz; y

cada Rz se selecciona, independientemente de los demás, del grupo constituido por halógeno, alquilo C ¹ -C⁴ y haloalquilo C¹ -C⁴ ;

donde A no es butilo cuando o bien R4 o R5 es metilo;

y donde R1 no es metilo cuando R2a, R2b, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno hidrógeno;

o sus sales o W-óxidos.

Los compuestos de la presente invención pueden existir como diferentes isómeros ópticos (diastereoisómeros y enantiómeros) o geométricos, o formas tautoméricas. Esta invención contempla todos estos isómeros y tautómeros, y las mezclas de estos en todas las proporciones, así como también las formas isotópicas tales como los compuestos deuterados. La invención también contempla todas las sales, W-óxidos y complejos metaloides de los compuestos de la presente invención.

Cada resto alquilo, ya sea solo o como parte de un grupo más grande (tal como alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo), es una cadena lineal o ramificada y es, por ejemplo, metilo, etilo, npropilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferí-butiio o neo-pentilo. Los grupos alquilo incluyen alquilo C ¹ -C⁶, alquilo C ¹ -C⁴ y alquilo C ¹ -C³.

El término "alquenilo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un resto alquilo que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, por ejemplo, alquenilo C²-C⁶. Los ejemplos específicos incluyen vinilo y alilo. El resto alquenilo puede ser parte de un grupo más grande (tal como alquenoxi, alquenoxicarbonilo, alquenilcarbonilo, alquenilaminocarbonilo, dialquenilaminocarbonilo).

El término "acetoxi" se refiere a -OC(=O)CH3.

El término "alquinilo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un resto alquilo que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono, por ejemplo, alquinilo C²-C⁶. Los ejemplos específicos incluyen etinilo y propargilo. El resto alquinilo puede ser parte de un grupo más grande (tal como alquinoxi, alquinoxicarbonilo, alquinilcarbonilo, alquinilaminocarbonilo, dialquinilaminocarbonilo).

Halógeno es flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).

Los grupos haloalquilo (ya sean solos o como parte de un grupo más grande tal como haloalcoxi o haloalquiltio) son grupos alquilo que están sustituidos con uno o más átomos de halógeno iguales o diferentes y son, por ejemplo, -CF³ , -CF²Cl, -CH²CF³ o -CH²CHF².

Los grupos hidroxialquilo son grupos alquilo que están sustituidos con uno o más grupos hidroxilo y son, por ejemplo, -CH²OH, -CH²CH²OH o -CH(OH)CH3.

Los grupos alcoxialquilo son un grupo alcoxi unido a un alquilo (R-O-R), por ejemplo, -(CH2)rO(CH2)sCH3, donde r es 1-6 y s es 1-5.

En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "arilo" se refiere a un sistema anular que puede ser mono-, bi- o tricíclico. Los ejemplos de anillos de este tipo incluyen fenilo, naftalenilo, antracenilo, indenilo o fenantrenilo.

A menos que se indique lo contrario, alquenilo y alquinilo, ya sea solos o como parte de otro sustituyente, pueden ser una cadena lineal o ramificada y pueden contener de 2 a 6 átomos de carbono y, cuando proceda, pueden adoptar una configuración (E) o (Z). Los ejemplos incluyen vinilo, alilo, etinilo y propargilo.

A menos que se indique lo contrario, el cicloalquilo puede ser mono- o bicíclico, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C ¹ -C⁶ y contener de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, 1 -metilciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

El término "heterociclilo" se refiere a un sistema anular que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el o los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. El término "heterociclilo" incluye heteroarilo, análogos saturados y además sus análogos insaturados o parcialmente insaturados tales como 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofenilo, 9H-fluorenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-dioxepinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, piperidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo, 4,5-dihidroisoxazolilo, tetrahidrofuranilo y morfolinilo. Además, el término "heterociclilo" incluye heterocicloalquilo, un anillo no aromático monocíclico o policíclico que comprende átomos de carbono e hidrógeno y al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, tal como oxetanilo o tietanilo. Un heterocicloalquilo monocíclico puede contener de 3 a 7 miembros.

El término "heteroarilo" se refiere a un sistema anular aromático que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, por ejemplo, que tiene 5, 6, 9 o 10 miembros y que está constituido ya sea por un único anillo o por dos o más anillos fusionados. Los anillos únicos pueden contener hasta tres heteroátomos y los sistemas bicíclicos hasta cuatro heteroátomos, los cuales se seleccionarán preferentemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de tales grupos incluyen piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo.

Los valores preferidos de R1, R2a, R2b, R3, R4, R5, R6, R7, R8, L, A, Y, Rw, Rx, Ry y Rz son, en cualquier combinación, como los que se exponen a continuación.

Preferentemente, R1 se selecciona del grupo constituido por alquilo C ¹ -C⁶, haloalquilo C ¹ -C⁶, (cicloalquil C3-C5)-(alquilo C¹ -C⁶), alquenilo C³ -C⁶, alquinilo C³-C⁶, fenilo y un heterociclilo de 4-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres Rx.

Preferentemente, R1 se selecciona del grupo constituido por alquilo C¹ -C⁶, haloalquilo C¹ -C⁶, alquenilo C³ -C⁶ y (cicloalquil C3-Cs)-(alquilo C ¹ -C⁶), cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres Rx. Preferentemente, R1 se selecciona del grupo constituido por alquilo C ¹ -C⁶, alquenilo C³ -C⁵ , (cicloalquil C3-Cs)-(alquilo C¹ -C²), (alcoxi C ¹ -C⁴)-etilo y haloalquilo C²-C⁴. Preferentemente, R1 es etilo, isopropilo, n-propilo, alilo, ciclopropilmetilo, metoxietilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo o 3-fluoropropilo. La cadena de alquilo puede ser lineal o ramificada. En una realización, R1 es metilo. En una realización, R1 es etilo. En una realización, R1 es n-propilo o isopropilo. En una realización, R1 es n-butilo, isobutilo, sec-butilo o ferf-butilo. En una realización, R1 es alilo, ciclopropilmetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo o 3-fluoropropilo. En una realización, R1 es 3-fluoropropilo o n-propilo.

Preferentemente, R2a y R2b se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C¹ -C⁴. Preferentemente, R2a y R2b se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y metilo. En una realización, R2a es hidrógeno. En una realización, R2a es metilo. En una realización, R2a es metilo y R2b es hidrógeno.

Preferentemente, R3 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C¹ -C⁴ y alcoxi C ¹ -C⁴. Preferentemente, R3 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halógeno y alquilo C ¹ -C⁴. En una realización, R3 es metilo. En una realización, R3 es fluoro.

Preferentemente, cada uno de los grupos R4 y R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C ¹ -C⁴. Preferentemente, cada uno de los grupos R4 y R5 es independientemente hidrógeno o metilo.

Preferentemente, R6 es hidrógeno.

Preferentemente, cada uno de los grupos R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C ¹ -C⁴ y alcoxi C ¹ -C⁴.

Preferentemente, L se selecciona del grupo constituido por un enlace, una cadena de -(alquilo C ¹ -C⁴) lineal, una cadena de -(alquenilo C²-C⁴) lineal y una cadena de -(alquinilo C²-C⁴) lineal. En una realización, L es un enlace. En una realización, L es una cadena de -(alquilo C ¹ -C⁴) lineal. En una realización, L es una cadena de -(alquenilo C²-C⁴).

Preferentemente, A se selecciona del grupo constituido por alquilo C¹ -C⁷ , fenilo y heteroarilo de 3-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres Ry. Preferentemente, A es un heteroarilo de 5-6 miembros o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres Ry. Preferentemente, A es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, ciano, alquilo C ¹ C⁴, haloalquilo C¹ -C⁴, haloalcoxi C ¹ -C⁴, haloalquiisulfanilo C¹ -C⁴ y cicloalquilo C³ -C⁴. En una realización, A es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo C ¹ -C⁴, haloalquilo C ¹ -C⁴ y haloalcoxi C¹ -C⁴. En una realización, A es fenilo. En una realización, A es un heteroarilo de 5-6 miembros seleccionado del grupo constituido por piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo. En una realización, A es tienilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo C ¹ -C⁴, haloalquilo C ¹ -C⁴ y haloalcoxi C1-C4.

En una realización, Y es O. En otra realización, Y es NRw.

Preferentemente, Rw se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C¹ -C⁴ y alcoxi C ¹ -C⁴. En una realización, Rw se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo y metoxi. En una realización adicional, Rw es hidrógeno o metilo.

Preferentemente, Rx se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo C ¹ -C⁴, haloalquilo C ¹ -C⁴ y alcoxi C¹ -C⁴. Preferentemente, Rx se selecciona del grupo constituido por halógeno y alquilo C ¹ -C⁴. En una realización, Rx es halógeno. En una realización adicional, Rx es metilo. En una realización adicional, Rx es etilo. En una realización adicional, Rx es metoxi.

Preferentemente, Ry se selecciona del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, alquilo C ¹ -C⁴, alcoxi C¹ -C⁴, haloalquilo C ¹ -C⁴, haloalcoxi C ¹ -C⁴, haloalquilsulfanilo C¹ -C⁴ y cicloalquilo C³ -C⁴. Preferentemente, Ry se selecciona del grupo constituido por halógeno, haloalquilo C ¹ -C⁴ y alquilo C ¹ -C⁴. En una realización, Ry se selecciona del grupo constituido por ciano, metilo, etilo, ciclopropilo, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometiloxi, difluorometiloxi y trifluorometilsulfanilo. En una realización, cada Ry se selecciona del grupo constituido por halógeno, ciano, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo y butilo. En una realización adicional, cada Ry se selecciona del grupo constituido por F, Cl y Br. En una realización, Ry es fluoro. En otra realización, Ry es difluorometilo. En otra realización, Ry es trifluorometilo. En otra realización, Ry es haloalquilsulfanilo C ¹ -C⁴.

Preferentemente, Rz se selecciona del grupo constituido por halógeno y alquilo C ¹ -C⁴. En una realización, Rz es halógeno.

En una realización de fórmula (I), R2a es metilo, y R2b, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son hidrógeno.

En una realización de fórmula (I):

R1 se selecciona del grupo constituido por alquilo C ¹ -C⁶, (cicloalquil C3-C5)-(alquilo C ¹ -C⁶), alquenilo C³ -C⁶, (alcoxi C¹ -C3)-(alquilo C ¹ -C⁶) y haloalquilo C ¹ -C⁶ ;

R2a y R2b se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C ¹ -C⁴ ;

R3, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C ¹ -C⁴ y alcoxi C¹ -C⁴ ;

R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C¹ -C⁴ ;

R6 es hidrógeno;

Y es O;

L se selecciona del grupo constituido por un enlace, una cadena de -(alquilo C ¹ -C⁴) lineal, una cadena de -(alquenilo C²-C⁴) lineal y una cadena de -(alquinilo C²-C⁴) lineal;

A es un arilo o heterociclilo de 3-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres Ry; y

Ry se selecciona del grupo constituido por ciano, halógeno, alquilo C ¹ -C⁴ y haloalquilo C¹ -C⁴.

En una realización adicional de fórmula (I):

R1 se selecciona del grupo constituido por alquilo C ¹ -C⁶, (cicloalquil C3-C5)-(alquilo C¹ -C⁶) y haloalquilo C ¹ -C⁶ ; R2a es metilo;

R2b, R3, R6, R7 y R8 son hidrógeno;

R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C¹ -C⁴ ;

Y es O;

L se selecciona del grupo constituido por un enlace, una cadena de -(alquilo C ¹ -C⁴) lineal, una cadena de -(alquenilo C²-C⁴) lineal y una cadena de -(alquinilo C²-C⁴) lineal;

A es un arilo o heterociclilo de 3-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres Ry; y

Ry se selecciona del grupo constituido por ciano, halógeno, alquilo C ¹ -C⁴ y haloalquilo C¹ -C⁴.

En una realización adicional de fórmula (I):

R1 se selecciona del grupo constituido por alquilo C ¹ -C⁶, (cicloalquil C3-C5)-(alquilo C¹ -C⁶) y haloalquilo C ¹ -C⁶ ; R2a, R2b, R3, R6, R7 y R8 son hidrógeno;

R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C¹ -C⁴ ;

Y es O;

L se selecciona del grupo constituido por un enlace, una cadena de -(alquilo C ¹ -C⁴) lineal, una cadena de -(alquenilo C²-C⁴) lineal y una cadena de -(alquinilo C²-C⁴) lineal;

A es un arilo o heterociclilo de 3-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres Ry; y

Ry se selecciona del grupo constituido por ciano, halógeno, alquilo C ¹ -C⁴ y haloalquilo C¹ -C⁴.

En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (II)

donde los sustituyentes son como se han definido anteriormente; o sus sales o W-óxidos. Los valores preferidos de R1, R2a, R2b, R3, R4, R5, R6, R7, R8, L, A, Rx, Ry y Rz para los compuestos de fórmula (II) son, en cualquier combinación, como los que se han expuesto anteriormente.

En una realización adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (III)

donde los sustituyentes son como se han definido anteriormente; o sus sales o W-óxidos. Los valores preferidos de R1, R2a, R2b, R3, R4, R5, R6, R7, R8, L, A, Rw, Rx, Ry y Rz para los compuestos de fórmula (III) son, en cualquier combinación, como los que se han expuesto anteriormente.

En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula (IV)

donde:

R1 se selecciona del grupo constituido por alquilo C ¹ -C⁷ , haloalquilo C ¹ -C⁷ , (cicloalquil C³ -C⁵)-(alquilo C¹ -C⁷), alquenilo C³ -C⁷ , alquinilo C³ -C⁷ , aril-(alquilo C ¹ -C⁷), (heterociclil de 3-6 miembros)-(alquilo C ¹ -C⁷), fenilo, cicloalquilo C³ -C⁵ y un heterociclilo de 4-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres Rx;

R2a y R2b se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C ¹ -C⁴ y haloalquilo C ¹ -C⁴ ; o R2a y R2b, junto con el átomo al cual están enlazados, se unen para formar un cicloalquilo C³ -C⁶ ;

R3, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C ¹ -C⁴, alquenilo C²-C⁴, alquinilo C²-C⁴, alcoxi C ¹ -C⁴, haloalquilo C ¹ -C⁴, haloalcoxi C¹ -C⁴ y cicloalquilo C³ -C⁴ ;

R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C¹ -C⁴, haloalquilo C ¹ -C⁴ y cicloalquilo C³ -C⁴ ; o R4 y R5, junto con el átomo al cual están enlazados, se unen para formar un cicloalquilo C³ -C⁴ o heterociclilo C³ -C⁴ ;

R6 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C ¹ -C⁴, alquenilo C³ -C⁴, alquinilo C³ -C⁴ y (alcoxi C¹ -C³ )-(alquilo C ¹ -C⁴);

A se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C ¹ -C⁷, cicloalquilo C³ -C⁵ , arilo y heterociclilo de 3-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres Ry;

Y se selecciona del grupo constituido por O y NRw;

Rw se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C ¹ -C⁴, alcoxi C ¹ -C⁴, haloalquilo C¹ -C⁴, alquenilo C³ -C⁴ y alquinilo C³ -C⁴ ;

cada Rx se selecciona, independientemente el uno del otro, del grupo constituido por halógeno, ciano, alquilo C ¹ -C⁴, haloalquilo C ¹ -C⁴, alcoxi C¹ -C⁴, haloalcoxi C ¹ -C⁴, (alquil C1-C4)carbonilo, (alcoxi C1-C4)carbonilo, ácido carboxílico, aminocarbonilo, aminocarbonilo C ¹ -C⁴ y cicloalquilo C³ -C⁴ ;

cada Ry se selecciona, independientemente el uno del otro, del grupo constituido por halógeno, ciano, alquilo C ¹ -C⁴, alcoxi C ¹ -C⁴, haloalquilo C ¹ -C⁴, haloalquiloxi C ¹ -C⁴, alquilsulfanilo C¹ -C⁴, haloalquilsulfanilo C ¹ -C⁴, alquilsulfinilo C ¹ -C⁴, haloalquilsulfinilo C ¹ -C⁴, alquilsulfonilo C ¹ -C⁴, haloalquilsulfonilo C ¹ -C⁴, (alquil C¹ -C⁴)carbonilo, (alcoxi C¹ -C⁴)carbonilo, ácido carboxílico, aminocarbonilo, aminocarbonilo C ¹ -C⁴ y cicloalquilo C³ -C⁴ donde el cicloalquilo no está sustituido o está sustituido con uno o más Rz; y

cada Rz se selecciona, independientemente de los demás, del grupo constituido por halógeno, alquilo C ¹ -C⁴ y haloalquilo C¹ -C⁴ ;

donde A no es butilo cuando o R4 o R5 es metilo;

y donde R1 no es metilo cuando R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno hidrógeno;

o sus sales o W-óxidos.

En una realización adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IV) según se ha descrito anteriormente, donde R2a es metilo y R2b es hidrógeno.

Los valores preferidos de R1, R2a, R2b, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, Y, Rw, Rx, Ry y Rz para los compuestos de fórmula (IV) son, en cualquier combinación, como los que se han expuesto anteriormente.

La siguiente Tabla 1 incluye ejemplos de compuestos de la presente invención.

TABLA 1

En una realización, los compuestos de la presente invención se aplican combinados con un adyuvante aceptable en agricultura. En particular, se proporciona una composición que comprende un compuesto de la presente invención y un adyuvante aceptable en agricultura. También se puede mencionar una composición agroquímica que comprende un compuesto de la presente invención.

La presente invención proporciona un método para mejorar la tolerancia de una planta al estrés abiótico, donde el método comprende aplicar a la planta, parte de la planta, material de propagación vegetal o emplazamiento en el que se cultiva la planta un compuesto, composición o mezcla de acuerdo con la presente invención.

La presente invención proporciona un método para regular o mejorar el crecimiento de una planta, donde el método comprende aplicar a la planta, parte de la planta, material de propagación vegetal o emplazamiento en el que se cultiva la planta un compuesto, composición o mezcla de acuerdo con la presente invención. En una realización, se mejora o regula el crecimiento vegetal cuando la planta se somete a condiciones de estrés abiótico.

La presente invención proporciona un método para mejorar el rendimiento de una planta, donde el método comprende aplicar a la planta o emplazamiento en el que se cultiva la planta un compuesto, composición o mezcla de acuerdo con la presente invención.

La presente invención también proporciona un método para inhibir la germinación de las semillas de una planta, que comprende aplicar a la semilla o a un emplazamiento que contiene las semillas un compuesto, composición o mezcla de acuerdo con la presente invención.

También se divulga un método para proteger a una planta contra los efectos fitotóxicos de los productos químicos, que comprende aplicar a la planta, parte de la planta, material de propagación vegetal o emplazamiento en el que se cultiva la planta un compuesto, composición o mezcla de acuerdo con la presente invención.

De manera conveniente, el compuesto o composición se aplica en una cantidad suficiente para suscitar la respuesta deseada.

De acuerdo con la presente invención, la expresión "regular o mejorar el crecimiento de un cultivo" significa una mejora en el vigor de las plantas, una mejora en la calidad de las plantas, una tolerancia mejorada a los factores de estrés y/o una eficacia mejorada en el uso de insumos.

La expresión "mejora en el vigor de las plantas" significa que se mejoran ciertos rasgos cualitativa o cuantitativamente en comparación con el mismo rasgo en una planta de control que se ha cultivado en las mismas condiciones pero en ausencia del método de la invención. Estos rasgos incluyen, sin carácter limitante, germinación temprana y/o mejorada, emergencia mejorada, capacidad para usar menos semillas, crecimiento de las raíces aumentado, sistema radicular más desarrollado, nodulación de las raíces aumentada, crecimiento de brotes aumentado, macollaje aumentado, brotes más fuertes, brotes más productivos, implantación mejorada o aumentada, menor vuelco de la planta (encamado), un aumento y/o mejora en la altura de la planta, un aumento del peso (fresco o en seco) de la planta, limbo foliar más grande, mayor verdor de las hojas, contenido aumentado de pigmentos, actividad fotosintética aumentada, floración más temprana, panículas más largas, madurez temprana de los granos, tamaño aumentado de semillas, frutas o vainas, cantidad aumentada de vainas o espigas, cantidad aumentada de semillas por vaina o espiga, masa aumentada de las semillas, llenado de las semillas mejorado, menos hojas basales muertas, retraso de la senescencia, vitalidad mejorada de la planta, niveles aumentados de aminoácidos en tejidos de almacenamiento y/o menos insumos requeridos (por ejemplo, menos fertilizante, agua y/o laboreo requerido). Una planta con un vigor mejorado puede experimentar un aumento en cualquiera de los rasgos mencionados anteriormente o cualquier combinación o dos o más de los rasgos mencionados anteriormente.

Una "mejora en la calidad de las plantas" significa que se mejoran ciertos rasgos cualitativa o cuantitativamente en comparación con el mismo rasgo en una planta de control que se ha cultivado en las mismas condiciones pero en ausencia del método de la invención. Tales rasgos incluyen, sin carácter limitante, apariencia visual de la planta mejorada, cantidad reducida de etileno (reducción de la producción y/o inhibición de recepción), calidad mejorada del material cosechado, por ejemplo, semillas, frutas, hojas, hortalizas (tal calidad mejorada se puede manifestar como una apariencia visual mejorada del material cosechado), contenido de carbohidratos mejorado (por ejemplo, aumento de las cantidades de azúcar y/o almidón, proporción azúcar/ácido mejorada, reducción de azúcares reductores, aumento de la tasa de desarrollo de azúcar), contenido proteico mejorado, composición y contenido de aceite mejorados, valor nutricional mejorado, reducción de compuestos antinutricionales, propiedades organolépticas mejoradas (por ejemplo, sabor mejorado) y/o beneficios mejorados para la salud del consumidor (por ejemplo, niveles aumentados de vitaminas y antioxidantes), características poscosecha mejoradas (por ejemplo, mayor periodo de conservación y/o estabilidad de almacenamiento, mayor facilidad de procesamiento, mayor facilidad de extracción de compuestos), desarrollo de cultivo más homogéneo (por ejemplo, germinación, floración y/o fructificación sincronizada de las plantas) y/o calidad mejorada de las semillas (por ejemplo, para su uso en temporadas posteriores). Una planta con una calidad mejorada puede experimentar un aumento en cualquiera de los rasgos mencionados anteriormente o cualquier combinación o dos o más de los rasgos mencionados anteriormente.

Una "tolerancia mejorada a factores de estrés" significa que se mejoran ciertos rasgos cualitativa o cuantitativamente en comparación con el mismo rasgo en una planta de control que se ha cultivado en las mismas condiciones en ausencia del método de la invención. Tales rasgos incluyen, sin carácter limitante, tolerancia y/o resistencia aumentada a factores de estrés biótico y/o abiótico y, en particular, factores de estrés abiótico que producen condiciones de cultivo subóptimas tales como sequía (por ejemplo, cualquier estrés que produzca una falta de contenido de agua en las plantas, una falta de potencial de absorción de agua o una reducción en el suministro de agua a las plantas), exposición al frío, exposición al calor, estrés osmótico, estrés por UV, inundación, salinidad aumentada (por ejemplo, en el suelo), aumento de la exposición a minerales, exposición al ozono, alta exposición a la luz y/o disponibilidad limitada de nutrientes (por ejemplo, nutrientes que contienen nitrógeno y/o fósforo). Una planta con una tolerancia mejorada a factores de estrés puede experimentar un aumento en cualquiera de los rasgos mencionados anteriormente o cualquier combinación o dos o más de los rasgos mencionados anteriormente. En el caso de estrés por sequía y falta de nutrientes, dichas tolerancias mejoradas se pueden deber, por ejemplo, a una captación, un uso o una retención de agua y nutrientes más eficaces. En particular, los compuestos o composiciones de la presente invención son útiles para mejorar la tolerancia al estrés por sequía.

Una "eficacia mejorada en el uso de insumos" significa que las plantas son capaces de crecer de forma más eficaz utilizando determinados niveles de insumos en comparación con el crecimiento de plantas de control que se cultivan en las mismas condiciones en ausencia del método de la invención. En particular, los insumos incluyen, sin carácter limitante, fertilizante (tal como nitrógeno, fósforo, potasio, micronutrientes), luz y agua. Una planta con una eficacia mejorada en el uso de insumos puede tener un uso mejorado de cualquiera de los insumos mencionados anteriormente o cualquier combinación de dos o más de los insumos mencionados anteriormente.

Otros efectos de la regulación o mejora del crecimiento de un cultivo incluyen una disminución en la altura de la planta o una reducción del macollaje, que son aspectos beneficiosos en cultivos o condiciones donde es deseable tener menos biomasa y menos brotes.

Todas o cualquiera de las mejoras de cultivos anteriores pueden producir un rendimiento mejorado al mejorar, por ejemplo, la fisiología vegetal, el crecimiento y el desarrollo vegetal y/o la estructura vegetal. En el contexto de la presente invención, el término “rendimiento” incluye, sin carácter limitante, (i) un aumento en la producción de biomasa, rendimiento del grano, contenido de almidón, contenido de aceite y/o contenido proteico, que puede ser el resultado de (a) un aumento en la cantidad producida por la planta per se o (b) una capacidad mejorada para cosechar materia vegetal, (ii) una mejora en la composición del material cosechado (por ejemplo, relaciones mejoradas de azúcar/ácido, composición mejorada del aceite, valor nutricional aumentado, reducción de compuestos antinutricionales, beneficios aumentados para la salud del consumidor) y/o (iii) una capacidad mejorada/favorecida para cosechar el cultivo, procesabilidad mejorada del cultivo y/o una mejor estabilidad en el almacenamiento/vida útil. Un rendimiento aumentado de una planta agrícola significa que, cuando es posible tomar una medida cuantitativa, el rendimiento de un producto de la planta respectiva aumenta una cantidad cuantificable en comparación con el rendimiento del mismo producto de la planta producida en las mismas condiciones, pero sin aplicar la presente invención. Se prefiere que el rendimiento aumente al menos un 0.5%, más preferentemente al menos un 1%, incluso más preferentemente al menos un 2%, aún más preferentemente al menos un 4%, preferentemente un 5% o incluso más.

Todas o cualquiera de las mejoras de cultivos anteriores pueden además llevar a una mejor utilización de la tierra, es decir, que se pueda disponer de tierra que, previamente, no estaba disponible o era subóptima para el cultivo. Por ejemplo, puede que sea posible cultivar plantas que muestren un aumento de la capacidad para sobrevivir en condiciones de sequía en áreas de lluvias subóptimas, por ejemplo, quizás en el borde de un desierto o incluso en el mismo desierto.

En un aspecto de la presente invención, las mejoras de cultivos se realizan en ausencia sustancial de presión debida a plagas y/o enfermedades y/o estrés abiótico. En otro aspecto de la presente invención, se realizan mejoras en el vigor, tolerancia al estrés, calidad y/o rendimiento de la planta en ausencia sustancial de presión debida a plagas y/o enfermedades. Por ejemplo, se pueden controlar las plagas y/o enfermedades con un tratamiento plaguicida que se aplique antes o a la vez que el método de la presente invención. En otro aspecto más de la presente invención, se realizan mejoras en el vigor, tolerancia al estrés, calidad y/o rendimiento de la planta en ausencia de presión debida a plagas y/o enfermedades. En otra realización, se realizan mejoras en el vigor, calidad y/o rendimiento de la planta en ausencia o ausencia sustancial de estrés abiótico.

Los compuestos de la presente invención se pueden emplear solos, pero generalmente se formulan como composiciones utilizando adyuvantes de formulación, tales como portadores, disolventes y agentes tensioactivos (AT). Por lo tanto, la presente invención proporciona además una composición que comprende un compuesto de la presente invención y un adyuvante de formulación aceptable en agricultura. También se proporciona una composición constituida esencialmente por un compuesto de la presente invención y un adyuvante de formulación aceptable en agricultura. También se proporciona una composición constituida por un compuesto de la presente invención y un adyuvante de formulación aceptable en agricultura.

La presente invención proporciona además una composición que mejora el rendimiento del cultivo que comprende un compuesto de la presente invención y un adyuvante de formulación aceptable en agricultura. También se proporciona una composición que mejora el rendimiento del cultivo constituida esencialmente por un compuesto de la presente invención y un adyuvante de formulación aceptable en agricultura. También se proporciona una composición que mejora el rendimiento del cultivo constituida por un compuesto de la presente invención y un adyuvante de formulación aceptable en agricultura.

La presente invención proporciona además una composición reguladora del crecimiento vegetal que comprende un compuesto de la presente invención y un adyuvante de formulación aceptable en agricultura. También se proporciona una composición reguladora del crecimiento vegetal constituida esencialmente por un compuesto de la presente invención y un adyuvante de formulación aceptable en agricultura. También se proporciona una composición reguladora del crecimiento vegetal constituida por un compuesto de la presente invención y un adyuvante de formulación aceptable en agricultura.

La presente invención proporciona además una composición para la gestión del estrés abiótico en una planta que comprende un compuesto de la presente invención y un adyuvante de formulación aceptable en agricultura. También se proporciona una composición para la gestión del estrés abiótico en una planta constituida esencialmente por un compuesto de la presente invención y un adyuvante de formulación aceptable en agricultura. También se proporciona una composición para la gestión del estrés abiótico en una planta constituida por un compuesto de la presente invención y un adyuvante de formulación aceptable en agricultura.

La presente invención proporciona además una composición inhibidora de la germinación de las semillas que comprende un compuesto de la presente invención y un adyuvante de formulación aceptable en agricultura. También se proporciona una composición inhibidora de la germinación de las semillas constituida esencialmente por un compuesto de la presente invención y un adyuvante de formulación aceptable en agricultura. También se proporciona una composición inhibidora de la germinación de las semillas constituida por un compuesto de la presente invención y un adyuvante de formulación aceptable en agricultura.

La composición puede estar en forma de concentrados que se diluyen antes de su uso, aunque también se pueden preparar composiciones listas para usar. La dilución final se suele llevar a cabo con agua, pero se puede hacer, en lugar de con agua, o además de con esta, con, por ejemplo, fertilizantes líquidos, micronutrientes, organismos biológicos, aceite o disolventes.

Las composiciones comprenden generalmente entre un 0.1 y un 99% en peso, especialmente entre un 0.1 y un 95% en peso, de compuestos de la presente invención, y entre un 1 y un 99.9% en peso de un adyuvante de formulación que incluye preferentemente entre un 0 y un 25% en peso de una sustancia tensioactiva.

Las composiciones se pueden elegir entre varios tipos de formulaciones, muchas de las cuales se describen en el Manual Sobre el Desarrollo y el Uso de las Especificaciones para Productos para la Protección de Plantas de la FAO, 5.a Edición, 1999. Estas incluyen polvos espolvoreables (PE), polvos solubles (PS), gránulos solubles en agua (GS), gránulos dispersables en agua (GD), polvos humectables (PH), gránulos (GR) (de liberación lenta o rápida), concentrados solubles (SL), líquidos miscibles en aceite (LAc), líquidos de volumen ultrabajo (LU), concentrados emulsionables (CE), concentrados dispersables (CD), emulsiones (tanto de aceite en agua (EAg) como de agua en aceite (EAc)), microemulsiones (ME), concentrados en suspensión (CS), aerosoles, suspensiones de cápsulas (SC) y formulaciones para el tratamiento de semillas. El tipo de formulación seleccionado en cada caso dependerá del fin particular deseado y de las propiedades físicas, químicas y biológicas del compuesto de la presente invención.

Los polvos espolvoreables (PE) se pueden preparar mezclando un compuesto de la presente invención con uno o más diluyentes sólidos (por ejemplo, arcillas naturales, caolín, pirofilita, bentonita, alúmina, montmorillonita, kieselguhr, creta, diatomitas, fosfatos de calcio, carbonatos de calcio y magnesio, azufre, cal, harinas, talco y otros portadores sólidos orgánicos e inorgánicos) y moliendo la mezcla mecánicamente hasta obtener un polvo fino.

Los polvos solubles (PS) se pueden preparar mezclando un compuesto de la presente invención con una o más sales inorgánicas solubles en agua (tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio o sulfato de magnesio) o uno o más sólidos orgánicos solubles en agua (tales como un polisacárido) y, opcionalmente, uno o más agentes humectantes, uno o más agentes dispersantes o una mezcla de dichos agentes, para mejorar su dispersabilidad/solubilidad en agua. A continuación, la mezcla se muele hasta obtener un polvo fino. También se pueden granular composiciones similares para formar gránulos solubles en agua (GS).

Los polvos humectables (PH) se pueden preparar mezclando un compuesto de la presente invención con uno o más portadores o diluyentes sólidos, uno o más agentes humectantes y, preferentemente, uno o más agentes dispersantes y, opcionalmente, uno o más agentes de suspensión, para facilitar la dispersión en líquidos. A continuación, la mezcla se muele hasta obtener un polvo fino. También se pueden granular composiciones similares para formar gránulos dispersables en agua (GD).

Los gránulos (GR) se pueden formar granulando una mezcla de un compuesto de la presente invención y uno o más portadores o diluyentes sólidos en polvo o bien a partir de gránulos preformados que no contengan el compuesto de la presente invención absorbiendo un compuesto de la presente invención (o una solución de este en un agente adecuado) en un material granular poroso (tal como piedra pómez, arcillas de atapulgita, tierra de fuller, kieselguhr, diatomitas o marlos de maíz molidos) o adsorbiendo un compuesto de la presente invención (o una solución de este, en un agente adecuado) en un material de núcleo duro (tal como arenas, silicatos, carbonatos, sulfatos o fosfatos minerales) y secando cuando sea necesario. Los agentes que se emplean habitualmente para facilitar la absorción o adsorción incluyen disolventes (tales como alcoholes, éteres, cetonas, ésteres y disolventes de petróleo aromáticos y alifáticos) y agentes aglutinantes (tales como acetatos de polivinilo, alcoholes polivinílicos, dextrinas, azúcares y aceites vegetales). También se pueden incluir uno o más aditivos diferentes en los gránulos (por ejemplo, un agente emulsionante, agente humectante o agente dispersante).

Los concentrados dispersables (CD) se pueden preparar disolviendo un compuesto de la presente invención en agua o un disolvente orgánico tal como una cetona, alcohol o éter glicólico. Estas soluciones pueden contener un agente tensioactivo (por ejemplo, para mejorar la dilución en agua o evitar la cristalización en un tanque de pulverización).

Los concentrados emulsionables (CE) o las emulsiones de aceite en agua (EAg) se pueden preparar disolviendo un compuesto de la presente invención en un disolvente orgánico (que contenga opcionalmente uno o más agentes humectantes, uno o más agentes emulsionantes o una mezcla de dichos agentes). Los disolventes orgánicos adecuados para emplear en CE incluyen hidrocarburos aromáticos (tales como alquilbencenos o alquilnaftalenos, por ejemplo, s OlVESSO 100, SOLVESSO 150 y SOLVESSO 200; So LVESSO es una marca comercial registrada), cetonas (tales como ciclohexanona o metilciclohexanona) y alcoholes (tales como alcohol bencílico, alcohol furfurílico o butanol), W-alquilpirrolidonas (tales como W-metilpirrolidona o W-octilpirrolidona), dimetilamidas de ácidos grasos (tales como dimetilamida de un ácido graso C⁸-C ¹⁰) e hidrocarburos clorados. Un producto de tipo CE puede emulsionar espontáneamente al añadir agua, con el fin de producir una emulsión con una estabilidad suficiente para permitir la aplicación por pulverización con un equipo adecuado.

La preparación de una EAg conlleva obtener un compuesto de la presente invención, ya sea como un líquido (si no es un líquido a temperatura ambiente, se puede fundir a una temperatura razonable, normalmente inferior a 70 oC) o en solución (disolviéndolo en un disolvente adecuado), y a continuación emulsionar el líquido o la solución resultantes en agua que contenga uno o más AT, con un cizallamiento elevado, para producir una emulsión. Los disolventes adecuados para emplear en EAg incluyen aceites vegetales, hidrocarburos clorados (tales como clorobencenos), disolventes aromáticos (tales como alquilbencenos o alquilnaftalenos) y otros disolventes orgánicos adecuados que presenten una solubilidad baja en agua.

Las microemulsiones (ME) se pueden preparar mezclando agua con una mezcla de uno o más disolventes con uno o más AT para producir espontáneamente una formulación líquida isotrópica termodinámicamente estable. Inicialmente, hay un compuesto de la presente invención presente en el agua o en la mezcla de disolventes/AT. Los disolventes adecuados para su uso en ME incluyen los descritos previamente en la presente para su uso en CE o en EAg. Una ME puede ser un sistema de aceite en agua o de agua en aceite (se puede determinar qué sistema está presente mediante medidas de conductividad) y puede ser adecuada para mezclar pesticidas solubles en agua y solubles en aceite en la misma formulación. Una ME es adecuada para diluirla en agua, en cuyo caso se puede mantener como una microemulsión o puede formar una emulsión de aceite en agua convencional.

Los concentrados en suspensión (CS) pueden comprender suspensiones acuosas o no acuosas de partículas sólidas insolubles finamente divididas de un compuesto de la presente invención. Los CS se pueden preparar moliendo el compuesto sólido de la presente invención con un molino de bolas o de microesferas en un medio adecuado, opcionalmente con uno o más agentes dispersantes, para producir una suspensión de partículas finas del compuesto. Se pueden incluir uno o más agentes humectantes en la composición y se puede incluir un agente de suspensión para reducir la velocidad a la cual sedimentan las partículas. Como alternativa, se puede moler un compuesto de la presente invención en seco y añadirlo al agua, que contiene los agentes descritos previamente en la presente, para producir el producto final deseado.

Las formulaciones de aerosoles comprenden un compuesto de la presente invención y un propelente adecuado (por ejemplo, n-butano). También se puede disolver o dispersar un compuesto de la presente invención en un medio adecuado (por ejemplo, agua o un líquido miscible en agua tal como n-propanol) con el fin de proporcionar composiciones para emplear en bombas de pulverización no presurizadas y activadas manualmente.

Las suspensiones de cápsulas (SC) se pueden preparar de manera similar a la preparación de las formulaciones de tipo EAg, pero con una etapa adicional de polimerización, de manera que se obtiene una dispersión acuosa de microgotas de aceite, en la cual cada microgota de aceite está encapsulada en una cubierta polimérica y contiene un compuesto de la presente invención y, opcionalmente, un portador o diluyente adecuado para este. La cubierta polimérica se puede producir tanto mediante una reacción de policondensación interfacial como mediante un procedimiento de coacervación. Las composiciones pueden proporcionar una liberación controlada del compuesto de la presente invención y se pueden emplear para el tratamiento de semillas. También se puede formular un compuesto de la presente invención en una matriz polimérica biodegradable para proporcionar una liberación lenta y controlada del compuesto.

La composición puede incluir uno o más aditivos para mejorar el rendimiento biológico de la composición, por ejemplo, mejorando la humectación, retención o distribución en superficies; la resistencia a la lluvia en superficies tratadas; o la captación o movilidad de un compuesto de la presente invención. Tales aditivos incluyen agentes tensioactivos (AT), aditivos de pulverización de base oleosa, por ejemplo, ciertos aceites minerales o aceites vegetales naturales (tales como el aceite de soya y de colza) y combinaciones de estos con otros adyuvantes biopotenciadores (ingredientes que pueden fomentar o modificar la acción de un compuesto de la presente invención).

Los agentes humectantes, agentes dispersantes y agentes emulsionantes pueden ser AT de tipo catiónico, aniónico, anfótero o no iónico.

Los AT del tipo catiónico adecuados incluyen compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, bromuro de cetiltrimetilamonio), imidazolinas y sales de aminas.

Los AT aniónicos adecuados incluyen sales de metales alcalinos y ácidos grasos, sales de monoésteres alifáticos y ácido sulfúrico (por ejemplo, laurilsulfato de sodio), sales de compuestos aromáticos sulfonados (por ejemplo, dodecilbencenosulfonato de sodio, dodecilbencenosulfonato de calcio, butilnaftalenosulfonato y mezclas de diisopropil- y triisopropilnaftalenosulfonatos de sodio), sulfatos de éteres, sulfatos de éteres de alcoholes (por ejemplo, lauret-3-sulfato de sodio), carboxilatos de éteres (por ejemplo, lauret-3-carboxilato de sodio), ésteres de tipo fosfato (productos de la reacción entre uno o más alcoholes grasos y ácido fosfórico (principalmente monoésteres) o pentóxido de fósforo (principalmente diésteres), por ejemplo, la reacción entre alcohol laurílico y ácido tetrafosfórico; además, estos productos se pueden etoxilar), sulfosuccinamatos, parafina o sulfonatos, tauratos y lignosulfonatos de olefinas.

Los AT del tipo anfótero adecuados incluyen betaínas, propionatos y glicinatos.

Los AT del tipo no iónico adecuados incluyen productos de condensación de óxidos de alquileno, tales como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de estos, con alcoholes grasos (tales como alcohol oleílico o alcohol cetílico) o con alquilfenoles (tales como octilfenol, nonilfenol u octilcresol); ésteres parciales obtenidos a partir de ácidos grasos de cadena larga o anhídridos de hexitol; productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno; polímeros en bloque (que comprenden óxido de etileno y óxido de propileno); alcanolamidas; ésteres simples (por ejemplo, ésteres polietilenglicólicos de ácidos grasos); óxidos de aminas (por ejemplo, óxido de laurildimetilamina); y lecitinas.

Los agentes de suspensión adecuados incluyen coloides hidrófilos (tales como polisacáridos, polivinilpirrolidona o carboximetilcelulosa de sodio) y arcillas que se hinchan (tales como bentonita o atapulgita).

El compuesto o la composición de la presente invención se puede aplicar a una planta, parte de la planta, órgano vegetal, material de propagación vegetal o al emplazamiento en el que se cultiva la planta.

El término "plantas" se refiere a todas las partes físicas de una planta, que incluyen las semillas, plántulas, briznas, raíces, tubérculos, tallos, espigas, follaje y frutos.

El término "emplazamiento", tal como se utiliza en la presente, significa campos en los cuales o sobre los cuales se cultivan plantas, o donde se siembran semillas de plantas cultivadas o donde se colocarán semillas en el suelo. Este término incluye el suelo, las semillas y las plántulas, así como también la vegetación consolidada.

La expresión “material de propagación vegetal” denota todas las partes generativas de una planta, por ejemplo, las semillas o partes vegetativas de las plantas tales como los esquejes y los tubérculos. Esta expresión incluye las semillas en el sentido estricto, así como las raíces, frutos, tubérculos, bulbos, rizomas y partes de las plantas.

La aplicación se realiza generalmente pulverizando la composición, normalmente mediante un pulverizador montado en un tractor para áreas grandes, pero también se pueden utilizar otros métodos tales como espolvoreo (para polvos), goteo o empapado. Como alternativa, la composición se puede aplicar en un surco o directamente a una semilla antes o en el momento de plantarla.

Con la composición o el compuesto de la presente invención se puede llevar a cabo una aplicación pre- o posemergencia. Convenientemente, cuando la composición se emplea para regular el crecimiento de plantas de cultivo o para mejorar la tolerancia al estrés abiótico, se puede llevar a cabo una aplicación posemergencia en el cultivo. Cuando la composición se emplea para inhibir o ralentizar la germinación de las semillas, se puede llevar a cabo una aplicación preemergencia.

La presente invención contempla la aplicación de los compuestos o composiciones de la invención al material de propagación vegetal antes, durante o después de plantarlo, o cualquier combinación de estos casos.

Aunque los principios activos se pueden aplicar al material de propagación vegetal en cualquier estado fisiológico, una estrategia habitual consiste en utilizar semillas en un estado suficientemente duradero para no provocar daños durante el proceso de tratamiento. Lo habitual es que la semilla haya sido cosechada del campo; extraída de la planta; y separada de la mazorca, el tallo, la cáscara externa y la pulpa que la rodea u otro material vegetal no seminal. Además, la semilla preferentemente sería biológicamente estable en la medida en que el tratamiento no provoque ningún daño biológico en la semilla. Se cree que el tratamiento se puede aplicar a la semilla en cualquier momento entre la cosecha de la semilla y la siembra de la semilla, lo cual incluye el periodo del proceso de siembra.

Los métodos para aplicar o tratar los principios activos sobre el material de propagación vegetal o el emplazamiento de la plantación son conocidos en la técnica e incluyen el revestimiento, recubrimiento, granulación y empapado, así como también la aplicación en charola de vivero, aplicación en el surco, empapado del suelo, inyección en el suelo, irrigación por goteo, aplicación mediante aspersores o pivote central, o incorporación en el suelo (recubrimiento amplio o de banda). Como alternativa o de forma adicional, los principios activos se pueden aplicar sobre un sustrato adecuado sembrado conjuntamente con el material de propagación vegetal.

Las tasas de aplicación de los compuestos de la presente invención pueden variar dentro de límites amplios y dependen de la naturaleza del suelo, el método de aplicación (pre- o posemergencia; revestimiento de semillas; aplicación al surco de las semillas; aplicación que no sea de labranza; etc.), la planta de cultivo, las condiciones climáticas dominantes y otros factores determinados por el método de aplicación, el tiempo de aplicación y el cultivo diana. Para la aplicación foliar o por empapado, los compuestos de la presente invención de acuerdo con la invención se aplican generalmente con una tasa comprendida entre 1 y 2000 g/ha, especialmente entre 5 y 1000 g/ha. Para el tratamiento de semillas, la tasa de aplicación está comprendida generalmente entre 0.0005 y 150 g por 100 kg de semillas.

Los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden aplicar a cultivos dicotiledóneos o monocotiledóneos. Los cultivos de plantas útiles en los que se puede utilizar la composición de acuerdo con la invención incluyen cultivos perennes y anuales tales como plantas de bayas, por ejemplo moras, arándanos azules, arándanos rojos, frambuesas y fresas; cereales, por ejemplo, cebada, maíz (grano), mijo, avena, arroz, centeno, sorgo triticale y trigo; plantas fibrosas, por ejemplo algodón, lino, cáñamo, yute y sisal; cultivos de campo, por ejemplo remolacha azucarera y forrajera, café, lúpulo, mostaza, colza oleaginosa (canola), amapola, caña de azúcar, girasol, té y tabaco; árboles frutales, por ejemplo, los que producen manzana, chabacano, aguacate, plátano, cereza, cítricos, nectarina, durazno, pera y ciruela; pastos, por ejemplo, grama común, pasto azufestuca, raigrás, pasto de San Agustín y pasto Zoysia; hierbas tales como albahaca, borraja, cebollinos, cilantro, lavanda, levístico, menta, orégano, perejil, romero, salvia y tomillo; legumbres, por ejemplo, frijoles, lentejas, guisantes y soya; nueces, por ejemplo, almendra, castaña de cajú, nuez molida, avellana, cacahuate, pacana, pistacho y nuez; palmeras, por ejemplo, palmera oleaginosa; ornamentales, por ejemplo flores, arbustos y árboles; otros árboles, por ejemplo, los que producen cacao, coco, olivas y caucho; hortalizas, por ejemplo espárrago, berenjena, brócoli, repollo, zanahoria, pepino, ajo, lechuga, calabacín, melón, quingombó, cebolla, pimienta, papa, calabaza, ruibarbo, espinaca y tomate; y vides, por ejemplo, uvas.

Se debe entender que los cultivos son aquellos que son de origen natural, que se han obtenido mediante métodos convencionales de fitomejoramiento o que se han obtenido mediante ingeniería genética. Incluyen cultivos que contienen los denominados rasgos externos (por ejemplo, una estabilidad mejorada de almacenamiento, mayor valor nutricional y mejor sabor).

Se debe entender que los cultivos también incluyen aquellos cultivos que han sido modificados para que sean tolerantes a herbicidas, como el bromoxinilo, o a clases de herbicidas tales como los inhibidores de ALS, EPSPS, GS, HPPD y PPO. Un ejemplo de un cultivo que ha sido modificado para que sea tolerante a imidazolinonas, por ejemplo, imazamox, mediante métodos convencionales de fitomejoramiento es la canola de verano Clearfield®. Los ejemplos de cultivos que han sido modificados para que sean tolerantes a herbicidas mediante métodos de ingeniería genética incluyen, por ejemplo, las variedades de maíz resistentes a glifosato y glufosinato comercializadas con los nombres comerciales RoundupReady®, Herculex I® y LibertyLink®.

También se debe entender que los cultivos son aquellos que son resistentes por naturaleza o se han modificado para que sean resistentes a insectos dañinos. Esto incluye plantas que han sido transformadas mediante el uso de técnicas de ADN recombinante, por ejemplo, para que sean capaces de sintetizar una o más toxinas que actúan selectivamente tales como, por ejemplo, las conocidas que proceden de bacterias productoras de toxinas. Los ejemplos de toxinas que pueden ser expresadas incluyen 8-endotoxinas, proteínas insecticidas vegetativas (Vip), proteínas insecticidas de bacterias que colonizan nematodos, y toxinas producidas por escorpiones, arácnidos, avispas y hongos.

Un ejemplo de un cultivo que ha sido modificado para que exprese la toxina de Bacillus thuringiensis es el maíz Bt KnockOut® (Syngenta Seeds). Un ejemplo de un cultivo que comprende más de un gen que codifica resistencia a los insecticidas y, por tanto, expresa más de una toxina es VipCot® (Syngenta Seeds). Los cultivos o el material seminal de estos también pueden ser resistentes a múltiples tipos de plagas (los denominados eventos transgénicos apilados cuando se crean mediante modificación genética). Por ejemplo, una planta puede tener la capacidad de expresar una proteína insecticida a la vez que es tolerante a herbicidas, por ejemplo Herculex I® (Dow AgroSciences, Pioneer Hi-Bred International).

Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar para inhibir o ralentizar la germinación de las semillas de plantas que no son cultivos, por ejemplo, como parte de un programa integrado de control de malezas. Una ralentización en la germinación de las semillas de malezas puede proporcionar una plántula del cultivo con un inicio más vigoroso al reducir la competición con las malezas. Como alternativa, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para ralentizar la germinación de las semillas de las plantas de cultivo, por ejemplo, para que el agricultor disponga de una mayor flexibilidad en los calendarios de plantación.

Normalmente, en la gestión de un cultivo, un agricultor utilizaría uno o más productos químicos o biológicos agronómicos diferentes además del compuesto o la composición de la presente invención. También se proporciona una mezcla que comprende un compuesto o composición de la presente invención y un principio activo adicional.

Los ejemplos de productos químicos o biológicos agronómicos incluyen pesticidas, tales como acaricidas, bactericidas, fungicidas, herbicidas, insecticidas, nematicidas, reguladores del crecimiento vegetal, agentes que potencian los cultivos, protectores así como también nutrientes para plantas y fertilizantes para plantas. Algunos ejemplos de componentes adecuados que pueden acompañarlos en las mezclas se pueden consultar en el Manual de pesticidas, 15.a edición (publicado por el Consejo Británico para la Protección de Cultivos). Tales mezclas se pueden aplicar a una planta, al material de propagación vegetal o al emplazamiento en el que se cultiva la planta ya sea de forma simultánea (por ejemplo, como una mezcla preformulada o una mezcla de tanque) o secuencial en un periodo de tiempo adecuado. La aplicación conjunta de pesticidas con la presente invención tiene el beneficio añadido de minimizar el tiempo que el agricultor dedica a aplicar productos a los cultivos. La combinación también puede abarcar rasgos específicos de plantas incorporados en la planta utilizando cualquier medio, por ejemplo, modificación genética o fitomejoramiento convencional.

Se divulga el uso de un compuesto de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III) o fórmula (IV), o una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), (II), (III) o (IV) y un adyuvante de formulación aceptable en agricultura, para mejorar la tolerancia de una planta al estrés abiótico, regular o mejorar el crecimiento de una planta, inhibir la germinación de las semillas y/o proteger a una planta contra los efectos fitotóxicos de los productos químicos.

También se proporciona el uso de un compuesto, composición o mezcla de la presente invención, para mejorar la tolerancia de una planta al estrés abiótico, regular o mejorar el crecimiento de una planta, inhibir la germinación de las semillas y/o proteger a una planta contra los efectos fitotóxicos de los productos químicos.

Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante los siguientes métodos.

Ejemplos de preparación

Los esquemas 1-7 proporcionan métodos para preparar los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, así como compuestos de fórmula (II) y compuestos de fórmula (III), donde R4, R5 y R6 son H cuando están presentes.

ESQUEMA 1:

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (V) mediante la reacción con un cloruro de sulfonilo de fórmula A-L-SO²CL Tales reacciones se llevan a cabo normalmente en presencia de una base orgánica tal como W-etildiisopropilamina. Por ejemplo, A-L-SO²Cl puede ser cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de bencilsulfonilo o cloruro de butilsulfonilo. Los compuestos de fórmula A-L-SO²Cl se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar mediante métodos conocidos por un experto en la técnica.

ESQUEMA 2:

Los compuestos de fórmula (V), donde R4, R5 y R6 son H, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (VI) mediante la reacción con 2-cloro-W-(hidroximetil)acetamida en un disolvente tal como ácido acético, y opcionalmente en presencia de un ácido fuerte tal como ácido sulfúrico, seguida por la hidrólisis de la 2-cloroacetamida resultante con un ácido tal como HCl en un disolvente que sea un alcohol. El compuesto (V) se puede obtener como su sal clorhídrica o una amina libre después de la neutralización con una base.

ESQUEMA 3:

Los compuestos de fórmula (V), donde R4, R5 y R⁶ son H, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (VIII) mediante la reducción del resto ciano en atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbón, o con un agente reductor tal como borohidruro de sodio en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, cloruro de níquel o cloruro de cobalto.

El compuesto de fórmula (VIII) se puede obtener a partir de un compuesto de fórmula (IX), donde X es un grupo saliente tal como Cl o Br, I u OTf, mediante una reacción de acoplamiento con una sal de tipo cianuro tal como CuCN, NaCN, K³ [Fe(CN)⁶], opcionalmente en presencia de un catalizador tal como paladio (0) o cobre, opcionalmente con un ligando adicional según se describe en la bibliografía (remítase a Zanon et. al, J. Am. Chem Soc. 2003, 125, 2890­ 2891; Buchwald, S y colaboradores, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52: 10035-10039).

El compuesto de fórmula (IX) se puede obtener a partir de un compuesto de fórmula (IXa) mediante la reacción con un agente alquilante de fórmula R1-X, donde X es un grupo saliente tal como un halógeno, mesilato, triflato o tosilato. Por ejemplo, R1-X puede ser yoduro de propilo, yoduro de etilo, bromuro de alilo o yoduro de metilo. Este tipo de reacciones se suelen llevar a cabo en presencia de una base y opcionalmente en presencia de un catalizador nucleófilo.

Como alternativa, el compuesto de fórmula (VIII) se puede obtener a partir de un compuesto de fórmula (VIIIa) mediante la reacción con un agente alquilante de fórmula R1-X, donde X es un grupo saliente tal como un halógeno, mesilato, triflato o tosilato. Por ejemplo, R1-X puede ser yoduro de propilo, yoduro de etilo, bromuro de alilo o yoduro de metilo. Este tipo de reacciones se suelen llevar a cabo en presencia de una base y opcionalmente en presencia de un catalizador nucleófilo.

El compuesto de fórmula (VIIIa) se puede preparar a partir de un compuesto (IXa), donde X es un grupo saliente tal como Cl o Br, I u OTf, mediante una reacción de acoplamiento con una sal de tipo cianuro según se ha descrito para el compuesto (VIIIa).

ESQUEMA 4:

Los compuestos de fórmula (V), donde R4 y R5 son H, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (VIb), donde X es un grupo saliente tal como un halógeno, mediante la reacción con una amina de fórmula R⁶ -NH² o su sal clorhídrica de fórmula R⁶ -NH³Cl, opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropilamina. Por ejemplo, R⁶ NH² puede ser amoniaco, metilamina o etilamina.

El compuesto de fórmula (VIb) se puede obtener a partir de un compuesto de fórmula (VIa), donde X es un grupo saliente tal como Cl o Br, mediante una reacción radicalaria con W-bromosuccinimida o W-clorosuccinimida en presencia de un iniciador tal como AIBN o peróxido de dibenzoílo.

ESQUEMA 5:

Los compuestos de fórmula (VII) se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar mediante métodos conocidos por un experto en la técnica. Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (VII) mediante la reacción con un agente alquilante de fórmula R1-LG, donde LG es un grupo saliente tal como un halógeno, mesilato, triflato o tosilato. Por ejemplo, R1 -LG puede ser yoduro de propilo, yoduro de etilo, bromuro de alilo o yoduro de metilo. Este tipo de reacciones se suelen llevar a cabo en presencia de una base y opcionalmente en presencia de un catalizador nucleófilo. El compuesto de fórmula (IX), donde X es un halógeno tal como Cl, Br o I, se puede obtener a partir de un compuesto de fórmula (VI) mediante la reacción con la correspondiente succinimida N-X como, por ejemplo, W-bromosuccinimida cuando X es Br.

ESQUEMA 6:

El compuesto de fórmula (IXa), donde X es un halógeno tal como Cl, Br o I, se puede obtener a partir de un compuesto de fórmula (VII) mediante la reacción con la correspondiente succinimida N-X como, por ejemplo, W-bromosuccinimida cuando X es Br.

ESQUEMA 7:

Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (X) mediante la reacción con una base tal como un carbonato o hidruro de sodio. Los compuestos de fórmula (X), donde R2b es H y R es un grupo alquilo C1-C6, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (XI) mediante la reacción de un hidruro metálico de fórmula R2b H tal como borohidruro de sodio. Los compuestos de (XI), donde R es un grupo alquilo C1-C6, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (XII) mediante la reacción con un carbonato de fórmula CO(OR⁾² o un cloroformiato de alquilo de fórmula CO(OR)Cl en presencia de una base orgánica tal como piridina o trietilamina. Los compuestos de fórmula (XII) se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar mediante métodos conocidos por un experto en la técnica.

Ejemplo P1: Preparación de A/-[(2-oxo-1-propil-4H-3.1-benzoxazin-6-il)metil1bencenosulfonamida (compuesto 3.001)

a. 6-bromo-4H-3.1-benzoxazin-2-ona

Se disolvió 1,4-dihidro-3,1-benzoxazin-2-ona (1.00 g. 6.70 mmol) (preparada como en Synlett. 1999. (2). 207-209) en dimetilformamida (13 mL) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió W-bromosuccinimida (1.33 g. 7.38 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y el sólido blanco se filtró. se lavó con agua y se secó para obtener 6-bromo-4H-3.1-benzoxazin-2-ona como un polvo blanco ( ^{1 . 4 4} g. ^{9 4} %). 1H RMN (cloroformo-d3) 5: 8.55-8.85 (s. 1H). 7.39 (dd. 1H). 7.27 (d. 1H). 6.85 (. 1H). 5.30 (s. 2H).

b. 6-bromo-1 -propil-4H-3.1 -benzoxazin-2-ona

Se disolvió 6-bromo-4H-3.1-benzoxazin-2-ona (500 mg. 2.19 mmol) en dimetilformamida (11 mL) y se añadió carbonato de potasio (0.459 g. 3.289 mmol) y a continuación 1-bromopropano (0.400 mL. 4.38 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó hasta 60 °C y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre agua/hielo y se extrajo con acetato de etilo (2x20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3x20 mL). se secaron con Na²SO⁴ y se concentraron. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía flash para obtener ⁶ -bromo-1-propil-4H-3.1-benzoxazin-2-ona como un sólido incoloro (390 mg. ⁶⁶ %). 1H RMN (cloroformo-d3) Desplazamiento: 7.45 (d. 1H). 7.27 (s. 1H). 6.82 (d. 1H). 5.15 (s. 2H). 3.80-3.88 (m. 2H). 1.69-1.84 (m. 2H). 1.00 (t. 3H).

c. 2-oxo-1 -propil-4H-3.1-benzoxazin-6-carbonitrilo

Se disolvió 6-bromo-1 -propil-4H-3.1-benzoxazin-2-ona (0.175 g. 0.647 mmol) en 1.4-dioxano (1^.6 mL) y agua (1^.6 mL). Se añadió acetato de potasio (9.6 mg. 0.097 mmol) y hexacianoferrato (II) de potasio trihidratado (0.119 g. 0.323 mmol) y la solución se purgó con argón. Se añadió tBuBrettphos Pd G3 (Sigma-Aldrich. 29 mg. 0.0324 mmol) y tBuBrettphos (15 mg. 0.032 mmol) en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió salmuera. Se extrajo 3 veces con acetato de etilo. las fases orgánicas se combinaron. se secaron con Na²SO⁴ y se evaporó el disolvente. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía flash para obtener 2-oxo-1-propil-4H-3.1-benzoxazin-6-carbonitrilo como un sólido amarillo pálido (62 mg. 44%). 1H RMN (cloroformo-d3) Desplazamiento: 7.61-7.69 (d. 1H). 7.43 (s. 1H). 7.02 (d. 1H).

5.22 (s. 2H). 5.11-5.19 (m. 1H). 3.81-3.94 (m. 2H). 1.71-1.87 (m. 2H). 1.02 (t. 3H).

d. clorhidrato de 6-(aminometil)-1-propil-4H-3.1-benzoxazin-2-ona

Se disolvió 2-oxo-1 -propil-4H-3.1-benzoxazin-6-carbonitrilo (0.078 g. 0.360 mmol) en una mezcla de etanol (3.6 mL) y acetato de etilo (3.6 mL) y se purgó con argón. Se añadió ácido clorhídrico (al 32% en masa en H²O. 0.265 mL. 2.70 mmol) y a continuación Pd/C al 10% (0.008 g. 0.007 mmol). La mezcla de reacción se sometió a una atmósfera de hidrógeno (globo) y se agitó durante 12 h. La atmósfera se cambió por argón y se añadió más Pd/C (30 mg). La atmósfera se cambió de nuevo por hidrógeno (globo. 1 atm) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se purgó con argón y se filtró sobre Celite®. Se evaporaron los disolventes y se añadió éter tert-butil metílico. El sólido blanco se filtró para obtener el clorhidrato de 6-(aminometil)-1-propil-4H-3.1-benzoxazin-2-ona (0.092 g. 99%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (metanol-d4) 5: 7.47 (d a. 1H). 7.32 (s. 1H). 7.18 (d a. 1H).

5.25 (s. 2H). 4.10 (s. 2H). 3.88 (m a. 2H). 1.63-1.80 (m. 2H). 0.98 (t. 3H).

e. ZV-[(2-oxo-1 -propil-4H-3.1 -benzoxazin-⁶ -il)metil)bencenosulfonamida (compuesto 3.001)

Se suspendió el clorhidrato de 6-(aminometil)-1-propil-4H-3,1-benzoxazin-2-ona (0.086 g, 0.335 mmol) en acetato de etilo (3 mL) y se añadió diisopropiletilamina (0.143 mL, 0.837 mmol) y a continuación cloruro de bencenosulfonilo (0.067 g, 0.368 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. Se añadió agua y salmuera y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4 y se evaporó el disolvente para obtener el compuesto crudo, el cual se purificó sobre gel de sílice para obtener N-[(2-oxo-1-propil-4H-3,1-benzoxazin-6-il)metil]bencenosulfonamida como un sólido incoloro (0.052 g, 43%). 1H RMN (cloroformo-d3) 5: 7.87 (d, 2H), 7.44-7.66 (m, 3H), 7.09-7.25 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.77 (m a, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.74-3.89 (m, 2H), 1.72 (sxm, 2H), 0.99 (t, 3H). LC-MS: TR 0.89, ES+ (392, M-H+).

Ejemplo P2: Preparación de N-[(8-fluoro-4-metil-2-oxo-1-propil-4H-3,1-benzoxazin-6-il)metil1bencenosulfonamida (compuesto 25.001)

Paso a: 1-[3-fluoro-2-(propilamino)fenil1etanona

Una solución de 1-(2,3-difluorofenil)etanona (7.81 g, 50 mmol), K²CO³ (10.4 g, 75 mmol) y propilamina (12.3 mL, 150 mmol) en DMF (55 mL) se calentó a 50 °C durante 42 h. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre agua/hielo y se extrajo 3 veces con una mezcla 1/1 de acetato de etilo y ciclohexano. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró al vacío para obtener 1-[3-fluoro-2-(propilamino)fenil]etanona (9.38 g, 96%) como un aceite verde pálido.

LCMS: 1.09 min; ES+ 196 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8.78 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.08 (dd, 1 H), 6.51 (m, 1H), 3.42 (m, 2 H), 2.52 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 0.94 (t, 3H).

Paso b: 8-fluoro-4-metil-1-propil-4H-3,1-benzoxazin-2-ona

A una solución de 1-[3-fluoro-2-(propilamino)fenil]etanona (9.35 g, 47 mmol) en dioxano (95 mL), se añadió K²CO³ (7.74 g, 57.5 mmol) y cloroformiato de etilo (5.67 mL, 57.5 mmol). La suspensión se agitó a 85 °C durante 5 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. Se evaporó el disolvente y el aceite crudo se purificó mediante cromatografía flash para obtener N-(2-acetil-6-fluorofenil)-N-propilcarbamato de etilo (11.3 g, 88%) como un aceite.

A una solución de N-(2-acetil-6-fluorofenil)-N-propilcarbamato de etilo (4.01 g, 15.0 mmol) en metanol (38 mL), se añadió en porciones borohidruro de sodio (567 mg, 15.0 mmol) a 0 °C. La solución se agitó durante 30 min y a continuación se desactivó con una solución saturada de NH4Cl. La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas se lavaron con agua, salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para obtener N-[2-fluoro-6-(1-hidroxietil)fenil]-N-propilcarbamato de etilo (4.06 g, cuant) como un aceite, el cual se utilizó directamente en el siguiente paso.

A una solución de N-[2-fluoro-6-(1-hidroxietil)fenil]-N-propilcarbamato de etilo (4.04 g, 15.0 mmol) en THF (75 mL) en atmósfera de Ar enfriada a ^{- 20} °C, se añadió NaH (al 55% en aceite mineral, 654 mg, 15.0 mmol) y la solución se agitó durante 15 min a 0 °C. A continuación, la mezcla de reacción se desactivó con iPrOH (1 mL) y después con una solución saturada de NH⁴CL La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas se lavaron con agua, salmuera, se secaron con Na²SO⁴ , se filtraron y se evaporaron. El compuesto crudo se cristalizó en pentano para obtener 8-fluoro-4-metil-1-propil-4H-3,1-benzoxazin-2-ona (2.57 g, 77%).

LCMS: 0.96 min; ES+ 224 ( M+H+); 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 7.10-7.15 (m, 2 H), 6.91 (m, 1H), 5.25 (c, 1H), 3.98 (m, 2 H), 1.75 (m, 2H), 1.66 (d, 3H), 0.94 (t, 3H).

Paso c: 6-bromo-8-fluoro-4-metil-1-propil-4H-3,1-benzoxazin-2-ona

A una solución de 8-fluoro-4-metil-1-propil-4H-3,1-benzoxazin-2-ona (1.10 g, 4.93 mmol) en ácido trifluoroacético (11 mL), se añadió a temperatura ambiente N-bromosuccinimida (1.33g, 7.39 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 60 °C durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió sobre una solución acuosa fría de NaOH (2 M) y se añadió tiosulfato de sodio. La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas se lavaron con agua, salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El compuesto crudo se cristalizó en diclorometano y éter de petróleo para obtener 6-bromo-8-fluoro-4-metil-1-propil-4H-3,1-benzoxazin-2-ona (780 mg, 52%).

LCMS: 1.08 min; ES+ 302/304 (M+H+); 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 7.22 (s, 1 H), 7.07 (s, 1H), 5.21 (c, 1H), 3.96 (m, 2 H), 1.71 (m, 2H), 1.65 (d, 3H), 0.93 (t, 3H).

Paso d: 8-fluoro-4-metil-2-oxo-1 -propil-4H-3,1 -benzoxazin-6-carbonitrilo

Se disolvió 6-bromo-8-fluoro-4-metil-1-propil-4H-3,1-benzoxazin-2-ona (0.400 g, 1.32 mmol) en 1,4-dioxano (3.3 mL) y agua (3.3 mL). Se añadió acetato de potasio (19.7 mg, 0.199 mmol) y hexacianoferrato (II) de potasio trihidratado (0.244 g, 0.323 mmol) y la solución se purgó con argón. Se añadió tBuBrettphos Pd G3 (Sigma-Aldrich, 59 mg, 0.066 mmol) y tBuBrettphos (32 mg, 0.066 mmol) en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió salmuera. Se extrajo 3 veces con acetato de etilo, las fases orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4 y se evaporó el disolvente. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía flash para obtener 8-fluoro-4-metil-2-oxo-1-propil-4H-3,1-benzoxazin-6-carbonitrilo como un sólido amarillo pálido (355 mg, cuant).

LCMS: 0.93 min; ES+ 259 (M+H+); 1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) S = 7.42 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.28 (c, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 2H), 1.82-1.65 (m, 2H), 1.71 (d, 3H), 0.97 (t, 3H).

Paso e: 6-(aminometil)-8-fluoro-4-metil-1 -propil-4H-3,1-benzoxazin-2-ona

Se disolvió 8-fluoro-4-metil-2-oxo-1-propil-4H-3,1-benzoxazin-6-carbonitrilo (0.328 g, 1.32 mmol) en una mezcla de etanol (7 mL) y acetato de etilo (7 mL) y se purgó con argón. Se añadió ácido clorhídrico (al 32% en masa en H²O, 0.303 mL, 9.90 mmol) y a continuación Pd/C al 10% (0.033 g, 0.031 mmol). La mezcla de reacción se sometió a una atmósfera de hidrógeno (globo) y se agitó durante 12 h. La atmósfera se cambió por argón y se añadió más Pd/C (30 mg). La atmósfera se cambió de nuevo por hidrógeno (globo, 1 atm) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se purgó con argón y se filtró sobre Celite®. Se evaporaron los disolventes y se añadió éter tert-butil metílico. El sólido blanco se filtró para obtener 6-(aminometil)-8-fluoro-4-metil-1-propil-4H-3,1-benzoxazin-2-ona (0.320 g, 82%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) S ppm 0.97 (t, 3 H), 1.70 (d, 3 H), 1.76 (m, 2 H), 3.95 (t, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 5.44 (c, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.36 (dd, 1 H).

Paso f: M-[(8-fluoro-4-metil-2-oxo-1-propil-4H-3,1-benzoxazin-6-il)metil1bencenosulfonamida (compuesto 25.001)

Se suspendió 6-(aminometil)-8-fluoro-4-metil-1-propil-4H-3,1-benzoxazin-2-ona (0.130 g, 0.450 mmol) en acetato de etilo (4 mL) y se añadió diisopropiletilamina (0.193 mL, 1.13 mmol) y a continuación cloruro de bencenosulfonilo (0.103 g, 0.585 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. Se añadió agua y salmuera y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4 y se evaporó el disolvente para obtener el compuesto crudo, el cual se purificó sobre gel de sílice para obtener N-[(8-fluoro-4-metil-2-oxo-1-propil-4H-3,1-benzoxazin-6-il)metil]bencenosulfonamida como un sólido incoloro (0.160 mg, 90%).

0.92 (t, 3 H), 1.60 (d, 3 H), 1.62 - 1.78 (m, 2 H), 3.88 - 4.00 (m, 2 H), 4.09 - 4.15 (m, 2 H), 4.91 (t a, 1 H), 5.17 (c, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 2 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H), 7.83 - 7.89 (m, 2 H).

Ejemplo P3: Preparación de 5-cloro-M-[[1-(2-metoxietil)-4-metil-2-oxo-4H-3,1-benzoxazin-6-il1metil1tiofen-2-sulfonamida (compuesto 26.048)

Paso a: N-(2-acetilfenil)carbamato de etilo

Se disolvió 2-acetilanilina (10.0 g, 72.5 mmol) en acetato de etilo (72 mL) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió cloroformiato de etilo (7.86 mL, 79.8 mmol) y a continuación piridina gota a gota (6.22 mL, 76.1 mmol). Se añadió agua y la reacción se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con HCl 1 N, se secaron y se concentraron para obtener W-(2-acetilfenil)carbamato de etilo (15.0 g, cuant.) como un sólido naranja.

LCMS: 0.97 min; ES+ 208 (M+H+); 1H RMN (CLOROFORMO-d, 400MHz): 5 (ppm) 11.15 (s a, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 4.23 (c, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.33 (t, 3H).

Paso b: 4-metil-1.4-dihidro-3.1-benzoxazin-2-ona

Se disolvió W-(2-acetilfenil)carbamato de etilo (1.00 g, 4.83 mmol) en THF (25 mL) y se añadió borohidruro de sodio (0.369 g, 9.65 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desactivó con agua (10 mL) y a continuación se añadieron 10 mL de HCl (1 M) muy lentamente. A continuación, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3x25 mL) y se lavó con salmuera, se secó y se concentró para obtener un aceite crudo de W-[2-(1-hidroxietil)fenil]carbamato de etilo y 4-metil-1,4-dihidro-3,1-benzoxazin-2-ona. La mezcla cruda se arrastró con acetonitrilo (20 mL) y se añadió carbonato de potasio (0.667 g, 4.83 mmol). La suspensión se calentó hasta reflujo durante 5 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El sólido crudo se purificó mediante cromatografía flash para obtener 4-metil-1,4-dihidro-3,1-benzoxazin-2-ona (0.727 g, 92%) como un sólido blanco.

LCMS: 0.64 min; ES+ 164 (M+H+); 1H RMN (CLOROFORMO-d, 400MHz): 5 (ppm) 8.79 (s a, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.19­ 7.31 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 5.65-5.76 (c, 1H), 1.90 (d, 3H).

Paso c: 6-bromo-4-metil-1.4-dihidro-3.1-benzoxazin-2-ona

Se disolvió 4-metil-1,4-dihidro-3,1-benzoxazin-2-ona (13.7 g, 84.0 mmol) en dimetilformamida (340 mL) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió W-bromosuccinimida (19.6 g, 109 mmol) en porciones a 0 °C. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 h. La mezcla de reacción se vertió sobre agua/hielo y se formó una suspensión. Se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener 6-bromo-4-metil-1,4-dihidro-3,1-benzoxazin-2-ona cruda (18.7 g, 92%) como un polvo beige.

LCMS: 0.79 min; ES+ 243/245 ( M+H+); 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.68 - (d, 3 H), 5.45 (c, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 8.52 (s a, 1 H).

Paso d: 4-metil-2-oxo-1.4-dihidro-3.1-benzoxazin-6-carbonitrilo

Se suspendió 6-bromo-4-metil-1,4-dihidro-3,1-benzoxazin-2-ona (3.33 g, 13.8 mmol), acetato de potasio (0.205 g, 2.06 mmol) y hexacianoferrato (II) de potasio trihidratado (2.53 g, 6.88 mmol) en dioxano (34 mL) y agua (34 mL), y se desgasificó con argón. Se añadió tBuBrettphos Pd G3 (0.245 g, 0.275 mmol) y tBuBrettphos (0.133 g, 0.275 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 110 °C durante 2 h. Se añadió tBuBrettphos Pd G3 (0.245 g, 0.275 mmol) y tBuBrettphos (0.133 g, 0.275 mmol) a la mezcla de reacción, la cual se agitó durante 1 h más. Esta se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió salmuera y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se combinaron, se secaron con Na2SO4 y el disolvente se evaporó para obtener el crudo, el cual se cristalizó en éter ferí-butil metílico para obtener 4-metil-2-oxo-1,4-dihidro-3,1-benzoxazin-6-carbonitrilo (1.92 g, 74%) como un sólido beige.

LCMS: 0.60 min; ES+ 189 ( M+H+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d) d ppm 1.56 (d, 3 H), 5.56 (c, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.72 (m, 2 H), 10.62 (s a, 1 H).

Paso e: 1 -(2-metoxietil)-4-metil-2-oxo-4H-3,1-benzoxazin-6-carbonitrilo

Se disolvió 6-ciano-4-metil-1,4-dihidro-3,1-benzoxazin-2-ona (600 mg, 3.18 mmol) en dimetilformamida (13 mL) y se añadió carbonato de potasio (1.11 g, 7.97 mmol). Se añadió 1-bromo-2-metoxietano (0.473 mL, 4.78 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C y se agitó durante 2 h. Se añadió 1-bromo-2-metoxietano (0.473 mL) y se agitó durante 1 h más. Se añadió agua y acetato de etilo y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron dos veces con una solución de LiCl al 5% y una vez con salmuera, se secaron con Na2SO4 y el disolvente se evaporó para obtener el crudo (1.29 g) como un sólido oleoso amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía flash para obtener 6-ciano-1-(2-metoxietil)-4-metil-4H-3,1-benzoxazin-2-ona (0.713 g, 90%) como un aceite.

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.68 (d, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 3.68 (dd, 2 H), 4.05 (m, 2 H), 5.38 (c, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H).

Paso f: 6-(aminometil)-1 -(2-metoxietil)-4-metil-4H-3,1-benzoxazin-2-ona

A una solución de 1-(2-metoxietil)-4-metil-2-oxo-4H-3,1-benzoxazin-6-carbonitrilo (500 mg, 2.030 mmol) en metanol (20 mL), se añadió cloruro de níquel (II) hexahidratado (96 mg, 0.406 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió borohidruro de sodio (313 mg, 8.12 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite® y la masa húmeda retenida sobre el filtro se lavó con metanol. Se eliminó el disolvente y el residuo se repartió entre HCl 1 N y acetato de etilo. A continuación, la fase acuosa se neutralizó con NaOH (2 M) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró para obtener 6-(aminomet¡l)-1-(2-metox¡et¡l)-4-metil-4H-3,1-benzoxaz¡n-2-ona (356 mg, 70%). LCMS: 0.24 min; ES+ 250 (M-NH2).

Paso q: 5-cloro-M-[[1-(2-metoxietin-4-metil-2-oxo-4H-3.1-benzoxazin-6-il1metil1tiofen-2-sulfonamida (compuesto 26.048)

A una solución de 6-(aminometil)-1-(2-metoxietil)-4-metil-4H-3.1-benzoxazin-2-ona (119 mg. 0.474 mmol) en acetato de etilo (4 mL), se añadió cloruro de 5-clorotiofen-2-sulfonilo (0.206 g) y W.W-diisopropiletilamina (0.248 mL, 1.42 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se evaporaron para obtener una goma amarilla, la cual se purificó mediante cromatografía flash para obtener 5-cloro-W-[[1-(2-metoxietil)-4-metil-2-oxo-4H-3,1-benzoxazin-6-il1metil1tiofen-2-sulfonamida (58 mg, 28%) como una goma incolora.

LCMS: 0.91 min ; ES+ 431/433 ( M+H+); 1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) 7.42 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.35 (c, 1H), 4.84 (t, 1H), 4.24 (d, 2H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.68 (d, 3H).

Se prepararon otros compuestos de la presente invención utilizando los mismos métodos, según se muestra en la Tabla 2 a continuación.

TABLA 2: Compuestos adicionales sintetizados

LCMS - Método

Los espectros se registraron en un espectrómetro de masas de Waters (espectrómetro de masas de cuadrupolo único SQD o ZQ) dotado de una fuente de electronebulización (polaridad: iones positivos o negativos, capilaridad: 3.00 kV, intervalo del cono: 30-60 V, extractor: 2.00 V, temperatura de la fuente: 150 °C, temperatura de desolvatación: 350 °C, flujo de gas del cono: 0 L/h, flujo del gas de desolvatación: 650 L/h, intervalo de masas: de 100 a 900 Da) y un UPLC Acquity de Waters: bomba binaria, compartimento térmico para la columna y detector de haz de diodos. Desgasificador de disolvente, bomba binaria, compartimento térmico para la columna y detector de haz de diodos. Columna: Waters UPLC HSS T3 , 1.8 gm, 30 x 2.1 mm, Temp: 60 °C, intervalo de longitudes de onda del DAD (nm): de 210 a 500, gradiente de disolventes: A = agua 5% de MeOH 0.05% de HCOOH: B= acetonitrilo 0.05% de HCOOH: gradiente: gradiente: 0 min 0% de B, 100% de A; 1.2-1.5 min 100% de B; flujo (mL/min) 0.85.

Ejemplos biológicos

A) Reducción del uso de agua por parte de la planta en maíz

Los compuestos se evaluaron para determinar su efecto a la hora de reducir el uso de agua por parte de la planta como se indica a continuación. Los compuestos se aplicaron mediante pulverización foliar a plantas de maíz de 12 días de edad (variedad NK OCTET) cultivadas en cámaras de cultivo de plantas de entorno controlado. Todos los compuestos se aplicaron utilizando una formulación de concentrado emulsionable (CE) que se diluyó hasta las concentraciones deseadas con agua que contenía un 0.4% del adyuvante éster metílico de semillas de colza. El uso de agua por parte de la planta durante el día se evaluó pesando de forma repetida las macetas en las que se cultivaban las plantas antes y después de la aplicación de los compuestos en los tiempos indicados (que se expresan como los días después de la aplicación (DDA)). Los datos sobre el uso de agua antes de la aplicación se utilizaron para corregir cualesquiera diferencias en el uso de agua debidas a efectos no relacionados con el tratamiento (por ejemplo, debidas a diferencias en el tamaño de la planta). Los valores sobre el uso de agua no transformados se sometieron a un análisis de covarianza, ajustando el efecto del tratamiento y utilizando el uso de agua de la línea base 1 día antes de la aplicación como covariable.

La aplicación de los productos químicos (0 DDA) se produjo aproximadamente entre las 08:00 y las 09:30 de la mañana. El uso de agua (UA) se midió durante el día (la luz de la cámara está encendida desde las 06:00 hasta las 20:00) en los siguientes puntos de evaluación: 0 DDA por la mañana (10:30-12:50), 0 DDA por la tarde (14:00-19:50).

TABLA A1: Aumento o reducción porcentual del uso de agua (UA) durante el día para plantas de maíz sobre las que se pulverizaron los compuestos indicados con una concentración de 500 pM en comparación con un tratamiento de control negativo (por ejemplo, 0 = idéntico al control negativo; -8.5 = reducción de un -8.5% en el uso de agua en comparación con el tratamiento de control negativo).

Se muestran los valores de UA medios de 6 macetas (cada una con tres plantas) por tratamiento.

Se llevó a cabo un ensayo adicional para evaluar otros compuestos de la presente invención utilizando el mismo protocolo.

TABLA A2: Aumento o reducción porcentual del uso de agua (UA) durante el día para plantas de maíz sobre las que se pulverizaron los compuestos indicados con una concentración de 500 pM en comparación con un tratamiento de control negativo (por ejemplo, 0 = idéntico al control negativo; -8.5 = reducción de un -8.5% en el uso de agua en comparación con el tratamiento de control negativo).

Se muestran los valores de UA medios de 6 macetas (cada una con tres plantas) por tratamiento.

Los resultados muestran que las plantas de maíz tratadas con los compuestos de la presente invención utilizan menos agua que las plantas no tratadas.

Se llevó a cabo un ensayo adicional para comparar el uso de agua de un compuesto de la presente invención con un compuesto correspondiente donde Y no fuera un heteroátomo.

TABLA A3: Aumento o reducción porcentual del uso de agua (UA) durante el día para plantas de maíz sobre las que se pulverizaron los compuestos indicados con una concentración de 500 pM en comparación con un tratamiento de control negativo (por ejemplo, 0 = idéntico al control negativo; -8.5 = reducción de un -8.5% en el uso de agua en comparación con el tratamiento de control negativo).

Se muestran los valores de UA medios de 6 macetas (cada una con tres plantas) por tratamiento.

Estos datos muestran que el compuesto 13.001 es un agonista de ABA más potente que el compuesto A, el cual es una dihidroquinolinona, que es el compuesto correspondiente sin un heteroátomo.

B) Reducción del uso de agua por parte de la planta en soya

Los compuestos se evaluaron para determinar su efecto a la hora de reducir el uso de agua por parte de la planta como se indica a continuación. Los compuestos se aplicaron mediante pulverización sobre las hojas a plantas de soya de 12 días de edad (variedad S20-G7) cultivadas en cámaras de cultivo de plantas de entorno controlado. Todos los compuestos se aplicaron utilizando una formulación de concentrado emulsionable (CE) que se diluyó hasta la concentración deseada con agua que contenía surfactante adicional (EXTRAVON 1 g/20 L). El uso de agua por parte de la planta durante el día se evaluó pesando de forma repetida las macetas en las que se cultivaban las plantas antes y después de la aplicación de los compuestos en los tiempos indicados (que se expresan como los días después de la aplicación (DDA)). Los datos sobre el uso de agua antes de la aplicación se utilizaron para corregir cualesquiera diferencias en el uso de agua debidas a efectos no relacionados con el tratamiento (por ejemplo, debidas a diferencias en el tamaño de la planta). Los valores sobre el uso de agua no transformados se sometieron a un análisis de covarianza, ajustando el efecto del tratamiento y utilizando el uso de agua de la línea base 1 día antes de la aplicación como covariable.

La aplicación de los productos químicos (0 DDA) se produjo aproximadamente entre las 08:00 y las 09:30 de la mañana. El uso de agua (UA) se midió durante el día (la luz de la cámara está encendida desde las 06:00 hasta las 20:00) en los siguientes puntos de evaluación: 0 DDA por la mañana (10:30-12:50), 0 DDA por la tarde (14:00-19:50).

TABLA A4: Aumento o reducción porcentual del uso de agua (UA) durante el día para plantas de soya sobre las que se pulverizaron los compuestos indicados con una concentración de 125 pM en comparación con un tratamiento de control negativo (por ejemplo, 0 = idéntico al control negativo; -8.5 = reducción de un -8.5% en el uso de agua en comparación con el tratamiento de control negativo).

Se muestran los valores de UA medios de 6 macetas (cada una con tres plantas) por tratamiento.

Los resultados muestran que las plantas de soya tratadas con los compuestos de la presente invención utilizan menos agua que las plantas no tratadas.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I)

donde:

R1 se selecciona del grupo constituido por alquilo C ¹ -C⁷ , haloalquilo C ¹ -C⁷ , (cicloalquil C3-C5)-(alquilo C¹ -C⁷), alquenilo C³ -C⁷ , alquinilo C³ -C⁷ , aril-(alquilo C ¹ -C⁷), (heterociclil de 3-6 miembros)-(alquilo C ¹ -C⁷), fenilo, cicloalquilo C³ -C⁵ y un heterociclilo de 4-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres Rx;

R2a y R2b se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C ¹ -C⁴ y haloalquilo C ¹ -C⁴ ; o R2a y R2b, junto con el átomo al cual están enlazados, se unen para formar un cicloalquilo C³ -C⁶ ;

R3, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C ¹ -C⁴, alquenilo C²-C⁴, alquinilo C²-C⁴, alcoxi C ¹ -C⁴, haloalquilo C ¹ -C⁴, haloalcoxi C¹ -C⁴ y cicloalquilo C³ -C⁴ ;

R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C¹ -C⁴, haloalquilo C ¹ -C⁴ y cicloalquilo C³ -C⁴ ;

o R4 y R5, junto con el átomo al cual están enlazados, se unen para formar un cicloalquilo C³ -C⁴ o heterociclilo C⁴ ; R6 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C ¹ -C⁴, alquenilo C³ -C⁴, alquinilo C³ -C⁴ y (alcoxi C¹ -C³ )-(alquilo C ¹ -C⁴);

L se selecciona del grupo constituido por un enlace, una cadena de -(alquilo C ¹ -C⁴) lineal, una cadena de -(alquenilo C²-C⁴) lineal, una cadena de -(alquinilo C²-C⁴) lineal, una cadena de -(alcoxi C ¹ -C⁴) lineal donde el átomo de oxígeno está unido a A, una cadena de -amino-(alquil C ¹ -C⁴)- lineal donde el átomo de nitrógeno está unido a A y una cadena de (alquil C ¹ -C²)-oxi-(alquilo C ¹ -C²) lineal, cada una opcionalmente sustituida con de uno a tres halógenos, cianos, alquilos C ¹ -C⁴, haloalquilos C ¹ -C⁴ o alcoxis C ¹ -C⁴ ;

A se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C ¹ -C⁷, cicloalquilo C³ -C⁵ , arilo y heterociclilo de 3-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres Ry;

Y es O;

Rw se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C ¹ -C⁴, alcoxi C ¹ -C⁴, (alcoxi C¹ -C⁴) carbonilo, haloalquilo C¹ -C⁴, alquenilo C³ -C⁴ y alquinilo C³ -C⁴ ;

cada Rx se selecciona, independientemente el uno del otro, del grupo constituido por halógeno, ciano, alquilo C ¹ -C⁴, haloalquilo C ¹ -C⁴, alcoxi C¹ -C⁴, haloalcoxi C ¹ -C⁴, (alquil C1-C4)carbonilo, (alcoxi C1-C4)carbonilo, ácido carboxílico, aminocarbonilo, aminocarbonilo C ¹ -C⁴ y cicloalquilo C³ -C⁴ ;

cada Ry se selecciona, independientemente el uno del otro, del grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, alquilo C¹ -C⁴, alcoxi C¹ -C⁴, haloalquilo C ¹ -C⁴, haloalquiloxi C¹ -C⁴, alquilsulfanilo C ¹ -C⁴, haloalquilsulfanilo C ¹ -C⁴, alquilsulfinilo C¹ -C⁴, haloalquilsulfinilo C ¹ -C⁴, alquilsulfonilo C ¹ -C⁴, haloalquilsulfonilo C ¹ -C⁴, (alquil C1-C4)carbonilo, (alcoxi C ¹ -C4)carbonilo, ácido carboxílico, aminocarbonilo, aminocarbonilo C ¹ -C⁴ y cicloalquilo C³ -C⁴ donde el cicloalquilo no está sustituido o está sustituido con uno o más Rz;

cada Rz se selecciona, independientemente de los demás, del grupo constituido por halógeno, alquilo C ¹ -C⁴ y haloalquilo C¹ -C⁴ ;

donde A no es butilo cuando o R4 o R5 es metilo;

y donde R1 no es metilo cuando R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno hidrógeno;

o sus sales o W-óxidos.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 se selecciona del grupo constituido por alquilo C ¹ -C⁶, haloalquilo C ¹ -C⁶, alquenilo C³-C⁶ y (ciclopropil C3-C5)-(alquilo C ¹ -C⁶), cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres Rx.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde R1 es etilo o propilo.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde L es un enlace.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde A es un fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres Ry.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde A es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, haloalquilo C ¹ -C⁴, alquilo C ¹ -C⁴ y haloalcoxi C¹ -C⁴.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R2a y R2b se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C¹ -C⁴.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R3 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halógeno y alquilo C ¹ -C⁴.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R2a es metilo, y R2b, R3, R4, R5, R6, r 7 y R8 son hidrógeno.

10. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un adyuvante de formulación aceptable en agricultura.

11. Una mezcla que comprende un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un principio activo adicional.

12. Una composición que mejora el rendimiento del cultivo, que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, una composición de acuerdo con la reivindicación 10 o una mezcla de acuerdo con la reivindicación 11.

13. Un método para mejorar la tolerancia de una planta al estrés abiótico, regular o mejorar el crecimiento de una planta, o mejorar el rendimiento de una planta, donde el método comprende aplicar a la planta, parte de la planta, material de propagación vegetal o emplazamiento en el que se cultiva la planta un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, una composición de acuerdo con la reivindicación 10 o una mezcla de acuerdo con la reivindicación 11.

14. Un método para inhibir la germinación de las semillas de una planta, donde el método comprende aplicar a la planta, parte de la planta, material de propagación vegetal o emplazamiento en el que se cultiva la planta un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, una composición de acuerdo con la reivindicación 10 o una mezcla de acuerdo con la reivindicación 11.