ES2848065T3 - Síntesis eficiente y escalable de éster metílico del ácido 2-(1¿H-indol-3¿-carbonil)-tiazol-4-carboxílico y sus análogos estructurales - Google Patents

Síntesis eficiente y escalable de éster metílico del ácido 2-(1¿H-indol-3¿-carbonil)-tiazol-4-carboxílico y sus análogos estructurales Download PDF

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Abstract

Un método de síntesis de un compuesto que comprende condensar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III para dar un compuesto de fórmula IV, en el que: la fórmula II es: **(Ver fórmula)** o una sal del mismo; la fórmula III es: **(Ver fórmula)** o una sal del mismo; la fórmula IV es: **(Ver fórmula)** o una sal del mismo; W, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en oxígeno (O) y azufre (S); y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y RN se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halo, amino, hidroxi, ciano, formilo, nitro, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, alcoxi, haloalcoxi, tioalcoxi, halotioalcoxi, alcanoílo, haloalcanoílo, tioalcanoílo, halotioalcanoílo, carboniloxi, halocarboniloxi, carboniltio, halocarboniltio, tiocarboniloxi, halotiocarboniloxi, tiocarboniltio, halotiocarboniltio y - S(O)nR8 (n = de 0 a 2, R8 está conectado directamente a S), en el que R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halo, amino, hidroxi, tiol, ciano, formilo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, alcoxi, haloalcoxi, tioalcoxi, halotioalcoxi, alcanoílo, haloalcanoílo, tioalcanoílo, halotioalcanoílo, carboniloxi, halocarboniloxi, carboniltio, halocarboniltio, tiocarboniloxi, halotiocarboniloxi, tiocarboniltio y halotiocarboniltio, excepto porque RN puede seleccionarse adicionalmente de un grupo protector de amino.

Description

DESCRIPCIÓN
Síntesis eficiente y escalable de éster metílico del ácido 2-(1’H-indol-3’-carbonil)-tiazol-4-carboxílico y sus análogos estructurales
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a la síntesis de éster metílico del ácido 2-(1 ’H-indol-3’-carbonil)-tiazol-4-carboxílico y a análogos estructurales del mismo.
ANTECEDENTES
El receptor de aril-hidrocarburos (receptor Ah o AhR) es un factor de transcripción inducible por ligando que media en varios procesos biológicos y farmacológicos importantes. El éster metílico del ácido 2-(1 ’H-indol-3’-carbonil)-tiazol-4-carboxílico (ITE) (Song et al. 2002, patente estadounidense 6.916.834) es un ligando endógeno para el receptor. El ITE puede usarse para estudiar potenciales terapéuticos y procesos biológicos mediados por AhR y para tratar trastornos tales como cáncer (documento US 2012/0214853, patente estadounidense 8.604.067, Wang et al. 2013, Cheng et al. 2015), obesidad (patente estadounidense 7.419.992) y estados relacionados con acciones desequilibradas del sistema inmune (Quintana et al. 2010, Nugent et al. 2013).
El esquema de síntesis de ITE original (Grzywacz et al. 2003, patente estadounidense 7.002.019) proporcionó la síntesis a pequeña escala de ITE para la confirmación inicial de su identificación estructural (Song et al. 2002, patente estadounidense 6.916.834) y para estudios biomédicos a escala de laboratorio. Sin embargo, el esquema de síntesis original no es capaz de producir de manera eficiente ITE a niveles requeridos para estudios clínicos en terapias o sujetos animales y humanos grandes.
La eficiencia de la ciclización intramolecular para formar un anillo de tiazolina en el esquema de síntesis de ITE original (Grzywacz et al. 2003, patente estadounidense 7.002.019) es extremadamente baja y se vuelve incluso menor a medida que aumenta su escala de síntesis. La ineficiencia de esta etapa clave limita seriamente la eficiencia de toda la síntesis. La ciclización intramolecular se ve obstaculizada lo más probablemente por un grupo carbonilo adyacente. Debido a la presencia del grupo carbonilo, el éxito usando otras reacciones de ciclización es impredecible.
Se necesita una nueva síntesis que forme de manera eficiente un anillo de tiazolina o tiazol con el fin de desarrollar un proceso eficiente y escalable para la producción a gran escala de ITE y sus análogos estructurales.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En el presente documento se dan a conocer métodos de síntesis de éster metílico del ácido 2-(1 ’H-indol-3’-carbonil)-tiazol-4-carboxílico (ITE) y sus análogos estructurales usando condensaciones muy eficientes de productos intermedios para formar entramados que contienen, por ejemplo, restos de indoles y tiazolinas o indoles y tiazoles. Los métodos dados a conocer en el presente documento eliminan el cuello de botella presente en el esquema de síntesis original, aumentando de ese modo drásticamente la eficiencia y escalabilidad de la síntesis. Además, los métodos dados a conocer en el presente documento son seguros y controlables, emplean condiciones suaves para todas las etapas de reacción y emplean materiales y reactivos fácilmente disponibles, de bajo coste.
En el presente documento se da a conocer un método que comprende condensar un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000002_0001
una sal del mismo,
con un compuesto de fórmula III:
Figure imgf000003_0001
una sal del mismo.
En las fórmulas II, III y IV, los sustituyentes W, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en oxígeno (O) y azufre (S). R1, R2 , R3 , R4, R5, R6 , R7 y Rn se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halo, amino, hidroxi, ciano, formilo, nitro, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, alcoxi, haloalcoxi, tioalcoxi, halotioalcoxi, alcanoílo, haloalcanoílo, tioalcanoílo, halotioalcanoílo, carboniloxi, halocarboniloxi, carboniltio, halocarboniltio, tiocarboniloxi, halotiocarboniloxi, tiocarboniltio, halotiocarboniltio y -S(O)nR8 (n = de 0 a 2, R8 está conectado directamente a S), en el que R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halo, amino, hidroxi, tiol, ciano, formilo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, alcoxi, haloalcoxi, tioalcoxi, halotioalcoxi, alcanoílo, haloalcanoílo, tioalcanoílo, halotioalcanoílo, carboniloxi, halocarboniloxi, carboniltio, halocarboniltio, tiocarboniloxi, halotiocarboniloxi, tiocarboniltio y halotiocarboniltio, excepto porque RN puede seleccionarse adicionalmente de un grupo protector de amino. La condensación se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un disolvente aprótico. La condensación se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base.
El método descrito anteriormente puede comprender opcionalmente oxidar el compuesto de fórmula IV para dar un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000003_0002
En la fórmula I, los sustituyentes son tal como se describieron anteriormente para las fórmulas II, III y IV.
En algunas versiones, la etapa de oxidación usada para dar el compuesto de fórmula I se lleva a cabo sin aislamiento sustancial del compuesto de fórmula IV de la mezcla de reacción en la que se sintetizó el compuesto de fórmula IV.
En algunas versiones, la etapa de oxidación usada para dar el compuesto de fórmula I comprende añadir un oxidante directamente a la mezcla de reacción o una mezcla de reacción diluida que comprende la mezcla de reacción diluida con disolvente.
En algunas versiones, el método comprende además, después de la etapa de condensación y antes de la etapa de oxidación, diluir la mezcla de reacción en una cantidad de al menos aproximadamente 2 veces.
En algunas versiones, el método comprende además, después de la etapa de condensación y antes de la etapa de oxidación, enfriar la mezcla de reacción o una mezcla de reacción diluida que comprende la mezcla de reacción diluida con disolvente desde una temperatura de reacción de condensación a la que se lleva a cabo la condensación hasta una temperatura enfriada. La temperatura enfriada puede ser al menos aproximadamente 10°C menor que la temperatura de reacción de condensación.
En algunas versiones, el método comprende además añadir un oxidante a la mezcla de reacción o la mezcla de reacción diluida cuando la mezcla de reacción o la mezcla de reacción diluida está a la temperatura enfriada.
En algunas versiones, la oxidación se lleva a cabo a la temperatura enfriada.
En algunas versiones, el método comprende además, después del enfriamiento, calentar la mezcla de reacción o la mezcla de reacción diluida desde la temperatura enfriada hasta una temperatura calentada y llevar a cabo la oxidación a la temperatura calentada. En algunas versiones, la temperatura calentada puede ser al menos aproximadamente 10°C mayor que la temperatura enfriada.
En el presente documento también se da a conocer un método que comprende condensar un compuesto de fórmula V:
Figure imgf000004_0001
para dar un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000004_0002
En las fórmulas V, VI y I, X es un grupo saliente, tal como un grupo saliente seleccionado del grupo que consiste en cloro (Cl), bromo (Br), yodo (I), -OS(O)2CH3 y -OS(O)2C6H4CH3. W, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en oxígeno (O) y azufre (S). R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 y Rn se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halo, amino, hidroxi, ciano, formilo, nitro, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, alcoxi, haloalcoxi, tioalcoxi, halotioalcoxi, alcanoílo, haloalcanoílo, tioalcanoílo, halotioalcanoílo, carboniloxi, halocarboniloxi, carboniltio, halocarboniltio, tiocarboniloxi, halotiocarboniloxi, tiocarboniltio, halotiocarboniltio y -S(O)nR8 (n = de 0 a 2, R8 está conectado directamente a S), en el que R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halo, amino, hidroxi, tiol, ciano, formilo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, alcoxi, haloalcoxi, tioalcoxi, halotioalcoxi, alcanoílo, haloalcanoílo, tioalcanoílo, halotioalcanoílo, carboniloxi, halocarboniloxi, carboniltio, halocarboniltio, tiocarboniloxi, halotiocarboniloxi, tiocarboniltio y halotiocarboniltio, excepto porque RN puede seleccionarse adicionalmente de un grupo protector de amino. La condensación se lleva a cabo en un disolvente prótico.
Los objetos y las ventajas del método resultarán evidentes de manera más completa a partir de la siguiente descripción detallada de la realización preferida de la invención hecha junto con los dibujos adjuntos.
BREVE DESCRIPCIÓN DEL DIBUJO
La Figura 1 muestra un esquema de métodos a modo de ejemplo de síntesis del compuesto a modo de ejemplo éster metílico del ácido 2-(1’H-indol-3’-carbonil)-tiazol-4-carboxílico (ITE). El esquema A muestra un método de síntesis de ITE a partir de 1 H-indol a través de varios productos intermedios. El esquema B muestra métodos de síntesis de ITE a partir de 1 H-indol-3-il(oxo)acetonitrilo (ITE-3) en un contenedor (“un recipiente”) sin purificación del producto intermedio éster metílico del ácido 2-(1’H-indol-3’-carbonil)-4,5-dihidro-tiazol-4-carboxílico (ITE-4). El esquema C muestra un método de síntesis de ITE a partir de ITE-3 a través del producto intermedio 2-(1 H-indol-3-il)-2-oxoetanotioamida (ITE-4-A2). MTBE, metil tero-butil éter. EtOH, etanol. EA, acetato de etilo. TFAA, anhídrido trifluoroacético. DMF, dimetilformamida. DBU, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. DCM, diclorometano. NBS, N-bromosuccinimida. TEA, trimetilamina. MeOH, metanol.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento son los mismos que los usados comúnmente por los expertos habituales en la técnica a la que pertenece la presente invención a menos que se defina específicamente lo contrario.
“ITE” significa éster metílico del ácido 2-(1’H-indol-3’-carbonil)-tiazol-4-carboxílico, un ligando endógeno para un receptor denominado receptor de aril-hidrocarburos (receptor Ah o AhR).
“Análogo estructural” o simplemente “análogo” de ITE se refiere a cualquier compuesto con una estructura química similar a la de ITE. Los ejemplos de análogos estructurales incluyen compuestos que tienen la misma estructura principal de carbono, pero que tienen sustituciones diferentes en los carbonos en la estructura principal de carbono o que tienen grados de saturación diferentes de los carbonos en la estructura principal de carbono.
“Hidroxi”, “tiol”, “ciano”, “nitro” y “formilo” se refieren, respectivamente, a -OH, -SH, -CN, -NO2 y -CHO.
“Alquilo” se refiere a un grupo de uno (1) a ocho (8) carbonos saturados con hidrógeno conectados de una manera lineal, ramificada o cíclica, incluyendo la combinación en conectividad lineal, ramificada y cíclica.
“Halo” se refiere a cualquiera de los átomos de halógeno flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
“Haloalquilo” se refiere a un alquilo sustituido con uno o más halo(s).
“Alquenilo” se refiere a un grupo de hidrocarburos que contienen de dos (2) a ocho (8) carbonos, que son lineales, ramificados, cíclicos o en combinación de los mismos, con al menos un doble enlace carbono-carbono.
“Haloalquenilo” se refiere a un alquenilo sustituido con uno o más halo(s).
“Alquinilo” se refiere a un grupo de hidrocarburos que contienen de dos (2) a ocho (8) carbonos, que son lineales, ramificados, cíclicos o en combinación de los mismos, con al menos un triple enlace carbono-carbono.
“Haloalquinilo” se refiere a un alquinilo sustituido con uno o más halo(s).
“Grupo protector de amino” representa cualquier grupo usado comúnmente para la protección de funciones amino. Tales grupos protectores se comentan por P.G.M. Wuts en “Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition” John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, ©2014, ISBN-13: 978-1118057483. Los grupos protectores de amino a modo de ejemplo incluyen carbamatos de alquilo y restos de amidas correspondientes, tales como carbamato de alilo (Alloc), carbamato de t-butilo (BOC), carbamato de 9-fluorenilmetilo (FMOC), carbamato de bencilo (Cbz), acetamida, cloroacetamida, trifluoroacetamida (TFA), ftalimida, bencilamina, trifenilmetilamina (tritilamina), bencilidenamina, ptoluenosulfonamida y tosilamida.
“Amino” se refiere a -NRaRb, en el que Ra y Rb, ambos conectados directamente al N, pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno, deuterio, halo, hidroxi, ciano, formilo, nitro, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, alcoxi, haloalcoxi, tioalcoxi, halotioalcoxi, alcanoílo, haloalcanoílo, tioalcanoílo, halotioalcanoílo, carboniloxi, halocarboniloxi, carboniltio, halocarboniltio, tiocarboniloxi, halotiocarboniloxi, tiocarboniltio, halotiocarboniltio, un grupo protector de nitrógeno o -S(O)nRc (n = de 0 a 2, Rc está conectado directamente a S), en el que Rc se selecciona independientemente de hidrógeno, deuterio, halo, amino, hidroxi, tiol, ciano, formilo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, alcoxi, haloalcoxi, tioalcoxi, halotioalcoxi, alcanoílo, haloalcanoílo, tioalcanoílo, halotioalcanoílo, carboniloxi, halocarboniloxi, carboniltio, halocarboniltio, tiocarboniloxi, halotiocarboniloxi, tiocarboniltio o halotiocarboniltio.
“Alcoxi” se refiere a un alquilo conectado a un átomo de oxígeno (-O-alquilo).
“Haloalcoxi” se refiere a un haloalquilo conectado a un átomo de oxígeno (-O-haloalquilo).
“Tioalcoxi” se refiere a un alquilo conectado a un átomo de azufre (-S-alquilo).
“Halotioalcoxi” se refiere a un haloalquilo conectado a un átomo de azufre (-S-haloalquilo).
“Carbonilo” se refiere a -(CO)-, en el que (CO) indica que el oxígeno está conectado al carbono con un doble enlace. “Alcanoílo (o acilo)” se refiere a un alquilo conectado a un grupo carbonilo [-(CO)-alquilo].
“Haloalcanoílo (o haloacilo)” se refiere a un haloalquilo conectado a un grupo carbonilo [-(CO)-haloalquilo].
“Tiocarbonilo” se refiere a -(CS)-, en el que (CS) indica que el azufre está conectado al carbono con un doble enlace. “Tioalcanoílo (o tioacilo)” se refiere a un alquilo conectado a un grupo tiocarbonilo [-(CS)-alquilo].
“Halotioalcanoílo (o halotioacilo)” se refiere a un haloalquilo conectado a un grupo tiocarbonilo [-(CS)-haloalquilo]. “Carboniloxi” se refiere a un alcanoílo (o acilo) conectado a un átomo de oxígeno [-O-(CO)-alquilo].
“Halocarboniloxi” se refiere a un haloalcanoílo (o haloacilo) conectado a un átomo de oxígeno [-O-(CO)-haloalquilo].
“Carboniltio” se refiere a un alcanoílo (o acilo) conectado a un átomo de azufre [-S-(CO)-alquilo].
“Halocarboniltio” se refiere a un haloalcanoílo (o haloacilo) conectado a un átomo de azufre [-S-(CO)-haloalquilo].
“Tiocarboniloxi” se refiere a un tioalcanoílo (o tioacilo) conectado a un átomo de oxígeno [-O-(CS)-alquilo].
“Halotiocarboniloxi” se refiere a un halotioalcanoílo (o halotioacilo) conectado a un átomo de oxígeno [-O-(CS)-haloalquilo].
“Tiocarboniltio” se refiere a un tioalcanoílo (o tioacilo) conectado a un átomo de azufre [-S-(CS)-alquilo].
“Halotiocarboniltio” se refiere a un halotioalcanoílo (o halotioacilo) conectado a un átomo de azufre [-S-(CS)-haloalquilo].
Un aspecto de la invención comprende un método de síntesis de un compuesto de fórmula IV condensando un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III.
La fórmula IV es:
Figure imgf000006_0001
una sal del mismo,
en la que:
W, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en oxígeno (O) y azufre (S); y
R1, R2 , R3 , R4, R5 , R6 , R7 y Rn se seleccionan cada uno independientemente del grupo q deuterio, halo, amino, hidroxi, ciano, formilo, nitro, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, alcoxi, haloalcoxi, tioalcoxi, halotioalcoxi, alcanoílo, haloalcanoílo, tioalcanoílo, halotioalcanoílo, carboniloxi, halocarboniloxi, carboniltio, halocarboniltio, tiocarboniloxi, halotiocarboniloxi, tiocarboniltio, halotiocarboniltio y -S(O)nR8 (n = de 0 a 2, R8 está conectado directamente a S), en el que R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halo, amino, hidroxi, tiol, ciano, formilo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, alcoxi, haloalcoxi, tioalcoxi, halotioalcoxi, alcanoílo, haloalcanoílo, tioalcanoílo, halotioalcanoílo, carboniloxi, halocarboniloxi, carboniltio, halocarboniltio, tiocarboniloxi, halotiocarboniloxi, tiocarboniltio y halotiocarboniltio, excepto porque RN puede seleccionarse adicionalmente de un grupo protector de amino.
La fórmula II es:
Figure imgf000006_0002
una sal del mismo,
en la que R1 -R5, Rn y W son tal como se definieron anteriormente para la fórmula IV.
La fórmula III es:
Figure imgf000007_0001
una sal del mismo,
en la que R6, R7 , Y y Z son tal como se definieron anteriormente para la fórmula IV.
La síntesis de un compuesto de fórmula IV condensando el compuesto de fórmula II con el compuesto de fórmula III se muestra a continuación en el esquema 1:
Figure imgf000007_0002
La condensación del esquema 1 se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base. La base puede ser cualquier base, tal como una base de Brensted-Lowery o una base de Lewis, pero es preferiblemente una base de Brensted-Lowery. La base es preferiblemente una base no nucleofílica. Las bases a modo de ejemplo incluyen 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), NaHCÜ3, Na2CO3, trietilamina (TEA), ferc-butóxido de potasio, ferc-butóxido de sodio-piridina, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de sodio, hidruro de potasio, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), bases de fosfaceno, tales como t-Bu-P4, diisopropilamida de litio (LDA), amidas a base de silicio, tales como bis(trimetilsilil)amida de sodio y potasio (NaHMDS y KHMDS, respectivamente), tetrametilpiperidida de litio (LiTMP) y 2,6-di-ferc-butilpiridina, entre otras. Se prefieren 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, NaHCO3, Na2CO3, trietilamina. Se prefieren particularmente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y NaHCO3.
La condensación del esquema 1 se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente no acuoso. El disolvente no acuoso es preferiblemente un disolvente aprótico. Los disolventes apróticos a modo de ejemplo incluyen dimetilformamida (N,N-dimetilformamida) (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), piridina, dioxano, diclorometano, perfluorohexano, a,a,atrifluorotolueno, pentano, hexano, ciclohexano, metilciclohexano, decalina, tetracloruro de carbono, freón-11, benceno, diclorometano, tolueno, trietilamina, disulfuro de carbono, diisopropil éter, dietil éter (éter), t-butil metil éter, cloroformo, acetato de etilo, 1,2-dimetoxietano (glima), 2-metoxietil éter (diglima), tetrahidrofurano (THF), cloruro de metileno, 2-butanona, acetona, hexametilfosforamida, N-metilpirrolidinona, nitrometano, acetonitrilo, sulfolano y carbonato de propileno. Se prefieren dimetilformamida, dimetilsulfóxido, piridina y dioxano. Se prefieren particularmente dimetilformamida, dimetilsulfóxido y piridina. Tal como se usa en el presente documento, “disolvente” abarca cualquier disolvente singular o una mezcla de disolventes.
La condensación del esquema 1 se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 85°C, tal como desde aproximadamente 10°C hasta aproximadamente 75°C, desde aproximadamente 20° hasta aproximadamente 70°C, desde aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 70°C, desde aproximadamente 35°C hasta aproximadamente 65°C o desde aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 60°C.
La condensación del esquema 1 se lleva a cabo preferiblemente durante un periodo de al menos aproximadamente 0,5, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4 horas o más, y/o hasta aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 9 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 15 horas, aproximadamente 20 horas, aproximadamente 25 horas, aproximadamente 30 horas, aproximadamente 40 horas o más. En algunas versiones, la condensación del esquema I se lleva a cabo durante un periodo de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 4 horas.
La condensación del esquema 1 es capaz de alcanzar un rendimiento en porcentaje de al menos aproximadamente el 10%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 80% o aproximadamente el 90% y/o hasta aproximadamente el 90%, aproximadamente el 91%, aproximadamente el 95% o más con un compuesto de fórmula II o un compuesto de fórmula III como agente limitante presente en una cantidad de desde aproximadamente 0,1 g hasta aproximadamente 10 g, aproximadamente 100 g, aproximadamente 250 g o aproximadamente 500 g. La condensación del esquema 1 es capaz de alcanzar un rendimiento en porcentaje de al menos aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30% y/o hasta aproximadamente el 35%, aproximadamente el 45%, aproximadamente el 55%, aproximadamente el 65% o más con un compuesto de fórmula II o un compuesto de fórmula III como agente limitativo presente en una cantidad de desde aproximadamente 10 g hasta aproximadamente 2 kg, de aproximadamente 100 g a o aproximadamente 1 kg, o aproximadamente 500 g.
Otro aspecto de la invención comprende un método de síntesis de un compuesto de fórmula I condensando un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III para generar un compuesto de fórmula IV y oxidando el compuesto de fórmula IV.
La fórmula I es:
Figure imgf000008_0001
una sal del mismo,
en la que W, Y, Z, R1-R7 , y Rn son tal como se definieron anteriormente para la fórmula IV.
La síntesis de un compuesto de fórmula I condensando un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III para generar un compuesto de fórmula IV y oxidando el compuesto de fórmula IV se muestra a continuación en el esquema 2:
Figure imgf000008_0002
La condensación del esquema 2 se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base, en un disolvente, a una temperatura y durante un periodo de tiempo tal como se describieron anteriormente para la condensación del esquema 1.
La oxidación del esquema 2 se lleva a cabo en presencia de un oxidante (agente oxidante). Cualquier agente oxidante es aceptable. Los oxidantes a modo de ejemplo incluyen aire (atmósfera de la Tierra), 9-azabiciclo[3.3.1]nonano-W-oxilo (ABNO), acetona, nitrato de amonio y cerio (IV), peroxidisulfato de amonio, 2-azaadamantano-W-oxilo, 9-azabiciclo[3.3.1]nonano-W-oxilo, 2-azaadamantano-W-oxilo (AZADO), 9-azanoradamantano-W-oxilo, 1,4-benzoquinona, benzaldehído, peróxido de benzoílo, lejía, W-bromosacarina, W-bromosuccinimida, (£)-but-2-enonitrilo, triflato de W-fluoro-2,4,6-trimetilpiridinio, cloruro de W-tero-butilbencenosulfinimidoílo, hidroperóxido de tero-butilo, hipoclorito de tero-butilo, nitrito de tero-butilo, nitrato de cerio (IV) y amonio ((NH4)2Ce(NO3)6), cloramina-T, bis(tetrafluoroborato) de clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano, ácido 3-cloroperoxibenzoico, compuestos de cromo, trióxido de cromo, reactivo de Collins, reactivo de Corey-Suggs, hidroperóxido de cumeno, compuestos de cobre, crotononitrilo, hidroperóxido de cumeno, 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (DBDMH), 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona (Dd Q), azodicarboxilato de dietilo (DEAD), peryodinano de Dess-Martin, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), 1,3-diyodo-5,5-dimetilhidantoína (DIH), dimetilsulfóxido, peróxido de di-tero-butilo, 3,3’,5,5’-tetra-tero-butildifenoquinona (DPQ), (£)-but-2-enonitrilo, cloruro férrico, nitrato férrico, triflato de W-fluoro-2,4,6-trimetilpiridinio, ácido fórmico, peróxido de hidrógeno, aducto de peróxido de hidrógeno-urea, hidroxi(tosiloxi)yodobenceno, compuestos de bromo hipervalente, compuestos de yodo hipervalente, yodo, dicloruro de yodobenceno, bis(trifluoroacetato) de yodosobenceno, diacetato de yodosobenceno, W-yodosuccinimida, yodosilbenceno, ácido 2-yodoxibenzoico, hierro(III), hierro (V), hierro (IV), reactivo de Jones, reactivo de Koser, monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado, compuestos de manganeso, dióxido de manganeso (MnO2), óxido de manganeso(IV), ácido meta-cloroperbenzoico, W-óxido de W-metilmorfolina, metiltrioxorrenio, compuestos de molibdeno, W-bromosacarina, W-bromosuccinimida, sal de sodio de W-clorotosilamida, W-clorosuccinimida, N-yodosuccinimida, W,W,W,W-tetraclorobenceno-1,3-disulfonamida, ácido nítrico, nitrosobenceno, W-óxido de W-metilmorfolina, cloruro de W-terc-butilbencenosulfinimidoílo, tetróxido de osmio, cloruro de oxalilo, oxono, oxígeno, ozono, ácido peracético, ácido peryódico, peróxidos, peroxiácidos, diacetato de fenilyodonio, pivaldehído, ferricianuro de potasio, permanganato de potasio, peroxidisulfato de potasio, peroxomonosulfato de potasio, 2-propanona, W-óxido de piridina, hidrobromuro-perbromuro de piridinio, clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio, tribromuro de piridinio, compuestos de rutenio (III - VII), reactivos de Sarett, Selectfluor, dióxido de selenio, bromato de sodio, clorito de sodio, dicloroyodato de sodio, hipoclorito de sodio, nitrito de sodio, perborato de sodio, percarbonato de sodio, peryodato de sodio, azufre, estireno, cloruro de W-ferc-butilbencenosulfinimidoílo, hidroperóxido de ferc-bufilo, hipoclorito de ferc-bufilo, nitrito de ferc-bufilo, peroxidisulfato de tetrabutilamonio, W,W,W’,W’-tetraclorobenceno-1,3-disulfonamida, 2,2,6,6-tetrametilpiperidiniloxi, perrutenato de tetrapropilamonio, 3,3’,5,5’-tetra-terc-butildifenoquinona, triacetoxiperyodinano, ácido tribromoisocianúrico, ácido tricloroisocianúrico, 1,1,1-trifluoroacetona, perácido trifluoroacético, trimetilacetaldehído, aducto de urea-peróxido de hidrógeno, compuestos de vanadio y agua, entre otros. Se prefieren aire, dióxido de manganeso, W-bromosuccinimida junto con peróxido de benzoílo, W-bromosuccinimida junto con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
La oxidación del esquema 2 se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente tal como se describió anteriormente para la condensación del esquema 1, excepto porque se prefieren particularmente dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, diclorometano y piridina.
La oxidación del esquema 2 se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de desde aproximadamente -10°C hasta aproximadamente 100°C, tal como desde aproximadamente -10°C hasta aproximadamente 10°C, desde aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 90°C, u otros intervalos entremedias.
La oxidación del esquema 2 se lleva a cabo preferiblemente durante un periodo de tiempo tal como se describió anteriormente para la condensación del esquema 1. En algunas versiones, la reacción de oxidación se lleva a cabo durante un periodo de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 horas.
El reflujo se realiza preferiblemente cuando se lleva a cabo la oxidación del esquema 2.
En algunas versiones, la oxidación del esquema 2 se realiza tras purificar el compuesto de fórmula IV generado en la reacción de condensación y mezclar posteriormente el compuesto de fórmula IV purificado con un disolvente y oxidante tal como se describió anteriormente.
En otras versiones, la oxidación del esquema 2 se realiza en una síntesis “de un recipiente” sin aislamiento sustancial del compuesto de fórmula IV generado en la reacción de condensación de la mezcla de reacción de condensación. En la síntesis de un recipiente, el oxidante puede añadirse directamente a la mezcla de reacción de condensación o la mezcla de condensación diluida con disolvente sin aislamiento o al menos aislamiento sustancial de cualquier componente de la misma. “Aislamiento sustancial” se refiere a aislamiento de al menos aproximadamente el 1%, aproximadamente el 2,5%, aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 80% o aproximadamente el 90% o más de cualquier componente dado presente en la mezcla de reacción de condensación. La adición de cualquier oxidante descrito anteriormente para la oxidación del esquema 2 es aceptable. Se prefieren los oxidantes seleccionados del grupo que consiste en aire, W-bromosuccinimida, W-bromosuccinimida junto con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, dióxido de manganeso.
En la síntesis en un recipiente, la mezcla de reacción de condensación se enfría preferiblemente desde la temperatura de reacción de condensación hasta una temperatura enfriada antes de, durante y/o justo después de la adición del oxidante a la misma. La temperatura enfriada es preferiblemente de al menos aproximadamente 5°C, aproximadamente 10°C, aproximadamente 15°C, aproximadamente 20°C, aproximadamente 25°C, aproximadamente 30°C o aproximadamente 30°C o más, y/o hasta aproximadamente 45°C, aproximadamente 50°C, aproximadamente 60°C, aproximadamente 70°C, aproximadamente 80°C, aproximadamente 90°C, aproximadamente 100°C o más, menor que la temperatura de reacción de condensación. La temperatura enfriada puede estar en un intervalo de desde aproximadamente -30°C hasta aproximadamente 30°C, tal como de aproximadamente -20°C a aproximadamente 20°C, de aproximadamente -10°C a aproximadamente 10°C o de aproximadamente -5°C a aproximadamente 5°C. El oxidante se añade preferiblemente cuando la mezcla de reacción de condensación está a la temperatura enfriada.
La reacción de condensación se lleva a cabo preferiblemente durante un periodo de al menos aproximadamente 0,5 horas, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 15 horas, aproximadamente 17 horas, aproximadamente 20 horas o más antes de que la mezcla de reacción de condensación se enfríe hasta la temperatura enfriada.
La reacción de oxidación puede llevarse a cabo a la temperatura enfriada o puede llevarse a cabo a una temperatura elevada después de recalentar la mezcla de reacción desde la temperatura enfriada. La temperatura elevada puede ser de al menos aproximadamente 5°C, aproximadamente 10°C, aproximadamente 15°C, aproximadamente 20°C, aproximadamente 25°C, aproximadamente 30°C o aproximadamente 30°C o más, y/o hasta aproximadamente 45°C, aproximadamente 50°C, aproximadamente 60°C, aproximadamente 70°C, aproximadamente 80°C, aproximadamente 90°C, aproximadamente 100°C o más, mayor que la temperatura enfriada. La temperatura elevada puede estar en un intervalo de desde aproximadamente 10°C hasta aproximadamente 90°C, tal como de aproximadamente 20°C a aproximadamente 80°C o de aproximadamente 30°C a aproximadamente 70°C.
Uno o más disolventes adecuados para llevar a cabo la reacción de oxidación pueden añadirse a la mezcla de reacción de condensación antes de llevar a cabo la reacción de oxidación. El uno o más disolventes pueden añadirse antes de, durante y/o justo después de la adición del oxidante y pueden añadirse antes de, durante y/o justo después del enfriamiento. El uno o más disolventes se añaden preferiblemente en una cantidad suficiente para diluir la mezcla de reacción de condensación en una cantidad de al menos aproximadamente 1,1 veces, aproximadamente 1,5 veces, aproximadamente 2 veces, aproximadamente 2,5 veces, aproximadamente 5 veces, aproximadamente 10 veces, aproximadamente 15 veces, aproximadamente 20 veces, aproximadamente 25 veces, aproximadamente 30 veces o más, y/o hasta aproximadamente 20 veces, aproximadamente 30 veces, aproximadamente 40 veces, aproximadamente 50 veces, aproximadamente 60 veces, aproximadamente 70 veces, aproximadamente 80 veces, aproximadamente 90 veces, aproximadamente 100 veces o más. El uno o más disolventes pueden comprender uno cualquiera o una combinación de disolventes descritos anteriormente para la condensación del esquema 1. Se prefieren uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en diclorometano, piridina y dimetilformamida.
Cuando se usa W-bromosuccinimida con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno como oxidante, la oxidación en una síntesis en un recipiente se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de desde aproximadamente -10°C hasta aproximadamente 10°C, tal como aproximadamente 0°C, durante un periodo de desde aproximadamente 0,5 horas hasta aproximadamente 2 horas, tal como aproximadamente 1 hora. Cuando se usa dióxido de manganeso como oxidante, la oxidación en una síntesis en un recipiente se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de desde aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 50°C, tal como aproximadamente 40°C, durante un periodo de desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 8 horas, tal como aproximadamente 6 horas. Cuando se usa aire como oxidante, la oxidación en una síntesis en un recipiente se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de desde aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 90°C, tal como desde aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 80°C, durante un periodo de desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 20 horas, tal como desde aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 12 horas.
Otro aspecto de la invención comprende un método de síntesis de un compuesto de fórmula I condensando un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula VI.
La fórmula V es:
Figure imgf000010_0001
una sal del mismo,
en la que R1 -R5, Rn , W e Y son tal como se definieron anteriormente para la fórmula IV.
La fórmula VI es:
Figure imgf000011_0001
una sal del mismo,
en la que R6, R7 y Z son tal como se definieron anteriormente para la fórmula IV, y X es un grupo saliente.
El grupo saliente representado por X puede seleccionarse del grupo que consiste en cloro (Cl), bromo (Br), yodo (I), -OS(O)2CH3 (mesilato, OMs) y -OS(O)2C6H4CH3 (tosilato, OTs), entre otros.
La síntesis de un compuesto de fórmula I condensando un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula VI se muestra a continuación en el esquema 3:
Figure imgf000011_0002
La condensación del esquema 3 puede llevarse a cabo en un disolvente que comprende un disolvente prótico, un disolvente aprótico, o una mezcla de un disolvente prótico y un disolvente aprótico. Se prefiere la presencia de un disolvente prótico. En algunas versiones, el disolvente prótico comprende un alcohol. El alcohol en algunas versiones es un alcohol alifático. El alcohol alifático puede ser un alcohol de cadena corta (1-3 carbonos) lineal o ramificado, un alcohol de cadena media (4-7 carbonos) lineal o ramificado, un alcohol de cadena larga (8-21 carbonos) lineal o ramificado, o un alcohol de cadena muy larga (22 o más carbonos) lineal o ramificado. Los alcoholes a modo de ejemplo incluyen metanol, etanol, n-butanol, isopropanol, fenol, 2,2,2-trifluoroetanol, etilenglicol y glicerol. En algunas versiones, el disolvente prótico comprende un ácido. El ácido puede comprender un ácido orgánico. El ácido orgánico puede comprender un ácido carboxílico, un ácido sulfónico u otros grupos ácidos. Los ácidos orgánicos a modo de ejemplo incluyen ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico, ácido caproico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido carbónico y ácido trifluoroacético, entre otros. Otros disolventes próticos incluyen nitrometano, aminas o alquilaminas tales como dietilamina, butilamina y propilamina, amoniaco, amidas tal como formamida, y agua, entre otros. Diversos disolventes o combinaciones de disolvente son adecuados, tal como un alcohol solo, un alcohol con agua, un alcohol con un ácido, un ácido solo, un ácido con agua, un disolvente aprótico solo, un disolvente aprótico con un alcohol, un disolvente aprótico con un ácido, un disolvente aprótico con un alcohol y un ácido, y un disolvente aprótico con agua. Los disolventes a modo de ejemplo incluyen etanol, metanol, metanol junto con agua, metanol junto con ácido acético, ácido acético, alcohol isopropílico, dioxano, dioxano junto con metanol, dioxano junto con agua, acetonitrilo, acetato de etilo junto con dimetilformamida, y acetato de etilo junto con trimetilamina.
La condensación del esquema 3 se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 80°C, tal como desde aproximadamente 5°C hasta aproximadamente 75°C, desde aproximadamente 10° hasta aproximadamente 70°C, desde aproximadamente 15°C hasta aproximadamente 75°C, o desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 60°C. En algunas versiones, la condensación del esquema 3 se lleva a cabo a una temperatura de desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 40°C, tal como desde aproximadamente 10°C hasta aproximadamente 30°C, desde aproximadamente 15°C hasta aproximadamente 25°C, o aproximadamente 20°C. En algunas versiones, la condensación del esquema 3 se lleva a cabo a una temperatura de desde aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 80°C, tal como desde aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 70°C, desde aproximadamente 55°C hasta aproximadamente 65°C, o aproximadamente 60°C.
La condensación del esquema 3 se lleva a cabo preferiblemente durante un periodo de al menos aproximadamente 0,5, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4 horas o más, y/o hasta aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 9 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 15 horas, aproximadamente 20 horas, aproximadamente 25 horas, aproximadamente 30 horas aproximadamente 40 horas o más. En algunas versiones, la condensación del esquema 3 se lleva a cabo durante un periodo de desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 4 horas, tal como desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3 horas.
El reflujo se realiza preferiblemente cuando se lleva a cabo la condensación del esquema 3.
La condensación del esquema 3 es capaz de alcanzar un rendimiento en porcentaje de al menos aproximadamente el 10%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 80% o aproximadamente el 90%, y/o hasta aproximadamente el 90%, aproximadamente el 91%, aproximadamente el 95% o más con un compuesto de fórmula V o un compuesto de fórmula VI como reactivo limitativo presente en una cantidad de desde aproximadamente 0,1 g hasta aproximadamente 10 g, aproximadamente 100 g, aproximadamente 250 g o aproximadamente 500 g. La condensación del esquema 3 es capaz de alcanzar un rendimiento en porcentaje de al menos aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30% y/o hasta aproximadamente el 35%, aproximadamente el 45%, aproximadamente el 55%, aproximadamente el 65% o más con un compuesto de fórmula V o un compuesto de fórmula VI como reactivo limitativo presente en una cantidad de desde aproximadamente 10 g hasta aproximadamente 2 kg, de aproximadamente 100 g a aproximadamente 1 kg, o aproximadamente 500 g.
Los elementos y las etapas de método descritos en el presente documento pueden usarse en cualquier combinación.
Tal como se usa en el presente documento, las formas singulares “un,” “una” y “el/la” incluyen los referentes en plural a menos que el contenido dicte claramente lo contrario.
Los intervalos numéricos tal como se usan en el presente documento pretenden incluir cualquier número y subconjunto de números contenidos dentro de ese intervalo. Además, está intervalos numéricos deben interpretarse como que proporcionan respaldo a una reivindicación referida a cualquier número o subconjunto de números en ese intervalo. Por ejemplo, una divulgación de desde 1 hasta 10 debe interpretarse como que respalda un intervalo de desde 2 hasta 8, desde 3 hasta 7, desde 5 hasta 6, desde 1 hasta 9, desde 3,6 hasta 4,6, desde 3,5 hasta 9,9, etcétera.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos muestran métodos de síntesis de éster metílico del ácido 2-(1’H-indol-3’-carbonil)-tiazol-4-carboxílico (ITE) como compuesto modelo de fórmula I. Los ejemplos se presentan con referencia a la Figura 1.
EJEMPLO 1
El ejemplo 1 muestra un método de síntesis de ITE a partir de 1 H-indol a través de varios productos intermedios, tal como se representa en el esquema A de la Figura 1.
Producto intermedio 1 (ITE-1): Cloruro de 1 H-indol-3-il(oxo)acetilo
Figure imgf000012_0001
Se añadieron 1 H-indol (50 g, 0,43 moles) y metil tero-butil éter (MTBE, 375 ml) a un matraz de fondo redondo de tres bocas con agitación. Se enfrió la disolución hasta -10°C y entonces se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (56,9 g, 0,45 moles, 1,05 eq.) mientras se mantenía la temperatura entre -10°C y -5°C. Entonces se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente (~202C) y se agitó a ~202C durante 1 hora. Se añadió éter de petróleo (PE, 375 ml) a la mezcla de reacción. Se agitó la suspensión a ~202C durante 30 min y entonces se filtró. Se lavó la torta de filtración con PE (100 ml) y se evaporaron los disolventes en la torta para dar 108 g de producto como un sólido amarillo. LC/MS: 208,6[M+1]
Producto intermedio 2 (ITE-2): 2-(1H-Indol-3-il)-2-oxoacetamida
Figure imgf000012_0002
Se añadió por porciones ITE-1 (108 g, 0,52 moles) a una disolución de amoniaco concentrado (25%, % en peso en agua, 354 g, 5,2 moles, 10 eq.) en etanol (EtOH, 540 ml) a de -5 a 14°C. Tras agitar durante 2 horas a de -5 a 14°C, se añadió la mezcla a agua (540 ml) y se agitó a 20°C durante 30 min. Entonces se filtró la mezcla de reacción y se lavó la torta de filtración con agua (108 ml). Se evaporaron los disolventes en la torta para dar 68,5 g de producto como un sólido blanquecino (rendimiento: 84,7%, dos etapas a partir de 1H-indole). LC/MS: 189,1 [M+1 ] Producto intermedio 3 (ITE-3): 1 W-Indol-3-il(oxo)acetonitrilo
Figure imgf000013_0001
Se añade piridina (95,5 g, 1,21 moles, 3 eq.) a una disolución de ITE-2 (68,5 g, 0,36 moles) en acetato de etilo (EA, 1.000 ml) a 20°C. Esto fue seguido de la adición de anhídrido trifluoroacético (TFAA, 126,8 g, 0,6 moles, 1,5 eq.) gota a gota a aproximadamente 5-18°C (temperatura ambiente, ~20°C, es aceptable) a lo largo de 30 min. Se agitó la mezcla a aproximadamente 5-18°C (temperatura ambiente, ~20°C, es aceptable) durante 1,5 horas, se enfrió bruscamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (700 ml) y se agitó a 20°C durante 10 min. Tras una separación de fases, se extrajo la fase acuosa con EA (2 x 350 ml). Las fases de EA combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 0,5 N (2 x 350 ml) y entonces con salmuera saturada (350 ml). Entonces se secó la fase orgánica sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró para dar 59 g de producto como un sólido marrón pálido (rendimiento: 95,3%). LC/MS: 171,1 [M+1]
Producto intermedio 4 (ITE-4): Éster metílico del ácido 2-(1’H-indol-3’-carbonil)-4,5-dihidro-tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000013_0002
Se añadieron ITE-3 (1 g, 5,88 mmoles), hidrocloruro de éster metílico de L-cisteína (1,01 g, 5,88 mmoles, 1 eq.), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 90 mg, 0,587 mmoles, 0,1 eq.) y N,N-dimetilformamida (DMF, 3 ml) a un matraz de fondo redondo de tres bocas con agitación. Tras agitar a 40°C durante 1,5 horas, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente (~20°C) y se añadieron gota a gota 30 ml de ácido clorhídrico acuoso frío 1 N con agitación. Se filtró la suspensión. Se lavó la torta de filtración con agua (3 x 20 ml) y se evaporaron los disolventes en la torta para dar 1,56 g de producto como un sólido marrón pálido (rendimiento: 90,63%, ITE-4 e ITE total). También se sometieron a prueba dimetilsulfóxido (DMSÜ), piridina y dioxano como disolventes para la reacción con dioxano realizando el peor global. Se sometieron a prueba otras bases tales como NaHCÜ3 , Na2CÜ3 y trietilamina (TEA) y se obtuvieron rendimientos similares. Se sometieron a prueba temperaturas de reacción de 25-28°C, 40-45°C y 60-65°C y se encontró que 40-45°C era óptima. Se sometieron a prueba duraciones de reacción de 1, 2 y 4 horas y los resultados fueron similares excepto porque la cantidad traza de material de partida era todavía detectable en la reacción de 1 hora. 1H-RMN (400 MHz, D6-DMSÜ) 5 12,32 (s.a., 1H), 8,63 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 6,8 Hz, 2,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 6,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,31-7,25 (m, 2H), 5,66 (dd, J = 10,4 Hz, 8,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,67 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 10,4, 11,6 Hz, 1H). LC/MS: 289,1 [M+1 ]
El producto final (ITE): Éster metílico del ácido 2-(1’H-indol-3’-carbonil)-tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000013_0003
Se añadió dióxido de manganeso activo (1,51 g, 17,34 mmoles, 5 eq.) a una disolución de ITE-4 (1 g, 3,47 mmoles) en THF (tetrahidrofurano, 10 ml). Tras someter a reflujo durante 4 horas, se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente (~20°C) y se filtró a través de Celite. Se lavó la torta de filtración con 20 ml de THF caliente (50-70°C). Se concentraron los filtrados combinados a presión reducida para dar 0,84 g de producto como un sólido amarillo pálido (rendimiento: 84,59%). También se sometieron a prueba diclorometano (DCM) y piridina. No se prefería DCM debido a la baja solubilidad de ITE en el disolvente. No se prefería piridina, especialmente cuando se usó aire como oxidante debido a su volatilidad. Se sometieron a prueba el aire (atmósfera de la Tierra), dióxido de manganeso (MnÜ2), N-bromosuccinimida (NBS) junto con peróxido de benzoílo (BPÜ), NBS junto con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y DBU solo como oxidante(s). El aire y MnÜ2 dieron mejores resultados, siendo el primero más eficiente. También se sometió a prueba la reacción a 40°C, pero el reflujo acortó el tiempo de reacción. Se sometieron a prueba duraciones de 1,4 y 20 horas para la reacción de oxidación, siendo 1 hora incompleta. 1H-RMN (400 MHz, Dm Sü -D6) 5 12,38 (s.a., 1H), 9,09 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,31-8,29 (m, 1H), 7,60-7,58 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 3,91 (s, 3H). LC/MS: 287,1 [M+1]
Demostración a una escala de 0,5 kg
Para la síntesis a gran escala de aproximadamente 0,5 kg de ITE a partir de 1-H-indol, todas las etapas del proceso eran similares a las descritas anteriormente para la síntesis a pequeña escala, excepto por las cantidades de reactivos y los parámetros descritos a continuación. Se observó que mantener la temperatura entre -10°C y -5°C era importante para reducir las impurezas cuando se añadía cloruro de oxalilo a la reacción de producción de producto intermedio 1 (ITE-1). Se usaron tres volúmenes de dimetilformamida (DMF) para la reacción de condensación para producir el producto intermedio 4 (ITE-4). Se usó el aire (atmósfera de la Tierra) como oxidante en la reacción de oxidación para producir el producto final (ITE) para aumentar adicionalmente la eficiencia. Se burbujeó el aire a través del ITE-4 en 10 volúmenes de DMF a una tasa de flujo de ~3 l/min mientras se agitaba a 80°C durante 10 horas. T ras enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió gota a gota la reacción a 50 volúmenes de agua helada mientras se agitaba. Se filtró la suspensión. Se lavó la torta de filtración tres veces con 5 volúmenes de agua en cada caso y entonces se secó. Se purificó adicionalmente el producto mediante trituración en 5 volúmenes de metanol a reflujo durante 30 min y filtración tras enfriar hasta temperatura ambiente. También se sometió a prueba dimetilsulfóxido (DMSO) en la reacción de oxidación, pero tuvo un rendimiento peor que el DMF. Se sometió a prueba la reacción de oxidación a 60°C, pero tardó más hasta completarse que la de a 80°C. Tras la ciclización para hacer el producto intermedio 4 (ITE-4) en DMF, también se sometió a prueba una oxidación directa con aire sin tratamiento final (purificación de ITE-4) a 60 y 80°C durante de 2 a 12 horas, pero las impurezas eran mayores que con el procedimiento etapa a etapa. El rendimiento global a partir de indol para dar el producto final (ITE) era de aproximadamente el 30%, y la pureza del producto final era del 98,5% mediante HPLC (A = 214 nm). Se produjeron un lote de 490 g y otro de 622 g.
EJEMPLO 2
El ejemplo 2 muestra métodos de síntesis de ITE a partir de 1 H-indol-3-il(oxo)acetonitrilo (ITE-3) en un contenedor (“un recipiente”) sin purificación del producto intermedio éster metílico del ácido 2-(1’H-indol-3’-carbonil)-4,5-dihidrotiazol-4-carboxílico (ITE-4), tal como se representa en el esquema B de la Figura 1. El proceso se presenta en dos conjuntos de condiciones.
Ejemplo 2A - El producto final (ITE): éster metílico del ácido 2-(1’H-indol-3’-carbonil)-tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000014_0001
Se añadieron ITE-3 (1 g, 5,88 mmoles), hidrocloruro de éster metílico de L-cisteína (1,01 g, 5,88 mmoles), piridina (5 ml) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 90 mg, 0,587 mmoles) a un matraz de fondo redondo de tres bocas con agitación. Tras agitar a 40°C durante 2 horas, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (DCM, 140 ml), entonces se enfrió hasta 0°. A la mezcla se le añadió DBU (1,79 g, 1,18 mmoles), seguido de N-bromosuccinimida (NBS, 1,15 g, 6,46 mmoles) por porciones. Tras agitar a 0°C durante 1 hora, se enfrió bruscamente la mezcla con ácido clorhídrico acuoso 1 N (100 ml) y se extrajo con DCM (20 ml) dos veces. Se lavaron las fases de DCM combinadas con ácido clorhídrico acuoso 1 N (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar 1,71 g de producto bruto como un sólido amarillo pálido (rendimiento: 86,9%). Se sometieron a prueba dimetilsulfóxido (DMSO) y NaHCO3 como disolvente y base, respectivamente, para la parte de condensación de la reacción, y piridina y DBU generaron menos impureza. Una temperatura para la parte de condensación de la reacción a 60°C durante la duración de 12 horas dio resultados comparables.
Ejemplo 2B - El producto final (ITE): éster metílico del ácido 2-(1’H-indol-3’-carbonil)-tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000014_0002
Se añadieron ITE-3 (1 g, 5,88 mmoles), hidrocloruro de éster metílico de L-cisteína (1,01 g, 5,88 mmoles), piridina (5 ml) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 90 mg, 0,587 mmoles) a un matraz de fondo redondo de tres bocas con agitación. Tras agitar a 40°C durante 2 horas, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (DCM, 140 ml), entonces se enfrió hasta 0°C. A la mezcla se le añadió piridina (40 ml), seguido de dióxido de manganeso activo (MnO2 , 5,1 g, 58,76 mmoles). Se agitó la mezcla a 40°C durante 6 horas. Entonces se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente (~20°C) y se filtró a través de Celite. Se lavó la torta de filtración con 20 ml de THF caliente (50-70°C). Se concentró el filtrado para dar 1,64 g de producto bruto como un sólido amarillo pálido (rendimiento: 79,83%).
EJEMPLO 3
El ejemplo 3 muestra un método de síntesis de ITE a partir de ITE-3 a través del producto intermedio 2-(1 H-indol-3-il)-2-oxoetanotioamida (ITE-4-A2), tal como se representa en el esquema C de la Figura 1.
Producto intermedio 4-A2 (ITE-4-A2): 2-(1H-Indol-3-il)-2-oxo-tioacetamida
Figure imgf000015_0001
A una disolución de ITE-3 (1 g, 5,88 mmoles) en piridina (10 ml) a 60°C se le añadió trietilamina (TEA, 654 mg, 6,46 mmoles, 1,1 eq.), seguido de disolución de sulfuro de amonio (22%, % en peso en agua, 3,64 g, 11,8 mmoles, 2 eq.) gota a gota a lo largo de 20 min. Tras agitar a 60°C durante 1,5 horas, se diluyó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico acuoso 1 N (50 ml) y acetato de etilo (EA, 50 ml). Tras una separación de fases, se extrajo la fase acuosa con EA (2 x 20 ml). Las fases de EA combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentraron para dar 1,3 g de producto bruto como un sólido marrón pálido (rendimiento: 93,9%). 1H-RMN (400 MHz, DMSÜ-D6) 512,15 (s.a., 1H), 10,20 (s.a., 1H), 10,02 (s.a., 1H), 8,18 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 6,4 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 7,53-7,51 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 2H). LC/MS: 205,1 [M+1 ]
Bromopiruvato de metilo
Figure imgf000015_0002
Se añadió 2-oxopropanoato de metilo (50 g, 0,49 moles) a ácido acético (HOAc, 200 ml). Entonces se añadió gota a gota bromo (47 g, 0,59 moles) a temperatura ambiente (TA, ~20°C) a lo largo de 50 min. Entonces se agitó la reacción durante la noche a TA. La reacción se usó directamente en la siguiente etapa.
El producto final (ITE): Éster metílico del ácido 2-(1’H-indol-3’-carbonil)-tiazol-4-carboxílico
Figure imgf000015_0003
Se añadieron ITE-4-A2 (100 mg, 0,5 mmoles) y el bromopiruvato de metilo (108 mg, 0,6 mmoles) a metanol (MeÜH, 5 ml). Se agitó la reacción a 60°C durante 3 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada, y se filtró el sólido y se lavó con agua. Se recristalizó el producto bruto en MeÜH para dar 75 mg de ITE (rendimiento: 52%). Se sometieron a prueba condiciones de reacción tales como etanol a 60°C, metanol junto con agua a 20°C, metanol junto con ácido acético a reflujo, ácido acético a 60°C, alcohol isopropílico a 60°C, dioxano a 20°C, dioxano junto con metanol a 20°C, dioxano junto con agua a 20°C, acetonitrilo a 20°C, acetato de etilo (EA) junto con dimetilformamida (DMF) a 20°C, y EA junto con trietilamina (TEA) a 20°C. Aunque la reacción en etanol ofrece el mejor resultado, se produce un análogo de éster etílico de ITE, en lugar de éster metílico (ITE), además de ITE y son necesarias manipulaciones adicionales para convertir el éster etílico en ITE. Se sometieron a prueba duraciones de 1,3 y 4 horas, y se preferían de 1 a 3 horas.
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Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES
    1 Un método de síntesis de un compuesto que comprende condensar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III para dar un compuesto de fórmula IV, en el que:
    la fórmula II es:
    una sal del mismo;
    l
    Figure imgf000017_0001
    del mismo;
    la fórmula IV es:
    Figure imgf000017_0002
    una sal del mismo;
    W, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en oxígeno (O) y azufre (S); y R1, R2 , R3 , R4, R5 , R6 , R7 y Rn se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halo, amino, hidroxi, ciano, formilo, nitro, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, alcoxi, haloalcoxi, tioalcoxi, halotioalcoxi, alcanoílo, haloalcanoílo, tioalcanoílo, halotioalcanoílo, carboniloxi, halocarboniloxi, carboniltio, halocarboniltio, tiocarboniloxi, halotiocarboniloxi, tiocarboniltio, halotiocarboniltio y -S(O)nR8 (n = de 0 a 2, R8 está conectado directamente a S), en el que R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halo, amino, hidroxi, tiol, ciano, formilo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, alcoxi, haloalcoxi, tioalcoxi, halotioalcoxi, alcanoílo, haloalcanoílo, tioalcanoílo, halotioalcanoílo, carboniloxi, halocarboniloxi, carboniltio, halocarboniltio, tiocarboniloxi, halotiocarboniloxi, tiocarboniltio y halotiocarboniltio, excepto porque RN puede seleccionarse adicionalmente de un grupo protector de amino.
  2. 2. - El método según la reivindicación 1, en el que la condensación se lleva a cabo en presencia de un disolvente aprótico.
  3. 3. - El método según la reivindicación 2, en el que el disolvente aprótico se selecciona del grupo que consiste en N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, piridina y dioxano.
  4. 4. - El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en el que la condensación se lleva a cabo en presencia de una base.
  5. 5. - El método según la reivindicación 4, en el que la base se selecciona del grupo que consiste en 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, NaHCO3 , Na2CO3 y trietilamina.
  6. 6. - El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la condensación se lleva a cabo a una temperatura de desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 65°C.
  7. 7. - El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende además oxidar el compuesto de fórmula IV para dar un compuesto de fórmula I, en el que la fórmula I es:
    Figure imgf000018_0001
    una sal del mismo.
  8. 8. - El método según la reivindicación 7, en el que la oxidación se lleva a cabo en presencia de un oxidante seleccionado del grupo que consiste en aire, dióxido de manganeso, N-bromosuccinimida, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, N-bromosuccinimida junto con peróxido de benzoílo, y N-bromosuccinimida junto con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
  9. 9. - El método según una cualquiera de las reivindicaciones 7-8, en el que la oxidación se lleva a cabo en presencia de un disolvente seleccionado del grupo que consiste en dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, diclorometano y piridina.
  10. 10. - El método según una cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en el que la oxidación se lleva a cabo a una temperatura de desde aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 90°C.
  11. 11. - El método según una cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en el que la oxidación se lleva a cabo sin aislamiento sustancial del compuesto de fórmula IV de una mezcla de reacción en la que se sintetizó el compuesto de fórmula IV.
  12. 12. - El método según la reivindicación 11, en el que la oxidación comprende añadir un oxidante directamente a la mezcla de reacción o una mezcla de reacción diluida que comprende la mezcla de reacción diluida con disolvente.
  13. 13. - El método según la reivindicación 11, que comprende además, después de la condensación y antes de la oxidación, diluir la mezcla de reacción en una cantidad de al menos aproximadamente 2 veces.
  14. 14. - El método según una cualquiera de las reivindicaciones 11-13, que comprende además, después de la condensación y antes de la oxidación, enfriar la mezcla de reacción o una mezcla de reacción diluida que comprende la mezcla de reacción diluida con disolvente desde una temperatura de reacción de condensación a la que se lleva a cabo la condensación hasta una temperatura enfriada, en el que la temperatura enfriada es al menos aproximadamente 10°C menor que la temperatura de reacción de condensación.
  15. 15. - El método según la reivindicación 14, que comprende además añadir un oxidante a la mezcla de reacción o la mezcla de reacción diluida cuando la mezcla de reacción o la mezcla de reacción diluida está a la temperatura enfriada.
  16. 16. - El método según una cualquiera de las reivindicaciones 14-15, en el que la oxidación se lleva a cabo a la temperatura enfriada.
  17. 17. - El método según una cualquiera de las reivindicaciones 14-15, que comprende además, después del enfriamiento, calentar la mezcla de reacción o la mezcla de reacción diluida desde la temperatura enfriada hasta una temperatura calentada y llevar a cabo la oxidación a la temperatura calentada, en el que la temperatura calentada es al menos aproximadamente 10°C mayor que la temperatura enfriada.
  18. 18. - Un método de síntesis de un compuesto que comprende condensar un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula VI para dar un compuesto de fórmula I, en el que:
    la fórmula V es:
    Figure imgf000018_0002
    una sal del mismo;
    la fórmula VI es:
    Figure imgf000019_0001
    una sal del mismo;
    X es un grupo saliente;
    W, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en oxígeno (O) y azufre (S); y Ri , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 y Rn se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halo, amino, hidroxi, ciano, formilo, nitro, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, alcoxi, haloalcoxi, tioalcoxi, halotioalcoxi, alcanoílo, haloalcanoílo, tioalcanoílo, halotioalcanoílo, carboniloxi, halocarboniloxi, carboniltio, halocarboniltio, tiocarboniloxi, halotiocarboniloxi, tiocarboniltio, halotiocarboniltio y -S(O)nR8 (n = de 0 a 2, R8 está conectado directamente a S), en el que R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halo, amino, hidroxi, tiol, ciano, formilo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, alcoxi, haloalcoxi, tioalcoxi, halotioalcoxi, alcanoílo, haloalcanoílo, tioalcanoílo, halotioalcanoílo, carboniloxi, halocarboniloxi, carboniltio, halocarboniltio, tiocarboniloxi, halotiocarboniloxi, tiocarboniltio y halotiocarboniltio, excepto porque RN puede seleccionarse adicionalmente de un grupo protector de amino; y en el que la condensación se lleva a cabo en un disolvente prótico.
  19. 19. - El método según la reivindicación 18, en el que X se selecciona del grupo que consiste en cloro (Cl), bromo (Br), yodo (I), -OS(O)2CH3 y -OS(O)2C6H4CH3.
  20. 20. - El método según una cualquiera de las reivindicaciones 18-19, en el que la condensación se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 70°C.
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