ES2848102T3 - Composiciones y métodos para el tratamiento de la disfunción de la glándula de Meibomio - Google Patents

Composiciones y métodos para el tratamiento de la disfunción de la glándula de Meibomio Download PDF

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Abstract

Una composición para su uso en un método para tratar la disfunción de la glándula de Meibomio en un paciente que lo necesite, comprendiendo dicho método administrar tópicamente al margen del párpado del paciente una composición, en donde la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente queratolítico en un vehículo oftálmicamente aceptable, en donde el agente queratolítico se selecciona entre disulfuro de selenio en una concentración del 0,1 % al 10 % o ácido salicílico en una concentración del 0,1 % al 30 %; y en donde la disfunción de la glándula de Meibomio se caracteriza por una obstrucción de queratina del conducto terminal de la glándula de Meibomio.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones y métodos para el tratamiento de la disfunción de la glándula de Meibomio
Antecedentes
La disfunción de la glándula de Meibomio, o DGM, es uno de los principales contribuyentes del síndrome del ojo seco y a menudo se caracteriza por una obstrucción queratinizada del conducto terminal de la glándula de Meibomio.
El documento CN 101612161 A (30 de diciembre de 2009) describe un medicamento para los ojos para aliviar síntomas tales como la astenopía y el síndrome del ojo seco que contiene 200-400 partes en peso de luteína, 1-2 partes en peso de DHA, 6-7 partes en peso de vitamina A y 1,5-2,5 partes en peso de selenio.
El documento US 2006/0188471 A1 (24 de agosto de 2006) describe métodos para tratar un trastorno ocular, por ejemplo, ojo seco, mediante la administración tópica de una composición que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un polipéptido que contiene un dominio trefoil, o un fragmento de péptido trefoil, y un excipiente mucoadhesivo.
El documento US 2004/0171561 A1 (02 de septiembre de 2004) describe un método para tratar la rosácea usando una composición tópica que comprende una mezcla estable al almacenamiento de una dispersión de peróxido de benzoílo y clindamicina o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de la misma.
El documento EP 2633852 A1 (04 de septiembre de 2013) describe composiciones de pulverización oftálmica que contienen aceite de jojoba para su uso en el tratamiento de MGD.
Nelson et al., IOVS, Número especial de 2011, Vol. 54. N.° 4, págs. 1930-1937, recomienda una definición de MGD de la siguiente manera: "La disfunción de las glándulas de Meibomio (DGM) es una anomalía crónica y difusa de las glándulas de Meibomio, comúnmente caracterizada por la obstrucción terminal del conducto y/o cambios cualitativos/cuantitativos en la secreción glandular. Esto puede resultar en la alteración de la película lagrimal, síntomas de irritación ocular, inflamación clínicamente aparente y enfermedad de la superficie ocular".
Sumario de la invención
La invención es una composición para su uso en un método para tratar la disfunción de la glándula de Meibomio en un paciente que lo necesite, comprendiendo dicho método administrar tópicamente al margen del párpado del paciente una composición, en donde la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente queratolítico en un vehículo oftálmicamente aceptable, en donde el agente queratolítico se selecciona entre disulfuro de selenio en una concentración del 0,1 % al 10 % o ácido salicílico en una concentración del 0,1 % al 30 %; y en donde la disfunción de la glándula de Meibomio se caracteriza por una obstrucción de queratina del conducto terminal de la glándula de Meibomio.
En una realización, la composición consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente queratolítico en un vehículo oftálmicamente aceptable, en donde el agente queratolítico se selecciona entre disulfuro de selenio en una concentración del 0,1 % al 10 % o ácido salicílico en una concentración del 0,1 % al 30 %; y en donde la disfunción de la glándula de Meibomio se caracteriza por una obstrucción de queratina del conducto terminal de la glándula de Meibomio.
En una realización, el agente queratolítico es ácido salicílico en una concentración de 0,1 % al 10 %.
En una realización, el agente queratolítico es ácido salicílico en una concentración de 0,1 % al 6 %.
En una realización, la administración tópica es una sola administración.
En una realización, la administración tópica es una administración periódica.
En una realización, la administración periódica es una vez al día o dos veces al día.
En una realización, la composición para administración tópica es semisólida.
En una realización, la composición para administración tópica es homogénea.
En una realización, la composición para administración tópica es una dispersión.
En una realización, la composición para administración tópica es hidrófila.
En una realización, la composición para administración tópica tiene una base oleaginosa.
En una realización, el vehículo oftálmicamente aceptable comprende al menos un excipiente oftálmicamente aceptable.
Breve descripción
Antes de los métodos y las formulaciones descritos en el presente documento, no había agentes farmacológicos útiles para el tratamiento de la DGM, incluso para la eliminación de la obstrucción queratinizada de la glándula de Meibomio o para la prevención de una mayor obstrucción queratinizada de la glándula de Meibomio. La tecnología actual para eliminar la obstrucción queratinizada de la glándula de Meibomio se limita a los métodos de eliminación física, algunos de los cuales son bastante dolorosos para el paciente.
Por lo tanto, en el presente documento se describen métodos y formulaciones para tratar la DGM. En el presente documento se describe un método para tratar la disfunción de la glándula de Meibomio en un paciente que lo necesita, que comprende administrar tópicamente al paciente una composición que llegue al margen del párpado del paciente, en donde la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente queratolítico en un vehículo oftálmicamente aceptable. En algunas realizaciones, el agente queratolítico es el peróxido de benzoílo, alquitrán, ditranol, ácido salicílico, disulfuro de selenio, alfa-hidroxiácido, urea, ácido láctico, tioglicolato de sodio, piritiona de zinc, o carboxilato de L-pirrolidona de zinc. En algunas realizaciones, el agente queratolítico es ácido salicílico o disulfuro de selenio. En algunas realizaciones, el agente queratolítico es el disulfuro de selenio. En algunas realizaciones, la concentración del disulfuro de selenio en la composición está entre aproximadamente el 0,1 % y aproximadamente el 10 %. En algunas realizaciones, el agente queratolítico es el ácido salicílico. En algunas realizaciones, la composición se administra al paciente por vía tópica hasta que se alivie la obstrucción queratinizada. En algunas realizaciones, la composición se administra al paciente por vía tópica periódicamente después de aliviar la obstrucción queratinizada. En algunas realizaciones, la administración tópica es una sola administración. En algunas realizaciones, la administración tópica es una administración periódica. En algunas realizaciones, la administración periódica es una vez al día. En algunas realizaciones, la administración periódica es dos veces al día. En algunas realizaciones, la composición para administración tópica es semisólida. En algunas realizaciones, la composición para administración tópica es homogénea. En algunas realizaciones, la composición para administración tópica es una dispersión. En algunas realizaciones, la composición para administración tópica es hidrófila. En algunas realizaciones, la composición para administración tópica tiene una base oleaginosa. En algunas realizaciones, el vehículo oftálmicamente aceptable comprende al menos un excipiente oftálmicamente aceptable. En algunas realizaciones, la administración de la composición da como resultado una producción mejorada de meibum.
En el presente documento se describe un método para tratar la disfunción de la glándula de Meibomio en un paciente que lo necesita, que comprende administrar tópicamente al paciente una composición que llegue al margen del párpado del paciente, en donde la composición consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente queratolítico en un vehículo oftálmicamente aceptable. En algunas realizaciones, el agente queratolítico es ácido salicílico o disulfuro de selenio. En algunas realizaciones, el agente queratolítico es el disulfuro de selenio. En algunas realizaciones, la concentración del disulfuro de selenio en la composición está entre aproximadamente el 0,1 % y aproximadamente el 10 %. En algunas realizaciones, la administración de la composición da como resultado una producción mejorada de meibum. En algunas realizaciones, la composición para administración tópica es homogénea. En algunas realizaciones, la composición para administración tópica es una dispersión. En algunas realizaciones, la composición para administración tópica es hidrófila. En algunas realizaciones, la composición para administración tópica tiene una base oleaginosa. En algunas realizaciones, el vehículo oftálmicamente aceptable comprende al menos un excipiente oftálmicamente aceptable.
En una realización, hay métodos para tratar la DGM mediante la administración de un agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio que permite la apertura de la glándula de Meibomio (al menos en parte), el paso de la obstrucción queratinizada (al menos en parte) y/o la prevención de obstrucciones posteriores de la queratina (al menos en la medida en que dichas obstrucciones conduzcan a una disfunción de la glándula de Meibomio) dentro de la glándula de Meibomio. En una realización, la formulación comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio. En una realización adicional o alternativa, la formulación comprende un agente terapéutico adicional que no es un agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio. En una realización adicional o alternativa, la formulación comprende un agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio adicional. En una realización alternativa, la formulación no incluye ningún agente terapéutico adicional que no sea un agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio adicional. En una realización alternativa, la formulación consta únicamente de un único agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio y ningún otro agente terapéutico. En cualquiera de las formas de realización mencionadas anteriormente, la formulación comprende opcionalmente un vehículo oftálmicamente aceptable. En una realización adicional, el vehículo oftálmicamente aceptable comprende un excipiente oftálmicamente aceptable.
Los métodos y formulaciones descritos en el presente documento incluyen agentes farmacológicos que son útiles para el tratamiento de la DGM en un sujeto que lo necesite. En algunas realizaciones, las formulaciones descritas en el presente documento se aplican al margen del párpado de un paciente que lo necesita. En algunas realizaciones, se requieren múltiples aplicaciones de las formulaciones.
En algunas realizaciones, el ojo está protegido, al menos en parte, para evitar que los agentes farmacológicos entren en contacto con el ojo del sujeto que lo necesite. También se describen kits que comprenden una formulación descrita en el presente documento junto con un dispositivo que protege el ojo del contacto con la formulación.
Los métodos y las formulaciones descritos en el presente documento incluyen un agente activo a nivel terapéutico, que por sí mismo, o en combinación con otros componentes, actúa para abrir (al menos en parte) una glándula de Meibomio obstruida o prevenir (al menos en parte) una mayor obstrucción de la glándula de Meibomio. Además, tal agente activo se formula o aplica, de manera que sea aceptable para la superficie del ojo (es decir, que no cause irritación indebida o alteración de la superficie epitelial del ojo) y sin comprometer las células productoras de lípidos en contacto con la formulación.
En algunas realizaciones, la formulación se aplica durante una duración y frecuencia que es aceptable y práctica para el médico o paciente que administra el agente. Por ejemplo, un médico aplica una formulación descrita en el presente documento semanalmente o dos veces por semana durante varias semanas para inducir la apertura (al menos en parte) de la obstrucción y el paciente aplica una formulación diferente a diario, o el paciente usa una formulación más potente a diario durante varias semanas y luego, posteriormente utiliza una formulación menos potente a diario a partir de entonces.
En algunas realizaciones, el método de aplicación varía, dependiendo de la concentración del agente activo y/o la gravedad de la DGM a tratar, incluyendo, pero sin limitación, proteger la superficie ocular. En otras realizaciones, el método de aplicación o formulación, varía para mejorar la penetración o el tiempo de residencia en el tejido diana para mejorar el efecto del tratamiento. En otras realizaciones, el método de aplicación o formulación, varía para mejorar la penetración o el tiempo de residencia en el tejido diana para minimizar la cantidad de tiempo necesaria. En otras realizaciones, el método de aplicación o formulación, está formulado (por ejemplo, mejora de la viscosidad y/o adherencia de la piel) para aumentar el contacto con el tejido diana mientras se minimiza el contacto con tejidos no diana, incluyendo el ojo, y así limitar o reducir cualquier actividad colateral no deseada.
En cierta realización de los métodos y de las formulaciones descritas en el presente documento, la concentración del agente activo y los componentes de la coformulación se optimizan para suministrar la concentración mínima eficaz de agente activo para lograr el beneficio terapéutico mientras se minimiza cualquier irritación o alteración ocular, o irritación o alteración de los tejidos oculares circundantes. El método y la formulación descritas en el presente documento son medios para eliminar (al menos en parte) la obstrucción queratinizada de la glándula de Meibomio, o para prevenir una obstrucción adicional queratinizada (al menos en parte) de la glándula de Meibomio.
Las formulaciones incluyen al menos un agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio. En algunas realizaciones, el agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio es un agente queratolítico y/o queratoplástico. En algunas realizaciones, el agente queratolítico y/o queratoplástico dentro de la formulación es el agente activo responsable de abrir o mantener la permeabilidad del canal de la glándula de Meibomio.
En algunas realizaciones se utilizan agentes que tienen un efecto principalmente queratolítico. En algunas realizaciones se utilizan agentes que tienen principalmente un efecto queratoplástico. En algunas realizaciones se utilizan agentes que tienen efectos tanto queratolíticos como queratoplásticos. En algunas realizaciones, el agente queratolítico y/o queratoplástico mejora la producción de lípidos en las glándulas de Meibomio. En algunas realizaciones, el agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio es un anestésico. En algunas realizaciones, el agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio es un agente antiinflamatorio. En algunas realizaciones, el agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio es un agente antioxidante. En algunas realizaciones, el agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio es un inhibidor de la prostaglandina sintetasa. En algunas realizaciones, el agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio es una enzima lipooxigenasa o ciclooxigenasa.
También se describen en el presente documento métodos para tratar la disfunción de la glándula de Meibomio en un paciente que lo necesita, que comprenden administrar tópicamente al menos en el lado epitelial no mucoso del margen del párpado del paciente una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente farmacológico de apertura de una obstrucción de la glándula de Meibomio aplicado de una manera o formulación oftálmicamente aceptable. En una realización de los métodos y la formulación descritas en el presente documento, la formulación incluye un excipiente farmacéutico.
En algunas realizaciones, el agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio es un agente queratolítico y/o queratoplástico elegido entre el peróxido de benzoílo, alquitrán, ditranol, ácido salicílico, disulfuro de selenio, compuestos inorgánicos de selenio tales como el disulfuro de selenio, SeCl4, Na2SeO3, compuestos de organoselenio tales como Ebselen (2-fenil-1,2-bencisoselenazol-3(2H)-ona) o sus análogos, alfa-hidroxiácido, urea, ácido láctico o tioglicolato de sodio. En algunas realizaciones, el agente queratolítico y/o queratoplástico se elige entre el peróxido de benzoílo, alquitrán, ditranol, ácido salicílico o disulfuro de selenio. En algunas realizaciones, el agente queratolítico y/o queratoplástico es ácido salicílico o disulfuro de selenio. En algunas realizaciones, el agente queratolítico y/o queratoplástico es ácido salicílico. En algunas realizaciones, el agente queratolítico y/o queratoplástico es disulfuro de selenio. En algunas realizaciones, el al menos un agente queratolítico y/o queratoplástico es ácido salicílico. En algunas realizaciones, el al menos un agente queratolítico y/o queratoplástico es disulfuro de selenio. En algunas realizaciones, el ácido salicílico está presente desde aproximadamente el 0,1 % hasta aproximadamente el 30 %. En algunas realizaciones, el disulfuro de selenio está presente desde aproximadamente el 0,1 % hasta aproximadamente el 10 %.
En algunas realizaciones, el agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio es un anestésico elegido entre un anestésico local de aminoamida y/o un anestésico local de aminoéster. En una realización, el anestésico local de aminoamida o el anestésico local de aminoéster está presente en una concentración entre aproximadamente el 4 % y aproximadamente el 80 %. En una realización, el anestésico local de aminoamida o el anestésico local de aminoéster está presente en una concentración entre aproximadamente el 6 % y aproximadamente el 60 %. En una realización, el anestésico local de aminoamida o el anestésico local de aminoéster está presente en una concentración entre aproximadamente el 8 % y aproximadamente el 50 %. En una realización, el anestésico local de aminoamida o el anestésico local de aminoéster está presente en una concentración entre aproximadamente el 10 % y aproximadamente el 40 %. En una realización, el anestésico local de aminoamida o el anestésico local de aminoéster está presente en una concentración entre aproximadamente el 12 % y aproximadamente el 45 %. En una realización, el anestésico local de aminoamida o el anestésico local de aminoéster está presente en una concentración entre aproximadamente el 14 % y aproximadamente el 40 %. En una realización, la formulación comprende más de un anestésico local.
En algunas realizaciones, la administración tópica de la composición que comprende al menos un agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio se produce dos veces por semana. En algunas realizaciones, la administración tópica de la composición que comprende al menos un agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio se produce cada dos días. En algunas realizaciones, la administración tópica de la composición que comprende al menos un agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio se produce todos los días. En algunas realizaciones, la administración tópica de la composición que comprende al menos un agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio se produce varias veces al día.
En algunas realizaciones, la composición para administración tópica es líquida o semisólida. En algunas realizaciones, la composición para administración tópica es una emulsión semisólida. En algunas realizaciones, la composición para administración tópica es una crema. En algunas realizaciones, la composición para administración tópica es una pomada. En algunas realizaciones, el agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio se suspende dentro de la composición. En algunas realizaciones, la composición para administración tópica es una loción. En algunas realizaciones, la composición para administración tópica es un gel.
Descripción detallada
Antes de los métodos y formulaciones descritos en el presente documento, no había agentes farmacológicos útiles para el tratamiento de la DGM, incluso para la eliminación de la obstrucción queratinizada de la glándula de Meibomio o para la prevención de una mayor obstrucción queratinizada de la glándula de Meibomio.
La tecnología actual para eliminar la obstrucción queratinizada de la glándula de Meibomio se limita a métodos dolorosos de eliminación física. Por lo tanto, en el presente documento se describen métodos para tratar la DGM mediante la administración de un agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio que permite el paso de la obstrucción queratinizada y también previene la acumulación de obstrucciones de queratina posteriores dentro de la glándula de Meibomio. Los agentes farmacológicos de apertura de la glándula de Meibomio descritos en el presente documento incluyen agentes para terapias agudas, para su uso, por ejemplo, por un médico u otro especialista capacitado, y agentes para terapias crónicas, por ejemplo, ya sea por un médico u otro especialista capacitado, o por el paciente. En el presente documento se proporcionan ciertos agentes farmacológicos de apertura de las glándulas de Meibomio; en el presente documento se proporcionan además métodos y ensayos para identificar agentes farmacológicos de apertura de la glándula de Meibomio adicionales (por ejemplo, probando la actividad queratolítica relativa de un posible agente, tal como los ejemplos 1 y 2).
Glándula de Meibomio
Las glándulas de Meibomio son glándulas sebáceas grandes ubicadas en los párpados y, a diferencia de la piel, no están asociadas con el cabello. Las glándulas de Meibomio producen la capa lipídica de la película lagrimal que la protege de la evaporación de la fase acuosa. El orificio de la glándula de Meibomio se encuentra en el lado epitelial del borde del párpado y está a solo unos cientos de micrómetros del lado de la mucosa. Las glándulas están ubicadas en los párpados superior e inferior, con mayor cantidad de glándulas en el párpado superior. Una sola glándula de Meibomio está compuesta por grupos de acinos secretores que están dispuestos circularmente alrededor de un conducto central largo y conectados a él por conductos cortos. La parte terminal del conducto central está revestida por un crecimiento interno de la epidermis que cubre el margen palpebral libre y forma un conducto excretor corto que se abre como un orificio en la parte posterior del margen palpebral, justo antes de la unión mucocutánea cerca del límite del párpado interno. La secreción oleosa compuesta de lípidos se sintetiza dentro de los acinos secretores. La secreción de lípidos es un líquido cercano a la temperatura corporal y se administra a la piel del límite del párpado como un líquido transparente, llamado "meibum". Forma depósitos poco profundos en los márgenes del párpado superior e inferior y consiste en una mezcla compleja de colesterol, cera, ésteres de colesterilo, fosfolípidos, con pequeñas cantidades de triglicéridos, triacilgliceroles e hidrocarburos. Las glándulas de Meibomio separadas se disponen en paralelo y en una sola fila a lo largo de las placas tarsales en los párpados superior e inferior. La extensión de las glándulas se corresponde aproximadamente con las dimensiones de las placas tarsales.
El término "obstrucción queratinizada" tal como se usa en el presente documento se refiere a un bloqueo de la glándula de Meibomio, independientemente de la ubicación del bloqueo. En algunas realizaciones, el bloqueo es completo, mientras que en otras realizaciones, el bloqueo es parcial. Independientemente del grado de bloqueo, tal obstrucción queratinizada lleva a una disfunción de la glándula de Meibomio. En algunas realizaciones, la obstrucción queratinizada está compuesta de material queratinizado y lípidos. En algunas realizaciones, la obstrucción queratinizada es un bloqueo en el orificio de la glándula de Meibomio y el conducto excretor. En algunas realizaciones, la obstrucción queratinizada es causada por la queratinización del epitelio en el borde del párpado y la glándula de Meibomio. En ciertos casos, la obstrucción de la queratina está influenciada por la migración o diferenciación anómala de las células madre. En algunas realizaciones, la obstrucción queratinizada da como resultado una reducción del suministro de aceite al margen del párpado y la película lagrimal, y una estasis dentro de la glándula de Meibomio que provoca un aumento de la presión, dilatación resultante, atrofia acinar y baja secreción. En ciertos casos, la queratinización de la glándula de Meibomio causa dilatación y atrofia degenerativa de la glándula.
Disfunción de la glándula de Meibomio (DGM)
La expresión, "disfunción de la glándula de Meibomio", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una anomalía crónica difusa de las glándulas de Meibomio, que se caracteriza por la obstrucción del conducto terminal o cambios cualitativos o cuantitativos en la secreción glandular, o ambos. La DGM puede ser resultado de la alteración de la película lagrimal, síntomas de irritación ocular, inflamación o enfermedad de la superficie ocular. Los aspectos más destacados de la DGM son la obstrucción de los orificios de la glándula de Meibomio y los conductos terminales y los cambios en las secreciones de la glándula de Meibomio.
La DGM es uno de los principales contribuyentes del síndrome del ojo seco. La aparición del síndrome del ojo seco está muy extendida y afecta a unos 20 millones de pacientes solo en los Estados Unidos. El síndrome del ojo seco es un trastorno de la superficie ocular que es resultado de una producción inadecuada de lágrimas o de una evaporación excesiva de la humedad de la superficie del ojo. Las lágrimas son importantes para la salud de la córnea porque la córnea no contiene vasos sanguíneos y depende de las lágrimas para suministrar oxígeno y nutrientes. Las lágrimas y la película lagrimal están compuestas de lípidos, agua y moco, y la alteración de cualquiera de estos puede causar ojo seco. Una cantidad inadecuada de lípidos que fluyen de las glándulas de Meibomio causada por una obstrucción queratinizada, puede causar una evaporación excesiva, causando así el síndrome del ojo seco.
La DGM no es sinónimo de blefaritis posterior, que describe las condiciones inflamatorias del margen del párpado posterior. La DGM puede causar blefaritis posterior, pero la DGM no siempre puede estar asociada con inflamación o blefaritis posterior.
La DGM también se refiere a anomalías funcionales de la glándula de Meibomio, mientras que "enfermedad de las glándulas de Meibomio", describe una amplia gama de trastornos de las glándulas de Meibomio, que incluye neoplasias y enfermedades congénitas. Los signos clínicos de DGM incluyen protrusión de la glándula de Meibomio, secreción alterada de la glándula de Meibomio y cambios en la morfología del párpado.
En algunas realizaciones, la secreción alterada de las glándulas de Meibomio se detecta mediante extracción física de las glándulas de Meibomio aplicando presión con los dedos a las placas tarsales. En sujetos sin DGM, el meibum es un charco de aceite claro. En la DGM, se altera tanto la calidad como la capacidad de extracción del material extraído. El meibum alterado también se conoce como excreciones de Meibomio y está formado por una mezcla de secreciones alteradas y material epitelial queratinizado. En la DGM, la calidad del lípido extraído varía en apariencia de un líquido claro, a un fluido viscoso que contiene material particulado y material densamente opaco similar a una pasta de dientes. Los orificios de Meibomio pueden presentar elevaciones por encima del nivel de la superficie del párpado, lo que se conoce como taponamiento o procidencia, y se debe a la obstrucción de los conductos terminales y la extrusión de una mezcla de lípidos de Meibomio y material queratinizado.
La DGM obstructiva se caracteriza por todos o algunos de los siguientes factores: 1) malestar ocular crónico, 2) anomalías anatómicas alrededor del orificio de la glándula de Meibomio (que es una o más de las siguientes: ingurgitación vascular, desplazamiento anterior o posterior de la unión mucocutánea, irregularidad del margen palpebral) y 3) obstrucción de las glándulas de Meibomio (hallazgos obstructivos de los orificios de las glándulas por biomicroscopía con lámpara de hendidura (procidencia, taponamiento o cresta), disminución de la extracción de meibum por presión moderada con los dedos).
Los métodos actuales para evaluar y monitorear los síntomas de la DGM incluyen, pero no se limitan a cuestionarios para pacientes, extracción de la glándula de Meibomio, tiempo de ruptura de la estabilidad de la lágrima y determinación del número de glándulas permeables según se ve por extracción con los dedos.
En algunas realizaciones, los síntomas de un paciente se evalúan haciéndole una serie de preguntas. Los cuestionarios permiten evaluar varios síntomas asociados con el malestar ocular. En algunas realizaciones, el cuestionario es el cuestionario SPEED. El cuestionario SPEED evalúa la frecuencia y la gravedad de los síntomas del ojo seco de un paciente. Examina la aparición de síntomas en el día actual, en las últimas 72 horas y en los últimos tres meses. Una puntuación de SPEED contabiliza en función de las respuestas del paciente a las preguntas, para dar un rango de gravedad de los síntomas del paciente. El cuestionario SPEED incluye preguntas como las siguientes: 1) ¿Qué síntomas de ojo seco está experimentando y cuándo ocurren? 2) ¿Con qué frecuencia experimenta sequedad, arenilla o picazón en los ojos? 3) ¿Con qué frecuencia experimenta dolor o irritación en los ojos? 4) ¿Con qué frecuencia experimenta ardor o lagrimeo en los ojos? 5) ¿Con qué frecuencia experimenta fatiga ocular? y 6) ¿Cómo son de graves los síntomas?
La capacidad de extracción de la glándula de Meibomio se determina opcionalmente para evaluar la función de la glándula de Meibomio. En pacientes normales, el meibum es un aceite de transparente a amarillo claro. El meibum se excreta de las glándulas cuando se aplica presión con los dedos sobre las glándulas. Los cambios en la capacidad de extracción de las glándulas de Meibomio son un posible indicador de DGM. En algunas realizaciones, durante la extracción, se controla la cuantificación de la cantidad de fuerza física aplicada durante la extracción, además de evaluar el volumen y la cantidad de lípidos.
El tiempo de ruptura de la estabilidad de la lágrima (TBUT, por sus siglas en inglés) es un marcador sustituto de la estabilidad de la lágrima. La inestabilidad de la película lagrimal es un mecanismo fundamental en el ojo seco y la DGM. Un TBUT bajo implica la posibilidad de compromiso de la capa lipídica y DGM. El TBUT se mide opcionalmente examinando el tiempo de ruptura con fluoresceína, definido como el tiempo hasta la ruptura inicial de la película lagrimal después de un parpadeo. La fluoresceína se aplica opcionalmente humedeciendo una tira impregnada de fluoresceína disponible comercialmente con solución salina y se aplica al fondo del saco inferior o en conjuntiva bulbar. Luego se le pide al paciente que parpadee varias veces y mueva los ojos. Luego se analiza la ruptura con una lámpara de hendidura, un filtro azul cobalto y un haz de 4 mm de ancho. Se indica al paciente que parpadee y se registra como medida el tiempo desde el movimiento ascendente del último parpadeo hasta la primera rotura de la película lagrimal o la formación de una mancha seca.
Otros métodos para evaluar los síntomas de la DGM, incluyen pero sin limitación, la prueba de Schirmer, la tinción de la superficie ocular, el análisis de la morfología del párpado, la meibografía, la meibometría, la interferometría, la evaporimetría, el análisis de la composición de lípidos lagrimales, la fluorofotometría, la meniscometría, el análisis de osmolaridad, los índices de la dinámica de la película lagrimal, la evaporación y renovación de lágrimas.
Los tratamientos actuales para la DGM incluyen calentamiento de párpados, masaje de párpados, higiene del párpado, extracción palpebral y sondaje de la glándula de Meibomio. Los métodos farmacológicos, antes de los descritos en el presente documento, no se han utilizado.
La higiene de los párpados se considera el tratamiento principal para la DGM y consta de tres componentes: 1) aplicación de calor, 2) masaje mecánico de párpados y 3) limpieza del párpado. Los procedimientos de calentamiento de los párpados mejoran la secreción de la glándula de Meibomio al derretir los lípidos de Meibomio alterados patológicamente. El calentamiento se logra mediante compresas o dispositivos calientes. La higiene mecánica del párpado incluye el uso de exfoliantes, la extracción mecánica y limpieza con diversas soluciones de las pestañas y los márgenes del párpado. Los márgenes del párpado también se limpian opcionalmente con jabón en barra hipoalergénico, champú infantil diluido o exfoliantes comerciales para párpados. La extracción física de las glándulas de Meibomio se realiza en el consultorio de un médico o la realiza el paciente en casa. La técnica varía desde un suave masaje de los párpados contra el globo ocular hasta apretar con fuerza los párpados entre sí o entre un objeto rígido en la superficie interior del párpado y un dedo, el dedo pulgar o un objeto rígido (como una varilla de vidrio, un hisopo o una paleta de metal) en la superficie exterior de la tapa. El objeto rígido en la superficie interna del párpado protege el globo ocular de las fuerzas transferidas a través del párpado durante la extracción y ofrece una resistencia estable, para aumentar la cantidad de fuerza que se aplica a las glándulas.
El calentamiento de los párpados es limitado porque el calentamiento derrite los lípidos, pero no aborda el movimiento del material queratinizado. Además, el calentamiento de los párpados induce una degradación visual transitoria debido a la distorsión corneal. La higiene mecánica del párpado también es limitada porque la fuerza necesaria para eliminar una obstrucción puede ser significativa, dando como resultado un dolor significativo para el paciente. La eficacia de la higiene del párpado mecánico está limitada por la capacidad del paciente para tolerar el dolor asociado durante el procedimiento. Otros tratamientos para la DGM son limitados.
La obstrucción de la apertura física de las glándulas de Meibomio por la extracción de la glándula de Meibomio es un método aceptable para mejorar la secreción de la glándula de Meibomio y los síntomas del ojo seco. Además, se ha utilizado el sondaje del canal de la glándula de Meibomio para abrir el canal obstruido. Ambos métodos, extracción y sondeo, están limitados, sin embargo, por el dolor inducido por el procedimiento, el posible daño físico a las estructuras de la glándula y del canal y su efecto de corta duración se estima en días y semanas. Por lo tanto, se necesitan métodos para mejorar la comodidad del paciente, que no causen daño a las glándulas y a los canales de Meibomio, que reduzcan la dependencia de las visitas frecuentes al consultorio y que mejoren la secreción de meibum.
Agentes farmacológicos de apertura de las glándulas de Meibomio
Agentes queratolíticos y/o queratoplásticos
Los agentes queratolíticos y queratoplásticos descritos en el presente documento son útiles ya sea como terapia aguda (por ejemplo, por un especialista o médico capacitado) o como terapia crónica (por ejemplo, en manos de un paciente, o como alternativa, por un médico o especialista capacitado). Los agentes se prueban, en determinadas realizaciones, usando los ensayos y métodos descritos en el presente documento (por ejemplo, tal como se describe en los ejemplos).
En el presente documento se describe un método para tratar la DGM en un paciente que lo necesite, que comprende la administración tópica de una composición que comprende un agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio, en donde el agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio es un agente queratolítico o un agente queratoplástico. En algunas realizaciones, el agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio es un agente queratolítico elegido entre alantoína, peróxido de benzoílo, compuestos inorgánicos de selenio tales como el disulfuro de selenio, SeCl4, Na2SeO3, compuestos de organoselenio tales como Ebselen (2-fenil-1,2-bencisoselenazol-3(2H)-ona) o sus análogos, alquitrán, ditranol, ácido salicílico, disulfuro de selenio, alfahidroxiácido, urea, ácido láctico, tioglicolato de sodio, piritiona de zinc o carboxilato de L-pirrolodiona de zinc. En algunas realizaciones, el agente queratolítico no es ácido retinoico.
Es importante que los agentes utilizados para abrir la glándula de Meibomio tengan efectos secundarios no deseados mínimos, tales como atrofia de la glándula y/o interferencia con la producción de lípidos en la glándula. Por lo tanto, en algunas realizaciones, los agentes con tales efectos secundarios no deseados no se incluyen dentro del alcance de las formulaciones descritas en el presente documento. A modo de ejemplo, el ácido retinoico, o un derivado del ácido retinoico, puede causar atrofia de la glándula o interferir con la producción de lípidos en ciertos pacientes o en ciertas concentraciones o frecuencia de uso, y como tal, en algunas realizaciones, el ácido retinoico o un derivado del ácido retinoico no se usa en las formulaciones y métodos descritos en el presente documento.
En determinadas realizaciones, se utiliza un agente queratolítico y/o queratoplástico suave o débil en los métodos y formulaciones descritas en el presente documento, por ejemplo, con sujetos que producen niveles bajos de queratina. Dichos agentes queratolíticos y/o queratoplásticos suaves o débiles se usan opcionalmente en un entorno de terapia de mantenimiento. Los agentes queratolíticos y/o queratoplásticos leves o débiles incluyen concentraciones más bajas de agentes queratolíticos y/o queratoplásticos activos, así como agentes queratolíticos y/o queratoplásticos que tienen baja actividad inherente (según se determine, por ejemplo, por los métodos descritos en el presente documento). En determinadas realizaciones, los agentes queratolíticos y/o queratoplásticos suaves o débiles no son ácido bórico.
En el presente documento se describe un método para tratar la disfunción de la glándula de Meibomio en un paciente que lo necesita, que comprende administrar tópicamente al paciente una composición que llegue al margen del párpado del paciente, en donde la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente queratolítico en un vehículo oftálmicamente aceptable. En una realización, el agente queratolítico es peróxido de benzoílo. En otra realización, el agente queratolítico es el alquitrán de hulla. En otra realización, el agente queratolítico es ditranol. En otra realización, el agente queratolítico es el ácido salicílico. En otra realización, el agente queratolítico es el disulfuro de selenio. En otra realización, el agente queratolítico es sulfuro de selenio. Tal como se usa en el presente documento, los términos "sulfuro de selenio" y "disulfuro de selenio" se usan de manera intercambiable para referirse al compuesto químico que tiene la fórmula SeS2 en donde la proporción de selenio a azufre es aproximadamente 1:2. En otra realización, el agente queratolítico es piritiona de zinc. En otra realización, el agente queratolítico es L-pirrolidona carboxilato de zinc.
En algunas realizaciones, se utiliza más de un agente queratolítico.
En algunas realizaciones, la administración de un agente queratolítico a una obstrucción de queratina da como resultado la proteólisis de los desmosomas que forman uniones estrechas entre los queratinocitos. En algunas realizaciones, la administración de un agente queratolítico produce lisis, incluida la hidrólisis de enlaces disulfuro. En algunas realizaciones, la administración de un agente queratolítico reduce la producción de queratina
En el presente documento se describe un método para tratar la DGM en un paciente que lo necesita mediante la administración de una composición tópica que comprende un agente queratolítico, en donde el agente queratolítico comprende peróxido de benzoílo. En algunas realizaciones, la composición comprende un 2,5 %, un 5 % o un 10 % de peróxido de benzoílo. En algunas realizaciones, la composición que comprende peróxido de benzoílo es una suspensión, emulsión, crema, loción, gel o pomada. En algunas realizaciones, la composición que comprende peróxido de benzoílo se aplica como una capa delgada para limpiar la piel inicialmente una vez al día en días alternos, y luego se aumenta gradualmente hasta dos veces al día a medida que se desarrolla la tolerancia.
En el presente documento se describe un método para tratar la DGM en un paciente que lo necesita mediante la administración de una composición tópica que comprende un agente queratolítico, en donde el agente queratolítico es alquitrán de hulla. En algunas realizaciones, la composición comprende una solución de alquitrán de hulla del 5 % al 10 %. En algunas realizaciones, la composición que comprende alquitrán de hulla es al menos del 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 % o más de solución de alquitrán de hulla. En una realización, la composición que comprende alquitrán de hulla es una pomada al 1 % de alquitrán de hulla crudo. En algunas realizaciones, el alquitrán de hulla inhibe la proliferación excesiva de células epidérmicas al reducir la síntesis de ADN y la actividad mitótica a niveles normales.
En el presente documento se describe un método para tratar la DGM en un paciente que lo necesita mediante la administración de una composición tópica que comprende un agente queratolítico, en donde el agente queratolítico es ditranol. En algunas realizaciones, la composición comprende una pomada de ditranol del 0,1 % al 2,0 %. En algunas realizaciones, la composición que comprende ditranol es al menos el 0,1, 0,2 %, 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 0,6 %, 0,7 %, 0,8 %, 0,9 %, 1,0 %, 1,1 %, 1,2 %, 1,3 %, 1,4 %, 1,5 %, 1,6 %, 1,7 %, 1,8 %, 1,9 %, 2,0 o más de ditranol. En algunas realizaciones, la composición que comprende ditranol se inicia como una pomada al 0,1 %. Después de 7 días, la concentración puede aumentarse al 0,25 % y posteriormente duplicarse, si es necesario, a intervalos semanales hasta una concentración máxima del 2 %. En algunas realizaciones, se aplica una fina capa de pomada una vez al día en las zonas afectadas durante 2-4 semanas. En algunas realizaciones, la pomada se deja en su lugar durante 10 a 20 minutos antes de enjuagar bien el área. En algunas realizaciones, el ditranol ralentiza la división celular epidérmica e inhibe la proliferación excesiva y la queratinización de las células epidérmicas en los pacientes.
En el presente documento se describe un método para tratar la DGM en un paciente que lo necesita mediante la administración de una composición tópica que comprende un agente queratolítico, en donde el agente queratolítico es ácido salicílico. En algunas realizaciones, la composición comprende del 0,1 % al 6 % de ácido salicílico. En algunas realizaciones, la composición comprende al menos el 0,1 %, 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 % o más de ácido salicílico. En algunas realizaciones, la composición que comprende ácido salicílico es una pomada o pasta. En algunas realizaciones, la composición que comprende ácido salicílico se aplica inicialmente como una capa fina de pomada o pasta al 2 % y se aplica diariamente. En algunas realizaciones, la concentración se aumenta gradualmente hasta un máximo del 5 % y el tratamiento continúa durante el tiempo que sea necesario.
En el presente documento se describe un método para tratar la DGM en un paciente que lo necesita mediante la administración de una composición tópica que comprende un agente queratolítico, en donde el agente queratolítico es disulfuro de selenio. En algunas realizaciones, la composición comprende del 0,1 % al 10 % de disulfuro de selenio. En algunas realizaciones, la composición comprende al menos el 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 0,6 %, 0,7 %, 0,8 %, 0,9 %, 1 %, 1,1 %, 1,2 %, 1,3 %, 1,4 %, 1,5 %, 1,6 %, 1,7 %, 1,8 %, 1,9 %, 2,0 %, 2,1 %, 2,2 %, 2,3 %, 2,4 %, 2,5 % o más de disulfuro de selenio. En algunas realizaciones, la composición que comprende disulfuro de selenio es semisólida. En algunas realizaciones, la composición que comprende disulfuro de selenio es una loción. En algunas realizaciones, la composición que comprende disulfuro de selenio es una crema. En algunas realizaciones, la composición que comprende disulfuro de selenio es una pomada. En algunas realizaciones, la composición que comprende disulfuro de selenio es una suspensión. En algunas realizaciones, la composición que comprende disulfuro de selenio es una solución. En algunas realizaciones, la composición que contiene disulfuro de selenio mejora la producción de lípidos de las glándulas de Meibomio.
En algunas realizaciones, la composición comprende compuestos de selenio inorgánicos que son inhibidores de la prostaglandina sintasa, la enzima involucrada en la producción de prostaglandinas. Los compuestos de selenio que demuestran este efecto inhibidor incluyen SeCl4 y Na2SeO3. Se sabe que la acción proinflamatoria de las prostaglandinas potencia la queratinización y, por tanto, estos compuestos de selenio inorgánicos solubles en agua que interfieren con la producción de prostaglandinas pueden ser útiles para reducir la queratinización.
En algunas realizaciones, la composición comprende compuestos de organoselenio. Los compuestos de organoselenio tales como Ebselen son agentes antioxidantes y antiinflamatorios que inhiben las enzimas ciclooxigenasa y lipooxigenasa y actúan como captadores de peróxido de hidrógeno así como de hidroperóxidos que incluyen fosfolípidos unidos a membrana e hidroperóxidos de éster de colesterol. Se sabe que los agentes antiinflamatorios inhiben la queratinización y, por tanto, el ebselen y otros análogos de organoselenio pueden actuar como agentes queratolíticos a través de esta actividad antioxidante/antiinflamatoria.
En algunas realizaciones, la formulación que comprende el agente queratolítico y/o queratoplástico incluye además un agente terapéutico adicional que no es un agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio. En algunas realizaciones, la formulación no contiene cera de jojoba ni extracto de jojoba. En algunas realizaciones, la formulación no incluye ácido bórico. En algunas realizaciones, la formulación no incluye ácido retinoico. Como alternativa, en algunas realizaciones, la formulación con el agente queratolítico y/o queratoplástico excluye cualquier agente terapéutico adicional, que no sea un agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio adicional opcional.
Anestésico local
En el presente documento se describe un método para tratar la DGM en un paciente que lo necesite, que comprende la administración tópica de una composición que comprende un agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio, en donde el agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio es un anestésico local. En algunas realizaciones, el agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio es un anestésico local elegido entre un anestésico local de aminoamida o un anestésico local de aminoéster.
La expresión "anestésico local", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un agente que induce una ausencia reversible de sensación de dolor. En algunas realizaciones, un anestésico local también puede inducir parálisis muscular temporal además de inducir una ausencia reversible de sensación de dolor.
Los agentes anestésicos locales descritos en el presente documento son útiles principalmente como terapia aguda, por ejemplo, bajo la guía de un médico u otro especialista capacitado. Los agentes se prueban, en determinadas realizaciones, usando los ensayos y métodos descritos en el presente documento (por ejemplo, tal como se describe en los ejemplos).
En algunas realizaciones, el anestésico local es una aminoamida. En algunas realizaciones, el anestésico local es un aminoéster. En algunas realizaciones, el anestésico local comprende una combinación de dos o más anestésicos locales. En algunas realizaciones, la combinación comprende un anestésico local de aminoamida y un anestésico local de aminoéster.
En algunas realizaciones, el anestésico local es un aminoéster seleccionado del grupo que consta de: benzocaína, cloroprocaína, cocaína, ciclometicaína, dimetocaína, larocaína, piperocaína, propoxicaína, procaína, novocaína, proparacaína, tetracaína y ametocaína.
En algunas realizaciones, el anestésico local es una aminoamida seleccionada del grupo que consiste en: articaína, bupivacaína, cinchocaína, dibucaína, etidocaína, levobupivacaína, lidocaína, lignocaína, mepivacaína, prilocaína, ropivacaína, trimecaína.
En algunas realizaciones, el anestésico local es una combinación de lidocaína y prilocaína o una combinación de lidocaína y tetracaína.
En algunas realizaciones, el anestésico local es un anestésico local de origen natural. En algunas realizaciones, el anestésico local de origen natural se selecciona del grupo que consta de: saxitoxina, neosaxitoxina, tetrodotoxina, mentol, eugenol y cocaína.
En algunas realizaciones, el anestésico local se mezcla con un vasoconstrictor para aumentar la duración de la anestesia local al contraer los vasos sanguíneos. En algunas realizaciones, el clorhidrato de priolocaína se mezcla con epinefrina. En algunas realizaciones, lidocaína, la bupivacaína se mezcla con epinefrina. En algunas realizaciones, la iontocaína se mezcla con lidocaína y epinefrina. En algunas realizaciones, la septocaína se mezcla con una combinación de articaína y epinefrina. En algunas realizaciones, anestésico local, bupivacaína o lidocaína se mezclan en combinación con un esteroide.
Excipiente farmacéutico
En otras realizaciones, las composiciones tópicas descritas en el presente documento se combinan con un vehículo farmacéuticamente adecuado o aceptable (por ejemplo, un excipiente farmacéuticamente adecuado (o aceptable), excipiente fisiológicamente adecuado (o aceptable) o vehículo fisiológicamente adecuado (o aceptable)). Se describen excipientes ilustrativos, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
Métodos de tratamiento que utilizan agentes farmacológicos que abren las glándulas de Meibomio
En el presente documento se describen métodos para tratar la DGM en un paciente que lo necesita, que comprenden la administración tópica de un agente farmacológico que abre las glándulas de Meibomio en el margen del párpado del paciente que lo necesita. Hay dos posibles categorías de administración. Uno ocurre con la ayuda de un proveedor de atención médica: esta categoría incluye los usos tanto agudos como de mantenimiento del agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio. Un uso agudo, en una realización, requiere un agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio más fuerte (ya sea en términos de concentración del agente o de la actividad inherente del agente). Un uso de mantenimiento, en una realización, permite el uso de concentraciones más bajas del agente o agentes con una actividad inherente más baja. Un uso de mantenimiento, en una realización, involucra a un paciente en una visita de rutina al proveedor de atención médica. Tanto los usos agudos como los de mantenimiento implican opcionalmente el uso de un dispositivo o aparato de protección ocular. En una realización, el uso agudo lo realiza el proveedor de atención médica, y el uso de mantenimiento lo realiza el paciente o un proveedor no médico. La segunda posible categoría de administración no ocurre con la asistencia activa de un proveedor de atención médica, sino que implica que el paciente aplique el agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio en el margen de su párpado. En una realización, dicha administración se produce durante un período de tiempo prolongado; una forma de describir este modo de administración múltiple administrado por el paciente es como un uso crónico. En general, se recomiendan formulaciones diferentes o secundarias del agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio para usos crónicos o administrados por el paciente. En una realización, la formulación diferente o secundaria utiliza una concentración más baja del agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio. En otra realización, formulación diferente o secundaria utiliza un agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio que tiene una actividad menor que la primera formulación.
Debe entenderse que los métodos actuales también incluyen la eliminación física de la obstrucción en la glándula de Meibomio, seguido de la administración crónica y/o de mantenimiento del agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio descrito en el presente documento.
En el presente documento se describe un método para tratar la disfunción de la glándula de Meibomio en un paciente que lo necesita, que comprende administrar tópicamente al paciente una composición que llegue al margen del párpado del paciente, en donde la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente queratolítico en un vehículo oftálmicamente aceptable.
En algunas realizaciones, la administración tópica de la composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente queratolítico en un vehículo oftálmicamente aceptable da como resultado una producción mejorada de meibum.
En algunas realizaciones, la administración tópica de la composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente queratolítico en un vehículo oftálmicamente aceptable se produce hasta que se alivia la obstrucción queratinizada. En algunas realizaciones, la administración tópica de la composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente queratolítico en un vehículo oftálmicamente aceptable se produce periódicamente después de aliviar la obstrucción queratinizada. En algunas realizaciones, la administración tópica de la composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente queratolítico en un vehículo oftálmicamente aceptable es una única administración. En algunas realizaciones, la administración tópica de la composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente queratolítico en un vehículo oftálmicamente aceptable es una administración periódica. En algunas realizaciones, la administración tópica de la composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente queratolítico en un vehículo oftálmicamente aceptable se produce una vez al día. En algunas realizaciones, la administración tópica de la composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente queratolítico en un vehículo oftálmicamente aceptable se produce dos veces al día.
En algunas realizaciones, la composición para administración tópica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente queratolítico en un vehículo oftálmicamente aceptable es un semisólido. En algunas realizaciones, la composición para administración tópica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente queratolítico en un vehículo oftálmicamente aceptable es homogénea. En algunas realizaciones, la composición para administración tópica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente queratolítico en un vehículo oftálmicamente aceptable es una dispersión. En algunas realizaciones, la composición para administración tópica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente queratolítico en un vehículo oftálmicamente aceptable es hidrófilo. En algunas realizaciones, la composición para administración tópica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente queratolítico en un vehículo oftálmicamente aceptable tiene una base oleaginosa. En algunas realizaciones, la composición para administración tópica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente queratolítico en un vehículo oftálmicamente aceptable tiene al menos un excipiente oftálmicamente aceptable.
En el presente documento se describe un método para tratar la DGM en un paciente que lo necesite, que comprende la administración tópica de una composición que comprende un agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio. En algunas realizaciones, la administración tópica de la composición que comprende un agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio se produce una vez a la semana. En algunas realizaciones, la administración tópica de la composición que comprende un agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio se produce dos veces por semana. En algunas realizaciones, la administración tópica de la composición que comprende un agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio se produce cada dos días. En algunas realizaciones, la administración tópica de la composición que comprende un agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio se produce todos los días. En algunas realizaciones, la administración tópica de la composición que comprende un agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio se produce varias veces al día.
En alguna realización, el método comprende el tratamiento en una situación de tratamiento agudo. En otra realización, el método comprende el tratamiento de un paciente que no ha recibido tratamiento. En otra realización, el método comprende el tratamiento en una situación de tratamiento crónico. En otra realización, el método comprende el tratamiento en una situación de terapia de mantenimiento. En una situación de tratamiento agudo, la dosis administrada de agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio puede ser mayor que la dosis administrada de agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio empleada en una situación de tratamiento crónico o una situación de terapia de mantenimiento. En una situación de tratamiento agudo, el agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio puede ser diferente del agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio empleado en una situación de tratamiento crónico. En algunas realizaciones, el trascurso de la terapia comienza en la fase inicial de la terapia como una situación de tratamiento agudo y luego pasa a una situación de tratamiento crónico o una situación de terapia de mantenimiento. En algunas realizaciones, el agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio administrado en la situación de tratamiento agudo es un anestésico local, y el agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio administrado en la situación de tratamiento crónico o una situación de terapia de mantenimiento es un agente queratolítico y/o un agente queratoplástico. En algunas realizaciones, el agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio administrado en la situación de tratamiento agudo es un agente queratolítico y/o un agente queratoplástico, y el agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio administrado en la situación de tratamiento crónico o una situación de terapia de mantenimiento es un agente queratolítico y/o un agente queratoplástico.
En determinadas presentaciones clínicas, los pacientes pueden requerir un tratamiento inicial administrado por un médico o profesional de la salud, para abrir inicialmente el bloqueo de la glándula de Meibomio, ya sea colocando una formulación más altamente concentrada de uno de los agentes terapéuticos descritos en el presente documento. En caso de que se requieran formulaciones de mayor concentración, su aplicación puede requerir protección ocular u otra actividad para minimizar el impacto de la irritación o alteración de la superficie ocular o de los tejidos circundantes. Siguiendo tal procedimiento, a un paciente se le puede dar una formulación diferente de agente activo para llevar a casa y aplicarla periódicamente en el borde del párpado para mantener la permeabilidad de la glándula de Meibomio. Dicha aplicación puede tener lugar dos veces al día, una vez al día, semanalmente o mensualmente, dependiendo de la actividad de la formulación y el perfil de producto deseado de la terapia.
Una característica de los métodos de tratamiento descritos en el presente documento es la ubicación de la administración tópica de la composición. En una realización, la composición que comprende un agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio se administra de manera que no se produzca irritación ocular. En una realización, la composición que comprende un agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio se administra al margen del párpado.
Una realización adicional de los métodos de tratamiento descritos en el presente documento es el uso de un elemento protector proporcionado al ojo para evitar la irritación del ojo. Aunque las formulaciones descritas en el presente documento generalmente no son irritantes, en algunas realizaciones (por ejemplo, alta concentración de agente o cuando se usa en un ojo sensible) un elemento protector proporciona una capa adicional de seguridad y comodidad para el paciente. En una realización, la composición que comprende un agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio se administra mientras se coloca un protector ocular en el ojo para reducir el contacto del agente farmacológico con la córnea y/o conjuntiva de modo que se produzca una irritación ocular reducida. En algunas realizaciones, el protector ocular es una lente de contacto o una cubierta para los ojos. En algunas realizaciones, la cubierta de ojos comprende un autoadhesivo. En una realización, la composición que comprende un agente farmacológico de apertura de la glándula de Meibomio se administra mientras se retira el párpado del globo ocular para reducir el contacto del agente farmacológico con la córnea y/o la conjuntiva, de modo que se produzca una irritación ocular reducida.
Algunas definiciones
Tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "y" y "el/la" incluyen referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un agente" incluye una pluralidad de dichos agentes, y la referencia a "la célula" incluye la referencia a una o más células (o a una pluralidad de células) y sus equivalentes conocidos para los expertos en la materia, etc. Cuando se utilizan intervalos en el presente documento para propiedades físicas, tales como peso molecular, o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y realizaciones específicas en ellas están destinadas a ser incluidas. El término "aproximadamente" cuando se hace referencia a un número o un intervalo numérico, significa que el número o intervalo numérico al que se hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro de un error experimental estadístico) y, por lo tanto, el número o intervalo numérico puede variar entre el 1 % y el 15 % del número o intervalo numérico indicado. La expresión "comprendiendo" (y términos relacionados tales como "comprender" o "que comprende" o "que tiene" o "que incluye") no pretende excluir que en otras ciertas realizaciones, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, método o proceso, o similares, descritos en el presente documento, puede "consistir en" o "consistir esencialmente en" las características descritas.
Los términos "tratar", "tratar", o "tratamiento" tal como se usa en el presente documento, incluye reducir, aliviar, disminuir, mejorar, aliviar o bajar los síntomas asociados con la DGM en una situación terapéutica aguda o crónica. En una realización, el tratamiento incluye la reducción de una obstrucción terminal del conducto.
El término "recurrencia", o "reducir la recaída" se refiere al regreso de los síntomas de la DGM en una situación terapéutica crónica.
El término "apertura" se refiere a la limpieza (al menos en parte) de un canal u orificio de la glándula de Meibomio obstruido y/o al mantenimiento de la permeabilidad del canal u orificio de la glándula de Meibomio.
La expresión "agente queratolítico" y/o "agente queratoplástico" tal como se usa en el presente documento se refiere a un agente que suaviza, altera, disuelve, solubiliza o afloja una obstrucción queratinizada o previene la formación de una obstrucción queratinizada. Específicamente, la expresión "agentes queratolíticos" se refiere a agentes usados para promover el ablandamiento y la disolución de la queratina y la expresión "agentes queratoplásticos" se refiere a agentes usados para reducir la producción de queratina.
El término "loción" describe una forma de dosificación líquida en emulsión. Esta forma de dosificación es generalmente para aplicación externa en la piel (monografía de la nomenclatura de medicamentos de la FDA de EE.UU., número C-DRG-00201).
El término "crema" describe una forma de dosificación semisólida en emulsión, que contiene normalmente > 20 % de agua y volátiles y/o < 50 % de hidrocarburos, ceras o polioles como vehículo. Una crema es más viscosa que una loción. Esta forma de dosificación es generalmente para aplicación externa en la piel (monografía de la nomenclatura de medicamentos de la FDA de EE.UU., número C-DRG-00201).
El término "pomada" describe una forma de dosificación semisólida, que contiene normalmente < 20 % de agua y volátiles y/o > 50 % de hidrocarburos, ceras o polioles como vehículo. Esta forma de dosificación es generalmente para aplicación externa en la piel o membranas mucosas (monografía de la nomenclatura de medicamentos de la FDA de EE.UU., número C-DRG-00201).
El término "solución" describe una forma de dosificación líquida transparente y homogénea que contiene una o más sustancias químicas disueltas en un disolvente o mezcla de disolventes mutuamente miscibles (monografía de la nomenclatura de fármacos de la FDA de EE.UU., número C-DRG-00201).
El término "suspensión" se refiere a una mezcla heterogénea que contiene partículas sólidas que son suficientemente grandes para la sedimentación.
Ejemplos
Ejemplo 1: Efecto del disulfuro de selenio y el ácido salicílico en la eliminación de queratina en el antebrazo y el párpado
El objetivo del estudio fue evaluar el efecto de los posibles agentes queratolíticos sobre la eliminación de la queratina detectado por la eliminación del verde de lisamina. El verde lisamina tiñe la queratina.
Se utilizaron los siguientes reactivos para el estudio: ácido salicílico (SA) al 1 %, disulfuro de selenio (SD) al 2,5 %, disulfuro de selenio diluido a 1:10 (SD/10), jabón que contiene ácido cítrico, ácido salicílico (SK), champú sin lágrimas (SS) y verde lisamina (LG).
Estudio n.° 1: Antebrazo A
LG tiñe la queratina y, por tanto, se utilizó para evaluar la eficacia de varios agentes sobre su capacidad para eliminar cinco manchas de queratina (2,5 cm x 2,5 cm) de LG. Se aplicó LG en cada antebrazo de ambos brazos de 2 sujetos. Cada punto se comparó con el punto contralateral en el antebrazo contralateral. Se administraron diferentes sustancias sobre el punto de LG.
Se analizaron los siguientes puntos de comparación: SA frente a control; SA frente a SK; SA frente a SD; SD frente a control; SD frente a SK.
Diez minutos después de la aplicación, se administró un restregado suave (x10) en cada punto utilizando una punta de palo de golf para evaluar la eliminación de LG. La intensidad del color de lisamina se comparó entre cada par para evaluar el grado de eliminación de LG (mejor eliminación = menos LG remanente se definió como superior). Los resultados fueron idénticos tanto en el sujeto como en la superioridad en la eliminación de queratina. SA> control; SA < SK; SA < SD; SD> control; SD aproximadamente igual a SK.
Estudio n.° 2: Antebrazo B
Se realizaron tres puntos (2,5 cm x 2,5 cm) de aplicación de verde de lisamina (LG) en cada antebrazo de un sujeto. Cada mancha se comparó con las manchas contralaterales del antebrazo contralateral. Se administraron diferentes sustancias sobre el punto de LG. Se analizaron las siguientes comparaciones: SS frente a SK; SD frente a SD/10. Diez minutos después de la aplicación, se administró un restregado suave (x10) en cada punto utilizando una punta de palo de golf para evaluar el grado de eliminación de LG.
Los resultados fueron los siguientes: SS < SK; SD > SD/10
Estudio n.° 3: Antebrazo C
Se aplicaron cuatro puntos (2,5 cm x 2,5 cm) de aplicación de verde de lisamina (LG) en el antebrazo de un sujeto. Se aplicó SK durante: 10 minutos, 5 minutos, 3 minutos, 2 minutos y 1 minuto.
Al final de cada periodo, se utilizó una punta de palo de golf para raspar (x10) el material.
Después de la aplicación de 10 y 5 minutos, el SK eliminó casi por completo la queratina. La aplicación de tres minutos de SK dio como resultado una buena eliminación de la queratina. La aplicación de SK en dos minutos fue subóptima para eliminar la queratina. La aplicación de 1 minuto no fue satisfactoria para eliminar la queratina.
Estudio n.° 4: Párpado A
El objetivo de este estudio fue investigar la tolerabilidad de la SD aplicada al ojo de un sujeto. Se aplicó una capa ligera de SD al párpado inferior en un sujeto. La aplicación de SD dio como resultado una irritación severa inmediata. El ojo se lavó inmediatamente. La irritación y los ojos rojos persistieron durante unos 30 minutos y luego disminuyeron.
Estudio n.° 5: Párpado B
Se aplicó LG en el párpado inferior de un sujeto. Debido a que la SD es irritante para los ojos, se tomaron precauciones de seguridad. La superficie anterior del ojo se protegió colocando una lente de contacto sobre la córnea seguido de gotas de anestesia y tirando del párpado para separarlo del globo ocular mientras que la SD estaba presente en el párpado. Se aplicó SD en la parte central del párpado mientras que las partes nasal y temporal se dejaron solo con la tinción LG. Diez minutos después de la aplicación, se realizó un frotado suave (X2) con una punta de esponja en todo el párpado inferior.
La tinción de LG se eliminó por completo en la parte central que se trató con SD y no se eliminó en las áreas temporal o nasal que no fueron tratadas. Durante el procedimiento se sintió algo de escozor, pero fue tolerable para el sujeto. No se produjeron eventos adversos.
Estudio n.° 6: Párpado C
Se aplicó LG al párpado inferior. Se aplicó SD en el tercio nasal del párpado, Se aplicó SD/10 en el tercio temporal, y el tercio medio se dejó solo con la tinción LG. Diez minutos después de la aplicación, se realizó un frotado suave (X2) con una punta de esponja en el párpado inferior.
La tinción LG se eliminó por completo en el tercio nasal que se trató con SD. La tinción LG no se eliminó en el tercio central que no se trató.
La tinción LG se eliminó ligeramente en el tercio temporal que se trató con SD/10. El procedimiento transcurrió sin incidentes, se sintió un ligero ardor en el lado nasal (SD no diluido), pero no en el lado temporal (SD diluido).
Conclusión de los estudios 1-6.
Los resultados demostraron lo siguiente:
1) El disulfuro de selenio (preparación al 2,5 %) es muy irritable para los ojos y no se puede aplicar sin una precaución sustancial para evitar el contacto de las mucosas y la córnea y el uso de anestesia tópica.
2) La escala de presunta eficacia fue la siguiente (más eficaz a no eficaz): (SD=SK)>(SD/10)=(SA)>(SS)>(control).
3) El jabón solo (el detergente) no es suficiente para eliminar la queratina.
4) Se descubrió que el disulfuro de selenio y el jabón SK tienen el mismo efecto sobre la eliminación de la queratina de la piel. Téngase en cuenta que el jabón SK contiene un par de agentes queratolíticos (ácido salicílico y posiblemente ácido cítrico) con concentraciones desconocidas.
5) La duración de la aplicación de SK es importante para determinar su efecto.
6) El disulfuro de selenio es muy eficaz para eliminar la queratina del párpado.
7) Se descubrió que el disulfuro de selenio diluido a 1:10 era significativamente menos eficaz en la eliminación de queratina de la piel del antebrazo en comparación con la SD no diluida (2,5 %).
8) Se descubrió que el disulfuro de selenio diluido a 1:10 era menos eficaz en la eliminación de la queratina del párpado en comparación con el SD no diluido (2,5 %) pero mejor que el control.
Ejemplo 2: estudio de 17 días de tratamiento con disulfuro de selenio al 2,5 % sobre los márgenes de los párpados en pacientes con DGM
También se observó una nueva observación del uso de disulfuro de selenio, dando lugar a la nueva hipótesis de que al menos un agente activo es eficaz en el tratamiento farmacológico de la obstrucción en la glándula de Meibomio, sin necesidad de intervención mecánica adicional.
Ocho pacientes con enfermedad de las glándulas de Meibomio con signos y síntomas de ojo seco, fueron tratados en uno de sus ojos durante 17 días, dos veces por semana (5 aplicaciones en total) con una suspensión comercial que comprende disulfuro de selenio al 2,5 %. La suspensión se colocó sobre el margen del párpado tratado durante 5 minutos. El otro ojo no se trató y sirvió como control. Después de 5 sesiones de tratamiento en las que se aplicó una suspensión de disulfuro de selenio al 2,5 % en el margen del párpado, los signos y síntomas del ojo seco mejoraron significativamente en comparación con los otros ojos de control. Los resultados de los ocho pacientes que se sometieron a un tratamiento con disulfuro de selenio al 2,5 % se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1. Evaluación de la DGM y los síntomas del ojo seco en pacientes tratados con una suspensión de disulfuro de selenio al 25 % durante 17 días
Figure imgf000015_0001
Ejemplo 3: Efecto del tratamiento con crema anestésica tópica de alta concentración (pomada de lidocaína al 23 % y tetracaína al 7 %)
Se realizó un estudio en el que se comparó la extracción mecánica y el sondaje. Dado que ambos métodos son dolorosos para el paciente, se aplicó en los párpados anestesia tópica de dosis alta (pomada de lidocaína al 23 % y tetracaína al 7 %) no indicada para uso ocular antes de cualquiera de los procedimientos. La anestesia tópica no se eliminó del ojo después de su aplicación. También se observó una nueva observación de un mecanismo anestésico adicional, dando lugar a la nueva hipótesis de que al menos un agente activo es eficaz en el tratamiento farmacológico de la obstrucción en la glándula de Meibomio. En un cierto conjunto de casos, se observó que el agente anestésico local tiene un beneficio terapéutico completo al aliviar la obstrucción de la glándula sin la necesidad de una intervención mecánica adicional y separado de proporcionar nominalmente comodidad para ayudar en la extracción mecánica del contenido de la glándula.
Dos pacientes con DGM fueron tratados tópicamente en los párpados inferiores de ambos ojos con crema de lidocaína al 23 % y tetracaína al 7 % aplicada 2-3 veces. La crema no se eliminó de los párpados. Se hizo un sondeo en un ojo, mientras que la extracción se hizo al otro ojo. El sondaje fue exitoso en ambos pacientes. La extracción fue parcialmente satisfactoria en un paciente (el material extraíble provenía de aproximadamente el 50 % de las glándulas) y ningún material extraíble provenía del ojo del otro paciente (por ejemplo, las glándulas estaban completamente bloqueadas). Unas horas después del procedimiento, ambos pacientes presentaron abrasiones corneales que probablemente fueron causadas por la crema anestésica.
Después de 48 horas, ambos pacientes fueron examinados nuevamente. El paciente que tuvo el bloqueo completo (paciente n.° 2) demostró una mejora espectacular (50 %) en la función de la glándula de Meibomio (una combinación del número de glándulas abiertas y la calidad del meibum) (mejora de la puntuación de GM de 96 a 52) con meibum transparente. presente después de la extracción ligera con los dedos en muchas glándulas. El otro paciente (paciente n.° 1) mostró una mejora de alrededor del 25 % (la puntuación mejoró de 46 a 36). Los resultados de los pacientes 1 y 2 se muestran en la Tabla 2.
Otros nueve pacientes fueron tratados con gel oftálmico de lidocaína al 4 %, en los casos en que se presentó bloqueo de la glándula de Meibomio, no se observó ninguna mejora en la función de la glándula de Meibomio.
Tabla 2. Tratamiento de los pacientes 1 y 2 con pomada de lidocaína al 23 % y tetracaína al 7 % seguido de xr i n ^ n l l n l M i mi .
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Ejemplo 4: Efecto del tratamiento con crema anestésica tópica de alta concentración (lidocaína al 23% y ungüento de tetracaína al 7%) sobre la permeabilidad de la glándula de Meibomio
Cuatro pacientes con DGM fueron tratados con anestesia tópica de dosis alta (pomada de lidocaína al 23 % y tetracaína al 7 %) no indicada para uso ocular únicamente en los márgenes del párpado inferior. Se separó el párpado del globo ocular y se pegó con cinta adhesiva a la parte inferior de la mejilla durante 15 minutos para evitar el contacto directo entre el medicamento y la superficie anterior del ojo. También se colocó una lente de contacto como barrera para el fármaco en caso de hubiese alguna fuga hacia el globo ocular. La crema anestésica tópica de alta concentración se aplicó como una capa delgada y se limpió después de 15 minutos. El procedimiento no provocó ningún evento adverso. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 3. En el paciente n.° 6, se observó una mejora significativa de la función de la glándula de Meibomio. Se midió una duplicación de la altura del menisco lagrimal utilizando el queratómetro Oculus M5 en el ojo de estudio y no se observaron cambios en el otro ojo. En todos los demás pacientes, no se observaron cambios en la puntuación de GM del menisco lagrimal en ninguno de los ojos. Se observa que mientras que en el ejemplo 5 la anestesia tópica de alta concentración se dejó en el párpado y no se limpió, en este grupo de pacientes se limpió después de 15 minutos.
Tabla 3. Tratamiento de pacientes con Telica (pomada de lidocaína al 23 % y tetracaína al 7 %) y el efecto sobre la ermeabilidad de la lándula de Meibomio.
Figure imgf000016_0002

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una composición para su uso en un método para tratar la disfunción de la glándula de Meibomio en un paciente que lo necesite, comprendiendo dicho método administrar tópicamente al margen del párpado del paciente una composición, en donde la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente queratolítico en un vehículo oftálmicamente aceptable, en donde el agente queratolítico se selecciona entre disulfuro de selenio en una concentración del 0,1 % al 10 % o ácido salicílico en una concentración del 0,1 % al 30 %; y en donde la disfunción de la glándula de Meibomio se caracteriza por una obstrucción de queratina del conducto terminal de la glándula de Meibomio.
2. La composición para el uso de la reivindicación 1, en donde la composición consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente queratolítico en un vehículo oftálmicamente aceptable, en donde el agente queratolítico se selecciona entre disulfuro de selenio en una concentración del 0,1 % al 10 % o ácido salicílico en una concentración del 0,1 % al 30 %; y en donde la disfunción de la glándula de Meibomio se caracteriza por una obstrucción de queratina del conducto terminal de la glándula de Meibomio.
3. La composición para el uso de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en donde el agente queratolítico es ácido salicílico en una concentración del 0,1 % al 10 %.
4. La composición para el uso de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en donde el agente queratolítico es ácido salicílico en una concentración del 0,1 % al 6 %.
5. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la administración tópica es una sola administración.
6. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la administración tópica es una administración periódica.
7. La composición para el uso de la reivindicación 6, en donde la administración periódica es una vez al día o dos veces al día.
8. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la composición para administración tópica es un semisólido.
9. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la composición para administración tópica es homogénea.
10. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la composición para administración tópica es una dispersión
11. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde la composición para administración tópica es hidrófila.
12. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la composición para administración tópica tiene una base oleaginosa.
13. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde el vehículo oftálmicamente aceptable comprende al menos un excipiente oftálmicamente aceptable.
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