ES2851899T3 - Compuestos para promover el crecimiento del cabello y/o para inhibir o retrasar la caída del cabello en humanos, y composiciones para dichos usos - Google Patents
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Abstract
El uso cosmético de compuestos de la fórmula general (I): **(Ver fórmula)** donde: R1 y R2 forman juntos un doble enlace, o R1 y R2 forman juntos un grupo ciclopropilo; R3, R4 son iguales o diferentes y se eligen de forma independiente entre hidrógeno, metilo, o R3 y R4 forman juntos un doble enlace; R5, R6 son iguales o diferentes y se eligen de forma independiente entre hidrógeno, metilo; o R5 y R6 forman juntos un doble enlace, o R5 y R6 forman juntos un grupo ciclopropilo; R7 = metilo o etilo; R8 = hidrógeno o metilo. para promover el crecimiento del cabello y/o inhibir o retrasar la caída de cabello en el cuero cabelludo humano.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos para promover el crecimiento del cabello y/o para inhibir o retrasar la caída del cabello en humanos, y composiciones para dichos usos
Campo de la invención
La invención se refiere al uso de compuestos para promover el crecimiento del cabello y/o inhibir o retrasar la caída de cabello en humanos, y a composiciones para dicho uso que comprenden dichos compuestos como principios activos.
Estado de la técnica
El término sándalo se refiere a una clase de madera procedente de árboles del género Santalum. El aceite de esencia de sándalo normalmente se extrae por destilación con vapor de madera procedente de árboles de sándalo maduros, y es un conocido y valioso componente para perfumes.
Entre una serie de usos diferentes en el campo de la cosmética, mayormente relacionados con su valorado aroma, el aceite de sándalo también es objeto de publicaciones de patente relacionadas con preparaciones farmacéuticas y empíricas para una serie de usos diferentes, que incluyen un tratamiento genérico para la caída del cabello y la caspa, tal como por ejemplo la publicación de patente CN1075250A que describe un extracto medicinal, definido de hecho como medicina china, que comprende sándalo mezclado con capullo de flor de magnolia, flor de rosa, regaliz, polvo de corteza de peonia, kaempferia, lila, herba asari, ginseng y raíz de angélica dahurica.
Los documentos CN102000293 y CN103735443 describen medicinas chinas similares, la primera constituida por una mezcla de sándalo, raíces de angélica, semillas de rizoma kaempferiae, talco, albahaca morada, índigo natural y nardo, la segunda constituida por una mezcla de sándalo, raíz de flor de lana, agujas de pino y salvia miltiorrhiza, para su aplicación al cabello.
Para un uso genérico sustancialmente similar, la publicación de patente de la India IN00177MU2002A describe una composición para la prevención de la caída del cabello que comprende aceite de sándalo mezclado con aceite de coco, aceite de eucalipto, aceite de clavo, aceite de lavanda y aceite de romero.
Para dichas preparaciones empíricas, en las publicaciones no se define el papel específico de cada ingrediente mezclado en el aceite final, de tal modo que no se determina la función específica del ingrediente de aceite de sándalo en las mezclas, si como fragancia o posiblemente como otra función diferente.
En cualquier caso, los componentes principales del aceite de sándalo son el a-santalol y el p-santalol, que son alcoholes que básicamente presentan una cadena de tipo sesquiterpénico. La fórmula estructural del a-santalol es:
que se caracterizan por un grupo terminal triciclohept-3-ilo o biciclohept-2-ilo, respectivamente.
Por otra parte, el compuesto conocido como sandalore es un odorante sintético que presenta una fragancia similar al sándalo y que en consecuencia se utiliza en perfumes, hidratantes y agentes de limpieza de la piel como ingrediente menos caro que imita el aroma del sándalo. El sandalore, al igual que el compuesto estructuralmente similar denominado brahmanol, son alcoholes que presentan una estructura química bastante distinta de los mencionados ingredientes del aceite de sándalo natural, esto es, el a-santalol y el p-santalol.
De hecho, el sandalore, o sandal pentanol, que presenta la fórmula:
y el brahmanol, o sandal ciclopentano, que presenta la fórmula:
son moléculas sintéticas que se caracterizan ambas por un grupo ciclopenten-1 -ilo terminal y que no tienen una cadena sesquiterpénica. También son objeto de publicaciones de patente relacionadas con el tratamiento del cabello en formulaciones cosméticas tales como champús y acondicionadores capilares, sin embargo, usadas meramente como fragancias, de hecho, para el propósito específico de usar su propiedad de imitar el valorado aroma del sándalo. Por ejemplo, el documento EP1561476 describe composiciones desodorantes para mejorar los efectos de eliminación de olores donde, entre un amplio número de sustancias y un amplio número de usos, también se describe el uso de sandalore y brahmanol como fragancias desodorantes para productos de cuidado del cabello tales como champús, acondicionadores, enjuague de cabello, agentes colorantes del cabello, agentes de ondulado permanente, cera, laca y espuma. Las materias de fragancia de origen natural contempladas en el documento EP1561476 incluyen el aceite de sándalo, y se definen sandalore y brahmanol como nombres comerciales de las anteriores materias, indicando de este modo que, según este documento, no hay distinción entre la fragancia proporcionada por el extracto natural y sus sustitutos sintéticos.
El documento EP1346720 se refiere a una composición desodorante para tinción del cabello que tiene un alcance similar. No hay descripción en dichas publicaciones, ni siquiera de forma genérica, de tales odorantes sintéticos para el tratamiento de la caída de cabello, o para promover el crecimiento del cabello.
Según Busse et al., “A Synthetic Sandalwood Odorant Induces Wound-Healing Processes in Human Keratinocytes via the Olfactory Receptor OR2AT4”, Journal of Investigative Dermatology, 2014, 134: 2823-2832, el sandalore y el brahmanol se han identificado como agonistas del receptor olfativo cutáneo OR2AT4, y se ha observado que inducen señales de Ca2+ en queratinocitos humanos cultivados. La estimulación a largo plazo de queratinocitos con sandalore afecta positivamente a la proliferación celular, la migración y la regeneración de monocapas de queratinocitos en un ensayo de herida de arañazo in vitro, y la estimulación de sandalore potencia la curación de herida epidérmica en cultivos de órgano de piel humana.
Según Busse et al., se describe evidencia de que el aceite de sándalo natural y otros odorantes de sándalo sintéticos no son agonistas del receptor olfativo OR2AT4 y no muestran el mismo efecto de curación de heridas epidérmicas.
La expresión de receptores olfativos (ORs) no se restringe al epitelio nasal, sino que también está presente en diferentes tejidos humanos, véase Feldmesser E, Olender T, Khen M, Yanai I, Ophir R, Lancet D., “Widespread ectopic expression of olfactory receptor genes”. BMC Genomics. 2006 Mayo 22; 7: 121; Zhang X, Firestein S., “Nose thyself: individuality in the human olfactory genome”. Genome Biol. 2007; 8(11): 230; Flegel C, Manteniotis S, Osthold S, Hatt H, Gisselmann G., “Expression profile of ectopic olfactory receptors determined by deep sequencing”. PLoS One. 2013; 8(2): 55368). Numerosos estudios han descrito funciones fisiológicas para los ORs en diversos tipos de células humanas (Kang N, Koo J. “Olfactory receptors in non-chemosensory tissues”. BMB Rep. 2012 Nov; 45(11): 612-22) tales como espermatozoos (Spehr M, Gisselmann G, Poplawski A, Riffell JA, Wetzel CH, Zimmer r K, Hatt H. “Identification of a testicular odorant receptor mediating human sperm chemotaxis”. Science. 2003 Mar 28; 299(5615): 2054-8; Veitinger T, Riffell JR et al, “Chemosensory Ca2+ dynamics correlate with diverse behavioural phenotypes in human sperm”. J Biol Chem. 2011 Mayo 13; 286(19): 17311-25), células epiteliales prostáticas (Neuhaus EM, Zhang W, Gelis L, Deng Y, Noldus J, Hatt H. “Activation of an Olfactory Receptor Inhibits Proliferation of Prostate Cancer Cells”. J Biol Chem. 2009; 284(24): 16218-16225), y células enterocromafines del intestino (Braun T, Voland P, Kunz L, Prinz C, Gratzl M. “Enterochromaffin cells of the human gut: sensors for spices and odorants”. Gastroenterology.
2007 Mayo; 132(5): 1890-901).
Sumario de la invención
Según la presente invención, sorprendentemente se ha observado que se puede promover el crecimiento del cabello, y que se puede inhibir o retrasar la caída del cabello, en el cuero cabelludo humano mediante el uso de compuestos de fórmula general (I):
Ri y R2 forman juntos un doble enlace, o Ri y R2 forman juntos un grupo ciclopropilo;
R3 , R4 son iguales o diferentes y se eligen de forma independiente entre hidrógeno, metilo, o R3 y R4 forman juntos un doble enlace;
R5 , Re son iguales o diferentes y se eligen de forma independiente entre hidrógeno, metilo; o R5 y Re forman juntos un doble enlace, o R5 y Re forman juntos un grupo ciclopropilo;
R7 = metilo o etilo;
Re = hidrógeno o metilo.
Dentro del alcance del nuevo uso según la presente invención, se presentan en la siguiente tabla los compuestos de fórmula (I) preferidos, que incluyen los anteriormente mencionados sandal pentanol (compuesto 1) y sandal ciclopentano (compuesto 5):
Un objetivo de la invención son también las composiciones para uso en la promoción del crecimiento del cabello, y/o en la inhibición o retraso de la caída del cabello, adecuadas para administración tópica en el cuero cabelludo humano, en las que se usa uno o más compuestos de fórmula (I) como principios activos, preferiblemente en una cantidad de entre 0,1 y 10% en peso (% p/p), formulados con ingredientes adecuados para una administración tópica.
Las composiciones de la invención son adecuadas para un uso tanto cosmético como terapéutico en la promoción del crecimiento del cabello y/o en el tratamiento de la caída de cabello en el cuero cabelludo humano, donde al menos hay un compuesto de fórmula general (I) como principio activo.
Descripción detallada de la invención
Con el objetivo de comprender mejor las características y ventajas de la invención, a continuación se describen ejemplos prácticos no limitativos de la misma. Los componentes se nombran según la nomenclatura INCI.
Ejemplos
Ejemplo 1
LOCIÓN
Ejemplo 2
MASCARILLA PRE-CHAMPÚ
Ejemplo 3
GEL ESTILIZANTE DE FORTALECIMIENTO
EJEMPLO 4
ACONDICIONADOR FORTALECEDOR DEL CABELLO
EJEMPLO 5
CHAMPÚ REVITALIZANTE
EJEMPLO 6
ESPUMA
Breve descripción de las figuras
En referencia a las Figuras 1 a 5 de las representaciones acompañantes,
Fig. 1 muestra imágenes de inmunofluorescencia tomadas de muestras de tejidos cutáneos de cuero cabelludo humano y de folículos capilares (HFs).
Fig. 2 muestra un diagrama relacionado con la elongación de la longitud del cabello.
Fig. 3 muestra un diagrama relacionado con el ciclo de crecimiento capilar, con referencia particular a la fase catágena. Fig. 4 muestra un diagrama relacionado con la proliferación y apoptosis de queratinocitos de la matriz capilar.
Fig. 5 muestra un diagrama relacionado con el factor de crecimiento promotor catágeno TGFp2.
Las Figuras 1 a 5 se refieren a resultados obtenidos en el siguiente estudio experimental, y por tanto se describen en detalle en la siguiente descripción.
Estudio experimental
Se eligió el mencionado compuesto 1 según la invención, es decir, sandal pentanol, entre los compuestos de fórmula (I) para ser evaluado con fines experimentales como se indica a continuación. El sandal pentanol se denomina Sandalore en los diagramas de las Figuras 2-5.
Diseño del estudio
Como primera etapa, se usó la técnica de inmunofluorescencia estándar en secciones de tejido cutáneo de cuero cabelludo humano procedente de donantes sanos para determinar si el OR2AT4 se expresa en los folículos capilares (HFs) del cuero cabelludo humano.
A continuación, para determina si la estimulación de OR2AT4 puede influir en el crecimiento de cabello humano, se trató HFs microdiseccionados con sandal pentanol a una concentración de 500 pM, como agonista, y se llevó a cabo una medida de la elongación de la longitud de cabello (ver Philpott et al., 1990). Adicionalmente, se llevó a cabo un ensayo de quinasa para identificar qué rutas de señalización están implicadas en la estimulación específica de OR2AT4 por sandal pentanol.
Posteriormente, para confirmar que el efecto de prolonganción anágena del sandal pentanol es específico, se llevó a cabo un cultivo de órgano de HF usando sandal pentanol como agonista y un antagonista específico, Phenirat (isobutirato de fenoxietilo), una fragancia sintética, ver la referencia de Busse et al. mencionada anteriormente. Los HFs fueron tratados con vehículo, sandal pentanol, Phenirat o una mezcla de sandal pentanol y Phenirat. Para analizar las modificaciones en el ciclo capilar, se llevó a cabo Ki67/TUNEL y se usó para evaluar la puntuación de ciclo capilar y la proliferación y apoptosis de queratinocitos de matriz capilar.
Adicionalmente, se investigó el TGFp2, un potente inductor catágeno, en referencia a los mismos compuestos indicados anteriormente.
Para regular a la baja la expresión de OR2AT4 en HFs humanos y para estudiar el efecto de éste en el crecimiento capilar, se transfectaron HFs con OR2AT4-siARN.
Se emplearon análisis de qRT-PCR e (inmuno-)histomorfometría para confirmar una regulación a la baja exitosa mediada por siARN del gen y proteína de OR2AT4 en los HFs microdiseccionados. Finalmente, a fin de investigar
cómo influye el bloqueo de OR2AT4 en el crecimiento de cabello humano, se usó la inmunofluorescencia KÍ67/TUNEL para cuantificar la puntuación de ciclo capilar y la proliferación y apoptosis de queratinocitos de matriz capilar.
Para comprobar si el bloqueo puede influir en la inducción catágena, se analizó la expresión de TGFp2 mediante inmunofluorescencia.
Materiales y métodos
Especímenes de tejido
Se obtuvo piel de cuero cabelludo humano normal temporal y occipital a partir de donantes sanos (en un rango de edades de 38-69 años) que se sometieron una cirugía de levantamiento de cara rutinaria tras un consentimiento información y una aprobación ética.
Inmunofluorescencia
Las muestras embebidas en OCT fueron seccionadas (espesor de 6 pm) con un criostato. Las secciones se fijaron en paraformaldehído al 4%, se pre-incubaron con un 10% de suero de cabra (para OR2AT4) o con un 5% de suero de cabra 0,3% de Triton X-100 (para caspasa-dividida 3) y se incubaron con el correspondiente anticuerpo primario a 4°C durante una noche (1/100 para OR2AT4 y 1/400 para caspasa-dividida 3). Se llevó a cabo una incubación de anticuerpos secundarios a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se realizó una contratinción con DAPI (1 pg/mL) para visualizar los núcleos. Para TGFb2, las muestras fueron fijadas en acetona y las peroxidasas endógenas fueron bloqueadas con un 3% de H2O2. Esta etapa vino seguida de una etapa de bloqueo de avidina-biotina y una preincubación con tampón TNB (Tris HCl NaCl Caseína). El correspondiente anticuerpo primario se incubó a 4°C durante una noche (1/1000 para TGFb2). La incubación de anticuerpo secundario se llevó a cabo a RT durante 45 minutos antes de usar el kit de amplificación de señal de Tyramide (Perkin Elmer). Se llevó a cabo una contratinción con DAPI para visualizar los núcleos. Para teñir las células apoptóticas y en proliferación, hemos usado el kit apoptag (Merck Milipore) siguiendo el protocolo del fabricante seguido de tinción de Ki67. El anticuerpo primario se incubó durante una noche (Ki67, 1/20) después de la etapa de TdT-enzima. El anticuerpo secundario se incubó durante 45 minutos a temperatura ambiente después de la etapa de anti-Digoxigenina marcada fluorescentemente del kit apoptag. Se llevó a cabo una contratinción con DAPI para visualizar los núcleos. Se realizaron controles negativos omitiendo el anticuerpo primario. Se tomaron imágenes usando un microscopio de fluorescencia Keyence (Osaka, Japón) manteniendo un tiempo de exposición de conjunto constante para la captación de imágenes y análisis posterior.
Cultivo de órgano HF
Se obtuvieron muestras de cuero cabelludo humano después del procedimiento de levantamiento de cara y se usaron en el mismo día para microdiseccionar HFs de cuero cabelludo anágenos VI humanos. Los HFs de cuero cabelludo humano microdiseccionados fueron cultivados a 37°C con un 5% de CO2 en un medio mínimo Williams’s E (Gibco, Life technologies) suplementado con 2 mM de L-glutamina (Gibco), 10 ng/mL de hidrocortisona (Sigma-Aldrich), 10 pg/mL de insulina (Sigma-Aldrich) y 1% de mezcla de penicilina/estreptomicina (Gibco) (WEM) como se ha descrito previamente (Philpott, 1990; Kloepper, 2010; Langan et al, 2015).
1) Estimulación química de HFs microdiseccionados humanos con OR2AT4 sandal pentanol (agonista) y Phenirat (antagonista)
Después de 24h de incubación, se reemplazó el medio WEM y los HFs fueron tratados con las correspondientes sustancias durante 6 días siguiendo las condiciones experimentales. Los HFs fueron tratados con vehículo (0,1% de DMSO), sandal pentanol (500 pM), Phenirat (en una ratio 1:1 respecto al agonista), o una mezcla de sandal pentanol Phenirat.
El Phenirat se añadió 30 minutos antes del sandal pentanol Se midió la elongación de la longitud de cabello diariamente usando un microscopio binocular invertido (Philpott e tal., 1990) y el medio de cultivo fue reemplazado cada dos días. A continuación, los HFs fueron embebidos en criomatriz (Fisher Scientific) y quebrados congelados en nitrógeno líquido. Se cortaron secciones de 6 pm de espesor con un criostato y se almacenaron a -80°C para un análisis inmunohistoquímico posterior.
(Inmuno-)histomorfometría cuantitativa
Se evaluó la intensidad de tinción en áreas de referencia bien definidas mediante (inmuno-)histomorfometría cuantitativa, como se ha descrito previamente (Bertolini et al., 2014) usando el software NIH IMAGE (NIH, Bethesda, MD, EE.UU.).
Análisis estadístico
Todos los datos se expresan como la media ± SEM y se analizaron mediante test ANOVA de una dirección o test de Kruskall Wallis cuando se compararon más de 2 grupos, y el test de t de Student o el test de Mann-Whitney cuando
se comparó el tratamiento con sandal pentanol y con vehículo (Graph Pad Prism 6, software GraphPad, San Diego, CA, EE.UU.).
Resultados
Los resultados se describen con referencia a las figuras anexas, Fig. 1 a 5.
1) Los HFs humanos expresan el receptor olfativo 2AT4
En primer lugar, se investigó la presencia del receptor olfativo 2AT4 (OR2AT4) en HFs. Se observó el OR2AT4 en los queratinocitos de la vaina de raíz exterior (ORS) suprabulbar de HFs anágenos de cuero cabelludo humano, como se ve mediante inmunofluorescencia en la Figura 1. Las imágenes A) a D) de la Fig. 1 representa la inmunofluorescencia de OR2AT4 en HFs en piel de cuero cabelludo humano (véase la imagen A y las ampliaciones correspondientes) y HFs microdiseccionados (véanse las imágenes B-D y las ampliaciones correspondientes) procedentes de tres donantes diferentes (n=3). CTS significa “vaina de tejido conectivo”, DP “papila dérmica”, HM “matriz capilar”, IRS “vaina de raíz interior”, ORS “vaina de raíz exterior”, HS “tallo del cabello”, HB “bulbo capilar”, HF “folículos capilares”. Las líneas punteadas definen la IRS (vaina de raíz interior), la ORS (vaina de raíz exterior) y la DP (papila dérmica).
La Fig. 1 muestra que el OR2AT4 se expresa en queratinocitos de ORS suprabulbar de HFs de cuero cabelludo anágeno y en ORS suprabulbar y bulbar, y en queratinocitos de puntas de matriz capilar en HFs anágenos microdiseccionados.
Los HFs anágenos microdiseccionados (modelo Philpott) revelaron células OR2AT4 en el bulbo capilar, es decir en ORS y en las puntas de la matriz capilar (HM), ver la Fig. 1B, además de la expresión intrafolicular suprabulbar característica, ver la Fig. 1D.
2) La estimulación específica de OR2AT4 por sandal pentanol promueve la elongación de longitud de cabello e inhibe la ruta de señalización apoptótica.
Para comprobar si la activación de OR2AT4 puede influir en el ciclo capilar de los HF humanos, se estimularon específicamente HFs humanos con el agonista potencial, sandal pentanol. Se evaluó el efecto del tratamiento con sandal pentanol midiendo la elongación de la longitud de cabello en comparación con el vehículo.
Se midió la elongación de HF en HFs microdiseccionados cultivados. Media ± SEM, n=18 HFs para cada donante, 2 donantes, test de t de Student, Graph Pad Prism 6. A pesar de las diferencias entre individuos, los resultados revelan que el sandal pentanol a una concentración de 500 pM estimula la elongación de cabello de HFs microdiseccionados cultivados derivados de dos donantes, tal como se muestra en el diagrama de la Fig. 2 que representa el % de elongación frente a los días de cultivo, sandalore comparado con vehículo.
3) La activación de OR2AT4 por sandal pentanol retrasa de forma significativa la inducción catágena y disminuye la apoptosis en queratinocitos de matriz capilar humana
Para investigar la especificidad del efecto sobre el crecimiento de cabello de la estimulación de OR2AT4 por sandal pentanol, se cultivaron HFs microdiseccionados con sandal pentanol y/o Phenirat, y se llevó a cabo un análisis de etapas del ciclo capilar como se ha descrito previamente (Kloepper, 2010; Langan et al., 2015). Se midió la puntuación de ciclo capilar tanto en HFs tratados como en vehículo después de 6 días de cultivo. N=16-24 HFs procedentes de 3 pacientes, Media ± SEM, test de Kruskal Wallis y test de comparaciones múltiples de Dunn como test post hoc, ns, test de Mann-Whitney, #p<0,05, Graph Pad Prism 6.
Los resultados obtenidos indican que la estimulación específica de OR2AT4 por sandal pentanol solo a una concentración de 500 pM retrasó la inducción catágena en HFs tratados en comparación con el vehículo después de 6 días de cultivo, tal como se muestra en el diagrama de la Figura 3. Por el contrario, ambas referencias comparativas, Phenirat solo y la mezcla de sandal pentanol administrado junto con Phenirat, no prolongaron el anágeno en HFs tratados en comparación con el vehículo. Los datos sugieren que la estimulación de OR2AT4 por sandal pentanol promueve el retraso de catágeno, mientras que dichos efectos son compensados por la inhibición de OR2AT4 cuando se usa Phenirat.
En resumen, la Fig. 3 muestra que el compuesto de la invención retrasa significativamente el desarrollo catágeno.
4) El sandal pentanol disminuye significativamente la apoptosis de queratinocitos de matriz capilar
En referencia a la evidencia de la Figura 4, para investigar si el sandal pentanol influye en la proliferación y la apoptosis de queratinocitos de matriz capilar, se llevó a cabo una tinción Ki67/TUNEL. Se contabilizaron los queratinocitos de matriz capilar en proliferación (diagrama de la Figura 4A) y apoptóticos (diagrama de la Figura 4B) en la matriz capilar de HFs tratados y de vehículo. Se muestran imágenes representativas de Ki67/TUNEL en la Fig. 4 de C a E. Media ± SEM, n=18-21 HFs de 3 pacientes, test de Kruskal-Wallis y test de comparaciones múltiples de Dunn como test post hoc, **p<0,01, ***p<0,001, test de Mann-Whitney #p<0,05, Graph Pad Prism 6.
Después de un cultivo de 6 días, la proliferación de queratinocitos de matriz capilar no cambió en los HFs tratados con sandal pentanol o Phenirat solos. Sin embargo, la co-administración del antagonista específico de OR2AT4, Phenirat, junto con sandal pentanol indujo una disminución significativa de la proliferación de queratinocitos de matriz capilar, tal como se muestra en la Fig. 4A.
El tratamiento con sandal pentanol disminuyó significativamente la apoptosis de queratinocitos de matriz capilar, mientras que la co-administración de sandal pentanol Phenirat aumentó significativamente la apoptosis de queratinocitos de matriz capilar, tal como se muestra en la Fig. 4B.
5) La estimulación específica de OR2AT4 por sandal pentanol disminuyó significativamente el factor de crecimiento promotor de catágeno TGFp2.
En referencia a la evidencia de la Figura 5, para profundizar en la investigación de cómo el agonista y el antagonista de OR afectan al crecimiento de HFs, se examinó la expresión del factor de crecimiento promotor de catágeno relevante durante el ciclo de HF humano fisiológico, es decir TGFp2 (Soma et al., 2002), en los ORs proximales. Después de un tratamiento de 6 días con sandal pentanol, se observó una disminución significativa en la expresión de TGFp2 a nivel de proteína, mientras que no se detectó ningún cambio bloqueando el receptor con Phenirat. En este caso, la co-administración de sandal pentanol con Phenirat mostró un resultado comparable al obtenido con la administración de sandal pentanol solo, tal como muestra el diagrama de la Figura 5A. Se midió la expresión de TGFp2 en queratinocitos de ORS en HFs tratados y de vehículo.
Las correspondientes imágenes representativas de inmunofluorescencia de TGFp2 se muestran en la Fig. 5, B (vehículo), C (sandalore), D (sandalore Phenirat).
Se cuantificó la expresión de TGFp2 usando Image J. Media ± SEM, n=14-22 HFs procedentes de 2 pacientes, test de Kruskal-Wallis y de comparaciones múltiples de Dunn como test post hoc, *p<0,05, ***p<0,001, y test de Mann-Whitney, ns. Graph Pad Prism 6.
Conclusiones
Los anteriores resultados en general muestran que el OR2AT4 es un modulador del crecimiento capilar y el compuesto de la invención es un agente de prolongación anágena. La estimulación de OR2AT4 por el compuesto de la invención aumenta la elongación de longitud de cabello y retrasa la transición de fase catágena, mientras que el efecto no se obtiene con el inhibidor de OR2AT4 Phenirat, y se ve compensado sustancialmente cuando se co-administra el compuesto de la invención con Phenirat.
La estimulación de OR2AT4 por el compuesto de la invención modula las rutas de señalización apoptóticas y disminuye significativamente la apoptosis en queratinocitos de matriz capilar humana, mientras que este efecto no se obtiene con Phenirat y es compensado sustancialmente cuando el compuesto de la invención es co-administrado con Phenirat.
La estimulación de OR2AT4 por el compuesto de la invención disminuye significativamente el factor de crecimiento promotor de catágeno relevante, TGFp2, mientras que este efecto no se obtiene con Phenirat.
En términos generales, la evidencia experimental demuestra que los compuestos de la fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente puede usarse de forma efectiva para promover el crecimiento capilar y/o para inhibir o retrasar la caída de cabello en el cuero cabelludo humano.
Claims (16)
1. El uso cosmético de compuestos de la fórmula general (I):
Ri y R2 forman juntos un doble enlace, o R1 y R2 forman juntos un grupo ciclopropilo;
R3 , R4 son iguales o diferentes y se eligen de forma independiente entre hidrógeno, metilo, o R3 y R4 forman juntos un doble enlace;
R5 , R6 son iguales o diferentes y se eligen de forma independiente entre hidrógeno, metilo; o R5 y R6 forman juntos un doble enlace, o R5 y R6 forman juntos un grupo ciclopropilo;
R7 = metilo o etilo;
R8 = hidrógeno o metilo.
para promover el crecimiento del cabello y/o inhibir o retrasar la caída de cabello en el cuero cabelludo humano.
2. El uso según la reivindicación 1, que se caracteriza por que el compuesto de fórmula (I) es 3-metil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pentan-2-ol.
3. El uso según la reivindicación 1, que se caracteriza por que el compuesto de fórmula (I) es (4Z)-3-metil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pent-4-en-2-ol.
4. El uso según la reivindicación 1, que se caracteriza por que el compuesto de fórmula (I) es 1 -metil-2-((1,2,2-trimetilbiciclo(3.1.0)hex-3-il)metil)-ciclopropanemetanol.
5. El uso según la reivindicación 1, que se caracteriza por que el compuesto de fórmula (I) es (E)-3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pent-4-en-2-ol.
6. El uso según la reivindicación 1, que se caracteriza por que el compuesto de fórmula (I) es 2-metil-4-(2,2,3-trimetil-3-ciclopenten-1 -il)butanol.
7. El uso según la reivindicación 1, que se caracteriza por que el compuesto de fórmula (I) es (E)-2-etil-4-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1 -il)but-2-en-1 -ol.
8. El uso según la reivindicación 1, que se caracteriza por que el compuesto de fórmula (I) es (E)-2-metil-4-(2,2,3-trimetil-3-ciclopenten-1 -il)-2-buten-1 -ol.
9. El uso cosmético de una composición cosmética para promover el crecimiento del cabello y/o inhibir o retrasar la caída de cabello en el cuero cabelludo humano donde dicha composición cosmética comprende como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I)
R1 y R2 forman juntos un doble enlace, o R1 y R2 forman juntos un grupo ciclopropilo;
R3 , R4 son iguales o diferentes y se eligen de forma independiente entre hidrógeno, metilo, o R3 y R4 forman juntos un doble enlace;
R5 , Re son iguales o diferentes y se eligen de forma independiente entre hidrógeno, metilo; o R5 y Re forman juntos un doble enlace, o R5 y Re forman juntos un grupo ciclopropilo;
R7 = metilo o etilo;
R8 = hidrógeno o metilo.
10. El uso cosmético de una composición cosmética según la reivindicación 9, que se caracteriza por que comprende como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) en una cantidad entre 0,1 y 10% en peso (% p/p), formulado con ingredientes adecuados para una administración tópica.
11. El uso cosmético de una composición cosmética según la reivindicación 9, que se caracteriza por que el compuesto de fórmula (I) es 3-metil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pentan-2-ol y/o 2-metil-4-(2,2,3-trimetil-3-ciclopenten-1-il)butanol.
12. Los compuestos de fórmula general (I):
R1 y R2 forman juntos un doble enlace, o R1 y R2 forman juntos un grupo ciclopropilo;
R3 , R4 son iguales o diferentes y se eligen de forma independiente entre hidrógeno, metilo, o R3 y R4 forman juntos un doble enlace;
R5 , Re son iguales o diferentes y se eligen de forma independiente entre hidrógeno, metilo;
o R5 y Re forman juntos un doble enlace, o R5 y Re forman juntos un grupo ciclopropilo;
R7 = metilo o etilo;
R8 = hidrógeno o metilo.
para un uso terapéutico para promover el crecimiento del cabello y/o tratar la caída de cabello en el cuero cabelludo humano.
13. Una composición farmacéutica para uso en la promoción del crecimiento del cabello y/o en el tratamiento de la caída de cabello en el cuero cabelludo humano, que se caracteriza por que comprende como principio activo un compuesto de la fórmula general (I):
R1 y R2 forman juntos un doble enlace, o R1 y R2 forman juntos un grupo ciclopropilo;
R3 , R4 son iguales o diferentes y se eligen de forma independiente entre hidrógeno, metilo, o R3 y R4 forman juntos un doble enlace;
R5 , Re son iguales o diferentes y se eligen de forma independiente entre hidrógeno, metilo;
o R5 y Re forman juntos un doble enlace, o R5 y Re forman juntos un grupo ciclopropilo;
R7 = metilo o etilo;
R8 = hidrógeno o metilo.
14. Una composición farmacéutica para uso según la reivindicación 13, que se caracteriza por que comprende como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) en una cantidad entre 0,1 y 10% en peso (% p/p), formulado con ingredientes adecuados para una administración tópica.
15. Una composición farmacéutica para uso según la reivindicación 13, que se caracteriza por que comprende como principio activo el compuesto 3-metil-5-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)pentan-2-ol.
16. Una composición farmacéutica para uso según la reivindicación 13, que se caracteriza por que comprende como principio activo el compuesto 2-metil-4-(2,2,3-trimetil-3-ciclopenten-1-il)butanol.
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