ES2855499T3 - Ciclopentanos 1,2-sustituidos como antagonistas de los receptores de orexina - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) donde R1 representa un grupo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de entre halógeno, ciano, hidroxilo, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1- C3, alcoxicarbilamino C1-C3, haloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3, cicloalquilamino -NR4R5, C3-C6, alquilcarboniloxi C1-C3, alquilcarbonilamino C1-C3, suflonamido, alquilsulfonilo C1-C3, alquilsulfonilamino C1-C3 y -C(O)NR6R7; L representa un enlace, CH2, O o NR12; Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3; Rb representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3; X representa CH2, CHF o CF2; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6; R3 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, todos opcionalmente sustituidos por al menos un sustituyente independientemente seleccionado de entre halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alquenilo C2-C4, alquilcarboniloxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C3, cicloalquilo -NR8R9, -C(O)NR1°R11, C3-C6, cicloalquiloxi C3-C6, cicloalquilmetilo C3-C6 o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, estando el propio grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente independientemente seleccionado de entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6; R4 y R5 representan, cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C6, o R4 y R5 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente independientemente seleccionado de entre halógeno, hidroxilo y alcoxi C1-C3; R6 y R7 representan, cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C6, o R6 y R7 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente independientemente seleccionado de entre halógeno e hidroxilo; R8 y R9 representan, cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C6, o R8 y R9 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente independientemente seleccionado de entre halógeno, hidroxilo y alcoxi C1-C3; R1° y R11 representan, cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 cicloalquilo C3-C6, o R1° y R11 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente independientemente seleccionado de entre halógeno e hidroxilo; y R12 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o una cadena de alquileno C2-C3 que se une a R1 para formar un anillo de 5 o 6 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
DESCRIPCIÓN
Ciclopentanos 1,2-sustituidos como antagonistas de los receptores de orexina
La presente invención se refiere a derivados de amida, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia, particularmente en el tratamiento o la prevención de afecciones asociadas con el receptor sub-tipo 1 de orexina.
Los péptidos de orexina (orexina A y orexina B, OxA y OxB), también denominados hipocretinas, fueron descubiertos en 1998 por dos grupos (Sakurai y col, Cell, 1998, 92, 573 y De Lecea y col., Proc. Nat. Acad. Sci., 1998, 95, 322). Estos neuropéptidos se derivan del precursor común pre-pro-orexina y se producen en el hipotálamo lateral. OxA es un residuo de 33 aminoácidos que tiene una potencia similar tanto en los Ox1 R (receptores de orexina 1) como en los Ox2R (receptores de orexina 2), mientras que OxB se compone de 28 aminoácidos y se une selectivamente al Ox2R. Se cree que los receptores de orexina participan en el comportamiento alimentario (Sakurai y col., Cell, 1998, 92, 573) y también en la regulación de la arquitectura del sueño (Chemelli y col., Cell, 1999, 98, 437). Más recientemente, se ha demostrado que los receptores de orexina participan en la excitación, la recompensa, el aprendizaje y la memoria (Harris et al., Trends Neurosci., 2006, 29, 571).
WO 2003/099276 describe una amplia clase de compuestos, que incluye determinadas amidas, que son útiles como inhibidores del factor Xa para tratar trastornos tromboembólicos.Chem Abs 2000:45655;Archiv der Pharmazie, 2000, vol. 333 (1), páginas 17-26; yWO 2008/038841 describen compuestos que comprenden un resto de ciclopentilo 1,2 disustituido o un resto heterocíclico saturado de 5 miembros 1,2 disustituido.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 22, páginas 3890-3894; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 24, páginas 1201-1208; British Journal of Pharmacology, 2014, vol. 171, páginas 283-293 y Pharmaceutical Patent Analyst, 2012, vol. 1(3), páginas 329-346 describen ciertos antagonistas de los receptores de orexina.
Se ha descubierto actualmente una clase de compuestos que son antagonistas de los receptores de orexina. Además, determinados compuestos de la invención presentan selectividad para el receptor de orexina 1 sobre el receptor de orexina 2.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona, de esta manera, un compuesto de fórmula
donde
R1 representa un grupo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente independientemente seleccionado de entre halógeno, ciano, hidroxilo, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C3, alcoxicarbilamino C1-C3, haloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3, cicloalquilamino -NR4R5, C3-C6, alquilcarboniloxi C1-C3, alquilcarbonilamino C1-C3, suflonamido (-SO2NH2), alquilsulfonilo C1-C3, alquilsulfonilamino C1-C3 y -C(O)NR6R7;
L representa un enlace, CH2, O o NR12;
Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3;
Rb representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3;
X representa CH2, CHF o CF2;
R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6;
R3 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, todos opcionalmente sustituidos por al menos un sustituyente independientemente seleccionado de entre halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alquenilo C2-C4, alquilcarboniloxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C3, cicloalquilo -NR8R9, -C(O)NR1°R11, C3-C6, cicloalquiloxi C3-C6, cicloalquilmetilo C3-C6 o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, estando el propio grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente independientemente seleccionado de entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6;
R4 y R5 representan, cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 o cicloalquilo
C3-C6, o R4 y R5 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente independientemente seleccionado de entre halógeno, hidroxilo y alcoxi C1-C3;
R6 y R7 representan, cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C6, o R6 y R7 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente independientemente seleccionado de entre halógeno e hidroxilo;
R8 y R9 representan, cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C6, o R8 y R9 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente independientemente seleccionado de entre halógeno, hidroxilo y alcoxi C1-C3;
R1° y R11 representan, cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 cicloalquilo C3-C6, o R1° y R11 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente independientemente seleccionado de entre halógeno e hidroxilo; y
R12 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o una cadena de alquileno C2-C3 que se une a R1 para formar un anillo de 5 o 6 miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, a menos que se exprese lo contrario, un grupo sustituyente “alquilo” o un resto alquilo en un grupo sustituyente puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de grupos/restos alquilo C1-C8 incluyen metilo, etilo, propilo, 2-metil-1 -propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-1 -butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1-propilo, 2-metil-1 -pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1 -butilo, 3,3-dimetil-1 -butilo, 2-etil-1 -butilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo.
Un grupo sustituyente "alquenilo" o un resto alquenilo en un grupo sustituyente se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más enlaces dobles. Los ejemplos de grupos/restos alquenilo C2-C6 incluyen etenilo, propenilo, 1 butenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, 1-hexenilo, 1,3-butadienilo, 1,3-pentadienilo, 1,4-pentadienilo y 1,4-hexadienilo. Un grupo/resto sustituyente "cicloalquilo" es un anillo de hidrocarbilo saturado que contiene, por ejemplo, de 3 a 8 átomos de carbono, ejemplos de los cuales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Un grupo/resto sustituyente "haloalquilo" o "haloalcoxi" comprende al menos un átomo de halógeno, por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro o cinco átomos de halógeno. Algunos ejemplos de grupos/restos haloalquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6 incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2 ,2 ,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi.
Se entenderá que si R4 and R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros, el anillo heterocíclico puede contener uno o más (por ejemplo, uno o dos) heteroátomos del anillo adicionales (por ejemplo, átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre), además del átomo de nitrógeno al cual R4 y R5 están unidos. Sin embargo, se apreciará que la invención no abarca ninguna estructura de anillo inestable ni ningún enlace O-O, O-S o S-S. De haber un sustituyente presente en el anillo, puede estar acoplado a cualquier átomo adecuado del anillo. Los ejemplos de tales anillos heterocíclicos incluyen restos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,4-azatianilo, azepanilo y 1,4-oxaazepanilo. Comentarios similares son relevantes con respecto a R6 y R7, R8 y R9, y R1° y R11, cuando forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros.
Un grupo "heteroarilo" es un grupo arilo de 5 o 6 miembros en el cual se reemplazan de 1 a 4 átomos de carbono del anillo por heteroátomos independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El grupo heteroarilo puede enlazarse a cualquier átomo del anillo adecuado (es decir, en cualquier carbono o héteroatomo del sistema de anillo heteroarilo).
Cuando se describe cualquier resto o grupo en la fórmula (I) como opcionalmente sustituido, se apreciará que el resto o grupo puede encontrarse ya sea no sustituido o sustituido mediante uno o más sustituyentes específicos. Se apreciará que la cantidad y la naturaleza de los sustituyentes se seleccionará con el fin de evitar combinaciones estéricamente no deseadas.
R1 representa un grupo heteroarilo de 6 miembros sustituidos opcionalmente por al menos un sustituyente, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustiuyentes, independientemente seleccionados de entre halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), ciano, hidroxilo, cicloalquilo C3-C6 (ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), alquilo
Ci, C2 o C3, alcoxi Ci, C2 o C3, alcoxicarbonilo Ci, C2 o C3, alcoxicarbonilamino Ci, C2 o C3, halcoalquilo Ci, C2 o C3, haloalcoxi Ci, C2 o C3, cicloalquilamino -NR4R5, C3-C6 (ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino o ciclohexilamino), alquilcarboniloxi Ci, C2 o C3, alquilcarbonilamino Ci, C2 o C3, sulfonamido, alquilsulfonilo Ci, C2 o C3, alquilsulfonilamino Ci, C2 o C3 y -C(O)NR6R7.
Ri representa un grupo heteroarilo de 6 miembros. Este grupo heteroarilo Ri comprende uno o más, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro, heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de tales grupos heteroaromáticos monocíclicos de 6 miembros incluyen piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y tetrazinilo.
En una realización de la invención, R1 representa un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre (como piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo), estando el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustiuyentes, independientemente seleccionados de entre halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), ciano, hidroxilo, cicloalquilo C3-C6 (ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), alquilo Ci, C2 o C3, alcoxi Ci, C2 o C3, alcoxicarbonilo Ci, C2 o C3, alcoxicarbonilamino Ci, C2 o C3, halcoalquilo Ci, C2 o C3, haloalcoxi Ci, C2 o C3, cicloalquilamino -NR4R5 C3-C6 (ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino o ciclohexilamino), alquilcarboniloxi Ci, C2 o C3, alquilcarbonilamino Ci, C2 o C3, sulfonamido, alquilsulfonilo Ci, C2 o C3, alquilsulfonilamino Ci, C2 o C3 y -C(O)NR6R7.
En otra realización, Ri representa un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de entre nitrógeno y oxígeno (como piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo), estando el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustiuyentes independientemente seleccionados de entre halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), ciano, hidroxilo, cicloalquilo C3-C6, alquilo Ci, C2 o C3, alcoxi Ci, C2 o C3, alcoxicarbonilo Ci, C2 o C3, alcoxicarbonilamino Ci, C2 o C3, halcoalquilo Ci, C2 o C3, haloalcoxi Ci, C2 o C3, cicloalquilamino -NR4R5,C5-C6, alquilcarboniloxi Ci, C2 o C3, alquilcarbonilamino Ci, C2 o C3, sulfonamido, alquilsulfonilo Ci, C2 o C3, alquilsulfonilamino Ci, C2 o C3 y -C(O)NR6R7.
En una realización adicional, R1 representa un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene como los únicos heteroátomos del anillo uno o dos átomos de nitrógeno del anillo (tales como piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo), estando el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro (particularmente uno o dos) sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno (particularmente flúor, cloro y bromo), ciclopropilo, alquilo Ci, C2 o C3 (particularmente metilo, etilo e isopropilo), alcoxi Ci, C2 o C3 (particularmente metoxi), haloalquilo i, C2 o C3 (particularmente trifluorometilo) y haloalcoxi Ci, C2 o C3 (particularmente trifluorometoxi).
En aun otra realización, R1 representa cualquiera de los siguientes restos o se selecciona de entre un grupo que contiene dos o más de tales restos en cualquier combinación:
(i) 4-(trifluorometil)piridin-2-ilo,
(ii) 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo,
(iii) 5-(trifluorometlioxi)piridin-2-ilo,
(iv) 6-(trifluorometil)piridin-2-ilo,
(v) 6-(trifluorometil)piridin-3-ilo,
(vi) 5-cloropiridin-2-ilo,
(vii) 5-bromopiridin-2-ilo,
(viii) 3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo,
(ix) 3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo,
(x) 3-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo,
(xi) 5-bromo-3-metoxipiridin-2-ilo,
(xii) 3-metilo-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo,
(xiii) 5-(trifluorometil) pirimidin-2-ilo,
(xiv) 5-etilpirimidin-2-ilo,
(xv) 5-(trifluorometil)pirazin-2-ilo,
(xvi) 5-cloropirazin-2-ilo,
(xvii) 5-(etil)pirazin-2-ilo,
(xviii) 5-(ciclopropil)pirazin-2-ilo,
(xix) 5-(isopropil)pirazin-2-ilo,
(xx) 3-metil-5-(trifluorometil)pirazin-2-ilo,
(xxi) 3-etil-5-(trifluorometil)pirazin-2-ilo,
(xxi) 3-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazin-2-ilo, y
(xxiii) 3-isopropil-5-(trifluorometil)pirazin-2-ilo.
En una realización, R1 representa un grupo heteroarilo de 6 miembros monosustituido, estando el sustituyente preferiblemente unido en la posición para con respecto al punto de unión del resto -L-, o el anillo de cinco miembros en el caso donde el resto -L- representa un enlace.
En una realización de la invención, L representa CH2, O o NR12.
En una realización adicional, L representa NR12.
Ra y Rb representan, cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1, C2 o C3 o haloalquilo
C1, C2 o C3.
En una realización, Ra y Rb representan, cada uno, un átomo de hidrógeno.
En otra realización, uno de Ra y Rb representa un átomo de hidrógeno y el otro de Ra y Rb representa un grupo alquilo
C1 (es decir, metilo) o haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo).
En una realización adicional, Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y Rb representa un átomo de hidrógeno.
X representa CH2, CHF o CF2.
En una realización, X representa CH2.
R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, o C1-C4, o C1-C2 o cicloalquilo C3-C6 (ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo).
En una realización, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo cicloaquilo C3-C6.
En otra realización, R2 representa un átomo de hidrógeno.
R3 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, todos opcionalmente sustituidos por al menos un sustituyente, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustiuyentes independientemente seleccionados de entre halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, ciano, o alquilo C1, C2 o C3, haloalquilo C1, C2 o C3, hidroxialquilo C1, C2 o C3, alcoxi C1, C2 o C3, haloalcoxi C1, C2 o C3, alquenilo C2, C3 o C4, alquilcarboniloxi C1, C2 o
C3, alcoxicarbonilo C1, C2 o C3, cicloalquilo -NR8R9, -C(O)NR1°R11, C3-C6 (ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi), cicloalquiloxi C3-C6 (ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi), cicloalquilmetilo C3-C6 (ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilometilo o ciclohexilmetilo) o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, estando el propio grupo heteroarilo opcionalmente substituido por al menos un sustituyente, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustiuyentes independientemente seleccionados de entre alquilo C1-C6, o C1-C4 o C1-C2, alcoxi C1-C6, o
C1-C4, o C1-C2 y haloalcoxi C1-C6, o C1-C4, o C1-C2.
R3 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros. Este grupo heteroarilo R3 comprende uno o más, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro, heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de tales grupos heteroarilos de 5 o 6 miembros incluyen pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, furilo, furazanilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y tetrazinilo.
El grupo fenilo o heteroarilo R3 puede estar opcionalmente sustituido por al menos un grupo sustituyente heteroarilo de 5 o 6 miembros. El término grupo sustituyente "heteroarilo", tal como se utiliza en el presente contexto, comprende un total de 5 o 6 átomos del anillo, de los cuales uno, dos, tres o cuatro átomos del anillo son heteroátomos seleccionados independientemente de entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de tales grupos sustituyentes heteroarilo incluyen pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, furilo, furazanilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y tetrazinilo.
En una realización de la invención, R 3 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre
(tales como piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo), todos opcionalmente sustituidos por al menos un sustituyente, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustiuyentes independientemente seleccionados de entre halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, ciano, o alquilo C1, C2 o C3, haloalquilo C1, C2 o C3, hidroxialquilo C1, C2 o C3, alcoxi
C1, C2 o C3, haloalcoxi C1, C2 o C3, alquenilo C2, C3 o C4, alquilcarboniloxi C1, C cicloalquilo -NR8R9, -C(O)NR1°R11, cicloalquilo C3-C5, cicloalquiloxi C3-C5, cicloalquilmetilo C3-C5 o un grupo heteroarilo
de 5 o 6 miembros (tales como triazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, pirimidinilo e imidazolilo), estando el propio grupo heteroarilo opcionalmente substituido por al menos un sustituyente, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustiuyentes independientemente seleccionados de entre alquilo C1-C6, o C1-C4 o C1-C2, alcoxi C1-C6, o C1-C4, o C1-C C1-C6, o C1-C4, o C1-C2.
En otra realización, R3 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre (tales como, piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo), todos opcionalmente sustituidos por al menos un sustituyente, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de entre flúor, cloro, bromo, alquilo C1, C2 o C3, haloalquilo
C3, C2 o C3 , alcoxi C1, C2 o C3, haloalcoxi C1, C2 o C3, ciclopropilo, -NR8R9 (p heteroarilo de 5 o 6 miembros (tales como triazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, piramidinilo e imidazolilo), estando el propio grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
En una realización adicional, R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres (particularmente uno o dos) sustituyentes independientemente seleccionados de entre flúor, cloro, alquilo C1, C2 C3, alcoxi C1, C2 o C3 o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros (tales como triazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo y piramidinilo), estando el propio grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2 y haloalcoxi C1-C2, preferiblemente metilo.
En aun otra realización, R3 representa cualquiera de los siguientes restos o se selecciona de entre un grupo que contiene dos o más de tales restos en cualquier combinación:
(i) 2-fluorofenilo,
(ii) 2-clorofenilo,
(iii) 2-metilfenilo,
(iv) 2-ciclopropilfenilo,
(v) 2-metoxifenilo,
(vi) 2-etoxifenilo,
(vii) 2-(difluorometoxi)fenilo,
(viii) 3-metilfenilo,
(ix) 3-metoxifenilo,
(x) 2,6-difluorofenilo,
(xi) 2,6-diclorofenilo,
(xii) 2,6-dimetoxifenilo,
(xiii) 2,6-dietoxifenilo,
(xiv) 2-etoxi-5-metilfenilo,
(xv) 2,5-dimetoxifenilo,
(xvi) 2-fluoro-6-metoxifenilo,
(xvii) 5-fluoro-2-metoxifenilo,
(xviii) 3-fluoro-2-metoxifenilo,
(xix) 2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenilo,
(xx) 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilo,
(xxi) 5-metil-2-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)fenilo,
(xxii) 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilo,
(xxiii) 5-fluoro-2-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)fenilo,
(xxiv) 5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilo,
(xxv) 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenilo,
(xxvi) 2-(pirimidin-2-il)fenilo,
(xxvii) 5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenilo,
(xxviii) 2-(1 H-pirazol-1 -il)fenilo,
(xxix) 2-(1 H-imidazol-1 -il)fenilo,
(xxx) 2-(1 H-1,2,3-triazol-1 -ilfenilo,
(xxxi) 2-(pirimidin-2-il)-5-fluorofenilo,
(xxxii) 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilo,
(xxxiii) 2-metoxi-5-metilfenilo,
(xxxiv) 2-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilo,
(xxxv) 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilo,
(xxxvi) 5-trifluorometil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilo,
(xxxvii) 2-fluoro-6-(pirazol-1-il)fenilo,
(xxxviii) 5-fluoro-2-(pirazol-1-il)fenilo,
(xxxix) 5-metil-2-(pirazol-1-il)fenilo,
(xl) 2-bromo-6-metoxifenilo,
(xli) 2-metoxi-6-(pirazol-1 -il)fenilo,
(xlii) 5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilo,
(xliii) 3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilo,
(xliv) 5-trifluorometil-2-(1H-3-triazol-1-il)fenilo,
(xlv) 5-cloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenilo,
(xlvi) 2,3-difluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilo,
(xlvii) 5-ciclopropil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilo,
(xlviii) 5-cloro-2-(pirazol-1-il)fenilo,
(xlix) 3,5-difluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilo,
(l) 2-(difluorometil)fenilo,
(li) 2-(trifluorometil)fenilo,
(lii) 3,6-difluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilo,
(liii) 2-ciclopropil-6-fluorofenilo,
(liv) 2-(5-etoxipirimidin-2-il)fenilo,
(lv) 3-(pirimidin-2-il)piridin-2-ilo,
(lvi) 3-etoxi-6-metilpiridin-2-ilo,
(lvii) 3-(pirazol-1-il)piridin-2-ilo,
(lviii) 3-(piperidin-1-il)piridin-2-ilo,
(lix) 3-(trifluorometoxi)piridin-2-ilo,
(lx) 3-(etoxi)piridin-2-ilo,
(lxi) 3-(ciclopropil)piridin-2-ilo,
(lxii) 3-cloropiridin-2-ilo,
(lxiii) 3-bromopiridin-2-ilo,
(lxiv) 3-metoxipiridin-2-ilo,
(lxv) 3-(propan-2-iloxi)piridin-2-ilo,
(lxvi) 6-bromo-3-metoxipiridin-2-ilo,
(lxvii) 3-metoxi-6-metilpiridin-2-ilo, y
(lxviii) 3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-ilo.
En aun otra realización adicional, cuando R3 representa un grupo fenilo sustituido o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros (tales como, piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo), el o los sustituyentes son independientemente cualquiera de los siguientes restos o están independientemente seleccionados de entre un grupo que contiene dos o más de tales restos en cualquier combinación:
(i) metilo,
(ii) metoxi,
(iii) etoxi,
(iv) isopropiloxi,
(v) difluorometoxi,
(vi) trifluorometoxi,
(vii) flúor,
(viii) cloro,
(ix) bromo,
(x) difluorometilo,
(xi) trifluorometilo,
(xii) piperidinilo (por ejemplo, piperidin-1 -ilo),
(xiii) triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazol-2-ilo, 1 ,2,3-triazol-1 -ilo o 1 ,2,4-triazol-1 -ilo),
(xiv) pirazolilo (por ejemplo, pirazol-1 -ilo),
(xv) oxadiazolil,
(xvi) 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il,
(xvii) 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
(xviii) pirimidinilo (por ejemplo, pirimidin-2-ilo),
(xix) 5-etoxipirimidin-2-ilo,
(xx) imidazolilo (por ejemplo, imidazol-1 -ilo), y
(xxi) ciclopropilo.
Cuando R3 representa un grupo fenilo sustituido o un grupo heteroarilo sustituido de 6 miembros, el o los sustituyentes se encuentran unidos, preferiblemente, en las posiciones orto y/o meta con respecto al punto de unión del resto de amida, -NR2C(O)-.
R4 y R5 representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1, C2 o C3 o cicloalquilo
C3-C6 (ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), o R4 y R5 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente, por ejemplo, uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), hidroxilo y alcoxi C1, C2 o C3.
En un aspecto, el anillo heterocíclico saturado puede contener un único heteroátomo del anillo (que es el átomo de nitrógeno al cual R4 y R5 están unidos).
En un aspecto alternativo, el anillo heterocíclico saturado puede contener un segundo heteroátomo del anillo seleccionado de entre un átomo de nitrógeno u oxígeno.
En una realización, R4 y R5 representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1, C2 o C3 o cicloalquilo C3-C6 o C3-C5 o C5-C6, en particular ciclopropilo, o R4 y R5 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico saturado de 4 o 5 miembros opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre flúor, cloro, bromo, hidroxilo y metoxi.
En una segunda realización, R4 y R5 representan, cada uno, un átomo de hidrógeno.
En una tercera realización, R4 y R5 representan, cada uno, un grupo alquilo C1-C3.
En una cuarta realización, uno de R4 y R5 representa un átomo de hidrógeno y el otro de R4 y R5 representa un grupo alquilo C1-C3.
En una quinta realización, uno de R4 y R5 representa un grupo ciclopropilo y el otro de R4 y R5 representa un grupo alquilo C1-C3.
En una sexta realización, R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo azetidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre flúor, hidroxilo y metoxi.
R6 y R7 representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1, C2 o C3 o cicloalquilo C3-C6 (ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), o R6 y R7 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente, por ejemplo, uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo) e hidroxilo.
En un aspecto, el anillo heterocíclico saturado puede contener un único heteroátomo del anillo (que es el átomo de nitrógeno al cual R6 y R7 están unidos).
En un aspecto alternativo, el anillo heterocíclico saturado puede contener un segundo heteroátomo del anillo seleccionado de entre un átomo de nitrógeno u oxígeno.
En una realización, R6 y R7 representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1, C2 o C3 o cicloalquilo C3-C6 o C3-C5 o C5-C6, en particular ciclopropilo, o R6 y R7 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico saturado de 4 o 5 miembros opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre flúor, cloro, bromo e hidroxilo.
En una segunda realización, R6 y R7 representan, cada uno, un átomo de hidrógeno.
En una tercera realización, R6 y R7 representan, cada uno, un grupo alquilo C1-C3.
En una cuarta realización, uno de R6 y R7 representa un átomo de hidrógeno y el otro de R6 y R7 representa un grupo alquilo C1-C3.
En una quinta realización, uno de R6 y R7 representa un grupo ciclopropilo y el otro de R6 y R7 representa un grupo alquilo C1-C3.
En una sexta realización, R6 y R7, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo azetidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre flúor e hidroxilo.
R8 y R9 se definen del mismo modo que R4 y R5 anteriormente.
Rr y R11 se definen del mismo modo que R6 y R7 anteriormente.
R12 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o una cadena de alquileno C2-C3 que se une a R1 para formar un anillo de 5 o 6 miembros. Así, por ejemplo, se puede formar el siguiente resto cuando R12 representa una cadena de alquileno C3 y R1 representa un grupo piridin-2-ilo:
En una realización de la invención, R12 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
En otra realización, R12 representa un átomo de hidrógeno.
En una realización preferida de la invención,
R1 representa un grupo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente independientemente seleccionado de entre halógeno, ciclopropilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3 y haloalcoxi C1-C3;
L representa CH2, O o NR12;
Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
Rb representa un átomo de hidrógeno;
X representa CH2 o CF2;
R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo ciclobutilo;
R3 representa un grupo fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente independientemente seleccionado de entre flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, ciclopropilo, piperidinilo, o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, estando el propio grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por al menos un grupo alquilo C1-C2 o alcoxi C1-C2.
En otra realización preferida, la invención proporciona los compuestos de fórmula
donde
R1 es como se definió anteriormente;
R31 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; y
R3a representa un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros.
En un aspecto, R3a en la fórmula (Ia) representa un grupo triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazol-2-ilo) o pirimidinilo (por ejemplo, pirimidin-2-ilo).
Los ejemplos de los compuestos de la invención incluyen:
2.6- dimetoxi-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2.6- dimetoxi-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S',2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
W-[(7S,2S)-2-[(5-etilpirimidin-2-il)amino]ciclopentil]-5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-[(lS,2S)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)amino]ciclopentil]-5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(lS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(lS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
W-[(7S,2S)-2-[(5-cloropirazin-2-il)amino]ciclopentil]-5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-N-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
2-(1H-pirazol-1-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
2-(pirimidin-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)-W-[(7S,2S)-2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-W-[('7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(lS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2R)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]oxi}ciclopentil]benzamida;
2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclopentil]benzamida;
2.6- dimetoxi-W-[(7S,2S)-2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclopentil]benzamida;
2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-(2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentil)benzamida;
2- (2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-(2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-i]metil}ciclopentil)benzamida;
5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-(2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentil)benzamida;
2.6- dimetoxi-W-[(7S,2S)-2-1[6-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
3- bromo-W-[(7S,2S)-2-{[5-trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]piridin-2-carboxamida;
2- etoxi-5-metil-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
3- etoxi-6-metil-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino}ciclopentil]piridin-2-carboxamida;
2-(1H-pirazol-1-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
2.6- difluoro-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2.6- dimetoxi-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
2-metoxi-5-metilW-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2-(pirimidin-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2- cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
5-fluoro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
5-metil-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
3- (1H-pirazol-1-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida;
2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida; 2-fluoro-6-(1H-pirazol-1-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
5-fluoro-2-(1H-pirazol-1-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
5-metil-2-(1H-pirazol-1-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
2-bromo-6-metoxi-W-[[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2- metoxi-6-(1H-pirazol-1-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
3- (piperidina-1-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida;
5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
2- (1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-(trifluorometil)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida; 5-cloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-W-[(1S,2S}-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2,3-difluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida; 5-ciclopropil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida; 3- (trifluorometoxi)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida;
5-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
3-etoxi-W-[(7S,2S)-2{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida;
3.5- difluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida; 2- (trifluorometil)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
3- ciclopropil-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino]ciclopentil]piridin-2-carboxamida;
3.6- difluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2-(difluorometil)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2-ciclopropil-6-fluoro-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(1S,2S)-2-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]amino }ciclopentil]benzamida;
W-ciclobutil-2,6-dimetoxi-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2-cloro-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2-cloro-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2-fluoro-6-metoxi-W-[(ÍS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2.6- difluoro-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
W-[(1S,2S)-2-{metil[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benza iTi ida;
5-fluoro-W-[(1S,2S)-2-{metil[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida; 2- fluoro- N-[(1S,2S)-2-{metil[5-(trífluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-6-(2H-1,2,3-tríazol-2-il)benzamida; W-[(1S,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)pindina-2-carboxamida;
W-[(1S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-carboxamida;
W-[(1S,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-[(1S,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(pirimidina-2-il)benzamida;
5-fluoro-W-[(1S,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(pirimidina-2-il)benzamida;
W-[(1S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-(2-metil-2-{[5(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-[(1R,2R)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
5-fluoro-W-[(1S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida; W-[(1S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(1H-pirazol-1-ilo)piridina-2-carboxamida; 3- etoxi-W-[(1S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida;
2- cloro-W-[(1S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida; 2.6- difluoro-W-[(1S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
3- ciclopropil-W-[(1S,2S))-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida; W-[(1S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(trifluorometoxi)piridina-2-carboxamida; W-[(1S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(pirimidin-2-il)benzamida;
5-cloro-W-[(1S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida; W-(2-metil-2-{[5(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}ciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-(2-metil-2-{[5(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-(2-metil-2-{[5(trifluorometoxi)piridin-2-il]amino}ciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(1S,2S))-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
3,5-difluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida; 3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida; 3-(1H-pirazol-1-il)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida;
2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
W-(2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}-2-metilciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-carboxamida;
W-[(1S,2S)-2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-[(1S,2S)-2-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-[(1S,2S)-2-{[3-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-[(1S,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-[(1S,2S)-2-{[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida; W-[(1S,2S)-2-{[3-(propan-2-il)-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida; W-[(1S,2S)-2-{[3-etil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-[(1S,2S)-2-[(5-ciclopropilpirazin-2-il)amino]ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-[(1S,2S)-2-{[5-(propan-2-ilo)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-[(1S,2S)-2-[(5-etilpirazin-2-il)amino]ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometoxi)piridin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometoxi)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
W-[(1S,2S)-2-[(5-bromopiridin-2-il)amino]ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-[(1S,2S)-2-[(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il]amino]ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(1S,2S)-2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
W-[(1S,2S)-2-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-carboxamida;
W-[(1S,2S)-2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-carboxamida;
W-[(7S,2S)-2-{[3-etil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-carboxamida; W-(4,4-difluoro-2-{[5(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-(4,4-difluoro-2-{[5(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}ciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-(4,4-difluoro-2-{[5(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-[(7S,2S)-4,4-difluoro-2-{[5 [(trifluorometoxi)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida; W-[(7S,2s)-4,4-difluoro-2-{[3-fluoro-5-[(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
2-(5-etoxipirimidin-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2-fluoro-6-metoxi-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
W-[(7S,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-carboxamida; W-[(7S,2S)-2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(pirimidin-2-il)benzamida;
5-fluoro-W-[(lS,2S)-2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(pirimidin-2-il)benzamida;
W-[(7S,2S)-2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzamida; 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-W-[(7S,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida; W-[(7S,2S)-2-{[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-carboxamida;
W-[(7S,2S)-2-{[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-carboxamida;
W-[(7S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(pirimidin-2-ilo)piridina-2-carboxamida; 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-W-[(7S,2S/)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida; W-(2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}-2-metilciclopentil)-3-(pirimidin-2-ilo)piridina-2-carboxamida; W-[(lS,2S)-2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-carboxamida; W-[(7S,2S)-2-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-carboxamida; W-[(7S,2S)-2-{[3-etil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzamida; W-[(7S,2S)-2-{[3-etil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-carboxamida; W-[(7S,2S)-2-{[3-etil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(pirimidina-2-il)benzamida;
W-(2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}ciclopentil)-3-(pirimidin-2-ilo)piridina-2-carboxamida;
W-(2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}ciclopentil)-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-carboxamida; W-(2-metil-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil)-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-carboxamida;
W-(2-metil-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil)-3-(pirimidin-2-ilo)piridina-2-carboxamida;
W-[(7S,2S)-2-{[5-(difluorometoxi)piridin-2-il]amino}-4,4-difluorociclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida; W-[(7S,2S)-2-{[3-etil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzamida;
W-[(7S,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-carboxamida; 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
enantiómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
Cabe destacar que cada uno de los compuestos químicos enumerados anteriormente representa un aspecto particular e independiente de la invención.
La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió anteriormente, que comprende
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
donde L, X, Ra, Rb, R1 y R2 se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula
donde R2° representa un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro) o un grupo hidroxilo y R3 es como se define en la fórmula (I), o una sal (por ejemplo, una sal de clorhidrato) de la misma; o
(ii) cuando L representa NH o N(CH3), hacer reaccionar un compuesto de fórmula
donde R25 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y X, Ra, Rb, R2 y R3 son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (V), R1 - LG1, donde LG1 representa un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de halógeno) y R1 es como se define en la fórmula (I);
y después, opcionalmente, llevar a cabo uno o más de los siguientes procedimientos:
• o convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I)
• eliminar cualquier grupo protector
• formar una sal farmacéuticamente aceptable.
El procedimiento (i) se puede llevar a cabo de forma conveniente mediante la combinación de la amina de fórmula (II) con un cloruro ácido de fórmula (III) en presencia de una base, tal como trietilamina o DIPEA (W,W-diisopropiletilamina), en un solvente, tal como diclorometano. Alternativamente, la reacción puede llevarse a cabo a partir de la amina de fórmula (II) y un ácido carboxílico de fórmula (III) utilizando cualquiera de los reactivos de acoplamiento conocidos como EDC (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) y HOAt (7-aza-1-hidroxibenzotriazol), con o HATU (3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio) con una base, tal como DIPEA. Otro procedimiento consiste en activar el ácido carboxílico al correspondiente cloruro de ácido in situ,por ejemplo, con cloruro de oxalilo en presencia de una cantidad catalítica de DMF.
El procedimiento (ii) puede llevarse a cabo de forma conveniente mediante la mezcla del compuesto de fórmula (IV) con el compuesto de fórmula (V) en un disolvente como DMSO, acetonitrilo o tolueno y, opcionalmente, en presencia de una base como DIPEA y con calentamiento convencional o utilizando irradiación de microondas.
Los compuestos de la fórmula (II) en los cuales L representa CH2, X representa CH2 y Ra y Rb son cada uno hidrógeno, pueden prepararse de acuerdo con el esquema más adelante. Es probable que el compuesto de bromometileno heterocíclico esté disponible a nivel comercial o se puede preparar mediante bromación del compuesto de metilo heterocíclico correspondiente utilizando, por ejemplo, W-bromosuccinimida y peróxido de benzoilo en tetracloruro de carbono a temperatura elevada. La reacción del compuesto de bromometileno heterocíclico con trifenilfosfina en tolueno a temperatura elevada proporcionará el bromuro de fosfonio correspondiente que, con el tratamiento con una base tal como n-butil litio en presencia de la cetona cíclica protegida por Boc, proporcionará el alqueno correspondiente. El alqueno puede reducirse mediante hidrogenación utilizando gas hidrógeno en presencia de un catalizador como paladio sobre carbono. Por último, el grupo protector Boc puede retirarse utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, hidrólisis ácida.
Boc = ferc-butiloxicarbonilo
Los compuestos de la fórmula (II) en los cuales L representa un átomo de oxígeno pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
donde X, Ra, Rb y R2 son como se definen en la fórmula (II), con un compuesto de fórmula (V) como se definió anteriormente, en presencia de una base como hidruro de sodio.
Los compuestos de la fórmula (II) en los cuales L representa NH o N(CH3) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
en el cual LG2 representa un grupo protector, como un grupo ferc-butiloxicarbonilo, y X, Ra, Rb, R2 y R25 son como se definen anteriormente en la fórmula (IV), con un compuesto de fórmula (V) como se definió anteriormente.
Los compuestos de la fórmula (IV) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (III) seguido de la eliminación del grupo protector, LG2, mediante el tratamiento con un ácido utilizando, por ejemplo, un ácido tal como ácido clorhídrico.
Los compuestos de las fórmulas (III), (V), (VI) y (VII) se encuentran comercialmente disponibles, se conocen ampliamente en la bibliografía o pueden prepararse mediante la utilización de técnicas conocidas.
Los expertos en la técnica comprenderán que en los procedimientos de la presente invención determinados grupos funcionales de los reactivos tales como los grupos fenol, hidroxilo o amino pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores. Por lo tanto, la preparación de los compuestos de la fórmula (I) puede implicar, en una etapa apropiada, la introducción y/o eliminación de uno o más grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en 'Protective Groups in Organic Chemistry', editado
por J.W.F McOmie, Plenum Press (1973) y 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3a edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Los compuestos de la fórmula (I) anteriores se pueden convertir en una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, preferiblemente una sal de adición de ácido como una sal formiato, hemi-formiato, clorhidrato, bromhidrato, bencensulfonato (besilato), sacarina (por ejemplo, monosacarina), trifluoroacetato, sulfato, nitrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, lactato, citrato, piruvato, succinato, valerato, propanoato, butanoato, malonato, oxalato, 1-hidroxi-2-naptoato (xinafoato), metansulfonato o p-toluensulfonato.
En un aspecto de la invención, los compuestos de la fórmula (I) pueden tener una o más radiomarcadores. Dichos radiomarcadores pueden introducirse mediante el uso de reactivos que contienen radiomarcadores en la síntesis de los compuestos de la fórmula (I), o pueden introducirse mediante el acoplamiento de los compuestos de la fórmula (I) a restos quelantes capaces de unirse a un átomo de metal radioactivo. Dichas versiones radiomarcadas de los compuestos pueden utilizarse, por ejemplo, en estudios de imagenología para diagnósticos.
Salvo que se exprese lo contrario, cualquier átomo especificado en esta solicitud también puede ser un isótopo de dicho átomo. Por ejemplo, el término "hidrógeno" abarca 1H, 2H y 3H. Del mismo modo, debe entenderse que los átomos de carbono incluyen 12C, 13C y 14C, debe entenderse que los átomos de nitrógeno incluyen 14N y 15N, y debe entenderse que los átomos de oxígeno incluyen 16O, 17O y 18O.
En un aspecto adicional de la invención, los compuestos de la fórmula (I) pueden estar marcados de forma isotópica. Tal como se utiliza en esta solicitud, un compuesto «marcado de forma isotópica» es uno en el cual la abundancia de un núclido particular en una posición atómica en particular dentro de la molécula aumenta sobre el nivel en el que se produce de forma natural.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales pueden encontrarse en forma de hidratos o solvatos que constituyen un aspecto de la presente invención. Tales solvatos pueden formarse con solventes orgánicos comunes que incluyen, de forma no taxativa, solventes alcohólicos, por ejemplo, metanol, etanol o isopropanol.
Cuando los compuestos de formula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas, se entiende que la invención comprende el uso de todos los isómeros geométricos y ópticos (inclusive atropisómeros) de los compuestos de fórmula (I) y mezclas de los mismos, inclusive los racematos. El uso de tautómeros y mezclas de los mismos también constituye un aspecto de la presente invención. Se desean particularmente las formas enantioméricamente puras.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales pueden encontrarse en forma amorfa o en una forma polimórfica, o una mezcla de cualquiera de los mismos, cada uno de los cuales constituye un aspecto de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como antagonistas de los receptores de orexina, y pueden utilizarse en el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos (por ejemplo, trastorno psicótico, psicosis o trastorno esquizoafectivo); demencia y otros trastornos cognitivos; trastornos de la ansiedad (por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno del estrés postraumático, trastornos de pánico, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad social, fobias incluida la agorafobia, trastorno obsesivo compulsivo, tricotilomanía o trastorno dismórfico corporal); trastornos del estado de ánimo (por ejemplo, trastornos depresivos, trastornos depresivos graves, trastornos bipolares incluido bipolar I y II, manía bipolar, depresión bipolar); adición, que incluye la dependencia de sustancias (por ejemplo, cocaína, opiatos, canabis o dependencia de los fármacos recetados), dependencia del alcohol, dependencia de la nicotina o trastornos de juego; trastornos alimentarios (por ejemplo, atracones, bulimia nerviosa, anorexia nerviosa u obesidad); trastornos del sueño (por ejemplo, trastorno del sueño con movimientos oculares rápidos); trastornos que se suelen diagnosticar en primera instancia en la infancia, niñez o adolescencia (por ejemplo, trastorno del déficit de atención, trastornos del espectro autista, síndrome de Rett, síndrome del X frágil, síndrome de Asperger y trastornos de la conducta disruptiva); síndrome de las piernas inquietas; dolor (por ejemplo, dolor neuropático incluido dolor inducido por la quimioterapia o migraña); y trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Parkinson o mal de Alzheimer).
Por lo tanto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió anteriormente para utilizar en terapias, en particular para el tratamiento de afecciones cuyo desarrollo o síntomas están vinculados con la actividad de los receptores de orexina.
Por lo tanto, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió anteriormente para preparar un medicamento para el tratamiento de afecciones cuyo desarrollo o síntomas están vinculados con la actividad de los receptores de orexina.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término «terapia» incluye también «profilaxis» a menos que se indique expresamente lo contrario. Los términos “terapéutico” y “terapéuticamente” deben interpretarse en consecuencia.
Se espera que la profilaxis sea particularmente pertinente para el tratamiento de personas que hayan padecido un episodio previo del trastorno o afección en cuestión, o que, de otra manera, se considere que corran riesgo de contraerlo. Las personas que corren el riesgo de desarrollar un trastorno o afección en particular incluyen generalmente aquellas que poseen un historial familiar del trastorno o afección, aquellas que se ha identificado mediante pruebas genéticas o evaluaciones que son especialmente susceptibles a desarrollar el trastorno o afección, o aquellas que se encuentran en la fase prodromal de un trastorno.
En particular, los compuestos de la invención (que incluyen las sales farmacéuticamente aceptables) se pueden utilizar en el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme o trastorno equizoafectivo (p. ej., voces o alucinaciones), trastornos cognitivos (como demencia y problemas de aprendizaje), trastornos de la ansiedad (como trastorno del estrés postraumático o trastornos de pánico) o adicción.
La invención también proporciona un procedimiento para tratar al menos un síntoma o afección asociada con la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos (por ejemplo, trastorno psicótico, psicosis o trastorno esquizoafectivo); demencia y otros trastornos cognitivos; trastornos de la ansiedad (por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno del estrés postraumático, trastornos de pánico, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad social, fobias incluida la agorafobia, trastorno obsesivo compulsivo, tricotilomanía o trastorno dismórfico corporal); trastornos del estado de ánimo (por ejemplo, trastornos depresivos, trastornos depresivos graves, trastornos bipolares incluido bipolar I y II, manía bipolar, depresión bipolar); adicción incluida la dependencia de sustancias (por ejemplo, cocaína, opiatos, canabis o dependencia de los fármacos recetados), dependencia del alcohol, dependencia de la nicotina o trastornos de juego; trastornos alimenticios (por ejemplo, atracones, bulimia nerviosa, anorexia nerviosa u obesidad); trastornos del sueño (por ejemplo, trastorno del sueño con movimientos oculares rápidos); trastornos que se suelen diagnosticar en primera instancia en la infancia, niñez o adolescencia (por ejemplo, trastorno del déficit de atención, trastornos del espectro autista, síndrome de Rett, síndrome del X frágil, síndrome de Asperger y trastornos de la conducta disruptiva); síndrome de las piernas inquietas; dolor (por ejemplo, dolor neuropático incluido dolor inducido por la quimioterapia o migraña); y trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Parkinson o mal de Alzheimer) que comprende la administración a una paciente que lo necesite de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del miso según se definió anteriormente. Tales síntomas y afecciones incluyen, de forma no taxativa, ansiedad, agitación, hostilidad, pánico, un trastorno alimenticio, un síntoma afectivo, un síntoma del estado de ánimo, un síntoma psicótico negativo y positivo asociado generalmente con trastornos psicóticos y neurodegenerativos.
Para los usos terapéuticos antemencionados, la dosificación administrada variará, desde luego, según el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. Por ejemplo, de inhalarse, la dosificación diaria del compuesto de la invención puede encontrarse en el intervalo de 0,05 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg) a 100 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg). De manera alternativa, si el compuesto se administra por vía oral, la dosificación diaria del compuesto de la invención puede encontrarse en el intervalo de 0,01 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg) a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg).
Los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse por sí solos, pero generalmente se administran en forma de una composición farmacéutica en la cual la sal/compuesto de fórmula (I) (ingrediente activo) se asocia con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Por lo tanto, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente, junto con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen, por ejemplo, en “harmaceutics - The Science of Dosage Form Design”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Los adyuvantes, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse en las composiciones
farmacéuticas de la invención son los que se emplean convencionalmente en el campo de la formulación farmacéutica e incluyen, de modo no taxativo, azúcares, alcoholes de azúcares, almidones, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicerina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido potásico, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietilenopolioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por vía oral, por vía parenteral, por pulverización por inhalación, por vía rectal, por vía nasal, por vía bucal, por vía vaginal o mediante un depósito implantado. Se prefiere la administración oral. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener cualquier portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable no tóxico convencional. El término parenteral, como se usa en esta invención, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. La suspensión puede formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica, mediante el uso de agentes dispersantes o humectantes (tales como, por ejemplo, Tween 80) y de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los diluyentes y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites estériles fijos se emplean convencionalmente como un disolvente o medio de suspensión. Con esta finalidad, se puede emplear cualquier aceite fijo no volátil, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, ya que son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, de modo no taxativo, cápsulas, comprimidos, polvos, gránulos y suspensiones y soluciones acuosas. Estas formas de dosificación se preparan de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos que se usan habitualmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También suelen agregarse agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. En el caso de la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se administran por vía oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. De así desearse, pueden agregarse determinados agentes edulcorantes, saborizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse también en forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse al mezclar el ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derrita en el recto para liberar el ingrediente activo. Dichos materiales incluyen, pero sin limitación, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse mediante aerosol o inhalación nasal. Tales composiciones se preparan de acuerdo con métodos ampliamente conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, mediante el uso de alcohol bencílico u otros conservantes o promotores de absorción adecuados para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.
Según el modo de administración, la composición farmacéutica contendrá preferentemente entre el 0,05 y el 99 %p (porcentaje en peso), más preferentemente entre el 0,05 y el 80 %p, incluso más preferentemente entre el 0.10 y el 70 %p e incluso más preferentemente entre el 0.10 y el 50 %p de ingrediente activo, todos los porcentajes en peso basados en la composición total.
Los compuestos de la invención (es decir, los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) también pueden administrarse junto con otros compuestos utilizados para el tratamiento de las afecciones antemencionadas.
Por lo tanto, la invención se relaciona además con terapias de combinación en las que se administra un compuesto de la invención o una composición farmacéutica o formulación que comprende un compuesto de la invención con otros
agentes terapéuticos, para el tratamiento de una o más de las afecciones indicadas anteriormente. Dichos agentes terapéuticos pueden seleccionarse de entre los siguientes:
(i) antidepresivos tales como, por ejemplo, amitriptilina, amoxapina, bupropión, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, elzasonan, escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, gepirona, imipramina, ipsapirona, maprotilina, nortriptilina, nefazodona, paroxetina, fenelzina, protriptlina, reboxetina, robaizotan, sertralina, sibutramina, tianeptina, tionisoxetina, tranilcipromaina, trazodona, trimipramina, venlafaxina, vortioxetina y equivalentes, e isómeros y/o metabolitos farmacéuticamente activos de los mismos;
(ii) antipsicóticos que incluyen, por ejemplo, amisulprida, aripiprazol, asenapina, benzisoxidil, bifeprunox, brexpiprazol, carbamazepina, cariprazina, clozapina, clorpromazina, debenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona, haloperidol, iloperidona, lamotrigina, loxapina, lurasidona, mesoridazina, olanzapina, paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina, fenilbutlipiperidina, pimozida, proclorperazina, quetiapina, risperidona, sertindol, sulpirida, suproclona, suriclona, tioridazina, trifluoperazina, trimetozina, valproato, ácido valproico, zopiclona, zotepina, zicronapina, ziprasidona, equivalentes e isómeros y/o metabolitos farmacéuticamente activos de los mismos;
(iii) ansiolíticos que incluyen, por ejemplo, alnespirona, azapironas, benzodiacepinas, barbitúricos y equivalentes, isómeros y/o metabolitos farmacéuticamente activos de los mismos. Los ejemplos de ansiolíticos incluyen adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirona, clonazepam, clorazepato, clordiazepoxida, ciprazepam, diazepam, difenhidramina, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamato, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, tracazolato, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam y zolazepam; y equivalentes e isómeros y/o metabolitos farmacéuticamente activos de los mismos;
(iv) anticonvulsivos que incluyen, por ejemplo, carbamazepina, valproato, lamotrigina, levetiracetam y gabapentina y equivalentes, isómeros y/o metabolitos farmacéuticamente activos de los mismos;
(v) terapias contra el Alzheimer que incluyen, por ejemplo, donepezil, galantamina, memantina, rivastigmina, tacrina y equivalentes, e isómeros y/o metabolitos farmacéuticamente activos de los mismos;
(vi) terapias contra la enfermedad de Parkinson que incluyen, por ejemplo, L-dopa, ropinirol, pramipexol, inhibidores de monoamina oxidasa tipo B (MAO-B) como deprenil, selegilina y rasagilina, inhibidores de catecol-O-metil transferasa (COMT) como entacapona o tolcapona, inhibidores de adenosina A-2, inhibidores de la reabsorción de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina y agonistas de dopamina, e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal, y equivalentes e isómeros y/o metabolitos farmacéuticamente activos de los mismos;
(vii) terapias contra la migraña que incluyen, por ejemplo, almotriptán, amantadina, toxina botulínica A, bromocriptina, butalbital, cabergolina, dicloralfenazona, dihidroergotamina, eletriptán, frovatriptán, lisurida, naratriptán, pergolida, pramipexol, rizatriptán, ropinirol, sumatriptán, topiramato, zolmitriptán y zomitriptán, y equivalentes e isómeros y/o metabolitos farmacéuticamente activos de los mismos;
(viii) terapias contra apoplejías que incluyen, por ejemplo, abciximab, activasa, citicolina, desmoteplasa y equivalentes e isómeros y/o metabolitos farmacéuticamente activos de los mismos;
(ix) medicamentos contra la incontinencia urinaria que incluyen, por ejemplo, darafenacina, duloxetina, falvoxato, mirabegron, oxibutinina, propiverina, robalzotán, solifenacin y tolterodina y equivalentes, isómeros y/o metabolitos farmacéuticamente activos de los mismos;
(x) terapias contra el dolor neuropático que incluyen, por ejemplo, capsaicina, gabapentina, lidoderm y pregabalina, y equivalentes e isómeros y/o metabolitos farmacéuticamente activos de los mismos;
(xi) terapias contra el dolor nociceptivo, tales como, por ejemplo, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenac, loxoprofeno, naproxeno y paracetamol, y equivalentes e isómeros y/o metabolitos farmacéuticamente activos de los mismos;
(xii) medicamentos contra el insomnio, por ejemplo, alobarbital, alonimid, amobarbital, benzoctamina, butabarbital, capurida, cloral, cloperidona, cloretato, dexclamol, etclorvinol, eszopiclona, etomidato, glutetimida, halazepam, hidroxizina, lorediplon, meclocualona, melatonina, mefobarbital, metacualona, midaflur, nisobamato, pentobarbital, fenobarbital, propofol, ralmeteon, roletamida, suvorexant, triclofos, secobarbital, zaleplon y zolpidem, zopiclona y equivalentes e isómeros y/o metabolitos farmacéuticamente activos de los mismos;
(xiii) estabilizadores del estado de ánimo, por ejemplo, carbamazepina, divalproex, gabapentina, lamotrigina, litio, olanzapina, quetiapina, valproato, ácido valproico y verapamil, y equivalentes e isómeros y/o metabolitos farmacéuticamente activos de los mismos;
(xiv) ligandos de 5HT1B tales como, por ejemplo, los compuestos descritos en WO 99/05134 y WO 02/08212; (xv) agonistas de mGluR2;
(xvii) agonistas del nicotínico alfa 7 tales como, por ejemplo, los compuestos descritos en WO 96/006098, WO 97/030998, WO 99/003859, WO 00/042044, WO 01/029034, WO 01/60821, WO 01/36417, WO 02/096912, WO 03/087102, WO 03/087103, WO 03/087104, WO 2004/016617, WO 2004/016616 y WO 2004/019947;
(xvii) inhibidores del receptor de quimiocinas CCR1; y
(xviii) agonistas de delta opioides tales como, por ejemplo, los compuestos descritos en WO 97/23466 y WO 02/094794.
Tales productos de combinación emplean los compuestos de la presente invención dentro del rango de dosis descrito en la presente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de los rangos de dosis aprobados y/o en la dosis que se establece en la referencia de publicación.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una combinación (por ejemplo, para el tratamiento de la esquizofrenia, trastornos cognitivos o dolor) de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió anteriormente y uno o más agentes seleccionados de entre carbamazepina, olanzapina, quetiapina, verapamil, lamotrigina, oxcarbazepina, risperidona, aripiprazol, ziprasidona y litio.
La invención también proporciona un producto farmacéutico que comprende, en combinación, una preparación de un primer ingrediente activo que es un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió anteriormente, y una preparación de un segundo ingrediente activo que es carbamazepina, olanzapina, quetiapina, verapamilo, lamotrigina, oxcarbazepina, risperidona, aripiprazol, ziprasidona o litio, para uso simultáneo, secuencial o independiente en terapia.
En otro aspecto, la invención proporciona un kit que comprende una preparación de un primer ingrediente activo que es un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió anteriormente, y una preparación de un segundo ingrediente activo que es carbamazepina, olanzapina, quetiapina, verapamilo, lamotrigina, oxcarbazepina, risperidona, aripiprazol, ziprasidona o litio, e instrucciones para la administración simultánea, secuencial o independiente de las preparaciones a un paciente que lo necesite.
A continuación, la presente invención se explicará con más detalle haciendo referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos.
Los procedimientos usados para la síntesis de los compuestos de la invención se ilustran mediante los esquemas generales que aparecen a continuación y los ejemplos preparativos los que siguen. Los proveedores comerciales tienen disponibles los materiales de partida y los reactivos utilizados para preparar estos compuestos. Estos esquemas generales son meramente ilustrativos de los métodos mediante los cuales los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse y el experto en la técnica puede realizar y sugerir varias modificaciones a estos esquemas haciendo referencia a la presente descripción.
Los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR, por sus siglas en inglés) se registraron a 400 MHz; los cambios químicos (5) se informan en partes por millón. Los espectros se registraron utilizando un instrumento Bruker 400 Avance con una sonda DUL o una sonda BBFO de 5 mm. El control del instrumento se realizó con el software Bruker TopSpin 2.1, a menos que se indique lo contrario.
La pureza se evaluó utilizando UPLC con detección de UV (matriz de fotodiodos) con una amplia variedad de longitudes de onda, normalmente 220-450 nm, utilizando un sistema Waters Acquity UPLC con columnas BEH o HSS C18 Acquity UPLC (2,1 mm id x 50 mm de largo) operada a 50 o 60 °C. Las fases móviles consistieron típicamente en acetonitrilo o metanol mezclado con agua que contenía o bien ácido fórmico al 0,05 % o amoniaco al 0,025 %. Los espectros de masa se registraron con un espectrómetro de masas de cuadrupolo simple Waters SQD con ionización a presión atmosférica, a menos que se indique lo contrario.
Los compuestos se purificaron mediante el uso de cromatografía en sílice o alúmina de fase normal o mediante métodos cromatográficos de fase inversa, utilizando un cartucho Biotage o Isolute KPNH, cartucho SCX y cartuchos de extracción de fase sólida SCX-2.
Se realizó una cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC, por sus siglas en inglés) utilizando un sistema Agilent Technologies 1100 Series o un sistema de autopurificación Waters típicamente utilizando columnas Waters de 19 mm id x 100 mm o 19 mm id x 250 mm C18 como materiales XBridge o SunFire 5 pm a 20 mL/min. Las fases móviles consistieron típicamente en acetonitrilo o metanol mezclado con agua que contenía o bien ácido fórmico al 0,1 % o amoniaco al 0,1 %, a menos que se indique lo contrario.
En las siguientes descripciones, "temperatura ambiente" denota una temperatura en el intervalo de entre 20 °C y 25 °C.
Las abreviaturas utilizadas en los ejemplos específicos tienen los siguientes significados:
Aza-HOBt (HOAt) = 7-aza-1-hidroxibenzotriazol
BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
Boc = ferc-butiloxicarbonilo
DCM = Diclorometano
DIAD = azodicarboxilato de diisorpopilo
DIPEA = W,W-diisopropiletilamina
DMF = W,W-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
EDC = 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
HATU = 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato
IPA = propano-2-ol
LiHMDS = Bis(trimetilsilil)amida de litio
MTBE = 2-metoxi-2-metilpropano
NMP = W-metil-2-pirrolidona
TBTU = tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-W,W,W'W-tetrametiluronio
TOTU = [Bis(dimetilamino)metileno][(Z)-(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilideno)amino]tetrafluoroborato de oxonio 1. Compuestos intermedios
Compuesto intermedio 1: (íS,2S)-1-W-[5-(Trifluorometil)piridin-2-M]ciclopentano-1,2-diamina clorhidrato
Se cargó un vial de microondas con W-[('/S,2S)-2-aminociclopentil]carbamato de ferc-butilo (número de registro CAS 586961-34-4; 1,0 g, 4,99 mmol), 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (número de registro CAS 52334-81-3; 0,997 g, 5,49 mmol), DIPEA (2,62 ml, 14,98 mmol) y DMSO (16,6 ml). La reacción se calentó mediante irradiación de microondas a 140 °C durante 2 horas y se dividió entre acetato de etilo y agua. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. A continuación, se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-50 % acetato de etilo/gasolina) para obtener un sólido de color crema al que se añadieron metanol (10 ml) y HCl en 1,4-dioxano (4M, 6,24 ml, 24,97 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno para obtener el compuesto del título.
1H NMR (DMSO-cfe) 6 ppm 1,56-1,83 (m, 4 H), 2,02-2,22 (m, 2 H), 3,25-3,35 (m, 1 H), 4,06-4,18 (m, 1 H), 6,68-6,72 (m, 1 H), 7,65-7,82 (m, 2 H), 8,18 (s. br., 2 H), 8,37 (s. br., 1 H).
MS ES+: 246
Compuesto intermedio 2: clorhidrato de W-[(íS,2S)-2-aminociclopentil]-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzamida
Una mezcla de ácido 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico (número de registro CAS 475105-77-2; 0,84 g, 4,12 mmol), W-[(7S,2S)-2-aminocilopentil]carbamato de ferc-butilo (número de registro CAS 586961-34-4; 0,75 g, 3,74 mmol), HATU (2,14 g, 5,62 mmol) y trietilamina (1,57 ml, 11,23 mmol) se agitó en DMF seca (12,5 ml) a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua,se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío.A continuación, el material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina). El sólido de color crema resultante se recristalizó en acetato de etilo, al que a continuación se añadió metanol (10 ml) y HCl en 1,4-dioxano (4M, 4,68 ml, 18,72 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La reacción se concentró al vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno para obtener el compuesto del título.
1H NMR (DMSO-cfe) ó ppm 1,56-1,82 (m, 4 H), 1,94-2,04 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 3,35-3,43 (m, 1 H), 4,10-4,26 (m, 1 H), 7,12-7,28 (m, 1 H), 7,63-7,80 (m, 2 H), 7,94-8,00 (m, 1 H), 8,08-8,25 (br. s., 2 H) y 8,75-8,80 (m, 1 H).
MS ES+: 287
Compuesto intermedio 3:clorhidrato de N-[(7S,2R)-2-aminociclopentil]-2,6-dimetoxibenzamida
A una solución de W-[(7R,2S)-2-aminociclopentil]carbamato de terc-butilo (número de registro CAS 721395-15-9; 0,50 g, 2,50 mmol) en dCm seca (8,3 ml) se añadieron DIPEA (1,3 ml, 7,49 mmol) y cloruro de 2,6-dimetoxibenzoilo (número de registro CAS 1989-53-3; 0,75 g, 3,74 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas y a continuación, se dividió entre DCM y agua, se filtró a través de una frita hidrófoba y se concentró al vacío. Se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 50-100 % acetato de etilo/gasolina). A continuación, al sólido resultante se le añadieron 1,4-dioxano (2 ml) y HCl en 1,4-dioxano (4 M, 2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación, se concentró al vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno para obtener el compuesto del título.
MS ES+: 265
Compuesto intermedio 4: clorhidrato de W-[(VS,2S)-2-aminociclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Se preparó según el procedimiento para clorhidrato de W-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzamida (Compuesto intermedio 2) a partir de W-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]carbamato de ferc-butilo (número de registro cAs 586961-34-4; 1,58 g, 7,94 mmol) y ácido 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (número de registro CAS 1001401-62-2; 1,64 g, 8,68 mmol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (DMSO-cfe) ó ppm 1,48-1,79 (m, 4 H), 1,93-2,10 (m, 2 H), 3,36-3,42 (m, 1 H), 4,06-4,14 (m, 1 H), 7,49-7,61 (m, 1 H), 7,62-7,69 (m, 2 H), 7,81-7,86 (m, 1 H), 8,08 (s. br, 2 H), 8,18 (s. br., 2 H) y 8,62-8,68 (m, 1 H).
MS ES+: 272
Compuesto intermedio 5:clorhidrato de N-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]-2,6-dimetoxibenzamida
Se preparó según el procedimiento para clorhiddrato de W-[(7S,2R)-2-aminociclopentil]-2,6-dimetoxibenzamida (Compuesto intermedio 3) a partir de W-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]carbamato de ferc-butilo (número de registro CAS 586961-34-4; 1,0 g, 4,99 mmol) y cloruro de 2,6-dimetoxibenzoilo (número de registro CAS 1989-53-3; 1,50 g, 7,99 mmol), excepto que, una vez completada la reacción, esta se dividió entre DCM y una solución saturada de bicarbonato sódico, se filtró a través de una frita hidrófoba y se concentró al vacío. El compuesto intermedio protegido por Boc se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener un sólido blanco. Después de la desprotección con HCl en 1,4-dioxano, la destilación azeotrópica en tolueno proporcionó el compuesto del título.
MS ES+: 265
Compuesto intermedio 6: ácido 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoico
A una solución de 2H-1,2,3-triazol (número de registro CAS 288-36-8; 1,99 g, 28,93 mmol) en DMF (7,0 ml) a 0-10 °C se añadieron carbonato de cesio (4,7 g, 14,45 mmol), frans-1-W,2-W-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,127 g, 1,45 mmol), yoduro de cobre(I) (0,068 g, 0,36 mmol) y ácido 2-yodo-5-metilbenzoico (número de registro CAS 52548-14-8; 3,79 g, 14,46 mmol). La reacción se sometió a irradiación de microondas a 125 °C durante 15 minutos y a continuación, se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío.El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (0-3 % metanol / DCM) para obtener el compuesto del título.
1H NMR DMSO-cfe) ó ppm 2,42 (s, 3 H), 7,49-7,52 (m, 1 H), 7,58-7,64 (m, 2 H), 8,05 (s, 2 H), 13,01 (s, 1 H).
MS ES+: 204
Compuesto intermedio 7: W-[(íS,2S)-2-aminociclopentil]-5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
A una solución de ácido 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoico (Compuesto intermedio 6; 254 mg, 1,25 mmol) en DCM seca (4,16 ml) se añadieron E d C (359 mg, 1,87 mmol), 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (255 mg, 1,87 mmol), trietilamina (6,9 ml, 4,99 mmol) y W-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]carbamato de ferc-butilo (número de registro CAS 586961-34-4; 250 mg, 1,25 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 72 horas y a continuación, se dividió entre DCM y agua, se filtró a través de una frita hidrófoba y se concentró al vacío. A continuación, se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener un sólido de color blanco pálido. Este compuesto intermedio protegido por Boc se disolvió en HCl en 1,4-dioxano (4 M, 3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno para obtener el compuesto del título.
MS ES+: 285
Compuestos intermedios 8 y 9: ácido 5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (Compuesto intermedio 8) y ácido 5-fluoro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico (Compuesto intermedio 9)
A una solución de 2H-1,2,3-triazol (número de registro CAS 288-36-8; 4,0 g, 57,97 mmol) en DMF (14,0 ml) se añadieron carbonato de cesio (18,84 g, 57,97 mmol), trans-1-W,2-W-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,510 g, 5,797 mmol), yoduro de cobre(I) (0,276 g, 1,449 mmol) y ácido 5-fluoro-2-yodobenzoico (número de registro CAS 52548-63 7; 7,71 g, 28,98 mmol) a 0-10 °C . La mezcla de reacción resultante se calentó y a continuación, mediante irradiación de microondas a 125°C durante 15 horas con agitación. La maza de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. A continuación, se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-3 % metanol / DCM) para obtener ácido 5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (Compuesto intermedio 8) (también comercialmente disponible número de registro CAS 1186050-64-5) ácido 5-fluoro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico bruto (Compuesto intermedio 9). El compuesto bruto (Compuesto intermedio 9) obtenido se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna (sílice, 0-3 % metanol / DCM) y a continuación, mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluido con acetonitrilo/agua que contenía 0,1 % de amoniaco) para obtener el compuesto del título. Compuesto Intermedio 9
1H NMR (DMSO-de) ó ppm 7,41-7,45 (m, 1 H), 7,50-7,52 (m, 1 H), 7,57-7,60 (m, 1 H), 7,83-7,84 (m, 1 H), 8,42 (s, 1 H).
MS ES+: 208
Compuesto intermedio 10: clorhidrato de N-[(7S.2ff)-2-hidroxiciclopentM1-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Trietilamina (1,52 ml, 10,90 mmol), 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (0,59 g, 4,36 mmol) y EDC (0,84 g, 4,36 mmol) se añadieron a una solución de clorhidrato de (7R,2S)-2-aminociclopentano-1-ol (número de registro CAS 137254-03 6; 0,50 g, 3,63 mmol) y ácido 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (número de registro CAS 1001401-62-2; 0,76 g, 4,00 mmol) en DCM (10 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 hora y a continuación, se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 20 ml). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6) ó ppm 1,36 - 1,59 (m, 3 H), 1,62 - 1,88 (m, 3 H), 3,79 - 3,93 (m, 1 H), 3,94 - 4,10 (m, 1 H), 4,29 - 4,39 (m, 1 H), 7,49 - 7,58 (m, 1 H), 7,58 - 7,67 (m, 2 H), 7,71 - 7,82 (m, 2 H), 8,05 (s, 2 H)
MS ES+: 273
Compuestos intermedios 11:clorhidrato de W-[(íS,2S)-2--hidroxiciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Se preparó según el procedimiento para clorhiddrato de N-[(7S,2R)-2-hidroxiciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 10) a partir de ácido 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (número de registro CAS 1001401-62-2; 531 mg, 2,81 mmol), clorhidrato de (7S,2S)-2-aminociclopentano-1-ol (número de registro CAS 68327 04-8; 368 mg, 2,67 mmol) y DIPEA (1401 pl, 8,02 mmol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6) ó ppm 1,33 - 1,48 (m, 2 H), 1,49 - 1,79 (m, 3 H), 1,83 - 1,97 (m, 1 H), 3,80 - 3,88 (m, 1 H), 3,89 - 3,98 (m, 1 H), 4,57 - 4,67 (m, 1 H), 7,43 - 7,55 (m, 2 H), 7,56 - 7,67 (m, 1 H), 7,73 - 7,83 (m, 1 H), 8,03 (s, 2
H), 8,09 - 8,23 (m, 1 H)
MS ES+: 273
Compuesto intermedio 12: 2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentan-1-amina
Etapa (i): 2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]metilideno}ciclopentan-1-ona
Una solución de 4-(trifluorometil)piridina-2-carbaldehído (número de registro CAS 132470-83-8; 1,00 g, 5,71 mmol) y 4-(ciclopent-1-en-1-il)morfolina (número de registro CAS 936-52-7; 0,90 ml, 5,60 mmol) en tolueno (15 ml) se calentó a 90 °C durante 18 horas. A continuación, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron gota a gota HCl concentrado (2 ml) y agua (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y a continuación, se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y a continuación, se basificó con 2 M NaOH (ac.). Los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (2 x 40 mL) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío.El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-20 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-d2) ó ppm 2,01 - 2,10 (m, 2 H), 2,34 - 2,48 (m, 2 H), 3,13 - 3,26 (m, 2 H), 7,23 - 7,34 (m, 1 H), 7,41 - 7,50 (m, 1 H), 7,63 - 7,71 (m, 1 H), 8,83 - 8,94 (m, 1 H)
MS ES+: 242
Etapa (ii): 2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentan-1-ona
Una solución de 2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]metilideno}ciclopentan-1-ona (0,513 g, 2,13 mmol) en acetato de etilo (20 mL) se añadió paladio sobre carbono (10 % en peso, 50 % húmedo, 0,226 g, 0,11 mmol) y la mezcla resultante se agitó bajo un globo de gas hidrógeno durante 2 horas. La reacción se filtró a través de tierra de diatomea (comercializada con la marca comercial "Celite") y se concentró al vacío.El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-30 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 1,44 - 1,67 (m, 1 H), 1,68 - 1,89 (m, 1 H), 1,94 - 2,05 (m, 1 H), 2,05 - 2,25 (m, 2 H), 2,25 - 2,42 (m, 1 H), 2,54 - 2,73 (m, 1 H), 2,74 - 2,95 (m, 1 H), 3,21 - 3,41 (m, 1 H), 7,27 - 7,47 (m, 2 H), 8,59 - 8,80 (m, 1 H)
MS ES+: 244
Etapa (ii): 2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentan-1-ol
Se añadió borohidruro de sodio (0,117 g, 3,08 mmol) a una solución de 2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentan-1-ona (0,375 g, 1,54 mmol) en etanol (10 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a continuación, se inactivó con agua (5 mL) y 2M HCl (ac., 5 ml). Los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (2 x 30 mL) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío.El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-35 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título como dos diastereómeros.
Diastereómero 1: 2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentan-1-ol
1H NMR (400 MHz, DCM-cfe) ó ppm 1,42 - 1,70 (m, 3 H), 1,72 - 1,94 (m, 3 H), 1,97 - 2,13 (m, 1 H), 2,87 - 3,00 (m, 1 H), 3,02 - 3,17 (m, 1 H), 3,82 - 4,00 (m, 1 H), 7,30 - 7,49 (m, 2 H), 8,59 - 8,77 (m, 1 H)
MS ES+: 246
Diastereómero 2: 2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentan-1-ol
1H NMR (400 MHz, DCM-d2) 6 ppm 1,27 - 1,43 (m, 1 H), 1,51 - 1,80 (m, 3 H), 1,83 - 2,07 (m, 2 H), 2,09 - 2,25 (m, 1 H), 2,94 - 3,06 (m, 2 H), 3,84 - 3,98 (m, 1 H), 7,31 - 7,47 (m, 2 H), 8,63 - 8,73 (m, 1 H)
MS ES+: 246
Etapa (iv): 2-(2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1,3-diona
Se añadió DIAD (0,26 ml, 1,36 mmol) a una solución de trifenilfosfina (0,350 g, 1,34 mmol), 2,3-dihidro-1H-isoindol-1,3-diona (número de registro CAS 136918-14-4; 0,197 g, 1,34 mmol) y 2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentan-1-ol (diastereómero 2) (0,252 g, 1,03 mmol) en THF (5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación, se añadieron trifenilfosfina (0,175 g, 0,69 mmol) y DIAD (0,130 ml, 0,69 mmol) adicionales. La reacción se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente y a continuación, se concentró al vacío.El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) y a continuación, mediante cromatografía en columna (sílice básico, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-cfe) 6 ppm 1,46 - 1,65 (m, 2 H), 1,78 - 1,93 (m, 2 H), 2,01 - 2,12 (m, 2 H), 2,29 - 2,46 (m, 1 H), 2,76 - 2,93 (m, 2 H), 4,65 - 4,83 (m, 1 H), 7,11 - 7,26 (m, 2 H), 7,63 - 7,81 (m, 4 H), 8,50 - 8,58 (m, 1 H) MS ES+: 375
Etapa (v): 2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentan-1-amina
Se añadió metanamina (40 % ac., 1 ml, 11,55 mmol) a una solución de 2-(2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1,3-diona (0,100 g, 0,27 mmol) en etanol (6 ml) en un vial de microondas. El vial se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y a continuación, se calentó a 60 °C durante 5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. A continuación, se purificó mediante cromatografía SCX (2M de amoniaco en metanol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-cfe) 6 ppm 1,50 - 1,79 (m, 4 H), 1,79 - 2,02 (m, 2 H), 2,18 - 2,35 (m, 1 H), 2,86 - 3,02 (m, 1 H), 3,05 - 3,21 (m, 1 H), 3,26 - 3,38 (m, 1 H), 7,33 - 7,48 (m, 2 H), 8,62 - 8,74 (m, 1 H)
MS ES+: 245
Compuesto intermedio 13: 2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentan-1-amina
Etapa (i): 5-(trifluorometil)piridina-2-carbaldehído
A una solución de [5-(trifluorometil)piridin-2-il]metanol (número de registro CAS 31181-84-7; 5,00 g, 28,2 mmol) en DCM (60 ml) se añadió periodinano de Dess-Martin (número de registro CAS 87413-09-0; 13,17 g, 31,10 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y a continuación, se añadió una solución saturada de tiosulfato sódico (ac., 100 ml). La reacción se agitó durante 45 min a temperatura ambiente y a continuación, se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (60 ml) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio (ac, 60 ml), se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-20 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
MS ES+: 176
Etapa (ii): 2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metilideno}ciclopentan-1-ona
Una solución de 5-(trifluorometil)piridina-2-carbaldehído (3,32 g, 18,96 mmol) y 4-(ciclopent-l-en-l-ilmorfolina (número de registro CAS 936-52-7; 2,97 ml, 18,58 mmol) en tolueno (50 ml) se calentó hasta 90 °C durante 18 horas. A continuación, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron gota a gota HCl concentrado (2 ml) y agua (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y a continuación, se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y a continuación, se basificó con 2M NaOH (ac.). Los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (2 x 40 mL) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío.El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-20 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,94 - 2,13 (m, 2 H), 2,31 - 2,51 (m, 2 H), 3,11 - 3,36 (m, 2 H), 7,22 - 7,43 (m, 1 H), 7,51 - 7,72 (m, 1 H), 7,87 - 8,09 (m, 1 H), 8,95 (s, 1 H)
MS ES+: 242
Etapa (iii): 2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentan-1-ona
Una solución de 2-([5-(trifluorometil)piridin-2-il]metilideno}ciclopentan-1-ona (0,513 g, 2,13 mmol) en acetato de etilo (20 ml) se añadió paladio sobre carbono (10 % en peso, 50 % húmedo, 0,226 g, 0,11 mmol) y la mezcla resultante se agitó bajo un globo de gas hidrógeno durante 2 horas. La reacción se filtró a través de tierra de diatomea (comercializada con la marca comercial "Celite") y se concentró al vacío.El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-40 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,50 - 1,67 (m, 1 H), 1,71 - 1,88 (m, 1 H), 1,92 - 2,.05 (m, 1 H), 2,07 - 2,24 (m, 2 H), 2,26 - 2,41 (m, 1 H), 2,62 - 2,79 (m, 1 H), 2,82 - 3,02 (m, 1 H), 3,16 - 3,41 (m, 1 H), 7,18 - 7,50 (m, 1 H), 7,80 - 8,00 (m, 1 H), 8,80 (br. s., 1 H)
MS ES+: 244
Etapa (iv): 2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentan-1-ol
Se añadió borohidruro de sodio (0,036 g, 0,954 mmol) a una solución de 2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentan-1-ona (0,116 g, 0,48 mmol) en etanol (5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación, se inactivó con agua (5 ml) y 2M HCl (ac, 5 ml), se basificó con 2m NaOH (ac.)y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío.El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-30% acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título como dos diastereómeros. Diastereómero 1: 2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentan-1-ol
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 0,79 - 0,96 (m, 1 H), 1,22 - 1,40 (m, 1 H), 1,44 - 1,59 (m, 2 H), 1,60 - 1,71 (m, 1 H), 1,73 - 1,91 (m, 2 H), 1,98 - 2,13 (m, 1 H), 2,89 - 3,02 (m, 1 H), 3,03 - 3,14 (m, 1 H), 3,84 - 3,98 (m, 1 H), 7,26 - 7,41 (m, 1 H), 7,85 - 7,98 (m, 1 H), 8,77 (s, 1 H)
MS ES+: 246
Diastereómero 2: 2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentan-1-ol
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 0,80 - 0,95 (m, 1 H), 1,26 - 1,40 (m, 1 H), 1,51 - 1,78 (m, 3 H), 1,84 - 2,05 (m, 2 H), 2,09 - 2,21 (m, 1 H), 2,92 - 3,11 (m, 2 H), 3,84 - 3,98 (m, 1 H), 7,29 - 7,45 (m, 1 H), 7,79 - 7,94 (m, 1 H), 8,78 (s, 1 H)
MS ES+: 246
Etapa (v): 2-(2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1,3-diona
Se añadió DIAD (0,348 mL, 1,791 mmol) a una solución de 2,3-dihidro-1H-isoindol-1,3-diona (número de registro CAS 136918-14-4; 0,263 g, 1,791 mmol), trifenilfosfina (0,470 g, 1,791 mmol) y 2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentan-1-ol (diastereómero 2) (0,366 g, 1,492 mmol) en THF (2 ml) bajo nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y a continuación, se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-20 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,48 - 1,66 (m, 1 H), 1,74 - 1,92 (m, 2 H), 2,01 - 2,15 (m, 2 H), 2,32 - 2,53 (m, 1 H), 2,68 - 2,95 (m, 3 H), 4,76 (m, 1 H), 7,06 - 7,19 (m, 1 H), 7,64 - 7,81 (m, 5 H), 8,59 (s, 1 H)
MS ES+: 375
Etapa (vi): 2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentan-1-amina
Se añadió metanamina (40 % ac., 3 ml, 34,7 mmol) a una solución de 2-(2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentil-2,3-dihidro-1H-isoindol-1,3-diona (0,316 g, 0,84 mmol) en etanol (5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas y a continuación, se añadió metanamina (40 % ac, 3 ml, 34,7 mmol) adicional. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación, se volvió a suspender en etanol (5 ml) y metanamina (40 % ac, 3 ml, 34,7 mmol). La reacción se agitó durante 72 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y a continuación, se purificó mediante HPLc preparativa de fase inversa (eluido con acetonitrilo/agua que contenía 0,1 % de amoniaco) y a continuación, se purificó mediante cromatografía en columna (sílice básico, 50-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
MS ES+: 245
Compuesto intermedio 14: (VS,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina clorhidrato
Una solución de 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (número de registro CAS 799557-87-2; 5,01 g, 27,5 mmol), N-[(7S,2S)-2-aminociclopent¡l]carbamato de ferc-butilo (número de registro CAS 586961-34-4; 5 g, 24,97 mmol) y DIPEA (13,08 ml, 74,9 mmol) en DMSO (50 ml) se calentó en un vial sellado a 120°C durante 2 horas y a continuación, a 140°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (400 ml) y agua (200 ml). Los compuestos orgánicos se lavaron con agua (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 5-40 % acetato de etilo/gasolina). A continuación, al sólido resultante se le añadió HCl en 1,4-dioxano (4 M, 30 ml, 120 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró al vacío, se trituró con éter dietílico y se filtró para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6) ó ppm 1,49 - 1,88 (m, 4 H), 2,02 - 2,22 (m, 2 H), 3,24 - 3,47 (m, 1 H), 4,12 - 4,28 (m, 1 H), 7,99 - 8,14 (m, 1 H), 8,18 - 8,48 (m, 5 H)
MS ES+: 247
Compuesto intermedio 15: ácido 2-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoico
A la solución de 2H-1,2,3-triazol (número de registro CAS 288-36-8; 4,0 g, 57,97 mmol) en DMF (14 ml) se añadieron carbonato de cesio (18,84 g, 57,97 mmol), frans-1-N,2-N-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,510 g, 5,80 mmol), yoduro de cobre(I) (0,276 g, 1,45 mmol) y ácido 2-bromo-6-clorobenzoico (número de registro CAS 93224-85-2; 6,78 g, 28,98 mmol) a 0-10 °C . La reacción se sometió a irradiación de microondas a 125 °C durante 15 minutos y a continuación, se dividió entre acetato de etilo (3 x 100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se acidificó con 2M HCl (ac.)para obtener pH 2 y a continuación, se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío.A continuación, se purificó mediante cromatografía en columna (0-3 % metanol/DCM) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz DMSO-de) ó ppm 7,62-7,67 (m, 2H), 7,92-7,94 (m, 1H), 8,17 (s, 2H), 13,73 (s, 1H)
MS ES+: 224, 226
Compuesto intermedio 16: ácido 3-ciclopropilpiridina-2-carboxílico
Etapa (i): 3-bromopiridina-2-carboxilato de metilo
A una solución de 3-bromopiridina-2-carboxilato de metilo (número de registro CAS 30683-23-9; 2,0 g, 9,90 mmol) en metanol (15 ml) se añadió H2SO4 concentrado (3 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los compuestos orgánicos se lavaron con agua (50 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d) ó ppm 3,91 (s, 3H), 7,53-7,56 (m, 1H), 8,25-8,28 (m, 1H) 8,62-8,64 (m, 1H)
MS ES+: 218
Etapa (ii): 3-etenilpiridina-2-carboxilato de metilo
Se disolvieron 3-bromopiridina-2-carboxilato de metilo (1,0 g, 4,63 mmol) y viniltrifluoroborato de potasio (número de registro CAS 13682-77-4; 0,744 g, 5,56 mmol) en IPA (15 ml). A continuación, a esto se añadió trietilamina (0,467 g, 4,63 mmol) y la mezcla se desgasificó en atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II) (0,075 g, 0,092 mmol) y la reacción se agitó a 100°C durante 4 horas. La reacción se diluyó con agua (75 ml) y se filtró a través de tierra de diatomea (comercializada con la marca comercial "Celite"). Los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (3 x 50 ml), se lavaron con agua (25 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío.El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-18 % acetato de etilo/n-hexano para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d) ó ppm 3,88 (s, 3H), 5,49-5,52 (m, 1H), 5,93-5,98 (m, 1H), 7,03-7,10 (m, 1H), 7,58-7,62 (m, 1H), 8,19-8,21 (m, 1H), 8,54-8,56 (m, 1H)
MS ES+: 164
Etapa (iii): 3-ciclopropilpiridina-2-carboxilato de metilo
A una solución agitada de diiodometano (2,46 g, 9,20 mmol) en DCM seca (5 ml) a -10°C se añadió dietilcinc en hexano (1 M, 9,2 ml, 9,20 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos bajo nitrógeno. A continuación, a esto se añadió 3-etenilpiridina-2-carboxilato de metilo (0,30 g, 1,84 mmol) en forma de solución DCM (5 ml) durante un periodo de 15 minutos. A continuación, se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de cloruro de amonio (25 ml) y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los compuestos orgánicos se lavaron con agua (25 ml), salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-15 % acetato de etilo/n-hexano) para obtener el compuesto del título. MS ES+: 178
Etapa (iv): ácido 3-ciclopropilpiridina-2-carboxílico
A una solución de 3-ciclopropilpiridina-2-carboxilato de metilo (80 mg, 0,45 mmol) en THF (2 ml) y agua (2 ml) se añadió hidróxido de litio (55 mg, 1,36 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. A continuación, se acidificó la reacción a pH 2 usando 1M HCl (ac.) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título.
MS ES+: 164
Compuesto intermedio 17: ácido 3,6-difluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico
A la solución de 2H-1,2,3-triazol (número de registro CAS 288-36-8; 0,23 g, 3,33 mmol) en 1,4-dioxano (4,0 ml) se añadieron carbonato de cesio (1,0 g, 3,33 mmol), frans-1-W,2-W-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,047 g, 0,33 mmol), yoduro de cobre(I) (0,015 g, 0,08 mmol) y ácido 2-bromo-3,6-difluorobenzoico (número de registro CAS 124244-65-1; 0,40 g, 1,68 mmol). La reacción se agitó a 120°C durante 30 minutos y a continuación, se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío.El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-5 % de metanol/DCM) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d) 7,63-7,69 (m, 1H), 7,73-7,79 (m, 1H), 8,19 (s, 2H), 13,87 (br. s., 1H)
MS ES+: 225
Compuesto intermedio 18: clorhidrato de N-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]-N-ciclobutil-2,6-dimetoxibenzamida
Etapa (i): W-[(7S,2S)2-(ciclobutilamino)ciclopentil]carbamato de tere-butilo
A una solución de W-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]carbamato de ferc-butilo (número de registro CAS 586961-34-4; 600 mg, 3,00 mmol) en dCm seca (10 ml) se añadieron ciclobutanona (número de registro CAS 1191-95-3; 248 pl, 3,30 mmol), ácido acético (257 pl, 4,49 mmol) y tamices moleculares. A continuación, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, a esto se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (952 mg, 4,49 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. La reacción se basificó añadiendo 2M NaOH (aq) y los compuestos orgánicos se lavaron con DCM, se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío.
Etapa (ii): W-[(7S,2S)-2-(W-ciclobutil-2,6-dimetoxibenzamida)ciclopentil]carbamato de tere-butilo.
A una solución de W-[(7S,2S)-2-(ciclobutamilamino)ciclopentil]carbamato de ferc-butilo (400 mg, 1,573 mmol) en DCM seca (5,3 ml) se añadieron DIPEA (1,3 ml, 7,86 mmol) y cloruro de 2,6-dimetoxibenzoilo (número de registro CAS 1989-53-3; 473 mg, 2,359 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas y a continuación, se dividió entre DCM y agua, se filtró a través de una frita hidrófoba y se concentró al vacío. A continuación, se purificó mediante cromatografía en columna (sílice básico, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
MS ES+: 419
Etapa (iii): clorhidrato de N-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]-N-ciclobutil-2,6-dimetoxibenzamida
A una solución de W-[(7S,2S)-2-(W-ciclobutil-2,6-dimetoxibenzamida)ciclopentil]carbamato de ferc-butilo (1,34 g, 3,20 mmol) en metanol (11 ml) se añadió HCl en 1,4-dioxano (4 M, 8,00 ml, 32,0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas (durante la noche) y a continuación, se concentró al vacío y se destiló azeotrópicamente
con tolueno para obtener el compuesto del título.
MS ES+: 319
Compuesto intermedio 19: clorhidrato de W-[(VS,2S)-2-aminociclopentil]-2-clorobenzamida
A una solución agitada de W-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]carbamato de tere-butilo (número de registro CAS 586961 34-4; 500 mg, 2,497 mmol) en DCM seca (8,3 ml) se añadieron trietilamina (1,74 ml, 12,48 mmol) y cloruro de 2 clorobenzoilo (número de registro CAS 609-65-4; 476, 3,74 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se dividió entre DCM y una solución saturada de bicarbonato sódico, se filtró a través de una frita hidrófoba y se concentró al vaeío.El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100% acetato de etilo/gasolina). El compuesto intermedio protegido por Boc se disolvió en 1,4-dioxano (8 ml) y a esto se añadió HCl en 1,4-dioxano (4 M, 6,0 ml, 23,91 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas y a continuación, se concentró al vaeío y se destiló azeotrópicamente con tolueno para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 1,50 - 1,83 (m, 4 H), 1,98 - 2,16 (m, 2 H), 3,35 - 3,45 (m, 1 H), 4,06 - 4,31 (m, 1 H), 7,37 - 7,61 (m, 4 H), 8,03 - 8,25 (m, 2 H), 8,62 - 8,74 (m, 1 H)
MS ES+: 239
Compuesto intermedio 20: clorhidrato deN-[(7S.2S)-2-aminociclopentM]-2-fluoro-6-metoxibenzamida
Se preparó según el procedimiento para clorhiddrato de W-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]-2-clorobenzamida (Compuesto intermedio 19) a partir de W-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]carbamato tere-butilo (número de registro CAS 586961-34-4; 500 mg, 2,50 mmol), ácido 2-fluoro-6-metoxibenzoico (número de registro CAS 137654-21-8; 637 mg, 3,74 mmol) y 1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano, 2,4,6-tripropil-, 2,4,6-trióxido (número de registro CAS 68957-94-8; 50 % en acetato de etilo, 2,2 ml, 3,74 mmol). La posterior desprotección con HCI proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,51 - 1,79 (m, 4 H), 1,95 - 2,14 (m, 2 H), 3,34 - 3,42 (m, 1 H), 4,04 - 4,19 (m, 1 H), 6,77 - 6,99 (m, 2 H), 7,33 - 7,50 (m, 1 H), 7,94 - 8,11 (m, 2 H), 8,64 - 8,78 (m, 1 H)
MS ES+: 253
Compuesto intermedio 21: clorhidrato de N-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]-2,6-difluorobenzamida
Se preparó según el procedimiento para clorhiddrato de W-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]-2-clorobenzamida (Compuesto intermedio 19) a partir de W-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]carbamato de tere-butilo (número de registro CAS 586961-34-4; 500 mg, 2,50 mmol), ácido 2,6-difluorobenzoico (número de registro CAS 385-00-2; 592 mg, 3,74 mmol) y 1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano, 2,4,6-tripropil-, 2,4,6-trióxido (número de registro CAS 68957-94-8; 50 % en acetato de etilo, 2,2 ml, 3,74 mmol). La posterior desprotección con HCI proporcionó el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,49 - 1,79 (m, 4 H), 1,94 - 2,13 (m, 2 H), 3,34 - 3,41 (m, 1 H), 4,02 - 4,16 (m, 1 H), 6,77 - 6,98 (m, 2 H), 7,34 - 7,47 (m, 1 H), 7,93 - 8,11 (m, 2 H), 8,66 - 8,78 (m, 1 H)
MS ES+: 241
Compuesto intermedio 22: (íS,2S)-1-W-metil-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina
Etapa (i): W-[(fS,2)2-(dibencilamina)ciclopentil]carbamato de tere-butilo
TA una suspensión de N-[(1S,2S)-2-aminociclopentil]carbamato de ferc-butilo (número de registro CAS 586961-34-4;
500 mg, 2,50 mmol) y carbonato de potasio (518 mg, 3,74 mmol) en DMF (5 ml) se añadió (bromometil)benceno (número de registro cAs 100-39-0; 356 pl, 3,00 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas.
A continuación, a esto se añadió (bromometil)benceno adicional (número de registro CAS 100-39-0; 356 pl, 3,00 mmol) y se siguió agitando durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y se lavó con agua (3 x 30ml) y salmuera (30 ml). Los compuestos orgánicos se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío. A continuación, se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1.16 - 1.29 (m, 1 H), 1.37 - 1.67 (m, 12 H), 1.68 - 1.82 (m, 1 H), 1.92 - 2.06 (m, 1 H), 2.70 - 2.87 (m, 1 H), 3.46 (d, J=13.64 Hz, 2 H), 3.77 (d, J=13.64 Hz, 2 H), 4.28 - 4.49 (m, 1 H), 7.15 - 7.47 (m, 11 H)
MS ES+: 381
Etapa (ii): (7S,2S)-1-W,1-W-dibencil-2-W-metilciclopentano-1,2-diamina
A una solución de N-[(1S,2S)-2-(dibencilamino)ciclopentil]carbamato de ferc-butilo (320 mg, 0,841 mmol) en THF (2,8 ml) a temperatura ambiente se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio en THF (1 M, 1,3 ml, 1,261 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora y a continuación,s se calentó hasta 60 °C durante 3 hora. A continuación, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó añadiendo sulfato sódico decahidratado, se filtró y se lavó con THF y acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,16 - 1,33 (m, 1 H), 1,52 - 1,90 (m, 5 H), 2,24 - 2,33 (m, 3 H), 2,72 - 2,94 (m, 2 H), 3,37 - 3,50 (m, 2 H), 3,56 - 3,66 (m, 1 H), 3,69 - 3,85 (m, 2 H), 7,13 - 7,51 (m, 10 H)
Etapa (iii): (íS,2S)-1-W,1-W-dibencil-2-W-metil-2-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2il]ciclopentano-1,2-diamina
Una solución de 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (número de registro CAS 799557-87-2; 198 mg, 1,087 mmol), (1S,2S)-1-N,1,-W-dibencil-2-N-metilciclopentano-1,2-diamina (291 mg, 0,988 mmol) y DIPEA (518 pl, 2,97 mmol) en DMSO (3,3 ml) se sometió a irradiación de microondas a 140 °C durante 4 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (3 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se filtró a través de una frita hidrófoba y se concentró al vacío. A continuación, se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-15 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1.43 - 1.58 (m, 2 H), 1.61 - 1.93 (m, 4 H), 2.58 (s, 3 H), 3.17 - 3.33 (m, 1 H), 3.41 (d, J=13.64 Hz, 2 H), 3.76 (d, J=13.64 Hz, 2 H), 5.12 - 5.29 (m, 1 H), 7.03 - 7.29 (m, 10 H), 7.96 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H) MS ES+: 441
Etapa (iv): (íS,2S)-1-W-metil-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina
A una solución de (■/S,2S)-1-N,1-N-dibencil-2-N-metil-2-N-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (285 mg, 0,647 mmol) en acetato de etilo (2 ml) y etanol (1 ml) se añadió paladio sobre carbono (10 % en peso, 50 % húmedo, 100 mg, 0,094 mmol). La mezcla resultante se agitó bajo un balón de gas hidrógeno durante 18 horas. La reacción se filtró a través de tierra de diatomea (comercializada con la marca comercial "Celite") y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-d2) ó ppm 1,37 - 1,56 (m, 1 H), 1,61 - 1,87 (m, 3 H), 1,88 - 2,08 (m, 2 H), 3,01 (s, 3 H), 3,24 - 3,42 (m, 1 H), 4,52 - 4,71 (m, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H)
MS ES+: 261
Compuesto intermedio 23: clorhidrato de (íS,2S)-1-W-metil-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina
Etapa (i): N-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]carbamato de tere-butilo
Una solución de 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (número de registro CAS 799557-87-2; 2,0 g, 10,98 mmol), N-[(tS,2S)-2-aminociclopentil]carbamato de ferc-butilo (número de registro CAS 586961-34-4; 2 g, 9,99 mmol) y DIPEA (5,23 ml, 30,0 mmol) en d Ms O (20 ml) se selló y calentó a 140°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml). Los compuestos orgánicos se lavaron con agua (2 x 100ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 10-40 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 1.32 - 1.66 (m, 11 H), 1.71 - 1.96 (m, 2 H), 2.07 - 2.24 (m, 1 H), 2.30 -2.51 (m, 1 H), 3.76 - 4.04 (m, 2 H), 4.69 - 4.92 (m, 1 H), 6.07 - 6.24 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H)
MS ES+: 347
Etapa (ii): W-[(íS,2S)-2-{[3-bromo-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]carbamato de tere-butilo
A una solución de ((tS,2S)-2-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo (3,49 g, 10,08 mmol) en DCM seca (67 ml) a 0°C se añadió 1-bromopirrolidina-2,5-diona (número de registro CAS 128-08-5; 2,15 g, 12,09 mmol). Se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una porción adicional de 1-bromopirrolidina-2,5-diona (número de registro CAS 128-08-5; 1,70 g, 9,56 mmol) y la reacción se agitó durante 24 horas más. La reacción se concentró al vacío y a continuación, se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-30 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 1.31 - 1.62 (m, 11 H), 1.72 - 1.92 (m, 2 H), 2.08 - 2.24 (m, 1 H), 2.36 -2.56 (m, 1 H), 3.75 - 4.14 (m, 2 H), 4.63 - 4.87 (m, 1 H), 6.78 - 6.96 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H)
MS ES+: 425, 427
Etapa (iii): W-[(íS,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]carbamato de tere-butilo
Una mezcla de N-[(tS,2S)-2-{[3-bromo-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]carbamato de ferc-butilo (800 mg, 1,88 mmol), ácido metilborónico (número de registro CAS 13061-96-6; 338 mg, 5,64 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (217 mg, 0,19 mmol) y 2 M carbonato potásico (ac, 3,8 ml, 7,53 mmol) en 1,4-dioxano (6,3 ml) se selló, se evacuó y se purgó con nitrógeno y a continuación, se sometió a irradiación de microondas a 120°C durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y agua (10 ml). Los
compuestos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-50 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 1.34 - 1.53 (m, 11 H), 1.73 - 1.93 (m, 2 H), 2.08 - 2.20 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.48 - 2.64 (m, 1 H), 3.73 - 3.89 (m, 1 H), 3.95 - 4.09 (m, 1 H), 4.75 - 4.85 (m, 1 H), 6.45 - 6.57 (m, 1 H), 8.20 (s, 1 H)
MS ES+: 361
Etapa (iv): clorhidrato de (íS,2S)-1-W-metil-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina
A una solución de W-[('/S,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]carbamato de ferc-butilo (480 mg, 1,332 mmol) en metanol (5 ml) se añadió HCl en 1,4-dioxano (4 M, 3,33 ml, 13,32 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación, se concentró al vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 1,58 - 1,85 (m, 4 H), 1,99 - 2,23 (m, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 3,46 - 3,65 (m, 1 H), 4,28 - 4,46 (m, 1 H), 7,24 - 7,41 (m, 1 H), 8,13 - 8,37 (m, 4 H)
MS ES+: 261
Compuesto intermedio 24: N-(2-amino-1-metilciclopentil)carbamato de terc-butilo
Etapa (i): 1-metil-6-(4-metilbencenosulfonil)-6-azabiciclo[3,1,0]hexano
A una solución de 1-metilciclopent-1-eno (número de registro CAS 693-89-0; 50,0 g, 609,75 mmol) cloro(4-metilbencenosulfonil)azanuro de sodio (número de registro CAS 127-65-1; 192 g, 680,85 mmol) en THF (2500 ml) se añadió tribromuro de trimetilfenilamonio (13,3 g, 61,57 mmol). La reacción se agitó vigorosamente a 25 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (1500 ml) y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (3 x 1000 ml). Los compuestos orgánicos se lavaron con agua (500 ml), salmuera (500 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. A continuación, se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0 2,5 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 1.15 - 1.25 (m, 1H) 1.46 - 1.70 (m, 4H), 1.75 (s, 3H), 1.88 - 1.93 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 3.34-3.35 (m, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.74-7.76 (m, 2H)
MS ES+: 251
Etapa (ii): W-(2-azido-2-metilciclopentil)-4-metilbenceno-1-sulfonamida
A una solución de 1-metil-6-(4-metilbencenosulfonil)-6-azabiciclo[3,1,0]hexano (55 g, 219,12 mmol) en IPA (1000 ml) y agua (1000 ml) se añadió azida sódica (57,0 g, 876,92 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (1000 ml). La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 500 ml). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (250 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 1,20-1,30 (m, 4H), 1,45-1,63 (m, 5H), 2,38 (s, 3H) 3,33-3,39 (m, 1H), 7,38-7,40 (m, 2H), 7,69-7,77 (m, 3H)
MS ES+: 294
Etapa (iii): W-(2-amino-2-metilciclopentil)-4-metilbenceno-1-sulfonamida
A una solución de W-(2-azido-2-metilciclopentil)-4-metilbenceno-1-sulfonamida (52,0 g, 176,87 mmol) en metanol
(1100 ml) se añadió paladio sobre carbono (10 % en peso, 10,0 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo un balón de gas hidrógeno durante 12 h. La reacción se filtró a través de tierra de diatomea (comercializada con la marca comercial "Celite") y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 0,93 (s, 3H), 1,20-1,22 (m, 1H), 1,36-1,52 (m, 5H) 2,38 (s, 3H) 2,94-2,98 (m, 1H) 4,11 (br. s, 1H), 7,37-7,39 (m, 2H), 7,69-7,71 (m, 2H)
MS ES+: 268
Etapa (iv): W-[1-metil-2-(4-metilbencenosulfonamido)-ciclopentil]carbamato de terc-butilo
A una solución de W-(2-amino-2-metilciclopentil)-4-metilbenceno-1-sulfonamida (48,0 g, 179,10 mmol) en DCM (1400 ml) se añadieron trietilamina (27.13 g, 268,65 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (número de registro CAS 24424 99-5; 46,85 g, 214,92 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se dividió entre acetato de etilo (1000 ml) y agua (800 ml). Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío.A continuación, el sólido se trituró con hexano (300 ml) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 1,16 (s, 3H), 1,18-1,57 (m, 14H), 1,92 (m, 1H) 2,67 (s, 3H) 3,53 (m, 1H) 6,24 (br. s, 1H), 7,27-7,39 (m, 2H), 7,60-7,69 (m, 3H)
MS ES+: 368
Etapa (v): W-(2-amino-1-metilciclopentil)carbamato de tere-butilo
Una mezcla de gránulos de litio (7,17 g, 1195 mmol) y naftaleno (57,39 g, 448,36 mmol) en dimetoxietano seco (1900 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, la solución de color azul intenso se enfrió a 0°C y se añadió una solución de W-[-metil-2-(4-metilbencenosulfonamido)ciclopentil]carbamato de ferc-butilo (55,0 g, 149,45 mmol) en dimetoxietano seco (300 ml), gota a gota, durante 30 minutos. La mezcla se agitó a 0 °C durante 3 horas. El litio no disuelto se eliminó por filtración y se añadió al filtrado una solución de 1M HCl (ac, 720 ml). La capa orgánica se lavó con 1M HCl adicional (ac, 2 x 600 ml). Las capas acuosas combinadas se lavaron con éter dietílico (2 x 600) y a continuación, se basificaron con 2 M NaOH (ac.)para obtener un pH de 12-14. A continuación, volvió a extraerse la capa acuosa con acetato de etilo (5 x 600 m). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y a continuación, se concentraron al vacío. A continuación, se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-4 % de metanol/DCM) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 1,10 (s, 3H), 1,14-1,27 (m, 2H), 1,40 (s, 9H) 1,44-1,55 (m, 2H) 1,76-1,86 (m, 2H) 2,72 (br. s, 2H), 3,09 (m, 1H) 6,61 (br. s, 1H)
MS ES+: 214
Compuesto intermedio 25: (íS,2S)-1-metil-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina
Procedimiento 1:
Etapa (i): (7R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil W-(2-{[(tere--butoxi)carbonil]amino}-2-metilciclopentilo)carbamato
A una solución de W-(2-amino-1-metilciclopentil)carbamato de ferc-butilo (Compuesto intermedio 24; 5.49 ml, 26,1 mmol) en DCM (87 ml) a 0 °C se añadió DIPeA (4,56 ml, 26,1 mmol) seguida de (1R,2S,5R)-5-metil-2-(propano-2il)ciclohexil cloroformato (número de registro CAS 14602-86-9; 17,15 g, 78 mmol) gota a gota. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con DCM (150 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (200 ml) Se volvió a extraer la capa acuosa con DCM (100 ml) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron adicionalmente con una solución saturada de bicarbonato sódico (ac, 100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-50 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 0.72 - 1.79 (m, 30 H), 1.81 - 2.34 (m, 6 H), 3.80 - 4.01 (m, 1 H), 4.44 - 4.90 (m, 2 H), 5.98-6.11 (m, 1 H)
MS ES+: 397
E t a p a ( i i ) : c l o r h i d r a t o d e
(1R,2S,
5 R ) - 5 - m e t i l - 2 - ( p r o p a n - 2 - i l ) c i c l o h e x i l W - ( 2 - a m i n o - 2 - m e t i l c i c l o p e n t i l ) c a r b a m a t o
A una solución de (1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil W-(2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}-2-metilciclopentilocarbamato (6,12 g, 15,43 mmol) en 1,4-dioxano (35 ml) se añadió HCl en 1,4-dioxano (4 M, 38,6 ml, 154 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró al vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno para obtener el compuesto del título.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ó ppm 0,62 - 2,09 (m, 27 H), 3,75 - 4,00 (m, 1 H), 4,30 - 4,55 (m, 1 H), 7,31 - 7,46 (m, 1 H), 7,96 (br. s., 3 H)
MS ES+: 297
E t a p a ( i i i ) : ( 1 R , 2 S , 5 R ) - 5 - m e t i l - 2 -( p r o p a n - 2 - i l ) c i c l o h e x i l W -[ ( 1 S , 2 S ) - 2 - m e t i l - 2 - { [ 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r a z i n - 2 -i l ] a m i n o } c i c l o p e n t i l ] c a r b a m a t o
Una solución de clorhidrato de (7R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil W-(2-amino-2-metilciclopentil)carbamato (5,14 g, 15,44 mmol), 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (número de registro CAS 799557-87-2; 2,097 ml, 16,98 mmol) y DIPEA (8,10 ml, 46,32 mmol) en DMSO (51,5 ml) se calentó a 140 °C durante 17 hours. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 200 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-15 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título como un único diastereómero.
1H NMR (400 MHz, DCM-d?) ó ppm 0.68 - 2.04 (m, 27 H), 2.06 - 2.20 (m, 1 H), 2.41 - 2.64 (m, 1 H), 4.56 - 4.70 (m, 1 H), 4.85 - 5.03 (m, 1 H), 7.64 - 8.08 (m, 1 H), 8.21 (br. s., 1 H)
MS ES+: 443
E t a p a ( i v ) : ( 1 S , 2 S ) - 1 - m e t i l - 1 - W - [ 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r a z i n - 2 - i l ] c i c l o p e n t a n o - 1 , 2 - d i a m i n a
A una solución de (7R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil W-[(7S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]carbamato (1,03 g, 2,328 mmol) en ácido acético (8 ml) se añadió HBr (6 M, 1,940 ml, 11,64 mmol).
La reacción se calentó a 90 °C durante 20 horas en un vial sellado y a continuación, se enfrió. A continuación, señadió HBr adicional (6 M, 1,00 ml, 6 mmol) y la reacción se calentó a 90 °C durante 36 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa (sílice C18, 5-100 % agua (con 0,05 % de amoniaco)/acetonitrilo) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1.32 (s, 3 H), 1.37 - 1.51 (m, 1 H), 1.63 - 1.76 (m, 2 H), 1.85 - 2.22 (m, 3 H), 3.17 - 3.35 (m, 1 H), 5.44 (br. s., 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H)
MS ES+: 261
P r o c e d i m i e n t o 2 :
E t a p a ( i ) : ( 1 R , 2 S , 5 R ) - 5 - m e t i l - 2 -( p r o p a n - 2 - i l ) c i c l o h e x i l N -[ ( 1 S , 2 S ) - 2 - m e t i l - 2 - { [ 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r a z i n - 2 -i l ] a m i n o } c i c l o p e n t i l ] c a r b a m a t o
Una solución de 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (número de registro CAS 799557-87-2; 0,816 ml, 6,61 mmol), clorhidrato de (7R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil W-(2-amino-2-metilciclopentil)carbamato (C o m p u e s t o i n t e r m e d i o 2 7 ; 2.00 g, 6,01 mmol) y DlPEA (3,15 ml, 18,02 mmol) en DMSO (10 ml) se sometió a irradiación de microondas a 140 °C durante 5 horas. La reacción se diluyó con acetatp de etilo (100 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml) Los compuestos orgánicos se lavaron con agua (40 ml), salmuera (40 ml), se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-20 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título MS ES+: 443
Etapa (ii): (VS,2S)-1-metil-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina
A una solución (■/R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil N-[(S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]carbamato (1,03 g, 2,33 mmol) en ácido acético (8 ml) se añadió HBr (6M, 1,94 ml, 11,64 mmol). La reacción se selló y se calentó a 90 °C durante 20 h. A esto se añadió HBr adicional (6M, 1,00 ml, 6,00 mmol) y la reacción de calentó a 90 °C durante 36 horas y a continuación, se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa (sílice C18, 0-100 % agua (con 0,05 % de amoniaco)/acetonitrilo) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1.32 (s, 3 H), 1.33 - 2.19 (m, 6 H), 3.21 - 3.35 (m, 1 H), 5.44 (br. s., 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H)
MS ES+: 261
Compuesto intermedio 26: clorhidrato de N-(2-amino-2-metilciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
A una solución de cloruro de 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil (213 mg, 1,03 mmol) (que se preparó a partir de ácido 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (número de registro CAS 1001401-62-2; 0,194 g, 1,03 mmol) y cloruro de tionilo (0,112 ml, 1,541 mmol)) en DCM seca (3,1 ml) se añadieron W-(2-amino-1-metilciclopentil)carbamato de ferc-butilo (Compuesto intermedio 24; 200 mg, 0,93 mmol) y DIPEA (489 pl, 2,80 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas y a continuación, se dividió entre una solución saturada de bicarbonato sódico y DCM, se filtró a través de una frita hidrófoba y se concentró al vacío. A continuación, se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina). A continuación, el producto resultante se disolvió en 1,4-dioxano (5 ml) y a esto se añadió HCl en 1,4-dioxano (4 M, 2,3 ml, 9,33 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación, se concentró al vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6) ó ppm 1,23 (s, 3 H), 1,55 - 1,80 (m, 4 H), 1,84 - 2,01 (m, 2 H), 4,10 - 4,28 (m, 1 H), 7,54 - 7,60 (m, 1 H), 7,62 - 7,70 (m, 2 H), 7,81 - 7,86 (m, 1 H), 7,98 (br. s., 3 H), 8,07 (s, 2 H), 8,60 - 8,76 (m, 1 H) MS ES+: 286
Compuesto Intermedio 27: clorhidrato de (7R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil N-(2-amino-2-metilciclopentil)carbamato
Etapa (i): 5-metil-6-azabiciclo[3,2,0]heptano-7-ono
A una solución de 1-meticiclopent-l-eno (número de registro CAS 693-89-0; 38,5 mL, 365 mmol) en éter dietílico (220 ml) a 0 °C se añadió, gota a gota, [(clorosulfonil)imino]metanona (número de registro CAS 1189-71-5; 33,3 ml, 383 mmol). A continuación, se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente y a continuación, se calentó a 36 °C durante 72 h. A continuación, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió, gota a gota, una solución de sulfito de sodio (73,5 g) en agua (400 ml), seguida de la adición de hidróxido de potasio al 15 % p/v (500 ml) para obtener un pH de 7-8. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 200 ml). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 1,23 - 1,36 (m, 1 H), 1,37 - 1,81 (m, 8 H), 2,82 - 2,95 (m, 1 H), 7,60 (br. s., 1 H) Etapa (ii): 5-metil-7-oxo-6-azabiciclo[3,2,0]heptano-6-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 5-metil-6-azabiciclo[3,2,0]heptano-7-ono (41,39 g, 331 mmol) en THF (500 ml) se añadió N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,404 g, 3,31 mmol), trietilamina (115 ml, 827 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (81 ml, 347 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y a continuación, se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, gasollina, a continuación, 10 % acetato de etilo/gasolina, a continuación 20 % acetato de etilo/gasolina (gradiente escalonado)) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 1.30 - 1.69 (m, 15 H), 1.75 - 1.88 (m, 2 H), 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 3.08 - 3.17 (m, 1 H)
Etapa (iii): metil2-{[(tere-butoxi)carbonil]amino}-2-metilciclopentano-1-carboxilato
Se añadió gota a gota metóxido de sodio (30 %, 85 ml, 457 mmol) a una solución de 5-metil-7-oxo-6-azabiciclo[3.2.0]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (51,52 g, 229 mmol) en metanol (400 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 68 horas. A continuación, la reacción se concentró al vacío, se dividió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml) y la fase acuosa volvió a extraerse con acetato de etilo (200 ml). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional.
Etapa (iv): ácido 2-{[(tere-butoxi)carbonil]amino}-2-metilciclopentano-1-carboxílico
Se añadió hidróxido de litio (23,50 g, 981 mmol) a una solución de metil 2-{[(ferc-butoxi)carbonil]amino}-2-metilciclopentano-1-carboxilato (50,51 g, 196 mmol) en THF (300 ml) y agua (150 ml). La reacción se calentó a 50 °C durante 18 h y a continuación, a 60 °C durante 18 h. La reacción se concentró al vacío y a continuación, se acidificó a pH 7 con HCl concentrado y a continuación, a pH 3 con 2 M HCl (ac.). Los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (3 x 300 ml) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional.
Etapa (v): (íR,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil W-(2-1{[(tere-butoxi)carbonil]amino}-2-metilciclopentilo)carbamato
A una solución de ácido 2-{[(ferc-butoxi)carbonil]amino}-2-metilciclopentano-1-carboxílico (42,68 g, 175 mmol) y trietilamina (25,7 ml, 184 mmol) en toluene (250 ml) a temperatura ambiente se añadió {[acido(fenoxi)fosforil]oxi}benzeno (número de registro CAS 26386-88-9; 37,8 ml, 175 mmol) como solución en tolueno (100 ml). La reacción se calentó a 60 °C durante 2 horas y a continuación, se añadió (tR,2S,5R)-5-metil-2-(propano-2-il)ciclohexano-1-ol (número de registro CAS 2216-51-5; 14,25 g, 91 mmol). A continuación, la reacción se calentó a 90 °C durante 20 horas y a continuación, se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó añadiendo agua (50 ml) y se siluyó con acetato de etilo (200 ml). Los compuestos orgánicos se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 100 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, gasolina - 10 % acetato de etilo/gasolina - 20 % (acetato de etilo/gasolina gradiente escalonado)) para obtener el compuesto del título (una mezcla de trans-amino compuestos) que pasó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa (vi): clorhidrato de (íR,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil W-(2-amino-2-metilciclopentil)carbamato A una solución de (tR,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil N-(2-{[(ferc-butoxi)carbonil]amino}-2-metilciclopentil)carbamato (25,2 g, 63,5 mmol) en DCM (100 ml) se añadió HCl en 1,4-dioxano (4 M, 60 ml, 240 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y a continuación, se añadió HCl adicional en 1,4-dioxano (4 M, 20 ml, 80 mmol) y se agitó durante 24 horas más a temperatura ambiente. La reacción se
concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía SCX (2 M amoniaco en metanol). El residuo resultante se suspendió en DCM / metanol ya esto se le añadió HCl en 1,4-dioxano (4 M, 10 ml, 40 mmol) y se agitó durante 2 horas. La reacción se concentró al vacío y se evaporó adicionalmente a partir de éter dietílico y a continuación, de metanol para obtener el compuesto del título como una mezcla de trans-amino compuestos.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 0,68 - 1,76 (m, 22 H), 1,77 - 2,09 (m, 5 H), 3,81 - 4,00 (m, 1 H), 4,35 - 4,54 (m, 1 H), 7,29 - 7,46 (m, 1 H), 7,88 - 8,10 (m, 3 H)
Compuesto intermedio 28: 1-N-[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1-metilciclopentano-1,2-diamina
Etapa (i): (7R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil N-(2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)pmdin-2-il]amino}-2-metilciclopentilo)carbamato
Una solución de clorhidrato de (1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil W-(2-amino-2-metilciclopentil)carbamato (Compuesto intermedio 27; 1,00 g, 3,00 mmol), 2,3-difluoro-5-(trifluorometil)piridina (número de registro CAS 89402 42-6; 0,412 ml, 3,30 mmol) y DIPEA (1,57 ml, 9,01 mmol) en d Ms O (10 ml) se sometió a irradiación de microondas a 140 °C durante 3 horas. A continuación, la reacción se dividió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml), se filtró a través de una frita hidrófoba y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-12 % éter dietílico/gasolina) para obtener el compuesto del título como un único trans-enantiómero.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 0.68 - 2.17 (m, 26 H), 2.51 - 2.72 (m, 1 H), 4.02 - 4.23 (m, 1 H), 4.53 - 4.69 (m, 1 H), 4.92 (br. s., 1 H), 7.15 - 7.32 (m, 2 H), 8.03 - 8.19 (m, 1 H)
MS ES+: 460
Etapa (ii): 1-W-[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1-metilciclopentano-1,2-diamina
A una solución de (1R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil W-(2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}-2-metilciclopentil)carbamato (0,533 g, 1,16 mmol) en ácido acético (4 ml) se añadió HBr (6 M, 0,98 ml, 5,80 mmol). La reacción se selló y se calentó a 90 °C durante 24 horas. A esto se añadió HBr adicional (6 M, 0,50 ml, 3,00 mmol) y la reacción se calentó a 90 °C durante otras 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía SCX (2 M amoniaco en metanol) y a continuación, se concentró al vacío. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante cromatografía de fase inversa (sílice C18, 0-100 % agua (con 0,05 % de amoniaco)/acetonitrilo) para obtener el compuesto del título como un único trans-enantiómero.
1H NMR (300 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1.28 - 1.50 (m, 4 H), 1.59 - 1.79 (m, 4 H), 1.88 - 2.25 (m, 3 H), 3.25 - 3.45 (m, 1 H), 5.25 (br. s., 1 H), 7.21 - 7.36 (m, 1 H), 8.08 - 8.19 (m, 1 H)
MS ES+: 278
Compuesto intermedio 29: N-[(7S,2S)-2-{[3-etil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Etapa (i): W-[(íS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]carbamato de tere-butilo
Una solución de N-[(1S,2S)-2-aminociclopentil]carbamato de ferc-butilo (número de registro CAS 586961-34-4; 1 g, 4,99 mmol), 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (número de registro CAS 799557-87-2; 1,09 g, 5,99 mmol) y DIPEA (2,62 ml, 14,98 mmol) en DMSO (17 ml) se sometió a irradiación de microondas a 140 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-cfo) ó ppm 1.35 (s, 9 H), 1.48 - 1.64 (m, 2 H), 1.71 - 1.85 (m, 2 H), 2.03 - 2.23 (m, 2 H), 3.72 - 3.86 (m, 1 H), 4.14 - 4.25 (m, 1 H), 7.84 - 7.98 (m, 1 H), 8.18 - 8.29 (m, 1 H)
MS ES+: 347
Etapa (ii): clorhidrato de (íS,2S)-1-W-[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina
A una solución de N-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo (1,04 g, 3,00 mmol) en DCM seca (10 ml) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 1-bromopirrolidina-2,5-diona (número de registro CAS 128-08-5; 0,80 g, 4,50 mmol). Se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 17 horas y a continuación, se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice básico, 0-50 % acetato de etilo/gasolina). A continuación, a esto se añadió BCl en 1,4-dioxano (4 M, 7,51 ml, 30,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 1,58 - 1,83 (m, 4 H), 2,00 - 2,16 (m, 2 H), 3,54 - 3,66 (m, 1 H), 4,39 - 4,57 (m, 1 H), 7,80 - 8,04 (m, 4 H), 8,42 - 8,53 (m, 1 H)
MS ES+: 281
Etapa (iii): W-[(íS,2S)-2-{[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
A una solución de clorhidrato de (1S,2S)-1-N-[3-cloro-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (530 mg, 1,67 mmol) en DMF seca (5,6 ml) se añadieron ácido 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (número de registro CAS 1001401-62-2; 348 mg, 1,84 mmol), HATU (953 mg, 2,51 mmol) y trietilamina (699 pl, 5,01 mmol) y a continuación, se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La reacción se dividió entre acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato sódico. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice básico, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 1.49 - 1.77 (m, 4 H), 1.93 - 2.05 (m, 1 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 4.18 - 4.29 (m, 1 H), 4.33 - 4.44 (m, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 1 H), 7.72 - 7.78 (m, 1 H), 7.79 - 7.87 (m, 3 H), 8.41 - 8.57 (m, 2 H)
MS ES+: 452
Compuestos intermedios 30a y 30b: N-[(7S.2S)-2-[(5-bromopirazin-2-il)amino]ciclopentM]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 30a) y W-[(íS,2S)-2-[(5-cloropirazin-2il)amino]ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 30b)
Una solución de clorhidrato de N-[(1S,2S)-2-aminociclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 4; 1,00 g, 3,25 mmol), 2-bromo-5-cloropirazina (número de registro CAS 912773-21-8; 0,691 g, 3,57 mmol) y DIPEA (1,7 ml, 9,75 mmol) en DMSO (11 ml) se sometió a irradiación de microondas a 140 °C durante 3 horas. La
mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. A continuación, se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina y a continuación, 0-20 % metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título como una mezcla de ambos productos.
E t a p a ( i ) : W -[ ( V S , 2 S ) - 2 -[ 5 - c l o r o - 2 -( 2 H - 1 , 2 , 3 - t r i a z o l - 2 - i l ) b e n z a m i d o ] c i c l o p e n t i l ] c a r b a m a t o d e t e r c - b u t i l o Una solución de W-[('/S,2S)-2-aminociclopentil]carbamato de ferc-butilo (número de registro CAS 586961-34-4; 120 mg, 0,60 mmol), ácido 5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (C o m p u e s t o i n t e r m e d i o 3 8 a ; número de registro CAS 1293284-54-4; 134 mg, 0,60 mmol), TBTU (231 mg, 0,72 mmol) y DIPEA (0,116 g, 0,9 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Los compuestos orgánicos se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-30 % acetato de etilo/nhexano) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d) ó ppm 1.20-1.42 (m, 11H), 1.55-1.60 (m, 2H), 1.83-1.86 (m, 2H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.92 3.96 (m, 1H), 6.85-6.87 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 8.05 (s, 2H), 8.45-8.47 (m, 1H) MS ES+: 406
E t a p a ( i i ) : c l o r h i d r a t o d e W -[ ( V S , 2 S ) - 2 - a m i n o c i c l o p e n t i l ] - 5 - c l o r o - 2 -( 2 H - 1 , 2 , 3 - t r i a z o l - 2 - i l ) b e n z a m i d a
A una solución de W-[(fS,2S)-2-[5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamido]ciclopentil]carbamato de ferc-butilo (170 mg, 0,418 mmol) en dCm (5 ml) se añadió HCl en 1,4-dioxano (4 M, 3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación, se concentró al vacío. El sólido se trituró con éter dietílico (3 x 1 ml) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d) ó ppm 1,55-1,73 (m, 4H), 1,92-2,10 (m, 2H), 3,40-3,42 (m, 1H), 4,06-4,13 (m, 1H), 7,72 7,75 (m, 1H), 7,79-7,80 (m, 1H), 7,87-7,90 (m, 1H), 8,10-8,14 (m, 4H), 8,76-8,78 (m, 2H)
MS ES+: 306
Etapa (i): W-[(íS,2S)-2-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]carbamato de tere-butilo
Una solución de N-[(1S,2S)-2-aminociclopentil]carbamato de ferc-butilo (número de registro CAS 586961-34-4; 2 g, 9,99 mmol), 3-cloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)piridina (número de registro CAS 72537-17-8; 1,44 g, 10,98 mmol) y DIPEA (1,744 ml, 9,99 mmol) en DMSO (35 ml) se calentó a 140 °C durante 5 horas. La reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-15 % acetato de etilo/gasolina) y a continuación, mediante cromatografía en columna (sílice, 0-10 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d) ó ppm 1.31 (s, 9 H), 1.39 - 1.77 (m, 4 H), 1.81 - 1.95 (m, 1 H), 2.03 - 2.21 (m, 1 H), 3.86 - 3.98 (m, 1 H), 4.09 - 4.20 (m, 1 H), 6.78 - 7.10 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H)
MS ES+: 380
Etapa (ii): (íS,2S)-1-W-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina clorhidrato
A una solución de N-[(1S,2S)-2-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]carbamato de ferc-butilo (2,23 g, 5,87 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se añadió HCl en 1,4-dioxano (4 M, 15 ml, 60,0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 1,57 - 1,83 (m, 4 H), 1,98 - 2,19 (m, 2 H), 4,35 - 4,53 (m, 1 H), 7,17 - 7,36 (m, 1 H), 7,95 - 8,05 (m, 1 H), 8,15 (br. s., 3 H), 8,31 - 8,44 (m, 1 H)
MS ES+: 280
Compuesto intermedio 34: (7S,2S)-1-N-[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina clorhidrato
Etapa (i): W-[(7S,2S)-2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)pmdin-2-il]amino}ciclopentil]carbamato de tere-butilo
Una solución de N-[(1S,2S)-2-aminociclopentil]carbamato de ferc-butilo (número de registro CAS 586961-34-4; 2 g, 9,99 mmol), 2,3-difluoro-5-(trifluorometil)piridina (número de registro CAS 89402-42-6; 2,011 g, 10,98 mmol) y DIPEA (1,744 ml, 9,99 mmol) en DMSO (35 ml) se calentó a 140 °C durante 5 horas. La reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-15 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1.41 (s, 9 H), 1.47 - 1.65 (m, 2 H), 1.73 - 1.92 (m, 2 H), 2.08 - 2.24 (m, 1 H), 2.29 - 2.48 (m, 1 H), 3.78 - 4.17 (m, 2 H), 4.93 - 5.15 (m, 1 H), 5.86 - 6.03 (m, 1 H), 7.26 - 7.39 (m, 1 H), 8.08 - 8.21 (m, 1 H)
MS ES+: 364
Etapa (ii): (íS,2S)-1-W-[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina clorhidrato
A una solución de W-[(7S,2S)-2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]carbamato de terc-butilo (2,57 g, 7,08 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) se añadió HCl en 1,4-dioxano (4 M, 20 ml, 80 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno para obtener el compuesto del título.
1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 1,51 - 1,83 (m, 4 H), 1,99 - 2,20 (m, 2 H), 3,39 - 3,53 (m, 1 H), 4,29 - 4,47 (m, 1 H), 7,54 - 7,69 (m, 1 H), 7,73 - 7,89 (m, 1 H), 8,11 - 8,33 (m, 4 H)
MS ES+: 264
Compuesto intermedio 35: (íS,2S)-1-W-[3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina clorhidrato
Etapa (i): N-[(íS,2S)-2-{[3-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]carbamato de tere-butilo
Una solución de N-[(S,2S)-2-aminociclopentil]carbamato de terc-butilo (número de registro CAS 586961-34-4; 2 g, 9,99 mmol), 3-bromo-2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (número de registro CAS 71701-92-3; 2,86 g, 10,98 mmol) y DIPEA (1,74 ml, 9,99 mmol) en DMSO (35 ml) se calentó a 140 °C durante 5 horas. La reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-50 % acetato de etilo/gasolina) y a continuación, mediante cromatografía en columna (sílice, 0-15 % acetato de etilo/gasolina) y a continuación, mediante cromatografía en columna (sílice, 0-10 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1.42 (s, 9 H), 1.45 - 1.56 (m, 2 H), 1.75 - 1.92 (m, 2 H), 2.09 - 2.53 (m, 2 H), 3.77 - 4.19 (m, 2 H), 4.80 - 5.09 (m, 1 H), 6.20 - 6.37 (m, 1 H), 7.72 - 7.89 (m, 1 H), 8.21 - 8.38 (m, 1 H)
MS ES+: 425
Etapa (ii): N-[(7S,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]carbamato de tere-butilo
Una mezcla de N-[(7S,2S)-2-{[3-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]carbamato de terc-butilo(1,26 g, 2,96 mmol), ácido metilborónico (número de registro CAS 13061-96-6; 0,532 g, 8,88 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,342 g, 0,296 mmol) y carbonato potásico (1,303 g, 9,43 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (1,5 ml) se selló, se evacuó y se purgó con nitrógeno y se sometió a irradiación de microondas a 140°C durante 1 hora. La mezcla se dividió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). Los compuestos orgánicos se extrajeron con etil acetato (2 x 20 ml). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-60 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 1.31 (s, 9 H), 1.37 - 1.57 (m, 2 H), 1.58 - 1.71 (m, 2 H), 1.82 - 1.95 (m, 1 H), 2.08 - 2.19 (m, 4 H), 3.81 - 3.97 (m, 1 H), 4.07 - 4.19 (m, 1 H), 6.31 - 6.47 (m, 1 H), 6.86 - 7.00 (m, 1 H), 7.43 - 7.54 (m, 1 H), 8.11 - 8.21 (m, 1 H)
MS ES+: 360
Etapa (iii): (íS,2S)-1-W-[3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina clorhidrato
A una solución de W-[(7S,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]carbamato de terc-butilo (580 mg, 1,614 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió HCl en 1,4-dioxano (4M, 4 ml, 16,00 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,74 - 1,96 (m, 4 H), 2,17 - 2,32 (m, 1 H), 2,37 - 2,57 (m, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 4,30
- 4,50 (m, 1 H), 4,77 - 4,94 (m, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,53 - 8,86 (m, 4 H)
MS ES+: 260
Compuesto intermedio 36: 2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentan-1-amina clorhidrato
Etapa (i): [5-(trifluorometil)piridin-2-il]metanol
A la solución de 2-yodo-5-(trifluorometil)piridina (número de regstro CAS 100366-75-4; 10 g, 69,4 mmol) en tolueno (250 ml) a -78°C se añadió n-BuLi en hexano (2,5 M, 15,0 mL, 37,5 mmol). La reacción se agitó a -78 °C durante 15 minutos. A esto se añadió, gota a gota, DMF (3,5 ml) y a continuación, se agitó -78°C durante 1 hora. Se añadieron borohidruro de sodio (2,74 g, 72,0 mmol) y metanol (50 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 30 minutos y a continuación, se dejó que alcanzara temperatura ambiente. La reacción se enfrió a -10°C y a continuación, a esto se añadió una solución saturada de cloruro de amonio. Los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (2 x 200 ml) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8 ppm 4,66-4,65 (m, 2H), 5,69-5,66 (m, 1H), 7,71-7,69 (m, 1H), 8,23-8,21 (m, 1H), 8,87 (s, 1H)
MS ES+: 178
Etapa (ii): 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)piridina
A una solución de [5-(trifluorometil)piridin-2-il]metanol (5,0 g, 28,24 mmol) en DCM (50 ml) se añadió tribromofosfano (0,58 g, 3,50 mmol) a 0°C. Se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. A continuación, la reacción se vertió en agua (50 ml) y los compuestos orgánicos se extrajeron con DCM (2 x 50 ml), se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional.
MS ES+: 240, 242
Etapa (iii): dietil {[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}fosfonato
A una solución de 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)piridina (3,0 g, 12,5 mmol) en tolueno (100 ml) se añadió fosfito de tritilo (6,2 g, 37,0 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 17 horas y a continuación, se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-50 % acetato de etilo/n-hexano) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8 ppm 1.06 -1.27(m, 6H), 3.57-3.65 (m, 2H), 3.95-4.08 (m, 4H), 7.61-7.59 (m, 1H), 8.20 8.18 (m, 1H), 8.90-8.89 (m, 1H)
MS ES+: 298
Etapa (iv): W-[(2£)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metilieno}ciclopentil]carbamato de tere-butilo
A la suspensión de dietilo ((5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)fosfonato (2,0 g, 6,71 mmol) en THF (50 ml) a 0°C se añadió ferc-butóxido de potasio (1,5 g, 13,42 mmol) y a continuación, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, a esto se añadió una solución de W-(2-oxociclopentil)carbamato de ferc-butilo (número de registro CAS 477585-30-1; 1,62 g, 8,05 mmol) en THF (20 ml) y la reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación, se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se inactivó con agua (50 ml) y se
extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-15 % acetato de etilo/n-hexano) para obtener el compuesto del título.
MS ES+: 343
Etapa (iv): N-[(-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentil]carbamato de tere-butilo
A una solución de N-[(2E)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metilideno}ciclopentil]carbamato de terc-butilo (1,5 g, 4,38 mmol) en metanol (5 ml) se añadió paladio sobre carbono (10 % en peso, 50 % húmedo, 300 mg) y 2M NaOH (5 ml). La reacción resultante se agitó bajo un balón de gas hidrógeno durante 2 horas. La reacción se filtró a través de tierra de diatomea (comercializada con la marca comercial "Celite") y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-70% acetato de etilo/n-hexano) para obtener el compuesto del título.
MS ES+: 345
Etapa (vi): clorhidrato de 2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentan-1-amina
A una solución de N-(2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentil)carbamato de ferc-butilo (1,0 g, 2,9 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) a 0 °C se añadió, gota a gota, HCl en 1,4-dioxano (12 %, 15,0 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación, se concentró al vacío. A continuación, a esto se añadió DCM (50 ml) y una solución de bicarbonato sódico (ac., 7,5 %, 15 ml). Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (0-2 % metanol/DCM) y a continuación, se trató con HCl en 1,4-dioxano (12 %, 5 ml), se agitó durante 2 horas, se concentró al vacío y se trituró con éter dietílico para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 6 ppm 1.40-1.76 (m, 5H), 1.95-1.99 (m, 1H), 2.79-2.85 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.55 3.59 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.75 (bs, 3H), 8.15-8.17 (m, 1H), 8.90 (s, 1H)
MS ES+: 245
Productos intermedios 37a y 37b: ácido 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)benzoico (Compuesto intermedio 37a) y ácido 2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzoico (Compuesto intermedio 37b)
A una solución de 2H-1,2,3-triazol (número de registro CAS 288-36-8; 1,0 g, 10,86 mmol) en DMF (4 ml) a 0-10 °C se añadió carbonato de cesio (4,71 g, 14,49 mmol), yoduro de cobre (I) (68 mg, 0,36 mmol), trans-1-N,2-N-dimetilciclohexano-1,2-diamina (200 mg, 1,44 mmol) y ácido 2-yodo-5-(trifluorometil)benzoico (número de registro CAS 702641-04-1; 2,28 g, 7,24 mmol). La reacción se sometió a irradiación de microondas a 120 °C durante 15 minutos y a continuación, se dividió entre acetato de etilo (2 x 100 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se acidificó con HCl (ac., 2M) para obtener un pH de 2 y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-3 % metanol/DCM) para obtener ácido 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)benzoico (Compuesto intermedio 37a; también comercialmente disponible número de registro CAS 1384066-81-2). Las fracciones mixtas se purificaron adicionalmente mediante cromatografía en columna (sílice, 0-3 % metanol/DCM) seguida de HPLC preparativa de fase inversa (eluido con acetonitrilo/agua que contenía 0,1 % de ácido fórmico) para obtener ácido 2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzoico (Compuesto intermedio 37b).
Compuesto intermedio 37a:
1H NMR (400 MHz, DMSO) 6 ppm 8,07-8,08 (m, 3 H), 8,20 (s, 2 H), 13,57 (bs, 1 H)
MS ES+: 258
Compuesto intermedio 37b:
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8 ppm 7,90-7,97 (m, 2 H), 8,16-8,21 (m, 2 H), 8,65 (s, 1 H), 13,65 (bs, 1 H)
MS ES+: 258
Compuestos intermedios 38a y 38b: ácido 5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (Compuesto intermedio 38a) y ácido 5-cloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico (Compuesto intermedio 38b)
Se preparó según el procedimiento para ácido 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)benzoico (Compuesto intermedio 37a) y ácido 2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzoico (Compuesto intermedio 37b) a partir de 2H-1,2,3-triazol (número de registro CAS 288-36-8; 1,0 g, 10,86 mmol) y ácido 5-cloro-2-yodobenzoico (número de registro CAS 13421-00-6; 2,00 g, 7,24 mmol). El sólido bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0 3 % metanol/DCM) para obtener ácido 5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (Compuesto intermedio 38a; también comercialmente disponible número de registro CAS 1293284-54-4). Las fracciones mixtas se purificaron adicionalmente mediante cromatografía en columna (sílice, 0-3 % metanol/DCM) para obtener ácido 5-cloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico (Compuesto intermedio 38b).
Compuesto intermedio 38a:
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8 ppm 7,76-7,83 (m, 3 H), 8,12 (s, 2 H), 13,42 (bs, 1 H) MS ES+: 224
Compuesto intermedio 38b:
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8 ppm 7,66-7,68 (m, 1 H), 7,84-7,93 (m, 3 H), 8,54 (s, 1 H), 13,50 (bs, 1 H)
MS ES+: 224
Compuestos intermedios 39a y 39b: ácido 2,3-difluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (Compuesto intermedio 39a) y ácido 2,3-difluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico (Compuesto intermedio 39b)
Se preparó según el procedimiento para ácido 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)benzoico (Compuesto intermedio 37a) y ácido 2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzoico (Compuesto intermedio 37b) a partir de 2H-1,2,3-triazol (número de registro CAS 288-36-8; 0,75 g, 10,86 mmol) y ácido 2,3-difluoro-6-yodobenzoico (número de registro CAS 333780-75-9; 1,54 g, 5,43 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (0,2 ml). El sólido bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-3 % metanol/DCM) para obtener ácido 2,3-difluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (Compuesto intermedio 39a). Las fracciones mixtas se purificaron adicionalmente mediante cromatografía en columna (sílice, 0-3 % metanol/DCM) seguida de HPLC preparativa de fase inversa (eluido con acetonitrilo/agua que contenía 0,1 % de ácido fórmico) para obtener ácido 2,3-difluoro-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico (Compuesto intermedio 39b).
Compuesto intermedio 39a:
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8 ppm 7,73-7,79 (m, 2 H), 8,16 (s, 2 H), 14,05 (bs, 1 H) MS ES+: 226
Compuesto intermedio 39b:
1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 ppm 7,60-7,63 (m, 1 H), 7,79-7,86 (m, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 14,17 (bs, 1 H) MS ES+: 226
Compuestos intermedios 40a y 40b: ácido 3,5-difluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (Compuesto intermedio 40a) y ácido 3,5-difluoro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico (Compuesto intermedio 40b)
Intermedio 40a Intermedio 40b
Se preparó según el procedimiento para ácido 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometbil)benzoico (Compuesto intermedio 37a) y ácido 2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-(trifiuorometil)benzoico (Compuesto intermedio 37b) a partir de 2H-1,2,3-triazol (número de registro CAS 288-36-8; 1,0 g, 10,86 mmol) y ácido 2-bromo-3,5-difluorobenzoico (número de registro CAS 651027-01-9; 1,27 g, 5,43 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml). El sólido bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-3 % metanol/DCM) para obtener ácido 3,5-difluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (Compuesto intermedio 40a). Las fracciones mixtas se purificaron adicionalmente mediante cromatografía en columna (sílice, 0-3 % metanol/DCM) seguida de HPLC preparativa de fase inversa (eluido con acetonitrilo/agua que contenía 0,1 % de ácido fórmico) para obtener ácido 3,5-difluoro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico (Compuesto intermedio 40b).
Compuesto intermedio 40a:
1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 ppm 7,63-7,66 (m, 1H), 7,86-7,92 (m, 1H), 8,12 (s, 2H), 13,63 (bs, 1H)
MS ES+: 226
Compuesto intermedio 40b:
1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 ppm 7,68-7,71 (m, 1H), 7,90-7,95 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 13,70 (bs, 1H)
MS ES+: 226
Compuesto intermedio 41: clorhidrato de (1S,2S)-1-W-[3-etil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina
Etapa (i): W-[(íS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]carbamato de tere-butilo
Una solución de 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (número de registro CAS 799557-87-2; 2,0 g, 10,98 mmol), N
[(7S,2S)-2-aminoc¡clopent¡l]carbamato de ferc-butilo (número de registro CAS 586961-34-4; 2 g, 9,99 mmol) y DIPEA (5,23 ml, 30,0 mmol) en DMSO (20 ml) se selló y se calentó a 140°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml). Los compuestos orgánicos se lavaron con agua (2 x 100ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 10-40 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.32 - 1.66 (m, 11 H), 1.71 - 1.96 (m, 2 H), 2.07 - 2.24 (m, 1 H), 2.30 -2.51 (m, 1 H), 3.76 - 4.04 (m, 2 H), 4.69 - 4.92 (m, 1 H), 6.07 - 6.24 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H)
MS ES+: 347
Etapa (ii): W-[(íS,2S)-2-{[3-bromo-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]carbamato de tere-butilo
A una solución de ((■/S^S^-^-^rifluorometi^pirazin^-i^amino^iclopentiOcarbamato de ferc-butilo (3,49 g, 10,08 mmol) en DCM seca (67 ml) a 0°C se añadió 1-bromop¡rrol¡d¡na-2,5-d¡ona (número de registro CAS 128-08-5; 2,15 g, 12,09 mmol). Se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una porción adicional de 1-bromop¡rrol¡d¡na-2,5-d¡ona (número de registro CAS 128-08-5; 1,70 g, 9,56 mmol) y la reacción se agitó durante 24 horas más. La reacción se concentró al vacío y a continuación, se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-30 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.31 - 1.62 (m, 11 H), 1.72 - 1.92 (m, 2 H), 2.08 - 2.24 (m, 1 H), 2.36 -2.56 (m, 1 H), 3.75 - 4.14 (m, 2 H), 4.63 - 4.87 (m, 1 H), 6.78 - 6.96 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H)
MS ES+: 425, 427
Etapa (iii): W-[(íS,2S)-2-{[3-etenil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]carbamato de tere-butilo
Una suspensión de ^-[(■/S^S^-^-bromo^tnfluorometiOpirain^-ilJaminoJciclopentilJcarbamato de ferc-butilo (650 mg, 1,53 mmol), 2-etenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (número de registro CAS 75927-49-0; 942 mg, 6,11 mmol), tetrakis^rifenilfosfina^aladio (177 mg, 0,15 mmol) y carbonato potásico (845 mg, 6,11 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (0,8 ml) se sometió a irradiación de microondas a 120 °C durante 1 hora. La reacción se dividió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-50 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DICLOROMETANO-d2) 6 ppm 1,30 - 1,62 (m, 11 H), 1,74 - 1,87 (m, 2 H), 2,02 - 2,17 (m, 1 H), 2,41 - 2,61 (m, 1 H), 3,73 - 3,85 (m, 1 H), 3,91 - 4,04 (m, 1 H), 4,81 - 4,95 (m, 1 H), 5,62 - 5,74 (m, 1 H), 6,30 - 6,42 (m, 1 H), 6,71 - 6,90 (m, 2 H), 8,21 (s, 1 H)
MS ES+: 373
Etapa (iv): N-[(íS,2S)-2-{[3-etM-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]carbamato de tere-butilo
A una solución de ^-[(■/S^S^-^-etenil^tnfluorometiOpirazin^-ilJaminoJciclopentilJcarbamato de ferc-butilo (460 mg, 1,24 mmol) en metanol (12 ml) se añadió paladio sobre carbono (10 % en peso, 50 % húmedo) (131 mg, 0,124 mmol) y la mezcla resultante se agitó bajo un globo de gas hidrógeno durante 2 horas. La reacción se filtró a través de tierra de diatomea (comercializada con la marca comercial "Celite"). A continuación, a esto se añadió paladio sobre carbono adicional (10 % en peso, 50 % húmedo) (131 mg, 0,124 mmol) y la mezcla resultante se agitó bajo un globo de gas hidrógeno durante 72 horas. La reacción se filtró a través de tierra de diatomea (comercializada con la marca comercial "Celite") y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-d2) 6 ppm 1,24 - 1,64 (m, 14 H), 1,71 - 1,89 (m, 2 H), 2,01 - 2,19 (m, 1 H), 2,37 - 2,57 (m, 1 H), 2,61 - 2,80 (m, 2 H), 3,77 - 3,90 (m, 1 H), 3,91 - 4,09 (m, 1 H), 4,82 - 4,97 (m, 1 H), 6,36 - 6,55 (m, 1 H), 8,16 (s, 1 H)
MS ES+: 375
Etapa (v): clorhidrato de (íS,2S)-1-W-[3-etil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina
A una solución de ^-[(■/S^S^-^-etil^trifluorometiOpirazin^-ilJaminoJciclopentilJcarbamato de ferc-butilo (366 mg, 0,98 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió HCl en 1,4-dioxano (4M, 3 ml, 12,0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y a continuación, se concentró al vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,16 - 1,29 (m, 3 H), 1,53 - 1,84 (m, 4 H), 1,95 - 2,20 (m, 2 H), 2,66 - 2,82 (m, 2 H), 3,43 - 3,71 (m, 1 H), 4,28 - 4,47 (m, 1 H), 8,16 (br. s., 3 H), 8,30 (s, 1 H)
MS ES+: 275
Compuesto intermedio 42: clorhidrato de N-(2-amino-4,4-difluorociclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Etapa (i): 1-[(ciclopent-3-en-1-iloxi)metil]-4-metoxibenceno
A una solución de ciclopent-3-en-1-ol (número de registro CAS 14320-38-8; 15 g, 178 mmol) en THF seco (357 ml) a 0 °C bajo nitrógeno se añadió hidruro de sodio (60 %, 9,27 g, 232 mmol). Después de que cesara la efervescencia, se añadió, gota a gota, 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (número e registro CAS 824-94-2; 31,4 ml, 232 mmol). Se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 17 horas, a continuación se inactivó añadiendo metanol y se concentró al vacío.Se dividió la mezcla entre acetato de etilo y agua. Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-50 % DCM/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 2.33 - 2.47 (m, 2 H), 2.49 - 2.66 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 4.20 - 4.32 (m, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 5.62 - 5.75 (m, 2 H), 6.86 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.59 Hz, 2 H)
Etapa (ii): 3-[(4-metoxifenil)metoxi]-6-oxabiciclo[3,1,0]hexano
A una solución de 1-[(ciclopent-3-en-1-iloxi)metil]-4-metoxibenceno (9,64 g, 47,2 mmol) en DCM seca (52 ml) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió ácido 3-clorobenceno-1-carboperoxoico (número de registro CAS 937-14 4; 16,29 g, 94 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente durante 17 horas y a continuación, se filtró. El filtrado se lavó con una solución saturada de tiosulfato sódico y a continuación, con una solución saturada de bicarbonato sódico. Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-50 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1.86 - 2.17 (m, 4 H), 3.39 - 3.50 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.99 - 4.14 (m, 1 H), 4.32 (s, 2 H), 6.85 (d, J=8.60 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.59 Hz, 2 H)
Etapa (iii): 2-[bis(prop-2-en-1-il)amino]-4-[(4-metoxifenil)metoxi]ciclopentan-1-ol
A una solución de 3-[(4-metoxifenil)metoxi]-6-oxabiciclo[3,1,0]hexano (10,21 g, 46,4 mmol) en etanol (66 ml) se añadió bis(prop-2-en-1-il)amina (número de registro CAS 124-02-7; 13,51 g, 139 mmol). La reacción se calentó en un vial sellado a 105 °C durante 72 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío y a continuación, se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-50 % acetato de etilo/gasolina y a continuación, 0-30 % (0,1 % amoniaco/metanol)/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 1.33 - 1.54 (m, 1 H), 1.56 - 1.73 (m, 1 H), 1.73 - 1.88 (m, 1 H), 2.06 - 2.25 (m, 1 H), 2.78 - 2.95 (m, 1 H), 2.99 - 3.23 (m, 4 H), 3.74 (s, 3 H), 3.78 - 3.94 (m, 1 H), 3.95 - 4.09 (m, 1 H), 4.27 - 4.36 (m, 2 H), 4.57 - 4.67 (m, 1 H), 5.02 - 5.25 (m, 4 H), 5.71 - 5.90 (m, 2 H), 6.89 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.60 Hz, 2 H) MS ES+: 318
E t a p a ( i v ) : 4 -[ ( 4 - m e t o x i f e n i l ) m e t o x i ] - 1 - W , 1 - W - b i s ( p r o p - 2 - e n - 1 - i l ) c y c l o p e n t a n - 1 , 2 - d i a m i n a
A una solución de 2-[bis(prop-2-en-1-il)amino]-4-[(4-metoxifenil)metoxi]ciclopentan-1-ol (8,75 g, 27,6 mmol) en MTBE seco (92 ml) a 0 °C bajo nitrógeno se añadieron trietilamina (7,68 ml, 55,1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (2,58 ml, 33,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. A continuación, a esto se añadió trietilamina adicional (7,68 ml, 55,1 mmol) y la reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos, seguido de la adición de hidróxido de amonio (25 % ac., 82 ml, 590 mmol). Se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente durante 17 horas y a continuación, se dividió entre MTBE y agua. La capa acuosa se volvió a extraer con MTBE. Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 1,28 - 2,21 (m, 4 H), 2,72 - 3,29 (m, 6 H), 3,66 - 3,78 (m, 3 H), 3,81 - 3,99 (m, 1 H), 4,25 - 4,43 (m, 2 H), 500 - 5,32 (m, 4 H), 5,65 - 5,93 (m, 2 H), 6,82 - 6,98 (m, 2 H), 7,14 - 7,29 (m, 2 H)
MS ES+: 317
E t a p a ( v ) : W - { 2 -[ b i s ( p r o p - 2 - e n - 1 - i l ) a m i n o ] - 4 -[ ( 4 - m e t o x i f e n i l ) m e t o x i ] c i c l o p e n t i l } c a r b a m a t o d e t e r e - b u t i l o
A una solución de 4-[(4-metoxifenil)metoxi]-1-W, 1-W-bis(prop-2-en-1-il)ciclopentano-1,2-diamina (9,79 g, 30,9 mmol) en THF (56 ml) a 0 °C bajo nitrógeno se añadió una solución saturada de carbonato sódico (46,4 ml, 46,4 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (número de registro CAS 24424-99-5; 10,77 ml, 46,4 mmol). Se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente durante 72 horas y a continuación, se dividió entre acetato de etilo y agua. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (sílice C18, 5 95 % agua (0,05 % amoniaco)/acetonitrilo) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 1.38 (s, 9 H), 1.47 - 1.59 (m, 1 H), 1.61 - 1.79 (m, 1 H), 1.79 - 1.93 (m, 1 H), 1.93 - 2.21 (m, 1 H), 2.91 - 3.07 (m, 3 H), 3.07 - 3.24 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.79 - 3.98 (m, 2 H), 4.24 - 4.41 (m, 2 H), 4.93 - 5.26 (m, 4 H), 5.66 - 5.89 (m, 2 H), 6.89 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.34 Hz, 2 H)
MS ES+: 417
E t a p a ( v i ) : N - { 2 - a m i n o - 4 - [ ( 4 - m e t o x i f e n i l ) m e t o x i ] c i c l o p e n t i l } c a r b a m a t o d e t e r e - b u t i l o
A una solución de W-{2-[bis(prop-2-en-1-il)amino]-4-[(4-metoxifenil)metoxi]ciclopentil}carbamato de ferc-butilo (1,77 g, 4,25 mmol) en DCM seca (21 ml) se añadieron 1,3-dimetil-1,3-diazinano-2,4,6-triona (número de registro CAS 769 42-6; 1,161 g, 7,44 mmol) y tetrakis(trifenilfosfano) paladio (0,113 g, 0,098 mmol). La reacción se agitó a 45 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía SCX(2M de amoniaco en metanol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 1,28 - 1,42 (m, 10 H), 1,44 - 1,61 (m, 1 H), 1,81 - 2,07 (m, 1 H), 2,12 - 2,37 (m, 1 H), 2,72 - 3,09 (m, 1 H), 3,18 - 3,52 (m, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,81 - 3,95 (m, 1 H), 4,22 - 4,38 (m, 2 H), 6,89 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 7,22 (d, J=8,30 Hz, 2 H)
MS ES+: 337
E t a p a ( v i i i ) : W - { 4 - [ ( 4 - m e t o x i f e n i l ) m e t o x i ] - 2 - [ 2 - ( 2 H - 1 , 2 , 3 - t r i a z o l - 2 - i l ) b e n z a m i d o ] c i c l o p e n t i l } c a r b a m a t o d e tere- b u t i l o
A una solución de W-{2-amino-4-[(4-metoxifenil)metoxi]ciclopentilo}-carbamato de ferc-butilo (1,71 g, 5. 08 mmol) en DMF seca (17 ml) se añadieron ácido 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (número de registro CAS 1001401-62-2; 1,06 g, 5,59 mmol), HATU (2,90 g, 7,62 mmol) y trietilamina (2,13 ml, 15,25 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y a continuación, se dividió entre acetato de etilo y agua. Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 1.37 (s, 9 H), 1.46 - 1.59 (m, 1 H), 1.58 - 1.77 (m, 1 H), 1.86 - 1.97 (m, 1 H), 2.18 - 2.37 (m, 1 H), 3.67 - 3.79 (m, 4 H), 3.83 - 4.01 (m, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 6.85 - 6.95 (m, 2 H), 7.17 - 7.31 (m, 2 H), 7.44 - 7.54 (m, 2 H), 7.55 - 7.66 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.96 - 8.05 (m, 2 H)
MS ES+: 508
E t a p a ( v i i i ) : N - { 4 - h i d r o x i - 2 -[ 2 -( 2 H - 1 , 2 , 3 - t r i a z o l - 2 - i l ) b e n z a m i d o ] c i c l o p e n t i l } c a r b a m a t o d e t e r e - b u t i l o
A una solución de W-{4-[(4-metoxifenil)metoxi]-2-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamido]ciclopentilo}carbamato de ferc-butilo (1,85 g, 3,64 mmol) en DCM (36 ml) y agua (0,364 ml) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 4,5-dicloro-3,6-dioxociclohexa-1,4-dieno-1,2-dicarbonitrilo (número de registro CAS 84-58-21,655 g, 7,29 mmol).
La reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y a continuación, se dividió entre una solución saturada de bicarbonato sódico y DCM. Los compuestos orgánicos se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina y a continuación, 0-30 % metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 1.25 - 1.48 (m, 10 H), 1.55 - 1.86 (m, 2 H), 2.11 - 2.27 (m, 1 H), 3.90-3.94 (m, 1 H), 3.99 - 4.11 (m, 1 H), 4.57 - 4.71 (m, 1 H), 6.64 - 6.86 (m, 1 H), 7.41 - 7.56 (m, 2 H), 7.57 - 7.66 (m, 1 H), 7.71 - 7.83 (m, 1 H), 7.95 - 8.06 (m, 2 H), 8.19 - 8.36 (m, 1 H)
MS ES+: 388
E t a p a ( i x ) : W - { 4 - o x o - 2 - [ 2 - ( 2 H - 1 , 2 , 3 - t r i a z o l - 2 - i l ) b e n z a m i d o ] c i c l o p e n t i l } c a r b a m a t o d e t e r e - b u t i l o
A una solución de W-{4-hidroxi-2-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamido]ciclopentilo}carbamato de ferc-butilo (910 mg, 2,35 mmol) en DCM seca (12 ml) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió periodinano de Dess-Martin (3,4 g, 7,99 mmol). Se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación, se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 1.28 - 1.47 (m, 10 H), 1.56 - 1.87 (m, 2 H), 2.07 - 2.27 (m, 1 H), 3.82 - 4.00 (m, 1 H), 4.00 - 4.12 (m, 1 H), 6.58 - 6.79 (m, 1 H), 7.41 - 7.54 (m, 2 H), 7.55 - 7.71 (m, 1 H), 7.73 - 7.85 (m, 1 H), 7.93 -8.06 (m, 2 H), 8.17 - 8.40 (m, 1 H)
MS ES+: 386
E t a p a ( x ) : N - { 4 , 4 - d i f l u o r o - 2 - [ 2 - ( 2 H - 1 , 2 , 3 - t r i a z o l - 2 - i l ) b e n z a m i d o ] c i c l o p e n t i l } c a r b a m a t o d e
tere-B¡butilo
A una solución de W-{4-oxo-2-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamido]ciclopentilo}carbamato de ferc-butilo (950 mg, 2,47 mmol) en DCM seca (12,3 ml) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió, gota a gota, trifluoruro de dietilaminosulfuro (número de registro CAS 38078-09-0; 1,63 ml, 12,32 mmol) como solución en DCM seca (12,3 ml). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación, se enfrió a 0 °C A continuación, a esto se añadió trifluoruro de dietilaminosulfuro adicional (número de registro CAS 38078-09-0; 1,63 ml, 12,32 mmol). A continuación, se dejó que la reacción alcanzara temperatura durante 17 h. A continuación, la reacción se enfrió a 0 °C y se basificó mediante añadiendo con cuidado carbonato sódico (2M, ac.). La mezcla de reacción se extrajo con DCM, se filtró a través de una frita hidrófoba y se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6) ó ppm 1.37 (s, 9 H), 1.88 - 2.17 (m, 2 H), 2.36 - 2.48 (m, 2 H), 3.93 - 4.09 (m, 1 H), 4.14 - 430 (m, 1 H), 697 - 7.15 (m, 1 H), 7.45 - 7.56 (m, 2 H), 7.57 - 7.70 (m, 1 H), 7.75 - 7.86 (m, 1 H), 8.03 (s, 2 H), 8.46 -8.60 (m, 1 H)
MS ES+: 408
E t a p a ( x i ) : c l o r h i d r a t o d e N -( 2 - a m i n o - 4 , 4 - d i f l u o r o c i c l o p e n t i l ) - 2 -( 2 H - 1 , 2 , 3 - t r i a z o l - 2 - i l ) b e n z a m i d a
A una solución de W-{4,4-difluoro-2-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamido]ciclopentilo}carbamato de ferc-butilo (640 mg, 1,57 mmol) en 1,4-dioxano seco (5 ml) se añadió HCl en 1,4-dioxano (4M, 3,9 ml, 15,71 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 hora y a continuación, se concentró al vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6) ó ppm 2,01 - 2,42 (m, 2 H), 2,55 - 2,78 (m, 2 H), 3,30 - 3,54 (m, 1 H), 3,60 - 3,75 (m, 1 H), 7,50 - 7,61 (m, 1 H), 7,62 - 7,77 (m, 2 H), 7,80 - 7,91 (m, 1 H), 8,08 (s, 2 H), 8,51 (br. s, 3 H), 8,72 - 8,88 (m, 1 H) MS ES+: 308
C o m p u e s t o i n t e r m e d i o 4 3 : N - c l o r o - 2 - m e t i l - N - s o d i o p r o p a n o - 2 - s u l f o n a m i d a
A una solución de hipoclorito de sodio (25 ml, 12,76 mmol) rápidamente agitada, manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C y a oscuras, se añadieron una solución de ácido acético (1,85 ml, 12,76 mmol) y 2-metilpropan-2-ol (1,22 ml, 12,76 mmol) en una única porción y la mezcla de reacción se agitó durante 3 minutos. La mezcla de reacción se dividió y los compuestos orgánicos se lavaron con carbonato sódico acuoso al 10 % y agua, se secaron sobre cloruro de calcio y se filtraron para obtener hipoclorito de ferc-butilo (845 mg, 7,78 mmol). Este se añadió lentamente a una solución agitada de 2-metilpropano-2-sulfonamida (2 g, 14,58 mmol) en solución de hidróxido de sodio (1M, 20,60 ml, 20,6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora
y a continuación, se concentró al vacío. El sólido resultante se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó al vacío para obtener el compuesto del título.
Preparado como se detalla en Organic Letters 1999, 1, 783-786
Compuesto_____ intermedio_____ 44 W-[2-(2-metilpropano-2-sulfonamido)-4-oxociclopentil]-W-[(VR)-1-feniletil]carbamato de bencilo
Etapa (i): 1,4-dioxaspiro[4,4]non7-eno
A una solución de trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (número de registro CAS 27607-77-8; 0,22 ml, 1. 22 mmol) en DCM (12 ml) a -78 °C se añadieron sucesivamente 2,2,7,7-tetrametil-3,6-dioxa-2,7-disilaoctano (número de registro CAS 7381-30-8; 2,51 g, 12,18 mmol) y ciclopent-3-en-1-ona (número de registro CAS 14320-37-7; 1 g, 12,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a - 78°C durante 3 horas, se inactivó con trietilamina (2 ml, 14,35 mmol), se vertió en una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con éter dietílico. Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título.
1H NMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 2,59 (s, 4 H), 3,96 (s, 4 H), 5,71 (s, 2 H)
Etpa (ii): 6-(2-metilpropano-2-sulfonil)-6-azaspiro[biciclo[3,1,0]hexano-3,2'-[1,3]dioxolano]
A una solución de 1,4-dioxaspiro[4,4]non7-eno (370 mg, 2,93 mmol) y W-cloro-2-metil-N-sodiopropano-2-sulfonamida (Compuesto intermedio 43; 965 mg, 4,99 mmol) en acetonitrilo (16 ml) se añadió tribromuro de trimetilfenilamonio (número de registro CAS 4207-56-1; 110 mg, 0,29 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación, se calentó a 40 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de untapón de sílice, se lavó con éter dietílico y se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-50 % éter dietílico/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 1.45 - 1.53 (m, 9 H), 2.16 - 2.23 (m, 4 H), 3.34 (s, 2 H), 3.77 - 3.86 (m, 2 H), 3.88 - 3.93 (m, 2 H)
Etapa (iii): 2-metil-W-(8-{[(1R)-1-feniletil]amino}-1,4,-dioxaspiro[4,4]nonan-7-il)propano-2-sulfonamida
A una solución de 6-(2-metilpropano-2-sulfonil)-6-azaspiro[biciclo[3,1,0]hexano-3,2'-[1,3]dioxolano] (477 mg, 1,83 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se añadieron perclorato de litio (20 mg, 0,19 mmol) y (R)-1-feniletanamina (número de registro CAS 3886-69-9; 0,29 ml, 2,28 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Se añadieron porciones adicionales de perclorato de litio (12 mg, 0,11 mmol) y (R)-1-feniletanamina (0,20 ml, 1,57 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se transfirió a un vial de microondas y se sometió
a irradiación de microondas a 120 °C durante 3 horas. A continuación, a esto se añadió agua (1 ml) y se redujo el volumen a un tercio concentrando al vacío. La mezcla resultante se dividió entre acetato de etilo y agua. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-70 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
MS ES+: 383
Etapa (iv): W-[8-(2-metilpropano-2-sulfonamido)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-7-il]-N-[(íR)-1-feniletil]carbamato de bencilo
A una solución de 2-metil-W-(8-{[(1R)-1-feniletil]amino}-1,4,-dioxaspiro[4,4]nonan-7-il)propano-2-sulfonamida (274 mg, 0,72 mmol) y carbonato sódico (114 mg, 1. 074 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (0,4 ml) a 0°C se añadió, gota a gota, cloroformato de bencilo (número de registro CAS 501-53-1; 0,13 ml, 0,90 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación, se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-70 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
MS ES': 515
Etapa (v): W-[2-(2-metilpropano-2-sulfonamido)-4-oxociclopentil]-W-[(íR)-1-feniletil]carbamato de bencilo A una solución de W-[8-(2-metilpropano-2-sulfonamido)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonan-7-il]-N-[(7R)-1-feniletil]carbamato de bencilo (331 mg, 0,64 mmol) en THF (1,1 ml) se añadió HCl (ac., 2M, 1,65 ml, 3,30 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentróal vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno para obtener el compuesto del título.
MS ES+: 473
Compuesto intermedio 45: 4,4-difluoro-1-N-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina
Etapa (i): W-[4,4-difluoro-2-(2-metilpropano-2-sulfonamido)ciclopentil]-W-[(7R)-1-feniletil]carbamato de bencilo A una solución de W-[2-(2-metilpropano-2-sulfonamido)-4-oxociclopentil]-W-[(7R)-1-feniletil]carbamato de bencilo (Compuesto intermedio 44; 330 mg, 0,70 mmol) en DCM (3,5 ml) a 0°C se añadió trifluoruro de dietilaminosulfuro (número de registro CAS 38078-09-0; 0,92 ml, 6,98 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 20 minutos y a continuación, a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se inactivó a 0°C con una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con DCM. Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío.El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-50%
acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
MS ES": 493
Etapa (ii): A-(2-amino-4,4-difluorociclopentil)-2-metilpropano-2-sulfonamida
Una solución de W-[4,4-difluoro-2-(2-metilpropano-2-sulfonamido)ciclopentil]-W-[(1R)-1-feniletil]carbamato de bencilo (130 mg, 0,26 mmol) e hidróxido de paladio sobre carbono (20 %, 100 mg, 0,l4 mmol) en metanol (3,5 ml) se agitó bajo un globo de gas hidrógeno durante 2 horas. La reacción se filtró a través de tierra de diatomea (comercializada con la marca comercial "Celite") y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título.
MS ES+: 257
Etapa (iii): W-(4,4-difluoro-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil)-2-metilpropano-2-sulfonamida A una solución de W--(2-amino-4,4-difluorociclopentil)-2-metilpropano-2-sulfonamida (66 mg, 0,26 mmol) en DMSO (650 pl) se añadieron DIPEA (135 pl, 0,77 mmol) y 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina número de registro CAS 799557 87-2; 47 mg, 0,26 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 120 °C durante 18 horas y a continuación, se dividió entre acetato de etilo y agua. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 10-60 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 1.42 (s, 9 H), 1.92 - 2.04 (m, 1 H), 2.12 - 2.30 (m, 1 H), 2.68 - 2.85 (m, 1 H), 2.96 - 3.12 (m, 1 H), 3.86 - 4.03 (m, 1 H), 4.18 - 4.27 (m, 1 H), 4.43 - 4.54 (m, 1 H), 5.90 - 6.04 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H)
MS ES+: 403
Etapa (iv): 4,4-difluoro-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina.
A una solución de (4,4-difluoro-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil)-2-metilpropano-2-sulfonamida (45 mg, 0. 11 mmol) en dCm (3 ml) a 0°C se añadió anisol (número de registro CAS 100-66-3; 0,22 ml, 2,01 mmol) seguido de la adición gota a gota de ácido trifluorometanosulfónico en DCM (0,2M, 2,5 ml, 0,500 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y a continuación, a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una porción adicional de ácido trifluorometanosulfónico en DCM (0,2M, 0,5 ml, 0,100 mmol), la mezcla de reacción se agitó durante otra hora a temperatura ambiente y a continuación, se inactivó con hidróxido de sodio (0,1M) hasta obtener un pH de 11. A continuación, la mezcla de reacción se extrajo con DCM. Los compuestos orgánicos se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía SCX (2M amoniaco en metanol) para obtener el compuesto del título.
MS ES+: 283
Compuesto intermedio 46: M-[(7S.2S)-2-am¡no-4.4-d¡fluoroc¡clopenil]-2-(2H-1.2.3-tr¡azol-2-¡l)benzam¡da
Etapa (i): W-[(1S,2S)-4,4-difluoro-2-(2-metilpropano-2-sulfonamido)ciclopentil]-W-[(1R)-1-feniletil]carbamato de bencilo
A una solución de W-[2-(2-metilpropano-2-sulfonamido)-4-oxociclopentil]-W-[('/R)-1-feniletil]carbamato de bencilo (Compuesto intermedio 44; 6,39 g, 13,52 mmol) en DCM (67,6 ml) a 0°C se añadió trifluoruro de dietilaminosulfuro (número de registro CAS 38078-09-0; 8,93 ml, 67,6 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos y a continuación, a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se añadió una porción adicional de trifluoruro de dietilaminosulfuro (3 ml, 22,71 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se inactivó a 0°C añadiendo una solución saturada de bicarbonato sódico hasta alcanzar un pH de 7. A continuación, la mezcla de reacción se extrajo con DCM. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 35-60 % de éter dietílico/gasolina) para obtener el compuesto del título.
MS ES': 493
Etapa (ii): W-[(íS,2S)-2-amino-4,4-difluorociclopentil]-2-metilpropano-2-sulfonamida
Una solución deW-[('/S,2S)-4,4-difluoro-2-(2-metilpropano-2-sulfonamido)ciclopentil]-W-[('/R)-1-feniletil]carbamato de bencilo (2,24 g, 4,53 mmol) e hidróxido de paladio sobre carbono (20 %, 1,59 g, 2,26 mmol) en metanol (65 ml) se agitó bajo un globo de gas hidrógeno durante 17 horas. La reacción se filtró a través de tierra de diatomea (comercializada con la marca comercial "Celite") y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 1,44 (s, 9 H), 1,84-2,17 (m, 2 H), 2,52 - 2,67 (m, 1 H), 2,68 - 2,85 (m, 1 H), 3,26 - 3,38 (m, 1 H), 3,57 - 3,68 (m, 1 H)
MS ES+: 257
Etapa (iii): W-[(VS,2S)-4,4-difluoro-2-(2-metilpropano-2-sulfonamido)ciclopentil]-2-(21-1-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
A una solución de W-[(tS,2S)-2-amino-4,4-difluorociclopentil]-2-metilpropano-2-sulfonamida (1,03 g, 4,02 mmol) en DCM seca (13,4 ml) se añadieron ácido 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (número de registro CAS 1001401-62-2; 0.
91 g, 4,82 mmol), EDC (2,31 g, 12,06 mmol), 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (1,64 g, 12,06 mmol) y DIPEA (2,11 ml, 12,06 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y a continuación, se dividió entre acetato de etilo y agua. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 30 80 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-d2) ó ppm 1.36 - 1.44 (m, 9 H), 1.93 - 2.08 (m, 1 H), 2.10 - 2.28 (m, 1 H), 2.65 - 2.84 (m, 2 H), 3.75 - 3.96 (m, 1 H), 4.24 - 4.41 (m, 1 H), 4.89 - 5.06 (m, 1 H), 6.35 - 6.52 (m, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 7.61 - 7.70 (m, 2 H), 7.83 - 7.88 (m, 1 H), 7.90 (s, 2 H)
MS ES+: 428
Etapa (iv): W-[(íS,2S)-2-amino-4,4-difluorociclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
A una solución de W-[(tS,2S)-4,4-difluoro-2-(2-metilpropano-2-sulfonamido)ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (1,7 g, 3,98 mmol) en DCM (100 ml) a 0°C se añadió anisol (número de registro CAS 100-66-3; 7,82 ml, 71,6 mmol) seguido de la adición gota a gota de ácido tiifluorometanosulfónico en DCM (0,2M, 1,55 ml, 17,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y a continuación, a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó con hidróxido de sodio (0,2M) hasta obtener un pH de 11 y se extrajo con DCM. Los compuestos orgánicos se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía SCX (2M amoniaco en metanol) para obtener el compuesto del título.
MS ES+: 308
Compuesto intermedio 47: ácido 2-(5-etoxipirimidin-2-il)benzoico
Etapa (i): 2-(5-fluoropirimidin-2-il)benzonitrilo
Una suspensión de 2-bromo-5-fluoropirimidina (número de registro CAS 947533-45-1; 301 mg, 1,70 mmol), carbonato potásico (705 mg, 5,10 mmol) y [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (62 mg, 0,085 mmol) en DMF (5 ml) se purgó y evacuó con nitrógeno. A continuación, a esto se añadió ácido (2-cianofenil)borónico (número de registro CAS 138642-62-3; 300 mg, 2,04 mmol) y la reacción se sometió a irradiación de microondas a 140 °C durante 10 minutos y a continuación, a 130 °C durante 35 minutos. La reacción se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) y se filtró a través de tierra de diatomea (comercializada con la marca comercial "Celite"). Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (300 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 7,54 - 765 (m, 1 H), 7,67 - 7,79 (m, 1 H), 7,81 - 792 (m, 1 H), 8,27 - 8,40 (m, 1 H), 8,78 (s, 2 H)
MS ES+: 200
Etapa (ii): ácido 2-(5-etoxipirimidin-2-il)benzoico
A una solución de 2-(5-fluoropirimidin-2-il)benzonitrilo (40 mg, 0,20 mmol) en etanol (1 ml) se añadió hidróxido de sodio (3M, 3 ml, 9,0 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 20 horas y a continuación, se concentró al vacío. La reacción se diluyó con agua y se añadió HCl concentrado gota a gota hasta alcanzar el pH2. La capa acuosa se concentró al vacío y el residuo resultante se disolvió en metanol, se filtró a través de una frita hidrófoba y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título.
MS ES-: 243
Compuesto intermedio 48: clorhidrato de (íS,2S)-1-W-[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina
Etapa (i): W-[(íS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]carbamato de tere-butilo
Una solución de 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (número de registro CAS 799557-87-2; 6,78 ml, 54,9 mmol), V-[(1S,2S)-2-aminociclopentil]carbamato de ferc-butilo (número de registro CAS 586961-34-4; 10 g, 49,9 mmol) y DIPEA (26,2 ml, 150 mmol) en DMSO (160 ml) se calentó a 140°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 100ml), se filtraron a través de una frita hidrófoba, se secaron adicionalmente sobre sulfato de magnesio y a continuación, y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-40 % acetato de etilo/gasolina). Las fracciones impuras se purificaron adicionalmente mediante cromatografía en columna (sílice, 10-40 % acetato de etilo/gasolina) y se combinaron para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 1,29 (s, 9 H), 1,40 - 1,54 (m, 2 H), 1,58 - 1,73 (m, 2 H), 1,86 - 2,10 (m, 2 H), 3,68 - 3,83 (m, 1 H), 4,07 - 4,17 (m, 1 H), 6,83 - 6,96 (m, 1 H), 7,84 - 7,95 (m, 1 H), 7,99 (br. s., 1 H), 8,28 - 8,37 (m, 1 H) MS ES+: 347
Etapa (ii): W-[(íS,2S)-2-{[3-bromo-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]carbamato de tere-butilo
A una solución de W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]carbamato de ferc-butilo (11,61 g, 33,5 mmol) en DCM (70 ml) y acetonitrilo (35 ml) a 0°C se añadió 1-bromopirrolidina-2,5-diona (12,53 g, 70,4 mmol). Se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. La mezcla se concentró al vacío y a continuación, se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-50 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 1.29 (s, 9 H), 1.42 - 1.73 (m, 4 H), 1.82 - 1.96 (m, 1 H), 1.98 - 2.13 (m, 1 H), 3.92 - 4.17 (m, 2 H), 6.90 - 7.01 (m, 1 H), 7.39 - 7.48 (m, 1 H), 8.43 (s, 1 H)
MS ES+: 425, 427
Etapa (iii): [(7S,2S)-2-{[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]carbamato de tere-butilo Una suspensión de W-[(1S,2S)-2-{[3-bromo-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]carbamato de ferc-butilo (2,44 g, 5,73 mmol), ácido ciclopropilborónico (2,46 g, 28,6 mmol), carbonato potásico (3,17 g, 22,9 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,662 g, 0,57 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) y agua (4 ml) se sometió a irradiación de microondas a 140°C durante 2 horas. La reacción se dividió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-50 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe)) ó ppm 0.83 - 0.91 (m, 2 H), 0.96 - 1.03 (m, 2 H), 1.29 (s, 9 H), 1.44 - 1.58 (m, 2 H), 1.59 - 1.73 (m, 2 H), 1.85 - 1.96 (m, 1 H), 2.03 - 2.13 (m, 1 H), 2.15 - 2.24 (m, 1 H), 3.89 - 4.00 (m, 1 H), 4.11 - 4.27 (m, 1 H), 6.88 - 7.00 (m, 1 H), 7.23 - 7.38 (m, 1 H), 8.14 (s, 1 H)
MS ES+: 387
Etapa (iv): clorhidrato de (7S,2S)-1-N-[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina
A una solución de W-[(1S,2S)-2-{[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]carbamato de ferc-butilo (1,54 g, 3,99 mmol) en 1,4-dioxano (14 ml) se añadió HCl en 1,4-dioxano (4M, 10 ml, 40 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y a continuación, se concentró al vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno para obtener el compuesto del título.
1H 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 0,80 - 0,92 (m, 1 H), 0,94 - 1,12 (m, 3 H), 1,57 - 1,89 (m, 4 H), 2,03 - 2,26 (m, 2 H), 2,36 - 2,48 (m, 1 H), 3,52 - 3,69 (m, 1 H), 4,30 - 4,48 (m, 1 H), 7,67 - 7,80 (m, 1 H), 8,15 - 8,40 (m, 4 H)
MS ES+: 287
C o m p u e s t o i n t e r m e d i o 5 0 : 1 - m e t i l - 1 - N -[ 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 2 - i l ] c i c l o p e n t a n o - 1 , 2 - d i a m i n a
E t a p a ( i ) : (1R,2S, 5 R ) - 5 - m e t i l - 2 - ( p r o p a n - 2 - i l ) c i c l o h e x i l W - ( 2 - m e t i l - 2 - { [ 5 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 2 -i l ] a m i n o } c i c l o p e n t i l ) c a r b a m a t o
Una solución de clorhidrato de (tR,2S,5R)-5-met¡l-2-(propan-2-¡l)c¡clohex¡l W-(2-am¡no-2-met¡lciclopent¡l)carbamato (C o m p u e s t o i n t e r m e d i o 2 7 ; 2,0 g, 6,01 mmol), 2-cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡na (número de reg¡stro CAS 69034-12 4; 1,21 g, 6,61 mmol) y DFPEA (3,15 ml, 18,02 mmol) en DMSO seca (15 ml) se somet¡ó a ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 140 °C durante 4 horas. La reacc¡ón se d¡v¡dló entre acetato de etilo y salmuera. La capa acuosa se extrajo ad¡c¡onalmente con acetato de et¡lo (2 x 100 ml). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (3 x 125 ml), se secaron sobre sulfato de magnes¡o y se concentraron al vacío. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (síl¡ce, 0-30 % éter d¡etíl¡co/gasol¡na) para obtener el compuesto del título como un ún¡co trans-enant¡ómero.
MS ES+: 443
E t a p a ( i i ) : 1 - m e t i l - 1 - W -[ 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i m i d i n - 2 - i l ] c i c l o p e n t a n o - 1 , 2 - d i a m i n a
A una soluc¡ón de (7R,2S,5R)-5-met¡l-2-(propan-2-¡l)c¡clohex¡lo W-(2-metil-2-{[5-(trifiuorometil)pirimidin-2-il]amino}ciclopentilo)carbamato (1,04 g, 2,35 mmol) en ác¡do acét¡co (8 ml) se añad¡ó HBr (1,28 ml, 23,48 mmol). La reacc¡ón se calentó para sellarla y se calentó a 90 °C durante la noche. A cont¡nuac¡ón, a esto se añad¡ó HBr ad¡c¡onal (1,28 ml, 23,48 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 90 °C durante 24 horas. Se añad¡eron ác¡do acét¡co (5 ml) y HBr ad¡c¡onales (5 ml) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 90 °C durante 5 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y se dest¡ló azeotróp¡camente con tolueno. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante cromatografía SCX (2M de amon¡aco en metanol) para obtener el compuesto del título como un ún¡co trans-enant¡ómero.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,25 - 1,43 (m, 4 H), 1,60 - 1,73 (m, 2 H), 1,86 - 2,00 (m, 1 H), 2,00 - 2,16 (m, 2 H), 3,30 - 3,37 (m, 1 H), 5,84 (br. s., 1 H), 8,32 - 8,56 (m, 2 H)
MS ES+: 261
C o m p u e s t o i n t e r m e d i o 5 1 : 1 - m e t i l - 1 - W -[ 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i d i n - 2 - i l ] c i c l o p e n t a n o - 1 , 2 - d i a m i n a
E t a p a ( i ) : ( 1 R , 2 S , 5 R ) - 5 - m e t i l - 2 -( p r o p a n - 2 - i l ) c i c l o h e x i l N -( 2 - m e t i l - 2 - { [ 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i d i n - 2 -i l ] a m i n o } c i c l o p e n t i l ) c a r b a m a t o
Una soluc¡ón de clorh¡drato de (1R,2S,5R)-5-met¡l-2-(propan-2-¡l)c¡clohex¡l N-(2-amino-2-metilciclopentil)carbamato (C o m p u e s t o i n t e r m e d i o 2 7 ; 1,50 g, 4,51 mmol), 2-fluoro-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (número de reg¡stro CAS 69045-82 5; 0,652, 5,41 mmol) y DIPEA (2,36 ml, 13,5 mmol) en DMs O (10 ml) se somet¡ó a ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 140 °C durante 4 horas. La reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo (200 ml) y una soluc¡ón saturada de b¡carbonato sód¡co (100 ml) La capa acuosa se extrajo ad¡c¡onalmente con acetato de et¡lo (100 mL). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnes¡o, se f¡ltraron a través de una fr¡ta h¡drófoba y se concentraron al vacío.El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (síl¡ce, 10-20 % acetato de et¡lo/gasol¡na) para obtener el compuesto del título como un ún¡co trans-enant¡ómero. MS ES+: 442
E t a p a ( i i ) : 1 - m e t i l - 1 - N -[ 5 -( t r i f l u o r o m e t i l ) p i r i d i n - 2 - i l ] c i c l o p e n t a n o - 1 , 2 - d i a m i n a
A una solución de (7R,2S,5R)-5-metil-2-(propan-2-il)ciclohexil W-(2-metil-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil)carbamato en ácido acético (3 ml) se añadió HBr (6 M, 1,68 ml, 10,10 mmol). La reacción se selló y se calentó a 90 °C durante 24 horas. A continuación, señadió HBr adicional (6 M, 1,68 ml, 10,10 mmol) y la reacción se calentó a 90 °C durante 24 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía SCX (2 M amoniaco en metanol). El producto se purificó mediante cromatografía de fase inversa (sílice C18, 5-100 % agua (con 0,05 % de amoniaco)/acetonitrilo) para obtener el compuesto del título como un único transenantiómero.
1H 1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,33 (s, 3 H), 1,43 - 1,58 (m, 1 H), 1,66 - 1,78 (m, 2 H), 1,84 - 1,97 (m, 1 H), 2,04 - 2,16 (m, 2 H), 3,21 - 3,36 (m, 1 H), 5,14 - 5,21 (m, 1 H), 6,43 - 6,55 (m, 1 H), 7,47 - 7,60 (m, 1 H), 8,25 - 8,33 (m, 1 H)
MS ES+: 260
2. Ejemplos
Ejemplo 1: 2,6-dimetoxi-W-[(íS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil] benzamida
Una mezcla de 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (número de registro CAS 52334-81-3; 266 mg, 1,46 mmol), clorhidrato de W-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]-2,6-dimetoxibenzamida (Compuesto intermedio 5; 400 mg, 1,33 mmol), DIPEA (0,70 ml, 3,99 mmol) y DMSO (4,8 ml) se sometió a irradiación de microondas a 140 °C durante 2 horas. Una vez enfriada, la mezcla resultante se dividió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante trituración con diisopropiléter para obtener el compuesto del título.
1H NMR (DMSO-cfe) ó ppm 1,39-1,60 (m, 2 H), 1,70 (m, 2 H), 1,95-2,11 (m, 2 H), 3,32 (s, 6 H), 4,03-4,20 (m, 2 H), 6,59-6,78 (m, 3 H), 7,21-7,34 (m, 2 H), 7,63-7,70 (m, 1 H), 7,657,69 (m, 1 H) y 8,08 (m, 1 H)
MS ES+: 410
Ejemplo 2: 2,6-dimetoxi-N-[(18,28)-2-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
Se cargó un vial de microondas con W-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]-2,6-dimetoxibenzamida (Compuesto intermedio 5; 80 mg, 0,27 mmol), DIPEA (0,139 ml, 0,80 mmol), 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (número de registro CAS 69034 12-4; 0,058 mg, 0,32 mmol) y NMP seca (0,9 ml). La mezcla resultante se sometió a irradiación de microondas a 250 °C durante 20 minutos. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluido con acetonitrilo/agua con un 0,1 % de amoniaco) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (DMSO-cfe) ó ppm 1,45-1,75 (m, 4 H), 1,96-2,14 (m, 2 H), 3,61 (s, 6 H), 4,18-4,33 (m, 2 H), 6,51-6,69 (m, 2 H), 7,16-7,38 (m, 1 H), 8,03 (m, 2 H) y 8,60 (s, 2 H).
MS ES+: 411
Ejemplo 3: 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(íS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida
A una mezcla de clorhidrato de N-[(7S,2S)-2-am¡noc¡clopent¡l]-5-met¡l-2-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)benzam¡da (Compuesto intermedio 7; 100 mg, 0,31 mmol) y NMP (1 ml) se añad¡eron DIPEA (0,200 mg, 1,56 mmol) y 2-bromo-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡na (70 mg, 0,31 mmol). La mezcla se somet¡ó a ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 150 °C durante 1 hora. Una vez enfr¡ada, la masa de reacc¡ón se vert¡ó en agua (5 ml) y se extrajo en acetato de etilo (2 x 10 ml). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato sód¡co y se concentraron al vacío, El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (elu¡do con aceton¡tr¡lo/agua que contenía un 0,1 % de amon¡aco) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (CD3CN) 6 ppm 1,52-1,59 (m, 2 H), 1,74-1,80 (m, 2 H), 2,09-2,19 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 4,06-4,18 (m, 2 H), 6,65-6,67 (m, 1 H), 6,90-6,92 (m, 1 H), 7,30-7,30 (m, 1 H), 7,40-7,42 (m, 1 H), 7,63-7,65 (m, 1 H), 7,73 (s, 2 H), 8,52 (s, 2 H).
MS ES+: 432
Eiem£lo_4_W-[(VS,2S)-2-[(5-etilpirimidin-2-il)amino]ciclopentil]-5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Una mezcla de clorh¡drato de W-[(7S,2S)-2-am¡noc¡clopent¡l]-5-met¡l-2-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)benzam¡da (Compuesto intermedio 7; 100 mg, 0,31 mmol), tolueno (1 ml), BINAP (19 mg, 0,03 mmol), carbonato de ces¡o (404 mg, 0,12 mmol) y 2-cloro-5-et¡lp¡r¡m¡d¡na (número de reg¡stro CAS 111196-81 -7; 48 mg, 0,34 mmol) se purgó con gas n¡trógeno durante 5 m¡nutos antes de añad¡r tr¡s(d¡benc¡l¡deneacetona)d¡palad¡o(0) (14 mg, 0,02 mmol). La mezcla de reacc¡ón se agitó a 100 °C durante 15 m¡nutos y una vez enfr¡ada, se vert¡ó en agua (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato sód¡co y se concentraron al vacío. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (elu¡do con aceton¡tr¡lo/agua que contenía un 0,1 % de amon¡aco) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (DMSO-cfe) 6 ppm 1,02-1,15 (m, 3 H), 1,45-1,49 (m, 2 H), 1,50-1,58 (m, 2 H), 1,60-1,65 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,33-2,39 (m, 2 H), 4,03-4,10 (m, 2 H), 6,84-6,86 (m, 1 H), 7,22-7,22 (m, 1 H), 7,38-740 (m, 1 H), 7,61-7,63 (m, 1 H), 7,90 (s, 2 H), 8,15 (m, 1 H), 8,30 (m, 1 H), 8,33-8,35 (m, 1 H)
MS ES+: 392
Ejemplo 5: N-[(18.28)-2-[(5-cloropiridin-2-il)amino]ciclopentil]-5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
A una soluc¡ón de clorh¡drato de W-[(7S,2S)-2-am¡noc¡clopent¡l]-5-met¡l-2-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)benzam¡da (Compuesto intermedio 7; 100 mg, 0,31 mmol) en tolueno (1,0 ml) se añad¡eron BINAP (19 mg, 0,03 mmol), carbonato de ces¡o (405 mg, 1,25 mmol) y 2-bromo-5-clorop¡r¡d¡na (número de reg¡stro CAS 40473-01-6; 72 mg, 0,38 mmol). La mezcla se purgó con n¡trógeno durante 5 m¡nutos y a cont¡nuac¡ón, se añad¡ó tr¡s(d¡benc¡l¡deneacetona)d¡palad¡o(0) (14 mg, 0,02 mmol) y la mezcla resultante se ag¡tó a 100 °C durante 15 horas. La masa resultante se vert¡ó en agua (3 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 10 ml). Los compuestos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato sód¡co y se concentraron al vacío.El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (elu¡do con aceton¡tr¡lo/agua que contenía un 0,1 % de amon¡aco) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (DMSO-de) 5 ppm 1,40-1-52 (m, 2 H), 1,63-1,64 (m, 2 H), 1,93-2-01 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 3,97-4,06 (m, 2 H), 6,56-6,58 (m, 1 H), 6,73-6,75 (m, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 7,38-7,44 (m, 2 H), 7,62-7,64 (m, 2 H), 7,93 (m, 1 H), 7,94 (m, 1 H), 8,34-8,36 (m, 1 H).
MS ES+: 396
Ejemplo_________6: 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(VS,2S)-,2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida
Se cargó un vial de microondas con clorhidrato de W-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]-5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 7; 650 mg, 2,02 mmol), 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (número de registro CAS 52334-81-3; 403 mg, 2,22 mmol) y DIPEA (1058 pl, 6,06 mmol) en DMSO seco (6,7 ml). La reacción se sometió a irradiación de microondas a 120 °C durante 2 horas y a continuación, a 140 °C durante 5 horas. Una vez enfriada, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua,se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró a través de una frita hidrófoba y se concentró al vacío. A continuación, se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina y a continuación, se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna (sílice básico 0-100 % DCM/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (DMSO-cfe) 5 ppm 1,43-1,59 (m, 2 H), 1,62-1,73 (m, 2 H), 1,92-2,08 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 4,00-4,45 (m, 2 H), 6,62-6,69 (m, 1 H), 7,19-7,21 (m, 1 H), 7,28-7,32 (m, 1 H), 7,38-7,44 (m, 1 H), 7,61-7,67 (m, 2 H), 7,93 (s, 2 H), 7,28-7,32 (m, 1 H), 8,33-8,39 (m, 1 H).
MS ES+: 431
Ejemplo_________7: 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(íS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida
Se cargó un vial de microondas con clorhidrato de W-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]-5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 7; 450 mg, 1,40 mmol), 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (número de registro CAS 799557-87-2; 306 mg, 1,68 mmol) y DIPEA (733 pl, 4,20 mmol) en d Ms O seco (4,7 ml). La reacción se sometió a irradiación de microondas a 140 °C durante 2 horas y a continuación, se dividió entre acetato de etilo y agua, se lavó con agua y salmuera y se concentró al vacío. A continuación, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice básico, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener un sólido de color crema que a continuación, se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y pentano para obtener el compuesto del título.
1H 1H NMR (DMSO-de) 5 ppm 1,45-1,60 (m, 2 H), 1,62-1,72 (m, 2 H), 1,93-2,10 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 4,08-4,25 (m, 2 H), 7,19 (m, 1 H), 7,39-7,42 (m, 1 H), 7,63-7,68 (m, 1 H), 7,89 (s, 2 H), 7,94-7,89 (m, 1 H), 8,03-8,08 (br. s., 1 H), 8,36 (s, 2 H).
MS ES+: 432
Ejemplo_________ 8: 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida
Una solución de ácido 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico (número de registro CAS 475105-77-2; 57,4 mg, 0,28 mmol), clorhidrato de (7S,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 1; 72 mg, 0,26 mmol), HATU (146 mg, 0,38 mmol) y trietilamina (107 pl, 0,77 mmol) en DCM seca (852 pl) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se diluyó con DMSO y se filtró a través de algodón antes de purificarse mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluido con acetonitrilo/agua que contenía un 0,1 % de amoniaco) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (DMSO-de) ó ppm 1,42-1,78 (m, 4 H), 1,98-2,15 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 4,10-4,29 (m, 2 H), 6,64-6,69 (m, 1 H), 7,36-7,42 (m, 1 H), 7,46-7,52 (m, 1 H), 7,62-7,72 (m, 3 H), 7,91-7,97 (m, 1 H), 8,26 (br. s., 1 H), 756-763 (m, 1 H). MS ES+: 432
Ejemplo 9: W-[(íS,2S)-2-[(5-cloropirazin-2-il)amino]ciclopentil]-5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
A una solución de clorhidrato de W-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]-5-metil-2-(2H-L2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 7; 100 mg, 0,31 mmol) en NMP (1,0 ml) se añadieron DIPEA (160 mg, 1,24 mmol) y 2,5-dicloropirazina (número de registro CAS 19745-07-4; 92 mg, 0,62 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó y se calentó bajo irradiación de microondas a 180 °C durante 15 minutos. Una vez finalizado, la mezcla de reacción se vertió en agua (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío.El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluido con acetonitrilo/agua que contenía un 0,1 % de amoniaco) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (DMSO-cfe) ó ppm 1,44-1,56 (m, 2 H), 1,62-1,68 (m, 2 H), 1,92-2,04 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 4,01-4,10 (m, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,28-7,30 (m, 1 H), 7,39-7,41 (m, 1 H), 7,62-7,64 (m, 1 H), 7,80-7,81 (s, 1 H), 7,93 (s, 2 H), 8,03 (s, 1 H), 8,35-8,37 (m, 1 H)
MS ES+: 398
Ejemplo________ 10: 5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-(íS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 8) a partir de ácido 5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (Compuesto intermedio 8; 72 mg, 0,26 mmol) y clorhidrato de ((7S,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 1; 61 mg, 0,28 mmol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (DMSO-cfe) ó ppm 1,42-1,59 (m, 2 H), 1,60-1,75 (m, 2 H), 1,92-2,10 (m, 2 H), 4,02-4,23 (m, 2 H), 6,64-6,70 (m, 1 H), 7,21-7,26 (m, 1 H), 7,27-7,30 (m, 1 H), 7,42-7,51 (m, 1 H), 7,62-7,66 (m, 1 H), 7,78-7,84 (m, 1 H), 7,96 (s, 2 H), 8,26-8,29 (br. s., 1 H), 8,46-8,51 (m, 1 H)
MS ES+: 435
Ejemplo 11: 2-(1H-pirazol-1-il)-N-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-(3-met¡l-1,2,4-oxadiazol-5-il)-W-[(1 S,2S)-2-{[5-(trmuoromet¡l)p¡r¡d¡n-2
il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 8) a partir de ácido 2-(1H-pirazol-1-il)benzoico (número de registro CAS 55317-53-8; 53 mg, 0,28 mmol) y clorhidrato de (7S,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 1; 72 mg, 0,26 mmol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (DMSO-cfe) 6 ppm 1.38-1.53 (m, 2 H), 1.60-1.74 (m, 2 H), 1.91-2.09 (m, 2 H), 3.95-4.18 (m, 2 H), 6.28-6.32 (m, 1H), 6.62-6.67 (m, 1 H), 7.28-7.36 (m, 1 H), 7.46-7.48 (m, 1 H), 7.52-7.59 (m, 1 H), 7.60-7.68 (m, 3 H), 8.09 (s, 1 H), 8.29 (br. s., 1 H), 8.44-8.50 (m, 1 H), 8.74 (s, 1 H).
MS ES+: 416
Ejemplo 12: 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(tnfluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 8) a partir de ácido 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (número de registro CAS 1001401-62-2; 57 mg, 0,28 mmol) y clorhidrato de (7S,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)pindin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 1; 72 mg, 0,26 mmol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (DMSO-cfe) 6 ppm 1.37-1.60 (m, 2 H), 1.61-1.86 (m, 2 H), 1.92-2.10 (m, 2 H), 4.02-4.20 (m, 2 H), 6.70-6.80 (m, 1 H), 7.26-7.35 (m, 1 H), 7.37-7.53 (m, 2 H), 7.45-7.54 (m, 2 H), 7.73-7.79 (m, 1 H), 7.98 (s, 2 H), 8.27 (br. s., 1 H), 8.37-8.45 (m, 1 H).
MS ES+: 417
Ejemplo 13: 2-(pirimidin-2-il)-N-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(tnfluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 8) a partir de ácido 2-(pirimidin-2-il)benzoico (número de registro CAS 400892-62-8; 56 mg, 0,28 mmol) y clorhidrato de (7S,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 1; 72 mg, 0,26 mmol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (DMSO-cfe) 6 ppm 1,37-1,73 (m, 4 H), 1,94-2,10 (m, 2 H), 4,04-4,21 (m, 2 H), 6,64-6,69 (m, 1 H), 7,33-7,41 (m, 3 H), 7,43-7,57 (m, 2 H), 7,59-7,64 (m, 1 H), 7,95-7,99 (m, 1 H), 8,27 (br. s., 2 H), 8,83-8,85 (m, 2 H).
MS ES+: 428
Ejemplo 14: 5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(tnfluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 8) a partir de ácido 5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoico (número de registro CAS 1293284-57-7; 61 mg, 0,28 mmol) y clorhidrato de (7S,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 1; 72 mg, 0,26 mmol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (DMSO-cfe) 6 ppm 1,42-1,75 (m, 4 H), 1,95-2,13 (m, 2 H), 4,04-4,23 (m, 2 H), 6,63-6,69 (m, 1 H), 7,12-7,18 (m, 1 H), 7,31-7,45 (m, 3 H), 7,60-7,67 (m, 1 H), 8,03-8,09 (m, 1 H), 8,26 (br. s., 1 H), 8,32-8,38 (m, 1 H), 8,76-8,92 (m, 2 H).
MS ES+: 446
Ejemplo____________15: 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-W-[(íS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2,6-dimetoxi-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 1) a partir de clorh¡drato de W-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]-2-(3-metil-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)benzam¡da (Compuesto intermedio 2; 100 mg, 0,31 mmol) y 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (número de registro CAS 799557-87-2; 68 mg, 0,37 mmol). La reacción bruta se filtró a través de algodón antes de purificarse mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluido con acetonitrilo/agua que contenía un 0,1 % de amoniaco) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (DMSO-de) ó ppm 1,45-1,76 (m, 4 H), 2,00-2,18 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 4,16-4,32 (m, 2 H), 7,47-7,52 (m, 1 H), 7,59-7,74 (m, 2 H), 7,92-7,96 (m, 1 H), 7,99-8,09 (m, 2 H), 835 (br. s., 1 H), 8,56-8,63 (m, 1 H).
MS ES+: 433
Ejemplo___________16: 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)--W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]ammo}cictopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2,6-dimetoxi-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 1) a partir de clorhidrato de W-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzamida (Compuesto intermedio 2; 100 mg, 0,31 mmol) y 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (número de registro CAS 69034-12-4; 68 mg, 0,37 mmol). La reacción bruta se filtró a través de algodón antes de purificarse mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluido con acetonitrilo/agua que contenía un 0,1 % de amoniaco) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (DMSO-cfe) ó ppm 1,45-1,73 (m, 4 H), 1,95-2,13 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 4,21-4,37 (m, 2 H), 7,45-7,49 (m, 1 H), 7,59-7,71 (m, 2 H), 7,91-7,95 (m, 1 H), 8,09-8,16 (m, 1 H), 8,51-8,64 (m, 3 H).
MS ES+: 433
Ejemplo 17: 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amin}ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2,6-dimetoxi-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 1) a partir de clorhidrato de W-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 4; 100 mg, 0,33 mmol) y 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (número de registro CAS 799557-87-2; 59 mg, 0,33 mmol). La reacción bruta se filtró a través de algodón antes de purificarse mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluido con acetonitrilo/agua que contenía un 0,1 % de amoniaco) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (DMSO-de) ó ppm 1,43-1,59 (m, 2 H), 1,62-1,74 (m, 2 H), 1,95-2,10 (m, 2 H), 4,08-4,25 (m, 2 H), 7,41-7,44 (m, 1 H), 7,46-7,51 (m, 1 H), 7,57-7,62 (m, 1 H), 7,76-7,79 (m, 1 H), 7,92-7,99 (m, 3 H), 8,06 (br. s., 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,39-8,44 (m, 1 H).
MS ES+: 418
Ejemplo 18: 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-N-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2,6-dimetoxi-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 1) a partir de clorh¡drato de W-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)benzam¡da (Compuesto intermedio 4; 100 mg, 0,325 mmol) y 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (número de registro CAS 69034-12-4; 59,3 mg, 0,325 mmol). La reacción bruta se filtró a través de algodón antes de purificarse mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluido con acetonitrilo/agua que contenía un 0,1 % de amoniaco) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (DMSO-de) ó ppm 1,45-1,59 (m, 2 H), 1,60-1,73 (m, 2 H), 1,94-2,08 (m, 2 H), 4,13-4,21 (m, 2 H), 7,41-7,44 (m, 1 H), 7,46-7,51 (m, 1 H), 7,55-7,63 (m, 1 H), 7,74-7,79 (m, 1 H), 7,92 (s, 2 H), 8,03-8,08 (m, 1 H), 8,35-8,39 (m, 1 H), 8,62 (m, 2 H).
MS ES+: 418
Ejemplo 19: 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2R)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]oxi}ciclopentil]benzamida
Se añadió LiHMDS en THF (1,0 M, 0,477 ml, 0,477 mmol) a una solución de W-[(7S,2R-2-hidroxiciclopentil]-2-(2H-1,2)-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 10; 0,100 g, 0,37 mmol) en THF (3 ml) a 0 °C bajo nitrógeno. La reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora y a continuación, se añadió 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (número de registro CAS 799557-87-2; 0,059 ml, 0,48 mmol). Se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. A continuación, la reacción se inactivó con agua (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-50 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,31 - 1,43 (m, 1 H), 1,57 - 1,80 (m, 2 H), 1,82 - 1,92 (m, 1 H), 2,04 - 2,14 (m, 2 H), 4,36 - 4,45 (m, 1 H), 5,39 - 5,44 (m, 1 H), 5,46 - 5,52 (m, 1 H), 7,50 - 7,56 (m, 1 H), 7,63 - 7,73 (m, 2 H), 7,77 - 7,86 (m, 4 H) y 8,30 (s, 1 H).
MS ES+: 419
Ejemplo 20: 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclopentil]benzamida
A una solución de W-[(7S,2S)-2-hidroxiciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 11; 200 mg, 0,73 mmol) en DMF seca (1,2 ml) se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 29,4 mg, 0,73 mmol). A continuación, a esto se añadió 2-cloro-4-(trifluorometil)piridina (número de registro CAS 81565-18-6; 133 mg, 0,73 mmol) como solución en DMF seca (1,2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas y a continuación, se dividió entre acetato de etilo y agua. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío.El aceite bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluido con acetonitrilo/agua que contenía 0,1 % de amoniaco) para obtener el compuesto del título.
1HNMR (400 MHz, DMSO-Ó6) ó ppm 1,52 - 1,78 (m, 4 H), 2,00 - 2,13 (m, 2 H), 4,18 - 4,30 (m, 1 H), 5,30 - 5,38 (m, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,30 - 7,34 (m, 1 H), 7,47 - 7,56 (m, 2 H), 7,59 - 7,65 (m, 1 H), 7,77 - 7,81 (m, 1 H), 7,98 (s, 2 H), 8,40 - 8,48 (m, 2 H)
MS ES+: 418
Ejemplo 21: 2,6-dimetoxi-N-[(7S,2S)-2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 20) a part¡r de W-[(7S,2S)-2-hidroxiciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 11; 100 mg, 0,37 mmol) y 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina (número de registro CAS 175205 81-9; 100 mg, 0,45 mmol), excepto que la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después del tratamiento, el residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluido con acetonitrilo/agua que contenía 0,1 % de amoniaco) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d) ó ppm 1.64-1.79 (m, 4H), 2.04-2.14(m, 2H), 3.68 (s, 6H), 4.25-4.31 (m, 1H), 5.29-5.32 (m, 1H), 6.64-6.66 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 3H), 8.17-8.19 (m, 1H), 8.43-8.44 (m, 1H)
MS ES+: 411
Ejemplo 22: 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-N-(2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentil)benzamida
Trietilamina (0,099 ml, 0,71 mmol), 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (0,039 g, 0,29 mmol) y EDC (0,055 g, 0,29 mmol) se añadieron a una solución de 2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentano-1-amina (Compuesto intermedio 12; 0,058 g, 0,24 mmol) y ácido 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (número de registro CAS 1001401-62-2; 0,054 g, 0,29 mmol) en DCM (3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación, se diluyó con DCM (40 ml) y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml). Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío.El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-80 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,19 -1,31 (m, 1 H), 1,39 - 1,49 (m, 1 H), 1,50 - 1,64 (m, 2 H), 1,65 - 1,75 (m, 1 H), 1,91 - 2,02 (m, 1 H), 2,48 - 2,59 (m, 1 H), 2,68 - 2,76 (m, 1 H), 3,00 - 3,08 (m, 1 H), 4,36 - 4,45 (m, 1 H), 6,45 - 6,53 (m, 1 H), 7,30 - 7,34 (m, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,48 - 7,54 (m, 1 H), 7,55 - 7,61 (m, 1 H), 7,62 - 7,66 (m, 1 H), 7,71 - 7,75 (m, 1 H), 7,82 (s, 2 H) y 8,59 - 8,62 (m, 1 H).
MS ES+: 416
Ejemplo 23: 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-(2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentil)benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-(2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il)metil}ciclopentil)benzamida (Ejemplo 22), excepto que se separó quiralmente mediante SFC (sistema Waters prep30/MS utilizando etanol al 20 %, columnas Daicel IA de 10 mm de diámetro interior x 250 mm de longitud a 30 ml/min, 40 °C y 100 bar) para obtener el compuesto del título como un único enantiómero.
1H NMR (300 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,15 - 1,35 (m, 1 H), 1,35 - 1,79 (m, 4 H), 1,85 - 2,06 (m, 1 H), 2,42 - 2,63 (m, 1 H), 2,64 - 2,79 (m, 1 H), 2,95 - 3,16 (m, 1 H), 4,28 - 4,53 (m, 1 H), 6,44 - 6,59 (m, 1 H), 7,26 - 7,43 (m, 2 H), 7,43 - 7,68 (m, 3 H), 7,69 - 7,77 (m, 1 H), 7,82 (s, 2 H), 8,54 - 8,68 (m, 1 H).
MS ES+: 416
Ejemplo 24: 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-(2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentil)benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-(2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentil)benzamida (Ejemplo 22) a partir de 2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentan-1-amina (Compuesto intermedio 13; 33 mg, 0,14 mmol) y ácido 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (número de registro CAS 1001401-62-2; 31 mg, 0,16 mmol) y a continuación, se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,22 - 1,32 (m, 1 H), 1,38 - 1,48 (m, 1 H), 1,50 - 1,65 (m, 2 H), 1,66 - 1,77 (m, 1 H), 1,90 - 2,01 (m, 1 H), 2,47 - 2,58 (m, 1 H), 2,69 - 2,77 (m, 1 H), 3,00 - 3,08 (m, 1 H), 4,36 - 4,45 (m, 1 H), 6,37 - 6,44 (m, 1 H), 7,29 - 7,34 (m, 1 H), 7,49 - 7,54 (m, 1 H), 7,56 - 7,65 (m, 2 H), 7,72 - 7,76 (m, 1 H), 7,83 (s, 2 H), 7,84 - 7,86 (m, 1 H) y 8,67 - 8,71 (m, 1 H)
MS ES+: 416
Ejemplo 25: 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-(2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentil)benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-(2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil}ciclopentil)benzamida (Ejemplo 24), excepto que se separó quiralmente mediante SFC (sistema Waters prep30/MS utilizando etanol al 20 %, columnas Daicel IA de 10 mm de diámetro interior x 250 mm de longitud a 30 ml/min, 40 °C y 100 bar) para obtener el compuesto del título como un único enantiómero.
1H NMR (300 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,14 - 1,35 (m, 1 H), 1,35 - 1,81 (m, 4 H), 1,86 - 2,08 (m, 1 H), 2,41 - 2,60 (m, 1 H), 2,62 - 2,81 (m, 1 H), 2,95 - 3,13 (m, 1 H), 4,29 - 4,50 (m, 1 H), 6,35 - 6,49 (m, 1 H), 7,23 - 7,35 (m, 1 H), 7,44 - 7,67 (m, 3 H), 7,68 - 7,77 (m, 1 H), 7,77 - 7,88 (m, 3 H), 8,69 (s, 1 H)
MS ES+: 416
Ejemplo 26: 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-(2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentil)benzamida
A una solución de clorhidrato de 2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metilo}ciclopentan-1-amina (Compuesto intermedio 36; 0,60 g, 2,44 mmol) en DMF (5 ml) se añadieron DIPEA (0,63 g, 4,80 mmol), TBTU (0,94 g, 2,93 mmol) y se añadió ácido 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (Compuesto intermedio 6; 0,49 g, 2,44 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación, se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (10,0 ml). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (50 ml) y los compuestos orgánicos combinados se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-2 % metanol/DCM) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO) ó ppm 1,61-1,38 (m, 6 H), 2,33 (s, 3 H), 2,68-2,74 (m, 1 H), 3,04-3,09 (m, 1 H), 4,24-4,26 (m, 1 H), 7,30 (s, 1H), 7,41-7,43 (m, 1 H), 7,47-7,49 (m, 1 H), 7,64-7,66 (m, 1 H), 7,98 (m, 2 H), 8,09-8,11 (m, 1 H), 8,28-8,30 (m, 1 H), 8,87 (s, 1 H)
MS ES+: 430
Ejemplo 27: 2,6-dimetoxi-W-[(íS,2S)-2-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil] benzamida
En un vial de microondas se cargaron clorhidrato de W-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]-2,6-dimetoxibenzamida (Compuesto intermedio 5; 80 mg, 0,266 mmol) en NMP seco (1 ml). A continuación, a esto se añadieron DIPEA (138 pl, 0,798 mmol) y 2-fluoro-6-(trifluorometil)piridina (número de registro CAS 94239-04-0; 53 mg, 0,319 mmol). La reacción se sometió a irradiación de microondas a 200 °C durante 30 minutos y a continuación, a 250 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se purificó direcamente mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluido con acetonitrilo/agua que contenía 0,1 % de amoniaco) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6) ó ppm 1.44 - 1.58 (m, 2 H), 1.65 - 1.76 (m, 2 H), 1.97 - 2.10 (m, 2 H), 3.63 (s, 6 H), 3.95 - 4.04 (m, 1 H), 4.04 - 4.13 (m, 1 H), 6.55 - 6.67 (m, 2 H), 6.84 - 6.92 (m, 2 H), 7.05 - 7. 11 (m, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 1 H), 8.02 - 8.09 (m, 1 H)
MS ES : 410
Ejemplo 28: 3-bromo-N-[(7S,2S)-2-{[5-trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida
Se añadió EDC (509 mg, 2,65 mmol) a una solución de ácido 3-bromopiridina-2-carboxílico (429 mg, 2,12 mmol), 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (361 mg, 2,65 mmol), clorhidrato de (7S,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 14, 500 mg, 1,77 mmol) y trietilamina (0,74 ml, 5,31 mmol) en DCM (5,9 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera, se filtró a través de una frita hidrófoba y se concentró al vacío.El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-cfe) ó ppm 1,57 - 1,82 (m, 2 H), 1,82 - 2,04 (m, 2 H), 2,19 - 2,35 (m, 1 H), 2,35 - 2,47 (m, 1 H), 4,06 - 4,23 (m, 1 H), 4,24 - 4,39 (m, 1 H), 6,99 (br. s., 1 H), 7,27 - 7,32 (m, 1 H), 8,02 - 8,06 (m, 1 H), 8,11 - 8,21 (m, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,46 - 8,52 (m, 1 H)
MS ES+: 432
Ejemplo 29: 2-etoxi-5-metil-W-[(VS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 3-bromo-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida (Ejemplo 28) a partir de clorhidrato de (7S,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 14, 75 mg, 0,27 mmol) y ácido 2-etoxi-5-metilbenzoico (número de registro CAS 854645-34-4; 57 mg, 0,32 mmol) y se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 40-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,47 (t, J=6.95 Hz, 3 H), 1,57 - 1,71 (m, 2 H), 1,82 - 1,97 (m, 2 H), 2,14 - 2,28 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,41 - 2,54 (m, 1 H), 3,84 - 3,94 (m, 1 H), 4,15 (q, J=6.95 Hz, 2 H), 4,35 - 4,49 (m, 1 H), 6,85 - 6,90 (m, 1 H), 7,22 - 7,28 (m, 1 H), 7,92 - 7,96 (m, 1 H), 8,08 (br. s., 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,38 - 8,47 (m, 1 H)
MS ES+: 409
Ejemplo 30: 3-etoxi-6-metil-N-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino}ciclopentil]piridin-2-carboxamida
Se preparó según el procedimiento para 3-bromo-W-[(7S,2S)-2-{[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]am¡no}c¡clopent¡l]p¡r¡d¡na-2-carboxamida (Ejemplo 28) a part¡r de clorh¡drato de (7S,2S)-1-W-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]c¡clopentano-1,2-d¡am¡na (Compuesto intermedio 14, 75 mg, 0,27 mmol) y ác¡do 3-etox¡-6-met¡lp¡r¡d¡na-2-carboxíl¡co (número de reg¡stro CAS 1228188-14-4; 58 mg, 0,32 mmol) y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (sílice, 40-100 % acetato de et¡lo/gasol¡na) segu¡do de una división entre acetato de etilo y una soluc¡ón saturada de b¡carbonato sód¡co. Los compuestos orgán¡cos se f¡ltraron a través de una fr¡ta h¡drófoba y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-d2) ó ppm 1,39 - 1,47 (m, 3 H), 1,51 - 1,63 (m, 1 H), 1,63 - 1,76 (m, 1 H), 1,82 - 1,95 (m, 2 H), 2,17 - 2,30 (m, 1 H), 2,39 - 2,49 (m, 1 H), 2,50 (s, 3 H), 3,95 - 4,06 (m, 1 H), 4,07 - 4,14 (m, 2 H), 4,32 - 4,47 (m, 1 H), 6,64 - 7,05 (m, 1 H), 7,20 - 7,36 (m, 2 H), 7,97 - 8,10 (m, 2 H), 8,23 - 8,25 (m, 1 H)
MS ES+: 410
Ejemplo 31: 2-(1H-pirazol-1-il)-N-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Una soluc¡ón de clorh¡drato de (7S,2S)-1-W-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]c¡clopentano-1,2-d¡am¡na (Compuesto intermedio 14, 213 mg, 0,75 mmol), HATU (430 mg, 1,13 mmol), tr¡et¡lam¡na (0,315 ml, 2,26 mmol) y ác¡do 2-(1H-p¡razol-1-¡l)benzo¡co (número de reg¡stro CAS 55317-53-8; 156 mg, 0,83 mmol) se agitó a temperatura amb¡ente durante la noche. A cont¡nuac¡ón, se d¡v¡d¡ó entre DCM y una soluc¡ón saturada de b¡carbonato sód¡co, se f¡ltró a través de una fr¡ta h¡drófoba y se concentró al vacío. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (elu¡do con aceton¡tr¡lo/agua que contenía 0,1 % de amon¡aco) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 1,39 - 1,53 (m, 2 H), 1,60 - 1,72 (m, 2 H), 1,92 - 2,07 (m, 2 H), 4,09 - 4,20 (m, 2 H), 6,27 - 6,31 (m, 1 H), 7,35 - 7,44 (m, 2 H), 7,51 - 7,60 (m, 3 H), 7,88 - 7,92 (m, 1 H), 7,94 - 8,00 (m, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,36 - 8,41 (m, 1 H)
MS ES+: 417
Ejemplo________32: 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(íS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida
Se preparó según el proced¡m¡ento para 2-(1H-p¡razol-1-¡l)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]am¡no}c¡clopent¡l]benzam¡da (Ejemplo 31) a part¡r de clorh¡drato de (7S,2S)-1-W-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]c¡clopentano-1,2-d¡am¡na (Compuesto intermedio 14, 213 mg, 0,75 mmol) y ác¡do 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)benzo¡co (número de reg¡stro cAs 1186050-58-7; 172 mg, 0,83 mmol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6) ó ppm 1,43 - 1,59 (m, 2 H), 1,60 - 1,75 (m, 2 H), 1,96 - 2,08 (m, 2 H), 4,12 - 4,24 (m, 2 H), 7,32 - 7,38 (m, 1 H), 7,58 - 7,65 (m, 1 H), 7,70 - 7,74 (m, 1 H), 7,94 - 8,00 (m, 3 H), 8,06 (br. s., 1 H), 8,35 (s, 1 H) y 8,60 - 8,65 (m, 1 H)
MS ES+: 436
Ejemplo 33: 2,6-difluoro-N-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-(1H-pirazol-1-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 31) a part¡r de clorh¡drato de (7S,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 14, 213 mg, 0,75 mmol) y ácido 2,6-difluorobenzoico (número de registro CAS 385-00-2; 131 mg, 0,83 mmol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DIVISOR) ó ppm 1,44 - 1,60 (m, 2 H), 1,68 - 1,77 (m, 2 H), 2,01 - 2,14 (m, 2 H), 4,18 - 4,29 (m, 2 H), 7,07 - 7,15 (m, 2 H), 7,43 - 7,52 (m, 1 H), 7,99 - 8,09 (m, 2 H), 8,33 (s, 1 H), 8,79 - 8,87 (m, 1 H)
MS ES+: 387
Ejemplo 34: 2,6-dimetoxi-N-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-(1H-pirazol-1-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 31) a partir de (7S,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 14, 213 mg, 0,75 mmol) y ácido 2,6-dimetoxibenzoico (número de registro CAS 1466-76-8 ; 151 mg, 0,83 mmol), excepto que a continuación, se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6) ó ppm 1,43 - 1,60 (m, 2 H), 1,64 - 1,75 (m, 2 H), 1,95 - 2,09 (m, 2 H), 3,61 (s, 6 H), 4,13 - 4,24 (m, 2 H), 6,60 - 6,64 (m, 2 H), 7,21 - 7,28 (m, 1 H), 7,93 - 8,01 (m, 1 H), 8,03 - 8,12 (m, 2H) y 8,34 (s, 1 H). MS ES+: 411
Ejemplo 35: 2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-(1H-pirazol-1-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 31) a partir de clorhidrato de (7S,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 14, 213 mg, 0,75 mmol) y ácido 2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico (número de registro CAS 1085458-53-2; 157 mg, 0,83 mmol), excepto que a continuación, se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6) ó ppm 1,35 - 1,49 (m, 2 H), 1,58 - 1,72 (m, 2 H), 1,87 - 2,09 (m, 2 H), 4,01 - 4,19 (m, 2 H), 7,47 - 7,54 (m, 1 H), 7,55 - 7,69 (m, 3 H), 7,76 (s, 1 H), 7,89 - 7,98 (m, 1 H), 7,98 - 8,07 (m, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,43 - 8,53 (m, 1 H)
MS ES+: 418
Ejemplo________36 5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(íS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-(1H-pirazol-1-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 31) a part¡r de clorh¡drato de (7S,2S)-1 W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 14, 213 mg, 0,75 mmol) y ácido 5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (Compuesto intermedio 8; 172 mg, 0,83 mmol), excepto que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
NMR (400 MHz, DMSO-da) ó ppm 1,41 - 1,60 (m, 2 H), 1,61 - 1,77 (m, 2 H), 1,93 - 2,10 (m, 2 H), 4,02 - 4,26 (m, 2 H), 7,22 - 7,33 (m, 1 H), 7,42 - 7,53 (m, 1 H), 7,75 - 7,85 (m, 1 H), 7,90 - 8,00 (m, 3 H), 8,00 - 8,08 (m, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,45 - 8,54 (m, 1 H)
MS ES+: 436
Ejemplo 37: 2-metoxi-5-metil-W-[(íS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida
Una solución de clorhidrato de (7S,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 14, 75 mg, 0,27 mmol), ácido 2-metoxi-5-metilbenzoico (número de registro CAS 25045-36-7; 53 mg, 0,32 mmol), 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (61 mg, 0,40 mmol), EDC (76 mg, 0,40 mmol) y trietilamina 111 pl, 0,80 mmol) en DCM seca (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se dividió entre DCM (3 ml) y agua (2 ml), se filtró a través de una frita hidrófoba y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluido con acetonitrilo/agua que contenía 0,1 % de amoniaco) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,49 - 1,74 (m, 2 H), 1,83 - 1,94 (m, 2 H), 2,16 - 2,27 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,41 - 2,54 (m, 1 H), 3,86 - 4,01 (m, 4 H), 4,40 - 4,53 (m, 1 H), 6,82 - 7,04 (m, 2 H), 7,24 - 7,30 (m, 1 H), 7,86 - 8,00 (m, 2 H), 8,08 - 8,21 (m, 1 H), 8,24 (s, 1 H)
MS ES+: 395
Ejemplo 38: 2-(pirimidin-2-il)-N-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-metoxi-5-metil-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 37) a partir de clorhidrato de (7S,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 14, 75 mg, 0,27 mmol) y ácido 2-(pirimidin-2-il)benzoico (número de registro CAS 400892-62-8; 64 mg, 0,32 mmol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,44 -1,59 (m, 2 H), 1,75 - 1,89 (m, 2 H), 2,11 - 2,24 (m, 1 H), 2,32 - 2,45 (m, 1 H), 3,86 - 3,98 (m, 1 H), 4,20 - 4,34 (m, 1 H), 6,40 - 6,44 (m, 1 H), 6,53 - 6,71 (m, 1 H), 7,03 - 7,10 (m, 1 H), 7,44 - 7,59 (m, 3 H), 7,85 (s, 1 H), 7,97 - 8,08 (m, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,51 - 8,60 (m, 2 H)
MS ES+: 429
Ejemplo 39: 5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)-N-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-metoxi-5-metil-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 37) a partir de cllorh¡drato de (7S,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 14, 75 mg, 0,27 mmol) y ácido 5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoico (número de registro CAS 1293284-57-7; 69 mg, 0,32 mmol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,48 - 1,70 (m, 2 H), 1,74 - 1,98 (m, 2 H), 2,17 - 2,43 (m, 2 H), 3,94 - 4,09 (m, 1 H), 4,17 - 4,28 (m, 1 H), 6,47 - 6,61 (m, 1 H), 6,83 - 7,05 (m, 1 H), 7,07 - 7,13 (m, 1 H), 7,17 - 7,28 (m, 2 H), 7,96 - 8,08 (m, 1 H), 8,09 - 8,19 (m, 2 H), 8,53 - 8,62 (m, 2 H)
MS ES+: 447
Ejemplo________ 40: 2-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(íS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-metoxi-5-metil-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifiuorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 37) a partir de clorhidrato de (7S,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 14; 75 mg, 0,265 mmol) y ácido 2-cloro-6-(2H-L2,3-triazol-2-il)benzoico (Compuesto intermedio 15; 71 mg, 0,318 mmol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,52 - 167 (m, 2 H), 1,81 - 1,95 (m, 2 H), 2,21 - 2,41 (m, 2 H), 4,04 - 4,15 (m, 1 H), 4,24 - 4,38 (m, 1 H), 6,14 - 6,29 (m, 1 H), 6,47 - 6,62 (m, 1 H), 7,46 - 7,55 (m, 2 H), 7,61 (s, 2 H), 7,88 - 7,96 (m, 2 H), 8,17 (s, 1 H)
MS ES+: 452
Ejemplo________ 41 5-fluoro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-W-[(íS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-metoxi-5-metil-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 37) a partir de clorhidrato de (7S,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 14; 75 mg, 0,27 mmol) y ácido 5-fluoro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico (Compuesto intermedio 9; 66 mg, 0,32 mmol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2 ) ó ppm 1,39 - 1,64 (m, 2 H), 1,77 - 1,92 (m, 2 H), 2,08 - 2,22 (m, 1 H), 2,25 - 2,41 (m, 1 H), 3,92 - 4,04 (m, 1 H), 4,08 - 4,23 (m, 1 H), 6,28 - 6,47 (m, 1 H), 6,69 - 6,80 (m, 1 H), 7,28 - 7,44 (m, 2 H), 7,47 - 7,56 (m, 1 H), 7,72 (d, J=1,01 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=1,01 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H)
MS ES+: 436
Ejemplo________ 42: 5-metil-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-W-[(íS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-metoxi-5-metil-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 37) a part¡r de clorh¡drato de (7S,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 14; 75 mg, 0,27 mmol) y ácido 5-metil-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico (número de registro CAS 1149352-55-5; 65 mg, 0,32 mmol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,42 - 1,65 (m, 2 H), 1,76 - 1,91 (m, 2 H), 2,07 - 2,19 (m, 1 H), 2,27 - 2,40 (m, 1 H), 3,89 - 4,05 (m, 1 H), 4,09 - 4,28 (m, 1 H), 6,55 - 6,78 (m, 2 H), 7,34 - 7,41 (m, 1 H), 7,43 - 7,49 (m, 2 H), 7,70 (d, J=1,01 Hz, 1 H), 7,86 (d, J=1,01 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H)
MS ES+: 432
Ejemplo 43: 3-(1H-pirazol-1-il)-W-[(íS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida
Una solución de 3-bromo-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida (Ejemplo 28; 100 mg, 0,23 mmol), 1H-pirazol (número de registro CAS 288-13-1; 32 mg, 0,47 mmol), carbonato de cesio (151 mg, 0,47 mmol), yoduro de cobre (I) (2,2 mg, 0,012 mmol) y frans-1-W,2-W-dimetilciclohexano-1,2-diamina (1,7 mg, 0,012 mmol) en DMF seca (0,8 ml) se sometió a irradiación de microondas a 120°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (x 3) y salmuera, se filtró a través de una frita hidrófoba y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluido con acetonitrilo/agua que contenía 0,1 % de amoniaco) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCME-cfe) ó ppm 1,42 - 1,59 (m, 1 H), 1,59 - 1,77 (m, 1 H), 1,77 - 1,93 (m, 2 H), 2,10 - 2,31 (m, 1 H), 2,31 - 2,48 (m, 1 H), 3,94 - 4,18 (m, 1 H), 4,19 - 4,35 (m, 1 H), 6,21 - 6,36 (m, 1 H), 6,37 - 6,43 (m, 1 H), 7,51 - 7,58 (m, 1 H), 7,61 - 7,67 (m, 1 H), 7,71 - 7,75 (m, 1 H), 7,84 - 7,88 (m, 1 H), 7,90 - 7,96 (m, 1 H), 7,97 - 8,07 (m, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,49 - 8,59 (m, 1 H)
MS ES+: 418
Ejemplo____________44: 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-W-[(íS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-metoxi-5-metil-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 37) a partir de clorhidrato de (7S,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 14; 75 mg, 0,27 mmol) y ácido 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzoico (número de registro cAs 898289-64-0; 75 mg, 0,37 mmol), excepto que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 40-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,53 - 1,69 (m, 2 H), 1,80 - 1,94 (m, 2 H), 2,23 - 2,34 (m, 1 H), 2,37 - 2,47 (m, 1 H), 2,50 (s, 3 H), 3,98 - 4,14 (m, 1 H), 4,26 - 4,40 (m, 1 H), 6,53 - 6,74 (m, 1 H), 6,78 - 6,90 (m, 1 H), 7,48 - 7,55 (m, 1 H), 7,55 - 7,61 (m, 2 H), 7,80 - 7,90 (m, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H)
MS ES+: 433
Ejemplo________45: 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)-W-[(íS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-
il]amino}ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-metoxi-5-metil-N-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 37) a part¡r de clorh¡drato de (lS,2S)-1-N-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 14; 75 mg, 0,27 mmol) y ácido 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)benzoico (Compuesto intermedio 37a; número de registro CAS 1384066-81-2; 94 mg, 0,37 mmol), excepto que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 40-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,49 - 1,73 (m, 2 H), 1,75 - 2,00 (m, 2 H), 2,21 - 2,40 (m, 2 H), 4,03 - 4,16 (m, 1 H), 4,15 - 4,30 (m, 1 H), 6,58 - 6,67 (m, 1 H), 6,67 - 6,89 (m, 1 H), 7,64 - 7,71 (m, 2 H), 7,76 - 7,80 (m, 1 H), 7,81 - 7,86 (m, 1 H), 8,01 - 8,06 (m, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H)
MS ES+: 486
Ejemplo__________ 46: 2-fluoro-6-(1H-pirazol-1-il)-W-[(íS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-metoxi-5-metil-N-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 37) a partir de clorhidrato de (lS,2S)-1-N-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intemedio 14; 75 mg, 0,27 mmol) y ácido 2-fluoro-6-(1H-pirazol-1-il)benzoico (número de registro CAS 1521055-55-9; 75 mg, 0,37 mmol), excepto que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 40-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,41 - 1,59 (m, 2 H), 1,73 - 1,93 (m, 2 H), 2,12 - 2,38 (m, 2 H), 3,93 - 4,04 (m, 1 H), 4,16 - 4,27 (m, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 6,52 - 6,60 (m, 1 H), 7,10 - 7,18 (m, 1 H), 7,29 - 7,35 (m, 1 H), 7,42 - 7,53 (m, 2 H), 7,72 - 7,76 (m, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H)
MS ES+: 435
Ejemplo__________ 4Z: 5-fluoro-2-(1H-pirazol-1-il)-W-[(íS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-metoxi-5-metil-N-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 37) a partir de clorhidrato de (lS,2S)-1-N-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 14; 75 mg, 0,27 mmol) y ácido 5-fluoro-2-(1H-pirazol-1-il)benzoico (número de registro CAS 1152964-04-9; 75 mg, 0,37 mmol), excepto que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 40-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,30 - 1,58 (m, 2 H), 1,68 - 1,90 (m, 2 H), 1,97 - 2,11 (m, 1 H), 2,22 - 2,36 (m, 1 H), 3,70 - 3,81 (m, 1 H), 4,08 - 4,21 (m, 1 H), 6,31 - 6,39 (m, 2 H), 6,73 - 6,81 (m, 1 H), 7,21 - 7,30 (m, 1 H), 7,36 - 7,42 (m, 1 H), 7,42 - 7,49 (m, 1 H), 7,61 (s, 2 H), 7,99 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H)
MS ES+: 435
Ejemplo 48: 5-metil-2-(1H-pirazol-1-il)-W-[(VS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-metoxi-5-metil-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 37) a part¡r de clorh¡drato de (ilS,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 14; 75 mg, 0,27 mmol) y ácido 5-metil-2-(1H-pirazol-1-il)benzoico (número de registro CAS 1214622-46-4; 74 mg, 0,37 mmol), excepto que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 40-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,37 - 1,51 (m, 1 H), 1,53 - 1,70 (m, 1 H), 1,71 - 1,95 (m, 2 H), 2,01 - 2,13 (m, 1 H), 2,26 - 2,38 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 3,75 - 3,86 (m, 1 H), 4,13 - 4,25 (m, 1 H), 6,36 - 6,41 (m, 1 H), 6,75 - 6,81 (m, 1 H), 7,27 - 7,34 (m, 1 H), 7,37 - 7,42 (m, 1 H), 7,55 - 7,60 (m, 1 H), 7,62 - 7,68 (m, 2 H), 8,16 - 8,20 (m, 1 H), 8,24 (s, 1 H)
MS ES+: 431
Ejemplo 49: 2-bromo-6-metoxi-W-[(íS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-metoxi-5-metil-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 37) a partir de clorhidrato de (7S,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 14; 250 mg, 0,88 mmol) y ácido 2-bromo-6-metoxibenzoico (número de registro CAS 31786-45-5; 245 mg, 1,06 mmol), excepto que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,55 -1,74 (m, 2 H), 1,80 - 2,00 (m, 2 H), 2,19 - 2,43 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 4,14 -4,27 (m, 1 H), 4,30 - 4,41 (m, 1 H), 6,33 - 6,39 (m, 1 H), 6,84-6,91 (m, 1 H), 7,11 - 7,17 (m, 1 H), 7,18 - 7,26 (m, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,23 - 8,27 (m, 1 H)
MS ES+: 559
Ejemplo_________ 50: 2-metoxi-6-(1H-pirazol-1-il)-W-[(íS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 3-(1H-pirazol-1-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida (Ejemplo 43) a partir de 2-bromo-6-metoxi-W-[(7S,2S)-2-)[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 49; 100 mg, 0,218 mmol) y 1H-pirazol (30 mg, 0,435 mmol) para obtener el compuesto del título.
1HNMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,34 - 1,59 (m, 2 H), 1,69 - 1,90 (m, 2 H), 2,04 - 2,18 (m, 1 H), 2,24 - 2,39 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,81 - 3,93 (m, 1 H), 4,14 - 4,28 (m, 1 H), 6,12 - 6,18 (m, 1 H), 6,28 - 6,37 (m, 2 H), 6,89 - 6,99 (m, 1 H), 7,06 - 7,13 (m, 1 H), 7,37 - 7,48 (m, 2 H), 7,68 - 7,73 (m, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H)
MS ES+: 447
Ejemplo_____51: 3-(piperidin-1-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida
Una solución de clorhidrato de 7S,2S)-1-W-[5-(tr¡tluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]ciclopentano-1,2-d¡am¡na (Compuesto intermedio 14; 75 mg, 0,27 mmol), ác¡do 3-(p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡na-2-carboxíl¡co (número de reg¡stro CAS 898289-01 5; 66 mg, 0,32 mmol), 3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-3-ol (54 mg, 0,40 mmol), EDC (76 mg, 0,40 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,111 ml, 0,80 mmol) en DCM (1 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La reacc¡ón se d¡v¡d¡ó entre DCM y una soluc¡ón saturada de b¡carbonato sód¡co, se f¡ltró a través de una fr¡ta h¡drófoba y se concentró al vacío. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (síl¡ce, 40-100 % acetato de et¡lo/gasol¡na) y a cont¡nuac¡ón, se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (elu¡do con aceton¡tr¡lo/agua que contenía 0,1 % de amon¡aco) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,46 - 1,63 (m, 2 H), 1,65 - 1,79 (m, 6 H), 1,83 - 1,96 (m, 2 H), 2,17 - 2,32 (m, 1 H), 2,41 - 2,56 (m, 1 H), 2,88 - 3,05 (m, 4 H), 3,91 - 4,05 (m, 1 H), 4,35 - 4,52 (m, 1 H), 6,85 (br. s., 1 H), 7,27 - 7,37 (m, 1 H), 7,44 - 7,54 (m, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,17 - 8,27 (m, 2 H), 8,86 - 8,95 (m, 1 H)
MS ES+: 435
Ejemplo________ 521 5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(íS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida
Se preparó según el proced¡m¡ento para 3-(p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l am¡no}c¡clopent¡l]p¡r¡d¡na-2-carboxam¡da (Ejemplo 5 l ) a part¡r de clorh¡drato de (7S,2S)-1-W-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]c¡clopentano-1,2-d¡am¡na (Compuesto intermedio l4 ; 500 mg, 1,77 mmol) y ác¡do 5-cloro-2-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)benzo¡co (Compuesto intermedio 38a; número de reg¡stro CAS 1293284-54-4; 396 mg, 1,77 mmol), excepto que se pur¡f¡có ún¡camente med¡ante cromatografía en columna (sílice, 40-100 % acetato de et¡lo/gasol¡na) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,41 - 1,66 (m, 2 H), 1,69 - 1,94 (m, 2 H), 2,15 - 2,28 (m, 1 H), 2,28 - 2,41 (m, 1 H), 3,89 - 4,05 (m, 1 H), 4,12 - 4,27 (m, 1 H), 6,43 - 6,53 (m, 2 H), 7,49 - 7,58 (m, 2 H), 7,61 - 7,67 (m, 2 H), 7,73 - 7,80 (m, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H)
MS ES+: 452
Ejemplo________52: 3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(VS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida
Se preparó según el proced¡m¡ento para 2-metox¡-5-met¡l-W-[(7S,2S)-2-{[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]am¡no}c¡clopent¡l]benzam¡da (Ejemplo 37) a part¡r de clorh¡drato de (7S,2S)-1-W-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]c¡clopentano-1,2-d¡am¡na (Compuesto intermedio 14; 126 mg, 0,45 mmol) y ác¡do 3-fluoro-2-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)benzo¡co (número de reg¡stro CAS 1293284-51-1; 111 mg, 0,54 mmol), excepto que se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (síl¡ce, 40-100 % acetato de et¡lo/gasol¡na) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DIVISOR) 5 ppm 1,41 - 1,56 (m, 2 H), 1,60 - 1,73 (m, 2 H), 1,88 - 2,08 (m, 2 H), 4,06-4,09 (m, 1 H), 4,15 - 4,24 (m, 1 H), 7,72 - 7,78 (m, 1 H), 7,82 - 7,86 (m, 1 H), 7,86 - 7,92 (m, 1 H), 7,94 - 8,08 (m, 3 H), 8,31 (s, 1 H), 8,39 - 8,43 (m, 1 H), 8,67 - 8,75 (m, 1 H)
MS ES+: 436
Ejemplo________54: 2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-(trifluorometil)-W-[(VS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-metox¡-5-met¡l-W-[(7S,2S)-2-{[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-il]amino}cidopentil]benzamida (Ejemplo 37) a partir de clorhidrato de (1,S,2S)-1-W-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]cidopentano-1,2-diam¡na (Compuesto intermedio 14; 126 mg, 0,45 mmol) y ácido 2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzoico (Compuesto intermedio 37b; 138 mg, 0,54 mmol), excepto que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 40-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,36 - 1,52 (m, 2 H), 1,58 - 1,72 (m, 2 H), 1,86 - 2,09 (m, 2 H), 3,93 - 4,07 (m, 1 H), 4,07 - 4,16 (m, 1 H), 7,33 - 7,39 (m, 1 H), 7,53 - 7,72 (m, 2 H), 7,87 - 8,03 (m, 4 H), 8,37 (s, 1 H), 8,45 - 8,53 (m, 1 H)
MS ES+: 486
Ejemplo________ 55: 5-cloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-W-[(íS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-metox¡-5-met¡l-W-[(7S,2S)-2-{[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-il]am¡no}c¡clopent¡l]benzam¡da (Ejemplo 37) a partir de clorhidrato de (7S,2S)-1-W-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]ciclopentano-1,2-diam¡na (Compuesto intermedio 14; 126 mg, 0,45 mmol) y ácido 5-cloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-¡l)benzoico (Compuesto intermedio 38b; 120 mg, 0,54 mmol), excepto que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 40-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,39 - 1,52 (m, 2 H), 1,59 - 1,72 (m, 2 H), 1,86 - 2,13 (m, 2 H), 3,99 - 4,10 (m, 1 H), 4,10 - 4,22 (m, 1 H), 7,54 (d, J=2,40 Hz, 1 H), 7,63 - 7,69 (m, 1 H), 7,73 (d, J=2,40 Hz, 1 H), 7,79 (d, J=1,01 Hz, 1 H), 7,90 - 8,05 (m, 2 H), 8,31 (d, J=1,01 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,61 - 8,66 (m, 1 H).
MS ES+: 452
Ejemplo______ 56: 2,3-difluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(VS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-metox¡-5-met¡l-W-[(7S,2S)-2-{[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 37) a partor de clorhidrato de (7S,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 14; 126 mg, 0,45 mmol) y ácido 2,3-difluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (Compuesto intermedio 39a; 120 mg, 0,535 mmol), excepto que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 40-100 % acetato de etilo/gasolina) y a continuación, se purificó adicionalmente HPLC preparativa de fase inversa (eluido con acetonitrilo/agua que contenía un 0,1 % de amoniaco) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,50 - 1,67 (m, 2 H), 1,78 - 1,96 (m, 2 H), 2,22 - 2,40 (m, 2 H), 4,03 - 4,15 (m, 1 H), 4,19 - 4,31 (m, 1 H), 6,09 - 6,37 (m, 1 H), 6,61 - 6,79 (m, 1 H), 7,30 - 7,42 (m, 1 H), 7,56 (s, 2 H), 7,66 - 7,73 (m, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H)
MS ES+: 454
Ejemplo______57: 5-ciclopropil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(íS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida
Una solución de 5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 52; 100 mg, 0,22 mmol), ácido ciclopropilborónico (número de registro CAS 411235-57-9; 29 mg, 033 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (3 mg, 4,43 pmol) y carbonato potásico (31 mg, 0,22 mmol) en 1,4-dioxano (1,3 ml) y agua (0,13 ml) se selló y desgasificó con nitrógeno. La reacción se sometió a irradiación de microondas a 130°C durante 30. A continuación, a esto se añadió bis(di-ferc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)-dicloropaladio(II) (157 mg, 0,22 mmol) y la reacción se sometió a irradiación de microondas a 130°C durante 1 hora más. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua,se lavó con agua y salmuera, se filtró a través de una frita hidrófoba y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluido con acetonitrilo/agua que contenía 0,1 % de amoniaco) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 0,68 - 0,81 (m, 2 H), 0,99 - 1,10 (m, 2 H), 1,38 - 1,59 (m, 2 H), 1,71 - 1,90 (m, 2 H), 1,93 - 2,02 (m, 1 H), 2,09 - 2,20 (m, 1 H), 2,28 - 2,39 (m, 1 H), 3,85 - 3,95 (m, 1 H), 4,15 - 4,26 (m, 1 H), 6,24 - 6,35 (m, 1 H), 6,40 - 6,58 (m, 1 H), 7,21 - 7,27 (m, 2 H), 7,57 - 7,64 (m, 3 H), 7,95 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H)
MS ES+: 458
Ejemplo 58: 3-(trifluorometoxi)-W-[(íS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida
Una solución de clorhidrato de (7S,2S)-1-W-[-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 14; 70 mg, 0,25 mmol), ácido 3-(trifluorometoxi)piridina-2-carboxílico (número de registro CAS 1221171 81-8; 86 mg, 0,42 mmol), EDC (71 mg, 0,37 mmol), 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (51 mg, 0,37 mmol) y trietilamina (0,104 ml, 0,74 mmol) en DCM (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se dividió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (10 ml). Los compuestos orgánicos se lavaron con agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa (sílice C18, 0-100 % agua (con 0,05 % de amoniaco)/acetonitrilo) para obtener el compuesto del título.
1HNMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 1,46 - 1,82 (m, 4 H), 2,01 - 2,19 (m, 2 H), 4,15 - 4,42 (m, 2 H), 7,64 - 7,74 (m, 1 H), 7,88 - 8,13 (m, 3 H), 8,29 (s, 1 H), 8,55 - 8,67 (m, 1 H), 8,74 - 8,87 (m, 1 H)
MS ES+: 436
Ejemplo 59: 5-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)-W-[(íS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-metoxi-5-metil-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 37) a partir de clorhidrato de (ÍS,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 14; 75 mg, 0,27 mmol) y ácido 5-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)benzoico (número de registro CAS 1214622-57-7; 120 mg, 0,54 mmol), excepto que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 1,41 - 1,58 (m, 2 H), 1,62 - 1,74 (m, 2 H), 1,92 - 2,09 (m, 2 H), 4,07 - 4,25 (m, 2 H), 6,30 - 6,36 (m, 1 H), 7,36 - 7,42 (m, 1 H), 7,58 - 7,66 (m, 3 H), 7,90 - 7,94 (m, 1 H), 7,96 - 8,08 (m, 2 H), 8,35 (s, 1 H) y 8,52 - 8,60 (m, 1 H).
MS ES+: 451
Ejemplo 60: 3-(etoxi)-N-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida
Una solución de clorhidrato de (1S,2S)-1-W-[-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 14; 150 mg, 0,53 mmol), ácido 3-etoxipiridina-2-carboxílico (número de registro CAS 103878-09-7 ; 106 mg, 0,64 mmol), EDC (153 mg, 0,80 mmol), 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (108 mg, 0,80 mmol) y trietilamina (0,222 ml, 1,59 mmol) en DCM (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (20 ml). Los compuestos orgánicos se lavaron con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice básico, 30-100 % acetato de etilo/gasolina) y a continuación, mediante cromatografía de fase inversa (sílice C18, 0-100 % agua (con 0,05 % de amoniaco)/acetonitrilo) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 1,08 - 1,29 (m, 3 H), 1,41 - 1,63 (m, 2 H), 1,66 - 1,80 (m, 2 H), 2,01 - 2,16 (m, 2 H), 3,94 - 4,09 (m, 2 H), 4,16 - 4,34 (m, 2 H), 7,35 - 7,44 (m, 1 H), 7,46 - 7,55 (m, 1 H), 7,96 - 8,16 (m, 3 H), 8,26 - 8,46 (m, 2 H)
MS ES+: 396
Ejemplo_______61: 3,5-difluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(íS,2S-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 3-(piperidin-1-il)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida (Ejemplo 51) a partir de clorhidrato de (1S,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 14; 75 mg, 0,27 mmol) y ácido 3,5-difluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (Compuesto intermedio 40a; 60 mg, 0,27 mmol), excepto que este se purificó únicamente mediante cromatografía en columna (sílice, 40-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 1,38 - 1,52 (m, 2 H), 1,61 - 1,73 (m, 2 H), 1,87 - 2,08 (m, 2 H), 3,94 - 4,04 (m, 1 H), 4,07 - 4,18 (m, 1 H), 7,23 - 7,31 (m, 1 H), 7,68 - 7,79 (m, 1H), 7,92 (d, J=7,70 Hz, 1 H), 7,97 - 8,01 (m, 3 H), 8,37 (s, 1 H) y 8,57 (d, J=7,71 Hz, 1 H)
MS ES+: 454
Ejemplo 62: 2-(trifluorometil)-N-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
A una solución de clorhidrato de (7S,2S)-1-W-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]c¡clopentano-1,2-diam¡na (Compuesto intermedio 14; 60 mg, 0,21 mmol) en DMF (3 ml) se añad¡eron ác¡do 2-(tr¡fluoromet¡l)benzo¡co (número de reg¡stro CAS 433-97-6; 60 mg, 0,21 mmol), TBTU (0,082 g, 0,25 mmol) y DIPEA (0,1 g, 0,84 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La reacc¡ón se diluyó con agua (25 ml) a cont¡nuac¡ón, y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Los compuestos orgán¡cos se lavaron con agua (50 ml), salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato sód¡co y se concentraron al vacío. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (síl¡ce, 0-45 % acetato de et¡lo/n-hexano) para proporc¡onar el compuesto del título.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d) ó ppm 1,23-1,62 (m, 2H), 1,69-1,76 (m, 2H), 2,01-2,33 (m, 2H), 4,21-4,24 (m, 2H), 7,39 7,41 (m, 1H), 7,62-75 (m, 3H), 8,03-8,07 (m, 2H), 8,35-8,39 (m, 1H), 8,61-8,63 (m, 1H)
MS ES+: 419
Ejemplo 63: 3-ciclopropil-N-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida
Se preparó según el proced¡m¡ento para 2-(tr¡fluoromet¡l)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]am¡no}c¡clopent¡l]benzam¡da (Ejemplo 62) a part¡r de clorh¡drato de (7S,2S)-1-W-"[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]c¡clopentano-1,2-d¡am¡na (Compuesto intermedio 14; 75 mg, 0,30 mmol) y ác¡do 3-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡na-2-carboxíl¡co (Compuesto intermedio 16; 50 mg, 0,31 mmol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d) ó ppm 0,62-0,67 (m, 2H), 0,80-0,89 (m, 2H), 1,53-1,77 (m, 4H), 2,06-2,10 (m, 2H), 2,51 2,52 (m, 1H), 4,23-4,36 (m, 2H), 7,33-7,38 (m, 2H), 8,02-8,09 (m, 2H), 8,32-8,34 (m, 2H), 8,68-8,70 (m, 1H) MS ES+: 392
Ejemplo______ 64: 3,6-difluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(VS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida
Se preparó según el proced¡m¡ento para 2-(tr¡fluoromet¡l)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]am¡no}c¡clopent¡l]benzam¡da (Ejemplo 6b2) a part¡r de clorh¡drato de (7S,2S)-1-W-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]c¡clopentano-1,2-d¡am¡na (Compuesto intermedio 14; 60 mg, 0,21 mmol) y ác¡do 3,6-d¡fluoro-2-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)benzo¡co (Compuesto intermedio 17; 50 mg, 0,21 mmol), excepto que se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (elu¡do con aceton¡tr¡lo/agua que contenía un 0,1 % de amon¡aco) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d) ó ppm 1,43-1,44 (m, 2H), 1,61-1,68 (m, 2H), 1,87-2,00 (m, 2H), 4,00-4,07 (m, 2H), 7,56 7,69 (m, 2H), 7,92-7,94 (m, 1H), 8,00-8,02 (m, 3H), 8,37 (s, 1H), 8,76-8,78 (m, 1H)
MS ES+: 454
Ejemplo 65: 2-(difluorometil)-N-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
A una solución de clorhidrato de (7S,2S)-1-W-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]c¡clopentano-1,2-diam¡na (Compuesto intermedio 14; 100 mg, 0,35 mmol), ác¡do 2-(d¡fluoromet¡l)benzo¡co (número de reg¡stro CAS 799814-32-7; 61 mg, 0,35 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,148 ml, 1,06 mmol) en DCM (2 ml) se añad¡ó 1,3,5,2,4,6-tr¡oxatr¡fosfor¡nano, 2,4,6-tr¡prop¡l-, 2,4,6-tr¡óx¡do (número de reg¡stro CAS 68957-94-8; 50 % en acetato de et¡lo, 0,417 ml, 0,71 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó 1,3,5,2,4,6-tr¡oxatr¡fosfor¡nano ad¡c¡onal, 2,4,6-tr¡prop¡l-, 2,4,6-tr¡óx¡do (número de reg¡stro CAS 68957-94-8; 50 % en acetato de et¡lo, 0,417 ml, 0,71 mmol) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La reacc¡ón se d¡v¡d¡ó entre DCM y una soluc¡ón saturada de b¡carbonato sód¡co, se f¡ltró a través de una fr¡ta h¡drófoba y se concentró al vacío.El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (síl¡ce, 0-100 % acetato de et¡lo/gasol¡na) y a cont¡nuac¡ón, se trituró con éter d¡etíl¡co para obtener el compuesto del título
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,62 - 1,74 (m, 2 H), 1,84 - 2,01 (m, 2 H), 2,30 - 2,50 (m, 2 H), 4,12 - 4,28 (m, 1 H), 4,28 - 4,40 (m, 1 H), 6,06 (br. s., 1 H), 6,64 - 6,86 (m, 1 H), 7,09 - 7,39 (m, 1 H), 7,46 - 7,51 (m, 1 H), 7,52 - 7,58 (m, 1 H), 7,58 - 7,65 (m, 1 H), 7,71 - 7,80 (m, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H)
MS ES+: 401
Ejemplo 66: 2-ciclopropil-6-fluoro-N-1[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Se preparó según el proced¡m¡ento para 2-(d¡fluoromet¡l)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]am¡no}c¡clopent¡l]benzam¡da (Ejemplo 65) a part¡r de clorh¡drato de (iS,2S)-1-W-"[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]c¡clopentano-1,2-d¡am¡na (Compuesto intermedio 14; 100 mg, 0,35 mmol) y ác¡do 2-c¡cloprop¡l-6-fluorobenzo¡co (número de reg¡stro CAS 1603213-26-8; 64 mg, 0,35 mmol), excepto que a esto se añad¡eron EDC (68 mg, 0,354 mmol), 3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-3-ol (48 mg, 0,35 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,1 ml, 0,71 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora más. La mezcla de reacc¡ón se d¡v¡d¡ó entre DCM y agua, se f¡ltró a través de una fr¡ta h¡drófoba y se concentró al vacío.El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (elu¡do con aceton¡tr¡lo/agua que contenía 0,1 % de ác¡do fórm¡co) y a cont¡nuac¡ón, se trituró con heptano/éter d¡etíl¡co para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 0,55 - 0,69 (m, 2 H), 0,70 - 0,80 (m, 1 H), 0,81 - 0,91 (m, 1 H), 1,58 - 1,69 (m, 2 H), 1,83 - 1,94 (m, 3 H), 2,24 - 2,43 (m, 2 H), 4,06 - 4,23 (m, 1 H), 4,33 - 4,50 (m, 1 H), 6,10 (br. s., 1 H), 6,38-6,40 (m, 1 H), 6,64-6,69 (m, 1 H), 6,82 - 6,91 (m, 1 H), 7,23-7,27 (m, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H)
MS ES+: 409
Ejemplo________ 67: 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(íS,2S)-2-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]amino }ciclopentil]benzamida
Se suspend¡eron en tolueno (3 ml) clorh¡drato de N-[(7S,2S)-2-am¡noc¡clopent¡l]-5-met¡l-2-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)benzam¡da (Compuesto intermedio 7; 70 mg, 0,21 mmol), 5-bromo-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (número de reg¡stro CAS 436799-32-5; 73 mg, 0,32 mmol) y carbonato de ces¡o (280 mg, 0,87 mmol). La reacc¡ón se desgas¡f¡có con n¡trógeno durante 15 m¡nutos. A cont¡nuac¡ón, a esto se añad¡ó BINAP (13 mg, 0,021 mmol) y tr¡s(d¡benc¡l¡deneacetona)d¡palad¡o(0) (19 mg, 0,021 mmol) y la reacc¡ón resultante se calentó a 100 °C durante la
noche. La masa de reacción se vertió en agua (20 ml) y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. A continuación, se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluido con acetonitrilo/agua que contenía 0,1 % de amoniaco) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d) ó ppm 1.48-1.54 (m, 2H), 1.69-1.75 (m, 2H), 1.88-2.03 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 6.64-6.66 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 111), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.66-7.68 (m, 1H), 8.00 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.41-8.43 (m, 1H)
MS ES+: 431
Ejemplo 68: N-ciclobutil-2,6-dimetoxi-N-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
A una solución de clorhidrato W-[('/S,2S)-2-aminociclopentil]-W-ciclobutil-2,6-dimetoxibenzamida (Compuesto intermedio 18; 200 mg, 0,56 mmol) en DMSO seca (1,9 ml) se añadieron 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (número de registro CAS 52334-81-3; 153 mg, 0,85 mmol) y DIPEA (295 pl, 1,69 mmol). La reacción se sometió a irradiación de microondas a 150°C durante 2 horas y a continuación, se dividió entre acetato de etilo y agua. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío.A continuación, se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 acetato de etilo/gasolina) y a continuación, se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluido con acetonitrilo/agua que contenía 0,1 % de amoniaco) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 1,19 - 1,36 (m, 1 H), 1,39 - 1,95 (m, 7 H), 1,96 - 2,20 (m, 3 H), 2,88 - 3,10 (m, 1 H), 3,42 - 3,54 (m, 3 H), 3,59 - 3,74 (m, 3 H), 3,76 - 3,99 (m, 2 H), 4,35 - 5,12 (m, 1 H), 6,41 - 6,79 (m, 3 H), 7,21 - 7,29 (m, 1 H), 7,30 - 7,38 (m, 1 H), 7,54 - 7,65 (m, 1 H) y 8,12 - 8,29 (m, 1 H)
MS ES+: 464
Ejemplo 69: 2-cloro-W-[(íS,2S)]-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil] benzamida
Una solución de clorhidrato de W-[(íS,2S)-2-aminociclopentil]-2-clorobenzamida (Compuesto intermedio 19; 100 mg, 0,36 mmol), 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (número de registro CAS 52334-81-3; 79 mg, 0,44 mmol) y DIPEA (190 pl, 1,09 mmol) en DMSO seca (1,2 ml) se selló y se calentó a 150 °C durante 17 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de algodón y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluido con acetonitrilo/agua que contenía 0,1 % de amoniaco) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 1.43 - 1.64 (m, 2 H), 1.65 - 1.78 (m, 2 H), 1.99-2.13 (m, 2 H), 4.12 - 4.32 (m, 2 H), 6.60 - 6.69 (m, 1 H), 7.25 - 7.48 (m, 5 H), 7.58 - 7.65 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H) y 8.44 - 8.54 (m, 1 H).
MS ES+: 384
Ejemplo 70: 2-cloro-N-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-cloro-W-[(tS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 69) a partir de clorhidrato de W-[('/S,2S)-2-aminoc¡clopent¡l]-2-clorobenzamida (Compuesto intermedio 19;
100 mg, 0,363 mmol) y 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (número de registro CAS 69034-12-4; 80 mg, 0,436 mmol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1,51 - 1,64 (m, 2 H), 1,65 - 1,76 (m, 2 H), 1,96-2,10 (m, 2 H), 4,24 - 4,40 (m, 2 H), 7,27 - 7,46 (m, 4 H), 8,09 - 8,16 (m, 1 H), 8,44 - 8,50 (m, 1 H) y 8,58 (s, 2 H)
MS ES+: 385
Ejemplo 71: 2-fluoro-6-metoxi-N-[(VS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-cloro-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino)ciclopentil]benzamida (Ejemplo 69) a partir de clorhidrato de W-[(7S,25)-2-aminociclopentil]-2-fluoro-6-metoxibenzamida (Compuesto intermedio 20; 50 mg, 0,17 mmol) y 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (número de registro CAS 52334-81-3; 38 mg, 0,21 mmol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,42 - 1,59 (m, 2 H), 1,65 - 1,75 (m, 2 H), 1,99 - 2,11 (m, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 4,10 - 4,21 (m, 2 H), 6,63 - 6,69 (m, 1 H), 6,74 - 6,82 (m, 1 H), 6,83 - 6,89 (m, 1 H), 7,30 - 7,39 (m, 2 H), 7,58 - 7,65 (m, 1 H), 8,24 (s, 1 H) y 8,40 - 8,47 (m, 1 H)
MS ES+: 398
Ejemplo 72: 2,6-difluoro-N-[(7S,2S)]-2-{[5-trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2,6-cloro-W-[(7S,2S)]-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 69) a partir de clorhidrato de W-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]-2,6-difluorobenzamida (Compuesto intermedio 21; 100 mg, 0,36 mmol) y 2-doro-5-(trifluorometil)piridina (número de registro CAS 52334-81-3; 79 mg, 0,43 mmol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,42 - 1,58 (m, 2 H), 1,65 - 1,76 (m, 2 H), 2,01 - 2,13 (m, 2 H), 4,12 - 4,25 (m, 2 H), 6,61 - 6,67 (m, 1 H), 7,07 - 7,15 (m, 2 H), 7,38 - 7,43 (m, 1 H), 7,44 - 7,52 (m, 1 H), 7,59 - 7,64 (m, 1 H), 8,25 (s, 1 H) y 8,77 - 8,84 (m, 1 H)
MS ES+: 386
Ejemplo_____ 73_____W-[(íS,2S)]-2-{metil[5-trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Una solución de (7S,2S/)-1-W-metil-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 22; 59 mg, 0,23 mmol), ácido 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (número de registro CAS 1001401-62-2; 51,5 mg, 0,27 mmol), EDC (65,2 mg, 0,34 mmol), 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (52,4 mg, 0,34 mmol) y trietilamina (0,095 ml, 0,68 mmol) en DCM (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (3 ml) y se lavó con HCl (ac., 1M, 2 ml) y a continuación, con una solución saturada de bicarbonato sódico (2 ml). Los compuestos orgánicos se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluido con acetonitrilo/agua que contenía 0,1 % de amoniaco) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1.47 - 1.61 (m, 1 H), 1.66 - 1.78 (m, 3 H), 1.83 - 2.03 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 4.32 - 4.48 (m, 1 H), 4.69 - 4.86 (m, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 1 H), 7.39 - 7.48 (m, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 1 H), 7.65 - 7.76 (m, 1 H), 7.90 (s, 2 H), 8.29 - 8.39 (m, 2 H), 8.41 - 8.49 (m, 1 H)
MS ES+: 432
Ejemplo 74: 5-fluoro-W-[(íS,2S)-2-{metil[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Se preparó según el procedimiento para N-[(7S,2S)-2-{metil-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Ejemplo 73) a part¡r de (7S,2S)-1-W-metil-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-d¡am¡na (Compuesto intermedio 22; 59 mg, 0,23 mmol) y ácido 5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (Compuesto intermedio 8; 56 mg, 0,27 mmol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DIVISOR) ó ppm 1,48 - 1,61 (m, 1 H), 1,64 - 1,78 (m, 3 H), 1,81 - 2,03 (m, 2 H), 3,31 (s, 3 H), 4,29 - 4,45 (m, 1 H), 4,70 - 4,88 (m, 1 H), 6,95 - 7,03 (m, 1 H), 7,37 - 7,48 (m, 1 H), 7,70 - 7,80 (m, 1 H), 7,90 (s, 2 H), 8,28 - 8,34 (m, 1 H), 8,41 - 8,50 (m, 2 H)
MS ES+: 450
Ejemplo 75: 2-fluoro-W-[(VS,2S)-2-{metil(trifluorometil)pirazin-2-il]amin}ciclopentil]-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Se preparó según el procedimiento para W-[(7S,2S)-2-{metil[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Ejemplo 73) a partir de (7S,2S)-1-N-metil-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 22; 59 mg, 0,23 mmol) y ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (número de registro CAS 1186050-58-7; 56 mg, 0,27 mmol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6) ó ppm 1,43 - 1,57 (m, 1 H), 1,63 - 1,81 (m, 3 H), 1,85 - 1,94 (m, 1 H), 1,96 - 2,07 (m, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 4,39 - 4,52 (m, 1 H), 4,66 - 4,83 (m, 1 H), 7,25 - 7,36 (m, 1 H), 7,53 - 7,64 (m, 1 H), 7,66 - 7,72 (m, 1 H), 7,95 (s, 2 H), 8,33 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,56 - 8,59 (m, 1 H)
MS ES+: 450
Ejemplo 76: N-f(7S.2S)-2-lf3-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l1am¡no}c¡clopentM1-3-(2H-1.2.3-triazol-2-il)piridina-2-carboxamida
Una solución de clorhidrato de (7S,2S)-1-W-metil-1-W-[-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 23; 60 mg, 0,20 mmol), ácido 3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-2-carboxílico (número de registro 1252907-86-0; 40 mg, 0,21 mmol), EDC (58 mg, 0,30 mmol), 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (41 mg, 0,30 mmol) y trietilamina (0,085 ml, 0,61 mmol) en DCM (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La reacción se concentró al vacío y a continuación, se purificó mediante cromatografía en columna (sílice básico, entre 20 y 100 % acetato de etilo/gasolina) seguido de cromatografía en columna (sílice, entre 0 y 100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.39 - 1.84 (m, 4 H), 1.95 - 2.24 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 4.17 - 4.44 (m, 2 H), 7.14 - 7.23 (m, 1 H), 7.66 - 7.75 (m, 1 H), 7.88 (s, 2 H), 8.17 - 8.33 (m, 2 H), 8.62 - 8.70 (m, 1 H), 8.71 - 8.81 (m, 1 H) MS ES+: 433
Ejemplo 77: N-[(7S.2S)-2-metil-2-l[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentM]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-
il)piridina-2-carboxamida
Una solución de (7S,2S)-1-met¡l-1-W-[5-(tr¡tluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]c¡clopentano-1,2-diam¡na (Compuesto intermedio 25; 80 mg, 0,31 mmol), ác¡do 3-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡na-2-carboxíl¡co (número de reg¡stro CAS 1252907-86-0; 70 mg, 0,37 mmol), EDC (177 mg, 0,92 mmol), 3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-3-ol (126 mg, 0,922 mmol) y DIPEA (161 pl, 0,92 mmol) en DCM seca (1 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla se d¡v¡d¡ó entre acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml). Los compuestos orgán¡cos se lavaron con agua (2 x 10 ml), salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato sód¡co y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (síl¡ce, 0-100 % acetato de et¡lo/gasol¡na) segu¡do de una tr¡turac¡ón con pentano/éter d¡etíl¡co para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-d2) ó ppm 1,43 (s, 3 H), 1,66 - 1,99 (m, 4 H), 2,14 - 2,30 (m, 1 H), 2,49 - 2,68 (m, 1 H), 4,40 - 4,55 (m, 1 H), 7,38 - 7,48 (m, 1 H), 7,56 (br. s., 1 H), 7,62 - 7,67 (m, 1 H), 7,69 (br. s., 1 H), 7.84 (s, 2 H), 8,08 - 8,14 (m, 1 H), 8,23 (br. s., 1 H), 8,65 - 8,70 (m, 1 H)
MS ES+: 433
Ejemplo 78: M-[(7S.2S)-2-{[3-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]am¡no}c¡clopent¡l]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Se preparó según el proced¡m¡ento para W-[(7S,2S)-2-{[3-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]am¡no}c¡clopent¡l]-3-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡na-2-carboxam¡da (Ejemplo 76) a part¡r de (7S,2S)-1-W-met¡l-1-W-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]c¡clopentano-1,2-d¡am¡na (Compuesto intermedio 23; 60 mg, 0,20 mmol) y ác¡do 2-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)benzo¡co (número de reg¡stro CAS 1001401-62-2; 40 mg, 0,21 mmol), excepto que se pur¡f¡có ún¡camente med¡ante cromatografía en columna (síl¡ce, 0 a 100 % acetato de et¡lo/gasol¡na) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,36 - 1,61 (m, 2 H), 1,79 - 1,93 (m, 2 H), 2,04 - 2,20 (m, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 2,49 - 2,60 (m, 1 H), 3,76 - 3,88 (m, 1 H), 4,36 - 4,48 (m, 1 H), 6,04 - 6,17 (m, 1 H), 6,66 - 6,70 (m, 1 H), 7,43 -7,52 (m, 3 H), 7,53 - 7,64 (m, 2 H), 7,77 - 7,82 (m, 1 H), 8,20 (s, 1 H)
MS ES+: 432
Ejemplo 79: N-[(7S,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)piraxin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(pirimidin-2-il)benzamida
Se preparó según el proced¡m¡ento para W-[(7S,2S)2-[3-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]am¡no}c¡clopent¡l]-3-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡na-2-carboxam¡da (Ejemplo 76) a part¡r de (7S,2S)-1-W-met¡l-1-W-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]c¡clopentano-1,2-d¡am¡na (Compuesto intermedio 23; 60 mg, 0,20 mmol) y ác¡do 2-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)benzo¡co (número de reg¡stro CAS 400892-62-8; 41 mg, 0,20 mmol), excepto que se pur¡f¡có ún¡camente med¡ante cromatografía en columna (síl¡ce, 0 a 100 % acetato de et¡lo/gasol¡na) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,34 - 1,77 (m, 4 H), 1,93 - 2,06 (m, 1 H), 2,09 - 2,27 (m, 4 H), 4,08 - 4,22 (m, 1 H), 4,25 - 4,39 (m, 1 H), 7,18 - 7,26 (m, 1 H), 7,29 - 7,42 (m, 2 H), 7,44 - 7,59 (m, 2 H), 7,89 - 7,99 (m, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,39 - 8,48 (m, 1 H), 8,57 - 8,63 (m, 2 H)
MS ES+: 443
Ejemplo 80: 5-fluoro-W-[(íS,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(pirimidin-2-
il)benzamida
Se preparó según el procedimiento para W-[(7S,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-2-carboxamida (Ejemplo 76) a partir de (7S,2S)-1-W-metil-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-¡l]c¡clopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 23; 60 mg, 0,20 mmol) y ácido 5-fluoro-2-(pirimidin-2-y])benzoico (número de registro CAS 1293284-57-7; 41 mg, 0,20 mmol) excepto que se purificó únicamente mediante cromatografía en columna (sílice, 0 a 100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,39 - 1,82 (m, 4 H), 1,94 - 2,07 (m, 1 H), 2,09 - 2,21 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 4,10 - 4,39 (m, 2 H), 7,10 - 7,20 (m, 1 H), 7,21 - 732 (m, 2 H), 7,34 - 7,43 (m, 1 H), 7,96 - 8,05 (m, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,45 - 8,52 (m, 1 H), 8,60 - 8,67 (m, 2 H)
MS ES+: 461
Ejemplo 81: M-[(7S.2S)-2-:metil-2-{[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]am¡no}c¡clopent¡l]-2-(2H-1.2.3-tr¡azol-2-il)benzamida
Se preparó según el procedimiento para W-(7S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina2-carboxamida (Ejemplo 77) a partir de (7S,2S)-1-metil-1-W[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 25; 510 mg, 1,96 mmol) y ácido 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (número de registro CAS 1001401-62-2; 445 mg, 2,35 mmol), excepto que a continuación, se dividió entre agua (20 ml) y DCM (10 ml). Los compuestos orgánicos se lavaron con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0 100 % acetato de etilo/gasolina) seguido de una trituración con éter dietílico y se recristalizó a partir de IPA/agua para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,38 (s, 3 H), 1,42 - 1,53 (m, 1 H), 1,71 - 2,00 (m, 3 H), 2,02 - 2,13 (m, 1 H), 2,57 - 2,66 (m, 1 H), 4,44 - 4,52 (m, 1 H), 6,17 - 6,24 (m, 1 H), 7,54 - 7,59 (m, 1 H), 7,64 - 7,72 (m, 3 H), 7,74 - 7,77 (m, 1 H), 7,80 (s, 2 H), 7,83 -7,88 (m, 1 H) y 8,28 (s, 1 H)
MS ES+: 432
Ejemplo 82: M-(2-met¡l-2-{[5(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]am¡no}ciclopent¡l)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
A una solución de clorhidrato de W-(2-amino-2-metilciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 26; 287 mg, 1,01 mmol) en DMSO seco (3,4 ml) se añadieron 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (número de registro CAS 799557-87-2; 202 mg, 1,11 mmol) y DlpEA (527 pl, 3,02 mmol). La reacción se agitó a 140 °C durante 1 hora y a continuación, se dividió entre acetato de etilo y agua. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío. Esto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina, a continuación 0-20 % metanol/acetato de etilo) y a continuación, se recristalizó a partir de acetato de etilo para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6) ó ppm 1.37 (s, 3 H), 1,55 - 1,74 (m, 3 H), 1,91 - 2,02 (m, 2 H), 2,13 - 2,23 (m, 1 H), 4,57 - 4,65 (m, 1 H), 7,52 - 7,59 (m, 2 H), 7,61 - 7,67 (m, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,78 - 7,82 (m, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,98 (s, 2 H), 8,36 (s, 1 H) y 8,53 - 8,59 (m, 1 H)
MS ES+: 432
Ejemplo 83: _W-[(VR,2R)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Se preparó según el procedimiento para W-(2-metil-2-{[5-(trifluorometil)piirazin-2-il]amino}ciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Ejemplo 82) a partir de clorhidrato de W-(2-amino-2-metilciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 26; 287 mg, 1,01 mmol) y 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (número de registro CAS 799557-87-2; 202 mg, 1,11 mmol), excepto que, a continuación, se separó quiralmente mediante SFC (sistema Waters prep30/MS utilizando etanol al 20 %, columna AY) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 1,56 - 1,75 (m, 4 H), 1,92 - 2,03 (m, 4 H), 2,14 - 2,24 (m, 1 H), 4,56 - 4,66 (m, 1 H), 7,52 - 7,59 (m, 2 H), 7,61 - 7,68 (m, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,79 - 7,83 (m, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,99 (s, 2 H), 8,37 (s, 1 H), 8,55 - 8,62 (m, 1 H)
MS ES+: 432
Ejemplo 84: 5-fluoro-W-[(íS,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Se preparó según el procedimiento para W-[(7S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-2-carboxamida (Ejemplo 77) a partir de (7S,2S)-1-metil-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 25; 80 mg, 0,31 mmol) y ácido 5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico Compuesto intermedio 8; 76 mg, 0,37 mmol), excepto que se purificó mediante cromatografía en columna (0 a 50 % acetato de etilo/gasolina) seguido de una trituración en pentano/éter dietílico para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 1,36 (s, 3 H), 1,53 - 1,75 (m, 3 H), 1,87 - 2,02 (m, 2 H), 2,17 - 2,30 (m, 1 H), 4,60 - 4,63 (m, 1 H), 7,38 - 7,46 (m, 1 H), 7,46 - 7,56 (m, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,80 - 7,87 (m, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,99 (s, 2 H), 8,36 (s, 1 H), 8,54 - 8,63 (m, 1 H)
MS ES+: 450
Ejemplo 85: N-[(íS,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(1H-pirazol-1-il)piridina-2-carboxamida
Se preparó según el procedimiento para N-[(7S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-2-carboxamida (Ejemplo 77) a partir de (7S,2S)-1-metil-1-W-[5-(tritluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 25; 80 mg, 0,31 mmol) y ácido 3-(1 H-pirazol-1 -il)piridina-2-carboxílico (número de registro CAS 1521232-19-8; 70 mg, 0,37 mmol), excepto que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 50-100 % acetato de etilo/gasolina y a continuación, 0-10 % metanol/acetato de etilo) seguido de cromatografía de fase inversa (sílice C18, 0-100 % agua (con 0,05 % de amoniaco)/acetonitrilo) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 1,33 (s, 3 H), 1,54 - 1,78 (m, 3 H), 1,83 - 2,04 (m, 2 H), 2,18 - 2,31 (m, 1 H), 4,64
- 4 ,78 (m, 1 H), 6 ,43 - 6,51 (m, 1 H), 7,61 - 7,71 (m, 3 H), 7,91 (s, 1 H), 8 ,06 - 8 ,13 (m, 2 H), 8 ,37 (s, 1 H), 8 ,58 - 8 ,63 (m , 1 H), 8 ,64 - 8 ,70 (m, 1 H)
M S ES+: 432
Ejemplo_____ 86: 3-etoxi-W-[(VS,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida
Se preparó según el procedimiento para [(7S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]am¡no}c¡dopent¡l]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-2-carboxamida (Ejemplo 77) a partir de (7S,2S)-1-met¡l-1-W-[5-(trifluoromet¡l)p¡razm-2-¡l]c¡dopentano-1,2-d¡am¡na (Compuesto intermedio 25; 80 mg, 0,31 mmol) y ác¡do 3-etox¡pmdma-2-carboxíl¡co (número de reg¡stro CAS 103878-09-7; 51 mg, 0,31 mmol), excepto que se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (síl¡ce, 0-100 % acetato de et¡lo/gasol¡na) segu¡do de cromatografía de fase ¡nversa (sílice C18, 0-100 % agua (con 0,05 % de amon¡aco)/aceton¡tr¡lo) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,24 - 1,34 (m, 3 H), 1,40 (s, 3 H), 1,54 - 1,78 (m, 3 H), 1,85 - 1,96 (m, 1 H), 2,00 - 2,1 1 (m, 1 H), 2,22 - 2,36 (m, 1 H), 4,05 - 4,14 (m, 2 H), 4,69 - 4,77 (m, 1 H), 7,41 - 7,47 (m, 1 H), 7,52 - 7,58 (m, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 8,12 - 8,17 (m, 1 H), 8,30 - 8,46 (m, 2 H)
MS ES+: 410
Ejemplo 87: 2-cloro-W-|(íS,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Se preparó según el proced¡m¡ento para W-[(7S,2S)-2-met¡l-2-{[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]am¡no}dclopent¡l]-3-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡dma-2-carboxam¡da (Ejemplo 77) a partir de (1S,2S)-1-met¡l-1-N-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]dclopentano-1,2-d¡am¡na (Compuesto intermedio 25; 63 mg, 0,24 mmol) y ác¡do 2-cloro-6-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)benzo¡co (Compuesto intermedio 15; 65 mg, 0,29 mmol), excepto que se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (síl¡ce, 0-30 % acetato de et¡lo/gasol¡na) segu¡do de tr¡turac¡ón con éter d¡etíl¡co/pentano para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-d2) 5 ppm 1,43 (s, 3 H), 1,44 - 1,57 (m, 1 H), 1,68 - 2,18 (m, 4 H), 2,52 - 2,67 (m, 1 H), 4,45 - 4,58 (m, 1 H), 6,06 - 6,16 (m, 1 H), 7,47 - 7,56 (m, 2 H), 7,75 (s, 2 H), 7,83 (br. s., 1 H), 7,89 - 8,01 (m, 1 H), 8,25 (s, 1 H)
MS ES+: 466
Ejemplo 88: 2,6-difluoro-N-[(7S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Se preparó según el proced¡m¡ento para W-[(7S,2S)-2-met¡l-2-{[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]am¡no}c¡clopent¡l]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡r¡d¡na-2-carboxam¡da Ejemplo 77) a part¡r de (1S,2S)-1-met¡l-1-W-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]c¡clopentano-1,2-d¡am¡na (Compuesto intermedio 25; 63 mg, 0,24 mmol) y ác¡do 2,6-d¡fluorobenzo¡co (número de reg¡stro CAS 385-00-2; 46 mg, 0,29 mmol), excepto que se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (síl¡ce, 0-20 % acetato de et¡lo/gasol¡na) segu¡do de cromatografía de fase ¡nversa (síl¡ce C18, 0-100 % agua (con 0,05 % de amon¡aco)/aceton¡tr¡lo) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,39 (s, 3 H), 1,50 - 1,87 (m, 4 H), 1,98 - 2,15 (m, 1 H), 2,30 - 2,44 (m, 1 H), 4,80
- 4 ,90 (m, 1 H), 7 ,12 - 7 ,22 (m, 2 H), 7 ,52 (s, 1 H), 7 ,70 (s, 1 H), 8 ,00 - 8 ,06 (m, 1 H), 8 ,38 (s, 1 H), 8 ,69 - 8 ,76 (m, 1 H) M S ES+: 401
Ejemplo 89: 3-ciclopropil-N-[(7S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida
Se preparó según el procedimiento para W-[(7S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]am¡no}c¡dopent¡l]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡ridrna-2-carboxam¡da (Ejemplo 77) a partir de (7S,2S)-1-met¡l-1-W-[5-(trifluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]c¡dopentano-1,2-d¡am¡na (Compuesto intermedio 25; 48 mg, 0,15 mmol), ác¡do 3-dcoprop¡lp¡r¡dma-2-carboxíl¡co (Compuesto intermedio 16; 33 mg, 0,20 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,077 ml, 0,55 mmol), excepto que se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (sílice, 0-50 % acetato de et¡lo/gasol¡na) segu¡do de cromatografía en columna (síl¡ce, 0 2,5 % metanol /DCM) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,58 - 0,80 (m, 2 H), 1,05 - 1,17 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,61 - 2,08 (m, 4 H), 2,12 - 2,24 (m, 1 H), 2,63 (s, 1 H), 3,28 - 3,43 (m, 1 H), 4,46 - 4,59 (m, 1 H), 7,31 - 7,37 (m, 2 H), 7,78 - 7,89 (m, 2 H), 8,23 - 8,33 (m, 2 H), 8,33 - 8,38 (m, 1 H)
MS ES+: 406
Ejemplo 90: N-[(7S.2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentM]-3-(trifluorometoxi)piridina-2-carboxamida
Se preparó según el proced¡m¡ento para W-[(7S,2S)-2-met¡l-2-{[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]am¡no}dclopent¡l]-3-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡dma-2-carboxam¡da (Ejemplo 77) a partir de (1S,2S)-1-met¡l-1-W-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]dclopentano-1,2-d¡am¡na (Compuesto intermedio 25; 48 mg, 0,15 mmol), ác¡do 3-(tr¡fluorometox¡)p¡r¡d¡na-2-carboxíl¡co (número de reg¡stro CAS 1221171-81-8; 42 mg, 0,20 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,077 ml, 0,55 mmol), excepto que se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (síl¡ce, 0-50 % acetato de et¡lo/gasol¡na) para obtener el compuesto del título.
1HNMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,38 (s, 3 H), 1,60 - 2,04 (m, 4 H), 2,14 - 2,27 (m, 1 H), 2,56 - 2,70 (m, 1 H), 4,46 - 4,62 (m, 1 H), 7,48 - 7,62 (m, 2 H), 7,74 - 7,80 (m, 1 H), 7,83 - 7,89 (m, 1 H), 7,92 - 8,01 (m, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,54 - 8,60 (m, 1 H)
MS ES : 450
Ejemplo 91: N-[(7S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(pirimidin-2-il)benzamida
Se preparó según el proced¡m¡ento para W-[(7S,2S)-2-met¡l-2-{[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]am¡no}c¡clopent¡l]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)p¡r¡d¡na-2-carboxam¡da (Ejemplo 77) a partir de (1S,2S)-1-met¡l-1-W-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]c¡clopentano-1,2-d¡am¡na (Compuesto intermedio 25; 48 mg, 0,15 mmol), ác¡do 2-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)benzo¡co (número de reg¡stro CAS 400892-62-8; 41 mg, 0,20 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,077 ml, 0,55 mmol), excepto que se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de et¡lo/gasol¡na) segu¡do de cromatografía de fase ¡nversa (síl¡ce C18, 0-100 % agua (con 0,05 % de amon¡aco)/aceton¡tr¡lo) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,45 (s, 3 H), 1,48 - 1,57 (m, 1 H), 1,72 - 1,99 (m, 3 H), 2,04 - 2,12 (m, 1 H), 2,63 - 2,70 (m, 1 H), 4,46 - 4,58 (m, 1 H), 6,16 - 6,26 (m, 1 H), 7,14 - 7,22 (m, 1 H), 7,49 - 7,70 (m, 4 H), 7,87 (s,
1 H), 8 ,09 - 8 ,17 (m, 1 H), 8 ,27 (s, 1 H), 8 ,64 - 8 ,70 (m, 2 H)
M S ES+: 443
Ejemplo 92: 5-cloro-W-[(fS,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Se preparó según el procedimiento para W-[(7S,2S)-2-met¡l-2-{[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]am¡no}ciclopent¡l]-3-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡na-2-carboxam¡da (Ejemplo 77) a partir de (7S,2S)-1-met¡l-1-W-[5-(tritluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]c¡dopentano-1,2-d¡am¡na (Compuesto intermedio 25; 90 mg, 0,35 mmol) y ác¡do 5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)benzo¡co (Compuesto intermedio 38a; número de reg¡stro CAS 1293284-54-4; 93 mg, 0,42 mmol), excepto que se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (sílice, 0-50 % acetato de et¡lo/gasol¡na) segu¡do de recr¡stal¡zac¡ón a part¡r de éter d¡etíl¡co/pentano para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,37 (s, 3 H), 1,51 - 1,77 (m, 3 H), 1,86 - 2,04 (m, 2 H), 2,19 - 2,31 (m, 1 H), 4,63 - 4,66 (m, 1 H), 7,57 - 7,76 (m, 3 H), 7,81 - 7,88 (m, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,03 (s, 2 H), 8,37 (s, 1 H), 8,58 - 8,68 (m, 1 H) MS ES+: 466
Ejemplo 93: N-(2-metil-2-{[5(trifluorometil)pirimidin-2-M]amino}ciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Se preparó según el proced¡m¡ento para W-(2-met¡l-2-{[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]am¡no}ciclopent¡l)-2-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)benzam¡da (Ejemplo 82) a partir de clorh¡drato de W-(2-am¡no-2-met¡lc¡clopent¡l)-2-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)benzam¡da (Compuesto intermedio 26; 200 mg, 0,70 mmol) y 2-cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡na (número de reg¡stro CAS 69034-12-4; 141 mg, 0,77 mmol), excepto que se purificó med¡ante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) seguido de cromatografía de fase inversa (sílice C18, 0-100 % agua (con 0,05 % de amon¡aco)/aceton¡tr¡lo) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,33 (s, 3 H), 1,58 - 1,74 (m, 3 H), 1,84 - 2,01 (m, 2 H), 2,25 - 2,34 (m, 1 H), 4,42 - 4,51 (m, 1 H), 7,52 - 7,59 (m, 2 H), 7,62 - 7,68 (m, 1 H), 7,81 - 7,85 (m, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,95 (s, 2 H), 8,54 - 8,66 (m, 2 H) y 8,68 - 8,73 (m, 1 H)
MS ES+: 432
Ejemplo 94: A-(2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}ciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Se preparó según el procedimiento para W-(2-met¡l-2-{[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]am¡no}ciclopent¡l)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Ejemplo 93) a partir de W-(2-am¡no-2-met¡lc¡clopentil)-2-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)benzam¡da (Compuesto intermedio 26; 200 mg, 0,70 mmol) y 2-cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡mid¡na (número de regisgtro CAS 69034-12-4; 141 mg, 0,77 mmol), excepto que a continuación, se separó quiralmente mediante SFC (acetonitrilo con modificador de dietilamina, columna Lux A2) para obtener el compuesto del título como un único enantiómero.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,34 (s, 3 H), 1,58 - 1,77 (m, 3 H), 1,84 - 2,03 (m, 2 H), 2,25 - 2,36 (m, 1 H), 4,42 - 4,53 (m, 1 H), 7,50 - 7,61 (m, 2 H), 7,62 - 7,70 (m, 1 H), 7,81 - 7,85 (m, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,96 (s, 2 H), 8,54 - 8,67 (m, 2 H), 8,68 - 8,73 (m, 1 H)
MS ES+: 432
Ejemplo 95: N-(2-metil-2-1 [5(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Se preparo según el procedimiento para W-(2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Ejemplo 82) a partir de clorhidrato de W-(2-amino-2-metilciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 26; 95 mg, 0,30 mmol) y 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (número de registro CAS 52334-81-3; 100 mg, 0,55 mmol), excepto que se calentó a 140 °C durante 17 horas y a continuación, se purificó mediante cromatografía en columna (sílice básico, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-cfe) 6 ppm 1,34 (s, 3 H), 1,37 - 1,51 (m, 1 H), 1,68 - 1,90 (m, 2 H), 1,90 -2,00 (m, 1 H), 2,02 -2,14 (m, 1 H), 2,39 - 2,52 (m, 1 H), 4,37 - 4,47 (m, 1 H), 6,19 (br. s., 1 H), 6,34 - 6,55 (m, 1 H), 6,92 - 7,23 (m, 1 H), 7,44 - 7,56 (m, 2 H), 7,57 - 7,69 (m, 2 H), 7,76 (s, 2 H), 7,78 -7,84 (m, 1 H), 8,24 (s, 1 H)
MS ES+: 431
Ejemplo 96: N-(2-metil-2-{[5(trifluorometoxi)piridin-2-il]amino}ciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Una solución de clorhidrato de W-(2-amino-2-metilciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 26; 150 mg, 0,47 mmol), 2-bromo-5-(trifluorometoxi)piridina (número de registro CAS 888327-36-4; 118 mg, 0. 49 mmol), BINAP (29 mg, 0,047 mmol), tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (21,34 mg, 0,023 mmol) y terc-butóxido de sodio (63 mg, 0,65 mmol) en tolueno seco (1,6 ml) se selló, se evacuó y se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 140 °C durante 17 horas y a continuación, se dividió entre acetato de etilo y agua y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío.El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-70 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,31 (s, 3 H), 1,45 - 1,78 (m, 3 H), 1,80 - 2,14 (m, 3 H), 4,39 - 4,50 (m, 1 H), 6,39 - 6,47 (m, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 7,35 - 7,44 (m, 1 H), 7,49 - 7,59 (m, 2 H), 7,59 - 7,70 (m, 1 H), 7,77 - 7,85 (m, 1 H), 7,92 - 8,02 (m, 3 H), 8,47 - 8,58 (m, 1 H)
MS ES+: 447
Ejemplo________ 97: 5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida
A una solución de clorhidrato de (7S,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 1; 50 mg, 0,20 mmol) en DMF (3 ml) se añadieron ácido 5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (Compuesto intermedio 38a; número de registro cAs 1293284-54-4; 45 mg, 0,204 mmol), TBTU (78 mg, 0,245 mmol) y DIPEA (40 mg, 0,306 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación, se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los compuestos orgánicos se lavaron con agua (25 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-45 % acetato de etilon-hexano) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d) 6 ppm 1.50-1.60 (m, 4H), 1.66-2.08 (m, 2H), 4.03-4.10 (m, 1H), 4.18-4.22 (m, 1H), 6.65
6.67 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.43-7.44 (m, 1H) 7.62-7.70 (m, 2H) 7.80-7.82 (m, 1H), 7.99 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.53-8.55 (m, 1H)
MS ES+: 451
Ejemplo___________ 98: 3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}cidopentil]benzamida (Ejemplo 97) a partir de (1S,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 1; 5o mg, 0,20 mmol) y ácido 3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (número de registro CAS 1293284-51-1; 42 mg, 0,20 mmol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d) 6 ppm 1,41-1,44 (m, 2H), 1,61-1,68 (m, 2H), 1,89-2,03 (m, 2H), 3,93-3,96 (m, 1H), 4,02 4,06 (m, 1H), 6,59-6,62 (m, 1H) 7,31-7,36 (m, 2H) 7,59-7,68 (m, 3H), 8,01 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,49-8,51 (m, 1H) MS ES+: 435
Ejemplo__________ 99: 3,5-difluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}cidopentil]benzamida (Ejemplo 97) a partir de clorhidrato de (tS,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)piridin-2-¡l]ddopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 1; 50 mg, 0,20 mmol) y ácido 3,5-difluoro-2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)benzoico (Compuesto intermedio 40a; 46 mg, 0,20 mmol), excepto que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-30 % acetato de etilo/n-hexano) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d) 6 ppm 1,41-1,48 (m, 2H), 1,61-1,69 (m, 2H), 1,88-1,93 (m, 2H), 3,91-3,96 (m, 1H), 4,04 4,08 (m, 1H), 7,58-7,61 (m, 1H), 7,24-7,31 (m, 2H) 7,62-7,64 (m, 1H) 7,72-7,77 (m, 1H), 8,02 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,56-8,58 (m, 1H)
MS ES+: 453
Ejemplo 100: 3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}cictopentil]piridina-2-carboxamida
Se preparó según el procedimiento para 5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 97) a partir de clorhidrato de (tS,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 1; 50 mg, 0,20 mmol) y ácido 3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-2-carboxílico (número de registro CAS 1252907-86-0; 39 mg, 0,20 mmol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d) 6 ppm 1,46-1,77 (m, 4H), 2,01-2,09 (m, 2H), 4,07-4,21 (m, 2H), 6,65-6,67 (m, 1H), 7,38 7,40 (m, 1H), 7,62-7,65 (m, 1H), 7,71-7,73 (m, 1H), 8,04 (s, 2H), 8,23-8,28 (m, 2H), 8,66-8,68 (m, 1H), 8,68-8,76 (m, 1H)
MS ES+: 418
Ejemplo 101: 3-(1H-pirazol-1-il)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}cictopentil]piridina-2-carboxamida
Se preparo según el procedimiento para 5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 97) a partir de clorhidrato de (7S,2Sj-7-W-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 1; 50 mg, 0,20 mmol) y ácido 3-(1 H-pirazol-1 -il)piridina-2-carboxílico (número de registro cAs 1521232-19-8; 38 mg, 0,20 mmol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d) 6 ppm 1,41-1,71 (m, 4H), 1,99-2,05 (m, 2H), 4,11-4,23 (m, 2H), 6,35-6,36 (m, 1H), 6,64 6,66 (m, 1 B), 7,42-7,44 (m, 1H), 7,63-7,68 (m, 3H), 7,96-7,96 (m, 1H), 8,08-8,10 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,57-8,58 (m, 1H), 8,80-8,82 (m, 1H)
MS ES+: 417
Ejemplo___________ 102: 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
A una solución de clorhidrato de (1S,2S)-1-W-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 1; 1,09 g, 3,87 mmol) en Dc M (13 ml) se añadieron ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (número de registro CAS 1186050-58-7; 0,802 g, 3,87 mmol), DIPEA (2,027 ml, 11,61 mmol), 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (0,579 g, 4,26 mmol) y EDC (0,816 g, 4,26 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas y a continuación, se dividió entre DCM y una solución saturada de bicarbonato sódico, se filtró a través de una frita hidrófoba y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice básico, 0 100 % acetato de etilo/gasolina) y se recristalizó a partir de IPA para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1.41 - 1.59 (m, 2 H), 1.59 - 1.76 (m, 2 H), 1.95 - 2.10 (m, 2 H), 4.06 - 4.20 (m, 2 H), 6.68 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.29 - 7.41 (m, 2 H), 7.57 - 7.66 (m, 2 H), 7.71 - 7.75 (m, 1 H), 8.00 (s, 2 H), 8.25 -8.28 (m, 1 H), 8.63 (d, J=6.8 Hz, 1 H)
MS ES+: 435
Ejemplo 103: W-(2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}-2-metilciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-2-carboxamida
Una solución de 1-W-[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1-metilciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 28; 57 mg, 0,21 mmol), ácido 3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-2-carboxílico (número de registro CAS 1252907-86-0; 51 mg, 0,27 mmol), EDC (51 mg, 0,27 mmol), 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (36 mg, 0,27 mmol) y trietilamina (0,086 ml, 0,62 mmol) en DCM (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación, la reacción se diluyó con DCM (20 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml), se filtró a través de una frita hidrófoba y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
NMR (400 MHz, DCM-d2) 6 ppm 1,47 (s, 3 H), 1,62 - 1,74 (m, 1 H), 1,78 - 1,89 (m, 2 H), 1,91 - 201 (m, 1 H), 2,15 -2,26 (m, 1 H), 2,68 - 2,78 (m, 1 H), 4,45 - 4,55 (m, 1 H), 7,23 - 7,28 (m, 1 H), 7,38 (br. s., 1 H), 7,41 - 7,49 (m, 1 H), 7,61 - 7,66 (m, 1 H), 8,08 - 8,11 (m, 1 H), 8,13 (s, 1 H) y 8,65 - 8,70 (m, 1 H).
MS ES+: 450
Ejemplo 105: W-[(VS,2S)-2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Una solución de clorhidrato de W-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 4; 100 mg, 0,33 mmol), 2,3-d¡fluoro-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (número de reg¡stro CAS 89402-42-6; 65 mg, 0,36 mmol) y DIPEA (42 mg, 0,33 mmol) en DMSO seco (1,1 ml) se somet¡ó a ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 140 °C durante 1 hora. La reacc¡ón se f¡ltró a través de algodón antes de pur¡f¡carse med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (elu¡do con aceton¡tr¡lo/agua que contenía un 0,1 % de amon¡aco) para obtener el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-Ó6) b ppm 1,41 - 1,77 (m, 4 H), 1,91 - 2,15 (m, 2 H), 4,17 - 4,40 (m, 2 H), 7,32 -7,44 (m, 2 H), 7,44 - 7,54 (m, 1 H), 7,54 - 7,66 (m, 1 H), 7,68 - 7,81 (m, 2 H), 7,82 -7,92 (m, 2 H), 8,14 -8,22 (m, 1 H), 8,35 -8,46 (m, 1 H)
MS ES+: 435
Ejemplo 106: W-[íS,2S)-2-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H -1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Se preparó según el proced¡m¡ento para N-[7S,2S)-2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)benzam¡da (Ejemplo 105) a part¡r de clorh¡drato de W-[(1S,2S)-2-aminociclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)benzam¡da (Compuesto intermedio 4; 100 mg, 0,33 mmol) y 3-cloro-2-fluoro-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (número de reg¡stro CAS 72537-17-8; 71 mg, 0,36 mmol), excepto que se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente med¡ante cromatografía en columna (síl¡ce bás¡co, 0-100 % acetato de et¡lo/gasol¡na) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6) ó ppm 1,46 - 1,63 (m, 2 H), 1,63 - 1,77 (m, 2 H), 1,91 - 2,05 (m, 1 H), 2,11 - 2,23 (m, 1 H), 4,15 - 4,25 (m, 1 H), 4,26 - -4,39 (m, 1 H), 7,17 - -7,20 (m, 1 H), 7,38 - 7,45 (m, 1 H), 7,46 -7,52 (m, 1 H), 7,56 - -7,64 (m, 1 H), 7,77 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7,82 (s, 2 H), 7,95 -7,99 (m, 1 H), 8,32 -8,37 (m, 1 H), 8.48 (d, J=7.6 Hz, 1 H) MS ES+: 451
Ejemplo 107: W-[íS,2S)-2-{[3-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Se preparó según el proced¡m¡ento para W-[(7S,2S)-2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Ejemplo 105) a partir de clorhidrato de W-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 4; 100 mg, 0,33 mmol) y 3-bromo-2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (número de registro CAS 71701-92-3; 93 mg, 0,36 mmol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6) ó ppm 1,40 - 1,62 (m, 2 H), 1,62 - 1,78 (m, 2 H), 1,91 - 2,03 (m, 1 H), 2,14 - 2,27 (m, 1 H), 4,08 - 4,19 (m, 1 H), 4,27 - 4,39 (m, 1 H), 7,01 - 7,03 (m, 1 H), 7,39 - 7,45 (m, 1 H), 7,46 -7,52 (m, 1 H), 7,57 - 7,65 (m, 1 H), 7,75 -7,79 (m, 1 H), 7,81 (s, 2 H), 8,08 -8,12 (m, 1 H), 8,36 -8,40 (m, 1 H), 8,47 - 8,50 (m, 1 H)
MS ES+: 495, 497
Ejemplo 108: W-[(íS,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Una mezcla de W-[(7S,2S)-2-{[3-bromo-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]amino}c¡clopent¡l]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Ejemplo 107; 67 mg, 0,14 mmol), ác¡do met¡lborón¡co (número de reg¡stro CAS 13061-96-6; 24 mg, 0,41 mmol), tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (16 mg, 0,014 mmol) y carbonato potás¡co (ac. 2M, 271 pl, 0,54 mmol) en 1,4-d¡oxano (450 pl) se selló, se evacuó y se purgó con n¡trógeno y a cont¡nuac¡ón, se somet¡ó a ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 140 °C durante 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se d¡v¡d¡ó entre acetato de et¡lo y agua y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sód¡co, se f¡ltró y se concentró al vacío. A cont¡nuac¡ón, se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (elu¡do con acetonitrilo/agua que contenía 0,1 % de amon¡aco) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.38 - 1.51 (m, 1 H), 1.52 - 1.62 (m, 1 H), 1.63 - 1.76 (m, 2 H), 1.91 - 2.03 (m, 1 H), 2.05 (s, 3 H), 2.14 - 2.27 (m, 1 H), 4.06 - 4.18 (m, 1 H), 4.21 - 4.33 (m, 1 H), 6.60 - 6.64 (m, 1 H), 7.37 - 7.45 (m, 1 H), 7.45 - 7.55 (m, 2 H), 7.57 - 7.65 (m, 1 H), 7.71 - 7.80 (m, 3 H), 8.19 - 8.22 (m, 1 H), 8.49 - 8.52 (m, 1H)
MS ES+: 431
Ejemplo 109: N-[(íS,2Sj-2-{[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Una mezcla de W-[(7S,2S)-2-{[3-cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]am¡no}c¡clopent¡l]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)benzam¡da (Compuesto intermedio 29; 170 mg, 0,38 mmol), ác¡do c¡cloprop¡lborón¡co (número de reg¡stro CAS 411235-57-9; 97 mg, 1,13 mmol), carbonato potás¡co (ac. 2M, 752 pl, 1.51 mmol) y tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (44 mg, 0,038 mmol) en 1,4-d¡oxano (1,3 ml) se selló, se purgó y se evacuó con n¡trógeno y a cont¡nuac¡ón, se somet¡ó a ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 120 °C durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sód¡co, se f¡ltró y se concentró al vacío. A cont¡nuac¡ón, se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (elu¡do con aceton¡tr¡lo/agua que contenía 0,1 % de amon¡aco) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 0.81 - 0.89 (m, 1 H), 0.89 - 1.05 (m, 3 H), 1.45 - 1.64 (m, 2 H), 1.65 - 1.77 (m, 2 H), 1.96 - 2.07 (m, 1 H), 2.10 - 2.23 (m, 2 H), 4.15 -4.25 (m, 1 H), 4.29 - 4.40 (m, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 2 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.74 - 7.78 (m, 1 H), 7.81 (s, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 8.50 - 8.53 (m, 1 H)
MS ES+: 458
Ejemplo 110: N-f(7S.2S)-2-{f3-(propan-2-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-M1am¡no}ciclopentM1-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Se preparó según el proced¡m¡ento para W-[(7S,2S)-2-{[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)benzamida (Ejemplo 109) a partir de W-[(7S,2S)-2-{[3-cloro-5-(trifluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]am¡no}c¡clopent¡l]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-¡l)benzam¡da (Compuesto intermedio 29; 170 mg, 0,38 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-¡l)-1,3,2-dioxaborolano (número de registro CAS 126726-62-3; 190 mg, 1,13 mmol), excepto que a continuación, se disolvió en metanol (1,4 ml) y a continuación, a esto se añadió paladio sobre carbono (10 % en peso, 50 % húmedo) (15 mg, 0,014 mmol) y la mezcla resultante se agitó bajo un globo de gas hidrógeno durante 2 horas. La reacción se filtró a través de tierra de diatomea (comercializada con la marca comercial "Celite") y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título.
1HNMR (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1,11 - 1,15 (m, 3 H), 1,14 - 1,17 (m, 3 H), 1,42 - 1,63 (m, 2 H), 1,63 - 1,77 (m, 2 H), 1,93 - 2,05 (m, 1 H), 2,10 - 2,22 (m, 1 H), 3,11 - 3,22 (m, 1 H), 4,14 - 4,26 (m, 1 H), 4,30 - 4,41 (m, 1 H), 7,27 - 729 (m, 1 H), 7,36 - 7,43 (m, 1 H), 7,44 -7,52 (m, 1 H), 7,56 - 7,65 (m, 1 H), 7,73 - 7,82 (m, 3 H), 8,27 (s, 1 H), 8,48 - 8,51 (m, 1 H)
MS ES+: 460
Ejemplo 111: W-[(íS,2S)-2-{[3-etil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Se preparó según el procedimiento para N-[(1S,2S)-2-{[3-c¡cloprop¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]am¡no}c¡clopent¡l]-2-(2H-1,2, 3-tr¡azol-2-¡l)benzam¡da (Ejemplo 109) a part¡r de N-[(1S,2S)-2-{[3-cloro-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]am¡no}c¡clopent¡l]-2-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)benzam¡da (Compuesto intermedio 29; 170 mg, 0,38 mmol) y 2-eten¡l-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (número de reg¡stro CAS 75927-49-0; 174 mg, 1,13 mmol), excepto que a cont¡nuac¡ón, se d¡solv¡ó en metanol (1,4 ml) y a cont¡nuac¡ón, a esto se añad¡ó palad¡o sobre carbono (10 % en peso, 50 % húmedo) (15 mg, 0,014 mmol) y la mezcla resultante se ag¡tó bajo un globo de gas h¡drógeno durante 2 horas. La reacc¡ón se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomea (comerc¡al¡zada con la marca comerc¡al "Cel¡te") y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,15 - 1,19 (m, 3 H), 1,42 - 1,65 (m, 2 H), 164 - 1,77 (m, 2 H), 1,93 - 2,05 (m, 1 H), 2,10 - 2,22 (m, 1 H), 2,55 - 2,70 (m, 2 H), 4,12 - 4,23 (m, 1 H), 4,28 - 4,40 (m, 1 H), 7,21 - 7,25 (m, 1 H), 7,40 - 7,45 (m, 1 H), 7,46 -7,53 (m, 1 H), 7,57 - 7,65 (m, 1 H), 7,72 - 7,80 (m, 3 H), 8,28 (s, 1 H), 8,51 - 8,55 (m, 1 H)
MS ES+: 446
Ejemplo 112: N-[(7S.2S)-2-[(5-ciclopropilpirazin-2-il)amino]ciclopentM]-2-(2H-1.2.3-triazol-2-il)benzamida
Una mezcla de N-[(1S,2S)-2-[(5-bromop¡raz¡n-2-¡l)am¡no]c¡clopent¡l]-2-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)benzam¡da y N-[(1S,2S)-2-[(5-clorop¡raz¡n-2-¡l)am¡no]c¡clopent¡l]-2-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)benzam¡da (Compuestos intermedios 30a y 30b; 100 mg, 0,23 mmol), ác¡do c¡cloprop¡lborón¡co (número de reg¡stro CAS 411235-57-9; 60 mg, 0,70 mmol), carbonato sód¡co (ac. 2M, 350 pl, 0,70 mmol) y tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (27 mg, 0,023 mmol) en 1,4-d¡oxano (778 pl) se selló, se purgó y se evacuó con n¡trógeno y a cont¡nuac¡ón, se somet¡ó a ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 100 °C durante 1 hora. A cont¡nuac¡ón, a esto se añad¡ó ác¡do c¡cloprop¡lborón¡co ad¡c¡onal (número de reg¡stro CAS 411235-57-9; 60 mg, 0,70 mmol) y tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (27 mg, 0,023 mmol). La reacc¡ón se selló, se purgó y se evacuó con n¡trógeno y se somet¡ó de nuevo a ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 140 °C durante 20 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sód¡co, se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (síl¡ce, 0-100 % acetato de et¡lo/gasol¡na) y a cont¡nuac¡ón, se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (elu¡do con aceton¡tr¡lo/agua que contenía 0,1 % de ác¡do fórm¡co) y se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente med¡ante cromatografía en columna (sílice bás¡co, 0-100 % acetato de et¡lo/gasol¡na) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-cfe) 6 ppm 0,77 - 0,92 (m, 4 H), 1,40 - 1,60 (m, 2 H), 1,68 - 1,94 (m, 3 H), 2,14 - 2,29 (m, 2 H), 3,80 - 3,91 (m, 1 H), 3,99 - 4,10 (m, 1 H), 6,65 - 6,73 (m, 1 H), 7,43 - 7,59 (m, 4 H), 7,64 (s, 2 H), 7,68 - 7,72 (m, 1 H), 7,74 - 7,78 (m, 1 H) y 7,84 (br. s., 1 H).
MS ES+: 390
Ejemplo 113: N-[(1S.2S)-2-{[5-(propan-2-il)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Se preparó según el procedimiento para N-[(7S,2S)-2-[(5-c¡cloprop¡lp¡raz¡n-2-¡l)am¡no]c¡clopent¡l]-2-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-il)benzamida (Ejemplo 112) a partir de W-[(7S,2S)-2-[(5-bromopirazin-2-il)amino]ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida y W-[(7S,2S)-2-[(5-cloropirazin-2-il)amino]ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuestos intermedios 30a y 30b; 100 mg, 0,23 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (número de registro CAS 126726-62-3; 165 mg, 0,98 mmol), excepto que se purificó únicamente mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) y a continuación, se disolvió en etanol (2,5 ml). A continuación, a esto se añadió paladio sobre carbono (10 % en peso, 50 % húmedo) (26 mg, 0,025 mmol) y la mezcla resultante se agitó bajo un globo de gas hidrógeno durante 2 horas. La reacción se filtró a través de tierra de diatomea (comercializada con la marca comercial "Celite") y se concentró al vacío. Esto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice básico, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DIVISOR) ó ppm 1,13 - 1,20 (m, 6 H), 1,37 - 1,57 (m, 2 H), 1,58 - 1,72 (m, 2 H), 1,93 - 2,07 (m, 2 H), 2,81 - 2,91 (m, 1 H), 3,95 - 4,09 (m, 2 H), 6,72 - 6,78 (m, 1 H), 7,40 - 7,44 (m, 1 H), 7,46 - 7,51 (m, 1 H), 7,57 - 7,62 (m, 1 H), 7,75 - 7,78 (m, 1 H), 7,80 - 7,82 (m, 1 H), 7,92 - 7,93 (m, 1 H), 7,94 (s, 2 H), 8,35 - 8,39 (m, 1 H).
MS ES+: 392
Ejemplo 114: N-(7S,2S)-2-[(5-etilpirazin-2-il)amino]ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Se preparó según el procedimiento para W-[(7S,2S)-2-[(5-ciclopropilpirazin-2-il)amino]ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Ejemplo 112) a partir de W-[(7S,2S)-2-[(5-bromopirazin-2-il)amino]ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida y W-[(7S,2S)-2-[(5-cloropirazin-2-il)amino]ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intemedio 30a y 30b; 100 mg, 0,23 mmol) y 2-etenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (número de registro CAS 75927-49-0; 151 mg, 0,98 mmol), excepto que este se purificó únicamente mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) y a continuación, se disolvió en etanol (1,4 ml). A continuación, a esto se añadió paladio sobre carbono (10 % en peso, 50 % húmedo) (15 mg, 0,014 mmol) y la mezcla resultante se agitó bajo un globo de gas hidrógeno durante 2 horas. La reacción se filtró a través de tierra de diatomea (comercializada con la marca comercial "Celite") y se concentró al vacío. Esto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice básico, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1.17 - 1.25 (m, 3 H), 1.42 - 1.67 (m, 2 H), 1.68 - 1.94 (m, 3 H), 2.15 - 2.29 (m, 2 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H), 3.95 (br. s., 1 H), 4.02 - 4.13 (m, 1 H), 6.77 (br. s., 1 H), 7.43 - 7.69 (m, 6 H), 7.74 - 7.80 (m, 1 H) y 8.07 (br. s., 1 H).
MS ES+: 378
Ejemplo 115: 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-N-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometoxi)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Una mezcla de clorhidrato de W-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 4; 75 mg, 0,24 mmol), 2-bromo-5-(trifluorometoxi)piridina (número de registro CAS 888327-36-4; 59 mg, 0,24 mmol), BINAP (15 mg, 0,024 mmol), tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (11 mg, 0,012 mmol) y ferc-butóxido de sodio (33 mg, 0,34 mmol) en tolueno seco (2,4 ml) se selló, se evacuó y se purgó con nitrógeno y se calentó a 110 °C durante 17 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua,se lavó con agua y salmuera, se filtró a través de una frita hidrófoba y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6) ó ppm 1.37 - 1.58 (m, 2 H), 1.59 - 1.73 (m, 2 H), 1.92 - 2.08 (m, 2 H), 3.96 - 4.08 (m, 2
H), 6.58 - 6.65 (m, 1 H), 6.81 - 6.90 (m, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 2 H), 7.46 - 7.53 (m, 1 H), 7.56 - 7.65 (m, 1 H), 7.74 -7.81 (m, 1 H), 7.93 - 8.01 (m, 3 H), 8.33 - 8.42 (m, 1 H)
MS ES+: 433
Ejemplo_______ 117: 5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(íS,2S)-2-{[5-(trifluorometoxi)piridin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida
Una solución de clorhidrato de W-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]-5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 31; 120 mg, 0,35 mmol), 2-bromo-5-(trifluorometoxi)piridina (número de registro CAS 888327-36-4; 127 mg, 0,53 mmol) y ferc-butóxido de potasio (118 mg, 1,05 mmol) en tolueno (10 ml) se desgasificó bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos. A continuación, a esto se añadieron BINAP (22 mg, 0,035 mmol) y tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (32 mg, 0,035 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 15 horas y a continuación, se diluyó con agua, se filtró a través de tierra de diatomea (comercializada con la marca comercial "Celite") y se extrajo con acetato de etilo. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-2,5 % metanol/DCM) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d) 6 ppm 1.42-1.57 (m, 2H), 1.64-1.67 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 4.00-4.07 (m, 2H), 6.60 6.63 (m, 1H), 6.91-6.92 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.99-8.01 (m, 3H), 8.56-8.57 (m, 1H)
MS ES+: 468
Ejemplo 118: N-f(7S.2S)-2-f(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no1c¡clopentil1-2-(2H-1.2.3-tr¡azol-2-¡l)benzam¡da
Una mezcla de clorhidrato de W-[(7S,2S)-2-aminociclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 4; 300 mg, 0,98 mmol), 5-bromo-2-cloropiridina (número de registro CAS 53939-30-3; 225 mg, 1,17 mmol), ferc-butóxido de sodio (150 mg, 1,56 mmol), BINAP (24 mg, 0,039 mmol) y tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (18 mg, 0,019 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó a 85°C durante la noche. La mezcla se dividió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 20 ml), se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (300 MHz, DCM-cfe) 6 ppm 1.40 - 152 (m, 2 H), 1.66 - 1.88 (m, 2 H), 2.08 - 2.30 (m, 2 H), 3.72 - 3.90 (m, 1 H), 3.94 - 4.12 (m, 1 H), 5.00 - 5.19 (m, 1 H), 6.34 - 6.45 (m, 1 H), 6.59 - 6.79 (m, 1 H), 7.39 - 7.61 (m, 4 H), 7.66 (s, 2 H), 7.73 - 7.79 (m, 1 H), 7.92 - 7.96 (m, 1 H).
MS ES+: 427, 429
Ejemplo 119: W-[(íS,2S)-2-[(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)amino]ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Se preparó según el procedimiento para W-[(7S,2S)-2-[(5-bromopiridin-2-il)amino]ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2il)benzamida (Ejemplo 118) a partir de clorhidrato de W-[(1S,2S)-2-aminociclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 4; 300 mg, 0,98 mmol) y 5-bromo-2-cloro-3-metoxipiridina (número de registro CAS 286947 03-3; 260 mg, 1. 17 mmol), excepto después de calentarlo durante la noche, a continuación, a esto se añadió 5-bromo-2-cloro-3-metoxipiridina adicional (número de registro CAS 286947-03-3; 260 mg, 1,17 mmol), ferc-butóxido de sodio (150 mg, 1,56 mmol), BINAP (24 mg, 0,039 mmol) y tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (18 mg, 0,019 mmol) y la reacción se calentó a 100 °C durante 3 horas La mezcla se dividió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-cfe) 6 ppm 1.43 - 1.52 (m, 1 H), 1.55 - 1.60 (m, 1 H), 1.73 - 1.84 (m, 2 H), 2.12 - 2.23 (m, 1 H), 2.29 - 2.40 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.84 - 3.94 (m, 1 H), 3.97 - 4.09 (m, 1 H), 5.23 - 5.30 (m, 1 H), 6.90 - 6.94 (m, 1 H), 7.25 - 7.35 (m, 1 H), 7.41 - 7.49 (m, 3 H), 7.51 - 7.59 (m, 1 H), 7.65 (s, 2 H), 7.73 - 7.78 (m, 1 H)
MS ES+: 457, 459
Ejemplo 121: 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-N-[(7S,2S)-2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para W-[(1S,2S)-2-[(5-bromopiridin-2-il)amino]ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Ejemplo 118) a partir de clorhidrato de W-[(tS,2S)-2-aminociclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 4; 200 mg, 0,65 mmol) y 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina (número de registro CAS 175205 81-9; 147 mg, 0,650 mmol) excepto que se calentó a 140 °C durante 17 horas para obtener el compuesto del título.
1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,38 - 1,59 (m, 2 H), 1,60 - 1,73 (m, 2 H), 1,92 - 2,10 (m, 2 H), 3,96 - 4,15 (m, 2 H), 6,71 (d, J=5,20 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 7,03 - 7,11 (m, 1 H), 7,39 - 7,54 (m, 2 H), 7,55 - 7,64 (m, 1 H), 7,73 - 7,80 (m, 1 H), 7,94 (s, 2 H), 8,17 (d, J=5,20 Hz, 1 H), 8,33 - 8,43 (m, 1 H)
MS ES+: 417
Ejemplo 122: W-[(íS,2S)-2-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-2-carboxamida
Una solución de clorhidrato de (lS,2S)-1-W-[3-cloro-5-(trmuorometil)piridin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 33; 100 mg, 0,32 mmol), ácido 3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-2-carboxílico (número de registro CAS 1252907-86-0; 66 mg, 0,35 mmol), e Dc (91 mg, 0,47 mmol), 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (65 mg, 0,47 mmol) y trietilamina (0,132 ml, 0,95 mmol) en DCM (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se dividió entre agua (5 ml) y DCM (5 ml), se filtró a través de una frita hidrófoba y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-cfe) 6 ppm 1.49 - 1.73 (m, 2 H), 1.80 - 1.91 (m, 2 H), 2.26 - 2.44 (m, 2 H), 4.11 - 4.21 (m, 1 H), 4.26 - 4.37 (m, 1 H), 6.04 - 6.12 (m, 1 H), 7.54 - 7.60 (m, 1 H), 7.61 - 7.64 (m, 1 H), 7.76 (s, 2 H), 7.97 - 8.02 (m, 1 H), 8.07 - 8.14 (m, 1 H), 8.21 - 8.25 (m, 1 H), 8.62 - 8.66 (m, 1 H)
MS ES+: 452
Ejemplo 123: W-[(íS,2S)-2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-2-carboxamida
Se preparó según el procedimiento para N-[(1S,2S)-2-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1.2.3- triazol-2-il)piridina-2-carboxamida (Ejemplo 122) a partir de clorhidrato de (1S,2S)-1-N-[3-fluoro-5-(tritluorometil)piridin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 34; 100 mg, 0,33 mmol) y ácido 3-(2H-1.2.3- triazol-2-il)piridina-2-carboxílico (número de registro CAS 1252907-86-0; 66 mg, 0,35 mmol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1.48 - 1.73 (m, 2 H), 1.77 - 1.93 (m, 2 H), 2.23 - 2.47 (m, 2 H), 4.11 - 4.21 (m, 1 H), 4.26 - 4.35 (m, 1 H), 5.75 - 5.84 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 1 H), 7.77 (s, 2 H), 7.97 - 8.03 (m, 1 H), 8.03 - 8.09 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.61 - 8.66 (m, 1 H)
MS ES+: 436
Ejemplo 124: W-[(íS,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-2-carboxamida
Se preparó según el procedimiento paraN-[1S,2S)-2-{[3-cloro-5-(trifluorometil])piridin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1.2.3- triazol-2-il)piridina-2-carboxamida (Ejemplo 122) a partir de clorhidatro de (1S,2S)-1-N-[3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intemedio 35; 100 mg, 0,34 mmol) y ácido 3-(2H-1.2.3- triazol-2-il)piridina-2-carboxílico (número de registro CAS 1252907-86-0; 71 mg, 0,37 mmol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 1,34 - 1,55 (m, 1 H), 1,57 - 1,79 (m, 3 H), 1,94 - 2,10 (m, 4 H), 2,15 - 2,28 (m, 1 H), 4,15 - 4,37 (m, 2 H), 6,52 - 6,65 (m, 1 H), 7,42 - 7,58 (m, 1 H), 7,67 - 7,78 (m, 1 H), 7,87 (s, 2 H), 8,15 - 8,31 (m, 2 H), 8,60 - 8,72 (m, 1 H), 8,77 - 8,89 (m, 1 H)
MS ES+: 432
Ejemplo 125: W-[(íS,2S)-2-{[3-etil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-2-carboxamida
Se preparó según el procedimiento para N-[(1S,2S)-2-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1.2.3- triazol-2-il)piridina-2-carboxamida (Ejemplo 122) a partir de clorhidrato de (1S,2S)-1-N)-[3-etil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 41; 266 mg, 0,86 mmol) y ácido 3-(2H-1.2.3- triazol-2-il)piridina-2-carboxílico (número de registro CAS 1252907-86-0; 179 mg, 0,94 mmol), excepto que se purificó adicionalmente mediante cromatografía de fase inversa (sílice C18, 5-100 % agua (con 0,05 % de amoniaco)/acetonitrilo) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,20 - 1,27 (m, 3 H), 1,39 - 1,52 (m, 1 H), 1,63 - 1,76 (m, 1 H), 1,81 - 1,92 (m, 2 H), 2,18 - 2,29 (m, 1 H), 2,42 - 2,59 (m, 3 H), 4,00 - 4,11 (m, 1 H), 4,26 - 4,37 (m, 1 H), 6,38 - 6,47 (m, 1 H), 7,55 - 7,61 (m, 1 H), 7,70 (s, 2 H), 7,75 - 7,83 (m, 1 H), 7,97 - 8,02 (m, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,61 - 8,67 (m, 1 H).
MS ES+: 447
Ejemplo_____ 126: N-(4,4-difluoro-2-{[5(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Un vial de microondas se cargó de clorhidrato de W-(2-amino-4,4-difluorociclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 42; 65 mg, 0,19 mmol), 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (número de registro CAS 799557 87-2; 38 mg, 0,21 mmol) y DIPEA (99 pl, 0,57 mmol) en Dm So seco (630 pl). La reacción se sometió a irradiación de microondas a 140°C durante 30. La reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío.El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice básico, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6) ó ppm 2,00 - 2,22 (m, 2 H), 2,56 - 2,76 (m, 2 H), 4,35 - 4,53 (m, 2 H), 7,38 - 7,42 (m, 1 H), 7,47 - 7,52 (m, 1 H), 7,59 - 7,65 (m, 1 H), 7,76 - 7,81 (m, 1 H), 7,93 (s, 2 H), 8,05 - 8,08 (m, 1 H), 8,16 - 8,25 (m, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,62 - 8,69 (m, 1 H).
MS ES+: 454
Ejemplo 127: N-(4,4-difluoro-2-{[5(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}ciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
A una solución de clorhidrato de W-(2-amino-4,4-difluorociclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 42; 120 mg, 0,39 mmol) en DMSO seca (1,2 ml) se añadieron 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (número de registro CAS 69034-12-4; 70 mg, 0,384 mmol) y DIPEA (183 pl, 1,047 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un vial sellado a 140 °C durante 17 horas y a continuación, se dividió entre acetato de etilo y agua. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua, se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice básico, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) y a continuación, se separó quiralmente mediante SFC (sistema Waters prep30/MS utilizando etanol al 20 %, columnas Daicel AD de 10 mm de diámetro x 250 mm de longitud a 30 ml/min, 40 °C y 100 bar) para obtener el compuesto del título un único enantiómero.
1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6) ó ppm 2,06 - 2,25 (m, 2 H), 2,56 - 2,70 (m, 2 H), 4,42 - 4,59 (m, 2 H), 7,36 - 7,42 (m, 1 H), 7,46 -7,52 (m, 1 H), 7,58 - 7,65 (m, 1 H), 7,76 -7,81 (m, 1 H), 7,93 (s, 2 H), 8,20-8,24 (m, 1 H), 8,60 - 8,70 (m, 3 H) MS ES+: 454
Ejemplo_____ 128: W-(4,4-difluoro-2-{[5(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
A una solución de clorhidrato de W-(2-amino-4,4-difluorociclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 42; 120 mg, 0,349 mmol) en DMSO seca (1,2 ml) se añadieron 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (número de registro CAS 52334-81-3; 70 mg, 0,38 mmol) y DIPEA (183 pl, 1,05 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un vial sellado a 140 °C durante 17 horas y a continuación, se dividió entre acetato de etilo y agua. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua, se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío.El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice básico, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) y a continuación, se separó quiralmente mediante SFC (sistema Waters prep30/MS utilizando etanol al 10 %, columnas Daicel AD de 10
mm de diámetro x 250 mm de longitud a 30 ml/min, 40 °C y 100 bar) para obtener el compuesto del título un único trans-enantiómero.
1H NMR (400 MHz, DCM-cfe) 6 ppm 2,02 - 2,23 (m, 2 H), 2,73 - 2,94 (m, 2 H), 4,23 - 4,39 (m, 2 H), 5,90 (br. s, 1 H), 6,56 -6,63 (m, 1 H), 6,84 - 6,96 (m, 1 H), 7,42 - 7,53 (m, 2 H), 7,53 - 7,67 (m, 4 H), 7,78 -7,83 (m, 1 H), 8,21 (s, 1 H) MS ES+: 453
Ejemplo_____ 129: N-(4,4-difluoro-2-{[5(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Se preparó según el procedimiento para W-(4,4-difluoro-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Ejemplo 128) a partir de clorhidrato de W-(2-amino-4,4-difluorociclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 42; 120 mg, 0,349 mmol) y 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (número de registro CAS 52334-81-3; 70 mg, 0,38 mmol) y a continuación, se separó quiralmente mediante SFC para obtener el compuesto del título como un único enantiómero.
1H NMR (400 MHz, DCM-cfe) 6 ppm 2,01 - 2,22 (m, 2 H), 2,74 - 2,92 (m, 2 H), 4,25 - 4,39 (m, 2 H), 6,06 (br. s, 1 H), 6,54 - 6,65 (m, 1 H), 6,81 - 6,94 (m, 1 H), 7,42 - 7,53 (m, 2 H), 7,54 - 7,67 (m, 4 H), 7,77 - 7,83 (m, 1 H), 8,20 (s, 1 H) MS ES+: 453
Ejemplo_____ 130: N-(4,4-difluoro-2-{[5(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Procedimiento 1:
Se preparó según el procedimiento para W-(4,4-difluoro-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Ejemplo 126) a partir de clorhidrato de W-(2-amino-4,4-difluorociclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 42; 65 mg, 0,19 mmol) y 2-cloro-5-(trifluorometil)pirazina (número de registro CAS 799557-87-2; 38 mg, 0,21 mmol) y a continuación, se separó quiralmente mediante SFC (sistema Waters prep30/MS con isopropanol al 16 %, columnas Phenomenex Lux-C-4 de 10 mm de diámetro x 250 mm de longitud a 30 ml/min, 40 °C y 100 bar) para obtener el compuesto del título como un único enantiómero.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,98 - 2,27 (m, 2 H), 2,58 - 2,78 (m, 2 H), 4,32 - 4,57 (m, 2 H), 7,36 - 7,45 (m, 1 H), 7,46 - 7,54 (m, 1 H), 7,58 - 7,69 (m, 1 H), 7,75 - 7,84 (m, 1 H), 7,94 (s, 2 H), 8,03 - 8,12 (m, 1 H), 8,16 - 8,29 (m, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H)
MS ES+: 454
Procedimiento 2:
A una mezcla de 4,4-difluoro-1-N-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 45;
35 mg, 0,12 mmol) en DCM seca (400 pl) se añadió ácido 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (número de registro CAS 1001401-62-2; 28 mg, 0,15 mmol), EDC (71 mg, 0,37 mmol), 3w-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (51 mg, 0,38 mmol) y DIPEA (65 pl, 0,37 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y a continuación, se dividió entre acetato de etilo y agua. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo en gasolina) y a continuación, se separó quiralmente mediante SFC (sistema Waters prep30/MS utilizando isopropanol al 16 %, columnas Phenomenex Lux-C-4 de 10 mm de diámetro interno x 250mm de longitud a 30 ml/min, 40 °C y 100 bar) para obtener el compuesto del título como un único enantiómero.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,98 - 2,27 (m, 2 H), 2,58 - 2,78 (m, 2 H), 4,32 - 4,57 (m, 2 H), 7,36 - 7,45 (m, 1
H), 7,46 - 7,54 (m, 1 H), 7,58 - 7,69 (m, 1 H), 7,75 - 7,84 (m, 1 H), 7,94 (s, 2 H), 8,03 - 8,12 (m, 1 H), 8,16 - 8,29 (m, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H)
MS ES+: 454
Ejemplo 131: N-r(7S.2S)-4.4-difluoro-2-ir5 [(trifluorometoxi)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
A una solución de W-[(7S,2S)-2-amino-4,4-difluorociclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 46; 50 mg, 0,16 mmol) en tolueno seco (1,6 ml) se añadieron 2-bromo-5-(trifluorometoxi)piridina (número de registro CAS 888327-36-4; 40 mg, 0,17 mmol), BINAP (10 mg, 0,016 mmol), tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (8 mg, 8,74 pmol) y ferc-butóxido de sodio (22 mg, 0,23 mmol). La reacción se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno, se selló y se calentó a 120°C durante 17 horas y a continuación, se dividió entre acetato de etilo y agua. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 10-70 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.87 - 2.22 (m, 2 H), 2.53 - 2.78 (m, 2 H), 4.23 - 4.43 (m, 2 H), 6.52 - 6.66 (m, 1 H), 7.07 - 7.16 (m, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.77 - 7.82 (m, 1 H), 7.95 (s, 2 H), 8.00 - 8.06 (m, 1 H), 8.58 - 8.66 (m, 1 H)
MS ES+: 469
Ejemplo 132: W-[(íS,2S)-4,4-difluoro-2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
Un vial de microondas se cargó de W-[(7S,2S)-2-amino-4,4-difluorociclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 46; 50 mg, 0,15 mmol), 2,3-difluoro-5-(trifluorometil)piridina (número de registro CAS 89402 42-6; 29 mg, 0,16 mmol) y DIPEA (26 pl, 0,15 mmol) en DMs O seco (485 pl). La mezcla de reacción se sometió a irradiación de microondas a 120 °C durante 30 minutos y a continuación, se dividió entre acetato de etilo y agua. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-60 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.06 - 2.28 (m, 2 H), 2.53 - 2.76 (m, 2 H), 4.46 - 4.69 (m, 2 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 7.42 -7.51 (m, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 2 H), 7.74 - 7.85 (m, 2 H), 7.89 (s, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 8.60 - 8.68 (m, 1 H) MS ES+: 471
Ejemplo 135: 2-(5-etoxipirimidin-2-il)-N-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Una solución de clorhidrato de (7S,2S)-1-W-[5-(tr¡tluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]c¡clopentano-1,2-diam¡na (Compuesto intermedio 14; 116 mg, 0,41 mmol), ác¡do 2-(5-etox¡p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)benzo¡co (Compuesto intermedio 47; 100 mg, 0,41 mmol), 3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-3-ol (84 mg, 0,61 mmol), EDC (118 mg, 0,61 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,171 ml, 1,23 mmol) en DCM seca (4 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 horas. La reacc¡ón se d¡v¡d¡ó entre DCM y agua, se f¡ltró a través de una fr¡ta h¡drófoba y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (elu¡do con aceton¡tr¡lo/agua con 0,1 % de amon¡aco) y a cont¡nuac¡ón, med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (elu¡do con aceton¡tr¡lo/agua que contenía un 0,1 % de ác¡do fórm¡co) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-d2) ó ppm 1.40-1.43 (m, 3 H), 1.46 - 1.91 (m, 4 H), 2.14 - 2.23 (m, 1 H), 2.35 -2.44 (m, 1 H), 3.86 - 4.06 (m, 3 H), 4.25 - 4.34 (m, 1 H), 6.38 -6.42 (m, 1 H), 6.67 - 6.72 (m, 1 H), 7.40 - 7.55 (m, 3 H), 7.83 - 7.87 (m, 1 H), 7.98 - 8.02 (m, 1 H), 8.16 - 8.25 (m, 3 H)
MS ES+: 473
Ejemplo 136: 2-fluoro-6-nietoxi-N-[(fS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Una soluc¡ón de clorh¡drato de (7S,2S)-1-W-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]c¡clopentano-1,2-d¡am¡na (Compuesto intermedio 14; 14 mg, 0,05 mmol), ác¡do 2-fluoro-6-metox¡benzo¡co (número de reg¡stro CAS 137654-21-8; 8,5 mg, 0,05 mmol), TOTU (20 mg, 0,06 mmol) y 4-met¡lmorfol¡na (0,008 ml, 0,075 mmol) en DMF (0,25 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. A cont¡nuac¡ón, la reacc¡ón se diluyó con metanol y se concentró al vacío. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va de fase ¡nversa (elu¡do con aceton¡tr¡lo/agua con 0,1 % de amon¡aco) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-d2) ó ppm 1.51 - 1.67 (m, 2 H), 1.82 - 1.95 (m, 2 H), 2.20 - 2.32 (m, 1 H), 2.32 - 2.43 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 4.05 - 4.17 (m, 1 H), 4.28 - 4.45 (m, 1 H), 6.20 (br. s., 1 H), 6.35 - 6.53 (m, 1 H), 6.66 - 6.76 (m, 2 H), 7.24 - 7.36 (m, 1H), 7.98 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H)
MS ES+: 399
Ejemplo 137: N-[(fS,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(pirimidin-2-il)piridina-2-carboxamida
A una soluc¡ón de ác¡do 3-(pirimidin-2-il)piridina-2-carboxllico (número de reg¡stro CAS 1228431-21-7; 155 mg, 0,77 mmol), DIPEA (0,27 ml, 1,54 mmol) y clorh¡drato de (7S,2S)-1-W-[3-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]c¡clopentano-1,2-d¡am¡na (Compuesto intermedio 35; 200 mg, 0,68 mmol) en DCM (3 ml) y aceton¡tr¡lo (5 ml) se añad¡ó HATU (293 mg, 0,77 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas y a cont¡nuac¡ón, se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de fase ¡nversa (síl¡ce C18, 0-100 % agua (0,1 % ác¡do fórm¡co)/aceton¡tr¡lo) y a cont¡nuac¡ón, med¡ante cromatografía en columna de fase ¡nversa (síl¡ce C18, 5-95 % agua (0,05 % amon¡aco)/aceton¡tr¡lo) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 1.41 - 1.55 (m, 1 H), 1.59 - 1.77 (m, 3 H), 1.99 (s, 3 H), 2.00 - 2.11 (m, 1 H), 2.13 - 2.27 (m, 1 H), 4.12 - 4.35 (m, 2 H), 6.60 - 6.68 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 1 H), 8.15 - 8.26 (m, 2 H), 8.62 - 8.71 (m, 3 H), 8.78 - 8.86 (m, 1 H)
MS ES+: 443
Ejemplo 138: N-[(fS,2S)-2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(pirimidin-2-il)benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-(5-etoxidina-2-il)-W-(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 135) a part¡r de corh¡drato de (7S,2S)-1-W-[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 34: : 263 mg, 1,00 mmol) y ácido 2-(pirimidin-2-il)benzoico (número de registro CAS 400892-62-8; 200 mg, 1,00 mmol), excepto que, una vez finalizada la reacción, se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-50 % acetato de etilo/gasolina) y a continuación, se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (sílice C18, 0-100 % agua (0,05 % amoniaco)/metanol) y se trituró con DCM/gasolina. El producto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de fase inversa (sílice C18, 0-100 % agua (0,1 % de amoniaco)/acetonitrilo) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 1,49 - 1,66 (m, 2 H), 1,73 - 1,92 (m, 2 H), 2,29 - 2,48 (m, 2 H), 4,09 -4,30 (m, 2 H), 5,80 - 5,97 (m, 1 H), 6,68 - 6,80 (m, 1 H), 6,99 - 7,11 (m, 1 H), 7,28 - 7,33 (m, 1 H), 7,40 - 7,58 (m, 3 H), 7,95 - 8,03 (m, 1 H), 8,03 - 8,10 (m, 1 H), 8,54 - 8,65 (m, 2 H)
MS ES+: 446
Ejemplo 139: 5-fluoro-W-[(íS,2S)-2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(pirimidin-2-il)benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-(5-etoxipirimidin-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 135) a partir de clorhidrato de (7S,2S)-1-W-[3-tluoro-5-(tritluorometil)piridin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 34: 200 mg, 0,76 mmol) y ácido 5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoico (número de registro CAS 1293284-57-7; 166 mg, 0,76 mmol), excepto que, una vez finalizada la reacción, se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (sílice C18, 0-100 % agua (0,05 % amoniaco)/metanol) y a continuación, mediante cromatografía en columna (sílice, 0-50 % acetato de etilo/gasolina) y a continuación, se trituró con DCM/gasolina para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 1,50 - 1,66 (m, 2 H), 1,77 - 1,94 (m, 2 H), 2,27 - 2,46 (m, 2 H), 4,05 -4,23 (m, 2 H), 5,64 - 5,81 (m, 1 H), 6,89 - 6,98 (m, 1 H), 702 - 7,07 (m, 1 H), 7,11 - 7,17 (m, 1 H), 7,18 - 7,24 (m, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7,94 - 8,00 (m, 1H), 8,09 - 8,17 (m, 1 H), 8,56 - 8,62 (m, 2 H)
MS ES+: 464
Ejemplo 140: W-[(íS,2S)-2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-(5-Etoxipirimidin-2-il)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 135) a partir de clorhidrato de (1S,2S)-1-W-[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 34: 450 mg, 1,71 mmol) y ácido 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico (número de registro CAS 475 105-77-2; 349 mg, 171 mmol), excepto que, una vez finalizada la reacción, se dividió entre DCM y una solución saturada de bicarbonato sódico y se filtró a través de una frita hidrófoba. Los compuestos orgánicos se cargaron directamente en un cartucho de modo mixto catión/anión, se eluyeron con DCM y
se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) y a continuación, se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (sílice C18, 0-100 % agua (0,05 % de amoniaco)/acetonitrilo) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-d2) ó ppm 1,57 - 1,72 (m, 2 H), 1,82 - 1,94 (m, 2 H), 2,27 - 2,46 (m, 5 H), 4,10 - 4,37 (m, 2 H), 5,69 - 5,82 (m, 1 H), 7,18 -7,27 (m, 1 H), 7,28 - 7,37 (m, 1 H), 7,40 - 7,50 (m, 1 H), 7,53 - 7,64 (m, 2 H), 7,88 - 8,00 (m, 2 H)
MS ES+: 450
Ejemplo________ 141: 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-W-[(íS,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para 2-(5-etoxipirimidin-2-il)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 135) a partir de clorhidrato de (1S,2S)-1-W-metil-1-Ñ-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 23; 452 mg, 1,74 mmol) y ácido 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico (número de registro CAS 475105-77-2; 355 mg, 1,74 mmol), excepto que, una vez completada la reacción, se dividió entre DCM y una solución saturada de bicarbonato sódico y se filtró a través de una frita hidrófoba. Los compuestos orgánicos se cargaron directamente en un cartucho de modo mixto catión/anión, se eluyeron con DCM y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) y a continuación, se recristalizó a partir de MTBE/heptano) para obtener el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 1.48 - 1.70 (m, 2 H), 1.82 - 1.95 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.26 - 2.37 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 2.49 - 2.62 (m, 1 H), 3.98 - 4.12 (m, 1 H), 4.38 - 4.52 (m, 1 H), 6.43 - 6.52 (m, 1 H), 6.65 - 6.74 (m, 1 H), 7.50 - 7.65 (m, 3 H), 7.97 - 8.05 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H)
MS ES+: 447
Ejemplo 142: M-[(7S.2S)-2-{[3-c¡cloprop¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]am¡no}c¡clopent¡l]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-2-carboxamida
Se preparó según el procedimiento para 2-(5-etoxipirimidin-2-il)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 135) a partir de clorhidrato de ( lS,2S)-1-N-[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 48; 105 mg, 0,33 mmol) y ácido 3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-2-carboxílico (número de registro CAS 1252907-86-0; 74 mg, 0,39 mmol), excepto que después del tratamiento, los compuestos orgánicos se cargaron directamente en un cartucho de modo mixto catión/anión, se eluyeron con DCM y a continuación, con 2M amoniaco en metanol y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 0.79 - 1.05 (m, 4 H), 1.45 - 1.80 (m, 4 H), 2.00 - 2.24 (m, 3 H), 4.24 - 4.43 (m, 2 H), 7.48 - 7.54 (m, 1 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 7.90 (s, 2 H), 8.18 - 8.21 (m, 1 H), 8.22 - 8.26 (m, 1 H), 8.65 - 8.69 (m, 1 H), 8.72 - 8.83 (m, 1 H)
MS ES+: 459
Ejemplo 143: W-[(íS,2S)-2-{[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(pirimidin-2-il)piridina-2-carboxamida
Se preparo según el procedimiento para 2-(5-etoxipirimidin-2-il)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida (Ejemplo 135) a partir de clorhidrato de (7S,2S)-1-N-[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 48; 105 mg, 0,33 mmol) y ácido 3-(pirimidin-2-il)piridina-2-carboxílico (número de registro cAs 1228431-21-7; 79 mg, 0,39 mmol), excepto que después del tratamiento, los compuestos orgánicos se cargaron directamente en un cartucho de modo mixto cation/anion, se eluyeron con DCM y a continuación, con 2M amoniaco en metanol y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 0,81 - 1,03 (m, 4 H), 1,47 - 1,59 (m, 1 H), 1,63 - 1,79 (m, 3 H), 2,02 - 2,15 (m, 2 H), 2,16 - 2,26 (m, 1 H), 4,28 - 4,39 (m, 2 H), 7,34 - 7,38 (m, 1 H), 7,53 - 7,59 (m, 1 H), 7,61 - 7,66 (m, 1 H), 8,19 - 8,21 (m, 1 H), 8,22 - 8,26 (m, 1 H), 8,64 - 8,68 (m, 1 H), 8,68 - 8,71 (m, 2 H), 8,72 - 8,77 (m, 1 H)
MS ES+: 470
Ejemplo 144: N-[( 1S.2S)-2-metil-2 -1[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(pirimidin-2-il)piridina-2-carboxamida
Una solución de (7S,2S)-1-met¡l-1-W-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]ciclopentano-1,2-d¡am¡na (Compuesto intermedio 25; 50 mg, 0,192 mmol), ácido 3-(pirimidin-2-il)piridina-2-carboxílico (número de registro cAs 1228431-21-7; 46 mg, 0,231 mmol), trietilamina (80 ul, 0,576 mmol), 3h -[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (34 mg, 0,250 mmol) y EDC (48 mg, 0,250 mmol) en DCM (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se dividió entre DCM (20 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (20 ml) y los compuestos orgánicos combinados se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraronal vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-d2) 6 ppm 1.42 (s, 3 H), 1.64 - 1.99 (m, 4 H), 2.13 - 2.23 (m, 1 H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 4.41 - 4.49 (m, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.55 - 7.67 (m, 4 H), 8.08 - 8.12 (m, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.64 - 8.67 (m, 1 H), 8.73 - 8.76 (m, 2 H)
MS ES+: 444
Ejemplo________ 145: 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-[(íS,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Se preparó según el procedimiento para W-[(7S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(pirimidin-2-il)piridina-2-carboxamida (Ejemplo 144) a partir de (7S,2S)-1-met¡l-1-W-[5-(trifluoromet¡l)p¡raz¡n-2-il]c¡clopentano-1,2-d¡amina (Compuesto intermedio 25; 190 mg, 0,73 mmol) y ácido 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico (número de registro cAs 475105-77-2; 179 mg, 0,88 mmol). Después del tratamiento, el material bruto se cargó directamente en un cartucho de modo mixto catión/anión, se eluyó con DCM y se concentró al vacío. A continuación, se recristalizó a partir de MTBE para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-d2) 5 ppm 1,41 (s, 3 H), 1,50 - 1,63 (m, 1 H), 1,72 - 2,04 (m, 3 H), 2,10 - 2,24 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,56 - 2,66 (m, 1 H), 4,46 - 4,65 (m, 1 H), 6,34 - 6,52 (m, 1 H), 7,59 - 7,74 (m, 4 H), 7,82 (br. s., 1 H), 8,01 -8,09 (m, 1 H), 8,21 - 8,31 (m, 1 H)
MS ES+: 447
Ejemplo 146: N-(2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}-2-metilciclopentil)-3-(pirimidin-2-il)piridina-2-carboxamida
A una solución de 1-W-[3-fluoro-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-1-met¡lc¡clopentano-1,2-d¡am¡na (Compuesto intermedio 28; 0,225 g, 0,81 mmol) y 4-met¡lmorfol¡na (0,134 ml, 1,217 mmol) en aceton¡tr¡lo (5 ml) se añad¡eron TOTU (0,399 g, 1,23 mmol) y ác¡do 3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡na-2-carboxíl¡co (número de reg¡stro CAS 1228431-21-7; 0,163 g, 0,81 mmol). La reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante 1 hora y a cont¡nuac¡ón, se diluyó con DCM y se lavó con salmuera. Los compuestos orgán¡cos se secaron sobre sulfato de magnes¡o, se concentraron al vacío y se pur¡f¡caron med¡ante cromatografía SCX (2M amon¡aco en metanol). El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (síl¡ce, 0-10 % metanol/DCM) y a cont¡nuac¡ón, se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente med¡ante cromatografía de fase ¡nversa (sílice C18, 5-95 % agua (0,05 % de amon¡aco)/aceton¡tr¡lo) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.45 (s, 3 H), 1.65 - 1.98 (m, 5 H), 2.52 - 2.59 (m, 1 H), 4.38 - 4.48 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.64 - 7.70 (m, 2 H), 7.78 - 7.83 (m, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.34 - 8.39 (m, 1 H), 8.67 - 8.73 (m, 3 H), 8.94 - 9.00 (m, 1 H)
MS ES+: 461
Ejemplo 147: N-[(7S,2S)-2-{[[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(pirimidin-2-il)piridina-2-carboxamida
Una soluc¡ón de clorh¡drato de (1S,2S)-1-N-[3-fluoro-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]c¡clopentano-1,2-d¡am¡na (Compuesto intermedio 34; 379 mg, 1,44 mmol), ác¡do 3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡na-2-carboxíl¡co (número de reg¡stro cAs 1228431 21-7; 290 mg, 1. 44 mmol), 3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-3-ol (34 mg, 0,250 mmol) (294 mg, 2,16 mmol), EDC (415 mg, 2,16 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,604 ml, 4,32 mmol) en DCM (1 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. La reacc¡ón se d¡v¡d¡ó entre DCM y una soluc¡ón saturada de b¡carbonato sód¡co. Los compuestos orgán¡cos se f¡ltraron a través de una fr¡ta h¡drófoba y se cargaron d¡rectamente en un cartucho de modo m¡xto cat¡ón/an¡ón, se eluyeron con DCM y se concentraron al vacío. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de fase ¡nversa (síl¡ce C18, 0-100 % agua (0,1 % de amon¡aco)/aceton¡tr¡lo) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-d2) 5 ppm 1.42 - 1.74 (m, 2 H), 1.76 - 1.94 (m, 2 H), 2.21 - 2.33 (m, 1 H), 2.33 - 2.49 (m, 1 H), 4.06 - 4.34 (m, 2 H), 5.93 (br. s., 1 H), 7.18 - 7.34 (m, 2 H), 7.47 - 7.58 (m, 1 H), 7.94 - 8.04 (m, 1 H), 8.11 - 8.31 (m, 2 H), 8.57 - 8.67 (m, 1 H), 8.66 - 8.76 (m, 2 H).
MS ES+: 447
Ejemplo 148: N-[(7S,2S)-2-{[[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(pirimidin-2-il)piridina-2-carboxamida
Una solución de clorhidrato de (7S,2S)-1-W-[3-cloro-5-(tr¡tluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]c¡clopentano-1,2-diam¡na (Compuesto intermedio 33; 327 mg, 1,03 mmol), ác¡do 3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡na-2-carboxíl¡co (número de reg¡stro CAS 1228431 21-7; 250 mg, 1,24 mmol), 3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-3-ol (211 mg, 1,55 mmol), EDC (297 mg, 1,55 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,432 ml, 3,10 mmol) en DCM (4 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 horas. La reacc¡ón se d¡v¡d¡ó entre DCM (10 ml) y agua (10 ml), se f¡ltró a través de una fr¡ta h¡drófoba y se concentró al vacío.El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (0 - 100 % acetato de et¡lo/gasol¡na) y a cont¡nuac¡ón, se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente med¡ante cromatografía de fase ¡nversa (síl¡ce C18, 5 - 95 % agua (0,05 % de amon¡aco)/aceton¡tr¡lo) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) ó ppm 1,44 - 1,57 (m, 1 H), 1,63 - 1,78 (m, 3 H), 1,95 - 2,10 (m, 1 H), 2,14 - 2,27 (m, 1 H), 4,27 - 4,36 (m, 2 H), 7,21 - 7,25 (m, 1 H), 7,36 - 7,40 (m, 1 H), 7,61 - 7,66 (m, 1 H), 7,95 - 7,97 (m, 1 H), 8,21 - 8,24 (m, 1 H), 8,34 - 8,37 (m, 1 H), 8,64 - 8,67 (m, 1 H), 8,69-8,72 (m, 3 H)
MS ES+: 463, 465
Ejemplo 149: W-[(VS,2S)-2-{[3-etil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzamida
Una soluc¡ón de clorh¡drato de (7S,2S/)-1-W-[3-et¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]c¡clopentano-1,2-d¡am¡na (Compuesto intermedio 41; 450 mg, 1,64 mmol), ác¡do 2-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)benzo¡co (número de reg¡stro CAS 475105 77-2; 335 mg, 1,64 mmol), 3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-3-ol (335 mg, 2,46 mmol), EDC (472 mg, 2,46 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,687 ml, 4,92 mmol) en DCM (5 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. La reacc¡ón se d¡v¡d¡ó entre DCM y una soluc¡ón saturada de b¡carbonato sód¡co, se f¡ltró a través de una fr¡ta h¡drófoba y se cargó d¡rectamente en un cartucho de modo m¡xto cat¡ón/an¡ón, se eluyó con DCM y se concentró al vacío. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de fase ¡nversa (síl¡ce C18, 0-100 % agua (0,1 % de amon¡aco)/aceton¡tr¡lo) y a cont¡nuac¡ón, se recr¡stal¡zó a part¡r de MTBE/heptano para obtener el compuesto del título.
1H NMR -(400 MHz, METANOL-d4) ó ppm 1,25 - 1,32 (m, 3 H), 1,55 - 1,96 (m, 4 H), 2,14 - 2,28 (m, 4 H), 2,32 - 2,44 (m, 1 H), 2,64 - 2,75 (m, 2 H), 4,23 - 4,34 (m, 1 H), 4,40 - 4,51 (m, 1 H), 7,45 - 7,51 (m, 1 H), 7,61 -7,71 (m, 2 H), 7,99 - 8,06 (m, 1 H), 8,11 (s, 1 H).
MS ES+: 461
Ejemplo 150: N-[(7S,2S)-2-{[[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(pirimidin-2-il)piridina-2-carboxamida
Se preparó según el proced¡m¡ento para W-[(7S,2S)-2-{[3-et¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]am¡no}c¡clopent¡l]-2-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)benzam¡da (Ejemplo 149) a part¡r de clorh¡drato de (7S,2S)-1-W-[3-et¡l-5-(ír¡fluoromet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]c¡clopentano-1,2-d¡am¡na (Compuesto intermedio 41; 450 mg 1,64 mmol) y ác¡do 3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡na-2-carboxíl¡co (número de reg¡stro cAs 1228431-21-7; 330 mg, 1,64 mmol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR -(400 MHz, METANOL-d4) ó ppm 1,18 - 1,28 (m, 3 H), 1,54 - 1,95 (m, 4 H), 2,17 - 2,30 (m, 1 H), 2,32 - 2,45 (m, 1 H), 2,49 - 2,70 (m, 2 H), 4,23 - 4,42 (m, 2 H), 7,29 - 7,36 (m, 1 H), 7,62 - 7,71 (m, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,28 - 8,35 (m, 1 H), 8,62 - 8,75 (m, 3 H).
MS ES+: 458
Ejemplo 151: N-[(7S,2S)-2-{[3-etil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(pirimidin-2-il)benzamida
Se preparó según el procedimiento para W-[(7S,2S)-2-{[3-etil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzamida (Ejemplo 149) a part¡r de clorh¡drato de (7S,2S)-1-W-[3-etil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 41; 450 mg 1,64 mmol) y ácido 2-(pirimidin-2-il)benzoico (número de registro CAS 400892-62-8; 328 mg, 1,64 mmol) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) ó ppm 1,19 - 1,29 (m, 3 H), 1,52 - 1,96 (m, 4 H), 2,12 - 2,23 (m, 1 H), 2,29 - 2,44 (m, 1 H), 2,47 - 2,71 (m, 2 H), 4,16 - 4,28 (m, 1 H), 4,28 - 4,42 (m, 1 H), 7,11 - 7,20 (m, 1 H), 7,40 - 7,47 (m, 1 H), 7,50 - 7,64 (m, 2 H), 8,00 - 8,06 (m, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,50 - 8,59 (m, 2 H).
MS ES+: 457
Ejemplo 153: N-(2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}ciclopentil)-3-(pirimidin-2-il)piridina-2-carboxamida
Una solución de ácido 3-(pirimidin-2-il)piridina-2-carboxílico (número de registro CAS 1228431-21-7; 80 mg, 0,40 mmol), 1-metil-1-N-[5-(trifluorometil)pirmidin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 50; 103 mg, 0,40 mmol), 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (81 mg, 0,60 mmol), EDC (114 mg, 0,60 mmol) y DIPEA (0,208 ml, 1,19 mmol) en DCM (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La reacción se diluyó con DCM (5 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (5 ml), se filtró a través de una frita hidrófoba y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa (sílice C18, 5-95 % agua (0,05 % de amoniaco)/acetonitrilo) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6) ó ppm 1.40 (s, 3 H), 1.61 - 1.84 (m, 3 H), 1.87 - 2.00 (m, 2 H), 2.29 - 2.42 (m, 1 H), 4.43 - 4.54 (m, 1 H), 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.63 - 7.69 (m, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.34 - 8.39 (m, 1 H), 8.51 - 8.66 (m, 2 H), 8.68 - 8.71 (m, 1 H), 8.72 - 8.75 (m, 2 H), 8.80 - 8.86 (m, 1 H)
MS ES+: 444
Ejemplo 154: N-(2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}ciclopentil)-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-2-carboxamida
Se preparó según el procedimiento para W-(2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(pirimidin-2-il)piridina-2-carboxamida (Ejemplo 153) a partir de 1-metil-1-N-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]cyclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 50; 150 mg, 0,58 mmol) y ácido 3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-2-carboxílico (número de registro CAS 1252907-86-0; 110 mg, 0,58 mmol) y a continuación, se trituró con heptano para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ó ppm 1,36 (s, 3 H), 1,62 - 1,79 (m, 3 H), 1,88 - 2,05 (m, 2 H), 2,24 - 2,35 (m, 1 H), 4,47 - 4,58 (m, 1 H), 7,72 - 7,76 (m, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,04 (s, 2 H), 8,30 - 8,34 (m, 1 H), 8,53 - 8,67 (m, 2 H), 8,68 - 8,72 (m, 1 H), 8,86 - 8,92 (m, 1 H)
MS ES+: 433
Ejemplo 155: N-(2-metil-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil)-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-2-carboxamida
Se preparó según el procedimiento para W-(2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}ciclopentil)-3-(pirimidin-2-il)piridina-2-carboxamida (Ejemplo 153) a partir de 1-metil-1-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 51; 85 mg, 0,33 mmol), ácido 3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-2-carboxílico (número de registro CAS 1252907-86-0; 75 mg, 0,33 mmol) y trietilamina (0,14 ml, 0,98 mmol), excepto a continuación, se recristalizó a partir de éter diisopropílico/pentano y a continuación, se trituró con éter dietílico para obtener el compuesto del título.
NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1,44 (s, 3 H), 1,59 - 1,73 (m, 1 H), 1,74 - 2,05 (m, 3 H), 2,13 - 2,27 (m, 1 H), 2,49 (br. s., 1 H), 4,43 - 4,52 (m, 1 H), 6,33 (br. s., 1 H), 6,85 (br. s., 1 H), 7,39 - 7,52 (m, 2 H), 7,60 - 7,66 (m, 1 H), 7,84 (s, 2 H), 8,07 - 8,12 (m, 1 H), 8,25 (br. s., 1 H), 8,65 - 8,70 (m, 1 H)
MS ES+: 432
Ejemplo____ 156: N-(2-metil-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil)-3-(pirimidin-2-il)piridina-2-carboxamida
Preparado según el procedimiento para W-(2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}ciclopentil)-3-(pirimidin-2-il)piridina-2-carboxamida (Ejemplo 153) a partir de 1-metil-1-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 51; 91 mg, 0,35 mmol), ácido 3-(pirimidin-2-il)piridina-2-carboxílico (número de registro CAS 1228431-21-7; 85 mg, 0,42 mmol) y trietilamina (0,147 ml, 1,06 mmol), excepto que después del tratamiento, los compuestos orgánicos se cargaron directamente en un cartucho de modo mixto catión/anión, se eluyeron con DCM y a continuación, con 2M amoniaco en metanol y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa (sílice C18, 5-100 % agua (0,05 % de amoniaco)/acetonitrilo) y a continuación, se recristalizó a partir de MTBE/heptano) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1.44 (s, 3 H), 1.60 - 1.74 (m, 1 H), 1.75 - 2.02 (m, 3 H), 2.12 - 2.23 (m, 1 H), 2.47 - 2.58 (m, 1 H), 4.38 - 4.48 (m, 1 H), 6.23 (br. s., 1 H), 6.97 (br. s., 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 2 H), 8.08 - 8.12 (m, 1 H), 8.25 (br. s., 1 H), 8.63 - 8.66 (m, 1 H), 8.71 - 8.75 (m, 2 H)
MS ES+: 443
Ejemplo 157: W-[(íS,2S)-2-{[5-(difluorometoxi)piridin-2-il]amino}-4,4-difluorociclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida
A una solución de W-[(7S,2S)-2-amino-4,4-difluorociclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida (Compuesto intermedio 46; 100 mg, 0,33 mmol) en tolueno seco (3 ml) se añadieron 2-bromo-5-(difluorometoxi)piridina (número de registro CAS 845827-14-7; 89 mg, 0,33 mmol), BINAP (20 mg, 0,033 mmol), tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (15 mg, 0,016 mmol) y ferc-butóxido de sodio (44 mg, 0,46 mmol). La reacción se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno, se selló y se calentó a 110°C durante 2,5 horas y a continuación, se filtró a través de un cartucho de tiol y se eluyó con acetato de etilo y agua. El filtrado se diluyó con acetato de etilo adicional y agua y a continuación, se dividió. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) y a continuación, se trituró con heptano y éter dietílico para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-d2) 5 ppm 1,88 - 2,23 (m, 2 H), 2,71 - 2,95 (m, 2 H), 4,07 - 4,32 (m, 2 H), 6,19 - 6,69 (m, 2 H), 7,12 - 7,20 (m, 1 H), 7,23 - 7,31 (m, 1 H), 7,43 - 7,53 (m, 2 H), 7,55 - 7,61 (m, 1 H), 7,64 (s, 2 H), 7,75 - 7,82 (m, 2 H)
MS ES+: 451
Ejemplo 158: W-[(VS,2S)-2-{[3-etil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzamida
A una solución de ácido 5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoico (número de registro CAS 1293284-57-7; 53 mg, 0,24 mmol), 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (33 mg, 0,24 mmol), EDC (46,3 mg, 0,241 mmol) y trietilamina (0,067 ml, 0, 48 mmol) en DCM (5 ml) se añadió clorhidrato de (7S,2S)-1-W-[3-etil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 41; 50 mg, 0,161 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 88 horas, a continuación, se dividió entre DCM y una solución saturada de bicarbonato de sodio y se pasó a través de una frita hidrófoba. Los compuestos orgánicos se cargaron directamente en un cartucho de modo mixto catión/anión, se eluyeron con DCM y se concentraron al vacío. A continuación, se purificó mediante cromatografía de fase inversa (sílice C18, 0-100 % acetonitrilo/agua con 0,1 % amoniaco). La capa acuosa resultante se concentró al vacío y se extrajo con DCM. Los compuestos orgánicos se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 1,18 - 1,29 (m, 3 H), 1,55 - 1,73 (m, 2 H), 1,77 - 1,90 (m, 2 H), 2,07 - 2,26 (m, 1 H), 2,29 - 2,41 (m, 1 H), 2,45 - 2,72 (m, 2 H), 4,16 - 4,42 (m, 2 H), 6,99 - 7,05 (m, 1 H), 7,08 - 7,20 (m, 2 H), 7,22 - 7,36 (m, 1 H), 8,03 - 8,18 (m, 2 H), 8,42 - 8,57 (m, 2 H)
MS ES+: 475
Ejemplo 159: N-[(7S,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(pirimidin-2-il)piridina-2-carboxamida
A una solución de clorhidrato de (7S,2S)-1-W-metil-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 23; 100 mg, 0,34 mmol) en DCM (1,2 ml) se añadió ácido 3-(pirimidin-2-il)piridina-2-carboxílico (número de registro CAS 1228431-21-7; 81 mg, 0,40 mmol), 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (69 mg, 0,51 mmol), EDC (97 mg, 0,51 mmol) y trietilamina (0,14 ml, 1,01 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y a continuación, se dividió entre agua y DCM y se filtró a través de una frita hidrófoba. Los compuestos orgánicos se concentraron al vacío y a continuación, se purificaron mediante cromatografía en columna (sílice, 0-100 % acetato de etilo/gasolina) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-d2) 5 ppm 1.42 - 1.54 (m, 1 H), 1.72 - 1.85 (m, 1 H), 1.86 - 1.97 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 2.21 - 2.31 (m, 1 H), 2.52 - 2.64 (m, 1 H), 3.95 - 4.09 (m, 1 H), 4.26 - 4.42 (m, 1 H), 6.66 - 6.76 (m, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 7.52 - 7.62 (m, 1 H), 7.98 - 8.08 (m, 2 H), 821 (s, 1 H), 8.64 - 8.72 (m, 3 H)
MS ES+: 444
Ejemplo________ 160: 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-W-[(íS,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida
Una solución de ácido 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzoico (número de registro CAS 898289-64-0; 82 mg, 0,40 mmol), (7S,2S)-1-metil-1-W-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]ciclopentano-1,2-diamina (Compuesto intermedio 25; 80 mg, 0,31 mmol), 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (54 mg, 0,40 mmol), EDC (77 mg, 0,40 mmol) y trietilamina (0,13 ml, 0,92 mmol) en DCM (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico, se filtró a través de una frita hidrófoba y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa (sílice C18, 5-100 % acetonitrilo/agua con 0,05 % de amoniaco) para obtener el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DCM-Ó2) ó ppm 1.36 (s, 3 H), 1.51 - 1.65 (m, 1 H), 1.71 - 1.92 (m, 2 H), 1.94 - 2.05 (m, 1 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.49 - 2.53 (m, 3 H), 2.55 - 2.65 (m, 1 H), 4.55 - 4.64 (m, 1 H), 6.46 - 6.58 (m, 1 H), 7.51 (br. s., 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 3 H), 7.90 - 7.95 (m, 1 H), 7.96 - 7.99 (m, 1 H), 8.23 (s, 1 H)
MS ES+: 447
3. Eficacia biológica de los compuestos de la invención
Se determinó la actividad antagonista de la orexina mediante la medición de los cambios en los niveles de calcio intracelular utilizando un colorante fluorescente sensible a Ca2+. Los cambios en la señal fluorescente se monitorizaron mediante la tecnología Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR™) comercializada por Molecular Devices, LLC, E.E. U.U. Los aumentos mediados por orexina en la concentración de Ca2+ se detectaron fácilmente luego de la activación con orexina-A. Veinticuatro horas antes del ensayo, se sembraron células RBL-2H3 que expresaban de forma estable o bien el receptor de orexina humano 1 o el receptor de orexina humano 2 en medio de cultivo celular en placas de 384 pocillos negras de fondo trasparente (comercializadas por Corning Inc., EE. UU.) y se cultivaron durante la noche a 37 °C, 5 % de CO2. En el día del ensayo, se retiró el medio de cultivo celular y se cargaron las células con tinta de calcio 5 (comercializada por Molecular Devices, LLC, EE. UU.) durante 1 hora a 37 °C, 5 % de CO2. Se añadieron a las células los compuestos de prueba (en curvas de respuesta de media concentración logarítmica de 10 puntos y 10pM) durante 15 minutos antes de añadir orexina-A a todos los pocillos para lograr una concentración final que produjera aproximadamente una respuesta máxima del 80 %. Se determinaron los valores de IC50 a partir de curvas de respuesta a la concentración de diez puntos. Las curvas se generaron a partir de la media de dos pocillos para cada dato. Los resultados obtenidos se muestran en la tabla a continuación.
Resultados
Claims (20)
1. Un compuesto de fórmula (I)
donde
R1 representa un grupo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de entre halógeno, ciano, hidroxilo, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C3, alcoxicarbilamino C1-C3, haloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3, cicloalquilamino -NR4R5, C3-C6, alquilcarboniloxi C1-C3, alquilcarbonilamino C1-C3, suflonamido, alquilsulfonilo C1-C3, alquilsulfonilamino C1-C3 y -C(O)NR6R7; L representa un enlace, CH2, O o NR12;
Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3;
Rb representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3;
X representa CH2, CHF o CF2;
R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6;
R3 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, todos opcionalmente sustituidos por al menos un sustituyente independientemente seleccionado de entre halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alquenilo C2-C4, alquilcarboniloxi C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C3, cicloalquilo -NR8R9, -C(O)NR1°R11, C3-C6, cicloalquiloxi C3-C6, cicloalquilmetilo C3-C6 o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, estando el propio grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente independientemente seleccionado de entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6;
R4 y R5 representan, cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C6, o R4 y R5 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente independientemente seleccionado de entre halógeno, hidroxilo y alcoxi C1-C3;
R6 y R7 representan, cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C6, o R6 y R7 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente independientemente seleccionado de entre halógeno e hidroxilo;
R8 y R9 representan, cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C6, o R8 y R9 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente independientemente seleccionado de entre halógeno, hidroxilo y alcoxi C1-C3;
R1° y R11 representan, cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 cicloalquilo C3-C6, o R1° y R11 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente independientemente seleccionado de entre halógeno e hidroxilo; y
R12 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o una cadena de alquileno C2-C3 que se une a R1 para formar un anillo de 5 o 6 miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde Representa un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alquilo C1-C3 y haloalquilo C1-C3.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R1 representa un grupo heteroarilo de 6 miembros seleccionado de entre piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo, todos opcionalmente sustituidos como se define en la reivindicación 1.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, donde R1 representa un grupo seleccionado de entre:
(i) 4-(trifluorometil)piridin-2-ilo,
(ii) 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo,
(iii) 5-(trifluorometoxi)piridin-2-ilo,
(iv) 6-(trifluorometil)piridin-2-ilo,
(v) 6-(trifluorometil)piridin-3-ilo,
(vi) 5-cloropiridin-2-ilo,
(vii) 5-bromopiridin-2-ilo,
(viii) 3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo,
(ix) 3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo,
(x) 3-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo,
(xi) 5-bromo-3-metoxipiridin-2-ilo,
(xii) 3-metilo-5-(trifluorometil)piridin-2-ilo,
(xiii) 5-(trifluorometil) pirimidin-2-ilo,
(xiv) 5-etilpirimidin-2-ilo,
(xv) 5-(trifluorometil)pirazin-2-ilo,
(xvi) 5-cloropirazin-2-ilo,
(xvii) 5-(etil)pirazin-2-ilo,
(xviii) 5-(ciclopropil)pirazin-2-ilo,
(xix) 5-(isopropil)pirazin-2-ilo,
(xx) 3-metil-5-(trifluorometil)pirazin-2-ilo,
(xxi) 3-etil-5-(trifluorometil)pirazin-2-ilo,
(xxi) 3-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazin-2-ilo, y
(xxiii) 3-isopropil-5-(trifluorometil)pirazin-2-ilo.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde X representa CH2.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde L representa NH.
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R2 representa un átomo de hidrógeno.
8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R3 representa un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros seleccionado de entre piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo, todos opcionalmente sustituidos como se define en la reivindicación 1.
9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R3 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente independientemente seleccionado de entre flúor, cloro, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, estando el propio grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccinados de entre alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2 y haloalcoxi C1-C2.
10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R3 representa un grupo seleccionado de entre:
(i) 2-fluorofenilo,
(ii) 2-clorofenilo,
(iii) 2-metilfenilo,
(iv) 2-ciclopropilfenilo,
(v) 2-metoxifenilo,
(vi) 2-etoxifenilo,
(vii) 2-(difluorometoxi)fenilo,
(viii) 3-metilfenilo,
(ix) 3-metoxifenilo,
(x) 2,6-difluorofenilo,
(xi) 2,6-diclorofenilo,
(xii) 2,6-dimetoxifenilo,
(xiii) 2,6-dietoxifenilo,
(xiv) 2-etoxi-5-metilfenilo,
(xv) 2,5-dimetoxifenilo,
(xvi) 2-fluoro-6-metoxifenilo,
(xvii) 5-fluoro-2-metoxifenilo,
(xviii) 3-fluoro-2-metoxifenilo,
(xix) 2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenilo,
(xx) 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilo,
(xxi) 5-metil-2-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)fenilo,
(xxii) 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilo,
(xxiii) 5-fluoro-2-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)fenilo,
(xxiv) 5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilo,
(xxv) 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenilo,
(xxvi) 2-(pirimidin-2-il)fenilo,
(xxvii) 5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenilo,
(xxviii) 2-(1 H-pirazol-1 -il)fenilo,
(xxix) 2-(1 H-imidazol-1 -il)fenilo,
(xxx) 2-(1 H-1,2,3-triazol-1 -ilfenilo,
(xxxi) 2-(pirimidin-2-il)-5-fluorofenilo,
(xxxii) 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilo,
(xxxiii) 2-metoxi-5-metilfenilo,
(xxxiv) 2-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilo,
(xxxv) 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilo,
(xxxvi) 5-trifluorometil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilo,
(xxxvi i) 2-fluoro-6-(pirazol-1-il)fenilo,
(xxxviii) 5-fluoro-2-(pirazol-1-il)fenilo,
(xxxix) 5-metil-2-(pirazol-1-il)fenilo,
(xl) 2-bromo-6-metoxifenilo,
(xli) 2-metoxi-6-(pirazol-1-il)fenilo,
(xlii) 5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilo,
(xliii) 3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilo,
(xliv) 5-trifluorometil-2-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)fenilo,
(xlv) 5-cloro-2-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)fenilo,
(xlvi) 2,3-difluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilo,
(xlvii) 5-ciclopropil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilo,
(xlviii) 5-cloro-2-(pirazol-1-il)fenilo,
(xlix) 3,5-difluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilo,
(l) 2-(difluorometil)fenilo,
(li) 2-(trifluorometil)fenilo,
(lii) 3,6-difluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilo,
(liii) 2-ciclopropil-6-fluorofenilo,
(liv) 2-(5-etoxipirimidin-2-il)fenilo,
(lv) 3-(pirimidin-2-il)piridin-2-ilo,
(lvi) 3-etoxi-6-metilpiridin-2-ilo,
(lvii) 3-(pirazol-1-il)piridin-2-ilo,
(lviii) 3-(piperidin-1-il)piridin-2-ilo,
(lix) 3-(trifluorometoxi)piridin-2-ilo,
(lx) 3-(etoxi)piridin-2-ilo,
(lxi) 3-(ciclopropil)piridin-2-ilo,
(lxii) 3-cloropiridin-2-ilo,
(lxiii) 3-bromopiridin-2-ilo,
(lxiv) 3-metoxipiridin-2-ilo,
(lxv) 3-(propan-2-iloxi)piridin-2-ilo,
(lxvi) 6-bromo-3-metoxipiridin-2-ilo,
(lxvii) 3-metoxi-6-metilpiridin-2-ilo, y
(lxviii) 3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-ilo.
11. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
2.6- dimetoxi-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
2.6- dimetoxi-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
W-[(7S,2S)-2-[(5-etilpirimidin-2-il)amino]ciclopentil]-5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-[(7S,2S)-2-[(5-cloropirimidin-2-il)amino]cidopentil]-5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
W-[(7S,2S)-2-[(5-cloropirazin-2-il)amino]ciclopentil]-5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
2-(1H-pirazol-1-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2-(pirimidin-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)-W-[(lS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(lS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(lS,2R)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]oxi}ciclopentil]benzamida;
2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(lS,2S)-2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclopentil]benzamida;
2.6- dimetoxi-W-[(7S,2S)-2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclopentil]benzamida;
2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-(2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentil)benzamida;
2- (2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-(2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentil)benzamida;
5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-(2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}ciclopentil)benzamida;
2.6- dimetoxi-W-[(7S,2S)-2-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
3- bromo-W-[(7S,2S)-2-{[5-trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida;
2- etoxi-5-metil-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
3- etoxi-6-metil-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino}ciclopentil]piridin-2-carboxamida;
2-(1H-pirazol-1-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
2.6- difluoro-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2.6- dimetoxi-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(lS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
2-metoxi-5-metilW-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2-(pirimidin-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)-W-[(lS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2- cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
5-fluoro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
5-metil-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
3- (1H-pirazol-1-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida;
2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida; 2-fluoro-6-(1H-pirazol-1-il)-W-[(7S,2S)-2--{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
5-fluoro-2-(1H-pirazol-1-il)-W-[(7S,2S)-2--{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
5-metil-2-(1H-pirazol-1-il)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
2-bromo-6-metoxi-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2- metoxi-6-(1H-pirazol-1-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
3- (piperidin-1-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida;
5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
2- (1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-(trifluorometil)-W-[(lS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida; 5-cloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
2,3-difluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(lS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida; 5-ciclopropil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida; 3- (trifluorometoxi)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida;
5-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
3-etoxi-W-[(7S,2S)-2{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida;
3.5- difluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida; 2- (trifluorometil)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
3- ciclopropil-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino]ciclopentil]piridin-2-carboxamida;
3.6- difluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida; 2-(difluorometil)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2-ciclopropil-6-fluoro-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]amino }ciclopentil]benzamida;
W-ciclobutil-2,6-dimetoxi-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2-cloro-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2-cloro-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2-fluoro-6-metoxi-W-[(ÍS,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2.6- difluoro-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
W-[(1S,2S)-2-{metil[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
5-fluoro-W-[(1S,2S)-2-{metil[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida; 2- fluoro-W-[(lS,2s)-2-{metil[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida; W-[(7S,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)pindina-2-carboxamida;
W-[(7S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)pindina-2-carboxamida;
W-[(1S,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-[(1S,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(pirimidina-2-il)benzamida;
5-fluoro-W-[(lS,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(pirimidina-2-il)benzamida;
W-[(1S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-(2-metil-2-{[5(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-[(1R,2R)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
5-fluoro-W-[(1S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida; W-[(1S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(1H-pirazol-1-ilo)piridina-2-carboxamida; 3- etoxi-W-[(1S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida;
2- cloro-W-[(lS,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida; 2.6- difluoro-W-[(1S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
3- ciclopropil-W-[(1S,2S)-2-metil-2-1[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida; W-[(1S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(trifluorometoxi)piridina-2-carboxamida; W-[(1S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(pirimidin-2-il)benzamida;
5-cloro-W-[(1S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida; W-(2-metil-2-{[5(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}ciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-(2-metil-2-{[5(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-(2-metil-2-{[5(trifluorometoxi)piridin-2-il]amino}ciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(1S,2S)-2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
3,5-difluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida; 3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida;
3-(1H-pirazol-1-il)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]piridina-2-carboxamida;
2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]a iTi ino }ciclopentil]benzamida;
W-(2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}-2-metilciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-carboxamida;
W-[(1S,2S)-2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-[(lS,2S)-2-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-[(lS,2S)-2-1[3-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-[(lS,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-[(lS,2S)-2-{[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida; W-[(lS,2S)-2-{[3-(propan-2-il)-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida; W-[(lS,2S)-2-{[3-etil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-[(lS,2S)-2-[(5-ciclopropilpirazin-2-il)amino]ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-[(lS,2S)-2-{[5-(propan-2-ilo)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-[(lS,2S)-2-[(5-etilpirazin-2-il)amino]ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometoxi)piridin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
5-cloro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(1S,2S)-2-{[5-(trifluorometoxi)piridin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
W-[(1S,2S)-2-[(5-bromopiridin-2-il)amino]ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-[(lS,2S)-2-[(5-bromo-3-metoxipiridin-2-il]amino]ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]amino }ciclopentil]benzamida;
W-[(1S,2S)-2-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-carboxamida;
W-[(1S,2S)-2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-carboxamida;
W-[(1S,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-carboxamida;
W-[(7S,2S)-2-{[3-etil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-carboxamida; W-(4,4-difluoro-2-{[5(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-(4,4-difluoro-2-{[5(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}ciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-(4,4-difluoro-2-{[5(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
W-[(7S,2S)-4,4-difluoro-2-{[5 [(trifluorometoxi)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida; W-[(lS,2S)-4,4-difluoro-2-{[3-fluoro-5-[(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida;
2-(5-etoxipirimidin-2-il)-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
2-fluoro-6-metoxi-W-[(7S,2S)-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida;
W-[(7S,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-carboxamida; W-[(7S,2S)-2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(pirimidin-2-il)benzamida;
5-fluoro-W-[(7S,2S)-2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(pirimidin-2-il)benzamida;
W-[(7S,2S)-2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzamida; 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-W-[(7S,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida; W-[(7S,2S)-2-{[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-carboxamida;
W-[(7S,2S)-2-{[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-carboxamida;
W-[(7S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(pirimidin-2-ilo)piridina-2-carboxamida; 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-W-[(7S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida; W-(2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}-2-metilciclopentil)-3-(pirimidin-2-ilo)piridina-2-carboxamida; W-[(7S,2S)-2-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-carboxamida; W-[(7S,2S)-2-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-carboxamida; W-[(7S,2S)-2-{[3-etil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzamida; W-[(7S,2S)-2-{[3-etil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-carboxamida; W-[(7S,2S)-2-{[3-etil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-2-(pirimidina-2-il)benzamida;
W-(2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}ciclopentil)-3-(pirimidin-2-ilo)piridina-2-carboxamida;
W-(2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}ciclopentil)-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-carboxamida; W-(2-metil-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil)-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)piridina-2-carboxamida;
W-(2-metil-2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}ciclopentil)-3-(pirimidin-2-ilo)piridina-2-carboxamida;
W-[(7S,2S)-2-{[5-(difluorometoxi)piridin-2-il]amino}-4,4-difluorociclopentil]-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzamida; W-[(7S,2S)-2-{[3-etil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzamida;
W-[(7S,2S)-2-{[3-metil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(pirimidina-2-ilo)piridina-2-carboxamida; 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-W-[(7S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]benzamida; enantiómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto es W-[(7S,2S)-2-{[3-etil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-2-carboxamida, el enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto es N-[(1S,2S)-2-{[3-etil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto es N-[(1S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-2-carboxamida, el enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
15. Un compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto es N-[(1S,2S)-2-metil-2-{[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino}ciclopentil]-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
donde L, X, Ra, Rb, R1 y R2 se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula
donde R2° representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo y R3 es como se define en la fórmula (I), o una sal de la misma; o
(ii) cuando L representa NH o N(CH3), hacer reaccionar un compuesto de fórmula
donde R25 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y X, Ra, Rb, R2 y R3 son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (V), R1 - LG1, donde LG1 representa un grupo saliente y R1 es como se define en la fórmula (I);
y después, opcionalmente, llevar a cabo uno o más de los siguientes procedimientos:
• convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I)
• eliminar cualquier grupo protector
• formar una sal farmacéuticamente aceptable.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15, junto con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.
18. Una composición según la reivindicación 17, donde el uno o más agentes terapéuticos se seleccionan de entre carbamazepina, olanzapina, quetiapina, verapamil, lamotrigina, oxcarbazepina, risperidona, aripiprazol, ziprasidona y litio.
19. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno equizoafectivo, los trastornos cognitivos o el dolor.
20. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su uso en el tratamiento del trastorno de estrés postraumático, los trastornos de pánico o la adicción.
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| EP2049110B1 (en) * | 2006-07-14 | 2014-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bridged diazepan orexin receptor antagonists |
| WO2008038841A1 (en) * | 2006-09-30 | 2008-04-03 | Japan Tobacco Inc. | Thiadiazolone derivative and use thereof |
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| BRPI0720478A2 (pt) | 2006-12-21 | 2014-01-14 | Abbott Laboratoires | Compostos agonistas e antagonistas do receptor esfingosina-1-fosfato |
| AR064561A1 (es) | 2006-12-28 | 2009-04-08 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 2-aza-biciclo[3.1.0]hexano y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con disfunciones generales del sistema de la orexina. |
| EP2176258A1 (en) * | 2007-07-03 | 2010-04-21 | Glaxo Group Limited | Piperidine derivatives useful as orexin receptor antagonists |
| KR101204213B1 (ko) * | 2007-12-21 | 2012-11-26 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 오렉신 수용체 길항제로서의 헤테로아릴 유도체 |
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| ES2428288T3 (es) * | 2009-05-12 | 2013-11-06 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Novedosos derivados de oxazolidinona y su uso como antagonistas del receptor de la orexina |
| US8080541B2 (en) * | 2009-08-27 | 2011-12-20 | Hoffman-La Roche Inc. | Carbocyclic GlyT-1 receptor antagonists |
| MX2013006715A (es) * | 2010-12-17 | 2013-08-26 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de pirazol. |
| ES2541531T3 (es) * | 2011-02-18 | 2015-07-21 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Nuevos derivados de pirazol e imidazol útiles como antagonistas de orexina |
| DK2855453T3 (en) * | 2012-06-04 | 2017-02-06 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Benzimidazol-proline derivatives |
| CN105188371A (zh) * | 2013-02-08 | 2015-12-23 | 西建阿维拉米斯研究公司 | Erk抑制剂及其用途 |
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