BRPI0720478A2 - Compostos agonistas e antagonistas do receptor esfingosina-1-fosfato - Google Patents

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BRPI0720478A2
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Grier A Wallace
Eric C Breinlinger
Kevin P Cusak
Shannon R Fix-Stenzel
Thomas D Gordon
Adrian D Hobson
Martin E Hayes
Graham K Ansell
Pintipa Grongsaard
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Abbott Laboratoires
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Description

“COMPOSTOS AGONISTAS E ANTAGONISTAS DO RECEPTOR ESFINGOSINA- 1-FOSFATO”
REFERÊNCIA CRUZADA PARA PEDIDO RELACIONADO
Este pedido reivindica prioridade para Pedido Seriado Provisório dos EUA No.
5 60/876.288 depositado em 21 de Dezembro de 2006 e Pedido Seriado Provisório dos EUA No. 60/876.318 depositado em 21 de Dezembro de 2006, o conteúdo das quais são aqui incorporadas.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
Esfingosina-1-fosfato (S1P) é parte da via biossintética da esfingomielina e é co- nhecido por afetar processos biológicos múltiplos. S1P é formado através da fosforilação da esfingosina por esfingosina quinases (SK1 e SK2) e é degradado através da clivagem por esfingosina Iiase para formar palmitaldeído e fosfoetanolamina ou através da desfosforilação por fosfolipídeos fosfatases. Ele está presente em altos níveis (-500 nM) no soro, e é encon- trado na maioria dos tecidos. Ele pode ser sintetizado em uma grande variedade de células em resposta a vários estímulos, que incluem citocinas, fatores de crescimento e Iigantes de receptor acoplado de proteína G (RPG). Os RPGs que se ligam a S1P (correntemente co- nhecidos como receptores S1P 1.5), acoplados através de vias sensíveis a toxina pertusis (Gi) bem como vias insensíveis a toxina pertusis para estimular uma variedade de proces- sos. Os receptores individuais da família S1P são ambis, tissulares e resposta específica e dessa forma são atrativos como alvos terapêuticos.
S1P evocam muitas respostas a partir de células e tecidos. Em particular, S1P tem sido mostrado ser um agonista de todos os cinco RPGs, SIP1 (Edg-1), SIP2 (Edg-5), SIP3 (Edg-3), SIP4 (Edg-6) e SIP5 (Edg-8). A ação de S1P nos receptores S1P tem sido ligada à resistência a apoptose, mudanças na morfologia celular, migração celular, crescimento, dife- 25 renciação, divisão celular, angiogênese e modulação são alvos para terapia de, por exem- plo, doenças neoplásticas, distúrbios autoimunes e rejeição de tecido no transplante. Esses receptores também dividem 50-55% de identidade aminoácida com três outros receptores lisofosfolipídeos, LPA1, LPA2, e LPA3 do ácido lisofosfatídico (LPA) estruturalmente relacio- nado.
RPGs são excelentes alvos de drogas com numerosos exemplos de drogas comer-
cializadas através de múltiplas áreas de doença. RPGs são receptores de superfície celular que ligam a hormônios na superfície extracelular da célula e transduzem um sinal através da membrana celular para o interior da célula. O sinal interno é amplificado através da intera- ção com proteínas G que por sua vez interagem com várias cias de segundo mensageiro. 35 Esta via de transdução é manifestada em respostas de cascata celular que incluem mudan- ças de citoesqueleto, motilidade celular, proliferação, apoptose, secreção e regulação de expressão proteíca, para nomear algumas poucas. Receptores S1P fazem bons alvos de drogas porque receptores individuais são expressos em diferentes tecidos e sinalizam atra- vés de diferentes vias, fazendo os receptores individuais ambos, tissulares e resposta- específicos. Especificidade tissular dos receptores S1P é desejável por causa do desenvol- vimento de um agonista ou antagonista seletivo para um receptor localiza a resposta celular 5 para tecidos contendo este receptor, limitando efeitos colaterais indesejados. Especificidade de resposta dos receptores S1P é também de importância porque ele permite para o desen- volvimento de agonistas ou antagonistas que iniciam ou suprimem certas respostas celula- res sem afetar outras respostas. Por exemplo, a especificidade da resposta dos receptores S1P pode permitir uma mimetização de S1P que inicia agregação plaquetária sem afetar a 10 morfologia celular.
As implicações fisiológicas de estimular receptores S1P individuais são grandemen- te desconhecidas, devido em parte a uma ausência do tipo de receptores do tipo Iigantes seletivos. Isolamento e caracterização de análogos S1P que têm atividade angonista ou an- tagonista para receptores S1P têm sido limitados.
S1P1, por exemplo, é amplamente expresso, e a deficiência dele causa Ietalidade
embriônico devido a grande ruptura vascular. Experimentos de transferência celular adotiva utilizando linfócitos a partir de camundongos deficientes em S1P1 têm mostrado que linfóci- tos deficientes em S1P1 seqüestram para órgãos linfóides secundários. Conversamente, as células T superexpressam partição S1P1 preferencialmente no compartimento sanguíneo ao 20 invés dos órgãos linfóides secundários. Esses experimentos provêem evidência que S1P1 é o receptor esfingosina principal envolvido na “migração” e tráfego de linfócitos para compar- timentos linfóides secundários.
Correntemente, existe uma necessidade para novos, potentes e seletivos agentes que são agonistas ou antagonistas dos receptores individuais da família do receptor S1P a fim de endereçar necessidades médicas não encontradas associadas com agonismo ou antagonismo dos receptores individuais da família do receptor S1R.
RESUMO DA INVENÇÃO
A presente invenção provê compostos de Fórmula I
Fórmula I
Em que D é H, N(R5)2 ou OR6;
X é CH, C(CH3) ou N;
Y é CH2, O1 S ou NR3; em que R3 é hidrogênio, ou SlquiIa(C1-C10) simples ou ramifi- cada;
A é H, hidróxi, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -C(O)-OCH3, -C(O)(CH3)2-, -O(CH2)t-COOH-,
-C(0)-NR6, -(CH2)n-P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído, -(CH2)n-O- P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído, -(CH2)n-P(=0)(0R7)(R7) opcionalmente substi- tuído, -CH=CH-P(=0)(0R7)(0R7), C(O)-NHCH3, CN, C00R6 ou -R4-C00H, em que R4 é BlquiIeno(C1-C20) simples ou ramificado, BlqueniIeno(C1-C20) simples ou ramificado, alquini- 10 Ieno(C1-C20) simples ou ramificado, cicloalquila(C3-C20), ou opcionalmente substituído azeti- dinila;
R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hi- drogênio, CF 3, halo, BlquiIa(C1-C20)l Blcoxi(C1-C20), alquila substituída com cicloalquila(C 3- C20), alcóxi substituído com cicloalquila(C 3-C20), alquenila(C2-C20), arila substituída com al- 15 quenila(C2-C20), alquinila(C2-C20), alquinila(C2-C20) substituída com arila, arila, BlquiIa(C1-C20) substituída com arila, alquila(C2-C20) substituída com heteroarila, alcóxi substituído com arila, alcóxi substituído com heteroarila, arila substituída com alquila, arilalquila, arilalquila substituída com arila, arilalquila substutuída com arilalquila, CN e —O-indolizinila;
em que grupos R1 e R2 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de BlquiIa(C1-C20), CF 3, halo, hidróxi, Blcoxi(C1-C20), OCF3, e CN;
em que um ou mais átomos de carbono nos grupos R1 ou R2 podem ser indepen- dentemente substituídos com oxigênio não peróxido, enxofre ou NR8; em que R8 é hidrogênio ou grupo BlquiIa(C1-C20);
em que um de R1 e R2 é outro que hidrogênio; e em que grupos alquila, alquenila, e
alquinila no R1 e R2 são opcionalmente substituídos com oxo ou halo;
cada R5 é independentemente H, alquilaíOi-C 3) opcionalmente substituída, ou feni- Ia opcionalmente substituída com -CÍOJ-O-alquila^-Cs);
cada R6 é independentemente H ou BlquiIa(C1-C2) opcionalmente substituída;
cada R7 é independentemente H, opcionalmente alquila (C1-C2) opcionalmente
substuída ou fenila opcionalmente substituída; m é 1 ou 2; n é 1, 2 ou 3; t é 1, 2 ou 3; e u é 0, 1 ou 2;
provido que AeD não são ambos H ao mesmo tempo; e provido o composto não é em que X é CH ou N;
Y é CH2, NH, N(CH3)1 Sou O.
Em uma segunda modalidade a invenção provê compostos da modalidade prece- dente em que
A é H, -C(O)-OCH 3, -C(0)NR6, CH1 C(O)-NHCH 3, COOR6, -R4-COOH, ou azetidi-
nila opcionalmente substituída,
em que R4 é alqUiIenoiC1-C20) simples ou ramificado, BlqueniIeno(C1-C20) simples ou ramificado, alquinileno (C1-C20) simples ou ramificado;
R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hi- 10 drogênio, halo, alquila(CrC10), alcóxi(CrC10), alquila substituída com cicloalquila(C 3-C20), alcóxi substituído com cicloalquila(C 3-C10), alquenila(C2-C10), alquenila(C2-C10) substituída com arila, alquinila(C2-C10), alquinila(C2-C10) substituída com arila, arila, BlquiIa(C1-C10) subs- tituída com arila, BriIa(C1-C10) substituída com heteroarila, Slcoxi(C1-C10) substituída com arila, Blcoxi(C1-C10) substituído com heteroarila, arila substituída com BlquiIa(C1-C10), arila- 15 quila e arilalquila substituída com arila;
em que tais grupos R1 e R2 podem ser opcionalmente substituídas com BlquiIaiC1- C10), halo, hidróxi, alcóxi(CrC10), ou CN;
em que um ou mais dos átmos de carbono nos grupos R1 ou R2 podem ser inde- pendentemente substituídos com oxigênio não peróxido, enxofre ou NR8;
em que R8 é hidrogênio ou grupo BlquiIa(C1-C10);
em que um de R1 e R2 é outro que hidorgênio; e em que os grupo alquila, alquenila e alquinila em R1 e R2 são opcionalmente substituídos com oxo ou halo.
Em uma terceira modaldiade a invenção provê compostos de acordo com quaisquer das modalidades precedentes em que o composto é uma fórmula de Fórmula Ia:
Fórmula Ia
E isômeros, estereoisômeros, ésteres, pró-drogas, e sais farmacologicamente acei- táveis dos mesmos, em que; X é CH;
Y é CH2 ou O;
A é -C(O)-OCH 3, -COOH1 -R4-COOH, -C(O)NHCH 3, ou azetidinil opcionalmente substituído;
em que R4 é BlquiIeno(C1-C10) simples ou ramificado, BlqueniIeno(C1-C10) simples
ou ramificado, ou alquinileno(CrC10) simples ou ramificado;
R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hi- drogênio, halo, alquila(CrC10), Blcoxi(C1-C10), alquila substituída com cicloalquila(C 3-C10), alcóxi substituído com cicloalquila(C 3-C10), alquenila(C2-C10), alquenila(C2-C10) substituída 10 com arila, alquinila(C2-C10), alquinila(C2-C10) substituída com arila, alquilaíCrC^) substituída com arila, SlquiIa(C1-C10) substituída com heteroarila), Blcoxi(C1-C10) substituído com arila, Slcoxi(C1-C10) substituído com heteroarila, arila substituída com BlquiIa(C1-C10), arilalquila e arilalquila substituída com arila;
Em que tais grupos R1 e R2 podem ser opcionalmente substituídos com alquila^- C10), CF3, halo, hidróxi, Blcoxi(C1-C10), ou CN;
Em que um ou mais átomos de carbono nos grupos R1 ou R2 podem ser indepen- dentemente substituídos com oxigênio não peróxido, enxofre ou NR8;
Em que R8 é hidrogênio ou grupo alquilaíCrC^);
Em que um de R1 e R2 é outro que hidrogênio;
Emq ue os grupos alquila, alquenila, e alquinila me R2 são opcionalmente substituí-
dos com oxo ou halo; e
N é 1 ou 2.
Em uma quarta modalidade a invenção provê compostos de acordo com quaisquer das modalidades precedentes em que Y é CH2;
^ OH.
A é -CH2-COOH, COOH ou
R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hi- drogênio, alquilaíC^Cn)), alquenila(C2-C10), SlquiniIa(C2-C10) e SlquiIa(C1-C10) substituíds com srila;
Em que tais grupos R1 e R2 podem ser opcionalmente substituídos com alquilaiCr
C10), halo, hidróxi, Slcoxi(C1-C10), ou CN;
Em que um ou mais dos átomos de carbono nos grupos R1 ou R2 podem ser inde- pendentemente substituídos com oxigênio não peróxido; em que um de R1 e R2 é outro que hidrogênio. Em uma quinta modalidade a invenção provê compostos de acordo com quaisquer das modalidades precedentes em que X é CH;
Y é CH2;
A é COOH;
R1 é BlquiIa(C1-C10), alquenila(C2-C10) ou alquinila(C2-C10);
R2 é H; e m é 1.
Em uma sexta modalidade a invenção provê compostos de acordo com quaisquer das modalidades precedentes em que o composto é
νη2λ
—O-Oí»
Em uma sétima modalidade a invenção provê compostos de acordo com a primeira
modalidade em que
Y é CH2, O1Sou NR3;
Em que R3 é hidrogênio, ou BlquiIa(C1-C10);
A é H1 -CH2OH1 -CH2OH1 -C(O)-OCH 3, -(CH2)n-P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituída, -(CH2)n-0-P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído, -CH=CH-O- P(=0)(0R7)(0R7) ou CN;
R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hi- drogênio, halo, BlquiIa(C1-C10) simples ou ramificado, Blcoxi(C1-C10), alquila substituída com cicloalquila(C 3-C10), alcóxi substituído com cicloalquila(C 3-C10), BlqueniIa(C2-C10), alqueni- 20 Ia(C2-C10) substituída com arila, alquinila(C2-C10), alquinila(C2-C10) substituída com arila, ari- la. alquila substituída com arila, BlquiIa(C1-C10) substituída com heteroarila, alcóxi substituído com arila, alcóxi substituído com heteroarila, arila substituída com BlquiIa(C1-C10), arilalquila, arilalquila substituída com arila, arilalquila substituída com arilaquila, CN e -O-indolizinila;
Em que tais grupos R1 e R2 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquilaíC^C™) simples ou ramifi- cada, halo, hidróxi, Blcoxi(C1-C20), OCF3, e CN;
Em que um ou mais dos átomos de carbono nos grupos R1 ou R2 podem ser inde- pendentemente substituído com oxigênio não peróxido, enxofre ou NR8;
Em que R8 é hidrogênio ou grupo BlquiIa(C1-C10); em que um de R1 e R2 é outro que hidrogênio; e em que os grupos alquila, alquenila, e alquinila em R2 são opcionalmente substituídos com oxo ou halo;
R6 é independentemente selecionado a partir de H ou alquila(Ci-C2) substituída op- cionalmente;
R7 é independentemente selecionado a partir de H ou opcionalmente SlquiIa(C1-C2)
substituída; e u é 1 ou 2.
Em uma oitava modalidade a invenção provê compostos de acordo com as modali- dades um e sete em que o composto é um composto de Fórmula Ib:
Fórmula Ib
Em que;
X é CH ou N;
Y é CH2, O, S ou NR3;
Em que R3 é hidrogênio, ou alquila(CrC20);
A é -CH2-OH, -CH2-P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído ou -CH2-O- P(=(0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído;
R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hi- drogênio, halo, SlquiIa(C1-C20), alcóxi(CrC2o), alquila substituída com cicloalquila(C 3-C20), alqUiIa(C2-C20) substituída com arila, arila, alquila substituída com arila, alquila substituída com heteroarila, alcóxi substituído com arila, alcóxi substituído com heteroarils, arila substi- tuída com alquila, arilalquila e arilalquila substituída com arila;
Em que tais grupos R2 podem ser opcionalmente substituídos nos grupos R1 ou R2 podem ser independentemente substituídos com oxigênio não peróxido, enxofre ou NR8; em que R8 é hidrogênio ou grupo alquila(CrC20); e
Em que grupos slquils, slquenila e alquinila em R2 são opcionalmente substituídos com oxo ou halo.
Em uma nona modalidsde a invenção provê compostos de qusisquer das modali- dades um, sete e oito em que
X é CH;
Y é CH2;
A é -CH2OH, -(CH2)n-0-P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído ou -(CH2)n-
P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halo, alquila(CrC10) simples ou ramificada, alquila substituída com arila, alquila substituída com heteroarila, alcóxi substituído com arila, alcóxi substituído com heteroarila, arila substi- tuída com alquila(CrC10), arilalquila, arilalquila substituída com arila, arilalquila substituída com arilalquila, CN e -O-indolizinila;
substituintes selecionados a partir de alquila(Ci-Cio), halo e alcóxi(Ci-C10);
Em que um ou mais átomos nio; de carbono nos grupos R1 ou R2 podem ser inde- pendentemente substituídos com oxigênio não peróxido; em que um de R1 e R2 é outro que hidrogênio; e
Em que os grupos alquila, alquenila e alquinila em R2 são opcionalmente substituí- dos com oxo ou halo;
Cada R6 é independentemente selecionado de H ou alquila(Ci-C2) opcionalmente substituída; e u é 1 ou 2.
Em uma décima modalidade, a invenção provê compostos de modalidades um, se-
te, oito e nove em que
A é -CH2OH ou -(CH2)n-0-P(=0)(0R7)(0R7);
D é NH2;
R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila(CrC10) opcionalmente substituídos;
Em uma décima primeira modalidade a invenção provê compostos de modalidades um, sete, oito, nove e dez em que o composto é
Em que tais grupos R1 e R2 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais
Em que um ou mais átomos de carbono nos grupos R1 ou R2 podem ser indepen- dentemente substituídos com oxigênio não peróxido;
25
Em que um de R1 e R2 é outro que hidrogênio; m é 1; e u é 1.
NHi Em uma décima terceira modalidade provê uma composição farmacêutica compre- endendo um composto de Fórmula I
Fórmula I
Em que
D é H1 N(R5)2i ou OR6;
X é CH1 C(CH3) ou N;
Y é CH2, O, S ou NR3; em que R3 é hidrogênio, ou alquila(Ci-Cio) simples ou ramifi- cada;
A é H, hidróxi, -CH2OH1 -CH(OH)CH 3, -C(O)-OCH 3, -C(OH)(CH 3)2, -0(CH2)t- 10 COOH-, -C(0)-NR6, -(CH2)n-P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído, -(CH2)n-0- P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído, -(CH2)n-P(=0)(0R7)(R7) opcionalmente substi- tuído, -CH=CH-P(=OXOR7)(OR7), C(O)-NHCH 3, CN1 COOR6 ou -R4-COOH1 em que R4 BlquiIeno(C1-C20) simples ou ramificada, alquenileno(Ci-C20) simples ou ramificada, alquilni- Ieno(Ci-C20) simples ou ramificado, cicloalqUiIa(C3-C20)1 ou azetidinila opcionalmente substi- 15 tu ida;
R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hi- drogênio, CF 3, halo, alquila(Ci-C20), alcóxi(CrC20), alquila substituída com cicloalquila(C 3- C20), alcóxi substituído com cicloalquila(C3-C20), alquenila(C2-C20), alquenila(C2-C20) substitu- ída com arila, alquinila(C2-C20), alquinila(C2-C20) substituída com arila, arila, alquila substituí- 20 da com arila, alquila substituída com arila, alquila substuída com heteroarila, alcóxi substitu- ído com arila, alcóxi substituído com heteroarila, arila substituída com alquila, arilalquila, arilalquila substituída com arila, arilalquila substituída com arilalquila, CN e -O-indolizinila; em que tais grupos R1 e R2 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substitu- intes independentemente selecionados de alquila(Ci-C20), CF 3, halo, hidróxi, alcóxi(CrC20), OCF 3, e CN;
Em que um ou mais de átomos de carnos grupos R1 ou R2 podem ser independen- temente substituídos com oxigênio não peróxido, enxofre ou NR8;
Em que R8 é hidrogênio ou grupo BlquiIa(C1-C20);
Em que um de R1 e R2 é outro que hidrogênio; e em que grupos alquila, alquenila e
alquinila em R2 são opcionalmente substituídos com oxo ou halo;
Cada R5 é independentemente H, alquilafCrC 3) opcionalmente substituída, ou fe- nila opcionalmente substituída com -C(0)-0-alquila(CrC3)-;
Cada R6 é independentemente H ou BlquiIa(C1-C2) opcionalmente substituída;
Cada R7 é independentemente H1 alquila(CrC2) opcionalmente substituída ou fenila
opcionalmente substituída;
M é 1 ou 2;
N é 1, 2 ou 3;
T é 1, 2 ou 3; e U é 0, 1 ou 2;,
Ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, metabólito, pró-droga, e- nantiomêro ou estereoisômero do mesmo e um diluente ou veículo farmaceuticamente acei- tável.
Em uma décima quarta modalidade a invenção provê um método de tratar um dis- túrbio compreendendo administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais compostos de Fórmula I.
Fórmula I
D é H, N(R5)2, ou OR6;
X é CH, C(CH3) ou N;
Y é CH2, O, S ou NR3; em que R3 é hidrogênio, ou BlquiIa(C1-C10) simples ou rami-
ficada;
A é H, hidróxi, -CH2OH, -CH(OH)CH 3, -C(O)-OCH 3l -C(OH)(CH 3)2, -0(CH2)t- COOH-, -C(0)-NR6, -(CH2)n-P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído, -(CH2)n-0- P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído, -(CH2)n-P(=0)(0R7)(R7) opcionalmente substi- tuído, -CH=CH-P(=0)(0R7)(0R7), C(O)-NHCH 3l CN, COOR6 ou -R4-COOH, em que R4 al- QuiIeno(C1-C2O) simples ou ramificada, alquenileno(CrC2o) simples ou ramificada, alquilnile- Ho(C1-C20) simples ou ramificado, cicloalquila(C 3-C20), ou azetidinila opcionalmente substitu- ída;
R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hi- 5 drogênio, CF 3, halo, alquila(CrC20), Blcoxi(C1-C20), alquila substituída com cicloalquila(C 3- C20), alcóxi substituído com cicloalquila(C3-C20), alquenila(C2-C20), alquenila(C2-C20) substitu- ída com arila, alquinila(C2-C20), alquinila(C2-C20) substituída com arila, arila, alquila substituí- da com arila, alquila substituída com arila, alquila substuída com heteroarila, alcóxi substitu- ído com arila, alcóxi substituído com heteroarila, arila substituída com alquila, arilalquila, 10 arilalquila substituída com arila, arilalquila substituída com arilalquila, CN e -O-indolizinila; em que tais grupos R1 e R2 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substi- tuintes independentemente selecionados de BlquiIa(C1-C20), CF 3, halo, hidróxi, alcóxi(Ci- C20), OCF3, e CN;
Em que um ou mais de átomos de carnos grupos R1 ou R2 podem ser independen- temente substituídos com oxigênio não peróxido, enxofre ou NR8;
Em que R8 é hidrogênio ou grupo BlquiIa(C1-C20);
Em que um de R1 e R2 é outro que hidrogênio; e em que grupos alquila, alquenila e alquinila em R2 são opcionalmente substituídos com oxo ou halo;
Cada R5 é independentemente H, BlquiIa(C1-C3) opcionalmente substituída, ou feni- Ia opcionalmente substituída com -QOJ-O-alquilaíCrCs)-;
Cada R6 é independentemente H ou alquila(Ci-C2) opcionalmente substituída;
Cada R7 é independentemente H, BlquiIa(C1-C2) opcionalmente substituída ou fenila opcionalmente substituída;
M é 1 ou 2;
N é 1, 2 ou 3;
T é 1, 2 ou 3; e
U é 0, 1 ou 2;,
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, metabólito, pró-droga, e- nantiomêro ou estereoisômero do mesmo.
Em uma décima quinta modalidade a invenção provê um método da reivindicação
14 em que o distúrbio é artrite reumatóide, lúpus, doença de Crohn, asma, diabetes, dor ou psoríase.
Em uma décima sexta modalidade a invenção provê um método de tratar um dis- túrbio do sistema nervoso central compreendendo administração a um paciente em necessi- dade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais compostos de Fórmula I
em que D é H, N(R5)2, ou OR6;
X é CH1 C(CH3) ou N;
Y é CH2l O1 S ou NR3; em que R3 é hidrogênio, ou alquila(Ci-Cio) simples ou rami-
ficada;
A é H, hidróxi, -CH2OH1 -CH(OH)CH 3, -C(O)-OCH 3, -C(OH)(CH 3)2, -0(CH2)t-
COOH-, -C(0)-NR6, -(CH2)n-P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído, -(CH2Jn-O- P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído, -(CH2)n-P(=0)(0R7)(R7) opcionalmente subs- tituído, -CH=CH-P(=0)(0R7)(0R7), C(O)-NHCH 3, CN, COOR6 ou -R4-COOH1 em que R4 SlquiIeno(C1-C20) simples ou ramificada, alquenileno(C1-C20) simples ou ramificada, alquilni- 10 Ieno(C1-C20) simples ou ramificado, cicloalquila(C 3-C20), ou azetidinila opcionalmente substi- tuída;
R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hi- drogênio, CF 3, halo, BlquiIa(C1-C20), Blcoxi(C1-C20), alquila substituída com cicloalquila(C 3- C20), alcóxi substituído com cicloalquila(C3-C20), alquenila(C2-C20), alquenila(C2-C20) substitu- 15 ida com arila, alquinila(C2-C20), alquinila(C2-C20) substituída com arila, arila, alquila substituí- da com arila, alquila substuída com heteroarila, alcóxi substituído com arila, alcóxi substituí- do com heteroarila, arila substituída com alquila, arilalquila, arilalquila substituída com arila, arilalquila substituída com arilalquila, CN e -O-indolizinila; em que tais grupos R1 e R2 po- dem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente sele- 20 cionados de BlquiIa(C1-C20), CF3, halo, hidróxi, Blcoxi(C1-C20), OCF3, e CN;
Em que um ou mais de átomos de carbono nos grupos R1 ou R2 podem ser inde- pendentemente substituídos com oxigênio não peróxido, enxofre ou NR8;
Em que R8 é hidrogênio ou grupo BlquiIa(C1-C20);
Em que um de R1 e R2 é outro que hidrogênio; e em que grupos alquila, alquenila e alquinila em R2 são opcionalmente substituídos com oxo ou halo;
Cada R5 é independentemente H, BlquiIa(C1-C3) opcionalmente substituída, ou feni- Ia opcionalmente substituída com -C(O)-O-BlquiIa(C1-C3)-;
Cada R6 é independentemente H ou alquila(CrC2) opcionalmente substituída;
Cada R7 é independentemente H1 BlquiIa(C1-C2) opcionalmente substituída ou fenila opcionalmente substituída;
M é 1 ou 2;
N é 1,2 ou 3;
T é 1, 2 ou 3; e
U é 0, 1 ou 2;,
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, metabólito, pró-droga, e-
nantiomêro ou estereoisômero do mesmo.
Em uma décima sétima modalidade a invenção provê um método de tratamento de esclerose múltipla compreendendo administração a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapauticamente efetiva de um ou mais compostos de quaisquer das mo- dalidades precedentes ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, metabólito, pró-droga, enantiômero ou estereoisômero do mesmo.
Em uma décima oitava modalidade a invenção provê um pacote farmacêutico com- preendendo um ou mais compostos de acordo com a Fórmula I
Fórmula I
Em que
D é H, N(R5)2, ou OR6;
X é CH1 C(CH3)OU N;
Y é CH2l O1 S ou NR3; em que R3 é hidrogênio, ou BlquiIa(C1-C10) simples ou rami- ficada;
A é H1 hidróxi, -CH2OH, -CH(OH)CH 3, -C(O)-OCH 3, -C(OH)(CH 3)2, -0(CH2)t- COOH-, -C(O)-NR6, -(CH2)n-P(=0)(OR7)(OR7) opcionalmente substituído, -(CH2Jn-O- 15 P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído, -(CH2)n-P(=0)(0R7)(R7) opcionalmente substi- tuído, -CH=CH-P(=0)(0R7)(0R7), C(O)-NHCH 3, CN, COOR6 ou -R4-COOH, em que R4 é SlquiIeno(C1-C20) simples ou ramificada, BlqueniIeno(C1-C20) simples ou ramificado, alquilni- Ieno(C1-C20) simples ou ramificado, cicloalquila(C 3-C20), ou azetidinila opcionalmente substi- tuída;
R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hi-
drogênio, CF 3, halo, BlquiIa(C1-C20), Blcoxi(C1-C20)l alquila substituída com cicloalquila(C 3- C20), alcóxi substituído com cicloalquila(C3-C20), alquenila(C2-C20), alquenila(C2-C20) substitu- ída com arila, alquinila(C2-C20), alquinila(C2-C20) substituída com arila, arila, alquila substituí- da com arila, alquila substuída com heteroarila, alcóxi substituído com arila, alcóxi substituí- 25 do com heteroarila, arila substituída com alquila, arilalquila, arilalquila substituída com arila, arilalquila substituída com arilalquila, CN e -O-indolizinila; em que tais grupos R1 e R2 po- dem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente sele- cionados de BlquiIa(C1-C20), CF3, halo, hidróxi, Blcoxi(C1-C20), OCF3, e CN;
Em que um ou mais de átomos de carbono nos grupos R1 ou R2 podem ser inde- pendentemente substituídos com oxigênio não peróxido, enxofre ou NR8;
Em que R8 é hidrogênio ou grupo alquila(CrC20); Em que um de R1 e R2 é outro que hidrogênio; e em que grupos alquila, alquenila e alquinila em R2 são opcionalmente substituídos com oxo ou halo;
Cada R5 é independentemente H, alquila(CrC 3) opcionalmente substituída, ou feni- Ia opcionalmente substituída com -C(0)-0-alquila(CrC 3)-;
Cada R7 é independentemente H, BlquiIa(C1-C2) opcionalmente substituída ou fenila opcionalmente substituída;
M é 1 ou 2;
N é 1,2 ou 3;
U é 0, 1 ou 2;,
Ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, metabólito, pró-droga, e- nantiomêro ou estereoisômero do mesmo e instrumentos para uso.
Em uma décima nona modalidade a invenção provê o pacote farmacêutico de acor- do com a modalidade dezoito em que o composto ou compostos estão presentes em uma quantidade terapeuticamente efetiva.
Em uma vigésima modalidade a invenção provê um composto de Fórmula 2
5
Cada R6 é independentemente H ou alquilaíC!^) opcionalmente substituída;
10
Té 1, 2 ou 3; e
Fórmula 2
Em uma vigésima primeira modalidade a invenção provê um composto de Fórmula
3
Fórmula 3
Em uma vigésima segunda modalidade a invenção provê um composto de fórmula
4
Fórmula 4 Em uma vigésima terceira modalidade a invenção provê um composto de Fórmula 5
Fórmula 5
Em uma vigésima quarta modalidade a invenção provê um composto de Fórmula 6
Fórmula 6
Em uma vigésima quinta modalidade a invenção provê um composto de Fórmula 7
Fórmula 7
Em uma vigésima sexta modalidade a invenção provê um composto de Fórmula 8
NH2
Fórmula 8
Em uma vigésima sétima modalidade a invenção provê um composto de Fórmula 9
Fórmula 9
Em uma vigésima oitava modalidade a invenção provê um composto de Fórmula 10
HO^vH O
Fórmula 10
Em uma vigésima nona modalidade a invenção provê um composto de Fórmula 11 Fórmula 11
Em uma trigésima modalidade a invenção provê um composto de Fórmula 12
Fórmula 12
Em outra modalidade, R1 ou R2 são independentemente flúor ou cloro ou alquila substituída com flúor ou cloro.
Em outra modalidade, Z é hidróxi ou -OPO3H2.
Em outra modalidade, o fosfonato α-substituído é -CHFPO 3H2, -CF2PO 3H2, -
CHOHPO3H2, -C=OPO3H2 ou -OPO2SH2.
Em uma modalidade adicional, o fosfonato α-substituído é -CHFPO 3H2, -CF2PO 3H2, -CHOHPO3H2, ou -C=POP3H2.
Em outra modalidade, R1 é hidrogênio e R2 é alquila, alquenila, ou alquinila tendo 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono.
Em outra modalidade, R1 é hidrogênio e R2 é heptila, octila, nonila, -O-heptila, -O- octila, ou -O-nonila.
Em outra modalidade, R1 é hidrogênio e R2 é -(CH2)n-OCH 3, -(CH2Jn-OCF 3, -O- (CH2)n-OCH3, ou -0-(CH2)n-0CF 3, onde n é um número inteiro de 1-20, preferivelmente 5, 6, 7, 8, ou 9.
Em compostos de Fórmula I, o grupo R2 pode ser um substituinte orto, meta ou pa- ra no anel fenila, preferivelmente para. O grupo R1 pode ser um substituinte orto, meta ou para no anel fenila, preferivelmente meta.
Modalidades preferidas do composto de acordo com a Fórmula I exibem maior es- pecificidade para receptores S1P particulares ou maior potência que compostos agonistas do receptor S1P relatados previamente.
Em outro aspecto, a invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais compostos de acordo com a Fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos, metabólitos, pró-drogas ou esteoisômeros dos mesmos, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto preferido, a invenção provê uma com- posição farmacêutica em que o composto ou compostos estão presentes em uma quantida- de terapeuticamente efetiva. Em um aspecto relacionado, a invenção provê uma composi- ção farmacêutica em que o composto ou compostos estão presentes em uma quantidade profilaticamente efetiva.
Em ainda outro aspecto, a invenção provê um pacote farmacêutico compreendendo 5 um ou mais compostos de acordo com a Fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos, metabólitos, pró-fármacos ou esteroisômeros dos mesmos e instruções para uso. Em uma modalidade, a invenção provê um pacote farmacêutico em que o com- posto ou compostos estão presentes em uma quantidade terapeuticamente efetiva. Em ou- tra modalidade, a invenção provê um pacote farmacêutico em que o composto ou compos- 10 tos estão presentes em uma quantidade profilaticamente efetiva.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção provê novos compostos de Fórmula I:
Fórmula I
E isômeros, estereoisômeros, ésteres, pró-drogas, e sais farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos, em que;
X é CH ou N;
Y é CH2, O, S ou NR3; em que R3 é hidrogênio, ou BlquiIa(C1-C10);
Z é hidróxi, fosfato, fosfonato, ou fosfonato a-substituído;
R1 é selecionado a partir do grupo consistindo de hidrogênio, halo, alquila(C1-C20), BlquiIa(C1-C20) substituída com halo, hidróxi, Blcoxi(C1-C20), ou CN; e R2 é selecionado a partir do grupo consistindo de hidrogênio, halo, BlquiIa(C1-C20),
Blcoxi(C1-C20), alquila substituída com cicloalquila(C 3-C20), alcóxi substituído com cicloalqui- Ia(C3-C20)1 alquenila(C2-C20), alquenila(C2-C20) substituída com arila, alquinila(C2-C20), alqui- nila(C2-C20) substituída com arila, arila, alquila substituída com arila, alquila substituída com heteroarila, alcóxi substituído com arila, alcóxi substituído com heteroarila, arila substituída 25 com alquila, arilalquila substituída arilalquila e arila; em que tais grupos R2 podem ser op- cionalmente substituídos com alquila(CrC20), halo, hidróxi, Blcoxi(C1-C20), ou CN; em que um ou mais átomos de carbono nos grupos R1 ou R2 podem ser independentemnte substitu- ídas com oxigênio não peróxido, enxofre ou NR4; em que R4 é hidrogênio ou BlquiIa(C1-C20); e em que os grupos alquila, alquenila e alquinila em R2 são opcionalmente substituídos com 30 oxo ou halo. 10
15
20
25
30
35
Compostos exemplares de acordo com a invenção incluem, por exemplo,
R, 3S)-1-amino-3-(4-oct-1-inil-fenil)-ciclopentil]-metanol; R,3S)-1-amino-3-(4-oct-1-fenil)-ciclopentil]-metanol; R,3S)-1-amino-3-(4-(3-fenóxi-propil)-fenil)-ciclopentil]-metanol; R,3R)-1-amino-3-(4-oct-1-inil-fenil)-ciclopentil]-metanol; R,3R)-1-amino-3-(4-(4-fenil-but-1-inil)-fenil]-ciclopentil}-metanol;
R,3R)-1 -amino-3-(4-hex-1 -inil-fenil)-ciclopentil]-metanol;
R,3R)-1 -amino-3-(4-hept-1 -inil-fenil)-ciclopentil]-metanol; R,3R)-1-amino-3-[4-(6-metóxi-hex-1-inil)-fenil]-ciclopentil}-metanol; R,3R)-1-amino-3-[4-(3-fenil-prop-1-inil)-fenil]-ciclopentil}-metanol; R,3R)-1-amino-3-[4-(5—fenil-pent-1-inil)-fenil]-ciclopentil}-metanol; R,3R)-1-amino-3-(4-oct-fenil)-ciclopentil]-metanol; R,3R)-1-amino-3-[4-(4-fenil-butil)-fenil]-ciclopentil}-metanol; R,3R)-1-amino-3-[4-(3-fenóxi-propil)-fenil]-ciclopentil}-metanol; R,3R)-1-amino-3-[4-(6-metóxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-metanol; R,3R)-1-amino-3-[4-(3-fenil-propil)-fenil]-ciclopentil}-metanol; R,3R)-1-amino-3-[4-(5-fenil-pentil)-fenil]-ciclopentil}-metanol; R,3R)-1-amino-3-[4-(4-propóxi-butil)-fenil]-ciclopentil}-metanol; R,3R)-1-amino-3-(4-octilóxi-fenil)-ciclopentil]-metanol; R,3R)-1-amino-3-[4-(2-m-tolilóxi)-fenil]ciclopentil}-metanol; R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(4-metóxi-fenil)-etóxi]-fenil}-ciclopentil}-metanol; R,3R)-1-amino-3-[4-(2-p-tolilóxi-etóxi)-fenil]-ciclopentil}-metanol; R,3R)-1-amino-3-[4-heptilóxi-fenil)-ciclopentil]-metanol; R,3R)-1-amino-3-(4-nonilóxi-fenil)-ciclopentil]-metanol; R,3R)-1-amino-3-[4-(2-pentilóxi-etóxi)-fenil]-ciclopentil}-metanol; R,3R)-1-amino-3-[4-(2-p-tolil-etóxi)-fenil]-ciclopentil}-metanol; R,3R)-1-amino-3-{4-[3-(4-metóxi-fenil)-propóxi]-fenil}-ciclopentil)-metanol; R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-fenil}-ciclopentil)-metanol; R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(4-etóxi-fenil)-etóxi]-fenil}-ciclopentil)-metanol; R,3R)-1-amino-3-[4-(4-metanossulfonil-butóxi)-fenil]-ciclopentil}-metanol; R,3R)-1-amino-3-[4-(5-metóxi-pentilóxi)-fenil]-ciclopentil}-metanol; R,3R)-1-amino-3-[4-(2-fenóxi-etóxi)-fenil]-ciclopentil}-metanol; R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(3-metóxi-fenil)-etóxi]-fenil}-ciclopentil)-metanol; R,3R)-1-amino-3-{4-[3-(3-metóxi-fenil)-propóxi]-fenil}-ciclopentil)-metanol; R,3R)-1-amino-3-{4-[3-(3,5-dimetóxi-fenil)-propóxi]-fenil}-ciclopentil}-metanol; R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(4-metóxi-3,5-dimetil-fenil)-etóxi]-fenil}-ciclopentil}-
metanol; {(1R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(4-benzilóxi-fenil)-etóxi]-fenil}-ciclopentil)-metanol;
{(1R,3R)-1-amino-3-[4-(3-fenil-propóxi)-fenil]-ciclopentil}-metanol;
Éster mono-{(1R,3R)-1-amino-3-[4-(4-fenil-butil)-fenil]-ciclopentil} do ácido fosfórico;
Éster mono-{(1R,3R)-1-amino-3-[4-(3-fenóxi-propil)-fenil]-ciclopentilmetil} do ácido fosfórico;
Éster mono-{(1R,3S)-1-amino-3-(4-octil-fenil)-ciclopentilmetil} do ácido fosfórico;
Éster mono-{(1R,3R)-1-amino-3-(4-octil-fenil)-ciclopentilmetil} do ácido fosfórico;
Éster mono-{(1R,3S)-1-amino-3-(3-decil-fenil)-ciclopentilmetil} do ácido fosfórico;
Éster mono-{(1R,3R)-1-amino-3-(4-nonilóxi-fenil)-ciclopentilmetil} do ácido fosfórico;
Éster mono-{(1R,3R)-1-amino-3-[4-(2-p-tolilóxi=etóxi)-fenil-ciclopentilmetil} do ácido
fosfórico;
Éster mono-{(1 R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(4-metóxi-fenil)-etóxi]-fenil}-ciclopentilmetil} do ácido fosfórico;
Éster mono-{(1R,3R)-1-amino-3-[4-(3-fenil-propil)-fenil]-ciclopentilmetil} do ácido
fosfórico;
Éster mono-{(1R,3R)-1-amino-3-(4-octilóxi-fenil)-ciclopentilmetil] do ácido fosfórico;
Éster mono-{(1R,3R)-1-amino-3-[4-(6-metóxi-hexil)-fenil]-ciclopentilmetil} do ácido fosfórico;
Éster mono-{(1R,3S)-1-amino-3-(4-octil-fenil)-ciclopentilmetil] do ácido fosfórico;
Éster mono-{(1 R,3S)-1-amino-3-(4-heptil-fenil)-ciclopentilmetil] do ácido fosfórico;
Éster mono-{(1R,3R)-1-amino-3-[4-(2-m-tolilóxi-etóxi)-fenil]-ciclopentilmetil} do ácido fosfórico;
Éster mono-{(1R,3R)-1-amino-3-[4-(2-p-tolil-etóxi)-fenil]-ciclopentilmetil} do ácido fosfórico;
Éster mono-{(1 R,3R)-1-amino-3-[4-(4-fenil-butil)-fenil]-ciclopentil} do ácido fosfórico;
Éster mono-{(1R,3R)-1-amino-3-(4-heptilóxi-fenil]-ciclopentilmetil] do ácido fosfórico;
Éster mono-{(1R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-fenil}ciclopentilmetil) do ácido fosfórico;
Éster mono-{(1 R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(4-etóxi-fenil)-etóxi]-fenil}-ciclopentilmetil) do
ácido fosfórico;
Éster mono-{(1R,3R)-1-amino-3-[4-(2-fenóxi-etóxi)-fenil]-ciclopentilmetil} do ácido fosfórico;
Éster mono-{(1 R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(3-metóxi-fenil)-etóxi]-fenil}-ciclopentilmetil} do ácido fosfórico;
Éster mono-{(1 R,3R)-1-amino-3-{4-[3-(3-metóxi-fenil)-propóxi]-fenil}-ciclopentilmetil)
do ácido fosfórico;
Éster mono-{(1R,3R)-1-amino-3-{4-[3-(3,5-dimetóxi-fenil)propóxi]-fenil}- ciclopentilmetil) do ácido fosfórico;
Éster mono-{(1 R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(4-hidróxi-fenil)-etóxi]-fenil}-ciclopentilmetil) do ácido fosfórico;
Éster mono-{(1R,3R)-1-amino-3-[4-(3-fenil-propóxi)-fenil]-ciclopentilmetil} do ácido fosfórico;
Éster mono-{(1R,3S)-1-amino-3-[4-(3-fenóxi-propil)-fenil]-ciclopentilmetil} do ácido fosfórico;
Compostos exemplares da Fórmula I incluem:
Ácido (1R, 3R)-1-amino-3-(4-oct-1-inil-fenil)-ciclopentanocarboxílico;
Ácido (1R, 3S)-1-amino-3-(4-non-1-inil-fenil)-ciclopentanocarboxílico;
Ácido (1R1 3S)-1 -amino-3-(4-nonil-fenil)-ciclopentanocarboxílico;
Ácido (1R, 3S)-1-amino-3-(4-dec-1-inil-fenil)-ciclopentanocarboxílico;
Ácido (1R1 3S)-1 -amino-3-(4-decil-fenil)-ciclopentanocarboxílico;
Ácido (1R1 3S)-1 -amino-3-[4-(7-metóxi-hept-1 -inil)-fenil]-ciclopentanocarboxílico;
Ácido (1R, 3R)-1-amino-3-[4-(3-fenóxi-propil)-fenil]-ciclopentanocarboxílico;
Ácido (1R1 3S)-1-amino-3-(4-oct-1-inil-fenil)-ciclopentanocarboxílico;
Ácido (1R1 3S)-1-amino-3-(4-hept-1-inil-fenil)-ciclopentanocarboxílico;
Ácido (1R1 3S)-1-amino-3-(4-heptil-fenil)-ciclopentanocarboxílico;
DEFINIÇÕES
Nesta invenção, as seguintes definições são aplicáveis:
Uma “quantidade terapeuticamente efetiva” é uma quantidade de um composto de Fórmula I ou uma combinação de dois ou mais compostos, que inibem, totalmente ou parci- almente, a progressão da condição ou melhora, pelo menos parcialmente, um ou mais sin- tomas da condição. Uma quantidade terapeuticamente efetiva pode também ser uma quan- 25 tidade que é profilaticamente efetiva. A quantidade que é terapeuticamente efetiva depende- rá do tamanho e sexo do paciente, a condição a ser tratada, a severidade da condição e o resultado procurado. Para um dado paciente, uma quantidade terapeuticamente efetiva po- de ser determinada por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.
“Sais fisiologicamente aceitável” ou “sais farmaceuticamente aceitáveis” referem-se 30 àqueles sais que retêm a efetividade biológica e propriedades dessas bases livres e que são obtidas por reação com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, e ácido fosfórico ou ácidos orgânicos tais como ácido sulfônico, ácido carboxílico, ácido fosfórico orgânico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido L-aspártico, 35 ácido L-mandélico, ácido L-succínico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido lático, ácido tartárico (por exemplo, ácido (+) ou (-)-tartárico ou misturas dos mesmos), aminoácidos (por exemplo, (+) ou (-)-aminoácidos ou misturas dos mesmos), e semelhantes. Esses sais po- dem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.
Certos compostos de Fórmula I que têm substituintes acídicos podem existir como sais com bases farmaceuticamente aceitáveis. Essa invenção inclui tais sais. Exemplos de tais sais incluem sais de sódio, sais de potássio, sais de Iisina e sais de arginina. Esses sais podem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.
Certos compostos de Fórmula I e seus sais podem existir em mais que uma forma de cristal e a presente invenção incluem cada forma cristal e misturas dos mesmos.
Certos compostos de Fórmula I e seus sais podem também existir na forma de sol- vatos, por exemplo, hidratos, e a presente invenção incluei cada solvato e misturas dos mesmos.
Certos compostos de Fórmula I podem conter um ou mais centros quirais, e exis- tem em diferentes formas opticamente ativas. Quando compostos de Fórmula I contêm um centro quiral, os compostos existem em duas formas enantioméricas e a presente invenção inclui ambos, enantiômeros e misturas de enantiômeros, tais como misturas racêmicas. Os 15 enantiômeros podem ser resolvidos por métodos conhecidos por aqueles versados na técni- ca, por exemplo, por formação de sais diastereoisoméricos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização; formação de derivados diastereoisoméricos ou complexos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização, cromatografia gás-líquida ou líquida; reação seletiva de um enantiômero com um reagente específico para enantiômero, por e- 20 xemplo, esterificação enzimática; ou cromatografia gás-líquida ou líquida em um ambiente quiral, por exemplo, em um suporte quiral, por exemplo, sílica com uma Iigante quiral ligado ou em presença de um solvente quiral. Será apreciado que onde o enantiômero desejado é convertido em outra entidade química por um dos procedimentos de separação descrito a- cima, um passo adicional pode ser utilizado para liberar a forma enantiomérica desejada. 25 Alternativamente, enantiômeros específicos podem ser sintetizados sintése assimétrica utili- zando reagentes opticamente ativos, substratos, catalisadores ou solventes, ou por conver- são de um enantiômero em outro por transformação assimétrica.
Quando um composto de Fórmula I contém mais que um centro quiral, ele pode e- xistir nas formas diasteroisoméricas. Os compostos diastereoisoméricos podem ser separa- 30 dos por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, cromatografia ou cristalização e os esteroisômeros individuais podem ser separados como descrito acima. A presente invenção inclui cada diasteroisômero de compostos de Fórmula I e misturas dos mesmos.
Certos compostos de Fórmula I podem existir em formas tautoméricas diferentes ou como isômeros geométricos diferentes, e a presente invenção inclui cada isômero tautomé- rico e/ou geométrico de compostos de Fórmula I e misturas dos mesmos.
Certos compostos de Fórmula I podem existir em diferentes formas conformado- nais estáveis que podem ser separáveis. Assimetria torsional devido à rotação restrita a cer- ca de uma ligação única assimétrica, por exemplo, porque o obstáculo estérico ou a tensão do anel, pode permitir a separação de confôrmeros diferentes. A presente invenção inclui cada isômero conformacional de compostos de Fórmula I a misturas dos mesmos.
Certos compostos de Fórmula I podem existir na forma anfotérica e a presente in-
venção inclui cada forma anfotérica de compostos de Fórmula I e misturas dos mesmos.
Como aqui utilizado o termo “pró-droga” ou “pródroga” refere-se a um agente que é convertido na droga parente in vivo por alguns processos químicos fisiológicos (por exem- plo, uma pró-droga sendo trazida para um pH fisiológico é convertida para a forma da droga 10 desejada). Pró-drogas são sempre úteis porque, em algumas situações, elas podem ser mais fáceis de administrar que o metabólito ativo. Elas podem, por exemplo, ser biodisponí- veis por administração oral embora a droga parente não é. A pró-droga pode também ter solubilidade melhorada em composições farmacológicas que o metabólito ativo. Um exem- plo, sem limitação, de uma pró-droga pode ser um composto da presente invenção em que 15 é administrada como um éster (a “pró-droga”) para facilitar a passagem através da membra- na celular onde a solubilidade em água não é benéfica, mas então ela é metabolicamente hidrolizada para ácido carboxílico uma vez dentro da célula onde a solubilidade em água é benéfica.
Pró-drogas têm muitas propriedades úteis. Por exemplo, uma pró-droga pode ser mais solúvel em água que a droga padrão, assim facilitando a administração oral do fárma- co. Uma pró-droga pode também ter um nível mais alto de biodisponibilidade oral que a dro- ga padrão. Após administração, a pró-droga é enzimaticamente ou quimicamente clivada para distribuir a droga padrão no sangue ou tecido.
Pró-drogas exemplares sob clivagem liberam o ácido livre correspondente, e tais resíduos formadores de éster hidrolizável dos compostos desta invenção incluem, mas não são limitados a substituintes ácidos carboxílicos (por exemplo, -(CH2)C(O)OH ou uma fração que contém um ácido carboxílico) em que hidrogênio livre é substituído por alquila(Ci-C4), alcanoiloximetila(C2-Ci2), 1-(alcanoilóxi)etila(C4-C9), 1-metil-1-(alcanoilóxi)-etila tendo de 5 a átomos de carbono, alcaxicarboniloximetil tendo de 3 a 6 átomos de carbono, 1- (alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminoetila tendo de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etila tendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidil, 4- cronolactonila, gama-butirolacton-4-ila, di-N,N-alquila(C1-C2)alminoalquila(C2-C3) (tal como β-dimetilaminoatila), carbamoil-alquila(Ci-C2), N,N-di(Ci-C2)-alquilcarbamoil-alquila(Ci-C2) e piperidino-, pirrolidino- ou morfolinoalquila(C2-C3).
Outras pró-drogas exemplares liberam um álcool de Fórmula I em que o hidrogênio livre do hidróxi substituinte (por exemplo, Z contém hidróxi) é substituído por fosfato (PO4), alcanoiloximetila(Ci-C6), 1 -(alcanoilóxi(CrC6)etila, 1 -metil-1 -(alcanoilóxi^-CeJetila, alcoxi- carbonilóxi(Ci-C6)-metila, N-alcoxicarbonilamino(Ci-C6)-metila, succinoila, alcanoila(CrC6), ^aminoaIcanoiI(C1-C4), arilacila e α-aminoacila, ou a-aminoacila-aaminoacila em que as referidas frações α-aminoacila são independentemente qualquer dos L-aminoácidos de ocor- 5 rência natural encontrados em proteínas, -P(O)(OH)2, -P(0)(0alquila(CrC6)2 ou glicosil (o radical resultante a partir do destacamento do hidróxi do hemiacetal de um carboidrato).
Os termos “heterocíclico” ou “heterociclil”, como aqui utilizado, incluem sistemas de anéis não aromáticos, incluindo, mas não limitados a, anéis monocíclicos, bicíclicos e tricí- clicos, que podem ser completamente saturados ou que podem conter uma ou mais unida- 10 des de insaturação (para evitar a dúvida, o grau de insaturação não resulta em um sistema de anel aromático) e têm 3 a 12 átomos incluindo pelo menos um heteroátomo, tais como nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Para propósitos de exemplificação, que não devem ser construídos como limitando o objetivo desta invenção, os seguintes exemplos de anéis hete- rocíclicos: azepinas, azetidinila, morfolinila, oxopiperidinila, oxopirrolidinesila, piperazinila, 15 piperidinila, pirrolidinila, quinícludinila, tiomorfolinila, tetraidropiranila e tetraidrofuranila.
O termo “heteroarila” como aqui utilizado inclui sistemas de anéis aromáticos, inclu- indo, mas não limitados a anéis monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos, e têm 3 a 12 átomos incluindo pelo menos um heteroátomo, tais como nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Para pro- pósitos de exemplificação, que não devem ser construídos como Iimitantes do objetivo desta 20 invenção: azaindol, benzo(b)tienila, benzimidazolil, benzofuranil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzoxadiazolil, furanos, imidazóis, imidazopiridina, indol, indolinil, indazóis, isoindolinil, isoxazóis, isotiazóis, oxadiazóis, oxazóis, purina, piranos, pirazinas, pirazóis, piridinas, pirimidinas, pirróis, pirrol[2,3-d]pirimidina, pirazol[3,4-d]pirimidina, quinolinas, qui- nazolinas, triazóis, tiazóis, tiofenil, tetraidroindol, tetrazóis, tiadiazóis, tienil, tiomorfolinas, 25 triazóis ou tropanil.
Quando o termo “heterocíclico substituído” (ou heterociclil) ou “heteroarila substituí- da” é utilizado, o que significa é que o grupo heterocíclico é substituído com um ou mais substituintes que podem ser feitos por um dos versados na técnica e resulta em uma molé- cula que é um agonista ou antagonista da família do receptor de esfingosina. Para propósi- 30 tos de exemplificação, que não devem ser construídos como Iimitantes do objetivo desta invenção, substituintes preferidos para o heterociclo desta invenção são cada um indepen- dentemente selecionado a partir do grupo opcionalmente substituído consistindo de alqueni- la, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonileterocicloalcóxi, alquila, alquilcarbonila, alquiléster, alquil-O-C(O)-, alquil-heterociclila, alquil-cicloalquila, alquil-nitrila, 35 alquinila, grupos amido, amino, aminoalquila, aminocarbonila, carbonitrila, carbonilalcóxi, carboxamido, -CF3, -CN, -C(O)OH, -C(O)H, -C(O)-C(CH3)3, -OH, -C(0)0-alquila, -C(O)O- cicloalquila, -C(0)0-heterociclila, -C(0)-alquila, -C(0)-cicloalquila, -C(0)-heterociclíla, ciclo- alquila, dialquilaminoalcóxi, dialquilaminocarbonilalcóxi, dialquilaminocarbonila, halogênio, heterociclila, um grupo heterocicloalquila, heterociclióxi, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -OCF3, oxo, fenil, -S02CH3, -S02CR3, tetrazolil, tienilalcóxi, trifluormetilcarbonilamino, trifluormetil- sulfonamido, heterociclilalcóxi, heterociclil-S(0)p, cicloalquil-S(0)p, alquil-S-heterociclil-S, 5 heterocicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclotio, cicloalquiltio, -Z105-C(0)N(R)2, -Z105- N(R)-C(0)-Z200, -Z105-N(R)-S(0)2-Z200, -Z105-N(R)-C(0)-N(R)-Z200, -N(R)-C(O)R, -N(R)- C(O)OR, 0R-C(0)-heter0eiclil-0R, Rc e -CH20Rc;
Em que R é alquilaCi-C4, cicloalquilaC3-C6 ou fenila;
Em que p é 0, 1 ou 2;
Em que Rc para cada ocorrência é independentemente hidrogênio, opcionalmente
alquila susbtituída, arila opcionalmente substituída, -(C1-C6)-NrdRe, -E-(CH2)t-NrdRe, -E- (CH2)t-0-alquila, -E-(CH2)rS-alquila, ou -E-(CH2)rOH;
Em que t é um número inteiro a partir de 1 a 6;
Z105 para cada ocorrência é independentemente uma ligação covalente, alquila, alquenila, ou alquinila; e
Z200 para cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de um grupo opcionalmente substituído selecionado partir do grupo consistindo de alquila, alquenila, al- quinila, fenila, alquil-fenila, alquenil-fenila ou alquinil-fenila;
E é uma ligação direta, O, S, S(O), S(O)2, ou NRf, em que Rf é H ou alquila e Rd e Re são independentemente H, alquila, alcanoila ou S02-alquila; ou Rd, Re e o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados juntos formam um anel heterocíclico de cinco- ou seis- membros.
Um grupo “heterocicloalquila”, como aqui utilizado, é um grupo heterocíclico que é ligado a um composto por um grupo alifático tendo de um a oito átomos de carbono. Por exemplo, um grupo heterocicloalquila preferido é um grupo morfolinometila.
Como aqui utilizado, “alifático” ou “um grupo alifático” ou notações tais como "(C1- C2o)” incluem hidrocarbonetos de cadeia simples ou ramificada que são completamente sa- turados ou que contêm uma ou mais unidade de insaturação, e, então, incluem alquila, al- quenila, alquinila e hidrocarbonetos compreendendo uma mistura de ligações simples, du- 30 pias ou triplas. Quando o grupo é um CO ele significa que a fração não está presente ou em outras palavras, ela é uma ligação. Como aqui utilizado, “alquila” significa CrC20 e inclui hidrocarbonetos de cadeia simples ou ramificada, que são completamente saturadas. Alqui- Ias preferidas são metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila etc, até vinte átomos de carbono, e isômeros dos mesmos. Como aqui utilizado, “alquenila” e 35 “alquinila” significa C2-C20 e inclui hidrocarbonos de cadeia simples ou ramificada que con- têm uma ou mais unidades de insaturação, uma ou mais ligações duplas para alquenila e uma ou mais ligações triplas para alquinila. Como aqui utilizado, grupo aromáticos (ou grupos arila) incluem sistemas de anéis carbocíclicos aromáticos (por exemplo, fenila e ciclopentildienila) e sistemas de anéis aro- máticos policíclicos fusionados (por exemplo, naftil, bifenilenila e 1,2,3,4-tetraidronaftil).
Como aqui utilizado, “cicloalquila” significa hidrocarbonos C3-C2O monocíclico ou multicíclico (por exemplo, bicíclico, tricíclico etc) que são completamente saturados ou tem uma ou mais ligações insaturadas, mas não fazem quantidade para um grupo aromático. Exemplos preferidos de um grupo cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- pentenila, cicloexila e cicloexenila.
Como aqui utilizado, o termo “fosfato” significa -R-0-P(=0)(0H)(0H), o termo “fos- fonato” significa -R-P(=0)(0H)(0H) em que R não é O ou S.
Como aqui utilizado, o termo “alquila substituída com arila” ou “alquenila substituída com arila” significa frações tais como metilfenila, etilfenila, metilnaftila, etilnaftila, etilenilfeni- la, etilenilnaftila e afins em que a porção alquila da fração varia de 1 a 20 carbonos e a por- ção alquenila da fração varia de 2 a 20 carbonos.
Como aqui utilizado, o termo “alquila substituída com heteroarila” significa frações
tais como metilpiridinila, etilpiridinila, e afins em que a porção alquila da fração varia de 1 a 20 carbonos e a heteroarila pode ser qualquer heteroarila.
Como aqui utilizado, muitas frações ou substituintes são denominados como sendo ou “substituída” ou “opcionalmente substituída”. Quando uma fração é modificada por um desses termos, a mesnos que de outra forma notado, ela denota que qualquer porção da fração que é conhecida por um versado na técnica como sendo disponível para substituição pode ser substituída, que inclui um ou mais substituintes, onde se mais que um substituinte então cada substituinte é independentemente selecionado. Tais meios para substituição são bem conhecidos na técnica e/ou ensinados pela presente revelação. Para propósitos de exemplificação, que não devem ser construídos como Iimitante do objetivo desta invenção, alguns exemplos de grupos que são substituintes são: grupos alquenila, grupo alcóxi (que por si só pode ser substituído, tais como -0-alquila(CrC6)-0R, -O^IquiIa(C1-C6)-N(R)2, e - OCF3), alcoxialcóxi, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilpiperidinil-alcóxi, grupos alquila (que por si mesmos também podem ser substituídos, tais como -BlquiIaC1-C6, OR, -BlquiIaC1-C6-N(R)2, e -CF3), alquilamino, alquilcarbonila, alquiléster, alquilnitrila, alquilsulfonila, amino, aminoal- cóxi, -CF3, -COH, -COOH, -CN, cicloalquila, dialquilamino, dialquilaminoalcóxi, dialquilami- nocarbonila, dialquilaminocarbonilalcóxi, dialquilaminosulfonila, ésteres (-C(O)-OR, onde R é grupos tais como alquila, heterocicloalquila (que podem ser substituídos), heterociclil etc, que podem ser substituídos), halogênio ou grupo halo (F, Cl, Br, I), hidróxi, morfolinoalcóxi, morfolinoalquila, nitro, oxo, -OCF3, fenila opcionalmente substituída, -S(O)2CH3, -(O)2CF3 e sulfonila, N-alquilamina ou Ν,Ν-dialquilamino (em que os grupos alquila podem também ser substituídos). Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados seguindo os es- quemas de síntese revelados em detalhes nos Exemplso abaixo.
Métodos de Uso
A presente invenção provê compostos descritos pela Fórmula geral I que são efeti- 5 vos como antagonistas ou agonistas da família do receptor S1P acoplado a proteína G. Es- ses compostos reduzem o númeo de linfócitos TeB circulantes e infiltrantes, fornecendo um efeito imunossupressor benéfico.
A presente invenção também provê compostos que exibem atividade dentro da fa- mília do receptor S1P.
Em um aspecto relacionado a invenção provê um método para modular receptores
da família S1P em um paciente humano sofrendo de um distúrbio em que a modulação da atividade S1P é benéfica, compreendendo administração a um paciente humano de um composto de Fórmula I tal que a modulação da atividade S1P no paciente humano é iniciada e tratamento é alcançado.
Em outro aspecto relacionado a invenção provê um método de modular a atividade
do receptor esfingosina fosfato 1 (S1P1) compreendendo contacto da célula com um ou mais compostos de Fórmula I.
Um composto de Fórmula I ou um sal do mesmo ou composições farmacêuticas contendo uma quantidade terapeuticamente efetiva é útil no tratamento de um distúrbio se- lecionado a partir do grupo consistindo de distúrbios do sistema nervoso central, artrite, artri- te reumatóide, osteoartrite, artrite crônica juvenil, artrite Lyme, artrite psoriática, artrite reati- va, e artrite séptica, espondiloartropatia, lúpus sistêmico eritematoso, doença de Crohn, coli- te ulcerativa, doença inflamatória do intestino, diabetes mellitus independente de insulina, tireoidite, asma, doenças alérgicas, psoríase, dermatite esclerodérmica, doença enxerto ver- sus hospedeiro, rejeição do transplante de órgão (incluindo, mas não limitado a rejeição de medula óssea e órgão sólido), doença imune aguda ou crônica associada com transplante de órgão, sarcoidose, ateroesclerose, coagulação intravascular disseminada, doença de Kawasaki, doença de Grave, síndrome nefrótica, síndrome de fadiga crônica, granulomatose de Wegener, púrpura Henoch-Schoenlein, vasculite microscópica dos rins, hepatite ativa crônica, uveite, choque séptico, síndrome do choque tóxico, síndrome de sepse, caquexia, doenças infecciosas, doenças parasíticas, síndrome da imunodeficiência adquirida, mielite transversa aguda, coréia de Huntington, doença de Alzheimer, derrave, cirrose biliar primá- ria, anemia hemolítica, malignâncias, falência cardíaca, infarto do miocárdio, doença de Ad- dison, esporádico, deficiência poliglandular do tipo I e deficiência poliglandular do tipo II, síndrome de Schmidt, síndrome do distúrbio respiratório (agudo) adulto, alopécia, alopécia areata, artropatia soronegativa, artropatia, doença de Reiter, artropatia psoriática, artropatia colítica ulcerativa, sinovite enteropática, clamídia, artropatia associada com yersínia e sai- monela, doença ateromatosa / arterioesclerose, alergia atópica, doença bolhosa autoimune, penfigus vulgaris, penfigus foliaceus, penfigóide, doença IgA linear, anemia hemolítica auto- imune, anemia hemolítica positiva de Coombs, anemia perniciosa adquirida, anemia perni- ciosa juvenil, encefalite miálgica / Doença Livre Real, candidíase mucocutânea crônica, arte- 5 rite de célula gigante, hepatitite esclerosante primária, hepatite autoimune criptogênica, Sín- drome da Doença da Imunodeficiência Adquirida, Doenças Relacionadas a Imunodeficiência Adquirida, Hepatite B, Hepatite C, imunodeficiência variada comum (hipogamaglobulinemia variável comum), cardiomiopatia dilatada, infertilidade feminina, falência ovariana, falência ovariana prematura, doença fibrótica pulmonar, cicatrização de ferida crônica, alveolite fibro- 10 sante criptogênica, doença pulmonar intersticial pós-inflamatória, pneumonite intersticial, doença pulmonar intersticial associada a doença do tecido conectivo, doença pulmonar as- sociada a doença tissular conectiva misturada, doença pulmonar intersticial associada a esclerose sistêmica, doença pulmonar intersticial associada a artrite reumatóide, doença pulmonar associada a lúpus eritematoso sistêmico, doença pulmonar associada a dermato- 15 miosite/polimiosite, doença pulmonar associada a doença de Sjogren, doença pulmonar as- sociada a espondilite anquilosante, doença pulmonar difusa vasculítica, doença pulmonar associada a hemosiderose, doença pulmonar intersticial induzida por droga, fibrose de radi- ação, bronquiolite obliterante, pneumonia eosinofílica crônica, doença pulmonar infiltrativa linfocítica, doença pulmonar intersticial pós-infecciosa, artrite gotosa, hepatite autoimune, 20 hepatite autoimune do tipo 1 (hepatite autoimune clássica ou lupóide), hepatite autoimune tipo 2 (hepatite anticorpo anti-LKM), hipoglicemia mediada por autoimunidade, resistência a insulina tipo B com acantose nigricans, hipoparatiroidismo, doença imune aguda associada com transplante de órgão, doença imune crônica associada com transplante de órgão, oste- oartrite, colangite esclerosante primária, psoríase tipo 1, psoríase tipo 2, Ieucopenia idiopáti- 25 ca, neutropenia autoimune, doença renal NOS, glomerulonefrite, vasculite microscópica dos rins, doença de Lyme, lúpus eritematoso discóide, infertilidade idiopática masculina ou NOS, autoimunidade espermática, esclerose múltipla (todos os subtipos), oftalmia simpatética, hipertensão pulmonar secundária para doença do tecido conectivo, síndrome de Goodpastu- re, manifestação pulmonar de poliartrite nodosa, febre reumática aguda, espondilite reuma- 30 tóide, doença de Still, esclerose sistêmica, síndrome de Sjogren, doença / arterite de Taka- yasu, trombocitopenia autoimune, trombocitopenia idiopática, doença autoimune da tireóide, hipertireoidismo, hipotireoidismo autoimune com bócio (doença de Hashimoto), hipotireoi- dismo autoimune atrófico, mixoedema primária, uveite facogênica, vasculite primária, vitiligo, doença hepática aguda, doenças hepáticas crônicas, cirrose alcoólica, injúria hepática indu- 35 zida por álcool, doença hepática idiosincrática, hepatite induzida por droga, esteatohepatite não alcoólica, alergia e asma, infecção por estreptococos do grupo B (EGB), distúrbios men- tais (por exemplo, depressão e esquizofrenia), doenças mediadas do Tipo Th1 e Tipo Th2, dor crônica e aguda (formas de dor diferentes), dor neuropáticas e cânceres tais como cân- cer pulmonar, de mama, estômago, bexiga, cólon, pâncreas, ovariano, próstata e retal e malignâncias hematopoiéticas (leucemia e linfoma), malignâncias hematopoiéticas (leuce- mia e linfoma), Abetalipoproteína, Acrocianose, processos infecciosos ou parasíticos agudos 5 e crônicos, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielóide aguda (LMA), infecção bacteriana aguda ou crônica, pancreatite aguda, falência renal aguda, ade- nocarcinoma, batidas ectópicas aéreas, AIDS, complexo de demência, hepatite induzida por álcool, conjuntivite alérgica, dermatite de contato alérgica, rinite alérgica, rejeição alográfica, deficiência α-1-antitripsina, esclerose lateral amiotrófica, anemia, angina pectoris, degenera- 10 ção celular do corno anterior, terapia anti-CD3, síndrome anti-fosfolipídeo, reações de hiper- sensibilidade anti-receptor, aneurisma aórtico e periférico, dissecção aórtica, hipertensão arterial, arterioesclerose, fístula arteriovenosa, ataxia, fibrilação atrial (sustentida ou paro- xismal), fibrilação atrial, bloqueio atrioventricular, linfoma celular B, rejeição do enxerto ós- seo, rejeição de transplante da medula óssea (TMO), bloqueio feixe ramificado, linfoma de 15 Burkitt, Burns, arritmias cardíacas, síndrome do choque cardíaca, tumores cardíacos, cardi- omiopatia, resposta inflamatória “bypass” cardiopulmonar, rejeição de transplante de cartila- gem, degeneração cortical cerebelar, distúrbios cerebelares, taquicardia atrial caótica ou multifocal, distúrbios associados a quimioterapia, leucemia mielocítica crônica (LMC), alcoo- lismo crônico, patologias inflamatórias crônicas, leucemia linfocítica crônica (LLC), doença 20 pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), intoxicação de salicilato crônica, carcinoma coloretal, falências cardíaca congestiva, conjuntivite, dermatite de contato, cor pulmonale, doença da artéria coronária, doença de Creutzfeldt-Jakob, sepse de cultura negativa, fibrose cística, distúrbio associado a terapia de citocina, Demência pugilística, doenças desmielinante, febre hemorrágica da dengue, dermatite, condições dermatológicas, diabetes, diabetes mellitus, 25 doença ateriosclerótica diabética, doença do corpo de Lewy Difuso, cardiomiopatia conges- tiva dilatada, distúrbios do gânglio basal, Síndrome de Down na meia idade, distúrbios do movimento induzido por droga induzido por drogas que bloqueiam os receptores de dopami- na no SNC, sensibilidade à droga, eczema, encefalomielite, endocardite, endocrinopatia, epiglotite, infecção do vírus epstein-barr, eritromelalgia, distúrbios extrapiramidais e cerebe- 30 lares, Iinfoistiocitose hematofagocítica, rejeição do implante do timo fetal, ataxia de Friedrei- ch, distúrbios arteriais periféricos funcionais, sepse fúngica, gangrena gasosa, úlcera gástri- ca, nefrite glomerular, rejeição de enxerto de qualquer órgão ou tecido, sepse gram negati- va, sepse gram positiva, granuloma devido a organismos intracelulares, leucemia celular cabeluda, doença Hallerrorden-Spatz, tireoidite de hashimoto, febre do feno, rejeição de 35 transplante cardíaco, hemacromatose, hemodiálise, síndrome urêmica hemolítica / púrpuca trombocitopênica trombolítica, hemorragia, hepatite (A), arritmia do feixe de His, infecção por HIV / neuropatia de HIV, doença de Hodgkin, distúrbios do movimento hipercinético, reações hipersensíveis, pneumonite de hipersensibilidade, hipertensão, distúrbios do movimento hi- pocinético, avaliação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal, doença de Addison idiopática, fibrose pulmonar idiopática, citotoxicidade mediada por anticorpo, Astenia, atrofia muscular espinhal infantil, inflamação da aorta, influenza a, exposição a radiação ionizante, iridociclite 5 / uveite / neurite óptica, injúria de reperfusão isquêmica, derrame isquêmico, artrite reuma- tóide juvenil, atrofia muscular espinhal juvenil, sarcoma de Kaposi, rejeição de transplante renal, legionela, leishmaniose, leprose, lesões do sistema cortiespinhal, lipedema, rejeição de transplante hepático, linfoderma, malária, Linfoma maligno, histiocitose maligno, mela- noma maligno, meningite, meningococcemia, metabolico/idiopático, enxaqueca, dor de ca- 10 beça, distúrbio multi-sistêmico mitocondrial, doença do tecido conectico misturado, gamopa- tia monoclonal, mieloma múltiplo, degenerações de sistemas múltiplos (Mencel Dejerine- Thomas Shi-Drager e Machado-Joseph), miastenia gravis, micobactéria avium intracelular, micobactéria tuberculosis, síndrome mielodiplástica, infarto do miocárdio, distúrbios isquê- micos do miocárdio, carcinoma nasofaríngeo, doença pulmonar crônica neonatal, nefrite, 15 nefrose, doenças neurodegenerativas, atrofias musculares I, febre neutropênica, linfoma não-hodgkins, oclusão da aorta abdominal e suas ramificações, distúrbios arteriais oclusi- vas, orquite/epididimite, orquite/procedimentos de vasectomia reversa, organomegalia, os- teoporose, rejeição do transplante de pâncreas, carcinoma pancreático, síndrome paraneo- plástico/ hipercalcemia maligna, rejeição de transplante da paratireóide, doença inflamatória 20 pélvica, rinite perene, doença pericárdica, doença atereosclerótica periférica, distúrbios vas- culares periféricos, peritonite, anemia perniciosa, pneumonia pneumocystis carinii, pneumo- nia, síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gamopatia monoclo- nal, e síndrome de mudanças de pele), síndrome pós-perfusão, síndrome pós- bombeamento, síndrome pós-MI cardiotômica, pré-eclampsia, paralisia supranúcleo pro- 25 gressiva, hipertensão pulmonar primária, terapia de radiação, fenômeno e doença de Ray- naud, doença de Raynoud, doença de Refsum, taquicardia QRS curta regular, hipertensão renovascular, injúria de reperfusão, cardiomiopatia restritiva, sarcomas, córea senil, Demên- cia Senil do tipo corpo de Lewy, artropatias soronegativas, choque, anemia de célula falci- forme, rejeição de enxerto de pele, síndrome de mudança da pele, rejeição de transplante 30 do intestino delgado, tumores sólidos, arritmias específicas, ataxia espinhal, degenerações espinocerebelares, miosite estreptocócica, lesões estruturais do cerebelo, panencefalite es- clerosante subaguda, síncope, sífilis do sistema cardiovascular, anafilaxia sistêmica, sín- drome da resposta inflamatória sistêmica, artrite reumatóide sistêmica iniciada na juventude, célula T ou FAB ALL, Telangiectasia, tromboanginite obliterante, trombocitopenia, toxicida- 35 de, transplantes, trauma/hemorragia, reações de hipersensibilidade do tipo III, hipersensibili- dade do tipo IV, angina instável, uremia, urosepse, urticária, doenças coronárias valvulares, varicose venosa, vasculite, doenças venosas, trombose venosa, fibrilação ventricular, infec- ções virais e fúngicas, encefalite vital/meningite asséptica, síndrome hemofagocítica associ- ada a vida, síndrome de Wernicke-Korsakoff, doença de Wilson, rejeição xenográfica de qualquer órgão ou tecido, e doenças envolvendo vascularização inapropriada, por exemplo, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, neovascularização coroidal devido a de- 5 generação macular relacionada a idade, e hemangiomas infantis em seres humanos. Em adição, tais compostos podem ser úteis no tratamento de distúrbios tais como, edema, asci- tes, efusões, e exudatos, incluindo, por exemplo, edema macular, edema cerebral, injúria do pulmão aguda, síndrome do estresse respiratório adulto (SERA), distúrbios proliferativos tais como restenose, distúrbios fibróticos tais como cirrose hepática e ateroesclerose, distúrbios 10 proliferativos celulares mesangiais, tais como, glomerulonefrites, nefropatia diabética, nefro- esclerose maligna, síndromes da microangiopatia trombótica, e glomerulopatia, angiogênese miocárdica, colaterais coronárias e cerebrais, angiogênese isquêmica de membros, isque- mia/ injúria de reperfusão, doenças relacionadas a úlcera péptica por Helicobacter, distúr- bios angiogênicas induzidas viralmente, síndrome de Crow-Fukosa (POEMS), pré- 15 eclâmpsia, menometrorragia, febre de arranhadura do gato, rubeose, glaucoma neovascular e retinopatia tais como aquelas associadas com retinopatia diabética, retinopatia de prema- turidade, degeneração macular relacionada a idade ou um distúrbio do sistema nervoso cen- tral. Em adição, esses compostos podem ser utilizados como agentes ativos contra tumores sólidos, ascites malignas, doença de von Hippel Lindau, cânceres hematopoiéticas e distúr- 20 bios hiperproliferativas tais como hiperplasia da tireóide (especialmente doença de Grave), e cistos (tais como hipervascularite de estroma ovariano característico de síndrome do ovário policístico (síndrome Stein-Leventhal) e doença dos rins policísticos desde que tais doenças requerem uma proliferação de células do vaso sanguíneo para crescimento e/ou metástase.
Terapia de Combinação
Compostos de Fórmula I da invenção podem ser utilizados sozinhos ou em combi-
nação com outro agente terapêutico para tratar tais doenças. Deve ser entendido que os compostos da invenção podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com um agente adicional, por exemplo, um agente terapêutico, o referido agente adicional sendo seleciona- do pelo versado na técnica para seu propósito tencionado. Por exemplo, o agente adicional 30 pode ser um agente terapêutico reconhecido na técnica sendo úteil para tratar a doença ou condição sendo tratada pelo composto da presente invenção. O agente adicional também pode ser um agente que fornece um atributo benéfico para a composição terapêutica, por exemplo, uma gente que afeta a viscosidade da composição.
Deve ser ainda entendido que as combinações que são para serem incluídas dentro desta invenção são aquelas combinações úteis para seu propósito tencionado. Os agentes revelados abaixo são ilustrativos para propósitos e não tencionados serem limitados. As combinações, que são parte desta invenção, podem ser os compostos da presente invenção e pelo menos um agente adicional selecionado a partir da lista abaixo. A combinação pode também incluir mais que um agente adicional, por exemplo, dois ou três agentes adicionais se a combinação é tal que a composição formada pode ser fazer sua função tencionada.
Combinação(s) preferida(s) é/são droga(s) antiinflamatória(s) não estereoidal(s) também referidas como AINES que incluem drogas do tipo ibuprofeno. Outras combinações preferidas são corticosteróides incluindo prednisolona; os efeitos colaterais bem conhecidos do uso de esteróide podem ser reduzidos ou mesmo eliminados por diminuir a dose de este- róide requerida quando tratando pacientes em combinação com os agonistas ou antagonis- tas do receptor S1P desta invenção. Exemplos não Iimitantes dos agentes terapêuticos para artrite reumatóides com os quais um composto de Fórmula I da invenção podem ser combi- nados incluem os seguintes: droga(s) antiinflamatórias supressoras de citocina (CSAIDs); anticorpos para ou antagonistas de outras citocinas humanas ou fatores de crescimento, por exemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-21, IL-23, interferons, EMAP-II, GM-CSF, FGF, e PDGF. Inibiores da S/T quinase da invenção podem ser combinados com anticorpos para moléculas da superfície celular tais como CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CTLA ou outros Iigantes incluindo CD154 (gp39 ou CD40L).
Combinações preferidas dos agentes terapêuticos podem interferir em diferentes pontos na autoimunidade e cascata inflamatória subsequente; exemplos preferidos incluem 20 antagonistas TNF do tipo quimérico, anticorpos TNF humanizados ou humanos; HUMIRA®, (Patente dos EUA No. 6.090.382), CA2 (REMICADE®), CDP 571, e receptores p55 ou p75 de TNF solúveis, derivados dos mesmos, (p75TNFR1gG (ENBREL®) ou p55TNFR1G (Le- nercept), e também inibidores da enzima conversora de TNFa (TACE); similarmente inibido- res de IL-1 (inibidores da enzima conversora de interleucina 1, IL-1 RA etc) podem ser efeti- 25 vos para a mesma razão. Outras combinações preferidas incluem Interleucina 11. Ainda outras combinações preferidas são outras peças chaves da resposta autoimune que podem agir em paralelo a, dependente de ou em conjunto com função da IL-18; especialmente pre- ferido são antagonistas da IL-12 incluindo anticorpos para IL-12 ou receptores solúveis de IL-12, ou proteínas Iigadoras de IL-12. Tem sido mostrado que IL-12 e IL-18 têm sobreposi- 30 ção mais funções distintas e uma combinação de antagonistas para ambas pode ser mais efetivo. Ainda outra combinação preferida são inibidores anti-CD4 não depletores. Ainda outras combinações preferidas incluem antagonistas da via co-estimilatória CD80 (B7.1) ou CD86 (B7.2) incluindo anticorpos, receptores solúveis ou Iigantes antagonistas.
Um composto de Fórmula I da invenção pode também ser combinado com agentes, tais como metotrexato, 6-MP, azatioprina sulfasalazina, mesalazina, cloroquinina de olsala- zina/hidroxicloroquina, pencilamina, aurotiomalato (intramuscular e oral), azatioprina, cochi- cina, corticosteróides (oral inalada e injeção local), agonistas do adrenoreceptore beta-2 (salbutamol, terbutanila, salmeteral), xantinas (teofilina, aminofilina), cromoglicato, nedocro- mil, cetotifeno, ipratrópio e oxitrópio, ciclosporina, FK506, rapamicina, micofenolato mofetil, leflunimida, AINES1 por exemplo, ibuprofeno, corticosteróides tais como prednisolona, inibi- dores da fosfodiesterase, agonistas de adenosina, agentes anti-trombóticos, inibidores do complemento, agentes adrenérgicos, agentes que interferem com sinalização por citocinas pró-inflamatórias tais como TNFa ou IL-1 (por exemplo, inibidores de IRAK, NIK, IKK, p38 ou MAP quinase), inibidores da enzima conversora de IL-1 β, inibidores da sinalização da célula T tais como inibidores de quinase, inibidores de metaloproteinase, sulfasalazina, 6- mercaptopurinas, inibidores da enzima conversora de angiotensina, receptores de citocina solúveis e derivados dos mesmos (por exemplo,receptores de TNF solúveis p55 ou p75 e os derivados p75TNFRIgG (Enbrel® p55TNFRIgG (Lenercept)), slL-1 RI, slL-1 RN, slL-6R), cito- cinas antiinflamatórias (por exemplo, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 e TGFP), celecoxib, ácido fóli- co, sulfato de hidrocloroquina, rofecoxib, etanorcept, infliximab, naproxeno, valdecoxib, sul- fasalazina, metilprednisolona, meloxicam, acetato de metilprednisolona, tiomalato de sódio ouro, aspirina, acetonida de triamcinolona, napsilato de propoxifeno/apap, folato, nabumeto- na, diclofenaco, piroxicam, etodolaco, diclofenaco de sódio, oxaprozina, oxicodona HCI, bi- tartatarato de hidrocodona/apap, diclofenaco de sódio/misoprostol, fentanila, anaquinra, tra- masol HCI, salsalato, sulindac, cianocobalamina/fa/piridoxina, acetaminofeno, alendronato de sódio, prednisolona, sulfato de morfina, cloridrato de lidocaína, indometacina, sulfato de glucosamina/condroitina, amitriptilina HCI, sulfadiazina, oxicodona HCI/acetaminofeno, olo- patadina HCI misoprostol, naproxeno de sódio, omeprazol, ciclofosfamida, rituximab, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, anti-IL-12, anti-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG- 548, VX-740, Roflumilast, IC-485, CDC-801, e Mesopram. Combinações preferidas incluem metotrexato ou Ieflunomida e em casos de artrite reumatóide moderada ou severa, ciclospo- rina e anticorpos anti-TNF como notado acima.
Exemplos não Iimitantes de agentes terapêuticos para doença inflamatória do intes- tino com os quais um composto de Fórmula I da invenção pode ser combinado incluem os seguintes: budenosida; fator de crescimento epidermal; corticosteróides; ciclosporina, sulfa- salazina; aminosalicilato; 6-mercaptopurina; azatioprina; metronidazol; inibidores da Iipoxi- 30 genase; mesalamina; olsalazina; balsalazida; antioxidantes; inibidores de tromboxano; anta- gonistas do receptor IL-1; anticorpos monoclonais anti-IL-1 β; anticorpos monoclonais anti-IL- 6; fatores de crescimento; inibidores de elastase; compostos piridinil-imidazol; anticorpos para ou antagonistas de outras citocinas humanas ou fatores de crescimento, por exemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF, e PDGF; 35 moléculas da superfície celular tais como CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 ou seus ligantes; metotrexato; ciclosporina; FK506; rapamicina; micofe- nolato de mofetila; leflunomida; AINES, por exemplo, ibuprofeno; corticosteróides tais como prednisolona; inibidores da fosfodiesterase; agonistas adenosina; agentes anti-trombóticos; inibidores do complemento; agentes adrenérgicos; agentes que interferem com sinalização por citocinas pró-inflamatórios tais como TNFa ou IL-1 (por exemplo, inibidores IRAK, NIK, IKK, ou MAP quinase); inibidores da enzima convertora de IL-1 β; inibidores da enzima con- 5 vertora de TNFa; inibidores da sinalização de célula T tais como inibidores quinase; inibido- res da metaloproteinase; sulfasalazina; azatioprina; 6-mercaptopurinas; inibidores da enzima conversora angiotensina; receptores solúveis da citocina e derivados dos mesmos (por e- xemplo, receptores solúveis de TNF p55 ou p75, slL-1RI, slL-1 RH, SIL-6R) e citocinas antiin- flamatórias (por exemplo, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 e TGF-β). Exemplos preferidos dos agen- 10 tes terapêuticos para doença de Crohn com os quais um composto de Fórmula I pode ser combinado incluem os seguintes: antagonistas de TNF, por exemplo, anticorpos anti-TNF, HUMIRA®, Patente dos EUA No. 6.090.382; CA2 (REMICADE®), CDP 571, construções TNFR-lg, inibidores (p75TNFIgG (ENBRELTM) e p55TNFIgG e (Lenercept®)) e inibodores PDE4. Um composto de Fórmula I pode ser combinado com corticosteróides, por exemplo, 15 budenosida e dexametasona; sulfasalazina, ácido 5-aminosalicílico; olsalazina; e agentes que intereferem com síntese ou ação de citocinas pró-inflamatórias tal como IL-1, por exem- plo, inibidores da enzima conversora de IL-1 β e IL-1 ra; inibidores da sinalização de célula T, por exemplo, inibidores da tirosina quinase 6-mercaptopurinas; IL-11; mesalamina; predni- sona; azatioprina; mercaptopurina; infliximab; metilprednisolona succinato de sódio; difenó- 20 xi/sulfato de atropina; cloridrato de loperamida; metotrexato; omeprazol; folato; ciprofloxaci- na/dextrose-água; bitartarato de hidrocodona/apap; cloridrato de tetraciclina; fluocinonida; metronidazol; timerosal/ácido bórico; colestiramina/sacarose; cloridrato de ciprofloxacina; sulfato de hiosciamina; cloridrato de meperidina; cloridrato de midazolam; oxicodona H- Cl/acetaminofeno; cloridrato de prometazina; fosfato de sódio; sulfametoxazol/trimetoprim; 25 celecoxib; policarbofil; napsilato de propoxifeno; hidrocortisona; multivitaminas; balsalazida disódica; fosfato de codeína/apap; colesevelam HCI; cianocobalamina; ácido fólico; Ievoflo- xacina; metilprednisolona; natalizumab e interferon gama.
Exemplos não Iimitantes de agentes terapêuticos para esclerose múltipla com os quais um composto de Fórmula I podem ser combinados incluindo os seguintes: prednisolo- 30 na; metilprednisolona; azatioprina; ciclofosfamida; ciclosporina; metotrexato; 4-aminopiridina; tizanidina; interferon-pia (Avonex®; Biogen); interferon-pib (Betaseron®; Chiron/Berlex); interferon an3) (Interferon Sciences/Fujimoto), interferon-a(Alfa Wassermann/J&J), interferon βΙΑ-IF (Serono/lnhale Therapeutics), Peginterferon a2b (Enzon/Schering-Plough), Copolí- mero 1 (Cop-1; Copaxone®; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); oxigênio hiperbárico; 35 imunoglobulina intravenosa; clabribina; anticorpos para ou antagonistas de outra citocinas humanas ou fatores de crescimento e seus receptores, por exemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL- 6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-23, IL-15, IL-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF, e PDGF. Um composto de Fórmula I pode ser combinado com anticorpos para moléculas de superfície celular tais co- mo CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 ou seus ligantes. Um composto de Fórmula I pode também ser combinado com agentes tais como metotrexato, ciclosporina, FK506, rapamicina, microfenolato de mofetila, 5 leflumida, AINES, por exemplo, ibuprofeno, corticosteróides tais como prednisolona, inibido- res da fosfodiesterase, agonistas de adenosina, agentes antitrombóticos, inibidores do com- plemento, agentes adrenérgicos, agentes que interferem com a sinalização por citocinas pró-inflamatórias tais como TNF-α ou IL-1 (por exemplo, IRAK, NIK, IKK, p38 ou inibidores de MAP quinase), inibidores da enzima conversora de IL-1 β, inibidores TACE1 inibidores da 10 sinalização de célula T tais como inibidores quinase, inibidores da metaloproteinase, sulfa- salazina, azatioprina, 6-mercaptopurinas, inibidores da enzima conversora de angiotensina, receptores de citocina solúveis e derivados dos mesmos (por exemplo, receptores de TNF p55 ou p75 solúveis, slL-1 RI, slL-1 Rll, slL-6R) e citocinas antiinflamatórias (por exemplo, IL- 4, IL-10, IL-13 e TGF-β.
Exemplos preferidos de agentes terapêuticos para esclerose múltipla em que um
composto de Fórmula I pode ser combinado para incluir interferon-β, por exemplo, IFN^Ia e IFN-βΙ b; copaxona, corticosteróides, inibidores de caspase, por exemplo, inibidores de cas- pase-1, inibidores de IL-1, inibidores de TNF, e anticorpos para CD40 Iigante e CD80.
Um composto de Fórmula I pode também ser combinado com agentes tais como, 20 alemtuzumab, dronabinol, daclizumab, mitoxantrona, cloridrato de xaliproden, fampridina, acetato de glatiramer, natalizumab, sinabidol, a-imunocina NNS03, ABR-215062, Aner- giX.MS, antagonistas do receptor de quimiocina, BBR-2778, calagualina, CPI-1189, LEM (mitoxantrona encapsulado em lipossoma), THC.CBD (agonista canabinóide), MBP-8298, mesopram (inibidor PDE4), MNA-715, anticorpo anti-receptor IL-6, neurovax, pirfenidona 25 alotrap 1258 (RDP-1258), sTNF-R1, talampanel, teriflunomida, TGF-beta2, tiplimotida, anta- gonista de VLA-4 (por exemplo, TR-14035, VLA-4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), anta- gonista de interferon gama e agonistas de IL-4.
Exemplos não Iimitantes de agentes terapêuticos para angina com os quais um composto de Fórmula I da invenção pode ser combinado incluindo os seguintes: aspirina, 30 nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, succinato de metoprolol, atenolol, tartarato de me- toprolol, besilato de amlodipina, cloridrato de ditiazem, dinitrato de isosorbida, bissulfato de clopidogrel, nifedipina, atorvastatina cálcica, cloreto de potássio, furosemida, sinvastatina, verapamil HCI, digoxina, cloridrato de propranolol, carvedilol, lisinopril, espirolactona, hidro- clorotiazida, maleato de enalapril, nadolol, ramipril, enoxaparina sódica, heparina sódica, 35 valsartan, cloridrato de sotalol, fenofibrato, ezetimiba, bumetanida, Iosartan potássico, Iiso- nopril/hidroclorotiazida, felodipina, captopril e fumarato de bisoprolol.
Exemplos não Iimitantes de agentes terapêuticos para espondilite anquilosante com os quais um composto de Fórmula I pode ser combinado incluem os seguintes: ibuprofeno, diclofenaco, misoprostol, naproxeno, meloxicam, indometacina, diclofenaco, celecoxib, rofe- coxib, sulfasalazina, metotrexato, azatioprina, minociclina, prednisona, etanercept, e inflixi- mab.
5 Exemplos não Iimitantes de agentes terapêuticos para asma com os quais um com-
posto de Fórmula I pode ser combinado incluem os seguintes: albuterol, salmete- rol/fluticasona, montelukast sódico, propionato de fluticasona, budesonida, prednisona, xina- foato de salmeterol, Ievalbuterol HCI, sulfato de albuterol/ipratropium, fosfato de sódio pred- nisolona, acetonida de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, brometo de ipratrópio, 10 azitromicina, acetato de pirbuterol, prednisolona, teofilina anidra, metilprednisolona succina- to de sódio, clarotromicina, zafirlukast, fumarato de formoterol, vacina influenza vírus, triidra- to de amoxicilina, flunisolida, injeção de alergia, cromolina sódica, cloridrato de fexofenadi- na, flunisolida/mentol, amoxicilina/clavulanato, levofloxacina, dispositivo assitente inalatório, guaifenesina, dexametasona fosfato de sódio, moxifloxacina HCI, hiclato de doxiciclina, guai- 15 fenesina/d-metorfano, p-efedrina/cod/clorfenira, gatifloxacina, cloridrato de cetirizina, furoato de mometasona, xinafoato de salmeterol, benzonatato, cefalexina, pe/hidrocodona, clorfenir, cetirizina HCI/pseudoefed, fenilefedrina/cod/prometazina, codeína/prometazina, cefprozil, dexametasona, guaifenesina/pseudoefedrina, clorfeniramina/hidrocodona, nedocromil sódi- co, sulfato de terbutalina, epinefrina, metilprednisolona e sulfato de metaproterenol.
Exemplos não Iimitantes de agentes terapêuticos para DPOC com os quais um
composto de Fórmula I pode ser combinado incluem os seguintes: sulfato de albute- rol/ipratrópio, brometo de ipratópio.salmeterol/fluticasona, albuterol, xinafoato de salmeterol, propionato de fluticasona, prednisona, teofilina anidra, metilprednisolona succinato de sódio, montelukast de sódio, budesonida, fumarato de formoterol, acetonida de triamcinolona, Ievo- 25 floxacina, guaifenesina, azitromicina, dipropionato de beclometasona, Ievalbuterol HCI, fluni- solida, ceftriaxona de sódio, triidrato de amoxicilina, gatifloxacina, zafirlukast, amoxicili- na/clavulanato, flunisolida/mentol, clorfeniramina/hidrocodona, sulfato de metaproterenol, metilprednisolona, furoato de mometasona, p-efedrina/cod/clorfenira, acetato de pirbuteol, p- efedrina/loratadina, sulfato de terbutalina, brometo de tiotrópio, (R,R)-formoterol, TgAAT, 30 cilomilast e roflumilast.
Exemplos não Iimitantes de agentes terapêuticos para HCV com os quais um com- posto de Fórmula I pode ser combinado incluem os seguintes: lnterferon-a-2a, lnterferon-a- 2b, lnterferon-a con 1, lnterferon-a-n1, interferon-a-2a peguilado, interferon-a-2b peguilado, ribavirina, peginterferon alfa-2b + ribavirina, ácido ursodeoxicólico, ácido glicirízico, timalfa- 35 sina, maxamina, VX-497 e quaisquer compostos que são utilizados para tratar HCV através da interveção com os seguintes alvos: HCV polimerase, HCV protease, HCV helicase, e HCV IRES (sítio de entrada interna do ribossomo). Exemplos não Iimitantes de agentes terapêuticos para Fibrose Pulmonar Idiopática com os quais um composto de Fórmula I pode ser combinado incluem os seguintes: predni- sona, azatioprina, albuterol, colchicina, sulfato de albuterol, digoxina, interferon gama, metil- prednisolona succ sod, lorazepam, furosemida, lisinopril, nitroglicerina, espironolactona, ci- 5 clofosfamida, brometo de ipratrópio, actinomicina d, alteplase, propionato de fluticasona, levofloxacina, sulfato de metaproterenol, sulfato de morfina, oxicodona HCI, cloreto de po- tássio, acetonida de triamcinolona, tacrolimus anidra, cálcio, interferon-α, metotrexato, mico- fenolato de mofetila e interferon-gama-ΐβ.
Exemplos não Iimitantes de agentes terapêuticos para infarto do miocárdio com os quais um composto de Fórmula I pode ser combinado incluem os seguintes: aspirina, nitro- glicerina, tartarato de metopropol, enoxaparina sódica, heparina sódica, bissulfato de clopi- dogrel, carvedilol, atenolol, sulfato de morfina, succinato de metoprolol, varfarina sódica, lisinopril, mononitrato de isosorbida, digoxina, furosemida, sinvastatina, ramipril, tenectepla- se, maleato de enalapril, torsemida, retavase, Iosartan potássico, quinapril HCI/mag carb, bumetanida, alteplase, enalaprilat, cloridrato de amiodarona, m-hidrato de tirofiban HCI, clo- ridrato de diltiazem, captopril, irbesartan, valsartan, cloridrato de propranolol, fosinopril só- dio, cloridrato de lidocaína, eptifibatida, cefazolina sódica, sulfato de atropina, ácido amino- capróico, espirolactona, interferon, cloridrato de sotalol, cloreto de potássio, docusato de sódio, dobutamina HCI, alprazolam, pravastatina sódica, atorvastatina cálcica, cloridrato de midazolam, cloridrato de meperidina, dinitrato de isosorbida, epinefrina, cloridrato de dopa- mina, bivalirudina, rosuvastatina, ezetimiba/sinvastatina, avasimiba, e cariporida.
Exemplos não Iimitantes de agentes terapêuticos para psoríase com os quais um composto de Fórmula I pode ser combinado incluem os seguintes: calcipotrieno, propionato de clobetasol, triamcinolona acetonida, propionato de halobetasol, tazaroteno, metotrexato, fluocinomida, betametasona diprop aumentada, fluocinolona acetonida, acitretina, xampu piche, valerato de betametasona, furoato de mometasona, cetoconazol, pramoxi- na/fluocinolona, valerato de hidrocortisona, flurandrenolida, uréia, betametasona, propionato de clobetasol/emol, propionato de fluticasona, azitromicina, hidrocortisona, fórmula umectan- te, ácido fólico, desonida, pimecrolimus, piche de carvão, diacetato de diflorasona, folato de etanercept, ácido lático, metoxsalen, hc/bismuto subgal/znox/resor, acetato de metilpredni- solona, prednisona, filtro solar, halcinonida, ácido salicílico, antralina, pivalato de clocortolo- na, extrato de carvão, piche de carvão /ácido salicílico, piche de carvão /ácido salicíli- co/enxofre, desoximetasona, diazepam, emoliente, fluocinonida/emoliente, óleo mineral/óleo castor/na lact, óleo mineral/óleo de amendoim, petróleo, miristato de isopropila, psoraleno, ácido salicílico, sabão/tribromsalan, timerosal/ácido bórico, celecoxib, infliximab, ciclospori- na, alefacept, efalizumab, tacrolimus, pimecrolimus, PUVA, UVB, e sulfasalazina.
Exemplos não Iimitantes de agentes terapêuticos para artrite psoriática com os quais um composto de Fórmula I pode ser combinado incluem o seguinte: metotrexato, eta- nercept, rofecoxib, celecoxib, ácido fólico, sulfasalazina, naproxeno, leflunomida, acetato de metilprednisolona, indometacina, sulfato de hidroxicloroquina, prednisona, sulindaco, beta- metasona diprop aumentado, infliximab, metotrexato, folato, triamcinolona acetonida, diclo- 5 fenaco, dimetilsulfóxido, piroxicam, diclofenaco de sódio, cetoprofeno, meloxicam, metil- prednisolona, nabumetona, tolmetina sódica, calcipotrieno, ciclosporina, diclofenaco de só- dio/misoprostol, fluocinonida, sulfato de glicosamina, tiomalato de sódio ouro, bitartarato de hidrocodona/apap. Ibuprofeno, risedronato de sódio, sulfadiazina, tioguanina, valdecoxib, alefacept e efalizumab.
Exemplos não Iimitantes de agentes terapêuticos para restenose com os quais um
composto de Fórmula I podem ser combinados incluem os seguintes: sirolimus, paclitaxel, everolimus, tacrolimus, ABT-578, e acetaminofeno.
Exemplos não Iimitantes de agentes terapêuticos para ciática com os quais um composto de Fórmula I podem ser combinados incluem o seguinte: bitartarato de hidrocodo- 15 na/apap, rofecoxib, ciclobenzaprina HCI, metilprednisolona, naproxeno, ibuprofeno, oxicodo- na HCI/acetaminofeno, celecoxib, valdecoxib, acetato de metilprednisolona, prednisona, fos- fato de codeína/apap, tramadol HCI/acetaminofeno, metaxalona, meloxicam, metocarbamol, cloridrato de lidocaína, diclofenaco de sódio, gabapentina, dexametasona, carisoprodol, tro- metamina cetorolaco, indometacina, acetaminofeno, diazepam, nabumetona, oxicodona H- 20 Cl, tizanidina HCI, diclofenaco de sódio/misoprostol, napsilato de propoxifeno/apap, a- sa/oxicod/oxicodona ter, ibuprofeno/bit hidrocodona, tramadol HCI, etodolaco, propoxifeno HCI, amitriptilina HCI, carisoprodol/fosf codeína/asa, sulfato de morfina, multivitaminas, na- proxeno de sódio, citrato de orfenadrina, e temazepam.
Exemplos preferidos de agentes terapêuticos para LES (Lúpus) com os quais um composto de Fórmula I pode ser combinado incluem os seguintes: AINES, por exemplo, diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno, piroxicam, indometacina; inibidores da COX2, por e- xemplo, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, anti-maláricos, por exemplo, hidroxicloroquina; esteróides, por exemplo, prednisona, prednisolona, budenosida, dexametasona; citotóxicos, por exemplo, azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato de mofetila, metotrexato; inibidores de PDE4 ou inibidores da síntese de purina, por exemplo, Cellcept®. Um composto de Fór- mula I pode também ser combinado com agentes tais como sulfasalazina, ácido 5- aminosalicílico, olsalazina, Imuran® e agentes que interferem com síntese, produção ou ação de citocinas pró-inflamatórias tal como IL-1, por exemplo, inibidores de caspase tipo inibidores de enzima conversora de IL-1 β e IL-1ra. Um composto de Fórmula I pode também ser utilizado com inibidores da sinalização de célula T, por exemplo, inibidores de tirosina quinase; ou moléculas que têm como alvo moléculas de ativação de célula T, por exemplo, CTLA-4-lgG ou anticorpos da família anti-B7, anticorpos da família anti-PD-1. Um composto de Fórmula I pode ser combinado com IL-11 ou anticorpos anti-citocina, por exemplo, fono- tolizumab (anticorpo anti-IFNg), ou anticorpos do receptor anti-receptor, por exemplo, anti- corpo do receptor anti-IL-6 e anticorpos para moléculas de superfície de célula B. Um com- posto de Fórmula I pode também ser utilizado com LJP 394 (abetimus), agentes que deple- 5 tam ou inativam células B, por exemplo, Rituximab (anticorpo anti-CD20), Iinfostat-B (anti- corpo anti-BlyS), antagonistas TNF, por exemplo, anticorpos anti-TNF, HUMIRA® (Patente dos EUA No. 6.090.382), CA2 (REMICADE®), CDP 571, contruções TNFR-lg, (p75TNFRIgG (ENBREL®) e p55TNFRIgG (LENERCEPT®).
Nas composições da presente invenção o composto ativo pode, se desejado, ser associado com outros ingredientes ativos farmacologicamente compatíveis. Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser administrados em combinação com outro agente te- rapêutico que é conhecido tratar uma doença ou condição descrita aqui. Por exemplo, com um ou mais agentes farmacêuticos adicionais que inibem ou previnem a produção de VEGF ou angiopoietinas, respostas intracelulares atenuadas para VEGF ou angiopoietinas, blo- queio de transdução de sinal intracelular, inibição da hiperpermeabilidade vascular, redução da inflamação, ou inibição ou prevenção da formação de edema ou neovascularização. Os compostos da invenção podem ser administrados antes, subsequentes ou simultaneamente com o agente farmacêutico adicional, qualquer que seja o curso de administração apropria- do. Os agentes farmacêuticos adicionais incluem, mas não são limitados a, esteróides anti- edêmicos, AINES, inibidores ras, agentes anti-TNF, agentes anti-IL1, antihistamínicos, anta- gonistas do PAF, inibidores da COX-1, inibidores da COX-2, inibidores da NO sintase, inibi- dores da Akt/PTB, inibidores de IGF-IR, inibidores da PKC, inibidores da PI3 quinase, inibi- dores da calcineurina e imunossupressores. Os compostos da invenção e agentes farma- cêuticos adicionais atuam ou aditivamente ou sinergisticamente. Então, a administração de tal combinação de substâncias que inibem angiogênese, hipermeabilidade vascular e/ou inibem a formação de edema podem prover maior alívio a partir dos efeitos deletérios de um distúrbio hiperproliferativo, angiogênese, hipermeabilidade vascular ou edema do que a ad- ministração da substância sozinha. No tratamento de distúrbios malignos com quimioterapi- as antiproliferativas ou citotóxicas ou radiação são inclusas no objetivo da presente inven- ção.
Um ou mais compostos da invenção podem ser administrados a um paciente hu- mano por eles mesmos ou em composições farmacêuticas onde eles são misturados com veículos ou excipiente(s) biologicamente adequados em doses para tratar ou melhorar uma doença ou condição como aqui descrita. Misturas desses compostos podem também ser 35 administradas ao paciente como uma mistura simples ou em composições farmacêuticas formuladas adequadas. Uma dose terapeuticamente efetiva refere-se àquela quantidade de composto ou compostos suficientes para resultar na prevenção ou atenuação de uma doen- ça ou condição como aqui descrita. Técnicas para formulação e administração dos compos- tos do presente pedido podem ser encontrados em referências bem conhecidas a um dos ordinários versados na técnica, tal como “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, Mack Pu- blishing Co., Easton, PA, última edição.
Composições Farmacêuticas e Modos de Administração
Rotas adequadas de administração podem, por exemplo, incluir administração oral, colírio, retal, transmucosa, tópica, ou intestinal; distribuição parenteral, incluindo injeções intramusculares, subcutâneas, intramedulares, bem como, injeções intratecais, intraventricu- Iar direta, intravenosa, intraperitoneal, intranasal, ou intraocular.
Alternativamente, um pode administrar o composto em um local ao invés de uma maneira sistêmica, por exemplo, através de injeção do composto diretamente em um sítio edematoso, sempre em uma deposição ou formulação de liberação sustentada.
Além disso, um pode administrar a droga em um sistema de distribuição da droga alvo, por exemplo, em um Iipossoma revestido com o anticorpo específico da célula endote- lial.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser produzidas em uma mforma que é por si só conhecida, por exemplo, pelos meios de mistura de processos convencionais, dissolução, granulação, fazendo drageamento, levigação, emulsificação, encapsulamento, entrapping ou liofilização.
Composições farmacêuticas para uso em acordo com a presente invenção então pode ser formuladas em uma forma convencional utilizando um ou mais veículos fisiologi- camente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser utilizados farmaceuticamente. Formu- lação adequada é dependente sob a rota de administração escolhida.
Para injeção, os agentes da invenção podem ser formulados em soluções aquosas, preferivelmente nos tampões fisiologicamente compatíveis tais como solução de Hanks, so- lução de Ringer, ou tampão salina fisiológica. Para administração transmucosa, penetrantes apropriados para a barreira para ser permeado são utilizados na formulação. Tais penetran- tes são geralmente conhecidos na técnica.
Para administração oral, os compostos podem ser formulados facilmente por com- binação de compostos ativos com veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Tais veículos permitem os compostos da invenção a serem formulados como comprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, misturas, suspensões e semelhantes, para ingestão oral por um paciente a ser tratado. Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas por combinação do composto ativo com um excipiente sóli- do, opcionalmente triturar uma mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, após adição de auxiliares adequados, se desejado, para obter comprimido ou núcleos drá- geas. Tais excipientes são, em particular, enchimentos tais como açúcares, incluindo Iacto- se, sacarose, manitol, ou sorbitol; preparações de celulose, tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetil-celulose, carboximetilcelulose de sódio, e/ou polivinilpirrolidona 5 (PVP). Se desejado, agentes desintegrantes podem ser adicionados, tais como a polivinil pirrolidona de ligação cruzada, ágar, ou ácido algínico ou um sal do mesmo tal como algina- to de sódio.
Núcleos drageados são providos com revestimentos adequados. Para este propósi- to, soluções de açúcar concentradas podem ser utilizadas, que podem opcionalmente conter 10 goma arábica, polivinil pirrolidona, gel carbopol, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, so- luções laca, e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes. Corantes ou pig- mentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de drágeas para identifi- cação ou para caracterizar combinações diferentes de doses de compostos ativos.
Preparações farmacêuticas que podem ser utilizadas oralmente incluem cápsulas 15 de ajuste suave feitas de gelatina, bem como cápsulas moles seladas feitas de gelatina e um plastificante, tais como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de ajuste suave podem conter os ingredientes ativos em mistura com enchimento tais como lactose, Iigantes tais como ami- dos, e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcioanalmente, estabili- zadores. Em cápsulas moles, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em 20 líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida, ou polietileno glicóis líquidos. Em adição, estabilizadores podem ser adicionados. Todas as formulações para administra- ção oral devem ser em doses adequadas para administração.
Para administração bucal, as composições podem tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formladas em maneira convencional.
Para administração por inalação, os compostos para uso de acordo com a presente
invenção são convenientemente distribuídos na forma de uma apresentação pulverizante aerosol a partir de pacotes pressurizados ou um nebulizador, com o uso de um propulsor adequado, por exemplo, diclorodifluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono ou outros gases adequados. No caso de aerosol pressurizado a unidade 30 de dosagem pode ser determinada por prover uma válvula para distribuir uma quantidade metrada. Cápsulas e pastilhas de, por exemplo, gelatina para uso em um inalante ou insu- flador podem ser formuladas contendo uma mistura de pó do composto e uma base pó ade- quada tais como lactose ou amido.
Os compostos podem ser formulados para administração parenteral por injeção, por exemplo, injeção em bolus ou infusão contínua. Formulações para injeção podem ser apre- sentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes multi- dose, com um conservante adicionado. As composições podem tomar tais formas como suspensões, soluções em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes formulató- rios tais como agentes de suspenssão, estabilizantes e/ou disperssantes.
Formulações farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções aquo- sas dos compostos ativos em forma solúvel em água. Adicionalmente, suspensões dos compostos ativos podem ser preparadas como suspensões de injeção oleosa apropriada. Solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos tais como óleo de gerge- lim, ou ésteres de ácido graxo sintético, tais como oleato de etila ou triglicerídeos, ou Iipos- somas. Suspensões de injeção aquosa podem conter substâncias que aumentam a viscosi- dade da suspensão, tais como carboximetil celulose de sódio, sorbitol, ou dextran. Opcio- nalmente, a suspensão pode também conter estabilizadores adequados ou agentes que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.
Alternativamente, o ingrediente ativo podem ser na forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirogênio, antes do uso.
Os compostos podem ser também formulados nas composições retais tais como supositórios ou retenção de enemas, por exemplo, contendo bases supositórias convencio- nais tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
Em adição às formulações descritas previamente, os compostos podem também ser formulados como uma preparação de deposição. Tais formulações de longa duração podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcutaneamente ou intramuscu- Iarmente ou por injeção intramuscular). Então, por exemplo, os compostos podem ser formu- lados com materiais poliméricos ou hidrofóbidos adequados (por exemplo, como uma emul- são em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônicos, ou como derivados pouco solúveis, por exemplo, como um sal pouco solúvel.
Um exemplo de um veículo farmacêutico para os compostos hidrofóbicos da inven- ção é um sistema co-solvente compreendendo álcool benzílico, um tensoativo não polar, um polímero orgânico miscível em água, e uma fase aquosa. O sistema co-solvente pode ser o sistema co-solvente VPD. VPD é uma solução de álcool benzílico p/v 3%, 8% p/v de tensoa- tivo polisorbato 80 não polar, e 65% p/v de polietileno glicol 400, feito para o volume em eta- nol absoluto. O sistema co-solvente VPD (VPD:5W) consiste de VPD diluído 1:1 com uma dextrose 5% em solução aquosa. Este sistema co-valente dissolve compostos hidrofóbicos bem, e ele mesmo produz baixa toxicidade sob administração sistêmica. Naturalmente, as proporções de um sistema co-solvente podem ser variadas consideravelmente sem destruir suas características de solubilidade e toxicidade. Além disso, a identidade dos componentes co-solventes pode ser variada: por exemplo, outros tensoativos não polares de baixa toxici- dade podem ser utilizados ao invés do polisorbato 80; o tamanho da fração do polietileno glicol pode ser variado; outros polímeros biocompatíveis podem substituir polietileno glicol, por exemplo, polivinil pirrolidona; e outros açúcares ou polissacarídeos podem substituir pa- ra dextrose.
Alternativamente, outros sistemas de distribuição para compostos farmacêuticos hi- drofóbicos podem ser empregados. Lipossomas e emulsões são exemplos bem conhecidos 5 de veículos ou carreadores de distribuição para drogas hidrofóbicas. Certos solventes orgâ- nicos tal como dimetilsulfóxido também podem ser empregados, embora usualmente ao cus- to de maior toxicidade. Adicionalmente, os compostos podem ser distribuídos utilizando um sistema de liberação controlada, tal como matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbi- cos sólidos contendo o agente terapêutico. Vários materiais de liberação controlada têm sido 10 estabelecidos e são bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Cápsulas de libera- ção controlada podem, dependendo de sua natureza química, liberar os compostos por u- mas poucas semanas até 100 dias. Dependendo da natureza química e a estabilidade bio- lógica do reagente terapêutico, estratégias adicionais para a estabilização protéica podem ser empregadas.
As composições farmacêuticas também podem compreender veículos ou excipien-
tes de fase sólida ou gel adequados. Exemplos de tais carreadores ou excipientes incluem, mas não são limitados a carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina, e polímeros tais como polietileno glicóis.
Muitos dos compostos da invenção podem ser providos como sais com contra-íon farmaceuticamente compatíveis. Sais farmaceuticamente compatíveis podem ser formados com muitos ácidos, incluindo, mas não limitados a clorídrico, sulfúrico, acético, lático, tartáti- co, málico, succínico etc. Sais tendem a ser mais solúveis em água ou outros solventes pro- tônicos que são correspondentes as formas de base livre.
Composições farmacêuticas adequadas para uso na presente invenção incluem 25 composições em que os ingredientes ativos estão contidos em uma quantidade efetiva para alcançar seu propósito tencionado. Mais especificamente, uma quantidade terapeuticamente efetiva significa uma quantidade efetiva para prevenir o desenvolvimento de ou para aliviar os sintomas existentes do paciente sendo tratado. Determinação das quantidades efetivas está bem dentro da capacidade daqueles versados na técnica.
Dosagem
Para qualquer composto utilizado em um método da presente invenção, a dose te- rapeuticamente efetiva pode ser estimada inicialmente a partir de ensaior celulares. Por e- xemplo, uma dose pode ser formulada em modelos celulares e animal para alcançar uma concentração circulante variando que inclui o EC50 como determinado nos ensaios celula- 35 res (isto é, a concentração do composto teste que alcança a meia inibição máxima de uma dada atividade do receptor). Em alguns casos é apropriado determinar o EC50 na presença de 3 a 5% de albumina sérica desde que tal determinação aproxima os efeitos de ligação da proteína plasmática no composto. Tal informação pode ser utilizada para mais acuradamen- te determinar doses úteis nos humanos. Além disso, compostos vantajosos para administra- ção sistêmica efetivamente modula receptores da família S1P em células intactas em níveis que são seguramente alcançáveis no plasma.
Uma dose terapeuticamente efetiva refere-se àquela quantidade de composto que
resulta na melhora dos sintomas em um paciente. Toxicidade e eficácia terapêutica de tais compostos podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrões nas culturas celulares ou animais experimentais, por exemplo, para determinação da dose máxima tole- rada (DMT) e a ED50 (dose efetiva para 50% de resposta máxima). A proporção de dose 10 entre efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e ele pode ser expresso como a proporção entre DMT e ED50. Compostos que exibem altos índices terapêuticos são prefe- ridos. Os dados obtidos a partir desses ensaios de cultura de célula e estudos em enimais podem ser utilizados na formulação de uma variedade de dose para uso em humanos. A dosagem de tais compostos está preferencialmente dentro de uma variedade de concentra- 15 ções circulantes que incluem o ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro desta variação dependendo da forma de dosagem empregada e a via de admi- nistração utilizada. A formulação exata, via de administração e dose pode ser escolhida pelo médico em vista da condição do paciente. (Ver, por exemplo, Fingl et al, 1975, em “The Pharmacological Basis of Therapeutics” Cap. 1, p. 1). No tratamento de crises, a administra- 20 ção de um bolus agudo ou uma infusão próxima a DMT pode ser vantajosa para obter uma rápida resposta.
Quantidade de dosagem e intervale podem ser ajustados individualmente para pro- ver níveis plasmáticos da fração ativa que são suficientes para modular receptores da famí- lia S1P, ou concentração mínima efetiva (CME). A CME variará para cada composto, mas 25 pode ser estimada a partir de dados in vitro\ por exemplo, a concentração necessária para alcançar 50-90% de inibição de ligação do Iigante natural utilizando os ensaior descritos a- qui. Doses necessárias para alcançar a CME dependerão das características individuais e via de administração. Entretanto, ensaior de HPLC ou bioensaios podem ser utilizados para determinar concentrações plasmáticas.
Intervalos de doses podem também ser determinados utilizando o valor de CME.
Compostos devem ser administrados utilizando um regime que mantém níveis plasmáticos acima do CME para 10-90% do tempo, preferivelmente entre 30-90% e mais preferivelmente entre 50-90% até a melhora desejada dos sintomas ser alcançada. Nos casos de adminis- tração local ou captação seletiva, a concentração local efetiva da droga pode não ser rela- cionada à concentração plasmática.
A quantidade de composição administrada será, claro, dependente do paciente sendo tratado, do peso do paciente, da severidade de aflição, a maneira de administração e o julgamento do médico prescritor.
As composições podem se desejadas, estarem presentes em um pacote ou dispo- sitvo dispensador que pode conter um ou mais formas de dosagem unitária contendo o in- grediente ativo. O pacote pode, por exemplo, compreender folha de metal ou plástico, tal 5 como um pacote blister. O pacote ou dispositivo dispensador pode ser acompanhado por instruções para administração. Composições compreendendo um composto da invenção formulada em um veículo farmacêutico compatível podem também ser preparadas, coloca- das em um recipiente apropriado, e maracado para tratamento de ums condição indicada.
Formulações Exemplares Em algumas formulações pode ser benéfico o uso dos compostos da presente in-
venção na forma de partículas de tamanho muito pequeno, por exemplo, como obtido por moagem de energia fluída.
O uso de compostos da presente invenção na fabricação das composições farma- cêuticas é ilustrado pela seguinte descrição. Nesta descrição o termo “composto ativo” de- nota qualquer composto da invenção, mas particularmente qualquer composto que é o pro- duto final de um dos Exemplos precedentes.
a) Cápsulas
Na preparação de cápsulas, 10 partes por peso do composto ativo e 140 partes por peso de lactose podem ser desagregadas e misturadas. A mistura pode ser colocada em cápsulas duras de gelatina, cada cápsula contendo uma dose única ou parte de uma dose única do composto ativo.
b) Comprimidos
Comprimidos podem ser preparados, por exemplo, a partir dos seguintes ingredientes:
Partes por peso CompostoativoIO
Lactosel 90
Amido de Maizena22
Polivinilpirrolidonal 0
Estearato de magnésio3
O composto ativo, a lactose e algum dos amidos podem ser desagregados, mistu-
rados e a msitura resultante pode ser granulada com uma solução da polivinilpirrolidona em etanol. O granulado seco pode ser misturado com o estearato de magnésio e o resto do a- mido. A mistura é então comprimida em uma máquina de compressão para dar comprimi- dos, cada um contendo uma dose de unidade ou uma parte de uma dose unitária do com- posto ativo.
c) Comprimidos entéricos revestidos
Comprimidos podem ser preparados pelo método descrito em (b) acima. Os com- primidos podem ser entéricos revestidos em uma forma convencional utilizando uma solu- ção de 20% de ftalato de acetato de celulose e 3% de ftalato de dietila em etanol: diclorome- tano (1:1).
d) Supositórios
Na preparação de supositórios, por exemplo, 100 partes por peso do composto ati-
vo pode ser incorporado em 1300 partes por peso de base supositória triglicerídeo e a mis- tura formada em supositórios cada um contendo uma quantidade terapeuticamente efetiva do ingrediente ativo.
A presente invenção também compreende o uso de um composto de Fórmula I co- mo um medicamento.
Um aspecto adicional da presente invenção provê o uso de um composto de Fór- mula I ou um sal do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar hiperpermeabili- dade vascular, distúrbios dependente de angiogênese, doenças proIiferativas e/ou distúrbios do sistema imune em mamíferos, particularmente sendo humanos.
A presente invenção também provê um método de tratar hiperpermeabilidade vas-
cular, neovascularização inapropriada, doenças proliferativas e/ou distúrbios do sistema i- mune que compreendem a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula I a um mamífero, particularmente um humano estando em neces- sidade do mesmo.
Os ensinamentos de todas as referências, incluindo artigos de revistas, patentes e
pedidos de patentes publicados, são incorporados aqui por referência em sua totalidade.
EXEMPLOS
Compostos da presente invenção foram sintetizados e sua atividade ensaiada como descrita abaixo.
Ensaios GTPyS do Receptor SI P
O ensaio de ligação de [35S]GTPyS foi feito utilizando ambos, ensaio de proximida- de de cintilação (EPC) e métodos de filtração. Ambos os formatos são vantajosamente cor- ridos em placas de 96 poços e utilizam membranas a partir de linhagens de células humnas CHO estáveis ou transientes superexpressando S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 ou S1P5. Esto- 30 ques do composto foram feitos a 10 mM utilizando DMSO e diluições seriadas foram reali- zadas utilizando DMSO 100%. Compostos foram transferidos para placas de 96 poços para produzir uma concentração de DMSO final de 1% para todos os ensaior (1 pL para um vo- lume de ensaio de 100 yL). Membranas congeladas foram descongeladas e diluídas em tampão de ensaio contendo 20 mM de HEPES, pH 7.4, 0,1% de BSA livre de ácido graxo, 35 100 mM de NaCI, 5 mM de MgCI2 e 10 μ de GDP. Para as membranas de ensaio SPA são pré-misturadas com esferas WGA-SPA para produzir uma concentração final por poço de 5 pg de membrana e 500 pg de esfera. Para o ensaio de filtração, membranas são adiciona- das diretamente a incubação da placa a 5pg por poço. Os ensaios começam com a adição de 50 μΙ_ da membrana ou mistura membrana/esfera para cada poço da placa de ensaio. Depois, 50 μΙ_ de 0,4 nM [35S]GTPyS é adicionado a cada poço e incubado por 30 minutos. Ligação não específica é medida utilizando 10 μΜ não marcada GTPyS. Para o ensaio SPA 5 as placas são centrifugadas e então lidas no Topcount. Para o ensaio de filtração a placa é coletada nas placas de filtração GF-C utilizando um coletor de placa de 96 Packard.
Inibição da Ligação [33P]S1 P à Receptores SI P
Ligação do Iigante Radio foi realizada utilizando membranas a partir de células HEK transientemente transfectadas superexpressando S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 ou S1P5. Todos 10 os compostos são dissolvidas em DMSO e diluições seriadas foram realizadas em DMSO antes da adição do tampão de ensaio. Ensaio de concentrações de DMSO são 1% (v/v). [33PjSip ^ adquirido de Perkin Elmer e utilizado a 50 pM em todos os ensaios. Membranas congeladas são descongeladas e ressuspensas em tampão de ensaio contendo 50 mM de HEPES, pH 7.4, 100 mM NaCI, 10 mM de MgCI2 e 0,1% de BSA livre de ácido graxo. Mem-
brana é adicionada para dar 5-10 yg de membrana por poço. Ligação não específica é de- terminada em presença de S1P 1 μΜ gelado. Incubações são realizadas em temperatura ambiente por 45-60 minutos antes de filtração em placas de filtração GF/C utilizando um coletor de 96 poços Packard. Placas são secas antes de adicionar Microscint a cada poço, fechar e contar em um Topcount.
Abreviações Acac Acetilacetonato ACN Acetonitrila 9-BBN 9-Borabiciclononano BBr3 Tribrometo de Borano BINAP 2,2’-Bis(difenilfosfino)-1,1 ’-binaftaleno I Etileno CM O Cul Iodeto de Cobre (I) DBAD azodicarboxilato de Si-terc-butila DCC Dicicloexil carbodiimida DCM Diclorometano DIEA N,N-Diisopropiletilamina DMA N1N-DimetiIacetamida DME Dimetoxietano DMF N1N-DimetiIformamida DMSO Dimetilsulfóxido DMSO-d6 DMSO deuterado Dppf 1,1 ’-Bis(difenilfosfino)ferroceno EDC (3-dimetilamino-propil)-etil-cerbodiimida
Et3N Trietilamina
Et2O Éter dietílico
EtOAc Acetato de Etila
H2 Gás hidrogênio
HCI Ácido Clorídrico
HOAc Ácido Acético
HOBt 1 -hidróxi-1 H-benzotriazol
HPLC Cromatografia Líquida de Alta Desempenho
K2CO3 Carbonato de potássio
LAH Tetraidroaluminato de lítio
LCMS Cromatografia líquida com espectrometria de massa
LDA Diisopropilamida de lítio
LiHMDS Hexametildisilazida de lítio
MgSO4 Sulfato de Magnésio
MeOH-d4 Metanol deuterado
MeOH Metanol
NaHCO3 Bicarbonato de Sódio
NaOH Hidróxido de sódio
NMO N-metilmorfolina-N-óxido
Pd(PPh3)2CI2 Cloreto de Bis(trifenilfosfina)paládio (II)
PPh3 Trifenilfosfina
PS-PPh3 Trifenilfosfina com suporte de polímero
Rh Ródio
RP Fase reversa
R, Retenção de tempo
(S)-BINAP (S)-(-)-2,2’-Bis-(difenilfosfino)-1,1’-binaftaleno
TBAF Fluoreto de Tetrabutilamônio
TFA Ácido trifluoracético
THF Tetraidrofurano
TLC Cromatografia em camada fina
MÉTODOS ANALÍTICOS
Dados analíticos são definidos ou dentro dos procedimentos gerais ou em tabelas dos exemplos. A menos que de outra forma afirmado, todos os dados 1H ou 12 C RMN fo- ram coletados em um instrumento Varian Mercury Plus 400 MHz ou um Bruker DRX 400 MHz; mudanças químicas são divididas em partes por milhão (ppm). Dados analíticos de Cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) são ou detalhados dentro do experimen- to ou referenciados em tabelas de condições de HPLC. Utilizando uma letra método de me- nor caso, na Tabela 1.
Tabela 1. Lista de Métodos de HPLC
Método Condições de HPLC A menos que seja de outra forma indicado fase móvel A foi 10 mM de acetato de amônio, fase móvel B foi acetonitrila grau HPLC. a 5-95% B por 3,7 minutos com uma retenção a 95% B por 1 minuto (1,3 mL/min de taxa de vôo). Coluna C18 Waters Zorbaz XDB 4,6 x 50 mm (partículas 5 pm). Mé¬ todos de detecção são rede de diodo (DAD) e detecção de disperssão de Iuz eva- porativa (ELSD) bem como como ionização eletropulverizante pos/neg. b 30 a 95% B por 2,0 minutos; 95% B por 3,5 minuto a 1,0 mL/min; UV λ = 190-400 nm; Coluna C18 Vydac Genesis 4,6 x 30 mm (partículas 4 pm). Métodos de de¬ tecção são rede de diodo (DAD) e detecção de disperssão de Iuz evaporativa (ELSD) bem como como ionização eletropulverizante pos/neg. C 5-95% B por 2,7 minutos com uma retenção a 95% B por 1 minuto (1,3 mL/min de taxa de vôo). Coluna C18 Vydac Genesis 4,6 x 30 mm (partículas 4 pm). Métodos de detecção são rede de diodo (DAD) gravando a 250 nm (8 nm BW) e ionização química de pressão atmosférica pos/neg (APCI). d 5-95% B por 3,7 minutos com uma retenção a 95% B por 1 minuto (1,3 mL/min de taxa de vôo). Coluna C18 Waters Zorbac XDB 4,6 x 50 mm (partículas 5 pm). Mé¬ todos de detecção são rede de diodo (DAD) e detecção de disperssão de Iuz evapo¬ rativa (ELSD) bem como ionização química de pressão atmosférica pos/neg (APCI). e 5-60% B por 1,5 minutos então 60-95% B para 2,5 minutos com uma retenção a 95% B por 1,2 minuto (1,3 mL/min de taxa de vôo). Coluna C18 Vydac Genesis 4,6 x 30 mm (partículas 4 pm). Métodos de detecção são rede de diodo (DAD) e detecção de disperssão de Iuz evaporativa (ELSD) bem como ionização de eletro- pulverização pos/neg. f 30-95% B em 2 minutos então retenção a 95% B por 5,7 minuto (1 mL/min de taxa de vôo). Fase móvel A foi 10 mM de acetato de amônio, fase móvel B foi acetoni¬ trila grau HPLC. A coluna foi utilizada para a cromatografia foi uma Coluna C18 Vydac Genesis 4,6 x 30 mm (partículas 4 pm). Métodos de detecção são rede de diodo (DAD) e detecção de disperssão de Iuz evaporativa (ELSD) bem como ioni¬ zação de eletropulverização pos/neg. g A coluna utilizada para a cromatografia é uma coluna C8 Vydac Genesis 4,6x30 mm (partículas 4 pm). O gradiente foi 5-60% B em 1,5 min então 60-95% B por 2,5 minutos com uma retenção a 95% por 1,2 min (1,3 mL/minutos taxa de vôo). Fase móvel A foi água com 0,1% de ácido fórmico, fase móvel B foi acetonitrila grau HPLC. Métodos de detecção são rede de diodo (DAD) e detecção de disperssão de luz evaporativa (ELSD) bem como ionização de eletropulverização pos/neg.
ESQUEMAS SINTÉTICOS GERAIS
Os esquemas sintéticos gerais que foram utilizados para construir a maioria dos compostos revelados neste pedido são descrito abaixo nos (Esquemas 1-5).
Esquema 1. Rota sintética geral para ((1R,3S)-1-amino-3-fenilsubstituído- ciclopentil)metanol (procedimentos gerais A, B, C, D, E1 F1 G1 H) (Procedimentos gerais são anotados em parênteses).
J-
"-O^v 2=- -s-
\—í'''NHi W -NHi 'NH1
J «H)
r^O-OCoh
N—I NHi
Esquema 2. Rota sintética geral para ((1R,3R)-1-amino-3-fenilsubstituído- ciclopentil)metanol (procedimentos gerais A, I, J1 E, F, G1 H) (Procedimentos gerais são anotados em parênteses). Esquema 3. Rota sintética geral para ((1R,3R)-1-amino-3-(4- oxifenilsubstituído)ciclopentil)metanol (procedimentos gerais A, I, J, Ε, H, L, Μ, N) (Procedimentos gerais são anotados em parênteses).
N
///
Cr0 -a- -0O-O-^ -0O^;
I
NHa
(J)
NHi '' 'NH2 \—/ '''NHi
J (K)
'—' H H
| (N)
-OH "NH2
Esquema 4. Rota sintética geral para (1-amino-3-substituído fenil-ciclopentil)metil diidrogênio fosfato (procedimento geral O)
(Procedimentos gerais são notados em parênteses).
(O)
Esquema 5. Rota sintética geral para ácido 1-amino-3-substituído fenil- ciclopentanocarboxílico (procedimento geral P)
(Procedimentos gerais são notados em parênteses).
(P)
NH2
Esquema 6. Rota sintética geral para ((1R,3R)-1-amino-3-
fenilsubstituído)ciclopentil)metanol (procedimentos gerais A1 I, J, E, S, T, U, Μ, V, H) (Procedimentos gerais são anotados em parênteses). ο W Br*Vli d)
NHt
(J)
Q„ J ^ Ov /
I
Esquema 7. Rota sintética geral para ((1R,3S)-1-amino-3-fenilsubstituído- ciclopentil)metanol (procedimentos gerais A, B, C1 D1 E, S1 T, U1 Μ, V, H)
Acido borônico
Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento Geral Geral Geral Geral Geral Geral
A BCDES
Fenol _ .QH
Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento
-o^O-OC'
\_( Nl
Geral Geral Geral Geral Geral \-/ NH2
TUMVH
Esquema 8. Rota sintética geral para preparação de éteres
Agente alquilante _ Pi--OH -■-^ R^0 R9
Procedimento nc
Geral AA
Esquema 9. Rota sintética geral para (3-amino-1-fenilsubstituído-cicpirrolidin-3- il)metanol (procedimentos gerais BB, CC1 B1 D, E1 H) H
Bi
Br
Procedimento geral E
aniline
Procedimento geral BB
Procedimento geral H
Procedimento geral CC
Procedimento geral B
Procedimento geral D
NH2
Esquema 10. Rota sintética geral ((1R, 3R)-1-amino-3-fenilsubstituído- ciclopentil)metanol (procedimentos gerais A, I, J, Ε, Η, K, F, Μ, N)
Cr0
Acido borônico -»
Procedimento geral A
Procedimento Procedimento geral geral
I J
Procedimento geral D
Procedimento geral H
Procedimento geral K
Alquino
Fenol
Procedimento Procedimento Procedimento O geral geral ρ ^
geral F
M
N
Esquema 11. Rota sintética geral ((1R, 3R)-1-amino-3-fenilsubstituído- ciclopentil)metanol (procedimentos gerais A, I, J1 Ε, Η, K, F1 G1 L, M1 N)
Cr0
Ácido borônico
Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento
geral geral geral geral geral
A I J H H
Alquino Álcool -m- -fc- ---m-
Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento
geral geral geral geral geral
K F G L Mi
Procedimento Geral N Esquema 12. Rota sintética geral para ácido 3- amino-5-fenilsubstituído-tetraidro- furan-3-carboxílico (procedimento geral D)
,__ O
R-y^V V-OH
Procedimento Gerai D
Esquema 13. Rota sintética geral para 3-fenilsubstituído-ciclopentilaminasubstituída (procedimentos gerais A, F1 G, DD)
^yffiQ Ácido borônico Alquino °
Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento geral geral geral geral
A F G DD
NR'
Esquema 14. Rota sintética geral para éster metílico do ácido (1R, 3S)-1-amino-3- (4-fenilsubstituído)-ciclopentanocarboxílico (procedimentos gerais A1 B, C, D, E1 F)
Ácido borônico
VJ
Procedimento geral A
Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento geral geral geral geral
BCDE
Alquino
Procedimento Geral F
Esquema 15. Rota sintética geral para éster metílico do ácido (1R, 3S)-1-amino-3- fenilsubstituído-ciclopentanocarboxílico (procedimentos gerais A, B1 C, D, E, F, G)
Cr0
Ácido borônico
Procedimento geral A
Procedimento geral B
Procedimento geral C
Procedimento geral D
Procedimento geral E
Alquino
Procedimento geral F
Procedimento geral
\—t NH- LISTA DE PROCEDIMENTOS GERAIS
Procedimento geral A: Adição Micheal a uma cetona alfa-beta insaturada
Procedimento Geral B: Formação de uma hidantoína a partir de uma cetona.
Procedimento Geral C: Formação de uma hidantoína N-alquilada.
Procedimento Geral D: Hidrólise de uma hidantoína ao correspondente aminoácido.
Procedimento Geral E: Formação de um éster a partir do ácido.
Procedimento Geral F: Acoplamento cruzado a um brometo de arila.
Procedimento Geral G: Redução de um alquino.
Procedimento Geral H: Redução de um éster ao álcool.
Procedimento Geral I: Formação de uma amino-nitrila a partir de uma cetona.
Procedimento Geral J: Hidrólise de uma nitrila ao ácido correspondente.
Procedimento Geral K: Formação de uma oxazolidinona a partir de um amino-
álcool.
Procedimento Geral L: Desproteção de um metil-éter.
Procedimento Geral M: Alquilação de um grupo hidróxi.
Procedimento Geral N: Hidrólise de uma oxazolidinona.
Procedimento Geral O: Fosforilação de um álcool seguido por desproteção.
Procedimento Geral P: Hidrólise de um éstar para o ácido.
Procedimento Geral Q:Alquilação de fenol.
Procedimento Geral R: Redução de ácido carboxílico.
Procedimento Geral S: Proteção Cbz de uma amina.
Procedimento Geral T: Acoplamento cruzado de um brometro de arila a um ácido borônico.
Procedimento Geral U: Reação de hidroboração de um alqueno. Procedimento Geral V: Desproteção de um grupo Cbz a partir de uma amina. Procedimento Geral W: Síntese de uma cetona alfa-beta insaturada. Procedimento Geral X: Adição de um reagente organometálico para um éster. Procedimento Geral Y: Conversão de um álcool terciário a um alcano. Procedimento Geral Z: Hidração a um alquino. Procedimento Geral AA: Síntese de um alquiléster. Procedimento Geral BB: Síntese de um N-aril prolinol. Procedimento Geral CC: Oxidação de um álcool para cetona. Procedimento Geral DD: Aminação Redutiva em uma Cetona. EXEMPLO DE USO DOS PROCEDIMENTOS GERAIS
A letra codificada no Procedimento Geral constitui uma rota sintética ao produto fi- nal. Um exemplo trabalhado de como a rota é determinada é dada abaixo utilizando Exem- plo D.2 como uma ilustração não limitante. A síntese de Exemplo D.2 foi completada utili- zando procedimento geral H como detalhado na Tabela D, isto é,
NH2
Ó (H)
'NH2
OH
O material de partida foi preparado utilizando a rota (A, Β, I, J1 E, F, G) (como deta- lhado na Tabela C). Isto se traduz a seguinte seqüência, onde o éster do material de partida utilizado no procedimento geral H é o produto dos seguintes procedimentos A, I, J, E, F e G1 na dada ordem.
PROCEDIMENTOS GERAIS
O seguinte descreve os métodos sintéticos ilustrados pelos esquemas dos Proce- dimentos Gerais precedentes e são seguidos por um exemplo de um composto que foi sinte- tizado pelo Procedimento Geral. Nenhuma das condições específicas e reagentes notados nos seguintes é para ser contruídos como Iimitantes dos objetivos da invenção presente e são providos para propósitos ilustrativos somente.
Procedimento geral A: Adição Micheal a uma cetona alfa-beta insaturada
Uma solução de um ácido fenilborônico substituída (1-3 equivalentes, preferivel- mente 1,5 Rh(acac)(C2H4)2/(R)-BINAP equivalentes) e um catalisador rhodium tais como dímero hidróxi[(S)-BINAP]ródio (I), ou (preferivelmente dímero hidróxi[(S)-BINAP]ródio (I) para produto (S), Rh(acac)(C2H4)2/(R)-BINAP para produto (R) (1-5 mol%, preferivelmente 1,25 mol%) em um solvente orgânico (tais como tetraidrofurano, ou dioxano) (preferivelmen- te dioxano) e água é desgaseificada com nitrogênio. 2-ciclopente-1-ona é adicionada à mis- tura. A reação é agitada a cerca de 20-1OO0C (preferivelmente cerca de 35°C) por um perío- do de 1-24 horas (preferivelmente cerca de 16 horas) sob atmosfera inerte. A mistura rea- cional é concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto é purificado através de croma- tografia em flash.
Exemplificação do Procedimento Geral A: Preparação de (S)-3-(4-bromo-fenil)- ciclopentanona
J <G> Cr0
Ácido 4-bromofenilborônico, Hidróxi [(S)-BINAP] Rh (I) dímero
Br
Dioxano / H2O
"t>°
Um frasco de fundo redondo de três aberturas de 3 L equipado com padrão de temperatura e borbulhar de nitrogênio foi carregado com ácido 4-bromofenilborônico (100 g, 498 mmol) e dímero hidróxi[(S)-BINAP]ródio (I) (6,20 g, 4,17 mmol) em dioxano (1667 mL) e água (167 mL) em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi desgaseificada com nitrogênio e 2-ciclopenten-1-ona (27,8 mL, 332 mmol) foi adicionada em uma porção. A mis- tura foi adicionalmente desgaseificada por 5 minutos e aquecida a 35°C por cerca de 16 ho- ras. A mistura reacional foi arrefecida a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo marrom foi tratado com EtOAc (500 mL), seca em Mgso4. filtrado, e concentrado para fornecer um sólido marrom escuro. O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de síli- ca gel (1:9 EtOAc: heptano como eluente). Frações contendo produto foram combinados e concentrados para fornecer (S)-3-(4-bromo-fenil)-ciclopentanona (70,4 g, 89%, 95%ee como determinado por HPLC quiral) como um sólido marfim.
LCMS (Tabela 1, Método a) Rt=3,54 min; m/z: pobre ionização; 1H NMR (400 MHz, DMSO-Je) δ.
7.47 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.25 (m, 4H), 1.85 (m, 1H)
Procedimento Geral B: Formação de uma hidantoína a partir de uma cetona
A uma mistura de carbonato de amônio (1-10 equivalentes, preferivelmente 4,5 e- quivalentes) e um sal cianeto (tal como cianeto de potássio, ou cianeto de sódio) (1-3 equi- valentes, preferivelmente 1,1 equivalentes) em água é adicionado uma cetona (1 equivalen- te). A miistura reacional é aquecida em refluxo por um perído de 2-40 horas (preferivelmente 16 horas). A mistura reacional é arrefecida em temperatua ambiente e o sólido é coletado por filtração, lavada com água para dar o produto bruto que pode ser purificado por titulação com um solvente adequado.
Exemplificação do Procedimento Geral B:
Preparação de (S)-7-(4-bromo-fenil)-1,3-diaza-espiro[4.4]nonano-2,3-diona
A um frasco de fundo redondo carregado com carbonato de amônio (268 g, 2,79 mol) e cianeto de potássio (44,4 g, 0,681 mol) foi adicionado água (1500 mL, 82 mol). A mis- tura foi aquecida a 80°C e uma solução de (S)-3-(4-bromo-fenil)-ciclopentanona (148,09 g, 0,62 mol) em etanol (1500 mL, 25 mol) foi adicionada. A mistura reacional foi aquecida em refluxo por uma noite. A mistura reacional foi arrefecida em temperatura ambiente. A mistura reacional bruta foi filtrada e lavada com água. O sólido foi triturado com éter (1,5 L), filtrado, lavado com éter e seco sob vácuo para produzir (S)-7-(4-bromo-fenil)-1,3-diaza- espiro[4.4]nonano-2,4-diona (181,29 g, 95%) como uma mistura 1:1 de diastereoisômeros.
LCMS (Tabela 1, Método a) R« = 2.24 min; m/z: 307 (M-H)"; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ . 10.61 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.14-3.35 (m, 1H), 2.45(dd, 0.5H), 1.68-2.27 (m, 5.5H)
Procedimento Geral C: Formação de uma hidantoína N-alquilada A um frasco contendo a hidantoína (1 equivalente) é adicionado uma base (tal co-
mo carbonato de potássio, ou carbonato de sódio) (1-3 equivalentes, preferivelmente 1,5 equivalentes) e um solvente orgânico (tais como DMF, ou DMA) (preferivelmente DMF). A mistura é agitada em temperatura ambiente por um período de 10-30 minutos (preferivel- mente cerca de 15 minutos), então iodeto de metila (1-2 equivalente, preferivelmente 1,1 equivalentes) é adicionado. A reação é agitada em temperatura ambiente por um período de 24-72 horas (preferivelmente cerca de 48 horas). A mistura reação é concentrada, arrefecida com banho de água gelada e água é adicionada. O precipitado é coletado por filtração para dar o produto bruto. Os dois estereoisômeros podem ser separados por cristalização.
Exemplificação do Procedimento Geral C: Preparação de (5R, 7S)-7-(4-bromo-fenil)-3-metil-1,3-diaza-espiro[4.4]nonana-2,4-
diona
8rV^5I O I-K2CO31Mel1DMF V^l O
X 2. Cristalização
OCr-- uH
h\ H O
O frasco contendo (S)-7-(4-Bromo-fenil)-1,3-diaza-espiro[4.4]nonano-2,4-diona (mistura 1:1 de diastereosômeros, 180,3 g, 0,583 mol) foi adicionado carbonato de potássio (120,9 g, 0,875 mol) seguido por DMF (1 L). Após agitar por 15 minutos em temperatura ambiente, iodeto de metila (39,9 mL, 0,642 mol) foi adicionado em uma porção. A reação foi agitada em temperatura ambiente por cerca de 48 horas. A mistura reacional foi parciala- mente concentrada a vácuo a 25°C, removendo aproximadamente 400 mL de DMF e exces- so de iodeto de metila. A mistura bruta foi arrefecida com banho de água gelada e água (2 L) foi adicionada. Após agitação por 1 hora o precipitado branco resultante foi filtrado e Iava- do com água (1 L). A massa filtrada foi seca a vácuo por uma noite para dar 220 g bruto de (S)-7-(4-Bromo-fenil)-3-metil-1,3-diaza-espiro[4.4]nonano-2,4-dioneas uma mistura de dias- tereoisômeros.
Os dois diastereoisômeros podem ser separados por cristalização como segue: O material foi separado em 2 grupos de 110 g cada. O material bruto (110 g) foi suspenso em ACN (2,5 L), aquecido a 70°C até perto de a dissolução completa ocorrer. O material foi fil- trado rapidamente a 70°C e lavado com ACN 70°C (2x500 mL). Os filtrados combinados foram reaquecidos a cerca de 65°C com agitação. Após uma solução clara ser obtida a mis- tura foi permitida arrefecer lentamente a 50°C em que cada ponto material começa a retirada da solução. A solução foi permitida arrefecer lentamente a 30°C com agitação (100 rpm). Após envelhecer por 2 horas a solução foi filtrada e o sólido foi seco a 65°C sob vácuo por três horas para dar (5R, 7S)-7-(4-bromo-fenil)-3-metil-1,3-diaza-espiro[4.4]nonano-2,4-diona (22,2 g, 12%). (Nota: Durante uma tentativa de recristalizar a partir de acetonitrila, uma mis- tura de N-metil hidantoína enriquecida no (S,S)-diastereômero (2:1 (S,S):(R,S)), uma pe- quena quantidade de (5S, 7S)-7-(4-bromo-fenil)-3-metil-1,3-diaza-espiro[4.4]nonano-2,4- diona (40 mg) na forma pura foi isolada).
LCMS (Tabela 1, Método a) R, = 2.50 min; m/z: 321 (M-H)*; 1H RMN . (400MHz, DMSCMs) 5 8.56 (s, IH), 7.50 (d, 2H, J = 8.42 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.53 Hz), 3.16-3.31 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.46 (dd, 1H, J = 13.62, 8.40 Hz,), 2.02-2.18 (m, 2H), 1.72-1.95 (m, 3H)
Procedimento Geral D: Hidrólise de uma hidantoína para o aminoácido correspon- dente
A uma suspensão de hidantoína N-alquilada (1 equivalente) em água é adicionado dioxano e uma base inorgânica (tais como hidróxido de lítio, ou hidróxido de sódio) (5-15 equivalentes, preferivelmente cerca de 8-10 equivalentes). A mistura é aquecida em refluxo por um período de 16-48 horas (preferivelmente 24 horas). Após arrefecimento em tempera- tura ambiente, a mistura reacional é acidificada, e filtrada. A massa filtrada é lavada com um solvente adequado e seco sob vácuo para dar o aminoácido correspondente. Exemplificação do Procedimento Geral D:
Preparação de ácido (1R, 3S)-1- amino-3-(4-bromo-fenil)-ciclopentanocarboxílico
NaOH "Χ^,.^νΟΗ
Dioxano /H8O NHP
A uma mistura de (5R, 7S)-7-(4-bromo-fenil)-3-metil-1,3-diaza-espiro[4.4]nonano- 2,4-diona (79 g, 0,24 mol) em água (1 L) foi adionado 2 M aquoso de NaOH (1L, 2 mol) e dioxano (200 mL). A mistura resultante foi arrefecida em temperatura ambiente, diluída com água (2 L) e acidificada com HCI concentrada até um precipitado começa a formar (cerca de pH 7). Ácido acético (cerca de 20 mL) foi adicionado, produzindo um precipitado espesso. O precipitado branco foi coletado e lavado com água (2x 1L) e EtOAc (1 L). A massa filtrada foi suspenssa em tolueno (1 L) e concentrado a vácuo a 45°C. O processo foi repetido uma vez mais. O precipitado branco foi seco a um peso constante sob vácuo para dar ácido (1R, 3S)- 1-amino-3-(4-bromo-fenil)-ciclopentanocarboxílico (65 g, 95%).
LCMS (Table I, Mcthod a) R1 = 1.56 min; m/v 284/286 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-J6) 6 7.55 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 3.3 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.85 (t, 1H)
Procedimento Geral E: Formação de um éster a partir de um ácido
Um ácido (1 equivalente) suspenso em grande excesso de metanol é arrefecido em um banho de gelo/água em cloreto de tionila (5-20 equivalentes, preferivelmente 8-12 equi- valentes) é adicionado gota a gota. A mistura resultante é aquecida em refluxo por um perí- odo de 2-48 horas (preferivelmente 24-36 horas). A mistura reacional é arreferida em tempe- ratura ambiente, filtrada e concentrada para secar. O resíduo é triturado com um solvente adequado (tal como EtOAc, ou éter) e seco sob vácuo para dar o produto desejado.
Exemplificação do Procedimento Geral E: Preparação de éster metílico do ácido (1R, 3S)-1-amino-3-(4-bromo-fenil)-
ciclopentanocarboxílico; cloridrato
XX O SOCI2 O—
O^oh OCjp H-Cl
O ácido (1R, 3S)-1-amino-3-(4-bromo-fenil)-ciclopentanocarboxílico (79 g, 0,28 mol) suspenso em MeOH (1,8 L) foi arrefecido em banho de gelo/água e cloreto de tionila (178 mL, 2,44 mol) foi adicionado gota a gota. Seguindo à adição, a reação foi aquecida em reflu- xo, resultando em uma solução quase homogênea. Após o refluxo por cerca de 36 horas, a mistura reacional foi arrefecida em temperatura ambiente, filtrada, e lavada com MeOH (2x200 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo par aprover um sólido branco. O branco sóli- do foi triturado com EtOAc (1 L), coletado por filtração, lavado com EtOAc (2x500 mL), e seco sob vácuo para dar o éster metílico do ácido (1R, 3S)-1-amino-3-(4-bromo-fenil)- ciclopentanocarboxílico; cloridrato como um sólido branco (79 g, 96%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-rf6) δ 7.55 {d, 2H), 7.35 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.3 (m, IH), 2.65 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.1-2.2 (m, 3H), 1.95-2.05 (t, 1H)
Procedimento Geral F: Acoplamento cruzado a um brometo de arila
A um frasco carregado com brometo de arila (1 equivalente), um composto alquino (1,1-3 equivalentes, preferivelmente 2 equivalentes), trifenilfosfina (2-10 mol%, preferivel- mente 10 mol%), uma base orgânica (tais como piperidina, dietilamina ou trietilamina) (pre- ferivelmente piperidina) (3-8 equivalentes, preferivelmente 4-6 equivalentes) é adicionado um solvente orgânico tais como tetraidrofurano, dioxano ou DMF (preferivelmente tetraidro- furano). A mistura tem os gases retirados antes da adição de catalisador paládio (tais como cloreto de tetraquis(trifenilfosfina)paládio ou bis(trifenilfosfina)paládio (II) (2-10 mol%, prefe- rivelmente 5 mol%) e iodeto de cobre (I) (2-10 mol%, preferivelmente 5 mol%). A mistura reacional é aquecida a 45-110°C (preferivelmente cerca de 60°C) por um período de 4-48 horas (preferivelmente 24-36 horas) sob atmosfera inerte. Durante a reação, mais composto alquino (1-8 equivalentes, preferivelmente 2-4 equivalentes) é adicionado em porções para a mistura reacional para dirigir a reação para compleção. Sob compleção da reação, a mistura é concentrada para secar, dissolvida em um solvente orgânico adequado (tal como EtOAc, ou DCM), e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3, seca por um reagente secan- te apropriado (tal como MgSO4, ou Na2SO4) e concentrada para secar para dar o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia em flash, e pode ser ainda purificado por co-cristalização com ácido tartárico. Exemplificação de Procedimento Geral F:
Preparação de éster metílico do ácido (1R, 3S)-1-amino-3-(4-prop-1-inil-fenil)- ciclopentanocarboxílico; composto com ácido (2R, 3R)-2,3-diidróxi-succínico
aOi....
1-1· Octina1 Pd(PPh3)2Qa, PPh31 Cul1 piperidina
O-T —--
w NH2O 2. Ácido L-tartárico
Η-0
A um frasco de fundo redondo foi adicionado éster metílico do ácido (1R, 3S)-1- amino-3-(4-bromo-fenil)-ciclopentanocarboxílico; cloridrato (3,94 g, 0,0118 mol), 1-octina (3,48 mL, 0,0235 mol), trifenilfosfina (0,309 g, 0,00118 mol), piperidina (6,99 mL, 0,0706 mol), e THF (100 mL, 1 mol). A mistura teve os gases retirados, e Pd(PPh3)2CI2 (0,41 g, 0,00059 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada por uns poucos minutos sob uma atmos- fera de nitrogênio antes da adição do iodeto de cobre(l) (0,11 g, 0,00059 mol). A reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 60°C por 2 horas. Mais 1-octina (12 mL, 0,081 mmol) foi adicionada em 3 porções. A mistura reacional foi aquecida a 60°C por um total de cerca de 36 horas. O solvente foi então removida e material bruto foi particionado entre E- tOAc e NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi re-extraída uma vez com EtOAc. Camadas orgânicas foram combinadas, secas por MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando EtOAc seguido por 2% de MeOH em EtOAc para dar 3,38 g de produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi dissolvido em quantidade mínima de MeOH, ao qual ácido L-tartárico (1,69 g) em MeOH foi adicionado. Éter foi então adicionado gota a gota até solução se tornar comente túrbida. A mistura foi deixada cristalizar. O sólido foi coletado por filtração, lavado com éter para dar 3,91 g (72,6%) éster metílico do ácido (1R, 3S)-1-amino-3-(4-prop-1-inil-fenil)- ciclopentanocarboxílico; composto com ácido (2R, 3R)-2,3-diidróxi-succínico. Sal Tartarato LCMS (Tabela 1, Método b) R1 = 2.17 min; m/z: 328 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-dé,) δ 7.30 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 4.4 (s, 2H), 3.89 (m, 3H), 3.42 (m, IH), 2.7 (m. 1H), 2.46 (m. 1H), 2.39 (m, 2H), 2.22 (m. 1H), 2.15 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.33 (m, 4H), 0.9 (m, 3H).
Preparação de éster metílico do ácido (1R,3R)-1-amino-3-(4-prop-1-inil-fenil)- ciclopentanocarboxílico; composto com ácido (2R,3R)-2,3-diidróxi-succínico
1·1 Octina, Pd(PPh3)2CIa, PPh3, Cul1 piperidina _THF_
2. Ácido L-tartáríco
O OH
A um frasco de fundo redondo de três aberturas foi adicionado éster metílico do á- cido (1R, 3R)-1-amino-3-(4-bromo-fenil)-ciclopentanocarboxílico; cloridrato (4,00 g, 12,0 mmol), 1 -octina (3,53 mL, 24,0 mmol), trifenilfosfina (314 mg, 1,20 mmol), piperidina (7,13 mL, 72,0 mmol), e THF (100 mL). A mistura teve os gases retirados, e Pd(PPh3)2Ci2 (421 mg, 0,60 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por uns poucos minutos sob uma at- mosfera de nitrogênio antes da adição do iodeto de cobre (I) (114 mg, 0,60 mmol). A reação fo agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 60°C por 4 horas. Mais 1-octina (5,31 mL, 36,0 mmol) foi adicionada em duas porções e a mistura reacional foi aquecida a 60°C por um total de cerca de 30 horas. O solvente foi então removido e o material bruto foi particionado entre EtOAc e NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi re-extraída uma vez com EtOAc. Camadas orgânicas foram combinadas, secas sob MgSO4, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando EA se- guido por MeOH 2% em EtOAc para dar 3,52 g (90 %) de produto bruto como um óleo ama- relo. Uma porção de produto bruto (60,0 mg, 0,126 mmol) foi dissolvida em quantidade mí- nima de MeOH, aao qual ácido L-tartático (1,69 g) em MeOH foi adicionado. Éter foi então adicionado gota a gota até solução somente se tornando túrbido. A mistura foi deixada cris- talizar. O sólido foi coletado por filtração, lavado com éter para dar 45,0 mg (60%) éster me- tílico do ácido (1R,3R)-1-amino-3-(4-prop-1-inil-fenil)-ciclopentanocarboxílico; composto com ácido (2R,3R)-2,3-diidro-succínico (sal tartarato). LCMS (Tabela 1, Método b)
R1 = 2.17 min; m/z: 328 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSOnd6,) δ 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.73 (m, 3H), 3.43 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.29 (m, 4H), 0.88 (m, 3H).
Procedimento Geral G: Redução de um alquino A um recipiente de reação carregado com hidróxido de paládio em carbono (10- 30% por peso, preferivelmente 20% por peso) é adicionado ácido acético e um composto alquino (1 equivalente). A mistura reacional é evacupada, enchida de novo com nitrogênio seguido por dois ciclos de evacuação e tornado a encher com gás hidrogênio. A reação é carregada para cerca de 206842,77-413685-55 Pa (30-60 psi) (preferivelmente cerca de 344737,95 Pa (50 psi)) com hidrogênio e é agitada em temperatura ambiente por um perío- do de 0,5-24 horas (preferivelmente cerca de 1 hora). A mistura bruta é filtrada, lavada com um solvente adequado tal como etanol, concentrada. O resíduo pode ser purificado por cris- talização com mistura etanol/água para dar o produto desejado.
Exemplificação do Procedimento Geral G:
Preparação do éster metílico do ácido (1R,3S)-1-amino-3-(4-octil-fenil)- ciclopentanocarboxílico
185 mg de hidróxido de paládio em carbono (20% por peso) e ácido acético (25 mL, 0,44 mol) foram carregados em agitador Parr. Éster metílico do ácido (1R,3S)-1-amino-3-(4- oct-1-inil-fenil)-ciclopentanocarboxílico; composto com ácido (2R,3R)-2,3-diidróxido- succínico (2,49 g, 0,00521 mol) foi adicionado e a reação foi evacuada, enchido novamente com nitrogênio, seguido por dois ciclos de esvaziamento e enchido de novo com gás hidro- gênio. A reação foi então pressurizada para cerca de 50 psi utilizando hidrogênio. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 50 minutos. O produto bruto foi filtrado através de Celite® e lavado com etanol. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi produzido em uma pequena quantidade de etanol. Água foi adicionada. A mistura foi quase clara. O etanol foi removido sob pressão reduzida, e a solução permanecendo aquosa foi deixada descansar. Após uns poucos minutos, cristais do tipo agulha começaram a se formar. Mais água foi adi- cionado, e a mistura deixada cristalizar. O sólido branco foi coletado por filtração, e lavado com água três vezes. O sólido branco foi seco congelado para remover a água remanescen- te. 1,9 g (90%) de éster metílico do ácido (1R,3S)-1-amino-3-(4-octil-fenil)- ciclopentanocarboxílico; composto com 0,5 equivalente de ácido (2R,3R)-2,3-diidróxi- succínico foi obtido com sólido branco suave.
(1/2 sal tartarato) LCMS (Tabela 1, Método b) R1 = 2.56 min; m/z: 332 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-J6) δ 7.2 (m, 2H), 7.1 (τη, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.13 (m, 2H)? 1.95 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.3 (m, 10H), 0.9 (m, 3H)
O OH
O OH Procedimento Geral Η: Redução de um éster a álcool
Éster metílico do ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico substituído dissolvido em um solvente adequado (tal como tetraidrofurano ou éter) é arrefecido abaixo da temperatura ambiente (cerca de 0-1 OoC1 preferivelmente O0C). A esta solução é adicionado lentamente um reagente redutor tal como LAH (1-3 equivalentes, preferivelmente 2 equivalentes). A mis- tura reacional é agitada por um período de 0,5-6 horas (preferivelmente 0,5-2 horas). A mis- tura reacional é trabalhada por adição sucessiva em η mL de água, η mL de solução de Na- OH 2 M, e 2n mL de água por η g de LAH utilizado na reação. Após agitação por um período de 1-24 horas (preferivelmente 2 horas), Na2S04 é adicionado e o precipitado é filtrado. O produto precipita como cloridrato por adição de HCI para o filtrado.
Éster metílico do ácido 1-amino-3-(4-octil-fenil)-ciclopentanocarboxílico; cloridrato (640 mg, 0,0017 mol) foi particionado entre Et2O e solução NaOH 2 Μ. A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. A base livre foi dissolvida em Et2O (20 mL) e arrefecida a OoC. A esta solução foi adicionado LAH (130 mg, 0,0035 mol) lentamente. Após 30 minutos, água (130 pL) foi adicionado seguido por NaOH 2 M (130 pL) seguido por água (260 pL). Após agitação por 2 horas, Na2S04 foi adicionado e o precipitado branco foi filtrado. HCI 1 M em Et2O (3,4 mL) foi adicionado e o precipitado fino resultante foi coletado para prover 470 (79%) do [(1 R,3S)-1-amino-3-(4-octil- fenil)-ciclopentil]-metanol; cloridrato.
LCMS (Tabela 1, Método a) R, = 2.64 min; m/z: 304 (M+H)+; Ή RMN (400 MHzr CDCl3) δ 8.26 (bs, 3H), 7.06 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.62 (m, 1H), 2.52 (m, 3H), 2.52 (m, 3H), 2.13 (m, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.54 (m, 3H), 1.27 (m, 12H), 0.87(t, 3H)
cloreto de amônio (1-4 equivalentes, preferivelmente 2 equivalentes) e um sal cianida tal como cianeto de sódio ou cianeto de potássio (1-4 equivalentes, preferivelmente 2 equiva- lentes). A reação é tampada e agitada em temperatura ambiente por um período de 12-72 horas (preferivemente cerca de 36 horas). A mistura reacional bruta é concentrada, particio- nada entre um solvente adequado (tais como EtOAc ou DCM) e uma solução aquosa satu- rada de NaHCO3. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com água, secas sob um reagente secante apropriada (tais como Na2SO4 ou MgSO4), e concentradas para secar. Os
Exemplificação do Procedimento Geral H:
Preparação de [(1 R,3S)-1-amino-3-(4-octil-fenil)-ciclopentil]-metanol
LAH
Procedimento Geral I: Formação de uma amino-nitrila a partir de uma cetona A uma ciclopentanona substituída em solução de amônia metanólica é adicionado dois estereoisômeros podem ser separados por co-cristalização com ácido tartárico em me- tanol.
Exemplificação do Procedimento Geral I:
Preparação de (1R,3R)-1-amino-3-(4-metóxi-fenil)-ciclopentanocarbonitrila; com- posto com ácido (2R,3R)-2,3-diidróxi-succínico
Uma solução de (R)-3-(4-metóxi-fenil)-ciclopentano (11,0 g, 57,9 mmol) em solução de amônia metálica 7 M foi tratada com cloreto de amônia (6,21 g, 116 mmol) e cianeto de sódio (5,68 g, 116 mmol). A reação foi parada e agitada em temperatura ambiente por cerca de 48 horas. A reação foi concentrada, tratada com solução NaC03 saturada (80 ml_) e ex- traída com DCM (2x100 mL). Os extratos foram lavados com água (40 mL), seca em Mg- SO4, e concentrada para um óleo para dar o produto como uma mistura de diastereoisôme- ros. O isômero (1R,3R)- foi separado como segue:
O resíduo foi dissolvido em metanol (100 mL) e a solução é adicionada a uma solu- ção de ácido L-tartárico (8,69 g, 57,9 mmol) em metanol (100 mL). O sólido resultante foi coletada e triturada repetidamente com porções de metanol (80 mL) até o isômero mais so- lúvel foi como indicado por HPLC (50 x4,6 mm coluna ThermoQuest Hypercarb, 5 pm, parte #35005-025. O solido branco remanescente foi seco para produzir 6,0 g(28%) de (1R,3R)-1- amino-3-(4-metóxi-fenil)-ciclopentanocarbonitrila; composto com ácido (2R,3R)-2,3-diidróxi- succínico.
LCMS <Tabela 1, Método a) R4 = 2.26 min; m/t. Pobre ionização; 1H RMN : (400 MHz, DMSO-rfe) δ 7.18 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.30-3.41 (m, 1H), 2.10-2.30 (m, 3H), 1.8-2.0 (m, 2H), 1.6-1.75 (m, 1H).
Procedimento Geral J: Hidrólise de uma nitrila para o ácido correspondente Uma 1-amino-ciclopentanocarbonitrila saturada em ácido clorídrico 6 M e dioxano é aquecido a 80-1IO0C (preferivelmente a cerca de 100°C) por um período de 12-24 horas (preferivelmente 16 horas). A mistura reacional é arreferida no gelo. O precipitado é coletado por filtração e lavado com água para dar o produto desejado. Exemplificação do Procedimento Geral J:
Preparação do ácido (1R,3R)-1-amino-3-(4-metóxi-fenil)-ciclopentanocarboxílico; cloridrato
1. NH4Ct, NaCN, MeOH
2. Ácido tartárico, MeOH ο
O
6 M HCI
OH
O OH
HO
Uma suspensão de (1R,3R)-1-amino-3-(4-metóxi-fenil)-ciclopentanocarbonitrila; composto com ácido (2R,3R)-2,3-diidróxi-succínico (5,0 g, 13,66 mmol) em ácido clorídrico 6 M (50 mL) e dioxano (5 mL) foi aquecida a IOOoC por 16 horas sob nitrogênio. A reação foi arrefecida em gelo e o produto foi filtrado, lavado com água (3x5 mL) e seco para produzir 2,72 g (74%) de ácido (1R,3R)-1-amino-3-(4-metóxi-fenil)-ciclopentanocarboxilico; cloridrato como um sóldio branco.
LCMS (Tabela 1, Método a) R, = 1.43 min; m/z: 236 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSCM6) δ 13.9 (s, 1H), 8.55 (s), 3H), 7.17 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 3.40-3.52 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 2H). 2.13-2.20 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 1H).
Procedimento Geral K: Formação de uma oxazolidinona a partir de uma amino-
álcool
A uma mistura de um amino-álcool em carbonato de dietila (10-20 equivalentes,
preferivelmente 15 equivalentes) é adicionado carbonato de potássio (1-3 equivalentes, pre- ferivelmente 1,15 equivalentes). A mistura é aquecida em refluxo por um período de 12-48 horas (preferivelmente cerca de 20 horas). A reação é concentrada e o resíduo é particiona- do entre um solvente orgânico adequado (tal como EtOAc ou DMC) e água. A camada or- gânica é seca em um reagente de secagem apropriado (tal como MgSO4 ou Na2SO4), filtra- da e concentrada. O produto bruto é adicionalmente purificado através de cromatografia em flash.
g, 30,3 mmol) em carbonato de dietila foi adicionado K2CO3 (4,83 g, 35,0 mmol) e a mistura foi aquecida em refluxo por cerca de 20 horas. A reação foi concentrada, tomada em EtOAc (150 mL), lavada com água (75 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi ainda purificado através de cromatografia flash com um gradiente a partir de 40% a 80% de EtOAc em heptano. Frações puras foram combinadas e concentradas para produzir 5,99 (80%) de (5R,7R)-7-(4-metóxi-fenil)-3-oxa-1-aza-espiro[4.4]nonan-2-ona como um sóli- do branco.
Exemplificação do Procedimento Geral K:
Preparação de (5R,7R)-7-(4-metóxi-fenil)-3-oxa-1 -aza-espiro[4.4]nonan-2-ona
20
A uma suspensão de [(1R,3R)-1-amino-3-(4-metóci-fenil)-ciclopentil]-metanol (6,70 LCMS (Tabela 1, Método a) Rt = 2.18 min; m/z: 248 (M+Hf; 1H RMN (400 MHz, DMSO-rfe) δ 8.05 (amplo)o), 1H), 7.14 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.22 (dd, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 1.98 - 2.15 (m, 3H), 1.7 -1.85 (m, 2H), 1.49 -1.60 (m, 1H)
Procedimento Geral L: Desproteção de um metil-éter
Um composto de éter metílico em um solvente adequado (tais como diclorometa- no,ou dicloretano) é arrefericido em um banho de gelo e BBr3 (1-5 equivalentes, preferivel- mente 3 equivalentes) é adicionado. Amistura reacional é agitada a cercade OoC por um período de 0,5-2 horas (preferivelmente 0,5 hora). A reação é extinta com solvente prático tal como metanol ou água, aquecida até temperatura ambiente, e concentrada pra secar. O resíduo é triturado com água, filtrado para dar o produto desejado.
Uma solução de (5R,7R)-7-(4-metóxi-fenil)-3-oxa-1-aza-espiro[4.4]nonan-2-ona (3,95 g, 16,0 mmol) em DCM (30 mL) foi arrefecida em um banho de gelo e BBr3 1M em solução de DCM (64,0 mL, 64,0 mmol) foi adicionado em uma taxa de gotajamento rápida e a reação foi permitida continuar agitando em cerca de O0C por cerca de 0,5 hora. A reação foi extinta por adição em gotas de metanol (25,0 mL). A reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente e então concentrada. O resíduo foi triturado com água (50 mL), filtra- da, lavada com água (2x50 mL), e seca para produzir 3,14 g (84%) de (5R,7R)-7-(4-hidróxi- fenil)-3-oxa-1-aza-espiro[4.4]nonan-2-ona como um sólido cinza. LCMS( Tabela ι, Método a ) R1 = 1.70 min; m/z: 234 (M+H)+; Ή RMN (DMSO-^j) δ 9.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.67 (d, 2H). 4.21 {d,d, 2H), 3.11 (m, 1H), 1.97-2.13 (m, 3H), 1.68-1.83 (m, 2H), 1.46-1.58 (m, 1H)
Procedimento Geral M: alquilação de um grupo hidróxi
Uma solução de um fenol, um álcool (1-3 equivalentes, preferivelmente 1,1 equiva- lentes) e ligação resina trifenilfosfina (1-3 equivalentes, preferivelmente 2,2 equivalentes) em um solvente adequado (tais como tetraidrofurano, diclorometano) é arrefericida a cerca de O0C. Um azodicarboxilato (tais como azodicarboxilato de dietila, azocarboxilato de diisopropi- Ia, ou azodicarboxilato de di-terc-butila) (1-3 equivalentes, preferivelmente 1,1 equivalentes) é adicionado à mistura. A reação é aquecida até temperatura ambiente e agitada por um período de 2-24 horas (preferivelmente 3 horas). A resina é filtrada e lavada com um solven- te adequado (tais como tetraidrofurano, diclorometano). O filtrado é concentrado para secar.
10
Exemplificação do Procedimento Geral L:
Preparação de (5R,7R)-7-(4-hidróxi-fenil)-3-oxa-1 -aza-espiro[4.4]nonan-2-ona O produto bruto é ainda purificado através de cromatografia flash. Exemplificação do Procedimento Geral M:
Preparação de (5R,7R)-7-(4-octilóxi-fenil)-3-oxo-1 -aza-espiro[4.4]nonan-2-ona
Uma solução de (5R,7R)-7-(4-hidróxi-fenil)-3-oxo-1-aza-espiro[4.4]nonan-2-ona (75 mg, 0,32 mmol), octanol (55,6 pL, 0,35 mmol) e ligação resina trifenilfosfina (343 mg, 2 mmol/g, 0,70 mmol) em THF (4,0 mL) foi arrefecida a cerca de O0C e azodicarboxilato de di- terc-butila (80,5 mg, 0,35 mmol) foi adicionado gotajemento. A reação foi permitida aquecer a temperatura ambiente por cerca de 3 horas, então a resina foi filtrada e lavada com DCM (10 mL). Os filtrados foram combinados e concentrados. O produto bruto foi purificado em sílica gel utilizando um gradiente de 30% a 60% de EtOAc em heptano. Frações puras foram combinadas e concentradas para produzir 67,0 mg (61%) de (5R,7R)-7-(4-octilóxi-fenil)-3- oxo-1 -aza-espiro[4.4]nonan-2-ona como um sólido branco.
LCMS ( Tabelai, Método a ) Rt = 3.76 min; m/z: 346 (M+H)+; 1H Rmn (DMSO-^5) δ 8.04 (s(broad, iH), 7.10 (d, 2H), 6.81 (d. 2H), 4.20 (dd, 2H)( 3.89 (t, 2H), 3.15 (m, 1H), 1.99-2.13 (m, 3H). 1.61- 1.82 (m, 4H), 1.46-1.59 (m, 1H), 1.20-1.44 (m, 10H), 0.84 (t, 3H)
Procedimento Geral N: Hidrólise de uma oxazolidinona
A uma oxazolidinona dissolvida em um solvente adequado (tais como dioxano, ou tetraidrofurano) é adicionado água e uma base inorgânica (tais como hidróxid de lítio, hidró- xido de sódio ou hidróxido de potássio) (10-20 equivalentes, preferivelmente 12-15 equiva- lentes). A mistura é aquecida em refluxo por um período de 2-24 horas (preferivelmente cer- ca de 10 horas). A reação é concentrada, particionada entre um solvente orgânico adequado (tais como éter, ou acetato de etila) e água. A camada orgânica é seca em um reagente se secagem apropriado (tais como Na2SO4, MgSO4), filtrada e concentrada. O produto pode ser isolado como umsal amônio por tratar o resíduo com um ácido inorgânico (tal como HCI).
Exemplificação do Procedimento Geral N:
Preparação de [(1R,3R)-1-amino-3-(4-octilóxi-fenil)ciclopentil]-metanol; cloridrato Dioxano / H2O
H 0
Uma solução de (5R,7R)-7-(4-octilóxi-fenil)-3-oxa-1-aza-espiro[4.4]nonan-2-ona (61,0 mg, 0,177 mmol) em diocano (3,0 mL) foi tratada com hidróxido de lítio, hidrato (100 mg, 2,38 mmol) e água (1,0 mL). A mistura foi aquecida em refluxo por cerca de 10 horas. A reação foi concentrada, tratada com água (10 mL) e extraída duas vezes com áter (10 mL).
Os extratos de éter foram secos em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi tratado com HCI 2M (2,0 mL) para produzir um sólido branco que foi coletado e seco para produzir 33,0 (52%) de [(1R,3R)-1-amino-3-(4-octilóxi-fenil)-ciclopentil]-metanol; cloridrato. LCMS ( Tabelai, Método a ) R1 = 2.58 min, m/z: 320 (M+H)+; 1H rmn (400 MHz, DMSO^Ze) δ 7.89 (s(broad), 3H), 7.12 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 5.56 (s(broad), LH), 3.90 (t, 2H), 3.46 (m. 1H), 1.96 - 2.10 (m, 2H), 1.56 - 1.74 (ra, 4H), 1.32-1-42 (m, 2H), 1.18-1.32 (m, 10H), 0.85 (t, 3H)
Procedimento Geral O: Fosforilação de um álcool seguido por desproteção Um álcool dissolvido em um solvente adequado (tais como tetraidrofurano, dioxano)
é tratado com uma base forte (tais como LiHMDS, NaH) (1-25 equivalentes, preferivelmente 1,1 equivalentes) por um período de 10-30 minutos (preferivelmente 20 minutos) sob atmos- fera inerte. Difosfato de tetrabenzila (1-1,5 equivalentes, preferivelmente 1,1 equivalentes) é adicionado à mistura e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente por um perí- odo de 0,5-4 horas (preferivelmente 1 hora). A reação é filtrada e o filtrado é concentrado. O éster fosfato intermediário é dissolvido em um solvente adequado (tais como ácido acético ou etanol), ao qual Catalisador de Pearlman (5-20 mol%, preferivelmente 5-10 mol%) é adi- cionado. A mistura é ligada ao balão de hidrogênio e agitada em temperatura ambiente por um período de 2-24 horas (preferivelmente 14 horas). A reação bruta é filtrada, concentrada e purificada por trituração com um solvente adequado (tal como uma pequena quantidade de DMSO e água) para dar o produto desejado. Alternativamente, o éster fosfato intermediá- rio é tomado em uma solução de HBr em ácido acético, agitado a 0-50°C (preferivelmente temperatura ambiente) por 1-30 minutos (preferivelmente 5 minutos) então concentrada. O resíduo é triturado com um solvente orgânico adequado tais como éter, acetato de etila ou acetonitrila (preferivelmente acetonitrila), então é triturado com solução de acetato de amô- nio aquosa diluída, filtrada e seca.
Exemplificação do Procedimento Geral O:
Preparação do éster mono-[(1R.3S)-1-amino-3-(4-octil-fenil)-ciclopentilmetil] do áci- do fosfórico
^ o
Il
LT5NHf OH
((1R,3S)-1-amino-3-(4-octilfenil)ciclopentil)metanol; sal tartarato (0,250 g) foi base- ado livre por particionamento entre éter e solução de NaHCO3 saturada, seca em MgSO4, filtrada, e concentrada para dar ((1R,3S)-1-amino-3-(4-octilfenil)ciclopentil)metanol (138 mg, 0,455 mmol) em um pó branco que foi utilizando diretamente na reação. Um frasco de fundo redondo de 200 ml_ equipado com septo de borracha e agulha de entrada de nitrogênio foi carregado com ((1R,3S)-1-amino-3-(4-octilfenil)ciclopentil)metanol (0,138 g, 0,455 mmol) e THF (10 ml_) para dar uma solução incolor. Solução 1,1 M de LiHMDS em THF (0,459 mL, 0,500 mmol) foi adicionada gota a gota através de uma seringa. A solução resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente por cerca de 20 minutos. Difosfato de tetrabenzila (0,269 g, 0,500 mmol) foi adicionado em uma porção. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Solução 1,25 M de HCI em etanol (0,728 mL, 0,909 mmol) foi adicionada em uma porção. A solução resultante foi concentrada e o resíduo foi dissolvi- do em EtOH (10 mL) e o frasco de reação foi carregado com Catalisador de Pearlman (0,016 g, 0,023 mmol). A suspensão resultante foi anexada a um balão de hidrogênio e agi- tada em temperatura ambiente por 14 horas. A mistura reacional foi filtrada através de cama de Celite®. O filtrado foi concentrado e triturado com água para dar um precipitado branco que foi coletado por filtrado e lavado com DMSO (2x2 mL) seguido por água (2x10 mL), e seco sob vácuo para dar o éster mono-[(1R,3S)-1-amino-3-(4-octil-fenil)-ciclopentilmetil do ácido fosfórico como pó branco (0,147 g, 84 %).
LCMSC Tabelai, Método d ) R1 = 2.36 min; m/z: 382 (M-H)"; 1F Rmn (400 MHz, DMSO-ífc) δ 7.89 (s, broad, 3H), 7.12 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 5.56 (st broad, IH), 3.90 (t, 2H), 3.46 (m, IH), 1.96 - 2.10 (m, 2H), 1.56 - 1.74 (m, 4H), 1.32-1.42 (m, 2H), 1.18-1.32 (m, 10H), 0.85 (t, 3H) Exemplificação do Procedimento Geral O: Fosforilação de um álcool seguido por desproteção
Um álcool dissolvido em um solvente adequado (tais como tetraidrofurano, dioxano) é tratado com uma base forte (tais como LiHMDS, NaH) (1-25 equivalentes, preferivelmente 1,0 equivalentes) por um período de 10-30 minutos (preferivelmente 20 minutos) sob atmos- fera inerte. Difosfato de tetrabenzila (1-1,5 equivalentes, preferivelmente 1,0 equivalentes) é adicionado à mistura e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente por um perí- odo de 0,5-4 horas (preferivelmente 2 horas). A reação é brevemente arrefecida a cerca de O0C e o sólido precipitado é removido por filtração e o filtrado é concentrado. O resíduo é tomado em uma solução de HBr em ácido acético, agitada a 0-50°C preferivelmente em temperatura ambiente) por 1-30 minutos (preferivelmente 5 minutos) então concentrada. O
W NMa
1. UHMDSpTetrabenziIfosfato, _THF_
2 Hp Catalisador de Pearlman ElOH resíduo é triturado com um solvente orgânico tais como éter, acetato de etila ou acetonitrila (preferivelmente acetonitrila), então é triturado com solução de acetato de amônio aquosa diluída, filtrada e seca.
Exemplificação do Procedimendo Geral O:
Um frasco de fundo redondo de 25 mL equipado com septo de borracha e agulha de entrada de nitrogênio foi carregado com {(1R,3S)-1-amino-3-[3,5-dicloro-4-(2-fenóxi- etóxi)-fenil]-ciclopentil}-metanol (50,0 mg, 0,126 mmol) em THF (4 mL) para dar uma solução incolor. Uma solução LiHMDS em THF (1,0 M1 0,126 mL, 0,126 mmol) foi adicionado gota a gota através de uma seringa. A solução resultante foi permitida agitar em temperatura ambi- ente por cerca de 20 minutos. Difosfato de tetrabenzila (67,9 mg, 0,126 mmol) foi adicionado em uma porção. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Ar- refecimento breve a O0C e filtração dos sólidos, lavagem com THF (1,0 mL). A solução resul- tante foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em 33% de HBr em ácido acético (1,5 mL) e agitada em temperatura ambiente por 5 minutos e então concentrada. O resíduo foi triturado com éter (2x5,0 mL) e com solução de acetato de amônio aquosa diluída (2x5,0 mL) então filtrada e seca para produzir ácido mono{(1R,3S)-1-amino-3-[3,5-dicloro-4-(2-fenóxi-etóxi)- fenil]-ciclopentilmetil} fosfórico (34 mg, 57%) como um pó creme. LCMSC Tabelai, Método d ) R, = 2.73 min; m/z: 476 / 478 / 480 (M-H)'; 1F rmn (400 MHz, DMSO-d6 + 3 uL Tfa) 6 8.15 (s, broad, 3H), 7.40 (s, 2H), 7.29 (m, 2H), 6.94 (m, 3H), 4.32 (s, 4H), 2Q 3.96 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.11 (m, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.71(m, 2H)
Exemplificação do Procedimento Geral O: Fosforilação de um álcool seguido por desproteção com HBr Preparação de fosfato de ((1R,3R)-1-amino-3-(4-(3-(tiofen-2- il)propóxi)fenil)ciclopentil)metildiidrogênio
5
Preparação do éster mono{(1R,3S)-1-amino-3-[3,5-dicloro-4-(2-fenóxi-etóxi)-fenil]- ciclopentilmetil} do ácido fosfórico
25
((1R,3R)-1-amino-3-(4-(3-(tiofenil-2-il)propóxi)fenil)cíclopentil)metanol (0,05 g, 0,151 mmol) foi dissolvido em THF (3,02 mL) sob nitrogênio. Bis(trimetilsilil)amida com lítio (0,151 ml_ 0,151 mmol) (AIdrich) foi adicionado e a reação agitada por 30 minutos. Difosfato de te- trabenzila (0,081 g, 0,151 mmol) (FIuka) foi adicionado e a reação agitada por 16 horas. O sólido resultante foi removido por filtração a vácuo e lavado com THF. O filtrado foi concen- trado e uma mistura de brometo de hidrogênio em ácido acético (0,030 mL, 0,151 mmol) (AIdrich) e triidopropilsilano (0,031 mL, 0,151 mmol) (AIdrich) foram adicionados. A reação foi agitada por cerca de 30 minutos, em cujo tempo LCMS mostrou reação completa. A rea- ção foi diluída com éter (15 mL), depositando um resíduo nos lados do frasco, e agitado até o éter ficar limpo. O éter foi decantado e o resíduo lavado com éter. Tampão acetato de a- mônio 1 mM (~5 mL) foi adicionado e o frasco sonicado. Resultou um precipitado bronze claro. O sólido resultante foi coletado por filtração a vácuo e lavado com água e então ace- tonitrila para prover diidrogênio fosfato de ((1R, 3R)-1-amino-3-(4-(3-tiofen-2- il)propóxi)fenil)ciclopentil)metila (0,024 g, 0,058 mmol, 38,7% de produção) como um sólido bronze na secagem: LC/MS (Tabela 1, Método A) Rf=2,57 min.; MS m/z: 412,35 (M+H)+. Procedimento Geral P: Hidrólise de um éster para o ácido
A um éster dissolvido em um solvente adequado (tal como tetraidrofurano, dioxano) é adicionado uma base inorgânica adequada (tais como hidróxido de lítio, hidróxido de só- dio) (5-10 equivalentes, preferivelmente 10 equivalentes) e água. A mistura é aquecida a 45- 65°C (preferivelmente 50°C) por um período de 2-24 horas (preferivelmente 4-5 horas). A reação bruta é acidificada com ácido. O precipitado é coletado por filtração, lavado com éter e água, seco para dar o produto desejado.
Exemplificação de Procedimento Geral P:
Preparação do éster mono-[(1R,3S)-1-amino-3-(4-octil-fenil)-ciclopentilmetil] do áci- do fosfórico; cloridrato
1,757 mmol) em THF (5 mL), hidróxido de sódio (0,703 g, 17,57 mmol) dissolvido em água (5 mL) foi adicionado. A reação foi aquecido a 60°C por 4-5 horas. A mistura reacional foi acidificada para pH 1-2 com HCI 6 Μ. A mistura resultante foi agitada com mistura água e éter 1:1 (40 mL). A mistura resultante foi filtrada. O sólido foi lavada umas poucas vezes com éter dietílico, água, e seco em ar para produzir 311 mg (48%) de éster mono-[(1R,3S)- 1-amino-3-(4-octil-fenil)-ciclopentilmetil] do ácido fosfórico; cloridrato como um sólido branco brilhante.
25
A uma solução de 1-amino-3-(4-(non-1-inil)fenil)ciclopentano carboxilato (0,600 g, LCMS ( Tabelai,Métodob )R< = 2.47min; m/Z: 348 (M+H)+; 1H (400MHzf MeOD-^)δ7.2 (dd, 4H), 3.48 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.03 (m, IH), 1.85 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.33 (m, 6H), 0.99 (t, 3H)
Procedimento Geral Q: Alquilação de fenol
Uma solução de fenol substituída em um solvente orgânico (tais como tetraidrofura- no, DMF ou dioxano) (preferivelmente DMF) é adicionada gota a gota à uma suspensão agi- tada de Hidreto de Sódio no mesmo solvente a -10-30°C, preferivelmente cerca de O0C sob uma atmosfera inerte. O agente alquilante, por exemplo, bromoacetato de etila, iodometano, iodoetano ou bromoacetato de terc-butila, é adicionado gota a gota ao ânion agitado e então a reação é aquecida para 20-1OO0C1 preferivelmente em temperatura ambiente por 1-24 ho- ras. A reação é então concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto é tomado em acetato de etila, lavada com água, seca (Na2SO4), filtrada, concentrada e ainda purificada através de cromatografia flash.
Exemplificação do Procedimento Geral Q:
Preparação de éster etílico do ácido (3-flúor-fenóxi)-acético
F - F
I Bromoacetato de etila |
Hidreto de sódio ^Wv
iX <x
o
Um frasco de fundo redondo de três entradas de 50 ml_ equipado com padrão de temperatura e borbulhar de nitrogênio foi carregado com Hidreto de sódio (785 mg, 19,6 mmol) e DMF (10,0 mL) e arrefecido para O0C. Uma solução de 3-fluorfenol (2,00 g, 17,8 mmol) em DMF (2,0 mL) foi adicionada gota a gota mantendo a temperatura reacional abai- xo de 10°C. A mistura foi agitada por um adicional de 15 minutos e então bromoacetato de etila (2,48 mL, 22,3 mmol) foi adicionado gota a gota mantendo a temperatura reacional a- baixo de 10°C. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A reação foi en- tão concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi tomada em acetato de etila, la- vada com água, seca (Na2SO4), filtrada, concentrada e ainda purificada através de cromato- grafia flash utilizando 4:1 / heptano:acetato de etila como eluente. Frações contendo produto foram combinadas e concentradas para fornecer éster etílico do ácido (3-flúor-fenóxi) (2,26 g, 69%) como um óleo claro.
LCMS ( Tabela ι. Método a i) m/z: poor ionization; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ífe) δ. 7.32 (m, 1H), 6.81 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 1.21 (t, 3H)
Preparação de ester etílico do ácido (3-etóxi-fenil)-acético J
Iodoetano Hldreto de Sódio
DMF
O OH
Um frasco de fundo redondo de três entradas de 100 mL com padrão de temperatu- ra e borbulhar de nitrogênio foi carregado com Hidreto de Sódio (2,89 g, 72,3 mmol) e DMF (30,0 mL) e arrefecido a O0C. Uma solução de ácido (3-hidróxi-fenil)-acético (5,00 g, 32,9 mmol) em DMF (10,0 mL) foi adicionado gota a gota mantendo a temperatura de reação abaixo de 10°C. A mistura foi agitada por 15 minutos adicionais, e então iodeto de etila (5,84 mL, 72,3 mmol) foi adicionada mantendo a temperatuda de reação abaixo de 10°C. A reação foi agitada em temperatura ambiente por uma noite. A reação foi então concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi tomado em acetato de etila, lavado com água, seco (Na2SO4), filtrada, concentrada e ainda purificada através de cromatografia flash utilizando 8:1/ heptano:acetato de etila como eluente. Frações contendo produto foram combinadas e concentradas para fornecer éster etílico do ácido (3-etóxi-fenil)-acético (3,48 g, 51%) como um óleo claro.
LCMS C Tabela 1 Método a t) 3.64 min, m/z: poor ionization; 1K RMN (400 MHz, DMSOd6) S 7.22 (m, 1H), 6.83 (m, 3H), 4.15 (q, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.40 (t, 3H), 1.25 (t, 3H)
Preparação de (S)-1-fenóxi-propan-2-ol
Um recipiente de microondas foi carregado com (S)-2-metil-oxirano (0,46 mL, 7,78 mmol), trietilamina (0,33 mL, 2,36 mmol), fenol (222 mg, 2,36 mmol) e DMF (2,0 mL). A mis- tura foi aquecida por microndas por 20 minutos a 150°C. A reação foi concentrada e seca sob pressão reduzida. A mistura bruta (aproximadamente 9:1) foi dissolvida em DMF (3,0 mL) e tratada com imidazol (160 mg, 2,36 mmol) e triisopropilclorosilano (181 mg, 0,94 mmol) por uma noite em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado através de cromatografia flash utilizando 3:2/heptano: acetato de etila como eluente. Frações contendo produto foram combinadas e concentradas para fornecer (S)-1-fenóxi-propan-2-ol (390 mg, 62%) como um óleo claro.
(S)-2-metil-oxirano trietilamina
DMF LCMSC Tabelai, Método a i) m/z: ροοτ ionization; 1H r^n (400 MHz, DMS0-4$) 6. 7.30 (m, 2H), 6.90 (m, 3H), 4.80 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 1.10 (d, 3H) Procedimento Geral R: Redução do ácido carboxílico
Uma solução de ácido carboxílico em uma solvente orgânico (tais como tetraidrofu- rano ou dioxano) (preferivelmente THF) é adicionada gota a gota a uma solução agitada de borano em THF a 0-50°C, preferivelmente cerca de 23°C sob uma atmosfera inerte. A rea- ção é agitada e aquecida para 20-50°C, preferivelmente temperatura ambiente por 1-24 ho- ras. A reação é então extinta por adição cuidadosa de metanol a 0-50°C, preferivelmente cerca da temperatura ambiente. O produto bruto é concentrado sob pressão reduzida, to- mada em acetato de etila, lavada com água, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada.
Exemplificação do Procedimento Geral R:
Preparação de 2-(3-metóxi-fenóxi)-etanol
O
Um frasco de fundo redondo de três entradas de 250 ml_ equipado com temperatu- ra padrão e borbulhar de nitrogênio foi carregado com Borano 1 M/solução THF (60,4 ml_, 60,4 mmol) e uma solução de ácido (3-metóxi-fenóxi)-acético (5,00 g, 27,4 mmol) em THF (2,0 mL) foi adicionada gota a gota, mantendo temperatura reacional abaixo de 30°C. A rea- ção foi permitida agitar em temperatura ambiente por uma noite. A reação foi extinta por adição gota a gota de metanol (20 mL) mantendo a temperatura de reação abaixo de 35°C. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas e concentrada sob pressão redu- zida para produzir 2-(3-metóxi-fenóxi)-etanol (4,51 g, 98%) como um óleo claro que foi utili- zado sem purificação adicional.
LCMSC Tabelai, Método a ) 2.43 min., m/z: 169 (M+H)*;. 1K RMN (400 MHz1 DMSO-Je) δ. 7.15 (m, 1H), 6.48 (m, 3H), 4.81 (t, 1H), 3.94 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.68 (m, 2H)
Procedimento Geral S: Proteção Cbz de uma amina
A amina apropriadamente substituída em um solvente orgânica adequado (preferi- velmente acetonitrila) e a mistura aquosa (cerca de proporção 1:1 a 8:1, preferivelmente proporção 4:1) é adicionado N-(benziloxicarbonilóxi)succinimida (preferivelmente 1 equiva- lente) seguido por carbonato de potássio (preferivelmente 1 equivalente). A mistura reacio- nal é agitada em temperatura ambiente por um período de 1-4 horas (preferivelmente 1 ho- ra). O solvente é então removido e a mistura aquosa remanescente é tomada em água e solvente orgânico (preferivelmente acetato de etila). A camada orgânica é lavada com solu- ção salina, seca sob MgSO4 e concentrada a vácuo. O bruto resultante pode ser purificado por cromatografia em coluna para dar o produto desejado. Exemplificação do Procedimento Geral S:
Preparação do (1R,3R)-metil-1-(benziloxicarbonilamino)-3-(4-
bromofenil)ciclopentanocarboxilato
CBZ-OSu K2CO3
Ao (1R,3R)-metil 1-amino-3-(4-bromofenil)ciclopentanocarboxilato (1,5 g, 5,03 mmol) em acetonitrila (7,2 mL) e água (1.800 ml_) foi adicionado N- (Benziloxicarbonilóxi)succinimida (1,254 g, 5,03 mmol) seguido por carbonato de potássio (0,695 g, 5,03 mmol). A mistura reacional foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. O solvente foi removido e amistura aquosa remanescente foi tomada em água e acetato de etila. A camada orgânica foi removida e lavada com solução salina, seca em MgSO4 e con- centrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash para produzir (1R,3R)-metil 1-(benziloxicarbonilamino)-3-(4-bromofenil)ciclopentanocarboxilato (1,4 g, 3,25 mmol, 64,4% produção) como uma goma branca. LCMS (Tabela 1, Método b) Tf=3,01 min; m/z: 433,28 (M+H)+.
Procedimento Geral T: Acoplamento cruzado de um brometo de arila a um ácido
borônico
A um frasco carregado com um brometo de arila (1 equivalente), um ácido borônico (1-3 equivalentes, preferivelmente 1 equivalente) e uma base inorgânica (carbonato de césio ou carbonato de sódio) (preferivelmente carbonato de césio) (3-8 equivalentes, preferivel- mente 3 equivalentes) é adicionado um solvente orgânico (tais como 1,2-dimetoxietano, dio- xano ou DMF; preferivelmente 1,2-dimetoxietano) e mistura aquosa (cerca de proporção 10:1 a 1:1; preferivelmente proporção 4:1). A mistura tem os gases retirados antes adicio- nando um catalisador paládio (tais como tetrakis(trifenilfosfina)paládio, dicloreto 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno paládio ou cloreto de bis(trifenilfosfina(paládio (II); preferivelmen- te dicloreto 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio) (2-10 mol%, preferivelmente 5 mol%). A mistura reacional é aquecida a 100-200oC (preferivelmente cerca de 120°C) por um período de 20-60 minutos (preferivelmente 30 minutos) em um reator de microondas. Sob término da reação, a mistura é concentrada para secar, dissolvida em um solvente orgânico adequado (tais como EtOAc, ou DCM), e lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, seca em um reagente secante apropriado (tais como MgSO4 ou Na2SO4) e concentrada para se- car paradar o produto bruto. O produto bruto é purificado através da cromatografia flash para fornecer o produto desejado.
Exemplificação do Procedimento Geral T:
Preparação de
vinilfenil)ciclopentanocarbóxi tardio
(1R,3R)-metil-1-(benziloxicarbonilamino(-3-(4-
o
0I
PdCI2(dppf)
Cs2CO3 Dioxano '/H2O
A um recipiente de microondas de 60 mL foi suspendido (1R,3R)-metil 1- (benziloxicarbonilamino)-3-(4-bromofenil)ciclopentanocarboxilato (1,1 g, 2,54 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (0,431 g, 2,80 mmol) e Cs3CO3 (2,487 g, 7,63 mmol) em DME (30 mL) e água (7,50 mL). O recipiente de reação foi purgado com nitrogê- nio por 5 minutos. PdCI2 (dppf) (0,186 g, 0,254 mmol) foi adicionado e o recepiente de rea- ção foi purgado com nitrogênio uma vez mais. A mistura reacional foi aquecida para 120°C em microondas por 30 minutos. O produto ((1R,3R)-metil-1-(benziloxicarbonilamino)-3-(4- vinilfenil)ciclopentanocarboxilato (705 mg, 1,858 mmol, 71,0 % de produção)) foi isolado por cromatografia flash como um óleo de cor clara. LCMS (Tabela 1, Método b) Rt=2,94 min; m/z:380,43 (M+H)+.
Procedimento Geral U: Reação de hidroboração de um alqueno A uma solução arrefecida em banho de gelo de um alqueno em um solvente orgâ- nico (preferivelmente tetraidrofurano) é adicionado 9-BBN (1-8 equivalentes, preferivelvemte 4 equivalentes) gota a gota. A mistura reacional é monitorada por CCF para garantir conver- são completa para boronato. Após a reação estar completa, o banho de gelo é removido e a reação é deixada para agitar em temperatura ambiente para um período de 4-24 horas (pre- ferivelmente 12-20 horas) sob atmosfera inerte. A mistura reacional é então arrefecida a cerca de0°C e diluída com um solventre orgânico (tal como metanol). Uma solução hidróxido de sódio (cerca de 4-12 equivalentes, preferivelmente 8 equivalentes) e 30% p/v de solução de peróxido de hidrogênio (cerca de 4-12 equivalentes, preferivelmente 8 equivalentes) é então vertida na mistura reacional. Agitação é continuada por um período de 1-8 hroas (pre- ferivelmente 2 horas). O solvente é removido sob pressão atmosférica e o produto bruto re- sultante pode ser purificado por cromatografia flash para fornecer o produto desejado. Exemplificação do Procedimento Geral U: Preparação do (1R,3R)-metil 1-(benziloxicarbonilamino)-3-(4-(2-
hidroxietil)fenil)ciclopentanocarboxilato 9-ΒΒη (25 mL, 12,50 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada e ar- referida de (1 R,3R)-metil-1-(benziloxicarbonilamino)-3-(4-vinilfenil)ciclopentanocarboxilato (0,682 g, 1,797 mmol) em THF (15 mL). A mistura reacional foi conferida por CCF para ga- rantir a conversão completa ao boronato. Uma vez completo o banho de gelo foi removido e a agitação foi continuada por uma noite. A mistura reacional foi arrefecida para O0C e meta- nol (20 mL) foi adicionado. NaOH aquosa (7,30 mL, 14,59 mmol) em H2O2 (1,522 mL, 14,90 mmol) foram vertidos em uma mistura reacional. Agitação foi continuada por 2 horas. O sol- vente foi removido sob pressão reduzida e o produto purificado por CCF para produzir (1R,3R)-metil-1-(benziloxicarbonilamino)-3-(4-(2-hidroxietil)fenil)ciclopentanocarboxilato (0,507 g, 1,276 mmol, 71,0% de produção) com óleo incolor. LCMS (Tabela 1, Método b) Rt- 2,53 min; m/z:398,30 (M+H)+.
Procedimento Geral V: Desproteção de um grupo Cbz a partir de uma amina
Uma amina protegida por Cbz dissolvida em um solvente orgânico (tais como me- tanol, etanol ou acetato de etila; preferivelmente etanol) é adicionado a uma mistura do Ca- talisador de Pearlman (2-10 mol%, preferivelmente 5 mol%) em um solvente orgânico (tais como metanol, etanol ou acetato de etila; preferivelmente etanol). O gás hidrogênio é borbu- Ihado através da reação por cerca de 5 minutos. A reação é agitada sob a atmosfera de hi- drogênio por um período de 1-48 horas (preferivelmente 2-24 horas). O progresso da reação é monitorado através de LCMS. A mistura de reação bruta resultante é filtrada através de Celite® e o filtrado é concentrado a vácuo para produzir produto bruto, que pode ainda ser purificada através de cromatografia em coluna ou utilizado como é para o próximo passo.
Exemplificação do Procedimento Geral V:
Preparação (1R, 3R)-metil 1-amino-3-(4-(2-(3-
metoxifenóxi)etil)fenil)ciclopentanocarboxilato
Pd(OH)2
Uma solução de (1R,3R)-metil 1-(benziloxicarbonilamino)-3-(4-(2-3-
metoxifenóxi)etil)fenil)ciclorpentanocarboxilato (0,266 g, 0,528 mmol) em EtOH (2,0 mL) foi adicionado a uma mistura de Catalisador de Pearlman (0,019 g, 0,026 mmol) em EtOH (5,28 mL). Gás hidrogênio foi então borbulhado através da mistura reacional por 2-3 minutos. A mistura resultante foi agitada sob a atmosfera de hidrogênio por uma noite. A mistura bruta foi filtrada através de CeIiteOe o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir (1R,3R)-metil 1-amino-3-(4-(2-(3-metoxifenóxi)etil)fenil)ciclopentanocarboxilato (157 mg, 0,425 mmol) co- mo um óleo incolor. LCMS (Tabela 1, Método b) Rt-1,82 min; m/z:370,40 (M+H)+. Procedimento Geral W: Síntese de uma cetona alfa-beta insaturada Um reagente organometálico (1-3 equivalentes preferivemente 1,1 equivalentes) é adicionado uma solução de uma beta-alcóxi enona em um solvente orgânico (preferivelmen- te THF) a cerca de -78°C-temperatura ambiente (preferivelmente O0C). Seguindo a adição a mistura reacional é permitida aquecer a cerca da temperatura ambiente. Após 1h, HCI 1N é adicionado até um pH de 1 ser obtido. A mistura reacional é tomada através de um desen- volvimento aquoso e o produto bruto pode ser purificado por cromatografia.
A uma suspensão de magnésio (1,477 g, 60,8 mmol) em THF (56 mL) foi adiciona- do 1-bromo-4-octilbenzeno (15,00 g, 55,7 mmol). Após agitar por cerca de 6 horas a mistura reacional foi adicionada com filtração à uma solução de 3-etoxicicloex-2-enona (7,10 g, 50,6 mmol) em THF (28,0 mL) a O0C. Seguindo a adição a mistura reacional foi permitida aquecer para temperatura ambiente. Após 1h HCI 1N foi adicionado até um pH de 1 ser obtido. A mistura reacional foi diluída com Et2O e a camada orgânica foi separada, lavada com Na- HOC3, e solução salina, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hep) para prover 3-(4-octilfenil)cicloex- 2-enona (9,5 g, 33,4 mmol, 65,9% de produção) como um óleo incolor.
LCMS ( Tabela ι, Método a ) R1 = 4.53 min; m/z: 285 (M-H)-; IH rmn (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.57 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.34 (s, 1H), 2.76 (dd, 2H), 2.60 (dd, 2H), 2.40 (dd, 2H), 2.03 (dddd, 2H)T t.58-1.55 (m, 2H), 1.27-1.24 (m, 10H), 0.85 (t, 3H).
Procedimento Geral X: Adição de um reagente organometálico a um éster
A uma solução de um éster em um solvente orgânico (preferivelmente THF) a cerca de -78°C-temperatura ambiente (preferivelmente O0C) é adicionada um reagente organome- tálico (2-10 equivalentes, preferivelmente 5 equivalentes). Após cerca de 2 horas a mistura reacional é extinta com água e o produto bruto é extraído em um solvente orgânico adequa- do (preferivelmente éter). O produto bruto pode ser purificado por cromatografia.
15
Exemplificação do Procedimento Geral W: Preparação de 3-(4-octilfenil)cicloex-2-enona
Λ
O Exemplificação do Procedimento Geral X:
Preparação de 2-((1 R,3R)-1-amino-3-(4-octilfenil)ciclopentil)propan-2-ol
A uma solução de (1R,3R)-metil 1-amino-3-(4-octilfenil)ciclopentanocarboxilato (640 mg, 1,931 mmol) em THF (20 mL) a O0C foi adicionado uma solução de 3M de iodeto de metilmagnésio (3,22 mL, 9,65 mmol) em THF. Após 2 horas foi adicionado à mistura reacio- nal resultante em uma emulsão. A mistura reacional foi diluída com Et2O (100 mL) e água (100 mL). À emulsão foi adicionado sal de Rochelle (aproximadamente 5 g). A emulsão re- sultante foi sonicada por 15 minutos. A camada orgânica foi removida. A camada aquosa foi extraída com Et2O (100 mL) sonicada por 15 minutos para quebrar a emulsão. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04), filtradas e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (40 g) eluindo com DCM:Me0H:H0Ac:H20 (900:90:9:1). As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi diluído com água e Iiofilizada para prover 2- ((1R,3R)-1-amino-3-(4-(octilfenil)ciclopentil)propan-2-il, sal do ácido acético (265 mg, 0,677 mmol, 35,1% de produção).
LCMS c Tabela ι. Método a ) Rt = 3.28 min; m/z: 333 (M-H)-; IH (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.15 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 5.30 (bs, 3H), 3.40-3.25 (m, IH), 2.52-2.50 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.51-1.49 (m, 3H), 1.40-1.30 (m. 1H), 1.30-1.25 (m, 10H), 1.17 (s, 6H), 0.85 (t, 3H).
Procedimento Geral Y: Conversão de um álcool terciário a um alcano A uma mistura de sílica gel e um ácido de Iewis (preferivelmente hidrato de sulfato de cobre ) em um solvente orgânico (preferivelmente tolueno) é adicionado um álcool terciá- rio. A mistura reacional é aquecida a cerca de 50-200°C (preferivelmente 100°C). Após cerca de 2 dias um reagente desidratante (preferivelmente Na2SO4) é adicionado. Após cerca de 1 dia a mistura reacional é filtrada. O alqueno resultante é adicionado a uma mistura de um catalisador metal (preferivelmente hidróxido de palásio em carbono) em um solvente orgâni- co (preferivelmente metanol). Hidrogênio é borbulhado através da solução para cerca de 5 minutos e uma atmosfera de hidrogênio é mantida através de balão. Após 15 horas a mistu- ra reacional é filtrada e concentrada a vácuo para prover o alcano.
Exemplificação do Procedimento Geral Y:
Preparaçlao do (5R,7R)-7-(4-(7-metiloctil)fenil)-3-oxa-1 -azaespiro[4.4]nonan-2-ona
H
H A uma mistura de sílica gel (1g) e hidrato de sulfato de cobre (1g) em tolueno (10 mL) foi adicionado (5R,7R)-7-(4-(7-hidróxi-7-metiloctil)fenil)-3-oxa-1-azaespiro[4.4]nonan-2- ona (230 mg, 0,640 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 100oC. Após 2 dias Na2SO4 (aproximadamente 500 mg) foi adicionado. Após um adicional de 1 dia a 100°C a mistura reacional foi arrefecida a temperatura ambiente e filtrada, lavando com EtOAc.O alqueno resultante foi adicionado a uma mistura de hidróxido de paládio em carbono (4,49 mg, 0,032 mmol) em MeOH (10,00 mL). Hidrogênio foi borbulhado através da solução por 5 minutos e uma atmosfera de hidrogênio foi mantida através de balão. Após 15 horas a mistura reacio- nal foi filtrada e concentrada a vácuo. O alcano bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hep) par aprover (5R,7R)-7-(4-(7-metiloctil)fenil)-3-oxa-1- azaespiro[4.4]nonan-2-ona (120 mg, 0,349 mmol, 54,6% de produção) como um sólido in- corlor.
1H "MN (400 MHz, DMSO-rftf) 5 8.06 (s, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.26 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.16-2.00 (m, 3H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 4H), 1.3-1.2 (m, 6H), 1.15-1.10 (m, 2H), 0.84 (d, 6H).
Procedimento Geral Z: Hidratação de um alquino Um alquino é dissolvido no ácido fórmico e aquecido a cerca de 50-120°C (preferi-
velmente 80°C). Após cerca de 4 horas a mistura reacional é arrefecida a temperatura ambi- ente e concentrada a vácuo, diluída com água e aquecida a cerca de 50-120°C (preferivel- mente 80°C). Após cerca de 4 horas a mistura reacional é purificada por RP HPLC.
Exempllificação do Procedimento Geral Z: Preparação do 1-(4-((1R,3R)-3-amino-3-(hidroximetil)ciclopentil)fenil)-5-fenilpentan-
1-ona, sal do ácido acético
((1R,3R)-1-amino-3-(4-(5-fenilpent-1-inil)fenil)ciclopentil)metanol (900 mg, 2,70 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico (20 mL) e aquecido a cerca de 80°C. Após 4 horas a mistura reacional foi arrefecida a temperatura ambiente, concentração a vácuo, diluída com água (10 mL) e re-aquecida a cerca de 80°C. Após 4 horas a mistura reacional foi purificada por RP HPLC. Concentração das frações contendo o produto desejado provido 1-(4- ((1R,3R)-3-amino-3(hidroximetil)ciclopentil)fenil)-5-fenilpentan-1-ona, ácido acético (320 mg, 0,778 mmol, 28,8% de produção) como uma espuma creme.
LCMSC Tabela !,Método a ) R1 = 2.19 min; m/z: 352 (M-H)*; 1K rmn (400 MHz, DMSO-^d) 8 7.87 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.29-7.15 (m, 5H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.32 (dd, 2H), 3.00 (dd, 2H), 2.61 (dd, 2H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.93-1.76 (m , 5H), 1.69-1.60(m, 6H), 1.51-1.41 (m, 1H).
o Procedimento geral AA: Síntese de um alquiléter
A uma base forte (preferivelmente hidreto de sódio) 0,5-2 equivalentes (preferivel- mente 1 equivalente) em um solvente adequado (preferivelmente DMF) é adicionado um agente alquilante 1-5 equivalentes (preferivelmente 1,2 equivalente) seguidos por uma solu- ção de um álcool. Após a reação ser substancialmente completa a mistura reacional é to- mada através de um produto aquoso e purificada por cromatografia ou destilação.
nado iodeto de metila (12,29 mL, 197 mmol) seguido por uma solução de hept-6-in-1-ol (24,5 g, 197 mmol) em DMF (50 mL). Seguindo a adição a reação foi monitorada por CCF. Após 2 horas iodeto de metila adicional (6 mL, 50 mmol) foi adicionado seguido por porções dehidreto de sódio (1 g, 25 mmol). Em intervalos de 1 hora porções de hidreto de sódio adi- cionais (1 g, 25 mmol) foram adicionadas até nenhum álcool permanecer com oindicado por CCF. Et2O (50 mL) e água (100 mL) foi adicionada até a mistura reacional e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca utilizando Na2SO4, filtrada e destilada (145-155°C) para prover 1-metoxiept-1-ina (18 g, 121 mmol, 61,7% de produção) como um óleo de incolor.
1H Rmn (400 MHz, DMSO-Je) 5. 3.28 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.71 (t, 1H), 2.13 (dddd, 2H), 1.51- 1.33 (m, 6H).
A uma recipiente de reação de microondas é adicionado 1,4-dibromobutan-2-ol (0,5-2 equivalentes, preferivelmente 1,1 equivalente), uma anilina (0,5-2 equivalentes, prefe- rivelmente 1,0 equivalente), carbonato de potássio (0,5-2 equivalentes, preferivelmente 1,1 equivalente) e um solvente prático polar (preferivelmente água). O recipiente de reação é aquecido em um microondas a (50-200 watts, preferivelmente 100 watt), (50-200°C, preferi- velmente 120°C, (689475,91-1378951,82 Pa (100-200 psi), preferivelmente 10342113,86 Pa (150 psi)) (tempo de declíneo de 2-10 min., preferivelmente 5 minutos) e (tempo de retenção de 10-30 minutos, preferivelmente 20 minutos). Após arrefecimento para ta um solvente or- gânico (preferivelmente EtOAc) é adicionado à mistura reacional. A camada orgânica é re- movida e concentrada a vácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel.
Exempiificação do Procedimento Geral AA: Preparação de 7-metoxiept-1-ino
A uma mistura de hidreto de sódio (7,86 g, 197 mmol) em DMF (100 mL) foi adicio-
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Procedimento Geral BB: Síntese de um N-atil prolinol
Exempiificação do Procedimento Geral BB: Preparação do 1-(4-octilfenil)pirrolidin-3-ol Br
Br
A 10 recipientes de microondas foram adicionados 1,4-dibrobutan-2-ol (0,375 mL, 2,75 mmol), 4-octilanilina (0,572 mL, 2,5 mmol), carbonato de potássio (0,390 g, 2,75 mmol) e água (3 mL). Cada frasco foi aquecido em um microondas CEM a 100 watt, 120°C, 150 psi, tempo de declíneo 5 minutos e tempo de retenção 20 minutos. Após arrefecimento para temperatura ambiente EtOAc (1 mL) foi adicionado à cada vial. Depois de terminado de mis- turar as camadas orgânicas foram removidas, combinadas e concentradas a vácuo. O pro- duto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com EtOAc/Hep) para pro- ver 1-(4-octilfenil)pirrolidin-3-ol (3,7 g, 13,43 mmol, 53,7% de produção) como um sólido branco que foi estocado sob nitrogênio em um frasco selado.
LCMS ( Tabelai, Método a ) R, = 4.88 min; m/r. 276 (M-H)"; 1H rmn (400 MHz1 DMSCWtf) δ. 6.95 (d, 2H), 6.41 (d, 2H), 4.88 (d, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.3-3.17 (m, 3H), 3.01 (dd, 1H), 2.43 (t, 2H), 2.06-1.98(m, 1H), 1.89-1.84(m, 1H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.29-1.24 (m, 10H), 0.85 (t,
Procedimento Geral CC: Oxidação de um álcool para a cetona A uma solução de um álcool em DMSO e um solvente orgânico (preferivelmente to- lueno) a -10-100C (preferivelmente 0°C) é adicionado uma base orgânica fraca (preferivel- mente piridina, 2-5 equivalentes, preferivelmente 3,5 equivalentes), seguido por uma carbo- diimida (preferivelmente DCC, 1-3 equivalentes, preferivelmente 1,75 equivalentes), e um ácido orgânico (preferivelmente TFA, 0,5-2 equivalentes, preferivelmente 1 equivalentes). Seguindo a adição a mistura reacional é permitida aquecer a cerca da temperatura ambien- te. Após cerca de 5 horas NaCHCO3 saturada é adicionada à mistura reacional e a suspen- são foi filtrada. O filtrado é parcilamente concentrado a vácuo e o óleo escuro resultante é extraíddo com heptano. Os extratos heptano são purificados por cromatografia de sílica gel.
A uma solução de 1-(4-octilfenil)pirrolidin-3-ol (3,7 g, 13,43 mmol) em DMSO (50 mL) e Tolueno (50,0 mL) a O0C foi adicionado piridina (3,80 mL, 47,0 mmol), DCC (4,85 g,
3H).
Exemplificação do Procedimento Geral CC: Preparação de 1-(4-octilfenil)pirrolidin-3-ona 23,51 mmol), e TFA (1,035 mL, 13,43 mmol). Seguindo a adição a mistura reacional foi per- mitida aquecer em temperatura ambiente. Após 5 horas NaCHCO3 saturado foi adicionado à mistura reacional e a suspesão foi filtrada. O filtrado foi parcilamente concentrado a vácuo e o óleo escuro resultante foi extraído com heptano. Os extratos heptano foram purificados por cromatografia em sílica gel eluindo com EtOAc/Hep para prover 1-(4-octilfenil)pirrolidin-3- ona (3,1 g, 11,34 mmol, 84% de produção) como um sólido incolor.
Ή RMN 400 MHz, DMSO-40 5. 7.03 (d, 2H), 6.61 (d, 2H). 3.61 (s, 2H), 3.56 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 10H), 0.85 (t, 3H).
Procedimento Geral DD: Aminação Redutiva em uma Cetona
A uma cetona dissolvida em um solvente adequado (tal como diclorometano, meta- nol, tetraidrofurano, ou dimetilformamida, preferivelmente metanol) é adicionado uma amina (1-2 equivalentes, preferivelmente 1 equivalente), ácido acético (1-5 equivalentes, preferi- velmente 3 equivalentes) e cianoboroidreto de sódio ligado a resina (1-5 equivalentes, prefe- rivelmente 3 equivalentes). A mistura reacional é agitada sob uma atmosfera inerta em tem- peratura ambiente por um período de 12-72 horas (preferivelmente 48 horas). A reação é então filtrada para remover o boroidreto ligado a resina e a resina lavada 3x com um solven- te adequado (tais como diclorometano, metanol, tetraidrofurano, ou dimetilformamida, prefe- rivelmente metanol). O filtrado é coletado, concentrado e cromatografado para dar o produto desejado.
Exemplificação do Procedimento Geral DD: Preparação de ácido metil-[3-(4-octil-fenil)-ciclopentil]-amino}-acético
Ácido rnetiiamino-acético Ácido acetic MP-cianoboroidreto
MeOH
A uma 3-(4-octil-fenil)-ciclopentanona (0,200 g, 0,734 mmol) dissolvida em metanol (4,0 mL) foi adicionado ácido metilamino-acético (0,065 g, 0,734 mmol), ácido acético (0,125 mL, 2,20 mmol) e cianoboroidreto de sódio ligado a resina (0,941 g, 2,20 mmol, 2m34 mmol/g de carregamento). A mistura reacional foi agitada sob uma atmosfera inerte em temperatura ambiente por 72 horas. A reação foi então filtrada para remover o boroidreto ligado a resina e a resina foi lavada com MeOH (3x10 mL). O filtrado foi coletado, concen- trado e purificado por RP-HPLC (A=50 mM de acetato de amônio, B=acetonitrila; 30-80% B por 30 minutos (21,0 mL/min de taxa de vôo); coluna C18 Thermo Hyperprep 21,2x250, par- tículas 8 pm) para dar ácido metil-[3-(4-octil-fenil)-ciclopentil]-amino}acético como um sólido branco (0,112 g, 43%).
LCMS (Tabela 1, Método f) Rt=1,94 min; m/z=344 (M-H), m/z: 346 (M+H)+.
TABELAS UTILIZANDO PROCEDIMENTOS GERAIS
Tabela A: Exemplis seguindo procedimentos gerais A, B, C, D, E, F, H (Esquema 1) Cr0
Ácido borônico
Procedimento Geral A
Procedimento geral B
Procedimento geral C
Procedimento geral
Procedimento Geral E
Alquino
Procedimento geral F
Procedimento geral H
EX# Acido Borônico Alquino Prtxduto RWnh (método) rrVz A1 Acido 4- bromofenilxirônico OcM- ino Quirai Sa* ^r/ - 0"0'γ 2,44 (a) 300 (MHH)+ Produto: [(1 R,3S>1-amino3<4Oct-1-riM ferd}dclopentiíKiieta^
Tabela B: Exemplos seguindo procedimentos gerais A1 B, C, D, E1 F, G1 H (Esque- ma 1)
^ Ácido borônico
Cr0----- —- —-
*-' Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento
Geral geral geral geral
A BCD
_^ Alquino ^ _^ _(^f ^
Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento \_/ NH2
Geral geral geral geral
E FGH
Ex# Acido Borônico Alquino Produto RMnin mte (mé- todo) Β.1 Ácido B- bcomofenlMíônioo Oct-1-ro \ Quiral ^-OCh. CIH 2,75 (a) 304 (NMH)* Produto: [(1 R3S)-1^hc>^4odWert}ac bpentij-meíand; <±3ridrato B2 Ácido 4- brofrcfenixxônioo Prop-2- riáá- benzeno ^^ quiral XPm 2,17 (a) 326 (M+HH Produto: {(1 R,3S)-1 doridrato Ácido Boronioo Alquho Produto Rttriin (mé- todo) m/z B.3 Ácido 3- Ixomcfenixirônico Deo-1-ino 3.92 (a) 332 (M+H)* Produto: ((3S)-1 ^ho-3^3<Jeálferi)<±io^^ doridrato B.4 Ácido 3- bromofeniborônkx) Non-1-ino HzN _ _c,.cTH 3,04 (a) 318 (M+H)f Produto: ((3S)-1 ^ho-3{3wTonilfenil)cidop^ doridrato B.5 Áddo 3- bromofenilxxônioo Oct-1-ino H2N _ 3.32 (a) 304 (IVMH)* Produto: ((3S>1^irx>-3^^lfenil)^^ doridrato B.6 Áddo 3- bromofenibDrônioo Hept-1-ino CT™ 3,00 (a) 290 (M+H)* Produto: ((3S)-1 ^ho^S^tilfenil)^^ doridrato B.7 Ácido Ar bromofeniborônkx) 6-metóxi- 1hex-1-ho Hi^-OH 2,51 (a) 306 (M+H)+· Produto: ((1 R,3S>1-amino^4^6fTieta)de^^ doridrato B.8 Addo A- bromoferixDrôriioo BuW- nbenzBno çp^jQ 3,13 (a) 324 (Ν/ΗΉ)* Produto: ((1 R,3S)-1 doridrato B.9 Acido 4- bromofenfcorônioo &etoxiexi-1- uno(Q) HjN Quiral w J^a 2,67 (a) 320,45 (IYMH)* Produto: ((1 R3S>1-amirch3{4-(6-etoxiexi)íi^ doridrato B.10 Addo A- bromoferilxirônico 6- isopropoxiex- 1-ino 2,68 (a) 334 (M+H)f Produto: ((1 R,3S}-1-amino-C H4^6-isopropoxiexi)fenl)cic^ doridrato
Tabela C: Exemplos seguindo os procedimentos gerais A, I, J, E, F1 H (Esquema 2) Ácido borônico
Cr0
Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento
Geral geral geral geral
A IJE
Ex Addo BonSnioo Alquino Produto Rfmin mfz # (mé- todo) C.1 Acido A- Oct-1- _ Quiral r 2,37 300 bromofeniborôni- ino Λ - f\ ( Zy^Y» (a) (IVH-H) CO W > + Produto: [(1 oompostei com ácido acéfco C 2 Acido 4- bromofenlxifôrii- 00 BuW- hl· benze- no Quiral 2,24(a ) 320 (IVWH) + Produto: {(1 R,3R)-1-ariroe{4<44en UduM 4TÍ}%ii])<±lopeni}-^^ composto com ácido acéfco C.3 Ácido 4- bromofenixirôni- co Hex-1- ino S QUiral <«· «JJ 2,14 (a) 272 (IVWH) + Produto: [(1 R,3R>1^ho3{4-hex- sucdnico 1-nWeri)dcioper^^ oomposto oom ácido (2R,3R)-2,3<Jidróxi- C.4 Ácido 4- bromcfenlxrâ> 00 Hept-1- ino 2,36 (a) 286 (IVWH) + Produto: [(1 R,3R>1 -amino^44Tept-lHn»fenl)<*^^ composto com ácido (2R,3R>-213dldroxj- suodnico C.5 Acido 4- bromofenilxirôr»- 00 6- metóxi- 1-hex-1- ino \ Quiral ►*> 1,86 (a) 302 (IVWH) + Produto: [(1 R,3R)-1 ^ho-3^4<&fndDxi-hex-1 -rt}fenil}<3cl^^ composto com ácid o acéfco C.6 Ácido 4- bnDmofeniboroni- CO Prop-2- inl- benze- no 2,16 (a) 306 (IVH-H) + Produto: [(1 R,3R>1 ^irK)-3-[4<3-feriiHDrop-1 -inü}fenilKx±)peni^ composto oom ácido acético C.7 Aeido 4- bromofeniboroni- 00 Pent-4- inil· benze- no lCv, > CM S 334 (M+H) + Produto: {(1 R,3R)-1-aminoe{4-(54enl· pent-14iil>feni(H»dopenil}HTietai^ oomposto oom ácido aoétioo C.8 Ácido 4- bromofenibofôni- CO Oct-1- ino ^—\ Quiral ^ f=o 3,02 (a) 314 (M+H) + Produto: ácido (1 R3R>1^ino<3{4<xi-14iiHerf composto com ácido Wúor-acético Tabela D. Exemplos seguindo procedimentos gerais A, I1 J1 E, F, G1 H (Esquema 2) Ácido borônico
Cr0
Procedimento Geral A
Procedimento geral I
Procedimento geral J
Procedimento geral E
Alquino
Procedimento Geral F
Procedimento geral G
Procedimento geral H
Ex# Ácido Borônico Alquino Produto Rt/min (mé- todo) m/z D.1 Ácido 4- bromofenilborô- nico Oct-1-ino \ quiral OH 1,94(a ) 304 (M+H) + Produto: [(1 R,3R)-1-amino-3-(4-octil-fenil)-ciclopentil]-metanol; cloridrato D.2 Ácido 4- bromofenilborô- nico But-3-inil- benzeno Quiral 2,85 (a) 324 (M+H) + {(1R,3R)-1-amino-3-[4-(4-fenil-butil)-fenil]-ciclopentil}-metanol; composto com ácido acético D.3 Ácido 4- bromofenilborô- nico Prop-2- iniloxibenzeno Quiral 2,18 (a) 326 (M+H) + Produto: {(1R,3R)-1-amino-3-[4-(3-fenóxi-propil)-fenil]-ciclopentil}-metanol; composto com ácido acético D.4 Acido 4- bromofenilborô- nico 6-metóxi-hex-1- ino 'o—Vv Quiral «o ^O-Ch. 2,56 (a) 306 (M+H) + Produto: {(1 R,3R)-1-amino-3-[4-(6-metóxi- ácido acético hexil)-fenil]-ciclopentil}-metanol; composto com D.5 Ácido 4- bromofenilborô- nico Prop-2-inil- benzeno O'V 2,27 (a) 310 (M+H) + Produto: {(1R,3R)-1-amino-3-[4-(3-fenil-propil)-fenil]-ciclopentil}-metanol; composto com áci- do acético D.6 Ácido 4- bromofenilborô- nico Pent-4-inil- benzeno S—/ Quiral \ - \_/ VJ OH 2,48 (a) 338 (M+H) + Produto: {(1R,3R)-1-amino-3-[4-(5-fenil-pentil)-fenil]-ciclopentil}-metanol; composto com áci- do acético D.7 Acido 4- bromofenilborô- nico 4-propóxi-1-ine Quiral 2,58 (a) 305 (M+H) + Produto: {(1 R,3R)-1-amino-3-[4-(4-propóxi-butil)-fenil]-ciclopentil}-metanol; c oridrato D.8 Acido 4- bromofenilborô- nico Hept-1-ino 3,43 (a) 290 (M+H) + Produto: {(1 R,3R)-1-amino-3-(4-heptilfenil)ciclopentil)metanol; cloridrato D.9 Acido 4- bromofenilborô- nico Hex-1-ino 3,18 (a) 276 (M+H) + Produto: {(1 R,3R)-1-amino-3-(4-hexilfenil)ciclopentil)metanol; cloridrato D.1 0 Acido 4- bromofenilborô- nico 7-metoxiept-1- ino (Q) OH W quiral f*"A w /Vvvvi# 2,83 (a) 320,42 (M+H) + Produto: {(1 R,3R)-1 -amino-3-(4-(7-metoxieptil)fenil)ciclopentil)metanol; cloridrato D.1 1 Acido 4- bromofenilborô- nico 6-etoxiex-1-ino (Q) •VI quirai IxTt" JkJ 2,88 (a) 320,41 (M+H) + Produto: {(1 R,3R)-1-amino-3-(4-(6-etoxiexil)fenil)ciclopentil)metanol; cloridrato D.1 2 Acido 4- bromofenilborô- nico (prop-2- inilóxi)benzeno \_/''NH2 2,69 (a) 326 *M+H) + Produto: {(1 R,3R)-1-amino-3-(4-(3-fenoxipropil)fenil)ciclopentil)metanol; cloridrato D.1 3 Acido 4- bromofenilborô- nico 5-etoxipent-1- ino 'NH2 2,37 (a) 306 (M+H) + Produto: ((1 R,3R)-1-amino-3-(4-(5-etoxipen til)fenil)ciclopentil)metanol; clorid rato D.1 4 Ácido 4- bromofenilborô- nico 3-(2- metoxietó- xi)prop-1-ino 1,85 (a) 308 (M+H) + Produto: ((1 R,3R)-1-amino-3-(4-(3-(2-metoxietóxi)propil)fenil)ciclopentil)metanol; cloridrato D.1 5 Ácido 4- bromofenilborô- nico 1-(prop-2- inilóxi)butano 3,08 (a) 306 (M+H) + Produto: ((1 R,3R)-1-amino-3-(4-(3-butoxipropil)fenil)ciclopentil)metanol; cloridrato D.1 6 Ácido 4- bromofenilborô- nico 1 -etinil-4- metoxibenzeno \ /"'NHt 2,58 (a) 326 (M+H) + Produto: ((1 R,3R)-1-amino-3-(4-(4-metoxifenetil)fenil)ciclopentil)metanol; cloridrato D.1 7 Ácido 4- bromofenilborô- nico 1 -etinil-4- propoxibenze- no 3,24 (a) 354 (M+H) + Produto: (1-amino-3-(4-(4 -propoxifenetil)fenil)ciclopentil)metanol; cloridrato
Tabela Ε. Exemplos seguindo os procedimentos A11, J, Ε, Η, K, L, Μ, N (Esquema 3)
Cr0
Acido borônico
Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento
Geral geral geral geral geral
A IJEH
álcool
Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento
Geral geral geral geral
K LMN
Ex# Acido Bo- Álcool Produto Rt/min m/z rônico (método) Ε.1 Acido A- Octa n-1 -ol —\ 2,58 320 metoxifenilborô- '-k CHW Γ (a) (M+ nico H)+ Produto: [(1 R,3R)-1 -amino-3-(4-octilóxi-fenil)-ciclopentil]-metanol; cloridrato E.2 Ácido A- 2-(4- .Y 2,11 380 metoxifenilborô- trifluormetilfe- " \_ quiral (a) (M+ nico nil)- etanol H)+ Produto: ((1R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etóxi]-fenil}-ciclopentil)-m ; cloridrato E.3 Ácido A- 2-(3- \ /eV 2,68 380 metoxifenilborô- trifluormetilfe- ^Q quíral λ -yU- (a) (M+ nico nil)-etanol H)+ Produto: ((1R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(3-trifluormetil-fenil)-etóxi]-fenil}-ciclopentil)-met^ composto com ácido (2R,3R)-2,3-diidróxi-succínico E.4 Acido A- metoxifenilborô- nico 2-m-tolilóxi- etanol 2.60 (a) 342 (M+ H)+ Produto: {(1 R,3R)-1-amino-3-[4-(2-m-tolilóxi-etóxi)-fenil]-ciclopentil}-metanol; cloridrato E.5 Ácido A- 4,4,5,5,5- V 2,07 368 metoxifenilborô- pentaflúor- F \ quiral (a) (M+ nico pentan-1-ol H)+ Produto: {(1RI3R)-1-amino-344-(4,4,5,5,5^entaflúor-pentilóxi)-fenil]-ciclopentil}-metanol; cloridrato E.6 Acido A- 2-(4-metóxi- / 1,91 342 metoxifenilborô- fenil)-etanol K (a) (M+ nico ^ ff quiral ho H)+ Produto: ((1 R,3R)-1 -amino-3-{4-[2-(4-metóxi-fenil)-etóxi]-fenil}-ciclopentil}-metanol; cloridrato Ε.7 Acido A- metoxifenilborô- nico 2-p- toliloxietanol 2.08 (a) 342 (M+ H)+ Produto: {(1 R,3R)-1 -amino-3-[4-(2-p-tolilóxi-etóxi)-fenil]-ciclopentil}-metanol; cloridrato E.8 Ácido A- metoxifenilborô- nico Heptan-1-ol \ quiral ho —^ ^—V / j 2,24 (a) 306 (M+ H)+ Produto: [(1 R,3R)-1 -amino-3-(4-heptilóxi-fenil)-ciclopentil]-metanol; cloridrato E.9 Ácido A- metoxifenilborô- nico Nonan-1-ol \ quiral OM 2,87 (a) 334 (M+ H)+ Produto: [(1 R,3R)-1-amino-3-(4-nonilóxi-fenil)-ciclopentil]-metanol; cloridrato E.1 0 Ácido A- metoxifenilborô- nico 2-pentil-óxi- etanol ^—quiral ^ CM 2,45 (a) 322 (M+ H)+ Produto: {(1 R,3R)-1 -amino-3-[4-(2-pentilóxi-etóxi)-fenil)-ciclopentil]-metanol; cloridrato E.1 1 Ácido A- metoxifenilborô- nico 2-p-tolil-etanol ^ OH 2,60 (a) 326 (M+ H)+ Produto: {(1 R,3R)-1 -amino-3-[4-(2-p-tolil-etóxi)-etóxi)-fenil)-ciclopentil]-metanol; cloridrato E.1 2 Ácido A- metoxifenilborô- nico 3-(4-metóxi- fenil)-propan-1- ol V\ ^^Λ quiral ^^ CM 2,57 (a) 356 (M+ H)+ Produto: ((1 R,3R)-1-amino-3-{4-[3-(4-metóxi-fenil)propóxi]-fenil}-ciclopentil)-metanol; c oridrato E.1 3 Ácido A- metoxifenilborô- nico 2-(2-metóxi- etóxi)-etanol \ cw O—P 7"*\ I MHt 1,90 (a) 310 (M+ H)+ Produto: ((1R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(2-metóxi-etóxi)etóxi]-fenil}-ciclopentil)-metanol; cloridrato Ε.1 4 Ácido A- metoxifenilborô- nico 2-(4- etóxi- fenil)-etanol > \_ff quiral hR 2,63 (a) 356 (M+ H)+ Produto: ((1R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(4- etóxi-fenil)etóxi]-fenil}-ciclopentil)-metanol; cloric rato E.1 5 Ácido 4- metoxifenilborô- nico 4- metanosulfonil- butan-1-ol 1,78 (a) 342 (M+ H)+ Produto: {(1R,3R)-1-amino-3-[4-(2-metanosulfonil-butóxi)-fenil]-ciclopentil}-metanol; cloridrato E.1 6 Ácido 4- metoxifenilborô- nico 5-metóxi- penta-1-ol \ quiral CH 2,13 (a) 308 (M+ H)+ Produto: {(1R,3R)-1-amino-3-[4-(5-m etóxi-pentilóxi)-fenil]-ciclopentil}-metanol; cloridrato E.1 7 Ácido 4- metoxifenilborô- nico 2-(3-flúor-4- metóxi-fenil)- etanol ff quiral ^ l>~~\._/ \ ^J NH» C«H 2,41 (a) 360 (M+ H)+ Produto: ((1R,3R)-1-amino-344-[2-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-etóxi]-fenil]-ciclopentil}-metanol; cloridrato E.1 8 Ácido 4- metoxifenilborô- nico 2-fenóxi-etanol 2,59 (a) 328 (M+ H)+ Produto: {(1 R,3R)-1-amino-3-[4-(2-fenóxi-e1 tóxi)-fenil]-ciclopentil}-metanol; cloridrato E.1 9 Ácido 4- metoxifenilborô- nico 2-(3-metóxi- etóxi)-etanol °~~\_Jf quiral mR ζ>~\=/ CH 2,63 (a) 342 (M+ H)+ Produto: ((1R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(3-metóxi-fenil)-etó^ cloridrato Ε.2 Ácido 4- 3-(3-metóxi- 2,47 356 O metoxifenilborô- etóxi)-propan- ry, quirai hJ (a) (M+ nico 1-ol X=Zx^ OM H)+ Produto: ((1R,3R)-1-amino-3-{4-[3-(3-metóxi-fenil)-propóxi]-fenil}-ciclopentil}-metanol; cloridral to E.2 Ácido 4- 3-(3,5- / 2,33 386 1 metoxifenilborô- dimetóxi-fenil)- Vv^ quiral (a) (M+ nico propan-1-ol OH H)+ Produto: ((1R,3R)-1-amino-344-[3-(3,5-dimetóxi-fenil)-propóxi]-fenil}-ciclopentil}-metanol; cloridrato E.2 2 Ácido 4- metoxifenilborô- 2-(4-metóxi- 3,5-dimetil- . rr^v» qulral 2,88 (a) 370 (M+ nico fenil)-etanol nY ^tx- - •Ίι H)+ Produto: ((1R,3R)-1-amino-344-[2-(4-metóxi-3,5-dimetil-fenil)-etóxi]-fenil}-ciclopen^ ; clori- d rato E.2 3 Ácido 4- metoxifenilborô- nico 2-(4-benzilóxi- fenil)-etanol 3,28 (a) 418 (M+ H)+ Produto: ((1 R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(4-benzi óxil-fenil)-etóxi]-fenil}-ciclopentil}-metanol E.2 4 Ácido 4- metoxifenilborô- 2-(4-flúor- fenóxi)-etanol quiral 2,41 (a) 346 (M+ nico H)+ Produto: ((1 R,3R)-1 -amino-3-{4-[2-(4-flúor-1 Fenóxi)-etóxi]-fenil}-ciclopentil}-metanol; cloridrato E.2 5 Ácido 4- metoxifenilborô- nico 3-fenil-propan- 1-ol Wzs*^ quiral 2,52 (a) 326 (M+ H)+ Produto: {(1 R,3R)-1 -amino-3-[4-(3-fenil-propóxi)-fenil}-ciclopentil}-metanol; cloridrato Ε.2 6 Ácido 4- metoxifenilborô- nico (1-metil-1H- benzoimidazol- 2-il)-metanol aVoi - 1,99 (a) 352 (M+ H)+ Produto: {(1 R,3R)-1-amino-3-[4-(1-meti composto com ácido clorídrico -1H-benzoimidazol-2-ilmetóxi)-fenil]-ciclopentil}-metanol; E.2 7 Ácido 4- metoxifenilborô- nico 2-(3-flúor- fenóxi)-etanol (Q. H) ò. 2,34 (a) 346 (M+ H)+ Produto: ((1 R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(3-flúor-fenóxi)-etóxi]-fenil}-ciclopentil)-metanol; composto com ácido clorídrico CM LlJ OO Ácido 4- metoxifenilborô- nico (3-etóxi-fenil)- metanol 2,30 (a) 342 (M+ H)+ Produto: {(1 R,3R)-1-amino-3-[4-(3-etóxi-benzilóxi)-fenil]-ciclopentil}-metanol; compos clorídrico to com ácido E.2 9 Ácido 4- metoxifenilborô- nico 3-(5-metil- oxazol-2-il)- propanol-ol V 2,25 (a) 331 (M+ H)+ Produto: ((1 R,3R)-1 -amino-3-{4-[3-(5-metil-oxazol-2-il)-propóxi]-fenil}-ciclopentil)-metanol; composto com ácido clorídrico E.3 O Ácido A- metoxifenilborô- nico 2-(2,4-diflúor- fenóxi)-etanol (Q. H) \___ CH ^0C 2,77 (a) 364 (M+ H)+ Produto: ((1 R,3R)-1 -amino-3-{4-[2-(2,4-diflúor-fenóxi)etóxi]-fenil}-ciclopentil)-metanol; composto com ácido clorídrico E.3 1 Ácido 4- metoxifenilborô- nico 2-(4-flúor-2- metil-fenóxi)- etanol (Q, H) '-Ox 2,57 (a) 360 (M+ H)+ Produto: ((1R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(4-flúor-2-metil-fenóxi)-etóxi]-fenil}-ciclopentil)-metanol; compos- to com ácido clorídrico E.3 2 Ácido 4- metoxifenilborô- nico 2-(3-metóxi- fenóxi)-etanol (R) CM ' hcI 2,60 (a) 358 (M+ H)+ Produto: ((1R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(3-metóxi-fenóxi)-etóxi]-fenil}-ciclopentil)-metanol; composl ácido clorídrico o com E.3 3 Ácido 4- metoxifenilborô- nico 2-(3-etóxi- fenil)-etanol (Q, H) Va 2,70 (a) 356 (M+ H)+ Produto: ((1R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(3- etóxi-fenil)-etóxi]-fenil}-ciclopentil)-metanol; composto com ácido clorídrico E.3 4 Acido 4- metoxifenilborô- nico 2-(3-cloro-4- metóxi-fenil)- etanol (Q1 H) -6 2,60 (a) 376/ 378 (M+ H)+ Produto: ((1 R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(3- cloro-4-metóxi-fenil)-etóxi]-fenil}-ciclopentil)-metanol; com- posto com ácido clorídrico E.3 5 Acido 4- metoxifenilborô- nico (R)-l-fenóxi- propan-2-ol (Q) aYOiJ, - 2,71 (a) 342 (M+ H)+ Produto: {(1R,3R)-1-amino-3-[4-((R)-1-metil-2-fenóxi-etóxi)-fenil]-ciclopentil}-metan composto com ácido clorídrico E.3 6 Acido 4- metoxifenilborô- nico (S)-l-fenóxi- propan-2-ol (Q) O--TO^ - 2,32 (a) 342 (M+ H)+ Produto: {(1R,3R)-1-amino-3-[4-((S)-1-metil-2-fenóxi-etóxi)-fenil]-ciclopentil}-metano com ácido clorídrico ; composto E.3 7 Ácido 4- metoxifenilborô- nico 2-(4-benzilóxi- fenil)-etanol ò 2,49 (a) 418 (M+ H)+ Produto: ((1R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(4-benzilóxi-fenil)-etóxi]-fenil}-ciclopentil}-metano com ácido clorídrico ; composto E.3 8 Ácido 4- metoxifenilborô- nico 2-fenóxi-etanol Η'σ ^^ \_f NHj 2,94 9 (a) 406/ 408 (M+ H)+ Produto: {(1 R,3R)-1 -amino-3-[3-bromo-4-(2-fenóxi-etóxi)-fenil]-ciclopentil}-metanol; cloridrato E.3 9 Ácido 4- metoxifenilborô- nico 2-fenóxi-etanol 2,93 (a) 342 (M+ H)+ Produto: {(1 R,3R)-1 -amino-3-[3-metil-4-(2-fenóxi-etóxi)-fenil]-ciclopentil}-metanol; cloridrato E.4 0 Acido 4- metoxifenilborô- nico 3-(3-metóxi- fenil)-propan-1- Ol(R) H'a 2,60 (a) 434/ 436 (M+ H)+ Produto: ((1 R,3R)-1-amino-3-{3-bromo-4-[3 -(3-metóxi-fenil)-fenil}-ciclopentil}-metanol; cloridrato Ε.4 Ácido 4- 3-(3-metóxi- h'u ^v \ 3,12 370 1 metoxifenilborô- fenil)-propan-1- (a) (M+ nico ol (R) H)+ Produto: ((1R,3R)-1-amino-3-{4-[3-(3-metóxi-fenil)^ro clori- drato Ε.4 2 Ácido 4- metoxifenilborô- 2-fenóxi-etanol 2,93 (a) 396/ 398 nico /400 (M+ H)+ Produto: ((1r,3R)-1-amino-3-[3,5-dicloro-4-(2-fenóxi-etóxi)-fenil]-ciclopentil}-metanol; cloridrat 0 E.4 Ácido 4- Pentan-1-ol V 3,12 346/ 3 metoxifenilborô- X c, "'cl h0V QV^"^ \_[ *'nh8 (a) 348 nico /350 (M+ H)+ Produto: ((1 R,3R)-1-amino-3-(3,5-dicloro-4-pentilóxi-fenil)-ciclopentil}-metanol; cloridrato E.4 Ácido 4- 2-(4-metóxi- H 2,84 448/ 4 metoxifenilborô- 3,5-dimetil- v ho (a) 450 nico fenil)-etanol (M+ H)+ Produto: ((1R,3R)-1 -amino-3-{3-bromo-4-[2-(4-metóxi-3,5-dimetil-fenil)-etóxi]-fenil}-ciclopentil}- metanol; cloridrato E.4 Acido 4- (Z)-hept-4-en- 2,83 304 metoxifenilborô- nico 1 -ol (a) (M+ H)+ Produto: ((1R,3R)-1-amino-3-(4-((Z)-hept-4-enilóxi)fenil)-ciclopentil)-metanol E.4 6 Ácido 4- metoxifenilborô- nico 2-(4- (trifluormetó- xi)fenil)-et 2-(4- (trifluormetóxi) F^F αΗ .OH "ΧΧ,,^Ο- 3,03 (a) 396, 32 (M+ H)+ fenil)etanol Produto: ((1R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(4-trifluormetóxi-fenil)-etóxi]-fenil}-ciclopenti cloridrato LLl Ácido 4- metoxifenilborô- nico 2-(3-metóxi-4- metilfenil)- etanol 2,72 (a) 356, 42 (M+ H)+ Produto: ((1 R,3R)-1-amino-3-(4-(3-metóxH t-metilfenotoxOfenil^ciclopentil^metanol oi OO Acido 4- metoxifenilborô- nico 3-(piridin-3- ii)propan-1-ol Ctvo 1,47 (a) 327, 20 (M+ H)+ Produto: ((1R,3R)-1-amino-3-(^(3-(piridin-3-il)propóxi)fenil)-ciclopentil)-metanol E.4 9 Acido 4- metoxifenilborô- nico 3-(4-flúor-3- metoxife- nil)propan-1-ol ^^^ 'nh2 2,84 (a) 374, 38 (M+ H)+ Produto: ((1R,3R)-1-amino-3-(4-(3-(4-flúor-3-metoxifenil)propóxi)fenil)-ciclopentil)-metanol E.5 0 Acido 4- metoxifenilborô- nieo 3-(2- metoxife- nil)propan-1-ol CKLO nh2 2,92 (a) 356, 42 (M+ H)+ Produto: ((1R,3R)-1-amino-3-(4-(3-(2metoxifenil)propóxi)fenil)ciclopentil)-metanol E.5 1 Aeido 4- metoxifenilborô- nieo 2-(4-metóxi-3- metilfe- nil)etanol OOr^ri nh2 2,95 (a) 356, 42 (M+ H)+ Produto: ((1 R,3R)-1 -amino-3-(4-(4-metóxi-3 -metilfenetóxi)fenil)ciclopentil)metanol E.5 Acido 4- 3-(tiofen-2- fl 2,10 332, 2 metoxifenilborô- nico il)propan-1-ol NH2 (a) 21 (M+ H)+ Produto: ((1R,3R)-1-amino-3-(4-(3-(tiofen-2-il)propóxi)fenil)ciclopentil)metanol E.5 Acido 4- 3-(piridin-4- ^^^ NHa 1,43 327, 3 metoxifenilborô- nico il)propan-1-ol (a) 21 (M+ H)+ Produto: ((1 R,3R)-1-amino-3-(4-(3-(piridin-^ MI)propóxi)fenil)ciclopentil)metanol
Tabela F: Exemplos seguindo procedimentos gerais O (Esquema 4) As letras em parêntese abaixo dos precurssores amino-álcool indicam o Procedi- mento Geral pelos quais o precursor amino-álcool foi feito.
- /°H
RtWOH —
\ /"NHp Procedimento
Geral O
Ex # Amino-álcool Produto Rt/min (métod o) m/z F. 1 {(1R.3R)-1-amino-3-[4-(4-fenil-butil)- fenil]-ciclopentil}-metanol (A, I1 J, E, F1 G1 H) HO 3 (a) 404 (M+ H)+ Proc fosfc uto: éster mono-{(1R,3R)-1-amino-2 )rico l-[4-(4-fenil-butil)-fenil]-ciclopentil]metil} do ácido F. 2 {(1R.3R)-1-amino-3-[4-(3-fenóxi- propil)-fenil]-ciclopentil}-metanol (A, I, J, E, F, G, H) Ci y quiral 2,57 (a) 406 (M+ H)+ Prod fosfc uto: éster mono-{(1R,3R)-1-amino-3- >rico; cloridrato 4-(3-fenóxi-propil)-fenil]-ciclopentilmetil} do ácido F. 3 {(1R,3S)-1-amino-3-[4-octil-fenil)- ciclopentil]-metanol (A, B1 C, D1 E, F, G1 H) Hft o » q jiraj 35 (a) 382 (M+ H)+ Proc uto: éster mono-[(1R,3S)-1-amino-3-(^ l-octil-fenil)-ciclopentilmetil> do ácido fosfórico F. 4 [(1R,3R)-1-amino-3-(4-octil-fenil)- ciclopentil]-metanol (A, I1 J, E1 F1 G, H) t^s φ "9 (a) 384 (M+ H)+ Proc com uto: éster mono-[(1R,3R)-1-amino-3-(4-octil-fenil)-ciclopentilmetil} do ácido'fosfórico; posto com ácido fosfórico F. 5 [(1R,3S)-1-amino-3-(3-decil-fenil)- ciclopentil]-metanol (A, I, J, E, F, G, H) quiral § 1,67 (a) 412 (M+ H)+ Proc uto: éster mono-[(1R,3S)-1-amino-3-(3 J-decil-fenil)-ciclopentilmetil} do ácido fosfórico F. 6 [(1R.3R)-1-amino-3-[4-(4-nonilóxi- fenil)-ciclopentil}-metanol (A, I1 J, E1 Η, K, L, Μ, N) Quiral >v> Π 2,44 (a) 330 (M+ H)+ Prot uto: éster mono-[(1R,3R)-1-amino-3-(^ t-nonilóxi-fenil)-ciclopentilmetil] do ácido fos fórico F. 7 {(1R.3R)-1-amino-3-[4-(2-p-tolilóxi- etóxi)-fenil]-ciclopentil}-metanol (A, I, J1 E1 H, K1 L1 M, N) quiral JT^ 1,94 (a) 422 (M+ H)+ Prod fosfc uto: éster mono-[(1R,3R)-1-amino-3-[4-(2-p-tiliióxi-etóxi)-fenil]-ciclopen1 >rico ilmetil} do ácido F. 8 {(1 R,3R)-1 -amino-3-{4-metóxi-fenil)- etóxi]-fenil}-ciclopentil}-metanol (A, I1 J, E, H, K1 L1 M1 N) quiral 1,87 (a) 422 (M+ H)+ Prod ácidc uto: éster mono-[(1R,3R)-1-amino-3-{^ d fosfórico l-[2-(4-metóxi-fenil)-etóxi]-fenil}-ciclopentilmetil} do F. 9 {(1R,3R)-1-amino-3-[4-(4,4,5,5,5- pentaflúor-pentilóxi)- fenil]ciclopentil}-metanol (A, I, J, E1 H1 K1 L1 M1 N) H/t fò"iral . - JTT2rv F F ,99 (a) 448 (M+ H)+ Prod uto: éster mono-[(1 R,3R)-1 -amino-3-[4-(4,4,515,5-pentaflúor-pentilóxi Kenil]- ciclopentilmetil} do ácido fosfórico F. 10 {(1 R,3R)-1 -amino-3-[4-(3-fenil- propil)-fenil]-ciclopentil}-metanol (A, I, J, E1 F1 G, H) quiral ►v* 8 I > OH 2,03 (a) 388 (M+ H)+ Pro( fosf( Juto: éster mono-[(1R,3R)-1-amino-3-[4-(3-fenil-propil)-fenil]-ciclopentilmetil} do ácido árico F. 11 [(1R.3R)-1-amino-3-(4-octilóxi-fenil)- ciclopentil}-metanol (A, I, J1 Ε, H, K1 L, Μ, N) quiral jj 2,29 (d) 400 (M+ H)+ Proc uto: éster mono-[(1R,3R)-1-amino-3-(^ Hoctilóxi-fenii)-ciclopentilmetil} do ácido fosfórico F. 12 {(1R, 3 R)-1 -am i no-3-[4-(6-metóxi- exil)-fenil]-ciclopentil}-metanol (A, I, J, E1 F, G1 H) quiral 1,83 (a) 386 (M+ H)+ Proc fosfc uto: éster mono-{(1R,3R)-1-amino-3- )rico 4-(6-metóxi-hexil)-fenil]-ciciopentilmetil} do ácido F. 13 [(1R,3S)-1-amino-3-(4-octil-fenil)- ciclopentil]-metanol (A, B1 C1 D, E, F, G1 H) quiral ___ «v Pm _jQJCP - 2,36 (d) 382 (M+ H)+ Proc uto: éster mono-[(1R,3S)-1-amino-3-(4 k)ctil-fenil)-ciclopentiliTietil] do ácido fosfórico F. 14 [(1R,3S)-1-amino-3-(4-heptil-fenil)- ciclopentilj-metanol (A, B, C, D, E, F, G1 H) ^Jiral _0,cr^ 2,18 (a) 370 (M+ H)+ Prod uto: éster mono-[(1R,3S)-1-amino-3-(4 ^-heptil-fenilj-ciclopentilmetil] do ácido fosfórico F. 15 {(1R.3R)-1-amino-3-[4-(2-pentilóxi- etóxi)-fenil]-ciclopentil}-metanol (A, I, J1 E1 H1 K1 L1 M1 N) quiral 2,49 (a) 402 (M+ H)+ Prod fosfó uto: éster mono-[(1R,3R)-1-amino-3-[4-(2-pentilóxi-etóxi)-fenil)-ciclopen rico tilmetil] do ácido F. 16 {(1R.3R)-1-amino-3-[4-(2-m-tolilóxi- etóxi)-fenil]-ciclopentil}-metanol (A, I, J1 E1 H1 K, L1 M1 N) quiral S Von 2,53 (a) 422 (M+ H)+ Produto: éster mono-[(1R,3R)-1-amino-3-[4-(2-m-tolilóxi-etóxi)-fenil)-ciclopentilmetil] do ácido fosfórico F. 17 {(1R.3R)-1-amino-3-[4-(2-p-tolil- etóxi)-fenil]-ciclopentil}-metanol (A, I1 J1 E, H1 K1 L1 M1 N) quiral S ν 2,60 (a) 406 (M+ H)+ Pro( fosf( uto: éster mono-[(1 R,3R)-1-amino-3-[4-(2-p-tolil-etóxi)-fenil)-ciclopenti Drico metil] do ácido F. 18 [(1R.3R)-1-amino-3-(4-heptilóxi- fenil)—ciclopentil]-metanol (A, I, J, Ε, Η, K, L1 M1 N) quiral S Vom 2,80 (a) 386 (M+ H)+ Proc uto: éster mono-[(1R,3R)-1-amino-3-(^ Hieptilcxi-feniO-ciclopentilmetil] do ácido fosfórico F. 19 ((1 R.3R)-1-amino-3-{4-[3-(4-metóxi- fenil)-propóxi]-fenil}-ciclopentil)- metanol (A, I, J1 Ef H, K1 L1 Μ, N) . quiral how° 2,51 (a) 436 (M+ H)+ Proc do á uto: éster mono-((1R,3R)-1-amino-3-{4-[3-(4-metóxi-fenil)-propóxi]-fenil cido fosfórico -ciclopenl tilmetil] F. 20 ((1R.3R)-1-amino-3-{4-[2-(2-metóxi- etóxi)-etóxi]-fenil}-ciclopentil)- metanol (A, I, J, Ε, Η, K, L1 M1 N) quiral 1,79 (a) 390 (M+ H)+ Prod do á uto: éster mono-((1R,3R)-1-amino-2 cido fosfórico l-{4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-fenil -ciclopenl ilmetil] F. 21 ((1R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(4-etóxi- fenil)-etóxi]-fenil}-ciclopentil)- metanol (A, I, J1 Ε, Η, K, L, Μ, N) V ν quiral 2,63 (a) 436 (M+ H)+ Prod ácidc uto: éster mono-((1R,3R)-1-amino-3- ) fosfórico 4-[2-(4-etóxi-fenil)-etóxi]-fenil}-ciclopentilmetil] do F. 22 {(1 R.3R)-1 -amino-3-[4-(2-fenóxi- etóxi]-fenil]-ciclopentil}-metanol (A, I, J1 Ε, Η, K, L1 Μ, N) 0-9 quiral S t-<» 2,47 (a) 408 (M+ H)+ Proc fosfc uto: éster mono-((1 Ρ,3Ρ)-1-3ίηίηο-3-[4-(2-ίΘηόχί-θίόχίΗβη!ΐ]-αοΙορΘηΙί >rico metil] do ácido F. 23 ((1R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(3-flúor-4- metóxi-fenil)etóxi]-fenil}-ciclopentil}- metanol (A, I, J1 E, H1 K1 L1 Μ, N) / quiral S P >-'NH1 2,53 (a) 440 (M+ H)+ Prod ciclo uto: éster mono-((1R,3R)-1 pentilmetil] do ácido fosfórico -amino-3-{4-[2-(3-flúor-4-metóxi-fenil)-etóxi -fenil}- F. 24 ((1R.3R)-1-amino-3-{4-[2-(3-metóxi- fenil)-etóxi]-fenil}-ciclopentil)- metanol (A, I1 J1 Ε, H, K1 L, M1 N) quiral Λ 2,57 (a) 420 (M- H)- Proc ácid uto: éster mono-((1R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(3-metóxi-fenil)-etóxi]-fenil}-ciclopentilmetil] do o fosfórico F. 25 {(1 R,3R)-1 -amino-3-{4-[3-(3-metóxi- fenil)-propóxi]-fenil}-ciclopentil)- metanol (A, I1 J, E1 H1 K1 L1 Μ, N) \ VC ~ quiral Ό 2,63 (a) 436 (M+ H)+ Prod do á uto: éster mono-((1 R,3R)-1-amino-3-{4-[3-(3-metóxi-fenil)-propóxi]-fenil cido fosfórico; cloridrato -ciclopen tilmetil] F. 26 ((1R.3R)-1-amino-3-{4-[3-(3,5- dimetóxi-fenil)-propóxi]-fenil}- ciclopentil)-metanol (A, I, J, Ε, Η, K, L, Μ, N) <ζ quiral f \ ^oyvJ nOH \-'NHe 2,63 (a) 466 (M+ H)+ Proc ciclo uto: éster mono-((1 R,3R)-1-amino-3-{4-[3-(3,5-dimetóxi-fenil)-propóxi pentilmetil] do ácido fosfórico -fenil}- F. 27 ((1R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(4- benzilóxi-fenil)-etóxi]-fenil}- ciclopentil)-metanol (A, I, J, Ε, H, K1 L1 Μ, N) cIuiral HO XJ XX 'nh, 1,61 (b) 408 (M+ H)+ Produto: éster mono-((1R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(4-hidróxi-fenil)-etóxi]-fenil}-ciclopentil^ do ácido fosfórico F. 28 {(1 R.3R)-1 -amirio-3-[4-(3-fenil- propóxi)-fenil]-ciclopentil}-metanol (A, I1 J, E1 H1 K1 L1 M1 N) quira 2,59 (a) 404 (M- H)- Proc fosfc uto: éster mono-{(1R,3R)-1-amino-3- irico 4-(3-fenil propóxi)-fenil]ciclopentilmetil) do ácido F. 29 {(1 R,3S)-1-amino-3-[4-(3-fenóxi- propil)-fenil]-ciclopentil}-metanol (AB1 C1 D1 E1 F1 G1 H) quiral •V! o 1,93 (d) 406 (M+ H)+ Proc fosfc uto: éster mono-{(1 R,3S)-1 -amino-3-[4-(3-fenóxi-propil)-fenil]ciclopenti >rico; cloridrato metil) do ácido F. 30 ((3S)-1 -amino-3-(3- nonilfenil)ciclopentil)-metanol ; clo- ridrato (A1 B1 D1 E1 F1 G1 H) 2,50(d) 398 (M+ H)+ Proc uto: éster mono((3S)-1-amino-3-(3-nonilfenil)ciclopentil)metil do ácido fosfórico F. 31 ((3S)-1 -amino-3-(3-octilfenil)- ciclopentil)metanol; cloridrato (A1 B1 D1 E1 F1 G1 H) TV-Ash 2,30 (d) 384 (M+ H)+ Prod uto: éster mono((3S)-1-amino-3-(3-oct ilfenil)ciclopentil)metil do ácido fosfórico F. 32 ((1 R,3S)-1-amino-3-(4-(6-fenil- metoxiexil)-fenil]-ciclopentil)- metanol; cloridrato (A1 B1 C1 D1 E1 F1 G1 H) 2,10 (d) 404 (M+ H)+ Prod rico uto: éster mono((1R,3S)-1-amino-3-(4-(6-rnetoxiexil)feriil)ciclopentil)rrietil do ácido fosfó- F. 32 ((1R,3S)-1-amino-3-(4-(4-fenilbutil)- fenil]ciclopentil)-metanol; cloridrato (A1 B1 C1 D1 E1 F1 G1 H) 1,81 (d) 386 (M+ H)+ Prod CO uto: éster mono((1R,3S)-1-amino-3-(4 -(4-fenilbutil)fenil)ciclopentil)metil do ácido fosfóri- F. 33 ((1R,3R)-1-amino-3-(4- heptilfenil)ciclopentil)metanol; clori- drato (A1 I1 J1 E1 F1 G1 H) O _Crcf 2,16 (d) 370 (M+ H)+ Prod uto: éster mono((1Rl3S)-1-amino-3-(4-(heptilfenil)ciclopentil)metil do ácido fosfórico F. 34 ((1 R.3R)-1-amino-3-(4hexilfenil)- ciclopentilj-metanol; cloridrato (A, I, J, E, F1 G, H) Voh 2,04 (d) 356 (M+ H)+ Prod uto: éster mono((1R,3R)-1-amino-3-(4-(hexilfenil)ciclopentil)metil do ácido fosfórico F.3 5 {(1 R.3R)-1 -amino-3-[4-(5-metóxi- pentilóxi)-fenil]-ciclopentil}- metanol; cloridrato (A, I, J, Ε, Η, K, L1 M1 N) \ \ ÍI^OM 2,13 (a) 404 (M+H) + Produto: éster mono((1R,3R)-1-amino-3-(4-(5-metóxi-pentilóxi)-fenil]ciclopentilmetil do ácido fosfórico F.3 6 ((1R.3R)-1-amino-3-{4-[3-(5-metil- oxazol-2-il)-propóxi]-fenil}- ciclopentil)-metanol; cloridrato (A, I, J1 E1 H1 K1 L1 M, N) S hq^ VocT 2,23 (a) 386 (M-H)- Produto: éster mono((1 R,3R)-1-amino-3-{4-(5-metil-oxazol-2-il)propóxi]-fenil}-cic do ácido fosfórico opentilmetil) F.3 7 ((1R.3R)-1-amino-3-{4-[2-(4-flúor- fenóxi)-etóxi]-fenil}-ciclopentil)- metanol ; cloridrato (A, I, J, Ε, H, K, L1 M1 N) V0^ 2,47 (a) 426 (M+H)+ Produto: éster mono((1R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(4-flúor-fenóxi)-etóxi]-fenil}-ciclopentilmetil) do ácido fosfórico F.3 8 ((1R.3R)-1-amino-3-{4-[2-(3-flúor- fenóxi)-etóxi]-fenil}-ciclopentil)- metanol; cloridrato (A, I, J, E1 H, K, L1 M1 N) Òs, v^ % .OH xO-OC^ 2,52 (a) 424 (M-H)- Produto: éster mono((1 R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(3-flúor-fenóxi)-etóxi]-fenil}-ciclopentilmetil) do ácido fosfórico F.3 9 ((1 R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(2,4- diflúor-fenóxi)-etóxi]-fenil}- ciclopentil)-metanol; cloridrato (A, I, J, E, H1 K1 L1 M1 N) -cc S vr 2,54 (a) 442 (M-H)- Produto: éster mono((1 R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(2,4-diflúor-fenóxi)-etóxi]-fenil}-cic do ácido fosfórico opentilmetil) IUO F.4 0 ((1R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(4-flúor- 2-metil-fenóxi)-etóxi]-fenil}- ciclopentilj-metanol; cloridrato (A, I1 J1 E, H1 K, L, M, N) S sr 2,64 (a) 440 (M+H)+ Produto: éster mono((1 R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(4-flúor-2-metil-fenóxi)-etóxi]-fenil}- ciclopentilmetil) do ácido fosfórico F.4 1 ((1 R.3R)-1 -amino-3-{4-[2-(3- metóxi-fenóxi)-etóxi]-fenil}- ciclopentil)-metanol ; cloridrato (A, I, J1 E1 H1 K1 L1 M, N) às, S V0h ^oC" 2,45 (a) 438 (M+H)+ Produto: éster mono((1 R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(3-metóxi-fenóxi)-etóxi]-fenil}-cic do ácido fosfórico opentilmetil) F.4 2 ((1R,3R)-1-ami no-3-{4-[2-( 3-etóxi- fenil)-etóxi]-fenil}-ciclopentil}- metanol; cloridrato (A, I, J, Ε, H, K1 L1 M1 N) 2,65 (a) 436 (M+H)+ Produto: éster mono((1R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(3-etóxi-fenil)-etóxi]-fenil}-ciclopentilmetil) do ácido fosfórico F.4 3 ((1R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(3- cloro—4-metóxi-fenil)-etóxi]-fenil]- ciclopentil)-metanol; cloridrato (A, I, J1 E1 H, K, L1 M, N) \ Vt 2,60 (a) 456/458 (M+H)+ Produto: éster mono((1R,3R)-' ciclopentilmetil) do ácido fosfórico -amino-3-{4-[2-(3-cloro-4-metóxi-fenil)-etóxi]-fenil}- F.4 4 {(1R,3R)-1-amino-3-[4-((R)-1- metil-2-fenóxi-etóxi)-fenil]- ciclopentil}-metanol; cloridrato (A, I, J1 E, H1 K1 L1 Μ, N) Cx V uTO^xT 2,57 (a) ^22 (M+H)+ Produto: éster mono-((1 R,3R)-1-amino-3-[4-((R)-1 -metil-2-fenóxi-etóxi)-fenil]-cic do ácido fosfórico opentilmetil) F.4 5 ((1R,3R)-1-amino-3-{3-bromo-4-[3- (3-metóxi-fenil)-propóxi]-fenil}- ciclopentil)-metanol; cloridrato (A, I, J1 Ε, Η, K, L1 Mt N) 6Sv - 2,76 (a) 514/516 (M+H)+ Produto: éster mono-((1 R,3R)-1-amino-3-{3-bromo-4-[3-(3-metóxi-fenil)-propóxi]-fenil}- ι υ» ciclopentilmetil) do ácido fosfórico F.4 6 ((1 R.3R)-1 -amino-3-{4-[3-(3- metóxi-fenil)-propóxi]-3-metil- fenil}-ciclopentil)-metanol; cloridra- to (A1 I, J, E1 H, K1 L, M1 N) Ví 2,74 (a) 450 (M+H)+ Produto: éster mono-((1 R,3R)-1-amino-3-{4-[3-(3-metóxi-fenil)-propóxi]-; ciclopentilmetil) do ácido fosfórico 3-metil-fenil}- F.4 7 {(1 R.3R)-1 -amino-3-[4-((S)-1 - metil-2-fenóxi-etóxi)-fenil]- ciclopentil}-metanol; cloridrato (A, I, J1 Ε, H1 K1 L, Μ, N) aTO0^ 2.57 (a) 422 (M+H)+ Produto: éster mono-{(1R,3R)-1-amino-3-[4-((S)-1-metil-2-fenóxi-etóxi)-fenil]-cic do ácido fosfórico opentilmetil) LL OO {(1R.3R)-1-amino-3-[3,5-dicloro-4- (2-fenóxi-etóxi)-fenil]-ciclopentil}- metanol ; cloridrato (A, I, J1 Ε, H, K1 L1 M1 N) O, Sv V" 2.73 (a) 476/478 (M+H)+ Produto: éster mono-{(1 R,3R)-1-amino-3-[3,5-dicloro-4-(2-fenóxi-etóxi)-fenil]-cic do ácido fosfórico opentilmetil) CD "Π [(1R.3R)-1-amino-3-[3,5-dicloro-4- pentilóxi-fenil)-ciclopentil]-metanol; cloridrato (A, I1 J1 E1 H1 K1 L1 M1 N) 2,89 (a) 426/428 (M+H)+ Produto: éster mono-[(1R,3R)-1-amino-3-(3,5-dicloro-4-pentilóxi-fenil)-ciclopentilmetil) do ácido fosfórico F.5 0 ((1R.3R)-1-amino-3-{3-bromo-4-[2- (4-metóxi-3,5-dimetil-fenil)etóxi]- fenil}-ciclopentil}-metanol; cloridra- to (A1 I1 J1 E1 H1 K1 L1 M1 N) S bL Vh 2,76 (a) 526/528 (M+H)+ Produto: éster mono-((1 R,3R)-1-amino-3-{3-bromo-4-[2-(4-metóxi-3,5-dimetil-fenil)-etóxi]- fenil}-ciclopentilmetil) do ácido fosfórico F.5 1 ((1R.3R)-1-amino-3-{4-[2-(2- metóxi-etóxi)-etóxi]-fenil}- ciclopentilj-metanol; cloridrato (A1 I1 J1 E1 H1 K, L1 M1 N) 2,33 (a) 480 (M+H)+ Produto: éster benziléster ((1 R,3R)-1-amino-3-{4-[2-(2-metóxi-etóxi)-etóxi]-fenil}- I IU ciclopentilmetil) do ácido fosfórico; composto com ácido triflúor-acético F.5 2 {(1 R.3S)-1-amino-3-(4-(6- etoxiexil)fenil)ciclopentil)}-metanol (A, B, C, D, E1 F (Q)1 G1 H) quiral NH, 2,60 (a) 400,38 (M+H)+ Produto: éster mono-((1R,3S)-1-amino-3-(4-(6-etoxiexil)fenil)-ciclopentil)metil) do ácido fosfó- rico F.5 3 {(1 R,3R)-1-amino-3-(4-(7- metoxieptil)fenil)-ciclopentil)}- metanol (A, I, J1 E1 F (Q)1 G1 H) quiral 2,62 (a) 400,41 (M+H)+ Produto: éster mono-((1R,3R)-1-amino-C fosfórico J-(4-(7-metoxieptil)fenil)-ciclopentil)metil) do ácido F.5 4 {(1 R.3R)-1-amino-3-(4-((6- etoxiexil)-fenil)ciclopentil}-metanol (A, I, J1 E1 F (Q)1 G, H) quiral 2,62 (a) 400,38 (M+H)+ Produto: éster mono-((1R,3R)-1-amino-3-(4-(6-etoxiexil)fenil)ciclopentil)metil) do ácido fosfó- rico F.5 5 {(1R,3R)-1-amino-3-(4-(2-(3- metoxifenóxi)etil)fenil)ciclopentil}- metanol (A1 I1 J1 E1 S1 T1 U1 M1 V1 H) '0TtV^ quiral ^ 2,52 (a) 422,39 (M+H)+ Produto: éster mono-{(1R,3R)-1-amino-3-(4-(2-(3-metoxifenóxi)etil)fenil)ciclopentil)-metil) do ácido fosfórico F.5 6 ((1 R,3R)-1-amino-3-(4-(4- isopropoxifenetil)fenil]- ciclopentil)metanol 2,87 (a) 434 (M+H)+ Produto: fosfato diidrogênio de ((1R,3R; metil -1 -amino-3-(4-(4-isopropoxi1 enetil)feni )ciclopentil)- F.5 7 ((1 R,3S)-1-amino-3-(4-(6- isopropoxiexil)fenil)- ciclopentil)metanol γ—^oí" 2,83 (a) 414 (M+H)+ Produto: fosfato diidrogênio de ((1R,3S)-1-amino-3-(4-(6-isopropoxiexi )ciclopentil)metil F.5 8 ((1 R,3R)-1-amino-3-(4-(7-fenil- bumetiloctil)fenil]- ciclopentil)metanol 3,34 (a) 398 (M+H)+ Produto: fosfato diidrogênio de ((1R,3R)-1-amino-3-(4-(7-metiloctil)feni )ciclopentil)metil I I I F.5 9 1-(4-((1R.3R)-3-amino-3- (hidroximetil)ciclopentil)fenil)-5- fenilpentan-1-ona 2,64 (a) 432 (M+H)+ Produto: fosfato diidrogênio de ((1R,3R)-1-amino-3-(4-(5-fenilpentanoi )ciclopentil)metil F.6 0 (1-amino-3-(4- octilfenil)cicloexil)metanol 4,53 (a) 398 (M+H)+ Produto: fosfato diidrogênio de (1-amino-3 -(4-octilfenil)cicloexil)metil F.6 1 ((1R.3R)-1-amino-3-(4-(4- propoxibu- til)fenil)ciclopentil)metanol 2,41 (a) 386 (M+H)+ Produto: fosfato diidrogênio de((1R,3R)-1-amino-3-(4-(4-propoxibutil)fenil)ciclopentil)metil F.6 2 ((1R,3R)-1-amino-3-(4-(5- etoxipentil)fenil)-ciclopentil)- metanol -—CX0Cc 1,79 (a) 386 (M+H)+ Produto: fosfato diidrogênio de((1R,3R)-1-amino-3-(4-(5-etoxipentil)cic opentil)metil F.6 3 {(1R, 3R)-1 -am ino-3-(4-(3- butoxipropil)fenil)- ciclopentil)metanol Vjh 2,54 (a) 386 (M+H)+ Produto: fosfato diidrogênio de((1R,3R)-1-amino-3-(4-(3-butoxipropil)fenil)ciclopentil)metil CO LL rt ((1 R.SR^I-amino-S-^^- metoxifenetiOfenill- ciclopentilJmetanol 2,53 (a) 406 (M+H)+ Produto: fosfato diidrogênio de((1R,3R)-1-amino-3-(4-(4-metoxifenetil)1 Fenil)ciclopentil)metil F.6 5 ((1R,3R)-1-amino-3-(4-(3-(3- metoxifenóxi)propil)- fenil)ciclopentil)metanol 2,63 (a) 436 (M+H)+ Produto: fosfato diic metoxifenóxi)fenil)ciclopentil)metil rogênio de((1R,C JR)-1 -amino-3-(4-(3-(3- F.6 6 ((1 R,3R)-1-amino-3-(4-(2-(3- etoxifenóxi)etil)fenil)- ciclopentil)metanol 2,65 (a) 436 (M+H)+ Produto: fosfato diidrogênio de((1R,3R)-1-amino-3-(4-(2-(3-etoxifenóxi)fenil)ciclopentil)metil F.6 7 ((1R.3R)-1-amino-3-(4-(2-(3- (trifluormetó- xi)fenóxi)etil)fenil)ciclopentil)metan ol 2,84 (a) 476 (M+H)+ Produto: fosfato diic rogênio de((1R,3R)-1-amino-3-(4-(2-(3- I \Δ trifluormetóxi)etil)fenil)ciclopentil)metil F.6 Õ ((1 R,3R)-1-amino-3-(4-((R)-3- fenóxibutil)fenil)-ciclopentil)- metanol 1,97 (a) 420 (M+H)+ Produto: fosfato diidrogênio de((1R,3R)-1-amino-3-(4-((R)-3-fenoxibuti )fenil)ciclopentil)metil F.6 9 ((1 R,3R)-1-amino-3-(4-(4- propoxifenetil)fenil)ciclopentil)- metanol 2,07 (a) 434 (M+H)+ Produto: fosfato diidrogênio de((1R,3R)-1-amino-3-(4-(4-propoxifenetil)fenil)ciclopentil)metil F.7 0 ((1 R,3R)-1-amino-3-(4-((R)-3- metoxifenó- xi)butil)ciclopentil)metanol 2,73 (a) 450 (M+H)+ Produto: fosfato diidrogênio de((1R,3R)-1-amino-3-(4-((R)-3-(3- metoxifenóxi)butil)fenil)ciclopentil)metil F.7 1 ((1 R.3R)-1-amino-3-(4-((S)-3-(3- metoxifenóxi- butil)fenil)ciclopentil)metanol 2,73 (a) 450 (M+H)+ Produto: fosfato diidrogênio de((1R,3R)-1-amino-3-(4-((S)-3-(3- metoxifenóxi)butil)fenil)ciclopentil)metil LL CM ((1 R.3R)-1-amino-3-(4-((S)-3- fenoxibutil)fenil)ciclopentil)metanol 1,97 (a) 420 (M+H)+ Produto: fosfato diidrogênio de((1R,3R)-1-amino-3-(4-((S)-3-fenoxibuti )fenil)ciclopentil)metil LL CO (3-amino-1-(4-octilfenil)pirrolidin-3- il)metanol O^V0 2,30 (a) 385 (M+H)+ Produto: fosfato diidrogênio de (3-amino-1-(4-octilfenil)pirrolidin-3-il)metil F.7 4 ((1R.3R)-1-amino-3-(4-((Z)-hept-4- enilóxi)fenil)ciclopentil)metanol HO- OH 2,32 (a) 384 (M+H)+ Produto: fosfato diidrogênio de ((1R,3R)-1-amino-3-(4 enilóxi)fenil)ciclopentil)metil -((Z)-hept-4- F.7 5 ((1R.3R)-1-amino-3-(4-(3-(4-flúor- 3- metoxife- nil)propóxi)fenil)ciclopentil)metanol NH1 0,85 (a) 454,38 (M+H)+ Produto: fosfato diidrogênio de ((1R,3R)-1-amino-3-(4- 3-(4-flúor-3- I IO metoxifenil)propóxi)fenil)ciclopentil)metil F.7 6 ((1 R.,3R)-1-amino-3-(4-(3-(2- metoxife- nil)propóxi)fenil)cic!opentil)metanol ct^xVr Wtl 2,67 (a) 436,35 (M+H)+ Produto: fosfato diidrogênio de ((1R.3 metoxifenil)propóxi)fenil)ciclopentil)metil »R)-1 -amino-3-(4-(3-(2- F.7 7 ((1R,3R)-1-amino-3-(4-(4-metóxi- 3-metilfenetóxi)fenil)- ciclopentil)metanol 2,67 (a) 436,42 (M+H)+ Produto: fosfato diidrogênio de ((1R,3R)-1-amino-3-(4-(4-metóxi-3- metilfenetóxi)fenil)ciclopentil)metil F.7 8 ((1R,3R)-1-amino-3-(4-(4-metóxi- 3,5- dimetilfenetó- xi)fenil)ciclopentil)metanol, HCI 1,98 (a) 450,20 (M+H)+ Produto: fosfato diidrogênio de ((1R,3R)-1-amino-3-(4-(4 dimetilfenetóxi)fenil)ciclopentil)metil ^ηηβίόχ'ι-3,5- CO "Π ((1 R,3R)-1-amino-3-(4-(4-fenil- butiltrifluormetó- xi)fenil)ciclopentil)metanol 1 9" 2,81 (a) 474,44 (M+H)+ Produto: fosfato diidrogênio de ((1 trifluometóxi)fenetóxi)fenil)ciclopentil)metil R,3R)-1-amino-3-(4-(4- F.8 O (3-amino-5-metil-5-(4- octilfenil)tetraidrofuran-3-il)metanol U,OH O» _Q 2,02 (a) 400,29 (M+H)+ Produto: fosfato diidrogênio de ((3S,5S)-3-amino-5-metil-5-(4-octi il)metil fenil)tetraidrofurano-3- F.8 1 (3-amino-5-(4- octilfenil)tetraidrofuran-3-il)metanol Vom «MT OH _O^ 3,07 (a) 386,21 (M+H)+ Produto: fosfato diidrogênio de (3-amino-5-(4-octilfenil)tetraidrofurano-3-il)metil F.8 2 ((1 R,3R)-1 -amino-3-(4-(3-(tiofen-2- il)propóxi)fenil)ciclopentil)metanol 2,57 (a) 412,35 (M+H)+ Produto: fosfato diidrogênio de ((1R,3R)-1-amino-3-(4-(3-tiofen-2- i i4 il)propóxi)fenil)ciclopentil)metil F.8 3 ((1R.3R)-1-amino-3-(4-(3-metóxi- 4- metilfenetó- xi)fenil)ciclopentil)metanol (A, I, J, E1 H1 K1 L, M, N) ÇH 1 J0^at 2,69 (a) 436,38 (M+H)+ Produto: fosfato diidrogênio de ((1R,3R)-1-amino-3-(4-(3-metóxi-4- metilfenetóxi)fenil)ciclopentil)metil F84 ((1R.3R)-1-amino-3-(4-(3-(piridin- 4- il)propóxi)fenil)ciclopentil)metanol (A, I, J, E1 H, K1 L1 M1 N) NM, 1,58 (a) 407,23 (M+H)+ Produto: fosfato diidrogênio de ((1R,3R)-1-amino-3-(4-(3-piridin-4- il)propóxi)fenil)ciclopentil)metil F.8 5 ((1R,3R)-1-amino-3-(4-(3-(piridin- 3- il)propóxi)fenil)ciclopentil)metanol (A, I, J1 E1 H1 K1 L1 M1 N) ^^^Os- o ^ 1,98 (a) 407,36 Produto: fosfato diidrogênio de ((1R,3R)-1-amino-3-(4 il)propóxi)fenil)ciclopentil)metil -(3-piridin-3-
Tabela G. Exemplos seguindo procedimentos gerais P (Esquema 5) As letras em parênteses abaixo dos precursores ésteres indicam o Procedimento Geral pelo qual o éster foi feito.
Ex# Ester Produto Rt/mi η (mé- todo) m/z G.1 Acido (1R, 3S)-1 -amino-3-(4-non- 1-inil-fenil)-ciclopentanocarboxílico (A, B, C, D1 E, F, G) V quiral O-CM 2,13 (b) 328 {M+H) + Produto: Acido (1R,3S)-1-amino-3-(4-non-1-iriil-fenil)-ciclopentanocarboxnico G.2 Ester etílico do ácido (1R, 3S)-1- amino-3-(4-nonil-fenil)- ciclopentanocarboxílico (A, B1 C, D, E, F1 G) quira HMft CM 1,73 (b) 332 (M+H) + Produto: Ácido (1R,3S)-1-amino-3-(4-nonil-fenil)-ciclopentanocarboxílico; cloridrato G.3 Éster metílico do ácido (1R, 3S)-1- amino-3-(4-dec-1 -inil-fenil)- ciclopentanocarboxílico (A, B, C, D, E1 F, G) quiral a ^—OCTt r—/ CH 1,69 (b) 342 (M+H) + Produto: Acido (1R,3S)-1-amino-3-(4-dec- -inil-fenil)-ciclopentanocarboxílico; cloridrato G.4 Ester metílico do ácido (1R, 3S)-1- amino-3-(4-decil-fenil)- ciclopentanocarboxílico (A, B1 C, D, E, F, G) quiral J 2,51 (b) 346 (M+H) + Produto: Ácido (1 R,3S)-1-amino-3-(4-decil-fenil)-ciclopentanocarboxílico G.5 Éster metílico do ácido (1R, 3S)-1- amino-3-[4-(7-metóxi-hept-1-inil)- fenil]-ciclopentanocarboxílico (A, B, C, D, E1 F1 G) ■Η, quiral ^—OCrt 2,02 (e) 330 (M+H) + Produto: Ácido (1 R,3S)-1-amino-3-[4-(7-metóxi-hept-1-inil)-fenil]-ciclopentanocarboxílico; cloridrato G.6 Éster metílico do ácido (1R, 3R)-1- amino-3-[4-(3-fenóxi-propil)-fenil]- ciclopentanocarboxílico (A, I, J, E, F, G) ^ cIuiral 2,66 (a) 340 (M+H) + Produto: Ácido (1R,3R)-1-amino-3-[4-(3-fenóxi-propil)-fenil]-ciclopentanocarboxíiico; cloridra- to G .7 Éster metílico do ácido (1R, 3S)-1- amino-3-(4-oct-1-inil-fenil)- ciclopentanocarboxílico (A, B, C, D, E1 F) NHfluiral 2,30 (a) 314 (M+H) + Produto: Ácido (1 R,3S)-1-amino-3-(4-(oct-1-inil-fenil)-ciclopentanocarboxílico G.8 Éster etílico do ácido (1R, 3S)-1- amino-3-(4-hept-1 -inil-fenil)- ciclopentanocarboxílico (A, B, C, D, E, F) tVi η quira Os" 2,14 (b) 298 (M+H) + I IO Produto: Ácido (1R,3S)-1-amino-3-(4-hept -1-inil-fenil)-ciclopentanocarboxílico G.9 Éster meílico do ácido (1R, 3S)-1- amino-3-(4-heptil-fenil)- ciclopentanocarboxílico (A, B, C, D, E, F, G) H* /iral /s/s/sjO 3,02 (a) 304 (M+H) + Produto: Ácido (1R,3S)-1-amino-3-(4-hept -fenil)-ciclopentanocarboxílico G.1 O ( 3S)-metil 1-amino-3-(3- decilfenil)ciclopentanocarboxilato; cloridrato (A, B, C, D, E1 F1 G) 2,3,6 2 (a) 346 (M+H) + Produto: Acido (3S)-1-amino-3-(3-decilfeni )ciclopentanocarboxílico G.1 1 ( 3S)-metil 1-amino-3-(3- nonilfenil)ciclopentanocarboxilato; cloridrato (A, B1 C1 D1 E1 F1 G) 2,67 (b) 332 (M+H) + Produto: Ácido (3S)-1-amino-3-(3-nonilfeni )ciclopentanocarboxílico G.1 2 ( 3S)-metil 1-amino-3-(3- octilfenil)ciclopentanocarboxilato; cloridrato (A, B1 C1 D1 E1 F1 G) 2,46 (a) 318 (M+H) + Produto: Ácido (3S)-1-amino-3-(3-octilfenil)ciclopentanocarboxílico G.1 3 ( 3S)-metil 1-amino-3-(3-(oct-1- inil)fenil)ciclopentanocarboxilato; cloridrato (A1 B1 D1 E1 F1 G) 3,06 (a) 314 (M+H) + Produto: Ácido (3S)-1-amino-3-(3-oct-1-ini )fenil)ciclopentanocarboxílico G.1 4 ( 3S)-metil 1-amino-3-(3-(hept-1- inil)fenil)ciclopentanocarboxilato; cloridrato (A1 B1 D1 E1 F) 2,12 (a) 300 (M+H) + Produto: Ácido (3S)-1-amino-3-(3-hept-1-inil)fenil)ciclopentanocarboxílico G.1 5 ( 1R,3S)-metil 1-amino-3-(4-(3- fenilpro- pil)fenil)ciclopentanocarboxilato; cloridrato (A, B1 C1 D, E1 F1 G) H2N 2 Ooh OujO 2,91 (a) 338 (M+H) + Produto: Ácido (1R,3S)-1-amino-3-(4-(3-fenilpropil)feni!)ciclopentanocarboxílico ι 11 G.1 6 (7R)-7-(4-(benzilóxi)-3-clorofenil)- 1,3-diazaespiro[4.4]nonano-2,4- diona (A, B) H/4 § j-Voh 2,12 (C) 346,34 8 (M+H) + Produto: Ácido (3R)-1 -amino-3-(4-(benzilóxi)-3-clorofenil)ciclopentanocarbox 'Iico G.1 7 Ácido ( 3S)- 1-amino-3-(3-cloro-4- metoxife- nil)ciclopentanocarboxílico (A, B, D) -V0B1- 3,26 (a) 372 (M+H) + Produto: Ácido (3S)-1-amino-3-(3-(dec-1-inil)-4-metoxifenil)ciclopentanocarboxílico
Tabela Η. Exemplos seguindos procedimentos A, I, J, E, F, G, H, K1 L, Μ, N (Es- quema 11)
Ácido borônico
Cr0
Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento Geral geral geral geral geral
A IJEH
alquino
álcool
Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento Geral geral geral geral geral
K F GLM
Procedimento Geral N
OH
Ex Ácido borônico Alquino Álcool Produto Rt/mi m/z # η (mé- todo) H.1 Acido 4- 1-etinil-4- Pro- 2,84 355 bromofenilborô- metoxibenze- pan-2- (a) (M+H) nico no ol + I IO Produto: ((1R,3R)-1-amino-3-(4-(4-isopropoxifenetil)fenil)ciclopentil)metanol
Tabela I. Exemplos seguindo procedimentos gerais A, B1 C1 D, E1 S, T1 U1 M1 V1 H (Esquema 7)
Λ Ácido borônico
Cr0---—- —- — —- —-
Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento
Geral geral geral geral geral geral
A BCD ES
fenol
R
\—/ Nl
Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento ^ j
Geral geral geral geral geral 2
T UMVH
Ex# Acido borônico Fenol Produto Rt/min (método) m/z 1.1 Acido 4- bromofenilborônico 3- metoxifenol ncr^a: quiral 2,41 (a) 342,39 (M+H)+ Produto: ((1 Rl3R)-1-amino-3-(4-(2-(3-metoxifenóxi)etil)fenil)ciclopentil)metanol; clordirato I.2 Acido 4- bromofenilborônico 4- metoxifenol quiral 2,66 (a) 342,39 (M+H)+ Produto: ((1 R,3R)-1-amino-3-(4-(2-(3-metoxifenóxi)etil)fenil)ciclopentil)metanol; clordirato
Tabela J. Intermediários preparados seguindo o procedimento geral AA (Esquema
8)
Agente alquilante
R1.OH -m-O.
Procedimento Geral AA
R2
Ex Álcool Agente Produto ι H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) # alquilante I Ι» J.l But-1-in-1- ol 1- iodopropa- no δ. 3.56 (c, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.47 (dl, 2H), 1.98 (ι. 1H), 1.62-1.58 (m. 2H), 0.92 (t, 3H). Produto: 4-propoxibut-1-ino J. 2 Prop-2-in- 1-ol 1- iodobutano 6. 4.11 (d, 2H), 3.50 (I, 2H), 2.39 (t, 1H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.41-1.34 (m. 2H), 0.91 (t, 3H). Produto: 1 -(prop-2-unilóxi)butano J. 3 Pent-4-in- 1 -ol iodoetano 8. 3.53-3.46 (m, 4H), 2.29 (dddd, 2H), 1.94 (ι, 1H), 1.79 (dddd, 2H), 1.20 (t, 3H). Produto: 5-etoxipent-1-ino J. 4 2- metoxie- tanol 3- bromo- prop-1-ino -o— δ. 4.23 (d, 2H), 3.71 (ddd, 2H), 3.59 (ddd, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.45 (t, 1H). Produto: 3-(2-metoxietóxi)prop-1-ino J.5 Propan-2- ol Hex-5-inil- 4- metilben- zenosulfo- nato 6. 3.47 (*φ> I HX 3.33 (t, 2HX 2.71. (U 1), 2-W (ddd, 2h), 1.54-1.43 (m, 4H). 1.04 (d. 6H). Proc Juto: 4-propoxibut-1-ino
Tabela Κ. Exemplos seguindo os procedimento gerais BB1 CC1 B1 D, Ε, H (Esque- ma 9)
anilina
Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento Geral BB Geral CC Geral B Geral D
R-ví^tt r-OH Procedimento Procedimento t^oC Geral E Geral H Ex# Anilina Produto Rt/min (método) m/z IZU K.1 4-octilanilina 3,42 (a) 305 (M+H)+ Produto: (3-amino-1 -(4-octilfenil)pirrolidin-3-il)metanol
Tabela L. Exemplos seguindo os procedimentos gerais A1 I, J1 Ε, Η, K, F, Μ, N (Es- quema 10)
_ Ácido borônico
Cr0
Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento Geral A Geral I Geral J Geral E Geral H
Alquino fenol ^
Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento Geral K geral F geral M geral N
/^O0Th
R1 W NH»
Ex # Acido borônico Alquino Fenol Produto Rt/mi η (mé- todo) m/z L.1 Acido A- bromofenilborô- nico ((prop-2- iniló- xi)metil)benzeno 3- metoxife- nol 2,90 (a) 356 (M+H) + Prod uto: ((1R,3R)-1-amino-3-(4-(3-(3-metoxifenóxi)fenil)ciclopentil)metanol; sal cloridrato L.2 Acido 4- bromofenilborô- nico (S)-((pent-4-in-2- ilóxi)metil)benzen 0 fenol 3,21 (a) 340 (M+H) + Prod uto: ((1 R,3R)-1-amino-3-(4-((R)-3-fenóxi Dutil)fenil)cic opentil)metanol; sal cloridrato L.3 Acido 4- bromofenilborô- nico (S)-1-metóxi-3- (pent-4-in-3- ilóxi))benzeno 3- metoxife- nol 3,11 (a) 370 (M+H) + Prod ridra uto: ((1 R,3R)-1 -amino-3-(4-((R)-3-(3-me to tóxifenóxi)bu til)fenil)ciclopentil)metanol; sal cio- L.4 Ácido 4- bromofenilborô- (R)-1-metóxi-3- (pent-4-in-2- 3- metoxife- -a^--O-OC 2,98 (a) 370 (M+H) \Δ I nico ilóxi)benzeno nol + Prod ridra uto: ((1 R,3R)-1-amino-3-(4-((S)-3-(3-me to tóxifenóxi)bu til)fenil)ciclopentil)metanol; sal cio- L.5 Ácido 4- bromofenilborô- nico (R)-1-metóxi-3- (pent-4-in-2- ilóxi)benzeno fenol 0^ycZ 2,84 (a) 340 (M+H) + Prod uto: ((1R,3R)-1 -amino-3-(4-((S)-3-fenóxi Dutil)fenil)ciclopentil)metanol; sal cloridrato
Tabela Μ. Exemplos seguindo os procedimentos gerais D (Esquema 12) As letras em parênteses abaixo dos precursores ésteres indicam o Procedimento Geral pelo qual o ésterfoi feito.
j,—- "O-Ar
| v Procedimento _/ NHa
I /Zari I W
Geral D
Ex# Ester Produto Rt/min (método) m/z M.1 8-(4-octilfenil)-7-oxa- 1.3- diazaespiro[4.4]nonano- 2.4-diona) 3,22 (a) 320,25 (M+H)+ Produto: ácido 3-amino-5-(4-octilfenil)1 tetraid rofu ra η-3-carbox íl ico M.2 8-metil-8-(4-octilfenil)-7- oxa-1,3- diazaespiro[4.4]nonano- 2,4-diona) 2,12 (f) 334,26 (M+H)+ Produto: ácido 3-amino-5-metil-5-(4-octilfenil)tetraidrofuran-3-carboxílico
Tabela N. Exemplos seguindo os procedimentos gerais A1 F1 G, D (Esquema 13)
Cr0
Ácido borônico alauino
Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento AFGD
-NR'
Ex# Ácido borônico Alquino Produto Rt/min m/z (método) N.1 Acido 4- bromofenilborônico Oct-1-ino 1,75 (f) 358,3 (M+H)+ Produto: ácido 1 -[3-(4-octil-fenil)-ciclopentil]azetidina-3-carboxílico N. 2 Acido 4- bromofenilborônico Oct-1-ίηο ^^-CK/"-1*· 1,74 (f) 332,2 (M+H)+ Produto: ácido [3-(4-octil-fenil)-ciclopentilamino]-acético N.3 Ácido 4- bromofenilborônico Oct-1-ino 1,91 (a) 346,3 (M+H)+ Produto: ácido 3-[3-(4-octil-fenil)-ciclopentilamino]-propiônico
Tabela O. Exemplos seguindo os procedimentos gerais A, B, C1 D1 E, F (Esquema
14)
Ácido borônico
Cr0
Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento Geral A Geral B Geral C Geral D Geral E
alquino ^
\_/ Nl
Procedimento Λ ι " lilj
Geral ^ NHS
F
Ex# Ácido borônico Alquino Produto Rt/min (método) m/z 0.1 Acido 4- bromofenilborônico Oct-1- ino hoy^Ajh o om \ quiral Q-CrC 2,14 (b) 328,2 (M+H)+ Produto: éster metilico do ácido (1R, 3S)-1-amino-3-(4-oct-1-inil-fenil)- ciclopentanocarboxílico; composto com ácido (2R, 3R)-2,3-diidróxi-succínico
Tabela P. Exemplos seguindo os procedimentos gerais A1 B, C1 D, E, F, G (Esque- ma 15)
Ácido borônico
Cr0---- —- —- —-
Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento
>
GeraIA GeraIB GeraIC GeraID GeraIE alquino q f
—- —- r^O-W"0
Procedimento Procedimento \ / "'klLJ
Geral F GeraIG '-' NHj
Ex# Ácido borônico Alquino Produto Rt/min (método) m/z P.1 Acido 4- bromofenilborônico Oct-1- ino \ hVtcS ^—v nniral r·^ ^OCK. 2,67 (b) 332,3 (M+H)+ Produto: éster metílico do ácido (1 composto com ácido (2R, 3R)-2,3-diid R, 3S)-1 -amino-3-(4-octil-fenil)-ciclopentanocarboxílico; róxi-succínico
Tabela Q. Exemplos seguindo os precedimentos gerais A, I, J, Ε, Η, K, L, Μ, N (Es- quema 3)
λ. Λ Ácido borônico
Cr0--
Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento Geral A geral I geral J geral E geral H
álcool
Procedimento Procedimento Procedimento Procedimento —\ t .„
Geral K geral L geral M geral N ' ' NH,
Ex# Acido borônico Álcool Produto Rt/min (método) m/z Q.1 Acido 6- metoxinaftalen- 2-ilborônico 1- pentanol 3,05 (a) 328 (M+H)+ Produl o: ((1 R,3R)-1-amino-3-(6-(pentilóxi)naftalen-2-il)ciclopentil)metanol, cloridrato Q.2 Acido 6- metoxinaftalen- 2-ilborônico 1- hexanol NHt 3,23 (a) 342 (M+H)+ Produt o: ((1 R,3R)-1-amino-3-(6-(hexilóxi)naftalen-2-il)ciclopentil)metanol, cloridrato
Tabela R. Exemplos seguindo os procedimentos gerais O (Esquema 4) As letras em parênteses abaixo dos precursores amino-álcool indicai o Procedimen- to Geral pel qual o precursor amino-álcool foi feito.
ó"OH
Procedimento
Geral O W/^ \_pHH2
Ex# Amino-álcool Produto Rt/min (método) m/z R.1 Fosfato diidrogê- nio de (1-amino-3- (6- (pentilóxi)naftalen- 2- il)ciclopentil)metil (A, I, J, Ε, Η, K, L, M) 2,91 (a) 408 (M+H)+
PREPARAÇÃO DE MOLÉCULAS ADICIONAIS (NÃO EM TABELAS) Preparação de 4-benzilóxi-N-prop-2-inil-butiramida
Propargilamina
EDC / HOBt
—--
U DMF ^
Uma solução de ácido 4-benzilóxi-butírico (1,00 g, 5,15 mmol) e propargilamina
(284 mg, 5,15 mmol) em DMF (10,3 mL) foi tratada com diisopropiletilamina (0,90 mL, 5,15 mmol), hidroxibenzotriazol (788 mg, 5,15 mmol) em EDC (665 mg, 5,15 mmol) em tempera- tura ambiente. A mistura resultante foi agitada por uma noite em temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto é tomado em acetato de etila, lavado com água, seco utilizando Na2SO4, filtrada, e concentrada para pro- duzir 4-benzilóxi-N-prop-2-inil-butiramida (1,02 g, 86%) como um óleo viscoso. LCMS < Tabelai, Método a ) min., m/z:(M+H)+; 1H rmn (400 MHzt DMSO-40 δ. 8.24 (broad t, IH), 7.30 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.40 (l, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.16 (t, 2H), 1.76 (m, 2H)
Preparação de 2-(3-benzilóxi-propil)-5-metil-oxazol acetonitrila Uma solução de 4-benzilóxi-N-prop-2-inil-butiramida (500 mg, 2,16 mmol) em ace- tonitrila (22 ml_) foi tratado com cloreto de ouro (III) (32,8 mg, 0,108 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 50°C por 8 horas então foi permitida agitar em temperatu- ra ambiente por uma noite. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em sílica gel utilizando 1:1/heptano:acetato de etila como eluente. Frações que continham produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 2- (3-benzióxi-propil)-5-metil-oxazol (405 mg, 81%) como um óleo claro.
LCMSC Tabela !,Método a ) min., m/fc:(M+H)*; Ή rmn (400 MHz, DMSCMd) δ. 7.32 (m, 5H), 6.67 s, 1H). 4.45 (s, 2H), 3.47 (1,2H), 2.73 (1,2H), 2.23 (s, 3H), 1.92 (m, 2H) Preparação de 3-(5-metil-oxazol-2-il)-propan-1-ol
Pd em C
H,
etanol
Uma solução de 2-(3-benzilóxi-propil)-5-metil-oxazol (675 mg, 2,92 mmol) em etanol (15 mL) contendo uma suspensão de 10% de Pd em C (63,9 mg, 0,06 mmol) foi hidrogena- da por uma noite em temperatura ambiente. O catalisador foi removido por filtração através de Celite®, então o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado em sílica gel utilziando 1:1/heptano:acetato de etila e então aetato de etila como eluentes. Frações que continham produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 3-(5-metil- oxazol-2-il)-propan-1-ol (242 mg, 59%) como um óleo.
LCMS c Tabela ι. Método a ) i.8s min., 142 (M+H)*; 1H Rmn 400 MHz, DMSO-d^) 6.64 (s, LH), 4.50 (t, IH), 3.41 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.76 (m, 2H)
Preparação de 5-metóxi-pentan-1-ol
H9. PCWC
A um frasco carregado com ((5-metoxipentilóxi)metil)benzeno (4,25 g, 0,0204 mol), paládio em carbono (0,5 g) foi adicionado etanol (40 mL). A mistura foi agitada em tempera- tura ambiente sob hidrogênio (balão) por 1 hora. A mistura bruta foi filtrada através de uma cama de Celite®, concentrada, e seca sob vácuo para dar 5-metóxi-pentan-1-ol (2,40 g, 100%). 1H RMN 400 MHz, DMSO^Íe) δ 4.32 (t, 3Η), 3.37 (m, 2H), 3.31 <m. 1H), 3.21 (s, 3H), 1.39-L .49 (m, 4H), 1.25-1.32 (m, 2H)
Preparação do 3-(3-metóxi-fenil)-propan-1-ol
O
Uma solução de ácido 3-(3-metoxifenil)propanóico (2,00 g, 11,10 mmol) em THF (2,0 ml_) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de complexo borano- tetraidrofurano (24,42 mL, 24,42 mmol) de forma que temperatura de reação mantida abaixo de 35°C. A mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente por uma noite. Metanol foi adicionado gota a gota para agitar a mistura até a reação visível ter parado. Um adicional de mL de metanol foi adicionadl e a reação foi agitada por 4 horas. A mistura bruta foi con- centrada, filtrada e purificada por cromatografia em sílica gel (1:1/ heptano:EtOAc como elu- ente). Frações contendo produto foram combinadas e concentradas para dar 3-(3-metóxi- fenil)-propan-1-ol como um óleo.
1H RMN (400 MHz, DMSCW6) δ 7.17 (m, 1H), 6.74 (m, 3H), 4.44 (t, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 2.S7 (m, 2H), 1.69 (ra, 2H)
Preparação de 3-(3,5-dimetóxi-fenil)-propan-1-ol
A ums solução de ácido 3-(3,5-dimetoxifenil)propanóico (2,00 g, 9,51 mmol) em THF (2,0 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de complexo borano- tetraidrofurano (20,93 mL, 20,93 mmol) a fim de manter temperatura reacional abaixo de 35oC. A mistura foi permitida agitar por uma noite em temperatura ambiente. Metanol foi adicionado gota a gota para agitar a mistura até a reação visível ter cessado. Um adicional de 20 mL d metanol foi adicionado e a reação foi agitada por 4 horas. A mistura bruta foi concentrada, filtrada e purificada por cromatografia em sílica gel (1:1/heptano:EtOAc com eluente). Frações contendo produto foram combinadas e concentradas para dar 3-(3,5- dimetóxi-fenil)-propan-1-ol como um óleo.
1H rMN 400 MHz, DMSCM*) δ 6.34 (d, 2H), 6.29 (t, 1H), 4.43 (t, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.40 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.69 (m, 2H).
Preparação de 2-(flúor-fenóxi)-etanol
O 1. NaH,
^X - 2. LAH
— Xl
Uma solução de 4-fluorfenol (2,00 g, 17,84 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão agitada de NaH em DMF (2,0 mL) em cerca de 10°C. Bromo- acetato de etila (2,483 mL, 22,30 mmol) foi adicionado e então a mistura reacional foi permi- tida aquecer até temperatura ambiente por 4 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e lavado 2 vezes com água, seco em MgSO4, filtrado e concentrado para secar. O produto bruto foi purificado em sílica gel utilizando (4:1 heptano:EtOAc como eluente) para far 2-(4-fluorfenóxi)acetato de etila (3,12 g, 95%). 1H rmn 400 MHzt DMSO-4s) B 7.09 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 4.84 (t, 1H), 3-94 (t, 2H), 3.69 (m. 2H)
2-(4-fluorfenóxi)acetato de etila (3,12 g, 15,74 mmol) foi dissolvido em éter dietílico (50 mL) e arrefecida a cerca de O0C. hidreto de lítio alumínio (1,792 g, 47,2 mmol) foi adicio- nado em porções enquanto mantendo a temperatura reacional mantida abaixo de 35°C. A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente por uma hora. A reação bruta foi diluída com éter (50 mLO então arrefecida em um banho de gelo e exinta por adição gotejante de água (6,1 mL), então NaOH 2 M (12,2 mL), então água (6,1 mL). A mistura foi filtrada e con- centrada. O produto bruto foi purificado em sílica gel (4:1 heptano:EtOAc com eluente) para dar 2-(4-flúor-fenóxi)-etanol (1,36 g, 55%).
1H rmn (400 MHz1 DMSO-<ífi) Ô 7.08-7.13 (m, 2H), 6.92-6.96 (m, 2H), 4.84 (t, 1H), 3.95 <t, 2H>, 3.69 (m, 2H).
Preparação de 4-{2-[4-((1 R,3R)-3-amino-3-hidroximetil-ciclopentil)-fenóxi]-etil}-fenol
Hj1PdZC
A uma solução de ((1R,3R)-1-amino-3-(4-(4-
(benzilóxi)fenetóxi)fenil)ciclopentil)metanol (250 mg, 0,599 mmol) em etanol (10 mL) foi adi- cionado Pd/C 10% (20 mg, 0,188 mmol). A mistura foi fluída com hidrogênio e hidrogenato com um balão por cerca de 16 horas. A mistura bruta foi filtrada, concentrada e o resíduo foi triturado com éter. O sólido foi coletado e seco sob vácuo a 50°C para dar 4-(2-(4-((1R,3R)- 3-amino-3-(hidroximetil)ciclopentil)fenóxi)etil)fenol (169 mg, 86%) como um sólido branco. Λ r\f\ IÍ.O
LCMS ( Tabela 1, Método b .) Rt = 1.75 min; m/v 328 (M+H)*; 1H rmn (400 MHz, DMSO^) S 7.10 (m. 4H), 6.81 (dd, 2H). 6.68 (dd, 2H), 4.63 (b, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 1.98- 2.07 (m, 1H), 1.77-1.84 (m, 1H), 1.30-1.65 (m, 5H).
Preparação de 4-((7S)-3-metil-2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.4]nonan-7-il)benzonitrila
1X Sv
"Vl0 z"· zntc^ . "M0
O Pd2(Ciba)il dppf (TV
JO nmp y^
Uma suspensão de (7S)-7-(4-bromofenil)-3-metil-1,3-diazaespiro[4.4]nonano-2,4- diona (Procedimentos gerais A, B1 C) (0,500 g, 1,547 mmol) em NMP anidro (4,00 mL) teve os gases retirados por evacuação da reação do recipiente então reenchendo-o com N2 al- gumas vezes. A esta suspensão foi adicionado zinco (1,012 mg, 0,015 mmol), dppf (0,027 g, 0,048 mmol), cianeto de zinco 0,145 g, 1,238 mmol), e Pd2(dba)3 (0,021 g, 0,023 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida para 120°C por cerca de 16 horas. O material bruto foi filtrado através de Celite®. O filtrado foi tomado em água (70 mL) e ace- tato de etila (100 mL). A fase orgânica foi lavada com água (50 mLx2) e solução salina (50 mL), seca (MgSO4) e concentrada para produzir 4-((7S)-3-metil-2,4-dioxo-1,3- diazaespiro[4.4]nonan-7-il)benzonitrila (0,44 g, 0,20 mmol) como um sóldi marrom claro. LCMSC Tabelai, Método a ) R< = 2.04 min; m/z: 270.15 (M+H)4; 1H rmn 400 MHz, Metanol - d4) δ ppm 3.52-3.39 (m, 1H). 2.10-1.85 <m, 3H), 2.31-2.15 (m, 3H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.45 Hz, 2H), 2.96 (d. J = 2.91 Hz, 3H), 2.59-2.34 (m, 1H).
Preparação de (Z)-hidróxi-4-{(7S)-3-metil-2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.4]nonan-7- il}benzimidamida
TV»
jy „νσ
NHt
4-((7S)-3-metil-2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.4]nonan-7-il)benzonitrila (0,88 g, 3,27 mmol) foi suspenso em etanol (20 mL). A esta foi adicionado hidroxilamina (0,240 mL, 3,59 mmol) como uma solução 50% de peso em água, e a reação foi aquecida a 60°C sob uma atmosfera de nitrogênio por cerca de 20 horas. A mistura reacional foi deixada arrefecer pa- ra temperatura ambiente. Solvente foi parcialmente removido. O precipitado branco resultan- te foi filtrado, lavado com etanol gelado e seco à vácuo para fornecer (Z)-N'-hidróxi-4-{(7S)- Λ ΛΛ IJÍS>
3-metil-2l4-dioxo-1>3-diazaespiro[4.4]nonan-7-il}benzimidamida como um sólido marrom claro (1,12 g, 3,20 mmol).
LCMS ( Tabela !,Métodoa ) R4 = 1.47 min; m/z: 303.33 (M+H)"; 1H rmn (400MHz, Metanol !- d4) δ ppm 2.96 (d, J = I. 16 Hz, 3H), 2.43-2.33 (m, 1H), 3.39 (ddd, J = 18.3l,11.00,7.39 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H). 7.58 (d, J = 8.23 Hz12H), 2.29-1.87 (m. 6H).
Preparação de (7S)-7-(4-(5-(4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-3-metil-1,3- diazaespiro[4.4]nonan-2,4-diona
Uma solução de ácido 4-isobutilbenzóixo (0,130 g, 0,728 mmol), EDC (0,139 g, 0,728 mmol) e hidrato de HOBt (0,111 g, 0,728 mmol) em DMF (1,0 mL) foi agitada em tem- peratura ambiente por 1-1,5 horas. À mistura foi adicionada (Z)-N'-hidróxi-4-{(7S)-3-metil- 2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.4[nonan-7-il}benzimidamida (0,200 g, 0,662 mmol) como solu- ção em 1,0 mL de DMF em temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida para cerca de 140°C por 2 horas adicionais. Solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foi purificado em sistema Prep HPLC utilizando 20-99% de tampão NH4OAc 50 mM em acetoni- trila a 81mL/min para fornecer (7S)-7-(4-(5-(4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-3-metil- 1,3-diazaespiro[4.4]-nonano-2,4-diona (0,062 g, 0,139 mmol) como um sólido marrom claro. LCMS ( Tabela !,Método a ) R< = 4.48 min; m/v 445.39 (M+H)*; Ή RMN (400 MHz, Metano' - d4) δ ppm 7.53-7.39 (m, 4H), 8.15-8.06 (m, 4H), 3.52-3.41 (τπ, 1H), 2.98 (d, J = 3.39 Hz, 3H), 2.61 (d, J = 7.22 Hz, 2H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.35^2.20 (m, 3H), 2.07-1.90 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.62 1 g Hz, 6H).
Preparação de (3S)-1-amino-3-(5-(4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N- metilciclopentanocarboxamida
(7S)-7-(4-(5-(4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-3-metil-1,3- diazaespiro[4.4]nonan-2,4-diona (0,052 g, 0,117 mmol) foi tomada em dioxano (1,0 mL). À este foi adicionado hidróxido de sódio (1,0 mL, 2.000 mmol) como solução 2M. A suspensão resultante foi aquecida para 120°C por cerc ade 70 horas, durante as quais a soluço de hi- dróxido de sódio foi adicionada para induzir a hidrólise ao término. Aquecimento foi parado e IOU a mistura reacional foi concentrada a vácuo. O material resultante foi trazido em 1 -2 mL de DMSO e filtrado. O filtrado foi purificado em sistema Prep HPLC utilizando 30-100% de ace- tonitrila em 50 mM de tampão NH4Oac a 21 mL/min para produzir (3S)-1-amino-3-(5-(4- isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-N-metilciclopentanocarboxamida (0,017 g, 0,041 mmol) como um sólido creme.
LCMSl Tabelai,Métodob ) R1 = 1.76min; m/v. 419.24(M+H)*; 1I ™N (400MHz, CDC13)δ ppm 8.11 (dd, J = 9.86,8.34 Hz, 4H), 7.44 (d, J = 8.17 Hz, 2H), 7.32 (d, J - 8.16 Hz, 2H), 7.80- 7.71 (m. 1H), 3.56-3.36 (m, 1H), 2.86 (d, J = 4.81 Hz, 3H), 2.65-2.52 (m, 4H), 2.35-2.23 (m, 1H), 2.05-1.86 (m, 4H), 1.65-1.55 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.61 Hz, 6H), 1.34-1.17 (m, 1H).
Preparação de ácido 2-(1-amino-3-(4-octilfenil)ciclopentil)acético
P CH2(QOOH)2 f^ NH4OAc
^^s^^JLJ EtOH/MeOH
3-(4-octil-fenil)-ciclopentanona, ácido malônico (0,076 g, 0,734 mmol), acetato de amônio (0,057 g, 0,734 mmol) foram suspensos na mistura de etanol (1,50 mL, 25,7 mmol) e metanol (0,50 mL, 12,36 mmol) em um frasco de fundo redondo de 2 aberturas equipado com um condensador. A mistura heterogênea foi aquecida e, refluxo a 80°C por cerca de 24 horas. Aquecimento foi removido. A mistura bruta foi tomada em mistura diclorometano/água (20mL/20 mL). A suspensão fina resultante foi filtrada, lavada várias vezes com água e di- clorometano, e seca a vácuo para produzir ácido 2-(1-amino-3-(4-octilfenil)ciclopentil)acético (0,020 g, 0,060 mmol) como um sólido creme.
LCMS c Tabela ι. Método b ) Rt = 1.70 min; m/z: 332.30 (M+H)+; 1H rmn (400 MHz, DMSfrdty 6 ppm 8.48 (d, J - 18.37 Hz, 3H), 7.17 (d, J = 8.01 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.89 Hz, 2H), 3.54-3.00 (m, 1H), 2.85 (d, J = 10.82 Hz, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 2.32-2.17 (m, 1H), 2.11-1.59 (m, 5H), 1.48 (s, 3H), 1.20 {A, J- 11.44 Hz, 10H), 0.80 (t, J = 6.72, 6.72 Hz, 3H)
Preparação de hept-6-in-1-ol
2 LAH
A um frasco de fundo redondo equipado com barra de agitação sob N2 foi adiciona- do LAH (3,61 g, 95 mmol) e éter dietílico anidro (300 mL). A mistura foi arrefecida para O0C em um banho de gelo seco-acetonitrila, uma solução de ácido hept-6-inóico (6,00 g, 47,6 mmol) em éter dietílico seco (60,1 mL) foi adicionado gota a gota com agitação vigorosa. A mistura foi então permitida aquecer para temperatura ambiente e agitada por uma hora adi- cional. Depois, solução HCI 1M (159 mL. 159 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura IO I reacional foi agitada em temperatura ambiente por um final de semana. As camadas foram então separadas. A camada aquosa foi extraída de volta com éter dietílico (150 ml_). A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina (150 mL), seca (MgSO4) e concentrada para produzir 5,89 g, de líquido incolor. O líquido bruto foi purificado através de sistema Ana- Iogix FCC utilizando coluna Biotage RS 330 g, com um gradiente de 0-50% éter/éter de pe- tróleo por 10 minutos a 40 mL/min então mantida a 50% por 50 minutos. Frações contendo produto foram combinadas e concentradas para produzir hept-6-in-1-ol (4,94 g, 44,0 mmol) como um líquido incolor. O composto título foi também preparado de acordo com o procedi- mento descrito por B. W. Gung etal, Tetrahedron: Asymmetry1 2005, 16, 3107-3114.
1H RMN
(400 MHz1 DMSO d6) δ ppm 3.66 (t, J = 6.32, 6.32 Hz, 2H), 2.26-2.17 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 4H), 1.53-1.45 (m, 2H)
Preparação de 2-(3-metóxi-4-metilfenil)etanol
Ácido 2-(3-metóxi-4-metilfenil)ácetico (1g, 5,55 mmol) foi dissolvido em Tetraidrofu- rano (27, 7 mL). Uma solução de complexo borano tetraidrofurano (12,21 mL, 12,21 mmol) foi adicionado lentamente sob nitrogênio. A reação foi agitada por cerca de 18 horas. Meta- nol foi lentamente extintinguindo a reação. A mistura foi rotoevaporada. Mais metanol foi adicionado. A mistura foi rotoevaporada. Isto foi repetido duas vezes mais. A solução foi passada através de uma curta cama de sílica gel eluindo com 1:1 EtOAc/heptano e então rotoevaporado para dar 2-(3-metóxi-4-metilfenil)etanol (0,800 g, 4,81 mmol, 87% de produ- ção) como um óleo incolor:
1H RMN (400 MHz, COCb) δ ppm 7.07 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.86 (Ι, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.41 (s, 1H)
Preparação de 3-(4-flúor-3-metoxifenil)propan-1-ol
3-(4-flúor-3-metoxifenil)propanoate de etila (1,019 g, 4,50 mmol) foi dissolvido em THF (22,52 mL) sob nitrogênio. Uma solução de hidreto de lítio alumínio (4,50 mL, 0,01 mmol) foi adicionado lentamente. CCF mostra reação feita após cerca de 10 minutos. Água (0,35 mL) foi lentamente adicionada e então a mistura foi agitada por 30 minutos. NaOH 1N (1,05 mL) foi adicionada e a reação foi agitada por 30 minutos. Água adicional foi adicionada (0,35 mL) e a solução foi agitada e então filtrada. A massa foi lavada com éter e então roto- evaporada. Éter foi adicionadl. A solução foi seca sob sulfato de magnésio e então filtrada e rotoevaporada. A solução foi passada através de sílica gel com cloreto de metileno então acetato de etila então rotoevaporado para dar 3-(4-flúor-3-metoxifenil)propan-1-ol (0,753 g, 4,09 mmol, 91% de produção) como um óleo incolor:
MHz, CDChlSppra6.98(dd, 1H), 6.80(dd, 1H),6.71 (ddd, 1H).3.89(s,3H),3.68 (t,2H),2.68 (U 2H). 1.94-1.82 (m. 2H), 1.33 (s. 1H)
Preparação de 3-(2-metoxifenil)propan-1-ol
mL). Uma solução de complexo birano tetraidrofurano (12,21 mL, 12,21 mmol) foi adiciona- da lentamente. A reação foi agitada por cerca de 4 horas. Metanol foi adicionado e os sol- ventes removidos. Este processo foi repetido duas vezes. A solução foi passada através de uma curta cama de sílica gel com 1:1 acetato de etilaheptano, e então rotoevaporada para dar 3-(2-metoxifenil)propan-1-il (0,946 g, 5,69 mmol, 103% de produção) como um óleo inco- lor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm
7.19 (dt, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.90 (dt, 1H). 6.86 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 1.92-1.79 (m,2H), 1.76 (s, IH),
Ácido 2-(4-metóxi-3-metilfenil)acético (1g, 5,55 mmol) foi dissolvido em Tetraidrofu- rano (27,7 mL). Uma solução de complexo de borano tetraidrofurano (12,21 mL, 12, 21 mmol) foi adicionado lentamente sob nitrogênio. A reação foi agitada por cerca de 18 horas. Metanol foi lentamente adicionado para extinguir a reação. A solução foi rotoevaporada. Mais metanol foi adicionado. A solução foi rotoevaporada. Isto foi repetido duas vezes. A solução foi passada através de uma curta cama de sílica gel eluindo com 1:1 EtOAc/heptano e então rotoevaporado para dar 2-(4-metóxi-3-metilfenil)etanol (0,986 g, 5,93 mmol, 107 % de produção) como um óleo incorlor:
HRMN l (400
O
Ácido 3-(2-metoxifenil)propanóico (1,0 g, 5,55 mmol) foi dissolvido em THF (27,7
Preparação de 2-(4-metóxi-3-metilfenil)etanol I ύύ 1H RMN (400 ΜΗζ, CDCl3) δ ppm 7.05 (m, 1Η), 7.04 (m, 1Η), 6.80 (m, 1Η), 3.85 (s, 3Η), 3.84 (ι, 2Η), 2.81 (t, 2Η), 2.25 (s, 1Η), 1.64 (s, 1Η)
Preparação de 3-(tiofen-2-il)propan-1-ol
CV^i
OH OH
O
Uma solução de complexo borano tetraidrofurano (13,03 mL, 13,03 mmol) foi adi- cionada a THF (29,6 mL). Ácido 3-(tiofen-2-il)propanóico (0,100 g, 0,640 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e adicionado lentamente à reação. A solução foi agitada por uma noite. Me- tanol foi adicionado e então a solução foi rotoevaporada. Mais metanol foi adicionado e a solução foi rotoevaporada. Isto foi repetido uma vez. A solução foi passada através de uma camada de sílica gel eluindo com éter e então acetato de etila e etnão rotpevaporada para dar 3-(tiofen-2-il)propan-1-ol (0,820 g, 5,77 mmol, 97% de produção) como um óleo amarelo claro.
1H RMN (400 MHz, CDCB)8 ppm 7.12 (m, 1H), 6.92 (dd. 1H). 6.81 (m.
1H), 3.71 (t, 1H), 2.95 (t, 1H), 2.02-1.87 (m, 1H)
Esquema para preparação de análogos de furano esquematizado abaixo:
-O1-^or—J?—-Jilx-
Preparação de 1-(4-octilfenil)but-3-en-1-ol
4-octilbenzaldeído (10,0 g, 45,8 mmol) (AIdrich) foi dissolvido em THF (229 mL) sob nitorgênio. A reação foi arrefecida para cerca de 0-5°C em um banho de gelo. Uma solução de brometo de alilmagnésio (48,1 mL, 48,1 mmol) (AIdrich) foi adicionada lentamente e a reação agitada por cerca de 2 horas. A reação foi extinta pela adição de cloreto de amônio saturado seguido pela adição de acetato de etila. As camadas foram separadsa e a aquosa extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com solução salina, secos sob sulfato de sódio, filtrados e evaporados para um óleo creme. O resíduo foi dissol- vido em éter e seco sob sulfato de sódio e filtrado. Os solventes foram removidos sob pres- i34 são reduzida para prover (1-(4-octilfenil)but-3-en-1-ol (11,54 g, 44,3 mmol, 97% de produ- ção) como um óleo amarelo claro: LC/MS (método f) Rf=2,90 min.; MS m/z: 243,21 (M- água)+.
Preparação de tect-butildimetil(1 -(4-octilfenil)but-3-enilóxi)silano
1-(4-octilfenil)but-3-en-1-ol (11,5 g, 44,2 mmol) e imidazol (3,16 g, 46,4 mmol) foram
combinados em DMF (221 mL). Terc-butildimetilclorosilano (6,66 g, 44,2 mmol) foi adiciona- do e a reação agitada por cerca de 72 horas. A reação foi extinta foi por adição de água e acetato de etila (500 mL). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x1 OOmL). Os extratos de acetato de etila combinados foram lavados com solução de LiCI 5% (3x). Os extratos combinados forma lavados com solução salina, secos em sulfato de sódio, filtrados e evaporados para prover terc-butildimetil(1-(4-octilfenil)but-3- enilóxi)silano (19,108 g, 51,0 mmol, 115% de produção) como um óleo incolor. LC/MS (mé- todo f) Rf=5,32, 3,89 min.; MS m/z: 243,21 (M-OTBDMS)+.
Preparação de 4-(4-octilfenil)butano-1,2,4-triol
OH OH
Terc-butildimetil(1-(4-octilfenil)but-3-enilóxi)silano (19,108 g, 51,0 mmol) e NMO
(7,17 g, 61,2 mmol) forma combinados em acetona (227 mL) e água (28,3 mL). Tetróxido de ósmio (32,0 mL, 2,55 mmol) foi adicionado e a reação agitada por cerca de 2 horas. CCF em 1:1 EtOAc/heptano mostrou a completa reação. Tiosulfato de sódio (8,06 g, 51,0 mmol) foi adicionado e a reação agitada por cerca de 3 horas resultando em um precipitado preto ás- pero. A solução foi vertida em 150 mL de sílica gel e o produto lavado inteiramente ou o produto lavado com acetato de etila até nenhum produto ser eluído como mostrado por CCF (-700 mL EtOAc). O 4-(terc-butildimetilsililóxi)-4-(4-octilfenil)butano-1,2-diol resultante (14,68 g, 35,9 mmol) e dessecantes (5 g) (AIdrich) foram combinados em THF (359 mL) sob nitro- gênio. TBAF (35,9 mL, 35,9 mmol) (AIdrich) foi adicionado e a reação agitada por cerca de 16 horas. A mistura foi filtrada e os solventes evaporados para prover um óleo laran- ja/marrom. O óleo foi passado através de uma cama de sílica gel (150 mL) e lavado através de acetato de etila. Produto eluído lentamente e tomado quase 2 L de EtOAc por todos os produtos eluídos. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para prover 4-(4- octilfenil)butano-1,2,4-triol (12,045 g, 40,9 mmol, 114% de produção) como um óleo laranja: LC/MS (QC de pureza) Rf=3,89, 3,89 min.; MS m/z: 294,40, 294,01 (M+H)+. Preparação de 5-(4-octilfenil)tetraidrofuran-3-ol
4-(4-octilfenil)butano-1,2,4-triol (12 g, 40,6 mmol) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (815 mL) sob nitrogênio. Ácido p-toulenosulfônico monoidratado (1,55 g, 8,2 mmol) (TCI) foi adicionado e a reação aquecida a cerca de 50°C por cerca de 3 horas. CCf em 1:1 EtO- Ac/heptano mostrou (visualizaçãoPMA) reação completa. A solução foi lavada com bicarbo- nato de sódio saturado e extraída com cloreto de metileno (2x). Os extratos combinados foram lavados com solução salina, secos sob sulfato de sódio, filtrados e evaporados em um óleo amarelo. O óleo resultante foi cromatografado em coluna 330 g redi-sep eluindo com EtOAc 20% em heptano por 10 minutos declinando a 50% por 20 minutos e então retido a 50% até o produto estar fora (monitor a 223 nm devido a cromóforo fraco em comprimentos de ondas mais longos). Solvente removido sob pressão reduzida para prover 5-(4- octilfenil)tetraidrofuran-3-ol (7,36 g, 26,6 mmol, 73,3% de produção) como um óleo incolor: LC/MS (método A) Rf=3,76 min.; MS m/z: 277,15 (M+H)+.
Preparação de 5-(4-octilfenil)diidrofuran-3(2H)-ona
5-(4-octilfenil)tetraidrofuran-3-ol (1 g, 3,62 mmol) foi dissolvido em diclorometano
(36,2 mL) em um frasco selado. PCC (3,12 g, 14,47 mmol) (AIdrich) foi adicionado e a rea- ção agitada por cerca de 16 horas. 0 cloreto de metileno foi evaporado e o resíduo agitado com acetato de etila. O acetato de etila foi filtrado através de uma cama de sílica gel (aprox. 50 mL de sílica) e produto eluído com acetato de etila. Este removido foi a maior parte de cor marrom. Concentrado e então cromatografado em uma coluna redi-sep de 40 g com acetato de etila 20-50% em heptano. Remoção de solvente sob pressão reduzida para pro- ver 5-(4-octilfenil)diidrofuran-3(2H)-ona (0,839 g, 3,06 mmol, 85% de produção) como um óleo incolor. LC/MS (método a) Rf=4,14 min.; MS m/z: 275,25 (M+H)+.
8-(4-octilfenil)-7-oxa-1,3-diazaespiro[4.4]nonano-2,4-diona
5-(4-octilfenil)diidrofuran-3(2H)-ona (0,8 g, 2,92 mmol) em carbonato de amônio
(1,037 g, 13,12 mmol) (AIdrich) foram combinados em etanol (12,05 mL) e água (12,05 mL). 10
15
20
25
Cianeto de potássio (0,209 g, 3,21 mmol) (FIuka) foi adicionadl e a reação aquecida em cer- ca de 80°C por cerca de 16 horas. A reação foi arrefecida e adicionado HCI concentrado até ficar ácida (cuidado para a formação de gás HCN). O precipitado foi coletado por filtração a vácuo e lavado com água. Ele foi suspenso em cloreto de metileno, filtrado, e lavado com cloreto de metileno para prover 8-(4-octilfenil)-7-oxa-1,3-diazaespiro[4.4]nonano-2,4-diona (0,545 g, 1,582 mmol, 54,3% de produção) como um sólido branco: LC/MS (método A) Rf=4,29 min; MS m/z: 343,46 (M-H)-;
Preparação de ácido 3-amino-5-(4-octilfenil)tetraidrofuran-3-carboxílico
8-(4-octilfenil)-7-oxa-1,3-diazaespiro[4.4]nonano-2,4-diona (0,5 g, 1,452 mmol) e hi- dróxido de sódio (10,89 mL, 21,77 mmol) foram combinados em água (8,54 mL) e equipado com um condesandor de refluxo. A mistura foi aquecida a cerca de 100°C por cerca de 72 hora. A reação foi arrefecida e acificada com HCI concentrado até pH=4-5. O produto foi coletado por filtração a vácuo e seco a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (1"x6'de sílica) eluindo com 1:1 EtOAc/(6:3:11 CHCI3ZMeOHZNH4OH). As fra- ções de produto foram combinadas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo triturado com éter. O sólido resultante foi coletado por filtração a vácuo e lavado com éter para prover ácido 3-amino-5-(4-octilfenil)tetraidrofuran-3-carboxílico (0,280 g, 0,877 mmol, 60,4% de produção) como um sólido branco: LC/MS (método A) Rf=3,22 min.; MS mZz: 320,25 (M+H)+.
Preparação de (3-amino-5-(4-octilfenil)tetraidrofuran-3-il)metanol
JH
Ácido 3-amino-5-(4-octilfenil)tetraidrofuran-3-carboxílico (0,246 g, 0,770 mmol) foi dissolvido em THF (15,40 mL). Uma solução de hidreto de lítio alumínio (0,770 mL, 1,540 mmol) (AIdrich) foi adicionada cuidadosamente e a reação agitada por cerca de 3 horas. A reação foi extinta pela adição de água (60 pL) e agitada por cerca de 30 minutos. NaOH 10% (180 pL) foi adicionado e a reação agitada por cerca de 1 hora. Finalmente, água (60 pL) foi adicionado e a reação gaitada por uma noite. A mistura foi filtrada através de Celite® e os solventes removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (0,5"x7" de sílica) eluindo com MeOH 10% em cloreto de metileno e as fra- ções do produto combinadas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para prover (3-amino-5-(4-octilfenil)tetraidrofuran-3-il)metanol (0,1 g, 0,327 mmol, 42,5% de pro- dução) como um óleo incolor. LC/MS (método A) Rf=3,12 min.; MS m/z: 306,42 (M+H)+. Preparação de (3-amino-5-metil-5-(4-octilfenil)tetraidrofuran-3-il)metanol
nada cuidadosamente ap THF (17,99 mL) sob nitrogênio. Ácido 3-amino-5-metil-5-(4- octilfenil)tetraidrofurano-3-carboxílico (0,6 g, 1,799 mmol) foi adicionado em pequenas por- ções causando bolhas vigorosas. A reação agitada por cerca de 2 horas. CCF em MeOH 10% em cloreto de metileno mostrou (visualização de coloraçõa de Hannessian) reação completa. A reação foi extinta por adição de água (200 pL) e a reação agitada por cerca de 30 minutos. NaOH 10% (0,6 mL) foi adicionado e a reação agitada por cerca de 30 minutos. Finalmente, água (200 pL) foi adicionada e a reação agitada por cerca de 30 minutos. O sólido resultante foi coletado por filtração a vácuo e lavada com éter. O filtrado foi concen- trado para um óleo incolor. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (40 g Redi-Sep) eluindo com metanol 10-20% em cloreto de metileno e as frações do produto combinadas. Solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em cloreto de metileno e filtrado através de um filtro de seringa em um frasco e lavado com cloreto de metileno. Solvente foi removido sob pressão reduzida para prover (3-amino-5- metil-5-(4-octilfenil)tetraidrofuran-3-il)metanol (0,192 g, 0,601 mmol, 33,4 % de produção) como um óleo incolor que solidificou permanecendo um sólido branco: LCMS (método f) Rf=2,21 min.; MS m/z: 320,50 (M+H)+.
Uma solução de hidreto de lítio alumínio (2,70 mL, 5,40 mmol) (AIdrich) foi adicio-
Esquema para preparação de fosfonatos descritos abaixo: H2^ 9" Bec-t^Y* aoc-NH 9
Γ) 3ο°ί0 f^y Da»*-M»itln Γ)
^ 65% (fV^ ββ* Λ^·-^/
jd - xy
C1H17-" ^ C1H1 CtH1
ClHl r ^^ f
TFA
TMSBl
HlHrW rV
butila
Preparação de (1R,3S)-1-(hidroximetil)-3-(4-octilfenil)ciclopentilcarbamato de terc-
((1R,3S)-1-amino-3-(4-octilfenil)ciclopentil)metanol (4,72 g, 15,55 mmol) e piridina (1,384 mL, 17,11 mmol) (AIdrich) foram combinados em THF (15,55 mL) sob nitrogênio para dar uma solução incorlor. dicarbonato de di-terc-butila (3,93 mL, 17,11 mmol) (FIuka) foi adi- cionado e a reação agitada por cerca de 4 horas e um precipitado formado. CCF em 1:1 EtOAc/heptano mostrou (visualização KMnO4) reação completa. Acetato de etila (150 mL) e água (50 mL) foram adicionados e as camadas separadas e extraídas com acetato de etila (2x25 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução salina, seca em sulfato de magnésio, filtrados, e evaporados para um sóldio creme. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna flash (120 g Redi-Sep) eluindo com acetato de etila/heptano e as frações do produto combinadas. O solvente foi removido sob pressão reduzido para prover (1R,3S_- 1-(hidroximetil)-3-(4-octilfenil)ciclopentilcarbamato de terc-butila (4,086 g, 10,12 mmol, 65,1% de produção) como um sólido branco. LC/MS (método f) Rf=3,44 min.; MS m/z: 404.35 (M+H)+.
Preparação de (1R,3S)-1-formil-3-(4-octilfenil)ciclopentilcarbamato de terc-butila (1R,3S)-1-(hidroximetil)-3-(4-octilfenil)ciclopentilcarbamato de terc-butila (3,9 g, 9,66 mmol) foi dissolvido em diclorometano (193 mL) sob nitrogênio para dar uma solução incorlor. Periodinano Dess-Martin (4,51 g, 10,63 mmol) (AIdrich) foi adicionado e a reação agitada por cerca de 3 horas. LC/MS mostrou a reação completa. Cloreto de metileno (100 mL) e água (100 mL) foram adicioandos e as camadas separadas e extraídas com cloreto de metileno (2x50 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução salina, secos em sulfato de magnésio, filtrados, e evaporados para um sólido creme. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia em coluna flash (120 g Redi-Sep) eluindo com acetato de eti- la/heptano e as frações de produto combinados. Solventes foram removidos sob pressão reduzida para prover (1R,3S)-1-formil-3-(4-octilfenil)ciclopentilcarbamato de terc-butila (3,40 g, 88%) como um sóldio branco: LC/MS (método f) Rf=3,58 minutos; MS m/z: 401,36 (M+H)+.
Preparação de (1R,3S)-1-((E)-2-(dietoxifosforil)vinil)-3-(4-
octilfenil)ciclopentilcarbamato terc-butila
Hidreto de sódio (0,020 g, 0,498 mmol) (AIcrich) foi agitada em THF (3,32 mL) sob
nitrogênio para dar uma suspensão incolor. Metilenodifosfonato de tetraetila (0,124 mL, 0,498 mmol) (AIdrich) foi adicionado e a reação agitada por cerca de 30 minutos. (1R, 3S)-1- formil-3-(4-octilfenil)ciclopentilcarbamato de terc-butila (0,2 g, 0,498 mmol) foi adicionado em pequenas porções e a reação agitada por cerca de 16 horas. Solventes foram removidos sob pressão reduzida. Acetato de etila (50 mL) e água (10 mL) foram adicionados e as ca- madas separadas e extraídas com acetato de etila (2x10 mL). Os extratos combinados fo- ram lavados com solução salina, secos em sulfato de sódio, filtrados e evaporados para um óleo amarelo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (40 g redi-Sep) elu- indo com acetato de etila/heptano e as frações do produto combinados. O solvente foi remo- vido sob pressão reduzida para prover (1R,3S)-1-((E)-2-(dietoxifosforil)vinil)-3-(4- octilfenil)ciclopentilcarbamato terc-butila (0,237 g, 0,442 mmol, 89% de produção) como um óleo laranja: LC/MS (método f) Rf=3,12 min.; MS m/z: 553,42 (M+H20)+.
Preparação de (1 R,3S)-1-(2-(dietoxifosforil)etil)-3-(4-octilfenil)ciclopentilcarbamato de terc-butila
10
(1 R,3S)-1-((E)-2-(dietoxifosforil)vinil)-3-(4-octilfenil)ciclopentilcarbamato de terc- butila (0,237 g, 0,442 mmol) foi dissolvido em etanol. Paládio em carbono (0,094 g, 0,088 mmol) foi adicionado e a reação foi fluído com hidrogênio e hidrogenato em pressão atmos- férica por cerca de 72 horas. A solução foi filtrada através de um filtro de seringa e lavada com metanol. Solvente foi removido sob pressão atmosférica para prover (1R,3S)-1-(2- (dietoxifosforil)etil)-3-(4-octilfenil)ciclopentilcarbamato de terc-butila (0,236 g, 0,439 mmol, 99% de produção) como um óleo incolor: LC/MS (método f) Rf=3,60.; MS m/z: 538,53 (M+H)+.
Preparação de ácido 2-((1R,3S)-1-amino-3-(4-octilfenil)ciclopentil)etilfosfônico
^ t^OH
HsH Γ xQH
(1 R,3S)-1-(2-(dietoxifosforil)etil)-3-(4-octilfenil)ciclopentilcarbamato de tec-butila (0,236 g, 0,439 mmol) foi dissolvido em diclorometano (4,39 mL) sob nitrogênio para dar uma solução incolor. Bromotrimetilsilano (0,569 mL, 4,39 mmol) (AIdrich) foi adicionado e a reação agitada por cerca de 4 horas. Solventes foram removidos sob pressão reduzida. Me- tanol (4 mL) e água (0,2 mL) foram adicionados e a solução foi agitada por cerca de 16 ho- ras. Solventes foram removidos sob pressão reduzida para dar um óleo/sólido marrom. Á- gua foi adicionada e a solução sonicada enquando friccionando os lados do recipiente. A solução foi agitada com uma barra de agitação por cerca de 1 hora. O sólido resultante foi coletado por filtração a vácuo e lavado com água e então pentano para prover ácido 2- ((1R,3S)-1-amino-3-(4-octilfenil)ciclopentil)etilfosfônico (-,150 g, 0,393 mmol, 90% de produ- ção) como um sólido creme em secagem sob vácuo a 60°C: LC/MS (método a) Rf=3,15 min.; MS m/z 382,27 (M+H)+.
Preparação do ácido (E)-2-((1R,3S)-1-amino-3-(4-octilfenil)ciclopentil)vinilfosfônico butila (0,2 g, 0,373 mmol) (10035787-0263) foi dissolvido em diclorometano (3,73 mL) em um frasco selado para dar uma solução incorlor. Bromotrimetilsilano (0,484 mL, 3,73 mmol) (FIuka) foi adicionado e a reação agitada por cerca de 16 horas. Solventes foram removidos sob pressão reduzida para um óleo denso. Metanol (4 mL) e água (0,2 mL) foram adiciona- dos. A solução foi agitada por cerca de 4 horas. Água adicionada (5 mL) e mais produtos precipitados. O sólido resultante foi coletado por filtração a vácuo, lavado com água e então com pentano e seco a vácuo para prover ácido (E)-2-((1R,3S)-1-amino-3-(4- octilfenil)ciclopentil)vinilfosfônico (0,117 g, 0,308 mmol, 83% de produção) como um sólido branco: LCMS (método a) Rf=3,01 min.; MS m/z: 380,21 (M+H)+.
Preparação de 2-((1 R,3S)-1-amino-3-(4-octilfenil)ciclopentil)etilfosfonato de dietila
Ή*
(1R,3S)-1-2-(dietoxifosforil)etil)-3-(4-octilfenil)ciclopentilcarbamato de terc-butila (0,2 g, 0,372 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1,860 mL) em um frasco selado para dar uma solução incolor. TFA (1,860 mL) foi adicionado e a reação agitada por cerca de 1 hora. Solventes foram removidos sob pressão reduzida. Cloreto de metilano (25 mL) e bicarbona- to de sódio saturado (25 mL) foram adicionados e as camadas separadas e extraídas com cloreto de metileno (2x10 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução salina, secos em sulfato de sódio, filtrados, e evaporados para um óleo amarelo. O óleo foi dissolvi- do em éter (15 mL). HCI 1 M em dioxano (3 mL) foi adicionado. Solventes foram removidos sob pressão reduzida. O sólido foi redissolvido em água e liofilizado. O sólido branco/bronze resultante foi suspenso em éter e o sólido resultante foi coletado por filtração a vácuo e la- vado com éter então heptano para prover 2-((1R,3S)-1-amino-3-(4- octilfenil)ciclopentil)etilfosfonato de dietila (0,0787 g, 0,180 mmol, 48,4% de produção) como um sólido branco em secagem a vácuo: LCMS (método a) Rf=3,46 min.; MS m/z: 438,48 (M+H)+.
Preparação de 2-(4-(4-bromofenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acetato de terc-butila
jCr" -X*
NaN3, CuSO4
Ju -O^ --
ar L-Prolina, Na2C03
L-ascorbato de sódio
Um recipiente de reação em microondas de 5 mL equipados com uma tampa de septo de liberação de pressão foi carregado com 2-bromoacetato de terc-butila (0,408 mL, 2,76 mmol) e azida de sódio (0,215 g, 3,31 mmol) em água (0,552 mL) e DMSO (4,97 mL) em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi aquecida a 65°C por 15 horas. A rea- ção foi permitida arrefercer a temperatura ambiente e gelo foi adicionadl em uma porção. O sólido resultante foi removido por filtração para dar 2-(4-(4-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-1- il)acetato de terc-butila (0,868 g, 2,57 mmol, 93% de produção): LCMS (método c) Rf=2,35 min.; MS m/z 338,340 (M+H)+.
Preparação de 2-(4-(4-(oct-1-inil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetato de terc-butila
^ κ F1O^"
W(MeCN)iOa
JOJ ^^
Um frasco de fundo redondo com 25 mL equipado com um condensador em refluxo equipado com um adaptador de entrada de nitrogênio foi carregada com 2-(4-(4-bromofenil)- 1H-1,2,3-triazol-1 -il)acetato de terc-butila (0,200 mg, 0,591 mmol), cloreto de bis- acetonitrilapaládio (II) (0,003 g, 0,012 mmol), dicicloexil(2',4',6'-triidopropilbifenil-2-il)fosfina (0,017 g, 0,035 mmol), e carbonato de césio (0,674 g, 2,07 mmol). O frasco foi evacuado e enchido com nitrogênio e então acetonitrila (12 mL) e l-octina (0,228 g, 2,07 mmol) foram cada um adicionados gota a gota através de seringa. A mistura resultante foi aquecida a 100°C por 72 horas. A reação foi permitida arrefecer para temperatura ambiente e filtrada através de uma camada de celite. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em sílica gel (eluição com acetato de etila em heptano) para prover 2-(4-(4-(oct-1-inil)fenil)- 1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acetato de terc-butila (0,115 g, 0,304 mmol, 51% de produção) como um sólido: LCMS (método a) Rf=3,89 min.; MS m/z: 368 (M+H)+. Preparação de 2-(4-(4-(octilfenil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acetato de terc-butila
Jy^ p«oHfe N==K
N-N1
M—^
(NH4)aCO3
Um frasco de fundo redondo de 50 mL equipado com um septo de borracha outfit- ted com um balão enchido com hidrogênio foi carregado com 2-(4-(4-(oct-1-inil)fenil)-1H- 1,2,3-triazol-1-il)acetato de terc-butila (0,083 g, 0,226 mmol), Pd(OH)2 (3,17 mg, 0,023 mmol), e carbonato de amônio (0,217 g, 2,259 mmol) em etanol (4,5 mL) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi permitida agitar em temperatura ambiente por 6 horas. A mistura resultante foi filtrada através de uma cama de celite com a ajuda de EtOAc. O filtra- do foi concentrado para fornecer 2-(4-(4-(octilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetato de terc-butila (0,070 g, 0,175 mmol, 78% de produção) como um sólido: LCMS (método a) Rf=4,20 min.; MS m/z: 372 (M+H)+. Preparação de ácido 2-(4-(4-(octilfenil)-1H-1,2p3-triazol-1-il)acético
TFA
Ns". Λ-ΟΗ
CHtCh
Um frasco de fundo redondo de 50 mL equipado com um adaptador de entrada de nitrogênio foi carregado com 2-(4-(4-(octilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetato de terc-butila (0,042 g, 0,113 mmol) e TFA (0,044 mL, 0,565 mmol) em CH2CI2 (2,261 mL) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi permitida agitar em temperatura ambiente por 20 horas. Uma porção adicional de TFA (0,50 mL, 6,49 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente por um adicional de 24 horas. A mistura foi con- centrada para prover um sólido que foi purificado por HPLC de fase reversa (eluição com MeCN em água) para dar ácido 2-(4-(4-(octilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acético (0,025 g, 0,079 mmol, 70% de produção) como um sólido: LCMS (método a) Rt=3,41 min.; MS m/z: 316 (M+H)+.
Preparação de (5R,7R)-7-(3-iodo-4-metoxifenil)-3-oxa-1 -azaespiro[4.4]nonan-2-ona
ICI
MeCN
Um frasco de fundo redondo de 50 mL equipado com septo de borracha e agulha de entrada de nitrogênio foi carregado com (5R,7R)-7-(4-metoxifenil)-3-oxa-1- azaespiro[4.4]nonan-2-ona (0,504 g, 2,038 mmol) em acetonitrila (10,2 mL) para dar uma solução incolor. O frasco foi protegido da luz com folha de alumínio. ICI (0,255 mL, 5,10 mmol) foi adicionado gota a gota através de seringa. A solução resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente por 2 horas. A solução de Na2S2O3 saturada foi adicionada em uma porção e a mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente por uma noite. A mis- tura reacional foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi separada e lavada com NaHCO3 e NaCI saturado. A fase orgânica foi seca sob MgS04, filtrada, e concentrada para dar (5R,7R)-7-(3-iodo-4-metoxifenil)-3-oxa-1-azaespiro[4.4]nonan-2-ona (0,760 g, 2,04 mmol, 100% de produção) como um sólido: LCMS (método a) Rt=3,21 min.; MS m/z 374 (M+H)+.
Preparação de (5R,7R)-7-(4-hidróxi-3-iodofenil)-3-oxa-1 -azaespiro[4.4]nonan-2-ona λ
λ
BBr3
CH2CI2
O'
Hi
Um frasco de fundo redondo de 25 mL equipado com um septo de borracha e agu- lha de entrada de nitrogênio foi carregado com (5R,7R)-7-(3-iodo-4-metoxifenil)-3-oxa-1- azaespiro[4.4]nonan-2-ona (0,209 g, 0,560 mmol) em diclorometano (5,6 mL) para dar uma solução incolor. Solução BBr3 em DMC (1,57 mL, 1,57 mmol) foi adicionado gota a gota a - través de seringa a O0C. A solução resultante foi permitida agitar a O0C por 1 hora. A amostra foi tratada com MeOH a O0C e concentrada. O resíduo foi tratado com três porções adicio- nais de 20 mL de MeOH e concentrado após cada adição para fornecer (5R,7R)-7-(4- hidróxi-3-iodofenil)-3-oxa-1-azaespiro[4.4]nonan-2-ona (0,198 g, 0,551 mmo, 98% de produ- ção) como um sólido oleoso: LCMS (método c) Rt=1,77 min.; MS m/z: 358 (M-H)-.
Preparação de (5R,7R)-7-(2-fenilbenzofuran-5-il)-3-oxa-1-azaespiro[4.4]nonan-2-
Um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com septo de borracha e agulha de entrada de nitrogênio foi carregado com (5R,7R)-7-(4-hidróxi-3-iodofenil)-3-oxa-1- azaespiro[4.4]nonan-2-ona (0,198 g, 0,551 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0,039 g, 0,055 mmol), e iodeto de cobre (I) (0,010 g, 0,055 mmol), evacuado e enchido com nitrogênio, e então Et3N (3,84 mL) foi adicionado para dar uma suspensão. Etinilbenzeno (0,073 mL, 0,662 mmol) foi adicionado gota a gota através de seringa e a suspensão resul- tante foi permitida agitar em temperatura ambiente por 6 horas. A suspensão foi filtrada a- través de uma cama de celite e concentrada. O resíduo foi triturado com a'gua e lavado com três porções de 30 mL de água. O sólido resultante foi seco em ar para dar um sólido que foi purificado através de cromatografia em sílica gel (gradiente de eluição com 50%-100% de acetato de etila em heptano) para fornecer (5R,7R)-7-(2-fenilbenzofuran-5-il)-3-oxa-1- azaespiro[4.4]nonan-2-ona (0,055 g, 0,165 mmol, 30% de produção) como um sólido: LCM (método a) Rt=3,86 min.; MS m/z 351 (M+H)+. Preparação de ((1R,3R)-1-amino-3-(2-fenilbenzofuran-5-il)ciclopentil)metanol
ona UOH
Dioxano/ água
Um frasco de fundo redondo de 10O mL equipado com um condensador de refluxo equipado com um adaptor de entrada de nitrogênio foi carregado com (5R,7R)-7-(2- fenilbenzofuran-5-il)-3-oxa-1-azaespiro[4.4]nonan-2-ona (0.055 g, 0,165 mmol) em dioxano (2,6 mL). Hidróxido de lítio (0,079 g, 3,30 mmol) foi adicionado em uma porção como uma solução em água (0,660 mL). A mistura reacional foi aquecida a 100°C por 16 horas e então aproximadamente 1 mL de HCI 4N em dioxano foi adicionado. A solução foi concentrada e o sólido resultante foi triturado com 2 mL de água e 2 mL de EtOAc. O material foi filtrado a- través de um funil de vidro sinterizado, lavado com EtOAc, e seco aberto ao ar para dar um pó que foi suspenso em ácido acético e agitado por 5 minutos. A suspensão resultante foi filtrada através de um funil de vidro sinterizado e o filtrado foi concentrado para fornecer ((1R,3R)-1-amino-3-(2-fenilbenzofuran-5-il)ciclopentil)metanol (0,003 g, 0,009 mmol, 5% de produção) como um sólido: LCMS (método a) Rt=2,73 min.; MS m/z: 308 (M+HH)+.
Preparação de (etóxi(metil)fosforil)metilfosfonato de dietila
Ν^,Ο O^/ + CIvCI S-BuLi
Cf\ o'N -- r6 ^ vO^
Referência: J. Organomet. Chem. 2002, 662, 83-97. THF (30,0 mL) foi arrefecido a cerca de -78°C em um banho de gelo seco/acetona
sob nitrogênio. Uma solução de sec-butilítio (9,39 mL, 13,15 mmol) foi adicionado em uma porção. Uma solução de metilfosfonato de dietila (1,923 mL, 13,15 mmol) dissolvido em THF (15 mL) foi adicionado gota a gota e a reação agitada por cerca de 1 hora. Uma solução de dicloreto metilfosfônico (0,534 mL, 5,90 mmol) dissolvido em THF (15 mL) foi adicionado e a reação agitada por cerca de 2 horas. Etanol (0,345 mL, 5,90 mmol) foi adicionado e a rea- ção agitada por cerca de 16 horas. Cloreto de metileno (50 mL) e água (30 mL) foram adi- cionados e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com cloreto de metilano (2x20 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução salina, secos em sulfato de sódio, filtrados, e evaporados para um óleo incolor. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em coluna flash (80 g Redi-Sep) eluindo com EtOAc. O solvente foi mudado para 10% de metanol/cloreto de metileno e o produto eluído. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para prover (etóxi)metil)fosforil)metilfosfonato de dietila (0,676 g, 2,62 mmol, 19,92% de produção) como um óleo incolor: 1H RMN
2Η), 1.70 (d, 3 Η), 1.35 (t, 9H).
(400 MHzf CDCI3) h (ppm) 4.25-4.05 (m, 6H), 2.41 (dd,
Preparação octilfenil)ciclopentilcarbamato
de
(1R,3S)-1-((E)-2-(etóxi(metil)fosforil)vinil)-3-(4-
MgBrt(Et1O)
5
Referência: Tet; Lett;, 1993, 34, 1585-1588.
Brometo dietil eterato de magnésio (0,120 g, 0,465 mmol) e (etó-
xi(metil)fosforil)metilfosfonato de dietila (0,1 g, 0,387 mmol) foram combinados em THF (1,174 mL) em um frasco selado para dar uma suspensão branca. A mistura foi agitada por cerca de 15 minutos. Trietilamina (0,060 mL, 0,434 mmol) foi adicionada e a reação agitada por cerca de 30 minutos. (1R,3S)-1-formil-3-(4-octilfenil)ciclopentilcarbamato de terc-butila (0,184 g, 0,457 mmol) foi adicionada e a reação agitada por cerca de 72 horas. A reação foi extinta por adição de HCI 0,1 N (2 mL). Cloreto de metileno (15 mL) foi adicionado e as ca- madas separadas. A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (2x10 mL). Es extratos combinados foram lavados com solução salina, secos em sulfato de sódio, filtrados, e evaporados para um óleo incolor. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (12 g Redi-Sep) eluindo com EtAOc e as frações do produto combinadas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para prover (1R,3S)-1-((E)-2- (etóxi(metil)fosforil)vinil)-3-(4-octilfenil)ciclopentilcarbamato (0,037 g, 0,073 mmol, 18,89% de produção) como um óleo incolor: LCMS (método f) Rf=2,92 min.; MS m/z: 506,42 (M+H)+,
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 (ppm) 7.12 (m, 4H), 6.86 (1,1H), 5.77 (UH), 4.80 (s, 1H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.58 (t, 2H), 2.52-2.42 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.53 (d, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.36-1.24 (m, 14H), 0.89 (t, 3H).
20
Preparação octilfenil)ciclopentilcarbamato
de
(1R,3S)-1-(2-(etóxi(metil)fosforil)etil)-3-(4-
(1R,3S)-1-((E)-2-(etóxi(metil)fosforil)vinil)-3-(4-octilfenil)ciclopentilcarbamato (0,037 g, 0,073 mmol) foi dissolvido em etanol (1,463 mL). Paládio em carbono (7,79 mg, 7,32 ymol) foi adicionado, a reação foi fluído com hidrogênio, e hidrogenado em pressão atmosfé- rica por cerca de 16 horas. A mistura foi filtrada através de filtro de seringa e lavada através de metanol. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para prover (1R,3S)-1-(2- (etóxi(metil)fosforil)etil)-3-(4-octilfenil)ciclopentilcarbamato (0,047 g, 0,093 mmol, 127% de produção) como um óleo incolor: LCMS
(Metódo f) Rf = 2.62 min.; MS m/z: 508.38 (M+H)\ 1H "mn (400 MHz1 CDCl3) δ (ppm) 7.12 (dd, 4H), 4.60 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.57 (1,2H), 2.30 (m, 1H), 2.20-1.55 (m, 13H), 1.48 (d, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.35-1.26 (m, 14H), 0.89 (t. 3H).
Preparação do ácido 2-((1R,3S)-1-amino-3-(4-octilfenil)ciclopentil)etil(metil)fosfínico, ácido acético
Referência: J. Med. Chem. 1995, 38, 3313-3331.
(1 R,3S)-1-(2-etóxi(metil)fosforil)etil)-3-(4-octilfenil)ciclopentilcarbamato de terc-butil (0,047 g, 0,093 mmol) foi dissolvido em diclorometano (0,926 mL) em um frasco selado para dar uma solução incolor. Bromotrimetilsilano (0,060 mL, 0,463 mmol) foi adicionado e a rea- ção agitada por cerca de 16 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Água (1 mL) e metanol (5 mL) foram adicionados e a reação agitada por cerca de 4 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Água (5 mL) foi adicionada e o pH ajustado com hidróxido de amônio para cerca de pH-5. A mistura formou um gel claro. A mistura foi congelada e liofilizada. Água foi adicionada para dissolver o produto. HPLC semi- prep em tampão acetato de amônio 1 mM. Frações do produto foram Iiofilizadas para um sólido pegajoso branco que foi seco a vácuo a 60°C. Redissolvido em metanol e transferido para um frasco. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e secos a vácuo a 35°C para dar ácido 2-((1R,3S)-1-amino-3-(4-octilfenil)ciclopentil)etil(metil)fosfínico, sal do ácido acético (0,029 g, 0,066 mmol, 71,3% de produção) como um sólido opaco incolor; LCMS (método g) Rt=1,80 min.;
MS m/z: 508.38 (M+H)+, 1H RMN 400 MHz, CDCI3) 5 (ppm) 7.15 (dd, 4H), 3.03 (m, 1H), 2.54 (1,2H), 2.38-2.02 (m, 8H), 1.88-1.78 (m, 3H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.38-1.22 (m, 14H), 0.89 (t, 3H).
Preparação de 1 -(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-octilfenóxi)ciclopentanocarboxilato
de etila Of0"
ο
DBAO
4-octilfenol (1,019 g, 4,94 mmol), 1-(terc-butoxicarbonilamino)-3- hidroxiciclopentanocarboxilato de etila (0,9 g, 3,29 mmol) (Pharmacore), e trifenilfosfino (2,73 g, 8,23 mmol) (Argonaut) foram combinados em THF (32,9 mL) son nitrogênio. Desse- cantes 4A (3,29 mmol) foram adicionados e a reação agitada cerca de 30 minutos. Azodi- 5 carboxilato de di-terc-butila (1,137 g, 4,94 mmol) foi adicionado e a reação agitada por cerca de 18 horas. A reação foi filtrada através de celite e lavada através com cloreto de metileno. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para prover um óleo. O resíduo foi cromatografado em uma coluna 40 g redi sep com gradiente EtOAc/heptano (10-50%). O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover 1-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4- 10 octilfenóxi)ciclopentanocarboxilato de etila (1,175 g, 2,55 mmol, 77% de produção) como um óleo incolor:
LCMS (método f) Ri = S-SSniin-JMSmZz: 462.44 (M+H)+, 1H RMN
(400 MHz, CDCI3) δ (ppm) 7.13 (m, 2H), 6.77 (m, 2H), 5.20-4.82 (2 broad s, cis/irans isomers, 1
2,383 mmol) foi dissolvido em diclorometano (11,91 mL) sob nitrogênio. Ácido trifluoracético (11,91 mL, 155 mmol) foi adicionado e a reação agitada por cerca de 2 horas. Solventes foram removidos sob pressão reduzida. NaOH 1N foi adicionado e extração com acetato de etila (2x). Os extratos combinados foram lavados com solução salina, secos em sulfato de sódio, filtrados, e evaporados para um óleo incolor. Cromatografia foi feita em coluna 40 g 20 redi-sep em 20-50% de EtOAc em heptano. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover 1-amino-3-(4-octilfenóxi)ciclopentanocarboxilato de etila (0,554 g, 1,532 mmol, 64,3% de produção) como um óleo incolor:
H), 4.20 (q, 1H), 2.72-1.98 (m, 3H), 2.52 (t, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.45 (m, 5H), 1.33-1.20 (m, 12H), 0.89 (t, 3H).
Preparação de 1-amino-3-(4-octilfenóxi)ciclopentanocarboxilato de etila
o
o
1-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-octilfenóxi)ciclopentanocarboxilato de etila (1,1 g, LCMS (método f) Rv = 2.91,3.15 min.; MS m/z: 363.56, 363.49 (M+H)+,
1H Rmn 400 MHz, CDCl3) 5 (ppm) 7.10 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 5.00-4.85 (2 m, cis/trans i some rs, 1H), 4.26-4.18 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 3H), 2.45-1.92 (m, 7H), 1.72-1.56 (m,2H), 1.37-1.24 (m, I4H), 0.91 (l, 3H).
Preparação de (1-amino-3-(4-octilfenóxi)ciclopentil)metanol (A-1007664.0)
1-amino-3-(4-octilfenóxi)ciclopentanocarboxilato de etila (0,554 g, 1,532 mmol) foi dissolvido em THF (15,32 mL) exposto ao ar. Uma solução de hidreto de lítio alumínio 5 (1,532 mL, 3,06 mmol) foi adicionado cuidadosamente e a reação misturada por cerca de 2 horas. A reação foi extinta com água (0,116 mL) e agitada por cerca de 30 minutos. NaOH 1N (0,350 mL) foi adicionado e a reação misturada por cerca de 30 minutos. Uma quantida- de adicional de água (0,116 mL) foi adicionada e a reação agitada por mais de 30 minutos.
O precipitado resultante foi removido por filtro em seringa. A solução foi concentrada em um rotavapor e então cromatografada em sílica gel em 4:1 EtOAc/(6:3:1 CHCI2/MeOH/NH4OH).
O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover (1-amino-3-(4- octilfenóxi)ciclopentil)metanol (0,335 g, 1,049 mmol, 68,4% de produção) como um óleo in- color: LCMS
(Método a) R1 = 3.12 min.; MS m/z: 321.17 (M+H)+, 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.06 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 4.90-4.75 (2 m, cis/trans isoxners, 1H), 3.56-3.36 (2 m, cis/trans isomers, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.25-1.66 (m, 9H), 1.61-1.50 (m, 2H), 1.35-1.22 (m, 11H),0.89 (t, 3H).
Preparação de fosfato diidrogênio de (1-amino-3-(4-octilfenóxi)ciclopentil)metil
(1-amino-3-(4-octilfenóxi)ciclopentil)metanol (0,052 g, 0,163 mmol) foi dissolvido em THF (3,26 mL) em um frasco selado. Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (0,163 mL, 0,163 mmol) doi adicionado cuidadosamente e a reação agitada por cerca de 15 minu- tos. Difosfato de tetrabenzila (0,088 g, 0,163 mmol) foi adicionado e a reação agitada por 20 cerca de 20 horas. O precipitado pesado branco foi removido por filtração a vácuo e lavado com THF. O filtrado foi concentrado e dissolvido em ácido acético. Paládio em carbono (0,017 g, 0,016 mmol) foi adicionado e a reação fluída com hidrogênio. Hidrogenado na pressão atmosférica por uma noite. Filtrado e concentrado para remover ácido acético. Água é adicionada e sonicada. O sólido resultante foi coletado por filtração a vácuo e lavado com 25 água para prover fosfato diidrogênio de (1-amino-3-(4-octilfenóxi)ciclopentil)metil (0,032 g, 0,080 mmol, 49,2% de produção) como um sólido bronze em secagem a vácuo a 60°C. LCMS
(método a) R, = 3.10 min.; MS m/z: 400.24 (M+H)*, 1H Rmn (400 MHz, CDCI3) 6 (ppm) 7.2 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.98-4.75 <2 m, cis/trans isomers, 1H), 3.85 (m, 1 H), 2.40-1.6 (m, 5H), 1.55 (m, 2H), 1.24 (m, 12H), 0.91 (l, 3H).

Claims (22)

1. Composto de Fórmula I <formula>formula see original document page 152</formula> Formulai CARACTERIZADO pelo fato de que D é H, N(R5)2 ou OR6; X é CH1 C(CH3) ou N; Y é CH2, O, S ou NR3; em que R3 é hidrogênio, ou alquila(Ci-C10) simples ou ramifi- cada; A é H, hidróxi, -CH2OH1 -CH(OH)CH3, -C(O)-OCH3l -C(O)(CH3)2-, -O(CH2)t-COOH-, -C(O)-NR6, -(CH2)n-P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído, -(CH2)n-0-P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído, -(CH2)n-P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído, -CH=CH- P(=0)(0R7)(0R7), C(O)-NHCH3, CN, COOR6 ou -R4-COOH1 em que R4 é BlquiIeno(C1-C20) simples ou ramificado, BlqueniIeno(C1-C20) simples ou ramificado, alquinileno(Ci-C2o) sim- ples ou ramificado, cicloalquila(C3-C2o), ou azetidinila opcionalmente substituído; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hi- drogênio, CF3, halo, BlquiIa(C1-C20), Blcoxi(C1-C2O), alquila substituída com cicloalquila(C3- C20), alcóxi substituído com cicloalquila(C3-C20), alquenila(C2-C20), alquenila(C2-C20) substitu- ída com arila, alquinila(C2-C20), alquinila(C2-C20) substituída com arila, arila, BlquiIa(C1-C20) substituída com arila, alquila(C2-C20) substituída com heteroarila, alcóxi substituído com arila, alcóxi substituído com heteroarila, arila substituída com alquila, arilalquila, arilalquila substituída com arila, arilalquila substutuída com arilalquila, CN e —O-indolizinila; em que grupos R1 e R2 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquila(CrC20), CF3, halo, hidróxi, Blcoxi(C1-C20), OCF3, e CN; em que um ou mais átomos de carbono nos grupos R1 ou R2 podem ser indepen- dentemente substituídos com oxigênio não peróxido, enxofre ou NR8; em que R8 é hidrogênio ou grupo BlquiIa(C1-C20); em que um de R1 e R2 é outro que hidrogênio; e em que grupos alquila, alquenila, e alquinila em R1 e R2 são opcionalmente substituídos com oxo ou halo; cada R5 é independentemente H, BlquiIa(C1-C3) opcionalmente substituída, ou fenila opcionalmente substituída com -CÍOJ-O-alquilaíCT-Cs); cada R6 é independentemente H ou alquila(CrC2) opcionalmente substituída; cada R7 é independentemente H1 opcionalmente alquila (C1-C2) opcionalmente substuída ou fenila opcionalmente substituída; m é 1 ou 2; n é 1, 2 ou 3; t é 1, 2 ou 3; e u é 0, 1 ou 2; provido que AeD não são ambos H ao mesmo tempo; e provido o composto não é <formula>formula see original document page 153</formula> em que X é CH ou N; Y é CH2, NH1 N(CH3)1 S ou 0.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: A é H1 -C(O)-OCH3, -C(O)NR61 CN1 C(O)-NHCH3l COOR61-R4-COOH1 ou azetidinila opcionalmente substituída, em que R4 é alquilenoíCrC^) simples ou ramificado, BlqueniIeno(C1-C20) simples ou ramificado, alquinileno (C1-C20) simples ou ramificado; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hi- drogênio, halo, alquila(CrC10), Blcoxi(C1-C10), alquila substituída com cicloalquila(C3-C20), alcóxi substituído com cicloalquila(C3-C10), alquenila(C2-C10), alquenila(C2-C10) substituída com arila, alquinila(C2-C10), alquinila(C2-C10) substituída com arila, arila, BlquiIa(C1-C10) subs- tituída com arila, BlquiIa(C1-C10) substituída com heteroarila, Blcoxi(C1-C10) substituída com arila, Blcoxi(C1-C10) substituído com heteroarila, arila substituída com alquila(CrC10), arila- quila e arilalquila substituída com arila; em que tais grupos R1 e R2 podem ser opcionalmente substituídas com alquilaíCr C10), halo, hidróxi, Blcoxi(C1-C10), ou CN; em que um ou mais dos átomos de carbono nos grupos R1 ou R2 podem ser inde- pendentemente substituídos com oxigênio não peróxido, enxofre ou NR8; em que R8 é hidrogênio ou grupo BlquiIa(C1-C10); em que um de R1 e R2 é outro que hidrogênio; e em que os grupo alquila, alquenila e alquinila em R1 e R2 são opcionalmente substituídos com oxo ou halo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é uma fórmula de fórmula Ia: <formula>formula see original document page 154</formula> Formula Ia e isômeros, estereoisômeros, ésteres, pró-drogas, e sais farmacologicamente acei- táveis dos mesmos, em que; X é CH; Y é CH2 ou O; A é -C(O)-OCH3, -COOH, -R4-COOH1 -C(O)NHCH3, ou azetidinila opcionalmente substituída; em que R4 é BlquiIeno(C1-C10) simples ou ramificado, BlqueniIeno(C1-C10) simples ou ramificado, ou BlquiniIeno(C1-C10) simples ou ramificado; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hi- drogênio, halo, BlquiIa(C1-C10)l Blcrixi(C1-C10)l alquila substituída com cicloalquila(C3-C10), alcóxi substituído com CicIoaIquiIa(C3-C10)l alquenila(C2-C10), alquenila(C2-C10) substituída com arila, alquinila(C2-C10), alquinila(C2-C10) substituída com arila, arila, BlquiIa(C1-C10) substituída com arila, alquilaíCrC™) substituída com heteroarila, Blcoxi(C1-C10) substituído com arila, alcóxi(CrCio) substituído com heteroarila, arila substituída com BlquiIa(C1-C10), arilalquila e arilalquila substituída com arila; em que tais grupos R1 e R2 podem ser opcionalmente substituídos com alquilaíCr C10), CF3, halo, hidróxi, alcóxi(CrC10), ou CN; em que um ou mais átomos de carbono nos grupos R1 ou R2 podem ser indepen- dentemente substituídos com oxigênio não peróxido, enxofre ou NR8; em que R8 é hidrogênio ou grupo BlquiIa(C1-C10); em que um de R1 e R2 é outro que hidrogênio; em que os grupos alquila, alquenila, e alquinila me R2 são opcionalmente substituí- dos com 0x0 ou halo; e n é 1 ou 2.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é CH2; <formula>formula see original document page 155</formula> A é -CH2-COOH, COOH ou R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hi- drogênio, alquila(Ci-C10), alquenila(C2-Ci0), alquinila(C2-Ci0) e alquila(Ci-Ci0) substituída com arila; em que tais grupos R1 e R2 podem ser opcionalmente substituídos com alquilaíCr C10), halo, hidróxi, alcóxKCrCio), ou ciano; em que um ou mais dos átomos de carbono nos grupos R1 ou R2 podem ser inde- pendentemente substituídos com oxigênio não peróxido; em que um de R1 e R2 é outro que hidrogênio.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de X é CH; Y é CH2; A é COOH; R1 é SlquiIa(C1-Cio), alquenila(C2-C10) ou alquinila(C2-Ci0); R2 é H; e
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é<formula>formula see original document page 155</formula>
7. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é CH2, O, S ou NR3; em que R3 é hidrogênio, ou alquilaíCrCio); A é H, -CH2OH, -CH2OH1 -C(O)-OCH3l -(CH2)n-P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituída, -(CH2)n-0-P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído, -CH=CH-O- P(=0)(0R7)(0R7) ou CN; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hi- drogênio, halo, alquila(CrCio) simples ou ramificado, alcóxiíCrC^), alquila substituída com cicloalquila(C3-Ci0), alcóxi substituído com cicloalquila(C3-C10), alquenila(C2-C10), alqueni- Ia(C2-C10) substituída com arila, alquinila(C2-C10), alquinila(C2-C10) substituída com arila, ari- la, alquila substituída com arila, BlquiIa(C1-C10) substituída com heteroarila, alcóxi substituído com arila, alcóxi substituído com heteroarila, arila substituída com BlquiIa(C1-C10), arilalquila, arilalquila substituída com arila, arilalquila substituída com arilaquila, ciano e —O-indolizinila; em que tais grupos R1 e R2 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de BlquiIa(C1-C10) simples ou ramifi- cada, halo, hidróxi, alcóxi(CrC2o), OCF3, e CN; em que um ou mais dos átomos de carbono nos grupos R1 ou R2 podem ser inde- pendentemente substituído com oxigênio não peróxido, enxofre ou NR8; em que R8 é hidrogênio ou grupo alquilaíCrC^); em que um de R1 e R2 é outro que hidrogênio; e em que os grupos alquila, alquenila, e alquinila em R2 são opcionalmente substituídos com oxo ou halo; R6 é independentemente selecionado a partir de H ou alquila(C!-C2) substituída op- cionalmente; R7 é independentemente selecionado a partir de H ou opcionalmente alquila(C1-C2) substituída; e u é 1 ou 2.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula Ib: <formula>formula see original document page 156</formula> Foimula Ib em que; X é CH ou N; Y é CH2, O, S ou NR3; em que R3 é hidrogênio, ou BlquiIa(C1-C20); A é -CH2-OH1 -CH2-P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído ou -CH2-O- P(=(0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hi- drogênio, halo, SlquiIa(C1-C20), Blcoxi(C1-C2O), alquila substituída com CiCloaIquiIa(C3-C2O)1 alcóxi substituído com cicloalquila(C3-C20), alquila(C2-C20),alquila(C2-C20) substituída com arila, alquinila(C2-C20), alquinila(C2-C2o)substituída com arila, arila, alquila substituída com arila, alquila substituída com heteroarila, alcóxi substituído com arila, alcóxi substituído com heteroarila, arila substituída com alquila, arilalquila e arilalquila substituída com arila; em que tais grupo R2 podem ser opcionalmente substituídos com BlquiIa(C1-C20), halo, hidróxi, Blaixi(C1-C20)l ou ciano; em que um ou mais dos átomos de carbono nos grupos R1 ou R2 podem ser inde- pendentemente substituídos com oxigênio não peróxido, enxofre ou NR8; em que R8 é hi- drogênio ou grupo BlquiIa(C1-C20); e em que grupos alquila, alquenila e alquinila em R2 são opcionalmente substituídos com oxo ou halo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que X é CH; Y é CH2; A é -CH2OH, -(CH2)n-0-P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído ou -(CH2)n- P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halo, alquila(C1-C10) simples ou ramificada, alquila substituída com arila, alquila substituída com heteroarila, alcóxi substituído com arila, alcóxi substituído com heteroarila, arila substi- tuída com alquila(C1-C10), arilalquila, arilalquila substituída com arila, arilalquila substituída com arilalquila, CN e -O-indolizinila; em que tais grupos R1 e R2 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir de BlquiIa(C1-C10), halo e Blcoxi(C1-C10); em que um ou mais átomos de carbono nos grupos R1 ou R2 podem ser indepen- dentemente substituídos com oxigênio não peróxido; em que um de R1 e R2 é outro que hi- drogênio; e em que os grupos alquila, alquenila e alquinila em R2 são opcionalmente substituí- dos com oxo ou halo; cada R6 é independentemente selecionado de H ou SlquiIa(C1-C2) opcionalmente substituída; e u é 1 ou 2.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que A é -CH2OH ou -(CH2)n-0-P(=0)(0R7)(0R7) opcioanalmente substituído; D é NH2; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila(Ct-C10) opcionalmente substituída; em que um ou mais átomos de carbono nos grupos R1 ou R2 podem ser indepen- dentemente substituídos com oxigênio não peróxido; em que um de R1 e R2 é outro que hidrogênio; m é 1; e u é 1.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é <formula>formula see original document page 158</formula>
12. Composto CARACTERIZADO pelo fato de ser de fórmula <formula>formula see original document page 158</formula> <formula>formula see original document page 159</formula>
13. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de compreender um composto de Fórmula I <formula>formula see original document page 159</formula> cada; Formula I em que D é H1 N(R5)2 ou OR6; X é CH1 C(CH3) ou N; Y é CH2, O, S ou NR3; em que R3 é hidrogênio, ou alquila(CrC10) simples ou ramifi- A é H, hidróxi, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -C(O)-OCH3, -C(O)(CH3)2-, -O(CH2)rCOOH-, -C(O)-NR6, -(CH2)n-P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído, -(CH2)n-0-1 P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído, -CH=CH-P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído, , -CH=CH-P(=0)(0R7)(0R7), C(O)-NHCH3, CN, COOR6 ou -R4-COOH1 em que R4 é alquileno(CrC2o) simples ou ramificado, alquenileno(Ci-C20) simples ou ramificado, al- quinileno(CrC20) simples ou ramificado, cicloalquila(C3-C20), ou azetidinila opcionalmente substituída; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hi- drogênio, CF3, halo, alquila(CrC20), Blcoxi(C1-C2O)l alquila substituída com cicloalquila(C3- C20), alcóxi substituído com cicloalquila(C3-C20), alquenila(C2-C20), alquenila(C2-C20) substitu- ida com arila, alquinila(C2-C20), alquinila(C2-C20) substituída com arila, arila, alquila(C-i-C20) substituída com arila, alquila substituída com heteroarila, alcóxi substituído com arila, alcóxi substituído com heteroarila, arila substituída com alquila, arilalquila, arilalquila substituída com arila, arilalquila substutuída com arilalquila, CN e -0-indolizinila,em que tais grupos R1 e R2 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independente- mente selecionados a partir de alquila(Ci-C20), CF3, halo, hidróxi, alcóxi(CrC20), OCF3, e CN; em que um ou mais átomos de carbono nos grupos R1 ou R2 podem ser indepen- dentemente substituídos com oxigênio não peróxido, enxofre ou NR8; em que R8 é hidrogênio ou grupo BlquiIa(C1-C20); em que um de R1 e R2 é outro que hidrogênio; e em que grupos alquila, alquenila, e alquinila no e R2 são opcionalmente substituídos com oxo ou halo; cada R5 é independentemente H, BlquiIa(C1-C3) opcionalmente substituída, ou fenila opcionalmente substituída com -C(O)-O-BlquiIa(C1-C3); cada R6 é independentemente H ou alquila(CrC2) opcionalmente substituída; cada R7 é independentemente H, BlquiIa(C1-C2) opcionalmente substuída ou fenila opcionalmente substituída; m é 1 ou 2; n é 1, 2 ou 3; té1,2ou3;e u é 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, metabólito, pró-droga, enantiômero ou estereoisômero do mesmo e um diluente ou veículo farmaceuti- camente aceitável.
14. Método de tratar um distúrbio CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administração a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais compostos de Fórmula I Formula I <formula>formula see original document page 160</formula> em que D é H, N(R5)2 ou OR6; X é CH, C(CH3) ou N; Y é CH2, O, S ou NR3; em que R3 é hidrogênio, ou BlquiIa(C1-C10) simples ou ramifi- cada; A é H, hidróxi, -CH2OH1 -CH(OH)CH3, -C(0)-0CH3, -C(O)(CH3)2-, -O(CH2)t-COOH-, -C(O)-NR6, -(CH2)n-P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído, -(CH2)n-0- P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído, -CH=CH-P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído, -CH=CH-P(=0)(0R7)(0R7), C(O)-NHCH3, CN, COOR6 ou -R4-COOH, em que R4 é BlquiIeno(C1-C2O) simples ou ramificado, SlqueniIeno(C1-C20) simples ou ramificado, al- quinilenoíCrC^) simples ou ramificado, cicloalquila(C3-C20), ou azetidinila opcionalmente substituído; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hi- drogênio, CF3, halo, SlquiIa(C1-C20), alcóxKC^C^), alquila substituída com cicloalquila(C3- C20), alcóxi substituído com cicloalquila(C3-C20), alquenila(C2-C20), alquenila(C2- C20)substituíds com arila, alquinila(C2-C20), alquinila(C2-C20) substituída com arila, arila, al- quila substituída com arila, alquila substituída com heteroarila, alcóxi substituído com srils, alcóxi substituído com heterosrils, arila substituída com alquila, arilalquila, arilalquila substi- tuída com arila, arilalquila substutuída com arilalquila, CN e -0-indolizinila,em que tais gru- pos R1 e R2 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados a partir de BlquiIa(C1-C20), CF3, hslo, hidróxi, Slcoxi(C1-C20), OCF3, e CN; em que um ou mais átomos de carbono nos grupos R1 ou R2 podem ser indepen- dentemente substituídos com oxigênio não peróxido, enxofre ou NR8; em que R8 é hidrogênio ou grupo alquilaíCrC^); em que um de R1 e R2 é outro que hidrogênio; e em que grupos alquila, alquenila, e alquinila em R2 são opcionalmente substituídos com oxo ou halo; cada R5 é independentemente H, alquila(CrC3) opcionalmente substituída, ou fenila opcionalmente substituída com -C(O)-O-BlquiIa(C1-C3); cada R6 é independentemente H ou BlquiIa(C1-C2) opcionalmente substituída; cada R7 é independentemente H, BlquiIa(C1-C2) opcionalmente substuída ou fenila opcionalmente substituída; m é 1 ou 2; n é 1, 2 ou 3; t é 1, 2 ou 3; e u é 0, 1 ou 2; ou um ssl fsrmsceuticsmente sceitável, solvsto, hidrato, metabólito, pró-droga, e- nantiômero ou estereoisômero do mesmo.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio é artrite reumatóide, lúpus, doença de Crohn, asma, diabetes, dor ou psoríase.
16. Método de tratsr um distúrbio do sistems nervoso central CARACTERIZADO pelo fsto de compreender s sdministração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais compostos de Fórmula I em que D é H1 N(R®)2 ou OR6; X é CH1 C(CH3) ou N; Y é CH2, O1 S ou NR3; em que R3 é hidrogênio, ou BlquiIa(C1-C10) simples ou ramifi- cada; A é H1 hidróxi, -CH2OH1 -CH(OH)CH3l -C(O)-OCH3l -C(O)(CH3)2-, -O(CH2)t-COOH-, -C(O)-NR6, -(CH2)n-P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído, -(CH2)n-0- P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído, -CH=CH-P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituída, -CH=CH-P(=0)(0R7)(0R7), C(0)-NHCH3, CN1 COOR6 ou -R4-COOH1 em que R4 é BlquiIeno(C1-C20) simples ou ramificado, BlqueniIeno(C1-C20) simples ou ramificado, al- quinilenoíCí-C^) simples ou ramificado, cicloalquila(C3-C20), ou azetidinila opcionalmente substituída; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hi- drogênio, CF3l halo, alquila(CrC2o), Blcoxi(C1-C20)l alquila substituída com cicloalquila(C3- C20), alcóxi substituído com cicloalquila(C3-C20), alquenila(C2-C20), alquenila(C2-C20) substitu- ída com arila, alquinila(C2-C20), alquinila(C2-C20) substituída com arila, arila, alquila substituí- da com arila, alquila substituída com heteroarila, alcóxi substituído com arila, alcóxi substitu- ído com heteroarila, arila substituída com alquila, arilalquila, arilalquila substituída com arila, arilalquila substutuída com arilalquila, CN e -O-indolizinila.em que tais grupos R1 e R2 po- dem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente sele- cionados a partir de BlquiIa(C1-C20)l CF3l halo, hidróxi, Blcoxi(C1-C20)l OCF3l e CN; em que um ou mais átomos de carbono nos grupos R1 ou R2 podem ser indepen- dentemente substituídos com oxigênio não peróxido, enxofre ou NR8; em que R8 é hidrogênio ou grupo BlquiIa(C1-C20); em que um de R1 e R2 é outro que hidrogênio; e em que grupos alquila, alquenila, e alquinila em R2 são opcionalmente substituídos com oxo ou halo; cada R5 é independentemente H1 BlquiIa(C1-C3) opcionalmente substituída, ou fenila opcionalmente substituída com -C(0)-0-alquila(C!-C3); cada R6 é independentemente H ou alquila(CrC2) opcionalmente substituída; cada R7 é independentemente H, BlquiIa(C1-C2) opcionalmente substuída ou fenila opcionalmente substituída; m é 1 ou 2; n é 1, 2 ou 3; t é 1, 2 ou 3; e u é O1 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, metabólito, pró-droga, e- nantiômero ou estereoisômero do mesmo.
17. Método de tratar esclerose múltipla CARACTERIZADO pelo fato de compreen- der a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeu- ticamente efetiva de um ou mais compostos conforme descrito na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, metabólito, pró-droga, enantiômero ou este- reoisômero do mesmo.
18. Embalagem farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de compreender um ou mais compostos conforme descrito na Fórmula I em que <formula>formula see original document page 163</formula> D é H, N(R5)2 ou OR6; X é CH1 C(CH3) ou N; Y é CH2, O, S ou NR3; em que R3 é hidrogênio, ou alquila(Ci-C10) simples ou ramifi- cada; AéH, hidróxi, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -C(0)-0CH3, -C(O)(CH3)2-, -O(CH2)t-COOH-, -C(O)-NR6, -(CH2)n-P(=0)(OR7)(OR7) opcionalmente substituído, -(CH2)n-0- P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído, -CH=CH-P(=0)(0R7)(0R7) opcionalmente substituído, -CH=CH-P(=0)(0R7)(0R7), C(O)-NHCH3, CN, COOR6 ou -R4-COOH, em que R4 é alquilenoíCrC^) simples ou ramificado, BlqueniIeno(C1-C20) simples ou ramificado, al- quinilenofCí-C^) simples ou ramificado, CiCloaIquiIa(C3-C2O), ou azetidinila opcionalmente substituída; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hi- drogênio, CF3, halo, BlquiIa(C1-C20), Blcoxi(C1-C20), alquila substituída com cicloalquila(C3- C20), alcóxi substituído com cicloalquila(C3-C20), alquenila(C2-C20), alquenila(C2- C20)substituída com arila, alquinila(C2-C20), alquinila(C2-C20) substituída com arila, arila, al- quila substituída com arila, alquila substituída com heteroarila, alcóxi substituído com arila, alcóxi substituído com heteroarila, arila substituída com alquila, arilalquila, arilalquila substi- tuída com arila, arilalquila substutuída com arilalquila, CN e -O-indolizinila.em que tais gru- pos R1 e R2 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados a partir de BlquiIa(C1-C20)l CF3l halo, hidróxi, alcóxiíCrC^), OCF3l e CN; em que um ou mais átomos de carbono nos grupos R1 ou R2 podem ser indepen- dentemente substituídos com oxigênio não peróxido, enxofre ou NR8; em que R8 é hidrogênio ou grupo BlquiIa(C1-C2O); em que um de R1 e R2 é outro que hidrogênio; e em que grupos alquila, alquenila, e alquinila em R2 são opcionalmente substituídos com oxo ou halo; cada R5 é independentemente H1 alquila(Ct-C3) opcionalmente substituída, ou fenila opcionalmente substituída com -C(O)-OaIquiIa(C1-C3); cada R6 é independentemente H ou alquila(CrC2) opcionalmente substituída; cada R7 é independentemente H, BlquiIa(C1-C2) opcionalmente substuída ou fenila opcionalmente substituída; m é 1 ou 2; né 1,2 ou 3; t é 1, 2 ou 3; e u é O1 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, metabólito, pró-droga, e- nantiômero ou estereoisômero do mesmo.
19. Pacote farmacêutico, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pe- lo fato de que o composto ou compostos estão presente em uma quantidade terapeutica- mente efetiva.
20.Composto CARACTERIZADO pelo fato de ser de Fórmula 2, Fórmula 3 ou Fórmula 4 <formula>formula see original document page 164</formula>
21. Composto CARACTERIZADO pelo fato de ser de Fórmula 5, Fórmula 6, Fór- mula 7, Fórmula 8, Fórmula 9 ou Fórmula 10 <formula>formula see original document page 164</formula>
22. Composto CARACTERIZADO pelo fato ser de Fórmula 11 ou Fórmula 12 <formula>formula see original document page 165</formula>
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