ES2858431T3 - Purificación de pleuromutilina - Google Patents
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Abstract
Método para purificar pleuromutilina **(Ver fórmula)** por medio de cristalización y/o recristalización en presencia de acetato de i-propilo.
Description
DESCRIPCIÓN
Purificación de pleuromutilina
La presente invención se refiere a métodos de purificación de pleuromutilina que se usa como material de partida en la preparación de compuestos activos farmacéuticos. Específicamente, los métodos descritos reducen el epóxido de 2,3-pleuromutilina que los presentes inventores descubrieron que era una impureza crítica en la pleuromutilina, y mejoran la pureza global del material.
La pleuromutilina, un compuesto de fórmula
es un antibiótico que se produce de manera natural, producido, por ejemplo, por los basidiomicetos Pleurotus mutilus y P. passeckerianus, véase, por ejemplo, The Merck Index, 12a edición, artículo 7694.
La pleuromutilina se fabrica mediante un proceso de fermentación, se extrae del caldo de fermentación y finalmente aísla como un compuesto sólido cristalino.
La pleuromutilina se utiliza como material de partida en los productos veterinarios aprobados tiamulina y valnemulina.
Los compuestos activos farmacéuticos derivados de pleuromutilina (compuestos semisintéticos) son inhibidores de la síntesis de proteínas ribosómica en bacterias. Las únicas representantes de las pleuromutilinas semisintéticas aprobadas para uso humano son retapamulina (AltargoP®, AltabaxP®), un agente tópico aprobado para el tratamiento a corto plazo del impétigo y pequeñas laceraciones infectadas, abrasiones o heridas suturadas. Tiamulina (Denagard®) y valnemulina (Econor®), otros dos derivados semisintéticos de la pleuromutilina, se han usado sistemáticamente en medicina veterinaria durante muchos años.
El aumento de las tasas de resistencia a los antibióticos, en combinación con la aparición de patógenos altamente virulentos como Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) y Streptococcus pneumoniae multirresistente, fundamentan la necesidad urgente de agentes antibacterianos novedosos adecuados para combatir infecciones bacterianas graves provocadas por organismos resistentes. Dado su impacto significativo sobre la morbilidad y la mortalidad, los microbios multirresistentes se consideran una amenaza sustancial para la salud pública por las academias nacionales, los grupos de trabajo como la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América, Centros para el Control de Enfermedades y la Organización Mundial de la Salud.
Compuestos semisintéticos derivados de pleuromutilina han mostrado una excelente actividad contra organismos resistentes que incluyen, entre otros, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus (incluyendo MRSA), Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, Chlamydophila pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae.
Se conocen dos clases principales de pleuromutilinas semisintéticas: sulfanilacetil-mutilinas y carbamoiloxi-mutilinas. La diferencia es la parte de ligador diferente desde el núcleo de mutilina tricíclica hasta el lado R.
Sulfaml-acetilmutilinas Carbamatos de acilmutilina o carbamatos de O acilmutilina
Se dan a conocer sulfanilacetilmutilinas, entre otros, en los documentos WO2005023257, WO1999021855, WO01/09095, WO02/04414, WO02/22580, WO03/082260, WO03/090740, WO2004011431, WO2007/000001, WO2007000004, WO2007014409, WO2007/079515, WO/2008/040043, WO 2008/113089, WO2009/009812, WO2009/009813, WO2010/025482, WO2011/146953, WO2011/146954, WO2012/031307, WO2015/110481, y se dan a conocer carbamoiloximutilinas, entre otros, en los documentos WO1997025309, WO1998005659, WO2006063801, WO2006099196, WO07062333, WO07062335. Tanto sulfanilacetil- como carbamoiloximutilinas usan pleuromutilina como material de partida.
Se han desarrollado varias pleuromutilinas adicionales que tienen la estructura de anillo principal de pleuromutilina y que están sustituidas en el grupo hidroxilo primario, por ejemplo, como antimicrobianos. Debido a su pronunciada actividad antimicrobiana, se ha encontrado que un grupo de derivados de pleuromutilina, ciclohexilsulfanilacetilmutilinas sustituidas con aminohidroxilo, tal como se da a conocer en el documento WO 2008/113089, son de particular interés. Tal como se describe en el documento WO2008/113089, 14-O-{[(4-amino-2-hidroxiciclohexil)-sulfanil]-acetil}-mutilinas son compuestos particularmente útiles debido a su actividad contra patógenos Gram-positivos y Gram-negativos, especialmente en el contexto de infecciones de las vías respiratorias y de la piel y estructuras cutáneas. En particular, se ha desarrollado 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidroxiciclohexilsulfanil]-acetil}-mutilina (a continuación denominada “BC-3781” o “lefamulina”) para su uso sistémico para tratar infecciones graves en humanos. Se ha descrito BC-3781, entre otros, por R. Novak, Are pleuromutilin antibiotics finally fit for human use?, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1241 (2011) 71-81 y W. T. Prince et al, Phase II Clinical Study of BC-3781, a Pleuromutilin Antibiotic, in Treatment of Patients with Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections, Antimicrobial Agents and Chemotherapy vol. 57, n.° 5 (2013), 2087-2094. Esta última publicación ilustra la primera demostración conceptual de un derivado de pleuromutilina para tratar infecciones graves en humanos mediante administración sistémica. También en la síntesis de BC-3781, se usa pleuromutilina como material de partida.
En la técnica anterior, se describen los siguientes métodos para la cristalización/purificación de pleuromutilina:
Además, se dan a conocer métodos para la extracción y purificación posterior de pleuromutilina en las patentes estadounidenses 4.092,424, 4.129.721, 4.247.542, la patente británica 1.197.942 y se publican en artículos tales como Antibiotic Substances from Basidiomycetes VIII, F. Kavanagh et al., Proc. N.A.S., 1951, 570-574. Los métodos incluyen
la extracción del caldo filtrado con un disolvente inmiscible en agua, por ejemplo, tolueno, acetato de etilo o cloroformo. También se describen las extracciones de pleuromutilinas a partir del micelio de cultivo con un disolvente miscible en agua, por ejemplo, acetona, seguidas de extracción con un disolvente inmiscible en agua, por ejemplo, acetato de etilo.
Sin embargo, en ninguno de los documentos de la técnica anterior se describe la reducción de la impureza de epóxido de 2,3-pleuromutilina. Los inventores de la presente invención encontraron que la 2,3-pleuromutilina es una impureza importante de la pleuromutilina disponible comercialmente. El epóxido de 2,3-pleuromutilina se menciona en Eur. Congr. Biotechnol., 3°, volumen 1, 1984, págs. 533 - 542 por N. Palma et al, como uno de los principales metabolitos posibles en pleuromutilina cuando se produce por cultivo sumergido del género de Basidiomycetous Clitopilus Kummer.
Otra impureza importante de la pleuromutilina es la 14-acetilmutilina que, sin embargo, es mucho menos crítica en la química posterior adicional. Por ejemplo, la realización de una reacción de tosilación, que a menudo se usa para activar el grupo hidroxilo primario en la pleuromutilina para la síntesis de derivados de pleuromutilina semisintéticos (por ejemplo, descritos en los documentos WO/2008/040043, WO 2008/113089, WO2009/009812, WO2009/009813, WO2010/025482, WO2011/146953, WO2011/146954, WO2012/031307, WO2015/110481), eliminará completamente la 14-acetilmutilina de un lote comercial. La 14-acetilmutilina no se somete a la reacción de tosilación y se agota tal como está en las aguas madre.
Sin embargo, el epóxido de 2,3-pleuromutilina se someterá a la reacción de tosilación y permanece en el tosilato de pleuromutilina aislado.
La realización de una reacción de tosilación en un lote de pleuromutilina comercial con un perfil de pureza mostrado a continuación sin purificación adicional y aislamiento del tosilato de pleuromutilina cristalino conduce al siguiente resultado:
‘ corresponde al 0,96% en p/p después de la corrección de RRF (factor de respuesta relativa)
La pureza del tosilato de pleuromutilina cristalino aislado mejora desde el 86,17% de área en la pleuromutilina hasta el 98,55% de área sin 14-acetilmutilina detectada. Sin embargo, el epóxido de 2,3-pleuromutilina se convierte en el tosilato de 2,3-epoxipleuromutilina y permanece en el tosilato de pleuromutilina como impureza significativa. El RRF de tosilato de 2,3-epoxi-pleuromutilina, en comparación con tosilato de pleuromutilina, es aproximadamente 1 para la longitud de onda usada en el método de análisis de HPLC, convirtiendo la impureza en aproximadamente un 1,32% en p/p. Estos datos confirman que el tosilato de 2,3-epoxi-pleuromutilina no está agotado considerando el nivel de entrada del 0,96% en p/p de epóxido de 2,3-pleuromutilina en el lote de pleuromutilina comercial.
Por tanto, es muy deseable disponer de un método de purificación de pleuromutilina que reduzca significativamente el epóxido de 2,3-pleuromutilina y minimice la probabilidad de impurezas resultantes en el principio farmacéutico activo final (API).
Los inventores reconocieron el hecho de que el epóxido de 2,3-pleuromutilina puede dar lugar a impurezas de API por medio de los datos publicados con respecto a la tiamulina. En la Farmacopea europea 8.0 (páginas 3416 a 3418), se enumera la siguiente impureza de tiamulina I:
La tiamulina se presenta como sal de hidrogenofumarato. Se supone que la impureza 2-fumarato de 2,3-dihidroxitiamulina es lo más probablemente resultado de la reacción de una impureza de 2,3-epoxitiamulina con ácido fumárico.
El problema subyacente a la presente invención se soluciona con un método para purificar pleuromutilina
por medio de cristalización y/o recristalización en presencia de acetato de i-propilo.
Realizaciones preferidas de la presente invención se definen en las reivindicaciones dependientes.
Sorprendentemente, se ha encontrado que especialmente la cantidad de la impureza epóxido de 2,3-pleuromutilina en pleuromutilina puede reducirse eficientemente cristalizando y/o recristalizando la pleuromutilina con acetato de ipropilo.
La expresión “cristalización y/o recristalización” comprende las siguientes opciones:
Un proceso en el que se purifica pleuromutilina solo a través de cristalización. En este caso, está presente acetato de i-propilo.
Un proceso en el que se purifica pleuromutilina a través de cristalización y recristalización. En este caso, al menos en una de las dos etapas, preferiblemente en ambas etapas, está presente acetato de i-propilo.
En una realización preferida de la presente invención, el proceso se realiza por medio de recristalización, es decir, se emplea acetato de i-propilo solo en la etapa de recristalización.
El término “en presencia de acetato de i-propilo” significa que otros agentes y, además, otros disolventes, pueden estar presentes en el proceso de cristalización y/o recristalización. Preferiblemente, sin embargo, el disolvente utilizado en el proceso de cristalización y/o recristalización consiste esencialmente en acetato de i-propilo, es decir, no está presente otro disolvente.
En una realización preferida de la presente invención, se lleva a cabo la cristalización y/o recristalización en presencia de un antidisolvente orgánico.
El concepto de cristalización con antidisolvente es bien conocido per se y significa la adición de un líquido en el que el compuesto que va a purificarse no es o es solo ligeramente soluble (es decir, un “antidisolvente”) a la disolución del compuesto en el disolvente de cristalización, de modo que se promueve la precipitación del compuesto.
En un proceso de la presente invención que comprende tanto una etapa de cristalización como una de recristalización, el antidisolvente debe estar al menos presente en la etapa o las etapas del proceso donde está presente acetato de ipropilo.
El experto en la técnica es muy consciente de cómo determinar antidisolventes adecuados para las disoluciones según el proceso de la presente invención, es decir, disoluciones de pleuromutilina en acetato de i-propilo.
Preferiblemente, el antidisolvente se selecciona del grupo que consiste en heptano, hexano, y mezclas de los mismos. En un método preferido según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, se lleva a cabo la cristalización y/o recristalización en presencia de una combinación de acetato de i-propilo y un antidisolvente seleccionada del grupo que consiste en:
acetato de i-propilo en presencia de heptano,
acetato de i-propilo en presencia de hexano,
y mezclas de los mismos.
La proporción de acetato de i-propilo con respecto a antidisolvente es preferiblemente desde 8 hasta 0,25, especialmente preferido de 2 a 0,4.
El método de la presente invención comprende preferiblemente la etapa de emplear cristales de siembra para iniciar la cristalización y/o recristalización.
La presente solicitud da a conocer además un método para purificar pleuromutilina por medio de cristalización y/o recristalización en presencia de acetato de i-propilo o en presencia de acetato de i-propilo y antidisolvente, que da como resultado una pureza global de la pleuromutilina obtenida de >95%, especialmente de >97%.
Preferiblemente, en este método, el nivel de epóxido de 2,3-pleuromutilina se reduce en un 25% o más, más preferiblemente en un 35% o más en comparación con el nivel contenido en la pleuromutilina antes de la etapa de cristalización y/o recristalización.
Especialmente, en este método, el contenido de impureza de epóxido de 2,3-pleuromutilina se reduce desde aproximadamente el 1,0% en p/p hasta el 0,70% en p/p o incluso menos en la pleuromutilina obtenida.
Descripción detallada de la invención
El nombre trivial mutilina se refiere al nombre sistemático de la IUPAC (1S,2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R)-3,6-dihidroxi-2,4,7,14-tetrametil-4-vinil-triciciclo[5.4.3.018]tetradecan-9-ona.
En la siguiente discusión, se usa el sistema de numeración de mutilina descrito por H. Berner (Berner, H.; Schulz, G.; Schneider H. Tetrahedron 1980, 36, 1807-1811).
La presente invención se refiere a procesos/métodos de purificación eficientes mediante (re)cristalización de pleuromutilina.
La presente invención permite la purificación de pleuromutilina y puede emplearse en el aislamiento inicial/cristalización después de que el producto se extraiga del caldo de fermentación. Alternativamente, después de que se haya aislado la pleuromutilina, puede realizarse una recristalización usando los disolventes y sistemas de disolventes especificados anteriormente.
La pleuromutilina, después del aislamiento de la fermentación, tiene una pureza alta razonable que puede variar entre aproximadamente el 85 y el 95%. Sin embargo, hay un número significativo de impurezas presentes que son motivo de preocupación si la pleuromutilina se usa como material de partida para producir API semisintéticos para el tratamiento de animales o humanos. En particular, la presencia de epóxido de 2,3-pleuromutilina es motivo de gran preocupación.
En las tablas siguientes se presentan las purezas de pleuromutilina comercial (en bruto) y pleuromutilina purificada.
* Ejemplo según la presente invención
n.d.: no detectado
* Ejemplos según la invención
El uso de hexano como antidisolvente, por ejemplo, acetato de i-propilo/hexano conduce a un resultado de purificación comparable.
Como puede observarse a partir de las tablas anteriores con todos los métodos de purificación aplicados, se logra una purificación significativa.
Después de la purificación, existen solo tres impurezas restantes, siendo dos de ellas impurezas conocidas, en concreto 14-acetilmutilina y epóxido de 2,3-pleuromutilina. La estructura del epóxido de 2,3-pleurumtilina se ha dilucidado aislando el material a partir de pleuromutilina cruda y sometiéndolo a procedimientos analíticos como RMN y EM.
El método de HPLC para analizar los lotes de pleuromutilina es tal como sigue:
Para determinar el contenido en peso de las impurezas en la pleuromutilina, los valores del % de área deben corregirse con los valores de factor de respuesta relativa (RRF) para las impurezas. La aplicación de las correcciones del factor de respuesta conduce a los siguientes resultados para las dos impurezas conocidas:
* Ejemplos según la invención
Sorprendentemente, la reducción de las dos impurezas conocidas no es la misma para la serie de disolventes de éster de ácido acético usados, opcionalmente en presencia de un antidisolvente, para purificar los lotes de pleuromutilina comercial. Lo más sorprendente es que la reducción del epóxido de 2,3-pleuromutilina crítico se potencia significativamente cuando se usa como disolvente de cristalización i-PrOAc, o una combinación de i-PrOAc/heptano.
Especialmente, es sorprendente que, en comparación con n-PrOAc, la reducción del epóxido de 2,3-pleuromutilina se potencia todavía con i-PrOAc en combinación con un antidisolvente (heptano). Esto es sorprendente porque, aunque se sabe que el uso de un antidisolvente aumenta el rendimiento del proceso, tiende a reducir la eficiencia de la purificación.
Los efectos muy sorprendentes anteriores son muy valiosos en la síntesis adicional de derivados de pleuromutilina semisintéticos. La reducción de 14-acetilmutilina es en gran medida la misma, excepto en el caso de t-BuOAc, donde quedan mayores cantidades en la pleuromutilina. Sin embargo, tal como se mencionó anteriormente, la impureza 14-acetilmutilina no es tan importante/crítica como el epóxido de 2,3-pleuromutilina.
Los umbrales de impurezas para API usados en humanos son muy estrictos.
Las sustancias farmacéuticas para el mercado humano deben cumplir los requisitos regulatorios definidos en las correspondientes directrices de la ICH (Conferencia internacional sobre armonización de requisitos técnicos para el registro de productos farmacéuticos de uso humano). La directriz de la ICH sobre impurezas en nuevas sustancias farmacológicas (Q3A(R2)) incluye los siguientes umbrales:
Como puede observarse en los umbrales de ICH anteriores, es deseable tener todas las impurezas desconocidas individuales por debajo del 0,10% de área y las impurezas de estructura dilucidada por debajo del 0,15%, respectivamente. Los procesos/métodos de purificación de pleuromutilina proporcionados según la presente invención apoyan la producción de API (principios farmacéuticos activos) dentro de las especificaciones deseadas y cumpliendo con los requisitos de la ICH.
Se ha encontrado que el proceso de (re)cristalización según la presente invención puede usarse a gran escala con altas recuperaciones (en la mayoría de los casos > 50%).
Por supuesto, el método de (re)cristalización según la presente invención puede repetirse hasta alcanzar el grado deseado de purificación.
Abreviaturas
API Principio farmacéutico activo
EP Farmacopea europea
g gramo
kg kilogramo
l litros
M molar
mmol milimolar
min minutos
ml mililitros
RRF Factor de respuesta relativa
p/v peso/volumen
p/p peso/peso
Sección experimental - métodos de purificación de pleuromutilina:
A) Disolvente: Acetato de metilo
Se cargaron pleuromutilina (10,02 g, 26,5 mmol) y acetato de metilo (20 ml) en un matraz y se calentaron hasta 65°C. El lote se agitó a esta temperatura durante 30 min para garantizar la disolución, luego se enfrió hasta 0-5°C durante 4 h, y se agitó a esta temperatura durante 1 h. Luego se filtró el lote, y el sólido se lavó con acetato de metilo enfriado (10 ml) y se secó en un horno de vacío a 40°C.
Rendimiento: 6,70 g
B) Disolvente: Acetato de etilo
Se cargaron pleuromutilina (10,07 g, 26,6 mmol) y acetato de etilo (20 ml) en un matraz y se calentaron hasta 80°C. El lote se agitó a esta temperatura durante 30 min para garantizar la disolución, luego se enfrió hasta 0-5°C durante 4 h, y se agitó a esta temperatura durante 1 h. Luego se filtró el lote, y el sólido se lavó con acetato de etilo enfriado (10 ml) y se secó en un horno de vacío a 40°C.
Rendimiento: 7,06 g
C) Disolvente: Acetato de isopropilo - Según la invención
Se cargaron pleuromutilina (10,04 g, 26,5 mmol) y acetato de isopropilo (20 ml) en un matraz y se calentaron hasta 90°C. El lote se agitó a esta temperatura durante 30 min para garantizar la disolución, luego se enfrió hasta 0-5°C durante 4 h, y se agitó a esta temperatura durante 1 h. Luego se filtró el lote, y el sólido se lavó con acetato de isopropilo enfriado (10 ml) y se secó en un horno de vacío a 40°C.
Rendimiento: 5,83 g
D) Disolvente: Acetato de n-propilo
Se cargaron pleuromutilina (10,01 g, 26,4 mmol) y acetato de n-propilo (20 ml) en un matraz y se calentaron hasta 90°C. El lote se agitó a esta temperatura durante 30 min para garantizar la disolución, luego se enfrió hasta 0-5°C durante 4 h, y se agitó a esta temperatura durante 1 h. Luego se filtró el lote, y el sólido se lavó con acetato de npropilo enfriado (10 ml) y se secó en un horno de vacío a 40°C.
Rendimiento: 4,64 g
E) Disolvente: Acetato de isobutilo
Se cargaron pleuromutilina (10,00 g, 26,4 mmol) y acetato de isobutilo (20 ml) en un matraz y se calentaron hasta 90°C. El lote se agitó a esta temperatura durante 30 min para garantizar la disolución, luego se enfrió hasta 0-5°C durante 4 h, y se agitó a esta temperatura durante 1 h. Luego se filtró el lote, y el sólido se lavó con acetato de isobutilo enfriado (10 ml) y se secó en un horno de vacío a 40°C.
Rendimiento: 6,43 g
F) Disolvente: Acetato de terc-butilo
Se cargaron pleuromutilina (10,00 g, 26,4 mmol) y acetato de terc-butilo (20 ml) en un matraz y se calentaron hasta 90°C. El lote se agitó a esta temperatura durante 30 min, pero no se produjo disolución completa. El lote se enfrió hasta 0-5°C durante 4 h, se agitó a esta temperatura durante 1 h, se filtró y el sólido se lavó con acetato de terc-butilo enfriado (10 ml). El producto sólido se secó en un horno de vacío a 40°C.
Rendimiento: 7,44 g
G) Disolvente/antidisolvente: Acetato de isopropilo/heptano - Método 1 - Según la invención
Se cargaron pleuromutilina (10,01 g, 26,4 mmol) y acetato de isopropilo (20 ml) en un matraz y se calentaron hasta reflujo para garantizar la disolución. Luego se enfrió el lote hasta 40-45°C durante 2 h. Luego se añadió heptano (40 ml) gota a gota durante aproximadamente 1 h, manteniendo la temperatura a 40-45°C. Luego se agitó el lote durante 1 h a 40-45°C, se enfrió hasta temperatura ambiente durante 1 h y se agitó a esta temperatura durante 1 h. Luego se filtró el lote, y el sólido se lavó con acetato de isopropilo-heptano enfriado (1:1, 2 x 10 ml). El sólido resultante se secó en un horno de vacío a 40°C.
Rendimiento: 7,69 g
H) Disolvente/antidisolvente: Acetato de isopropilo/heptano - Método 2 - Según la Invención
Se cargaron pleuromutilina (10,01 g, 26,4 mmol) y acetato de isopropilo (20 ml) en un matraz y se calentaron hasta reflujo para garantizar la disolución. Luego se enfrió el lote hasta 40-45°C durante 2 h. Luego se añadió heptano (40 ml) gota a gota durante aproximadamente 1 h, manteniendo la temperatura a 40-45°C. Luego se agitó el lote durante 1 h a 40-45°C, se enfrió hasta temperatura ambiente durante 1 h y se agitó a esta temperatura durante 1 h. Luego se enfrió el lote hasta 0-5°C durante 1 h y se agitó a esta temperatura durante 1 h adicional. Luego se filtró el lote, y el sólido se lavó con acetato de isopropilo-heptano enfriado (1:1, 2 x 10 ml). El sólido resultante se secó en un horno de vacío a 40°C.
Rendimiento: 8,01 g
I) Tosilación de pleuromutilina
Se cargaron pleuromutilina (10,03 g, 26,5 mmol) y acetonitrilo (40 ml) en un matraz y se añadió una disolución de hidróxido de sodio (1,62 g, 40,5 mmol) en agua (13,3 ml), seguido de acetonitrilo (5 ml) como aclarado en línea. Luego se enfrió el lote hasta 17°C y se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (5,12 g, 26,9 mmol), seguido de acetonitrilo (5 ml) como aclarado en línea. Luego se agitó el lote durante 1,5 h a temperatura ambiente hasta que se completara por HPLC. Se cargaron metil terc-butil éter (50 ml) y agua (50 ml), se agitaron y se dejaron sedimentar. Se retiró la fase acuosa inferior. Luego se lavó el lote con disolución acuosa de cloruro de sodio al 5% (2 x 50 ml). Después de la separación y la filtración de pulido, el lote se concentró hasta aproximadamente 6 vol., se añadió MTBE (100 ml) y se concentró de nuevo hasta 6 vol. Se añadió una porción adicional de MTBE (35 ml) y el lote se concentró hasta 6 vol. Entonces se añadió una mezcla de diisopropil éter (24 ml) y heptano (35 ml) y el lote se concentró hasta 6 vol. Entonces se añadió una mezcla adicional de diisopropil éter (24 ml) y heptano (35 ml) y se agitó el lote durante 30 minutos. Entonces se calentó el lote hasta 57°C, se agitó durante 2 h y se enfrió hasta temperatura ambiente durante la noche antes de filtrarse y lavarse con diisopropil éter-heptano (2:3, 2 x 20 ml). El sólido resultante se secó en un horno de vacío a 40°C.
Rendimiento: 12,46 g
J) Disolvente: Acetato de isopropilo con siembra - Método 1 - Según la invención
Se cargaron pleuromutilina (200 g, 0,528 mol) y acetato de isopropilo (400 ml) en un matraz y se calentaron hasta reflujo. La disolución se agitó a reflujo durante 30 min. Luego se enfrió el lote hasta 53°C durante 2 h, añadiendo semillas de pleuromutilina (200 mg) a 55°C. El lote se agitó durante 2 h a 53°C, se enfrió hasta 20°C durante 2 h y se agitó a esta temperatura durante 2 h. Luego se enfrió el lote adicionalmente hasta 1°C durante 1 h y se agitó a esta temperatura durante 13 h más. Luego se filtró el lote, y el sólido se lavó con acetato de isopropilo enfriado (2 x 200 ml) y se secó en un horno de vacío a 40°C.
Rendimiento: 124,04 g
K) Disolvente: Acetato de isopropilo con siembra - Método 2 - Según la invención
Se cargaron pleuromutilina (200 g, 0,528 mol) y acetato de isopropilo (400 ml) en un matraz y se calentaron hasta reflujo. El lote se agitó a reflujo durante 30 min para garantizar la disolución, luego se enfrió hasta 18°C durante 4 h, añadiendo semillas de pleuromutilina (200 mg) a 55°C. El lote se agitó durante 2 h a 18°C, se filtró y el sólido se lavó
con acetato de isopropilo enfriado (2 x 200 ml) y se secó en un horno de vacío a 40°C.
Rendimiento: 106,59 g
L) Disolvente/antidisolvente: Acetato de isopropilo/hexano con siembra - Según la invención
Se cargaron pleuromutilina (200 g, 0,528 mol) y acetato de isopropilo (400 ml) en un matraz y se calentaron hasta reflujo para garantizar la disolución. Luego se enfrió el lote hasta 45°C durante 3 h, añadiendo semillas de pleuromutilina (60 mg) después de 2 h. Luego se agitó el lote durante 1 h a 45°C, se enfrió hasta 17°C durante 2 h y se agitó a esta temperatura durante 12 h. Luego se enfrió el lote hasta 5°C durante 1 h y se agitó a esta temperatura durante 2 h. Entonces se añadió hexano (794 ml) gota a gota durante aproximadamente 4 h, manteniendo la temperatura a 5°C. Luego se agitó el lote a 5°C durante 2 h, se filtró y el sólido se lavó con acetato de isopropilo enfriado (132 ml), seguido de acetato de isopropilo enfriado adicional (66 ml) y luego hexano enfriado (200 ml). El sólido resultante se secó en un horno a vacío a 40°C.
Rendimiento: 167,89 g
M) Epóxido de 2,3-pleuromutilina
Se aisló epóxido de 2,3-pleuromutilina a partir de pleuromutilina a través de una serie de separaciones de HPLC prep. Se realizó una purificación inicial, seguida de una segunda separación de HPLC prep. para la purificación adicional. Finalmente, se realizó una tercera purificación mediante SFC (cromatografía de fluidos supercríticos) para proporcionar el epóxido de 2,3-pleuromutilina final.
En total se aislaron aproximadamente 7 g de epóxido de 2,3-pleuromutilina a partir de aproximadamente 5 kg de pleuromutilina (en bruto) a granel con una pureza de > 90%.
1H-RMN (200 MHz, DIVISOR) 86,13 (dd, Jcis=10,8Hz, Jtrans=18,0Hz, 1H, H-19), 5,58 (d, J=8,8Hz, H-14), 5,25 (t, 1H, 22-OH), 5,05 (d, Jcis=13,2, 1H, H-20a), 5,01 (d, Jtrans=9,2Hz, 1H, H-20b), 4,46 (d, J=6,0Hh, 1H, 11-OH), 3,88 (AB, 2H, H-22), 3,60 (d, J=3,2Hz, 1H, H-3), 3,32 (d, J=3,2Hz, 1H, H-2), 3,23 (dd, 1H, H-11), 2,28-1,15 (11H, serie de multipletes relacionados con H1, H4, H6, H7, H8, H10 y H13), 1,18 (s, 3H H-15), 1,05 (s, 3 H, H-18), 0,74 (d, J=7,2Hz, 3H, H-17), 0,63 (d, J=6,8Hz, 3H, H-16)
Espectro de masas:
m/z = 396,3 [M+H2O]; m/z = 423,5 [M+HCOO']
Claims (6)
1. Método para purificar pleuromutilina
por medio de cristalización y/o recristalización en presencia de acetato de i-propilo.
2. Método según la reivindicación 1, en el que la cristalización y/o recristalización se lleva a cabo en presencia de un antidisolvente orgánico.
3. Método según la reivindicación 2, en el que dicho antidisolvente se selecciona del grupo que consiste en heptano, hexano y mezclas de los mismos.
4. Método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la cristalización y/o recristalización se lleva a cabo en presencia de una combinación de acetato de i-propilo y un antidisolvente seleccionada del grupo que consiste en:
acetato de i-propilo en presencia de heptano,
acetato de i-propilo en presencia de hexano,
y mezclas de los mismos.
5. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que la proporción de acetato de i-propilo con respecto a antidisolvente es desde 8 hasta 0,25, preferiblemente de 2 a 0,4.
6. Método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende la etapa de emplear cristales de siembra para iniciar la cristalización y/o recristalización.
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