ES2858573T3 - Composiciones acuosas que comprenden bilastina y mometasona - Google Patents
Composiciones acuosas que comprenden bilastina y mometasona Download PDFInfo
- Publication number
- ES2858573T3 ES2858573T3 ES18786334T ES18786334T ES2858573T3 ES 2858573 T3 ES2858573 T3 ES 2858573T3 ES 18786334 T ES18786334 T ES 18786334T ES 18786334 T ES18786334 T ES 18786334T ES 2858573 T3 ES2858573 T3 ES 2858573T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- aqueous pharmaceutical
- mometasone
- aqueous
- weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 title claims abstract description 91
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 title claims abstract description 87
- ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N bilastine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1C(CC1)CCN1CCC1=CC=C(C(C)(C)C(O)=O)C=C1 ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 86
- 229960004314 bilastine Drugs 0.000 title claims abstract description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 66
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 138
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 88
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 35
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 33
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 24
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 19
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 15
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 claims description 14
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 claims description 14
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 claims description 10
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 claims description 10
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 4
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000037916 non-allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 abstract 2
- -1 2- {4- [1- (2-ethoxyethyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -1-piperidinyl} ethyl Chemical group 0.000 description 31
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 24
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 17
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 16
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 16
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 101100248253 Arabidopsis thaliana RH40 gene Proteins 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 14
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 14
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 13
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 13
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 13
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 12
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 12
- 229960004123 mometasone furoate monohydrate Drugs 0.000 description 12
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 11
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 9
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical group O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 9
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 7
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical group O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 6
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 6
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical class C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019888 Vivapur Nutrition 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 6
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 5
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 4
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 4
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 4
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Polymers OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 3
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 3
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 3
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124056 Histamine H1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 201000010435 allergic urticaria Diseases 0.000 description 2
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 2
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLKVCFONBCFRSF-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholin-4-ium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC[NH+]1CCOCC1.CC[NH+]1CCOCC1 OLKVCFONBCFRSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013494 PH determination Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001007 flame atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000500 noncardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229940096992 potassium oleate Drugs 0.000 description 1
- MLICVSDCCDDWMD-KVVVOXFISA-M potassium;(z)-octadec-9-enoate Chemical compound [K+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O MLICVSDCCDDWMD-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Composición farmacéutica acuosa que comprende: a) bilastina o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, b) mometasona o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma seleccionado de un derivado de éster, éter y cetónido, c) un agente de suspensión, d) 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina; en la que el pH de la composición farmacéutica acuosa es de entre 3,5 y 5,5, y en la que el contenido de 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina es de menos del 8,5% en peso.
Description
DESCRIPCION
Composiciones acuosas que comprenden bilastina y mometasona
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas acuosas de bilastina y un esteroide, ya un método para preparar dichas composiciones farmacéuticas acuosas. La presente invención también se refiere a dichas composiciones para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno o una enfermedad susceptible de mejora por antagonismo del receptor de histamina H1 y/o de una enfermedad que responde a los corticoesteroides, en el que dicha composición farmacéutica acuosa se administra por vía intranasal.
ANTECEDENTES
Se ha sabido desde hace mucho tiempo que la histamina desempeña un papel muy importante en enfermedades de tipo alérgico, tales como rinitis, conjuntivitis, rinoconjuntivitis, dermatitis, urticaria y asma alérgicas. Los compuestos antihistamínicos que actúan en el nivel del receptor de histamina H1 son útiles para tratar tales estados. En este sentido, los documentos EP 0818454 A1 y EP 0580541 A1 así como la solicitud de patente EP14382576.8 dan a conocer compuestos de bencimidazol con actividad antihistamínica H1 selectiva y desprovistos de efectos arritmogénicos.
Un compuesto particular con las propiedades anteriores es el ácido 2-[4-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-bencimidazol-2-il]-1-piperidinil}etil)fenil]-2-metilpropanoico, también conocido como bilastina, que tiene la fórmula:
y desarrollado por Faes Farma, España. La bilastina es un compuesto de bencimidazol antagonista H1 sin efectos secundarios sedantes, sin efectos cardiotóxicos y sin metabolismo hepático. Además, se ha probado que la bilastina es eficaz para el tratamiento sintomático de rinoconjuntivitis y urticaria alérgicas. Los documentos EP 3040334 A1 y EP 3170816 A1 describen la bilastina y sus análogos como antagonistas del receptor de histamina H1 y de utilidad para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad alérgica o condición, incluida rinitis, conjuntivitis, rinoconjuntivitis, dermatitis, urticaria o asma.
Por otro lado, los esteroides, particularmente los corticoesteroides se cree que son útiles en el alivio de trastornos respiratorios. En particular, se cree que los glucocorticoides bloquean muchas de las rutas inflamatorias activadas en los trastornos respiratorios. Además, los corticoesteroides reducen o impiden la inflamación de las vías respiratorias contribuyendo al tratamiento de los síntomas del asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o tratando la inflamación de las fosas nasales en estados alérgicos tales como rinitis polínica. Los glucocorticoides para trastornos respiratorios tales como asma se administran preferiblemente por inhalación para reducir la incidencia de los efectos secundarios relacionados con esteroides unidos a la administración sistémica.
Se ha descrito de manera reciente una composición terapéutica en el documento CN103784462 que combina el efecto antihistamínico de la bilastina con el efecto antiinflamatorio de los esteroides para colirios o gotas nasales. Sin embargo, la baja solubilidad de la bilastina en agua impide la administración apropiada de las composiciones farmacéuticas dadas a conocer por vía nasal. El documento CN103736098 A describe la preparación de composiciones farmacéuticas acuosas para la administración intranasal que comprenden bilastina y furoato de mometasona.
El documento KR 2013 0030606 A se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un antihistamínico (que no es bilastina) y mometasona. El documento US 2006/045850 A1 se refiere al uso de una ciclodextrina en la mejora de la solubilidad de un esteroide en una composición antiinflamatoria. El documento EP 1894559 A1 aborda el problema de la mala solubilización de los corticoides solubles para terapia con aerosoles añadiendo una ciclodextrina. El documento US 2007/082870 A1 aborda el problema del aumento de solubilidad acuosa de un azol antifúngico usando ciclodextrinas. Estos documentos no dicen nada respecto a composiciones estables que comprenden tanto bilastina como mometasona.
Por tanto, existe la necesidad en la técnica de una composición farmacéutica con actividades antihistamínicas, que también puede usarse para tratar enfermedades que responden a los corticoesteroides de las vías respiratorias y/o los pulmones. Además, existe la necesidad en la técnica de una composición farmacéutica como la descrita anteriormente que puede administrarse de manera eficaz por vía nasal.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención proporciona una composición farmacéutica acuosa que combina el efecto antihistamínico de derivados de bencimidazol con el tratamiento de enfermedades que responden a los corticoesteroides de las vías respiratorias y/o los pulmones.
Por tanto, en un primer aspecto la invención se refiere a una composición farmacéutica acuosa que comprende: a) bilastina o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma,
b) mometasona o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma seleccionado de un derivado de éster, éter y cetónido,
c) un agente de suspensión,
d) 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina;
en la que el pH de la composición farmacéutica acuosa es de entre 3,5 y 5,5, y en la que el contenido de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina es menos del 8,5% en peso.
Los inventores de la presente invención han encontrado sorprendentemente que un contenido de menos del 8,5% en peso de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPBCD) en la composición farmacéutica acuosa de la invención mejora la solubilidad de derivados de bencimidazol, y solubiliza una cantidad mínima del esteroide mometasona o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, lo que impide la degradación del esteroide mometasona, manteniendo así la homogeneidad y estabilidad de la composición farmacéutica acuosa.
En un segundo aspecto la invención se refiere a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica acuosa que comprende:
a) preparar una disolución acuosa de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, en la que el contenido de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina es de menos del 8,5% en peso,
b) añadir bilastina,
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, a la disolución acuosa de la etapa a), y añadir un agente de tamponamiento para obtener una disolución acuosa de bilastina que tiene un pH de entre 3,5 y 5,5,
c) preparar una dispersión de mometasona, o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma seleccionado de un derivado de éster, éter y cetónido con un tensioactivo en agua purificada, d) preparar una suspensión acuosa de un agente de suspensión,
e) añadir la disolución acuosa de la etapa b) a la suspensión acuosa de la etapa d), y añadir posteriormente la dispersión de mometasona de la etapa c) y homogeneizar la mezcla con agitación, opcionalmente añadir un tampón para alcanzar un pH de entre 3,5 y 5,5.
En un tercer aspecto la invención se refiere a una composición farmacéutica acuosa tal como se definió anteriormente para su uso como medicamento.
Otro aspecto de esta divulgación se refiere a una composición farmacéutica acuosa tal como se definió anteriormente para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno o una enfermedad susceptible de mejora por antagonismo del receptor de histamina Hi y/o de una enfermedad que responde a los corticoesteroides.
En otro aspecto la invención se refiere a un dispositivo de pulverizador nasal que comprende la composición farmacéutica acuosa descrita anteriormente.
Estos aspectos y realizaciones preferidas de los mismos también se definen de manera adicional en las reivindicaciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La figura 1A muestra el cambio en la solubilidad de la bilastina con el contenido de 2-hidroxipropil-pciclodextrina en el intervalo de pH de entre 4,3 y 4,9.
La figura 1B muestra el cambio en la solubilidad del furoato de mometasona con el contenido de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina.
La figura 2 muestra el cambio en la solubilidad de la bilastina con el contenido de p-ciclodextrina en un pH de 4,5.
La figura 3A muestra la influencia de Kolliphor RH40 en la solubilidad de la bilastina.
La figura 3B muestra la influencia de Kolliphor RH40 en la solubilidad del furoato de mometasona monohidratado.
La figura 4A muestra que existe un comportamiento lineal entre el porcentaje de mometasona disuelta y el porcentaje de impurezas de mometasona.
La figura 4B muestra que la ciclodextrina HPBCD minimiza la solubilización de mometasona cuando se usa a una concentración menor de 85 mg/ml.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona una composición farmacéutica acuosa que contiene derivados de bencimidazol y mometasona o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. En particular, la combinación de derivados de bencimidazol con mometasona o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma permite el tratamiento y/o la prevención de trastornos o enfermedades susceptibles de mejora por antagonismo del receptor de histamina H1, y de enfermedades que responden a los corticoesteroides a través de administración nasal. Además, la estabilidad y homogeneidad de la composición farmacéutica acuosa de la invención permite su administración eficaz mediante un pulverizador nasal.
En un primer aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica acuosa que comprende:
a) bilastina o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma
b) mometasona o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma seleccionado de un derivado de éster, éter y cetónido,
c) un agente de suspensión,
d) 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina;
en la que el pH de la composición farmacéutica acuosa es de entre 3,5 y 5,5, y en la que el contenido de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina es de menos del 8,5% en peso.
“Composición farmacéutica” tal como se usa en el presente documento, se refiere a composiciones y entidades moleculares que son fisiológicamente tolerables y no producen normalmente una reacción alérgica o una reacción desfavorable similar como trastornos gástricos, mareo y semejantes, cuando se administran a un ser humano o un animal. Preferiblemente, el término “farmacéuticamente aceptable” significa que está aprobado por una agencia reguladora de un estado o gobierno federal o se incluye en la Farmacopea de los Estados Unidos u otras Farmacopeas generalmente reconocidas para su uso en animales, y más particularmente en seres humanos.
La expresión “composición farmacéutica acuosa” se refiere a una composición farmacéutica líquida que comprende agua. En el contexto de la presente invención, el término “acuosa” significa que dicha composición comprende agua, preferible al menos el 1% en peso de agua con respecto al peso total de la composición, más preferiblemente al menos el 10% en peso de agua, más preferiblemente al menos el 20% en peso de agua, más preferiblemente al menos el 30% en peso de agua, más preferiblemente al menos el 40% en peso de agua, más preferiblemente al menos el 50% en peso de agua, más preferiblemente al menos el 60% en peso de agua, más preferiblemente al menos el 70% en peso de agua, más preferiblemente al menos el 80% en peso de agua, más preferiblemente al menos el 85% en peso de agua, más preferiblemente al menos el 90% en peso de agua. En una realización particularmente preferida, las composiciones farmacéuticas acuosas de la presente invención comprenden al menos el 80% en peso de agua con respecto al peso total de la composición.
En una realización particular, la composición farmacéutica acuosa de la invención comprende entre el 0,2 y el 0,8% en peso de bilastina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, entre el 1 y el 8,5% en peso de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, entre el 0,02 y el 0,06% en peso de mometasona o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, entre el 1,0 y el 2,5% en peso de un agente de suspensión, basándose en el peso total de la composición.
En otra realización particular, la composición farmacéutica acuosa de la invención comprende entre el 0,2 y el 0,8% en peso de bilastina o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, entre el 1 y el 5% en peso de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, entre el 0,02 y el 0,06% en peso de mometasona o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, entre el 1,0 y el 2,5% en peso de un agente de suspensión, basándose en el peso total de la composición.
Los componentes de la composición farmacéutica acuosa de la invención se describen adicionalmente a continuación.
Bilastina
La composición farmacéutica acuosa de la invención comprende un compuesto de
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Este compuesto es el ácido 2-[4-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-bencimidazol-2-il]-1-piperidinil}etil)fenil]-2-metilpropanoico, también conocido como bilastina. La síntesis de bilastina se ha descrito en los documentos EP 0818454 A1 y EP 0580541 A1, y la solicitud de patente EP14382576.8.
La bilastina puede estar en forma de sales o solvatos, preferiblemente sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
El término “sales farmacéuticamente aceptables” tal como se usa en el presente documento abarca cualquier sal sin limitación del tipo de sal que puede usarse, siempre que estas sean aceptables para la administración a un paciente, lo que significa que no inducen toxicidad, irritación, respuestas alérgicas indebidas, o similares. Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica. A modo de ilustración, las sales farmacéuticamente aceptables de bilastina pueden ser sales de adición de ácidos, sales de adición de bases o sales de metales, y pueden sintetizarse a partir de los compuestos originales que contienen un resto básico o ácido por medio de procedimientos químicos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Tales sales se preparan generalmente, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas libres ácidas o básicas de dichos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido adecuados en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Se prefieren generalmente medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, acetona, isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos ilustrativos de sales de adición de ácidos incluyen sales de adición de ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, etc., sales de adición de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, alcanforsulfonato, etc. Los ejemplos ilustrativos de sales de adición de bases incluyen sales de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, sales de amonio y sales de bases orgánicas tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, A/,W-dialquilenetanolamina, trietanolamina, glutamina, sales básicas de aminoácidos, etc. Los ejemplos ilustrativos de sales de metales incluyen, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y litio.
El término “solvato” según esta invención debe entenderse como que significa cualquier forma del compuesto activo según la invención que tiene otra molécula (más probablemente un disolvente polar) unida a él a través de un enlace no covalente. Los ejemplos de solvatos incluyen hidratos y alcoholatos. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en el estado de la técnica.
La bilastina en la composición farmacéutica acuosa de la invención también se pretende que incluya compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o un nitrógeno por nitrógeno enriquecido en 15N están dentro del alcance de esta invención.
En una realización preferida, la cantidad de bilastina en la composición farmacéutica acuosa de la invención está comprendida entre el 0,2 y el 0,8% en peso, basándose en el peso total de la composición. Preferiblemente, la cantidad de bilastina en la composición farmacéutica acuosa de la presente invención está comprendida entre el 0,3 y el 0,7% en peso, más preferiblemente entre el 0,4 y el 0,6% en peso. En una realización más preferida, la cantidad de bilastina en la composición farmacéutica acuosa de la invención es del 0,4% en peso.
Mometasona
La composición farmacéutica acuosa aquí descrita contiene mometasona y/o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Generalmente, los esteroides, tales como mometasona, poseen funciones reguladoras en células, tejidos y organismos.
El término “derivados farmacéuticamente aceptables de la misma” se refiere a derivados o equivalentes funcionales no tóxicos de mometasona, que pueden obtenerse por sustitución de átomos o grupos moleculares o enlaces de mometasona, mediante lo cual la estructura básica no se cambia, y que difieren de la estructura de la mometasona en al menos una posición. Particularmente, los derivados farmacéuticamente aceptables de mometasona en el contexto de la presente invención se refieren a un éster, éter o cetónido de mometasona. Es
decir, a compuestos en los que al menos uno de los grupos hidroxilo de mometasona se funcionaliza como un éster, éter o cetónido. Por tanto, en una realización particular la composición farmacéutica acuosa de la invención comprende un derivado farmacéuticamente aceptable de mometasona seleccionado de éster, éter y cetónido.
En una divulgación particular, un derivado de éster de mometasona se refiere a mometasona en la que al menos un grupo -OH se sustituye por un grupo -OC(O)R', en el que R' se selecciona de alquilo C1-C6, halo(alquilo C-i-Ca), aril(C6-Ci2)alquilo(Ci-C6), cicloalquilo C3-C7, heterocicliclo de 3 a 10 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 3 a 10 miembros. En una realización particular, R' se selecciona de alquilo C1-C6, y heteroarilo de 3 a 10 miembros, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, furilo, tiofenilo o piridinilo. En una realización particular, el derivado de éster es un furoato o un propionato, tal como furoato de mometasona y propionato de mometasona. En una realización preferida, la composición farmacéutica acuosa de la presente invención contiene furoato de mometasona.
En una divulgación particular, un derivado de éter de mometasona se refiere a mometasona en la que al menos un grupo -OH se sustituye por un grupo -OR', en el que R' se selecciona de alquilo C1-C6, halo(alquilo C1-Ca), aril(Ca-C12)alquilo(C1-Ca), cicloalquilo C3-C7, heterocicliclo de 3 a 10 miembros, arilo Ca-C12 y heteroarilo de 3 a 10 miembros.
En una divulgación particular, un derivado de cetónido de mometasona se refiere a mometasona en la que dos grupos -OH dispuestos o bien en carbonos contiguos o bien en dos carbonos que tiene un carbono dispuesto entre
R'
O
ellos, tomados juntos forman un grupo de fórmula s , en la que cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-Ca, halo(alquilo C1-Ca), aril(Ca-C12)alquilo(C1-Ca), cicloalquilo C3-C7, heterocicliclo de 3 a 10 miembros, arilo Ca-C12 y heteroarilo de 3 a 10 miembros. En una realización particular, cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-Ca, tal como metilo, etilo, propilo o butilo. En una realización particular, el derivado de cetónido es un acetónido, es decir, R' es metilo, tal como acetónido de triamcinolona.
Los métodos para la preparación de estos derivados de mometasona se conocen bien en la técnica (por ejemplo, M.B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, 5‘ ed.). De manera similar, la mometasona y los derivados de mometasona pueden estar presentes en la composición farmacéutica acuosa tanto como compuestos libres o como solvatos (por ejemplo, hidratos, alcoholatos, etc.), incluyéndose ambas formas dentro del alcance de la presente invención. Por tanto, por ejemplo, las formas adecuadas de furoato de mometasona en la composición farmacéutica acuosa de la invención incluyen la forma anhidra o la forma de hidrato, tal como forma de monohidrato. En una realización preferida, la composición farmacéutica acuosa de la invención contiene mometasona hidratada. Los métodos de solvatación se conocen bien en el estado de la técnica.
En una realización preferida, la cantidad de mometasona o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en la composición farmacéutica acuosa de la invención está comprendida entre el 0,02 y el 0,0a% en peso basándose en el peso total de la composición, preferiblemente 0,05% en peso.
Agente de suspensión
El término “agente de suspensión” se refiere a un agente que supera la aglomeración de partículas dispersadas en un medio líquido, y aumenta la viscosidad del medio de manera que las partículas sedimentan más lentamente (Remington, The Science and practice of pharmacy, 21a edición, pág.1072, 2005).
En una divulgación particular, el agente de suspensión en la composición farmacéutica acuosa de la invención se selecciona de celulosa y/o derivados de celulosa en los que los grupos hidroxilo de la celulosa se han sustituido parcial o totalmente para proporcionar éteres de celulosa (-OR). En una realización preferida, el agente de suspensión en la composición farmacéutica acuosa de la invención es un derivado de éter de celulosa seleccionado de celulosa microcristalina (MCC), metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio (Na-CMC), hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC) o mezclas de las mismas. Los agentes de suspensión adecuados para la composición farmacéutica de la presente invención están disponibles comercialmente con el nombre comercial Vivapur® MCG (JRS Pharma), Avicel® RC591 (FMC Biopolymer) y Avicel® RC581 (JRS Pharma).
Particularmente, cuando la composición farmacéutica acuosa de la invención se aplica en dispositivos de administración nasal, se usan preferiblemente Avicel RC591 y Vivapur MCG debido a sus propiedades tixotrópicas. Ambos compuestos forman una red de gel que mantiene las partículas de fármaco suspendidas en dispositivos de administración nasal. Durante la agitación y el bombeo, el gel se vuelve fluido y permite una pulverización facilitada que da como resultado un patrón de atomización y deposición eficiente, estandarizado y óptimo. Después de la agitación, el fluido recupera su viscosidad que impide el goteo desde la nariz o el flujo de salida en el área de la garganta, que prolonga el tiempo de retención del principio activo en las fosas nasales. Preferiblemente, se usa a
Avicel RC-591 a 20 mg/ml (2,0% en peso), mientras que una concentración de 18 mg/ml (1,8% en peso) de Vivapur MCG 811P se recomienda en la composición farmacéutica acuosa de la invención.
La composición farmacéutica acuosa de la presente invención contiene entre el 1,0 y el 2,5% en peso del agente de suspensión basándose en el peso total de la composición, preferiblemente entre el 1,3 y el 2% en peso, incluso más preferiblemente entre el 1,6 y el 1,9% en peso, incluso más preferiblemente el 1,8% en peso. Los inventores han encontrado que un contenido menor del 1% en peso produce dispersiones demasiado fluidas, mientras que un contenido por encima de este valor produce geles tixotrópicos.
2-Hidroxipropil-p-ciclodextrina
La composición farmacéutica acuosa de la presente invención también comprende 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPBCD) en la que el contenido de dicha ciclodextrina es de menos del 8,5% en peso.
Tal como se describe en todo el texto, y a menos que se indique lo contrario, un contenido de menos del 8,5% en peso debe entenderse como un contenido de menos de 85 mg/ml de formulación.
En una realización particular, la composición farmacéutica acuosa de la presente invención contiene entre el 1 y el 8,5% en peso de HPBCD. En otra realización particular, la composición farmacéutica acuosa de la presente invención contiene entre el 2 y el 8,5% en peso de HPBCD.
En aún otra realización particular, la composición farmacéutica acuosa de la presente invención contiene menos del 5 % en peso de HPBCD.
En una realización particular la composición farmacéutica acuosa de la presente invención contiene entre el 1 y el 5 % en peso de HPBCD. En una realización preferida el contenido de HPBCD está comprendido entre el 2 y el 4% en peso, más preferiblemente el contenido de HPBCD es del 3 % en peso.
La bilastina es ligeramente soluble en agua, y su solubilidad depende del pH, volviéndose más hidrófila a pH<3,6 y pH>8,5 y más hidrófoba a pH en el intervalo de 3,8-8,5. Por tanto, en el intervalo de pH de la composición farmacéutica acuosa de la invención de entre 3,5 y 5,5, se requiere un solubilizador de bilastina.
Los inventores han encontrado sorprendentemente que existe una relación lineal entre el porcentaje de mometasona solubilizada y el porcentaje de las impurezas resultantes. Además, los inventores encontraron que la presencia de ciclodextrina HPBCD en la presente composición farmacéutica permite la provisión de una formulación que comprende bilastina y mometasona que es estable en el sentido de que minimiza la degradación del esteroide por debajo de niveles farmacéuticamente aceptables mientras que asegura que se solubiliza la cantidad apropiada de bilastina. En este sentido, mientras que la HPBCD produce la solubilización de bilastina en el intervalo de pH de la composición farmacéutica acuosa de la invención, otras ciclodextrinas, tales como p-ciclodextrina (p-CD), no conducen a la solubilidad requerida. La figura 1A muestra el cambio de la solubilidad de bilastina con el contenido de hidroxipropil-p-ciclodextrina en un intervalo de pH de entre 4,3 y 4,9. En particular, la figura 1A muestra que para un contenido de 25 mg/ml de hidroxipropil-p-ciclodextrina (2,5% en peso) la solubilidad de la bilastina es de alrededor de 10 mg/ml a un valor de pH de 4,6. En cambio, cuando se usa el 5% en peso de p-ciclodextrina (p-CD) en lugar de HPBCD, la solubilidad de la bilastina no alcanza 1 mg/ml, como muestra la figura 2 a un pH de 4,5.
Además, la figura 1B muestra que la solubilidad del furoato de mometasona permanece alrededor de 4 mg/ml cuando el contenido de HPBCD es de 75 mg/ml (7,5% en peso). En este sentido, los inventores también han encontrado que un contenido de HPBCD de menos del 8,5% en peso en la composición farmacéutica acuosa de la invención, produce la disolución completa de bilastina mientras que, al mismo tiempo, se disuelve una cantidad mínima de mometasona, minimizando así la degradación no deseada del esteroide por debajo de niveles farmacéuticamente aceptables.
Además, la HPBCD en la composición farmacéutica de la invención también enmascara los sabores desagradables de la composición, favoreciendo la administración de la composición farmacéutica al paciente.
En el contexto de la presente invención, la HPBCD puede tener diferentes grados de sustitución. Por ejemplo, Cavasol W7 HPTM y Cavasol W7 HP5TM (Ashland) que tienen un grado de sustitución de entre 4,1 y 5,1, Cavitron W7 HP7TM(Ashland), Kleptose HPBTM (Roquette's) que tienen un grado de sustitución de 4,5, Kleptose HPTM (Roquette's) que tiene un grado de sustitución de 5,6 (HP8BCD) y Trappsol que tiene grado de sustitución de 3,5 y 6,5 (CTD) están disponibles comercialmente.
pH
El pH de la composición farmacéutica acuosa de la invención es de entre 3,5 y 5,5.
En una realización particular, el pH de la composición farmacéutica acuosa de la invención está comprendido entre 4,0 y 5,0. En otra realización particular, el pH de la composición farmacéutica acuosa es de entre 4,3 y 4,9
En una realización preferida, el pH de la composición farmacéutica acuosa de la invención es de 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4 ó 5,5. Preferiblemente, el pH de la composición farmacéutica acuosa de la invención es de 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 ó 5,0. Más preferiblemente, el pH de la composición farmacéutica acuosa de la invención es de 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8 ó 4,9.
La composición farmacéutica acuosa de la invención se ha desarrollado para administración nasal. El pH fisiológico de las fosas nasales, particularmente de las fosas nasales humanas, es de entre aproximadamente 5,5-6,5, y aumenta en la rinitis hasta aproximadamente 7,2-8,3.
En una realización preferida, la composición farmacéutica acuosa comprende además un agente de tamponamiento. Tal como se usa en el presente documento, el término “agente de tamponamiento” se refiere a un agente que confiere características de pH adecuadas a la composición farmacéutica acuosa proporcionada en el presente documento. Dichos agentes de tamponamiento se usan para ajustar el pH de las composiciones de la invención a un pH de desde 3,5 hasta 5,5, más preferiblemente a un pH de desde 4,0 hasta 5,0, incluso más preferiblemente a un pH de entre 4,3 y 4,9, incluso más preferiblemente 4,6.
Los valores de pH mencionados en la presente solicitud se han medido a temperatura ambiente con un medidor de pH, particularmente mediante lectura directa del medidor de pH Crison Microph 2000. En el contexto de la presente invención, el pH de la composición farmacéutica de la invención puede medirse mediante cualquier otro dispositivo adecuado para medir el pH en la composición.
En una realización particular, la composición farmacéutica acuosa de la invención comprende un agente de tamponamiento seleccionado de tampón acetado, tampón citrato, tampón fosfato, tampón borato, o una combinación de los mismos. En una realización preferida, el agente de tamponamiento se selecciona de citrato de sodio hemihidratado, ácido cítrico anhidro y mezclas de los mismos. Más preferiblemente, el agente de tamponamiento se selecciona de ácido cítrico monohidratado y citrato de trisodio dihidratado.
En una realización particular, la composición farmacéutica acuosa contiene entre el 0,15 y el 0,20% en peso de un agente de tamponamiento. En una realización preferida, la composición farmacéutica acuosa contiene entre el 0,17 y el 0,19% en peso de un agente de tamponamiento. Más preferiblemente, la composición farmacéutica acuosa de la invención contiene 2,0 mg/ml de ácido cítrico monohidratado.
El intervalo de pH de la composición farmacéutica acuosa de la invención mantiene la estabilidad química, física y/o fisiológica de la composición farmacéutica acuosa y es bien tolerada por las fosas nasales.
Excipientes adicionales
La composición farmacéutica acuosa de la invención puede comprender además excipientes adicionales. En una realización particular, la composición farmacéutica acuosa de la invención comprende un agente humectante, un tensioactivo, un conservante, un agente de tonicidad, y/o combinaciones de los mismos.
Preferiblemente, la composición farmacéutica acuosa comprende entre el 0,005% y el 0,03% en peso de un tensioactivo, entre el 1 y el 3% en peso de un agente humectante, entre el 0,010 y el 0,026% en peso de un conservante.
En otra realización particular, la composición farmacéutica acuosa de la invención comprende además un agente humectante seleccionado de glicerina, glicerol y propilenglicol anhidros. Preferiblemente, el agente humectante en la composición farmacéutica acuosa de la invención es glicerina anhidra.
En otra realización particular, la composición farmacéutica acuosa de la invención contiene un agente tensioactivo. Se cree que el agente tensioactivo puede reducir la tensión superficial de la composición, facilitando el procedimiento de fabricación. Los ejemplos de agentes tensioactivos adecuados pueden seleccionarse de, pero no se limitan a derivados de sorbitano polietoxilados tales como polisorbatos, sus etoxilatos de éter, producidos por reacción de ésteres de sorbitano con óxido de etileno, polioxietilenalquil fenol, polioxietilencetil éter, polioxietilenalquil-aril éter, monolaurato de polioxietileno, aceite vegetal de polioxietileno, monolaurato de polioxietilensorbitano, ésteres de polioxietileno o ácidos grasos y de resina mixtos, derivado de lanolina de polioxietilensorbitol, polioxietilentridecil éter, ésteres de polioxietilensorbitano de ácidos grasos y de resina mixtos,
derivados de sorbitano polietoxilados o ésteres de ácidos grasos (por ejemplo, polisorbatos), monoestearato de polioxietilensorbitano, monooleato de polioxietilensorbitano, monoestearato de polioxietileno, polioxietilenestearil éter, polioxietilenoleil éter, polioxietilentridecil éter, alcohol graso de polioxietileno, polioxietilenalquilamina, monopalmitato de polioxietilenglicol, monopalmitato de polioxietilensorbitano, polioxietilencetil éter, estearato de polioxietilenoxipropileno, polioxietilenlauril éter, derivado de lanolina de polioxietileno, oleato de sodio, derivado de amonio cuaternario, oleato de potasio, etosulfato de N-cetilo y N-etilmorfolinio, laurilsulfato de sodio o mezclas de los mismos. Son particularmente preferidos los tensioactivos polisorbato 80, polisorbato 40, polisorbato 60, monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, aceite de ricino hidrogenado de polioxilo 40 (Cremophor RH 40), polioxietilenealquil éter (-BO-10V, Cremophor A20, Cremophor A25), poloxámeros, fosfolípidos y propilenglicol. En una realización preferida, la composición farmacéutica acuosa de la invención comprende entre el 0,005 y el 0,03% en peso de tensioactivo. Preferiblemente, la composición farmacéutica acuosa de la invención comprende polisorbato 80 como agente tensioactivo. El polisorbato 80 puede reducir la tensión superficial de la composición, facilitando el procedimiento de fabricación. En una realización preferida, la composición farmacéutica acuosa de la invención comprende entre el 0,005 y el 0,03% en peso de polisorbato 80.
En otra realización particular, la composición farmacéutica acuosa de la invención comprende además un conservante seleccionado de cloruro de benzalconio, benzoato de sodio, alcohol feniletílico, clorobutanol, parabenos, EDTA y alcohol benzoílico y fenoxietanol.
En otra realización particular, la composición farmacéutica acuosa comprende un agente de tonicidad. En particular, cuando la composición farmacéutica acuosa de la invención se usa como suspensión de pulverización nasal, el agente de tonicidad puede ayudar a mantener la osmolaridad de la composición farmacéutica acuosa lo más cerca posible de los valores fisiológicos. En una realización preferida, el agente de tonicidad en la composición farmacéutica acuosa de la invención es glicerina anhidra, sorbitol, manitol o propilenglicol. En una realización más preferida, el agente de tonicidad es glicerina anhidra. Más preferiblemente, la composición farmacéutica acuosa de la invención contiene 21 mg/ml (2,1% en peso) de glicerina anhidra.
Procedimiento para preparar la composición farmacéutica acuosa de la invención
En un aspecto, la invención se refiere al procedimiento para preparar la composición farmacéutica acuosa de la invención. El procedimiento de la invención comprende:
a) preparar una disolución acuosa de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, en la que el contenido de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina es de menos del 8,5% en peso,
b) añadir bilastina
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, a la disolución acuosa de la etapa a), y añadir un agente de tamponamiento para obtener una disolución acuosa de bilastina que tiene un pH de entre 3,5 y 5,5,
c) preparar una dispersión de mometasona, o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma con un tensioactivo en agua purificada,
d) preparar una suspensión acuosa de un agente de suspensión,
e) añadir la disolución acuosa de la etapa b) a la suspensión acuosa de la etapa d), y añadir posteriormente la dispersión de mometasona de la etapa c), y homogeneizar la mezcla, añadir opcionalmente un tampón para alcanzar un pH de entre 3,5 y 5,5.
Según la etapa a) del procedimiento de la invención, se prepara una disolución acuosa de 2-hidroxipropil-pciclodextrina que contiene menos del 8,5% en peso de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina.
Los inventores han encontrado que un contenido de HPBCD de menos del 8,5% en peso en la composición farmacéutica acuosa de la invención produce la disolución completa de la bilastina mientras que, al mismo tiempo, se disuelve una cantidad mínima de mometasona, impidiendo así la degradación no deseada del esteroide por debajo de niveles farmacéuticamente aceptables.
En una realización particular, la disolución acuosa de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina contiene entre el 1 y el 8,5% en peso de HPBCD. En otra realización particular, la disolución acuosa de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina contiene entre el 2 y el 8,5% en peso de HPBCD.
En aún otra realización particular, la disolución acuosa de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina contiene menos del 5 % en peso de HPBCD.
En una realización particular, la disolución acuosa de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina contiene entre el 1 y el 5% en peso de HPBCD, preferiblemente contiene entre el 2 y el 4% en peso de HPBCD. En una realización preferida el contenido de HPBCD es del 3% en peso.
La HPBCD adecuada en el contexto de la presente invención incluye HPBCD que tiene diferentes grados de sustitución. Por ejemplo, Cavasol W7 HPTM y Cavasol W7 HP5TM (Ashland) que tienen un grado de sustitución de entre 4,1 y 5,1, Cavitron W7 HP7TM(Ashland), Kleptose HPBTM (Roquette's) que tienen un grado de sustitución de 4,5, Kleptose HPTM (Roquette's) que tiene un grado de sustitución de 5,6 (HP8BCD) y Trappsol que tiene un grado de sustitución de 3,5 y 6,5 (CTD) están disponibles comercialmente.
En una realización preferida, se añade un agente de tamponamiento a la disolución acuosa de HPBCD para alcanzar un pH de entre 3,5 y 5,5, preferiblemente entre 4 y 5, más preferiblemente entre 4,3 y 4,9, incluso más preferiblemente entre 4,4 y 4,6, incluso más preferiblemente 4,45. Preferiblemente, el agente de tamponamiento se selecciona de ácido cítrico monohidratado o citrato de trisodio dihidratado.
Según la etapa b) se añade bilastina o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma a la disolución acuosa de la etapa a), y se añade un agente de tamponamiento para obtener una disolución acuosa que tiene un pH de entre 3,5 y 5,5.
En una realización preferida, el agente de tamponamiento se añade para obtener una disolución acuosa que tiene un pH de entre 4 y 5, más preferiblemente entre 4,3 y 4,9, incluso más preferiblemente entre 4,4 y 4,6, incluso más preferiblemente 4,45. Los valores de pH mencionados en la presente solicitud se han medido con un medidor de pH, particularmente mediante lectura directa de un medidor de pH Crison Microph 2000. El agente de tamponamiento se añade preferiblemente a la disolución acuosa en condiciones de agitación. En una realización preferida, el agente de tamponamiento se selecciona de ácido cítrico monohidratado o citrato de trisodio dihidratado.
Los inventores han encontrado que la presencia de bilastina o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma aumenta el pH de la disolución acuosa, de ese modo un agente de tamponamiento es necesario habitualmente para mantener el pH entre 3,5 y 5,5.
En una realización particular, se añade un agente de tamponamiento a la disolución acuosa en las etapas a) y/o b). En una realización preferida, la cantidad bilastina en la composición farmacéutica acuosa de la invención está comprendida entre el 0,2 y el 0,8% en peso, basándose en el peso total de la composición. Preferiblemente, la cantidad de bilastina en la composición farmacéutica acuosa de la presente invención está comprendida entre el 0,3 y el 0,7% en peso, más preferiblemente entre el 0,4 y el 0,6% en peso. En una realización más preferida, la composición farmacéutica acuosa de la invención es del 0,4% en peso.
Además, opcionalmente, puede añadirse un conservante a la disolución acuosa en condiciones de agitación. En una realización particular, se añade un conservante a la disolución acuosa una vez que se disuelve la bilastina en la etapa b).
Según la etapa c), se forma una dispersión dispersando mometasona o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma con un tensioactivo en agua purificada. Los tensioactivos reducen la tensión superficial de la dispersión aumentando la homogeneidad y estabilidad. Además, el tensioactivo facilita la humectación y dispersión de mometasona o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en agua, facilitando así el procedimiento de fabricación. Los tensioactivos adecuados en esta etapa incluyen polisorbato 80. En una realización preferida se forma una dispersión dispersando mometasona o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma junto con entre el 0,005 y el 0,03% en peso de polisorbato 80.
La mometasona y los derivados de mometasona que van a dispersarse en la etapa c) puede estar en forma libre o como solvatos (por ejemplo, hidratos, alcoholatos, etc.), incluyéndose ambas formas dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en el estado de la técnica. Preferiblemente, el solvato es un hidrato.
En una realización preferida, se forma una dispersión dispersando furoato de mometasona con un tensioactivo en agua purificada. Más preferiblemente, el furoato de mometasona está en forma anhidra o en una forma de hidrato, tal como forma de monohidrato.
En una realización particular, la cantidad de mometasona o un derivado farmacéuticamente aceptable en la dispersión está comprendida entre el 0,02 y el 0,06% en peso basándose en el peso total de la composición, preferiblemente el 0,05% en peso.
Según la etapa d) del procedimiento de la invención, se prepara una suspensión acuosa de un agente de suspensión. En una realización particular, el agente de suspensión se selecciona de celulosa, derivados de
celulosa y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el agente de suspensión en la suspensión acuosa se selecciona de celulosa microcristalina (MCC), metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio (Na-CMC), hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC) y mezclas de las mismas. Más preferiblemente, el agente de suspensión en la suspensión acuosa se selecciona de celulosa microcristalina (MCC) o carboximetilcelulosa de sodio (Na-CMC). Los agentes de suspensión preferidos están disponibles comercialmente con los nombres comerciales Vivapur® MCG (JRS Pharma), Avicel® RC591 (FMC Biopolymer) y Avicel® RC581 (JRS Pharma). La suspensión acuosa de un agente de suspensión en la etapa d) puede contener entre el 1,0 y el 2,5% en peso del agente de suspensión basándose en el peso total de la composición, preferiblemente entre el 1,3 y el 2% en peso, incluso más preferiblemente entre el 1,6 y el 1,8% en peso.
La suspensión acuosa de la etapa d) puede prepararse disolviendo el agente de suspensión en agua desionizada en condiciones de agitación. La suspensión acuosa puede homogeneizarse adicionalmente mediante agitación. Preferiblemente, la suspensión acuosa se homogeneiza mediante agitación para obtener una fase en suspensión. La evaluación de la homogeneidad se lleva a cabo observando la muestra para detectar la ausencia de separación de fases o aglomerados.
Particularmente, la celulosa microcristalina (MCC) y/o la carboximetilcelulosa de sodio (Na-CMC) requieren una etapa de activación para funcionar como agente de suspensión en la composición farmacéutica acuosa de la invención. En una realización particular, el agente de suspensión seleccionado de celulosa microcristalina (MCC), carboximetilcelulosa de sodio (Na-CMC) y mezclas de las mismas se activan mediante dispersión en agua y aplicando altas fuerzas de cizalladura. Las altas fuerzas de cizalladura rompen las partículas y permiten la formación de la red de gel.
En una realización preferida, el agente de suspensión se activa preparando en primer lugar una disolución acuosa del agente de suspensión que contiene un volumen de agua comprendido entre el 30% y el 40% con respecto al volumen total, preferiblemente entre el 33% y el 37%, incluso más preferiblemente entre el 34% y el 36% de volumen de agua, incluso más preferiblemente el 35% de volumen de agua. El agente de suspensión se añade a agua con agitación. La suspensión acuosa resultante se homogeneiza aplicando altas fuerzas de cizalladura. La evaluación de la homogeneidad se lleva a cabo observando la muestra para detectar la ausencia de separación de fases o aglomerados.
En una realización preferida, en la etapa d) se prepara una suspensión acuosa de un agente de suspensión que comprende además un agente de tonicidad. Particularmente, cuando se usa la composición farmacéutica acuosa de la invención como suspensión de pulverización nasal, el agente de tonicidad ayuda a mantener la osmolaridad de la composición farmacéutica acuosa lo más cerca posible de los valores fisiológicos. Preferiblemente, el agente de tonicidad en la composición farmacéutica acuosa de la invención es glicerina anhidra o glicerol, más preferiblemente glicerina anhidra. Más preferiblemente, la composición farmacéutica acuosa de la invención contiene 21 mg/ml (2,1% en peso) de glicerina anhidra.
Además, opcionalmente, pueden añadirse agentes humectantes a la suspensión acuosa del agente de suspensión en condiciones de agitación. En una realización particular, en la etapa d) se prepara una suspensión acuosa de un agente de suspensión que contiene además un agente humectante. En otra realización preferida, en la etapa d) se prepara una suspensión acuosa de un agente de suspensión, que contiene además un agente humectante y un agente de tonicidad.
En la etapa e) del procedimiento de la invención la disolución acuosa de la etapa b) se añade a la suspensión acuosa de la etapa d), y también se añade posteriormente la dispersión de mometasona de la etapa c). La mezcla resultante se homogeneiza mediante agitación.
Opcionalmente, puede añadirse un agente de tamponamiento a la mezcla homogeneizada que contiene el esteroide para obtener la formulación final con un pH de entre 3,5 y 5,5. En una realización preferida, el pH de la formulación final es de entre 4,0 y 5,0, más preferiblemente de entre 4,3 y 4,9. En una realización más preferida el pH de la formulación final es de aproximadamente 4,6. Los agentes de tamponamiento adecuados incluyen tampón acetado, un tampón citrato, un tampón fosfato, un tampón borato, o una combinación de los mismos. Preferiblemente, el agente de tamponamiento se selecciona de citrato de sodio hemihidratado, ácido cítrico anhidro y mezclas de los mismos.
Usos
Se ha encontrado que la bilastina es un antagonista del receptor de histamina H1 y, por tanto, sería útil en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades que se sabe que son susceptibles de mejora por antagonismo del receptor de histamina H1. El experto identifica fácilmente qué enfermedades se sabe que son susceptibles de mejora
por antagonismo del receptor de histamina Hi. Como ejemplo, tales enfermedades son rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria, enfermedades del SNC (Simons, F. Estelle R., y Keith J. Simons. “Histamine and H1-antihistamines: celebrating a century of progress.” Journal of Allergy and Clinical Immunology 128.6 (2011): 1139 1150) o rojez, prurito e hinchazón, rinorrea, broncoconstricción, anafilaxis, urticaria así como regulación de la ingesta de alimentos y sueño, convulsión y atención (Kalpaklioglu, Fusun, y Ayse Baccioglu. “Efficacy and safety of H1-antihistamines: an update.” Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry (antes Current Medicinal Chemistry-Anti-Inflammatory and Anti-Allergy Agents) 11.3 (2012): 230-237).
Además, la mometasona o derivados farmacéuticamente aceptables de la misma en la composición farmacéutica acuosa de la invención reduce o previene la inflamación de las vías respiratorias contribuyendo a aliviar los trastornos respiratorios.
Por tanto, un aspecto de la invención se refiere a la composición farmacéutica acuosa de la invención para su uso como medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica acuosa de la invención para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno o una enfermedad susceptible de mejora por antagonismo del receptor de histamina H1 y/o de una enfermedad que responde a los corticoesteroides. Una realización preferida se refiere a la composición farmacéutica acuosa de la invención para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno o una enfermedad susceptible de mejora por antagonismo del receptor de histamina H1 y/o de una enfermedad que responde a los corticoesteroides, en la que dicha composición farmacéutica acuosa se administra por vía intranasal.
La invención también se refiere al método para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno o una enfermedad susceptible de mejora por antagonismo del receptor de histamina H1 y/o una enfermedad que responde a los corticoesteroides que comprende administrar una cantidad eficaz de una composición farmacéutica acuosa de la invención. Una realización preferida se refiere al método para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno o una enfermedad susceptible de mejora por antagonismo del receptor de histamina H1 y/o una enfermedad que responde a los corticoesteroides que comprende administrar una cantidad eficaz de una composición farmacéutica acuosa de la invención, en la que dicha composición farmacéutica acuosa se administra por vía intranasal.
La invención también se refiere al uso de la composición farmacéutica acuosa de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno o una enfermedad susceptible de mejora por antagonismo del receptor de histamina H1 y/o una enfermedad que responde a los corticoesteroides. Una realización preferida, se refiere al uso de la composición farmacéutica acuosa de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno o una enfermedad susceptible de mejora por antagonismo del receptor de histamina H1 y/o una enfermedad que responde a los corticoesteroides, en la que dicha composición farmacéutica acuosa se administra por vía intranasal.
La invención proporciona una composición farmacéutica acuosa para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno o una enfermedad susceptible de mejora por antagonismo del receptor de histamina H1. Por tanto, en una realización particular la invención se refiere a una composición farmacéutica acuosa para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno o una enfermedad susceptible de mejora por antagonismo del receptor de histamina H1 en la que dicho trastorno o enfermedad se selecciona de rinitis, conjuntivitis y rinoconjuntivitis. Preferiblemente, la composición farmacéutica acuosa se administra por vía intranasal.
La invención también proporciona una composición farmacéutica acuosa para su uso en el tratamiento de una enfermedad que responde a los corticoesteroides. En una realización particular, la invención también proporciona una composición farmacéutica acuosa para su uso en el tratamiento de una enfermedad que responde a los corticoesteroides seleccionada de asma, rinitis alérgica y no alérgica, enfermedades inflamatorias y proliferativas no malignas. Preferiblemente, la composición farmacéutica acuosa se administra por vía intranasal.
El término “tratamiento” o “tratar” en el contexto de esta memoria descriptiva significa administración de la composición farmacéutica acuosa según la invención para mitigar o eliminar la enfermedad o uno o más síntomas asociados con dicha enfermedad. “Tratamiento” también abarca mitigar o eliminar las secuelas fisiológicas de la enfermedad.
El término “mitigar” en el contexto de esta invención se entiende que significa cualquier mejora de la situación del paciente tratado.
El término “prevención” o “prevenir” en el contexto de esta memoria descriptiva significa la administración de un compuesto o una formulación según la invención para reducir el riesgo de adquirir o desarrollar la enfermedad o uno o más síntomas asociados con dicha enfermedad.
Formas farmacéuticas
Puede lograrse la administración tópica de la composición farmacéutica acuosa de la invención a las fosas nasales utilizando dispositivos de pulverizador nasal tales como una bomba de pulverizador dosificador o dispositivos de pulverizador de una dosis o de dos dosis. Por tanto, un aspecto de la invención se refiere a un dispositivo de pulverizador nasal que comprende la composición farmacéutica acuosa de la invención. En una realización preferida, el pulverizador nasal que comprende la composición farmacéutica acuosa de la invención es una bomba de pulverizador dosificador.
Las disoluciones pueden administrarse por vía intranasal insertando un dispositivo apropiado (tal como un actuador y frasco de pulverizador nasal) en cada orificio nasal. El principio activo se expulsa entonces del dispositivo de pulverizador nasal.
El siguiente ejemplo es meramente ilustrativo de determinadas realizaciones de la invención y no puede considerarse como restrictivo en modo alguno.
EJEMPLOS
Materiales y métodos
Materiales
La bilastina se proporcionó por Neuland Laboratories limited, el furoato de mometasona monohidratado se proporcionó por Sterling, la hidroxipropil-p-ciclodextrina se proporcionó por Roquette, polisorbato 80 por Seppic, MCC y Na-CMC por JRS Pharma, ácido cítrico monohidratado por Brenntag, glicerina anhidra se suministró por KLK Oleo, y cloruro de benzalconio y citrato de trisodio dihidratado se suministraron ambos por Merck.
Se llevaron a cabo mediciones HPLC usando un sistema cromatográfico HPLC-HCLASS con detector PDA o UV-VIS equipado con una columna Xbridge Shield RP18 3,5 Dm 4,6 Dm x 250 mm. Las fases móviles fueron bicarbonato de amonio (10 mM pH 9, FLUKA), acetonitrilo (FISCHER) y metanol (SCHARLAU). Las muestras se sometieron a filtros de jeringa Acrodisc de 32 mm con membrana Supor de 1,2 Dm, lote: 18-1077 (PALL). Técnica de fabricación de la formulación
Se prepararon composiciones farmacéuticas acuosas que pertenecen a la invención siguiendo el procedimiento:
Etapa I: preparación de una disolución acuosa de bilastina
Se preparó una disolución acuosa de bilastina que contenía 4 mg/ml de bilastina y un volumen de agua purificada. Se añade ácido cítrico monohidratado a agua purificada para alcanzar un pH de 4,45 y se agitó la disolución para obtener una disolución uniforme y homogénea. Entonces, se añadió 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina (25 mg/ml) a la disolución acuosa y se agitó la mezcla para obtener una disolución homogénea.
Se añadió entonces (ácido 2-[4-(2-{4-[1-(2-etoxietil)-1H-bencimidazol-2-il]-1-piperidinil}etil)fenil]-2-metilpropanoico) o bilastina y se agitó la disolución para obtener una disolución homogénea. Se añadió posteriormente cloruro de benzalconio (conservante) a la disolución acuosa de bilastina manteniendo las condiciones de agitación. Además, se añadió un agente de tamponamiento (citrato de trisodio dihidratado) manteniendo las condiciones de agitación para alcanzar un pH de 4,45 en la disolución acuosa de bilastina.
Etapa II: preparación de una dispersión de mometasona
Se añadió polisorbato 80 a agua purificada con agitación. Entonces, se añadió furoato de mometasona monohidratado a la disolución de polisorbato 80 manteniendo las condiciones de agitación durante aproximadamente 20 min.
Etapa III: preparación de una suspensión acuosa de un agente de suspensión
Se prepara una suspensión acuosa de un agente de suspensión añadiendo Vivapur MCG 811P a agua purificada con agitación. Se homogeneiza entonces la suspensión acuosa resultante con altas fuerzas de cizalladura. Se deja en reposo la suspensión acuosa resultante durante aproximadamente 15 min.
Se añade glicerina anhidra a la suspensión acuosa mientras se agita.
Etapa IV: combinar la fase de disolución y la fase de suspensión para obtener la formulación final.
Formulación final:
Se añadió la fase de disolución de bilastina en la fase de suspensión y se homogeneizó mediante agitación. Entonces, se añadió la dispersión de furoato de mometasona manteniendo las condiciones de agitación durante alrededor de 10 min adicionales. Se añadió agua purificada hasta el peso total manteniendo las condiciones de agitación.
Se midió el pH de la composición con un medidor de pH Crison Microph 2000 a temperatura ambiente, y cuando fue necesario, se añadió citrato de trisodio dihidratado para alcanzar un pH de 4,6.
Se realizó la evaluación de la homogeneidad observando la muestra y confirmando la ausencia de separación de fases o la presencia de aglomerados.
Se han usado los siguientes materiales: bilastina (proporcionada por FAES Farma), furoato de mometasona (proporcionada por Sterling), ácido cítrico monohidratado (Brenntag), citrato de trisodio dihidratado (Merck chemicals & life science), glicerina anhidra (Brenntag), Tween 80 (Croda), Vivapur® MCG (JRS PHARMA), cloruro de benzalconio (Merk Millipore) y 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina (Roquette).
El agua usada en los siguientes ejemplos era agua purificada obtenida usando n sistema de purificación de agua Elix® de Merck-Millipore.
Ejemplo 1 - Evaluación de visu de la homogeneidad usando HPBCD como agente de solubilización
Se preparó la formulación de este ejemplo tal como se explicó anteriormente. La tabla a continuación muestra el contenido de los componentes en la formulación final de este ejemplo de la invención:
*0,517 mg/ml de furoato de mometasona monohidratado son equivalentes a 0,5 mg/ml de furoato de mometasona en forma anhidra.
Se prepararon dos composiciones farmacéuticas acuosas adicionales de la invención que tenían las mismas composiciones que en la composición anterior pero cambiando el contenido de bilastina a 2 mg/ml y a 8 mg/ml. Determinación del pH: 4,6
Evaluación de visu de la homogeneidad: la formulación era homogénea.
Ejemplo 2 - comparativo. Evaluación de visu de la homogeneidad usando agentes solubilizadores alternativos de bilastina y mometasona
Se prepararon cinco formulaciones en las que la ciclodextrina se sustituyó con agentes solubilizadores alternativos de bilastina y mometasona y se realizó su evaluación de visu de la homogeneidad. Se prepararon fórmulas del presente ejemplo de manera similar tal como se explicó anteriormente pero esta vez se sustituyó ciclodextrina con Labrasol® (8 g), Brij® 35 (8 g) (Fagron), Myrj® 40 (8 g) (Fagron), Tween® 80 (8 g) (Basf) o poloxámero 188 (10 g)
(Basf) respectivamente, debido a sus propiedades tensioactivas. En las formulaciones del presente ejemplo, Spam 80 actúa como agente antiespumante.
2.1 Evaluación de visu de la homogeneidad usando Labrasol®.
La tabla a continuación muestra el contenido exacto de los componentes en la formulación final del presente ejemplo usando Labrasol® como agente solubilizador de bilastina y mometasona:
Evaluación de visu de la homogeneidad: hubo una separación de fases, por tanto, la formulación no era homogénea.
2.2 Evaluación de visu de la homogeneidad usando Myrj® 40.
La tabla a continuación muestra el contenido exacto de los componentes en la formulación final del presente ejemplo usando Myrj® 40 como agente solubilizador de bilastina y mometasona:
Evaluación de visu de la homogeneidad: se formó una masa coagulada en el fondo del recipiente, por tanto, la formulación no era homogénea.
2.3 Evaluación de visu de la homogeneidad usando Brij® 35.
La tabla a continuación muestra el contenido exacto de los componentes en la formulación final del presente ejemplo usando Brij® 35 como agente solubilizador de bilastina y mometasona:
Evaluación de visu de la homogeneidad: hubo una cantidad significativa de espuma, por tanto, la formulación no era homogénea.
2.4 Evaluación de visu de la homogeneidad usando Tween 80.
La tabla a continuación muestra el contenido exacto de los componentes en la formulación final del presente ejemplo usando Tween 80 como agente solubilizador de bilastina y mometasona:
Evaluación de visu de la homogeneidad: hubo una separación de fases, por tanto, la formulación no era homogénea.
2.5 Evaluación de visu de la homogeneidad usando poloxámero 188.
La tabla a continuación muestra el contenido exacto de los componentes en la formulación final del presente ejemplo
Evaluación de visu de la homogeneidad: hubo una separación de fases, por tanto, la formulación no era homogénea.
Ejemplo 3. Solubilidad de las formulaciones de bilastina y furoato de mometasona monohidratado usando cantidades de HPBCD de desde 12,5 hasta 100 mg/ml a valores de pH de 4,3, 4,6 y 4,9
Se prepararon seis formulaciones diferentes (con furoato de mometasona monohidratado y el resto de excipientes tal como se define en el ejemplo 2) (véase la tabla a continuación). Las seis formulaciones tenían cantidades de HPBCD de desde 12,5 hasta 100 mg/ml. Entonces, se añadió una cantidad de bilastina en exceso en cada una de ellas y se sometió a prueba la solubilidad máxima. Además, también se sometió a prueba el porcentaje del furoato de mometasona disuelto. Todas las mediciones se llevaron a cabo en el momento 0.
(*) Pudo observarse una diferencia entre los gramos necesarios para alcanzar la saturación en la muestra con respecto a su correspondiente duplicado.
Los resultados se representan en la figura 1A y 1B. Los resultados muestran que la solubilidad deseada para la dosificación de bilastina de 8 mg/ml en el intervalo de pH sometido a prueba de 4,3 - 4,9 se alcanza cuando se usa al menos 25 mg/ml de HPBCD en el momento 0. Los resultados también muestran que cuando se aumenta el contenido de HPBCD en el intervalo de pH sometido a prueba de 4,3 - 4,9, el contenido de esteroide solubilizado también se aumenta (véase la tabla anterior y la figura 1B).
Ejemplo 4 - comparativo. Solubilidad de las formulaciones de bilastina y furoato de mometasona monohidratado usando cantidades de Kolliphor RH40 de desde 0 hasta 50 mg/ml a valores de pH de 3,7, 4,0, 4,3 y 4,6
Se evaluó Kolliphor RH40 (hidroxiestearato de macrogolglicerol), un agente emulsionante y solubilización de aceite en agua no iónico, derivado de aceite de ricino hidrogenado y óxido de etileno, como agente solubilizante de bilastina y mometasona.
Para este fin, se prepararon formulaciones acuosas de Kolliphor RH40 a concentraciones de 0, 5, 15, 25 y 50 mg/ml y a valores de pH de 3,7, 4,0, 4,3 y 4,6.
A cada una de las formulaciones de solubilizador, se añadió bilastina hasta que se observó saturación con el fin de determinar la concentración máxima de bilastina.
Además, se añadieron 0,5 mg/ml de furoato de mometasona monohidratado a cada formulación. La influencia de Kolliphor RH40 en la solubilidad de bilastina se representa en las figuras 3A y 3B. Se demuestra que, a valores de pH por encima de 4,3, Kolliphor RH40 a una concentración de 50 mg/ml es insuficiente para solubilizar 8 mg/ml de bilastina (figura 3A). Además, a la concentración de 50 mg/ml y pH de 4,3, Kolliphor RH40 solubiliza más del 10% del furoato de mometasona monohidratado añadido (figura 3B).
Los resultados demuestran que Kolliphor RH40 es un solubilizador inadecuado en el contexto de la presente invención dado que no solubiliza adecuadamente la cantidad deseada de bilastina mientras que solubiliza simultáneamente una cantidad significativa de furoato de mometasona monohidratado.
Ejemplo 5 - comparativo. Estabilidad usando Kolliphor RH40
Se preparó una formulación comparativa en la que se sustituye la ciclodextrina con Kolliphor RH40 como agente solubilizante.
Se preparó la formulación del presente ejemplo de manera similar tal como se explicó anteriormente pero esta vez la ciclodextrina se sustituyó con hidroxiestearato de macrogolglicerol (Kolliphor RH40) y las cantidades de los componentes se adaptaron ligeramente. La tabla a continuación muestra el contenido exacto de los componentes en la formulación final del presente ejemplo:
*0,517 mg/ml de furoato de mometasona monohidratado son equivalentes a 0,5 mg/ml de furoato de mometasona en forma anhidra.
En la formulación del presente ejemplo, el monooleato de sorbitano actúa como agente antiespumante.
Se preparó un lote fabricado según la tabla anterior, se envasó y se colocó en cámaras de estabilidad en las que las condiciones eran de 25°C/el 40% de HR y 40°C/el 25% de HR durante la duración de 3 meses.
Los resultados muestran que el nivel de productos de degradación totales de mometasona está por encima de los niveles farmacéuticos aceptables. Además, el contenido de productos de degradación totales de mometasona aumenta a lo largo del tiempo, dado que su valor se duplica desde el momento 0 hasta 3 meses a ambas condiciones de estabilidad, 25°C/el 40% de HR y 40°C/el 25% de HR. La estabilidad de la fórmula con Kolliphor RH40 como agente solubilizante se considera insatisfactoria. Por tanto, se concluye que Kolliphor RH40 no es adecuado para solubilizar bilastina dado que no sólo no solubiliza suficiente bilastina (véase el ejemplo anterior) sino que tiene el efecto secundario no deseado de conducir a la degradación de mometasona por encima de niveles farmacéuticos aceptables.
Ejemplo 6 - Estabilidad usando ciclodextrina
Se prepararon tres fórmulas de bilastina diferentes con 2, 4 y 8 mg/ml de manera similar tal como se explicó anteriormente y se colocaron en cámaras de estabilidad. La tabla a continuación muestra el contenido exacto de los componentes en las tres fórmulas del presente ejemplo:
(1) 0,517 mg/ml de furoato de mometasona monohidratado son equivalentes a 0,5 mg/ml de mometasona en su forma anhidra.
Las tres fórmulas (bilastina a una concentración de 2, 4 y 8 mg/ml) se colocaron en cámaras de estabilidad en las que las condiciones eran de 25°C/el 40% de HR y 40°C/el 25% de HR durante la duración de 6 ó 12 meses.
Bil in 2 m ml
Bil in 4 m ml
Bil in m ml
Tal como puede observarse en las tablas anteriores, se encuentra un ligero aumento en el nivel de productos de degradación totales de mometasona después de 6 meses a 40°C/el 25% de HR. Este aumento es casi el mismo
para las tres fórmulas del ejemplo. Este aumento no se observa después de 12 meses a 25°C/el 40% de HR. Por tanto, la estabilidad de las tres fórmulas se considera satisfactoria y farmacéuticamente aceptable.
Estos resultados, cuando se comparan con los obtenidos en el ejemplo comparativo 4 muestran que al contrario que Kolliphor RH40, la ciclodextrina HPBCD es suficiente para solubilizar 8 mg/ml de bilastina sin los efectos secundarios no deseados de degradación de mometasona sobre los niveles farmacéuticos aceptables.
Ejemplo 7 - Impurezas de mometasona
Este ejemplo muestra los datos producidos por los inventores tras el sorprendente hallazgo de que existen impurezas de mometasona que se originan de la presencia de HPBCD como solubilizador.
El porcentaje de mometasona se calculó usando la siguiente fórmula:
Am X üstri X Din X F X r¿
% de mometasona x 100
As td x Dstd X Pm X T
en la que:
Am: área máxima de mometasona en la disolución de muestra.
Astd: media de las áreas máximas de mometasona (n=5) en disolución A STD1
Pstd: peso de mometasona en la disolución convencional (mg)
Pm: peso de la muestra (g)
Dstd: dilución de la mometasona en la disolución convencional (ml)
Dm: dilución de la disolución de muestra (ml)
F: potencia del patrón de referencia o de trabajo de mometasona (cantidad por uno)
T: cantidad teórica de mometasona en suspensión (mg/ml) (0,517 mg/ml)
d: densidad de la muestra (g/ml)
El porcentaje de productos de degradación de mometasona se calculó usando la siguiente fórmula:
Am x í^irri x Dm x F x d
% de impureza = ---------------------------------------------- X 100
Astd x Dstd x Pm x T x RRF
en la que:
Am: área máxima de mometasona en la disolución de muestra.
Astd: media de las áreas máximas de mometasona (n=5) en disolución B STD1
Pstd: peso de mometasona en la disolución convencional (mg)
Pm: peso de la muestra (g)
Dstd: dilución de la mometasona en la disolución convencional (ml)
Dm: dilución de la disolución de muestra (ml)
F: potencia del patrón de referencia o de trabajo de mometasona (cantidad por uno)
T: cantidad teórica de mometasona en suspensión (mg/ml) (0,517 mg/ml)
d: densidad de la muestra (g/ml)
RRF: factor de respuesta relativa del producto de degradación de mometasona (considerado como 1).
Para evaluar la influencia que la ciclodextrina HPBCD tuvo sobre las impurezas de mometasona, se estudiaron formulaciones similares a la descrita en el ejemplo 1 (véase la tabla en el mismo) a pH 4,6 para aumentar las concentraciones de ciclodextrina de desde 25 hasta 95 mg/ml. Las formulaciones se sometieron a condiciones de estabilidad forzadas a 50°C durante un periodo de 3 meses. Los resultados se obtuvieron a partir de mediciones de HPLC.
El gráfico de impurezas de mometasona frente a mometasona solubilizada revela que no existe una relación lineal directa entre estos dos parámetros, tal como se muestra en la figura 4A.
El gráfico de impurezas de mometasona frente a la concentración de ciclodextrina se representa en la figura 4B. Se observa un aumento constante en el porcentaje de impurezas de mometasona con el aumento de la concentración de HPBCD, en el intervalo de 25-85 mg/ml de ciclodextrina. Cuando la concentración de ciclodextrina se aumenta hasta 95 mg/ml, la tendencia ya no es lineal y se observa un aumento significativo en las impurezas de mometasona.
Claims (15)
1. Composición farmacéutica acuosa que comprende:
a) bilastina o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma,
b) mometasona o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma seleccionado de un derivado de éster, éter y cetónido,
c) un agente de suspensión,
d) 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina;
en la que el pH de la composición farmacéutica acuosa es de entre 3,5 y 5,5, y en la que el contenido de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina es de menos del 8,5% en peso.
2. Composición farmacéutica acuosa según la reivindicación 1, en la que el contenido de bilastina o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma está comprendido entre el 0,2% en peso y 0,8% en peso.
3. Composición farmacéutica acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el componente b) es furoato de mometasona.
4. Composición farmacéutica acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el contenido de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina es de menos del 5% en peso.
5. Composición farmacéutica acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el contenido de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina está comprendido entre el 1 y el 5% en peso.
6. Composición farmacéutica acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el pH en la composición farmacéutica acuosa es de entre 4,0 y 5,0, preferiblemente entre 4,3 y 4,9.
7. Composición farmacéutica acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el agente de suspensión se selecciona de celulosa y/o derivados de celulosa seleccionados de derivados de éter de celulosa en la que los grupos hidroxilo de la celulosa se han sustituido parcial o totalmente para proporcionar éteres de celulosa.
8. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende:
a) preparar una disolución acuosa de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, en la que el contenido de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina es de menos del 8,5% en peso,
b) añadir bilastina o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, a la disolución acuosa de la etapa a), y añadir un agente de tamponamiento para obtener una disolución acuosa de bilastina que tiene un pH de entre 3,5 y 5,5,
c) preparar una dispersión de mometasona, o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma seleccionado de un derivado de éster, éter y cetónido con un tensioactivo en agua purificada, d) preparar una suspensión acuosa de un agente de suspensión,
e) añadir la disolución acuosa de la etapa b) a la suspensión acuosa de la etapa d), y añadir posteriormente la dispersión de mometasona de la etapa c), y homogeneizar la mezcla con agitación, añadir opcionalmente un tampón para alcanzar un pH de entre 3,5 y 5,5.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, que comprende además añadir un agente de tamponamiento en la disolución acuosa de la etapa a) y/o en la etapa b).
10. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que la disolución acuosa de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina es una disolución acuosa en la que el contenido de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina es de menos del 5% en peso.
11. Composición farmacéutica acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso como medicamento.
12. Composición farmacéutica acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o trastorno alérgico seleccionado de rinitis, conjuntivitis y rinoconjuntivitis.
13. Composición farmacéutica acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de asma, rinitis alérgica y no alérgica, enfermedades inflamatorias y proliferativas no malignas.
14. Composición farmacéutica acuosa para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en la que la composición farmacéutica acuosa se administra por vía intranasal.
15. Dispositivo de pulverizador nasal que comprende la composición farmacéutica acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17382686 | 2017-10-16 | ||
| PCT/EP2018/078034 WO2019076798A1 (en) | 2017-10-16 | 2018-10-15 | AQUEOUS COMPOSITIONS COMPRISING BILASTIN AND MOMETASONE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2858573T3 true ES2858573T3 (es) | 2021-09-30 |
Family
ID=60262869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES18786334T Active ES2858573T3 (es) | 2017-10-16 | 2018-10-15 | Composiciones acuosas que comprenden bilastina y mometasona |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11642309B2 (es) |
| EP (1) | EP3681475B1 (es) |
| JP (1) | JP2020536972A (es) |
| KR (1) | KR20200125923A (es) |
| CN (1) | CN111526869A (es) |
| AU (1) | AU2018353360B2 (es) |
| BR (1) | BR112020007569A2 (es) |
| CA (1) | CA3079303A1 (es) |
| CO (1) | CO2020005939A2 (es) |
| DK (1) | DK3681475T3 (es) |
| EA (1) | EA202090965A1 (es) |
| ES (1) | ES2858573T3 (es) |
| HR (1) | HRP20210260T1 (es) |
| HU (1) | HUE053233T2 (es) |
| IL (1) | IL273967A (es) |
| LT (1) | LT3681475T (es) |
| MA (1) | MA50247B1 (es) |
| MX (1) | MX2020003834A (es) |
| PL (1) | PL3681475T3 (es) |
| PT (1) | PT3681475T (es) |
| SG (1) | SG11202003384XA (es) |
| TW (1) | TW201922250A (es) |
| WO (1) | WO2019076798A1 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201918617D0 (en) * | 2019-12-17 | 2020-01-29 | Reckitt Benckiser Health Ltd | Personal lubricant composition |
| CN116211795B (zh) * | 2022-12-26 | 2025-09-26 | 深圳市贝美药业有限公司 | 一种比拉斯汀口服液体制剂及其制备方法 |
| WO2025256637A1 (zh) * | 2024-06-14 | 2025-12-18 | 北京普祺医药科技股份有限公司 | 一种酪氨酸激酶抑制剂的鼻喷雾剂 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2048109B1 (es) | 1992-07-20 | 1994-12-16 | Espanola Prod Quimicos | Procedimiento de preparacion de nuevos derivados piperidicos del bencimidazol. |
| DE4426709A1 (de) | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Schering Ag | Steroidale Sexualhormone enthaltende feste Arzneiformen |
| ES2124167B1 (es) | 1996-06-04 | 1999-09-16 | Espanola Prod Quimicos | Nuevos derivados del bencimidazol con actividad antihistaminica. |
| FR2780901B1 (fr) * | 1998-07-09 | 2000-09-29 | Coletica | Particules, en particulier micro- ou nanoparticules de monosaccharides et oligosaccharides reticules, leurs procedes de preparation et compositions cosmetiques, pharmaceutiques ou alimentaires en contenant |
| GB0312148D0 (en) * | 2003-05-28 | 2003-07-02 | Aventis Pharma Ltd | Stabilized pharmaceutical products |
| US20060045850A1 (en) | 2004-08-30 | 2006-03-02 | Qpharma, Llc | Nasal delivery of cyclodextrin complexes of anti-inflammatory steroids |
| CA2613439A1 (en) | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Hydrazide conjugates as imaging agents |
| WO2007047253A2 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-26 | Eastman Chemical Company | Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and antifungal azole compounds |
| EP1894559A1 (en) | 2006-09-01 | 2008-03-05 | PARI Pharma GmbH | Means to solubilise steroids for inhalation |
| CN101273993A (zh) * | 2007-03-27 | 2008-10-01 | 北京亚欣保诚医药科技有限公司 | 糠酸莫米松溶液型液体制剂 |
| JP2010531898A (ja) * | 2007-06-28 | 2010-09-30 | サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 鼻および眼へのコルチコステロイド水溶液送達 |
| ES2493641T3 (es) * | 2007-06-28 | 2014-09-12 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Administración nasal de soluciones acuosas de corticosteroides |
| CN101756998A (zh) * | 2008-11-28 | 2010-06-30 | 天津金耀集团有限公司 | 采用环糊精包合糠酸莫米松的鼻用药物组合物 |
| CN201373609Y (zh) | 2009-03-13 | 2009-12-30 | 潘戈 | 太阳能集热器箱体 |
| US20110105450A1 (en) | 2009-06-05 | 2011-05-05 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations of fluticasone and methods of use |
| KR101304341B1 (ko) | 2011-09-19 | 2013-09-11 | 한미약품 주식회사 | 코르티코스테로이드, 항히스타민제 및 β-사이클로덱스트린을 포함하는, 안정성이 개선된 약학 조성물 |
| US9629847B2 (en) | 2011-11-23 | 2017-04-25 | Michael Leighton | Compositions and methods for treating symptoms of inflammatory related conditions using a combination of an antihistamine and a stimulant |
| CN103736098A (zh) * | 2013-12-27 | 2014-04-23 | 于运红 | 一种含有比拉斯汀及糠酸莫米松的鼻内给药用药物组合物 |
| CN103784462A (zh) * | 2014-02-25 | 2014-05-14 | 宋俊智 | 包含比拉斯汀及甾族化合物的药物制剂 |
| EP3040334A1 (en) * | 2014-12-29 | 2016-07-06 | Faes Farma, S.A. | New benzimidazole derivatives as antihistamine agents |
| WO2016141219A1 (en) | 2015-03-05 | 2016-09-09 | Cosmederm Bioscience, Inc. | Strontium based compositions and formulations for pain, pruritus, and inflammation |
| WO2017008265A1 (en) * | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Abb Technology Ag | Conductive bar with annular portion to accommodate test plug |
| EP3170816A1 (en) * | 2015-11-20 | 2017-05-24 | Faes Farma, S.A. | Supersaturated compositions of benzimidazole compounds |
-
2018
- 2018-10-15 PL PL18786334T patent/PL3681475T3/pl unknown
- 2018-10-15 PT PT187863345T patent/PT3681475T/pt unknown
- 2018-10-15 SG SG11202003384XA patent/SG11202003384XA/en unknown
- 2018-10-15 US US16/756,112 patent/US11642309B2/en active Active
- 2018-10-15 ES ES18786334T patent/ES2858573T3/es active Active
- 2018-10-15 MA MA50247A patent/MA50247B1/fr unknown
- 2018-10-15 LT LTEP18786334.5T patent/LT3681475T/lt unknown
- 2018-10-15 HU HUE18786334A patent/HUE053233T2/hu unknown
- 2018-10-15 KR KR1020207013961A patent/KR20200125923A/ko not_active Ceased
- 2018-10-15 AU AU2018353360A patent/AU2018353360B2/en not_active Ceased
- 2018-10-15 CA CA3079303A patent/CA3079303A1/en not_active Abandoned
- 2018-10-15 EA EA202090965A patent/EA202090965A1/ru unknown
- 2018-10-15 HR HRP20210260TT patent/HRP20210260T1/hr unknown
- 2018-10-15 DK DK18786334.5T patent/DK3681475T3/da active
- 2018-10-15 CN CN201880080642.3A patent/CN111526869A/zh active Pending
- 2018-10-15 MX MX2020003834A patent/MX2020003834A/es unknown
- 2018-10-15 BR BR112020007569-8A patent/BR112020007569A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2018-10-15 JP JP2020542191A patent/JP2020536972A/ja active Pending
- 2018-10-15 EP EP18786334.5A patent/EP3681475B1/en active Active
- 2018-10-15 WO PCT/EP2018/078034 patent/WO2019076798A1/en not_active Ceased
- 2018-10-16 TW TW107136388A patent/TW201922250A/zh unknown
-
2020
- 2020-04-13 IL IL273967A patent/IL273967A/en unknown
- 2020-05-15 CO CONC2020/0005939A patent/CO2020005939A2/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US11642309B2 (en) | 2023-05-09 |
| JP2020536972A (ja) | 2020-12-17 |
| KR20200125923A (ko) | 2020-11-05 |
| MA50247A (fr) | 2020-07-22 |
| MA50247B1 (fr) | 2021-02-26 |
| US20210186869A1 (en) | 2021-06-24 |
| DK3681475T3 (da) | 2021-02-01 |
| LT3681475T (lt) | 2021-02-25 |
| HUE053233T2 (hu) | 2021-06-28 |
| AU2018353360A1 (en) | 2020-05-07 |
| AU2018353360B2 (en) | 2021-04-01 |
| EP3681475A1 (en) | 2020-07-22 |
| PT3681475T (pt) | 2021-03-08 |
| MX2020003834A (es) | 2020-08-06 |
| SG11202003384XA (en) | 2020-05-28 |
| WO2019076798A1 (en) | 2019-04-25 |
| EA202090965A1 (ru) | 2020-07-22 |
| PL3681475T3 (pl) | 2021-07-05 |
| CN111526869A (zh) | 2020-08-11 |
| BR112020007569A2 (pt) | 2020-09-24 |
| CA3079303A1 (en) | 2019-04-25 |
| HRP20210260T1 (hr) | 2021-04-02 |
| EP3681475B1 (en) | 2020-12-09 |
| TW201922250A (zh) | 2019-06-16 |
| CO2020005939A2 (es) | 2020-10-30 |
| IL273967A (en) | 2020-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2626134T3 (es) | Composiciones de bepotastina | |
| ES2332290T3 (es) | Formulaciones farmaceuticas que comprenden un agonista de beta2 de accion prolongada para su administracion mediante nebulizacion. | |
| ES2498795T3 (es) | Composición de liposomas que contienen antihistamínicos y corticosteroides y su uso para la fabricación de un medicamento para tratar la rinitis y trastornos relacionados | |
| JP2001526210A (ja) | 親油性糖質副腎皮質ステロイドおよび界面活性剤を１つだけ含有するミセルを含んでなる医薬組成物 | |
| BR112020012986A2 (pt) | formulações orais líquidas para inibidores de pde v | |
| JP2017519803A (ja) | 舌下ナロキソンスプレー | |
| US20230181555A1 (en) | Stable and preserved pharmaceutical compositions of bilastine | |
| AU2018353360B2 (en) | Aqueous compositions comprising bilastine and mometasone | |
| TW201026339A (en) | Corticosteroid compositions and methods of treatments thereof | |
| JP2011507895A (ja) | オキシメタゾリンの増強された光安定化 | |
| PT2197492E (pt) | Novas composições à base de taxóides | |
| CN103347518A (zh) | 含有抗毒蕈碱药物的无推进剂液体制剂 | |
| HK40025068B (en) | Aqueous compositions comprising bilastine and mometasone | |
| HK40025068A (en) | Aqueous compositions comprising bilastine and mometasone | |
| WO2021229442A1 (en) | Stable formulations of temozolomide for oral administration | |
| JP2002284704A (ja) | 水溶液状医薬品製剤 | |
| EP4479048B1 (en) | Bilastine composition for once-daily parenteral administration | |
| CN111989102A (zh) | 水性混悬液型药物制剂 | |
| EP1864664A1 (en) | Pharmaceutical preparation | |
| JP2005097221A (ja) | 点鼻薬 | |
| BR122014030154B1 (pt) | Formulação farmacêutica e processo para preparar uma formulação farmacêutica |