ES2860461T3 - Cuerpo compuesto poroso, material de regeneración ósea y método para producir un material compuesto poroso - Google Patents

Cuerpo compuesto poroso, material de regeneración ósea y método para producir un material compuesto poroso Download PDF

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Fumihiko Kajii
Hidenori Tanaka
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Abstract

Un material compuesto poroso que comprende fosfato octacálcico y colágeno, que tiene un tamaño de poro de 5 a 40 μm determinado por medición usando un porosímetro de mercurio, en el que la tasa de poros de 71 a 200 μm representada por la siguiente fórmula usando un volumen acumulativo de microporos y un volumen total de microporos medido por el porosímetro de mercurio es menor igual o superior al 8%: Tasa de poros de 71 a 200 μm (%) = volumen acumulativo de microporos de 71 a 200 μm/volumen total de microporos menores que o iguales a 200 μm x 100.

Description

DESCRIPCIÓN
Cuerpo compuesto poroso, material de regeneración ósea y método para producir un material compuesto poroso
Campo técnico
La presente invención se refiere a un material compuesto poroso, a un material de regeneración ósea y a un método para producir un material compuesto poroso.
Técnica de antecedentes
Como materiales de regeneración ósea usados convencionalmente se conocen fosfatos de calcio, tales como hidroxiapatita (HA) (véase, por ejemplo, PTD 2: Patente japonesa abierta a inspección pública N° 2010-273847, PTD 3: Patente japonesa abierta a inspección pública N° 2003-260124, PTD 4: Patente japonesa abierta a inspección pública N° 2009-132601 y PTD 5: Patente japonesa abierta a inspección pública N° 2005-279078).
Recientemente, se ha demostrado que el fosfato octacálcico (al que se alude en lo sucesivo como "OCP"), que es un precursor de HA, tiene una mayor acción de fomentar la regeneración ósea y una mayor bioabsorbibilidad que otros fosfatos de calcio, tales como HA y p-fosfato tricálcico (p-TCP) (véase, por ejemplo, pTd 1: Patente japonesa abierta a inspección pública N° 2006-167445). Por tanto, OCP tiene características especialmente excelentes como material de regeneración ósea entre otros fosfatos de calcio.
Sin embargo, el OCP tiene una propiedad deficiente para impartir forma porque es una sustancia inorgánica. Por lo tanto, es difícil aplicar OCP por sí mismo para regenerar una parte ósea defectuosa extensa o similar. A la vista de esta dificultad, se ha propuesto el uso de un material compuesto de OCP y colágeno como material de regeneración ósea (véase, por ejemplo, PTD 1). Mientras tanto, el documento WO 2006/031196 A1 describe un material compuesto de relleno de biomaterial poroso en el que el material compuesto comprende biomaterial intercalado con un relleno y en el que el material compuesto tiene una porosidad cercana a la del hueso natural, los poros tienen un tamaño superior a aproximadamente 100 micras, entre aproximadamente 30 y 50 micras y pequeños poros de tamaño nanométrico.
Lista de citas
Documento de patente
PTD 1: Patente japonesa abierta a inspección pública N° 2006-167445
PTD 2: Patente japonesa abierta a inspección pública N° 2010-273847
PTD 3: Patente japonesa abierta a inspección pública N° 2003-260124
PTD 4: Patente japonesa abierta a inspección pública N° 2009-132601
PTD 5: Patente japonesa abierta a inspección pública N° 2005-279078
Sumario de la invención
Problemas técnicos
Los materiales de regeneración ósea se aplican generalmente a defectos óseos indefinidos. Se requiere que los materiales de regeneración ósea tengan una excelente propiedad de manipulación en la aplicación en un cuerpo o similar, además de la capacidad de fomentar la regeneración ósea. Sin embargo, se requiere que un material compuesto de OCP y colágeno para uso como material de regeneración ósea sea un cuerpo poroso para funcionar como un armazón de los osteoblastos para la regeneración ósea. Un material compuesto poroso de este tipo tiene generalmente una resistencia a la compresión baja y se daña fácilmente durante la manipulación y, por lo tanto, tiene un problema de mala operabilidad.
La presente invención ha sido ideada a la vista de los problemas antes mencionados, y es un objeto de la presente invención proporcionar un material compuesto poroso que contenga OCP y colágeno y que tenga una resistencia a la compresión más alta que antes, un material de regeneración ósea que lo contiene y un método para producir un material compuesto poroso.
Soluciones a problemas
Un material de regeneración ósea formado por un material compuesto poroso y que tiene una estructura porosa realiza la formación ósea interna, permitiendo que los osteoblastos penetren dentro de la estructura porosa y fomentando la formación de hueso nuevo. Para permitir la entrada de osteoblastos, se requiere un cierto tamaño de poro. Generalmente, un tamaño de poro más grande facilita la entrada de osteoblastos dentro de la estructura porosa. Mientras tanto, los presentes inventores encontraron que la resistencia del material compuesto poroso se debilita a medida que aumenta el tamaño de los poros. Los inventores hicieron esfuerzos diligentes y encontraron un material compuesto poroso que funciona eficazmente como un armazón para la regeneración ósea al permitir la fácil entrada de osteoblastos dentro del mismo debido a un tamaño de poro específico, y que tiene una resistencia moderada, buena manipulabilidad durante una operación clínica o similar, y excelente operatividad. La presente invención proporciona la invención representada por los siguientes aspectos.
(1) Un material compuesto poroso que contiene fosfato octacálcico y colágeno, que tiene un tamaño de poro de 5 a 40 gm según se determina mediante medición usando un porosímetro de mercurio, en el que la tasa de poros de 71 a 200 gm representada por la siguiente fórmula usando un volumen de microporos acumulativo y un volumen total de microporos medido por el porosímetro de mercurio es menor que o igual al 8%:
Tasa de poros de 71 a 200 gm (%) = volumen acumulativo de microporos de 71 a 200 gm/volumen total de microporos menores que o iguales a 200 gm x 100.
(2) Un material de regeneración ósea que contiene el material compuesto poroso de acuerdo con (1).
(3) Un método para producir un material compuesto poroso que contiene fosfato octacálcico y colágeno, incluyendo el método la etapa de:
sumergir y congelar un gel, sol o líquido que contiene fosfato octacálcico y colágeno en un refrigerante líquido, seleccionándose el refrigerante líquido de al menos uno de entre metanol y nitrógeno líquido, en el que la tasa de poros de 71 a 200 gm representada por la siguiente fórmula usando un volumen acumulativo de microporos y un volumen total de microporos medidos por el porosímetro de mercurio es menor que o igual al 8%:
Tasa de poros de 71 a 200 gm (%) = volumen acumulativo de microporos de 71 a 200 gm/volumen total de microporos menores que o iguales a 200 gm x 100.
(4) Un material compuesto poroso que contiene fosfato octacálcico y colágeno obtenido por el método de acuerdo con (3).
Efectos ventajosos de la invención
De acuerdo con la presente invención, es posible proporcionar un material compuesto poroso que contenga OCP y colágeno y que tenga una resistencia a la compresión más alta que antes, un material de regeneración ósea que lo contiene y un método para producir un material compuesto poroso. El material compuesto poroso de la presente invención permite la entrada de osteoblastos dentro del mismo y fomenta la regeneración ósea debido a un tamaño de poro específico. Debido a la resistencia a la compresión moderada, el material compuesto poroso tiene efectos tan excelentes que se puede trabajar fácilmente, p. ej., cortar de acuerdo con la forma de la parte defectuosa del hueso con fórceps o similar en una operación o similar, y es menos probable que sea dañado durante la manipulación.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un gráfico que muestra una curva de distribución de microporos en la medición del tamaño de los poros en el Ejemplo 1.
La Fig. 2 es una vista esquemática que ilustra un método para medir la resistencia a la compresión.
La Fig. 3 es una imagen SEM ampliada de una sección de un material compuesto poroso preparado en el Ejemplo 1.
La Fig. 4 es una imagen SEM ampliada de una sección de un material compuesto poroso preparado en el Ejemplo Comparativo 1.
La Fig. 5 es un gráfico para comparar las curvas de distribución de microporos en la medición del tamaño de los poros entre el Ejemplo 1 y el Ejemplo Comparativo 1.
Descripción de realizaciones
[Material compuesto poroso]
El material compuesto poroso de la presente invención es un material compuesto poroso que contiene fosfato octacálcico y colágeno (material compuesto de OCP/colágeno). Una realización preferida del material compuesto poroso de la presente invención es un material compuesto poroso en el que el colágeno está presente aleatoriamente en tres dimensiones en forma fibrosa o de película y forma una estructura esponjosa, y OCP está presente como gránulos en la estructura esponjosa.
OCP (Ca8H2(PO4)s- 5 H2O) se puede preparar mediante diversos métodos conocidos. Por ejemplo, OCP se puede preparar, por ejemplo, mediante una prueba de caída de LeGeros (LeGeros RZ, Calcif Tissue Int 37: 194-197, 1985) o mediante un método en el que se usa un sintetizador (tubo de triple flujo) como se describe en la patente japonesa abierta a inspección pública N° 5-070113. OCP también se puede preparar mediante un método de mezcladura. Concretamente, se puede obtener OCP, por ejemplo, mezclando una solución acuosa de dihidrógeno-fosfato de sodio con una solución acuosa de acetato de calcio en condiciones apropiadas y recogiendo el precipitado producido. Preferiblemente, el OCP obtenido a partir del precipitado se seca y muele usando un molino eléctrico o similar, y se usa en forma de polvo en partículas. El tamaño de partícula del polvo preparado varía preferiblemente de 10 a 1000 gm, y más preferiblemente varía de 300 a 500 gm.
Como colágeno se pueden usar diversos colágenos, mientras que el origen, las propiedades y similares de los mismos no están particularmente limitados. Preferiblemente, se usa un colágeno enzimáticamente solubilizado, que se obtiene solubilizando colágeno con una proteasa (p. ej., pepsina o pronasa) y del cual se ha eliminado el telopéptido. Como tipo de colágeno se prefieren los colágenos tipo I, tipo II, tipo III y tipo IV, que son colágenos fibrosos, y el colágeno tipo I que está contenido abundantemente en un cuerpo vivo, o una mezcla de colágenos de tipo I y tipo III es particularmente preferida. Si bien la materia prima de colágeno no está particularmente limitada, se puede usar preferiblemente colágeno derivado de piel, hueso, tendón o similares de cerdos, bovinos o similares. El colágeno, que es un componente biológico, tiene ventajosamente una alta seguridad y, en particular, se prefiere el colágeno solubilizado enzimáticamente debido a su baja alergenicidad. Como colágeno puede usarse un producto disponible comercialmente.
En el material compuesto poroso de la presente invención, la relación de mezcla entre OCP y colágeno puede ajustarse apropiadamente dependiendo de la propiedad de impartir forma deseada, operabilidad, biocompatibilidad y similares. La relación de mezcla de OCP a 1 parte en peso de colágeno es preferiblemente de 0,5 a 35 partes en peso, más preferiblemente de 1 a 20 partes en peso, más preferiblemente de 2 a 10 partes en peso. Esto se debe a que si la relación de OCP es menor que 0,5 a la relación de colágeno de 1, la función de regeneración ósea del material compuesto obtenido sería mala, y si es mayor que 35, la propiedad de impartir forma se deterioraría.
El material compuesto poroso de la presente invención tiene un tamaño de poro de 5 a 40 gm. Si el tamaño de los poros supera los 40 gm, la resistencia a la compresión del material compuesto poroso tiende a reducirse a menos de 0,3 MPa. Por otro lado, si el tamaño de los poros es menor que 5 gm, las células del sistema metabólico óseo, tales como los osteoblastos, son difíciles de penetrar en el material compuesto poroso y se deterioraría la acción de fomentar la regeneración ósea.
El material compuesto poroso de la presente invención tiene más preferiblemente un tamaño de poro de 7 a 36 gm, más preferiblemente de 10 a 20 gm.
El tamaño de los poros se mide utilizando una medición de distribución de microporos utilizando un porosímetro de mercurio y, en concreto, se mide mediante el siguiente método.
(Medición del tamaño de los poros)
Como pretratamiento, muestras se secan a una temperatura constante de 120 °C durante 4 horas. Para cada una de las muestras después del pretratamiento, la distribución de microporos para un tamaño de microporos de 0,0018 a 200 gm se determina en las siguientes condiciones mediante un método de intrusión de mercurio utilizando el siguiente dispositivo de medición. Dispositivo de medición: AutoPore IV9520 (disponible en Micromeritics Japan)
Condiciones de medición:
Ángulo de contacto entre la muestra y el mercurio: 140 grados
Tensión superficial del mercurio: 0,48 N/m (convertido por 1 dina = 10-5 N)
El tamaño de los poros en la presente invención se refiere al valor del tamaño de los microporos que muestra el valor máximo del pico que tiene el área más grande en la curva de distribución de microporos obtenido a partir de la medición de la presión mediante el método de intrusión de mercurio.
Además, el material compuesto poroso de la presente invención se caracteriza por contener poros de 71 a 200 gm a una tasa menor que o igual al 8% en todos los poros menores que o iguales a 200 gm, en la distribución de microporos antes mencionada determinada por el método de intrusión de mercurio. Preferiblemente, la tasa es del 3 al 8%.
La tasa de poros está representada por la siguiente fórmula usando un volumen acumulativo de microporos y un volumen total de microporos total medido por el porosímetro de mercurio.
Tasa de poros (%) = volumen acumulativo de microporos/volumen total de microporos x 100
Esto significa que el material compuesto poroso de la presente invención tiene una distribución de poros relativamente estrecha y tiene tamaños de poros más uniformes. Esto hace posible proporcionar un armazón celular uniforme sobre todo el material compuesto poroso y proporcionar características estructurales uniformes. Convencionalmente, es difícil realizar microporos más uniformes. Por ejemplo, TANUMA Y. et al. (TISSUE ENGINEERING: Parte A, Volumen 18, Números 5 y 6, 2012) describen un material compuesto que contiene OCP y colágeno, que tiene un tamaño de poro menor que o igual a 30 gm. Sin embargo, como resultado del análisis de la curva de distribución de microporos descrita en TANUMA Y. et al. fabricada por los presentes inventores, la tasa de poros mayor que o igual a 71 gm en todos los poros fue aproximadamente del 9 al 15%. Por tanto, la distribución de microporos es amplia y una cantidad relativamente grande de poros tiene tamaños de poros grandes.
Debido al tamaño de los poros en el intervalo mencionado anteriormente, el material compuesto poroso de la presente invención tiene una alta resistencia a la compresión. La resistencia a la compresión del material compuesto poroso es preferiblemente mayor que o igual a 0,3 MPa, más preferiblemente mayor que o igual a 0,3 MPa y menor que o igual a 3,0 MPa, más preferiblemente mayor que o igual a 0,3 MPa y menor que o igual a 1,0 MPa. Si la resistencia a la compresión es menor que 0,3 MPa, la operatividad del material compuesto poroso tiende a deteriorarse. Para ser más específicos, si el material compuesto poroso de la presente invención colapsa, o los poros se aplastan cuando una parte defectuosa del hueso se llena con el material compuesto poroso, se ejerce un efecto adverso sobre la regeneración ósea subsiguiente. Concretamente, cuando un médico realiza una operación de relleno de una parte defectuosa del hueso que tiene una forma diversa con el material compuesto poroso sin dejar ningún espacio libre con el uso de una plantilla, el índice que indica que no se produce el colapso del material compuesto o aplastamiento de los poros es una resistencia a la compresión mayor que o igual a 0,3 MPa. Aunque el límite superior de la resistencia a la compresión no se especifica particularmente, éste es preferiblemente menor que o igual a 3,0 MPa desde el punto de vista de la facilidad de operación para rellenar una parte defectuosa del hueso.
La resistencia a la compresión en la presente invención se mide mediante el siguiente método.
(Medición de la resistencia a la compresión)
En un entorno a una temperatura de 25 °C y una humedad del 65%, una muestra cilíndrica que tiene un diámetro de 9,0 mm y una altura de 15 mm se sumerge en una solución salina tamponada con fosfato (fosfato de sodio 10 mM, cloruro de sodio 0,14 M, pH 7,4) durante 30 minutos. Luego, se limpia ligeramente el agua de la superficie de la muestra y se aplica una carga uniaxial en la dirección vertical del cilindro utilizando un medidor de la tensión y compresión (capacidad de la celda de carga: 1 kN). La carga se varía paso a paso y la carga mínima a la que se colapsa la muestra se determina como una carga en el colapso. La expresión "se observa colapso de la muestra" significa que se confirma la aparición de una grieta clara o pelado cuando se observa visualmente la muestra. La observación visual se puede realizar mediante observación macroscópica y, en el caso de que la observación macroscópica sea difícil, también se puede utilizar un método para ampliar y obtener imágenes de la muestra con una cámara de vídeo o similar, y observar la muestra en el monitor mediante observación visual.
Para ser más específicos, refiriéndose a la Fig.2, después de colocar una muestra 1 en una plataforma de muestra 21, una cruceta (plantilla de presión) 22 se hace descender a una velocidad de 10 mm/min, y cuando la celda de carga indica 2,5 N, la cruceta 22 se detiene para liberar la muestra de la carga. Se observa la muestra en la plataforma de muestra y, si no está colapsada, la muestra se devuelve a la plataforma de muestra y se coloca nuevamente, y la cruceta se hace descender de manera similar hasta que la celda de carga indique 5 N. Esta operación se repite al tiempo que se aumenta la carga en 2,5 N cada vez, y la carga cuando se observa por primera vez el colapso de la muestra se determina como una carga en el colapso.
La resistencia a la compresión en la presente invención está representada por la fórmula 1, a partir de la carga en el colapso y el área de sección de la muestra (área de sección en la sección perpendicular a la dirección del espesor del cilindro).
Cs = F/S.... (Fórmula 1)
Cs: Resistencia a la compresión (Pa)
F: Carga al colapso (N)
S: Área de sección de la muestra (m2)
La porosidad (porcentaje de huecos) del material compuesto poroso es preferiblemente del 80 al 98%, más preferiblemente del 85 al 95%. Es más preferiblemente de 85 a 90%. La porosidad se determina mediante la siguiente fórmula 2 a partir del volumen total de microporos medido por el método de intrusión de mercurio y la densidad aparente.
Porosidad (%) = volumen total de microporos/{(1/densidad aparente) volumen total de microporos} x 100 ..... (Fórmula 2)
La forma del material compuesto poroso de la presente invención es preferiblemente un paralelepípedo rectangular (cuerpo de bloque), un cilindro o una tableta, o un gránulo. Cuando el material compuesto poroso es un paralelepípedo rectangular, el tamaño es preferiblemente mayor que o igual a 5 mm x 5 mm x 5 mm y, en general, el límite superior está preferiblemente en el intervalo menor que o igual a 100 mm x 100 mm x 100 mm. El paralelepípedo rectangular no se limita a un cubo. Cuando el material compuesto poroso es cilíndrico, el diámetro es preferiblemente de 5 a 50 mm y la altura está preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 50 mm. Cuando el material compuesto poroso es granular, la forma del gránulo puede ser indefinida sin limitarse a una esfera, pero el material compuesto poroso tiene preferiblemente un diámetro de 0,1 a 10 mm.
El material compuesto poroso de la presente invención se utiliza de tal manera que se suministra el material compuesto poroso a una parte defectuosa del hueso. Cuando hay suficiente sangre o fluido corporal en la parte defectuosa del hueso, la parte defectuosa del hueso se puede suministrar con el material compuesto poroso tal cual, o con el material compuesto poroso cortado en una forma apropiada. Cuando no está presente suficiente sangre o similar en la parte defectuosa del hueso, o cuando el material compuesto poroso no se puede suministrar en su forma original, el material compuesto poroso se sumerge en sangre, solución salina o similar, y la parte defectuosa del hueso se puede suministrar con el material compuesto poroso después de que se confirme que el material compuesto poroso exhibe elasticidad esponjosa.
[Método para producir material compuesto poroso]
Como método para producir un material compuesto poroso de la presente invención, se prefiere un método de producción de mezclar OCP con colágeno, y se puede usar un método de producción como se menciona a continuación.
(a) Método de producir material compuesto mezclando OCP con colágeno
Primero, se agrega OCP a una solución de colágeno, cuya concentración, pH y similares se ajustan a los intervalos que permiten la gelificación, y se amasan suficientemente para preparar una mezcla de OCP y colágeno. Luego, la mezcla se moldea en un molde apropiado y se congela y liofiliza para obtener un material compuesto. El material compuesto obtenido se somete a un tratamiento de reticulación deshidrotermal y se esteriliza adicionalmente mediante un método de esterilización comúnmente utilizado (por ejemplo, irradiación con rayos y, irradiación con haz de electrones o gas de óxido de etileno).
(b) Método de producir material compuesto mezclando suspensión de OCP
Una solución ácida de colágeno que tiene una concentración adecuada se ajusta asépticamente en un tampón apropiado (por ejemplo, un tampón fosfato, un tampón Tris o un tampón acetato de sodio) a un pH de 5,5 a 7,5 y se añade OCP a la solución antes que el colágeno gelifique, para preparar una suspensión de colágeno y OCP. A continuación, la suspensión se vierte en un molde al tiempo que su pH se mantiene neutro o alcalino débil para impartir una forma a la suspensión. Luego, la suspensión se gelifica a una temperatura adecuada (por ejemplo, 37 °C) y se lava repetidamente con agua para eliminar la sal o similar en el tampón para dar un soporte de material compuesto, seguido de liofilización y esterilización de la misma manera que la descrita arriba.
(c) Método de producir material compuesto mediante la precipitación de OCP sobre colágeno
Una solución ácida de colágeno que tiene una concentración apropiada se ajusta asépticamente en un tampón apropiado (por ejemplo, un tampón fosfato, un tampón Tris o un tampón acetato de sodio) a un pH de 5,5 a 7,5, y una solución de calcio y una solución de ácido fosfórico se agregan a la solución antes de que el colágeno gelifique, para precipitar OCP sobre el colágeno. Posteriormente, la solución se vierte en un molde al tiempo que su pH se mantiene neutro o alcalino débil para impartir una forma a la solución. Luego, se permite la gelificación a una temperatura adecuada (por ejemplo, 37 °C). Luego, la sal o similar en el tampón se elimina lavando repetidamente con agua para dar un soporte de material compuesto, seguido de liofilización y esterilización de la misma manera que la descrita arriba.
La precipitación de OCP se basa en el grado de sobresaturación (producto iónico/producto de solubilidad) determinado por Ca2+ , PO43-, pH y similares. Por lo tanto, es posible precipitar OCP vertiendo una solución de Ca2+ y una solución de PO43- en una solución de colágeno que tiene el pH ajustado, en una condición tal que estén sobresaturadas para OCP. OCP precipita espontáneamente en los huecos de colágeno o precipita de la superficie de las fibras de colágeno como un núcleo.
Preferiblemente, el método para producir un material compuesto poroso de la presente invención incluye, después de sumergir y congelar un gel, sol o líquido que contiene fosfato octacálcico y colágeno en un refrigerante líquido, la etapa de liofilizar el producto resultante. La expresión "sumergir y congelar un gel, sol o líquido en un refrigerante líquido" también significa una forma tal que, por ejemplo, después de sellar herméticamente un recipiente que contiene un gel, sol o líquido, el recipiente se sumerge en un refrigerante líquido para congelar el gel, sol o líquido.
El refrigerante líquido es un líquido que tiene una temperatura inferior a la temperatura de congelación del gel, sol o líquido que contiene fosfato octacálcico y colágeno, y el refrigerante líquido de la presente invención se selecciona de al menos uno de entre metanol y nitrógeno líquido. Ejemplos del refrigerante líquido, que no se incluyen en la presente invención, son etanol, acetona y acetonitrilo. La temperatura del refrigerante líquido es preferiblemente menor que o igual a -20 °C, más preferiblemente menor que o igual a -40 °C, más preferiblemente menor que o igual a -80 °C.
Se supone que congelando rápidamente el gel, sol o líquido que contiene fosfato octacálcico y colágeno sumergiéndolo en el refrigerante líquido, el tamaño de los poros del material compuesto poroso que se puede obtener puede hacerse pequeño. Convencionalmente, los métodos de congelación en un congelador a -20 °C o en un congelador profundo a -80 °C son ampliamente conocidos. La capacidad de producir el material compuesto poroso a temperaturas relativamente altas, tales como -40 °C y -80 °C, así como con nitrógeno líquido a -196 °C, mediante el uso del refrigerante líquido es una de las características de la presente invención. y la presente invención tiene un efecto ventajoso al descubrir que la magnitud del tamaño de los poros no depende únicamente de la temperatura.
Preferiblemente, el material compuesto poroso de la presente invención se somete a un tratamiento térmico. El tratamiento térmico colapsa parte de la estructura molecular del OCP para permitir que las células del sistema de formación ósea penetren más fácilmente, de modo que se fomente la regeneración ósea y se mejore la capacidad de retención de la forma mediante la reticulación del colágeno.
La temperatura del tratamiento térmico es preferiblemente de 50 a 200 °C, más preferiblemente de 60 a 180 °C. El tratamiento térmico se realiza preferiblemente a presión reducida. La presión es preferiblemente de 0 a 3000 Pa, más preferiblemente de 0 a 300 Pa. El tiempo de tratamiento del tratamiento térmico es preferiblemente de 0,1 a 10 días, más preferiblemente de 0,5 a 5 días.
[Material de regeneración ósea]
La presente invención se refiere, además, a un material de regeneración ósea que contiene el material compuesto poroso mencionado anteriormente. El material de regeneración ósea se puede utilizar para la reparación de defectos óseos en el campo de la cirugía dental/oral o en el campo de la cirugía ortopédica, o para la reparación de defectos óseos después de una craneotomía o toracotomía. Por ejemplo, en el campo de la cirugía dental/oral, al suplir un defecto óseo generado por una enfermedad periodontal, cavidad quística, atrofia del proceso alveolar, parte de la hendidura de la mandíbula, alveolo de extracción dentaria o similar con el material de regeneración ósea formado por el material compuesto poroso, se observa un excelente efecto regenerador óseo después de varias semanas a varios meses. En el campo de la cirugía ortopédica, por ejemplo, para un defecto óseo después de la extirpación de un tumor óseo, o un defecto óseo generado por una lesión tal como una fractura, se puede fomentar la regeneración ósea suministrando a la parte defectuosa del hueso el presente material de regeneración ósea.
El material de regeneración ósea puede contener, por ejemplo, citocina (proteína morfogenética ósea 2, factor de crecimiento transformante p1, etc.) que tiene una capacidad de formación ósea además de OCP y colágeno, y dicha citocina puede aumentar la velocidad de regeneración ósea.
El material de regeneración ósea puede contener otros ingredientes que se usan comúnmente en el presente campo, además de los anteriores. Ejemplos de tales ingredientes incluyen polímeros bioabsorbibles (ácido poliglicólico, ácido poliláctico, copolímero de ácido poliláctico-polietilenglicol, etc.) y fosfatos de calcio bioabsorbibles distintos de OCP (p-TCP, etc.).
Ejemplos
A continuación, la presente invención se describirá más específicamente mediante ejemplos, sin embargo, la presente invención no se limita a estos ejemplos.
(Ejemplo 1)
(1) Preparación de OCP
Primero, Solución 1 y Solución 2 para preparar OCP se prepararon de la siguiente manera.
[Solución 1] En 2500 g de agua destilada se disolvieron 31,2 g de dihidrógeno-fosfato de sodio dihidratado para preparar la Solución 1.
[Solución 2] En 2500 g de agua destilada se disolvieron 35,2 g de acetato de calcio monohidrato para preparar la Solución 2.
Luego, Solución 1 se puso en un matraz separable y la temperatura se elevó a 70 °C mediante un calentador de manto. Luego, se fijó una paleta de agitación (diámetro de la paleta: 12 cm) a un agitador (MAZELAZ disponible de TOKYO RIKAKIKAI CO., LTD.), y Solución 2 se agregó gota a gota a Solución 1 a una tasa de aproximadamente 28 mL/min con agitación a 250 rpm. Una vez finalizado el goteo, la mezcla de Solución 1 y Solución 2 se agitó adicionalmente a 70 °C, 250 rpm durante 2 horas.
Luego, el precipitado producido en la mezcla se filtró a través de un filtro de membrana (tamaño de poro 3 gm, A300A293C, disponible de Advantec Toyo Kaisha, Ltd.) y se recogió. El precipitado recogido se dispersó en 1500 mL de agua destilada y se lavó con agitación durante 15 minutos. Estas etapas de filtración y lavado se repitieron tres veces más.
Luego, el precipitado después del lavado se secó a 30 °C durante 24 horas usando un secador de temperatura constante. El precipitado después del secado se trituró en un molino eléctrico y las partículas se clasificaron mediante un tamiz para que tuvieran tamaños de partícula de 300 a 500 gm, y así se obtuvo un polvo. Por último, el polvo obtenido se sometió a esterilización por calor seco a 120 °C durante 2 horas.
(2) Preparación de OCP/material compuesto de colágeno (material compuesto poroso)
En 200 partes en peso de agua destilada enfriada a 4 °C se disolvió 1 parte en peso de colágeno derivado de dermis porcina (PS de colágeno NMP, disponible de NH Foods Ltd.) que contenía colágenos de tipo I y tipo III, para obtener solución de colágeno aproximadamente al 0,5% en peso. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio a la solución acuosa de colágeno mientras la temperatura del líquido se mantenía a 4 °C y el pH se ajustó a aproximadamente 7,4 para preparar una suspensión de colágeno. Luego, a la suspensión de colágeno se añadió OCP (tamaño de partícula: 300 a 500 gm) de modo que la relación en peso entre colágeno y OCP fuera 77:23, y luego la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente para obtener una Suspensión de OCP/colágeno.
Luego, la suspensión de OCP/colágeno obtenida se colocó en una botella centrífuga y se centrifugó mediante una fuerza centrífuga de 7000 x g durante 20 minutos usando una centrífuga (GRX-250, disponible de TOMY SEIKO CO., LTD.). Luego, se eliminó el sobrenadante de manera que la cantidad de colágeno en la suspensión de OCP/colágeno fuera del 3% en peso, y luego se mezcló el contenido durante aproximadamente 2 minutos con una espátula, para obtener un gel de material compuesto de OCP/colágeno. El gel se colocó en un recipiente de plástico (diámetro interior: 8.5 mm, capacidad: aproximadamente 3,0 cm3) que tenía un espacio interno cilíndrico y se centrifugó con una fuerza centrífuga de 230 x g durante 1 minuto para eliminar las burbujas.
El recipiente se selló herméticamente y se congeló rápidamente sumergiéndolo en un gran exceso de metanol enfriado a -80 °C en relación con la capacidad del producto a congelar. Después de abrir el recipiente, el producto congelado se secó mediante un liofilizador (-10 °C, 48 horas) y se moldeó. Luego, el producto moldeado se calentó a 150 °C durante 24 horas a presión reducida para realizar la reticulación deshidrotermal, seguido de corte en un trozo de 1,5 mm o 15 mm de espesor con un bisturí quirúrgico. Por último, la esterilización se realizó mediante irradiación con el haz de electrones (15 kGy). De esta manera, se obtuvo el material compuesto poroso (material compuesto de OCP/ colágeno) del Ejemplo 1.
(Ejemplos 2 y 3 y Ejemplos Comparativos 1 y 2)
En el Ejemplo 2, la congelación del producto a congelar se llevó a cabo utilizando nitrógeno líquido a -196 °C. En el Ejemplo 3, la congelación del producto a congelar se llevó a cabo usando metanol enfriado a -40 °C. En el Ejemplo Comparativo 1, la congelación del producto a congelar se llevó a cabo usando un congelador ajustado a -80 °C. En el Ejemplo Comparativo 2, la congelación del producto a congelar se llevó a cabo usando un congelador ajustado a -20 °C.
Materiales compuestos porosos (materiales compuestos de OCP/colágeno) de los Ejemplos 2 y 3 y los Ejemplos Comparativos 1 y 2 se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto por estos puntos.
(Medición del tamaño de los poros)
Para cada una de las muestras cilíndricas (en forma de tableta) que tienen un diámetro de 8,5 mm y un espesor de 1.5 mm obtenidas en los Ejemplos 1 a 3 y los Ejemplos Comparativos 1 y 2, se midió el tamaño de los poros de la siguiente manera.
Como pretratamiento, las muestras se secaron a una temperatura constante de 120 °C durante 4 horas. Para cada una de las muestras después del pretratamiento, se determinó la distribución de microporos de microporos que tenían un tamaño de 0,0018 a 100 gm en las siguientes condiciones mediante el método de intrusión de mercurio usando el siguiente dispositivo de medición. La curva de distribución de microporos obtenida se muestra en la Fig.1.
Dispositivo de medición: AutoPore IV9520 (disponible en Micromeritics Japan)
Condiciones de medición:
Ángulo de contacto entre la muestra y el mercurio: 140 grados
Tensión superficial del mercurio: 0,48 N/m (convertido por 1 dina = 10-5 N)
El tamaño de los microporos se calculó usando la siguiente ecuación de Washburn.
Ecuación de Washburn: PD = -4 ocos9
P: Presión (Pa)
o: Tensión superficial del mercurio (N/m)
D: diámetro de microporos (m)
9: Ángulo de contacto entre el mercurio y la muestra (grados)
El tamaño de poro en la presente invención se refiere a un valor del tamaño de microporos que muestra el valor máximo del pico que tiene el área más grande en la curva de distribución de microporos obtenido a partir de la medición de presión por el método de intrusión de mercurio. Sin embargo, dado que el tamaño de los microporos de la curva de distribución del tamaño de los poros (intrusión diferencial logarítmica) que se muestra en la Fig. 1 es el radio, el tamaño de los poros de la muestra del ejemplo 1 es de 7,5 x 2 = 15 gm.
(Tasa de poros)
La tasa de poros se calculó usando la siguiente fórmula usando el volumen acumulativo de microporos y el volumen total de microporos medido por el porosímetro de mercurio.
Tasa de poros (%) = volumen acumulativo de microporos/volumen total de microporos x 100
Por ejemplo, en el caso del Ejemplo 1, el volumen acumulativo de microporos del intervalo que excede de 71 gm fue de 0,203 m/g y el volumen total de microporos fue de 6,22 mL/g. Por lo tanto, la tasa de poros que exceden de 71 gm fue de 0,203/6,22 x 100 = 3,2%.
Además, para tres muestras preparadas en las mismas condiciones, se llevó a cabo la medición del tamaño de los poros y se determinó el valor medio de los tamaños de los poros. Adicionalmente, se determinó la tasa de poros en el intervalo de 71 gm a 200 gm en toda la curva de distribución del tamaño de poro (diámetro de microporos). Los resultados de la medición del tamaño de los poros para los ejemplos y los ejemplos comparativos se muestran en la Tabla 1. Además, la apariencia del tamaño de los poros del Ejemplo 1 y la apariencia del tamaño de los poros del Ejemplo Comparativo 1 se muestran de forma representativa en las Figs. 3 y 4, respectivamente, y la comparación de las curvas de distribución del tamaño de los poros entre el Ejemplo 1 y el Ejemplo Comparativo 1 se muestra en la Fig. 5.
(Medida de la resistencia a la compresión)
En un entorno a una temperatura de 25 °C y una humedad del 65%, se sumergió un espécimen (muestra) cilindrico con un diámetro de 9,0 mm y una altura de 15 mm en una solución salina tamponada con fosfato (fosfato de sodio 10 mM, cloruro de sodio 0,14 M, pH 7,4) durante 30 minutos. Luego, se limpió ligeramente el agua de la superficie de la muestra y se aplicó una carga uniaxial tal como se muestra en la Fig. 2 utilizando un probador universal de precisión (Autograph AGS-J, disponible de Shimadzu Corporation, capacidad de la celda de carga: 1 kN). La carga se varió paso a paso y la carga mínima a la que colapsó la muestra se determinó como una carga en el colapso.
Para ser más específicos, refiriéndose a la Fig.2, después de colocar la muestra 1 en una plataforma de muestra 21, la cruceta (plantilla de presión) 22 se hace descender a una velocidad de 10 mm/min, y cuando la celda de carga indica 2,5 N, la cruceta 22 se detiene para liberar la muestra de la carga. Se observa la muestra en la plataforma de muestra, y si no está colapsada, la muestra se devuelve a la plataforma de muestra y se coloca nuevamente, y la cruceta se hace descender de manera similar hasta que la celda de carga indique 5 N. Esta operación se repitió al tiempo que se estaba cargando la carga. aumentó en 2,5 N cada vez, y la carga cuando se observó por primera vez el colapso de la muestra se determinó como una carga en el colapso. En esta prueba, la expresión "se observó colapso de la muestra" significa que se confirmó la aparición de una grieta clara o pelado cuando se observó visualmente la muestra.
La resistencia a la compresión en la presente invención está representada por la fórmula 1, a partir de la carga en el colapso y el área de sección de la muestra (área de sección en la sección perpendicular a la dirección del espesor del cilindro).
Cs = F/S.... (Fórmula 1)
Cs: Resistencia a la compresión (Pa)
F: Carga al colapso (N)
S: Área de sección de la muestra (m2)
El área de sección de la muestra fue de aproximadamente (0,0045)2 x 3,14 = 6,36 x 10-5 m2.
Para tres muestras preparadas en las mismas condiciones, se midió la resistencia a la compresión y se determinó el valor medio de las resistencias a la compresión. Los resultados de la medición de la resistencia a la compresión para los ejemplos y ejemplos comparativos se muestran en la Tabla 1.
[Tabla 1]
Figure imgf000010_0001
Los resultados que se muestran en la Tabla 1 revelan que las muestras (materiales compuestos porosos) de los Ejemplos 1 a 3 que se preparan sumergiendo en un refrigerante líquido, que es un método de congelación más rápido que el de los ejemplos comparativos, tienen tamaños de poro dentro del intervalo de 5 a 40 pm, y tienen tamaños de poro más pequeños que en los ejemplos comparativos. También se revela que las muestras de los Ejemplos 1 a 3 que tienen tamaños de poro en el intervalo de 5 a 40 pm tienen una alta resistencia a la compresión mayor que o igual a 0,3 MPa.
Con respecto a la tasa de poros mayor que o igual a 71 pm, las muestras de los Ejemplos 1 a 3 tuvieron una tasa menor que o igual al 8%, y las muestras de los ejemplos comparativos tuvieron una tasa alta mayor que o igual a 14%. Esto revela que las muestras de los Ejemplos 1 a 3 tienen una distribución estrecha del tamaño de los poros y, por tanto, tienen características estructurales más uniformes. La porosidad del Ejemplo 1 fue del 89% y la porosidad del Ejemplo Comparativo 1 fue del 92%.
Debe entenderse que cualesquiera realizaciones y ejemplos descritos en el presente documento son ilustrativos pero no restrictivos en cada uno de los puntos. El alcance de la presente invención se especifica mediante las reivindicaciones más que mediante la descripción antes mencionada, y se pretende que incluya todas las modificaciones dentro del significado y alcance equivalentes a las reivindicaciones.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
Dado que el material compuesto poroso y el material de regeneración ósea que contiene el mismo de la presente invención tienen una excelente operabilidad debido tanto a la fácil manipulabilidad como a la resistencia mecánica, y a la alta capacidad de regeneración ósea, es útil para la reparación de defectos óseos principalmente en el área dental/campo de la cirugía oral, o en el campo de la cirugía ortopédica.
LISTA DE SÍMBOLOS DE REFERENCIA
1 Muestra, 21 Etapa de muestra, 22 Cruceta

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Un material compuesto poroso que comprende fosfato octacálcico y colágeno,
que tiene un tamaño de poro de 5 a 40 gm determinado por medición usando un porosímetro de mercurio, en el que la tasa de poros de 71 a 200 gm representada por la siguiente fórmula usando un volumen acumulativo de microporos y un volumen total de microporos medido por el porosímetro de mercurio es menor igual o superior al 8%:
Tasa de poros de 71 a 200 gm (%) = volumen acumulativo de microporos de 71 a 200 gm/volumen total de microporos menores que o iguales a 200 gm x 100.
2. Un material de regeneración ósea que comprende el material compuesto poroso según la reivindicación 1.
3. Un método para producir un material compuesto poroso que comprende fosfato octacálcico y colágeno, que comprende la etapa de:
sumergir y congelar un gel, sol o líquido que contiene fosfato octacálcico y colágeno en un refrigerante líquido, seleccionándose el refrigerante líquido de al menos uno de entre metanol y nitrógeno líquido, en el que la tasa de poros de 71 a 200 gm representada por la siguiente fórmula usando un volumen acumulativo de microporos y un volumen total de microporos medido por el porosímetro de mercurio es menor que o igual al 8%:
Tasa de poros de 71 a 200 gm (%) = volumen acumulativo de microporos de 71 a 200 gm/volumen total de microporos menores que o iguales a 200 gm x 100.
4. Un material compuesto poroso que comprende fosfato octacálcico y colágeno obtenido por el método de acuerdo con la reivindicación 3.
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